CH667870A5 - Derives des phenethanolamines, procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. - Google Patents

Description

DESCRIPTION

45 La présente invention concerne les dérivés des phénéthanolami-nes possédant une activité cardiotonique et vasodilatatrice, des procédés pour leur fabrication et des compositions pharmaceutiques les contenant.

L'insuffisance cardiaque est caractérisée par l'inaptitude du cœur 50 à pomper le sang en quantités suffisantes pour les besoins de l'organisme. Comme conséquence, il se produit une augmentation réflexe de l'impulsion sympathique vers le cœur et le système vasculaire entraînant une élévation de la fréquence cardiaque et de la force contractile et une augmentation de la résistance vasculaire. La résistance 55 accrue s'oppose de plus à un cœur déjà compromis, et une interaction s'établit par laquelle l'état se trouve progressivement exacerbé par l'augmentation de la résistance (engendrée pour maintenir le débit cérébral).

Le traitement de la défaillance cardiaque consiste généralement à 60 augmenter la force contractile ou à réduire la résistance dans le système vasculaire périphérique. Jusqu'à présent, les agents utilisés le plus couramment pour le traitement de l'insuffisance cardiaque ont été les glucosides digitaliques qui augmentent la force contractile du cœur, c'est-à-dire qu'ils améliorent son action de pompage. Mais 65 ces agents cardiotoniques présentent l'inconvénient d'être toxiques. L'inconvénient d'autres agents, notamment la dopamine et la dobut-amine, consiste en ce que, comme l'isoprénaline, l'adrénaline et la noradrénaline, ils ont une courte durée d'action et sont inactifs après

667 870

4

administration orale ou bien provoquent des effets secondaires indésirables.

Plus récemment, il a été établi que l'emploi de vasodilatateurs pour réduire la résistance vasculaire périphérique (c'est-à-dire pour réduire la résistance des vaisseaux sanguins à l'action de pompage du cœur) présente de l'intérêt dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Cependant, un effet secondaire courant de vasodilatateurs tels que le nitroprussiate et l'hydralazine est de provoquer des effets indésirables, par exemple des céphalées et une tachycardie réflexe.

L'association d'un agent cardiotonique et d'un vasodilatateur présente un intérêt particulier dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Lors de l'administration d'une association de produits de ce type, il est souhaitable qu'ils possèdent l'un et l'autre des profils pharmacocinétiques semblables afin que tous deux soient actifs au cours des mêmes périodes. C'est souvent très difficile à réaliser pour des composés de structures différentes.

Ainsi, des composés de faible toxicité qui augmentent la force de contraction du cœur et diminuent la résistance vasculaire périphérique sans affecter exagérément la fréquence cardiaque et qui ont une longue durée d'action seraient d'un grand intérêt dans le traitement de l'insuffisance cardiaque. Une activité après administration orale serait également souhaitable.

Des phénéthanolamines ayant une grande variété de substituants sur le cycle phényle et sur le groupe aminé sont connues. Un certain nombre d'activités ont été attribuées à ces composés, par exemple le blocage des récepteurs P-adrénergiques, une vasodilatation, une bronchodilatation et une anesthésie locale. Des applications ont été trouvées pour un grand nombre de ces agents dans le traitement d'états tels que: hypertension, arythmies cardiaques, insuffisance cardiaque, angor, asthme et glaucome.

Nous avons trouvé maintenant un petit groupe de phénéthanolamines ayant une association particulière de substituants sur le cycle phényle et sur le groupe aminé, composés qui augmentent la force contractile du cœur et réduisent la résistance vasculaire périphérique. Ce groupe particulier de phénéthanolamines n'a pas été découvert dans la littérature antérieure et nous avons trouvé que ces composés sont des agents cardiotoniques et agissent comme vasodilatateurs et qu'ils peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

En conséquence, l'invention prévoit des composés ayant la formule générale (I) :

/\\

HO • OH .

\ // \ I II I

î il CHCH 2NHCH 2CH 2° °\ //' W

• • •

W / , I ,

• (CH2)nC0NHR

OH

où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle CH à chaîne droite et n représente 1 ou 2, leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et leurs produits de solvatation.

On notera que les composés selon l'invention possèdent un atome de carbone asymétrique, à savoir le groupe — CH(OH)— et qu'il existe ainsi deux énantiomères optiquement actifs de la formule générale (I). Il faut qu'il soit bien entendu que la présente invention englobe les deux formes isomères particulières des composés de formule (I) et tous les mélanges de ces énantiomères.

Les sels d'addition d'acides des composés de formule (I) peuvent dériver d'acides inorganiques ou organiques. Voici des exemples de tels sels : chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, benzoa-tes, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, sulfamates, ascorbates, tartrates, citrates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lacta-tes, glutarates, glutaconates, acétates ou tricarballylates. Les sels d'addition d'acides préférés sont les chlorhydrates, les fumarates et les phosphates.

Des dérivés esters métaboliquement labiles, physiologiquement acceptables, peuvent être formés par acylation de l'un quelconque des groupes hydroxyles dans le composé parent de formule générale (I). Des exemples de tels esters comprennent les alcanoates inférieurs, tels que les acétates ou les pivaloates. Dans le cadre de l'invention entrent également les produits de solvatation, en particulier les hydrates, des composés de formule générale (I).

Des essais sur les animaux ont montré que les composés de formule générale (I), administrés à faibles doses, augmentent la force de contraction du myocarde et diminuent la résistance périphérique totale. Les composés selon l'invention sont des stimulants puissants de la fonction myocardique et agissent comme vasodilatateurs. En outre, les composés selon l'invention présentent des avantages particuliers sur les agents cardiotoniques connus tels que l'isoprénaline et la dobutamine en ce qu'ils ont une plus longue durée d'action et, de plus, qu'ils sont absorbés à partir du tractus gastro-intestinal,

comme l'indique leur activité après administration orale. Nous avons trouvé que les composés de formule générale (I) bloquent sélectivement les récepteurs adrénergiques a! des vaisseaux et stimulent les récepteurs adrénergiques du cœur. Les composés ne montrent aucun signe de toxicité aux doses maximales testées.

Un aspect de la présente invention prévoit des composés de formule (I) dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, et n est 1 ou 2, leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et leurs produits de solvatation.

Un groupe préféré de composés de formule (I) est celui où n est

1.

Un autre groupe préféré de composés de formule (I) est celui où R représente un atome d'hydrogène.

Un composé particulièrement préféré est le 2-[2-[[2-(3,5-dihy-droxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide et ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, c'est-à-dire le fumarate ou le phosphate, avantageusement sous la forme d'un mélange racémique de leurs isomères (R) et (S).

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, du choc cardiogénique ou de la cardiopathie ischémique.

En conséquence, l'invention prévoit de plus des composés de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles pour l'utilisation dans le traitement ou la prophylaxie de l'insuffisance cardiaque chez un sujet humain ou animal.

Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles peuvent être formulés en vue de l'administration de façon pratique. C'est pourquoi entrent également dans le cadre de l'invention des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un sel physiologiquement acceptable, un produit de solvatation ou un ester métaboliquement labile de ce composé, adapté pour l'emploi en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées en vue de l'utilisation d'une manière classique en mélange avec un ou plusieurs véhicules ou excipients.

Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être préparés pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme convenant à l'administration par inhalation ou insufflation. L'administration orale est préférée.

Les comprimés et les capsules pour administration orale peuvent contenir des excipients classiques tels que liants, par exemple sirop, gomme arabique, gélatine, sorbitol, gomme adragante, mucilage d'amidon ou polyvinylpyrrolidone; des agents de remplissage, par exemple lactose, sucre, cellulose microcristalline, amidon de maïs, phosphate de calcium ou sorbitol; des lubrifiants, par exemple stéarate de magnésium, acide stéarique, talc, polyéthylèneglycol ou silice; des délitants, par exemple fécule de pomme de terre ou amylo-glycolate de sodium; ou des agents mouillants tels que laurylsulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés conformément à des méthodes bien connues dans la profession. Les préparations liquides orales peuvent être, par exemple, sous forme de suspensions, solu-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

667870

tions, émulsions aqueuses ou huileuses, sirops ou élixirs, ou bien r! g . g p U

elles peuvent être présentées sous forme de produit sec pour recons- \ // \ T

titution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié, avant l'emploi. f jj-CHCHjNA

Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs traditionnels • • (H)

tels que des agents de suspension, par exemple sorbitol, sirop, mé- 5 # '

thylcellulose, sirop de glucose/sucre, gélatine, hydroxyéthylcellulose, I ,

carboxyméthylcellulose, gel de stéarate d'aluminium ou graisses comestibles hydrogénées; des émulsifiants, par exemple lécithine, mo-

no-oléate de sorbitanne ou gomme arabique; des véhicules non où —NA représente un groupe —NHR5, —NR5CH2CH2X, — N^l aqueux (qui peuvent inclure des huiles comestibles), par exemple 10

huile d'amande, huile de coco fractionnée, esters huileux, propylène- R5

glycol ou alcool éthylique; et des conservateurs, par exemple p- ou _

hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, ou acide sorbique. Les 4.NI

composés ou leurs sels ou esters peuvent aussi être formulés sous forme de suppositoires, c'est-à-dire contenir des bases traditionnelles 15 R2, R3, R4 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe pour suppositoires, telles que beurre de cacao ou autres glycérides. protecteur et X est un atome ou un groupe pouvant être facilement

Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la déplacé,

forme de comprimés ou de pastilles formulés de la manière tradi- e*un composé de formule (III):

tionnelle. «

Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides phy- 20 ^ ^

siologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles | ||

peuvent également être formulés pour administration parentérale /\ r par injection ou perfusion continue. Les préparations pour injection Y0 •

peuvent être présentées sous forme de doses uniques en ampoules ou ^ CONRR*

dans des récipients à doses multiples avec addition d'un conserva- 25 2 n teur. Les préparations peuvent prendre des formes telles que suspen- , . , „

sions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, ou R et"s°nt tels 1u lls sont defiffls dans la fomule ®> R est un . r, « x-j . j p 1 , j atome d hydrogéné ou un groupe protecteur et Y represente un et elles peuvent contenir des agents de formulation, tels que des ,

agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Ou atome d Mrogene 1uand "NA presente encore, le constituant actif peut être sous forme de poudre pour re- 30

constitution avec un véhicule approprié, par exemple eau apyrogène, |

stérile, avant l'emploi. — NR5CH2CH2X, — N^Jou N£^J

Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'inven-

+

ton sont prévus avantageusement sous forme d aerosol dans un re- QÙ y ésente le CH2CH2X où X est tel qu'il est défini précisent sous pression avec emploi d'un pulseur approprie, par cédemment quand -NA représente -NHR5,

exemple dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlo- suivie dg raimination de tous protecteurs où ils sont pré-

rotetrafluoroethane, gaz carbomque ou autre gaz approprie, ou sous comme ^ d forme de nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité

Des exemples de X comprennent un atome d'halogène tel qu'un de dose peut être détenninée en prévoyant une soupape pour dèli- ^ atQme de de brQmure ou d,iodure ou un groupe hydrocar.

vrerune quantité os®e- bylsulfonyloxy tel que méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy.

Ou encore, pour "administration par inhalation, les composes T v + u ,, , , .. . c M..,

. , , * „ . . , Lorsque X est bromo ou chloro, la reaction peut etre iacintee par selon "invention peuvent prendre la forme d une composition de ,, ,, . , . t

* \ , , 1 addition d un îodure, tel que 1 îodure de sodium.

poudres seches, par exemple un melange de poudres du compose et , r .. r, , ,,, , , ,

,, t , , t 1 „ -i t Dans une réalisation particulière du procede, les composes de d une base de poudre appropriée comme le lactose ou 1 amidon. La c i * » 1 /T\ * ** ' n w

* , Ä , , .45 formule generale (I) peuvent etre préparés par alkylation d une composition de poudres peut etre presentee sous forme de dose uni- , c

. ^ \ , , amine de formule (IV):

taire, par exemple dans des capsules ou des cartouches, notamment de gélatine, ou de plaquettes thermoformées à partir desquelles la R20«0RlfR5

poudre peut être administrée à l'aide d'un inhalateur ou d'un insuf- \ H \ T I

flateur. sq | ||-chch2nh ^

Lorsque les compositions comprennent des unités de doses, • •

chaque unité contiendra de préférence 5 mg à 500 mg, de façon '

avantageuse lorsque les composés sont prévus pour être administrés I 3

oralement 25 mg à 400 mg de composé actif. La dose journalière G "

telle qu'elle est utilisée pour le traitement de l'homme adulte se 55 avec un agent alkylant de formule (V) :

situera de préférence dans les limites comprises entre 5 mg et 3 g, de façon tout à fait préférentielle entre 25 mg et 1 g, qui peuvent être administrés en 1 à 4 doses par jour, par exemple, suivant la voie d'administration et l'état du patient. I I

Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides phy- 60 / \ /

siologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles X-CH2CH 2-0 j peuvent être administrés en association avec d'autres agents théra- (CH2)nC0NRR *

peutiques.

Les composés de l'invention peuvent être préparés par un certain suivie de l'élimination de tous les groupes protecteurs où ils sont nombre de procédés, ainsi que cela est décrit ci-après. 65 présents, comme décrit ci-après.

Conformément à un procédé général (1), les composés de La réaction est conduite de préférence en présence d'une base formule générale (I) peuvent être préparés par une réaction d'alkyla- telle qu'un bicarbonate ou un carbonate de métal alcalin, par tion entre un composé de formule (II): exemple bicarbonate de sodium ou carbonate de potassium ou une

// \

(V)

667 870

6

amine, par exemple diisopropyléthylamine ou oxyde d'argent, et en solution à une température quelconque dans les limites de —20° à +100° C. Les solvants réactionnels appropriés comprennent des éthers, par exemple dioxanne ou acétonitrile, des amides substitués, par exemple N,N-diméthylformamide, et des hydrocarbures, par exemple benzène.

Dans une autre réalisation du procédé, les composés de formule (I) peuvent être préparés par alkylation d'un phénol de formule (VI):

/\\

l] f

.A //' (VI)

HO

!

(CH2)nC0NRR :

avec un agent alkylant de formule (VII):

r\ /"w r f .

U J-CHCH2NCH2CH2X • •

\ //

(VII)

R 30

suivie de l'élimination de tous les groupes protecteurs où ils sont présents, comme décrit ci-après.

Ou encore, les composés de formule (VII) peuvent être sous la forme d'une aziridine:

R\ A r ^

H 1-CHCH2NvJ *\ //*

R 30

ou d'un sel d'aziridinium: R20

\ / W

1 î \ //*

OR 4 I

-CHCH

<1

R30

\ //

R 30

où R2 et R3 sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1) et R6 représente un groupe:

-CI

'H, ou

OR4 I

-chch2x dans lequel R4 et X sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1)

avec une amine de formule (IX):

A

r5nhch2ch2-0

J \ //

I

(ix)

(CH2)nC0NRR1

où R, R1, R5 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1),

suivie de l'élimination de tous les groupes protecteurs où ils sont 20 présents, comme décrit ci-après.

Cette réaction peut être conduite en présence ou en l'absence d'un solvant à une température de 0 à 150° C, de préférence 20° à 100° C. Les solvants appropriés comprennent des alcools, par exemple méthanol ou éthanol; des hydrocarbures halogénés, par 25 exemple chloroforme ou dichlorométhane; des amides substitués, par exemple N,N-diméthylformamide; des éthers, par exemple éther diéthylique ou tétrahydrofuranne; de l'acétonitrile; des esters, par exemple acétate d'éthyle; et de l'eau et des mélanges de ces solvants.

Quand R6 représente un groupe:

30

or4 I

-CHCH2X,

la réaction peut être conduite en présence d'une base telle que carbo-35 nate de sodium, carbonate de potassium, hydroxyde de sodium ou une base organique telle que la pyridine. Ou encore un excès de l'amine de la formule (IX) peut être utilisé.

Conformément à un autre procédé général (3), les composés de formule (I) peuvent être préparés par alkylation réductrice. Ainsi, on 40 peut faire réagir un composé de formule (X) :

où A" représente un anion, notamment un ion halogénure.

La réaction est effectuée de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées comprennent des bases organiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydrure de sodium, le carbonate de potassium, le potassium r-butoxyde, des bases organiques telles que la diisopropyléthylamine et des résines échangeuses d'ions basiques telles que l'Amberlite. Ou encore, le composé de formule (VI) peut être utilisé sous la forme d'un sel phénolate, par exemple sel de sodium. La réaction est avantageusement menée dans un milieu tel que l'eau; l'acétonitrile; un alcool, par exemple méthanol; ou une cétone, par exemple acétone ou méthylisobutylcétone, à une température comprise dans les limites de -20° à +150° C, de préférence entre 20° et 100° C.

Conformément à un autre procédé général (2), les composés de formule (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (VIII):

R20 • R6 \ / W /

R20 « R7 \ // \ /

W /

OR'

PO

50

où R7 représente le groupe — COCHO ou OR4 -CHCH2NHR5

et R2, R3, R4 et R5 sont tels qu'ils sont définis précédemment dans 55 le procédé général (1)

avec un composé de formule (XI) :

(VIII) 65

// \

© 9

I 11

A /"

ZCH20 j.

(CH2)nC0NRR1

où Z représente le groupe CHO quand R7 est

OR4 I

CHCH2NHR5

(XI)

7

667 870

ou Z représente le groupe CH2NHR5 quand R7 est —COCHO et R, R1, R et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le processus général (1)

en présence d'un agent réducteur, la réaction étant suivie de l'élimination de tous les groupes protecteurs où ils sont présents, comme décrit ci-après.

Dans une réalisation particulière du procédé général (3), on fait réagir un composé de formule (X), dans laquelle R7 est CH(OR4)CH2NHR5, avec un composé de formule (XI), dans laquelle Z est CHO, en présence d'un agent réducteur. Des exemples d'agents réducteurs appropriés comprennent un borohydrure ou un cyanoborohydrure de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux, notamment un borohydrure ou un cyanoborohydrure de sodium, en utilisant un alcool tel que l'éthanol ou le propanol comme solvant, ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, en utilisant un alcool, par exemple l'éthanol; un éther, par exemple le dioxanne, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle comme solvant réactionnel. Le catalyseur peut être fixé sur un support, par exemple le carbone, ou bien un catalyseur homogène tel que le chlorure de rhodium tristriphénylphosphine peut être utilisé. La réduction peut être effectuée avantageusement à n'importe quelle température comprise entre —20° et 100° C, de préférence entre 0° et 50° C.

La réaction peut se dérouler en passant par l'imine (XII) :

R 0

y/ \-£hch2n=chch2o-

OR1

/ W

(XII)

\ // ,f

\ //

•

1 , ,

(CH2)nC0NRRxR7

R 30

où R, R1, R2, R3, R4 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1)

et il est possible qu'on puisse isoler cet intermédiaire. La réduction de l'imine, en utilisant les conditions décrites plus haut, suivie, là où c'est nécessaire, de l'élimination de tous les groupes protecteurs, donne un composé de formule générale (I).

Dans une autre réalisation du procédé général (3), on fait réagir un composé de formule (X), dans laquelle R7 est COCHO, avec un composé de formule (XI), dans laquelle Z est CH2NHRS, en présence d'un agent réducteur. Les agents réducteurs appropriés sont ceux décrits précédemment dans la première réalisation du procédé d'alkylation réductrice.

Cette réaction peut se dérouler en passant par l'imine de formule (XIII):

R20

• Q • •

\ / w n n i

<j j-CCH = NCH2CH20-.^ y» • • «

\ //

,î

r3O

(ch2)nc0nrr1

où R, R1, R2, R3 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1)

et il est possible qu'on puisse isoler cet intermédiaire. Ce composé peut également être réduit en utilisant les réactifs décrits précédemment dans la première réalisation du procédé d'alkylation réductrice, cette réduction étant suivie de l'élimination, là où c'est nécessaire, de tous groupes protecteurs pour obtenir le composé de formule (I).

Conformément à un autre procédé général (4), les composés de formule (I) peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (XIV):

r\ a\ il r {\

u |-cch2nch2ch20 • •

\ //

(XIV)

J

r 3o

(CH2)nC0NRR

R20.

(XIII)

où R, R1, R2, R3, R5 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment io dans le procédé général (1),

suivie de l'élimination de tous les groupes protecteurs, où ils sont présents, comme décrit ci-après. La réduction peut être réalisée en utilisant un borohydrure de métal alcalin ou d'un métal alcalinoterreux, tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrogène, en présence 15 d'un catalyseur tel que le palladium ou le platine, qui peut être fixé sur un support, par exemple du charbon. Une réduction stéréosélec-tive peut être réalisée en utilisant un borane optiquement actif, tel que du borane «Alpine» [9-[2,6,6-triméthylbicyclo(3.1.1)hept-3-yl]-9-borabicyclo(3.1.1 )nonane],

20 La réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique tel qu'un éther, par exemple tétrahydrofuranne, ou un alcool, par exemple méthanol ou éthanol, à une température de 20° à 80° C, par exemple.

Conformément à un autre procédé général (5), les composés de 25 l'invention peuvent être préparés par amination d'un composé de formule (XV):

j qr ** r5 j \

\ / W T I II I

], rC"CH2NCH2CH20-iN^. ^

V7 (CH2)nR8

R30

35 où R2, R3, R4, R5 et n sont tels qu'ils sont définis dans le procédé général (1) et R8 représente un groupe carboxyle ou un sel ou un dérivé réactif de ce dernier, par exemple un hydracide, notamment un chlorure d'acide, un anhydride d'acide formé par exemple avec un chlorure d'acide, notamment le chlorure de pivaloyl ou le chloro-40 formiate, ou un ester, notamment un ester alkylique C^,

suivie de l'élimination de tous les groupes protecteurs, où ils sont présents, comme décrit ci-après. Les dérivés réactifs peuvent également être formés in situ par traitement de l'acide ou de son sel avec un agent de condensation tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide 45 ou le N,N'-carbonyldiimidazole.

L'amination sera généralement effectuée en utilisant une amine RNH2 où R est déjà défini dans la formule (I). La réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple méthanol ou éthanol; un éther, par exemple tétrahydro-50 furanne; un amide, par exemple N,N'-diméthylformamide; ou un hydrocarbure halogéné, par exemple chlorure de méthylène, facultativement en présence d'un catalyseur tel que la silice ou le trichlorure de rhodium, à une température de 0 à 150° C, par exemple, de préférence de 50° à 100° C. Lorsque l'ammoniaque est utilisée pour la 55 réaction (c'est-à-dire lorsque R représente l'hydrogène), il peut être souhaitable de conduire la réaction sous pression élevée, en utilisant de préférence l'eau ou un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol comme solvant.

Les composés de formule (XV), où R8 est un groupe carboxyle, 60 et leurs sels et esters (par exemple les esters alkyliques Ci_5) sont des intermédiaires intéressants et constituent une autre caractéristique de l'invention.

Une classe intéressante de composés de formule (XV) est celle des composés dans lesquels R2, R3, R4 et R5 représentent des 65 atomes d'hydrogène.

Une classe particulièrement intéressante de composés de formule (XV) est celle des composés dans lesquels R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R8 représente un groupe carboxyle ou un

667 870

8

ester alkylique Q.5 de ce dernier, par exemple un ester méthylique ou isopropylique.

Les composés de formule (XV), où R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R8 représente un groupe carboxyle, sont spécialement intéressants, plus particulièrement lorsque n est égal à 1.

Conformément à un autre procédé général (6), les composés de l'invention dans lesquels R représente l'hydrogène peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé de formule (XVI):

OR4 R5 / \

, Il II I

R 0^ /CHCH2NCH2CH20-«^ •

(XVI)

• •

I II

• 9

W /

I

(CH2)nC=N

R 30

où R2, R3, R4, R5 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1),

suivie de l'élimination de tous les groupes protecteurs, où ils sont présents, comme décrit ci-après. L'hydrolyse peut être effectuée dans des conditions acides ou basiques en utilisant un acide hydraté, par exemple acide polyphosphorique, chlorhydrique ou sulfurique, ou une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple hy-droxyde de potassium, à une température de 0 à 100° C. La réaction peut être avantageusement effectuée dans un solvant miscible à l'eau, tel qu'un alcool, par exemple n-butanol ou méthanol, une cétone, par exemple acétone, ou en utilisant l'acide acétique, de préférence en présence d'eau.

Conformément à un autre procédé général (7), les composés de formule (I) peuvent être préparés par suppression des protections d'un composé de formule (XVII):

\ //* \ 9" <?

\ // \ I I II I

j jj-CHCHjNCHjCHjO-. •

(XVII)

• © *

W / î

t (CH2)nCCINRR1

R 30

où R, R1, R2, R3, R4, Rs et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1), ou R4 et R5 représentent ensemble un groupe protecteur, à condition qu'au moins l'un parmi les R1, R2, R3, R4 et R5 représente un groupe protecteur.

Lorsque R1, R2, R3, R4 ou R5 représente un groupe protecteur, il peut s'agir d'un groupe protecteur classique quelconque, par exemple, comme cela est décrit dans Protective Groups in Organic Chemistry, éd. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Des exemples de groupes protecteurs hydroxyles appropriés représentés par R2, R3 et R4 sont des groupes alkyles tels que r-butyle ou méthoxymé-thyle, des groupes aralkyles tels que benzyle, diphénylméthyle ou tri-phénylméthyle, des groupes hétérocycliques tels que tétrahydropy-rannyle et des groupes acyles tels qu'acétyle. Des exemples de groupes protecteurs aminés représentés par R5 sont des groupes aralkyles tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle et des groupes acyles tels que dichloroacétyle. Des exemples de groupes protecteurs amides appropriés R1 sont des groupes t-butoxycarbo-nyle et 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle.

Les groupes protecteurs R1, R2, R3, R4 et/ou R5 peuvent être éliminés en utilisant des techniques classiques pour obtenir un composé de formule (I). Ainsi, un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle peut être séparé par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur en métal précieux (par exemple palladium ou oxyde de palladium sur charbon); un groupe acyle tel qu'un groupe dichloroacétyle peut être éliminé par réduction en utilisant, par exemple, le zinc et l'acide acétique; un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique protégeant un groupe hydroxyle peut être séparé par hydrolyse dans des conditions acides. Un groupe protecteur amide, par exemple un groupe t-butoxycarbonyle, peut être éliminé par hydrolyse acide.

Dans une réalisation particulière de ce procédé les groupes R4 et R5 peuvent représenter un groupe protecteur comme dans un composé de formule (XVIII) :

R20 • «

\ / \ / \\

î rcï—îh> 1 1 p™

•w/- \ A-cw— • e™»

• Y1

R30 (CH2)nC0NRR1

15 où R, R1, R2, R3 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1) et Y1 représente un radical carbonyle ou thiocarbonyle ou un radical bivalent formé d'un aldéhyde ou d'une cétone tel que l'acétaldéhyde ou l'acétone.

Un composé de formule (XVIII) peut être transformé en

20 composé de formule (I) par hydrolyse dans des conditions acides ou basiques en utilisant, par exemple de l'acide chlorhydrique ou sulfurique hydraté ou l'hxydroxyde de sodium et, là où c'est nécessaire, en éliminant tous les autres groupes protecteurs présents en utilisant les méthodes décrites plus haut.

25 Ou encore, le substituant sur le groupe aminé peut agir comme un groupe protecteur pour le groupe hydroxyle dans la partie éthylé-nique comme dans un composé de formule (XIX):

R z0

30

\ / W

\ //

H 2

ci N-R5 .

W / W

(XIX)

? CH . ®

30 CH,-0-i' I

\ //

I

(CH2)nC0NRR1

où R, R1, R2, R3, R5 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment 40 dans le procédé général (1). Le composé de formule (XIX) peut être transformé en un composé de formule (I) par réduction en utilisant les réactifs décrits précédemment dans le procédé général (3) et, là où c'est nécessaire, élimination de tous les autres groupes protecteurs présents en utilisant les méthodes décrites plus haut. 45 Lorsqu'on veut préparer un sel d'addition d'acide d'un composé de formule (I), le produit de l'un quelconque des procédés ci-dessus peut être transformé en un sel par traitement de la base libre résultante avec un acide approprié en utilisant des méthodes classiques.

Des sels physiologiquement acceptables des composés de formule 50 générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (I) sous la forme de la base libre avec un acide approprié en présence d'un solvant adéquat tel que l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou d'un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.

55 Des sels physiologiquement acceptables peuvent aussi être préparés à partir d'autres sels, y compris d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des méthodes classiques.

Des énantiomères optiquement actifs des composés de l'inven-60 tion peuvent être obtenus à partir d'intermédiaires ayant la chiralité voulue. Ou encore, de tels énantiomères peuvent être obtenus par résolution du composé racémique correspondant en utilisant des moyens traditionnels, notamment un acide résolutif optiquement actif; voir, par exemple, Stereochemistry of Carbon Compounds, par 65 E.L. Eliei (McGraw Hill, 1962) et Tables of Resolving Agents, par S.H. Wilen.

Des exemples d'acides résolutifs optiquement actifs qui peuvent être utilisés pour former des sels avec les composés racémiques com-

9

667 870

prennent les formes (R) et (S) des acides carboxyliques et sulfoni-ques organiques tels que l'acide tartrique, l'acide di-p-toluoyltartri-que, l'acide sulfocamphorique et l'acide lactique. Le mélange de sels isomères qui en résulte peut être séparé, par exemple, par cristallisation fractionnée, en diastéréo-isomères et, si on le veut, l'isomère optiquement actif voulu peut être transformé en base libre.

Dans une autre méthode, les énantiomères optiquement actifs de l'invention peuvent être obtenus par séparation des dérivés optiquement actifs des composés. Ainsi, par exemple, des dérivés des composés de l'invention peuvent être préparés dans lesquels l'un des groupes R1, R2, R3, R4 ou R5 dans les composés de formule (XVII) représente un groupe protecteur chiral. R2, R3 ou R4 peuvent, par exemple, représenter un résidu de sucre optiquement actif tel qu'un groupe ß-D-glucopyrannosidyle. Un exemple de groupe protecteur aminé optiquement actif adéquat Rs est un groupe a-méthylbenzyle. Ces groupes protecteurs optiquement actifs peuvent être éliminés, après séparation des énantiomères, en utilisant les méthodes décrites précédemment dans le procédé général (7).

Les méthodes qui viennent d'être décrites pour la préparation des composés de l'invention peuvent toutes être utilisées comme la dernière étape essentielle dans une séquence préparative. Les mêmes méthodes générales peuvent être utilisées pour l'introduction des groupes souhaités à un stade intermédiaire dans la formation par étapes du composé voulu et on notera que ces méthodes générales peuvent être combinées de différentes façons dans ces procédés à étapes multiples.

Les composés de formule (VIII) dans laquelle R6 représente un groupe:

-CH-

•hj peuvent être préparés à partir du composé de formule (XX) :

R2°\ /\ /C0CH2Xl

\ //

r4

où R2 et R3 sont tels qu'ils sont définis plus haut et X1 est un atome d'halogène par traitement avec, par exemple, du borohydrure de sodium, pour former l'halohydrine, suivi de traitement avec une base, telle que le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium. La réaction est réalisée avantageusement dans un solvant tel que le diméthylform-amide, un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, ou l'eau, à une température allant de la température ambiante au reflux.

Les composés de formule (VIII), dans laquelle R6 représente un groupe — CH(OR4)XH2X [où R4 et X sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1)], peuvent être préparés à partir des époxydes correspondants par traitement avec le réactif adéquat tel que l'halogénhydrate ou l'acide /j-toluènesulfonique, suivi d'introduction d'un groupe protecteur, si on le désire.

Les composés de formule (X) dans laquelle R7 est COCHO peuvent être préparés à partir de composés de formule (XXI):

R20^ ^COCH(X *)2

\ //

j r3o où R2, R3 et X1 sont tels qu'ils sont définis précédemment par réaction avec un alcoxyde, tel que le méthoxyde de sodium, dans le méthanol, suivie de traitement avec un acide tel que l'acide chlorhydrique.

Les composés de formule (XX) sont des composés connus. Les composés de formule (XXI) peuvent être préparés par halo-génation d'un composé de formule (XXII):

R\ Awc0ch3

\ //

(XXII)

r3O

où R2 et R3 sont tels qu'ils sont définis précédemment en utilisant, par exemple, un halogène, tel le chlore, ou un N-halo-succinimide, comme le N-bromosuccinimide.

Les composés de formule (X) dans laquelle R7 est COCHO 15 peuvent être préparés directement à partir d'un composé de formule (XXII) par oxydation en utilisant un oxydant approprié tel que le dioxyde de sélénium.

Les composés de formule (XIV) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XX) avec une amine de formule (IX) 2o en utilisant les conditions réactionnelles décrites précédemment dans le procédé général (2).

Des composés de formule (XVII) peuvent être préparés en utilisant l'un quelconque des procédés 1-4, comme décrit précédemment.

Les composés de formule (VII) peuvent être préparés en faisant 25 réagir un composé de formule (VIII) avec une amine de formule:

R5

HNCH2CH2X

30 (où R5 et X sont tels qu'ils sont définis précédemment) ou, lorsque des composés de formule (VII) sont sous la forme d'une aziridine ou d'un sel d'aziridinium, par réaction d'un composé de formule (VIII) avec une amine de formule :

R5

(XX)

H,

où Rs est tel qu'il est défini précédemment 40 en utilisant les conditions décrites dans le procédé général (1).

Des composés de formule (IX) peuvent être préparés à partir de composés de formule (V) par réaction avec une amine de formule R5NH2 (où Rs est tel qu'il est défini précédemment), suivant les conditions réactionnelles du procédé général (1). 45 Les composés de formule (V) peuvent être préparés à partir de composés de formule (VI) par réaction avec un composé XCH2CH2X, où X est tel qu'il est défini précédemment.

Les composés de formule (IX) où Z est CHO peuvent être préparés par alkylation du phénol de formule (VI) avec un agent d'alkyla-50 tion de formule HCOCH2X (où X est tel qu'il est défini précédemment) ou, en particulier, un dérivé protégé de ce dernier, par exemple un acétal, tel qu'un diéthylacêtal.

Des composés de formule (XVI) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XX) avec un nitrile de formule 55 (XXIII):

A

(XXI) 60

RS .

I / \ //

HNCH2CH20 £

(XXIII)

ch2)ncsn où R5 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment,

suivie de traitement avec un agent réducteur tel que le borohydrure 65 de sodium.

Des composés de formule (XV), où R8 est un groupe carboxyle ou son sel ou son ester, peuvent être préparés par réaction de composés de formule (XXIV):

667 870

10

K • •

HNCH2CH20-ü^ (XXIV)

(CH2)nR8

où R5, R8 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment avec des composés de formule (XX),

suivie de traitement avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, suivi, là où cela est nécessaire, de l'élimination de tous les groupes protecteurs, comme décrit précédemment.

Des composés de formule (XV), où R8 est un groupe carboxyle, peuvent être préparés en hydrolysant un ester correspondant, l'hydrolyse étant suivie de l'élimination de tous les groupes protecteurs, où ils sont présents, comme décrit ci-dessus. L'hydrolyse peut être effectuée dans des conditions acides ou basiques en utilisant un acide hydraté, par exemple l'acide polyphosphorique, l'acide chlorhydrique ou sulfurique, ou une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, à une température de 0 à 100° C. La réaction peut être avantageusement effectuée dans un solvant miscible à l'eau, tel qu'un alcool, par exemple le méthanol.

Des composés de formule (XV), où R8 est un dérivé réactif de l'acide carboxylique, par exemple un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide, peuvent être préparés d'une manière classique, par exemple par formation d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride d'acide.

Des composés de formule (XV), où R8 est un groupe carboxyle ou son sel ou son ester et n est égal à 2, peuvent être préparés par réduction de l'acide a,P-éthylènecarboxylique ou d'un sel d'acide ou d'un ester en utilisant des méthodes d'hydrogénation appropriées, comme décrit précédemment. Le précurseur non saturé peut être obtenu par des méthodes analogues à celles décrites ici pour la préparation des composés de l'invention, par exemple par alkylation comme décrit dans le procédé général (1), et illustrées dans les exemples.

Des composés de formules (XXIII) et (XXIV) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XXV):

//%

I II

HG~\ /* (XXV)

lcH2)nR9

où n est tel qu'il est défini précédemment et R9 représente le groupe C = N, C02H ou un ester de l'acide carboxylique comme défini précédemment pour R8

avec un composé de formule XCH2CH2Br (où X est tel qu'il est défini précédemment), suivie d'amination avec un composé de formule R5NH2, où R5 est tel qu'il est défini précédemment.

Des composés de formule (XVIII) peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (XVII), où R, R1, R2, R3 et n sont tels qu'ils sont définis dans le procédé général (1), et R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, par réaction avec le Ll'-carbonyldiimidazole ou le lj'-thiocarbonyldiimidazole.

Des composés de formule (XIX) peuvent être préparés par réaction entre un composé de formule (IV) et un composé de formule (XI), où Z représente un groupe CHO.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures sont en ° C. Le mot «séché» s'applique à la dessiccation à l'aide de sulfate de magnésium, sauf indication différente. La Chromatographie sur couche mince a été effectuée sur des plaques de silice. La FCC — Chromatographie sur colonne rapide — a été effectuée sur silice (Merck 9385).

Les abréviations suivantes sont utilisées:

EA-acétate d'éthyle; ER-éther diéthylique; PE-éther de pétrole; ME - méthanol ; MC - chlorure de méthylène ; T - toluène ; ET - é-

thanol; A-solution ammoniacale 0,88; H-hexane; DMF-dimé-thylformamide; THF-tétrahydrofuranne; 9-BBN-9-borabicyclo-[3:3: l]nonane; Pd-C-palladium sur carbone; PdO-C-oxyde de palladium sur carbone.

Intermédiaire 1

Méthyl 2- (2-bromoéthoxy ) benzène-acétate

Un mélange de méthyl 2-hydroxybenzène-acétate (50,0 g), de carbonate de potassium anhydre (84,0 g) et de dibromoéthane (500 ml) dans le ME sec (21) a été chauffé à reflux pendant 111 h. Le mélange obtenu a été évaporé et le résidu a été dissous dans le chloroforme (500 ml), lavé avec de l'eau (2 x 250 ml) et de l'eau salée (250 ml), séché (Na2S04) et évaporé. L'huile obtenue (82 g) a été purifiée par FCC en éluant avec T pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile jaune (32,5 g).

Analyse pour C! nH^BrC^ :

Calculé: C48,4 H 4,8%

Trouvé: C 48,5 H 4,8%

Intermédiaire 2

Méthyl 2-[2-[ (phény Iméthyl) amino Jéthoxy] benzène-acétate

Un mélange d'intermédiaire 1 (15 g), de benzylamine (58,7 g) et d'iodure de sodium (16,4 g) dans l'acétonitrile sec (400 ml) a été chauffé à reflux pendant 4 h. Le produit solide inorganique a été séparé par filtration et le filtrat évaporé. Une solution du résidu dans EA (200 ml) a été lavée avec de l'eau (50 ml) et de l'eau salée (50 ml); elle a ensuite été séchêe et évaporée. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile orange (13,2 g).

Analyse pour C18H21N03 :

Calculé: C 72,2 H 7,1 N4,7%

Trouvé: C72,4 H 7,2 N4,8%

Intermédiaire 3

2-(2-Bromoéthoxy J benzène-acétamide

Une solution de 2-hydroxybenzène-acétamide (1,06 g), de carbonate de potassium (1,9 g) et de tris[(2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]amine (0,11 g) dans le dibromoéthane (50 ml) a été chauffée à reflux pendant 21 h et évaporée. Le produit solide résultant a été dissous dans EA (75 ml), lavé avec de l'eau, séché et évaporé. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec ER, puis EA pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (0,9 g), P.F. 84-86°.

Intermédiaire 4

2-[ 2-[( Phénylméthyl) amino Jéthoxy ] benzène-acétamide

Une solution d'intermédiaire 2 (5,0 g) dans ME (10 ml) a été chauffée en autoclave avec de l'ammoniaque liquide (15 ml) à 75° pendant 45 h. Le solvant a été évaporé et le résidu purifié par FCC en éluant avec EA-ME (9:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous la forme d'un produit solide d'un blanc légèrement sale (2,60 g), P.F. 89-90°.

Intermédiaire 4 (autre préparation)

Une solution d'intermédiaire 3 (52 g), de benzylamine (210 ml) et d'iodure de sodium (60 g) dans l'acétonitrile a été chauffée à reflux pendant 18 h, filtrée et évaporée. Le résidu a été dissous dans EA (300 ml), lavé dans une solution aqueuse de carbonate de sodium (2M) et avec de l'eau, séché et évaporé. L'huile résultante, de couleur marron, a été purifiée deux fois par FCC en éluant avec ER, puis EA pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (12 g), P.F. 85-87°.

Intermédiaire 5

Méthyl 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl]-(phénylméthyl) amino Jéthoxy ] benzène-acétate

Une solution de l-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromoétha-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

667 870

none1 (1,37 g) dans le DMF sec (25 ml) a été ajoutée en 5 min sous agitation à une solution d'intermédiaire 2 (1,0 g) et de diisopropyl-éthylamine (0,432 g) dans le DMF sec (25 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 3 h 30 min sous azote et évaporé. Du borohydrure de sodium (0,5 g) a été ajouté en 10 min à une solution du résidu dans l'ET absolu (130 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 18 h et concentré sous vide. De l'eau (5 ml) et du ME (100 ml) ont été ajoutés et la solution a été évaporée. Une solution du résidu dans EA (50 ml) a été lavée avec de l'eau (25 ml) et de l'eau salée (25 ml); elle a été séchée et évaporée pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile jaune (2,13 g), CCM (EA), Rf 0,7.

1 S.N. Quessy and L.R. Williams, Aus t. J. Chem., 32,1317 (1979). Intermédiaire 6

2-( 2-Aminoêthoxy)benzène-acëtamide

Une solution de l'intermédiaire 4 (2,5 g) dans l'ET absolu (25 ml) a été hydrogénée sur PdQ-C à 10% jusqu'à ce que l'absorption ait cessé. Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour obtenir une huile jaune pâle qui a été purifiée par FCC en éluant avec le mélange dichlorométhane-ET-A 100:8:1 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile incolore qui a cristallisé par abandon (1,3 g), P.F. 92-94°.

Intermédiaire 7

a- ( aminométhyl) -3,5-bis (phénylméthoxy ) benzèneméthanol

Un mélange de 3,5-bis(phénylméthoxy)benzaldéhyde (31,8 g), de cyanure de triméthylsilyle (9,92 g) et d'iodure de zinc (0,4 g) dans le benzène sec (50 ml) a été agité pendant 4 h sous azote. La solution résultante a été ajoutée à une solution glacée d'hydrure de lithium-aluminium (7,6 g) dans le THF sec (500 ml) et le mélange a été agité pendant 18 h à température ambiante. Le mélange réactionnel a été refroidi au bain de glace et de l'eau (7,6 ml) a été ajoutée goutte à goutte, suivie d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N (15,2 ml) et d'eau (22,8 ml). Le produit solide inorganique a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé pour obtenir une gomme rouge qui a été purifiée par FCC en éluant avec EA-ME 7:1 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide incolore (21,8 mg), P.F. 89-90°.

Intermédiaire 8

2- (2-Bromoéthoxy ) benzène-acétonitrile

Un mélange de 2-hydroxybenzène-acétonitrile (1,6 g) et de carbonate de potassium (3,3 g) dans le dibromoéthane (15,5 ml) a été chauffé à 120° pendant 2 jours. Le solvant a été évaporé, de TEA a été ajouté au résidu, le produit solide inorganique a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé pour obtenir une gomme de couleur marron. La gomme a été purifiée par FCC en éluant avec ER-PE (1:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile orange (2,2 g), CCM (ER-PE 2:1), Rf 0,4.

Intermédiaire 9

2-[2-[ ( Phénylméthoxy) amino Jéthoxy ] benzène-acétonitrile

Un mélange d'intermédiaire 8 (5,0 g), de benzylamine (11 g), de carbonate de potassium (5,8 g) et d'iodure de sodium (4,7 g) dans l'acétonitrile (100 ml) a été chauffé à reflux pendant 3 h. Le produit solide inorganique a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile jaune (4,8 g), CCM (EA), Rf 0,25.

Intermédiaire 10

2-[2-[[2-[3,5-bis(Phénylméthoxy )phénylJ-2-hydroxy Jëthyl] ami-no JéthoxyJbenzène-acétonitrile

Un mélange de l-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromoétha-none (5,96 g), d'intermédiaire 9 (4,00 g) et de diisopropyléthylamine

(2,61 ml) dans le DMF (30 ml) a été agité à température ambiante pendant 2 h 30 min et évaporé. La gomme résiduelle a été dissoute dans ME (30 ml) et traitée avec le borohydrure de sodium (1,9 g) pendant 16 h à température ambiante. Le mélange réactionnel a été évaporé, traité avec ME (50 ml), réévaporé et réparti entre la phase chloroforme (2 x 100 ml) et la phase eau (100 ml). La phase organique a été séchée et évaporée pour laisser une gomme jaune qui a été purifiée par FCC en éluant avec T-ER (19:1) pour donner le composé de l'intitulé (5,60 g) sous forme de gomme jaune, CCM (T-ER 19:1), Rf 0,24.

Intermédiaire 11

1-Mëthyléthyl 2-hydroxybenzène-acétate

Une solution d'acide o-hydroxyphénylacétique (3,04 g) dans l'isopropanol (20 ml) a été traitée avec l'acide sulfurique (18M; 0,1 ml) à température ambiante pendant 66 h, chauffée à reflux pendant 3 h et évaporée. Le résidu a été réparti entre la phase EA (50 ml) et la phase bicarbonate de sodium aqueux (1M; 2 x 20 ml). La phase organique a été séchée et évaporée pour laisser le composé de l'intitulé sous forme d'huile jaune qui s'est solidifiée par la suite, CCM (ER), Rf 0,52.

Intermédiaire 12

1 -Méthyléthyl 2-( 2-bromoéthoxy ) benzène-acétate

Un mélange d'intermédiaire 11 (1,94 g), de carbonate de potassium (2,8 g), de dibromoéthane (20 ml) et d'isopropanol (50 ml) a été chauffé à reflux pendant 16 h, filtré et évaporé pour laisser une huile de couleur marron clair (3,00 g), CCM (PE-20% ER), Rf 0,26.

Intermédiaire 13

(iii) 1-Mëthyléthyl 2-[2-[ (phénylméthyl) amino Jéthoxy] benzène-acétate

Un mélange d'intermédiaire 12 (80 g), de benzylamine (300 ml), de carbonate de potassium (74 g) et d'iodure de sodium (80 g) dans l'acétonitrile (11) a été chauffé à reflux pendant 20 h. Le produit solide inorganique a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec ER pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile de couleur jaune pâle (70 g), CCM (ER), Rf 0,4.

Intermédiaire 14

1-Mèthyléthyl (2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phénylJ-2-hydroxyéthyl]phénylméthyl) amino Jéthoxy Jbenzène-acétate

Une solution de l-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromoétha-none (5,0 g) dans le DMF sec (15 ml) a été ajoutée à une solution de l'intermédiaire 13 (4,0 g) et de diisopropyléthylamine (4,5 ml) dans le DMF (50 ml) et la solution a été agitée à température ambiante pendant 3 h. Le solvant a été évaporé et le résidu a été redissous dans ET (80 ml) et traité avec du borohydrure de sodium (2,5 g). Le mélange a été agité pendant 2 h, de l'eau (20 ml) a été ajoutée et le mélange a été agité encore pendant 30 min. L'ET a été évaporé, le résidu a été acidifié avec l'acide chlorhydrique 2N et le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 20 min. La solution a ensuite été neutralisée avec 8% de bicarbonate de sodium et extraite avec EA (3 x 80 ml). Les extraits rassemblés ont été lavés avec de l'eau salée (50 ml), séchés et évaporés. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec ER-PE (1:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile de couleur jaune pâle (5,6 g), CCM (ER-PE 1:1), Rf 0,35.

Intermédiaire 15

Acide 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy )phénylJ-2-hydroxyëthylJ-(phénylméthyl) amino Jéthoxy J benzène-acétique

Une solution d'intermédiaire 14 (56,1 g) et d'hydroxyde de sodium 2N (223 ml) dans ME (400 ml) a été chauffée à reflux pendant 16 h. Le ME a été évaporé et la phase aqueuse a été acidifiée à pH 6 avec l'acide acétique glacial (20 ml) et extraite avec EA (3 x 100 ml). Les extraits rassemblés ont été lavés avec de l'eau et

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

667 870

12

de l'eau salée, séchés et évaporés. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA-PE (7:3) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de mousse blanche (32,8 g), CCM (EA-PE 7:3), Rf 0,25.

Intermédiaire 16

Acide 2-[2-[[2- (3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino]-éthoxy ] benzène-acétique

Une solution d'intermédiaire 15 (2,0 g) dans un mélange d'ET (50 ml) et de ME (50 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (0,2 g). Lorsque l'absorption s'est arrêtée, le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide incolore (0,96 g), P.F. 225°, CCM (dichlorométhane-ET-eau-acide acétique, 5:5:1:1), Rf 0,74.

Analyse pour Ci8H21N06-H20:

Calculé: C 60,7 H 6,2 N 3,9%

Trouvé: C 60,5 H 6,3 N3,8%

Exemple 1

(i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(Phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl] (phénylméthyl ) amino ] éthoxy ] benzène-acétamide

Une solution d'intermédiaire 5 (2,02 g) dans le ME (25 ml) et l'ammoniaque (25 ml) a été chauffée en autoclave à 65-75° pendant 65 h. Le solvant a été évaporé et le résidu purifié par FCC en éluant avec EA-PE (3:2) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide d'un blanc légèrement sale (1,23 g), P.F. 123-125°.

(ii) Chlorhydrate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéth-yl] amino Jéthoxy] benzène-acétamide

Le produit de l'étape (i) (1,08 g) dans l'ET absolu (150 ml) a été hydrogéné sur Pd-C (350 mg). Le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec T-ET-A (78:20:2 et 68:30:2). Le produit a été traité avec le chlorure d'hydrogène éthéré pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide hygroscopique de couleur chamois (190 mg), P.F. 86-88° (déc.).

Analyse pour C18H22N205 - HCl 0,33 CH3C02C2H5 0,5H20: Calculé: C55,l H 6,4 N 6,65%

Trouvé: C 55,2 H 6,6 N 6,5 %

t(D4 méthanol) 2,66-2,77 (2H,m), 2,92-3,06 (2H,m), 3,60 (2H,d), 3,77 (lH.t), 5,04 (lH,m), 5,60 (2H,t), 6,38 (2H,s), 6,44 (2H,t), 6,60-6,90 (2H.ABX).

Exemple 2

(i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(Phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl](phénylméthyl] amino jéthoxy jbenzène-acétamide

Une solution de l-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromoétha-none (7,23 g) dans le DMF sec (80 ml) a été ajoutée goutte à goutte à une solution de l'intermédiaire 4 (5,0 g) et de diisopropyléthylamine (2,27 g) dans le DMF sec (80 ml) sous azote et le mélange a été agité à température ambiante pendant 23 h. Le solvant a été évaporé et une solution du résidu dans l'ET absolu (400 ml) a été traitée avec le borohydrure de sodium (2,64 g) et le mélange a été agité à température ambiante pendant 18 h. De l'eau (40 ml) et du ME (200 ml) ont été ajoutés et le mélange a été concentré. De l'eau a été ajoutée et la suspension a été extraite avec EA (3 x 100 ml). Les extraits rassemblés ont été lavés avec de l'eau (50 ml), de l'eau salée (50 ml), séchés et évaporés. Le résidu a été cristallisé dans EA-PE pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide de couleur blanche (8,37 g), P.F. 121-123°.

(iii) Hémifumarate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthyl] amino J éthoxy J benzène-acétamide

Le produit de l'étape (i) (8,13 g) dans l'ET absolu (850 ml) a été hydrogéné sur Pd-C (2,0 g). Le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat évaporé. Le résidu (4,0 g) a été dissous dans l'ET absolu

(30 ml) et une solution d'acide fumarique (670 mg) dans l'ET absolu (30 ml) a été ajoutée. Le produit solide précipité a été séparé par filtration, cristallisé dans ET et recristallisé dans ME/EA pour donner un produit solide d'un blanc légèrement sale (2,39 g), P.F. 110-115° (déc.). Une portion (1 g) a été délayée dans l'ET absolu, séparée par filtration et séchée sous vide à 70° pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide d'un blanc légèrement sale (650 mg), P.F. 212-213° (déc.).

Analyse pour (C18H22N205)2C4H404:

Calculé: C 59,4 H 6,0 N 6,9%

Trouvé: C59,l H 5,9 N6,6%

Exemple 3

2-[2-[ [2-[ 3,5-bis( Phénylméthoxy )phényl]-2-hydroxyëthyl] (phénylméthyl) amino Jéthoxy ] benzène-acétamide

Une solution agitée d'intermédiaire 10 (0,1 g) dans le t-butanol (2 ml) a été traitée avec de l'hydroxyde de potassium finement pulvérisé (0,2 g) et le mélange a été agité à reflux pendant 30 min. Le mélange a été dilué avec une solution de chlorure de sodium saturée (15 ml) et extrait avec EA (3x5 ml). Les extraits rassemblés ont été séchés et évaporés sous pression réduite pour obtenir une gomme de couleur pâle qui a été purifiée par FCC en éluant avec T-ET-A 79:19:2 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de poudre blanche (20 mg), P.F. 120-121°, CCM (T-ET-A 79:20:1), Rf 0,5.

Exemple 4

Hémifumarate de R(—)-2-[2-[ [2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl] aminoJéthoxy ] benzène-acétamide

(i) R(—)-a-(bromomèthyl)-3,5-bis(phénylméthoxy)benzènemétha-nol

Une solution de l-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromoétha-none (8 g) dans le THF (6 ml) a été ajoutée à du borane «Alpine» fraîchement préparé, à partir de 9-BBN (4,9 g) et de (+)-a-pinène (7 ml), à 60° sous courant d'azote. La solution a été agitée pendant une nuit, puis laissée au repos à température ambiante pendant la fin de semaine. De l'acétaldéhyde (4 ml) a été ajouté et le solvant a été évaporé. Le résidu a été dissous dans l'ER (50 ml) et de l'éthanol-amine (2,6 ml) a été ajoutée. Le mélange a été agité à 0° pendant 15 min et le produit solide a été séparé par filtration. Le filtrat a été lavé avec de l'eau salée, séché et évaporé pour laisser une gomme de couleur jaune pâle (10 g). Celle-ci a été purifiée par FCC en éluant avec T, cristallisée dans l'ER et recristallisée dans ER-H pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'aiguilles incolores (3,4 g), P.F. 81°.

(ii) R(—)-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]oxiranne

Un mélange du produit de l'étape (i) (3,3 g), de carbonate de potassium (1,5 g), de ME (40 ml) et d'eau (30 ml) a été agité et chauffé à reflux pendant 1 h. Le ME a été évaporé et le résidu a été extrait avec l'ER (2 x 40 ml). Les extraits ont été lavés avec de l'eau salée, séchés et évaporés pour laisser le composé de l'intitulé sous forme de gomme incolore (2,6 g).

(iii) R( — )-2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy-éthyl] (phénylméthyl) amino Jéthoxy ] benzène-acétamide

Une solution du produit de l'étape (ii) (2,5 g) et d'intermédiaire 4 (1,8 g) dans le ME (40 ml) a été chauffée à reflux pendant une nuit. Un supplément d'intermédiaire 4 (0,4 g) a été ajouté et la solution a été chauffée à reflux pendant 24 h. Le solvant a été éliminé et le résidu a été trituré avec un mélange d'ER et d'EA pour obtenir un produit solide blanc (1,9 g). Le filtrat a été évaporé et le résidu a été purifié par FCC en éluant avec ER pour obtenir une gomme incolore qui a été triturée avec ER pour obtenir un produit solide blanc (1,0 g). Les fractions ci-dessus ont été rassemblées avec 450 mg du produit solide blanc préparé de la même façon dans une expérience séparée et recristallisées dans EA-ER en donnant des cristaux incolores (3,0 g), P.F. 94-95°.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

667 870

(iv) Hémifumarate de R(—)-2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl] amino Jéthoxy ] benzène-acétamide

Une suspension du produit de l'étape (ii) (2,9 g) dans l'ET (70 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (0,3 g) pendant 16 h. Le catalyseur et le solvant ont été éliminés pour obtenir la base libre du composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (1,6 g). La base libre a été dissoute dans l'ET chaud (20 ml) et traitée avec une solution d'acide fumarique (270 mg) dans l'ET chaud (10 ml). Une huile s'est évaporée en refroidissant et le mélange a été évaporé à sec pour laisser un verre blanc. Celui-ci a été dissous dans le ME (15 ml) et la solution a été ensemencée pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de microcristaux incolores (1,3 g), P.F. 199-200°.

Analyse pour (C18H22N205)2C4H404:

Calculé: C59,4 H 6,0 N6,9%

Trouvé: C59,3 H 6,0 N6,8%

Exemple 5

S( +)-2-[2-[ [2-(3,5-dihydroxyphényl) -2-hydroxyéthyl] amino ]-éthoxy ] benzène-acétamide

(i) S( -f j-a-(bromométhyl)-3,5-bis(phênylméthoxy)benzèneméthanol

Une solution de l-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromoétha-none (20 g) dans le tétrahydrofuranne sec (15 ml) a été ajoutée à du borane «Alpine» fraîchement préparé [à partir de 9-BBN (12,25 g) et de (—)-a-pinène (17,5 ml)] et chauffée à 65° pendant 5 h sous azote. Le mélange a été agité à 60° pendant une nuit sous courant d'azote et la solution a été refroidie au bain de glace. L'acétaldéhyde (10 ml) a été ajouté et la solution a été agitée à 20° pendant 30 min et évaporée sous vide. Le résidu a été dissous dans l'ER (125 ml) et de l'éthanolamine (6,5 ml) a été ajoutée. Le mélange a été agité à 0° pendant 15 min et le produit solide résultant a été éliminé par filtration. Le filtrat a été lavé avec de l'eau salée (100 ml), séché et évaporé pour laisser un produit semi-solide de couleur jaune pâle. La purification par FCC en éluant avec T et double recristallisation dans l'ER a donné le composé de l'intitulé sous forme de cristaux duveteux (1,77 g), P.F. 78-80°.

(ii) S( +)-[3,5-bis(phénylméthoxy)phénylJoxiranne

Un mélange du produit de l'étape (i) (1,77 g), de carbonate de potassium (805 mg) dans le ME (21 ml) et l'eau (16 ml) a été chauffé à reflux sous agitation pendant 1 h. On a laissé le mélange refroidir et le solvant a été évaporé. Le résidu a été extrait avec l'ER (3 x 25 ml). Les extraits rassemblés ont été séchés et évaporés pour laisser le composé de l'intitulé sous forme d'huile limpide (1,39 g).

Analyse pour C22H20O3 :

Calculé: C 79,49 H 6,06%

Trouvé: C 79,56 H 6,26%

(iii) S( +)-2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy-éthylJ (phénylméthyl) amino ] éthoxy ] benzène-acétamide

Un mélange du produit de l'étape (ii) (1,32 g) et d'intermédiaire 4 (1,16 g) dans le ME (30 ml) a été chauffé à reflux pendant 24 h sous azote. La solution a été concentrée sous vide et le résidu a été purifié par FCC en éluant avec l'ER pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de solide cristallin blanc (1,2 g), P.F. 96-96,5°.

(iv) S( +)-2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]ami-noJéthoxy] benzène-acétamide

Une solution du produit de l'étape (iii) (1,2 g) dans l'éthanol (50 ml) a été hydrogénée sur le catalyseur Cd-P à 10% (120 mg) jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène (139 ml). Le catalyseur a été éliminé par filtration sur hyflo et le filtrat a été évaporé sous vide en laissant une huile de couleur jaune pâle qui a été triturée avec ER (20 ml) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide cristallin blanc (580 mg), P.F. 154-155°.

Analyse pour C18H22N2Os • 0,2EtOH:

Calculé: C 62,16 H 6,53 N7,88%

Trouvé: C 61,84 H 6,33 N7,88%

Exemple 6

2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphényl)-2-hydroxyêthyl]amino JéthoxyJben-zène-acètamide

Une suspension de 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl](phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétamide (18,2 g) dans l'ET (150 ml) a été hydrogênée sur Pd-C à 10% (1,8 g). Après l'arrêt de l'absorption d'hydrogène, le mélange a été dilué avec le ME pour redissoudre le produit précipité et le mélange résultant a été filtré. Un produit solide incolore a cristallisé dans le filtrat après abandon. Le produit solide a été séparé par filtration et séché pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide cristallin (4,2 g), P.F. 106-107°.

Analyse pour C18H22N2Os • C2H5OH:

Calculé: C61,2 H 7,2 N7,l%

Trouvé: C61,5 H 7,3 N7,0%

Exemple 7

2-J2-JJ2-[3,5-bis( Phénylméthoxy) phényl]-2-hydroxyéthyl] amino ]-éthoxy Jbenzène-acétamide

Une solution d'intermédiaire 3 (2,58 g) dans le DMF sec (10 ml) a été ajoutée en 10 min sous agitation à une solution d'intermédiaire 7 (5,24 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (3,88 g) dans le DMF sec (40 ml) à 90° sous azote. L'agitation a été poursuivie pendant 1 h, puis la solution a été évaporée sur du sable et purifiée par FCC en éluant avec MC-ET-A (150:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (3,37 g), P.F. 105,5-107°.

Analyse pour C32H34N205 ■ 0,3H20:

Calculé: C72,2 H 6,6 N 5,3%

Trouvé: C71,7 H 6,3 N5,l%

Exemple 8

2-[2-[[2-[3,5-bis ( Phénylméthoxy ) phényl]-2-hydroxyéthyl] amino]-éthoxy Jbenzène-acétamide

Une solution d'intermédiaire 6 (0,95 g) dans l'ET (15 ml) a été ajoutée lentement à une solution de 3,5-[bis(phénylméthoxy)]-a-oxobenzène-acétaldéhyde (1,7 g) dans l'ET (15 ml) et le mélange a été chauffé à reflux pendant 2 h. A la solution refroidie du borohydrure de sodium (0,37 g) a été ajouté et le mélange a été agité pendant 18 h. Du ME (25 ml) a été ajouté et la solution a été chauffée à 40° pendant 10 min. Le solvant a été évaporé et le résidu a été purifié par Chromatographie à court trajet sur gel de silice (Merck 7747) en éluant avec MC-ET-A (200:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé (10 mg) qui était identique au produit de l'exemple 7.

Exemple 9

(i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(Phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl] (phénylméthyl) amino Jéthoxy J-N-éthylbenzène-acétamide

Du chlorure de pivaloyle (0,57 g) a été ajouté à une solution de l'intermédiaire 15 et de triéthylamine (4,26 g) dans le THF sec (50 ml) et agité sous azote à 0°. Après 5 min, du chlorhydrate d'éthylamine (0,66 g) a été ajouté, le ballon de réaction a été scellé et la solution a été agitée à température ambiante pendant 16 h. La solution a été évaporée, puis répartie entre la phase eau (80 ml) et la phase EA (3 x 80 ml). Les portions organiques ont été rassemblées, séchées et évaporées, donnant une huile orange. La purification par FCC en éluant avec ER a donné le composé de l'intitulé sous forme de gomme incolore (0,58 g), CCM (EA), Rf 0,53.

(ii) Hémifumarate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl) -2-hydroxy-éthyljamino JéthoxyJ-N-éthylbenzène-acétamide

Une solution du produit de l'étape (i) (0,56 g) dans l'ET (40 ml)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

667 870

14

a été hydrogénée sur le catalyseur Pd-C à 10% sec (0,10 g) jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène (63,0 ml). Le catalyseur a été éliminé par filtration sur hyflo et lavé avec du MF chaud (50 ml). Le filtrat a été traité avec une solution d'acide fumarique (0,05 g) dans le ME (5 ml) et évaporé en donnant une gomme incolore. Ce résidu a été trituré sous ER (20 ml) pendant 4 h et séparé par filtration pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide de couleur crème (0,30 g), CCM (MC-ET-A 25:8:1), Rf 0,31.

Analyse pour (C20H26N2O5)2C4H4O4 • 0,8H20 +1,8C2HsOH : Calculé: C 59,4 H 7,2 N5,8%

Trouvé: C 59,4 H 6,9 N 5,5%

Exemple 10

Phosphate, hémihydrate de 2-[2-[ [2-( 3,5-dihydroxyphênyl)-2-hydroxyéthyl]amino ] éthoxy Jbenzène-acétamide

L'hémifumarate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide (16,1 g) a été mis en suspension dans l'eau (40 ml), traité avec de l'acide phosphorique à 85% (2,64 ml) et chauffé à 60° pour obtenir une solution. La solution a été agitée et refroidie à 0° pendant 1 h. L'acide fumarique a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé sous vide jusqu'à un volume total de 30 ml. Après chauffage pour dissoudre le produit solide, l'ET (20 ml) a été ajouté et la solution a été agitée et refroidie à 0e. Le produit solide cristallin a été séparé par filtration, lavé avec l'ET (20 ml) et séché à 50° sous vide pour obtenir le composé de l'in-titulé (16,8 g), P.F. 138-140°.

Analyse pour C18H22N205 ■ H3PO4-0,5H2O-}-0,4C2H5OH: Calculé: C48,l H 6,1 N 5,9 P 6,5%

Trouvé: C47,8 H 6,15 N 5,85 P 6,4%

Exemple 11

(i) 2-[2-[5-f3,5-bis(Phénylméthoxy)phényl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-éthoxy Jbenzène-acétamide

Une solution de 1,1 '-carbonyldiimidazole (0,68 g) dans le THF sec (5 ml) a été ajoutée à une solution agitée de 2-[2-[[2-[3,5-bis(phê-nylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acét-amide (1,0 g) dans le THF sec (7 ml) à 50° sous azote. L'agitation a été poursuivie pendant 18 h, puis la solution a été évaporée. Le résidu a été dissous dans l'EA (50 ml), lavé avec de l'eau (2 x 50 ml), de l'eau salée (25 ml), séché et évaporé, donnant un produit solide blanc. La purification par FCC en éluant avec MC-ET-A, d'abord (150:8:1), puis (100:8:1), a donné le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (0,30 g), P.F. 145-146°.

(ii) 2-[2-JJ2-J3,5-bis(Phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl]ami-no Jéthoxy Jbenzène-acétamide

Une suspension du produit de l'étape (i) (40 mg) dans une solution d'hydroxyde de sodium 2N (0,8 ml) et d'ET (1,6 ml) a été agitée à 60e pendant 8 h. L'ET a été évaporé et la solution restante a été extraite avec l'EA (3x5 ml). Les portions organiques ont été rassemblées, séchées et évaporées, donnant un produit solide blanc. La purification par FCC en éluant avec MC-ET-A (100:8:1) a donné le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (5 mg) qui était identique à celui de l'exemple 7.

Exemple 12

2-[2-[ [2-( 3,5-Dihydroxyphényl) -2-hydroxyéthyl] amino Jéthoxy J-N-propylbenzène-acétamide

(i) 2-J2-[{2-[3,5-bis(Phénylméthoxy)phénylJ-2-hydroxyéthyl] (phénylméthyl) éthoxy J-N-propylbenzène-acétamide

Une solution d'intermédiaire 15 (3,0 g) dans le DMF (40 ml) et de 1,1-carbonyldiimidazole (0,87 g) a été agitée sous azote à température ambiante pendant 2,5 h. De la n-propylamine (0,316 g) a été ajoutée et le mélange réactionnel a été agité à température ambiante pendant 21 h. La solution a été évaporée et le résidu dissous dans l'EA. La solution a été lavée avec du bicarbonate de sodium à 8%, de l'eau et de l'eau salée; elle a été séchée et évaporée. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA-PE 1:1 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile incolore (1,3 g), CCM (EA-PE), 1:1 Rf 0,25.

(ii) 2-[2-J [2-(3,5-Dihydroxyphényl) -2-hydroxyéthylJ aminoJéthoxy J-N-propylbenzène-acétamide

Une solution du produit de l'étape (i) (1,24 g) dans l'ET absolu (50 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (400 mg). Le catalyseur a été éliminé par filtration sur hyflo et les filtrats éthanolés ont été évaporés. Le résidu a été purifié par Chromatographie sur colonne à trajet court sur gel de silice (Merck 7747) en éluant avec EA-isopro-panol 7:3 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de mousse blanche (187 mg), CCM (EA-isopropanol 7:3), Rf 0,35.

8(D4 méthanol) 0,88 (3H, t, CH2CH2CH3), 1,51 (2H, m, CH2CH2CH3), 2,75-2,90 (2H, AB partie ABX, CH(OH)CH2N), 3,13 (2H, t, CH2CH2CH3), 3,22 (2H, m, NHCH2CH2), 3,48 (2H, s, ArCH2CO), 4,11 (2H, t, NHCH2CH2Q), 4,67 (2H, dd, NHCH2CHOH), 6,1-7,3 (7H, m, aromatiques).

Exemple 13

2-[ 2-J J2-[3,5-Dihydroxy)phényl]-2-hydroxyéthyl] amino ] éthoxyJ-benzènepropanamide

Une solution d'acide 2-hydroxybenzènepropénoïque (16,42 g) et d'acide sulfurique (18M; 0,1 ml) dans le ME (100 ml) a été chauffée à reflux pendant 70 h, refroidie et filtrée pour obtenir un produit solide de couleur marron clair (10,9 g). Le filtrat a été évaporé, le résidu a été réparti entre la phase dichloromêthane (2 x 50 ml) et la phase bicarbonate de sodium aqueux (1M; 50 ml) et la substance insoluble (4,7 g) a été recueillie. La phase organique a été séchée et évaporée en laissant un produit solide de couleur marron clair (2,90 g). Les trois lots de produit ont été rassemblés pour obtenir le composé de l'intitulé avec un rendement total de 18,5 g, P.F. 133-137°

(ii) Mèthyl-2-(2-bromoéthoxy)benzènepropënoate

Un mélange du produit de l'étape (i) (10,69 g), de carbonate de potassium (9,66 g) et de tris-[2-(2-méthoxyéthoxy)éthyl]amine (1 g) dans le dibromoéthane (100 ml) a été chauffé à reflux pendant 72 h, filtré, évaporé, dissous dans T, filtré sur gel de silice (Merck 9385) et évaporé en laissant le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (13,22 g), P.F. 57-59°.

(iii) Méthyl-2-[2-[[2- (3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]ami-no Jéthoxy Jbenzènepropénoate

Une solution d'a-(aminométhyl)-3,5-dihydroxybenzèneméthanol (3,5 g), d'iodure de sodium (3,0 g) et de diisopropyléthylamine (3,5 ml) dans le DMF (80 ml) à 80° a été traitée avec une solution du produit de l'étape (ii) (5,7 g) dans le DMF (20 ml) pendant 1 h, et évaporée. La gomme résultante a été adsorbée sur du sable et purifiée deux fois par Chromatographie sur gel de silice (Merck 9483) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide friable d'un blanc légèrement sale (1,45 g), CCM (T-ET-A 79:20:1), Rf 0,13.

(iv) Méthyl-2-[2-J[2-J3,5- (dihydroxy)phénylJ-2-hydroxyéthyllamino JéthoxyJbenzènepropanoate

Un mélange du produit de l'étape (iii) (2,2 g) et de PdO-C à 10% (0,5 g) dans l'ET absolu (50 ml) a été hydrogéné jusqu'à la fin de l'absorption. Le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé sous pression réduite. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec le mélange dichlorométhane-ET-A (100:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile de couleur marron clair (1,6 g), CCM dichlorométhane-ET-A (100:8:1), Rf 0,35.

(v) 2-J 2-J [2-J 3,5-Dihydroxy)phényl]-2-hydroxyéthyl]amino]-éthoxy Jbenzènepropanamide

Un mélange du produit de l'étape (iv) (1,5 g), de ME (30 ml) et

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

667 870

d'ammoniaque liquide (20 ml) a été chauffé à 80° en autoclave (50 ml) pendant 16 h. La solution a été évaporée sous pression réduite et le résidu a été purifié par FCC en éluant avec le mélange dichlorométhane-ET-A (50:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de mousse de couleur fauve (0,4 g), CCM dichlorométhane-ET-A (50:8:1), Rf 0,15.

Analyse pour Q9H24H2O5 • 0,75H20 • 0,5EtOH:

Calculé: C60,5 H 7,2 N7,l%

Trouvé: C 60,1 H 6,9 N 7,2%

Exemple 14

2-[2-[[3,5-Dihydroxyphényl]-2-hydroxyéthyl] amino Jéthoxy J-N-méthylbenzène-acétamide

(i) 2-J2-[[2-[3,5-bis(Phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl](phénylméthyl) aminoJéthoxyJ-N-méthylbenzène-acétamide

Un mélange d'intermédiaire 5 (1,5 g), d'ET (20 ml) et de mêthyl-amine éthanolique à 33% (20 ml) a été chauffé à 95° en autoclave pendant 16 h. Le solvant a été évaporé, laissant une gomme (1,5 g) qui a été purifiée par FCC en éluant avec l'ER pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de gomme incolore (1,1 g).

(ii) 2-[2-[[3,5-(Dihydroxyphényl) -2-hydroxyéthyl]aminoJéthoxy]-N-méthylbenzène-acëtamide

Une solution du produit de l'étape (i) (1,0 g) dans l'ET absolu (70 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (300 mg). Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA-ME (8:2) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide d'un blanc légèrement sale (387 mg), P.F. 82-85°.

Analyse pour C19H24N205 • 0,5H20:

Calculé: C61,8 H 6,8 N7,6%

Trouvé: C61,9 H 6,2 N7,7%

Ci-après, on présente des exemples de formulations appropriées de composés de l'invention. L'expression «constituant actif» est utilisée ici pour désigner un composé de l'invention; il peut s'agir, par exemple, du composé 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide.

Exemple A

Comprimés - compression directe

Constituant actif Cellulose microcristalline B.P.C.

Stéarate de magnésium

Les comprimés peuvent être recouverts d'une pellicule avec des substances appropriées formant des pellicules, par exemple la mé-thylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose en utilisant des techniques standard. Ou encore, les comprimés peuvent être dragéifiés ou kératinisés.

mg/comprimé 50,0 149,0 45

L0

200,0

Le constituant actif est tamisé sur un tamis de 250 |i, mélangé avec les excipients et comprimé en utilisant des emporte-pièce de 8,5 mm. Des comprimés avec d'autres concentrations peuvent être 50 préparés en modifiant le poids à la compression et en utilisant des emporte-pièce adéquats.

mg/comprimé ' 50,0 119,0 20,0 10,0 1,0'

Exemple B

Comprimés - granulation à l'état humide

Constituant actif Lactose B.P.

Amidon B.P.

Amidon de maïs prégélatinisé B.P.

Stéarate de magnésium B.P.

Poids à la compression 200,0

Le constituant actif est tamisé sur un tamis de 250 n et mélangé avec le lactose, l'amidon, l'amidon prégélatinisé. Les poudres mélangées sont humidifiées avec de l'eau purifiée, les granules sont préparés, séchés, tamisés et mélangés avec le stéarate de magnésium. Les granules lubrifiés sont comprimés en comprimés comme décrit dans l'exemple A.

mg/capsule 50,0 149,0

L0

200,0

Exemple C Capsules

Constituant actif * Amidon 1500 Stéarate de magnésium B.P.

Poids au remplissage

* Forme d'amidon pouvant être comprimée directement, fournie par Colorcon Ltd., Orpington, Kent, R.-U.

Le constituant actif est tamisé sur un tamis de 250 |i et mélangé avec les autres substances. Le mélange est chargé dans des capsules en gélatine dure N° 1 en utilisant un appareil de remplissage adéquat. D'autres doses peuvent être préparées en modifiant le poids au remplissage et, si nécessaire, en changeant la taille des capsules.

Exemple D Sirop au saccharose

Constituant actif Saccharose B.P. Glycéride B.P. Tampon Arôme Colorant Conservateur Eau purifiée B.P.

suivant les besoins mgjdose de 5 ml 50,0 2750,0 500,0

5,0 ml q.s.p.

Le constituant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le conservateur sont dissous dans une certaine quantité d'eau et la glycérine est ajoutée. Le reste de l'eau est chauffé pour dissoudre le saccharose, puis refroidi. Les deux solutions sont rassemblées, amenées au volume voulu et mélangées. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Exemple E

Sirop sans saccharose mgjdose de 5 ml 50,0

suivant les besoins

Constituant actif

Hydroxypropylméthylcellulose USP

(viscosité type 4000) 22,5

Tampon Arôme Colorant Conservateur Edulcorant

Eau purifiée B.P. q.s.p. 5,0 ml

L'hydroxypropylméthylcellulose est dispersée dans l'eau chaude, refroidie, puis mélangée avec une solution aqueuse contenant le constituant actif et les autres constituants de la formulation. La solution obtenue est amenée au volume voulu et mélangée. Le sirop obtenu est clarifié par filtration.

Exemple F Suppositoires

Constituant actif 50,0 mg

*WitepsolH15 q.s.p. 1,0 g

* Spécialité de Adeps Solidus Ph. Eur.

Une suspension du constituant actif dans le Witepsol H15 est préparée et chargée en utilisant un appareil adéquat dans des moules de suppositoires de 1 g.

667 870

16

Exemple G

Injection pour administration intraveineuse

Constituant actif 1,00

Eau pour injections B.P. q.s.p. 100,0

Du chlorure de sodium peut être ajouté pour ajuster la tonicité de la solution et le pH peut être ajusté à celui de la stabilité maximale et/ou pour facilier la solution du constituant actif en utilisant un acide ou un alcali dilué ou par addition de sels tampons adéquats. Des antioxydants et des sels chélateurs de métaux peuvent également être inclus.

La solution est préparée, clarifiée et conditionnée dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. La solution injectable est stérilisée par chauffage en autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables. Ou encore la solution peut être stérilisée par filtration et conditionnée dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. La solution peut être conditionnée sous atmosphère inerte d'azote.

s Exemple 15

2-[ 2-[ [2-( 3,5-Dihydroxyphènyl)-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxyJben-zène-acétamide

Une solution de 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)-phényl]-2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide (0,6 g) dans l'ET io (20 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (0,06 g) jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène (58 ml). Le catalyseur a été séparé par filtration sur hyflo et lavé avec ET (20 ml). Le volume d'ET a été réduit à 10 ml sous pression réduite et le composé de l'intitulé a cristallisé sous forme de produit solide blanc (0,23 g), P.F. 105-107°. Le 15 produit était identique à l'échantillon préparé dans l'exemple 6.

r

Claims (17)

1. 667 870

   2

   REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I):

   ho • oh

   \ // \ T

   j u chch2nhch2ch20-

   • •

   \\ /

   •

   • I oh

   / \\

   » •

   I I \ //"

   (CH 2)nC0NHR

   thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat thérapeuti-quement acceptable.
2. 8. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on procède à la réac-5 tion d'un composé de formule (VIII):

   (I)

   R 20 • R6 \ / W /

   \ //

   (VIII)

   où R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C,.} à chaîne droite et n représente 1 ou 2, leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, leurs solvats et leurs alcanoates inférieurs physiologiquement acceptables.
3. 2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels n est 1.
4. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, dans lesquels R représente un atome d'hydrogène.
5. 4. 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]-benzène-acétamide et ses sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, en tant que composés selon la revendication 1.
6. 5. Sels d'addition selon la revendication 4, choisis dans le groupe comprenant les chlorhydrate, fumarate et phosphate.
7. 6. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle et n est 1 ou 2.
8. 7. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on procède à une réaction d'alkylation entre un composé de formule (II) :

   r où R2 et R3 sont tels qu'ils sont définis dans le procédé selon la reis vendication 7 et R6 représente un groupe:

   -CHOR4

   I

   CH2 ou -CHCH2X

   20 où R4 et X sont tels qu'ils sont définis dans le procédé selon la revendication 1, avec une amine de formule (IX):

   / w s A //

   r5nhch2ch2-o •

   (IX)

   (ch2)nc0nrr1

   Rl\/A ?

   r'

   | jj-chch 2na • •

   W /

   •

   I -or3

   où — NA représente un groupe —NHR5, —NR5CH2CH2X,

   R5

   (ii)

   30 où R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I) de la revendication I et R1 et R5 sont tels qu'ils sont définis dans le procédé selon la revendication 7, puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un 35 autre sel ou solvat thérapeutiquement acceptable.
9. 9. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on procède à la réaction d'un composé de formule (X):

   R2\ /A /R7

   -<3°u<]

   (x)

   +

   R2, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et X est un atome ou un groupe apte à être éliminé,

   et un composé de formule (III) :

   // \

   Y0

   J w /

   (III)

   W /

   I ,

   or3

   où R7 représente le groupe — COCHO ou OR4

   1 -CHCH2NHRs et R2, R3, R4 et R5 sont tels qu'ils sont définis dans la revendication 7, avec un composé de formule (XI):

   (ch 2)nc0nrr 1

   // \

   où R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I), R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et Y représente un atome d'hydrogène quand — NA représente

   R5

   -NRsCH2CH2X, -N^J ou 53-

   où Y représente le groupe CH2CH2X où X est un atome ou un groupe apte à être éliminé quand —NA représente —NHR5, puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage

   (XI)

   zch20/ ^j/ ) (ch2)nc0nrr1

   où Z représente le groupe — CHO quand R7 est OR4

   5 -CHCH2NHR5

   ou Z représente le groupe CH2NHRS quand R7 est —COCHO, R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I) selon la revendica-

   3

   667 870

   tion 1 et R1 et Rs sont tels qu'ils sont définis dans le procédé selon la revendication 7, en présence d'un agent réducteur, puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat thérapeutiquement acceptable.
10. 10. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule (XIV):

    r 20. ..

    // \ • •

    (XIV)

    \ / W fl 1 Ì

    ü |-cch2nch2ch20 • • •

    W/ J X

    • (ch2)nc0nrr *

    R30

    où R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I) selon la revendication 1, et R1, R2, R3 et R5 sont tels qu'ils sont définis dans le procédé selon la revendication 7, puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat thérapeutiquement acceptable.
11. 11. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on procède à l'amina-tion d'un composé de formule (XV):

    r2°. ,• ^)R ** R5

    / W

    \ r\ r ï î| î

    |( j-chch 2nch 2ch 20-*^ • • •

    \ //

    (XV)

    ,1 r3O

    (ch 2)nr 8

    où n est tel qu'il est défini dans la formule (I), R2, R3, R4 et R5 sont tels qu'ils sont définis dans le procédé selon la revendication 7, et Rs représente un groupe d'acide carboxylique ou son sel ou son dérivé fonctionnel réactif, avec une amine RNH2 où R est tel qu'il est défini dans la formule (I) selon la revendication 1, puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent, le composé étant si désiré isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat thérapeutiquement acceptable.
12. 12. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle R est un hydrogène, caractérisé en ce qu'on procède à l'hydrolyse d'un composé de formule (XVI):

    R20

    î

    r1

    / W

    \ //*\ /CHCH2nch2ch20-.x .

    w / J

    r 30

    (ch2)nc=n r 0 • or ^ r ®

    \ // \ I I II I

    t »-CHCHjnch^hoO-.,

    I II \ // (XVII)

    « • *

    w / î

    t (ch2)nc0nrr1

    r 30

    où R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I) selon la re-io vendication 1, et R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels qu'ils sont définis dans le procédé selon la revendication 7, à condition qu'au moins l'un des R1, R2, R3, R4 et R5 représente un groupe protecteur, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat théra-15 peutiquement acceptable.
13. 14. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, ou un de ses sels d'addition d'acide physiologiquement acceptable ou un de ses produits de solvatation en association avec au moins un support ou excipient

    20 physiologiquement acceptable.
14. 15. Composés de formule générale (XV) :

    R20

    jr4 r5

    / W

    (XV)

    (XVI)

    où n est tel qu'il est défini dans la formule (I) selon la revendication 1, et R2, R3, R4 et R5 sont tels qu'ils sont définis plus haut dans le procédé selon la revendication 7, puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat thérapeutiquement acceptable.
15. 13. Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on déprotège un composé de formule (XVII):

    \/\ ÎK T" I, i

    îl t-CHCH2NCH2CH20-i^. • • *

    \ '

    r ( ch 2)nr ®

    R30

    30 comme produit de départ dans le procédé selon la revendication 11, où n est 1 ou 2, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R8 représente un groupe carboxylique ou un groupe carboxylate d'alkyle en C^Cj.
16. 16. Composés selon la revendication 15 ou sels de ces composés, 35 dans lesquels n est 1 ou 2, et R2, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène et R8 représente un groupe carboxylique ou un groupe carboxylate d'alkyle en Cj à C3.
17. 17. Acide 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]ami-no]éthoxy]benzène-acétique en tant que composé selon la revendica-

    40 tion 15.