HU196171B - Process for producing phenetanolamine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás szívműködést elősegítő és értágltó hatású fenil-etanolamin-származékok, és hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A fenti gyógyszerkészítmények szív-rendellenességek kezelésére használhatók.

A szlv-rendellenességek jellemzője, hogy a szív képtelen a test igényeinek megfelelő mennyiségű vért továbbítani. Ennek eredményeként fokozódik a szimpatikus eredetű, szívre és érrendszerre irányuló reflex, amelynek következtében fokozódik a szívverés és az összehúzó erő, és megnövekszik az érrendszeri ellenállás. A megnövekedett ellenállás még inkább akadályozza a már öszszehüzódott szivet, és kialakul egy kölcsönhatás, ami által az ellenállás fokozódása (ami az agyi véráram fenntartása miatt alakul ki) progressziven súlyosbítja a helyzetet.

A sziv-rendellenességeket általában úgy gyógykezelik, hogy növelik a szív összehúzó erejét, vagy csökkentik a perifériás érrendszer ellenállását. A leggyakrabban használt szívgyógyszerek ezidáig a digitális glükozidok, amelyek a szív összehúzó erejét, azaz a szív szivattyúzó hatásét fokozzák. A fenti szívműködést elősegítő szerek hátránya, hogy nemkívánatos mértékben toxikusak. Más szerek, például a dopamin és dobutamin hátránya, hogy azok - az izoprenalinhoz, adrenalinhoz és noradrenalinhoz hasonlóan - rövid ideig hatnak, és orális alkalmazás esetén nem hatásosak, vagy nemkívánatos mellékhatásokat okoznak.

Újabban kimutatták, hogy a perifériás érellenállás csökkentésére alkalmas értágltók - amelyek csökkentik a vérerek ellenállását a szív szivattyúzó hatásával szemben - sziv-rendellenességek kezelésére is alkalmasak. Azonban az ismert értágitó szerek - például nitroprusszid és hidralazin - szokásos hátránya, hogy nemkívánatos mellékhatásokat, így fejfájást vagy reflexes tachycardiát (szapora szívverést) okoznak.

A sziv-rendellenességek kezelésében rendkívül előnyös, ha egy szívműködést elösegítő szert és egy értágitó szert kombinálnak. A fenti gyógyszerkombináció alkalmazásénál kívánatos, ha a két szer hasonló farmakokinetikai ' profillal rendelkezik, azaz mindkét hatóanyag azonos ideig hat. Ezt a kívánalmat gyakran igen nehéz teljesíteni különböző szerkezetű vegyületek esetén.

A sziv-rendellenességek kezelésére tehát olyan hatóanyagokat kellene alkalmazni, amelyek alacsony toxicitásúak, fokozzák a szív összehúzó erejét és csökkentik a perifériás érrendszeri ellenállást, anélkül, hogy a szívverést túlzottan megváltoztatnák, és amelyek hatása hosszú időn át érvényesül. Orális alkalmazás esetén szintén hatásosnak kell lenniük.

A fenilgyűrűn vagy az aminocsoporton különféle szubsztituenseket tartalmazó fenetanolaminok ismertek. A fenti vegyületeknek számos különféle hatását is ismertették, például β-adrenoreceptor-blokkoló, értágitó, hörgötágító és helyi érzéstelenítő hatással rendelkeznek. A fenti vegyületeket számos betegség, így magas vérnyomás, sziv-aritmia, szívelégtelenség, angina, asztma és glaukoma kezelésére alkalmazzák.

Az A-6735 számú európai szabadalmi leírásban ismertetett fenil-etanolamin-származékok elhízás elleni és/vagy antihiperglikémiás hatással rendelkeznek. Eltérő hatásukon kivül szerkezetükben is különböznek a találmány szerinti eljárással előállított vegyületektől, amennyiben a fenilgyűrűn lévő savamidcsoport közvetlenül kapcsolódhat csak a fenilgyürűhöz, előnyösen para-helyzetben, míg a találmány szerinti vegyületekben a savamidcsoport orto-helyzetben, 1-2 szénatomos alkiléncsoporton keresztül kapcsolódik a fenilgyürűhöz.

Megállapítottuk, hogy a fenil-etanolaminok egy kis csoportja - amelyek a fenilgyűrűn és az aminocsoporton meghatározott módon szubs2tituálva vannak - növelik a szív összehúzó erejét és csökkentik a perifériás érellenállást. A fenetanolaminok e fenti csoportja új, és szívműködést elősegítő és értágító hatással rendelkezik, így szív-rendellenességek kezelésére használható.

A találmány szerinti eljárás tehát az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes szénláncú alkilcsoport, és n értéke 1 vagy 2 és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik, szolvátjaik előállítására vonatkozik.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek aszimmetriás szénatommal rendelkeznek - a -CH(OH)- molekularész szénatomja aszimmetriás -, így az (I) általános képletű vegyületeknek két optikailag aktív enantiomerje van. A találmány szerinti eljárás mind az egyes izomerek, mind az izomerelegyek előállítására vonatkozik.

A fiziológiásán elfogadható savaddiciós sókat szerves vagy szervetlen savakkal állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületekból. A fenti sók például hidrogén-kloridck, hidrogén-bromidok, szulfátok, foszfátok, benzoátok, p-toluol-szulfonátok, metánszulfo'nétok, szulfamátok, aszkorbátok, tartarátok, ‘cifrátok, maleátok, szalicilátok, fumarátok, szukcinátok, laktátok, glutarátok, glutakonátok, acetátok vagy β-karboxi-glutarátok le’hetnek. Előnyös savaddiciós sók a hidrogén’-tloridok, fumarátok és foszfátok. A találmány szerinti eljárással előállíthatok továbbá az (I) általános képletű vegyületek szolvát’jái, különösen a hidrát formában lévő (I) él‘talános képletű vegyületek.

Fiziológiásán elfogadható, metabolitikusan labilis észterek állíthatók eló az (I) általános képletű vegyület bármely hidroxilcso-25 portjának acilezésével, amelyek in vivő (I) általános képletű vegyületté alakulnak. A fenti észterek például rövidszénláncú alkanoátok, igy acetátok vagy pivaloátok lehetnek.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek állatkísérletekben alacsony koncentrációban is növelik a szívizom összehúzódását és csökkentik a teljes perifériás ellenállást. Az (I) általános képletű vegyületek erőteljes szívizom-stimuláló hatással és értágitö hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek emellett az ismert szívműködést elősegítő hatású vegyűletekkel például izoprenalinnal és dobutaminnal szemben különösen előnyösek abból a szempontból, hogy hatásuk időtartama hosszabb, és ezenkívül a gyomor-bél-rendszerből is képesek felszívódni, ami abból látható, hogy orális adagolás esetén is hatásosak. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű vegyületek szelektíven blokkolják a vaszkuláris cci-adrenoreceptorokat és stimulálják a miokardiális βι-adrenoreceptorokat. Az (I) álta’ lános képletű vegyületek a vizsgált legmagasabb dózisokban sem okoznak toxikus ' tüneteket.

' Előnyösek azok a vegyületek, amelyek ' (I) általános képletében n értéke 1.

Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyős csoportját azok a vegyületek képezik, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent.

Különösen előnyős vegyület a 2—{2—[(2— -/3,5-dihidroxi-fenil/-2-hidroxi-etil)-amino]-etoxij-fenil-acetamid és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói, például fumarátja vagy foszfátja, racém elegy, vagy (R)- vagy (S)-izomer formájában.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket szív-rendellenességek, kardiogén sokk vagy ischémiás szívbetegségek kezelésére használhatjuk.

' A hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeket tehát humán- és állatgyógyászatban használhatjuk, szív' rendellenességek kezelésére és megelőzésére.

A hatóanyagként (I) általános képletű vegyületét, vagy annak fiziológiásán elfo’ gadható savaddíciós sóját tartalmazó gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészitésben ' szokásosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő, oly módon, hogy a hatóanyagot a gyógyszerkészitésben szokásosan használt egy vagy több hordozó- és/vagy segédanyaggal összekeverjük, és gyógyszerkészítménnyé formáljuk.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből orálisan bukkálisan, parenterálisan vagy rektálisan alkalmazható gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő, vagy inhalálásra vagy befúvatásra alkalmas gyógyszerkészítményekké formálhatjuk. Előnyösen orálisan alkalmazható készítményekké alakítjuk az (I) általános képletű vegyületeket.

Az orális alkalmazásra szánt tabletták és kapszulák szokásos segédanyagokat, igy kötőanyagokat - például szirupot, mézgát, zselatint, szorbitot, tragantgyantát, keményítőanyagot vagy poli(vinil-pirrolidon)-t -; töltőanyagokat - például laktózt, cukrot, mikrokristályos cellulózt, kukoricakeményitót, kalcium-foszfátot vagy szorbitot -; csúsztatóanyagokat - például magnézium-sztearátot, sztearinsavat, taíkumot, polietilénglikolt vagy szilícium-oxidot -; dezintegrálószereket például burgonyakeményítót vagy nátrium-heményítő-glikollátot -; vagy nedvesítőszereket - például nátrium-lauril-szulfátot tartalmazhatnak. A tablettákat a szokásos eljárásokkal bevonattal is ellátják. Az orálisan alkalmazható cseppfolyós készítmények például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, emulziók, szirupok vagy elixirek lehetnek, vagy szilárd készítmények formájában is előállíthatok, amelyeket alkalmazás előtt vízzel 'vagy egyéb megfelelő hlgítószerrel keverünk össze. A fenti cseppfolyós készítmények szokásos adalékanyagokat, igy szuszpendálószereket - például szorbit-szirupot, metil-cellulózt, glükóz/agar-szirupot, zselatint, hidroxi-etil-cellulózt, karboxi-metil-cellulózt, alumínium-sztearát-gélt vagy hidrogénezett 'emészthető zsírokat -; emulgeálöszereket például lecitint, szorbitán-monooleátot vagy mozgat nem-vizes vivőanyagokat - például ehető olajokat, így mandulaolajokat, frakcionált kókuszolajat, olaj-észtereket, propilénglikolt vagy etil-alkoholt -; és konzerválószereket - például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot vagy szorbinsavat - tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket, vagy sóikat, illetve észtereiket kúppá is formálhatjuk, amely szokásos kúp-alapanyagot, például kakaóvajat vagy egyéb glicerideket tartalmaz.

Bukkális alkalmazásra a készítményeket tablettává vagy gyógycukorrá formálhatjuk, a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott eljárásokkal.

Az (I) általános képletű vegyületekből, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikból injekció vagy folyamatos infúzió formájában adagolható parenterális készítményeket is előállíthatunk. Az injekció-készítmények egységdózis formájában, ampullában, vegy több dózist tartalmazó tartókban szerelhetők ki, konzerválószer hozzáadáséval, A fenti készítmények szuszpenziók, oldatok vagy emulziók lehetnek, olajban vagy vizes vivöanyagban, és egyéb, a formálást elősegítő anyagokat, így szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergélószereket is tartalmazhatnak. A hatóanyag ezenkívül por formában is lehet, melyet közvetlened alkalmazás előtt megfelelő vivöanyaggal például steril, pirogén-mentes vízzel - alakítunk injekciózásra alkalmas készítménnyé.

Az inhalálásra alkalmas készítmények célszerűen aeroszol spray formájában hozhatók forgalomba, nyomás alatti tartókban, megfelelő hajtóanyaggal, például diklór-difluor-metánnal, triklór-fluor-metánnal, diklór-tetrafluor-etánnal, szén-dioxiddal vagy egyéb megfelelő gázzal, vagy porlasztókészülékből adagolhatók. Nyomás alatti aeroszol készítmények esetén a dózisegységet is meghatározhatjuk oly módon, hogy olyan szelepet használunk, amely mért mennyiségeket adagol.

Az inhalációs alkalmazásra szánt gyógyszerkészítmények szilárd porkészitmények formájában is készülhetnek, például a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot megfelelő por-alapanyaggal, így laktózzal vagy keményítővel keverhetjük. A porkészítményt egységdózis formában - például zselatin-kapszula vagy -patron, vagy hólyagtapasz formájában - is kiszerelhetjük, amelyekből a por inhalátor vagy befüvatókészülék segítségével adagolható.

A találmány szerinti eljárással előállított dózisegység-készltmények egységenként előnyösen 5-500 mg hatóanyagot tartalmaznak, orálisan alkalmazható dózisegység esetén a hatóanyag mennyisége előnyösen 25-400 mg. Humán gyógyászatban a felnőtt egyedek napi dózisa előnyösen 5 mg és 3 g között van, még előnyösebben 25 mg és 1 g közötti, melyet napi 1-4 dózisban adagolhatunk, az adagolási módtól és a beteg állapotától függően.

Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóikat más gyógyászatilag elfogadható hatékony anyagokkal kombinálva is adagolhatjuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket többféle eljárással is előállíthatjuk, az alábbiak szerint.

Az (X) általános képletű vegyületek előállításának egyik általános módja szerint egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben -NA jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és R^z, R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, és X egy könnyen helyettesíthető atomot vagy csoportot jelent - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R és n jelentése az (I) általános képletre megadott, R¹ jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport és Y jelentése hidrogénatom, ha -NA jelentése (b) általános képletű csoport; illetve Y jelentése -CH2-CH2-X általános képletű csoport - ahol X jelentése a fenti -, ha -NA jelentése (a) általános képletű csoport alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat az alábbiakban ismertetett módon eltávolítjuk.

X jelentése például halogénatom - így klór-, bróm- vagy. jódatom -, vagy szénhidrogénszulfonil-oxi-csoport - így metánszulfonil-οχί- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport lehet. Ha X jelentése klór- vagy brómatom, a reakciót jodid - például nátrium-jodid - hozzáadásával elősegíthetjük.

A fenti eljárás egyik előnyös változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű amint egy (V) általános képletű alkilezőszerrel alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat az alábbiakban ismertetett módon eltávolítjuk.

A reakciót előnyösen bázis - például alkálifém-hidrogén-karbonát vagy alkálifém-karbonát, igy kálium-karbonát; vagy egy amin, például diizopropil-etil-amin; vagy ezüst-oxid jelenlétében játszatjuk le, oldatban, -20 és +100 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként célszerűen étereket - igy dioxánt -, acetonitrilt, szubsztituált amidokat - így Ν,Ν-dimetil-formamidot - vagy szénhidrogéneket - például benzolt - használhatunk.

A fenti eljárás egy másik megvalósítása szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű fenolt egy (VII) általános képletű alkilezőszerrel alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk.

A reakciót előnyösen valamely bázis jelenlétében játszatjuk le. Bázisként például szervetlen bázist, így nátrium-hidroxidot, nátrium-hidridet, kálium-karbonátot vagy kálium-terc-butoxidot; szerves bázist, így diizopropil-etil-amint; vagy bázikus ioncserélő gyantát, igy Amberlite gyantát használhatunk. A (VI) általános képletű vegyületeket fenolát-só, például nátrium-só formájában is alkalmazhatjuk. A reakciót előnyösen egy alkalmas reakcióközegben, például vízben; acetonitrilben; egy alkoholban, például metanolban; vagy egy ketonban, például acetonban vagy metil-izobutil-ketonban - játszatjuk le, a reakcióhőmérséklet -20 és +150 °C között változtíitható, előnyösen 20 és 100 °C között lehet.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának második általános módja szerint egy (VIII) általános képletű vegyületet - a képletben R² és R³ jelentése a fenti és R^s jelentése (e) vagy (f) általános képletű csoport, ahol R⁴ és X jelentése a fenti - egy (IX) általános képletű aminnal - a képletben R, R¹, R⁵ és n jelentése a fenti - reagáltatunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, az alább ismertetett módon.

A reakciót vagy egy oldószer jelenlétében, vagy anélkül játszatjuk le, a reakcióhőmérseklet 0 és 150 °C között változhat, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Oldószerként például alkoholokat, így metanolt vagy etanolt; halogénezett szénhidrogéneket, így kloroformot vagy diklór-metánt; szubsztituált amidokat, igy Ν,Νdimetil-formamidot; étereket, így dietil-étert vagy tetrahidrofuránt; acetonitrilt;

észtereket, így etil-acetátot; és vizet; vagy

5' egy fenti oldószerekből álló elegyet használhatunk.

Abban az esetben, ha R⁶ egy (f) általános képletű csoportot jelent, a reakciót bázis - például nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxid; vagy egy szerves bázis, például piridin - jelenlétében játszathatjuk le. Úgy is eljárhatunk, hogy a (IX) általános képletű amint használjuk feleslegben.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának harmadik általános módja szerint úgy járnak el, hogy egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben R⁷ jelentése (g) vagy (h) általános képletű csoport és R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti - egy (XI) általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése -CHO csoport, ha R⁷ jelentése (h) általános képletű csoport, vagy Z jelentése -CHzNHR⁵ általános képletű csoport, ha R⁷ (g) képletű csoportot jelent, és R, R¹, R⁵ és n jelentése a fenti - redukálószer jelenlétében reduktíven alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat az alább ismertetett módon eltávolítjuk.

A fenti eljárás egyik megvalósítása szerint egy olyan (X) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁷ jelentése (g) általános képletű csoport, olyan (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk redukálószer jelenlétében, amelynek képletében Z jelentése -CHO csoport. Redukálószerként például alkálifém- vagy alkéliföidfém-bór-hidrideket, így nátrium-bór-hidridet vagy ciano-bór-hidridet használunk, oldószer, például egy alkohol, így etanol vagy propanol jelenlétében; vagy hidrogénnel redukálunk, katalizátor, igy Raney-nikkel, platina, platina-oxid, palládium vagy ródium jelenlétében, oldószeres közegben, például alkoholokban, így etanolban; éterben, igy dioxánban; vagy egy észterben, így etil-acetátban. A katalizátort vagy hordozóra - például csontszénre - felvive használjuk, vagy homogén katalizátort - például trisz(fenil-foszfin)-ródium-kloridot - használunk. A redukálást célszerűen -20 és +100 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le, előnyösen 0 és 50 °C között redukálunk.

A reakció a (XII) általános képletű iminen - a képletben R, R¹, R², R³, R⁴ és n jelentése a fenti - keresztül mehet végbe, és a fenti köztiterméket izolálhatjuk is. A fenti imint a fent ismertetett körülmények között redukálva, majd az adott esetben jelenlévő védöcsoportokat eltávolítva (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A fenti eljárás másik megvalósítási módja szerint egy olyan (X) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R⁷ jelentése (g) képletű csoport, olyan (XI) képletű vegyülettel reagáltatunk redukálószer jelenlétében, amelynek képletében Z jelentése -CH2NHR⁵ általános képletű csoport. Redukálószerként ugyanazokat a redukálószereket használhatjuk, amelyeket a fenti reduktív akilezési reakcióval kapcsolatban már említettünk.

A fenti reakció egy (XIII) általános képletű iminen - a képletben R, R¹, R², R³ és n jelentése a fenti - keresztül mehet végbe, és a fenti köztiterméket izolálhatjuk is. A fenti imint is redukálhatjuk a fenti rsduktív alkilezési reakcióval kapcsolatban már említett redukálószerekkel, majd az adott esetben jelenlévő védöcsoportokat eltávolítva (1) általános képletű vegyületet kapunk.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának negyedik módja szerint egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben R, R¹, R², R³, R⁵ és n jelentése a fenti - redukálunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat egy alább ismertetett eljárással eltávolítjuk. A redukálást alkálifém- vagy alkáliföldfém-bór-hidriddel például nátrium-bór-hidriddel - vagy katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezhetjük, katalizátorként például palládiumot vagy platinát használunk, amelyet adott esetben hordozóra - például csontszénre - is felvihetünk. Sztereoszelektív redukálást például optikailag aktív boránnal - így alpin-boránnal [azaz 9-(2,6,6-trimetil-biciklo/3.l.l/hept-3-il)-9-bora-biciklo/3.3,l/nonánnal] - végezhetünk.

A reakciót célszerűen valamely szerves oldószerben, például éterben - igy tetrahidrofuránban -, vagy alkoholban - igy metanolban, etanolban - végezhetjük, 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten.

Az (I) általános képletű vegyületek előállításának ötödik általános módja szerint egy (XV) általános képletű vegyületet - a képletben R², R³, R⁴, R⁵ és n jelentése a fenti, és R⁸ jelentése karboxilcsoport, vagy annak sója, vagy reakcióképes származéka, például savhalogenidje, így savkloridja; vagy egy savhalogeniddel, igy pivaloil-kloriddal vagy klór-formiáttal képzett savanhidridje; vagy észtere, így 1-5 szénatomos alkil-észtere - aminezünk, majd az adott esetben jelenlévő védöcsoportokat eltávolítjuk, az alább ismertetett módon. A reakcióképes származékot in situ is előállíthatjuk oly módon, hogy a savat vagy sóját kondenzálószerrel - például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimiddel vagy Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal - kezeljük.

Az aminezést általában egy RNHz általános képletű aminnal - a képletben R jelentése a fenti - végezzük. A reakciót célszerűen szerves oldószerben, például alkoholban, Így metanolban vagy etanolban; éterben, így tetrahidrofuránban; amidban, így N,N’- dimetil-formamidban; vagy halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban játszatjuk le, adott esetben katalizátor például szilicium-dioxid vagy ródium-triklorid

- jelenlétében, például 0 és 150 °C, előnyösen 50 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Ha a reagáltatást ammóniával végezzük - azaz R

-511 jelentése hidrogénatom a reakciót előnyösen nagy nyomáson, oldószerként előnyösen vizet vagy alkoholt, Így metanolt vagy etanolt használva játszatjuk le.

Azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R⁸ jelentése karboxilcsoport vagy annak sója vagy észtere például 1-5 szénatomos alkil-észtere -, új vegyületek, amelyek az (I) általános képletű vegyületek előállításának értékes köztitermékei, igy ezek előállítása szintén a találmány jellemzői közé tartozik.

Érdekesek azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom.

Különösen érdekesek azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R², R³, R⁴ és R⁵ jeletnése hidrogénatom és R® jelentése karboxilcsoport vagy annak 1-5 szénatomos alkil-észtere, például metil- vagy izopropil-észtere.

Rendkívül érdekesek azok a (XV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom és R⁸ jelentése karboxilcsoport, különösen abban az esetben, ha n értéke 1.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló hatodik általános eljárás szerint az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket egy (XVI) általános képletű vegyület - a képletben R², R³, R⁴, R⁵ és n jelentése a fenti hidrolízisével, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportok eltávolításával állítjuk elő. A hidrolízist savas vagy bázikus körül’ mények között végezhetjük, vizes savat ' például polifoszforsavat, sósavat vagy kénsa’ vat -, vagy bázist - például alkálifém-hidroxidot, igy kálium-hidroxidot - használva, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten. A reakciót célszerűen vízzel elegyedő oldószerben, például alkoholban, így terc-butanolban vagy metanolban; ketonban, így acetonban; vagy ' ecetsavat használva, előnyösen víz jelenlétében játszathatjuk le.

Az (I) általános képletű vegyületek általános előállításának hetedik módja szerint egy (XVII) általános képletű vegyületből - a képletben R, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és n jelentése a fenti, vagy R⁴ és R⁵ együtt egy védőcsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy az R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ szubsztituensek közül legalább egy védőcsoportot jelent - a védöcsoportot eltávolítjuk.

Az R¹, R², R³, R⁴ vagy R⁵ helyén álló védőcsoport bármely szokásosan használt védőcsoport lehet, melyeket például a .Protective Groups in Organic Chemistry' (szerkesztő J. F. W. McOmie /Plenum Press, 1973/) c. könyvben ismertetnek. Az R², R³ és R⁴ ' helyén álló hídroxil-védőcsoportok például alkilcsoportok - így terc-butil- vagy metoxi-metil-csoport -, aralkilcsoportok - így ben’ zil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport -, heterociklusos csoportok - igy tetrahidropiranilcsoport -, vagy acilcsoportok - így acetilcsoport - lehetnek. Az R⁵ helyén álló amino-védőcsoportok például aralkilcsoportok - így benzil- difenil-metil- vagy trifenil-metil-csoport vagy acilcsoportok - így diklör-acetil-csoport - lehetnek. Az R¹ helyén álló amid-védőcsoportra példaként a terc-butoxi-karbonil- és 2,2,2-triklör-etoxi-karbonil-csoportot említhetjük.

Az R¹, R², R³, R⁴ és/vagy R^s helyén álló védőcsoportokat a szokásos módon eltávolitva (I) általános képletű vegyületet kapunk. Az aralkilcsoportot - például benzilcsoportot - például nemesfém katalizátor igy szénhordozós pallédium-oxid vagy platina katalizátor - jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatjuk el; az acilcsoportot így diklór-acetil-csoportot - például redukálással távolíthatjuk el, például cinket és ecetsavat használva; az alkilcsoportot vagy heterociklusos csoportot, amelyeket a hidroxilcsoport védésére használunk, például savas körülmények közötti hidrolízissel távolíthatjuk el. Az amid-védőcsoportot, például terc-butoxi-csoportot savas hidrolízissel távolíthatjuk el.

A fenti eljárás egyik speciális esetében R⁴ és R⁵ együtt képeznek védőcsoportot, például a (XVIII) általános képletű vegyületek esetén, a fenti képletben R, R¹, R², R³ és n jelentése a fenti és Y¹ jelentése karbonil- vagy tiokarbonilcsoport vagy egy aldehidoől vagy ketonból - például acetaldehidből vagy acetonból - kialakított kétértékű csoport. A (XVIII) általános képletű vegyületet savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálva, például vizes sósavoldatot vagy kénsavoldatot vagy nátrium-hidroxid-oldatot használva, majd az esetlegesen jelenlévő egyéb védőcsoportokat a fenti módon eltávolítja (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő.

Az aminocsoporton lévő szubsztituens az etilén-részben lévő hidroxilcsoport belső védöcsoportjaként is jelen lehet, mint a (XIX) általános képletű vegyületek esetén, a fenti képletben R, R¹, R², R³, R⁵ és n jelentése a fenti. A (XIX) általános képletű vegyületeket a harmadik általános eljárással kapcsolatosan említett redukálószerekkel redukálva, és kívánt esetben az esetlegesen jelenlévő egyéb védőcsoportokat a fenti módon eltávolítva (I) általános képletű vegyületet kapunk.

A fenti eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savval szokásos módon kezelve állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit.

Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázis formában lévő (I) általános képletű vegyületet a megfelelő savval kezeljük, megfelelő oldószer például acetonitril, aceton, kloroform, etil

-613

-acetát vagy alkohol, így metanol, etanol vagy izopropanol - jelenlétében.

A fiziológiailag elfogadható sókat más sókból, vagy más fiziológiailag elfogadható sókból is előállíthatók, szokásos eljárásokkal.

Az optikaikag aktiv (I) általános képletű vegyületeket a kívánt kiralitású köztitermékekből állíthatjuk elő. Az enantiomerek előállításának másik módja, hogy a megfelelő racém vegyületet szokásos módon rezolváljuk, például optikailag aktív rezolváló savak segítségével, például a (Stereochemistry of Carbon Compounds, Ε. 1. Eliel /McGraw Hill 1962/) vagy a (Tables of resolving Agents,

S. H. Wilen) irodalmi helyeken leírtak szerint.

A racém vegyületekkel való sóképzésre alkalmazható optikailag aktiv rezolváló savak például (R)- és (S)-izomer formában lévő szerves karbonsavak vagy szulfonsavak, így borkősav, di-p-toluil-borkösav, kámforszulfonsav vagy tejsav lehetnek. Az izomer sókból álló elegyet például frakeionált kristályosítással választhatjuk szét diasztereomerekre, és kívánt esetben a kapott optikailag aktív izomert szabad bázissá alakíthatjuk.

Másik eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek optikailag aktiv enantiomerjeit a vegyületek optikailag aktív származékainak széválasztásával állíthatjuk elő.' igy például az (I) általános képletű vegyieteknek olyan szármzékait állíthatjuk elő, amelyek (XVII) általános képletében az R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ csoportok egyike királis védöcsoportot jelent. R², R³ vagy R⁴ például optikailag aktiv cukor-maradékot, igy 0-D-glükopiranozidil-csoportot jelenthet. Az optikailag aktiv amin-védőcsoport (azaz R⁵) például oc-metil-benzil-csoport lehet. Az optikailag aktív védőcsoportokat az enantiomerek szétválasztása után a hetedik általános eljárásban ismertetett módszerekkel távolíthatjuk el.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett fenti eljárásokat egy reakciósor utolsó fő lépéseként alkalmazhatjuk. Ugyanezen eljárásokat azonban a kivánt vegyület lépésenkénti előállítása során bármely közti lépésben alkalmazhatjuk a kivánt csoportok bevitelére, igy természetes, hogy a fenti általános módszereket különféle módon kombinálhatjuk az ilyen több lépésből álló eljárásokban.

Azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁶ (e) képletű csoportot jelent, egy (XX) általános képletű vegyületből - a képletben R² és R³ jelentése a fenti és X¹ jelentése halogénatom állithatjuk elő, oly módon, hogy például nátrium-bór-hidrides kezeléssel halogén-hidrinné alakítjuk, majd bázissal, például kálium-karbonéttal vagy nátrium-hidroxiddal kezeljük. A reakciót célszerűen oldószerben, például dimetil-formamidban; alkoholban, így metanolban vagy etanolban; vagy vízben játszatjuk le, szobahőmérséklet és az elegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Azokat a (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁶ jelentése (f) általános képletű csoport - a képletben R⁴ és X jelentése a fenti -, a megfelelő epoxidokból állithatjuk elő, megfelelő reagenssel - például hidrogén-halogeniddel vagy p-toluolezulfonsavval - végzett kezeléssel, majd kívánt esetben a védócsoport bevitelével.

Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁷ jelentése (g) képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet - a képletben R², R³ és X¹ jelentése a fenti egy alkoxiddal, például nátrium-metoxiddal reagáltatunk, metanolban, majd savas kezelésnek - például sósavas kezelésnek - vetünk alá.

A (XX) általános képletű vegyületek ismertek.

A (XXI) általános képletű vegyületeket eiy (XXII) általános képletű vegyület - a képletben R² és R³ jelentése a fenti - halogénezésével állithatjuk elő, halogént, például klórt vagy N-halogén-szukcinimidet, például N-bróm-szukcinimidet használva.

Azokat a (X) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁷ jelentése (g) képletű csoport, a (XXII) általános képletű vegyületekből oxidálással közvetlenül is előállíthatjuk, megfelelő oxidálószert, például szelén-dioxidot használva.

A (XIV) általános képletű vegyületeket ügy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk, a második általános előállítási eljárásban ismertetett reakciókörülmények között.

A (XVII) általános képletű vegyületeket a fent ismertetett 1-4. általános eljárások bármelyikével állíthatjuk elő.

A (VII) általános képletű vegyületek előállítását úgy végezhetjük, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet egy (XXVI) általános képletű aminnal - a képletben R⁵ és X jelentése a fenti - reagáltatunk; vagy ha a (VII) általános képletű vegyületek aziridin vagy aziridinium-só formájában vannak, a (VIII) általános képletű vegyületet egy (XXVII) általános képletű aminnal - a képletben R⁵ jelentése a fenti - reagáltatjuk, az első általános előállítási eljárás reakciókörülményeinek megfelelően.

A (IX) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, oly módon, hogy az utóbbi vegyületeket egy R⁵NH2 általános képletű aminnal - a képletben R⁵ jelentése a fenti - reagáltatjuk, az első általános eljárás reakciófeltéfelei között.

Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állithatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy X-CH2-CH2-X általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a fenti - reagáltatunk.

-715

Azokat a (XI) éltalános képletű vegyületeket, amelyek képletében Z jelentése -CHO csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű fenolt egy HCOCH2X általános képletű alkilezőszerrel - a képletben X jelentése a fenti -, vagy különösen annak egy védett származékával, igy egy acetáljával, mint dietil-acetáljával reagáltatunk.

A (XVI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) általános képletű vegyületet egy (XXIII) általános képletű nitrillel - a képletben R⁵ és n jelentése a fenti - reagáltatunk, majd redukálöszerrel, például nátrium-bór-hidriddel kezelünk.

Azokat a (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R⁸ jelentésé karboxilcsoport, vagy annak egy sója vagy észtere, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet - a képletben R⁵, R® és n jelentése a fenti - egy (XX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd redukálószerrel, például nátrium-bór -hidriddel kezelünk, és kívánt' esetben az esetleg jelenlévő védőcsoportokat a fent ismertetett módon eltávolítjuk.

Azokat a (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R® jelentése karboxilcsoport, a megfelelő észterek hidrolízisével, majd az esetlegesen jelenlévő védőcsoportok fentiek szerinti eltávolításával állíthatjuk elő. A hidrolízist savas vagy bázikus körülmények között játszathatjuk le, például vizes savakat, így polifoszforsavat, sósavat vagy kénsavat; vagy bázisokat, így alkálifém-hidroxidokat, például nátrium-hidroxidot használunk, a reakcióhömérséklet 0 és 100 °C között lehet. A reakciót célszerűen vízzel elegyedő oldószerben, például alkoholban, így metanolban játszatjuk le.

Azokat a (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R® jelentése reakcióképes karbonsavszármazék, például savklorid vagy savanhidrid, a savkloridok vagy savanhidridek előállítására szokásosan használt eljárásokkal állíthatjuk elő.

Azokat a (XV) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R® jelentése karboxilcsoport vagy annak egy sója vagy észtere, és n értéke 2, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő cc,/3-etilén-karbonsavat vagy knrbonsavsót vagy észtert redukáljuk. A redukálást egy fentebb ismertetett hidrogénezési módszerrel hajtjuk végre. A telítetlen kiindulási vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállítására ismertetett eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő, például az első általános eljárás szerinti alkilezéssel.

A (XXIII) és (XXIV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXV) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke a fenti és R⁹ jelentése cianocsoport, karboxilcsoport vagy egy, az R® jelentésére megadott karbonsavészter-csoport - egy X-CH2CH2-B1· általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a fenti- reagáltatunk, majd egy R⁵NH2 általános képletű vegyülettel - a képletben R⁵ jelentése a fenti - aminezünk.

A (XVIII) általános képletű vegyületeket olyan (XVII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, amelyek képletében R, R¹, R², R³ és n jelentése a fenti és R⁴ és R⁵ jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy az utóbbi vegyületeket Ι,Γ-karbonil-dÍimidazollal vagy l,l'-tiokarbonil-diimidazollal reagáltatjuk.

A (XIX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet egy olyan (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében Z jelentése -CHO csoport.

A találmány szerinti eljárást közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példák segítségével kívánjuk ismertetni. A vékonyréteg-kromatográfiát szilikagél lemezen végezzük, a gyors oszlopkromatográfiát (FCC) szilikagélen (Merck 9385) hajtjuk végre.

Köztitermékek előállítása

1. köztitermék

Metil-(2-/2- bróm-e toxi/-fenil)-ace tá t

50,0 g metil-(2-hidroxi-fenil)-acetát,

84,0 g vízmentes kálium-karbonát és 500 ml dibróm-etán elegyét 2 1 vízmentes metanolban 111 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot 500 ml kloroformban oldjuk, 2 x 250 ml vizzel, majd 250 ml sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott 82 g olajat FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást toluollal végezzük.

32,5 g cím szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában.

Elemanalízis eredmények a CiiHnBrCb öszszegképlet alapján:

számított: C = 48.4%, H = 4.8%;

talált: C = 48.5%, H = 4.8%.

2. köztitermék

Metil-{2-[ 2-(/fenil-metil/-amino)-etoxi ]-fenil}-acetát g 1. köztitermék, 58,7 g benzil-amin és 16,4 g nátrium-jodid elegyét 400 ml vízmentes acetonitrilben 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és az oldatot 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett

-817 szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 13,2 g cim szerinti terméket kapunk, narancsszínű olaj formájában. Elemanalízis eredmények a C18H21NO3 összegképlet alapján:

ezámitott: C = 72.2%, H = 7.1%, N = 4.7%;

talált: C = 72.4%, H = 7.1%, N = 4.8%.

3. káztitermék (2-/2-Bróm-etoxi/-fenil)-acetamid

1,06 g (2-hidroxi-fenil)-acetamid, 1,9 g kálium-karbonát és 0,11 g trisz(2-/2-metoxi-etoxi/-etil)-amin 50 ml dibróm-etánnal készült oldatát 21 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 75 ml etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálést dietil-éterrel, majd etil-acetáttal végezzük. 0,9 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 84-86 °C.

4. köztitermék {2-[2-(/Fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

5,0 g 2. köztitermék 10 ml metanollal készült oldatát 15 ml cseppfolyós ammóniával autoklávban 75 °C-on 45 órán át melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluaTast etil-acetát és metanol 9 : 1 arányú elegyével végezzük. 2,60 g cím szerinti terméket kapunk, piszkosfehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 89-90 °C.

A 4. köztiterméket az alábbi módon is előállíthatjuk.

g 3. kőztitermék, 218 ml benzil-amin és 60 g nátrium-jodid acetonitrillel készült oldatát 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 ml etil-acetátban oldjuk, 2 mól/1 koncentrációjú vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott barna olajat FCC eljárással kétszer tisztítjuk, az eluálást először dietil-éterrel, majd etil-acetáttal végezzük. 12 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 85-87 °C.

5. köztitermék

Metil-{2-[2- {[2-(3,5-b is z/fen ii-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil]-/fenil-meti]/~aniino}-etoxij-fenil)-acetát

1,37 g l-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-bróm-etanon (S. N. Quessy és L. R. Williams: Aust. J. Chem. 32, 1317, /1979/) 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 5 perc alatt hozzáadjuk 1,0 g 2. köztitermék és 0,432 g diizopropil-etil-amin 25 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült, kevert oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 órán át nitrogénatmoszférában keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 130 ml vízmentes etanolban oldjuk, majd az oldathoz 10 perc alatt 0,5 g nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. Hozzáadunk 5 ml vizét és 100 ml metanolt, és az oldatot bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetáttal készült oldatát 25 ml vízzel, majd 25 ml sóo'dattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. 2,13 g cim szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,7, etil-acetáttal futtatva.

6, köztitermék (2-/2-Amino-etoxi/-fenil)-acetamid

2,5 g 4. köztitermék 25 ml vízmentes etanollal készült oldatát 10% fémtartalmú szénhordozós palládium-oxid-katalizátor felett hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel megszűnése után a katalizátort leszűrjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott halványsárga olajat FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat 100 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 1,3 g cim szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában, amely állás közben kristályosodik, olvadáspontja 92-94 °C.

'7. köztitermék (cc-/Amino-metil/-3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-metanoi

31,8 g 3,5-bisz(fenil-metoxi)-benzaldehid, 9,92 g trimetil-szilil-cianid és 0,4 g cink-oxid 50 ml vízmentes benzollal készült elegyét 4 órán át nitrogénatmoszférában keverjük. A kapott oldatot 7,6 g lítium-alumínium-hidrid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, jéggel hűtött oldatához adjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, és hozzácsepegtetünk 7,6 ml vizet, majd 15,2 ml '2 n nátriuni-hidioxid-oldalot és 22,8 ml vizet. A szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott vörös, gumiszerű anyagot FCC eljárással tisztítjuk, az e’uálást etil-acetát és metanol 7 : 1 arányú e'egyével végezzük. 21,8 mg cim szerinti terméket kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 89-90 °C.

-919

8. köztitermék (2~/2-Bróm-etaxi/-fenil)-acetonitril

1,6 g (2-hidroxi-fenil)-acetonitril és

3,3 g kálium-karbonát elegyét 15,5 ml 1,2-dibróm-etánban 120 °C-on két napon át melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz etilacetátot adunk, a szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott barna gumit FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éter és petroléter 1 : 1 arányú elegyével végezzük. 2,2 g cím szerinti terméket kapunk, naranes'sárga olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,4, 2 : 1 arányú dietil-éter-petroléter futtatóelegyet használva.

9. köztitermék {2-[2-(/Fenil-metil/-amino)-etoxi]-feni}}-acetonitrii

5,0 g 8. köztitermék, 11 g benzil-amin,

5.8 g kálium-karbonát és 4,7 g nátrium-jodid elegyét 100 ml acetonitrilben 3 órán ét viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. A szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 4,8 g cim szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,25, etil-acetáttal futtatva.

10. köztitermék {2~[2-(/2-{3,5~Bisz/fenil-metoxí/-fenil)-2- hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-et' oxi]- fenil }-ace tonitril '5,96 g l-(3,5-bisz/feníl-metoxi/-fenil)-2-bróm-etanon, 4,00 g 9. köztitermék és 2,61 ml diizopropil-etil-amin 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatát szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékként kapott gumit 30 ml metanolban oldjuk és szobahőmérsékleten 16 órán át

1.9 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük. A reakcióelegyet bepároljuk, 50 ml metanollal kezeljük, újra bepároljuk, majd 2 x 100 ml kloroform és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga gumit kapunk maradékként, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást toluol és dietil-éter 19 : 1 arányú elegyével végezzük. 5,60 g cím szerinti terméket kapunk, sárga gumi formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,24, 19 : 1 arányú toluol-dietil-éter futtatóelegyet használva.

11. köztitermék '(/]-Metil~eti!/~2-hidraxid- fenil )-acetát

3,04 g (o-hidroxi-fenil)-ecetsav 20 ml izopropanollal készült oldatát 0,1 ml 18 mól/1 koncentrájú kénsavoldattal szobahőmérsékleten 66 órán át kezeljük, majd az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, és bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetát és 2 x 20 ml 1 mól/1 koncentrációjú vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Maradékként 3,45 g cím szerinti terméket kapunk, sárga olaj formájában, amely később megszilárdul. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,52, dietil-éterrel futtatva.

12. köztitermék (/l-Metil-etil/-2~/2-bróm-etoxi/-fenil)~

-acetát

1,94 g 11. köztitermék, 2,8 g kálium-karbonát, 20 ml dibróm-etán és 50 ml izopropanol elegyét 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szűrjük és bepároljuk. Maradékként 3,00 g cím szerinti terméket kapunk, halványbarna olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,26, 20% dietil-étert tartalmazó petroléterrel futtatva.

13. köztitermék ((l-Metil-etil)-2-[2-(/fenil-metil/-amíno)-etoxi ]-fenil}-acetát g 12. köztitermék, 300 ml benzil-amin, 74 g kálium-karbonát és 80 g nátrium-jodid elegyét 1 liter aöetonitrilben 20 órán át visszafolyató bűtő alatt forraljuk. A szervetlen szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet bépároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 70 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában, vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,4 dietil-éterrel futtatva.

14. köztitermék (1 -Metil-etil)- {2-[ 2-(/2- (3,5-bisz/fenil-metoxi/- fenil )-2-hidroxi-etil/-/fénil-meti!/-amino)-etoxi]-fenil}-acetát

5,0 g l-(3,5-bisz/feníl-metoxi/-fenil)-2-bróm-etanon 15 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 4^0 g 13. köztitermék 50 ml dimetil-formamíddal készült oldatához adjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3

-1021 órán ét keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 80 ml etanolban újra oldjuk, majd 2,5 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük. Az elegyet 2 órán át keverjük, 20 ml vizet adunk hozzá, és az elegyet továbbá 0,5 órán át keverjük. Az etanolt elpárologtatjuk, a maradékot 2 n sósavoldattal megsavanyitjuk és az elegyet gőzfürdőn 20 percen ót melegítjük. Az oldatot ezután 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük és 3 xx 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljük. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-étef és petroléter 1 : 1 arányú elegyével végezzük. 5,6 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,35, 1 : 1 arányú dietil-éter-petroléter futtatóelegyet használva.

15. kőztitermék (2-[ 2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-me toxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenilj-ecetsav

56,1 g 14. köztitermék és 223 ml 2 n nátrium-hidroxid 400 ml metanollal készült oldatát 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A metanolt elpárologtatjuk és a vizes fázist 20 ml jégecettel pH 6-ra savanyítjuk, majd 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter 7 : 3 arányú elegyével végezzük. 32,8 g cím szerinti terméket kapunk, fehér hab formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,25, 7 : 3 arányú etil-acetát-petroléter futtatóelegyet használva.

16. kőztitermék {2-(2-(/2- ( 3,5-Dihidroxi-fenil)-2-h i droxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-ecetsav

2,0 g 15. kőztitermék 50 ml etil-acetáttal és 50 ml metanollal készült oldatát 0,2 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 0,96 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 225 °C. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,74, 5:5:1:1 arányú diklór-metán-etil-acetát-víz-ecetsav futtatóelegyet használva.

Elemanalízis eredmények a C18H21NO6.H2O összegképlet alapján:

számított: C = 60.7%, H = 6.2%, N = 3.9%;

talált: C = 60.5%, H = 6.3%, N = 3.8%.

Végtermékek előállítása

1. példa (i) {2-J2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amÍno)-etoxiJ-fenil}-acetamid

2,02 g 5. kőztitermék 25 ml metanollal készült oldatát és 25 ml cseppfolyós ammóniát autoklávban 65-75 °C-on 65 órán át melegítünk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és petroléter 3 : 2 arányú elegyével végezzük. 1,23 g cim szerinti vegyüietet kapunk, piszkosfehér szilárd anyag formájában, olvadáspontja 123-125 °C.

(ii) {2-(2- (/2-(3,5-Dihidroxi- fenil )-2hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid-hidrogén-klorid

1,08 g (i) lépésben kapott terméket

150 ml vízmentes etanolban 350 g szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást toluol, etil-acetát és 0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat 78 : 20 : 2 és 68 :

:30 : 2 arányú elegyeivel végezzük. A kapott terméket éteres hidrogén-klorid-oldattal kezelve 190 g cím szerinti terméket kapunk, barnássárga, higroszkópos anyag formájában, olvadáspontja 86-88 °C (bomlás közben). Elemanalizis eredmények a C18H22N2O5.HCI.-O,33CH3COOC2H5.0,5H2O összegképlet alapján: számított: C = 55.1%, H = 6.4%, N = 6.65%;

talált: C = 55.2%, H = 6.6%, N = 6.5%.

NMR-spektrum (Ü4-metanol):

2,66-2,77 (2H, m), 2,92-3,06 (2H, m), 3,60 (2H, d), 3,77 (IH, t), 5,04 (IH, m), 5,60 (2H, t), 6,38 (2H, s), 6,44 (2H, t), 6,60-6,90 (2H, ABX).

2. példa (i) {2-[ 2-(/2-(3,5-Bisz/fen il-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

7,23 g l-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-bróm-etanon 80 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát nitrogénatmoszférában 6,0 g 4. köztitermék és 2,27 g diizopropil- etil-amin 80 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatába csepegtetjük, és az elegyet szobahőmérsékleten 23 órán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradék 400 ml vízmentes etanollal készült oldatát 1,64 g nátrium-bór-hidriddel kezeljük, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. 40 ml víz és 200 ml metanol 'hozzáadása után az elegyet koncentráljuk.

-1123

Vizet adunk hozzá, és a szuszpenziót 3 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 50 ml vízzel, majd 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és petroléter elegyéből, kristályosítjuk. 8,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 121123 °C.

(ii) [2-[2-(/2- (3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid-hemifu marat

8,13 g (i) lépésben kapott terméket

850 ml vízmentes etanolban 2,0 g szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A 4,0 g maradékot 30 ml vízmentes etanolban oldjuk és 30 ml vízmentes etanolban oldott 670 mg fumársavat adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, etil-acetátból kristályosítjuk és metanol-etanol elegyből átkristályosítjuk. 2,39 g piszkosfehér, szilárd anyagot kapunk, olvadáspontja 110-115 °C (bomlás közben). A fenti anyag 1 g-ját vízmentes etanolban szuszpendáljuk, leszűrjük és 70 °C-on vákuumban szárítjuk. 650 mg cim szerinti vegyületet kapunk, piszkosfehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 212213 °C (bomlás közben).

Elemanalízis eredmények a (CietaNzOsh.—C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C = 59.4%, H = 6.0%, N = 6.9%;

talált: C = 59.1%, H = 5.9%, N = 6.6%.

3. példa (2-(2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxij-fenil}-acetamid

0,1 g 10. köztitermék 2 ml terc-butanollal készült, kevert oldatéhoz 0,2 g finomra porított kálium-hidroxidot adunk, és az elegyet keverés közben 30 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk, és 3 x 5 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Halványsárga gumit kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást toluol, etanol és 0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat 79 : 19 : 2 arányú elegyével végezzük. Halványsárga, üveges anyagot kapunk, melyet dietil-éterrel eldörzsölünk. 20 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér por formájában, olvadáspontja 120-121 °C, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,5, 79 : 20 : 1 arányú toluol-etanorO,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat futtatóelegyet használva.

4. példa (i) R(- )-a:-(Bróm-me til )-3,5- bisz( fenil-metoxi)-benzil-a)kobol g l-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-bróm-etanon 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 60 “C-on, nitrogénatmoszférában

4,9 g 9-bora-biciklo(3.3.1)nonánból és 7 ml (+)-oc-pinénböl frissen készített alpin-boránhoz adjuk. Az oldatot _ egy éjszakán ét keverjük, majd egy hétvégén keresztül szobahőmérsékleten tartjuk. 4 ml acetaldehidet adunk hozzá és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 50 ml dietil-éterben oldjuk és

2,6 ml etanolamint adunk hozzá. Az elegyet 0 “C-on 15 percen át keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 10 g halványsárga gumit kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást toluollal végezzük, majd az anyagot dietil-éterból kristályosítjuk és dietil-éter-hexán elegyből átkristályosítjuk.

3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen, tűs kristályok formájában, olvadáspontja 81 “C.

(ii) R(-)~ (3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-oxirán

3,3 g (i) lépésben kapott termék, 1,5 g kálium-karbonát, 40 ml metanol és 30 ml viz elegyét 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtó alatt forraljuk. A metanolt elpárologtatjuk és a maradékot 2 x 40 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen gumi formájában.

(iii) R(-)-(2-(2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenϊl)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenií}-acetamid

2,5 g (ii) lépésben kapott termék és

1,8 g 4. köztitermék 40 ml metanollal készült oldatát egy éjszakán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Újabb 0,4 g 4. köztiterméket adunk hozzá, és az oldatot 24 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot dietil-éter és etil-acetát elegyével eldörzsöljük. 1,9 g fehér, szilárd anyagot’ kapunk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel eldörzsölve 1,0 g fehér, szilárd anyagot kapunk. A fenti frakciókat egyesítjük 450 mg fehér, szilárd anyaggal, melyet másik kísérletben ugyanezzel a módszerrel állítunk elő, és etil-acetát-dietil-éter elegyből átkristályosítjuk. 3,0 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 94-95 “C.

-1225 (iv) R(-)-{2-[2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid-hemifumarát

2,9 g (iii) lépésben előállított termék ml etanollal készült szuszpenzióját 0,3 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort és az oldószert eltávolítjuk.

1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, szabad bázis formájában, mint fehér, szilárd anyagot. A szabad bázist 20 ml meleg etanolban oldjuk és 270 mg fumársav 10 ml meleg etanollal készült oldatával kezeljük. Olaj válik ki hűlés közben, és az elegyet szárazra párolva fehér, üveges anyagot kapunk, melyet 15 ml metanolban oldunk, és az oldatot beoltjuk. 1,3 g cim szerinti terméket kapunk, színtelen, mikrokristályos anyag formájában, olvadáspontja 199-200 °C.

Elemanalízis eredmények a (CrsHzzNzOs^.-C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C = 59.4%, H = 6.0%, N = 6.9%;

talált: C = 59.3%, H = 6.0%, N = 6.8%.

5. példa (i) S(+)~cc-(Bróm-metil)-3,5-bisz(fenil-metoxi)-benzil-alkohol g l-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-bróm-etanon 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 12,25 g 9-bora-biciklo-(3.3.1)nonánböl és 17,5 ml (-)-cc-pinénból frissen készített alpin-boránhoz adjuk, majd az elegyet 65 °C-on, nitrogénatmoszférában egy éjszakán ét keverjük, majd az oldatot jégfürdön lehűtjük. Hozzáadunk 10 ml acetaldehidet, és az oldatot 20 °C-on fél órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 125 ml dietil-éterben oldjuk és

6,5 ml etanolamint adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on negyed órán át keverjük, és a kapott szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 100 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Halványsárga félszilárd anyagot kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást toluollal végezzük. Az anyagot dietil-éterból kétszer átkristályositjuk. 1,77 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, pelyhes kristályok formájában, olvadáspontja 7880 °C.

(ii) S (+ )-( 3,5-Bisz-/fenil-metoxi/-fenil )-oxirán

1,77 g (i) lépésben kapott termék, 21 ml metanolban lévő 805 mg kálium-karbonát és 16 ml víz elegyét keverés közben 1 órán ét visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet hűlni hagyjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 3 x 25 dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,39 g cim szerinti terméket kapunk, tiszta olaj formájában.

Elemanalízis eredmények a C22H20O3 összégképlet alapján:

számított: C = 79.49%, Η = 6.06%;

talált: C = 79.56%, H = 6.26%.

(iii) S (+)-{2-[ 2- (/2- ( 3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenill-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-ámino)-etoxi]-fenil}-acetamid

1,32 g (ii) lépésben . kapott termék és

1,16 g 4. köztitermék 30 ml metanollal készült elegyét nitrogénatmoszférában 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot vákuumban koncentráljuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 1,2 g cim szerinti terméket kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 96-96,5 °C.

(ív) S(+)-{2-[2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

1,2 g (iii) lépésben kapott termék 50 ml etanollal készült oldatát 120 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében 139 ml hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort hyflo-n átszűrve eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott halványsárga olajat 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. 580 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 154155 °C.

Elemanalízis eredmqpyek a C1SH22N2O5.-0,2C2H50H összegképlet alapján: számított: C = 62.16%, H = 6.53%, N = 7.88%;

talált: C = 61.84%, H = 6.33%, N = 7.88%.

6. példa {2-[ 2- (/2- (3,5-Dihidroxi-fenil )-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

18,2 g (2-[2-(/2-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 150 ml etanollal készült szuszpenzióját 1,8 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után az elegyet metanollal hígítva a kivált csapadékot újra oldjuk, majd a kapott elegyet leszűrjük. A szúrletböl állás közben színtelen anyag kristályosodik ki. A kristályokat leszűrjük és szárítjuk. 4,2 g cím szerinti terméket kapunk, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 106-107 °C.

-1327

Elemanalízis eredmények a CiaH22N2O5.C2Hs-OH összegképlet alapján: számított: C = 61.2%, H = 7.2%, N = 7.1%;

talált: C = 61.5%, H = 7.3%, N = 7.0%.

7. példa {2-[2-(/2-(3,5-Bisz/f enil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

5,24 g 7. köztitermék és 3,88 g N,N-diizopropil-etil-amin 40 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben, 90 °C-on, nitrogénatmoszférában 10 perc alatt hozzáadunk 2,58 g 3. köztiterméket 10 ml vízmentes dimetil-formamidban oldva. Az elegyet 1 órán ét keverjük, majd szárazra pároljuk és FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid, etanol és 0,88 g/ cm³ sűrűségű ammóniaoldat 150 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 3,37 g cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 105,5-107 °C. Elemanalízis eredmények a C32H34N205.0,3H20 összegképlet alapján:

számított: C = 72.2%, H = 6.6%, N = 5.3%;

talált: C = 71.7%, H = 6.3%, N = 5.1%.

8. példa {2-[2- (/2- (3,5-Bisz/f enil-me toxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

0,95 g 6. köztitermék 15 ml etanollal készült oldatát lassan hozzáadjuk 1,7 g [3,5-(bisz/fenil-metoxi/)-«:-oxo-fenil]-acetaldehid (A-6735a számú európai szabadalmi leírás), 15 ml etanollal készült oldatához, és az elegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A lehűtött oldathoz 0,37 g nátrium-bór-hidridet adunk és az elegyet 18 órán át keverjük. Hozzáadunk 25 ml metanolt, és az oldatot 10 percen át 40 °C-on melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot szilikagéllel (Merck 7747) töltött rövid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid, etanol és 0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat 200 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 10 mg cím szerinti terméket kapunk, amelynek fizikai állandói azonosak a

7. példa termékéével.

9. példa (i) N-etil-{2-[2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

0,57 g pivaloil-kloridot adunk a 15· köztitermék és 4,26 g trietil-amin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához, és az elegyet 0 °C-on, nitrogénatmoszférában keverjük. 5 perc múlva hozzáadunk 0,66 g etil-amin-hidrogén-kloridot, és a reakcióedényt leforrasztjuk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 16 órán ét keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd 80 ml víz és 3 x 80 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Narancssárga olajat kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 0,58 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen gumi formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,53, etil-acetáttal futtatva.

(ii) N-etil- {2-[2- (/2- (3,5-Dihi droxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}~ -acetamid-hemifumarát

0,56 g (i) lépésben kapott termék 40 ml etanollal készült oldatát 0,10 g vízmentes, 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátoi· felett hidrogénezzük, míg 63,0 ml hidrogén felvétele befejeződik. A katalizátort hyflo-n átszűrve eltávolítjuk, és 50 ml meleg metanollal mossuk. A szűrletet 0,05 g fumársav 5 ml metanollal készült oldatával kezeljük és bepároljuk. Színtelen gumit kapunk. A maradékot 20 ml dietil-éterrel eldörzsöljük 4 órán keresztül, majd leszűrjük. 0,30 g cím szerinti terméket kapunk, krémszínű szilárd anyag formájában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,31, 25 : 8 : 1 arányú metilén-klorid-etanol-0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat futtatóelegyet használva.

Elemanalízis eredmények a (C2oH26N205)2.-C4ll404.0,8H20.1,8C2H50H összegképlet alapján:

számított: C = 59.4%, H = 7.2%, N = 5.8%;

talált: C = 59.4%, H = 6.9%, N = 5.5%.

10. példa {2-[2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxifffenil}-acetamid-foszfát-hemihidrát

16,1 g [2-[2-(/2-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil)-acetaniid-hemifumarátot 40 ml vízben szuszpendálunk, és 2,64 ml 85%-os foszforsavoldattal kezeljük. Az elegyet 60 °C-ra melegítve oldatot kapunk. Az oldatot keverjük és 1 órán át 0 °C-ra hűtjük. A fumársavat leszűrjük és a szűrletet vákuumban 30 ml végtérfogatra koncentráljuk. Az elegyet a szilárd anyag feloldása céljából melegítjük, majd 80 ml etanolt adunk hozzá és az oldatot keverjük és 0 °C-ra hűtjük. A kivált kristályos csapadékot leszűrjük, 20 ml etanollal mossuk és 50 °C-on vákuumban szárítjuk. 16,8 g cím

-1429 szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 138140 °C.

Elemanalizis eredmények a C18H22N2O5.-H3P04.0,5H20.0,4C2H50H összegképlet alapján:

számított: C = 48.IX, H = 6.1%, N = 5.9%,

P = 6.5%;

talált: C = 47.8%, H = 6.15%,

N = 5.85%, P = 6.4%.

11. példa (i) (2-[2-(5-/3,5-Bisz(fenil-metoxi)-fenil/-2-oxo-3-oxazolidinil)-etoxiJ-fenil}-acetamid

0,68 g l,l’-karbonil-diimidazol 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát 50 °C-on, nitrogénatmoszférában _l,0 g {2—[2— - (/2-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-f enil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült, kevert oldatához adjuk. Az elegyet 18 órán át keverjük, majd az oldatot bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, 2 x 25 ml vizzel, majd 25 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott fehér, szilárd anyagot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást metilénklorid, etanol és 0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat kezdetben 150 : 8 : 1, majd 100 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük.

0,30 g cim szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 145146 °C.

(ii) (2-(2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hi droxi-e til/-amino)-e toxi ]-fenil}-acetamid mg (i) lépésben kapott termék 0,6 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattal és 1,6 ml etanollal készült szuszpenzióját 60 °C-on 8 órán át keverjük. Az etanolt elpárologtatjuk és a visszamaradó oldatot 3 x 5 mi etil-acetóttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Fehér, szilárd anyagot kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást metilén-klorid, etanol és 0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat 100 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 5 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, amelynek fizikai állandói azonosak a 7. példa termékéével.

12. példa (i) N-propil-{2-[2-(/2- (3,5-Bisz/íenil-me toxi/-fenil)-2-hi droxi-e til/-/fenil-me til/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

3,0 g 15. köztitermék 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatát és 0,87 g 1,1-karbo16 nil-diimidazolt nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 2,5 órán ót keverünk. Hozzáadunk 0,316 g n-propil-amint, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 21 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vizzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetót és petroléter 1 : 1 arányú elegyével végezzük. 1,3 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,25, 1 : 1 arányú etil-acetát-petroléter eleggyel futtatva.

(ii) N-propil-{2-[ 2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)~2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}~acetamid

1,24 g (i) lépésben kapott termék 50 ml vízmentes etanollal készült oldatát 400 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezzük. A katalizátort hyflo-n át szűrjük és az etanolos szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagéllel (Merck 7747) töltött rövid oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluálást etilaeetát és izopropanol 7 : 3 arányú elegyével végezzük. 187 mg cím szerinti terméket kapunk, fehér hab formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,35, 7 : 3 arányú etil-acetót-ízopropanol futtatóelegyet használva.

NMR-spektrum (Dí-metanol):

0,88 (3H, t, CK2CH2CH3), 1,51 (2H, ra,

CH2CH2CH3), 2,75-2,90 (2H, ABX AB része, CH(OH)CffzN), 3,13 (2H, t,

CH2CH2CH3), 3,22 (2H, m, NHCJ/2CH2),

3,48 (2H, s, ArCWXi), 4,11 (2H, t,

NHCH2CT2O), 4,67 (2H, dd, NHCH2CTOH), 6,1-7,3 (7H, m, aromások).

13. példa (i) Metil-A-(2-hidroxi-fenil)-propenoét

16,42 g 0-(2-hidroxi-fenil)-propénsav és 0,1 ml 18 mól/l koncentrációjú kénsavoldat 100 ml metanollal készült oldatát 70 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, lehűtjük, majd szűrjük. 10,9 g halványbarna szilárd anyagot kapunk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot 2 x 50 ml diklór-metán és 50 ml 1 mól/l koncentrációjú vizes nátrium-hidrogén-karbonátoldat között megosztjuk, 4,7 g cldhatatlan anyagot kapunk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,90 g világosbarna szilárd anyagot kapunk. A három kapott anyagmenyr.yiséget egyesítve összesen 18,5 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 133137 °C.

-1531 (ii) Metil-(2-/2-bróm-etoxi/-fenil)-propenoét

10,69 g (i) lépésben kapott termék, 9,66 g kélium-karbonát és lg trisz{2-/2-metoxi-etoxi/-etil)-amin elegyét 100 ml dibróm-etánban 72 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, szűrjük, bepároljuk, a maradékot toluolban oldjuk, szilikagélen (Merck 9385) ét szűrjük és bepároijuk. 13,22 g cim szerinti terméket kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 57-59 °C.

(iii) Metil- {2-[2- (/2- (3,5- dih idroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-pro~ penoát

3.5 g (c-(amino-metil)-3,5-dihidroxi-benzil-alkohol, 3,0 g nátrium-jodid és 3,5 ml diizopropil-etil-amin 80 ml dimetil-formamiddal készült oldatét 80 °C-on 5,7 g (ii) lépésben kapott termék 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatával kezeljük 1 órán át, majd az oldatot bepároijuk. A kapott gumit homokon adszorbeáljuk és szilikagélen (Merck 9385) kétszer kromatografálva tisztítjuk. 1,45 g cim szerinti terméket kapunk, piszkosfehér, széteső szilárd anyag formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,13, 79 : 20 : 1 arányú toluol-etanol-0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat futtatóelegyet használva.

(iv) Metil- {2-[2- (/2- (3,5- dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-propanoát

2,2 g (iii) lépésben kapott termék és

0,5 g 10% fémtartalmú szénhordozós pallédium-oxid-katalizátor elegyét 50 ml vízmentes etanolban hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat 100 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük. 1,6 g cím szerinti terméket kapunk, halványsárga olaj formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,35, 100 : 8 : 1 arányú diklór-metén-etanol-0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat futtatóelegyet használva.

(v) (2-[2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi}-fenil}-propánamid

1.5 g (iv) lépésben kapott termék, 30 ml metanol és 20 ml cseppfolyós ammónia elegyét 50 ml-es autóklávban 16 órán át 80 °C-on melegítjük. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást diklór-metán, etanol és 0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat 50 : 8 : 1 arányú elegyével végezzük, 0,4 g cim szerinti terméket kapunk, sárgásbarna hab formájában, vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,15, 50 : 8 : 1 arányú diklór-metánetanol-0,88 g/cm³ sűrűségű ammóniaoldat futtatóelegyet használva.

Elemanalizis eredmények a C19H24N2O5.-0,75H20.0,5C2H50H összegképlet alapján: számított: C = 60.5%, H = 7.2%, N = 7.1%;

talált: C = 60.1%, H = 6.9%, N = 7.2%.

14. példa (i) N-metil-{2~[2-(/2-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-2-hidroxi-etil/-/fenil-metil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid

1,5 g 5. köztitermék, 20 ml etanol és 20 ml 33%-os etanolos metilamin elegyét autóklávban 95 °C-on 16 órán át melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk. 1,5 g gumit kapunk, melyet FCC eljárással tisztítunk, az eluálást dietil-éterrel végezzük. 1,1 g cím szerinti terméket kapunk, színtelen gumi formájában.

(ii) N-metil-{2-[2-(/2-(3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hi droxi-e til/-amino)~ etoxi]-fen il}-acetamid

1,0 g (i) lépésben kapott termék 70 ml vízmentes etanollal készült oldatát 300 mg 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetát és metanol 8 2 arányú elegyével végezzük. 387 mg cím szerinti terméket kapunk, piszkosfehér, szilárd .anyag formájában, olvadáspontja 82-85 °C.

Elemanalizis eredmények a Ci9H24N2O5.0,5H2O összegképlet alapján:

számított: C = 61.8%, H = 6.8%, N = 7.6%;

talált: C = 61.9%, H = 6.2%, N = 7.7%.

15. példa (2-[ 2-(/2- (3,5-Dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-e til/-amin o)-etoxi]-fenil}-ace tárni d

0,6 g (2-(2-(/2-(3,5-bisz/fenil-metoxi/-feni’ )-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid 20 ml etanollal készült oldatát 0,06 g 10% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor felett 58 ml hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort hyflo-n keresztül leszűrjük és a szűrőt 20 ml etanollal mossuk. Az etanol térfogatát csökkentett nyomáson 10 ml-re csökkentjük. 0,23 g cim szerinti termék kristályosodik ki, fehér kristályos anyag formájában, olvadáspontja 105107 °C. A termék fizikai állandói megegyez17

-1633 nek a 6. példa szerint előállított termék fizikai állandóival.

16. példa {2-[2-(5-/3,5-Bisz(fenil-metoxi)-fenil/-2-oxo-3-oxazolidinil)-etoxi]-fenil}-acetamid {i) 5-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil )-2-oxazolidinon

0,21 g cc-(ammo-metil)-3,5-bisz(fenil-metoxi)-fenil-metanol (7. köztitermék) és 97,4 mg Ν,Ν’-kar.bonil-diimidazol elegyét 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban 20 °C-on 1 órán keresztül, majd visszafolyató hűtő alatt forralva 0,5 órán keresztül keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluálást etil-acetáttal végezzük. 199 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, kristályos anyag formájában, olvadáspontja 108-110 °C.

(ii) 5-(3,5-Bisz/fenil-metoxi/-fenil)-3-(2-bróm-etil)-2-oxazolidinon

Az (i) lépésben kapott vegyület 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához 25 mg nátrium-hidridet adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 20 °C-on 1 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet cseppenként, 0,5 óra alatt 3 ml dibróm-etán-i hoz adjuk. Az elegyet 20 °C-on 1 órán keresztül, majd 80 °C-on egy éjszakán át keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot FCC eljárással tisztítjuk, az eluélást dietil-éterrel végezzük. 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk, fehér, gumiszerű anyag formájában.

Elemanalizis eredmények a C25H24BrNO4.-0,5H2Ö összegképlet alapján: számított: C = 61.3%, H = 5.1%, N = 2.85%;

talált: C = 61.3%, H = 5.1%, N = 2.7%.

(iii) {2-[2-(5-/3,5-Bisz(fenil-metoxi)-fenil/-2-oxo-3-oxazolidinil)-etoxi]-fenil}-acetamid mg (ii) lépésben kapott vegyület, mg 2-hidroxi-fenil-acetamid és 26 mg kálium-karbonát elegyét 3 ml izopropanolban keverés közben egy éjszakán keresztül viszszafolyatö hűtő alatt forraljuk, nitrogénatmoszférában. Az elegyet lehűtjük, majd bepároljuk és a maradékot FCC_eljárással tisztítjuk, az eluálást metilén-klorid, etanol és 0,88 g/ml sűrűségű vizes ammóniaoldat 150 :

: 8 : 1 térfogatarányú elegyével végezzük. Halványsárga, gumiszerű anyagot kapunk, amelyet 2 ml dietil-éterrel eldörzsölünk. 40 mg cim szerinti vegyületet kapunk, fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 149151 °C; vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,5, toluol, etil-acetát és 0,88 g/ml sűrűségű ammóniaoldat 78 : 20 : 2 térfogatarányú elegyével futtatva.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületekből az alábbi formálási példák szerint készíthetünk különféle gyógyszerkészítményeket. A példákban hatóanyag alatt egy (I) általános képletű vegyületet értünk, amely például {2-(2-(/2-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid lehet.

A. példa

Tabletta előállítása közvetlen sajtolással

Komponensek: mg/tabletta hatóanyag 50.0 mikrokristályos cellulóz (B.P.C.) 149.0 magnézium-sztearát 1.0

200.0

A hatóanyagot egy 250 mikron lyukméretű szitán átszitáljuk, az adalékanyagokkal összekeverjük, és 8,5 mm-es lyukasztószerszámot . használva tablettává sajtoljuk. Eltérő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tablettákat is készíthetünk, oly módon, hogy az öszszepréselendő anyagmennyiséget változtatjuk, és megfelelő méretű lyukasztószerszámot használunk.

B. példa

Tabletta előállítása nedves granulálással

Komponensek: mg/tabletta hatóanyag 50.0 laktóz (B.P.) 119.0 .

keményítő (B.P.) 20.0 zselatinált kukoricakeményítő (B.P.) 10.0 magnézium-sztearát (B.P.) 1.0

200.0

A hatóanyagot 250 mikron lyukméretű szitán átszitáljuk és összekeverjük a laktczzal, keményítővel és zselatinált keményítővel. A porkeveréket tisztított vízzel megnedvesitjük, granuláljuk, szárítjuk, szitáljuk és magnézium-sztearáttal összekeverjük. A síkosított granulátumot az A. példa szerint tablettává préseljük.

A tablettákat megfelelő filmképző anyagok - például metil-cellulóz vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz - segítségével bevonattal is elláthatjuk, a szokásosan alkalmazott eljárásokkal. A tablettákat cukorbevonattal vagy enterális bevonattal is elláthatjuk.

-1735

C. példa

Kapszula előállítása oldatot térfogatra töltjük és összekeverjük. A kapott szirupot szűréssel tisztítjuk.

Komponensek: hatóanyag keményítő 1500* magnézium-sztearát mg/kapszula 5 50.0

149.0

1.0 töltőtömeg 200.0 10 *: közvetlenül sajtolható keményítő (gyártja: Colorcon Ltd., Orpington, Kent, Nagy-Britannia)

A hatóanyagot 250 mikron lyukméretü szitán átszitáljuk és a többi komponenssel 15 összekeverjük. A keveréket megfelelő töltő berendezéssel kemény zselatin kapszulákba (1. számú) töltjük. A fentitől eltérő dózisokat is előállíthatunk a töltősúly változtatásával, melyeket kívánt esetben megfelelő, más mére- 20 tű kapszulákba töltünk.

D. példa

Szaccharóz szirup előállítása mg/5 ml-es adag 50.0 2750.0 500.0

5.0 ml-re

Affért, izanyagot, sziKomponensek: hatóanyag szaccharóz (B.P.) glicerin (B.P.) puffer q.s. ízanyag q.s színezőanyag q.s. konzerválószer q.s. tisztított víz (B.P.)

A hatóanyagot, nezöanyagot és konzerválószert a viz egy kis mennyiségében oldjuk, és hozzáadjuk a glicerint. A fennmaradó vízben melegítés 40 közben feloldjuk a szaccharózt, majd az oldatot lehűtjük. A két oldatot összeöntjük, térfogatra töltjük és összekeverjük. A kapott szirupot szűréssel tisztítjuk.

F. példa

Kúp előállítása

Komponensek: mg/kúp hatóanyag 50.0

Witepsol H15* 1.0 g-ra *: márkanév (Adeps Solidus Ph. Eur.)

A hatóanyagot a Witepsol H15-ben szuszpendáljuk, majd megfelelő készülékkel 1 g-os kúp-öntőformába töltjük.

G. példa

Injekció előállítása intravénás alkalmazásra

Komponensek: vegyesX hatóanyag 1.00 víz iojekciókészitésre (B.P.) 100.0-ra

Az oldat izotonizálására nátrium-kloridot is adhatunk a készítményhez, és a pH-t híg savval vagy lúggal vagy - megfelelő puffer-sókkal beállíthatjuk úgy, hogy maximális stabilitást és/vagy a hatóanyag jobb oldódását biztosítsuk. Antioxídánsokat és kelátképző sókat is tartalmazhat a készítmény.

Elkészítjük az oldatot, tisztítjuk és megfelelő méretű ampullákba töltjük, majd az ampullákat leforrasztjuk. Az, injekciós készítményt autoklávban hővel sterilizáljuk, megfelelő hőmérsékleten és nyomáson. Az oldatot szűréssel is sterilizálhatjuk, és aszeptikus körülmények között steril ampullákba tölthetjük. Az oldatot inért nitrogénatmoszférában csomagolhatjuk.

Claims (9)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   E. példa

   Szaccharőz-mentes szirup előállítása

   Komponensek: mg/5 ml-es adag hatóanyag hidroxi-propil-metil-cellulóz (USP) (viszkozitása típus 4000) puffer q.s.

   ízanyag q.s. szinezóanyag q.s. konzerválószer q.s. édesítőszer q.s. tisztított viz (B.P.)

   A hidroxi-propil-metil-cellulözt forró vízben diszpergáljuk, lehűtjük, majd a hatóanyagot és az egyéb komponenseket tartalmazó vizes oldattal összekeverjük. A kapott 65

   50.0

   22.5

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

   R jelentése hidrogénatom vagy egyenes szénláncú 1-3 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1 vagy 2 -, valamint fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik és gzolvátjaik előállításéra, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (II) általános képletű vegyületet a képletben

   -NA jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, és

   5 ml-re

   R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy védőcsoport, előnyösen R² és R³ benzil19

   -1837 csoport, illetve R⁴ és R⁵ együtt karbonilcsoport és

   X egy könnyen helyettesíthető atomot vagy csoportot, előnyösen halogénatomot, jelent egy (III) általános képletű vegyülettel a képletben

   R és n jelentése a tárgyi körben megadott,

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy egy védőcsoport, és

   Y jelentése hidrogénatom, ha

   -NA jelentése (b) általános képletű csoport; illetve -CH2CH2-X általános képletű csoport, ahol X jelentése a fenti, ha -NA jelentése (a) általános képletű csoport alkilezünk, és adott esetben a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

   b) egy (VIII) általános képletű vegyületet

   - a képletben

   R² és R³ jelentése a fenti, és

   R⁶ jelentése (el képletű vagy (f) általános képletű csoport egy (IX) általános képletű aminnal - a képletben

   R és n jelentése a tárgyi körben megadott, és

   R^l és R⁵ jelentése a fenti reagáltatunk, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy (c) egy (X) általános képletű vegyületet - a képletben

   R⁷ jelentése (g) képletű vagy (h) általános képletű csoport, és

   R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti egy (XI) általános képletű vegyülettel a képletben

   Z jelentése -CHO csoport, ha R⁷ jelentése (h) általános képletű csoport;

   vagy -CH2-NHR⁵ általános képletű csoport, ha R⁷ jelentése (g) képletű csoport, és

   R, R¹ és n jelentése a fenti reagáltatunk, redukélószer jelenlétében, majd adott esetben a jelenlévő védöcsoportot eltávolítjuk, vagy

   d) egy (XIV) általános képletű vegyületet a képletben

   R és n jelentése a tárgyi körben megadott és

   R¹, R², R³ és R⁵ jelentése a fenti redukálunk, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

   e) egy (XV) általános képletű vegyületet a képletben n értéke a tárgyi körben megadott,

   R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, és

   R⁸ jelentése karboxilcsoport vagy annak sója vagy reakcióképes származéka egy RNH2 általános képletű aminnal 7 a képletben

   R jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd adott esetben a jelenlévő védÖQsoportot eltávolítjuk, vagy

   f) az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (XVI) általános képletű vegyületet - a képletben n értéke a tárgyi körben megadott, és

   R², R³, R⁴ és R^s jelentése a fenti hidrolizálunk, majd adott esetben a jelenlévő védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

   g) egy (XVII) általános képletű vegyületből

   - a képletben

   R és n jelentése a tárgyi körben megadott, és

   R¹, R², R³, R⁴ és R⁵ jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy legalább egyikük jelentése védócsoport a védőcsoportot eltávolítjuk, és az a)-g) eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet yagy annak egy sóját kivánt esetben fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóvá vagy szolváttá alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a)-g) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében n értéke 1.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a)-g) eljárások bármelyike (2-(2-(/2-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi |-fenil)-acetamid és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében

   R jelentése hidrogénatom és

   -1939 n értéke 1.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás a {2-[2-(/2-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil)-acetamido hidrogén-klorid-sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a sóképzést hidrogén-kloriddal végezzük.
6. 6. A 4. igénypont szerinti eljárás a {2-[2-(/2-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid fumarátsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a sóképzést fumársavval végezzük.
7. 7. A 4. igénypont szerinti eljárás a {2-[2-(/2.-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-hidroxi-etil/-amino)-etoxi]-fenil}-acetamid foszfátsójának előállítására, azzal jellemezve, hogy a sóképzést foszforsavval végezzük.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti a)-g) eljárások bármelyike olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében

   R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etil-csoport, és n értéke 1 vagy 2,

   5 azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyek képletében R és n jelentése a tárgyi körben megadott.
9. 9. Eljárás szívműködést elősegítő és értágitó hatású gyógyszerkészítmények elóállí10 tására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti a)-g) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben

   R és n jelentése az 1. igénypontban

   15 . megadott vagy annak valamely fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóját vagy szolvétját a gyógyszerkészitésben szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal

   20 összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.