NL8502212A - Fenethanolaminederivaten. - Google Patents

Description

r « Σ' V

.. ? t VO 7338 -1-

Fenethanolaminederivaten *

De uitvinding heeft betrekking op fenethanolaminederivaten met een cardiotone en vaatverwijdende werking, op werkwijzen voor de bereiding daarvan, op farmaceutische preparaten, die deze bevatten en het gebruik ervan in de geneeskunde, in het bijzonder bij de behandeling van hartinsuffi-5 cientie.

Hartinsufficientie wordt gekenmerkt door het onvermogen van het hart om het bloed in voldoende hoeveelheden naar de behoefte van het lichaam rond te pompen. Als gevolg hiervan ontstaat een reflexmatige toename in de sympathische prikkeling van het hart en het vaatsysteem, hetgeen leidt tot 10 een verhoogde hartslag en contractiekracht en tot een toegenomen vaatweer-stand. De toegenomen weerstand werkt het toch al in gevaar gebrachte hart verder tegen en er ontstaat een interactie, waarbij de toename in weerstand (veroorzaakt om de cerebrale bloedstroming te handhaven) de toestand in toenemende mate verergert.

15 De behandeling van hartinsufficientie omvat in het algemeen de verho ging van de contractiekracht van het hart of de vermindering van de weerstand in het perifere vaatsysteem. Tot nu toe waren de meest gebruikelijke middelen voor de behandeling van hartinsufficientie de digitalisglycosiden, die de contractiekracht van het hart verhogen, d.w.z. zij verhogen de poap-20 werking ervan. Deze cardiotone middelen hebben echter het nadeel, dat zij ongewenst giftig zijn. Andere middelen, zoals dopamine en dobutamine hebben het nadeel dat zij evenals isoprenaline, adrenaline en noradrenaline een % korte werkingsduur hebben en niet werkzaam zijn bij orale toediening of ongewenste neveneffekten hebben.

25 De laatste tijd heeft men ontdekt, dat het gebruik van vaatverwij- dende middelen om de perifere vaatweerstand te verminderen (d.w.z. om de weerstand van de bloedvaten tegen de pompwerking van het hart te verminderen) waardevol is bij de behandeling van hartinsufficientie. Een neveneffekt van vaatverwijdende middelen, zoals notroprusside en hydralazine is echter 30 gewoonlijk, dat zij onwenselijke neveneffekten veroorzaken, zoals hoofdpijn en reflexmatige tachycardie.

De combinatie van een cardiotoon middel en een vaatverwijdend middel is van bijzonder belang bij de behandeling van hartinsufficientie. Bij de

i"' ” :> j A

wJJ *· C5* 1 f' · .

-2- toediening van een dergelijke combinatie van middelen is het wenselijk, dat zij gelijke farmacokinetische eigenschappen bezitten, zodat beide middelen werkzaam zijn gedurende gelijke perioden. Dit is echter bij verbindingen met verschillende strukturen dikwijls moeilijk te bereiken.

5 Verbindingen met een lage giftigheid die de contractiekracht van het hart verhogen en de perifere vaatweerstand verlagen zonder de hartslag teveel te beïnvloeden en met een lange werkingsduur zouden derhalve van groot belang zijn bij de behandeling van hartinsufficientie. Werkzaamheid na orale toediening zou eveneens wenselijk zijn.

10 Er zijn fenethanolaminen bekend met een grote verscheidenheid aan substituenten op de fenylr'ing en op de aminogroep. Men heeft een aantal verschillende werkingen aan dergelijke verbindingen toegeschreven, bijvoorbeeld een β-adrenoreceptor-blokkerende werking, een vaatverwijdende werking, een bronchiën-verwijdende werking en een plaatselijk verdovende werking. Voor een 15 aantal van deze verbindingen heeft men een toepassing gevonden bij de behandeling van ziektetoestanden, zoals hypertensie, hartaritmieën, hartinsuffίο ien tie, angina, astma en glaucoom.

Er is nu een kleine groep fenethanolaminen gevonden met een bijzon- * - dere combinatie van substituenten’ in de fenylring en op de aminogroep, welke 20 verbindingen de contractiekracht van het hart verhogen en de perifere vaatweerstand verlagen. Deze bepaalde groep van fenethanolaminen is niet genoemd in eerdere literatuur en er is gevonden, dat deze verbindingen cardio-tone middelen zij en als vaatverwijdende middelen werken en gebruikt kunnen worden bij de behandeling van hartinsufficientie.

25 De uitvinding verschaft derhalve verbindingen met de algemene for mule 1 van het formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een onvertakte alkylgroep met 1-3 koolstof atomen voorstelt en η 1 of 2 is, en fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten, verbindingen met oplosmiddel en metabolisch labiele esters daarvan.

30 Het zal duidelijk zijn, dat de verbindingen volgens de uitvinding een asymmetrisch koolstofatoom bezitten, nl. de -CH(OH)-groep, en er dus twee optisch actieve enantiomeren met de algemene formule 1 zijn. De uitvinding omvat beide individuele isomere vormen van de verbindingen met de formule 1 en alle mengsels van dergelijke enantiomeren.

35 De fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de verbindingen met de formule 1 kunnen van anorganische of organische zuren worden afgeleid. Voorbeelden van dergelijke zouten omvatten hydrochloriden, hydrobro- '· o 1 p '··- -·· J ,-2J J «M* * · i -3- miden, sulfaten, fosfaten, benzoaten, p-tolueensulfonaten, methaansulfona-ten, sulfamaten, ascorbaten, tartraten, citraten, maleaten, salicylaten, fumaraten, succinaten, lactaten, glutaraten, glutaconaten, acetaten of tri-carballylaten. De zure additiezouten die de voorkeur verdienen zijn de hy-5 drocbloriden, fumaraten en fosfaten.

Fysiologisch aanvaardbare, metabolisch labiele esterderivaten kunnen gevormd worden doer acylering van één van de in de algemene formule 1 aanwezige hydroxyIgroepen. Voorbeelden van dergelijke esters omvatten lagere alkanoaten, zoals acetaten of pivaloaten. Naast de bovengenoemde esterderi-10 vaten omvat de uitvinding ook verbindingen met de algemene formule 1 in de vorm van andere fysiologisch aanvaardbare equivalenten, d.w.z. fysiologisch aanvaardbare verbindingen, die evenals de metabolisch labiele esters, in vivo worden omgazet in de verbindingen met de algemene formule 1. De uitvinding omvat ook de verbindingen met oplosmiddel, in het bijzonder de hydraten, 15 van de verbindingen met de algemene formule 1.

Dierproeven hebben aangetoond, dat verbindingen met de algemene formule 1 in lage doseringen de contractiekracht van de hartspier vergroten en de totale perifere weerstand verlagen. De verbindingen volgens de uitvinding zijn krachtige stimulantia van de hartwerking en werken als vaat-20 verwijdende middelen. Bovendien hebben de verbindingen volgens de uitvinding bijzondere voordelen boven de bekende cardiotone middelen, zoals iso-prenaline en dobutamine, doordat zij een langere werkingsduur hebben en bovendien geabsorbeerd worden uit het maagdarmkanaal, zoals aangetoond wordt door hun werkzaamheid na orale toediening. Er is nu gevonden, dat ver-25 bindingen met de algemene formule 1 selectief vasculaire α ^-adrenoreceptoren blokkeren en hart-β^-adrenoreceptoren stimuleren. De verbindingen vertonen bij de hoogste beproefde doses geen tekenen van toxociteit.

Volgens één aspect van de uitvinding worden verbindingen met de formule 1 verschaft waarin R een waterstofatoom, een methylgroep of een ethyl-30 groep voorstelt, n gelijk is aan 1 of 2, en fysiologisch aanvaardbare zuur-additiezouten, verbindingen met oplosmiddel en metabolisch labiele esters daarvan.

Een groep verbindingen met de formule 1 die de voorkeur verdient is de groep waarin n = 1.

35 Een andere groep verbindingen met de formule 1, die de voorkeur ver dient is de groep, waarin R een waterstofatoom voorstelt.

Een verbinding die bijzonder de voorkeur verdient is 2-(2-[[2-(3,5-/ • f t * -4- dihydroxyfeny1)-2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] benzeenaceetamide en zijn fysiologisch aanvaardbare zure additiëzouten, bijvoorbeeld het fumaraat of fosfaat, het eenvoudigst in de vorm van een racemisch mengsel van zijn (R) en (S)-isomeren.

5 Verbindingen volgens de uitvinding kunnen gebruikt worden bij de behandeling van hartinsufficiëntie, cardiogene shock of ischemische hartziekten .

De uitvinding verschaft dienovereenkomstig verder verbindingen met de algemene formule 1 en hun fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten en 10 metabolisch labiele esters voor gebruik bij de behandeling of de voorkoming van hartinsufficiëntie bij mens of dier.

De verbindingen met de formule 1 en hun fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten en metabolisch labiele esters kunnen op elke geschikte manier in een toedieningsvorm gebracht worden en de uitvinding omvat daarom 15 mede farmaceutische preparaten die ten minste één verbinding met de formule 1 of een fysiologisch aanvaardbare zout, verbinding met oplosmiddel of metabolisch labiele ester daarvan bevatten, aangepast voor het gebruik in de geneeskunde van mens of dier. Dergelijke preparaten kunnen op gebruike- « · lijke wijze gemengd met één of meer fysiologisch aanvaardbare dragers of 20 excipientia in een gebruiksvorm gebracht worden.

Zo kunnen de verbindingen volgens de uitvinding in een orale, bucale, parenterale of rectale toedieningsvorm gebracht worden of in een vorm, geschikt voor toediening door inhaleren of inblazen. Orale toediening verdient de voorkeur.

25 Tabletten en capsules voor orale toediening kunnen gebruikelijke exci pientia bevatten, zoals bindmiddelen, bijvoorbeeld siroop, acacia, gelatine, sorbitol, dragantgom, zetmeelgom of polyvinylpyrrolidon, vulstoffen, bijvoorbeeld lactose, suiker, microkristallijne cellulose, maiszetmeel, calcium-fosfaat of sorbitol, smeermiddelen, bijvoorbeeld magnesiumstearaat, stearine-30 zuur, talk·, polyethyleenglycol of siliciumoxyde, middelen voor het uiteenvallen, bijvoorbeeld aardappelzetmeel of natriumzetmeelglycolaat, of be-vochtigingsmiddelen, zoals natriumlaurylsulfaat. De tabletten kunnen bekleed worden volgens methoden, die bekend zijn volgens de stand van de techniek. Vloeibare orale preparaten kunnen de vorm hebben van bijvoorbeeld waterige 35 of olieachtige suspensies, oplossingen, emulsies, siropen of elixers of kunnen de vorm hebben van een droog produkt, teneinde voor het gebruik met water of een ander geschikt middel te worden samengebracht. Zulke vloeibare ; 7': i ï i -5- J*.....

* »'> preparaten kunnen gebruikelijke toevoegsels bevatten, zoals suspensiemid-delen, bijvoorbeeld sorbitolsiroop, methylcellulose, glucose/suikersiroop, gelatine, hydroxyethylcellulo'se, carboxymethylcellulose, aluminiumstearaat-gel of gehydrogeneerde eetbare vetten, emulgeermiddelen, bijvoorbeeld leci-5 tine, sorbitanmonoóleaat of acacia, niet-waterige dragers (die eetbare oliën kunnen omvatten), bijvoorbeeld amandelolie, gefractioneerde kokosolie, olieachtige esters, propyleenglycol of ethylalcohol, en conserveermiddelen, bijvoorbeeld methyl- of propyl-p-hydroxybenzoaten of sorbin·3zuur. De verbindingen of hun zouten of esters kunnen ook in preparaatvorm gebracht worden 10 als zetpillen, bijvoorbeeld met een gebruikelijke zetpilbasis, zoals cacaoboter of andere glyceriden.

Voor buccale toediening kan het preparaat de vorm hebben van op gebruikelijke wijze bereide tabletten of zuigtabletten.

De verbindingen met de formule 1 en hun fysiologisch aanvaardbare 15 zuuradditiezouten en metabolisch labiele esters kunnen ook in preparaatvorm gebracht worden voor parenterale toediening per injectie of continu infuus. Preparaten voor injectie kunnen in eenheidsdosisvorm gebracht worden in ampullen of in multi-doses verpakkingen met een toegevoegd conserveermiddel.

De preparaten kunnen de vorm hebben van suspensies, oplossingen of emulsies 20 in olieachtige of waterige dragers en kunnen bereidingsmiddelen bevatten, zoals middelen voor het suspenderen, stabiliseren en/of dispergeren. Als alternatief kan het werkzame bestanddeel in poedervorm zijn, teneinde vóór het gebruik samengebracht te worden met een geschikte drager, bijvoorbeeld steriel pyrogeenvrij water.

25 Voor toediening door inhaleren worden de verbindingen volgens de uit vinding op gemakkelijke wijze toegediend in de vorm van een aerosolspray uit onder druk staande verpakkingen met behulp van een geschikt drijfgas, bijvoorbeeld dichloordifluormethaan, trichloorfluormethaan, dichloortetra-fluorethaan, kooldioxyde of een ander geschikt gas of uit een verstuiver.

30 In het geval van een onder druk staande aerosol kan de dosiseenheid bepaald worden met een afsluiter die een afgemeten hoeveelheid afgeeft.

Als alternatief kunnen voor toediening door inhaleren de verbindingen volgens de uitvinding de vorm hebben van een droog poeder preparaat, bijvoorbeeld een poedermengsel van de verbindingen en een geschikte poeder-35 basis, zoals lactose of zetmeel. Het poederpreparaat kan in eenheidsdosisvorm gebracht worden, bijvoorbeeld in capsules of patronen van bijvoorbeeld gelatine, of in blaarverpakkingen, vanwaaruit het poeder kan worden toege- , y « -6- diend met behulp van een inhaleertoestel of een inblaasapparaat.

Wanneer de preparaten dosiseenheden omvatten, zal elke eenheid bij voorkeur 5-500 mg van de actieve verbinding bevatten, wanneer de verbindingen oraal moeten worden toegediend op voordelige wijze 25-400 mg. De dage-5 lijkse dosis, zoals die gebruikt wordt voor de behandeling van een volwassen mens zal bij voorkeur liggen tussen 5 mg en 3 g, het meest bij voorkeur van 25 mg tot 1 g, hetgeen in 1-4 dagelijkse dosis kan worden toegediend, bijvoorbeeld afhankelijk van de toedieningswijze en de toestand van de patiënt.

10 De verbindingen met de formule 1 en hun fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten en metabolisch labiele esters kunnen worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen, zoals hierna beschreven, volgens een aantal werkwijzen bereid worden.

15 Volgens een algemene werkwijze (1) kunnen de verbindingen met de al gemene formule 1 bereid worden door een alkyleringsreactie tussen een verbinding met de formule 2, waarin -NA een groep -NER^, -C^C^X of een groep met de formule 2a of 2b voorstelt, » 2 3 4 5 -- R , R , R en R elk een waterstofatoom of een beschermende groep ·% 20 zijn en X een gemakkelijk te verwijderen atoom of groep is, en een verbinding met de formule 3, waarin R en n dezelfde betekenis hebben als in formule 1, R1 een waterstofatoom of een beschermde groep voorstelt en 5 Y een waterstofatoom voorstelt, wanneer -NA -NR CH^CH^X 25 of een groep met de formule 2a of 2b voorstelt, of • Y de groep CH'CH-X voorstelt, waarin X de hiervoor gedefinieerde be- 2 2 5 tekenis heeft, wanneer NA -NHR voorstelt, gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, zoals hierna beschreven.

30 X kan bijvoorbeeld een halogeenatoom voorstellen, zoals chloor, broom of jodium, of een hydroxycarbylsulfonyloxygroep, zoals methaansulfonyloxy of p-tolueensulfonyloxy. Wanneer X chloor of broom is kan de reactie vergemakkelijkt worden door toevoeging van een jodide, zoals natriumjodide.

Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm van de werkwijze kunnen de 35 verbindingen met de algemene formule 1 bereid worden door alkylering van een amine met de formule 4 met een alkyleringsmiddel met de formule 5, gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, zoals ·> \ Λ. _ 'j 1 i \ / j.. J » * Ί» -7- hierna beschreven.

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base, zoals een alkalimetaalbicarbonaat of -carbonaat, bijvoorbeeld natriumbicarbonaat of kaliumcarbonaat of een amine, bijvoorbeeld diisopropylethyl.

5 amine of zilveroxyde, en in oplossing bij een temperatuur tussen -20 en +100°C. Geschikte reactieoplosmiddelen omvatten ethers, bijvoorbeeld dioxan, acetonitril, gesubstitueerde amiden, bijvoorbeeld N,K-dimethylformamide en koolwaterstoffen, bijvoorbeeld benzeen.

Volgens een andere uitvoeringsvorm van de werkwijze kunnen de verbin-10 dingen met formule 1 bereid worden door alkylering van een fenol met formule 6 met een alkyleringsmiddel met formule 7, gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, zoals hierna beschreven.

Als alternatief kunnen de verbindingen met formule 7 de vorm hebben van een aziridine met de formule 7a of een aziridinezout met de formule 7b, 15 waarin A een anion voorstelt, zoals een halodeion.

De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base. Geschikte basen omvatten anorganische basen, zoals natriumhydroxyde, natriumhydride, kaliumcarbonaat of kalium-t-butoxyde, organische basen, 20 zoals diisopropylethylamine en basische ionenwisselaarharsen, zoals Amberlite. Als alternatief kan de verbinding met de formule 6 gebruikt worden in de'vorm van een fenolaatzout, bijvoorbeeld het natriumzout. De reactie wordt op gemakkelijke wijze uitgevoerd in een medium zoals water, acetonitril, een alcohol, bijvoorbeeld methanol of een keton, bijvoorbeeld aceton of methyliso-25 butylketon en bij een temperatuur in het gebied van -20 tot 150°C, bij voorkeur van 20-100°C.

Volgens een andere algemene werkwijze (2) kunnen de verbindingen met formule 1 bereid worden door de reactie van een verbinding met formule 8, waarin 2 3 30 R en R de betekenis hebben, zoals in de algemene werkwijze (1) en R^ een groep voorstelt met de formule 8a of 8b, waarin 4 R en X de in de algemene werkwijze (1) gedefinieerde betekenis hebben, met een amine met de formule 9 waarin 35 R, R1 en R^ en n de eerder in de algemene werkwijze (1) gedefinieer de betekenis hebber^ gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, zoals hierna beschreven.

' ' ? 0 . J » -8-

Deze reactie kan worden uitgevoerd in aan- of afwezigheid van een oplosmiddel bij een temperatuur van 0-150°C, bij voorkeur van 20-100°C. Geschikte oplosmiddelen omvatten alcoholen, bijvoorbeeld methanol of ethanol, gehalogeneerde koolwaterstoffen, bijvoorbeeld chloroform of dichloor-5 methaan, gesubstitueerde amiden, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, ethers, bijvoorbeeld diëthylether of tetrahydrofuran, acetonitril, esters, bijvoorbeeld ethylacetaat en water en mengsels van dergelijke oplosmiddelen.

6

Wanneer R een groep met de formule 8b voorstelt, kan de reactie worden uitgevoerd in tegenwoordigheid van een base, zoals natriumcarbonaat, 10 kaliumcarbonaat, natriumhydroxyde of een organische base, zoals pyridine.

Als alternatief kan een overmaat van het amine met de formule 9 gebruikt worden.

Volgens een andere algemene werkwijze (3) kunnen de verbindingen met formule 1 bereid worden door reductieve alkylering. Zo kan men een ver- 15 binding met de formule 10 waarin 7 R de groep -COCHO of een groep met de formule 10a voorstelt en 2 3 4 5 R , R , R en R de eerder in de algemene werkwijze (1) gedefinieerde betekenis hebben, laten reageren met een verbinding met de formule 11, waarin · 7 20 Z de groep CHO voorstelt, wanneer R de groep met de formule 10a 5 '7 1 is of Z de groep CS2NHR voorstelt, wanneer R -COCHO is en R, R , R en n de eerder bij de algemene werkwijze (1) gedefinieerde betekenis hebben, in tegenwoordigheid van een reductiemiddel, gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, zoals hierna beschreven.

25 In één bijzondere uitvoeringsvorm van de algemene werkwijze (3) laat 7 4 5 men een verbinding met de formule 10, waarin R CH(0R )CH^NHP. is, reageren met een verbinding met de formule 11, waarin Z CHO is, in tegenwoordigheid van een reductiemiddel. Voorbeelden van geschikte reductiemiddelen omvatten een alkalimetaal of aardalkalimetaalboorhydride of cyaanboorhydride, zoals 30 natriumboorhydride of cyaanboorhydride, met behulp van een alcohol, zoals ethanol of propanol als oplosmiddel, of waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals een Raney-nikkel, platina, platina-oxyde, palladium of rhodium, met behulp van een alcohol, bijvoorbeeld ethanol en ether, bijvoorbeeld dioxan of een ester, bijvoorbeeld ethylacetaat als reactieoplos-35 middel. De katalysator kan op een drager van bijvoorbeeld koolstof zijn of er kan een homogene katalysator, zoals tristrifenylfosfinerhodiumchloride gebruikt worden. De reductie kan gemakkelijk worden uitgevoerd bij een tem- ~ Ί "/ i % -9- o o peratuur tussen -20 en 100 C, bij voorkeur van 0-50 C.

12 3 4

De reactie kan via het imine 12 verlopen, waarin R, R , R , R , R en n de eerder bij de algemene werkwijze (1) gedefinieerde betekenis hebben, en het kan znogelijk zijn dit tussenprodukt te isoleren. De reductie van het 5 imine onder gebruikmaking van de hierboven beschreven omstandigheden, indien noodzakelijk gevolgd door verwijdering van beschermende groepen geeft een verbinding met de algemene formule 1.

In een verdere uitvoeringsvorm van de algemene werkwijze (3) laat 7 men een verbinding met de formule 10, waarin R COCHO is, reageren met een 5 10 verbinding met de formule 11, waarin Z CH^NHR is, in tegenwoordigheid van een reductiemiddel. Gescuikte reductiemiddelen zijn hiervoor beschreven bij de eerste uitvoeringsvorm van de reductieve alkyleringswerkwijze.

Deze reactie kan verlopen via het imine met de formule 13, waarin: 12 3 R, R , R , R en n de eerder bij de algemene werkwijze (1) gedefi-15 nieerde betekenis hebben en het kan mogelijk zijn dit tussenprodukt te isoleren. Deze verbinding kan ook gereduceerd worden met de hiervoor bij de eerste uitvoeringsvorm van de reductieve alkyleringswerkwijze beschreven middelen, indien noodzakelijk gevolgd door verwijdering van beschermende groepen onder vorming van een verbinding met de formule 1.

20 Volgens een andere algemene werkwijze (4) kunnen de verbindingen met de formule 1 bereid worden door reductie van een verbinding met de formule 14, waarin: 12 3 5 R,R,R,R,R ennde eerder in de algemene werkwijze (1) gedefinieerde betekenis hebben, gevolgd door verwijdering van eventueel aanwe-25 zige beschermende groepen, zoals hierna beschreven. De reductie kan worden uitgevoerd met behulp van een alkalimetaal- of een aardalkalimetaalbcorhy-dride, zoals natriumboorhydride of waterstof in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals palladium of platina, bijvoorbeeld op een koolstofdrager.

Een stereoselectieve reductie kan bereikt worden met behulp van een optisch 30 actief boraan, zoals alpineboraan (9-(2,6,6-trimethylbicycloe3.1.1]hept-3-yl)-9-borabicyclo-S3.3.1]-nonaan).

De reactie wordt op gemakkelijke wijze uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran of een alcohol, bijvoorbeeld methanol of ethanol bij een temperatuur van bijvoorbeeld 20-80°C. 35 Volgens een andere algemene werkwijze (5) kunnen de verbindingen vol gens de uitvinding bereid worden door aminering van een verbinding met de formule 15 waarin * - * J .J * Λ - # • / * -10- 2 3 4 5 R , R R , R en n de eerder in de algemene werkwijze (1) gedefi- 8 nieerde betekenis hebben en R een carboxylgroep voorstelt of een zout of reactief derivaat daarvan, bijvoorbeeld een zuurhalide, bijvoorbeeld een zuurchloride, een zuuranhydride, gevormd met bijvoorbeeld een zuurchloride, 5 bijvoorbeeld pivaloylchloride of chloorformaat, of een ester, bijvoorbeeld een C^^-alkylcster, gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, zoals hierna beschreven. Het reactisve derivaat kan ook in situ gevormd worden door behandeling van het zuur of een zout daarvan met een condenseermiddel, zoals Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide of Ν,Ν'-car-10 bonyldiimidazool.

De aminering wordt in het algemeen uitgevoerd met behulp van een amine RNH2, waarin R eerder gedefinieerd werd in formule 1. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals een alcohol, bijvoorbeeld methanol of ethanol, een ether, bijvoorbeeld tetrahydrofuran, een 15 amide, bijvoQrbeeld Ν,Ν'-dimethylformamide of een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld methyleenchloride, indien gewenst in tegenwoordigheid van een katalysator, zoals siliciumoxyde of rhodiumtrichloride en bij een O o temperatuur van bijvoorbeeld 0-150 C, bij voorkeur van 50-100 C. Wanneer ammonia voor de reactie gebruikt wordt (R is dan waterstof) kan het wenselijk 20 zijn om de reactie bij een hoge druk uit te voeren, bij voorkeur met behulp van w.ater of een alcohol, zoals methanol of ethanol als oplosmiddel.

Q

Verbindingen met de formule 15 waarin R een carbonylgroep is en zouten en esters (bijvoorbeeld C. -alkylesters) daarvan zijn nieuwe verbin- 1—5 dingen, die waardevolle tussenprodukten zijn en een verder aspect van de 25 uitvinding vormen.

Een interessante klasse verbindingen met de formule 15 zijn de verbindingen, waarin R2, R2, R^ en R~* waterstofatomen zijn.

Een bijzonder interessante klasse van verbindingen met de formule 15 2 3 4 5 8

zijn de verbindingen, waarin R , R , R en R waterstofatomen zijn en R

30 een carboxylgroep voorstelt of een ^-alkylester daarvan (bijvoorbeeld een methyl- of isopropylester).

2 3 4 5

Verbindingen met de formule 15, waarin R , R , R en R waterstof- g atomen zijn en R een carboxylgroep voorstelt, zijn in het bijzonder interessant, meer in het bijzonder wanneer n = 1.

35 Volgens een andere, algemene werkwijze (·&) kunnen verbindingen vol gens de uitvinding, waarin R een waterstofatoom voorstelt, bereid worden door hydrolyse van een verbinding met de formule 16, r» "1 Λ .- .¾ ώί Λ V · · i *· Ί / 4 * -11- waarin 2 3 4 5 R , R , R , R en n gedefinieerd zijn als· hiervoor bij de algemene werkwijze (1), gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen/ zoals hierna beschreven. De hydrolyse kan worden uitgevoerd 5 onder zure of basische omstandigheden met behulp van een waterig zuur, bijvoorbeeld fosforzuur, zoutzuur of zwavelzuur of een base, zoals een alkali-metaalhydroxyde, bijvoorbeeld kaliumhydroxide en bij een temperatuur van 0-100°C. De reactie kan gemakkelijk worden uitgevoerd in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals een alcohol, bijvoorbeeld t-butanol of methanol, 10 een keton, bijvoorbeeld aceton of met behulp van azijnzuur, bij voorkeur in aanwezigheid van water.

Volgens een andere algemene werkwijze (7) kunnen de verbindingen met de formule 1 bereid worden door deblokkering van een verbindi-g met de formule 17, waarin: 12 3 4 5 15 R, R , R , R , R , R en n gedefinieerd zijn als hiervoor in de al- 4 5 gemene werkwijze (1) of R en R samen een beschermende groep voorstellen, 1 2 3 4 5 waarbij ten minste één van de groepen R,R,R,R en R een beschermende groep voorstelt.

Wanneer R1, R2, R2, R4 of R5 een beschermende groep is, kan dit elke 20 gebruikelijke beschermende groep zijn, bijvoorbeeld zoals beschreven in "Protective Groups in Organic Chemistry", onder redactie van J.F.W. McOmie 2 3 4 (Plenum Press, 1973). Voorbeelden van geschikte door R , R en R voorgestelde hydroxyIbeschermende groepen zijn alkylgroepen, zoals t-butyl of me-thoxymethyl, aralkylgroepen, zoals benzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl, 25 heterocyclische groepen, zoals tetrahydropyranyl en acylgroepen, zoals acetyl. Voorbeelden van geschikte door R2 voorgestelde amino-beschermende groepen zijn aralkylgroepen, zoals benzyl, difenylmethyl of trifenylmethyl en acylgroepen, zoals dichlooracetyl. Voorbeelden van geschikte amide-bescher-mende groepen R* zijn t-butoxycarbonyl- en 2,2,2-trichloorethoxycarbonyl-30 groepen.

1234' 5

De beschermende groepen R , R , R , R en/of R kunnen verwijderd worden met behulp van gebruikelijke technieken onder vorming van een verbinding met de formule 1. Zo kan bijvoorbeeld een aralkylgroep, zoals benzyl door hydrogenolyse gesplitst worden in tegenwoordigheid van een edel metaal 35 als katalysator (bijvoorbeeld palladium of palladiumoxide op koolstof), een acylgroep, zoals dichlooracetyl kan verwijderd worden door reductie met behulp van bijvoorbeeld zink en azijnzuur, een alkyl- of heterocyclische Λ - ' v * 5 # t -12- w*· groep, die een hydroxylgroep beschermt, kan worden afgesplitst door hydrolyse onder zure omstandigheden. Een amide-beschermende groep, bijvoorbeeld een t-butoxycarbonylgroep kan worden verwijderd door zure hydrolyse.

In een bijzondere uitvoeringsvorm van deze werkwijze kunnen de groe-4 5 5 pen R en R tezamen een beschermende groep voorstellen, zoals m een verbinding met de formule 18 waarin 12 3 R, R , R , R en n gedefinieerd worden zoals hiervoor bij de algemene werkwijze (1) en 10 Y1 een carbonyl- of thiccarbonylradicaal of een bivalent radicaal voorstelt, gevormd uit een aldehyde of keton, zoals aceetaldehyde of aceton. Een verbinding met de formule 18 kan in een verbinding met de formule 1 worden omgezet door hydrolyse onder zure of basische omstandigheden met behulp van bijvoorbeeld waterig zoutzuur of zwavelzuur of natriumhydroxide en in-15 dien noodzakelijk verwijdering van eventueel aanwezige andere beschermende groepen met behulp van de hierboven beschreven werkwijze.

Als alternatief kan de substituent op de aminogroep dienst doen als een interne beschermende groep voor de hydroxylgroep in het ethyleengedeel-te, zoals in een verbinding met de formule 19 20 waarin: 12 3 5 R, R , R , R , R en n gedefinieerd worden, zoals hierboven in de algemene werkwijze (1). De verbinding met de formule 19 kan worden omgezet in een verbinding, met de formule 1 door reductie met behulp van de hiervoor bij de algemene werkwijze (3) beschreven middelen en, indien noodzakelijk 25 verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen met behulp van de hierboven beschreven werkwijzen.

Wanneer het gewenst is om een zuuradditiezout van een verbinding met formule 1 te bereiden, kan het produkt van één van bovenstaande werkwijzen in een zout- worden omgezet door behandeling van de verkregen vrije base met 30 een geschikt zuur volgens gebruikelijke werkwij zen.

Fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met de algemene formule 1 kunnen bereid worden door een verbinding met de formule 1 te laten reageren in de vorm van de vrije base met een geschikt zuur in aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel, zoals acetonitril, aceton, chloroform, ethyl-35 acetaat of een alcohol, bijvoorbeeld methanol, ethanol of isopropanol.

Fysiologisch aanvaardbare zouten kunnen ook bereid worden van andere zouten, waaronder andere fysiologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen —i -* s * ^ % * \ / •.j __ ? _ J — j % «f -13- met de algemene formule 1, met behulp van gebruikelijke werkwijzen.

Optisch actieve enantiomeren van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen verkregen worden uit tucsenprodukten met de gewenste chirali-teit. Als alternatief kunnen dergelijke enantiomeren ook verkregen worden 5 door oplossing van de overeenkomstige racemische verbinding met behulp van gebruikelijke middelen, zoals een optisch actief oplossend zuur. Die bijvoorbeeld "Stereochemistry of Carbon Compounds" door E.L. Eliel (McGraw Hill, 1962) en "Tables of Resolving Agents" door S.H. Wilen.

Voorbeelden van optisch actieve oplossende zuren die gebruikt kunnen 10 worden om zouten te vormen met de racemische verbindingen omvatten de (R)-en (S)-vormen van organische carbon- en sulfonzuren, zoals tartaarzuur, di-p-toluyltartaarzuur, kamfersulfonzuur en melkzuur. Het verkregen mengsel van isomere zouten kan bijvoorbeeld door gefractioneerde kristallisatie in de diastereoisomeren worden gescheiden en indien gewenst, kan de gewenste op-15 tisch actieve isomeer worden omgezet in de vrije base.

Volgens een andere werkwijze kunnen de optisch actieve enantiomeren volgens de uitvinding verkregen worden door scheiding van optisch actieve derivaten van de verbindingen. Zo kunnen bijvoorbeeld derivaten van verbindingen. volgens de uitvinding bereid worden, waarin één v*n de groepen R1, 2 3 4 5 20 R , R , R en R in de verbindingen met de formule 17 een chirale bescher- 2 3 4 mende groep voorstelt, R , R of R kunnen bijvoorbeeld een optisch actief suikerresidu voorstellen, zoals een β-D-glycolpyranozidylgroep. Een voorbeeld van een geschikte optisch actieve amine-beschermende groep R^ is een α-methylbenzylgroep. Deze optisch actieve beschermende groepen kunnen na de 25 scheiding van de enantiomeren verwijderd worden met behulp van de hiervoor bij de algemene werkwijze (7) beschreven methoden.

De zojuist beschreven werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen elk gebruikt worden als de laatste belangrijke trap van een bereidingsvolgorde. Dezelfde algemene werkwijzen kunnen 30 gébruikt worden voor de invoering van de gewenste groepen bij een tussenstadium in de stapsgewijze bereiding van de gewenste verbinding en het zal duidelijk zijn, dat deze algemene werkwijzen in dergelijke meertrapswerkwij-zen op verschillende manieren gecombineerd kunnen worden.

g

De verbindingen met de formule 8, waarin R een groep met de formule 35 8a voorstelt, kan bereid worden uit een verbinding met de fonnule 20 waarin 2 3 R en R gedefinieerd worden als hierboven en X* een halogeenatoom is, door behandeling met bijvoorbeeld natrium- * Λ I, , . · » . .1 · ’ -14- boo rhy dr ide onder vorming van het halohydrine, gevolgd door behandeling met een base, zoals kaliumcarbonaat of natriumhydroxide. De reactie wordt op gemakkelijke wijze uitgevoerd in een oplosmiddel, zoals dimethylformami-de, een alcohol, zoals methanol of ethanol of water, bij een temperatuur 5 van kamertemperatuur tot reflux-temperatuur.

6 4

De verbindingen met de formule 8, waarin R een groep CH(OR )CH„X

4 1 voorstelt, waarin R en X de eerder in formule 1 gedefinieerde betekenis hebben, kunnen bereid worden uit de overeenkomstige epoxyden door behandeling met het geschikte reagens, zoals waterstofhalide of p-tolueensulfon-10 zuur, indien gewenst gevolgd door invoering van een beschermende groep.

7

De verbindingen met de formule 10 waarin R COCHO is, kunnen bereid worden uit verbindingen met de formule 21, waarin .

2 3 1 R , R en X de hiervoor gedefinieerde betekenis hebben, door reactie met een alkoxyde, zoals natriummethoxide in methanol, gevolgd door be-15 handeling met een zuur, zoals zoutzuur.

De verbindingen met de formule 20 zijn bekende verbindingen.

De verbindingen met formule 21 kunnen bereid worden door halogene-ring van een verbinding met de formule 22 waarin: 2 3 20 R en R de hiervoor gedefinieerde betekenis hebben, met behulp van bijvoorbeeld een halogeen (bijvoorbeeld chloor) of een N-halosuccinimide (bijvoorbeeld N-broomsuccinimide).

7

De verbindingen met de formule 10, waarin R COCHO is kunnen ook di-rekt bereid worden uit een verbinding met de formule 22 door oxidatie met 25 behulp van een geschikt oxidatiemiddel, zoals seleniumdioxide.

De verbindingen met de formule 14 kunnen bereid worden door de reactie van een verbinding met de formule 20 met een amine met formule 9 met behulp van de eerder in de algemene werkwijze (2) beschreven reactieomstan-digheden.

30 Verbindingen met de formule 17 kunnen bereid worden, gebruik makend van één van de werkwijzen 1-4, zoals eerder beschreven.

De verbindingen met de formule 7 kunnen bereid worden door een verbinding met de formule 8 te laten reageren met amine met de formule 22a waarin en X de hierboven gedefinieerde betekenis hebben, of wanneer ver-35 bindingen met de formule 7 in de vorm zijn van een azeridine of een azeri-dinezout, door reactie van een verbinding met formule 8 met een amine met de formule 22b waarin R^ de eerder gedefinieerde betekenis heeft, gebruik ·1·. -; i ·% ·\ 1; - » :·1·1', J W \y j J — -15- makend van de omstandigheden beschreven in de algemene werkwijze (H .

Verbindingen met formule 9 kunnen bereid worden uit verbindingen met 5 5 formule 5 door de reactie met een amine met de formule R NH^, waarin R de eerder gedefinieerde betekenis heeft, volgens de reactieomstandigheden 5 van de algemene werkwijze (1).

De verbindingen met formule 5 kunnen bereid worden uit verbindingen met formule 6 door de reactie met een verbinding XCi^CE^X, waarin X de eerder gedefinieerde betekenis heeft.

De verbindingen met formule 11, waarin Z CHO is, kunnen bereid worden 10 door alkylering van de fenol met formule 6 met een alkyleringsmiddel met formule HC0CH2X, waarin X de eerder gedefinieerde betekenis heeft, of in het bijzonder een beschermd derivaat daarvan, bijvoorbeeld een acetaal, zoals een diëthylacetaal.

Verbindingen met formule 16 kunnen bereid worden door de reactie van 15 een verbinding met formule 20 met een nitril met formule 23, waarin R^ en n de eerder gedefinieerde betekenis hebben, gevolgd door een behandeling met een reductiemiddel, zoals natriumboorhydride.

g

Verbindingen met formule 15, waarin R een carboxylgroep is of een . % zout of ester daarvan, kunnen bereid worden door de reactie van verbindin- 5 8 20 gen met formule 24, waarin R , R en n de hiervoor gedefinieerde betekenis hebben, met verbindingen met formule 20, gevolgd door behandeling met een reductiemiddel, zoals natriumboorhydride, indien noodzakelijk gevolgd door de verwijdering van beschermende groepen, zoals eerder beschreven.

8

Verbindingen met formule 15, waarin R een carboxylgroep is, kunnen 25 bereid worden door een overeenkomstige ester te hydrolyseren, gevolgd door de verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, zoals hierna beschreven. De hydrolyse kan worden uitgevoerd onder zure of basische omstandigheden met behulp van een waterig zuur, bijvoorbeeld polyfosforzuur, zoutzuur of zwavelzuur, of een base, zoals een alkalimetaalhydroxide, bij-30 voorbeeld natriumhydroxide, en bij een temperatuur van 0-100°C. De reactie kan gemakkelijk worden uitgevoerd in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals een alcohol, bijvoorbeeld methanol.

g

Verbindingen met formule 15, waarin R een reactief derivaat van een carbonzuur is, bijvoorbeeld een zuurchloride of een zuuranhydride, kunnen 35 op een gebruikelijke manier bereid worden, bijvoorbeeld door de vorming van een zuurchloride of een zuuranhydride.

R

Verbindingen met de formule 15, waarin R~ een carboxylgroep is of een 1 ... ......

·** »...

* » -16- zout of ester daarvan en n gelijk is aan 2, kunnen bereid worden door de reductie van het overeenkomstige α-β-ethyleencarbonzuur of zout of ester, met behulp van geschikte hydrogeneringswerkwijzen, zoals eerder beschreven.

De onverzadigde precursor kan bereid worden met behulp van werkwijzen, ana-5 loog aan de hierin beschreven werkwijzen voor de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding, bijvoorbeeld door alkylering, zoals beschreven in de algemene werkwijze (1) en in de voorbeelden toegelicht.

Verbindingen met de formule 23 en 24 kunnen bereid worden door de reactie van een verbinding met formule 25, 10 waarin n de eerder gedefinieerde betekenis heeft en 9 R de CN-groep voorstelt, de COOH- of carbonzure estergroep, zoals g eerder gedefinieerd voor R , met een verbinding met de formule XCH^CH^Br, 15 waarin X de eerder gedefinieerde betekenis heeft, gevolgd door aminering met een verbinding met de formule r5nH2' waarin R^ de eerder gedefinieerde betekenis heeft.

Verbindingen met de formule 18 kunnen bereid worden uit een verbin- 12 3 20 ding met de formule 17, waarin R, R , R , R en n de in de algemene werkwij- 4 5 ze (1) gedefinieerde betekenis hebben en R en R waterstofatomen zijn, door de reactie met 1,1,1-carbonyldiimidazool of 1,1,1-thiocarbonyldiimidazool.

Verbindingen met de formule 19 kunnen bereid worden door de reactie tussen een verbinding met de formule 4 en een verbinding met de formule 11, 25 waarin Z een CHO-groep voorstelt.

De volgende voorbeelden lichte- de uitvinding toe. Temperaturen zijn o in C, "gedroogd" heeft betrekking op drogen met behulp van magnesiumsul-faat, tenzij., anders vermeld. Dunnelaagchromatografie (DLC) werd uitgevoerd op siliciumoxideplaten. Flash-kolomchromatografie (FCC) werd uitgevoerd op 30 silica (Merck 9385).

SV *70 .¾ *»» v

·., . ·«* ----- - -AJ

-17-

Tussenprodukt 1

Methyl-2-(2-broomethoxy)benzeenacetaat

Een mengsel van 50,0 g methyl-2-hydroxybenzeenacetaat, 84,0 g water-vrije kaliumcarbonaat en 500 ml dibroomethaan in 2 1 droge methanol werd ge-5 durende 111 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het verkregen mengsel werd ingedampt en het residu werd in 500 ml chloroform opgelost, met 2 x 250 ml water en 250 ml pekel gewassen, gedroogd op Na2S0^ en ingedampt. De verkregen olie (82 g) werd gezuiverd door flas kolomchromatografie met tolueen als elutiemiddel en gaf 32,5 g van de titelverbinding als een gele olie.

10 Elementairanalyse:

Gevonden: C W,5; ^,8

Berekend voor C,j ^H^BrO^: c ^8,^; H k,Q%.

Tussenprodukt 2

Methyl-2-[2-[(f enylmethyl)amino]ethoxy]benzeenacetaat 15 Een mengsel van 15 g tussenprodukt 1, 58,7 g benzylamine en 16 g natriumj odide werd gedurende U uur onder terugvloeikoeling verhit in U00 ml droge acetonitril. De organische vaste stof werd afgefiltreerd en het fil- * traat werd ingedampt. Een oplossing van het residu in 200 ml ethylacetaat werd met 50 ml water en 50 ml pekel gewassen, gedroogd en ingedampt. Het 20 residu werd gezuiverd met flash kolomchromatografie met ethylacetaat als elutiemiddel en gaf 13,2 g van de titelverbinding als een oranje olie. Elementairanalyse:

Gevonden: C 72,k; H 7,2; N M

Berekend voor C^gH^^NO^: C 72,2; H 7,1; N ^,7$.

25 Tussenprodukt 3 2- (2-broomethoxy )benzeenaceetami de

Een oplossing van 1,06 g 2-hydroxybenzeenaceetamide, 1,9 g kaliumcarbonaat en 0,11 g tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amine in 50 ml dibroomethaan werd gedurende 21 uur onder terugvloeikoeling verhit en ingedampt.

30 De verkregen vaste stof werd in 75 ml ethylacetaat opgelost, met water gewassen, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flas kolomchromatografie met diëthylether en dan ethylacetaat als alutiemiddelen en gaf 0,9 g van de titelverbinding als een witte vaste stof met een smeltpunt van 81i-86°C.

' TI * > _· ; / -18-

Tussenprodukt U

2- [2- [(f enylmethyl) amino] ethoxy] benzeenaceetamide

Een oplossing van 5»0 g tussenprodukt 2 in 10 ml methanol werd gedurende b-3 uur in een autoclaaf met 15 ml vloeibare ammoniak, op T5°C verhit.

5 Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd door flash kolom-chromatografie met ethylacetaat-methanol (9:1) als oplosmiddel en gaf 2,60 g van de titelverbinding als een gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 89“90°C.

Tussenprodukt k (alternatieve bereidingswijze) 10 Een oplossing van 52 g tussenprodukt 3, 218 ml benzylamine en 60 g natriumjodide in acetonitril werd gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling verhit, gefiltreerd en ingedampt. Het residu werd opgelost in 300 ml ethyl-acetaat, met natriumcarbonaatoplossing (2M) en water gewassen, gedroogd en ingedampt. De verkregen bruine olie werd tweemaal gezuiverd door flash kolom-15 chromatografie met diëthylether en vervolgens ethylacetaat als oplosmiddel en gaf 12 g van de titelverbinding als een gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 85-87°C.

Tussenprodukt 5

Methyl-2- [2- [ [2- [2,5-bis (fenylmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] (fenylmethyl) -20 amino]ethoxy]benzeenacetaat

Een oplossing van 1,37 g 1- [3,5-bis (f enylmethoxy) fenyl] -3-broometha-non1^ in 25 ml dimethylformamide werd in 5 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,0 g tussenprodukt 2 en 0,^32 g diisopropylethylamine in 25 ml droge dimethylformamide. Het mengsel werd gedurende 3,5 uur onder 25 stikstof geroerd en dan ingedampt. 0,5 g natriumboorhydride werd in 10 minuten toegevoegd aan een oplossing van de verbinding in 130 ml absolute ethanol. Het mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en in vacuo geconcentreerd, 5 ml water en 100 ml methanol werden toegevoegd en de oplossing werd ingedampt. Een oplossing van de verbinding in 50 ml ethyl-30 acetaat werd met 25 ml water en 25 ml pekel gewassen, gedroogd en ingedampt en gaf 2,13 g van de titelverbinding als een gele olie. Dunnelaagchromato-grafie met ethylacetaat als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,7.

1^S.N. Quessy en L.R. Williams in: Aust. J. Chem. 32, 1317 (1979) · * * ’ J Ja ·» r -19-

Tussenprodukt 6 2-(2-aminoethoxy)benzeenaceet amide

Een oplossing van 2,5 g van het tussenprodukt it in 25 ml absolute ethanol werd op 10#’s PdO-C gehydrogeneerd tot de opname gestopt was. De ka-5 talysator werd verwijderd door filtratie en het filtraat werd onder verminderde druk ingedampt tot een bleekgele olie, die gezuiverd werd met flash kolomchromatografie met dichloormethaan-ethanol-Q,88 ammonia (100:8:1) als elutiemiddel en gaf de titelverbinding als een kleurloze olie, die bij staan kristalliseerde en 1,3 & kristallen gaf met een smeltpunt van 92-9^°C.

10 Tussenprodukt 7 a- (aminomethyl) -3,5-bis (fenylmethoxy )benzeenmethanol

Een mengsel van 31,8 g 3,5-bis(fenylmeth02iy)benzaldehyde, 9,92 g trimethylsilylcyanide en 0,it g zink jodide in 50 ml droge benzeen werd gedurende U uur onder stikstof geroerd. De verkregen oplossing werd toegevoegd 15 aan een op ijs gekoelde oplossing van 7,6 g lithiumaluminiumhydride in 500 ml tetrahydrofuran en het mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in een ijsbad gekoeld en 7,6 ml i water werd druppelsgewijze toegevoegd, gevolgd door 15,2 ml 2N natriumhydro-xideoplossing en 22,8 ml water. De anorganische vaste stof werd afgefiltreerd 20 en het filtraat werd ingedampt tot een rode gom, die met flash kolomchromatografie gezuiverd werd met ethylacetaat-methanol (7:1) als elutiemiddel en 21,8 g van de titelverbinding gaf als een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 89-90°C.

Tussenprodukt 8 25 2-{2-broomethoxy)benzeenacetonitril

Een mengsel van 1,6 g 2-hydroxybenzeenacetonitril en 3,3 g kaliumcar-bonaat in 15,5 ml dibroomethaan werd gedurende 2 dagen op 120°C verhit.

Het oplosmiddel werd verdampt, ethylacetaat werd aan het residu toegevoegd, de anorganische vaste stof werd afgefiltreerd en het filtraat werd inge-30 dampt tot een bruine gom. De gom werd gezuiverd door flash kolomchromato-grafie met diëthylether-petroleumether (1:1) als elutiemiddel en gaf 2,2 g van de titelverbinding als een oranje olie. Dunnelaagchromatografie met di-ethylether-petroleumether (2:1) als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,U.

·'. ; λ . > - -20-

Tussenprodukt 9 2-[2-[(fenylmethoxy)amino]ethoxy]benzeenacetonitril

Een mengsel van 5,0 g tussenprodukt 8, 11 g henzylamine, 5,8 g kaliumcarbonaat en U,7 g natrium jodide in 100 ml acetonitril werd gedurende 5 3 uur onder terugvloeikoeling verhit. De anorganische vaste stof werd afge filtreerd en het filtraat werd ingedampt. Het residu werd gezuiverd met flash-kolomchromatografie met ethylacetaat als elutiemiddel en gaf U s8 g van de t it elverbinding als een gele olie. Dunnelaagchromatogragie met ethylacetaat als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,25.

10 Tussenprodukt 10 2- [2- [ [2- [3,5-bis (f enylmethoxy) f enyl] -2-hydroxy] ethyl] amino] ethoxy] benzeenacetonitril

Een oplossing van 5,96 g 1-[3,5-tis(fenylmethoxy)fenyl]-2-broometha-non, *1,00 g tussenprodukt 9 en 2,61 ml diisopropylethylamine in 30 ml dime-15 thylformamide werd gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en ingedampt. De overblijvende gom werd in 30 ml methanol opgelost en gedurende 16 uur bij kamertemperatuur met 1,9 g natriumboorhydride behandeld. Het re-actiemengsel werd-· ingedampt, met 50 ml methanol behandeld, opnieuw ingedampt en verdeeld tussen chloroform (2 x 100 ml) en water (100 ml). De organische 20 fase werd gedroogd en ingedampt, waarbij een gele gom overbleef, die gezuiverd werd door flash-kolomchromatografie met tolueen-diëthylether (19:1) als elutiemiddel en 5,60 g van de titelverbinding gaf als een gele gom. Dunnelaagchromatografie met tolueen-diëthylether (19:1) als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,2h.

25 Tussenprodukt 11 1-methylethyl-2-hydroxybenzeenacetaat

Een oplossing van 3,0^ g o-hydroxyfenylazijnzuur in 20 ml isopropanol werd gedurende 66 uur bij kamertemperatuur behandeld met 0,1 ml 18 M zwavelzuur, gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling verhit en ingedampt. Het resi-30 du werd verdeeld tussen 50 ml ethylacetaat en 2 x 20 ml 1 M natriumbicar-bonaatoplossing. De organische fase werd gedroogd en ingedampt, waarbij 3,^5 g van de titelverbinding achterbleef als een gele olie die later hard werd. Dunnelaagchromatografie met diëthylether als loopmiddel gaf een Ruwaarde van 0,52.

,r* -» ·'·» t*, “s e * ...

• * -21-

Tussenprodukt 12 1 -methylethyl-2- (2-brocmethoxy)benzeenacetaat

Een mengsel van 1,9h g tussenprodukt 11, 2,8 g kaliumcarbonaat, 20 ml dibroometlxaan en 50 ml isopropanol werd gedurende 16 uur onder terugvloei-5 koeling verhit, gefiltreerd en ingedampt, waarbij 3,00 g van een lichtbruine olie achterbleef. Dunnelaagchromatografie met petroleumether- 20% diëthyl-ether als loopmiddel gaf een Rf-vaarde van 0,26.

Tussenprodukt 13 1-methylethyl-2- [2- [(f enylmethyl) amino] ethoxy] benzeenacetaat 10 Een mengsel van 80 g tussenprodukt 12, 300 ml benzylamine, 7^ g kar- liumcarbonaat en 80 g natrium jodide in 1 1 acetonitril werd gedurende 20 uur onder terugvloeikoeling verhit. De anorganische vaste stof werd afgefiltreerd en het filtraat werd ingedampt. Het residu werd gezuiverd met flash-kolamchro-matografie met diëthylether als elutiemiddel en gaf 70 g van de titelverbin-15 ding als een lichtgele olie. Dunnelaagchromatografie met diëthylether als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,k.

Tussenprodukt 1¼ 1 -methylethyl-2- [2- [ [2- [3,5-bis (fenylmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] (f enylmethyl) amino]ethoxy]benzeenacetaat 20 Een oplossing van 5»0 g 1- [3,5-bis(fenylmethoxy)fenyl]-2-brocmetha- non in 15 ml droge dimethylformamide werd toegevoegd aan een oplossing van U,0 g tussenprodukt 13 en Us5 ml diisopropylethylamine in 50 ml dimethylformamide en de oplossing werd gedurende 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd opnieuw opgelost in 80 ml 25 ethanol 'en behandeld mét 2,5 g natriumboorhydride. Het mengsel werd gedurende 2 uur geroerd, 20 ml water werd toegevoegd en het mengsel werd nog eens 0,5 uur geroerd. De ethanol werd verdampt, het residu werd aangezuurd met 2N zoutzuur en het mengsel werd gedurende 20 minuten op een kokend waterbad verhit. De oplossing werd dan geneutraliseerd met 8%'s natriumbicarbonaat-30 oplossing en geëxtraheerd met 3 x 80 ml ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met 50 ml pekel, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd met flash-kolomchromatografie met diëthylether-petroleumether (1:1) als elutiemiddel en gaf 5*60 g van de titelverbinding als een lichtgele olie. Dunnelaagchromatografie met diëthylether-êtroleumether (1:1) als loopmiddel 35 gaf een R^-waarde van 0,35* > Λ 4 t'\ * 0 * 9 -22-

Tussenprodukt 15 · 2- [2- [ [2- [3,5-bis (fenylmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] (fenylmethyl) amino] -ethoxy]benzeenazijnzuur

Een oplossing van 56,1 g tussenprodukt 1U en 223 ml 2N natriumhydro- 5 xideoplossing in UOO ml methanol werd gedurende 16 uur onder terugvloeikoe- ling verhit. De methanol werd af gedampt en de waterige fase werd aangezuurd » tot pH 6 met 20 ml'ijsazijn en, met 3 x 100 ml ethylacetaat geëxtraheerd.

De gecombineerde extracten werden gewassen met water en pekel, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd met flash-kolomchromatografie met 10 ethylacetaatpetroleumether (7:3) als elutiemiddel en gaf 32,8 g van de ti-telverbinding als een wit schuim. Dunnelaagchromatografie met ethylacetaat-petroleumether (7:3) als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,25·

Tussenprodukt 16 2- [2- [ [2- (3,5-dihydroxyf enyl)-2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] benzeenazijnzuur 15 Een oplossing van 2,0 g tussenprodükt 15 in een mengsel van 50 ml ethanol en ,50 ml methanol werd over 0,2 g 10$'s Pd-C gehydrogeneerd. Toen de opname gestopt was werd de katalysator afgefiltreerd en het filtraat ingedampt en gaf 0,96 g van de titelverbinding als een kleurloze vaste stof met een smeltpunt van 225°C. Dunnelaagchromatografie met dichloormethaan-20 ethanol-waterazijnzuur (5:5:1:1) als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,7^·· Elementairanalys e:

Gevonden: C 60,5; H 6,3; N 3,8

Berekend voor Ο^Η^ΙΤΟ^.Η^Ο: C 60,7» H 6,2; H 3,9#·

Voorbeeld I

25 (A) 2- [2- [ [2- [3,5-bis (f enylmethoxy) f enyl] -2-hydroxyethyl] (f enylmethyl) - amino] ethoxy] benzeenaceetamide

Een oplossing van 2,02 g tussenprodükt 5 in 25 ml methanol en 25 ml vloeibare ammoniak werd gedurende 65 uur in een autoclaaf verhit bij 65-75°C. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd met 30 flash-kolomchromatografie, met ethylacetaat-petroleumether (3:2) als elutiemiddel en gaf 1,23 g van de titelverbinding als een gebroken witte vaste o stof met een smeltpunt van 123-125 C.

(B) 2- [2- [ [2- (3,5-dihydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] benzeen- aceetamidehydrochloride 35 1,08 g Produkt van trap (A) in 150 ml absolute ethanol werd over ' 'l / ..>s -mi J *1-» -23- 350 mg Pd-C gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en het flltraat ingedampt. Het residu werd gezuiverd met flash-kolomchromatografie, met to-lueen-ethanol-ammonia (78:20:2 en 68:30:2) als elutiemiddelen. Het produkt werd behandeld met etherische waterstofchloride en gaf 190 mg van de titel-5 verbinding als een gelige hygroscopische vaste stof met een smeltpunt van 86-88°C (onder ontleden).

Elementairanalyse:

Gevonden: C 55,2; H 6/6; N 6/5

Gevonden voor ci8H22N2°5*Hcl‘0'33CH3CO2C2H5’0'5H20: c 55/1' H 6»4? 10 N 6,65% T(Dj methanol) 2,66-2,77 (2H, m), 2,92-3,06 (2H, m), 3,60 (2H, d), 3,77 (1H, t), 5,04 (1H, m), 5,60 (2Ξ, t), 6,38 (2H, s), 6,44 (2H, t), 6,60-6,90 (2H, ABX).

Voorbeeld II

15 (A) 2-[2-[[2-[3,5-(fenylmethoxy)fenyl]-2-hydroxyethyl](fenylraethyl)amino]-ethoxy]benzeenaceetamide

Een oplossing van 7,23 g l-[3,5-bis(fenylmethoxy)fenyl]-2-broometha-non in 80 ml droge dimethylformamide werd druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van 5,0 g tussenprodukt 4 en 2,27 g diisopropylethylamine in 80 ml 20 droge dimethylformamide onder.stikstof en de oplossing werd gedurende 23 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en een oplossing van het residu in 400 ml absolute ethanol werd behandeld met 2,64 g natriumboorhydride en het mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur geroerd. 40 ml Water en 200 ml methanol werden toegevoegd en het meng-25 sel werd geconcentreerd. Water werd toegevoegd en de suspensie werd geëxtraheerd met 3 x 100 ml ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gewassen met 50 ml water en 50 ml pekel, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gekristalliseerd uit ethylacetaat-petroleumether en gaf 8,37 g van de titel- o verbinding als een witte vaste stof met een smeltpunt van 121-123 C.

30 (B) 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethoxy]benzeen- aceetamide-hemifumaraat 8,13 g Produkt van trap (A) in 850 ml absolute ethanol werd over 2,0 g Pd-c gehydrogeneerd. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat 35 ingedampt. Het residu (4,0 g) werd opgelost in 30 ml absolute ethanol en een oplossing van 670 mg fumaarzuur in 30 ml absolute ethanol werd toegevoegd.

De geprecipitee-de vaste stof werd afgefiltreerd , uit ethanol gekristalli- ...*5 ^ » y -24- seerd en. omgekristalliseerd uit methanol/ethylacetaat en gas 2,39 g van een * o gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 110-115 C (onder ontleding).

Een gedeelte (1 g) hiervan werd gesuspendeerd in absolute ethanol, afgefiltreerd en in vaouo bij 70°C gedroogd en gaf 650 mg van de titelverbinding o 5 als een gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 212-213 C (onder ontleden) .

Elementairanalyse:

Gevonden: C 59,1; H 5,9; N 6,6

Berekend voor (C.QH N 0)_C H.0 : C 59,4? H 6,0? N 6,9% Ιο 22 2 O 2 4 4 4 x

10 Voorbeeld III

2- [2- [ [2- [3,5-bis (fenylmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] (fenylmethyl) amino] ethoxy ] benzeenaceetamide

Een geroerde oplossing van 0,1 g tussenprodukt 10 in 2 ml t-butanol werd behandeld met 0,2 g fijn vermalen kaliumhydroxide en het mengsel werd 15 gedurende 30 minuten onder terugvloeikoeling verhit. Het mengsel werd verdund met 15 ml verzadigde natriumchlorideoplossing en geëxtraheerd met 3 x 5 ml ethylacetaat. De gecombineerde extracten werden gedroogd en onder verminderde druk ingedampt en gaven een bleekgele gom, die werd gezuiverd, met flash-kolomchromatografie met tolueen-ethanol-ammonia (79:19:2) als 20 elutiemiddel en een bleekgele glas gaf, die onder diëthylether verwreven werd en 20 mg van de titelverbinding gaf als een wit poeder met een smeltpunt o van 120-121 C. Dunnelaagchromatografie met tolueen-ethanol-ammonia (79:20:1) gaf een R^-waarde vein 0,5.

Voorbeeld IV

25 R(—) 2- [2- [ (2- (3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethy 1 ] amino] ethoxy]benzeenaceet-amide-hemifumaraat (A) R(-) a-(broommethyl)-3,5-bis(fenylmethoxy)benzeenmethanol.

Een oplossing van 8 g 1-[3,5-bis(fenylmethoxy)fenyl]-2-broomethanon in 6 ml tetrahydrofuran werd bij 60°C onder stikstof toegevoegd aan vers be-30 reid alpineboraan (uit 4,9 g 9-boorbicyclo[3:3:l]nonaan en 7 ml (+)-α-pineen). De oplossing werd overnacht geroerd en gedurende het weekend bij kamertemperatuur gehouden. 4 ml Aceetaldehyde werd toegevoegd en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd opgelost in 50 ml diëthylether en 2,6 ml o ethanolamine werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 minuten bij 0 C 35 geroerd en de vaste stof werd afgefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met pekel, gedroogd en ingedampt en er bleef 10 g van een lichtgele gom over.

i

Deze werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie met tolueen als elutie- ; .

* * -25- middel, gekristalliseerd uit diëthylether en omgekristalliseerd uit diëthyl-ether-hexaan en gaf 3,4 g van de titelverbinding als kleurloze naalden met een smeltpunt van 81°C.

(B) R(-) [3,5-bis(fenylmethoxy)fenyl]oxiraan 5 Een mengsel van 3,3 g van het produkt van trap (A), 1,5 g kaliumcar- bonaat, 40 ml methanol en 30 ml water werd gedurende 1 uur geroerd en verhit onder terugvloeikoeling. De methanol werd verdampt en het residu werd geëxtraheerd met 2 x 40 ml diëthylether. De extracten werden gewassen met pekel, gedroogd en ingedampt en er bleef 2,6 g van de titelverbinding achter 10 als een kleurloze gom.

(C) R(-) 2-[2-[[2-[3,5-bis(fenylmethoxy)fenyl]-2-hydroxyethyl](fenyl-methyl)amino]ethoxy]benzeenaceetamide

Een oplossing van 2,5 g van het produkt van trap (B) en 1,8 g van tussenprodukt 4 in 40 ml methanol werd overnacht onder terugvloeikoeling ver-15--hit. Er werd nog 0,4 g tussenprodukt 4 toegevoegd en de oplossing werd gedurende 24 uur onder terugvloeikoeling verhit. Het oplosmiddel werd "verwijderd en het residu werd verwreven met een mengsel van diëthylether en ethyl-. acetaat en gaf 1,9 g van een witte vaste stof. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie met diëthyl-20 ether als elutiemiddel en gaf een kleurloze gom, die met diëthylether verwreven werd en 1,0 g van een witte vaste stof gaf. De bovenstaande fracties werden gecombineerd met 450 mg van de op dezelfde wijze in een afzonderlijk experiment bereide witte vaste stof en omgekristalliseerd uit ethylacetaat-diëthylether en gaf 3,0 g kleurloze kristallen met een smeltpunt van 94-95°C.

25 (D) R(-).2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl]amino]ethoxy]- benzeenaceetamide-hemifumaraat

Een suspensie van 2,9 g van het produkt van trap (C) in 70 ml ethanol werd gedurende 16 uur gehydrogeneerd op 0,3 g 10%'s Pd-C. De katalysator en het oplosmiddel werden verwijderd en 1,6 g van de bereide base van de 30 titelverbinding werd als een witte vaste stof verkregen. De vrije base werd opgelost in 20 ml hete ethanol en behandeld met een oplossing van 270 mg fume ar zuur in 10 ml hete ethanol. Bij afkoelen scheidde zich een olie af en het mengsel werd drooggedampt waarbij een witte glas overbleef. Deze werd opgelost in 15 ml methanol en de oplossing werd geënt en gaf 1,3 g van de ^ «* **· w λ V V - ^ J % -26- titelverbinding als kleurloze mi crokristallen met een smeltpunt van 199-200°C.

Elementairanalyse:

Gevonden: C 59 s3; H 6,0; H 6,8 5 Berekend voor C 59, ^ H 6,0; N 6,9#

Voorbeeld V

S(+) 2-[2- [[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl] amino] ethoxy]benzeenaceet-amide (A) S(+) a-(broommethyl)-3,5-bis(fenylmethoxy)benzeenmethanol 10 Een oplossing'van 20 g 1- [3,5-bis(-fenylmethoxy) fenyl] -2-broomethanon in 15 ml droge tetrahydrofuran werd toegevoegd aan vers bereid alpineboraan (uit 12,25 g 9-borabicyclo[3:3:l]nonaan en 17,5 ml (-)-a-pineen) en gedurende 5 uur onder stikstof op 65°C verhit. Het mengsel werd overnacht bij 6o°C onder stikstof geroerd en de oplossing werd gekoeld in een ijsbad.

15 10 ml Aceetaldehyde werd toegevoegd en de oplossing werd gedurende 0,5 uur bij 20°C geroerd en in vacuo ingedampt. Het residu werd opgelost in 125 ml diëthylether en 6,5 ml ethanolamine werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 15 minuten bij 0°C geroerd en de verkregen vaste stof werd door filtratie verwijderd. Het filtraat werd gewassen met 100 ml pekel, gedroogd 20 en ingedampt en er bleef een bleekgele, halfvaste stof over. Zuivering door flash-kolomchromatografie met tolueen als elutiemiddel en twee maal omkristalliseren uit diëthylether gaf 1,77 g van de titelverbinding als pluizige witte kristallen met een smeltpunt van 7Ö-80°C.

(B) S (+) [3,5-bis (fenylmethoxy) fenyl] oxiraan 25 Een mengsel van 1,77 g van het produkt van trap (A), 805 mg kalium- carbonaat in 21 ml methanol en 16 ml water werd gedurende 1 uur onder terug-vloeikoeling en roeren verhit. Men liet het mengsel afkoelen en het oplosmiddel werd verdampt. Het residu werd geëxtraheerd met 3 x 25 ml diëthylether. De gecombineerde extracten werden gedroogd en ingedampt en 1,39 g van de 30 titelverbinding bleef als een heldere olie achter.

Elementairanalyse:

Gevonden: C 79»56; H 6,26

Berekend voor C22H20°3: C 79>^9; H 6,06# Ö f. ° ·> 4 v -27- 4 > ' (C) s(+) 2-[2-[[2-[3,5-bis(f enylmethoxy)f enyl]-2-hydroxyethyl] (fenyl-methyl)amino]ethoxy]benzeenaceetamide

Een mengsel van 1,32 g van het produkt van trap (B) en 1,16 g tussen-produkt in 30 ml methanol werd gedurende 2b uur onder stikstof en onder 5 terugvloeikoeling verhit. De oplossing werd in vacuo geconcentreerd en het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie met diëthylether als elutiemiddel en gaf 1,2 g van de titelverbinding als een witte kristallij ne vaste stof met een smeltpunt van 96-96,5°C.

(D) S(+) 2- [2- [[2-(3,5-dihydroxyf enyl)-2-hydroxyethyl) amino] ethoxy] -10 benzeenaceetamide

Een oplossing van 1,2 g van het produkt van trap (C) in 50 ml ethanol werd gehydrogeneerd over 120 mg 10#'s Pd-C als katalysator totdat de water-stofopname was opgehouden (139 ml). De katalysator werd verwijderd door middel van filtratie door Hyflo en het filtraat werd in vacuo ingedampt tot een 15 lichtgele olie die onder 20 ml diëthylether verwreven werd en 5θ0 mg van de titelverbinding gaf als een witte kristallijne vaste stof met een smeltpunt van 15^-155°C.

Elementairanalyse:

Gevonden: C 62,8U; H 6,33; N 7,88 20 Berekend voor t2 ethanol: C 62,16; H 6,53; N 7,885¾

Voorbeeld VI

2- [2- [[2-(3,5-dihydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] benzeenaceetamide Een suspensie van 18,2 g 2-[2-[[2-[3,5-bis (fenylmethoxy )fenyl]-2-hydroxyethyl] (fenylmethyl) amino] ethoxy] benzeenaceetamide in 150 ml ethanol 25 werd gehydrogeneerd over 1,8 g 10$’s Pd-C. Toen de waterstof opname was afgelopen, werd het mengsel verdund met methanol om het geprecipiteerde produkt op te lossen en het verkregen mengsel werd gefiltreerd. Na enige tijd staan kristalliseerde een kleurloze vaste stof uit het filtraat. De vaste stof werd af gefiltreerd en gedroogd en gaf U,2 g van de titelverbinding als 30 een kristallijne vaste stof met smeltpunt van 106-107°C.

Elementairanalyse:

Gevonden: C 61,5; H 7,3; N 7,0

Berekend voor C^Hg^O^.CgH^OH: C 61,2; H 7,2; N 7,1 a « A a ·'- ; I ; icS- ·- * -28-

Voorbeeld VII

2- [2- [2- [3,5-bis (f enylmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] benzeen-ac eet amide

Een oplossing van 2,58 g tussenprodukt 3 in 10 ml droge dimethylform-5 amide werd gedurende 10 minuten toegevoegd aan een geroerde oplossing van 5,2¼ g tussenprodukt 7 en 3,88 g Ν,Ν-diisopropylethylamine in UO ml droge dimethylformamide hij 90°C en onder stikstof. Het roeren werd gedurende 1 uur voortgezet, waarna de oplossing werd ingedampt op zand en gezuiverd door flash-kolomchromatografie met methyleenchloride-ethanol-ammonia 10 (150:8:1) als elutiemiddel en 3,37 g van de titelverbinding gaf als een witte vaste stof met een smeltpunt van 105»5*107°C.

Elementairanalyse:

Gevonden: C 71,7; H 6,3; N 5,1

Berekend voor (yi^N 0 .O.SHgO: C 72,2; H 6,6; N 5,3$

15 Voorbeeld VIII

2- [2- [ [2- [3,5-bis (f enylmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] benzeen-aceetamide

Een oplossing van 0,95 g tussenprodukt 6 in 15 nil ethanol werd langzaam toegevoegd aan een oplossing van 1,7 g 3,5- [bi s- (fenylmethoxy)]-a-oxo-20 henzeenac eet aldehyde in 15 ml ethanol en het mengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling verhit. Aan de afgekoelde oplossing werd 0,37 g na-triumboorhydride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 18 uur geroerd.

25 ml Methanol werd toegevoegd en de oplossing werd gedurende 10 minuten op ^0°C verwarmd. Het oplosmiddel werd verdampt en het residu werd gezuiverd 25 over een korte silicagelkolom (Merck 77^7) met methyleenchloride-ethanol-ammo-nia (200:8:1) als elutiemiddel en gaf 10 mg van de titelverbinding als een stof die identiek was aan het produkt van voorbeeld VII.

Voorbeeld IX

(A) 2- [2- [ [2- [3,5-bis (f enylmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] (fenylme-30 thyl) amino]ethoxy]-N-ethylbenzeenaceetamide 0,57 g Pivaloylchloride werd toegevoegd aan een oplossing van tussenprodukt 15 en k,26 g triëthylamine in 50 ml droge tetrahydrofuran en werd bij 0°C onder stikstof geroerd. Na 5 minuten werd 0,66 g ethylamine-hydrochlo-ride toegevoegd, het reactievat werd afgesloten en de oplossing werd geduren-35 de 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd ingedampt en verdeeld tussen 80 ml water en 3 x 80 ml etbylacetaat. De organische fracties werden gecombineerd, gedroogd en ingedampt tot een oranje olie. Zuivering door ,. - . x »1 ƒ>

. · · * - / i J

.-y J 'J - ^

. sF

-29- flash-kolomchromatografie met diëthylether als elutiemiddel gaf 0,58 g van de titelverbinding als een kleurloze gom. Dunnelaagchromatografie met ethylaeetaat als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,53- (3) 2- [2- [ [2- (3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxy ethyl] amino] ethoxy] -N- 5 ethylbenzeenaceetamide-hemifumaraat

Een oplossing van 0,56 g van het produkt van trap (i) in 10 ml ethanol werd gehydrogeneerd over 0,10 g droge 10$’s Pd-C als katalysator totdat de waterstofopname had opgehouden (63,0 ml). De katalysator werd verwijderd door middel van filtratie door Hyflo en werd gewassen met 50 ml warme metha-10 nol. Het filtraat werd behandeld met een oplossing van 0,05 g fumaarzuur in 5 al methanol en werd ingedampt tot een kleurloze gom. Dit residu werd ver-wreven onder 20 ml diëthylether gedurende U uur, afgefiltreerd en gaf 0,30 g van de titelverbinding als een crèmekleurige vaste stof. Dunnelaagchromatografie met methyleenehloride-ethanol-ammonia (25:8:1) als loopmiddel gaf een 15 Rf-waarde van 0,31.

Elementairanalys e:

Gevonden: C 59,H 6,9; N 5,5

Berekend-voor »8C2H5OH: c 59,H 7,2; S 5,8*

Voorbeeld X

20 2- [2- [ [2- (3,5-dihydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] benzeenaceet amide-fosfaat-hemihydraat 16,1 g 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyf enyl)-2-hydr oxyethyl] amino] ethoxy]-benzeenaeeetamide-hemifumaraat werd gesuspendeerd in Uo ml water, behandeld met 2,6k ml 85*'s fosforzuur en op 60°C verwarmd tot een oplossing verkregen 25 werd. De oplossing werd geroerd en tot 0°C afgekoeld gedurende 1 uur.

Het fumaarzuur werd afgefiltreerd en het filtraat werd in vacuo ingedampt tot een totaal volume van 30 ml. Ha verwarmen op de vaste stof op te lossen werd 80 ml ethanol toegevoegd en de oplossing werd geroerd en tot 0°C afgekoeld. De kristallijne vaste stof werd af gefiltreerd, gewassen met 20 ml 30 ethanol en in vacuo gedroogd bij 50°C, waarna 16,8 g van de titelverbinding verkregen werd met een smeltpunt van 138-1U0°C.

Elementairanalyse:

Gevonden: C 1*7,8; H 6,15; N 5,85;P 6,U

Berekend voor ^Η^Ν^.^ΡΟ^.0,5^0+0,kC^OH: C 1*8,1; H 6,1; ff 5,9;P6,5* φ **·- ·.

* / * < -30-

Voorbeeld XI

(A) 2- [2- [5- [3,5-bis (f enylmethoxy) fenyl] -2-oxo-3-oxazolidinyl] ethoxy] - henzeenaceetamide

Een oplossing van 0,68 g 1,1'-carbonyldiimidazool in 5 ml droge te-5 trahydrofuran werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 1,0 g 2-[2-[[2-[3,5—"bis (f enylmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] henzeenaceetamide in 7 ml droge tetrahydrofuran hij 50°C onder stikstof. Het roeren werd gedurende 18 uur volgehouden, dan werd de oplossing ingedampt. Het residu werd opgelost in 50 ml ethylacetaat, gewassen met 2 x 25 ml water, 25 ml 10 pekel, gedroogd en ingedampt tot een witte vaste stof. Zuivering door flash-kolomchromatografie met methyleenchloride-ethanol-ammonia (eerst 150:8:1, dan 100:8:1) als elutiemiddel gaf 0,30 g van de titelverhinding als een witte vaste stof met een smeltpunt van 1^5-1^6°C.

15 ' (B) 2- [2- [ [2- [3,5-bis (f enylmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] - henzeenaceetamide

Een suspensie van kO mg van het produkt van trap (A) in 0,8 ml 2N natriumhydroxideoplossing en 1,6 ml ethanol werd gedurende 8 uur hij 60°C geroerd. De ethanol werd afgedampt en de overhlijvende oplossing geëxtra-20 heerd met 3 x 5 ml ethylacetaat. De organische fasen werden gecombineerd, gedroogd en ingedampt tot een witte vaste stof. Zuivering door flash-kolom-chromatografie met methyleenchloride-ethanol-ammonia (100:8:1) als elutiemiddel gaf 5 mg van de titelverhinding als een witte vaste stof, die identiek was aan het produkt van voorbeeld VII.

25 Voorbeeld XII

2- [2- [f2-( 3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyi] amino] ethoxy] -N-propylbenzeen-aceetami de (A) 2- Γ2- Γ Γ2- [3,5-bis (f enylmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] (f enylmethyl) - amino] ethoxy] -N-propylbenzeenaeeetamide 30 Een oplossing van 3*0 g tussenprodukt 15 in Uo ml dimethylformamide en 0,87 g 1,1-carbonyldiimidazool werd gedurende 2,5 uur hij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. 0,316 g N-propylamine werd toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 21 uur hij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd ingedampt en het residu werd opgelost in ethylacetaat. De oplos-35 sing werd gewassen met 8%' s natriumbicarbonaat oplossing, water en pekel, gedroogd en ingedampt. Het residu werd gezuiverd met flash-kolomchromato-grafie met ethylacetaat-petroleumether (1:1) als elutiemiddel en gaf 1,3 g .*•2 * λ λ ; =, ^ i £ -31- I tf van de titelverbinding als een kleurloze olie. Dunnelaagchromatografie met ethylacetaat-petroleumether (1:1) als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,25.

(B) 2-[2-[[2~(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] -N-propyl-benzeenaceetamide 5 Een oplossing van 1,2k g van het produkt van trap (A) in 50 ml abso lute ethanol werd over U00 mg 10^'s Pd-C gehydrogeneerd. De katalysator werd af gefiltreerd door Hyflo en de ethanolische filtratien werden ingedampt. Het residu werd gezuiverd over een korte silicagel (Merck 77^7) met ethyl-acetaat-isopropanol (7:3) als elutiemiddel en gaf 187 mg van de titelverbin-10 ding als een wit schuim. Dunnelaagchromatografie met ethylaeetaat-isopropa-nol (7:3) als elutiemiddel gaf een R^-waarde van 0,35.

5(D^ methanol) 0,88 (3H, t, C^CE^Sl ), 1,51 (2H, m, GHgCB^CE^), 2,75-2,90 (2H, AB gedeeltelijk ABX, CH(0H)CH2N), 3,13 (2H, t, CHgCHgCH^, 3,22 (2H, m, mca2CS2), 3,k8 (ZR, s, ArCÏ^CO), 4,11 (2H, t, NHCH^CH^O) , 1*,67 (2H, dd, 15 NHCHgCHOH), 6,1-7,3 (7H, m, aromaten).

Voorbeeld XIII

2- [2- [ [2- [3,5-( dihydroxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] benzeenpropaan-arnide (A) methyl-2-hydroxybenzeenpropenoaat 20 Een oplossing van I6,k2 g 2-hydroxybenzeenpropeencarbonzuur en 0,1 ml 18 M zwavelzuur in 100 ml methanol werd gedurende 70 uur onder terugvloei-koeling verhit, afgekoeld en gefiltreerd en gaf 10,9 g van een lichtbruine vaste stof. Het filtraat werd ingedampt, het residu verdeeld tussen 2 x 50 ml dichloormethaan en 50 ml 1 M waterige natriumbicarbonaatoplossing 25 en er werd U,7 g onoplosbaar materiaal verzameld. De organische fase werd gedroogd en ingedampt en er bleef 2,90 g van een lichtbruine vaste stof achter. De drie porties produkt werden gecombineerd en gaven in een totale opbrengst van 18,5 g de titelverbinding met een smeltpunt van 133-137°C.

(B) Methyl-2-(2-broomethoxy Jbenzeenpropenoaat 30 Een mengsel van 10,69 g van het produkt van trap (A), 9,66 g kalium- carbonaat en 1 g tris[2-(2-methoxyethoxy)ethyl]amine in 100 ml dibroamethaah werd gedurende 72 uur onder terugvloeikoeling verhit, gefiltreerd, ingedampt opgelost in tolueen, gefiltreerd door silica (Merck 9385) en ingedamot, waarbij 13,22 g van de titelverbinding als een witte vaste stof achterbleef 35 met een smeltpunt van 57-59°C.

J 4 -32- (C) Methyl-2- [2- [ [2- (3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] -b enzeenpropenoaat

Een oplossing van 3,5 g «-(aminomethyl)-3,5-dihydroxybenzeenmethanol, 3,0 g natrium jodide en 3,5 ml diisopropylethylamine in 80 ml dimethylform-5 amide werd gedurende 1 uur bij 80°C behandeld met een oplossing van 5,7 g van het produkt van trap (ii) in 20 ml dimethylformamide en ingedampt. De verkregen gom werd op zand geadsorbeerd en twee maal gezuiverd door middel van chromatografie op silica (Merck 9385) en gaf 1,1*5 g van de titelverbinding als een kruimelige, gebroken witte vaste stof. Dunnelaagchromatografie met 10 tolueen-ethanol-amminia (79:20:1) als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,13· (D) Methyl-2- [2- [ [2-3,5- (dihydroxy) f enyl] -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] -benzeenpropanoaat

Een mengsel van 2,2 g van het produkt van trap (C) en 0,5 g 10#'s PdO-C in 50 ml absolute ethanol werd gehydrogeneerd tot de opname gestopt 15 was. De katalysator werd-verwijderd door filtratie en het filtraat werd t onder verminderde druk ingedampt. Het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie met dichloormethaan-ethanol-amminia (100:8:1) als elutie-middel en gaf 1,6 g van de titelverbinding als een licht bruine olie. Dunnelaagchromatografie met dichlooraethaan-ethamol-ammoniak (100:8:1) als loop-20 middel gaf een R^-waarde van 0,35.

(E) 2-[2-[[2-[3,5-(dihydroxy)fenyl]-2-hydroxyethyl] amino] ethoxy]benzeen-propaanamide

Een mengsel van 1,5 g van het produkt van trap (D), 30 ml methanol en 20 ml vloeibare ammoniak werd gedurende 16 uur bij 80°C in een autoclaaf 25 van 50 ml verhit. De oplossing werd onder verminderde druk ingedampt en het residu werd gezuiverd door flash-kolomchromatografie met dichloormethaan-ethanol-ammonia (50:8:1) als elutiemiddel en gaf 0,U g van de titelverbin-ding als een gekleurd schuim. Dunnelaagchromatografie met dichloormethaan-ethanol-amminia (50:8:1) als loopmiddel gaf een R^-waarde van 0,15* 30 Elementairanalyse:

Gevonden: C 6θ,1; H 6,9; N 7,2

Berekend voor 0^^^05.0,75^9.9,5 ethanol: C 60,5; H 7,2; N 7,1# *·* Λ j\ .( -¾ i / « jf ’ - 3 Λ wc* < -33-

Voorbeeld ΧΙΥ 2- [2- ΓΓ3,5- (Dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] -N-methylbenzeen-aceetamide (A) 2- [2- Γ [2-|~3 ·. 5-Bis (feny lmethoxy) fenyl] -2-hydroxyethyl] (fenylmethyl) -5 amino]ethoxy]-N-methylbenzeenaceetamide

Een mengsel van 1,5 g tussenprodukt 5, 20 ml ethanol en 20 ml 33%*s ethanolische methyiamine werd gedurende 16 uur in een autoclaaf op 95° verhit. Het oplosmiddel werd verdampt en er "bleef 1,5 g gom achter, die gezuiverd werd door flash-kolomchromatografie met diëthylether als elutiemiddel 10 en er werd 1,1 g van de titelverbinding verkregen als een kleurloze gom.

(B) 2- [2- [ [3,5- (dihydroxyf enyl) -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] -ïï-methyl-benzeenaceetamide 1,0 g Van een oplossing van het produkt van trap (A) in 70 ml absolute ethanol werd over 300 mg 10#'s Pd-C gehydrogeneerd. De katalysator 15 werd af gefiltreerd en het filtraat ingedampt. Het residu werd gezuiverd door. flash-kolomchromatografie met ethylacetaat-methanol (8:2) als elutiemiddel en gaf 3Ö7 mg van de titelverbinding als een gebroken witte vaste stof met een smeltpunt van 82-85'C.

Elementairanalyse: 20 Gevonden: C 61,9; H 6,2; N 7,7

Berekend voor C^H^N^.O^HgQ: C 61,8; H 6,8; N 7»6J5

Hierna volgen -oorbeelden van geschikte preparaten van de verbindingen volgens de uitvinding.

De uitdrukking "actief bestanddeel" wordt hierbij gebruikt om een 25 verbinding volgens de uitvinding weer te geven en kan bijvoorbeeld de verbinding 2- [2- [ [2- (3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] benzeen-aceetamide zijn.

Voorbeeld XV

2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyfenyl)-2-hydroxyethyl] amino]ethoxy]benzeenaceet-30 amide

Een oplossing van 0,6 g 2-[2-[[2-[3,5-bis(fenylmethoxy)fenyl]-2-hy-droxyethyl]amino]ethoxy]benzeenaceetamide in 20 ml ethanol werd over 0,06 g 10$’s Pd-C gehydrogeneerd, totdat de waterstofopname had opgehouden (58 ml).

Be katalysator werd afgefiltreerd door Hyflo en met 20 ml ethanol gewassen.

35 Het volume ethanol werd onder verminderde druk teruggebracht tot 10 ml en 0,23 g van de titelverbinding kristalliseerde uit als een witte vaste stof : ' ::] 2 -31+- I * < met een smeltpunt van 105-1Q7°C· Het produkt was identiek aan het monster dat in voorbeeld VI bereid werd.

Voorbeeld A

Tabletten - direkte persing 5 mg/tablet

Actieve bestanddeel 50,0

Microkristallijne cellulose B.P.C. 1^+9,0

Magnesiumstearaat 1,0 200,0 10 Het actieve bestanddeel wordt gezeefd door een zeef van 250 microme ter, gemengd met de excipientia en geperst met behulp van ponsen van 8,5 mm. Tabletten van een andere sterkte kunnen bereid worden door het persgewicht te veranderen -en met geschikte ponsen.

Voorbeeld B

15 mg/tablet

Actieve bestanddeel 50,0

Lactose B.P. 119,0

Zetmeel B.P. 20,0

Voorgegeleerd maïszetmeel B.P. 10,0 20 Magnesiumstearaat B.P. 1,0

Persgewicht' 200,0

Het actieve bestanddeel wordt door een zeef van 250 micrometer gezeefd en gemengd met de lactose, het zetmeel en het voorgegeleerde zetmeel.

*

De poedermengsels worden bevochtigd met zuiver water, er worden korrels ge-25 maakt, gedroogd, gecontroleerd en gemengd met het magnesiumstearaat. De bevochtigde korrels worden tot tabletten geperst, zoals beschreven is in voorbeeld A.

De tabletten kunnen voorzien worden van een laagje met geschikte film-vormende materialen, bijvoorbeeld methylcellulose of hydroxypropylmetbylcel-30 lulose, met behulp van standaardtechnieken. Als alternatief kunnen de tabletten bekleed worden met suiker of voorzien worden van een laagje voor de ingewanden.

Λ *" . ·. »1 Η Ί ' ; y

tv V ^ » O..J J

-35-

Voorbeeld C

♦

Capsules mg/capsule

Actieve bestanddeel 50,0 5 ^Zetmeel 1500 1^9,0

Magnesiumstearaat B.P. 1,0

Vulgewicht 200,0 ) Een vorm van direkt persbaar zetmeel, geleverd door Colorcon Ltd., Orpington, Kent, Verenigd Koninkrijk.

10 Het actieve bestanddeel wordt gezeefd door een zeef van 250 micro meter en gemengd met de andere materialen. Het mengsel wordt met behulp van een geschikte vulmachine in harde gelatinecapsules (nr. 1) gebracht.

Andere doses kunnen bereid worden door het vulgewicht te veranderen en indien noodzakelijk de capsule-grootte.

Voorbeeld D

15 Glucosesiroop mg/5 ml dosis

Actieve bestanddeel 50,0 • *

Sucrose B.P. 2T50,0

Glycerine B.P. 500,0 20 Buffer )

Smaakstof ) _ \ naar wens

Kleurstof )

Conserveermiddel )

Zuiver water BP ad 5,0 ml 25 Het actieve bestanddeel, de buffer, de smaakstof, het kleurmiddel en het conserveermiddel worden in een gedeelte van het water opgelost en de glycerine wordt toegevoegd. Het restant water wordt verhit om de sucrose op te lossen en wordt dan afgekoeld. De twee oplossingen worden gecombineerd, op het juiste volume gebracht en gemengd. De gevormde siroop wordt geklaard 30 door filtratie.

-* « -36-

Voorbeeld E

Sucrosevrije siroop mg/5 ml dosis'

Actieve "bestanddeel 50,0

5 Hydroxypr opy Imethylc ellulo s e USP

(viscositeit type ^000) 22,5 mg

Buffer )

Smaakstof )

Kleurstof ) naar wens 10 Conserveermiddel )

Zoetstof )

Zuiver water BP ad 5,0 ml

De hydroxypropylmethylcellulose wordt in heet water gedispergeerd, afgekoeld en dan gemengd met een waterige oplossing die het actieve bestand-15 deel en de overige bestanddelen van het preparaat bevatten. De verkregen oplossingwordt op het juiste volume gebracht en gemengd. De gevormde siroop ( wordt geklaard door filtratie.

Voorbeeld F

Zetpillen 20 Actieve bestanddeel 50,0 mg

Witepsol*) H 15 ad 1,0 g *) Een merk van Adeps Solidus Ph. Eur.

Een suspensie van het actieve bestanddeel in Witepsol H15 wordt bereid en met behulp van een geschikte machine in zetpilvormen van 1 g ge-25 bracht.

Voorbeeld G

Injectie voor intraveneuze toediening

Gew./vol.#

Actief bestanddeel 1,00 30 water voor injectie B.P. ad 100,00

Natriumchloride kan worden toegevoegd om de oplossing isotoon te maken -37- en de pH kan worden bijgesteld tot de-pH van de grootste stabiliteit en/of on het oplossen van het actieve bestanddeel te vergemakkelijken, met behulp van verdund zuur of verdunde base of door toevoeging van geschikte bufferzouten. Anti-oxidantia en metaal-complexerende zouten kunnen ook wor-5 den toegevoegd.

De oplossing wordt bereid, geklaard en in ampullen van geschikte grootte gebracht, die worden afgesloten door dichtsmelten. De injectie wordt gesteriliseerd door verhitting in een autoclaaf volgens éên van de bekende methoden. Als alternatief kan de oplossing gesteriliseerd worden door filtra«-10 tie en onder aseptische omstandigheden in steriele ampullen gebracht worden. De oplossing kan worden verpakt onder een inerte stikstofatmosfeer.

Claims (9)

1. Verbindingen met de algemene formule 1 van bet formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een onvertakte alkylgroep voorstelt en n = 1 of 2, en fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten, 5 verbindingen met oplosmiddel en metabolisch labiele esters daarvan.

2. Verbindingen volgens conclusie 1, waarin n = 1.

3. Verbindingen volgens de conclusies 1-2, waarin R een waterstofatoom voorstelt. H. 2- [2- [ [2- (3,5-dihydroxyfenyl) -2-hydroxyethyl] amino] ethoxy] benzeen- 10 aceetamide en fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.

5· Verbindingen volgens conclusie 1, waarin R een waterstofatoom, een methyl- of ethylgroep voorstelt en n = 1 of 2.

6. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen volgens conclusies 1-5» omvattende: 15 (1) een alkyleringsreactie tussen een verbinding met de formule 2 waarin: -NA een groep -NHR5, -NR5CH„CH X 2 2 of een groep met formule 2a of 2b 20 voorstelt, 2 3^ 5 R , R , R en R elk een waterstofatoom voorstellen of een beschermende groep en X een gemakkelijk te verwijderen atoom of groep is, en een verbinding volgens formule 3, waarin R en n dezelfde betekenis heb-25 ben als in formule 1, R1 een waterstofatoom of een beschermende groep is en Y een waterstofatoom voorstelt, wanneer -NA een groep -NR^CHgCH^X» een groep met formule 2a of 2b voorstelt, of Y de groep CH^CH^X voorstelt, waarin X een gemakkelijk te vervangen 30 atoom of groep is, wanneer -NA -NHR voorstelt, indien noodzakelijk gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen of (2) reactie van een verbinding met de formule 8 waarin: 2 3 R en RJ dezelfde betekenis hebben als in werkwijze (1) en R 35 R een groep met de formule 8a of 8b Q Tï ;' ; V V v j * v* -39- U . , . voorstelt, waarin R en X dezelfde betekenis hebben als m werkwijze (1J, ' met een amine met de formule 9 waarin R en n dezelfde betekenis hebben als in formule 1 en R^ en R^ dezelfde betekenis hebben als in werkwijze (1), indien nood- 5 zakelijk gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, of (3) reactie van een verbinding met formule 10, waarin 7 R de groep -C0CH0 of een groep met de formule 10a voorstelt en 2 3 h 5 R , R , R en R^ dezelfde betekenis hebben als in werkwijze (1), 10 met een verbinding met de formule 11, waarin 7 5 Z de groep CHO voorstelt, wanneer R = -CHCH-NHR of Z de groep 57 * CH^NHR voorstelt, wanneer R = -C0CH0, R en n dezelfde betekenis hebben als in formule 1 en 15 R en dezelfde betekenis hebben als in werkwijze (1), in tegen-15 woordigheid van een reductiemiddel, indien noodzakelijk gevolgd door de verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen of (½) reductie van een verbinding met formule 1U, waarin R en n dezelfde betekenis hebben als in formule 1 en 12 3 5 R , R , R"5 en R^ dezelfde betekenis hebben als in de werkwijze (1), 20 indien noodzakelijk gevolgd door de verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, of (5) aminering van een verbinding met formule 15, waarin n dezelfde betekenis heeft als in formule 1, 2. h 5 R , R , R en R dezelfde betekenis hebben als in werkwijze (1) en 8

25 R° een carboxylgroep voorstelt of een zout of een reactief derivaat daarvan, met een amine RNH^, waarin R dezelfde betekenis heeft als in formule 1, indien noodzakelijk gevolgd door verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, of .· (6) voor de produktie van verbindingen met de formule 1 waarin R 30 waterstof is, hydrolyse van een verbinding met de formule 16, waarin n de- 2. k 5 zelfde betékenis heeft als in de formule 1 en R , R , R en R dezelfde betekenis hebben als in werkwijze (1), indien noodzakelijk gevolgd door de verwijdering van eventueel aanwezige beschermende groepen, of (7) deblokkering van een verbinding met de formule 17, waarin 35. en n dezelfde betekenis hebben als in formule 1 en r\ R2, R^, RU en R^ dezelfde betekenis hebben als in werkwijze (1), 1 2 3 k 5 waarbij ten minste een van de groepen R , R , R , R en R een beschermende «r; : ; α v' ^ ... . .. Λ « -Uo- groep voorstelt en indien gewenst, omzetting van de verbinding met de formule 1 of een zout daarvan in een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditiezout, verbinding met oplosmiddel of metabolisch labiele ester. 7. ' Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding met de formule 1 5 of een fysiologisch aanvaardbaar zuuradditiezout, verbinding met oplosmiddel of metabolisch labiele ester daarvan, samen met ten minste één fysiologisch aanvaardbare drager of excipiens.

8. Verbindingen met de algemene formule 15s waarin n = 1 of 2, 2 3 1+ 5

10 R , R , R en R elk een waterstofatoom voorstellen of een bescher mende groep en Q R een carboxylgroep voorstelt of een zout of een ^-alkylester daarvan. 2. k 5

9. Verbindingen volgens conclusie 8, waarin n = 1 of 2, R , E , R en R 0 15 elk een waterstofatoom voorstellen en R een carboxylgroep voorstelt of een C^^-alkylester daarvan. 10. 2- [2- [2- (3,5-dihydroxy fenyl) -2-hy droxy ethyl] amino] ethoxy] benzeenazijnzuur. -·Χ9 _ f*- £*>> ,/ fc -