FR2568874A1 - Derives de phenethanolamines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE1: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE ALKYLE C A CHAINE DROITE ET N REPRESENTE 1 OU 2, ET LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES, LEURS PRODUITS DE SOLVATATION ET LEURS ESTERS METABOLIQUEMENT LABILES.

Description

La présente invention concerne les dérivés des phénéthanolamines possédant

une activité cardiotonique et vasodilatatrice, les procédés de leur fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur emploi en médecine, en particulier dans le traitement

de l'insuffisance cardiaque.

L'insuffisance cardiaque est caractérisée par l'inaptitude du coeur à pomper le sang en quantités

suffisantes pour les besoins de l'organisme. Comme consé-

quence il se produit une augmentation réflexe de l'im-

pulsion sympathique vers le coeur et le système vascu-

laire entraînant une élévation de la fréquence cardiaque et de la force contractile et une augmentation de la résistance vasculaire. La résistance accrue s'oppose de plus à un coeur déjà compromis et une interaction s'établit par laquelle l'état se trouve progressivement exacerbé par l'augmentation de la résistance (engendrée

pour maintenir le débit cérébral).

Le traitement de la défaillance cardiaque consiste

généralement à augmenter la force contractile ou à ré-

duire la résistance dans le système vasculaire périphé-

rique. Jusqu'à présent, les agents utilisés le plus

couramment pour le traitement de l'insuffisance car-

diaque ont été les glucosides digitaliques-qui augmen-

tent la force contractile du coeur, c'est-à-dire qu'ils

améliorent son action de pompage. Mais ces agents cardio-

toniques présentent l'inconvénient d'être inopportuné-

ment toxiques. L'inconvénient d'autres agents, notamment

dopamine et dobutamine, consiste en ce que, comme l'iso-

prênaline, l'adrénaline et la noradrénaline, ils ont

une courte durée d'action et sont inactifs après admi-

nistration orale ou bien provoquent des effets secon-

daires indésirables.

Plus récemment, il a été établi que l'emploi de vasodilatateurs pour réduire la résistance vasculaire périphérique (c'est-à-dire pour réduire la résistance des vaisseaux sanguins à l'action de pompage du coeur)

présente de l'intérêt dans le traitement de l'insuffi-

sance cardiaque. Cependant, un effet secondaire courant

de vasodilatateurs tels que le nitroprussiate et l'hydra-

lazine, est qu'ils provoquent des effets indésirables,

par exemple, céphalées et tachycardie réflexe.

L'association d'un agent cardiotonique et d'un vaso-

dilatateur présente un intérêt particulier dans le traite-

ment de l'insuffisance cardiaque. Lors de l'administra-

tion d'une association de produits de ce type, il est

souhaitable que les deux possèdent des profils pharmaco-

cinétiques semblables afin que les deux soient actifs

au cours des mêmes périodes. Cela est souvent très diffi-

cile à réaliser pour des composés de structures diffé-

rentes.

Ainsi, des composés de faible toxicité qui augmen-

tent la force de contraction du coeur et diminuent la

résistance vasculaire périphérique sans affecter exagéré-

ment la fréquence cardiaque et qui ont une longue durée d'action seraient d'un grand intérêt dans le traitement

de l'insuffisance cardiaque. Une activité après admi-

nistration orale serait également souhaitable.

Des phénéthanolamines ayant une grande variété de substituants sur le cycle phényle et sur le groupe aminé sont connues. Un certain nombre d'activités ont été

attribuées à ces composés, par exemple, blocage des ré-

cepteurs bêta-adrénergiques, vasodilatation, broncho-

dilatation et anesthésie locale. Des applications ont été trouvées pour un grand nombre de ces agents dans le

traitement d'états tels que: hypertension, arythmies car-

diaques, insuffisance cardiaque, angor, asthme et glaucome.

Nous avons trouvé maintenant un petit groupe de phénéthanolamines ayant une association particulière de substituants sur le cycle phényle et sur le groupe aminé, composés qui augmentent la force contractile du

coeur et réduisent la résistance vasculaire périphérique.

Ce groupe particulier de phénéthanolamines n'a pas été découvert dans la littérature antérieure et nous avons trouvé que ces composés sont des agents cardiotoniques et agissent comme vasodilatateurs et qu'ils peuvent être

utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque.

En conséquence, l'invention prévoit des composés ayant la formule générale (I):

HO \ ?

t fl-CHCH2NHCH2CH20- -\l t (ACH2)nCONHR

OH (I)

o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C1_3 à chaîne droite et n représente 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables,

leurs produits de solvatation et leurs esters métaboli-

quement labiles.

- On notera.a:que-les composés selon l'inven-

tion possèdent un atome de carbone asymétrique, à savoir le groupe -CH(OH) - et il existe ainsi deux énantiomères optiquement actifs de la formule générale (I). Il faut qu'il soit bien entendu que la présente invention englobe les- deux formes isomères particulières des composés de

formule (I) et tous les mélanges de ces énantiomères.

Les sels d'addition d'acides des composés de formule

(I) peuvent dériver d'acides inorganiques ou organiques.

Voici des exemples de tels sels: chlorhydrates, bromhyda-

tes, sulfates, phosphates, benzoates, p-toluène-sulfo-

nates, méthane-sulfonates, sulfamates, ascorbates, tar-

trates, citrates, maléates, salicylates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, glutaconates, acétates ou tricarballylates. Les sels d'addition d'acides préférés

sont les chlorhydrates, les fumarates et les phosphates.

Les dérivés esters métaboliquement labiles, physio-

logiquement acceptables, peuvent être formés par acylation de l'un quelconque des groupes hydroxyles dans le composé parent de formule générale (I). Des exemples de tels esters comprennent les alkanoates inférieurs, tels que

acétates ou pivaloates. En plus des dérivés esters ci-

dessus, entrent dans le cadre de la présente invention des composés de formule générale (I) sous forme d'autres équivalents physiologiquement acceptables, c'est-à-dire des composés physiologiquement acceptables qui, comme les esters métaboliquement labiles, sont transformés

in vivo en composés parents de formule générale (I).

Dans le cadre de l'invention entrent également les

produits de solvatation, en particulier les hydrates, -

des composés de formule générale (I).

Des essais sur les animaux ont montré que les com-

posés de formule générale (I), administrés à faibles doses, augmentent la force de contraction du myocarde et diminuent la résistance périphérique totale. Les composés selon l'invention sont des stimulants puissants de la fonction myocardique et agissent comme vasodilatateurs. En outre, les composés selon l'invention présentent des avantages particuliers sur les agents cardiotoniques connus tels que l'isoprénaline et la dobutamine en ce qu'ils ont une plus longue durée d'action et, de plus, ils sont absorbés à partir du tractus gastro-intestinal, comme l'indique leur activité après administration orale. Nous avons trouvé que les composés de -formule générale (I) bloquent sélectivement

les récepteurs a'drénergiques c1 des vaisseaux et sti-

mules les récepteurs adrénergiques 1 du coeur. Les com-

posés ne montrent aucun signe de toxicité aux doses

maximales testées.

Un aspect de la présente invention prévoit des com-

posés de formule (I) dans lesquels R représente un atome ú d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle, et

n est 1 ou 2,et leurssels d'addition d'acides physiolo-

giquement acceptables, leurs produits-de solvatation

et leurs esters métaboliquement labiles.

Un groupe préféré de composés de formule (I) est

celui o n est 1.

Un autre groupe préféré de composés de formule (I)

est celui o R représente un atome d'hydrogène.

Un composé particulièrement préféré est le 2-[2-

[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-

acétamide et ses sels d'addition d'acides physiologique-

ment acceptables, c'est-à-dire le fumarate ou le phosphate avantageusement sous la forme d'un mélange racémique

de ses isomères (R) et (S).

Les composés selon l'invention peuvent être utili-

sés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, du

choc cardiogénique ou de la cardiopathie ischémique.

En conséquence, l'invention prévoit de plus des com-

posés de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et leurs esters

métaboliquement labiles pour l'utilisation dans le traite- -

ment ou la prophylaxie de l'insuffisance cardiaque chez

un sujet humain ou animal.

Les composés de formule (I) et leurs sels d'addi-

tion d'acides physiologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles peuvent être formulés en vue de l'administration de façon pratique et c'est pourquoi entrent également dans le cadre de l'invention des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un sel physiologiquement acceptable, un produit de solvatation ou un ester métaboliquement labile de ce composé, adapté pour l'emploi en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées en vue de l'utilisation d'une manière classique en mélange

avec un ou plusieurs véhicules ou excipients.

Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être préparés pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme convenant à l'administration par inhalation ou insufflation. L'acdministration orale

est préférée.

Les comprimés et les capsules pour administration orale peuvent contenir des excipients classiques tels que liants, par exemple, sirop, gomme arabique, gélatine,

sorbitol, gomme adraganthe, mucilage d'amidon-ou poly-

vinylpyrrolidone; des agents. de remplissage, par exemple, lactose, sucre, cellulose microcristalline, amidon de mais, phosphate de calcium ou sorbitol; des lubrifiants, par exemple, stéarate de magnésium, acide stéarique, talc, polyéthylbne glycol ou silice; des délitants, par exemple, fécule de pomme-de-terre ou amylo-glycolate de sodium; ou des agents mouillants tels que lauryl-sulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés conformé=

ment d des méthodes bien connues dans la profession.

Les préparations liquides orales peuvent être,par exem-

le, sous forme de suspensions, solutions, émulsions aqueuses ou huileuses, sirops ou élixirs ou bien elles peuvent être présentées sous forme de produit sec pour reconstitution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs traditionnels tels que des agents de suspension, par exemple, sorbitol, sirop, méthylcellulose, sirop

glucose/sucre, gélatine, hydroxy-éthylcellulose, carboxy-

méthylcellulose, gel de stéarate d'aluminium ou graisses comestibles hydrogénées; des émulsifiants, par exemple, l!cithine,-mono-ol1ate de sorbitanne ou gomme arabique; des véhicules non-aqueux (qui peuvent inclure des huiles comestibles), par exemple, huile d'amande, huile de coco fractionnée, esters huileux, propylène glycol ou alcool

éthylique; et des conservateurs, par exemple, p-hydroxy-

benzoates de méthyle ou de propyle ou acide sorbique.

Les composés ou leurs sels ou esters peuvent aussi être

formulés sous forme de suppositoires, c'est-à-dire con-

tenant des bases traditionnelles pour suppositoires,

telles que beurre de cacao ou autres glycérides.

Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés

de la manière traditionnelle.

Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles peuvent également être formulés

pour administration parentérale par injection ou perfu-

sion continue. Les préparations pour injection peuvent être présentées sous forme de doses uniques en ampoules ou dans des récipients à doses multiples avec addition d'un conservateur. Les préparations peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et elles peuvent contenir des agents de formulation, tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Ou encore, le constituant actif peut être sous forme de poudre pour reconstitution avec un véhicule approprié,

par exemple, eau apyrogène, stérile, avant l'emploi.

Pour l'administration par inhalation les composés

selon l'invention sont prévus avantageusement sous for-

me de présentation de spray d'aérosol dans un récipient sous pression avec emploi d'un pulseur approprié, par exemple, dichlorodifluorométhane, trichlorofluorométhane, dichlorotétrafluoroéthane, gaz carbonique ou autre gaz approprié, ou sous forme de nébuliseur. Dans le ca d'un aérosol sous pression, l'unité de dose peut être déterminée en prévoyant une

soupape pour délivrer une quantité dosée.

Ou encore, pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition de poudres sèches, par exemple, un mélange de poudre3du composé et d'une base de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon. La composition

de poudres peut être présentée sous forme de dose uni-

taire, par exemple, dans des capsules ou des cartouches, notamment de gélatine, ou sous plaquettes thermoformées à partir desquelles la poudre peut être administrée à

l'aide d'un inhalateur ou d'un insufflateur.

Lorsque les compositions comprennent des unités de doses, chaque unité contiendra de préférence 5 mg à 500 mg, de façon avantageuse lorsque les composés sont prévus pour être administrés oralement 25 mg à 400 mg de composé actif. La dose journalière telle qu'elle est utilisée pour le traitement de l'homme adulte se situera de préférence dans les limites entre 5 mg et 3 g, de façon tout à fait préférentielle entre 25 mg et 1 g, qui peuvent être administrés en 1 à 4 doses par jour, par exemple, suivant la voie d'administration et l'état du patient.

Les composés de formule (I) et leurs sels d'addi-

tion d'acides physiologiquement acceptables et leurs esters métaboliquement labiles peuvent être administrés

en association avec d'autres agents thérapeutiques.

Les composés de l'invention peuvent être préparés par un certain nombre de procédés ainsi que cela est

décrit dans ce qui suit.

Conformément à un procédé général (1), les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par une réaction d'alkylation entre un composé de formule (II) R20\ f R\ ?R4 t n-CHCH2NA \/ e

IR$ óII)

(o -NA représente un groupe -NHR5, -NR5CH2CH2X,'N4

ou -N1, R2 R3, R4 et R5 sont chacun un atome d'hydro-

+ gène ou un groupe protecteur et X est un atome ou un

groupe pouvant être facilement déplacé).

et un composé de formule (III) // \ O t e

YO/ À\

Y CH2)nCONRR1 (III) (o R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule I, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et Y représente un hydrogène quand -NA représente -NR5CH2CH2X, -N ou N5, ou Y représente le groupe CH2+CH2X o X est tel qu'il est défini précédemment groupe C2H2X o X est tel qu'il est défini précédemment quand -NA représente -NHR5) suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs o ils sont présents comme

décrit ci-après.

Des exemples de X comprennent un atome d'halogène tel qu'un atome de chlorure, de bromure ou d'iodure ou

un groupe hydrocarbylsulfonyloxy tel que méthane sulfonyl-

oxy ou p-toluène sulfonyloxy. Lorsque X est bromo ou chloro, la réaction peut être facilité par l'addition

d'un iodure tel que l'iodure de sodium.

Dans une réalisation particulière du procédé, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par alkylation d'une amine de formule (IV) R20 * ?R4 y5 T n'-CHCH2"H

O-R3 (IV)

avec un agent alkylant de formule (V) #?\ À i il

X-CH2CH2-O)

ICH2)nCONRR1 (V) suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs o

ils sont présents comme décrit ci-après.

La réaction est conduite de préférence en présence d'une base telle qu'un bicarbonate ou un carbonate de métal alcalin, par exemple bicarbonate de sodium ou

carbonate de potassium ou une amine, par exemple, diiso-

propyléthylamine ou oxyde d'argent, et en solution à une température quelconque dans les limites de -20 à +100 C. Les solvants réactionnels appropriés comprennent, des éthers, par exemple, dioxanne, acétonitrile, des amides substitués, par exemple, N,N-diméthylformamide

et des hydrocarbures, par exemple, benzène.

Dans une autre réalisation du procédé, les composés de formule (I) peuvent être préparés par alkylation d'un phénol de formule (VI) / e Il I

HO '

H CH2)nCONRR1 (VI) avec un agent alkylant de formule (VII) f tCHCH2NCH2CH2X \ D

R30 (VII)

suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs o

ils sont présents comme décrit ci-après.

Ou encore, les composés de formule (VII) peuvent être sous la forme d'une aziridine:

R20 R4

f T-CHCH2NI R 4 ou d'un sel d'aziridinium: R20 e R Rs

\//, A-

\ I#' R30

o A représente un anion, notamment un ion halogénure.

La réaction est effectuée de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées comprennent des bases organiques telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydrure

de sodium, la carbonate de potassium, le potassium t-

butoxyde, des bases organiques telles que la diisopropyl-

éthylamine et des résines échangeuses d'ions basiques telles que l'Amberlite. Ou encore, le composé de formule (VI) peut être utilisé sous la forme d'un sel phénolate,

par exemple sel de sodium. La réaction est avantageuse-

ment menée dans un milieu tel que l'eau; l'acétonitrile; un alcool, par exemple, méthanol; ou une cétone, par

exemple, acétone ou méthylisobutylcétone et à une tempé-

rature dans les limites de -20 à +150 C, de préférence

entre 20 et 100 C.

Conformément à un autre procédé général (2), les composés de formule (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (VIII)

R20 / R6

11 I \ / R

R30 (VIII)

(o R2 et R3 sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1) et R6 représente un groupe û,\ ?oR4 -CH CH2 Ou -CHCH2X

dans lequel R4 et X sont tels qu'ils sont définis précé-

demment dans le procédé général (1)) avec une amine de formule (IX) À I R5NHCH2CH2-0o (CH2)nCONRR! (IX)

(o R, 1, R5 et n sont tels qu'ils sont définis précédem-

ment dans le procédé général (1)), suivie de l'élimination de bus groupes protecteurs o ils sont présents comme

décrit ci-après.

Cette réaction peut être conduite en présence ou en l'absence d'un solvant à une température de 0 à 1505C'

de préférence 20 à 100 C. Les solvants appropriés com-

prennent des alcools, par exemple, méthanol ou éthanol; des hydrocarbures halogénés, par exemple, chloroforme ou dichlorométhane; des amides substitués, par exemple, -N,N-diméthylformamide; des éthers, par exemple, éther diéthylique ou tétrahydrofuranne; acétonitrile; des esters, par exemple, acétate d'éthyle; et eau et des mélanges

de ces solvants.

Quand R6 représente un groupe - HCH2X, la réaction

pêut être conduite en présence d'une base telle que car-

bonate de sodium, carbonate de potassium, hydroxyde de sodium ou une base organique telle que la pyridine. Ou encore un excès de l'amine de la formule (IX) peut être utilisé. Conformément à un autre procédé-général (3), les

composés de formule (I) peuvent être préparés par aikyla-

tion réductrice. Ainsi on peut faire réagir un composé de formule (X) R20\ e R7 t II r;. i (X)

OR3 OR4

(o R7 représente le groupe -COCHO ou -kHCH2NHR5 et R2 R3, R4 et R5 sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé genéral (1)) avec un composé de formule (XI) t Il

ZCH20/ C /

kCH2)nCONRRI (XI) OR4

7! 5

(o Z représente le groupe CHO quand R est CHCH2NHR ou Z représente le groupe CH2NHR5 quand R7 est -COCHO et R, R1, R et n sont tels qu'ils sont définis précédemment

dans le processus général (1)) en présence d'un agent ré-

ducteur, la réaction étant suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs o ils sont présents comme décrit ci-après. Dans une réalisation particulière du procédé général (3) on fait réagir un composé de formule (X) dans laquelle R7 est CH(OR4)CH2NHR5 avec un composé de formule (XI)

dans laquelle Z est CHO, en présence d'un agent réducteur.

Des exemples d'agents réducteurs appropriés comprennent un borohydrure ou un cyanoborohydrure de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux, notamment un borohydrure ou un cyanoborohydrure de sodium, en utilisant un alcool tel que l'6thanol ou le propanol comme solvant, ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que le nickel de Raney, le platine, l'oxyde de platine, le palladium ou le rhodium, en utilisant un alcooI, par exemple, l'éthanol; un éther, par exemple, le.dioxanne.ou un ester,

par exemple, l'acétate d'éthyle comme solvant réaction-

nel. Le catalyseur peut être fixé sur un support, par exemple, le carbone ou bien un catalyseur homogène tel que le chlorure de rhodium tristriphénylphosphine peut

être utilisé. La réduction peut être effectuée avanta-

geusement à n'importe quelle température entre -20 et

C, de préférence entre 0 et 500C.

La réaction peut se dérouler en passant par l'imine (XII) R2o 4 ? R

\/ \1-LHCH2N=CHCH20- *

(o / ICH2nCONRRlR7 (XII) R 30 (o R, R1, R2, R3, R4 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1)) et il est

possible qu'on puisse isoler cet intermédiaire. La réduc-

tion de l'imine en utilisant les conditions décrites plus haut suivie là o cela est nécessaire de l'élimina- tion de tous groupes protecteurs donne un composé de

formule générale (I).

Dans une autre réalisation du procédé général (3), on fait réagir un composé de formule (X) dans laquelle R7 est COCHO avec un composé de formule (XI) dans laquelle Z est CH2NHR5 en présence d'un agent réducteur. Les agents réducteurs appropriés sont ceux décrits précédemment dans

la première réalisation du procédé d'alkylation réduc-

trice. Cette réaction peut se dérouler en passant par l'imine de formule (XIII)

R20\/\\Â

T-CcH=NCH2CH 20-\ * t iCH2)nCONRR1

R30 -(XIII)

(o RR, R1 R2, R3 et n sont tels qu'ils sont définis précédemmentdans le procédé général (1)) et il est

possible qu'on puisse isoler cet intermédiaire. Ce com-

posé peut également être réduit en utilisant les réactifs décrits précédemment dans la première réalisation du procédé d'alkylation réductrice, cette réduction étant suivie de l'élimination là o cela est nécessaire de

tous groupes protecteurs pour obtenir le composé de for-

mule (I).

Conformément à un autre procédé général (4), les

composés de formule (I) peuvent être préparés par réduc-

tion d'un composé de formule (XIV) R20t\e\ d r T#\ fi ?-CCH2NCH2CH20 -'A /' \. // |CH 2)nCONRR 1

*R 3 (XIV)

(o R, R1, R2, R3, R5 et n tels qu'ils sont définis pré-

cédemment dans le procédé général (1)), suivie de l'éli-

mination de tous groupes protecteurs, o ils sont pré-

sents, comme décrit ci-après. La réduction peut être réalisée en utilisant un borohydrure de métal alcalin ou d'un métal alcalinoterreux, tel que le borohydrure de sodium ou l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium ou le platine, qui peut être fixé

sur un support, par exemple, sur le charbon. Une réduc-

tion stéréosélective peut être réalisée en utilisant un borane optiquement actif tel que du borane "alpine"

(9-(2,6,6-triméthylbicyclo[3.1.1.]hept -3-yl)-9-borabi-

cyclo[3.3.1]nonane).

La réaction est avantageusement conduite dans un

solvant organique tel qu'un éther, par exemple, tétra-

hydrofuranne, ou un alcool, par exemple, méthanol ou-

éthanol, à une température de 20 à 800C? par exemple.

Conformément à un autre procédé général (5), les

composés de l'invention peuvent être préparés par amina-

tion d'un composé de formule (XV) e R 20" o 4 t 5 | II t-CHCH2NCH2CH20- \ #' \t ieCH 2) nR 8

R30 - (XV)

(o R2, R3, R4, R5 et n sont tels qu'ils sont définis dans le procédé général (1) et R8 représente-un groupe carboxyle ou un sel ou un dérivé réactif de ce dernier, par exemple, un hydracide, notamment un chlorure d'acide, un anhydride d'acide formé par exemple avec un chlorure

d'acide, notamment le chlorure de pivaloyl ou le chloro-

formate, ou un ester, notamment un ester alkylique C15), suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs o ils sont présents comme décrit ci-après. Les dérivés

réactifs peuvent également être formés in situ par trai-

tement de l'acide ou de son sel avec un agent de condensa-

tion tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N,N'carbonyldiimidazole. L'amination sera généralement effectuée en utilisant

une amine RNH2 (o R est déjà défini dans la formule I).

La réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique tel qu'un alcool, par exemple, méthanol ou éthanol; un éther, par exemple, tétrahydrofuranne; un

amide, par exemple, N,N'-diméthylformamide; ou un hydro-

carbure halogéné, par exemple, chlorure de méthylène, facultativement en présence d'un catalyseur tel que la silice ou le trichiorure de rhodium et à une température de 0 à 150 C, par exemple, de préférence de 50 à C. Lorsque l'ammoniaque est utilisé pour la réaction (c'est-à-dire, R représente l'hydrogène), il peut être souhaitable de conduire la réaction sous pression élevée, en utilisant de préférence l'eau ou un alcool tel que

le méthanol ou l'éthanol comme solvant.

Les composés de formule (XV) o R8 est un groupe carboxyle et leurs sels et esters (par exemple, esters alkyliques C1 5) sont des composés nouveaux qui sont des intermédiaires intéressants et constituent une autre caractéristique de l'invention: Une classe intéressante de composé5de formule (XV) est celle des composés dans lesquels R2, R3, R4 et R5

représentent des atomes d'hydrogène.

Une classe particulièrement intéressante de composés de formule (XV) est celle des composés dans lesquels

R2, R3 R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R8 re-

présente un groupe carboxyle ou un ester alkylique C1_5 de ce dernier (par exemple, un ester méthylique ou isopropylique). Les composés de formule (XV) o R2, R3, R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène et R représente un groupe

carboxyle sont spécialement intéressants, plus particu-

lièrement lorsque n est 1.

Conformément à un autre procédé général (6), les composés de l'inventiondans lesquels R représente l'hydrogène peuvent être préparés par hydrolyse d'un composé de formule (XVI)

R20\ \ CHCH2NCH2CH20-*\

/!w,.ICH2)nC=N

R 3 (XVI)

(o R2, R3 R4, R5 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1)), suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs, o ils sont présents, comme décrit ci-après. L'hydrolyse peut être

effectuée dans des conditions acides ou basiques en uti-

lisant un acide hydraté, par exemple, acide polyphospho-

rique, chlorhydrique ou sulfurique, ou une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple, hydroxyde

de potassium et à une température de 0 à 100 C. La réac-

tion peut-être avantageusement effectuée dans un solvant miscible à l'eau, tel qu'un alcool, par exemple, n-butanol

ou méthanol, une cétone, par exemple, acétone ou en uti-

lisant l'acide acétique, de préférence en présence d'eau.

Conformément à un autre procédé général (7), les

composés de formule (I) peuvent être prépares par suppres-

sion des protections d'un composé de formule (XVII)

R 20 * OR4 RS À

T I-LHCH2NI CH 2CH 20-e Rt lCH2)nCONRR1

R 3 (XVII)

o R, R1 R2, R3, R4, R5 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1), ou R4 et R5 représentent ensemble un groupe protecteur, à condition qu'au moins l'un parmi les R1, R2, R3, R4 et R5 représente un groupe protecteur. Lorsque R1, R2, R3, R4 ou R5 représente un groupe

protecteur, il peut s'agir d'un groupe protecteur clas-

sique quelconque, par exemple, comme cela est décrit

dans "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W.

McOmie (Plenum Press, 1973). Des exemples de groupes protecteurs hydroxyles appropriés représentés par R2,

R3 et R4 sont des groupes alkyles tels que t-butyle-

ou méthoxyméthyle, des groupes aralkyles tels que benzyle,

diphénylméthyle ou triphénylméthyle, des groupes hétéro-

cycliques tels que tétrahydropyranyle et:des-groupos

acyles tels qu'acétyle. Des exemples de groupes protec-

teurs aminés représentés par R5 sont des groupes aral-

kyles tels que benzyle, diphénylméthyle ou triphényl-

méthyle et des groupes acyles tels que dichloroacétyle.

Des exemples de groupes protecteurs amides appropriés

R1 sont des groupes t-butoxycarbonyle et 2,2,2-trichloro-

éthoxycarbonyle. Les groupes protecteurs R1, R2, R3, R4 et/ou R5 peuvent être éliminés en utilisant des techniques classiques pour obtenir un composé de formule (I). Ainsi, par exemple, un groupe aralkyle tel qu'un groupe benzyle

peut être séparé par hydrogénolyse en présence d'un cata-

lyseur en métal précieux ( par exemple palladium ou oxyde de palladium sur charbon); un groupe acyle tel qu'un groupe

dichloroacétyle peut être éliminé par réduction en uti-

lisant, par exemple, le zincet l'acide acétique; un groupe alkyle ou un groupe hétérocyclique protégeant un groupe

hydroxyle peut être séparé par.hydrolyse dans des condi-

tions acides. Un groupe protecteur amide, par exemple

un groupe t-butoxycarbonyle, peut être éliminé par hydro-

lyse acide.

Dans une réalisation particulière de ce procédé les groupes R4 et R5 peuvent représenter un groupe protecteur comme dans un composé de formule (XVIII) R20 e W tCY V 2 7

\ \X N-CH2CH20'*"\ I/

Yi! R3i tCH2)nCONRR' (XVIII)

(XVIII)

(o R, R1, R2, R3et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1) et y1 représente

un radical carbonyle ou thiocarbonyle.ou un radical bi-

valent formé d'un aldéhyde ou d'une cétone tel que l'acétaldéhyde ou l'acétone. Un composé de formule (XVIII)

peut être transformé en composé de formule (I) par hydro-

lyse dans des conditions acides ou basiques en utilisant, par exemple, de l'acide chlorhydrique ou sulfurique hydraté ou l'hydroxyde de sodium et, là o nécessaire, élimination de tous autres groupes protecteurs présents

en utilisant les méthodes décrites plus haut.

Ou encore, le substituant sur le groupe aminé peut agir comme un groupe protecteur pour le groupe hydroxyle

dans la partie éthylénique comme dans un composé de for-

mule (XIX)

R20\ e/.

TCIH2 e < N-RS

\# \/\

e H R3i H--X" (CH2)nCONRR1 (XIX) o R, R1 R2, R3, R5 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment dans le procédé général (1). Le composé de

formule (XIX) peut être transformé en un composé de for-

mule (I) par réduction en utilisant les réactifs décrits précédemment dans le procédé général (3) et, là o cela

est nécessaire, élimination de tous autres groupes pro-

tecteurs présents en utilisant les méthodes décrites plus

haut.

Lorsqu'on veut préparer un sel d'addition d'acide

d'un composé de formule (I), le produit de l'un quel-

quonque des procédés ci-dessus peut être transformé en un sel par traitement de la base libre résultante avec

un acide approprié en utilisant des méthodes classiques.

Des sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (I) sous la forme de la base libre avec un acide approprié en présence d'un solvant adéquat tel que l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou d'un alcool, par

exemple, le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.

Des sels physiologiquement acceptables peuvent aussi être prépares à partir d'autres sels, y compris d'autres

sels physiologiquement acceptables, des composés de for-

mule générale (I) en utilisant des méthodes classiques.

Des énantiombres optiquement actifs des composés

de l'invention peuvent être obtenus à partir d'intermé-

diaires ayant la chiralité voulue. Ou encore, de tels

énantiombres peuvent être obtenus par résolution du com-

posé racémique correspondant en utilisant des moyens traditionnels, notamment un acide résolutif optiquement actif; voir, par exemple, "Stereochemistry of Carbon Compounds" par E.L. Eliel (McCraw Hill 1962) et "Tables

of Resolving Agents" par S.H. Wilen.

Des exemples d'acides résolutifs optiquement actifs qui peuvent être utilisés pour former des sels avec les composés racémiques comprennent les formes (R) et (S)

des acides d'acides carboxyliques et sulfoniques organi-

ques tels que l'acide tartrique, l'acide di-p-toluoyl-

tartrique, l'acide sulfocamphorique et l'acide lactique.

Le mélange de sels isomères qui en résulte peut être séparé, par exemple, par cristallisation fractionnée,

en diastéréoisombres et, si on le veut, l'isomère opti-

quement actif voulu peut être transformé en base libre.

Dans une autre méthode, les énantiomères optiquement actifs de l'invention peuvent être obtenus par séparation des dérivés optiquement actifs des composés. Ainsi, par exemple, des dérivés des composés de l'invention peuvent être préparés dans lesquels l'un des groupes R1, R2

R3, R4 ou R5 dans les composés de formule (XVII) repré-

sente un groupe protecteur chiral. R2, R3 ou R4 peuvent, par exemple, représenter un résidu de sucre optiquement actif tel qu'un groupe e-Dglucopyrannosidyle. Un exemple d'un groupe protecteur aminé optiquement actif adéquat R5 est un groupe a-méthylbenzyle. Ces groupes protecteurs

optiquement actifs peuvent être éliminés, après sépara-

tion des énantiomères, en utilisant les méthodes décrites

précédemment dans le procédé général (7).

Les méthodes qui viennent d'être décrites pour la préparation des composés de l'invention peuvent toutes être utilisées comme la dernière étape essentielle dans une séquence préparative. Les mêmes méthodes générales peuvent être utilisées pour l'introduction des groupes souhaités à un stade intermédiaire dans la formation par étapes du composé voulu et on notera que ces méthodes générales peuvent être combinées de différentes façons

dans ces procédés à étapes multiples.

Les composés de formule (VIII) dans laquelle R6 représente un groupe û

-CH - CH2

peuvent être préparés à partir du composé de formule (XX) R20\ / /COCH2Xl il t \R x

R 3 (XX)

(o R2 et R3 sont tels qu'ils sont définis plus haut et X1 est un atome d'halogène) par traitement avec, par

exemple, du borohydrure de sodium pour former l'halo-

hyd-rine, suivi de traitement avec une base, telle que le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium. La réaction est réalisée avantageusement dans -un solvant tel que le diméthylformamide, un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol ou l'eau, à une température allant

de la température ambiante au reflux.

Les composés de formule (VIII) dans laquelle R6 représente un groupe CH(OR4)XH2X (o R et X sont tels

qu'ils sont définis précédemment dans la formule géné-

rale (I)) peuvent être préparés à partir des époxydes correspondants par traitement avec le réactif adéquat tel que l'halogénhydrate ou l'acide ptoluène-sulfonique, suivi d'introduction d'un groupe protecteur si on le désire. Les composés de formule (X) dans laquelle R7 est

COCHO peuvent être préparés à partir de composés de for-

mule (XXI) R20 /e COCH(X1)2 \ /\/ R

R3I (XXI)

R30

(o R2, R3 et X1 sont tels qu'ils sont définis précédem-

ment) par réaction avec un alkoxyde tel que le méthoxyde de sodium dans le méthanol, suivie de traitement avec

un acide tel que l'acide chlorhydrique.

Les composés de formule (XX) sont des composés connus. Les composés de formule (XXI) peuvent être préparés par halogénation d'un composé de formule (XXII)

R20\ / /COCH3

il t \# R3i (XXII) (o R2 et R3 sont tels qu'ils sont définis précédemment) en utilisant, par exemple, un halogène (par exemple, le

chlore) ou un N-halosuccinimide (par exemple, le N-bromo-

succinimide). Les composés de formule (X) dans laquelle R7 est COCHO peuvent être préparés directement à partir d'un composé de formule (XXII) par oxydation en utilisant un

oxydant approprié tel que le dioxyde de sélénium.

Les composés de formule (XIV) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XX) avec une amine

de formule (IX) en utilisant les conditions réaction-

nelles décrites précédemment dans le procédé général (2).

Des composés de formule (XVII) peuvent être préparés en utilisant l'un quelconque des procédés 1-4 comme décrit précédemment. Les composés de formule (VII) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule (VIII) avec une R5 amine de formule HNCH2CH2X (o R et.X sont tels qu'ils sont définis précédemment) ou lorsque des composés de formule (VII) sont sous forme d'une aziridine ou d'un sel d'aziridinium, par réaction d'un composé de formule (VIII)) avec une amine de formule R5

CH2-CH2

(o R5 est tel qu'il est défini précédemment) en utilisant

les conditions décrites dans le procédé général (1).

Des composés de formule (IX) peuvent être préparés à partir de composés de formule (V) par réaction avec une amine de formule R 5NH2 (o R5 est tel qu'il est défini précédemment), suivant les conditions réactionnelles du

procédé général (1).

Les composés de formule (V) peuvent être préparés à partir de composés de formule (VI) par réaction avec

un composé XCH2CH2X (o X est tel qu'il est défini précé-

demment). Les composés de formule (IX) o Z est CHO peuvent être préparés par alkylation du phénol de formule (VI) avec un agent d'alkylation de formule HCOCH 2X (o X est tel qu'il est défini précédemment) ou, en particulier, un dérivé protégé de ce dernier, par exemple, un acétal

tel qu'un diéthylacétal.

Des composés de formule (XVI) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (XX) avec un nitrile de formule (XXIII)

R5 I

HNCH2CH20 t tCH2)nC!N (XXIII) (o R5 et n sont tels qu'ils sont définis précédemment), suivie de traitement avec un agent réducteur tel que le

borohydrur.e de sodium.

Des composés de formule (XV) o R8 est un groupe carboxyle ou son sel ou son ester peuvent être préparés par réaction de composés de formule (XXIV) T

HNCH2CH20-'\ #*

iCH2)nR8 (XXIV)

(o R5, R8 et n sont tels qu'ils sont définis précédem-

ment) avec des composés de formule (XX), suivie de traite-

ment avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, suivi, là o cela est nécessaire, de l'élimination

de tous groupes protecteurs comme décrit précédemment.

Des composés de formule (XV) o R8 est un groupe carboxyle peuvent être préparés en hydrolysant un ester correspondant, l'hydrolyse étant suivie de l'élimination de tous groupes protecteurs, o ils sont présents, comme décrit ci-après. L'hydrolyse peut être effectuée dans des conditions acides ou basiques en utilisant un acide hydraté, par exemple, l'acide polyphosphorique, l'acide chlorhydrique ou sulfurique, ou une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin, par exemple, l'hydroxyde de sodium et à une température de 0 à 100 C. La réaction peut être avantageusement effectuée dans un solvant

miscible à l'eau tel qu'un alcool, par exemple le méthanol.

Des composés de formule (XV) o R est un dérivé réactif de l'acide carboxylique, par exemple, un chlorure d'acide ou un anhydride d'acide, peuvent être préparés d'une manière classique, par exemple, par formation d'un

chlorure d'acide ou d'un anhydride d'acide.

Des composés de formule (XV) o R8 est un groupe carboxyle ou son sel ou son ester et n est 2, peuvent

être préparés par réduction de l'acide a=--éthylbne carbo-

xylique ou d'un sel d'acide ou d'un ester en utilisant des méthodes d'hydrogénation appropriées comme décrit précédemment. Le précurseur non saturé peut être-obtenu par des méthodes analogues à celles décrites ici pour la préparation des composés de l'invention, par exemple, par alkylation comme décrit dans le procédé général (1)

et illustrées dans les exemples.

Des composés de formule (XXIII) et (XXIV) peuvent être préparées par réaction d'un composé de formule (XXV) //\ HO-, CH2)R9 (xxv) CHA)nR9 (XXV)

(o n est tel qu'il est défini précédemment et R9 repré-

sente le groupe CEN, C02H ou un ester de l'acide carbo-

xylique comme défini précédemment pour R8) avec un com-

posé de formule XCH2CH2Br (o X est tel qu'il est défini précédemment), suivie d'amination avec un composé de for-

mule R5NH2 (o R5 est tel qu'il est défini précédemment).

Des composés de formule (XVIII) peuvent être pré-

parés à partir d'un composé de formule (XVII) o R, R1, R2, R3 et n sont tels qu'ils sont définis dans le procédé général (1) et R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, par

réaction avec le 1,11-carbonyldiimidazole ou le 1,11-

thiocarbonyldiimidazole. Des composés de formule (XIX) peuvent être préparés

par réaction entre un composé de formule (IV) et un com-

posé de formule (XI) o Z représente un groupe CHO.

Les exemples suivants illustrent l'invention. Les

températures sont en C. On entend par "séché" la dessicca-

tion utilisant le sulfate de magnésium, sauf indication différente. La chromatographie sur couche mince a été

effectuée sur des plaques de silice. La FCC - chromatogra-

phie sur colonne rapide - a été effectuée sur silice

(Merck 9385).

Les abréviations suivantes sont utilisées: EA - acétate d'éthyle; ER éther diéthylique; PE - éther de pétrole; ME - méthanol; MC - chlorure de méthylène; T - toluène; ET - éthanol; A - solution ammoniacale 0,88; H hexane; DMF - diméthylformamide; THF - tétrahydro-

furanne; 9-BBN - 9-borabicyclo [3:3:1]nonane;; Pd-C -

palladium sur carbone; PdO-C - oxyde de palladium sur carbone. Intermédiaire 1 Méthyl 2-(2-bromoéthoxy)benzènezacétate Un mélange de méthyl 2-hydroxybenzène-acétate (50,0 g),

de carbonate de potassium anhydre (84,0 g) et de dibromo-

éthane (500 ml) dans le ME sec (2 1) a été chauffé à reflux pendant 111 h. Le mélange obtenu a été évaporé et le résidu a été dissous dans le chloroforme (500 ml), lavé avec de l'eau (2x250 ml) et de l'eau salée (250 ml), séché (Na2504) et évaporé. L'huile obtenue (82 g) a été purifiée par FCC en éluant avec T pour obtenir le composé

de l'intitulé sous forme d'huile jaune (32,5 g).

Analyse Trouvé: C,48,5; H,4,8 C11H13BrO3 Théor.: C,48,4; H,4,8,% Intermédiaire 2 Méthyl 2-[2-[(phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétate Un mélange d'Intermédiaire 1 (15 g), de benzylamine

(58,7 g) et d'iodure de sodium (16,4 g) dans l'acéto-

nitrile sec (400 mi) a été chauffé à reflux pendant 4 h.

Le produit solide inorganique a été séparé par filtra-

tion et le filtratévaporé. Une solution du résidu dans EA (200 ml) a été lavée avec de l'eau (50 ml) et de l'eau

salée (50 ml), séchée et évaporée. Le résidu a été puri-

fié par FCC en éluant avec EA pour obtenir le composé

de l'intitulé sous forme d'huile orange (13,2 g).

Analyse Trouvé: C,72,4; H,7,2; N,4,8 C18H21NO3 Théor.: C,72,2; H,7,1; N,4, 7% Intermédiaire 3 2-(2-bromoéthoxy)benzène-acétamide Une solution de 2hydroxybenzène-acétamide (1,06 g), de

carbonate de potassium (1,9 g) et de tris[(2-(2-méthoxy-

éthoxy)éthyl]amine (0,11 g) dans le dibromoéthane (50 mi) a été chaufféeó reflux pendant 21 h et évaporée. Le produit solide résultant a été dissous dans EA (75 ml), lavé avec de l'eau, séché et évaporé. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec ER, puis EA pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide

blanc (0,9 g) P.F. 84-86 C.

Intermédiaire 4 2-[2-[(phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétamide Une solution d'Intermédiaire 2 (5,0 g) dans ME (10 ml) a été chauffée en autoclave avec de l'ammoniaque liquide (15 ml) à 750 pendant 45 h. Le solvant a été évaporé et le résidu purifié par FCC en éluant avec EA-ME (9:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'un produit

solide d'un blanc légèrement sale (2,60 g) P.F. 89-90 .

Intermédiaire 4 (autre préparation) Une solution d'Intermédiaire 3 (52 g), de benzylamine

(218 ml) et d'iodure de sodium (60 g) dans l'acéto-

nitrile a été chauffée à reflux pendant 18 h, filtrée et évaporée. Le résidu a été dissous dans EA (300 ml), lavé dans une solution aqueuse de carbonate de sodium

(2 M) et avec de l'eau, séché et évaporé. L'huile résul-

tante de couleur marron a été purifiée deux fois par FCC en éluant avec ER puis EA pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (12 g)

P.F. 85-87 C.

Intermédiaire 5

Méthyl 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy-

éthyl](phénylméthyl)aminoléthox ]benzène-acétate

Une solution de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromo-

étnanone1 (1,37 g) dans le DMF sec (25 ml) a été ajoutée

en 5 minutes sous agitation à une solution d'Intermé-

diaire 2 (1,0 g) et de diisopropyléthylamine (0,432 g)

dans le DMF sec (25 ml). Le mélange a été agité à tempé-

rature ambiante pendant 3,5 h sous azote et évaporé.

Du borohydrure de sodium (0,5 g) a été ajouté en 10 min à une solution du résidu dans l'ET absolu (130 ml). Le mélange a été agité à température ambiante pendant 18 h et concentré sous vide. De l'eau (5 ml) et du ME

(100 ml) ont été ajoutés et la solution a été évaporée.

Une solution du résidu dans EA (50 ml) a été lavée avec de l'eau (25 ml) et de l'eau salée (25 ml), séchée et évaporée pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme

d'huile jaune (2,13 g). CCM (EA)Rf 0,7.

1S.N. Quessy and L.R. Williams Aust.J.Chem. 32, 1317,

(1979)

Intermédiaire 6

2-(2-aminoéthoxy)benzène-acétamide -

* Une solution de l'Intermédiaire 4 (2,5 g) dans l'ET ab-

solu (25 ml) a été hydrogénée sur PdO-C à 10% jusqu'à ce que l'absorption ait cessé. Le catalyseur a été éli- miné par filtration et le filtrat a été évaporé sous pression réduite pour obtenir une huile jaune pâle qui

a été purifiée par FCC en éluant avec le mélange dichloro-

méthane-ET-A 100:8:1 pour obtenir le composé de l'in-

titulé sous forme d'huile incolore qui a cristallisé par

abandon (1,3 g) P.F. 92-94o.

Intermédiaire 7 a-(aminométhyl)-3,5-bis(phénylméthoxy)benzène-méthanol Un mélange de 3,5-bis(phénylméthoxy)benzaldéhyde (31,8 g), de cyanure de triméthylsilyle (9,92 g) et d'iodure de zinc (0,4 g) dans le benzène sec (50 ml) a été agité pendant 4 h sous azote. La solution résultante a été

ajoutée à une solution glacée d'hydrure de lithium alu-

minium (7,6 g) dans le THF sec (500 ml) et le mélange a été agité-pendant 18 h à température ambiante. Le mélange réactionnel a été refroidi au bain de glace et de l'eau

(7,6 ml) a été ajoutée goutte-à-goutte, suivie d'une so-

lution d'hydroxyde de sodium 2 N (15,2 ml) et d'eau (22,8 ml). Le produit solide inorganique a été séparé parfiltration et le filtrata été évaporé pour obtenir une gomme rouge qui a été purifiée par FCC en éluant avec EAME 7:1 pour obtenir le composé de l'intitulé sous

forme de produit solide incolore (21,8 mg) P.F. 89-900.

Intermédiaire 8 2-(2-bromoéthoxy)benzène-acétonitrile Un mélange de 2hydroxybenzène-acétonitrile (1,6 g) et de carbonate de potassium (3,3 g) dans le dibromo-éthane (15,5 ml) a été chauffé à 120 pendant 2 jours. Le sol- vant a été évaporé, de l'EA a été ajouté au résidu, le produit solide inorganique a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé pour obtenir une gomme de couleur marron. La gomme a été purifiée par FCC en éluant avec ER-PE (1:1) pour obtenir le composé de

l'intitulé sous forme d'huile orange (2,2 g). CCM (ER-

PE 2:1) Rf 0,4.

Intermédiaire 9 2-[2-[(phénylméthoxy)amino]éthoxy]benzène-acétonitrile Un mélange d'In termédiaire 8 (5,0 g), de benzylamine (11 g), de carbonate de potassium (5,8 g) et d'iodure de sodium (4,7 g) dans l'acétonitrile 100 ml) a été chauffé à reflux pendant 3 h. Le produit solide inorganique a

été séparé par filtration et le filtrata été évaporé.

Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile jaune

(4,8 g). CCM (EA) Rf 0,25.

Intermédiaire 10

2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy]-

éthyl]aminoléthoxy]benzène-acétonitrile

Un mélange de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromo-

éthanone (5,96 g), d'Intermédiaire 9 (4,00 g) et de diisopropyléthylamine (2,61 ml) dans le DMF (30 ml) a été

agité à température ambiante pendant 2,5 h et évaporé.

La gomme résiduelle a été dissoute dans ME (30 ml) et traitée avec le borohydrure de sodium (1,9 g) pendant 16 h à température ambiante. Le mélange réactionnel a été évaporé, traité avec ME (50 ml), ré-évaporé et réparti entre la phase chloroforme (2x100 ml) et la phase eau (100 ml). La phase organique a été séchée et évaporée pour laisser une gomme jaune qui a été purifiée par FCC en éluant avec T-ER (19:1) pour donner le composé de

l'intitulé (5,60 g) sous forme de gomme jaune. CCM (T-

ER 19:1) Rf 0,24.

Intermédiaire 11 1-méthyléthyl 2-hydroxybenzène-acétate Une solution d'acide o-hydroxyphénylacétique (3,04 g) dans l'isopropanol (20 ml) a été traitée avec l'acide sulfurique (18 M; 0,1 ml) à température ambiante pendant 66 h, chauffée à reflux pendant 3 h et évaporée. Le résidu a été réparti entre la phase EA (50 ml) et la phase bicarbonate de sodium aqueux (1 M; 2x20 ml). La phase

organique a été séchée et évaporée pour laisser le com-

posé de l'intitulé sous forme d'huile jaune qui s'est

solidifiée par la suite. CCM (ER) Rf 0,52.

Intermédiaire 12 1-méthyl thyl 2-(2-bromoéthoxy)benzène acétate Un mélange d'Intermédiaire 11 (1,94 g), de carbonate de

potassium (2,8 g), du dibromo-éthane (20 mi) et d'iso-

propanol (50 ml) a été chauffé à reflux pendant 16 h, filtré et évaporé pour laisser une huile de couleur marron

clair (3,00 g). CCM (PE-20% ER) Rf 0,26.

Intermédiaire 13 (iii) 1-méthyléthyl 2-[2-[(phénylméthyl)amino]éthoxy] benzène-acétate Un mélange d'Intermédiaire 12 (80 g), de benzylamine (300 ml), de carbonate de potassium (74 g) et d'iodure de sodium (80 g) dans l'acétonitrile (1 1) a été chauffé à reflux pendant 20 h. Le produit solide inorganique a

été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé.

Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec ER pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme dhuile de

couleur jaune pâle (70 g). CCM (ER) Rf 0,4.

Intermédiaire 14 1-méthyléthyl 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl] -2hydroxyéthyl]phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétate

Une solution de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromo-

éthanone (5,0 g) dans le DMF sec (15 ml) a été ajoutée

à une solution de l'Intermédiaire 13 (4,0 g) et de di-

isopropyléthylamine (4,5 ml) dans le DMF (50 ml) et la solution a été agitée à température ambiante pendant 3 h. Le solvant a été évaporé et le résidu a été redissous dans ET (80 mi) et traité avec du borohydrure de sodium (2,5 g). Le mélange a été agité pendant 2 h, de l'eau (20 ml) a été ajoutée et le mélange a été agité encore

pendant 0,5 h. L'ET a été évapore, le résidu a été acidii-

fié avec l'acide chlorhydrique 2 N et le mélange a été chauffé au bain de vapeur pendant 20 minutes. La solution a ensuite été neutralisée avec 8% de bicarbonate de sodium et extraite avec EA (3x80 ml). Les extraits rassemblés ont été lavés avec de l'eau salée (50 ml), séchés et évaporés. Le résidu a été purifié par FCC en

éluant avec ER-PE (1:1) pour obtenir le composé de l'in-

titulé sous forme d'huile de couleur jaune pâle (5,6 g).

CCM (ER-PE 1:1) Rf 0,35.

Intermédiaire 15

Acide 2-[2-[[2-[3,5-bis(phényl1méthoxy)phényl]-2-hydroxy-

éthyl](phénylméthyl)amino]éthoxyl]benzène acétique Une solution d'Intermédiaire 14 (56,1 g) et d'hydroxyde de sodium 2 N (223 ml) dans ME (400 ml) a été chauffée à reflux pendant 16 h. Le ME a été évaporé et la phase aqueuse a été acidifiée à pH 6 avec l'acide acétique

glacial (20 ml) et extraite avec EA (3x100 ml). Les ex-

traits rassemblés ont été lavés avec de l'eau et de l'eau salée, séchés et évaporés. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec EA-PE (7:3) pour obtenir le composé

de l'intitulé sous forme de mousse blanche (32,8 g).

CCM (EA-PE 7:3) Rf 0,25.

Intermédiaire 16 Acide 2-.[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényi)_2_hdroxyéthyl] amino]éthoxy]benzêne-acétique Une solution d'Intermédiaire 15 (2,0 g) dans un mélange d'ET (50 ml) et de ME (50 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (0,2 g). Lorsque l'absorption s'est arrêtée, le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide incolore (0,96 g) P.F. 225 .

CCM (dichlorométhane-ET-eau-acide acétique, 5:5:1:1)

Rf 0,74.

Analyse Trouvé: C,60,5; H,6,3; N,3,8 C1sH21NO6.H20 Théor.: C,60,7; H,6,2; N,3,9%

Exemple 1

(i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy-

éthyl](phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétamide Une solution d'Intermédiaire 5 (2,02 g) dans le ME (25 ml)

et l'ammoniaque liquide (25 ml) a été chauffée en auto-

clave à 65-75 pendant 65 h. Le solvant a été évaporé et le résidu purifié par FCC en éluant avec EA-PE (3:2) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide d'un blanc légèrement sale (1,23 g)

P.F. 123-5 C.

(ii) Chlorhydrate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-

hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide Le produit de l'étape (i) (1, 08 g) dans l'ET absolu (150 ml) a été hydrogéné sur Pd-C (350 mg). Le catalyseur

a été séparé par filtration et le filtra a été évaporé.

Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec T-ET-A (78:20:2 et 68:30:2) . Le produit a été traité avec le chlorure d'hydrogène éthéré pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide hygroscopique de couleur chamois (190 mg). P.F. 86-88 C (déc.). Analyse Trouvé: C,55,2; H,6,6; N,6,5 C18H22N205.HCl 0.33 CH3CO2C2H5 0.5H20 Théor. : C,55,1; H,6,4; N,6,65% =(D4 Méthanol) 2.66-2.77 (2H,m), 2.92-3.06 (2H,m) , 3.60 (2H,d), 3.77 (1H,t), 5.04 (1H,m), 5.60 (2H,t), 6.38

(2H,s), 6.44 (2H,t), 6.60-6.90 (2H,ABX).

Exemple 2

(i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phényl méthoxy)phényl]-2-hydroxy-

éthyl](phénylméthyl)aminoléthoxy]benzène-acétamide

Une solution de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromo-

éthanone (7,23 g) dans le DMF sec (80 ml) a été ajoutée goutte-à-goutte à une solution de l'Intermédiaire 4 (5,0 g) et de diisopropyléthylamine (2, 27 g) dans le DMF sec (80 ml) sous azote et le mélange a été agité à température ambiante pendant 23 h. Le solvant a été évaporé et une solution du résidu dans l'ET absolu (400 ml) a été traitée avec le borohydrure de sodium (2,64 g) et le mélange a été agité à température ambiante pendant 18 h. De l'eau (40 ml) et du ME (200 ml) ont été ajoutés et le mélange a été concentré. De l'eau a été

ajoutée et la suspension a été extraite avec EA (3x100 ml).

Les extraits rassemblés ont été lavés avec de l'eau

(50 ml), de l'eau salée (50 ml), séchée et évaporée.

Le résidu a été cristallisé dans EA-PE pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide de

couleur blanche (8,37 g) P.F. 121-30.

(ii) Hémifumarate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphény)-2-

hydroxyéthyl]aminoléthoxy]benzène-acétamide Le produit de l'étape (i) (8, 13 g) dans l'ET absolu (850 ml) a été hydrogéné sur Pd-C (2,0 g). La catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat évaporé. Le résidu (4,0 g) a été dissous dans l'ET absolu (30 ml)

et une solution d'acide fumarique (670 mg) dans i'ET ab-

solu (30 ml) a été ajoutée. Le produit solide précipité

a été séparé par filtration, cristallisé dans ET et re-

cristallisé dans ME/EA pour donner un produit solide d'un blanc légèrement sale (2,39 g) P.F. 110-1150 (déc.)o Une portion (1 g) a été délayée dans l'ET absolu, séparée par filtration et séchée sous vide à 70 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide d'un blanc légèrement sale (650 mg) P.F. 212-2130 (déc.) Analyse Trouvé: C,59,1; H,5,9; N,6,6 (C18H22N205)2C4H404 Théor.: C,59,4; H,6,0; H,6,9%

Exemple 3

2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényll-2-hydroxyéthyl] (phénylméthyl) amino]éthoxy]benzène-acétamide Une solution agitéed'Intermédiaire 10 (0,1 g) dans le t-butanol (2 ml) a été traitée avec de l'hydroxyde de potassium finement pulvérisé (0,2 g) et le mélange a été agité à reflux pendant 30 min. Le mélange a été dilué avec une solution de chlorure de sodium saturée (15 ml) et extrait avec EA (3x5 ml). Les extraits rassemblés ont été séchés et évaporés sous pression réduite pour obtenir une gomme de couleur jaune pâle qui a été puri- fiée par FCC en éluant avec T-ET-A 79:19:2 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de poudre blanche

(20 mg) P.F. 120-121 .

CCM (T-.ET.A 79:20:1) Rf 0,5.

Exemple 4

Hémifumarate de R(-)2 -[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-

hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide (i) R(-)a-(bromométhyl)-3,5bis(phénylméthoxy)benzène méthanol

Une solution de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromo-

éthanone (8 g) dans le THF (6 ml) a été ajoutée à du borane "alpine" fraîchement préparé (à partir de 9-BBN (4,9 g) et de (+)-x-pinène (7 mi)) à 60 sous courant d'azote. La solution a été agitée pendant une nuit, puis laissée au repos à température ambiante pendant la fin de semaine. De l'acétaldéhyde (4 mi) a été ajouté et le solvant a été évaporé. Le résidu a été dissous dans

l'ER (50 ml) et de l'éthanolamine (2,6 ml) a été ajoutée.

Le mélange a été agité à 0G pendant 15 min et le produit solide a été séparé par filtration. Le filtrat a été lavé avec de l'eau salée, séché et évaporé pour laisser une

gomme de couleur jaune pâle (10 g). Celle-ci a été puri-

fiée par FCC en éluant avec T, cristallisée dans 'ER et recristallisée dans ER-H pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'aiguilles incolores (3,4 g)

P.F. 810.

(ii) R(-)[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]oxiranne

Un mélange du produit de l'étape (i) (3,3 g), de car-

bonate de potassium (1,5 g), de ME (40 ml) et d'eau (30 ml) a été agité et chauffé à reflux pendant 1 h. Le ME a été évaporé et le résidu a été extrait avec l'ER (2x40 mi). Les extraits ont été lavés avec de l'eau salée, séchés et évaporés pour laisser le composé de l'intitulé sous

forme de gomme incolore (2,6 g).

(iii) R(-)2-[2[[2-[3,5-bis(phénylmthoxy)phényl]-2-hydrocy-

éthyl](phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acétamide Une solution du produit de l'étape (ii) (2,5 g) et d'Intermédiaire 4 (1,8 g) dans le ME (40 ml) a été chauffée à reflux pendant une nuit. Un supplément d'Intermédiaire 4 (0,4 g) a été ajouté et la solution a été chauffée à reflux pendant 24 h. Le solvant a été éliminé et le résidu a été trituré avec un mélange d'ER et d'EA pour obtenir un produit solide blanc (1,9 g). Le filtrat a été évaporé et le résidu a été purifié par FCC en éluant

avec ER pour obtenir une gomme incolore que a été tri-

turée avec ER pour obtenir un produit solide blanc (1,0g).

Les fractions ci-dessus ont été rassemblées avec 450 mg du produit solide blanc préparé de la même façon dans une expérience séparée et recristallisées dans EA-ER en

donnant des cristaux incolores (3,0 g) P.F. 94-950.

(iv) Hémifumarate de R(-)2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-

2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide Une suspension du produit de l'étape (ii) (2,9 g) dans l'ET (70 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (0,3 g) penant 16 h. Le catalyseur et le solvant ont été élimi- nés pour obtenir la base libre du composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (1,6 g). La base libre a été dissoute dans l'ET chaud ó0 ml) et traitée avec une solution d'acide fumarique (270 mg) dans l'ET chaud (10 mi). Une huile s'est séparée en refroidissant et le mélange a été évaporé à sec pour laisser un verre blanc. Celui-ci a été dissous dans le ME (15 ml) et la

solution a été ensemencée pour obtenir le composé de l'in-

titulé sous forme de microcristaux incolores (1,3 g)

P.F. 199-200

Analyse Trouvé: C,59,3; H,6,0; N,6i8 [C18H22N20512C4H404 Théor.: C,59,4; H,6,0; N,6,9%

Exemple 5

S(+)2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxy]benzèneacétamide (i) S(+)a-(bromométhyl)-3,5-bis(phénylméthoxy) benzène méthanol

Une solution de 1-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-bromo-

éthanone (20 g) dans le tétrahydrofuranne sec (15 ml)

a été ajoutée à du boranc "alpine" fraîchement pré-

paré [à partir de 9-BBN (12,25 g) et de (-)-a-pinène (17,5 ml) et chauffée à 650 pendant 5 h sous azote. Le mélange a été agité à 60 pendant une nuit sous courant

d'azote et la solution a été refroidie au bain de glace.

L'acétaldéhyde (10 ml) a été ajouté et la solution a été agitée à 20 pendant 0,5 h et évaporée sous vide. Le résidu a été dissous dans l'ER (125 ml) et de l'éthanolamine

(6,5 ml) a été ajoutée. Le mélange a été agité à 0 pen-

dant 0,25 h et le produit solide résultant a été éliminé par filtration. Le filtrat a été lavé avec de l'eau salée

(100 ml), séché et évaporé pour laisser un produit semi-

solide de couleur jaune pâle. La purification par FCC en éluant avec T et double recristallisation dans li'ER a donné le composé de l'intitulé sous forme de cristaux

duveteux (1,77 q) P.F. 78-80 .

(ii) S(+)[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]oxiranne

Un mélange du produit de l'étape (i) (1,77 g), de car-

bonate de potassium (805 mg) dans le ME (21 ml) et l'eau (16 ml) a été chauffé à reflux sous agitation pendant 1 h. On a laissé le mélange refroidir et le solvant a

été évaporé. Le résidu a été extrait avec l'ER (3x25 ml).

Les extraits rassemblés ont été séchés et évaporés pour

laisser le composé de l'intitulé sous forme d'huile lim-

pide (1,39 g).

Analyse Trouvé: C,79,56; H,6,26 C22H2003 Théor.: C,79,49; H,6,06%o

(iii) S(+)2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy-

éthyl](phénylméthyl)aminoléthoxy]benzène-acétamide

Un mélange du produit de l'étape (ii) (1,32 g) et d'Inter-

médiaire 4 (1,16 g) dans le ME (30 ml) a été chauffé à

reflux pendant 24 h sous azote. La solution a été con-

centrée sous vide et le résidu a été purifié par FCC en éluant avec l'ER pour obtenir le composé de l'intitulé

sous forme de solide cristallin blanc (1,2 g) P.F.

96-96,5a. (iv) S(+)2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl] aminoléthoxy]benzêne-acétamide Une solution du produit de l'étape (iii) (1,2 g) dans l'éthanol (50 ml) a été hydrogénée sur le catalyseur Cd-P à 10% (120 mg) jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène (139 ml). Le catalyseur a été éliminé par filtration sur hyflo et le filtrat a été évaporé sous vide en laissant une huile de couleur jaune pâle qui a été triturée avec ER (20 ml) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide cristallin blanc

(580 mg) P.F. 154-5 .

Analyse Trouvé: C,61,84; H,6,33; N,7,88

C18H22N205.0,2EtOH Théor.: C,62,16; H,6,53; N,7,88%.

Exemple 6

2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxy]benzèneacétamide

Une suspension de 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-

2-hydroxyéthyll(phénylméthyl)amino]éthoxy]benzène-acé-

tamide (18,2 g) dans l'ET (150 ml) a été hydrogénée sur

Pd-C à 10% (1,8 g). Après l'arrêt de l'absorption d'hydro-

gène, le mélange a été dilué avec le ME pour redissoudre le produit précipité et le mélange en résultant a été filtré.Un produit solide incolore a cristallisé dans le filtrat après abandon. Le produit solide a été séparé par filtration et séché pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide cristallin (4,2 g)

P.F. 106-70.

Analyse Trouvé:'C,61,5; H,7,3; N,7,0 C18H22N205OC2H5OH Théor.: C,61,2; H, 7,2; N,7,1%

C18H22N205.C2H50

Exemple 7

2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl] amino]éthoxy] benzène-acétamide 5 Une solution d'Intermédiaire 3 (2,58 g) dans le DMF sec (10 ml) a été ajoutée en 10 minutes sous agitation à une

solution d'Intermédiaire 7 (5,24 g) et de N,N-diisopropyl-

éthylamine (3,88 g) dans le DMF sec (40 ml) à 900 sous azote. L'agitation a été poursuivie pendant 1 h, puis la solution a été évaporéesur du sable et purifiée par FCC en éluant avec MC-ET-A (150:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide -blanc (3,37

P.F. 105,5-107 .

Analyse Trouvé: C,71,7; H,6,3; N,5,1 C32H34N205 0.3H20 Théor.: C,72,2; H, 6,6; N,5,23%

Exemple 8

2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl] amini]éthoxy] benzène-acétamide Une solution d'Intermédiaire 6 (0,95 g) dans l'ET (15 ml)

a été ajoutée lentement à une solution de 3,5-[bis(phényl-

méthoxy)]-"-oxo-benzène-acétaldéhyde (1,7 g) dans l'ET (15 ml) et le mélange a été chauffé à reflux pendant 2 h. A la solution refroidie du borohydrure de sodium (0,37) a été ajouté et le mélange a été agité pendant 18 h. Du ME (25 ml) a été ajouté et la solution a été chauffée à 40 C pendant 10 min. Le solvant a été évaporé et le résidu a été purifié par chromatographie à court trajet sur gel de silice (Merck 7747) en éluant avec MC-ET-A (200:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé

(10 mg) qui était identique au produit de l'exemple 7.

Exemple 9

(i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]l-2-hydroxy-

éthyl](phénylméthyl)amino]éthoxy]-N-éthylbenzène-

acétamide. Du chlorure de pivaloyle (0,57 g) a été ajouté à une solu- tion de l'Intermédiaire 15 et de triéthylamine (4,26 g) dans le THF sec (50 ml) et agité sous azote à 0 . Après min du chlorhydrate d'éthylamine (0,66 g) a été ajouté, le ballon de réaction a été scellé et la solution a été agitée à température ambiante pendant 16 h. La solution a été évaporée, puis répartie entre la phase eau (80 ml)

et la phase EA (3x80 mi). Les portions organiques ont -

été rassemblées, séchées et évaporées en donnant une huile orange. La purification par FCC en éluant avec ER a donné le composé de l'intitulé sous forme de gomme incolore

(0,58 g). CCM (EA) Rf 0,53.

(ii) Hémifumarate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphény 1)-2-

hydroxyéthyl]amino]éthoxy]N-éthylbenzène-acétamide Une solution du produit de l'étape (i) (0,56 g) dans l'ET (40 ml) a été hydrogénée sur le catalyseur Pd-C à

,c sec (0,10 g) jusqu'à l'affêt de l'absorption d'hydro-

gène (63,0 ml). Le catalyseur a été éliminé par filtra-

tion sur hyflo et lavé avec du ME chaud (50 ml). Le filtrat a été traité avec une solution d'acide fumarique (0,05 g) dans le ME (5 ml) et évaporé en donnant une gomme incolore. Ce résidu a été trituré sous ER (20 ml) pendant 4 h et séparé par filtration pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide de

couleur crème (0,30 g). CCM (MC-ET-A 25:8:1) Rf 0,31.

Analyse Trouvé: C,59,4; H,6,9; N,5,5

(C20H26N205)2C4H404.0,8H20+1,8C2H50H

Théoro: C,59,4; H,7,2; N,5,8%.

Exemple 10

Phosphate, hémihydrate de 2-[2[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-

2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide

L'hémifumarate de 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-

éthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide (16,1 g) a été mis en suspension dans l'eau (40 ml), traité avec de l'acide

phosphorique à 85% (2,64 ml) et chauffé à 60 pour obte-

nir une solution. La solution a été agitée et refroidie

à 0 pendant 1 h. L'acide fumarique a été séparé par fil-

tration et le -filtrat a été évaporé sous vide jusqu'à un volume total de 30 ml. Après chauffage pour dissoudre

le produit solide, l'ET (20 ml) a été ajouté et la solu-

tion a été agitée et réfroidie à 0 . Le produit solide cristallin a été séparé par filtration, lavé avec l'ET (20 ml) et séché à 50 sous vide pour obtenir le composé

de l'intitulé (16,8 g) P.F. 138-40 .

ANalyse -Trouvé: C,47,8; H,6,15, N,5,85; P,6,4

C18H22N205.H3PO4.0,5H20+0,4C2H5OH

Théor.: C,48,1; H,6,1; N,5,9; P,6,5%o

Exemple 11

(i) 2-[2-[5-[3,5-bis(phênylméthoxy)phényl]-2-oxo-3-

oxazolidinyl]éthoxy]benzène-acétamide Une solution de 1,1'carbonyldiimidazole (0,68 g) dans le THF sec (5 ml) a été ajoutée à une solution agitée de 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxyéthyl] aminoléthoxy]benzène-acétamide (1,0 g) dans le THF sec (7 ml) à 500 sous azote. L'agitatioin a été poursuivie pendant 18 h puis la solution a été évaporée. Le résidu a été dissous dans l'EA (50 ml), lavé avec de l'eau (2x25 ml), de l'eau salée (25 mi), séché et évaporé en donnant un produit solide blanc. La purification par FCC en éluant avec MC-ET-A d'abord (150:8:1) puiS (100:8:1) a donné le composé de l'intitulé sous forme de produit

solide blanc (0,30 g) P.F. 145-146 .

(ii) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy-

éthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide Une suspension du produit de l'étape (i) (40 mg) dans une solution d'hydroxyde de sodium 2 N (0,8 ml) et d'ET

(1,6 ml) a été agitée à 60 pendant 8 h. L'ET a été éva-

poré et la solution restante a été extraite avec l'EA (3x5 ml). Les portions organiques ont été rassemblées,

séchées et évaporées en donnant un produit solide blanc.

La purification par FCC en éluant avec MC-ET-A (100:8:1) a donné le composé de l'intitulé sous forme de produit solide blanc (5 mg) qui était identique au p.roduit de

l'exemple 7.

Exemple 12

2-[2[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxy]Npropylbenzène-acétamide

(i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy-

éthyl](phénylméthyl)éthoxy]-N-propylbenzène-acétamide Une solution d'intermédiaire 15 (3,0 g) dans le DMF (40 ml) et de 1,1carbonyldiimidazole (0,87 g) a été agitée sous

azote à température ambiante pendant 2,5 h. De la n-propyl-

amine (0,316 g) a été ajoutée et le mélange réactionnel

a été agité à température ambiante pendant 21 h. La solu-

tion a été évaporée et le résidu dissous dans l'EA. La solution a été lavée avec du bicarbonate de sodium à 8%, de l'eau et de l'eau salée, séchée et évaporée. Le résidu

a été purifié par FCC en éluant avec EA-PE 1:1 pour ob-

tenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile inco-

lore (1,3 g). CCM (EA-PE) 1:1 Rf 0,25.

(ii) 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxyl-Npropylbenzène-acétamide Une solution du produit de l'étape (i) (1,24 g) dans l'ET absolu (50 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (400 mg). Le catalyseur a été éliminé par filtration sur hyflo et les filtrats éthanolés ont été évaporés. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne à trajet

court sur gel de silice (Merck 7747) en éluant avec EA-

isopropanol 7:3 pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de mousse blanche (187 mg). CCM (EA-isopropanol)

7:3) RF 0,35.

6(D-4 Méthanol) 0.88 (3H, t, CH2CHgCH3), 1.51 (2H, m, CH2CHl2CH3), 2.75-2. 90 (2H, AB partieABX, CH(OH)CH2N), 3.13 (2H, t, CH2CH2CH3), 3.22 (2H, m, NHCH2CH2), 3.48 (2H, s, ArCH2CO), 4.11 (2H, t, NHCH CH20), 4.67 (2H, dd,

NHCH2CHOH), 6.1-7.3 (7H, m, aromatiqsS).

Exemple 13

2-[2-[[2-[3,5-(dihydroxy)phényl]-2-hydroxyéthyll]amino] éthoxy]benzènepropanamide Une solution d'acide 2-hydroxybenzène-propénoïque (16,42 g) et d'acide sulfurique (18 M; 0,1 ml) dans le

ME (100 ml) a été chauffée à reflux pendant 70 h, re-

froidie et filtrée pour obtenir un produit solide de cou-

leur marron clair (10,9 g). Le filtrat a étéévaporé, le résidu a été réparti entre la phase dichlorométhane (2x50 ml) et la phase bicarbonate de sodium aqueux (1 M;

ml) et la substance insoluble (4,7 g) a été recueillie.

La phase organique a été séchée et évaporée en laissant un produit solide de couleur marron clair (2,90 g). Les trois lots de produit ont été rassemblés pour obtenir le composé de l'intitulé avec un rendement total de

18,5 g. P.F. 133-137 .

(ii) Méthyl-2-(2-bromoéthoxy)benzène-propénoate

Un mélange du produit de l'étape (i) (10,69 g), de car-

bonate de potassium (9,66 g) et de tris[2-(2-méthoxyéthoxy) éthyl]amine (1 g) dans le dibromo-éthane (100 ml) a été chauffé à reflux pendant 72 h, filtré, évaporé, dissous dans T, filtré sur gel de silice (Merck 9385) et évaporé en laissant le composé de l'intitulé sous forme de produit

solide blanc (13,22 g) P.F. 57-59 .

(iii) Méthyl-2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-

éthyl]amino]éthoxy]benzène-propénoate

Une solution d'a-(aminomêthyl)-3,5-dihydroxybenzène-

méthanol (3,5 g), d'iodure de sodium (3,0 g) et de diiso-

* propyléthylamine (3,5 ml) dans le DMF (80 ml) à 80 a été traitée avec une solution du produit de l'étape (ii)

(5,7 g) dans le DMF (20 ml) pendant 1 h, et évaporée.

La gomme résultante a été adsorbée sur du sable et puri-

fiée deux fois par chromatographie sur gel de silice (Merck 9385) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme de produit solide friable d'un blanc légèrement sale

(1,45 g). CCM (T-ET-A 79:20:1) Rf 0,13.

(iv) Méthyl-2-[2-[[2-[3,5-(dihydroxy)phényl]-2-hydrox(y-

éthyl]amino]éthoxy]benzène-propanoate Un mélange du produit de l'étape (iii) (292 g) et de

PdO-C à 10% (0,5 g) dans l'ET absolu (50 ml) a été hydro-

géné jusqu'à la fin de l'absorption. Le catalyseur a été séparé par filtration et le filtrat a été évaporé sous pression réduite. Le résidu a été purifié par FCC en éluant avec le mélange dichlorométhane-ET-A (100:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous forme d'huile de couleur marron clair (1,6 g). CCM dichlorométhane-ET-A

(100:8:1) Rf 0,35.

(v) 2-[2-[[2-[3,5-(dixhydroxy)phényll-2-hydroxyéthyl] amino]éthoxy] benzène-propanamide Un mélange du produit de l'étape (iv) (1,5 g), de ME (30 ml) et d'ammoniaque liquide (20 ml) a été chauffé à 80 en autoclave (50 ml) pendant 16 h). La solution a été évaporée sous pression réduite et le résidu a été

purifié par FCC en éluant avec le mélange dichlorométhane-

ET-A (50:8:1) pour obtenir le composé de l'intitulé sous

forme de mousse de couleur fauve (0,4 g). CCM dichloro-

méthane-ET-A (50:8:1) Rf 0,15.

Analyse Trouvé: C,60,1; H,6,9; N,7,2 C19H24N205.0,75H20.0-,5EtOH Théor.: C,60,5; H,7,2; N,7,1%

Exemple 14

2-[2-[[3,5-dihydroxyphényl]-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxy]-N-méthylbenzèneacétamide

(i) 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)phényl]-2-hydroxy-

éthyl](phénylméthyl)amino]éthoxy]-N-méthylbenzène-

acétamide Un mélange d'Intermédiaire 5 (1,5 g), d'ET (20 ml) et de méthylamine éthanolique à 33% (20 ml) a été chauffé

à 95 en autoclave pendant 16 h. Le solvant a été éva-

poré en laissant une gomme (1,5 g) qui a été purifiée par FCC en éluant avec l'ER pour obtenir le composé de

l'intitulé sous forme de gomme incolore (1,1 g).

(ii) 2-[2-[[3,5-(dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxy]-Nméthylbenzène-acétamide Une solution du produit de l'étape (i) (1,0 g) dans l'ET

absolu (70 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (300 mg).

Le catalyseur a été éliminé par filtration et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été purifié par FCC en éluant

avec EA-ME (8:2) pour obtenir le composé de l'in-

titulé sous forme de produit solide d'un blanc légèrement

sale (387 mg). P.F. 82-85 .

Analyse Trouvé: C,61,9; H,6,2; N,7,7 C19H24N205 0,5H20 Théor.: C,61,8; H, 6,8; N,7,6%

Ci-après on présente des exemples de formulations ap-

propriées de composés de l'invention. Le terme "consti-

tuant actif" est utilisé ici pour désigner un composé de l'invention et il peut être, par exemple, le composé 2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2hydroxyéthyl]amino] éthoxy]benzène-acétamide. Exemple A - Comprimés Compression directe mg/comprimé Constituant actif 50,0 Cellulose microcristalline B.P.C. 149,0 Stéarate de magnésium 1,0 ,0 Le constituant actif est tamisé sur un tamis de 250, mélangé avec les excipients et comprimé en utilisant des emporte-pièces de 8,5 mm. Des comprimés avec d'autres concentrations peuvent être préparés en modifiant le poids

à la compression et en utilisant des emporte-pièces adéquats.

Exemple B - Comprimés - Granulation à l'état humide mg/comprimé Constituant actif 50,0 Lactose B.P. 119,0 Amidon B.P. 20,0 Amidon de mais prégélatinisé 8.P. 10,0 Stéarate de magnésium B.P. 1,0 Poids à la compression 200,0 Le constituant actif est tamisé sur un tamis de 250

et mélangé avec le lactose, l'amidon, l'amidon prégéla-

tinisé. Les poudres mélangées sont humidifiées avec de l'eau purifiée, les granules sont préparés, séchés, tamisés et mélangés avec le stéarate de magnésium. Les granules lubrifiés sont comprimés en comprimés comme décrit dans l'Exemple A. Les comprimés peuvent être recouverts d'une pellicule avec des substances appropriées formant des pellicules,

par exemple la méthylcellulose ou l'hydroxypropylméthyl-

cellulose en utilisant des techniques standard. Ou

encore, les comprimés peuvent être dragéifiés ou kéra-

tinisés Exemple C - Capsules mg/capsule Constituant actif 50,0 *Amidon 1500 149,0 Stéarate de magnésium B.P. 1,0 Poids au remplissage 200,0 * Forme d'amidon pouvant être comprimé directement, fournie

par Colorcon Ltd, Orpington, Kent; R.U.

Le constituant actif est tamisé sur un tamis de 250 et mélangé avec les autres substances. Le mélange est chargé dans des capsules en gélatine dure n 1 en utilisant un appareil de remplissage adéquat. D'autres doses peuvent être préparées en modifiant le poids au remplissage et,

si nécessaire, en changeant la taille des capsules.

Exemple D - Sirop au saccharose mg/dose de 5 ml Constituant actif 50,0 Saccharose B.P. 2750,0 Glycérine B.P. 500,0 Tampon) Arome) suivant les besoins Colorant) Conservateur) Eau purifiée B.P. q.s.p. 5,0 ml Le constituant actif, le tampon, l'arôme, le colorant et le conservateur sont dissous dans une certaine quantité d'eau et la glycérine est ajoutée. Le reste de l'eau est chauffé pour dissoudre le saccharose, puis refroidi. Les deux solutions sont rassemblées, amenées au volume voulu

et mélangées. Le sirop obtenu est clarifié par filtra-

tion. Exemple E - Sirop sans saccharose mg/dose de 5 ml Constituant actif 50,0 Hydroxypropyl-méthylcellulose USP (viscosité type 4000) 22,5 mg Tampon) Arôme) Colorant) suivant les besoins Conservateur) Edulcorant) Eau purifiée B.P. q.s.p. 5,0 ml

L'hydroxypropyl-méthylcellulose est dispersée dans -

l'eau chaude, refroidie, puis mélangée avec une solu-

tion aqueuse contenant le constituant actif et les autres constituants de la formulation. La solution obtenue est amenée au volume voulu et mélangée. Le sirop obtenu est

clarifié par filtration.

Exemple F - Suppositoires Constituant actif 50,0 mg *Witepsol H15 q.s.p. 1,0 g

* Spécialité de Adeps Solidus Ph.Eur.

Une suspension du constituant actif dans le Witepsol H15 est préparée et chargée en utilisant un appareil adéquat

dans des moules de suppositoires de 1 g.

Exemple G - Injection pour administration intraveineuse %p/v Constituant actif 1,00 Eau pour injections B.P. q.s.p. 100,0 Du chlorure de sodium peut être ajouté pour ajuster la tonicité de la solution et le pH peut être ajusté à celui de la stabilité maximale et/ou pour faciliter la solution du constituant actif en utilisant un acide ou un alcali dilué ou par addition de sels tampons adéquats.

Des anti-oxydants et des sels chélateurs de métaux peuvent également être inclus, La solution est préparée, clarifiée et conditionnée dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. La solution injectable est stérilisée par chauffage

en autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables.

Ou encore la solution peut être stérilisée par filtration

et c6nditionnée dans des ampoules stériles dans des condi-

tions aseptiques. La solution peut être conditionnée

sous atmosphère inerte d'azote.

Exemple 15

2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyl]amino] éthoxy]benzèneacétamide

Une solution de 2-[2-[[2-[3,5-bis(phénylméthoxy)-phényl]-

2-hydroxyéthyl]amino]éthoxy]benzène-acétamide (0,6 g) dans l'ET (20 ml) a été hydrogénée sur Pd-C à 10% (0,06 g) jusqu'à l'arrêt de l'absorption d'hydrogène (58 ml). Le catalyseur a été séparé par filtration sur hyflo et lavé avec ET (20 ml). Le volume d'ET a été réduit à 10 ml sous pression réduite et le composé de l'intitulé a cristallisé sous forme de produit solide blanc (0,23 g) P.F. 105-107 . Le produit était identique à l'échantillon

préparé dans l'exemple 6.

6'3

L'action stimulante au niveau des récepteurs adréner-

giques 1 des composés de l'invention a été déterminée d'après la faculté des composés d'augmenter la fréquence cardiaque chez les chats anesthésiés. Dans ces essais, les composés des Exemples 6, 9, 13 et 14 ont présenté des activités dans les limites de 50 à 600 (exprimées

en concentration équipotente, isoprénaline = 1).

L'action antagoniste au niveau des récepteurs adréner-

giques a1 des composés de l'invention a été déterminée d'après la faculté des composés d'inhiber les réponses

contractiles de l'aorte isolée de lapin à la noradrénaline.

Des courbes concentration-effet séquentielles ont été obtenues, à partir desquelles les valeurs de la pA2 ont été déterminées par la méthode d'Arunlakshana et Schild,

Br.J.Pharmacol., 1959,14, 48. Dans cet essai, les com-

posés des Exemples 6, 9, 13 et 14 ont présenté des valeurs

de pA2 dans les limites de 6,2 à 7,0.

D'une façon générale, les composés selon l'invention ne

sont pas toxiques aux doses thérapeutiquement intéressan-

tes. En outre, le composé de l'Exemple 6 n'a pas provoque d'effets indésirables lorsqu'il a été administré par voie intraveineuse à des chats non-anesthésiés à des

doses allant jusqu'à 30 mg/kg.

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale (I)

HO \ ?H

T --CHCH 2NHCH 2CH 20-. X ar t (iH2)nCONHR

OH (-)

o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle C1_3 à chaîne droite et n représente 1 ou 2, et leurs sels d'addition d'acides physiologiquement acceptables, leurs produits de solvatation et leurs esters métaboli-

quement labiles.

2. Composés selon la revendication 1, dans lesquels

n est 1.

3. Composés selon la revendication 1 ou 2, dans lesquels

R représente un atome d'hydrogène.

4. Le 2-L-/7-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthylj amino.-éthoxy7benzèneacétamide et ses sels d'addition

d'acides physiologiquement acceptables.

5. Composés selon la revendication 1, dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un

groupe éthyle et n est 1 ou 2.

6. Un procédé de préparation de composés de formule

qgénérale (I) selon l'une des revendications 1 à 5, qui

comprend (1) une réaction d'alkylation entre un composé de formule (II) OR4

: R2 ZCHCH2NA (II)

IR20 I

OR3

o -NA représente un groupe -NHR5, -NR5CH2CH2X.

R5 '2 2

R5

2 3 4 5

-N jou N, R2 R3, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et X est un atome ou un groupe pouvant être facilement déplacé, et un composé de formule (III)

(III)

YO (CH2)nCONRR1 o R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I), R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et Y représente un hydrogène quant -NA représente

R5

-NR5CH2CH2X, -Nj ou N-, ou Y représente le groupe

CH2CH2X o X est un atome ou un groupe-pouvant être facile-

ment déplacé quand -NA représente -NHR5, suivie, si n6-

cessaire, de l'élimination de tous les groupes protecteurs -- ' qui sont présents; ou (2) réaction d'un composé de formule (VIII) R2 0s, R6

I9 (VIII)

R30

o R2 et R3 sont tels qu'ils sont définis dans le procé-

dé (1) et R6 représente un groupe o OR4

_ _ I

-CH CH2 ou -CHCH2X o R4 et X sont tels qu'ils sont définis dans le procédé (1), avec une amine de formule (IX)

I (IX)

R5NHCH CH2'2-O (IX)

(CH2)nCONRR1 o R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I) et R1 et R5 sont tels qu'ils sont définis plus haut

dans le procédé (1), suivie, si nécessaire, de l'élimina-

tion de tous les groupes protecteurs qui sont présents; ou (3) réaction d'un composé de formule (X)

R20 R7

IW (X)

OR-3 OR4

7 1 2I

o R représente le groupe -COCHO ou -CHCH2NHR et R2 R3, R4 et R5 sont tels qu'ils sont définis plus haut dans le procédé (1), avec un composé de formule (XI) fCaI (XI)

ZCH 2

(CH2)nCONRR i OR4 o Z représente le groupe CHO quand R est -CHCH2NHR5 ou Z représente le groupe CH2NHR5 quand R7 est -COCHO et R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I) et R1 et R5 sont tels qu'ils sont définis plus haut dans le procédé (1), en présence d'un agent réducteur, suivie, si nécessaire, de l'élimination de tous les groupes protecteurs qui sont présents; ou (4) réduction d'un composé de formule (XIV) À

R20 O R5

"' CCH2N-CH2CH2o 2 X (XIV) (CH2)nCONRR1 o R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (1) et R1, R2, 3 et R5 sont tels qu'ils sont définis plus haut dans le processus (1), suivie, si nécessaire, de l'élimination de tous les groupes protetteurs qui sont présents; ou (5) amination d'un composé de formule (XV)

OR4 R5

R20 l CHCH (XV) (CH2) nR

R30

o n est tel qu'il est- défini dans la formule (I), R2, R3, R et R5 sonttels qu'ils sont définis plus haut dans le procédé (1) et Ré représente un groupe d'acide carboxylique ou son sel ou son dérivé réactif, avec une amine RNH2 o R est tel qu'il est défini dans la formule (I), suivie, si nécessaire, de l'élimination de tous les groupes protecteurs qui sont présents; ou (6) pour la production de composés de formule (I) dans laquelle R est hydrogène, hydrolyse d'un composé de formule (XVI) OR4 R5 x -2 o C CHCH2N-CH CH - (XVI) (CH2) nC-N R30 o n est tel qu'il est défini dans la formule (I) et R2, R, R et R5 sont tels qu'ils sont définis plus haut

dans le procédé (1), suivie, si nécessaire, de l'élimina-

tion de tous les groupes protecteurs qui sont présents; ou (7) suppression des protections d'un composé de formule (XVII)

R20 OR4 R5 X (XVII)

CHCH 2N-CH2CH2-o (CH2)nCOMRR1 R30 o R et n sont tels qu'ils sont définis dans la formule (I) et R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels qu'ils sont définis plus haut dans le procédé (1), à condition qu'au moins

l'un des R1, R2, R3, R4 ou R5 représente un groupe pro-

tecteur; et facultativement transformation du composé de la formule

(I) ou de son sel. en un sel d'addition d'acide physiolo-

giquement acceptable, un produit de solvatation ou un

ester métaboliquement labile.

7. Composition pharmaceutique comprenant un compos6 ee forrule gén.érale (I) ou un sel d'addition d'acide physiologiquement acceptable, un produit de solvatation ou encore un ester métaboliquement labile de ce composé,

ensemble avec au moins un support ou excipient physiolo-

giquement acceptable.

8. Composés de formule générale (XV)

OR4 R5

R20 I 1(XV)

laCHCH2N-CH2CH)2-O \g (CH2) R R 0 o nest 1 ou 2, R2, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R8 représente un groupe carboxylique, ou un sel ou un ester d'alkyle

en C1-C5 de ces composés.

9. Composés selon la revendication 8, dans lesquels n est 1 ou 2, R2, R3, R4 et R5 représente chacun un atome d'hydrogène et R8 représente un groupe carboxylique

ou un ester d'alkyle en C1 à C3 de ces composées.

10. L'acide 2-[2-[jD-(3,5-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-

éthyl7amino7-éthoxy]benzèneacétique.