DE3528700A1 - Phenethanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

BESCHREIBUNG

Die Erfindung betrifft Phenethanolaminderivate mit herztonischer und vasodilatorischer Aktivität, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende, pharmazeutische Zubereitungen und ihre Verwendung in der Medizin, insbesondere bei der Behandlung des Herzversagens.

Herzversagen zeichnet sich dadurch aus, daß das Herz nicht mehr fähig ist, Blut in ausreichenden Mengen für den Bedarf des Körpers zu transportieren. Als Folge entsteht eine Reflexerhöhung im sympathetischen Drang zum Herzen und vaskularen System, was zu einem beschleunigten Herzschlag und kontraktilem Zwang und erhöhtem vaskularen Widerstand führt. Der erhöhte Widerstand steht weiterhin im Gegensatz zu einem bereits unter Kompromiß arbeitenden Herzen und eine gegenseitige Beeinflussung entsteht,

bei der die Erhöhung im Widerstand, die bewirkt, daß die cerebrale Blutströmung erhalten bleibt, progressiv den Zustand verschlimmert.

Eine Therapie des Herzversagens umfaßt im allgemeinen eine Erhöhung der kontraktilen Herzkraft oder eine Verringerung des Widerstandes im peripheren vaskularen System. In der Vergangenheit wurden als Mittel, die am meisten für die Behandlung des Herzversagens verwendet wurden, die Digitalisglykoside eingesetzt, welche die kontrakti-Ie Herzkraft erhöhen, d.h. die Pumpwirkung verbessern. Diese cardiotonischen bzw. herztonischen Mittel besitzen den Nachteil, daß sie auf unerwünschte Weise toxisch sind. Andere Mittel, wie Dopamin und Dobutamin, besitzen den Nachteil, daß sie, ähnlich wie Isoprenalin, Adrenalin und Noradrenalin, eine kurze Wirkungsdauer aufweisen und nach oraler Verabreichung inaktiv sind oder unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.

Kürzlich wurde gefunden, daß die Verwendung von Vasodilatatoren bei der Verringerung des peripheren vaskularen Widerstands (d.h. der Verringerung des Widerstands der Blutgefäße gegenüber der Pumpwirkung des Herzens) von Wert bei der Behandlung des Herzversagens ist. Es ist jedoch eine übliche Nebenwirkung von vasodilatatorischen Mitteln, wie Nitroprussid und Hydralazin, daß sie unerwünschte Nebenwirkungen, wie Kopfschmerzen und Reflextachycardie verursachen.

Die Kombination eines herztonischen Mittels und eines Vasodilators ist bei der Behandlung von Herzversagen von besonderem Wert. Wenn eine solche Kombination von Mitteln verabreicht wird, ist es bevorzugt, daß sie ähnliche pharmakokinetische Profile besitzen, so daß beide Mittel während gleicher Zeiten aktiv sind. Dies ist sehr

1 oft schwierig zu erreichen, insbesondere bei Verbindungen mit unterschiedlichen Strukturen.

Bei der Behandlung des Herzversagens wären daher Verbindüngen mit niedriger Toxizität, welche die Kontraktionskraft des Herzens erhöhen und den peripheren vaskularen Widerstand erniedrigen, ohne daß sie die Herzrate unannehmbar beeinflussen, und die eine lange Wirkungsdauer besitzen, von großem Wert. Es wäre weiterhin wünsehenswert, daß sie nach oraler Verabreichung aktiv sind.

Phenethanolamine mit einem großen Bereich von Substituenten am Phenylring und an der Aminogruppe sind bekannt. Eine Anzahl unterschiedlicher Aktivitäten wurde diesen Verbindungen zugeordnet, z.B. ß-Adrenorezeptor-Blockierungsaktivität, vasodilatatorische, bronchodilatatorische und lokal anästhetische Aktivität. Für eine Reihe dieser Mittel wurden Verwendungen bei der Behandlung solcher Zustände, wie Bluthochdruck, Herzarrhythmien, Herzinsuffizienz, Angina, Asthma und Glaucoma, gefunden.

Es wurde jetzt eine kleine Gruppe von. Phenethanolaminen gefunden, die eine besondere Kombination von Substituenten im Phenylring und an der Aminogruppe aufweisen. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen die kontraktile Kraft des Herzens erhöhen und den peripheren vaskularen Widerstand erniedrigen. Diese besondere Gruppe von Phenethanolaminen wird in der Literatur nicht beschrieben, und es wurde gefunden, daß diese Verbindungen cardio- bzw. herztonische Mittel sind und als Vasodilatatoren wirken und daß sie für die Behandlung von Herzversagen verwendet werden können.

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

HO. .·. OH

» *—CHCH₂NHCH₂CH₂O—· · • · ·

· (CH₂)_nC0NHR

OH (I)

worin R ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige C_1-,-Alkylgruppe bedeutet und η für 1 oder 2 steht, und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, Solvate und metabolisch labilenEster.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich die -CH(OH)-Gruppe, und es gibt somit zwei optisch aktive Enantiomere der allgemeinen Formel (I). Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind sowohl die individuellen isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) als auch alle Gemische solcher Enantiomeren.

Die physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (i) können sich von anorganischen oder organischen Säuren ableiten. Beispiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Benzoate, p-Toluolsulfonate, Methansulfonate, Sulfaraate, Ascorbate, Tartrate, Citrate, Maleate, Salicylate, Fumarate, Succinate, Lactate, Glutarate, GIutaconate, Acetate oder Tricarballylate. Bevorzugte Säureadditionssalze sind die Hydrochloride, Fumarate und Phosphate.

Physiologisch annehmbare, metabolisch labile Esterderivate können durch Acylierung irgendeiner der Hydroxylgruppen der Stammverbindung der allgemeinen Formel (I) gebildet werden. Beispiele solcher Ester sind niedere Al-

kanoate, wie Acetate oder Pivaloate. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfaßt die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, d.h. physiologisch annehmbarer Verbindungen, die, ähnlich wie metabolisch labile Ester, in vivo in die Stammverbindung der allgemeinen Formel (I) überführbar sind. Die Erfindung umfaßt weiterhin Solvate, insbesondere die Hydrate, von Verbindungen der allgemeinen Formel (i).

Tierversuche haben gezeigt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei niedrigen Dosismengen die Kraft der Kontraktion der Herzmuskeln erhöhen und den gesamten peripheren Widerstand erniedrigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente Stimulantien für die myocardiale Funktion und wirken als Vasodilatatoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen weiterhin gegenüber bekannten cardiotonischen Mitteln, wie Isoprenalin und Dobutamin, besondere Vorteile, da sie eine längere Wirkungsdauer zeigen und zusätzlich von dem gastrointestinalen Trakt absorbiert werden, was aus ihrer Aktivität nach der oralen Verabreichung folgt. Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (i) selektiv vaskulare cc.~Adrenozeptoren blockieren und myocardiale ß^-Adrenozeptoren stimulieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei den höchsten geprüften Dosismengen keine Anzeichen von Toxizität.

Die Erfindung betrifft somit gemäß einer Ausführungsform Verbindungen der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet und η für 1 oder 2 steht, und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, Solvate und metabolisch labile Ester.
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Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist die, worin η für 1 steht.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist die, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet.

Eine besonders bevorzugte Verbindung ist 2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-ethoxy]-benzolacetamid und seine physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, z.B. das Fumarat oder Phosphat, zweckdienlich in Form eines racemischen Gemisches seiner (R)- und (S)-Isomeren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bei der Behandlung von Herzversagen, eines cardiogenen Schocks oder ischämischer Herzkrankheit verwendet werden.

Die Erfindung betrifft weiterhin Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze und metabolisch labilen Ester für die Verwendung in der Therapie oder Prophylaxe von Herzversagen bei Menschen oder Tieren.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze und metabolisch labilen Ester können für die Verabreichung auf irgendeine zweckdienliche Art zubereitet werden. Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch annehmbares Salz, Solvat oder metabolisch labilen Ester davon enthalten und für die Verwendung in der Humanoder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Zubereitungen können in an sich bekannter Weise in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsstoffen vorliegen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung zubereitet werden oder können in einer Form vorliegen, die für die Verabreichung durch Inhalation oder Insufflation geeignet ist. Die orale Verabreichung ist bevorzugt.

Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung können an sich bekannte Arzneimittelträgerstoffe, wie Bindemittel, z.B. Sirup, Acacia, Gelatine, Sorbit, Tragant, Stärkeschleim oder Polyvinylpyrrolidon; Füllstoffe, z.B.

Lactose, Zucker, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Calciumphosphat oder Sorbit; Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid; Desintegrationsmittel, z.B.Kartoffeistärke oder Natriumstärke-glykollat; oder Benetzungsmittel, wie Natriumlaurylsulfat, enthalten. Die Tabletten können nach irgendeinem an sich bekannten Verfahren überzogen werden. Orale, flüssige Präparationen können in Form von z.B. wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren vorliegen oder können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung dargeboten werden. Solche flüssigen Präparationen können an sich bekannte Zusatzstoffe enthalten, wie Suspensionsmittel, ζ. B. Sorbitsirup, Methy!cellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte genießbare Fette; Emulgiermittel, z.B. Lecithin, Sorbitan-monooleat oder Acacia; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle umfassen können), z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester, Propylenglykol oder Ethylalkohol; und Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure. Die Verbindungen oder ihre Salze oder Ester können auch in Form von Suppositorien zubereitet werden, z.B. solche, die an sich

bekannte Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Für die bukkale Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Tabletten, Lutschbonbons, die in an sich bekannter Weise formuliert werden, vorliegen.

Die Verbindungen der Formel (i) und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze und metabolisch labilen Ester können ebenfalls für die parenterale Verabreichung durch Injektion oder kontinuierliche Infusion zubereitet werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsforra in Ampullen oder in Mehrfachdosis-Behältern mit einem zugesetzten Konservierungsmittel vorliegen. Die Zusammensetzungen können in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern vorliegen und können Zubereitungsmittel, wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel, enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Träger, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Für die Verabreichung durch Inhalation werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zweckdienlich in Form einer Aerosolsprayzubereitung aus unter Druck stehenden Behältern unter Verwendung eines geeigneten Treibmittels,z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder einem anderen geeigneten Gas, oder aus einer Zerstäubungsvorrichtung abgegeben. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem man ein Ventil vorsieht, welches eine abgemessene Menge abgibt.

Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verabreichung durch Inhalation in Form einer trockenen Pulvermischung vorliegen, z.B. als Pulvermischung aus der Verbindung und einem geeigneten Pulvergrundstoff, wie Lactose oder Stärke. Die Pulvermischung kann in Dosiseinheitsform, z.B. in Kapseln oder Patronen aus beispielsweise Gelatine, oder in Blisterpackungen vorliegen, aus denen das Pulver mit Hilfe einer Inhalations- oder Insufflationsvorrichtung abgegeben wird.

Wenn die Zubereitungen Dosiseinheiten enthalten, wird jede Einheit bevorzugt 5 mg bis 500 mg, vorteilhafterweise, wenn die Verbindungen oral verabreicht werden, 25 mg bis 400 mg Wirkstoff enthalten. Die tägliche Dosis, die für die Behandlung eines Erwachsenen verwendet wird, wird bevorzugt im Bereich von 5 mg bis 3 g, insbesondere bevorzugt von 25 mg bis 1 g, liegen, wobei die Dosis 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden kann, beispielsweise in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg und dem Zustand des Patienten.

Die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze und metabolisch labilen Ester können zusammen mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach einer Reihe von Verfahren hergestellt werden, wie sie im folgenden beschrieben werden.
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Gemäß einem allgemeinen Verfahren (1) können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierungsreaktion zwischen einer Verbindung der Formel (II)

17
R¹O

\ // \
♦ «-CHCH2NA

V /· (H)

(worin-NA eine Gruppe -NHR⁵, -NR⁵CH₂CH₂X, -NC] oder R⁵

bedeutet, wobei R², R^, R und R⁵ jeweils ein Was

10

serstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und X ein leicht substituierbares Atom oder Gruppe bedeutet) und einer Verbindung der Formel (III)

15

YO

CH₂J_nCONRR¹

(worin R und η wie in Formel I definiert sind, R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und Y Wasserstoff darstellt, wenn -NA für -IiR⁵CH₂CH₂X, -nC|

oder N. j steht, oder Y die Gruppe CH_PCH_PX darstellt, +

worin X die oben gegebene Bedeutung besitzt, wenn -NA für -NHR⁵ steht) und anschließende Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen,falls vorhanden, wie im Nachstehenden beschrieben, hergestellt werden.

Beispiele für X umfassen ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine HydrocarbyIsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy. Wenn X Chlor oder Brom bedeutet, kann die Reaktion durch Zugabe eines Jodids, wie Natriumiodid, erleichtert werden.
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Gemäß einer besonderen Ausführungsform des Verfahrens können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch Alkylierung eines Amins der Formel (IV)

R²O, · QR* R⁵ \ // \ I I

♦ f-CHCH,NH , . TU ² (IV)

OR³

mit einem Alkylierungsmittel der Formel (V)

/\
ί ! CV)

X-CH_-2CH₂-O ♦

!„„ .

und anschließende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, falls vorhanden, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, wie einem Alkalimetallbicarbonat oder -carbonat, z.B. Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, oder einem Amin, z.B. Diisopropylethylamin,oder Silberoxid und in Lösung bei irgendeiner Temperatur im Bereich von -20° bis +10O⁰C. Geeignete Reaktionslösungsmittel umfassen Ether, z.B. Dioxan, Acetonitril, substituierte Amide, ζ. B. N, N-Dimethy !formamid, und Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol.

Gemäß einer weiteren Ausfuhrungsform des Verfahrens können die Verbindungen der Formel (I) durch Alkylierung eines Phenols der Formel (VI)

• ·

Il I

HO ·

19

mit einem Alkylierungsmittel der Formel (VII)

R²O . OR¹⁺ R⁵

* .-CHCH₂NCH₂CH₂X

"W/^# R³O

und anschließende Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.

Alternativ können die Verbindungen der Formel (VII) in Form eines Aziridine

JR*

20	oder	eines	R \ A ?
		• ·
		R3O
25
		Aziridiniumsalzes

R²O · OR¹* R⁵

WWI C

W/

R³O

vorliegen, worin A" ein Anaion, wie ein Halogenidion, bedeutet .
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Die Reaktion erfolgt bevorzugt in Anwesenheit einer Base. Geeignete Basen sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Kalium-tbutoxid; organische Basen, wie Diisopropylethylamin, und basische Ionenaustauscherharze, wie Amberlite. Alternativ kann die Verbindung der Formel (Vl) in Form eines Phenolatsalzes, z.B. Natriumsalzes, verwendet werden. Die Reaktion erfolgt zweckdienlich in einem Medium, wie Wasser; Acetonitril; einem Alkohol, z.B. Methanol; oder einem Keton, z.B. Aceton oder Methylisobutylketon, und bei einer Temperatur im Bereich von -20 bis 150⁰C, vorzugsweise 20 bis 100⁰C.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (2) können die Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)

^R2\ α /⁶

I! Γ (VIII)

*\ /

R ³O

(worin R und R die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren

(1) gegebene Bedeutung besitzen und R für eine Gruppe .0 OR⁴

-C CH₂ oder -CHCH₂X steht, wobei R⁴ und X die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen) mit einem Amin der Formel (IX)

• ·

R⁵NHCH₂CH₂-O

Λ Fi

ι (worin R, R , Rr und η die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen) und nachfolgende Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden. 5

Diese Umsetzung wird entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur von O bis 150°, vorzugsweise 20 bis 100⁰C, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Alkohole, z.B. Methanol oder Ethanol; halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Chloroform oder Dichlormethan; substituierte Amide, z.B. Ν,Ν-Dimethylformamid; Ether, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Ester, z.B. Ethylacetat; und Wasser sowie Mischungen dieser Lösungsmittel. OR⁴

g I

Wenn R eine Gruppe -CHCH₂X bedeutet, kann die Umsetzung in Anwesenheit einer Base, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumhydroxid, oder einer organischen Base, wie Pyridin, durchgeführt werden. Alternativ kann ein Überschuß des Amins der Formel (IX) verwendet werden.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (3) können die Verbindungen der Formel (i) durch reduktive Alkylierung hergestellt werden. Dabei kann eine Verbindung der Formel (X) R²O . R⁷

OR³ ₄

OR^

(worin R⁷ die Gruppe -COCHO oder -CHCHpNHR-⁵ bedeutet und R , R , R und R^ die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung haben) mit einer Verbindung der Formel (XI)
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ZCH₂O

I Il (χι)

(CHo)_nCONRR¹ λ

0R^H

(worin Z die Gruppe CHO bedeutet, wenn R' für -CHCH-NHR⁵

■5 7

steht, oder Z die Gruppe CH₂NHR^ bedeutet, wenn R' für -COCHO und R steht, und R , R und η die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung haben) in Anwesenheit eines Reduktionsmittels umgesetzt werden, worauf irgendwelche möglicherweise vorhandene Schutzgruppen, wie nachstehend beschrieben, entfernt werden.

Gemäß einer besonderen Ausführungsform des allgemeinen Verfahrens (3) wird eine Verbindung der Formel (X), worin R⁷ für CH(OR⁴) CH₂NHR⁵steht, mit einer Verbindung der Formel (Xl), worin Z für CHO steht, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels umgesetzt. Beispiele geeigneter Reduktionsmittel sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallborhydride oder Cyanoborhydrid, wie Natriumborhydrid oder Cyanoborhydrid, wobei ein Alkohol, wie Ethanol oder Propanol als Lösungsmittel,oder Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators, wie Raneynickel, Platin, Platinoxid, Palladium oder Rhodium, oder ein Alkohol, z.B. Ethanol; ein Ether, z. B. Dioxan, oder ein Ester, z.B. Ethylacetat, als Reaktionslösungsmittel verwendet wird. Der Katalysator kann trägerhaltig sein und beispielsweise Aktivkohle enthalten, oder es kann ein homogener Katalysator, wie Tristriphenylphosphin-rhodiumchlorid, verwendet v/erden. Die Reduktion kann zweckdienlich bei irgendeiner Temperatur von -20 bis 100⁰C, bevorzugt 0 bis 50⁰C, durchgeführt werden.

Die Reaktion kann über das Imin (XII)

R²O-OR* .^/ \

• .-CHCH₂N = CHCH₂O—. .

_ f (CH₂)HCONRR¹R⁷ (XII)

R³O

1 2 ^ 4

(worin R, R , R , R , R und η die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen) verlaufen, und es ist möglich, dieses Zwischenprodukt zu isolieren. Die Reduktion des Imins unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen und anschließende Entfernung irgendwelcher vorhandenen Schutzgruppen ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel (I).

Gemäß einer weiteren Ausführungsform des allgemeinen Verfahrens (3) wird eine Verbindung der Formel (X), worin R⁷ für COCHO steht, mit einer Verbindung der Formel (Xl), worin Z für CHpNHR steht, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels umgesetzt. Geeignete Reduktionsmittel sind die zuvor bei der ersten Ausführungsform des reduktiven AlkyIi erungsverfahrens be schri ebenen.

Diese Reaktion kann via das Imin der Formel (XIII)

^R\ A Il I

• J-CCH = NCH₂CH₂O-*

R³O (XIII)

Λ p -Z

verlaufen (worin R, R , R , R und η die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung haben), und es ist möglich, dieses Zwischenprodukt zu isolieren. Diese Verbindung kann auch unter Verwendung der Reagentien, wie sie zuvor bei der ersten Ausführungsform des redukti-

ven AlkyIierungsverfahrens beschrieben wurden, reduziert werden, worauf irgendwelche möglicherweise vorhandene Schutzgruppen entfernt werden und man eine Verbindung der Formel (I) erhält.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (4) können die Verbindungen der Formel (I) durch Reduktion einer Verbindung der Formel (XIV)

^r2°\A ϊ f '\

* 1-CCH₂NCH₂CH₂O -· ·

R³O (XIV)

(worin R, R , R , R , R^ und η die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen) und nachfolgende Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, wie nachstehend beschrieben, hergestellt werden.

Die Reduktion kann unter Verwendung eines Alkalimetalloder Erdalkalimetall-borhydrids, wie Natriumborhydrid, oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium oder Platin, die einen Träger, Z.B.Aktivkohle, enthalten können, durchgeführt werden. Die stereoselektive Reduktion kann unter Verwendung eines optisch aktiven Borans, wie Alpine-boran [9-(2,66-Trimethylbicyclo-[3.1.1]hept-3-yl)-9-borabicyclo[3.3.1jnonan] erfolgen.

Die Reaktion wird zweckdienlich in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran, oder einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von beispielsweise 20 bis 8O⁰C durchgeführt.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (5) können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Aminierung ei-

ner Verbindung der Formel (XV)

• R²O. ·.. QR* 8⁵ / \ ·

WWT ι η ι

j j-CHCH₂NCH₂CH₂0-l ·

J
R³O

(worin R , R , R , R und η die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung haben und R eine Carboxylgruppe oder ein Salz oder reaktives Derivat davon, z.B. ein Säurehalogenid, wie Säurechlorid, ein Säureanhydrid, das z.B. mit einem Säurechlorid gebildet wird, wie Pivaloylchlorid oder Chlorformiat, oder ein Ester, z.B. ein C₁ c-Alkylester, darstellt) und anschließende Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden. Das reaktive Derivat kann auch in situ durch Behandlung der Säure oder ihres Salzes mit einem Kondensationsmittel, wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid oder Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol, gebildet werden.

Die Aminierung erfolgt im allgemeinen unter Verwendung eines Amins RNHp (worin R die zuvor bei Formel I gegebene Bedeutung besitzt). Die Reaktion wird zweckdienlich in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol oder Ethanol; einem Ether, z.B. Tetrahydrofuran; einem Amid, z.B. N,N'-Dimethylformamid; oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators, wie Siliciumdioxid oder Rhodiumtrichlorid, und bei einer Temperatur von beispielsweise 0 bis 150⁰C, vorzugsweise 50 bis 100⁰C, durchgeführt. Wird Ammoniak für die Reaktion verwendet (d.h. R=Wasserstoff), kann es erwünscht sein, die Reaktion bei hohem Druck, vorzugsweise unter

Verwendung von Wasser oder einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, als Lösungsmittel durchzuführen.

Verbindungen der Formel (XV), worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, und ihre Salze und Ester (z.B. C,, ,--Alkylester) sind neue Verbindungen, die wertvolle Zwischenprodukte sind und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.

Eine interessante Klasse von Verbindungen der Formel (XV) sind so
deuten.

sind solche, worin R , R , R und R^ Wasserstoffatome be-

Eine besonders interessante Klasse von Verbindungen der

2 ^ L ς Formel (XV) sind solche, worin R , R , R und R^ Wasser-

stoffatome bedeuten und R für eine Carboxylgruppe oder einen C₁ c-Alkylester davon (z.B. Methyl- oder Isopropylester) steht.

Verbindungen der Formel (XV), worin R , R , R und R

Wasserstoffatome darstellen und R eine Carboxylgruppe bedeutet, sind von speziellem Interesse, insbesondere wenn η für 1 steht.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (6) können die Verbindungen gemäß der Erfindung, worin R ein Wasserstoff a torn bedeutet, durch Hydrolyse einer Verbindung der Formel (XVI)

QR¹⁺ R⁵ · ^

R²O . CHCH₂NCH₂CH₂O-. · (XVI)

I \\

R³O

(worin R , Rr, R , R^ und η die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen) und anschließende Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter sauren oder basischen Bedingungen unter Verwendung einer wäßrigen Säure, z.B. Polyphosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Kaliumhydroxid, und bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckdienlich in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. t-Butanol oder Methanol, einem Keton, z.B. Aceton,oder unter Verwendung von Essigsäure, vorzugsweise in Anwesenheit von Wasser, erfolgen.

Gemäß einem weiteren allgemeinen Verfahren (7) können die Verbindungen der Formel (I) durch Schutzgruppen-Abspaltung einer Verbindung der Formel (XVII)

R²0_v . OR* R 5 / \

\ // \ ϊ ι H ι

ψ 11-CHCH₂NCH₂CH₂O-. .

I (CH₂)_nC0NRR^l

R³O (XVII)

hergestellt werden, worin R, R , R , R , R , R und η die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebenen Bedeutungen besitzen oder R und R zusammen eine Schutzgruppe darstellen, vorausgesetzt, daß mindestens einer

der Substituenten R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ eine Schutzgruppe bedeutet.

Bedeutet R¹, R², R^, R oder R⁵ eine Schutzgruppe, kann es sich um irgendeine bekannte Schutzgruppe handeln, wie z.B. in "Protective Groups in Organic Chemistry, Herausg.

J.F.W.McOmie (Plenum Press, 1973), beschrieben. Beispiele geeigneter, durch R , R^ und R dargestellter Hydroxyl-Schutzgruppen sind Alkylgruppen, wie t-Butyl oder Methoxymethyl, Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, heterocyclische Gruppen, wie Tetrahydropyranyl,und Acylgruppen, wie Acetyl. Beispiele geeigneter, durch R dargestellte Amino-Schutzgruppen sind Aralkylgruppen, wie Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl, und Acylgruppen, wie Dichloracetyl. Beispie-Ie geeigneter Amid-Schutzgruppen R sind t-Butoxycarbonyl-und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppen.

Die Schutzgruppen R , R , R , R und/oder R-⁵ können unter Verwendung herkömmlicher Techniken unter Bildung einer Verbindung der Formel (I) entfernt werden. So kann beispielsweise eine Aralkylgruppe, wie Benzyl, durch Hydrogenolyse in Anwesenheit eines Edelmetall-Katalysators (z.B. Palladium- oder Palladiumoxid-auf-Aktivkohle) abgespalten werden; eine Acylgruppe, wie Dichloracetyl kann durch Reduktion unter Verwendung von beispielsweise Zink und Essigsäure entfernt werden; eine Alkyl- oder heterocyclische Gruppe, die eine Hydroxylgruppe schützt, kann durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen abgespalten werden. Eine Aaid-3chutzgruppe, z.3. eine t-Butoxycarboxylgruppe, kann durch saure Hydrolyse entfernt werden.

Bei einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens können die Gruppen R und R zusammen eine Schutzgrupp bedeuten, wie in einer Verbindung der Formel (XVIII)

R2O	•	/\\ ^H-CH2	/ Il	\\ 1
		CH2O .^	//*
• Y •1		• (CH

^{2 n} (XVIII)

(worin R, R , R , R^ und η die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung haben und Y einen Carbonyl- oder Thiocarbonylrest oder einen zweiwertigen Rest bedeutet, der aus einem Aldehyd oder Keton, wie Acetaldehyd oder Aceton, gebildet wurde). Eine Verbindung der Formel (XVIII) kann in eine Verbindung der Formel (Ϊ) durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen unter Verwendung von beispielsweise wäßriger Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure oder Natriumhydroxid überführt werden, worauf irgendwelche anderen vorhandenen Schutzgruppen unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren entfernt werden.

Alternativ kann der SubstLtuent an der Aminogruppe als innere Schutzgruppe für die Hydroxylgruppe in dem Ethylenmolekülteil, wie in einer Verbindung der Formel (XIX)

R²O ·

YYt-?\

Jh 2-0-2 _w/i

(XIX)

Λ 2 _w

wirken, worin R, R , R , R , R und η die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen. Die Verbindung der Formel (XIX) kann in eine Verbindung der Formel (i) durch Reduktion unter Verwendung von Reagentien überführt werden, die zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (3) beschrieben wurden, worauf erforderlichenfalls irgendwelche anderen vorhandenen Schutzgruppen unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren entfernt werden.

Wenn es gewünscht ist, ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (I) herzustellen, kann das Produkt aus irgendeinem der obigen Verfahren in ein Salz durch Behandlung der resultierenden freien Base mit einer geeigneten Säure unter Verwendung herkömmlicher Verfahren überführt werden.

Physiologisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) können hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Form der freien Base mit einer geeigneten Säure in Anwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels, wie Acetonitril, Aceton, Chloroform, Ethylacetat oder eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol.

Physiologisch annehmbare Salze können auch aus anderen Salzen einschließlich anderer physiologisch annehmbarer Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) unter Verwendung herkömmlicher Verfahren hergestellt werden.

Optisch aktive Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen können aus Zwischenprodukten mit der-erforderlichen Chiralität hergestellt werden. Alternativ können solche Enantiomere ebenfalls durch Aufspaltung der entsprechenden racemisehen Verbindung unter Verwendung an sich bekannter Verfahren, wie einer optisch aktiven Aufspaltungssäure, hergestellt werden; vergl. z.B."Stereochemistry of Carbon Compounds" von E.L.Eliel (McGraw Hill, 1962) und "Tables of Resolving Agents" von S.H.

VTiien.

Beispiele optisch aktiver Aufspaltungssäuren, die zur Bildung von Salzen mit den racemisehen Verbindungen verwendet werden können sind die (R)- und (S)-Formen organischer Carbonsäuren und Sulfonsäuren, wie Weinsäure,

Di-p-toluoylweinsäure, Camphersulfonsäure und Milchsäure. Das entstehende Gemisch der isomeren Salze kann z.B. durch fraktionierte Kristallisation in die Diastereoisomeren getrennt werden,und gegebenenfalls kann das erforderliche, optisch aktive Isomere in die freie Base überführt werden.

Gemäß einem weiteren Verfahren können die optisch aktiven Enantiomeren gemäß vorliegender Erfindung durch Abtrennung der optisch aktiven Derivate der Verbindungen erhalten werden.So können beispielsweise Derivate der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, worin eine der Gruppen R¹, R , Rr, R und R^ in den Verbindungen der Formel (XVII) eine chirale Schutzgruppe bedeutet. R ,

R^ oder R kann beispielsweise einen optisch aktiven Zukkerrest, wie eine ß-D-Glucopyranosidylgruppe, darstellen. Ein Beispiel einer geeigneten, optisch aktiven Amin-Schutzgruppe R^ ist eine a-Methylbenzylgruppe. Diese optisch aktiven Schutzgruppen können nach Abtrennung der Enantiomeren unter Verwendung der zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (7) beschriebenen Verfahren entfernt werden.

Die gerade für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschriebenen Verfahren können jeweils als die letzte Hauptstufe bei der präparativen Sequenz verwendet werden. Die gleichen allgemeinen Verfahren können für die Einführung der gewünschten Gruppen bei einer Zwischenstufe bei der stufenweisen Bildung der gewünschten Verbindung verwendet werden, und es ist selbstverständlich, daß diese allgemeinen Verfahren auf verschiedenen Wegen zu mehrstufigen Verfahren kombiniert werden können.

Die Verbindungen der Formel (viii), worin R die Gruppe

-CH- CH₂ bedeutet, können aus einer Verbindung der

Formel (XX)

^R2°\ A¹

· I

(worin R und R die vorstehende Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom bedeutet) durch Behandlung mit beispielsweise Natriumborhydrid unter Bildung des Halogenhydrins und anschließende Behandlung mit einer Base, v/ie Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid, hergestellt werden.

Die Umsetzung erfolgt zweckdienlich in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, einem Alkohol, wie Methanol oder Ethanol, oder Wasser bei einer Temperatur von Zimmertemperatur bis zur Rückflußtemperatur.

Die Verbindungen der Formel (VIII), worin R eine Gruppe -CH(OR )CH₂X bedeutet (worin R und X die zuvor bei der ■allgemeinen Formel (I) angegebene Bedeutung besitzen), können aus den entsprechenden Epoxiden durch Behandlung mit dem geeigneten Reagens, wie Halogenwasserstoff oder p-Toluolsulfonsäure, und anschließende Einführung einer Schutzgruppe, sofern erwünscht, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (X), worin R' für COCHO steht, können aus Verbindungen der Formel (XXI)

R²O . COCH(X I)₂

V V

!I I

• ·

R³O

(worin R , R-⁷ und X die obige Bedeutung haben) durch Umsetzung mit einem Alkoxid, wie Natriummethoxid, in Methanol und anschließende Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (XX) sind bekannte Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel (XXI) können durch Halogenierung einer Verbindung der Formel (XXII)

,1

R³O

(worin R und R³ wie vorstehend definiert sind) unter Verwendung von beispielsweise einem Halogen (z.B.Chlor) oder einem N-HaIogensuccinimid (z.B. N-Bromsuccinimid) hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (X), worin R' für COCHO steht, können auch direkt aus einer Verbindung der Formel (XXII) durch Oxidation unter Verwendung eines geeigneten Oxidationsmittels, wie Selendioxid, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (XIV) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XX) mit einem Amin der Formel (IX) unter Verwendung der zuvor bei dem allgemeinen Verfahren (2) beschriebenen Reaktionsbedingungen hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XVII) können unter Verwendung irgendeines der zuvor beschriebenen Verfahren 1 bis 4 hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (VII) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII) mit einem Amin der r5

Formel HNCH₂CH₂X (worin R^ und X wie zuvor definiert sind) oder, falls die Verbindungen der Formel (VII) in Form eines Aziridins oder Aziridiniumsalzes vorliegen, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (VIII)

CH₂ CH₂ (worin BP die vorstehende Bedeutung besitzt)

unter Verwendung der bei dem allgemeinen Verfahren (1) beschriebenen Bedingungen hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (IX) können aus Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzung mit einem Amin der Formel R NH₂ (worin R wie vorstehend definiert ist) und nachfolgende Umsetzung unter den Bedingungen des allgemeinen Verfahrens (1) hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (V) können aus Verbindungen der Formel (Vl) durch Umsetzung mit einer Verbindung XCH₂CH₂X (worin X wie zuvor definiert ist) hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel (XI), worin Z für CHO steht, können durch Alkylierung des Phenols der Formel (Vl) mit einem Alkylierungsmittel der Formel HCOCH₂X (worin X die vorstehende Bedeutung besitzt) oder insbesondere eines geschützten Derivats davon, z.B. eines Acetals, wie Diethylacetal, hergestellt v/erden.

Verbindungen der Formel (XVI) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XX) mit einem Nitril der Formel (XXIII)
35

* Φ. i

i *

IA VV

HNCH₂CH₂O ·

(worin R und η die obige Bedeutung haben) und nachfolgende Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XV), worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, oder eines ihrer Salze oder Ester können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (XXIV)

R 5 · ·

T Il I

IF; HNCH₂CH₂U^-"*...* / γγγττ \

(CH₂)_nR⁸

(worin R , R und η die obige Bedeutung besitzen) mit Verbindungen der Formel (XX) und nachfolgende Behandlung mit einem Reduktionsmittel, wie Natriumborhydrid und erforderlichenfalls anschließende Entfernung irgendwelcher Schutzgruppen, wie oben beschrieben, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XV), worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, können durch Hydrolyse eines entsprechenden Esters und anschließende Entfernung irgendwelcher vorhandener Schutzgruppen, wie im folgenden beschrieben, hergestellt werden. Die Hydrolyse kann unter sauren oder basischen Bedingungen unter Verwendung einer wäßrigen Säure, z.B. Polyphosphorsaure, Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, oder einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natriumhydroxid, und bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C durchgeführt werden. Die Reaktion kann zweckdienlich in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol, erfolgen.

ι Verbindungen der Formel (XV), worin R ein reaktives Derivat einer Carbonsäure, z.B. ein Säurechlorid oder Säureanhydrid, bedeutet, können auf herkömmliche Weise, z.B. durch Bildung eines Säurechlorids oder Säureanhydrids, hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XV), worin R eine Carboxylgruppe oder ein.Salz oder einen Ester davon bedeutet und η für 2 steht, können durch Reduktion der entsprechenden a-ß-Ethylencarbonsäure oder Säuresalzes oder Esters unter Verwendung geeigneter Hydrierungsverfahren, wie zuvor beschrieben, hergestellt werden. Die ungesättigte Vorstufe kann nach Verfahren hergestellt werden, die den zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen analog sind, z.3. durch Alkylierung, wie bei dem allgemeinen Verfahren (1) beschrieben und in den Beispielen erläutert wird.

Verbindungen der Formel (XXIII) und (XXIV) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXV)

/A

Γ ι* (XXV)

(cH₂)_nR⁹

(worin η die vorstehende Bedeutung besitzt und R die Gruppe C=N, CO₉H oder einen Carbonsäureester, wie zuvor für R definiert, bedeutet) mit einer Verbindung der Formel XCH₂CH₂Br (worin X wie vorstehend definiert ist) und anschließende Aminierung mit einer Verbindung der Formel R^NH₂ (worin R^ die vorstehende Bedeutung hat) hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XVIII) können aus einer Verbindung der Formel (XVII), worin R, R¹, R², R⁵ und η die bei dem allgemeinen Verfahren (1) gegebene Bedeutung ha-

Λ κ

ben und R und R Wasserstoffatome bedeuten, durch Um-

1 1

setzung mit 1,1 -Carbonyldiimidazol oder 1,1 -Thiocarbonyldiimidazol hergestellt werden.

Verbindungen der Formel (XIX) können durch Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel (IV) und einer Verbindung der Formel (XI), worin Z für eine Gruppe CHO steht, hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Temperaturen sind in ⁰C angegeben. "Getrocknet" bezieht sich auf ein Trocknen unter Verwendung von Magnesiumsulfat, sofern nicht anders angegeben. DünnschichtChromatographie (TLC) wird auf Siliciumdioxidplatten durchgeführt. FCC Flash-Säulenchromatographie wird auf Siliciumdioxid (Merck 9385) durchgeführt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet:

EA - Ethylacetat; ER - Diethylether; PE - Petrolether; ME · Methanol; MC - Methylenchlorid; T - Toluol; ET - Ethanol; A-O,38 Ammoniaklösung; H - Hexan; DMF - Dimethylformamid; THF - Tetrahydrofuran; 9-BBN - 9-Borabicyclo[3.3.1]-nonan; Pd-C - Palladium-auf-Kohle; PdO-C - Palladiumoxidauf Kohle.

Zwischenprodukt 1 Methyl-2-(2-bromethoxy)-benzolacetat Ein Gemisch aus 50,0 g Methyl-2-hydroxybenzolacetat, 84,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 500 ml Dibromethan in 2 1 trockenem MS wird 111 h am Rückfluß erhitzt. Das resultierende Gemisch wird eingedampft und der Rückstand in 500 ml Chloroform gelöst, mit 2 χ 250 ml Wasser und 250 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na₂SO^) und ein-

"352870O

gedampft. Das entstehende Öl (82 g) wird durch FCC unter Elution mit T gereinigt. Man erhält 32,5 g Titelverbindung als gelbes Öl.
Analyse: für C₁₁H₁₅BrO₅

berechnet: C 48,4% H 4,8%
gefunden : 48,5 4,8.

Zwischenprodukt 2 Methyl-2-f2-r(phenylmethyl)-amino]-ethoxy ]-benzolacetat

Ein Gemisch aus 15 g Zwischenprodukt 1, 58,7 g Benzylamin und 16,4 g Natriumiodid in 400 ml trockenem Acetonitril wird 4 h am Rückfluß erhitzt. Der anorganische Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in 200 ml EA wird mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit EA gereinigt. Man erhält 13,2 g Titelverbindung als orangefarbenes Öl.
Analyse: für C₁₈H₂₁NO,

berechnet: C 72,2% H 7,1% N 4,7% gefunden : 72,4 7,2 4,8.

Zwischenprodukt 5 2-(2-3romethoxy)-benzolacetamid

Eine Lösung von 1,06 g 2-Hydroxybenzolacetamid, 1,9 g Kaliumcarbonat und 0,11 g Tris-[2-(2-methoxyethoxy)-ethyl]-amin in 50 ml Dibromethan wird 21 h am Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der entstehende Feststoff wird in 75 ml :üA gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit ER und dann EA gereinigt. Man erhält 0,9 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp.84 bis 86⁰C.

Zwischenprodukt 4
2-[2-[ (Phenylnethyl)-amino 1-ethoxy "1-benzolacetamid

BAD ORIGINAL

Eine Lösung von 5,0 g Zwischenprodukt 2 in 10 ml ME wird 45 h in einem Autoklaven mit 15 ml flüssigem Ammoniak bei 75° erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand durch FCC unter Elution mit EA-ME (9/1) gereinigt. Man erhält 2,60 g Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff, Fp. 89 bis 90°.

Zwischenprodukt 4 (alternative Herstellung)

Eine Lösung von 52 g Zwischenprodukt 3, 218 ml Benzylamin und 60 g Natriumiodid in Acetonitril wird 18 h am Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml EA gelöst, mit 2M wäßriger Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das entstehende, braune Öl wird zweimal durch FCC unter Elution mit ER und dann EA gereinigt. Man erhält 12g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp.85 bis 87°.

Zwischenprodukt 5
Tlethyl-2-[2-[[2-[3,5-bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl]-(pheny!methyl)-amino]-ethoxy1-benzolacetat Eine Lösung von 1,37 g 1-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl ]-2-bromethanon [siehe S.N.Quessy und L.R.Williams, Aust.J.Chem., J52, 1317, (1979)] in 25 ml trockenem DI-IF wird im Verlauf von 5 min zu einer gerührten Lösung aus 1,0 g Zwischenprodukt 2 und 0,432 g Diisopropylethylaniin in 25 ml trockenem DMF gegeben. Das Gemisch wird 3,5 h bei Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt und eingedampft. 0,5 g Natriumborhydrid werden im Verlauf von 10 min zu einer Lösung des Rückstands in 130 ml absolutem ET gegeben. Das Gemisch wird 18 h bei Zimmertemperatur gerührt und im Vakuum konzentriert. 5 ml Wasser und 100 ml ME werden zugesetzt und die Lösung eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in 50 ml EA wird mit 25 ml Wasser und 25 ml Salulösun^ gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,13 g Titelverbindung als gelbes Öl. TLC (ΞΑ) Rf 0,7.

Zwischenprodukt 6

2-(2»Aminoethoxy)-benzo!acetamid

Eine Lösung von 2,5 g Zwischenprodukt 4 in 25 ml absolutem ET wird über 10% PdO-C bis zur Beendigung der Aufnähme hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein hellgelbes Öl, das durch FCC unter Elution mit Dichlormethan-ET-A (100/8/1) gereinigt wird. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öls, das beim Stehenlassen kristallisiert (1,3 g), Fp. 92 bis 94°.

Zwischenprodukt 7

q-(Aminomethyl)-5,5-bis-(phenylmethoxy)-benzo!methanol Ein Gemisch aus 31,8 g 3,5-Bis-(phenylmethoxy)-benzaldehyd, 9,92 g Trimethylsilylcyanid und 0,4 g Zinkjodid in 50 ml trockenem Benzol wird 4 h unter Stickstoff gerührt. Die resultierende Lösung wird in eine eisgekühlte Lösung von 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml trockenem THF gegeben und das Gemisch 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgenisch wird in einem Eisbad abgekühlt und tropfenweise mit 7,6 ml Wasser versetzt. Nachfolgend werden 15,2 ml 2N Natriumhydroxidlösung und 22,8 ml Wasser zugegeben. Der anorganische Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält ein rotes Gummi, das durch FCC unter Elution mit EA-ME (7/1) gereinigt wird. Man erhält 21,8 mg Titelverbindung als farblosen Feststoff, Fp. 89 bis 90°.

Zwischenprodukt 8

2-(2-3romethoxy)-benzolacetonitril

Ein Gemisch aus 1,6 g 2-Hydroxybenzolacetonitril und 3,3 g Kaliumcarbonat in 15,5 ml Dibromethan wird 2 Tage bei 120° erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, der Rückstand mit EA versetzt, der anorganische Feststoff abfiltriert und das Filtrat zu einem braunen Gummi eingedampft.

Das Gummi wird durch FCC unter Elution mit ER-PE (1/1) gereinigt. Man erhält 2,2 g Titelverbindung als orangefarbenes Öl. TLC (ER-PE, 2/1) Rf 0,4.

Zwischenprodukt 9

2-f2-Γ(Phenylmethoxy)-amino]-ethoxvl-benzolacetonitril Ein Gemisch aus 5,0 g Zwischenprodukt 8, 11 g Benzylamin, 5,8 g Kaliumcarbonat und 4,7 g Natriumiodid in 100 ml Acetonitril wird 3 h am Rückfluß erhitzt. Der anorganisehe Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit EA gereinigt. Man erhält 4,8 g Titelverbindung als gelbes Öl. TLC (ΞΑ) Rf 0,25.

Zwischenprodukt 10

2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenylJ-2-hydroxy]-ethyl "l-anino 1-ethoxy ]-benzolacetonitril Eine Lösung aus 5,96 g 1-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl ]-2-bromethanon, 4,00 g Zwischenprodukt 9 und 2,61 ml Diisopropylethylamin in 30 ml DMF wird 2,5 h bei Zimmertemperatur gerührt und dann eingedampft. Das zurückbleibende Gummi wird in 30 ml ME gelöst und 16 h bei Zimmertemperatur mit 1,9 g Natriumborhydrid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit 50 ml ME behandelt, erneut eingedampft und zwischen 2 χ 100 ml Chloroform und 100 ml Y/asser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes Gummi zurückbleibt, das durch FCC unter Elution mit T-ER (19/1) gereinigt wird. Man erhält 5,60 g Titelverbindung als gelbes Gummi. TLC (T-ER 19/1) Rf 0,24.

Zwischenprodukt 11 i-Methylethyl-2-hydroxybenzolacetat Eine Lösung von 3,04 g o-Hydroxyphenylessigsäure in 20 ml Isopropanol wird 66 h bei Zimmertemperatur mit

0,1 ml (18 M) Schwefelsäure behandelt, 3 h am Rückfluß erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 50 ml EA und 2 χ 20 ml 1M wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 3,45 g Titelverbindung als gelbes Öl, das sich später verfestigt. TLC (ER) Rf 0,52.

Zwischenprodukt 12

1-Methylethyl-2-(2-bromethoxy)-benzolacetat Ein Gemisch aus 1,94 g Zwischenprodukt 11, 2,8 g Kaliumcarbonat, 20 ml Dibromethan und 50 ml Isopropanol wird 16 h am Rückfluß erhitzt, filtriert und eingedampft. Man erhält 3,00 g eines blaßbraunen Öls. TLC (PE-20% ER) Rf 0,26.

Zwischenprodukt 13

(iii) 1-Methylethyl-2-[2-[(pheny!methyl)-amino]-ethoxy]-benzolacetat

Ein Gemisch aus 80 g Zwischenprodukt 12, 300 ml Benzylamin, 74 g Kaliumcarbonat und 80 g Natriumiodid in 1 1 Acetonitril wird 20 h am Rückfluß erhitzt. Der anorganische Feststoff wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit ER gereinigt. Man erhält 70 g Titelverbindung als blaßgelbes Öl. TLC (SR) Rf 0,4.

Zwischenprodukt 14

1-Methylethyl-2-[2-[[2-[3,5-bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl]-(pheny!methyl)-amino]-ethoxy]-benzol- acetal:

Eine Lösung von 5,0 g 1-[3,5-Bis-(phen3'^-lmethoxy)-phenylJ-2-bromethanon in 15 ml trockenem DMF wird zu einer Lösung von 4,0 g Zwischenprodukt 13 und 4,5 ml Diisopropylethylamin in 50 ml DMF gegeben und die Lösung 3 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösuncsmi'ctel wird eingedampft

und der Rückstand erneut in 80 ml ET gelöst und mit 2,5 g Natriumborhydrid behandelt. Das Gemisch wird 2 h gerührt, mit 20 ml Wasser versetzt und weitere 0,5 h gerührt. ET wird eingedampft, der Rückstand mit 2N Chlorwasserstoffsäure angesäuert und das Gemisch 20 min auf einem Dampfbad erhitzt. Die Lösung wird dann mit 8&Lgem Natriumbicarbonat neutralisiert und mit 3 x 80 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch FCC unter Slution mit ER-PE (1/1) gereinigt. Man erhält 5,6 g Titelverbindung als blaßgelbes Öl. TLC (ER-PE, 1/1) Rf 0,35.

Zwischenprodukt 15

2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl ]-(phenylmethyl)-amino]-ethoxy]-benzo!essigsäure Eine Lösung von 56,1 g Zwischenprodukt 14 und 223 ml 2N Natriumhydroxid in 400 ml HE wird 16 h am Rückfluß erhitzt. ME wird dann abgedampft und die wäßrige Phase mit 20 ml Eisessig auf pH 6 angesäuert und mit 3 x 100 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte v/erden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch FCC unter Slution mit EA-PE (3/7) gereinigt. Man erhält 32,8 g Titelverbindung als weißen Schaum. TLC (EA-PE, 7/3) Rf 0,25.

Zwischenprodukt 16

2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-ethoxy j-benzolessigsäure

Eine Lösung von 2,0 g Zwischenprodukt 15 in einem Gemisch von 50 ml ET und 50 ml ME wird über 10bigem Pd-C (0,2 g) hydriert. Nach Beendigung der Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 0,96 g Titelverbindung als farblosen Feststoff, Fp.225°.

TLC (Dichlormethan-ET-V/asser-Essigsäure, 5/5/1 /1)Rf 0,74.

Analyse: für C₁₈H₂₁NOg.H₂O
berechnet: C 60,7% H 6,2% N 3,9% gefunden : 60,5 6,3 3,8.

Beispiel 1

(i) 2-[2-[[2-[3,5-3is-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-

ethyl]-(pheny!methyl)-amino]-ethoxy]-benzolacetamid Eine Lösung von 2,02 g Zwischenprodukt 5 in 25 ml ME und 25 ml flüssigem Ammoniak wird 65 h in einem Autoklaven bei 65 bis 75° erhitzt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand durch FCC unter Elution mit EA-PS (3/2) gereinigt. Man erhält 1,23 g Tite!verbindung als schmutzigweißen Feststoff, Fp. 123 bis 125°.

(ii) 2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydro:xyethyl]-ami-

no]-ethoxy!-benzolacetamid-hydrochlorid 1,08 g Produkt von Stufe (i) in 150 ml absolutem ET werden über 350 mg Pd-C hydriert. Der Katalysator i^ird abfiltriart und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit T-ET-A (78/20/2 und 68/30/2) gereinigt. Das Produkt wird mit etherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 190 mg Titelverbindung als lederfarbenen, hygroskopischen Feststoff erhält, Fp.86 bis 83° (Zers.).

Analyse: für C₁3H₂₂NoO₅.HCl 0,33 CIwCO₂C₂H₅ 0,5H₂O berechnet: C 55,1% H 6,4% N 6,65% gefunden : 55,2 6,6 6,5

Γ (D₄ Methanol) 2,66-2,77 (2H, m), 2,92-3,06 (2H, m), 3_?o0 (2H, d), 3,77 (1H, t), 5,04 (1H, m), 5,60 (2H, t), 6,38 (2H, s), 6,44 (2H, t), 6,6-6,90 (2H, ABX).

Beispiel 2

(i) 2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl ]-(pheny!methyl)-amino ]-ethoxy 1-benzolacetamid

BAD ORIGINAL

Eine Lösung von 7,23 g 1»[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-bromethanon in 80 ml trockenem DMF wird tropfenweise zu einer Lösung von 5,0 g Zwischenprodukt 4 und 2,27 g Dixsopropylethylamin in 80 ml trockenem DMF unter Stickstoff gegeben und die Mischung 23 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird eingedampft und eine Lösung des Rückstands in 400 ml absolutem ET mit 2,64 g Natriumborhydrid behandelt und das Gemisch 18 h bei Zimmertemperatur gerührt. 40 ml Wasser und 200 ml ME werden zugesetzt und das Gemisch wird konzentriert. Man gibt Wasser zu und extrahiert die Suspension mit 3 x 100 ml EA. Die vereinigten Extrakte werden mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus EA-PE kristallisiert und liefert 8,37 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp.121 bis 123°.

(ii) 2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-ami no ]-ethoxy!-benzolacetamid-hemifumarat 8,13 g Produkt von Stufe (i) in 850 ml absolutem ET werden über 2,0 g Pd-C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand (4,0 g) wird in 30 ml absolutem ET gelöst und eine Lösung von 670 mg Fumarsäure in 30 ml absolutem ET zugesetzt.

Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, aus ET kristallisiert und aus ΜΞ/ΞΑ umkristallisiert. Man erhält 2,39 g schmutzigweißen Feststoff, Fp.110 bis 115°(Zers.)· Ein Teil (1 g) wird in absolutem ET aufgeschlämmt, abfiltriert und im Vakuum bei 70° getrocknet. Man erhält 650 mg Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff, Fp. 212 bis 213° (Zers.).

Analyse:	für	CC	13H2	H	jO	5'2	N	1-4	9%
berechnet	: C	59	,4%		"6	,0%		6,	6.
gefunden	•	59	,1	5	,9	6,

Beispiel 3

2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl]■ (pheny!methyl)-aminoj-ethoxyj-benzolacetamid Eine gerührte Lösung von 0,1 g Zwischenprodukt 10 in 2 ml t-Butanol wird mit 0,2 g feingepulvertem Kaliumhydroxid behandelt und das Gemisch 30 min am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird mit 15 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt und mit 3 x 5 ml EA extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält ein blaßgelbes Gummi, das durch FCC unter Elution mit T-ST-A (79/19/2) gereinigt wird. Man erhält ein blaßgelbes, glasartiges Produkt, das unter ER verrieben wird und 20 mg Titelverbindung als weißes Pulver ergibt, Fp.120 bis 121°. TLC (T-ET-A, 79/20/1) Rf 0,5.

Beispiel 4

R-(-)~2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino ]-ethoxy j-benzolacetamid-hemifumarat

(i) R-(-)-a-(3rommethyl)-3,5-bis-(phenylmethoxy)-benzolmethanol

Eine Lösung von 8 g 1-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-bromethanon in 6 ml TKF wird bei 60° unter Stickstoff zu frisch hergestelltem Alpine-boran [aus 4,9 g 9-BBN und 7 ml (+)-«-Pinen] gegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt und dann über das Wochenende bei Zimmertemperatur gehalten. Man gibt 4 ml Acetaldehyd zu und verdampft das Lösungsmittel. Der Rückstand wird in 50 ml ER gelöst und mit 2,6 ml Ethanolamin versetzt. Das Gemisch wird 15 min bei 0° gerührt und der Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 10 g eines blaßgelben Gummis, das durch FCC unter Elution mit T gereinigt, aus ER kristallisiert und aus ER-H umkristallisiert wird. Man erhält 3,4 g Tite!verbindung als farblose Nadeln, Fp.81°.

(ii) R-(-)-[,?,5-3JS-(phenylmethoxy)-Ohenyl !-oxiran Ein Gemisch aus 3,3 g Produkt der Stufe (i), 1,5 g Kaliumcarbonat, 40 ml ME und 30 ml Wasser wird 1 h gerührt und am Rückfluß erhitzt. ME wird abgedampft und der Rückstand mit 2 χ 40 ml ER extrahiert. Die Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,6 g Titelverbindung als farbloses Gummi.

(iii) R-(-)-2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethylJ-(phenylmethyl)-amino]-ethoxy]-benzol- acetamid

Eine Lösung aus 2,5 g Produkt von Stufe (ii) und 1,8 g Zwischenprodukt 4 in 40 ml ME wird über Nacht am Rückfluß erhitzt. Eine weitere Menge an Zwischenprodukt 4 (0,4 g) wird zugesetzt und die Lösung 24 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rückstand mit einem Gemisch aus ER und EA verrieben, wobei man 1,9 g eines weißen Feststoffs erhält. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand durch FCC unter Elution mit ER gereinigt. Man erhält ein farbloses Gummi, das mit ER verrieben wird und 1,0 g eines weißen Feststoffs ergibt. Die obigen Fraktionen werden mit 450 mg des in gleicher Weise bei einem getrennten Versuch hergestellten, weißen Feststoffs vereinigt und aus EA-ER umkristallisiert. Man erhält 3,0 g farblose Kristalle, Fp. 94 bis 95°.

(iv) R-(-)-2-[2-[[2-(3r5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-

amino1-ethoxy]-benzolacetamid-hemifumarat Eine Suspension von 2,9 g Produkt von Stufe (iii) in 70 ml ET wird 16 h über 0,3 g 10bigem Pd-C hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel werden entfernt, wobei man die freie Base der Titelverbindung als weißen Feststoff (1,6 g) erhält. Die freie Base wird in 20 ml heißem ET gelöst und mit einer Lösung aus 270 mg Fumarsäure in 10 ml heißem ET behandelt. Beim Abkühlen trennt sich ein Öl ab. Das Gemisch wird zur Trockene eingedampft, wobei

ein weißes, glasartiges Produkt zurückbleibt. Dieses wird in 15 ml ME gelöst und die Lösung angeimpft. Man erhält 1,3 g Titelverbindung als farblose Mikrokristal-Ie, Fp.199 bis 200°.

Analyse: für (C₁3H₂₂N₂O₅)₂ C₄H₄O₄ berechnet: C 59,4% H 6,0% N 6,9%

gefunden : 59,3 6,0 6,8.

BeisOiel 5

S-(+)-2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino "j-ethoxy ]-benzolacetamid
(i) S-(+)-α-(Brommethyl)-3,5-bis-(phenylmethoxy)-benzol-

methanol
Eine Lösung von 20 g 1-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-brome"Chanon in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran wird zu frisch hergestelltem Alpine-boran [aus 12,25 g 9-BBN und 17,5 nl (-)-a-Pinen] zugegeben und 5 h unter Stickstoff bei 65° erhitzt. Die Mischung wird über Nacht bei 60° unter Stickstoff gerührt und die Lösung in einem Eisbad abgekühlt. Man gibt 10 ml Acetaldehyd zu, rührt die Lösung 0,5 h bei 20° und dampft sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 125 ml ER gelöst und mit 6,5 ml Ethanolamin versetzt. Das Gemisch wird 0,25 h bei 0° gerührt und der entstehende Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird mit 100 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein blaßgelber Semi-FesTstoff verbleibt. Reinigung durch FCC unter EIution mit T und zweimalige Umkristallisation aus ER liefert 1,77 g Titelverbindung als weiße, flockige Kristalle, Fp.78 bis 80°.

(ii) S-(-0-^,5-BiS-(phenylmethoxy)-phenyl 1-oxiran Ein Geraisch aus 1,77 g Produkt von Stufe (i), 805 mg Kaliumcarbonat in 21 ml ME und 16 ml Wasser wird 1 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Das Gemisch kann sich

abkühlen und das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird mit 3 x 25 ml ER extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,39 g Titelverbindung als klares Öl.

Analyse: für C₂₂H₂₀O-,

berechnet: C 79,49% H 6,06%
gefunden : 79,56 6,26.

(iii) S-(+)-2-[2-[[2-[3,5-3is-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)-amino]-ethoxy]-benzol- acetamid

Ein Gemisch aus 1,32 g Produkt von Stufe (ii) und 1,16 g Zwischenprodukt 4 in 30 ml ME wird 24 h unter Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand durch FCC unter Elution mit ER gereinigt. Man erhält 1,2 g Titelverbindung als weißen, kristallinen Feststoff, Fp.96 bis 96,5°.

(iv) S-(+)-2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-ethoxy!-benzo!acetamid Eine Lösung von 1,2 g Produkt von Stufe (iii) in 50 ml Ethanol wird über 120 mg 10bigem Pd-C-Katalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme beendet ist (139 ml).

Der Katalysator wird durch Hyflo abfiltriert und das FiI-trat im Vakuum eingedampft. Es verbleibt ein blaßgelbes Öl, das unter 20 ml ER verrieben wird. Man erhält 5B0 mg Titelverbindung als weißen, kristallinen Feststoff, Fp.

154 bis 155°.

Analyse: für C₁QH₂₂N₂O₅.0,2EtOH
berechnet: C 62,16% H 6,53% N 7,88% gefunden : 61,34 6,33 7,88.

BeiSOiel 6

2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]■ ethoxyj-bensolacetamid

Eine Suspension von 18,2 g 2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy) -phenyl]-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)-amino]-ethoxyj-benzolacetamid in 150 ml ET wird über 1,8 g 10bigem Pd-C hydriert. Nach Beendiglang der Wasserstoffaufnahme wird das Gemisch mit ΜΞ verdünnt, um das ausgefällte Produkt erneut zu lösen. Das resultierende Gemisch wird filtriert. Beim Stehenlassen kristallisiert ein farbloser Feststoff aus dem Filtrat. Der Feststoff wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4,2 g Titelverbindung als kristallinen Feststoff, Fp.106 bis 107°. Analyse: für C₁₈H₂₂N₂Oc-C₂HcOH
berechnet: C 61,2% H 7,2% N 7,1% gefunden : 61,5 7,3 7,0.

Beispiel 7

2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethvlj-amino]-ethoxy]-benholacetamid Eine Lösung von 2,58 g Zwischenprodukt 3 in 10 ml trockenem DrIF wird im Verlauf von 10 min unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 5,24 g Zwischenprodukt 7 und 3,88 g N,N-Diisopropylethylamin in 40 ml trockenem DMF bei 90° gegeben. Man rührt eine weitere Stunde, wonach die Lösung auf Sand abgedampft und durch FCC unter EIution mit HC-ET-A (150/8/1) gereinigt wird. Man erhält 3,37 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp.105,5 bis 107°.

Analyse: für C^₂H₃₄N₂O₅.0,3H₂O
berechnet: C 72,2% H 6,6% N 5,3% gefunden : 71,7 6,3 5,1.

BeisOiel 8

2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethylJ-amino1-ethoxy ]-benzolacetamid

Eine Lösung von 0,95 g Zwischenprodukt 6 in 15 ml ET wird langsam zu einer Lösung von 1,7 g 3,5-[Bis-(phenylmeth-

oxy)]-α-οχο-benzo!acetaldehyd in 15 ml ET gegeben und das Gemisch 2 h am Rückfluß erhitzt. Zu der gerührten Lösung gibt man 0,37 g Natriumborhydrid und rührt die Mischung 18 h. Man gibt 25 ml ME zu und erwärmt die Lösung 10 min auf 40°. Das Lösungsmittel wird eingedampft und der Rückstand durch Kurz-Pfad-Chromatographie an Silikagel (Merck 7747) unter Elution mit MC-ET-A (200/8/1) gereinigt. Man erhält 10 mg Titelverbindung, die mit dem Produkt des Beispiels 7 identisch ist.

Beispiel 9

(i) 2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)-amino]-methoxy]-N-ethylbenzolacetamid

Man gibt 0,57 g Pivaloylchlorid zu einer Lösung aus Zwischenprodukt 15 und 4,26 g Triethylamin in 50 ml trockenem THF und rührt bei 0° unter Stickstoff. Nach 5 min gibt man 0,66 g Ethylaminhydrochlorid zu, dichtet den Reaktionskolben ab und rührt die Lösung 16 h bei Zimmertemperatur. Die Lösung wird eingedampft und dann zwischen 80 ml Wasser und 3 x SO ml EA verteilt. Die organischen Teile werden vereinigt, getrocknet und zu einem orangefarbenen Öl eingedampft. Reinigung durch FCC unter Hllution mit ER liefert 0,58 g Titelverbindung als farbloses Gummi. TLC (SA) Rf 0,53.

(ii) 2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethylJ-

amino ]-ethoxy ]-N-ethy!.benzolacetamid-hemifumarat Eine Lösung von 0,56 g Produkt der Stufe (i) in 40 ml ET wird über 0,10 g trockenem 10xigen Pd-C-Katalysator hydriert, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört (63,0 ml). Der Katalysator wird durch Filtration über Hyflo entfernt und mit 50 ml warmem IiE gewaschen. Das Filtrat wird mit einer Lösung aus 0,05 g Fumarsäure in 5 ml ME behandelt und zu einem farblosen Gummi eingedampft. Die-

ser Rückstand wird 4 h unter 20 ml ER verrieben und abfiltriert. Man erhält 0,30 g Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff. TLC (MC-ET-A, 25/8/1) Rf 0,31. Analyse: für (C₂₀H₂₆N₂O₅J₂C₄H₄O₄.0,8H₂0+1,8C₂H₅OH berechnet: C 59,4% H 7,2% N 5,8% gefunden : 59,4 6,9 5,5.

Beispiel 10

2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-ethoxy]-benzolacetamid, Phosphat, Hemihydrat 16,1 g 2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-ethoxy]-benzolacetamid-hemifumarat werden in 40 ml Wasser suspendiert, mit 2,64 ml 85%iger Phosphorsäure behandelt und auf 60 erwärmt, wobei man eine Lösung erhält, die 1 h gerührt und auf 0° gekühlt wird. Fumarsäure wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 30 ml eingedampft. Nach Erwärmen zur Auflösung des Feststoff werden 80 ml ET zugesetzt und die Lösung wird gerührt und auf 0° abgekühlt. Der kristalline Feststoff wird abfiltriert, mit 20 ml ET gewaschen und im Vakuum bei 50° getrocknet. Man erhält 16,8 g Titelverbindung, Fp.138 bis 140°. Analyse: für C₁3H₂^N₀O₅.H^PO₄.0,5H_£0+0,4C₂H₅OK berechnet: C 45,1%" H 6,1% N 5,9% P 6,5%

gefunden : 47,8 6,15 5,85 6,4.

Beispiel 11

(i) 2-[2-[5-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-oxo-3-oxazolidinyl]-ethoxy1-benzolacetaaid Eine Lösung von 0,68 g 1,1'-Carbonyldiimidazol in 5 ml trockenem THF wird bei 50° unter Stickstoff zu einer gerührten Lösung von 1,0 g 2-[2-[[2-[3,5-3is-(phenylmethoxy) -phenyl ]-2-hydroxyethyl]-amino J-ethoxyJ-benzolacetamid in 7 ml trockenem THF gegeben. Das Rühren wird 18 h aufrechterhalten und die Lösung dann eingedampft.

Der Rückstand wird in 50 ml EA gelöst, mit 2 χ 25 ml V/asser und 25 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem weißen Feststoff eingedampft. Reinigung durch FCC unter Elution mit MC-ET-A [zu Beginn 150/8/1, dann 100/ 8/1] ergibt 0,30 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 145 bis 146°.

(ii) 2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl]-amino T-ethoxy]-benzolacetamid Eine Suspension von 40 mg Produkt der Stufe (i) in 0,8 ml 2N Natriumhydroxidlösung und 1,6 ml ET wird 8 h bei 60° gerührt. ET wird abgedampft und die verbleibende Lösung mit 3 x 5 ml EA extrahiert. Die organischen Teile werden vereinigt, getrocknet und eingedampft, wobei man einen weißen Feststoff erhält. Reinigung durch FCC unter Elution mit MC-ET-A (100/8/I) liefert 5 ng Titelverbindung als weißen Feststoff, der mit dem Produkt des Beispiels identisch ist.

Beispiel 12

2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-ethoxy ]-N-"oroOylbenzolacetamid

(i) 2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl]-(pheny!methyl)-amino]-ethoxy]-N-propylbenzol- acetamid

Eine Lösung von 3,0 g Zwischenprodukt 15 in 40 ml DMF und 0,37 g 1,1-Carbonyldiimidazol wird 2,5 h unter Stickstoff bei Zimmertemperatur gerührt. Man gibt 0,31 ο g n-Propylamin zu und rührt das Reaktionsgemisch 21 h bei Zimmertemperatur. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand in EA gelöst. Die Lösung wird mit Seiger Hatriumbicarbonatlösung, V/asser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit EA-PE (1/1) gereinigt. Man erhält 1,3 g Titelverbinduns als farbloses Öl. TLC (EA-PE, 1/1) Rf 0,25.

(ii) 2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino lethoxy 1-N-propy!benzo!acetamid

Eine Lösung von 1,24 g Produkt der Stufe (i) in 50 ml absolutem ET wird über 400 mg 10bigem Pd-C hydriert. Der Katalysator wird über Hyflo abfiltriert und die ethanolischen Filtrate werden eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Säule mit kurzem Weg an Siliciumdioxid (Merck 7747) unter Elution mit EA-Isopropanol (7/3) gereinigt. Man erhält 187 mg Titelverbindung als weii3en Schaum. TLC (EA-Isopropanol, 7/3) Rf = 0,35.

6 (D₄ Methanol): 0,88 (3H, t, CH₂CH₂CH₃), 1,51 (2H, m, CH₂CH₂CH₃), 2,75-2,90 (2H, AB Teil ABX, CH(OH)CH₂N), 3,13 (2H, t, CH₂CH₂CH₃), 3,22 (2H, m, NHCH₂CH₂), 3,48 (2H, s, ArCH₂CO), 4,11 (2H, t, NHCH₂CH₂O), 4,67 (2H, dd, 1'IHCH₂CHOH), 6,1-7,3 (7H, m, aromatische Gruppen).

Beispiel 13

2-[2-[[2-[3,5-(Dihydroxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl]-amino]-ethoxy!-benzoIpropanamid
(i) Methyl-2-hydroxybenzolproOenoat Eine Lösung von 16,42 g 2-Hydroxybenzolpropensäure und 0,1 ml (18M) Schwefelsäure in 100 ml ME wird 70 h am Rückfluß erhitzt, abgekühlt und griltriert, wobei man 10,9 g eines blaßbraunen Feststoffs erhält. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand zwischen 2 χ 50 ml Diclilormethan und 50 ml (1M) wäßriger Natriumbicarbonatlösung verteilt und das unlösliche Material (4,7 g) gesammelt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei 2,90 g eines hellbraunen Feststoffs verbleiben. Die drei Ansätze des Produkts werden vereinigt und ergeben die Titelverbindung in einer Gesamtausbeute von 18,5 g, Fp.133 bis 137°,

(υ) Methyl-2-(2-bromethoxy)-benzolpropenoat Ein Gemisch aus 10,69 g Produkt von Stufe (i), 9,66 g Kaliumcarbonat und 1 g Tris-[2-(2-methoxyethoxy)-ethyl]-amin in 100 ml Dibromethan wird 72 h am Rückfluß erhitzt, filtriert, eingedampft, in T gelöst, durch Siliciumdioxid (Merck 9385) filtriert und eingedampft, wobei man 13,22 g Titelverbindung als weißen Feststoff erhält, Fp. 57 bis 59°.

(iii) Methyl-2-[2-[[2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl1-amino]-ethoxy!-benzoIpropenoat

Eine Lösung von 3,5 g a~(Aminomethyl)-3,5-dihydroxybenzolmethanol, 3,0 g Natriumjodid und 3,5 ml Diisopropylethylamin in 80 nil DI-IF wird bei 80° während 1 h mit einer Lösung von 5,7 g Produkt von Stufe (ii) in 20 ml DMF behandelt und eingedampft. Das entstehende Gummi wird auf Sand adsorbiert und zweimal durch Chromatographie an Siliciumdioxid (Merck 9385) gereinigt. Man erhält 1,45 g Titelverbindung als brüchigen, schmutzigweißen Feststoff. TLC (T-ET-A, 79/20/1) Rf 0,13.

(iv) Methyl-2-[2-[[2-[3,5-(dihydroxy)-phenyl]-2-hydroxy-

ethvl]-amino1-ethoxy!-benzo Iprcrpanoat Ein Gemisch aus 2,2 g Produkt von Stufe (iii) und 0,5 g 10bigem PdO-C in 50 ml absolutem ET wird bis zur Beendigung der Aufnahme hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit Dichlormethan-ET-A (100/8/1) gereinigt. Man erhält 1,6 g Titelverbindung als blaßbraunes öl. TLC (Dichlormethan-ET-A, 100/8/1) Rf 0,35.

(v) 2-[2-C[2-[3,5-Dihydroxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl]-amino 1-ethoxy!-benzolpropanamid Ein Gemisch aus 1,5 g Produkt der Stufe (iv), 30 ml ME

5ο

und 20 ml flüssigem Ammoniak wird 16 h bei 80° in einem Autoklaven (50 ml) erhitzt. Die Lösung wird unter verringertem Druck eingedampft und der Rückstand durch FCC unter Elution mit Dichlormethan-ET-A (50/8/1) gereinigt. Man erhält 0,4 g Titelverbindung als rehfarbenen Schaum. TLC (Dichlormethan-ET-A, 50/8/1) Rf 0,15. Analyse: für C₁9H₂₄N₂O₅.0,75H₂O.0,5EtOH berechnet: C 60,5% H 7,2% N 7,1# gefunden : 60,1 6,9 7,2.

Beispiel 14

2-[2-[[3,5-(Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-ethoxy ]-IJ-tnethylbenzolacetamid

(i) 2-[2-[[2-[3,5-Bis-(phenylmethoxy)-phenyl]-2-hydroxyethyl]-(phenylmethyl)-amino]-ethoxyJ-N-methylbenzol- acetamid

Ein Gemisch von 1,5 g Zwischenprodukt 5, 20 ml ET und 20 ml 33/jigem ethanoIischein Methylamin wird 16 h bei 95° in einem Autoklaven erhitzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei 1,5 g eines Gummis verbleiben, das durch FCC unter Elution mit ER gereinigt wird. Man erhält 1,1 g Titelverbindung als farbloses Gummi.

(ii) 2- [2- [ [3,5-(Dihydroxyphen3/l) -2-hydroxyethyl ]-amino ]-ethoxyl-H-methylbenzolacetainid Eine Lösung von 1,0 g Produkt der Stufe (i) in 70 ml absolutem ET wird über 300 mg 10bigem Pd-C hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird durch FCC unter Elution mit EA-I-IE(3/2) gereinigt und liefert 387 mg Titelverbindung als schmutzigweißen Feststoff, Fp.32 bis 35°. Analyse: C ^ 0H₂₄N₂ Ot-. 0,5KpO
berechnet: C 61,8% H 6,3>ό Ν 7,6:ό
gefunden : 61,9 6,2 7,7.

Die folgenden Beispiele erläutern geeignete Zubereitungen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hierin verwendet wird, bedeutet eine erfindungsgeraäße Verbindung und kann beispielsweise die Verbindung 2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]■ amino]-ethoxy]-benzo!acetamid sein.

BeisOiel A

Tabletten - Direkte Kompression mg/Tablette

Wirkstoff 50,0

mikrokristalline Cellulose 3.P.C. 149,0

Magnesiumstearat 1,0

200,0

Der Wirkstoff wird durch ein 250/um Sieb gesiebt, mit den Sxzipienten vermischt und unter Verwendung von 8,5 mm Stanzen verpreßt. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem man das Kompressionsgewicht ändert und geeignete Stanzen verwendet.

Beispiel B

Tabletten - !Taß^ranulierun,? mg/Tablerte

Wirkstoff 50,0

Lactose 3.P. 119,0

Stärke 3.P. 20,0

vorgelatinierte Maisstärke 3.P. 10,0

Nagnesiumstearat 3.P. 1,0

Kompressions.rjewicht 200,0

Der Wirkstoff wird durch ein 250/um Sieb gesiebt und mit der Lactose, Stärke und vorgelatinierter Stärke vermischt. Das Pulvergemisch wird mit gereinigtem Wasser angefeuchtet, Granulate werden hergestellte, getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiunstearat vermischt. Das ein^efettete Granulat wird gemäß Beispiel A zu Tabletten verpreßt.

BAD ORIGINAL

Die Tabletten können mit geeigneten fiInibildenden Materialien, ζ.3. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardtechniken überzogen werden. Alternativ können die Tabletten mit Zucker

5 oder einem enterischen Überzug beschichtet v/erden.

Kapseln mg/Kapsel

Wirkstoff 50,0

Stärke 150O⁺ 149,0

Magnesiumstearat 3.P. 1,0

Füllgewicht 200,0

eine Form einer direkt verpreßbaren Stärke, erhältlich von Colorcon Ltd., Orpington, Kent, GB.

Der Wirkstoff wird durch ein 250/um Sieb gesiebt und mit den anderen Materialien vermischt. Das Gemisch wird unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine in Ur. 1 Kartgelatinekapseln eingefüllt. Andere Dosismengen können hergestellt werden, indem man das Füllgewicht ändert oder erforderlichenfalls die geeignete Kanselgröße wählt.

Beispiel

oaccharosesirup mg/5 ml Dose

Wirkstoff 50,0

Saccharose 3.P. 2750,0

Glycerin E.P. 500,0

Puffer )

Geschnackstoff ) nach Bedarf Farbstoff )

Konservierungsstoff )

gereinigtes V/asser 3P auf 5,0 ml

Der Wirkstoff, Puffer, Geschmackstoff, Farbstoff und

Konservierungsstoff werden in einem Teil des Wassers ge-

löst land das Glycerin zugegeben. Das restliche Wasser wird zur Auflösung der Saccharose erhitzt und dann abgekühlt. Die beiden Lösungen werden vereinigt, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der erhaltene Sirup wird durch Filtration geklärt.

Beispiel E

Saccharose-freier Sirup mg/5 ml Dose

Wirkstoff 50,0

Hydroxypropylniethylcellulose USP

(Viskositäts-Typ 4000) 22,5

Puffer )

Geschmackstoff )

Farbstoff ) nach Bedarf

Konservierunrsstoff )

Süßstoff )

gereinigtes V/asser 3P auf 5,0 ml

Die Hydroxypropylmethylcellulose wird in heißem Wasser dispergiert, abgekühlt und dann mit einer wäßrigen Lösung vermischt, die den Wirkstoff und die anderen Komponenten der Zubereitung enthält. Die erhaltene Lösung wird auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der hergestellte Sirup wird durch Filtration geklärt. 25

Beispiel F Sup-nositorien

Wirkstoff 50,0 mg

Witepsol VA 5 auf 1,0 g

eine geeignete Qualität an Adeps solidus ph.Eur.

Eine Guspension des Wirkstoff in Witepsol H15 wird hergestellt und unter Verwendung einer geeigneten Vorrichtung in 1 g große Suppositorienformen eingefüllt. 35

Beispiel G

Injektion für intravenöse Verabreichung % Gew./Vol. Wirkstoff 1,00

Wasser für Injektionszwecke B.P. auf 100,00

Natriumchlorid kann zur Einstellung der Tonizität der Lösung zugegeben werden. Der pH-Wert kann so eingestellt werden, daß eine maximale Stabilität erhalten wird und/ oder die Auflösung des Wirkstoffs erleichtert wird, wobei man verdünnte Säure oder Alkali verwendet oder geeignete Puffersalze zugibt. Antioxidantien und Metallchelatsalze können ebenfalls zugesetzt werden.

Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Große abgefüllt, die durch Abschmelzen des Glases abgedichtet werden. Die Injektion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung annehmbarer Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtration sterilisiert und in sterilisierte Ampullen bei aseptischen Bedingungen eingefüllt v/erden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre abgepackt werden.

Beispiel 15

2-[2-[[2-(5,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-etho:cy j-benzolacetamid

Eine Lösung von 0,6 g 2-i.2-r[2-[3,5-3is-(phenylmethoxy)-phenylj-2-hydroxyethylJ-amino]-ethoxy J-benzolacetamid in 20 ml IvI wird über 0,06 g 10bigem Pd-C hydriert, bis die WasserStoffaufnähme aufhört (53 ml). Der Katalysator wird durch Kyflo abiltriert und mit 20ml ΞΤ gewaschen. Das Volumen an 3T wird unter vermindertem Druck auf 10 ml reduziert und die Titelverbindung als weißer Feststoff kristallisiert (0,23 s)» Fp.105 bis 107°. Das Produkt ist mit der in 3eisr>iel 6 hergestellten Probe identisch.

Claims (1)

1. KRAUS ■ WEISERT & PARTNER

   PATENTANWÄLTE

   UND ZUGELASSENE VERTRETER VOF? DEM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

   DR. WALTER KRAUS DIPLOMCHEMIKER · DR.-ING. DIPL.-ING. ANNEKÄTE WEISERT · DIPL.-PHYS. JOHANNES SPIEH THOMAS-WIMMER-FiING 15 ■ D-SOOO MÜNCHEN 22 · TELEFON 089/227377 TELEGRAMM KRAUSPATENT · TELEX 5-212156 kpatd · TELEFAX (O89) 22Ü79 94

   15 5098 AW/My

   GLAXO GROUP LIMITED *

   London W1Y 8DH, England <

   20

   Phenethanolamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

   25 Patentansprüche

   Verbindungen der allgemeinen Formel (I) OH

   30 ^nKJ ^f ^l—CHCH₂NHCH₂CH₂O-J' · ^¹'

   (CH₀) CONHR

   • OH

   ι worin R ein Wasserstoffatorn oder eine geradkettige C₁ ,-Alkylgruppe bedeutet und η für 1 oder 2 steht, und ihre physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, Solvate und metabolisch labilen Ester.

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η für 1 steht.

   3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom bedeutet.

   4. 2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-ethoxy]-benzolacetamid und seine physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze.

   5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bedeutet und η für 1 oder 2 steht.

   6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5,

   dadurch gekennzeichnet, daß man
   25

   (1) zwischen einer Verbindung der Formel (II)

   R²O OR⁴

   worin -NA für eine Gruppe -NHR , -NR-⁵CH₂CH₂X, -N^] oder

   _R5

   - 2 ^ k 5

   steht, R , R , R und R-^ je ein Wasserstoff atom

   oder eine Schutzgruppe bedeuten und X ein leicht substi

   tuierbares Atom oder Gruppe bedeutet, und einer Verbindung der Formel (III)

   (III)

   YO '■ ■

   (CH₂)_nC0NRR¹

   worin R und η die bei der Formel (I) gegebene Bedeutung besitzen, R ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeutet und Y ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn -NA

   _ R⁵
   für -NR⁵CH₂CH₂X, -nT\ oder -IT] steht, oder Y die Gruppe CH₂CH₂X bedeutet, wobei X ein leicht substituierbares Atom oder Gruppe bedeutet, wenn -NA für -Nfffr steht, eine Alkylierungsreaktion durchführt und gegebenenfalls irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt; oder

   (2) eine Verbindung der Formel (VIII)

   (VIII)

   R²O ^ R⁶

   2 *5

   worin R und R^ die oben bei Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen und R für eine Gruppe

   4

   _CH CH₂ oder -CHCH₂X steht, worin R^ und X die bei

   Verfahren (1) gegebene Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel (IX)
   30

   (IX)

   R⁵NHCH₀CH₀-O' j _Λ

   ^CHJ_nCONRR¹

   worin R und η die bei der Formel (i) gegebene Bedeutung besitzen und R¹ und R⁵ wie oben bei Verfahren (1) defi-

   niert sind, umsetzt und gegebenenfalls irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt; oder

   (3) eine Verbindung der Formel (X)

   (X)

   OR
   t

   worin R' für die Gruppe -COCHO oder -CHCH₂NHR^ steht und R², R^, R und R-⁵ die oben bei Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel (XI)

   ZCH

   (XI)

   (CH₅) CONRR¹ , ^{2 n} OR⁴

   worin Z für die Gruppe CHO steht, wenn R' -CHCH₀NHR^ be-

   K 7

   deutet, oder Z für die Gruppe CH₂NiEr steht, wenn R -COCHO bedeutet, R und η wie bei Formel (I) definiert sind und R und R* die oben bei Verfahren (1) gegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit eines Reduktionsmittels umsetzt und gegebenenfalls irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt; oder

   (4) eine Verbindung der Formel (XTV)

   Il

   CCH₀N-CH₉CH₀-O

   (XIV)

   (CH₉) CONRR^J

   worin R und η wie bei Formel (I) definiert sind und R¹,

   2 3 5 ,

   R , R-^ und R die oben bei Verfahren (1) angegebene Bedeutung besitzen, reduziert und gegebenenfalls nachfol-

   gend irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt; oder

   (5) eine Verbindung der Formel (XV)

   R^v ι

   CHCH₉N-CH₀CH₀-O

   (XV)

   (CH₂)_nR

   rj ^S ti.

   worin η wie bei Formel (I) definiert ist, R , R , R und R⁵ die oben bei Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen und R eine Carbonsäuregruppe oder ein Salz oder ein reaktives Derivat davon bedeutet, mit einem Amin der Formel RNH₂, worin R wie bei Formel (I) definiert ist, aminiert und anschließend gegebenenfalls irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt; oder

   (6) für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff bedeutet, eine Verbindung der Formel (XVI)

   or^:

   CIICH Ii-CII₀CH₀-O

   (XVI)

   (CH₂)_nC=N

   worin η wie bei Formel (I) definiert ist und R , R°, R und R^ die oben bei Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen, hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend irgendwelche vorhandenen Schutzgruppen entfernt; oder

   (7) aus einer Verbindung der Formel (XVII)

   OR⁴ R⁵ ι ι

   CHCH₀N-CH₀CH₀-O

   (XVII)

   (CH₉) CONRR^J

   worin R und η wie bei Formel (I) definiert sind und R , R², R^, R und R-⁵ die oben bei Verfahren (1) gegebene Bedeutung besitzen, mit der Maßgabe, daß mindestens einer

   R . R-

   4
   R und

   eine Schutz-

   der Substituenten R , gruppe bedeutet,

   die Schutzgruppe oder -gruppen entfernt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel (i) oder ein Salz davon in ein physiologisch annehmbares Säureadditionssalz, Solvat oder metabolisch labilen Ester überführt.

   7. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze, Solvate oder metabolisch labilen Ester zusammen mit einem physiologisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthält.

   30 8.

   Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)

   OR⁴ R⁵

   CHCH₂N-CH₂CH₂O

   (XV)

   )_nR

   worin η für 1 oder 2 steht, R², R³, R und R⁵ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe bedeuten und

   R eine Carboxylgruppe oder ein Salz oder einen Cj ~- Alkylester davon bedeutet.

   9. Verbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekenn-

   2 -2 λ ς zeichnet, daß η für 1 oder 2 steht, R , R , R und R^

   jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten und R eine Carboxylgruppe oder einen C^-Alkylester davon darstellt. 10

   10. 2-[2-[[2-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-amino]-ethoxy]-benzolessigsäure.