NO800709L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater

Info

Publication number
NO800709L
NO800709L NO800709A NO800709A NO800709L NO 800709 L NO800709 L NO 800709L NO 800709 A NO800709 A NO 800709A NO 800709 A NO800709 A NO 800709A NO 800709 L NO800709 L NO 800709L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
group
indol
propanoic acid
yloxy
Prior art date
Application number
NO800709A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Hurnaus
Gerhart Griss
Wolfgang Grell
Robert Sauter
Bernhard Eisele
Nikolaus Kaubisch
Eckhard Rupprecht
Joachim Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO800709L publication Critical patent/NO800709L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye indolderivater med den generelle formel
og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske og organiske syrer og baser.
Forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en lipidsenkende og anti-arteriosklerotisk virkning.
I den ovenstående generelle formel I betyr
et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med
1 til 12 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 5
karbonatomer,
R2en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkylgruppe med
1 til 3 karbonatomer, en eventuelt med et halogenatom,
en metoksy-, amino-, nitro- eller acetamidogruppe substituert fenylgruppe, en pyridylgruppe, eller R^sammen med R2en
alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer,
R^en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som kan være substituert med en eventuelt med en metylgruppe, metoksygruppe, trifluormetylgruppe eller et hr.logenatom substituert fenylgruppe eller en pyridylgruppe, en eventuelt med en metylgruppe, metoksygruppe, tri fluormetylgruppe eller et halogenatom substituert fenylgruppe, en pyridyl-, pyridy1-N-oksyd-eller kinolylgruppe, eller en av restene R2og R^ også et
hydrogenatom når den andre av restene R2eller R^er
en av de ved definisjonen av restene R2eller R^ nevnte aromatiske, aralifatiske, heteroaromatiske eller heteroar-alifatiske rester,
R^en karboksyl- eller nitrilgruppe, en trialkoksymetylgruppe
hvor hver alkoksyrest kan inneholde 1 til 3 karbonatomer,
en karbalkoksygruppe med ialt 2 til 8 karbonatomer, en eventuelt med alkylgrupper med 1 til 7 karbonatomer, cyklo-
alkylgrupper med 3 til 7 karbonatomer eller alkenylgrupper med 3 til 7 karbonatomer mono- eller disubstituert aminokarbonylgruppe, hvor substituentene på aminogruppen kan være like eller forskjellige, en hydroksymety1-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbony1- eller tiomorfolinokarbony1-gruppe,
R,, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer,
Rg et hydrogenatom, en metyl- eller benzylgruppe og
R^et hydrogenatom eller en metylgruppe.
Med uttrykket "et ahlogenatom" som er anvendt ved definisjonen av restene R^ og R^, skal særlig forstås et fluor-, klor-, brom- eller jodatom.
For de ved definisjonen av restene R^til Rj- ovenfor angitte betydninger, kommer således i betraktning for R^betydningen et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, tert.butyl-,
pentyl-, isopentyl-, sek.pentyl-, neopentyl-, heksyl-, heptyl-, oktyl-, decyl-, dodecyl-, allyl-, krotyl- eller 2-penten-l-yl-gruppe,
for R^en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, benzyl-, 1-fenylety1-, 1-fenylpropyl-, 2-fenylety1-, 2-fenylpropyl-, pyridyl-(4)-, pyridyl-(2)-, fenyl-, fluorfenyl-, klorfenyl-, bromfenyl-, jodfenyl-, metoksyfenyl-, nitrofenyl-, aminofenyl-eller acetamidofenylgruppe,
for R^sammen med R2 betydningen en propylen-, butylen- eller pentylengruppe,
for R^betydningen en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-,
benzyl-, fluorbenzyl-, klorbenzyl-, brombenzyl-, metoksybenztyl-, 1-feny lety 1-, 2-fenyle tyl-, 2-(fluorfenyl)-etyl-, 2-(klorfenyl) - etyl-, 2-(bromfenyl)etyl-, 2-(metoksyfenyl)etyl-, 2-(fluorfenyl)-propyl-, 2-(klorfenyl)propyl-, 3-(bromfenyl)propyl-, 3- (metoksyfenyl)propyl-, fenyl-, metylfenyl-, metoksyfenyl-, tri fluormetylfenyl-, fluorfenyl-, klorfenyl-, bromfenyl-, pyridyl-(2)-, pyridyl-(4)-, pyridyl-(4)-N-oksyd-, kinoly1-(2)-, 4- pyridyIme ty1- eller 2-pyridylmetylgruppe, eller også for en av restene R2eller R^et hydrogenatom når den annen av restene
R2eller R^betyr en aromatisk, aralifatisk, heteroaromatisk eller heteroaralifatisk rest som nevnt ovenfor ved definisjonen av restene R2eller R^, for R. betydningen en karboksyl-, nitril-, tripropoksymetyl-, trimetoksymety1-, trietoksymetyl-, metoksykarbony1-, etoksy-karbonyl-, propoksykarbony1-, isopropoksykarbonyl-, butoksy-karbonyl-, isobutoksykarbony1-, sek.butoksykarbonyl-, tert.butoksykarbonyl-, pentoksykarbony1-, isopentoksykarbony1-, sek.pentoksykarbonyl-, neopentoksykarbonyl-, heksoksykarbony1-, heptoksykarbony1-, hydroksymetyl-, aminokarbony1-, metylamino-karbonyl-, dimetylaminokarbonyl-, etylaminokarbony1-, dietyl-aminokarbonyl-, propylaminokarbonyl-, pentylaminokarbonyl-, heptylaminokarbony1-, cyklopropylaminokarbonyl-, cykloheksyl-aminokarbony1-, dicykloheksylaminokarbony1-, cykloheptylamino-karbonyl-, allylaminokarbonyl-, diallylaminokarbonyl-, krotonylaminokarbony1-, pent-2-enylaminokarbonyl-, hept-2-enyl-aminokarbonyl-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbonyl- eller tiomorfolinokarbonylgruppe og
for Rj- betydningen en metyl-"-, etyl-, propyl- eller isopropylgruppe.
Foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor
R^betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer så som en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, heksyl- eller dodecylgruppe eller- en allylgruppe;
R^betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer så som en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgruppe, eller R^og sammen betyr en propylen-, butylen- eller pentylengruppe, og
R^betyr en eventuelt med et fluor-, klor- eller bromatom,
en metyl-, metoksy- eller trifluormetylgruppe substituert fenylgruppe, en eventuelt med et kloratom eller en metoksygruppe substituert 2-fenyletylgruppe, en benzyl-, klorbenzyl-, pyridyl-(2)-, pyridyl-(4)-, kinolyl-(2)- eller 4-pyridylmetylgruppe; eller
R^betyr en eventuelt med et kloratom, en metoksy-, nitro-, amino- eller acetaminogruppe substituert fenylgruppe, en benzyl-eller pyridyl-(4)-gruppe, og
R^betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer så som en metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgruppe ;
R4betyr en karboksyl- eller nitrilgruppe, en karbalkoksygruppe med ialt 2 til 6 karbonatomer eller en hydroksymetylgruppe;
R,, betyr en metylgruppe;
Rg betyr et hydrogenatom, en metyl- eller benzylgruppe, og
R_, betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,
og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske og organiske syrer eller baser.
Spesielt foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor
R^betyr en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer;
R^betyr en metylgruppe, eller R^og R2sammen en n-pentylengruppe og
R^betyr en eventuelt i 3- eller 4-stilling med et fluor-eller kloratom, en metoksy- eller trifluormetylgruppe substituert fenylgruppe, en 2-fenyletyl-, pyridyl-(4)- eller kinolyl- (2)-gruppe; eller
R2betyr en eventuelt i 3- e-ller- 4-stilling med et kloratom, en metoksy-, amino- eller acetaminogruppe substituert fenylgruppe. eller en pyridyl-(4)-gruppe, og
R^betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe;
R^betyr en karboksylgruppe eller en alkoksykarbonylgruppe med ialt 2 til 4 karbonatomer;
R,, betyr en metylgruppe;
Rg og R-, betyr hver et hydrogenatom,
og deres fysiologisk forlikelige salter med-uorganiske og organiske syrer eller baser.
I henhold til oppfinnelsen fremstilles de nye indolderivater med den generelle formel I ved følgende fremgangsmåter : a) Omsetning av en hydroksyindol med den generelle formel
hvor R^, R^, R^, Rg og R^ er som ovenfor angitt, resp. deres alkalisalter, med en forbindelse med den generelle formel
hvor R. og R,- er som ovenfor angitt, og
X betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som aceton, metyletylketon, toluen, dimetylformamid, heksametylfosforsyre-triamid eller glykoldimetyleter og fortrinnsvis i nærvær av en base så som kaliumkarbonat eller natriumhydrid, eventuelt i nærvær av en faseoverførings-katalysator så som et kvartært ammoniumsalt eller en kroneeter, f .eks . 18-krone-6 eller tetrabutylammoniumklorid, ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom romtemperatur og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, f..eks. ved temperaturer mellom 20 og 100°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres i smelte. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^betyr en karboksylgruppe: Omsetning av en hydroksy-indol med den generelle formel
hvor R^, R^, R^/Rg og R^er som ovenfor angitt, resp. deres alkalisalter, med en alkohol med den generelle formel
hvor R,, er som ovenfor angitt, i nærvær av en uorganisk base.
Omsetningen utføres i nærvær av en base så som kaliumkarbonat, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, fortrinnsvis i et vannfritt oppløsningsmiddel med den generelle formel
R,. - CO - CH_ (V)
hvor Rj. er som ovenfor angitt, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0°C og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Omsetningen kan imidlertid utføres slik at en forbindelse med den generelle formel IV fremstilles in situ i reaksjonsblandingen ved omsetning av det tilsvarende keton med den generelle formel V med kloroform i nærvær av en uorganisk base. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ikke betyr et hydrogenatom: Alkylering av et indolderivat med den generelle formel
hvor R2til R? er som ovenfor angitt, resp. alkalisalter derav, med en forbindelse med den generelle formel
R±' - Z (VII)
hvor R^' har de ovenfor, angitte betydninger for R^med unntagelse av hydrogenog
Z betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonsyrerest, f.eks. et klor-, brom- eller jodatom, en p-toluensulfonyloksy- eller metoksysulfonyloksygruppe.
Alkyleringen foretas fortrinnsvis i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat, kaliumhydroksyd, natriumhydroksyd, natriumhydrid, pyridin, trietylamin eller et alkoholat så som kalium-tert.butylat, hensiktsmessig i et oppløsningsmi-del så som aceton, metyletylketon, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametyl-fosforsyre-triamid eller glykoldimetyleter ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom romtemperatur og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur, f.eks. ved temperaturer mellom 20 og 100°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres i smelte. d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor betyr en karboksylgruppe: Hydrolyse av et indolderivat med den generelle formel
hvor R^til R^og R<- til R^er som ovenfor angitt, og A betyr en gruppe som ved hydrolyse kan overføres til en karboksylgruppe.
Som en slik hydrolyserbar gruppe kommer f.eks. særlig i betraktning en nitrilgruppe,' en funksjonelt derivat av karboksylgruppe så som dens usubstituerte eller substituerte amider, estere, tioestere, ortoestere, iminoetere, amidiner eller anhydrider, en malonester-(1)-y1- eller dihydro-1,3-oksazol-(2)-yl-gruppe.
Hydrolysen foretas hensiktsmessig enten i nærvær av en syre så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre eller triklor-eddiksyre, eller i nærvær av en base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol, vann/etanol, vann/isopropanol eller vann/dioksan ved temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur.
Hvis A i en forbindelse med den generelle formel VIII betyr en cyangruppe, foretas omsetningen hensiktsmessig i nærvær av etanol/hydrogenklorid, idet det da i reaksjonsblandingen dannes den tilsvarende ortoester som efter tilsetning av vann hydrolyseres til den tilsvarende ester. En således erholdt ester forsepes derefter til den tilsvarende karboksylsyre.
e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en karboksylgruppe: Oksydasjon av et indolderivat med den generelle formel
hvor R^til R^og R<- til R-, er som ovenfor angitt, og B betyr en gruppe som ved oksydasjon kan overføres til en karboksylgruppe.
Som en slik oksyderbar bruppe kommer f.eks. i betraktning en formylgruppe og acetaler "derav, en hydroksymetylgruppe og etere derav, en usubstituert eller substituert acylgruppe så'som'en acetyl-, kloracetyl-, propionyl-, malonsyre-(1)-y1-eller malonester-(1)-yl-gruppe.
Omsetningen utføres med et oksydasjonsmiddel så som kromtrioksyd, kaliumpermanganat, hydrogenperoksyd eller med klor eller brom i nærvær av en uorganisk base så som natrium- eller kaliumhydroksyd eller i et egnet oppløsningsmiddel så som iseddik, vann/iseddik, pyridin eller vann ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Hvis man i henhold til oppfinnelsen får en forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en karboksylgruppe, kan denne ved, hjelp av forestring resp. amidering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^
betyr en karbalkoksygruppe med ialt 2 til 8 karbonatomer, en eventuelt med alkylgrupper med 1 til 7 karbonatomer, cykloalkylgrupper med 3 til 7 karbonatomer eller alkenylgrupper med 3 til 7 karbonatomer mono- eller disubstituert aminokarbony1-gruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige og er en piperidinokarbonyl-, morfolinokarbony1- eller tiomorfolinokarbonylgruppe, eller en forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr en karboksylgruppe eller en karbalkoksygruppe med ialt 2 til 8 karbonatomer, overføres ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^
betyr en hydroksymetylgruppe, eller en forbindelse med den generelle formel I hvor R2betyr en nitrofenylgruppe, kan ved reduksjon overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R2betyr en aminofenylgruppe,
eller en forbindelse med den generelle formel I hvor R2betyr en aminofenylgruppe, kan ved acetylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R2
betyr en acetamidofenylgruppe.
Den' påfølgende overføring av en karbokyl- eller ester-gruppe til en hydroksymetylgrup<p>e utføres fortrinnsvis med et komplekst metallhydrid så som litiumaluminiumhydrid i et oppløsningsmiddel så som eter, tetrahydrofuran eller dioksan ved temperaturer mellom 20 og 100°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
Den påfølgende forestring eller amidering foretas hensiktsmessig i nærvær av et vannti-ltrekkende og/eller syre aktiverende middel så som N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid eller tionylklorid,- fortrinnsvis i et egnet oppløsningsmiddel så som eter, kloroform, tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Den påfølgende reduksjon utføres hensiktsmessig med katalytisk aktivert hydrogen, f.eks. med hydrogen i nærvær av Raney-nikkel eller palladium/kull eller nascerende hydrogen, f.eks. med sink/saltsyre, jern/saltsyre eller tinn (II)klorid/ saltsyre, i et egnet oppløsningsmiddel så som vann, metanol, vann/metanol, eddiksyreanhydrid eller iseddik ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Den påfølgende acetylering utføres hensiktsmessig med acetylklorid eller eddiksyreanhydrid, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base og eventuelt i et opp-løsningsmiddel så som kloroform, iseddik eller i et overskudd av det anvendte acetyleringsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Videre kan de erholdte forbindelser med den generelle formel I hvor R^betyr en karboksylgruppe, overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske og organiske baser, eller de erholdte forbindelser med den generelle formel I kan overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske og organiske syrer. Som baser kan f.eks. anvendes natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller cykloheksylamin, og som syrer saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, maleinsyre eller fumarsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler III-V og VII er kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler VI, VIII og IX får man hensiktsmessig ved omsetning av en tilsvarende a-halogenforbindelse med en tilsvarende hydroksyindol med den generelle formel II.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II er delvis nye og kan fremstilles ved den følgende i og for seg kjente fremgangsmåte: Ved kondensasjon av en benzyleter med den generelle formel
med et keton med den generelle formel
i nærvær av etanol/svovelsyre, iseddik, saltsyre/etanol, saltsyre/metanol eller saltsyre/isopropanol, påfølgende alkylering av den erholdte benzyloksyindol i 1-stilling og debenzylering ved katalytisk hydrogenering med hydrogenbromid eller, for fremstilling av hydroksyindoler med den generelle formel II hvor R2betyr en aromatisk rest, ved kondensasjon av et keton med den generelle formel
med en benzy le ter med den generelle formel påfølgende alkylering av den erholdte benzyloksyindol i 1-stilling og debenzylering ved katalytisk hydrogenering eller med bromhydrogen, eller ved tilleiring av et 1,4-benzokinon til en umettet forbindelse med den generelle formel
eller ved aromatisering av en indolon med den generelle formel
ved hjelp av palladium/kull, eller
ved alkylering av en benzyloksyindol med den generelle .formel
i 3- resp. 3- og 4-stilling, påfølgende alkylering av den erholdte benzyloksyindol i 1-stilling og debenzylering ved hjelp av katalytisk hydrogenering resp. hydrogenbromid eller, for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R^og R^sammen betyr en alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer, ved omsetning av et tilsvarende benzyloksyfenyl-diazoniumsalt med en passende substituert aceteddiksyreetylester, påfølgende O-benzylering av den erholdte hydroksyindol med den generelle formel
alkylering av den erholdte benzyloksyindol i 1-stilling med en passende w-halogenalkansyreetylester, ringslutning av den erholdte dikarboksylsyreester ifølge Dieckmann,
reduksjon av det efter forsepning og dekarboksylering erholdte, cykliske keton, og debenzylering av det erholdte benzyloksy-derivat ved katalytisk hydrogenering.
Som nevnt innledningsvis, oppviser de nye forbindelser
med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige salter verdifulle farmakologiske egenskaper. De virker triglycerid- og cholesterolsenkende, særlig reduserer de lav-tetthet-lipoproteinene og forhøyer høy-tetthet-lipoproteinene.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre,
B = 2-[l-butyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre,
C = 2-mety1-2-[2-mety1-1-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre-hydroklorid og
D = 2-[2- (4-acetaminofenyl)-l-pro^yl-lH-indol-6-yloksy]-2-metyl-propansyre-etylester
unersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger:
1. Lipidsenkende virkning
Litteratur: P. E. Schurr et al i Atherosclerosis Drug Discovery
(1976), utgiver: C. E. Day, Plenum, New York, side 215.
Unge hannrotter med en gjennomsnittsvekt på 100 g ble
ved 4 dagers tilførsel av en diett (bestående av 10% kokosfett, 1,5% kolesterol, 0,5% kolsyre, 0,2% cholinklorid og 15% sukrose) gjort hyperlipemiske. Under bibehold av dietten tilførte man i to på hverandre følgende dager prøveforbindelsene i metyl-cellulose-suspensjon via svelgsonde. Derefter ble dyrene holdt fastende natten over, og 24 timer efter siste tilførsel av^prøveforbindelsen ble blodet tatt for serumgjenvinning.
I serumet ble det samlede kolesterolinnhold (Boehringer Mannheim testkombinasjon 187.313) og triglycerider (Boehringer Mannheim testkombinasjon 126.039) bestemt enzymatisk. 3-lipoproteinene ble bestemt efter felling med Ca++ og heparin nefelometrisk i en autoanalysator.
Beregningen av den prosentvise senkning ble foretatt i forhold til en kontrollgruppe.
Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:
2. A kutt toksisitet
Den akutte toksisitet ble bestemt orienterende på grupper på 6 hunnmus (observasjonstid: 7 dager) resp. 10 mus (5 hunnmus og 5 hannmus; observasjonstid: 14 dager) efter administrering av en dose på 1000 eller 2000 mg/kg pr. dyr i metylcellulose-suspensjon via svelgsonde:
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er forbindelsene fremsti"lt ifølge oppfinnelsen egnet til behandling av hyper-lipidemier, særlig av type IIA, IIB og IV, og derav betingede arteriosklerotiske forandringer i karsystemet, og kan for farmasøytisk anvendelse, eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer, innarbeides i de vanlige farmasøytiske preparat-former så som dragéer, tabletter, kapsler, stikkpiller, suspensjoner eller oppløsninger, idet enkeltdosen utgjør 5 til 100 mg, fortrinnsvis 5 til 30 mg, og den daglige dose
10 til 300 mg, fortrinnsvis 15-90 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere:
Fremstilling" av utgangss tof f ene :
Eksempel A
5- benzyloksy- 3-( 3- klorfenyl)- 2- metyl- lH- indol
11,7 g (47 mmol) 4-benzyloksy-fenylhydrazin-hydroklorid
og 6,39 g (38 mmol) (3-klorfenyl)aceton oppløses i 35 ml absolutt etanol og oppvarmes til tilbakeløpstemperatur i 5 timer efter tilsetning av 2,7 ml konsentrert svovelsyre. Efter avdestillering av etanolen tilsettes residuet vann og ekstraheres
med kloroform. Ekstraktene tørres over natriumsulfat og inndampes. For rensning kromatograferes inndampningsresiduet på silikagel med toluen som oppløsningsmiddel.
Utbytte: 6,6 g (50% av det teoretiske),
Smeltepunkt: <20°C.
Eksempel B
5- benzyloksy- 3-( 3- klorfenyl)- 1, 2- dimety1- lH- indol
3,21 g (9,25 mmol) 5-benzyloksy-3-(3-klorfeny1)-2-metyl-lH-indol oppløses.i 50 ml absolutt dimetylformamid og tilsettes 406 mg (9,3 mmol) 55%ig natriumhydrid i paraffinolje. Efter 1 time tilsettes 1,45 g (10,2 mmol) metyljodid, og det hele omrøres natten over. Derefter foretas inndampning, vann tilsettes, og ekstraksjon foretas med kloroform. Ekstraktene som er tørket over natriumsulfat, inndampes og kromatograferes på silikagel med toluen som oppløsningsmiddel.
Utbytte: 2,56 g (77% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 14 3°C.
Eksempel C
3-( 3- klorfenyl)- 1, 2- dimetyl- lH- indol- 5- ol
4 g (0,011 mol) 5-benzyloksy-3-(3-klorfenyl)-1,2-dimetyl- lH-indol oppløses i 100 ml dioksan og 50 ml metanol og hydrogeneres ved romtemperatur og 1 bar med 0,5 g palladium- på-kull inntil hydrogenopptagelsen opphører. Efter frafiltrering av katalysatoren foretas inndampning og kromatografering på silikagel med toluen som oppløsningsmiddel. Utbytte: 2,3 g (68% av det teoretiske),
Smeltepunkt:- 6 8°C.
Analogt med eksemplene A til C ble følgende forbindelser fremstilt: 1,2-dimetyl-3-fenyl-lH-indol-5-ol,
3- (2-metoksy fenyl) -1, 2-dimetyl-lH-indol"-5-ol, 3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol, 3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-ol,
3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol, 3-(2-klorfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-ol,
3-(2-klorfenyl)-2-mety1-1-propyl-lH-indol-5-ol,
3-(4-klorfenyl)-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol, 3-(4-klorfenyl)-l-heksyl-2-metyl-lH-indol-5-ol, 3-(4-klorfenyl)-l-dodecyl-2-metyl-lH-indol-5-ol, 3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol, 3-(2-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol, l-e tyl-3-(2-bromfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-ol, 3-(4-fluorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol, 1- butyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-ol, 3-(4-fluorfenyl)-l-heksyl-2-metyl-lH-indol-5-ol, 3-(3-tri fluormetylfeny1)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol, 2- metyl-3- (2-metylfenyl) -l-propyl-lH-indol-5-ol, 2~mety1-3-(3-me ty1fenyl)-lH-indol-5-ol, 1,2-dimetyl-3-(3-metylfenyl)-lH-indol-5-ol, 2-mety1-3-(4-metylfenyl)-lH-indol-5-ol, 1,2-dimety1-3-(4-metylfenyl)-lH-indol-5-ol, 1,2-dimetyl-3-(2-fenyletyl)-lH-indol-5-ol, 2- metyl-3- (2-fenyletyl)-1-propyl-lH-indol-5-ol, 3- [2-(4rklorfenyl)etyl]-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol, 3-[2-(4-klorfenyl)etyl]-2-metyl-lH-indol-5-ol, 3-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol , 2-metyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol, 2-isopropy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol, 2^benzyl-3- (4-pyridyl)-lH-indol-5-ol, 1,2-dimetyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol, 2-isopropy1-1-me ty1-3- (4-pyridyl)-1H-indo1-5-ol, 1- etyl-2-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol, 2- mety1-1-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol, 1-isopropy1-2-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol, l-isobutyl-2-metyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol, 1- butyl-2'-meLyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-ol, 1,2-dimety1-3-(2-pyridyl)-lH-indol-5-ol, 2- mety1-1-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-6-ol, 2-metyl-l-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-4-ol, 2- mety1-3-feny1-1-propyl-lH-indol-6-ol, 3- benzy1-2-mety1-1-propyl-lH-indol-5-ol, 3-(4-klorbenzyl)-2-mety1-1-propy1-lH-indol-5-ol, 3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-7-ol, 2-(4-aminofeny1)-3-me ty1-1-propyl-lH-indol-5-ol, 2-(4-aminofenyl)-l-propyl-lH-indol-6-ol, 5-benzyloksy-2- (4-nitrofenyl)-1-propyl-lH-indol, 2- (4-acetaarinofenyl)-1-propyl-lH-indol-5-ol
Eksempel D
5- benzyloksy- 3- metyl- 2- fenyl- lH- indol
3,6 g (0,015 mol) 2-brom-propiofenon og 6 g (0,03 mol) 4-benzyloksy-anilin oppvarmes i<15 ml trietylamin i 2 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter inndamper man til tørrhet og oppvarmer residuet i 2 timer til 180°C. Efter avkjøling tilsetter man 10%ig saltsyre og ekstraherer med kloroform. Ekstraktene tørres over natriumsulfat, filtreres, inndampes og renses kolonnekromatografisk på silikagel med toluen som opp-løsningsmiddel .
Utbytte: 2,8 g (59,5% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 130°C.
På analog måte fremstilles i henhold til eksemplene D, B og C: 3- mety1-2-fenyl-1-propy1-1H-indol-5-ol,
2-(4-klorfenyl)-3-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol,
2- (4-metoksyfenyl)-3-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol, 1,3-dimetyl-2-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol
3- metyl-l-propyl-2-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol.
E ksempel E
7,8,9,10-tetrahydro-ll- (4-pyridyl)-6H-azepino[l,2-a]indol-2-ol 7, 8, 9, 10- tetrahydro- ll-( 4- pyridyl)- 6H- azepino[ l, 2- a] indol- 3- ol
141 g (0,75 mol) 2-(4-pikolinyliden-l,3,4,5,6,7-heksa-hydro-azepin oppløses i 1000 ml kloroform og tilsettes dråpevis en oppløsning av 89 g (0,83 mol) 1,4-benzokinon i 1000 ml kloroform under isavkjøling. Efter 24 timer ved romtemperatur frafiltrerer man det dannede bunnfall, suspenderer det i 500 ml dimétylformamid og oppvarmer det i 2 timer til 100°C. Efter avkjøling foretas avsugning og vasking med dimetylformamid og aceton. Man får rent 2-hydroksy-isomer.
Utbytte: 38,1 g (18,2% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 345-348°C (spaltn.).
Efter inndampning av all den resulterende moderlut foretas kromatografering på silikagel i en oppløsningsmiddelblanding av kloroform og metanol 20:1. Efter inndampning av eluatene får man ved utgnidning med aceton ren 3-hydroksy-isomer.
Utbytte: 19,8 g (9,5% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 266-270°C (spaltn.).
På analog måte får man: ll-(2-kinolyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino [l,2-a]indol-2-ol, 7,8,9,10-tetrahydro-11-(2-pyridyl)-6H-azepino[1,2-a]indol-2-ol, 7,8,9,10-tetrahydro-l,3-dimety1-11-(4-pyridyl)-6H-azepino-ls 1, 2 -a] indol-2-ol,
6,7,8,9-tetrahydro-10- (4-pyridyl)-pyrido[1,2-a]indol-2-ol, 7,8-dihydro-9-(4-pyridyl)-6H-pyrrolo[1,2-a]indol-2-ol, 2- (4-nitrofenyl)-l-propyl-lH-indol-6-ol.
Eksempel F
2- benzyloksy- 7, 8, 9, 10- tetrahydro- ll- fenyl- 6H- azepino[ l, 2- a] indol
a) 5-hydroksy-3-fenyl-lH-2-indolkarboksylsyre~etylester
193 g (0,82 mol) 4-benzyloksyanilin-hydroklorid diazoteres
i 650 ml halvkonsentrert saltsyre med '65,9 g (0,95 mol) natriumnitritt. Den således erholdte diazoniumsaltoppløsning settes ved -5°C til en oppløsning av 198,2 g (0,9 mol) 2-benzyl-aceteddiksyreetylester og 140 g kaliumhydroksyd i vandig etanol og omrøres derefter i 2 timer ved romtemperatur. Derefter ekstraherer man med toluen, tørrer toluenekstraktene og inndamper. Inndampningsresiduet oppløses i absolutt etanol og mettes med saltsyregass ved koke temperatur. Efter filtrering og inndampning av reaksjonsoppløsningen kromatograferes på silikagel med toluen/etylacetat (7:1) som oppløsningsmiddel.
Utbytte: 56,4 g (24,5% av det teoretiske),
Smeltepunkt:- 133-135°C.
b) 5-benzyloksy-3-fenyl-lH-2-indolkarboksylsyre-etyleste r
26 g (92,4 mmol) 5-hydroksy-3-fenyl-lH-2-indolkarboksylsyre-etylester kokes under tilbakeløpskjøling i 4 dager med 27,6 g kaliumkarbonat og 11 ml (9 2,4 mol) benzylbromid i 700 ml metyl-etyl-keton. Efter filtrering og inndampning av filtratet foretas kromatografering på silikagel med toluen som oppløsnings-middel .
Utbytte: 20,6 g (60% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
c) 5-(2-etoksykarbonyl-5-benzyloksy-3-feny1-lH-indol-l-yl)-valeriansyre-etylester
23,5 g (63,3 mmol) 5-benzyloksy-3-fenyl-lH-2-indol-karboksylsyre-etyleste r i absolutt dimetylformamid tilsettes 3,0 g (63,3 mmol) 50%ig natriumhydrid. Efter 30 minutter til-føyer man 13,2 g (63,3 mmol) 5-brom-valeriansyre-etylester og omrører i 3 dager. Derefter foretas inndampning og kromatografering på silikagel med toluen/aceton (20:1) som utviklingsmiddel.
Utbytte: 33,9 g (92,6% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
d) 2-benzyloksy-7,8,9,10-tetrahydro-lO-okso-ll-feny1-6H-9-azepino[l,2~a]indolkarboksylsyre-etylester 23 g (46 mmol) 5-(2-etoksykarbonyl-5-benzyloksy-3-fenyl-lH-indol-l-yl)valeriansyre-etylester oppløses i 150 ml toluen og tilsettes i løpet av 4 timer dråpevis en kokende suspensjon av. 5,2..g (46 mmol) kalium-tert .buty lat i 150 ml toluen. Derved avdestilleres dannet etanol sammen med toluen. Efter avkjøling tilsettes iskald, fortynnet saltsyre, og ekstraksjon foretas med toluen. Toluenekstraktene inndampes og renses ved silikagelkromatografi med toluen som oppløsningsmiddel. Utbytte: 3,8 g (18,2% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 108-111°C.
e) 2-benzyloksy-7,8,9,10-tetrahydro-10-okso-ll-feny1-6H-azepino-[l,2-a]indol
2,8 g (6,17 mmol) 2-benzyloksy-7,8,9,10-tetrahydro-10-okso-ll-fenyl-6H-9-azepino[l,2-a]indolkarboksylsyre-etylester og 0,36 g (6-,l mmol) natriumklorid kokes under tilbakeløps-kjøling i 4 timer i 3,5 ml dimetylsulfoksyd og 0,35 ml vann. Efter avkjøling opptar man reaksjonsblandingen i etylacetat, tørrer over natriumsulfat, avsuger og inndamper. Residuet ut-gnies med petroleter og avsuges.
Utbytte: 2,3 g (97,7% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 126-128°C.
f) 2-benzyloksy-7,8,9,10-tetrahydro-ll-fenyl-6H-azepino-[l,2-a]indol
2,3 g (6 mmol) 2-benzyloksy-7,8,9,10-tetrahydro-lO-okso-ll-fenyl-6H-azepino[1,2-a]indol, 4,5 ml 80%ig hydrazinhydrat og 1,5 g kaliumhydroksyd oppvarmes i 6 ml trietylenglykol i 2 timer til 180°C og derefter i 4 timer til 220°C. Efter av-kjøling tilsetter man vann og ekstraherer med kloroform. Efter kolonnekromatografi av de inndampede kloroformekstrakter på silikagel med toluen som oppløsningsmiddel får man farveløse krystaller.
Utbytte: 0,8 g (36,3% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 14 7-149°C.
Ved omsetning av det erholdte produkt analogt med eksempel C får man 7,8,9,10-tetrahydro-ll-fenyl-6H-azepino[1,2-a]indol-2-ol.
Eksempel G
5- benzyloksy- 3-( 4- pyridylmetyl)- lH- indol
Til en Grignardoppløsning fremstilt av 0,27 mol magnesium, 0,30 mol metyljodid og 200 ml eter, setter man dråpevis en opp-løsning av 33,8 g (0,152 mol) 5-benzyloksy-lH-indol i 800 ml eter. Derefter tilsetter man ved 0-5°C 13,2 g (0,08 mol) 4-klormety1-pyridin-hydroklorid. Efter ytterligere tilsetning av 500 ml absolutt benzen foretas kokning i 2 timer under tilbakeløpskjøling, idet man på forhånd lar eteren avdestiUere. Efter henstand natten over foretas spaltning med is og saltsyre. Efter avdekantering tilsettes det seige residuum vandig ammoniakk og opptas i kloroform. Efter tørring og inndampning av kloroformekstraktene foretas kromatografering på silikagel med etylacetat som oppløsningsmiddel.
Utbytte: 11,6 g (46% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 124-126°C.
Analogt med eksempel G, B og C fremstilles: 3,4-dibenzyl-l-propyl-lH-indol-5-ol,
l-propyl-3-(4-pyridylmetyl)-lH-indol-5-ol.
Eksempel H
3- metyl- 2-( 4- nitrofeny1)- l- propyl- lH- indol- 5- ol
4 g (10 mmol) 5-benzyloksy-3-metyl-2-(4-nitrofenyl)-1-propyl-lH-indol og 40 ml av en mettet oppløsning av hydrogenbromid i iseddik kokes i 20 minutter under tilbakeløpskjøling. Efter inndampning foretas rensning kromatografisk på silikagel med toluen/aceton (20:1) som oppløsningsmiddel.
Utbytte: 0,85 g (27,4% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel J
2- mety1- 3- fenyl- lH- indo1- 4- ol
22,5 g (0,1 mol) 4,5,6,7-tetrahydro-2-mety1-3-feny1-1H-4- indolon og 5 g palladium på kull oppvarmes i 6 timer til 200°C. Efter avkjøling fore"tas utgnidning med eter og filtrering. Eterfiltratet inndampes og kromatograferes på silikagel med toluen som oppløsningsmiddel.
Utbytte: 6,7 g (30% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 1
2-metyl-2-[1,2-dimety1-3-fenyl-lH-indol-5-yloksy]propansyre-e tyles ter
1 g (42 mmol) 1,2-dimetyl-3-fenyl-lH-indol-5-ol i 10 ml absolutt dimetylformamid overføres til natriumsaltet med 223 mg
(5 mmol) 55%ig natriumhydrid-immersjon i olje, og ved romtemperatur tilsettes 990 mg (5 mmol) 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester'. Efter en reaksjonstid på 6 timer avdestilleres opp-løsningsmidlet i vakuum, og reaksjonsproduktet renses kromatografisk over en silikagelkolonne med toluen:eddiksyreetylester (9:1) som elueringsmiddel. Det tørre residuum av de samlede fraksjoner som inneholder den rensede ester, behandles med petroleter .
Utbytte: 330 mg (34% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 115°C.
Beregnet: C 75,1, H 7,19, N 3,99
Funnet: 74,6 7,09 4,01
Eksempel 2
2-[3-(2-metoksyfeny1)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre- etylester
Fremstilt fra 3-(2-metoksy-fenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1 (oppløsningsmiddel: heksametylfosforsyretriamid).
Utbytte: 68% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 72,5, H 7,13, N 3,67
Funnet: 72,4, 7,07 3,97
Eksempel 3
2-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dimety1-lH-indo1-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- etylester
Fremstilt fra 3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte': 58% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 82°C.
Beregnet: C 72,5, H 7,15, N 3,67
Funnet.: 72 ,2 7 ,12 3,87
Eksempel 4
2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- etylester
Fremstilt fra 3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-ol
og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 34% av det teoretiske,
Smeltepunkt:- 108°C.
Beregnet: C 71,9, H 6,86, N 3,82
Funnet: 71,7 6,91 3,87
Eksempel 5
2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl- propansyre- etylester
Fremstilt fra 3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 68% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 85°C.
Beregnet: C 73,3, H 7,63, N 3,42
Funnet: 73,6 7,86 3,45
Eksempel 6
2- [3 - (2-klorfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-p ropansyre- etylester
Fremstilt fra 3-(2-klorfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 58% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 102°C.
Beregnet: C 67,95, H 5,98, N 3,77, Cl 9,57
Funnet: 67,80 6,03 3,90 9,77
Eksempel 7
2- [ 3- (2-klorfeny 1) -2-metyl-l'-propyl-lH-indol-5-yloksy ] -2-metyl-p ropansyre- e tyles ter
Fremstilt fra 3-(2-klorfenyl)-2-me ty 1-1-propy 1-ll-I-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 32% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 8 2°C.
Beregnet: C 69,55, H 6,81, N 3,38, Cl 8,58
Funnet: 69,60 6,97 3,55 8,62.
Eksempel 8
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-p ropansyre- etylester
Fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etyles ter analogt med eksempel 1. Utbytte: 48% av det teoretiske,
.Smeltepunkt: 120°C.
Beregnet: C 68,1, H 6,26, N 3,61
Funnet: 69,1 6,65 4,02.
E ksempel 9
2-[3-(3-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre- etyles ter
Fremstilt fra 3-(3-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol og 2-br.om-2-me"tyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 80% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 90°C.
Beregnet: C 68,1, H 6,26, N 3,61
Funnet: 68,8 6,50 3,58.
E ksempel 10
2-[l-etyl-3-(2-bromfeny1)-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- etylester
Fremstilt fra l-etyl-3-(2-bromfeny1)-2-metyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-me ty1-propansyre-etyles ter analogt med eksempel 1. Utbytte: 8% av det teoretiske, .
Smeltepunkt: 88°C.
Eksempel 11
2-[3-(4-fluorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- e ty les ter
Fremstilt fra 3-(4-fluorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol
og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 70% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 108°C
Beregnet: C 71,6, H 6,54, N 3,79
Funnet: 71,5 6,69 3,74
Eksempel 12
2-[l-butyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansy re- ety les ter
Fremstilt fra l-butyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 74% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 13
2-[3-(4-fluorfenyl)-l-heksyl-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-p ropansyre- e tyles ter
Fremstilt fra 3-(4-fluorfenyl)-l-heksyl-2-metyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 74% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 73,9, H 7,81, N 3,19
Funnet: 73,5, 7,85 3,43
Eksempel 14
2 - [3 - (3-trifluormetylfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy ] -2-mety1- propansyre- etyles ter
Fremstilt fra 3-(3-trifluormetylfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 30% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
E ksempel 15
2-metyl-2-[2-mety1-3-(2-metylfenyl)-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 2-metyl-3-(2-metylfenyl)-1-propy1-lH-indol-5-ol og 2-brom-2~mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 42% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 70°C
Beregnet: C 76,4, H 7,95, N 3,50
Funnet: 76,6 8,04 3,56
Eksempel 16
2-mety1-2- [2-mety1-3-(3-me tylfenyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre-e tylester
Fremstilt fra 2-metyl-3-(3-metylfenyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 62% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 75,3, II 7,20, N 4,00
Funnet: 75,6 7,40 3,97
Eksempel 17
2-me ty1-2-[1,2-dimety1-3-(3-metylfenyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- e tyles ter
Fremstilt fra 1,2-dimety1-3-(3-metylfenyl)-lH-indol-5-ol
og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 47% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 87°C.
Beregnet: C 75,53, H 7,45, N 3,83
Funnet: 75,40 7,54 3,79
Eksempel 18
2-metyl-2-[2-metyl-3-(4-metylfenyl)-lH-indol-5-yloksy]propansy re- ety les te r
Fremstilt fra 2-metyl-3-(4-metylfenyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 24% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 121°C.
Beregnet: C 75,3, H 7,20, N 4,00
Funnet: 75,6 7,44 4,03.
E ksempel 19
2-metyl-2-[1,2-dimety1-3-(4-metylfenyl)-lH-indol-5-yloksy]-p ropansyre- etyleste r
Fremstilt fra 1,2-dimety1-3-(4-metylfenyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 41% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 83°C.
Beregnet: C 75,53, H 7,45, N 3,83
Funnet: 75,40 7,63 3,87
Eksempel 20
2-metyl-2- [1, 2-dimetyl-3- (2-fenyletyl) -lH-.indol-5-yloksy] - propansyre- etylester
Fremstilt fra 1,2-dimetyl-3-(2-fenyl-etyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester • analogt med eksempel 1. Utbytte: 59% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 71°C
Beregnet: C 76,0, H 7,71, N 3,69
Funnet: 76,0 7,69 3,68
Eksempel 21
2-metyl-2-[2-metyl-3-(2-fenyletyl)-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 2-mety1-3-(2-fenyletyl)-1-propy1-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etyles ter analogt med eksempel 1.
Utbytte: 69% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 76,5, H 8,16, N 3,44
Funnet: 76,5 8,19 3,54
Eksempel 2 2
2-'(3- [2- (4-klorfenyl) -etyl] -2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-yloksy) - 2 - me ty 1- propansyre- ety les ter
Fremstilt fra 3-[2-(4-klorfenyl)etyl]-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etyles ter analogt med eksempel 1.
Utbytte: 74% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 70,70, H 7,30, N 3,17
Funnet: 71,33 7,41 3,25.
Eksempel 23
2 - (3-[2-(4-klorfenyl)etyl]-2-metyl-lH-indol-5-yloksy)-2-metyl-propan sy re- ety les ter
Fremstilt'fra 3-[2-(4-klorfenyl)etyl]-2-metyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: .4 7% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 90°C.
Beregnet: C 69,2, H 6,55, N 3,50
Funnet: 70,0. 6,75 3,53
Eksempel 24
2-(3-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-yloksy)- 2- mety1- propansyre- etylester
Fremstilt fra 3-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2-metyl-l-propy1-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 74% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: C 74,10, H 8,06, N 3,20
Funnet: 74,30 8,05 3,43.
Eksempel 25
2-metyl-2-[2-metyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyre-etylester
Fremstilt fra 2-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte.: 35% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 115°C.
Beregnet: C 72,8, H 6,54, N 8,26
Funnet: 72,5 6,50 8,06.
E ksempel 26
2-[2-isopropyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre- e tyles ter
Fremstilt fra 2-isopropy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 25% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 210°C Beregnet: C 72,1, H 7,25, N 7,55.
Funnet: 71,7 . 7,84 7,11.
E ksempel 2 7
2-[2-benzyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre-etyles ter
Fremstilt fra 2-benzyl-3-(4-pyridyl) -lll-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 21% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 156°C.
Beregnet: C 75,4, H 6,33, N 6,76
Funnet: 74,8 5,94 6,56
Eksempel 2 8
2-mety1-2-[1,2-dimety1-3-(4-pyridyl)-lH-indo1-5-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 1,2-dimetyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 55% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 104°C.
Beregnet: C 71,5, H 6,87, N 7,85
Funnet: 70,7 6,61 7,75.
Eksempel 29
2-[2-isopropyl-l-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre- etylester .Fremstilt fra 2-isopropyl-l-metyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 70% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 102°C
Beregnet: C 72,55, H 7,42, N 7,37
Funnet: 72,85 7,53 7,40.
Eksempel 30
2- [l-etyl-2-metyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- etylester
Fremstilt fra l-etyl-2-metyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol
og' 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 55% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 7 8°C.
Beregnet: C 72,1, H 7,25, N 7,35
Funnet: 72,2 7,30 7,73
Eksempel 31
2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 2-metyl-l-propy1-3- (4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 36% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 90°C.
Beregnet: C 72,6, H 7,43, N 7,36
Funnet: 72,9 7,47 7,43.
Eksempel 32
2-[1-isopropy1-2-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre- e tylester
Fremstilt fra 1-isopropy1-2-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 53% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 128°C.
Beregnet: C 72,7, H 7,44, N 7,38
Funnet: 72,8 7,57 7,20.
Eksempel 33
2- [l-isobutyl-2-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- etylester
Fremstilt fra 1-isobuty1-2-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2~mety1-propansyre-etyles ter analogt med eksempel 1.
Utbytte: 49% av det teoretiske,
Smeltepunkt:• < 20°C.
Eksempel 34
2-[l-butyl-2-metyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-mety 1-propansyre- e tyles ter
Fremstilt fra 1-buty1-2-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 44% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 35
2-mety1-2 -[1,2-dimety1-3-(2-pyridyl)-lH-indo1-5-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 1,2-dimetyl-3- (2-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 5 2% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 80°C.
Beregnet: C 71,60, H 6,86, N 7,95
Funnet: 71,75 7,00 8,13.
E ksempel 36
2-mety1-2-[3-mety1-2-fenyl-1-propy1-1H-indol-5-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 3-mety1-2-feny1-1-propyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 78% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 76,1, H 7,72, N 3,69
Funnet: 76,1 7,82 3,81
Eksempel 37
2- [2- (4-klorfenyl)-3-metyl-l-propyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- etylester
Fremstilt fra 2-(4-klorfenyl)-3-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etyles ter analogt med eksempel 1.
Utbytte: 84% av det teoretiske,
Sme1tepunkt:-75°C.
Beregnet: C 69,75, H 6,83, N 3,38
Funnet: 70,00 6,97 3,38.
Eksempel 38
2-[2-(4-metoksyfenyl)-3-mety1-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]-2-me ty 1- propansyre- e ty lester
Fremstilt fra 2-(4-metoksyfenyl)-3-mety1-1-propy1-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 70% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 9 3°C
Beregnet: C 73,4, H 7,64, N 3,^2
Funnet: 73,6 7,67 3,27
Eksempel 39
2-mety1-2-[1,3-dimetyl-2-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansy re- ety les ter
Fremstilt fra 1,3-dimety1-2-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 55% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 71,50, H 6,86, N 7,95
Funnet: 71,30 6,92 8,02
Hydrokloridet kan utfelles fra eterisk oppløsning med isopropanolisk saltsyre.
Utbytte: 85% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 164°C
Beregnet: C 64,80, H 6,48, N 7,20
Funnet: 64,70 6,54 7,42
Eksempel 40
.2-mety1-2-[3-mety1-1-propy1-2-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 3-mety1-1-propy1-2-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 70% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 106°C.
Beregnet: C 72,5, H 7,42, N 7,35
Funnet: 72,2 7,45 7,48.
Eksempel 41
2-[11- (2-kinolyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[ 1,2-a]indol-2- yloksy]- 2- mety1- propansyre- etylester
Fremstilt fra 11-(2-kinolyl)-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[1,2-a]indol-2-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 36% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 96-98°C.
Beregnet: C 76,00, H 6,83, N 6,33
Funnet: 75,80 6,97 6,39
Eksempel 42
2-[7,8,9,10-tetrahydro-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino[1,2-a]indol-2-yloksy]- 2- metyl- propansyre- etylester
Fremstilt fra 7,8,9,10-tetrahydro-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino[l,2-a]indol-2-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etyles ter analogt med eksempel 1.
Utbytte: 79,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt:-118-119°C.
Beregnet: C 73,45, H 7,19, N 7,14
Funnet: 73,40 7,22 7,10
Eksempel 43
2- [7,8,9,10-tetrahydro-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino[1,2-a]indol-3- yloksy]- 2- mety1- propansyre- etyles ter
Fremstilt fra 7,8,9,10-tetrahydro-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino[1,2-a]indol-3-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 65,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 145-146°C.
Beregnet: C 73,45, H 7,19, N 7,14
Funnet: 73,70 7,29 7,12.
Eksempel 44
2- [7 , 8,9 ,10-tetrahydro-l,3-dimety1-11-(4-pyridyl)-6H-azepino-[ 1, 2- a] indol- 2- yloksy]- 2- mety1- propansyre- e tylester
Fremstilt fra 7,8,9,10-tetrahydro-l,3-dimety1-11-(4-pyridyl)-6H-azepino[1,2-a]indol-2-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etyleste r analogt med eksempel 1.
Utbytte: 35% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 115-117°C.
Beregnet: C 74,26, H 7,67, N 6,66
Funnet: 74,00 7,89 6,74
Eksempel 4 5
2-[7, 8,"9 ,10-tetrahydro-ll- (2-pyridyl) -6H-azepino [1, 2-a]indol-2- yloksy]- 2- mety1- propansyre- etylester
Fremstilt fra 7,8,9,10-tetrahydro-ll-(2-pyridyl)-6H-azepino [ 1,2-a]indol-2-ol og 2-brom-2-me ty1-propansyre-ety lester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 45% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 98-99°C.
Beregnet: C 73,45, H 7,19, N 7,14
Funnet: 73,20 7,17 7,32
E ksempel 46
2 - [6 , 7 , 8 ,"9-tetrahydro-10- (4-pyridyl) -py ri do [1, 2-a ] indol-2-yloksy]- 2- mety1- propansyre- etyles ter
Fremstilt fra 6,7,8,9-tetrahydro-10-(4-pyridyl)-pyrido-[1,2-a]indol-2-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 34,9% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 72,99, H 6,92, N 7,40
Funnet: 72,40 6,90 7,48
Eksempel 4 7
2-[7,8-dihydro-9-(4-pyridyl)-6H-pyrrolo[1,2-a]indol-2-yloksy]-2- me tyl- propansyre- ety les ter
Fremstilt fra 7 , 8-dihydro-9-(4-pyridyl)-6l-I-pyrrolo-[ 1,2-a]indol-2-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester
analogt med eksempel 1.
Utbytte: 51% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 72,51, H 6,64, N 7,69
Funnet: 72,40 6,66 7,75
Eksempel 4 8
2-mety1-2-[2-metyl-l-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-6-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 2-mety 1-1-propy 1-3-(4-pyridyl)-lI-I-indol-6-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytté": 29,2% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 72,60, H 7,42, N 7,36
Funnet: 72,40 7,66 7,51
Eksempel 49
2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-4-yloksy]-propan sy re- e ty lester
Fremstilt fra 2~metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-4-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 21,9% av det teoretiske,
Smeltepunkt:- 122-124°C.
Beregnet: C 72,60, H 7,42, N 7,36
Funnet: 72,80 7,55 7,32
Eksempel 50
2-mety1-2-[2-metyl-3-feny1-1-propyl-lH-indol-6-yloksy]propansyre-etylester
Fremstilt fra 2-metyl-3-fenyl-l-propyl-lH-indol-6-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1 (oppløsningsmiddel: glykoldimetyleter).
Utbytte: 36,7% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 75,96, H 7,70, N 3,69
Funnet: 76,30 7,72 3,86
Eksempel 51
2-mety1-2-[2-metyl-3-fenyl-lH-indol-4-yloksy]propansyre-e tylester
Fremstilt fra 2-metyl-3-fenyl-lH-indol-4-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 40% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 52
2-(3-benzyl-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-yloksy)-2-metyl-propansy re- ety les ter
Fremstilt fra 3-benzyl-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 55% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 76,30, H 7,94, N 3,56
Funnet: 76,40 7,94 3,57
Eksempel 5 3
2-[3-(4-klorbenzyl)-2-metyl-1-propy1-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-p r op an sy re- ety les ter
Fremstilt fra 3-(4-klorbenzyl)-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol og 2.-brpm-2-me tyl-propansyre-ety lester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 57% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: C 70,16, H 7,07, N 3,27
Funnet: 70,25 7,24 3,35
Eksempel 5 4
2- (3- [2- (4^-klorfenyDetyl] -2-mety 1-1-allyl-lH-indol-5-yloksy) - 2- metyl- propansyre- etylester 2 g (5 mmol) 2-(3-[2-(4-klorfenyl)etyl]-2-mety1-lH-indol-5-yloksy)-2-metyl-propansyre-etylester i 20 ml absolutt dimetylformamid overføres til natriumsaltet med 0,24 g (ca. 5 mmol) 55%ig natriumhydridimmersjon i olje og alkyleres med 1,2 g (10 mmol) allylbromid ved romtemperatur. Efter avdestillering av oppløsningsmidlet i vakuum oppløses det tørre residuum i toluen, filtreres og renses over en silikagelkolonne med toluen som elueringsmiddel.
Utbytte: 36% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 71,0, H 6,88, N 3,18
Funnet: 71,5 7,20 -. 3,42
Eksempel 55
2-mety1-2-[2-mety1-3-feny1-1-propyl-lH-indol-4-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 2-metyl-2-[2-mety1-3-fenyl-lH-indol-4-yloksy]-propansyre-etylester og propylbromid analogt med eksempel 54. Utbytte: 23% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 75,96, H 7,70, N 3,69
Funnet: 76,20 7,72 3,57.
E ksempel 56
2- [3- (4-metoksyfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-7-yloksy]-2-metyl-propansyre- e tylester
Fremstilt fra 3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-7-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester' analogt med eksempel 1. Utbytte: 58% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 108°C.
Beregnet: C 72,5, H 7,15, N 3,67
Funnet: 72,2 7,27 3,66.
Eksempel 5 7
2-[3-(2-metoksyfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-me ty1-propansyre 1 g (2,6 mmol) 2-[3-(2-metoksyfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre-etylester oppløses i 18 ml metanol og tilsettes en oppløsning av 0,35 g kaliumhydroksyd i 2 ml vann. Ved romtemperatur tilsettes dråpevis i løpet av 3-4 timer 6 ml vann så langsomt at det ikke oppstår noen blivende ut-felling av estere. Efter 2-3 timers omrøring avdestilleres metanolen ved hjelp av en rotasjonsinndamper. Derefter tilsettes 20 ml vann, og den alkaliske oppløsning ekstraheres to ganger med eter. Efter surgjøring av den vandige fase med saltsyre, ekstraksjon med eter, tørring av eterekstrakten over natriumsulfat og avdestillering av eteren, får man syren efter behandling av det erholdte residuum med petroleter.
Utbytte: 0,9 g (97% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 120°C
Beregnet: C 71,20, H 6,76, N 4,05
Funnet: 71,30 6,57 3,90
Eksempel 58
2-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre
Fremstilt fra 2-[3-(4-metoksyfenyl)-1,2-dimety1-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre-etyles ter ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 60% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 106°C.
Beregnet: C 71,20, H 6,56, N 3,97
Funnet: 70,50 6,58 3,81.
Eksempel 59
2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-mety1-1-propy1-lH-indol-5-yloksy]- 2-metyl- propansyre
Fremstilt fra 2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-l-propyl-lH-i.ndol-5-yloksy]-2-mety 1-propansyre-ety lester ved alkalisk hydrolsye analogt med eksempel 57.
Utbytte: 44% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 99°C
Beregnet: C 72,45, H 7,14, N 3,67
Funnet: 73,00 7,10 3,81
Eksempel 60
2-[3-(2-klorfenyl)-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre
Fremstilt fra 2-[3- (2-klorfenyl)-2-metyl-l-propy1-1H-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre-ety lester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 49% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 140°C.
Beregnet: C 68,47, H 6,28, N 3,63
Funnet: 68,3 6,09..3,38.
Eksempel 61
2- [3- (4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre
Fremstilt fra 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 80% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 150°C.
Beregnet: C 67,0, H 5,64, N 3,92
Funnet: 66,7 5,81 3,75
Eksempel 62
2-[l-ety1-3-(2-bromfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansy re
Fremstilt fra 2-[l-etyl-3-(2-bromfeny1)-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 58% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 114°C
Beregnet: C 60,6, H 5,33, N 3,36
Funnet: 60,8 5,60 3,22.
Eksempel 6 3
2-metyl-2-[2-metyl-3-(2-metylfenyl)-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]-propansyre
Fremstilt fra 2-metyl-2-.[2-mety 1-3- (2-metylfenyl)-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 54% av det teoretiske
Smeltepunkt: 100°C.
Beregnet: C 75,5, H 7,43, N 3,84
Funnet: 75,2 7,32 4,04.
Eksempel 6 4
2-mety1-2-[2-mety1-3-(3-metylfenyl)-lH-indo1-5-yloksy]-propansyre
Fremstilt fra 2-metyl-2-[2-metyl-3-(3-metylfenyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 59% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 85°C.
Beregnet: C 74,4, H 6,56, N 4,35
Funnet: 74,3 6,50 4,21.
Eksempel 6 5
2-mety1-2-[1,2-dimety1-3-(3-metylfenyl)-1H-indol-5-yloksy]-propansyre
Fremstilt fra 2-me ty 1-2-[ 1, 2-dime ty 1-3-( 3-rne ty 1 fenyl)-1H-indol-5-yloksy]propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med'eksempel 57.
Utbytte: 77% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 124°C
Beregnet: C 74,7, H 6,86, N 4,15
Funnet: 74,6 6,92 4,20
Eksempel 66
2-[3- (3-trifluormetylfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2 - me ty l- p rop an sy re
Fremstilt fra 2-[3-(3-trifluormetylfeny1)-1,2-dimety1-1H-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 80% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 130°C
Beregnet: C 64,55, H 5,15, N 3,58
Funnet: 64,20 5,28 3,61
Eksempel 6 7
2-[l-butyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansy re
Fremstilt fra 2-[l-butyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 69% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 120°C.
Beregnet: C 72,1, H 6,85, N 3,65
Funnet: 72,0 6,87 3,56
Eksempel 6 8
2-[3-(3-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansy re
Fremstilt fra 2-[3-(3-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre-etyles ter ved alkalisk hydrolyse analogt med 'eksempel 57.
Utbytte: 79% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 162°C.
Beregnet: C 67,15, H5,6 N 3,92
Funnet: 67,2 5,68 3,72
Eksempel 6 9
2-(3-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-yloksy)- 2- metyl- propansyre
Fremstilt fra 2-(3-[2-(4-metoksyfenyl)etyl]-2-metyl-1-propyl-lH-indol-5-yloksy)-2-mety1-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 86% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: C 73,50, H 7,65, N 3,43
Funnet: 73,57 7,98 3,50
Eksempel 70
2-(3-[2-(4-klorfenyl)etyl]-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-yloksy)-2- metyl- propansyre
Fremstilt fra 2-( 3-[2-(4-klorfenyl)etyl]-2-metyl-l-propy1-lH-indol-5-yloksy)-2-mety1-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 92% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: C 70,0, H 6,85, N 3,39
Funnet: 70,5 6,74 3,43
Eksempel 71
2-mety1-2-[1,2-dimetyl-3-(2-fenyletyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre
Fremstilt fra 2-mety1-2-[1,2-dimety1-3-(2-fenyletyl)-1H-indol-5-yloksy]propansyre-etyles ter ved alkalisk hydrolyse analogt med-eksempel 57.
Utbytte: 84% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 6 8°C
Beregnet: C 75,00, H 7,15, N 3,98
Funnet: 75,00 7,31 3,72
Eksemepl 72
2-mety1-2-[2-metyl-3-(2-fenyletyl)-1-propyl-lH-indol-5-y loksy] propansyre
Fremstilt fra 2-metyl-2-[2-metyl-3-(2-fenyletyl)-1-propyl- lH-indol-5-yloksy]propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 75% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 76,00, H 7,50, N 3,70
Funnet: 75,50 7,55 3,44
Eksempel 73
2-(3-[2-(4-klorfenyl)etyl]-2-metyl-l-allyl-lH-indol-5-yloksy)-2- metyl- propansyre
Fremstilt fra 2-(3-[2-(4-klorfeny1)ety1]-2-mety1-1-ally1-lH-indol-5-yloksy)-2-metyl-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte. 67% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 70,0, H 6,37, N 3,40
Funnet: 70,0 6,80 3,38.
Eksempel 74
2- mety1- 2-[ 3- mety1- 2- feny1- 1- propyl- lH- indo1- 5- yloksy] propansyre
Fremstilt fra 2-metyl-2-[3-mety1-2-feny1-1-propy1-lH-indol-5-yloksy]propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 73% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 135°C.
Beregnet: C 75,35, H 7,17, N 3,98
Funnet: 75,00 7,33 4,06
Eksempel - 75 -
2- [2- (4-klorfenyl)-3-mety1-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansy re
Fremstilt fra 2-[2-(4-klorfenyl)-3-metyl-l-propyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 6 3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 110°C.
Beregnet: C 68,55, H 6,26, N 3,65
Funnet: 68,45 6,31 3,61
Eksempel 76
2-[2-(4-metoksyfenyl)-3-metyl-l-propyl-lH-indol-5-yloksy]-2-me tyl- propan sy re
Fremstilt fra 2-[2-(4-metoksyfenyl)-3-mety1-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 84% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 138°C
Beregnet: C 72,5, H 7,15, N 3,67
Funnet: 72,8 7,23 3,56
Eksempel 77
2-[7,8-dihydro-9-(4-pyridyl)-6H-pyrrolo[1,2-a]indol-2-yloksy]-2- metyl- propansyre- hydrok lorid
Fremstilt fra 2-[7,8-dihydro-9-(4-pyridyl)-6H-pyrrolo-[1,2-a]indol-2-yloksy]-2-metyl-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57. Ved surgjøring av den vandige alkaliske oppløsning med 2N saltsyre utfelles hydrokloridet som omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 62% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 150°C (spaltn.).
Beregnet: C 64,43, H 5,68, N 7,52
Funnet: 64,20 5,88 7,66
Eksempel 7 8
2-[7,8,9,10-tetrahydro-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino[1,2-a]indol-2- yloksy] - 2- metyl- propansyre
Fremstilt fra 2-[7,8,9,10-tetrahydro-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino[1,2-a]indol-2-yloksy]-2-mety1-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 89% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 204-206°C
Beregnet: C 72,51, H 6,64, N 7,69
Funnet: 72,40 6,49 7,57
Eksempel 79
2- [7,8,9,10-tetrahydro-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino[ 1,2-a]indol-3- yloksy]- 2- metyl- propansyre
Fremstilt fra 2-[7,8,9,10-tetrahydro-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino[1,2-a]indol-3-yloksy]-2-mety1-propansyre-etyleste r ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 95% av det teoretiske
Smeltepunkt: 224-225°C (spaltn.)
Beregent: C 72,51, H 6,64, N 7,69
Funnet: 72,25 6,76 7,99
Eksempel 80
2-mety1-2-[3-mety1-1-propy1-2-(4-pyridyl)-lH-indo1-5-yloksy]-propansyre- hydroklorid
Fremstilt fra 2-mety1-2-[3-mety1-1-propy1-2-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyre-etylester ved hydrolyse med fortynnet saltsyre ved koketemperatur. Efter avdestillering av saltsyren i vakuum foretas omkrystallisering fra aceton. Utbytte: 50% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 200°C.
Beregnet: C 64,85, H 6,42, N 7,20 Cl 9,12
Funnet: 64,60 6,58 7,15 9,40
Eksempel 81
2-mety1-2-[1,3-dimetyl-2-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- hydroklorid
Fremstilt'fra 2-mety1-2-[1,3-dimetyl-2-(4-pyridyl)-1H-indol-5-yloksy]propansyre-etylester analogt med eksempel 80. Utbytte: 60% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 202°C.
Beregnet: C 63,2, H 5,85, N 7,75
Funnet: 63,5 5,95 7,58
Eksempel 82
2-mety1-2-[1,2-dimety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propan-s yre- hydroklorid
Fremstilt fra 2-metyl-2-[1,2-dimetyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol- 5-yloksy]propansyre-étylester ved sur hydrolyse analogt med eksempel 80.
Utbytte: 56% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 220°C.
Beregnet: C 63,3, H 5,87, N 7,75, Cl 9,82
Funnet: 63,2 6,06 7,75 9,98
Eksempel 83
2-metyl-2-[2-isopropyl-l-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansy re- hy dr ok lo rid
Fremstilt fra 2-metyl-2-[2-isopropyl-l-metyl-3-(4-pyridyl)-' lH-indol-5-yloksy]propansyre-etylester ved sur hydrolyse analogt med eksempel 80.
Utbytte: 82% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 235°C
Beregnet: C 64,8, H 6,50, N 7,20 Cl 9,14
Funnet: 63,9 6,54 7,29 9,33
Eksempel 84
2-metyl-2-[l-metyl-2-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- hydroklorid
Fremstilt fra 2-metyl-2-[l-metyl-2-propy1-3-(4-pyridyl)-1H-indol-5-yloksy]propansyre-etylester ved sur hydrolyse analogt med eksempel 80.
Utbytte: 74% av det teoretiske
Smeltepunkt: 219°C
Beregnet: C 64,8, H 6,50, N 7,2, Cl 9,14
Funnet: 64,5 6,68 7,0 9,16
Eksempel 85
2- [2-benzyl-l-metyl-3-(4-pyridyl)-lH-indo1-5-yloksy]-2-metyl-propan sy re- hyd rok lor id
Fremstilt fra 2-[2-benzyl-l-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre-etylester ved sur hydrolyse analogt med eksempel 80.
Utbytte: 36% av det teoretiske,
Smeltepunkt: ca. 185°C.
Eksempel 86
2-metyl-2-[2-mety1-1-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy ] - propansyre- hydroklorid
Fremstilt fra 2-metyl-2-[2-mety1-1-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyre-etylester ved sur hydrolyse analogt med eksempel 80.
Utbytte: 60% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 240°C.
Beregnet: C 64,6, H 6,50, N 7,22, Cl 9,16
Funnet: 64,3 6,65 7,04 9,54.
Eksempel 87
2-[l-isobutyl-2-metyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- hydroklorid
Fremstilt fra 2-[l-isobuty1-2-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1,propansyre-etylester ved sur hydrolyse analogt'med eksempel 80.
Utbytte: 79% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 226°C
Beregnet: C 65,3 H 6,75, N 6,95, Cl 8,80
Funnet: 64,8 6,99 6,77 8,65
Eksempel 88
2-[l-butyl-2-metyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-p ropansy re- hydroklorid
Fremstilt fra 2-[l-butyl-2-mety1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre-etylester ved sur hydrolyse analogt med eksempel 80.
Utbytte: 75% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 210°C.
Beregnet: C 65,3, H 6,75, N 6,95
Funnet: 64,5 6,81 6,95
Eksempel 89
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre
8,13 g (0,03 mol) 3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol omrøres i 100 ml vannfri aceton med 10,1 g (0,18 mol) pulverisert kaliumhydroksyd i 30 minutter ved romtemperatur. Derefter avkjøler man i isbad og tilsetter dråpevis en opp-løsning av 8,0 g (0,045 mol) 1,1,1-triklor-tert.butanol-semihydrat i 30 ml aceton. Man omrører videre i 3 timer ved romtemperatur og oppvarmer derefter i 2 timer under tilbakeløps-kjøling. Efter inndampning i vakuum foretas surgjøring med 2N saltsyre og ekstraksjon med etylacetat. Efter tørring av ekstraktene over natriumsulfat inndamper man og kromatograferer på silikagel med kloroform/metanol 8:2 som elueringsmidde1. Utbytte: 4,4 g (41% av det-teoretiske),
Smeltepunkt: 150°C
Beregnet: C 67,00, H 5,64, N 3,92
Funnet: 67,10 5,55 3,66
Eksempel 90
2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-mety1-1-propyl-lH-indo1-5-yloksy]-2-metyl- propansyre
11,5 g (0,03 mol) 3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol i 40 g (0,69 mol) aceton tilsettes 10 g (0,25 mol) pulverisert natriumhydroksyd. Derefter oppvarmer man til tilbakeløpstemperatur og tilsetter langsomt dråpevis 10 g (0,083 mol) kloroform. Efter 4 timers videre oppvarmning tilsetter man isvann, surgjør med 2N saltsyre og ekstraherer med kloroform. Ekstraktene tørres over natriumsulfat, inndampes og kromatograferes på silikagel med kloroform/metanol 9:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 7,0 g (47,5% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 9 7°C.
Eksempel 91
2-[3-(4-metoksyfenyl)-2-metyl-1-propy1-1H-indol-5-yloksy]-2-metyl- propansyre
5,9 g (0,02 mol) 3-(4-metoksyfenyl)-2-mety1-1-propy1-lH-indol-5-ol, 5,1 g (0,03 mol) -2-brom-2-metyl-propansyre og 15 g kaliumkarbonat kokes under tilbakeløpskjøling i 4 8 timer i 100 ml aceton. Derefter fjerner man acetonet i vakuum og sur-gjør residuet med 2N saltsyre. Efter ekstraksjon med etylacetat tørres over natriumsulfat og inndampes. For rensning kromatograferes på silikagel med kloroform/metanol 9:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 2,2 g (29% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 99°C
Beregnet: C 72,45, H 7,14, N 3,67
Funnet: 72,80 7,20- 3,41.
Eksempel 9 2
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre
5,4 g (0,02 mol) 3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol og 5,1 g (0,03 mol) 2-brom-2-mety1-propansyre oppvarmes i 2 timer til 90-130°C. Derefter opptas reaksjonsblandingen i kloroform/metanol 8:2 og kromatograferes på silikagel. Inndampningsresiduet av eluatet utrøres med cykloheksan og avsuges.
Utbytte: 0,78 g (11% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 150°C.
Eksempel 9 3
2-[3-(2-metoksyfenyl)-1,2-dimety1-lH-indo1-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- metylester
5,34 g (0,02 mol) 3-(2-metoksyfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol, 5,4 g (0,03 mol) 2-brom-2-metyl-propansyre-metylester og 14 g (0,1 mol) kaliumkarbonat kokes under tilbakeløpskjøling i 16 timer i 250 ml metyletylketon. Derefter frafiltrerer man bunnfall, inndamper filtratet og kromatograferer på silikagel med toluen/aceton 30:1 for å rense produktet.
Utbytte: 2,25 g (31% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 71,91, H 6,85, N 3,81
Funnet: 71,86 6,73 3,56.
Eksempel 9 4
2-[3- (3-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- propylester
Fremstilt fra 3-(3-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol
og 2-brom-2-mety1-propansyre-propylester analogt med eksempel 93. Utbytte: 52% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,07, H 6,35, N 3,50
Funnet: 68,89 6,20 3,25
Eksempel 95
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- butylester
Fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol
og 2-brom-2-metyl-propansyre-butylester analogt med eksempel 93. Utbytte: 41% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 69,63, H 6,81, N 3,38
Funnet: 69,85 6,66 3,21
Eksempel 96
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- amylester
Fremstilt fra 3- (4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol
og 2-brom-2-mety1-propnaysre-amylester analogt med eksempel 93. Utbytte: 6 3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: C 70,16, H 7,06, N 3,27
Funnet: 70,25 7,13 3,06
Eksempel 97
2-[7,8,9,10-tetrahydro-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino[1,2-a]indol-2- yloksy]- 2- mety1- propansyre- natriumsalt
364 mg (1 mmol) 2-[7,8,9,10-tetråhydro-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino[1,2-a]indol-2-yloksy]-2-metyl-propansyre suspenderes i 20 ml etanol og tilsettes 1 ml av en oppløsning av 460 mg
(20 mmol) natrium i 20 ml etanol. Derved får man en klar opp-løsning. Derefter tilsetter man 50 ml eter og avsuger det dannede, geleaktige bunnfall. Efter vasking med petroleter får man et hvitt krystallpulver.
Utbytte: 0,3 g (78% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 326-330°C (spaltn.)
Beregnet: C 68,38, H 5,99, N 7,25
Funnet: 68,51 6,10 7,13
Eksempel 9 8
2-[3-(4-klorfenyl)-2-mety1-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre- etylester
Fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-2-metyl-l-propyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 73% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 99
2- [3- (4-klorfenyl)-l-heksyl-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1- propansyre- etylester
Fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-1-heksy1-2-mety1-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: '56% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
E ksempel 100
2-[3-(4-klorfenyl)-1-dodecy1-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1- propansyre- etylester
Fremstilt fra 3- (4-klorfenyl)-1-dodecy1-2-metyl-lH-indol-5-pl og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 57% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Eksempel 101
2 - [ 3 - (4-klorfenyl)-2-mety1-1-propy1-1H-indol-5-yloksy]-2-me tyl-propansyre
Fremstilt fra 2-[3-(4-klorfenyl)-2-mety1-1-propy1-1H-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 5'7 .
Utbytte: 6 8% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 124°C
Beregnet: C 68,47, H 6,27, N 3,63
Funnet: 68,80 6,44 3,56
Eksempel 102
2-[3-(4-klorfenyl)-l-heksyl-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre
Fremstilt fra 2-[3-(4-klorfenyl)-1-heksy1-2-mety1-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre-etylester ved hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 4 3% av det teoretiske,
Smeltepunkt:. 112°C
Beregnet: C 70,16, H 7,07, N 3,27
Funnet: 70,21 7,28 3,36
Eksempel 103
2-[3-(4-klorfenyl)-l-dodecyl-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre
Fremstilt fra 2-[3-(4-klorfenyl)-1-dodecy1-2-mety1-1H-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 57% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 72,7, H 8,27, N 2,74
Funnet: 72,0 8,02 2,54.
E ksempel 104
2-mety1-2-[2-(4-nitrofenyl)-1-propy1-1H-indol-6-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 2- (4-nitrofenyl)-l-propyl-lH-indol-6-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 38,4% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 67,30, H 6,38, N 6,83
Funnet: 66,95 6,01 6,41
Eksempel 105
2-[2-(4-acetamidofenyl)-1-propyl-lH-indol-6-yloksy]-2-mety1-propansyre- etylester
5,4 g (13 mmol) 2-metyl-2-[2-(4-nitrofenyl)-1-propy1-1H-indol-6-yloksy]propansyre-etylester og 2,5 g Raney-nikkel suspenderes i 150 ml eddiksyreanhydrid og hydrogeneres med hydrogen ved 20°C under et trykk på 5 bar. Derefter fra-filtreres katalysatoren, og filtratet inndampes. Efter kromatografi på silikagel med toluen/aceton (3:1) som elueringsmiddel foretas utgnidning med petroleter/eter (3:1)
og avsugning.
Utbytte: 1,45 g (26,2% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 109-112°C.
Beregnet:- C- 71,06, H 7,16, N 6,63
Funnet: 70,74 7,26 6,68
Eksempel 106
2-[2-(4-aminofeny1)-3-mety1-1-propy1-lH-indo1-5-yloksy]-2-mety1-propansyre- etylester
Fremstilt fra 2-(4-aminpfeny1)-3-mety1-1-propyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 78,6% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 7 3,0'6, H 7,67, N 7,10
Funnet: 72,50 7,59 7,06.
Eksempel 107
2-[2-(4-acetamidofenyl)-3-mety1-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]-2- mety1- propansyre- etylester
1 g (2,53 mmol) 2-[2-(4-aminofeny1)-3-mety1-1-propy1-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre-etylester og 0,25 g
(2,5 mmol) trietylamin oppløses i 15 ml kloroform og tilsettes dråpevis under isavkjøling 0,2 g (2,55 mmol) acetylklorid.
Efter noen timer ved romtemperatur tilsettes vann, og ekstraksjon foretas med kloroform. Kloroformekstraktene tørres, inndampes, og residuet kromatograferes for rensning på
silikagel med toluen/aceton (5:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 0,75 g (68,7% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 71,53, H 7,39, N 6,42
Funnet: 71,20 7,15 6,40
Eksempel 108
2-metyl-2- [3-metyl-2-(4-nitrofenyl)-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- etylester
Fremstilt fra 3-metyl-2-(4-nitrofenyl)-1-propy1-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 45,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: G 67,90, H 6,65, N 6,60
Funnet: 68,20 6,88 6,35
Eksempel 109
2-[7,8,9,10-tetrahydro-ll-fenyl-6H-azepino[1,2-a]indol-2 -y loksy ]-2- mety1- propansyre- etyles ter
Fremstilt fra 7,8,9,10-tetrahydro-ll-fenyl-6H-azepino-[1,2-a]-indol-2-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 50% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 84-86°C.
Beregnet: C 76,69, H 7,47, N 3,58
Funnet: 76,22 7,25 3,54
E ksempel 110
2-metyl-2-[1-propy1-3-(4-pyridylmetyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- e tylester
Fremstilt fra l-propyl-3-(4-pyridylmetyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 46% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C
Beregnet: C 72,62, H 7,42, N 7,36
Funnet: 72,40 7,50 7,29
Eksempel 111
2-(3,4-dibenzy1-1-propy1-lH-indo1-5-yloksy)-2-me ty1-propansyre-etylester
Fremstilt fra 3,4-dibenzy1-1-propyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1. Utbytte: 37% av det teoretiske,
Smeltepunkt: <20°C.
Beregnet: C 79,28, H 7,51, N 2,98
Funnet: 78,89 7,53 3,00.
Eksempel 112
2-mety 1-2- [ 2-feny 1-1-propy 1-1H-indol-5-y loksy ] propansyr.e-etyles ter-
Fremstilt fra 2-fenyl-l-propyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.
Utbytte: 41% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 58°C.
Beregnet: C 75,58, H 7,46, N 3,83
Funnet: 75,90 7,75 3,79.
Eksempel 113
2- mety1- 2-[ 2- feny1- 1- propy1- lH- indo1- 5- yloksy] propansyre
Fremstilt fra 2-mety1-2-[2-fehy1-1-propyl-lH-indol-5-yloksy]propansyre-etylester ved alkalisk hydrolyse analogt med eksempel 57.
Utbytte: 65% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 110°C
Beregnet: C 74 , 75 , H 6 , 86, N 4,15
Funnet: 74,60 6,86 4,17
Eksempel 114
2 - [2 - (4-aeetaminofeny1)-1-propy1-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- etyleste r
Fremstilt fra 2-(4-acetaminofeny1)-1-propyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety 1-propansyre-etylester analogt med eksempel 1.. Utbytte: 45% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 113-115°C
Beregnet: C 71,06, H 7,16, N 6,63
Funnet: 71,2 3 7,09 6,6 2
Eksempel 115
2-[2-(4-acetaminofeny1)-1-propy1-lH-indol-6-yloksy]-2-mety1-propansyre
Fremstilt ved alkalisk forsepning fra 2-[2-(4-acetamino-feny 1) -1-propy1-lH-indol-6-yloksy]-2-metyl-propansyre-etylester analogt med eksempel 57.
Utbytte: 95% av det teoretiske,
Smeltepunkt:. 144-146°C
Beregnet: C 70,03, H 6,64, N 7,10
Funnet: 6 9,70 6,9 3 7,08.
Eksempel 116
2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy ] - propanol
Til 1,0 g (26 mmol) litiumaluminiumhydrid i 50 ml absolutt tetrahydrofuran setter man under omrøring dråpevis en suspensjon av 1,0 g (2,6 mmol) 2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3- (4-pyridyl)- lH-indol~5-y loksy ] propansyre-hydroklorid . Derefter ornrører man i 1 time ved 60°C. Endelig spalter man med 2N natronlut. Efter frafiltrering av natriumåluminat-bunnfallet foretas inndampning og kolonnekromatografisk rensning på silikagel (elueringsmiddel: eddiksyreetylester).
Utbytte: 600 mg (69% av det teoretiske),
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 74,52, H 7,74, N 8,27
Funnet: 74,30 7,84 8,20
Eksempel 117
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propanol
Fremstilt fra 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre og litiumaluminiumhydrid analogt med eksempel 116.
Utbytte: 31% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 105°C.
Beregnet: C 69,86, H 6,45, N 4,07
Funnet: 70,10 6,72 4,56
Eksempel 118
2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre
3,38 g (10 mmol) 2-mety1-2-[2-mety1-1-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propanol i 50 ml dioksan tilsettes efter hverandre 300 mg natriumhydroksyd i 5 ml vann og 3,4 g kaliumpermanganat oppløst i 30 ml vann. Man ornrører i 12 timer, filtrerer, inndamper og nøytraliserer med fortynnet svovelsyre. Derefter ekstraheres med kloroform, tørres over natriumsulfat og inndampes. Inndampningsresiduet omkrystalliseres fra etanol. Smeltepunkt: 210°C.
Eksempel 119
2-mety1-2- [2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-1H-indol-5-yloksy]-propansyre- propylamid
0,5 g (1,3 mmol) 2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyre-hydroklorid oppvarmes på dampbad
med 4 ml tionylklorid i 15 minutter. Derefter avdrives overskudd av tionylklorid i vakuum, residuet oppløses i 100 ml kloroform, og under omrøring tilsettes 4 ml propylamin dråpevis. Efter 1 time foretas inndampning og kolonnekromatografisk rensning på silikagel med eddiksyreetylester som elueringsmiddel.
Utbytte: 0,2 g (39,5% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 103-105°C
Beregnet: C 7 3,24, H 7,94, N 10,68
Funnet: 73,20 7,89 10,27
Eksempel 120
2-metyl-2-[2-mety1-1-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- morfolid
Fremstilt fra 2-mety1-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyre-hydroklorid og morfolin analogt med eksempel 119.
Utbytte: 83% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 114-116°C.
Beregnet: C 71,23, H 7,41, N 9,97
Funnet: 71,00 7,57 9,42.
E ksempel 121
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre- piperidid
0,5 g (1,4 mmol) 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimety1-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre oppløses i 25 ml tetrahydrofuran og oppvarmes på dampbad med 0,24 g (1,4 mmol) N,N<1->karbony1-diimidazol i 4 timer. Derefter tilsetter man 0,24 g (2,8 mmol) piperidin og oppvarmer i 12 timer under tilbakeløpskjøling. Efter inndampning tilsettes fortynnet saltsyre og ekstraheres med eter. Det inndampede eterresiduum renses kolonne-kromatograf isk på silikagel med toluen/etylacetat (8:2). Utbytte: 400 mg (67% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 165°C.
Beregnet: C 70,65, H 6,88, N 6,59
Funnet: 70,30 6,82 6,51.
Eksempel 122
2-[ 3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre- tiomorfolid
Fremstilt fra 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre og tionorfolin analogt med eksempel 121.
Utbytte: 70% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 16 8°C.
Beregnet: C 65,06, H 6,14, N 6,32
Funnet: 64,75 6,18 6,09.
Eksempel 123
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre- dipropylamid
Fremstilt fra 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-y1-oksy]-2-mety1-propansyre og dipropylamin analogt med eksempél 121.
Utbytte: 21% av det teoretiske,
Smeltepunkt: < 20°C.
Beregnet: C 70,81, H 7-,54, N 6,35
Funnet: 70,50 7,73 6,53
Eksempel 124
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-me ty1-propansyre- N- mety1- cykloheksylamid
Fremstilt fra 2-[3-(4-klorfeny1)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre og N-metyl-cykloheksylamin analogt med eksempel 121.
Utbytte: 25% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 158°C.
Beregnet: C 71,58, H 7,34, N 6,19
Funnet: 71,75 7,35 5,95
Eksempel 125
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre- diallylamid
Fremstilt fra 2-[3-(4-klorfeny1)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-y1-oksy]-2-metyl-propansyre og diallylamin analogt med eksempel 121.
Utbytte: 24% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 82°C
Beregnet: C 71,46, H 6,69, N 6,41
Funnet: 71,20 6,86 6,4 7
Eksempel 126
2- [3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyreamid
Fremstilt fra 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre og en mettet oppløsning av ammoniakk i absolutt tetrahydrofuran analogt med eksempel 121.
Utbytte: 90% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 198°C.
Beregnet: C 67,31, H 5,93, N 7,85
Funnet: 67,00 6,08 7,50.
Eksempel 127
2-metyl-2-[2-metyl-l-propy1-3- (4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyreamid
Fremstilt fra 2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyre-hydroklorid og vandig konsentrert ammoniakk i dioksan som oppløsningsmiddel analogt med eksempel 119.
Utbytte: 66% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 145°C.
Beregnet: C 71,77, H 7,17, N 11,96
Funnet: 71,52 7,35 11,78
Eksempel 128-2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksyI-propansyre- metylamid
Fremstilt fra 2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyre-hydroklorid og metylamin i dioksan analogt med eksempel 119.
Utbytte:. 74% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 123-125°C.
Beregnet: C 72,30, H 7,45, N 11,50
Funnet: 72,42 7,75 11,08
Eksempel 129
2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy] - propansyre- cykloheksylamid
Fremstilt fra 2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3- (4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyre-hydroklorid og cykloheksylamin analogt med eksempel 119.
Utbytte: 53% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 124°C
Beregnet: C 74,79, H 8,14, N 9,69
Funnet: 74,91 8,24 9,50
Eksempel 130
2-mety1-2-[2-metyl-l-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre- dietylamid
Fremstilt fra 2-mety1-2-[2-mety1-1-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyre-hydroklorid og dietylamin analogt med eksempel 119.
Utbytte: 40% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 134-136°C
Beregnet: C 73,68, H 8,16, N 10,31
Funnet: 73,60 8,60 9,97
Eksempel 131
2-metyl-2-[2-mety1-1-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyreni tril- hydroklorid
Fremstilt fra 2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyrenitril analogt med eksempel 9 3
i toluen .som oppløsningsmiddel og under tilsetning av katalytiske mengder av 18-krone-6 som fase-overførings-katalysator.
Utbytte: 31,5% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 236-240°C (spaltn.)
Beregnet: C 68,18, H 6,54, N 11,36, Cl 9,59
Funnet: 68,50 6,56 11,65 9,74.
Eksempel 132
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyrenitri1
Fremstilt fra 3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-mety1-propansyrenitri1 analogt med eksempel 1. Utbytte: 33,3% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 151-153°C
Beregnet: C 70,89, H 5,65, N 8,27, Cl 10,46
Funnet: 70,87 5,88 8,14 10,75.
Eksempel 133
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyre '
En oppløsning av 6,0 g (60 mmol) kromtrioksyd i 50 ml iseddik og 5 ml vann settes -dråpevis til en blanding av 19,0 g (55 mmol) 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimety1-lH-indo1-5-yloksy]-2-metyl--propanol, 50 ml iseddik, 10 ml vann og 5 ml konsentrert svovelsyre under avkjøling og omrøring. Efter henstand natten over oppvarmes i 1 time på dampbad. Derefter ekstraheres med kloroform. Kloroformekstraktene tørres, inndampes og kromatograferes på silikagel med kloroform/metanol (8:2) som elueringsmiddel.
Smeltepunkt: 14 9°C.
Eksempel 134
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyreetylester
3,4.g (10 mmol) 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimety1-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyrenitri1 oppløses i 100 ml absolutt etanol og mettes med hydrogenkloridgass. Efter 6 dagers henstand ved romtemperatur foretas inndampning, tilsetning av vann og ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktene inndampes og renses kolonnekromatografisk på silikagel med toluen/etylacetat (9:1) som elueringsmiddel.
Utbytte: 2,2 g (58% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 120°C
Beregnet: C 68,10, H 6,26, N 3,61
Funnet: 68,50 6,47 3,51
Eksempel 135
2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyreety les ter
Fremstilt fra 2-metyl-2-[2-metyl-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]propansyrenitril og etanolisk saltsyre analogt med eksempel 134.
Utbytte: 47% av det teoretiske,
Smeltepunkt: 90°C.
Eksempel 136
2-[3- (4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-p ropansyre
3,4 g (10 mmol) 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimety1-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-propansyrenitri1 oppvarmes i 40 ml etylen-glykol med 1,2 g (21,1 mmol) " kaliumhydroksyd til 120°C.
Efter 4 timer fortynner man med vann og ekstraherer med etylacetat.'- Den vandig alkaliske fase surgjøres derefter og ekstraheres med kloroform. Efter tørring og inndampning av ekstraktene får man den ønskede forbindelse.
Utbytte- 2,18 g (61% av det teoretiske),
Smeltepunkt: 148-149°C.
Eksempel 137
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-ortopropansyre- etylester
3,4 g (10 mmol) 2-[3- (4-klorfenyl)-1,2-dimety1-lH-indol-5-yloksy]propansyrenitril oppløses i 50 ml absolutt eter.
Efter tilsetning av 0,51 g (11 mmol) absolutt etanol innføres hydrogenkloridgass ved 0°C til metning. Efter henstand natten over fraskilles det dannede bunnfall ved avsugning. Det således erholdte imidoetylesterhydroklorid omrøres derefter i 150 ml absolutt etanol i 2 dager ved romtemperatur. Efter nøytrali-sering av reaksjonsoppløsningen med natriumetylat foretas inndampning. Inndampningsresiduet opptas i eter, filtreres og inndampes påny.
Smeltepunkt: < 20°C.
E ksempel 138
2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-mety1-p rop an s y re- pipe ri di d
Fremstilt fra 3- (4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-ol og 2-brom-2-metyl-propansyre-piperidid analogt med eksempel 1. Smeltepunkt: 165°C.

Claims (4)

1. Analogi fremgangsmåte for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater med den generelle formel
hvor R^ betyr et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 12 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, R2 betyr en eventuelt med en fenylgruppe substituert alkyl gruppe med 1 til 3 karbonatomer, en eventuelt med et halogenatom, en metoksy-, amino-, nitro- eller acetamidogruppe substituert fenylgruppe, en pyridylgruppe, eller R^ sammen med R» betyr en alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer , R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer som eventuelt kan være substituert med en eventuelt med en metyl-, metoksy- eller trifluormetylgruppe eller et halogenatom substituert fenylgruppe, eller en pyridylgruppe, en eventuelt med en metyl-, metoksy- eller tri fluormetylgruppe eller et halogenatom substituert fenylgruppe, en pyridyl-, pyridy1-N-oksyd- eller kinolylgruppe, eller en av restene R2 eller R^ kan også bety et hydrogenatom når den annen av restene R2 eller R^ betyr en aromatisk, aråli f atisk,. heteroaromatisk eller heteroaralifatisk rest, som nevnt ved definisjonen av restene R2 eller R^ , R^ betyr en karboksyl- eller nitrilgruppe, en trialkoksymety1-gruppe hvor hver alkoksyrest kan inneholde 1 til 3 karbonatomer, en karbalkoksygruppe med ialt 2 til 8 karbonatomer, en eventuelt med alkylgrupper med 1 til 7 karbonatomer, cykloalkylgrupper med 3 til 7 karbonatomer eller alkenyl grupper med 3 til 7 karbonatomer mono- eller disubstituert aminokarbonylgruppe, hvor substituentene på aminogruppen kan være like eller forskjellige, en hydroksymety1-, piperidinokarbonyl-, morfolinokarbony1- eller tiomorfolino-karbony lgruppe , R_ betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, Rg betyr et hydrogenatom, en metyl- eller benzylgruppe, og R- betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, og fysiologisk forlikelige salter derav med uorganiske eller organiske syrer eller også baser når R^ betyr en karboksylgruppe , karakterisert ved ata) en hydroksyindol med den generelle formel
hvor R^ , R^ , R^ , Rg og R_ er som ovenfor angitt, resp. alkalisalter derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel
hvor R^ og R<- er som ovenfor angitt, og X betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en karboksylgruppe, omsettes en hydroksy-indol med den generelle formel
hvor R^ , R^ , R-j, Rg og R- er som ovenfor angitt, resp. alkalisaltene derav, med en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt alkohol med den generelle formel
hvor R,- er som ovenfor angitt, i nærvær av en uorganisk base, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ ikke betyr et hydrogenatom, alkyleres et indol- derivat med den generelle formel
hvor R^ til R_ er som ovenfor angitt, resp. alkalisaltene derav, med en forbindelse med den generelle formel R1<*> - Z (VII) hvor R^ ' har de ovenfor for R^ angitte betydninger med unntagelse av hydrogen, og Z betyr en nukleofil utgående gruppe så som et halogenatom eller en sulfonsyrerest, eller d) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R. betyr en karboksylgruppe, hydrolyseres et indolderivat med den generelle formel
hvor R^ til R^ og R_ til R_ er som ovenfor angitt, og A betyr en gruppe som ved hydrolyse kan overføres til en karboksylgruppe, eller e) for fremstilling av "forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en karboksylgruppe, oksyderes et indolderivat med den generelle formel
hvor R, til R^ og R^ til R_ er som ovenfor angitt, og B betyr en gruppe som ved oksydasjon kan overføres til en karboksylgruppe, og eventuelt., overføres derefter en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en karboksylgruppe, ved hjelp av forestring eller amidering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en karbalkoksygruppe med ialt 2 til 8 karbonatomer, en eventuelt med alkylgrupper med 1 til 7 karbonatomer, cykloalkylgrupper med 3 til 7 karbonatomer eller alkenylgrupper med 3 til 7 karbonatomer mono- eller disubstituert aminokarbonylgruppe, hvor substituentene kan være like eller forskjellige, en piperidinokarbony1-, morfolinokarbonyl- eller tiomorfolinokarbonylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor betyr en karboksylgruppe eller en karbalkoksygruppe med ialt 2 til 8 karbonatomer, overføres ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en hydroksymetylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en nitrofenylgruppe, overføres ved reduksjon til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en aminofenylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvor R2 betyr en aminofenylgruppe, overføres ved acetylering til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en acetamidofenylgruppe, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I over-føres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske eller organiske syrer og også baser hvis R^ betyr en karboksylgruppe .
2. Fremgangsmåte som angitt i krav l.for fremstilling av 2-[3-(4-klorfenyl)-1,2-dimetyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre og salter derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr metyl, R^ betyr metyl, R^ betyr 4-klor-feny1, R4 betyr karboksyl, R^ betyr metyl, Rg betyr hydrogen og R_ betyr hydrogen, og hydroksyfunksjonen står i 5-stilling i indolkjernen.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-[l-butyl-3-(4-fluorfenyl)-2-metyl-lH-indol-5-yloksy]-2-metyl-propansyre og salter derav, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr butyl, R2 betyr metyl, R^ betyr 4-fluor-feny1, R4 betyr karboksyl, R_ betyr metyl, Rg betyr hydrogen og R- betyr hydrogen,' og hydroksyfunksjonen står i 5-stilling i' indolkjernen.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 2-metyl-2-[2-metyl-l-propy1-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloksy]-propansyre og salter derav,'karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ betyr propyl, R2 betyr metyl, R^ betyr 4-pyridyl, R4 betyr karboksyl, R^ betyr metyl, Rg betyr hydrogen og R- betyr hydrogen, og hydroksyf unks jonen står i 5-stLLling i indolk jernen .
NO800709A 1979-03-13 1980-03-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater NO800709L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792909779 DE2909779A1 (de) 1979-03-13 1979-03-13 Neue indolderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO800709L true NO800709L (no) 1980-09-15

Family

ID=6065240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO800709A NO800709L (no) 1979-03-13 1980-03-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4343811A (no)
EP (1) EP0015523B1 (no)
JP (1) JPS55124758A (no)
AT (1) ATE1642T1 (no)
AU (1) AU5636880A (no)
CA (1) CA1142519A (no)
CS (1) CS208800B2 (no)
DD (1) DD149804A5 (no)
DE (2) DE2909779A1 (no)
ES (3) ES488446A1 (no)
FI (1) FI800770A (no)
GR (1) GR75241B (no)
HU (1) HU180126B (no)
IL (1) IL59598A0 (no)
NO (1) NO800709L (no)
NZ (1) NZ193111A (no)
PL (1) PL222634A1 (no)
PT (1) PT70921B (no)
SU (1) SU1028247A3 (no)
YU (1) YU68180A (no)
ZA (1) ZA801441B (no)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3165998D1 (de) * 1980-06-18 1984-10-18 May & Baker Ltd Indole and indoline derivatives
DE3232968A1 (de) * 1981-09-10 1983-06-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung
US4543360A (en) * 1981-09-10 1985-09-24 Degussa Aktiengesellschaft 2-(Hydroxy-phenyl)-indoles and process for their production
GB2111050B (en) * 1981-11-19 1985-09-11 Ciba Geigy Ag N-substituted-2-pyridylindoles
US4478842A (en) * 1981-11-19 1984-10-23 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4460777A (en) * 1981-11-19 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) * 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
DE69728688T2 (de) 1996-11-19 2004-08-19 Amgen Inc., Thousand Oaks Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
US6103733A (en) * 1998-09-09 2000-08-15 Bachmann; Kenneth A. Method for increasing HDL cholesterol levels using heteroaromatic phenylmethanes
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008507518A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
DE102006053064A1 (de) * 2006-11-08 2008-05-21 Universität Potsdam Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2237361A1 (de) * 1972-07-29 1974-02-14 Boehringer Mannheim Gmbh (5-indolyloxy)-essigsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin

Also Published As

Publication number Publication date
ZA801441B (en) 1981-11-25
IL59598A0 (en) 1980-06-30
FI800770A (fi) 1980-09-14
DD149804A5 (de) 1981-07-29
ATE1642T1 (de) 1982-10-15
PT70921A (de) 1980-04-01
PL222634A1 (no) 1980-12-01
PT70921B (de) 1981-06-24
ES8101047A1 (es) 1980-12-01
ES488446A1 (es) 1980-10-01
JPS55124758A (en) 1980-09-26
DE3060932D1 (en) 1982-11-18
ES490380A0 (es) 1980-12-01
CS208800B2 (en) 1981-09-15
ES490379A0 (es) 1980-12-01
NZ193111A (en) 1983-04-12
EP0015523B1 (de) 1982-10-13
US4343811A (en) 1982-08-10
CA1142519A (en) 1983-03-08
GR75241B (no) 1984-07-13
DE2909779A1 (de) 1980-09-18
SU1028247A3 (ru) 1983-07-07
AU5636880A (en) 1980-09-18
YU68180A (en) 1983-04-30
ES8101048A1 (es) 1980-12-01
HU180126B (en) 1983-02-28
EP0015523A1 (de) 1980-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO800709L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive indolderivater
CN101772487B (zh) 甲状腺类化合物
KR100605140B1 (ko) 심장병 및 다른 질병을 치료하기 위한 헤테로 고리 화합물및 그 치료 방법
TWI339121B (en) 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylate derivatives, preparation and therapeutic application thereof
NO321867B1 (no) Nye hydroksyindoler, disse for bruk som medikament, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av disse for fremstilling av legemidler, legemiddel inneholdende disse samt en fremgangsmate for fremstilling av legemidlene
KR101671874B1 (ko) 5번 위치에서 치환된 (아자)인돌 화합물, 이를 포함하는 약학적 조성물, 중간 화합물들 및 이의 제조 방법
EP2141148B1 (en) Indole derivative having cpla2 inhibitory activity, use of the same and method for producing the same
EP2114879A1 (en) Ppar active compounds
WO2008109697A2 (en) Ppar active compounds
WO2003044016A1 (en) 3-SUBSTITUTED OXINDOLE β3 AGONISTS
WO1992006088A1 (en) Indole derivatives as antiallergy and antiinflammatory agents
KR101440015B1 (ko) ｍＰＧＥＳ-1 억제제인 2-아릴인돌 유도체
CZ263592A3 (en) 1,2-dihydro-2-oxopyridines and their salts, as well as a process for preparing thereof
MX2007014811A (es) Mimeticos de glucocorticoides, metodos para su fabricacion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos.
NZ570528A (en) Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
TW201014831A (en) New benzimidazole derivatives
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
WO2005113499A1 (ja) インドール化合物
NO813066L (no) Isokinolinderivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, farmasoeytiske tilberedninger, innhold og deres anvendelse
US3271394A (en) Alpha-indolyl-3-acetic acid esters
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
DK169406B1 (da) Hydroxyalkoxy-4-phenylpropylindolforbindelser, deres fremstilling samt lægemidler med indhold deraf
DK159850B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenyledddikesyrederivater
CA2259218C (en) Tetrahydrobenzindole compound
WO2008061400A1 (fr) Inhibiteurs de synthase d&#39;acide gras et utilisations médicales