HU180126B - Process for preparing new indole derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű uj indolszármazékok, szervetlen és szerves savakkal vagy bázisokkal képezett, fiziológiásán elviselhető sóik, valamint a fenti vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására,

A J 865 838 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a keringési rendszer rendellenességei kezelésére alkalmas /5-indoliloxi/-ecetsav-származékokat ismertet.

Az I általános képletű vegyületeknek és fiziológiásán elviselhető sóiknak értékes farma teológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban lipidcsökkentö és érelmeszesedés elleni hatásúak.

Az I általános képletben a szubsztituensek jelentése a következő:

b₂ ^R?

hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos a lkeni lesöpört,

1-3 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, adott esetben halogénatómmal, metoxi-, amino-, nitro- vagy acetamidocsoporttal szubsztituáit fenilcsoport, vagy piridilcsoport, vagy R^ és R^ együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot képeznek,

1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben metoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituáit fenilcsoporttal vagy piridilcsoporttal adott esetben szubsztituálva lehet, adott esetben metilcsoporttal, metoxicsoporttal trifluor metilcsoporttal vagy halogénatómmal szubsztituáit fenilcsoport, piridil- vagy kinőlilesoport, vagy R₂ és' Rj

-1180126 ^b5 *6 ^E7 zés közül az egyik hidrogénatom ia lehet, ha Rg és Rj közül a másik az Rg és Rj definíciójánál említett aromás., aralifás, heteroaromás vagy heteroaralif ás csoport, karboxil- vagy cianocsoport, vagy összesen 2-J szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilesöpört, adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminokarbonilesöpört, ahol az aminocsoport szubsztituensei egymástól függetlenek, hidroximetil-, piperidinokarbonil-, morfolinokarbonil- vagy tiomorfolinokarbonilcsoport,

1-3 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, metil- vagy benzilesöpört és hidrogénatom vagy metilcsoport.

Az Rg és Rj definíciójánál említett halogénatom kifejefluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.

R^-R^ fenti definíciói elsősorban a következő csoportokat jelentik:

R, hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, szek-pentil-, neopentií-, hexil-, heptil-, oktil-, deoil-_t dodecil-, allil-, krotil-, vagy 2-penten-l-il-csoport,

Rz, metil-, etil-, propil-, izopropil-, benzil-, l-fenil-etil-, * 1-fenil-propil-, 2-fenil-etil-, 2-fenil-propil-, piridil-/4/-^ piridil-/2/-, fenil-, fluorfenil-, klórfenil-, brómfenil-, jódfenil-. metoxifeni1-, nitrofenil-, aminofenilvagy acetamidofenílcsoport,

R·^ és Rg együtt propilén-, buti lén- vagy pentiléncsoport, *4 metil-, etil-, propil-, izopropil-, benzil-, fluorbenzil-, klórbenzil-, brómbenzil-, metoxibenzil-, l-fenil-etil-,

2-fenil-etil-, 2-/fluorfenil/-etil-, 2-/klórfenil/-etil-,

2-/brómfenil/-etil-. 2-/metoxifenil/-etil-. 2-/fluorfenil/-propil-, 2-/klórfen.il/-propil-, 2-/bromfenil/-propíl-, 3-/metoxifenil/-propil-, fenil-, metilfenil-, metoxifenil-, trifluormetilfenil-, fluorfenil-, klórfenil-, brómfenil-, piridil-/2/-, plridil-/4/-, piridil-/4/-N-oxid-, kinolil-/2/-, 4-piridilmetil- vagy 2-piridilmetil-csoport, vagy Rg és Rj közül az egyik hidrogénatom is lehet, ha Rg és R^ közül a másik az Rg vagy Rj definíciójára említett aromás, aralifás, heteroaromás vagy heteroalifás csoport, karboxil-. ciano-, metoxikarbon!1-, etoxikarbonil-, propoxi karbonil-, izopropoxikarbont 1-, bútoxikarbon!1-, izobutoxikarbonil-, szek-butoxikarbonil-, terc-butoxikarbont 1-, hidroximetil-, amlnokarbonil-, metilaminokarbonil-, dimetilaminokarbonil-, etilaminokarbonil-, dietilaminokarbonil-, propilaminokarbonil-, pentilaminokarbonil-, ciklohexilaminokarbonil-, diciklohexilaminokarbonil-, cife· lóheptilaminokarbonil-, allilamlnokarbonil-, diallilaminokarbonil-, krptilaminokarbonil-, pent-2-enil-amino^arbonil-, piperidinokarbonil-, morfolinokarbonil- vagy

-2180126 tiomorfolinokarbonilcsoport és • R^ metil-, etil-, propll- vagy izopropilcsoport. Előnyös I általános képletű vegyületek azok, amelyekben»

R, hidrogénatom, 1-12 szénatomos alkilcsoport. Így metil-, ¹ etil-, propll-, izopropil-, butil-, izobutil-, hexil- vagy dodecilesöpört, vagy allilesöpört, r₂ hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, igy metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoport, vagy R^ és Rg együtt propilén-, butilén- vagy pentlléncsoportot képeznek, és

R, adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, metil-, matoxi- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, adott esetben klóratommal vagy metoxicsoporttal szubsztituált 2-fenil-etil-csoport, benzil-, klórbenzil-, piridil-/2/-, piridil-/4/“, kinolil-/2/- vagy 4-piridilmetil-csöpört vagy

R_p adott esetben klóratommal, metoxi-, nitro-, amino- vagy ^á acetaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, benzilvagy piridil-/4/-csoport és

R, hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, igy metil-, * etil-, propil- vagy izopropilcsoport,

R. karboxil- vagy cianocsoport, összesen 2-6 szénatomot tar- * talmazó alkoxikarbonilesöpört, vagy hidroximetilcsoport,

R^ metilcsoport,

Rg hidrogénatom, metil- vagy benzilesöpört és

Rr, hidrogénatom vagy metilcsoport, valamint ezeknek a ve^yületeknek szervetlen és szerves savakkal vagy bázisokkal kepezett, fiziológiásán elviselhető sói ·

Az I általános képletű vegyi letek közül elsősorban előnyösek azok, amelyekben:

R| 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R₂ metilcsoport, vagy R^ és R₂ együtt n-pentilén-csöpörtót képeznek és

R, adott esetben a 3- vagy 4-helyzetben fluor- vagy klór⁹ atommal, metoxi- vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 2-fenil-etil-, piridil-/4/- vagy kino111-/2/-csoport, vagy

R₂ adott esetben a 3- vagy 4-helyzetben klóratommal, metoxi-, amino- vagy acetaminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy pirid11-/4/-csoport és

R^ hidrogénatom vagy metilcsoport,

Rn karboxilcsoport, vagy összesen 2-4 szénatomot tartalmazó * alkoxikarbonilcsoport,

R^ metilcsoport,

Rg és R^ hidrogénatomok, valamint ezeknek a vegyületeknek szervetlen és szerves savakkal vagy bázisokkal kepezett, fiziológiásán elviselhető sói.

Az I általános képletű uj indolszármazékökat a találmány szerint a következő eljárásokkal állítjuk elő.

-3180126 a/ Egy II általános képletű hidroxi-indolt - ebben a képletben Rjj R₂, Rj, Rg és R? jelentése a fenti -, illetve alkálisóját egy III általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R., és R_c jelentése a fenti és X nukleofil kilépőcsoport,· Így ha lóg éna tora, például klór-, bróm- vagy jódatotn.

A fenti reakciót célszerien oldószerben, igy acetonban, metiletilketónban, toluolban, dimetilformamiaban. hexametilfoszforsavtriaraidban vagy glikoldimetiléterben végezzük, előnyösen bázis, igy káliumkarbonát vagy nátriumhidrid jelenlétében, adott esetben fázisátvivő katalizátor, igy kvaterner ammóniumsó vagy korona-éter, például 18-krone-6 vagy tetrabutil-amtnóniumklorid jelenlétében, 0-200°C, előnyösen szobahőfok és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, például 20-100°C hőmérsékleten. A reakciót végezhetjük olvadékban is.

b/ Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ karboxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű hidroxi-indolt - ebben a képletben R^, R₂, R^, R$ és R? a fenti jelentésűek -, illetve alkálisóját egy IV általános képletű alkohollal - ebben a képletben Rr a fenti jelentésű szervetlen bázis jelenlétében reagáltatunk.

A fenti reakciót bázis, igy káliumkarbonát, nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében, előnyösen egy V általános képletű vízmentes oldószerben - ebben a képletben R^ a fenti jelentésű - célszerűen 0°C és az alkalmazott oldószer forrásl hőmérséklete közötti, például 0-100°C hőmérsékleten végezzük.

A reakciót úgy is elvégezhetjük, hogy a IV általános képletű vegyületet a reakciókeverékben ín situ állítjuk elő, oly módon, hogy a megfelelő V általános képletű ketont szervetlen bázis jelenlétében kloroformmal reagáltatjuk.

c/ Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ más, mint hidrogénatom, úgy állítjuk elő. hogy egy VI általános képletű indolszármazékot - ebben a képletben R^R? jelentése a fenti -, illetve alkálisóját egy VII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R^’ hidrogénatom kivételével azonos Rj, fenti jelentéseivel és Z nukleofil kilépőcsoport, igy halogénatom vagy szulfonsavesoport, például klór-, brómvagy jódatom, p-toluolszulforiiloxi- vagy metoxiszulfoniloxicsoport - alkilezünk.

Az alkilezést előnyösen szervetlen vagy tercier szerves bázis, igy nátriumkarbonát, káliumkarbonát, káliumhidroxid, nátriumhidroxid, nátriumhidrid. piridin, trietilamin, vagy egy alkoholét, igy kálium-terc-butilát jelenlétében, célszerűen oldószerben, igy acetonban, metiletilketonban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, hexametilfoszforsavtriamidban vagy glikoldimetiléterben, 0-200°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőfok és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, például 20-100°C hőmérsékleten végezzük.

d/ Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ karboxilcsoport. előállíthatjuk úgy, hogy egy VIII általános képletű indolszármazékot - ebben a képletben R^-R^ és R^-R? a

-4180126 fenti jelentésnek és A hidrolízissel karboxilcsoporttá alakítható csoport - hidrolizálunk.

Az említett hidrolizálható csoport például cianocsoport, a karboxilesöpört funkciós származéka, igy adott esetben szubsztituált araidja, észtere, tioésztere, ortoésztere, iminoétere, amidinja vagy anhidridje, vagy malonészter-/l/-il- vagy dihidro-1,3-oxazol-/2/-i1-csoport.

A hidrolízist célszerűen sav, igy sósav, kénsav, foszforgav vagy triklórecetsav_? vagy bázis, igy nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenléteben, megfelelő oldószerben, igy etanolban, viz-etanol, vlz-izopropanol vagy viz-dioxán keverékben, 50-150°C hőmérsékleten, előnyösen a reakciókeverék forrási hőmérsékletén végezzük.

Ha a VIII általános képletben A cianocsoportot jelent, akkor a hidrolízist célszerűen etanol-sósav keverékében végezzük, ilyenkor a reakciókeverékben, a megfelelő ortoészter képződik, amit víz hozzáadásával a megfelelő észterré hidrolizálunk. Az igy kapott észtert ezután a megfelelő karbonsavvá elszappanositjuk.

e/ Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ !rc ηΚηντ Ί ηα γυτχ rt v f? ο1ηό11Ίί*?ιαί·. íiilz Hítu bníM! a érv TV ή 1 +-al érnn lr Án_

ti jelentésüek és B oxidációval karboxilcsoporttá alakítható csoport - oxidálunk.

Ilyen oxidálható csoportok például a formilcsoport és acetáljai, a hidroxitne ti lesöpört és éterei, egy adott esetben szubsztituált acilcsoport, igy aceüil-, kloracetil-, propionil-, malonsav-/l/-il- vagy malonészter-/l/-il-csoport.

Az oxidációt oxidálószerrel, igy krómtrioxiddal, káliumpermanganátta1, hidrogénperoxiddal, klórral vagy brómmal végezzük, szervetlen bázis, Így nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében, megfelelő oldószerben, igy jégecetben, víz-jégecet keverékben, piridinben vagy vízben 0-100°C, előnyösen 20-50°0 hőmérsékleten.

Ha a találmány szerinti eljárással olyan I általános képletű vegyületet állítunk elő, amelynek képletében R^ karboxilcsoportot jelent, úgy ezt a vegyületet észterezéssel, illetve amidálással olyan megfelelő I általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében R^ összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminokarbonilesöpört - ahol a szubsztituensek azonosak vagy különbözőek lehetnek -, továbbá piperidinokarbonil-, morfilinokarbonil- vagy tiomorfolinokarbonilcsoport; vagy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képleteben R^ karboxilcsoport, vagy összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, redukcióval átalakíthatunk egy megfelelő I általános képletű vegyületté, amelynek képletében R^ hidroximetilcsoport, vagy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rg nitrofenilcsoportot jelent, redukcióval átalakíthatunk egy megfelelő I általános képletű vegyületté, ahol Rg aminofenilcsoport, vagy egy olyan I általános képletű vegyületet, amelyben R₂ aminofenilesöpört, acetilezéssQl átala-5180126 kithatunk egy megfelelő I általános képletű vegyületté, amelyben Rg acetamidofenilcsoport.

A karboxil- vagy észtercsoport utólagos átalakítását hldroxlmetilcaoporttá előnyösen komplex fémhidriddel, igy lítiumai uminiumhidr idd el végezzük oldószerben, igy éterben, például tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, 20-100^öC hőmérsékleten, elönyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén.

Az utólagos észterezést vagy amidáláet célszerűen vizelvonó és/vagy a savat aktiváló szer, igy N.N’-diciklohexilkarbodiimid vagy tionilklorid jelenlétében, előnyösen megfelelő oldószerben. igy éterben, kloroformban, tetrahidrofuránban, 0-100°C hőmérsékleten végezzük.

Az utólagos redukciót célszerűen katalitikusén aktivált hidrogénnel, például hidrogénnel Raney-nikkel va^y palládium/ /szén jelenlétében, vagy naszcens hidrogénnel, például cink-sósav, vas-sósav vagy ón/II/-klorid-sósav keverékével végezzük, megfelelő oldószerben, igy vízben, metanolban, víz-metanol keverékben, ecetsavanhidridben vagy jégecetben, 0-100°C hőmérsékleten.

Az utólagos acetilezést cégszerűen acetilkloriddal vagy ecetsavanhidriddel végezzük, adott esetben szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében, adott esetben oldószerben, igy kloroformban, jégecetben. vagy az alkalmazott acetilezőszer feleslegében, 0-100°C hőmérsékleten.

Az előállított I általános képletű vegyületeket, amelyekben R^ karboxilcsoport, szervetlen és szerves bázisokkal fiziológiásán elviselhető sóikká, illetve az előállított I általálános képletű vegyületeket szex’vetlen és szerves savakkal fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatjuk. A bázis lehet például nátriumhidroxid, káliumhidroxid vagy ciklohexilamin, és a sav sósavj brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, tejsav, citron>sav, borkosav, maleinsav vagy fumársav.

A kiindulási anyagokként alkalmazott III-V és VII általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek, illetve önmagukban ismert eljárásokkal előállithatók.

A kiindulási anyagokként alkalmazott VI, VIII és IX általános képletű vegyületeket célszerűen úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő -halogénvegyületet egy megfelelő II általános képletű hidroxiindollal reagáltatunk.

A kiindulási anyagokként alkalmazott II általános képletü vegyületek részben újak, és ezeket a következőképpen állítjuk elő:

egy X általános képletű benzilétert egy XI általános képletű ketonnal etanol-kénsav, jégecetj sósav-etanol, sósav-metanol vagy sósav-izopropanol keverékében kondenzálunk, majd az igy kapott benziloxi-indolt az l-helyzetben alkilezzük, és a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel, illetve brómhid-rogénnel eltávolítjuk, vagy azokat a II általános képletű hidroxi-indolókat, amelyekben R£ aromás csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy XII általános képletű ketont egy XIII általános képletű benziléterrel kondenzálunk, majd az igy kapott benziloxiindolt az l-helyzetben alkilezzük, és a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel, illetve brómhidrogénnel eltávolítjuk, vagy egy 1,4-benzokinont kapcsolunk egy XIV általános képletű telítetlen vegyülettel, vagy egy XV általános képletű indolont palládium/szénnel arömatizálunk, vagy egy XVI általános képletű

-6180126 benziloxiindolt a 3~, illetve a 3- éa 4-helyzetben alkilezünk, majd az igy kapott benziloxi-indolt az 1-helyzetben alkilezzük, és a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel, illetve brómhidrogénnel eltávolítjuk, vagy azokat a II általános képletű vegyületeket, amelyek képletében és R₂ együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot jelentenek, Ufp állítjuk elő, hogy egy megfelelő benziloxifenil-diazóniumsot egy megfelelően szubsztituált acetecetsavetilészterrel reagáltatunk, majd az igy kapott XVII általánoa képletű hidroxiindolt O-benzilezzük, az előállított benziloxl-indolt az 1-helyzetben egy megfelelő Cö-halogén-alkánsav-etilészterrel alkilezzük, az igy kapott dikarbonsavéaztert Dieckraann szerint ciklizáljuk, a terméket elszappanoaitjuk, és dekarboxileazük, az igy kapott ciklusos ketont redukáljuk, és végül a benziloxiszármazék benzilcsoportját katalitikus hidrogénezéssel eltávolítjuk.

Amint azt a bevezetésben említettük, a találmány szerint előállított uj I általános képletű vegyületek és fiziológiásán elviselhető sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek triglicerld- és koleszterincsökkentő hatásúak, elsősorban csökkentik a kisfajsulyu lipoproteinek és növelik a nagyfaj súlyú lipoproteinek mennyiségét.

A biológiai tulajdonságok igazolásához a következő vegyületeket használtak:

A = 2-[j-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxi]-2-metil-propánsav,

B = 2-rt-butil-3-/4-fluor-fenil/-2-metil-lH-indol-5-iloxj] -2-meT i1-pr opáns av,

C = 2-raetil-2-[2-raeti1-1-propíl-3~/4-piridil/-lH-indol-5-ilοχΠ -propánsav-hidroklorid és

D = 2-[2-/4-acetaraino-fenil/-l-propil-lH-indol-6-iloxiJ-2-me^il-propánsav-etilészter

1. Lipidcsökkentő hatás

Irodalom: P. E. Schurr'és tsai: Atherosclerosis Drug' Discovery /1976/, kiadó: C.E. Day; Plenum, New York, 215· oldal. .

Átlagosan 100 g súlyú fiatal hím patkányokon hiperlipemiát idéztünk elő agy, hogy az állatokat 4 napig a következő diétán tartottuk: 10 % kokuszzsir, 1,5 % koleszterin, 0,5 % kólsav, 0,2 % kolinklorid és 15 % szacharóz. A diéta fenntartása mellett az állatoknak két egymást követő napon garatszondával beadtuk a kísérleti anyagokat metilcellulóz szuszpenzióban.Ezután az állatokat éjszakán át koplaltattuk, majd 24 érával a kísérleti anyag második beadása után szérum előállítása céljából az állatoktól vért vettünk.

A szérumban enzimatikusan mértük az'összes koleszterint /Boehringer Mannheim Testkombination 187.313/ és a triglicerideket /Boehringer Mannheim Testkombination 126.039/. A /lipoproteineket Ga*⁺-rnal kicsaptuk, és autoanalizátorban heparinnal nefelometrlásan mértük.

A százalékos csökkenést kontrolbaoportokkal összehasonlítva számítottuk ki.

Az eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti.

-7180126

A vegyü- Dózis Százalékos csökkenés a kontrollcsoporthoz let jel- /mg/kg/ viszonyítva két beadás után_____

zése	összes szérumkoleszterin	Szérumtriglicerid	Szérum-. lipoprotein
A	1,25	- 38,2	- 46,3	- 45,8
	5,0	- 60,9	- 62,6	- 68,2
	20,0	- 56,8	- 54,7	- 75,7
B	1,25	- 37,5	- 44',4 '	- 43,7
	5,0	- 49,8	- 59,3	- 55,2
	20,0	- 49,4	- 56,5	- 53,4
0	1,25	- 30,2	- 45,6	- 37,5
	5,0	- 40,1	- 48,0	- 57,5
	20,0	- 60,0	- 63,6	. _ Σ _
D	1,25	- 34,9	- 35,4	- 42,3
	20,0	- 65,6	- 33,3	- 84,9
2. Akut	toxicitás

Az akut toxicitást tájékozódásul 6 nostényegérből /megfigyelési idő: 7 nap/, illetve 10 egérből /5 nőstény és 5 him egér, megfigyelési idő: 14 nap/ álló csoportokon határoztuk meg. A meghatározást úgy végeztük, hogy garatszondával 1000 vagy 2000 mg/kg dózist adtunk be állatonként metilcellulóz szuszpenzióban. A eredményeket az alábbi táblázat szemlélteti: Vegyület Perorális toxicitás jelzése

A

B

C

D ^-2000 mg/kg 2000 mg/kg ^>1000 mg/kg ^>2000 mg/kg /10 állatból 1 elpusztult/ / 6 állatból 3 elpusztult/ / 6 állatból egy sem pusztult el/ / 6 állatból egy sem pusztult el/

A találmány szerint előállított vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján alkalmasak elsősorban a IIA, IIB ég IV tipusu hiperlipémianak és az érrendszer ez által előidézett érelmeszesedésének a kezelésére. A vegyületek gyógyászati fel'használásra - adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva - a szokásos gyógyszerkészítmények, igy drazsék, tabletták* kapszulák, kúpok, szuszpenziók vagy oldatok alakjában elkészíthetők. Az egyszeri dózis 5-100 mg, előnyösen 5-30 mg, és az 1 napi dózis 10-300 mg, előnyösen 15-90 mg.

A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérsékleti értékeket °C-ban adjuk meg.

Először a kiindulási anyagok előállítását ismertetjük.

A” példa

5-Benziloxi-3-/3-klór-fenil/-2-metil-lH-indol

-8180126

11,7 g /47 mmól/ 4-benziloxi-fenilhidrazin-hidrokloridot és 6,39 g /38 mmól/ /3-klór-fenil/-acetont 55 ml abszolút etanolban feloldunk, az oldathoz 2,7 ml tömény kénsavat adunk, és a keveréket 5 órán át a visszafolyatás hőmérsékletén tartjuk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk ég kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A bepárlás! maradékot kovasavgélen toll*óllal eluálva, kromatográfiásan tisztítjuk. Kitermelés: 6,6 g /50 %/. Olvadáspont: 20° alatt.

B. példa '

5-Benziloxi-3-/3“klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol

3,21 g /9,25 mmól/ 5-benziloxi-3-/3~klór-fenil/-2-metil-lH-indolt 5° ml abszolút dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz 406 mg; /9,3 mmól/ 55 %-os paraffinolajós nátriumhidridot adunk. 1 óra múlva az elegyhez 1^45 g /10,2 mmól/ metiljodidot adunk, és éjszakán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk; A maradékot kovasavgélen, fcoluollal eluálva kromatografáljuk. Kitermelés: 2,56·g /77 %/.

Olvadáspont: 143°.

C példa

5-/3-Klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-ol g /0,011 mól/ 5“benziloxi-3--/3-klór-fenil/-l,2-dimetil-ΙΗ-indólt ÍOO ml dioxán és 50 ml metanol keverékében feloldunk és szobahőmérsékleten és 1 bar nyomáson. 0,5 palládium/szén jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűnéséig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, és kovasavgélen, toluollal eluálva kromatografáljuk. Kitermelés: 2,3-g /68 %/.

Olvadáspont: 68°.

Az A - C példákban leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket:

1,2~dimet il-3-fenil-lH-indol-5-ol

3-/2-metoxi-f eni1/-1,2-dime ti1-lH-indol-5-ol

3-/4-me toxi-feni1/-1,2-di meti1-lH-indol-5-ol

3-/4-met oxi-fenil/-2-metil-lH-indol-5-ol

3-/4qnet oxi -f eni l/-2-rae t i 1-1-propi 1-lH-indo l-5-ol

3-/2-klór-feni1/-2-met il-lH-indol-5-ol 3-/2-klór-fenil/-2-meti1-1-propil-lH-indol-5-ol 3-/4-klór-fenil/-2-raeti1-1-propil-lH-indol-5-ol 3-/4-klór-fenil/-l-hexi1-2-met i1-lH-indol-5-ol 3-/4-klór-fenil/-l-dodecil-2-raetil-lH-indol-5-ol 3-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-ol 3-/2-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-ol l-etil-3-/2-bróm-fenil/-2-metil-lH-indol-5-ol 3-/4-fluor-feni1/-1,2-dimetil-HI-indol-5-ol

1- butil-3-/4-fluor-fenil/-2-metil-lH-indol-5-ol 3—/4—fluor-fenil/-l-hexi1-2-metil-lH-indol-5-ol 3-/3-trifluormeti1-feni1/-1,2-dimetil-lH-indol-5-ol

2- met il-5-/2-met il-feni1/-1-propil-lH-indol-5-ol

2-metil-3-/3~metil-fenil/-lH-indol-5-ol

-9180126

1.2- dimetil-3-/5-metil-f enil/-lH-indol-5-ol

2-tnet i l-3-/4-rne t i 1-f eni l/-lH-indol-5-o 1

1.2- dímctil-3-/4-meti1-fenil/-lH-indol-5-ol

1.2- dimeti1-3-/2-fenil-etil/-lH-indol-5-ol

2- metil-3-/2-fenil-etil/y1-propil-lH-indol-5-ol

3- r2-/4-klór-fenil/

3- J?-/4-klór-feni 7

52-metil-3-/4-piridil/~lH-indol-5-ol 2-izopropil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-o1 2-benzll-3-/4-piridil/-lH-indol-5-ol

1.2- dimetil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-ol 2-izopropi1-1-metil-3-/4-piridil/-lH-ind ol-5-ol

1- etil-2-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-ol

2- metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-ol

1-izopropi1-2-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-ol

1-izobut il-2-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-ol

1- butil-2-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-ol

1.2- dimetil-3-/2-piridil/-lH-indol-5-ol

2- met il-l-propil-3-/4-pi rid.il/-lH-indol-6-ol

2-met i1-1-propil-3-/4-piridil/-lH-ind ol-4-ol

2- met il-3-feni1-1-propil-lH-indol-6-ol

3- benzil-2-metil-1-propil-lH-indol-5-ol 3-/4-klór-benzi1/-2-met i1-1-propi1-lH-ind ol-5-ol 3-/4-metoxi-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-7-ol 2-/4-amino-f enil/-3-met i1-1-prcpil-lH-indol-5-ol 2-/4-amino-feni1/-1-propi1-lH-i ndol-6-ol 5~benziloxi-2-/4-nitro-feni1/-1-propi1-lH-indol 2-/4-acetamino-fenil/-l-propil-lH-indol-5-ol ’ l/-etill -2-metil-l-propil-lH-indol-5-ol ~ ~ l/-etin-2-met il-lH-indol-5-ol _2-/4-metoxi-fenil/-eti f}-2-meti1-1-propi1-lH-indol-5-o1

D példa

5-Benziloxi-3-met il-2-feni 1-lH-indol

3,6 g /0,015 mól/ 2-bróm-propiof enont és 6 /0,03 mól/ 4-

-benzíloxi-anilint 15 ml trietilaminban 2 órán at vísszafolyatással melegítünk. Ezután a keveréket szárazra pároljuk, és a maradékot 2 órán át 180 -on tartjuk, majd lehűtjük, 10 #-os sósavat adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és kovasavgél-oszlopon toluol eluenssel kromatográfáivá tisztítjuk. Kitermelés: 2,8 g /59>5 >/· Olvadáspont: 130°. ;

A D, B és C példák szerint állítjuk elő a következő vegyületeket :

3-raet11-2-fepi1-1-propi1-lH-índol-5-ol

2-/4-klór-fenil/-3-metil-l-propil-lH-indol-5-ol

2- /4-me toxi-fenil/-3-met i1-1-propi1-lH-indol-5-ol

1,3-dimetil-2-/4-piridil/-lH-indol-5-ol

3- metil-1-propil-2-/4-piridil/-lH-indol-5-ol·

E példa »8,9,10-Tetrahidro-ll-/4-piridil/-6H-azepinofl ,2-TaI -indol-2-ol és .

7,8,9, 10-tetrahidro-ll~/4-piridi l/-6H-azepinoQ,2-^a| indol-3-ol

141 g /0,75 mól/ 2-/4-pikolinilidén/-l,3,4,5,6,7-hexahidro10

-10180126

7,8,9,10-tetrahidro-ll-/2-piridil/-6H-azepinofT,

-azepint 1000 ml kloroformban feloldunk, és az oldathoz jeges hűtés közben 89 g /0,8? mól/ 1,4-benzokinon 1000 ml kloroformmal készített oldatét csepegtetjük. A reakciókeveréket 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, 500 ml dimetilformamidban szuszpendáljuk, és 2 órán át 100 -on tartjuk. Ezután a keveréket lehűtjük, leszivatjuk, és a maradékot dimetilformamiddal és acetonnal mossuk. így a tiszta 2-hidroxi-izomert kapjuk.

Kitermelés: 38,1 g /18,2 %/. Olvadáspont bomlás közben: 345-348°.

Az összes anyalugot bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként kloroform-metanol 20:1 arányú keverékét alkalmazva. Az eluátumot bepároljuk, és a maradékot' acetonnal eldörzsöljük, igy kapjuk a tiszta 3-hidroxi-izomert. Kitermelés: 19,8 g /9,5 %/· Az olvadáspont bomlás közben: 266-270°.

Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket: ll-/2-kinolil/-7j8,9ilO-tetrahidro-6H-azepinofl,2-al -indol-2-ol

2-ajindol-2-ol

7,8,9,10-tetrahidro-l,3-dimetll-ll-/4-piridil/-6H-azepinoJj,2-a] indol-2-ol

6,7,8,9-tetrahidro-10-/4-piridil/-pirido[I,2-ajindol-2-ol

7,8-dihidro-9-/4-piridil/-6H-pirrolo[l_f2-^ inSol-2-ol 2-/4-nitro-fenil/-l-propil-lH-indol-6-ol.

F példa

2-Benziloxi-7»8,9,10-tetrahidro-ll-fenil-6H-azepino l,2-a^!-indol ^> a/ 5-Hidroxi-3~fenil-lH-2-indolkarbonsav-etilészter 193 g /0,82 mól/ 4-benziloxi-anilin-hidrokloridot 650 ml 1:1 higitásu sósavban 65,9 g /0,95 mól/ nátriumnitrittel diazotálunk. Az igy kapott diazóniumsó-oldatot -5°-on 198,2 g /0,9 mól/ 2-benzil-acetecetsav-etilészter és 140 g káliumhidroxid vizes etanollal készitett oldatához adjuk, az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, toluollal extraháljuk, és a toluolos extraktumot bepároljuk. A bepárlási maradékot abszolút etanolban feloldjuk, és a forrás hőmérsékletén sósavgázzal telitjük. A reakcióoldatot szűrjük és bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluensként toluol-etilace- . tát 7:1 arányú keverékét használva.

Kitermelés: 56»4 g /24,5 %/· Olvadáspont: 133-135°· b/ 5-Benziloxi-3-fenil-lH-2-indolkarbonsav-etilészter 26 g /92,4 mmól/ 5-hidroxi-3-fenil-lH-2-indolkarbonsav-etilésztert 27,6 g káliumkarbonáttal és 11 ml /92,4 mól/ benzilbromiddal 700 ml metiletilketonban 4 napig visszafolyatással ' forralunk. Ezután a reakciókeveréket megszűrjük, és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen toluollal eluálva kromatografáljuk. Kitermelés: 20,6 g /60-%/.

Olvadáspont: 20° alatt.

c/ 5-/2-Etoxi karboni1-5-benziloxi-3-feni1-lH-indol-l-i1/-valériánsav-etilészter

23,5 g /63>3 mmól/ 5-'benziloxi-3-fenil-lH-2-indolkarbonsav-etiíésztert abszolút dimetilformamidban 3,0 g /63,3 mmól/

-11180126 %-os nátriumhidriddel keverünk. 30 perc múlva az elegyhez 13,2 g /63,3 mmól/ 5-bróm-valériánsav-etilésztért adunk, és az elegyet 3 napig keverjük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, és kovasavgélen, elueneként toluol-aceton 20tl arányú keverékével kromatografáljuk.

Kitermelési 33»9 g /92,6 %/. Olvadáspont» 20^ö alatt.

d/ 2-Benziloxi-7 χ8,9»10-tetrahidro-10-oxo~l1-feni1-6H-9-a z ep ino Γ1,2-a]ind o1-karbons av-e111és zt er g /46 mmól/ 5-/2-etoxikarbonil-5-benziloxi-3-fenil-lH-indol-l-il/-valériánsav-etilésztert 150 ml toluolban feloldunk, és 4 óra alatt hozzácsepegtetjük 5,2 g /46 mmól/ kálium-üerc-butilát 1JO ml toluollal készített, forrásban lévő szuszpenzióját. A képződött etanolt a toluollal eközben ledesztllláljuk. Az elegyet lehűtjük, jéghideg, higitott sósavat adunk hozzá, és toluollal extraháljuk, A toluolos extraktumot bepároljuki és kovasavgélen toluol eluenssel kromatografálva tisztítjuk.

Kitermelést 5,8 g /18,2 %/· Olvadásponti 108-111°.

e/ 2-3enzlloxi-7_x8,9.10-tetrahidro-10-oxo-ll-fenil-6H-azepinoLl,2-aJindol

2,8 g /6.17 mmól/JÍ-beaziloxi-7|ö,9»10-tetrahidro-10-oxo-ll-fenil~6H-9-azepinoÍI,2-a]indolkarbonsav-etilésztert és 0,36 g /6,1 mmól/ nátriümklőridot 3,5 ml dimetilszulfoxid és · 0,35 ml víz keverékében 4 órán át visszafolyatással forralunk. A reakoiókeveréket lehűtjük, etilacetátban felvesszük, nátriumszulfáton szárítjuk, leszivatjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük és leszivatjuk. Kitermelést 2,3 g /97»7%/.

Olvadáspont: 126-128°.

f/ 2-Benziloxl-7 »8,9,10-tetrahidro-ll-fenil-GH-azepino

Q, 2-a] ind ol

2,3 g /6 mmól/ 2-benzlloxl-7,8,9»10-tetrahidro-10-oxo-ll-fenil-6H-azepinoQ,2-a] indolt, 4,5 ml 80 %-os hidrazinhidrá- tot és 1,5 g káliumhidroxidot 6 ml trletilénglikolban 2 órán át 180-on, majd 4 órán át 220 -on tartunk. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük, vizet adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot bepároljuk, kovasavgél-osz-r lopon, toluol eluenssel kromatografáljuk, igy színtelen kristályokat kapunk.

Kitermelés: 0,8 g /36,3 %/· Olvadáspont: 147-149°·

A fenti terméket a 0 példa szerint reagáltatva, 7,8i9,10-tetrahidro-ll-fenil-6H-azepinoQ,2-aJindol-2-olt kapunk.

G példa

5-BenzLloxi-3-/4-piridilmetil/-lH-indol

0,27 mól magnéziumból, 0,30 mól metiljodidból és 200 ml éterből előállított Grignard-oldathoz 33»8 g /0,152 mól/ 5-benziloxi-lH-indol 800 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük, majd 0-5° hőmérsékleten 13,2 g /0,08 mól/ 4-klórmetilpiridin-hidrokloridot adunk a keverékhez. Ezután 500 ml abszolút benzolt adunk a reakcióelegyhez, az étert ledesztilláljuk, és 2 órán át visszafolyatással forraljuk. A keveréket éjszakán

-12180126 át állni hagyjuk, majd jeget ég sósavat adunk hozzá. A keveréket dekantáljuk, a viszkózus maradékhoz vizes ammóniát adunk, és kloroformban felvesszük. A kloroformos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, etilacetát eluenssel kromatografáljuk.

Kitermelési 11,6 g /46 %/. Olvadásponti 124-126°.

A G, B és C példák szerint állítjuk elő az alábbi vegyületeket i

3,4-dibenzil-l-propil-lH-indol-5-ol és

1- propil-3-/4-piridllmetil/-lH-indol-5-ol.

H példa 3-Metil-2-/4-nitro-fenil/-l-propil-lH-indol-5-ol g /10 mmól/ 5-benziloxi-3-metil-2-/4-nltro-fenil/-l-propil-lH-indolt és 40 ml telített, jégecetes brómhidrogén-oldatot 20 percig vieszafolyatáasal forralunk. A keveréket bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen, eluensként toluol-aceton 20:1 arányú keverékével kromatografálva tisztítjuk. Kitermelés: 0,85 g /27,4 %/. Olvadáspont: 20° alatt,

J példa

2- Metil-3-fenil-lH-lndol-4-ol

22,5 g /0,1 mól/ 4,5,6,7-tetrahidro-2-metil-3-fenil-lH-4-indolon és 5 g palládium/szén keverékét 6 órán át 200° hőmérsékleten tartjuk. A keveréket lehűtjük, éterrel elkeverjük, és szűrjük. Az éteres szürletet bepároljuk, és a maradékot toluol eluenssel kovasavgélen kromatografáljuk.

Kitermelési 6,7 g /3θ %/· Olvadáspont: 20° alatt.

1. példa

2-Met i1-2-ΓΪ,2-di met11-3-feni1-lH-ind ol-5-iloxTJ-propánsav-etilészter g /42 mmól/ 1,2-dimeti1-3-fenil-lH-indol-5-olt 10 ml abszolút dimetilformamidban 223 mg /5 mmól/ 55 %-os olajos nátriumhidrid-szuszpenzióval nátriumsóvá alakítunk, és szobahőmérsékleten 990 mg /5 mmól/ 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterrel elegyítjük. A keveréket 6 órán át reagáltatjuk, ekkor az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a reakcióterméket kovasavgél-oszlopon, eluensként toluol-etilacetát /9:1/ arányú keverékét használva, kromatográfiásan tisztítjuk. A tisztított észtert tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot petroléterrel kezeljük. Kitermelés: 330 mg /34%/. Olvadáspont: 115°.

2. példa 2-[)-/2-Metoxi-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxi]-2-metil-

-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/2-metoxi-fenil/-1.2-dimetil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilesztérből az 1. példa szerint eljárva, hexametilfoszforsavtriamid oldószer alkalmazásával állítjuk élő.

Olvadáspont: 20° alatt. Tömegspektruma /m/e/: számított: 381 talált: 381

-13180126

Kitermelés: 68 %.

3» példa

2-^-/4-Met oxi-f eni1/-1,2-d i me t i1-ΙΗ-indo1-5-1lox{] -2-meti1-propénsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/4-metoxi-fenil/-1.2-dimetil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-meti1-pronánsav-etileszterből ez 1. példa szerint eljárva állítjuk elő.

Kitermelés: 58 %i

Olvadáspont: 82°.

4. példa

2“β-/4-Μθt oxi-fenil/-2-met i 1-lH-indo 1-5-iloxi] -2-meti 1-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/4-metoxi-fenil/-2-metil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2^j-metil-propánsav-etilészterböl az 1. példa szerint állítjukelő.

Kitermelés: 34 %. Olvadáspont: 108°.

5. »......Példa

2-Q-/4-Metoxi-fenil/-2-metil-l-propll-lH-indol-5-ilox£J -2-metil-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/4-metoxi-fenil/-2-tneti 1-I-propil-lH-indol-5-olbol és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az

1. példa szerint állitjuk elő.

Kitermelés: 68 %. Olvadáspont 85°

6. példa

2-0-/2-Klór-f eni l/-2-meti l-lH-indol-5-iloxi] -2-metil-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/2-klór-fenil/-2-metil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből állítjuk elő az 1. példa szerint.

Kitermelés: 58 %. Olvadáspont: 102°.

7. példa

2-[J-/2-Klór-fenil/-2-metil-l-propil-lH-indol-5-iloxiJ -2-metil·· -propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/2-klór-fenil/-2-metil-l-propil-lH-indol-5-olból es 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterbol az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 32 Olvadáspont: 82°.

8. példa

2-|j-/4-Klórfenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxi]-2-metil-propánsav-etilészter

Λ fenti vegyületet 5-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterböl az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 48 %,·

Olvadáspont: 120 .

9. példa

2-[3-/3-Klór-feni1/-1,2-d i me t i1-lH-indol-5-iloxij-2-me t i1-propárísav-etilészter

-14180126

A fenti vegyületet 3-/3~klór~fenil/-l,2-diraetil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-[netil-propánsav-etilészterből az 1. példa ezerint állítjuk elő.

Kitermelési 80 %. Olvadáspont: 90 .

10. példa 2-[í-Etil-3-/2-bróm-fenil/-2-metil-lH-indol-5-iloxQ-2-metil-propáneav-etilészter

A fenti vegyületet l-etil-3-/2-brómfenil/-2-metil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2--metil-propánsav-etilészterböl az 1.példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 8%* Olvadáspont 88°.

_ H* példa

2-Γ3-/4- Fluor-feni l/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxi] -2-metil-propánSav-etilészter -A fenti vegyületet 3-/4-fluor-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2*-metil-propánsav-etilééztérből az 1. példa szerint állítjuk·elő.

Kitermelési 70 Olvadáspont: 108°.

12. példa

2-[l-Butil-3-/4-fluor-fenil/-2-metil-lH-indol-5-iloxl] -2-metil-prbpánsav-etilészter

A fenti vegyületet l-butil-3-/4-fluor-fenil/-2-metil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 74 %. Tömegspektruma /m/e/: számított: 411 talált: 411

Olvadáspont: 20 alatt.

13. példa

2-Π5-/4—Fluor-fenil/-l-hexi1-2-metil-lH-indol-5-iloxiJ-2-metil-pröpánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/4-fluor-fanil/-l-hexil-2-metil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-meti’l-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 74 %. Tömegspektruma /m/e/: számított 4J9 _ talált: 439

Olvadáspont: 20° alatt.

14» példa

2-(5-/3-Trifluormet i1-feni1/-1,2-dimet i1-lH-indol-5-iΙοχΓ]-2-metil-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/3-trifluormeti1-feni1/-1,2-dimetil-lH-indol-5-olbol és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az

1. példa szerintállítjuk elő:

Kitermelés: 30 %. Tömegspektruma /m/e/: számított 419 Olvadáspont: 20° alatt. talált: 419

15* példa

2-Meti l-2-£^-met i l-3-/2-met i 1-fenil/-l-propil-lH-indol-5-i loxlj-propánsav^étilészter

A fenti vegyületet 2-metil-3-/2-metil-fenil/-l-propil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2^metil-propánsav-etilészterből áz 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 42 %. Olvadáspont: 70°.

-15180126

16. példa

-Me til-2-[2-me t i 1-3 -/3-met i 1-f eni l/-lH-ind o 1-5-i loxí^ -prop ánsav-etilészter

A fenti vegyületet 2-tnetil-3-73-tnetil-feni]/-lH-lndol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelési 62 %, .Tömegspektruma /m/e/: számított 351

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 351

17. példa 2-Metil-2-ri,2-dimetil-3-’/5-metil-fenil/-lH-indol-5~iloxi2|-propánsav-etileszter

A fenti vegyületet l,2-dimetil-3-/3-metil-fenil/-lH-indol-5-01661 és 2-bróm-2-^umetií-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állít jak· elő.

Kitermelés: 4? %> Olvadáspont: 87°.

18. példa

2-Meti1-2-f^-met il-3-/4-met i1-fenil/-lH-indol-5-iloxIJ -propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 2-metil-3-/4-metil-fenil/-lH-indcl-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítják elő.

Kitermelés: 24 Olvadáspont: 121°.

19. példa

2-Metil-2-H,2-dimetil-3-/4-metil-fenil/-lH-indol-5-iloxr[-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet l,2-dimetil-3-/4-metil-fenil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-meti1-propánsav-etilészterből az 1, példa szerint állítják elő.

Kitermelés: 41 % Olvadáspont: 83°·

20. példa

2-Me t i1-2- [1,2-di me t i1-3-/2-feni1-et i1/-1H-Indo1-5-iΙοχΤ]-propánsav-etileszter

A fenti vegyületet l,2-dimetil-3-/2-fenil-etil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2^j-meti 1-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állitjuk elő.

Kitermelés: 59%»· Olvadáspont: 71°.

21. példa 2-Metil-2-[2-metil-3-/2-fenil-etil/-l-propil-lH-indol-5-iloxi]-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 2-tnetil-3-/2-fenil-etil/-l-propil-lH-indol-5-olból es 2-bróm-2-meti1-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állitjuk elő.

Kitermelés: 69 %* Tömegspektruma /m/e/: számított 407

Olvadáspont: 20°alatt. talált: 407

22. példa '

2-£3-£2-/4-Klór-f enil/-etiT] -2-tcet;i l-l-propil-lH-indol-5-iloxiS-2-metll-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-Qí-/4—klór-fenil/-etiIJ-2-metil-l-propil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-prop5nsav-etilész16

-16180126 térből az 1. példa szerint állitjuk elő.

Kitermelés: 74 Tömegspektruma /m/e/: számitott:441

Olvadáspont: 20°alatt. talált: , 443

23. példa

2-f3-Í2-/4-Klór-feni l/-etif]-2-metil-lH-indol-5-iloxi3-2-metil-propansav-etilészter

A fenti vegyületet 3“C2-/4-klór-fenil/-etilI -2-metil-lH*· -indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánaav-etilészterből az 1. példa ezerint állítjuk elő.

Kitermelés: 47 %,

Olvadáspont: 90°.

24« példa 2-^3'x[2-/4-Metoxi-f6nil/-etil]-2-metil-l-propil-lH-indol-5-iloxiy2-metil-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-íg-/4-metoxi-fenll/-etil] -2-metil-l-propil-lH-indol-5~olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterbol az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 74 %. Tömegspektruma /tn/e/: számított:4J7

Olvadáspont: 20° alatt talált: 437

25* példa

2-Metil-2-t2-raeti1-3-/4-píridil/-lH-indo1-5-iΙοχΓΙ -propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 2-metil-3~/4-piridil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterböl az 1. példa szerint állítjuk elő. Kitermelés! 35 %» 0lvad áspont: 115°.

'26. példa

2-Q>-Izopropil-3-74-piridil/-lH-indol-5--iloxi)-2-metil-propánsav-etilészter

A fonti vegyületet 2-izopropil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint dilitjak'elő.

Kitermelés: 25

Olvadáspont: 210°.

27, példa 2-r2-Benzil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxri-2-metil-propánsav-euilészter

A fenti vegyületet 2-benzil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilégzterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 21 %. Olvadáspont: 156°.

28. példa

2-Met i1-2- Π., 2-dimetil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-i loxQ-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet l,2-dimetil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint 'állítjuk elő.

Kitermelés;, 55 %_A' Olvadáspont;: 104°.

29. példa

2- [2-TZ?rprSpTT-l-meüil-3-/4-piridil/-lH-iadol-5-iloxi -2-met1117

-17160126

-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 2-izopropll-l-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-olból és 2-brém-2-metil-propánsav-etilésztarből az 1; példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 70 %. Olvadáspont: 102°.

30. példa

2-Q^Etil-2-metil

pánsav-etilészter

A fenti vegyületet l-etil-2-metil-3-/4-pirldil/-lH^indol-5-olból és 2-bróm-2^metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk·elő.

Kitermelés: 55 Olvadáspont: 78°.

31, példa

2-Metll-2-fé-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxi] -propánsav-^t 1lé szt er

A fenti vegyületet 2-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilésztérből az 1. példa szerint állítjuk'elő.

Kitermelés: 36 %· Olvadáspont: 90 .

. 32. példa

2-Q-Izopr opi 1-2-met i l-3-/4-pir id i 1/-1H-Ind o 1-5-i loxi] -2-met11-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet l-izopropil-2-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2;_;metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk előT Kitermelés: 53 %· · Olvadáspont: 128°.

_ 33« példa

2-4_2.-Izobutil-2-metil-3-/4-plridil/-lH-indol-5-iloxiJ-2-metilA fenti vegyületet l-izobutil-2-metil-3“/4-piridil/-lH-in-

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 394.

34Ϊ példa

2-Q.-Butil-2-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxrj-2-metil-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet l-butil-2-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-olból ée 2-bróm-2-metil-propánsav-etilésztérből az 1. példa szerint állítjuk·elő.

Kitermelés: 44 %. ‘ Tömegspektruma /m/e./:számított: 394í

Olvadáspont: 20° alatt. talált: . 394·.

35. Példa ' '

2-Metil-2-QL,2-dimetil-3-/2-pirldil/-lH-indol-5-iloxI^-propánaav-etilészler

A fenti vegyületet l,2-dimetil-3-/2-piridil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk-elő.

Kitermelés: 52 %; Olvadáspont: 80°.

-18180126

36. példa

2-Metil-2-£3-nietil-2-f eni 1-1-propi l-lH-indol-5-ilox3 ~P^roPAnsav-etilégzter

A fenti vegyületet 3-nietil-2-fenil-l-propil-lH-indol-5-ólból ég 2-brótn-2-metil-propángav-etilészterből az 1, példa szerint állítjuk'elő_T

37^nélda

3-[2-/4-Klór-f eni l/-3-®e t i 1-1-propi 1-lH-ind ol-5-i lox Q -2-met i1-propánsav-etilésztár

A fenti vegyületet 2-/4-klór~fenil/-3-nietil-l-propil-lH-indol-5-olból es 2-bróm-2-^í-metil-propánsav-etilészterbol az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelési 84 %»

Olvadáspont: 75°»

38, példa

2-r2-/4-Metoxi-fenil/-3-meti1-1-propi1-lH-indo1-5—i lbxi] -2-met i1-prop áns av-et ilészter

A fenti vegyületet 2-/4-metoxi-fenil/-3-metil-l-propil-lH-indol-5-oIbol ég 2-bróm-2-metil-propángav-etilészterből az

1. példa ezerintállítjuk elő.

Kitermelés: 70

Olvadáspont: 93°·

39» példa

2-Meti1-2-CTT3-dimeti1-2-/4-piridi1/-1H-indο1-5-i1oxij “P^r0P^ⁿ~ gav-etilészter

A fenti vegyületet 1,3-dimetil-2-/4-piridil/-lH-indol-5-olból ég 2-bróm-2-metil-propángav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk·elő..

Kitermelés: 55 %♦ Tömegspektruma /m/e/: számított:352|

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 352,

A termék hidrokloridját’éteres oldatból izopropanolog hidrogénkloriddal csapjuk ki.

Kitermelés: 85

Olvadáspont 164 .

40. példa

2-Meti 1-2-[J-meti 1-1-propil-2-/4-piridil/-UI-indo 1-5-iloxil-propánsav-etilégzter

A fenti vegyületet 3-meti1-1-propil-2-/4-piridil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 70 %,'

Olvadáspont: 106°.

41. példa

2-0.1-/2-kinoli 1/-7,8,9, lO-tetrahidro-6H-azepino[l,2-aJ indol-2-iloxfj-2-metil-propánsav-etilégzter

A fenti yegyületet ll-/2-kinolil/-7,8,9,10-tetrahidro-6Hyazepinop.,2-a] indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterbőr az Γ, példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 36 %. '.

Olvadáspont; 96-98°.

42. példa

2-[7,8,9,lÖ-Tetrahidro-114/4-piridil/-6H-azepino£l,2-£| indol19

-19180128

-2-1 ΙοχΠ-2-me t11-propánsav-et1 léa a tar

A fenti γβ gyű le tat 7»8i9ilO-tetrahidro-ll-/4-pirldil/-6H-azeplnon.,2-aJindol-2-olból ég 2-bróm-2-tnetil-propánaav-etiléazterbőiaz Γ. példa ezerint állítjuk elő.

Kitermelés: 79 »3 %» Olvadáspont: 118-119°·

43· példa 2-rj,8,9|10“Tetrahldro-ll-/4-piridll/-6H-azepin^on.,2-£]lndol-3-iloxi]-2-metil-propánaav-etilészter ·

A fenti vegyületet 7,8,9»10-tetrahidro-ll-/4-piridil/-6H-azepinon.,2-aJlndol-3-olból éa 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterbői az í. példa szerint állítjuk elő. Kitermelési 6,5 %* _Λ*

Olvadáspont! 145-146°.

44. példa 2-[V,8,9»10-Tetrahidro-l,3-dimetil-ll-/4-pirldil/-6H-azepino nT^-áj indo 1-2-iloxi -2-niet i 1-propánsav-eti lé s zt er

A fenti vegyületet 7.8.9» 10-tetrahidro-l,3-dlmetil-11-/4-^. -plridil/-6H'razepinoLj.,2-á]inaol-2.-olból és 2-bróm~2-metil-pro4 pánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk elő. Kitermelés: 55 %· _n'

Olvadáspont! 115-117 .

45« példa 2-[j7,8,9.10-Tetrahldro-ll-/2-piridil/-6H-azepino[l,2-a]indol-2-iíoxiJ-2-metll-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 7t8,9.10-tetrahidro-ll>-/2-piridil/-6H-azepinop_i27ajindol-2-olból éa 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 45 %. Olvadáspont: 98-99°.

46» példa >

2-Fp ,7»8,9-Tetrahidro-10-/4-plrídil/-pirldo£J,2-£]indol-2-iloxíj-2-meti1-propánsav-etilészter

A fejatl vegyületet 6.7t8,9-tetrahldro-10-/4-piridil/-pirido[I,2-^Jindol-2-olból éa 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterbol az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 34,9 % Tömegspektruma /m/e/: számított: 378| Olvadáspont: 20° alatt. talált: 378.

47, példa

2-45.8, -Dihidro-9-/4-piridil/-6H-pirroló|T.,2-a] indol-2-iloxí]-2-metll-propánsav-etilészter ' A fenti vegyületet. 7»8-dihidro-9-/4-piridil/-6H-pirroló [1,2-a]indol-2-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etileszterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 51 %· Tömegspektruma /m/e/:számitott: 364|

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 364.

48-. példa

2-Metil-2-[^-mét11-1-propil-3-/4-piridil/-lH-indo1-6-1ΙοχΓ]-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 2-meti1-1-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-6-olból és 2-bróm-2-metil-propansav-etilészterböl az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 29,2%. Tömegspektruma /m/e/:azámitott: 380$

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 380.

-20180126

49. példa 2-Metil-2-[b-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-4-iloxÍ]-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 2-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-in(jol-4-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 21.9 %· _n' Olvadáspont: 122-124°.

50. példa

2-Meü11-2-P-met i1-3-feni1-1-propi1-lH-indo1-6-iloxi] -propánsav-etilészler

A fenti vegyületet 2-meti1-3-fenil-l-propil-lH-indol-6-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk, elő.-/Az oldószer glikoldimetiléter./ Kitermelés: 36,7 %· · Tömegspektruma /m/e/: számított: 379l

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 379.

51. példa

2-Metil-2-|j2-nietil-5-fenil-lH-indol-4-iloxiQ-propánsav-etil.é8z· tér

A fenti vegyületet 2-metil-3-fenil-lH-i-indol-4-olból és 2-bróm-2-metil-pro.pánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 40 %. ¹ Tömegspektruma /m/e/: számított: 3371

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 337.

52o példa

2-/3-Benzil-2-metll-l-propil-lH-indol-5-iloxi/-2-metil-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-benzi1-2-meti1-1-propi1-lH-lndo1-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterbol az 1. példa szerint állítjuk'elő.

Kitermelés: 55 %. ' Tömegspektruma /m/e/: számított: 5931

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 393«

53» példa

2-Q-/4-Klór-benzi l/-2-met i 1-1-pr opi l-lH-indol-5-i lox/Q -2-metil-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/4-klór-benzil/-2-meti 1-1-propiÍ-IH-*· -indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állitjuk elő.

Kitermelés: 57 %. · Tömegspektruma /m/e/: számított: 427;'

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 427/429.

54, példa

2-Í3-L2V4^Klór-f eni l/-et i Π-2-me t il-l-a Ili l-lH-indol-5-i loxA-2-^eHl-propánsav-etilész€er g /5. mmól/ 2-(3-l2-/4-klór-fenil/-etil]-2-metil-lH-indol-5-iloxi5-2-metil^ropánsav-etilészbert 20 ml abszolút dimetilformamidban 0,24 g //χ»5 mmól/ 55 %-os olajos nátriumhidrid-szuszpenziéval riátriumsóvá alakítunk, és szobahőfokon 1,2 g /10 mmól/ allilbromiddal alkilezzük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a száraz maradékot toluolban feloldjuk, szűrjük, és kovasavgél-oszlopon toluol eluenssel kromatográfáivá tlszt i ti j d Ic · *

Kitermelés: 36 %. .Tömegspektruma /m/e/: számított: 439;' , x. „Zo , talált: 439/441.

Olvadáspont: 20 alatt.

-21180126

55» példa 2-Metil-2-r2-metil-3-fönil-l-propil-lH-indol-4-iloxl] -propáneav-etilészUer

A_fenti vegyületet 2-metil-2-f2-met il-3-fenil-lH-indol-4-iloxij-propánsav-etilészterből és piropilbromidból az 54· példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 2? %. · Tömegspektruma /m/e/: számított: 3791

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 379»

56. példa

2-£|-/4-Metoxi-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-7-iloxTJ-2-metil-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/4-metoxi-fenil/-1.2-dimetil-lH-indol-7-olból és S-bróm-^metil-propánsav-etilesztérből az l«pélr da szerint állítjuk elő. Kitermelés: 58 %»' Olvadáspont: 108°.

57» példa

2-|3-/2-Me t oxi-feni1/-1,2-d i me t i1-lH-ind o1-5-iΙοχϊ] -2-me 111-prőpánsav g /2,6 mmól/ 2-|j-/2-metoxi-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxfl-2-metil-propansav-etilésztert 18 ml metanolban feloldunk, és az oldathoz 2 ml vízben oldott 0.35 g káliumhidroxidot adunk. A keverékhez szobahőfokon 3-4 óra alatt olyan lassan csepegtetünk 6 ml vizet, hogy az észter maradandóan ne váljék ki. A reakcióelegyet 2-3 órán át keverjük, majd a metanolt rotációs bepárlóban ledesztilláljuk. Ezután 20 ml vizet adunk a maradékhoz, és a lúgos oldatot éterrel kétezer extraháljuk. A vizes fázist sósavval megsévanyltjuk, éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és az étert ledesztilláljuk.'A maradékot petroléterrel kezeljük, így kapjuk a szabad savat. Kitermelés: 0,9 g‘/97 %/· Olvadáspont: 120°.

58. példa 2-[3-/4-Metoxi-fenll/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxTl-2-metil-propánsav

A fenti vegyületet 2-[3-/4-metoxi-fenil/-l,2-dimetil-lH-indo1-5-iloxij-2-metil-propánsav-etilészterből.¹ az 57» példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés: 60 %. Olvadáspont: 106°.

59, példa

2-Γ3-/4-Metoxi-feni1/-2-met i1-1-pr op i1-lH-i nd 01-5-iloxi] -2-metil-propánsav ^J

A fenti vegyületet 2-L3-/4-metoxi-fenil/-2-metil-l-ptopil·· -lH-indol-5-iloxil-2-metil-propánsav-etilészterből.-az 57. pél·· da szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés: 44 '

Olvadáspont: 99°.

60« példa

2-£3-/2-Klór-fenil/-2-metil-l-propil-lH-indol-5-iloxi]-2-metil·» -propánsav .

A fenti vegyületet 2-££-/2-klór-fenil/-2-metil-l-propil-lH-indol-5-iloxiJ-21metil-propánsav-etilészter)?ől, az 57» péV

-22180126 da szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés: 49 %.· Olvadáspont: 140°.

61. példa

2-Q-/4-Klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-i lox{] -2-metil-propánsav—

A fenW. vegyületet 2-[^-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxn-2-metil-propánsav-eti.lészterből az 57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelés: 80'

Olvadáspont: 150°.·

62, példa

2-Q-Et i l-3-/2-bróm-feni l/-2-met i l-lH-indol-5-i loxQ -2-meti 1-propánsav

A fenti vegyületet 2-£l-etil-3-/2-bróm-fenil/-2-métil-lH-indol-5-iloxil-2-metil-propánsav--etilészterből,'az 57» példa szerint végzeft lúgos hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelés: 58 %t Olvadáspont: 114°.

63* példa

2-Metil-2-[2-metil-3-/2-meti1-fenil/-l-propil-lH-indol-5-iloxi}-propánsav

A fenti vegyületet 2-₌metil-2-[2-metil-3-/2-metil-fenil/-l-propil-lH-indol-5-iloxy-propánsav-eti lésztérből, ez 57· példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés: 54 %,· Olvadáspont: 100°.

64. példa

2-Meti 1-2-jl-met i l-3-/3-met i 1-feni l/-lH-ind ol-5-i loxQ -propánsav rA fenti vegyületet 2-metil-2-L£-metil-J-/3-metil-fenil/-lH-indol-5-iloxi]-propánsav-etilészterből, az 57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelés: 59

Olvadáspont: 85 ·

65« példa

2-Met i 1-2-Γ1,2-d i me t i 1-3 -/ 3-meti 1-feni 1/-ΙΗ-indο 1-5-iloxil -propánsav rA fenti vegyületet 2-metil-2-lj,2-dimetil-3-/3-metll-fenil/-lH-indol-5-iloxíj-propánsav-etilészterből, az 57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelés: 77 %. Olvadáspont: 124°.

66. példa 2-(3-/3-Trifluormetil-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxiJ-2-meti1-propánsav

A fenti 'vegyületet 2-Q-/3-trifluormetil-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxíj-2-metil-propánsay-etilészterbőlj az 57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés 80 %. Olvadáspont: 130°.

67. példa

2-(jL-But i 1-3 -/4-f luor-f eni 1/ -2-me t i 1-lH-ind ol-5-i loxiJ-2-de t i l·· -propánsav ·

-23180128

A fenti vegyületet 2-|j-butil-3-/4-fluor-fenil/“2-metil-lH-indol-5-iloxΠ -2-meti 1-propánsav-etilészterből, ' az 57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés: 69 Olvadáspont: 120°.

68. példa 2-[j-/3“^Klór-fenil/-l,2-dimetil-'lH-indol-5-iloxi] -2-metil-propánsav

A fenti vegyületet 2-{3*75-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxf]-2-metil-propánsav-etilészterből,'az 57. példa szerint végzefu lúgos hidrolízissel állítjuk elő.· Kitermelés: 79 %·' Olvadáspont: 162 ,

69. példa

2-£5-r2-/4-Metoxi-fenil/-etil]-2-meti1-1-propil-lH-indo1-5-iIoxl^-2-metll-propánsav

A fenti vegyületet 2-Jc3-[2-/4-metoxi-fenil/-etiQ-2-metil‘' -l-propil-lH-indol-5-iloxy -2-metil-propánsav-etilószterből, ' az 57· példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állitjuk elő. Kitermelés: 86 %. ' Tömegspektruma /m/e/: számított: 409;

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 409.

ÍO, példa 2-/4-Klór-fenil/-etill-2-metil-l-propil-lH-índol-5-iloxiL11-propánsav . ⁷

A fenti vegyületet 2->3-(2-/4-kl6r-fenil/-etil]-2-metil-1-propi1-lH-indo1-5-iloxij-2-met i1-propánsav-eti16s zterbö1, ' az 57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állitjuk elő. Kitermelés: 92 %. · Tömegspektruma /m/e/: számított: 41?;

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 413/415

71, példa

2-Met il-2-Γΐ,2-dimetil-3-/2-f er.i1-et il/-lH-indol-5-iloxjfl -propánsav —

A fenti vegyületet 2-metil-2-[l,2-dimetil-3-/2-fenil-etil/· -lH-indol-5-iloxi|-propánsav-etilészterből, az 57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állitjuk elő. Kitermelés: 84 %.

Olvadáspont: 68°,

72. példa

2-Metil-2-{j-metil-3-/2-fenil-etil/-l-propil-lH-indol-5-iloxiJ-propánsav

A fenti vegyületet.2-metil-2-[2-raetil-3-/2-fenil-etil/-l-propil-lH-indol-5-iloxiJ-propánsav-etilészterből, az 57» példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állitjuk elő. Kitermelés: 75 %. Tömegspektruma /m/e/: számított: 379;

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 379·

73< példa

2->3-rj-/4-klór-feni]/-etilI-2-meti l-l-allil-lH-indol-5-iloxM -2-^ietil-propánsav ^y

A fenti vegyületet 2->3-£2-/4-klór-fenil/-etif]--2-metil-l-i-a Ili 1-lH-indo 1-5-i loxiA ^2-me t i l-propánsav-et i lészt erbő 1' az 57» példa szerint végzetv lúgos hidrolízissel állitjuk elő. Kitermelés: 67 %. > Tömegspektruma /m/e/: számított: 411;

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 411/413

-24180126

74. Példa

2-Met11-2-fö-met11-2-feni1-1-propi1-lH-indo1-5-iΙοχΠ-propáneav **

A fenti vegyületet 2-metil-2-[3-metil-2-fenll-l-propil-lH-indol-5-iloxiJ-propánéav-etilésζτérből, az 57· példa szeririJ végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelés: 73 %<’ Olvadáspont: 135 ·

75. Példa

2-[2-/4-Klór-fenil/-5-raet i1-1-propil-lH-indol-5-iloxi] -2-met11-propánsav

A fenti vegyületet 2-Q>-/4-klór-fenil/-3-metil-l-propil·-lH-lndol-5-iloxíl -2-netll-propánsav-etilésztérből. · az 57. példa szerint végzete lúgos hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés: 6? %. · Olvadáspont: 110°.

76. példa 2-f2-/4-Metoxi-fenil/-3-nietil-l-propil-lH-indol-5-iloxfl-2-nietil-propánsav

A fenti vegyületet 2-[2-/4-metoxi-fenil/-3-aietil-l-propil-lH-indol-5-iloxiJ-2-tnetil-propánsav-etilészterből,^,az 57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelést 84 %.

Olvadáspont: 138°.

77« példa 2-p,8-Dihidro-9-/4-pi’ridil/-6H-pirrolori,2-a) indol-2-iloxi]-2-rne t i 1-pr opánsa v-hldroklor id

A fenti vegyületet 2-T^ ,8-dihidro-9-/4-niridil/-6H-pirrolo[j.,2-aJindol-2-iloxfJ-2-mbtil-propánsav-etilészterből, az

57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő. A vizes lúgos oldatot 2 n sósavval megsavanyitva kicsapjuk a termék hidrokloridját, amit etanolból átkristályositunk.

Kitermelés! 62 %. ' kz olvadáspont bomlás közben: 150 .

_ 78. példa

2- [7,8,9.lÓ-T¥t rahidrο-1l-/4-p ir id il/-6H-a zepino Π.,2-a]ind ο1-2-iíox£|-2-meti 1-propánsav

A fenti vegyületet 2-r7,8.9,10-tetrahidro-ll-/4-piridil/-6H-azepino Q.*2-a] indol-2-lloxil-2-metil-propánsav-etilésztérből', az 57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelés: 89 _o’ Olvadáspont: 204-206 .

79. példa 2-£7,8,9.10-Tetrahidro-ll-/4-piridil/-6H-azepinoI]._t2-a) indol-3-1loxij-2-meti1-propánsav

A fenti vegyületet 2-[7,8,9,10-tetrahidro-ll-/4-piridil/-6H-azepinoQ.2-aJ -indol-3-íloxfj-2-metil-propánsav-etilészterbőli az 57« példa szerint végzet! lúgos hidrolízissel állitjuk elő.

Kitermelés: 95 %.

Az olvadáspont bomlás közben: 224-225°.

80. példa ,

2-Meti1-2- {2-me t i l-l-propil-2-/4-piridi l/-lH-indol-5_Ti.loxiJ 25

-25180126

-propáneav-hidroklorid

A fenti vegyületet 2-metil-2-[3-metil-l-propil-2-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxu-propánsav-etilészterből, hígított sósavval a forrás hőmérsékletén végzett hidrolízissel állítjuk elő. A sósavat vákuumban ledesztilláljuk, és a terméket acetonból átkristályósítjuk.

Kitermelés: 5θ Olvadáspont: 200 .

81. példa

2-Metil-2-Q,3-dime ti 1-2-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxi] -propánsav-hidroklorid

A fenti vegyületet 2-metll-2-Q,3“dimetil-2-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxi]-^ropánsav-etilészterböl, a 80. példa szerint eljárva állítjuk elő.

Kitermelés: 60 '

Olvadáspont: 202 .

82. példa

2-Metil-2-[jL ,2-dirnetil~3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxi] -propánsav-hldroklorid

A fenti vegyületet 2-metil-2-jj.,2-dimetil-3-/^z<-'-piridil/-lH-indol-5~iloxn-propáneav-etilészterből, a 80. példa szerint végzett savas hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés: 56 %.

Olvadáspont: 220°.

83« példa 2-Metil-2-[2-izopropil-l-metil~3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxn-propánsav-hidroklorid

A fenti vegyületet 2ymetíl-2-£2-izopropil-l-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxij-pi'opánsav-etilészterből, a 80. példa szerint végzett savas Hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelés: 82 %, · Olvadáspont: 235°.

84. példa 2-Metil-'2-n.-metil-2-propil-3/á-piridil/-lH-indol-5-iloxi]-propánsav-hidroklorid

A fenti vegyületet 2-metil-2-ri-metil-2-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxQ-propánsav-euilészterből, a 80. példa szerint végzett savas hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelés: 74 %, Olvadáspont: 219°·

85« példa 2-r2-Benzil-l-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5~iloxi]-2-metil-pröpánsav-hidroklorid

A fenti vegyületet 2-[2-benzil-l-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-ilox£j-2-metil-propánsav-etilészterből,'a 80. példa szerint végzett savas hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés: 36 %·

Olvadáspont :rvl85 ·

86. példa

2-Metil-2-[2-metil-l-propil-3-/^zl—piridil/-lH-indol-5-ilox:0-pΓopánsav¾.idroklorid

A fenti vegyületet 2-tnetil-2-[2-nietil-l-propil-3-/4-piri-26180126 dil/-lH-indol-5-iloxfl-propánsav-otilészterből, a 80. példa szerint végzotb savas hidrolízissel állítjuk elő.

Kit érme lóg: 60 · Olvadáspont: 240°.

87» példa 2~ri-Izobutil-2-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxí1-2-metil-prőpángav-hidroklorid

A. fonti vegyületet 2-[l-lzobutil-2-metil-3-/4-pirldil/-lH-indol-5-iloxlJ-2-metil-propánsav-etilésztsrből,'a 80. példa szerint végzett savas hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés: 79 %. Olvadáspont: 226°.

88. példa

2- Π-But i 1-2-me b i l-3-/4-pir id i 1/-1H-Ind o 1-5-1 loxij -2-me t i 1-propánsav-hidroklorid

A fenti vegyületet 2-Q-butil-2-metil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxfj “2-metll-propánsav-etilészterből, aQO. példa szerint végzeít eósavas hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelés: 75 %.Olvadáspont: 210°.

89« példa

2-[j-/4-Klór-f enil/-l ,2-dicieti l-lH-lndol-5-iloxr]-2-metil-propánsav

8,13 g /0,03 mól/ 3-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-olt 100 ml vízmentes aoetonban 10,1 g /0,18 mól/ porított káliumhidroxiddal szobahőmérsékleten 30 percig keverünk» A keveréket jégfürdőben lehűtjük, és 30 ml acetonban oldott 8,0 g /0,045 mól/ 1,1,1-triklór-terc-butanol-szemihldrátot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 3 órán át szobahőfokon keverjük, majd 2 órán át visszafolyatással melegítjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a maradékot 2 n sósavval megsavanyltjuk, és ' etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfaton szárítjuk, és kovasavgélen, eluensként kloroform-metanol /8:2/ kr vérekét használva kromatografáljuk.

Kitermelés: 4,4 g'/41 %/. Olvadáspont: 150°.

' 90» példa

2-0/4-Metoxi-f enil/-2-met i1-1-propi1-lH-indo1-5-iloxi]-2-metil-propáneav

11,5 g /0,03 mól/ 3-/4-metoxi-fenil/-2-meti1-1-propil-lH-indol-5-olt 40 g /0,69 mól/ acetonban 10 g /0,25 mól/ porított nátriumhidroxiddal keverünk. Ezután a keveréket a visszafolyás hőmérsékletére melegítjük, és lassan 10 g /0,083 tnól/ kloroformot csepegtetünk hozzá. A keveréket még 4 órán át melegítjük, majd jeges vizet adunk hozzá, 2 n sósavval megsavanyitjuk, és kloroformmal extraháljuk. Áz extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, es a maradékot kovasavgélen, kloroform-metanol /9:1/ eluenssel kromatografáljuk. Kitermelés: 7,0 g /47,5%/· Olvadáspont: 97°.

91. példa

2-p-/4-Metoxi-f enil/-2-met i 1-1-propi 1-lH-indo 1-5-iloxi] -2-metil-propánsav

-27180129

5,9 g /0,02 mól/ 3“/4-metoxi-fenil/-2-metil-l-propil-lHindol-5-olt 5,1 g /0,0? mól/ 2-bróm-2-metil-propánsavat és 15 g káliumkarbonátot 100 ml acetonban 48 órán át visszafolyatásgal forralunk. Ezután az acetont vákuumban eltávolítjuk, a maradékkot 2 n sósavval megsavanyltjuk, ég etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, kloroform-metanol /9:1/ eluenssel kromatografáljuk.

Kitermelési 2.2 g /29 %/. Olvadáspont: 99«

92. példa

2-Q-/4-Klór-f enil/-l, 2-dimeti 1-lH-indo 1-5-1 lóid] -2-metil-propánsav

5,4 g /0,02 mól/3-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-olt és 5,1 g /0,03 mól/2-bróm-2-raetil-propánsavat 2 órán át 90-130 -on tartunk. Ezután a keveréket kloroform-metanol /8:2/ arányú keverékében felvesszük, és kovasavgélen kromatografáljuk. Az eluátumot bepároljuk,’a bepárlási maradékot ciklohexánnal elkeverjük és leszivatjuk. Kitermelési 0,78 g /11 %/.

Olvadásponti 150°.

93. példa 2-[J-/2-Metoxi-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-lloxi] -2-metil-propánsav-metllészter g /0,02 mól/ 3-/2-metoxi-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-olt, 5,4 g /0,03 mól/ 2-bróm-2-metil-propánsav-matilésztert és 14 g /0,1 mól/ káliumkarbonátot 250 ml raetiletilketonban 16 órán át visszafolyatással forralunk. Ezután a csapadékot kiszűrjük, a szürletet bepároljak, és a maradékot kovasavgélen, toluol-aceton /30:1/ eluenssel kromatografálva tisztítjuk.· Kitermelési 2,25 g /31%/. Tömegspeküruma /m/e/iszámitotti 367) Olvadáspont: 20° alatt. talált: 367·

94. példa

2-[3-/3-Klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-índol-5-iloxiJ-2-metil-propánsav-propilesztér

A fenti vegyületet 3-/3-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-pro^ánsav-propilészterből a 93· példa szerint eljárva állítjuk elő.

Kitermelés: 52%. ' Tömegspektruma /m/e/:számitott 399*'

Olvadáspont: 20° alatt. talált :399/401.

95« példa

2-Q-/4-Klór-f eni 1/-1,2-dimeti l-lH-indol-5-iloxi]-2-metil-propánféav-butilészter

A fenti vegyületet 3-/4-klór-feni1/-1.2-dimeti1-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-butileszterből a 93. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 41 %. Tömegspektruma /m/e/:számitott 413 ?'

Olvadáspont: 20° alatt. talált :413/415.

96. példa

2-Q-/4-Klór-fenil/-l,2-dimet il-lH-indol-5-ilox£J~2-metil-propánsav-amilészter

A fenti vegyületet 3-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-olból és 2-bróra-2-metil-propánsav-amilészterből a ,93. példa szerint állítjuk elő.

-28180126

Kitermelés: 63 %. Tömegspektruma /m/e/:számitott: 427;'

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 427/429.

97* példa

2-TJ ,8,9,10-Tetrahidro-ll-/4-piridil/-6H-azepinori,2-alindol-2-1íoxíj-2-met il-propánsav-nátriumsó -⁴

364_mg £1 mmól/ 2-n⁷,8.9>10-tetrahidro-ll-/4-piridil/-6Hazepino[l,2-alindol-2-iToxlJ-2-inetil-propánsavat 20 ml etanolban szuszpendálunk. 460 mg /20 mmól/ nátriumot 20 ml etanolban feloldunk, és ebből az oldatból 1 ml-t a fenti szuszpenzióhoz adunk. Ekkor tiszta oldatot kapunk. Az oldathoz 50 ml étert adunk, a képződött kocsonyás csapadékot kiszűrjük, és petroléterrel mossuk, igy fehér kriatályport kapunk.

Kitermelés: 0,3 g /78 %/.

Az olvadáspont bomlás közben: 326-330°·

98. példa

2-£? -/4-Klór-f eni l/-2-me t i 1- 1-propi 1-lH-ind o 1-5-i loxH -2-met il·-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/4-klór-fenil/-2-metil-l-propil-lH-indol-5-olból éa 2-bróm-2^metil-propánsav-etilészterbol az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 73 %· ' TÖmegspektruma /m/e/: számított: 413;'

Olvadáspont 20° alatt. talált: 413/415«

99» példa 2-r3-/4-Klór-fenil/-l-hexil-2-metil-lH-indol-5-iloxij -2-met il-própánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/4-klór-fenil/-l-hexil-2-metil-lH-indol-5-olból es 2-bróm-2--nietil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 56 %. * Tömegspektruma /m/e/: számított: 455;'

Olvadáspont: 2CP alatt. talált: 455/457·

100. példa

2-n-/4-Klór-fenil/-l-dodecil-2-metil-lH-indol-5-iloxTj -2-metir-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3-/4-klór-fenil/-dodecil-2-metil-lH-indol-5-olból es 2-bróm-2-‘-tnetil-propánsav-etilésztérből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 57 %· · Tömegspektruma /m/e/: számított: 539Γ

Olvadáspont: 20° alatt* talált: 539/541.

101. példa

2-[j-/4-Klór-f eni l/-2-met i 1-1-pr opi 1-lH-ind 01-5-i loxil -2-me t i 1-propánsav

A fenti vegyületet 2-Jj5-/4-klór~fenil/-2-metil-l-propil-lH-indol-5-iloxiJ-2-metil-propánsav-etilészterbőlj'az 57. példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelés: 68 Olvadáspont: ,124°.

102. példa

2-Q-/4-Klór-f enil/-l-hexi1-2-meti1-lH-indo1-5-iloxil -2-met i1-propánsav

A fenti vegyületet 2-|j)-/4-klór-fenil/-l-hexil-2-nietil-lH-indol-5-iloxiJ-2-metil-propáneav-etilészterből, az 57. példa szerint végzett hidrolízissel állítjuk elő.

Kitermelés: 43 %._n' Olvadáspont: 112 .·

-29180126

X > pp XI* 2-rj-/4-Klór-fenll/-l-dodeail-2-metil-lH-indol-5-ilox£j-2-metil-propánsav

A fenti vegyületet 2-Q-/4-klór-f θnil/-l-dodθcil-2-metil-lH-indol-5-iloxi] -2-raetil-propánsav-etilészterből. · ez 57· példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állítjuk elő. Kitermelési 57 $· ' Tömegspektruma /m/e/: számított: 511Γ

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 511/513·

104« példa

2-MetTl-2-Á^A-nitro-fenilZ-l-propil-lH-lndol-e-iloxíj-propánr sav-etilészoer

A fenti vegyületet 2-/4-nitro-fenll/-l-propll-lH^indol-6-olból és 2-bróra-2-metil-propánsav-etilészterből az 1, példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 38,4 %. ' Tömegspektruma /m/e/i számított: 410|

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 410«

105» példa 2-[2-/4-Acetamido-fenil/-l-propll-lH-indol-6-lloxi]-2-metll-propánsav-etilészter

5,4 g /13 mmól/ 2-met11-2-(2-nitro-fenil/-l-propl1-lH-indol-S-iloxQ-propánsav-etilésztert és 2,5 g Raney-nikkelt 150 ml eoetsavanhidridben szuszpendálunk, és 20°-on 5 bar nyomáson hidrogénezünk. Azután a katalizátort kiszűrjük, és a szürletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, toluoi-aoeton /3*1/ eluenssel kromatografáljuk. a terméket petroléter-éter ke- verékével eldörzsöljuk es leszivatjuk. Kitermelés: 1,45 g /26,2 %/. Olvadáspont: 109-112°.

106. példa 2-r2-/4-Amino-fenil/-3-metil-l-propil-lH-indol-5~iloxQ-2-metll^propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 2-/4-amino-fenll/-3-metil-l-propil-lH> -indol-5-olból és 2-bróm-2^J-raetil-propánsav-etilészterből az 1« példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 78,6 %. · Tömegspektruma /m/e/: számított: 3941

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 394·.

107. példa

2- Π2-/4-ΑΟΘta mido-fenil/-3-met i1-1-propi1-lH-ind ol-5-i1οχΓ|-2-meí11-prop ánsav-et ilés zt er g /2,53 mmól/ 2-[2-/4-araino-fenil/-3-meti1-1-propi1-1H-indo1-5-1loxy-2-metil-propánsav-etilésztert és 0,25 g /2,5 mmól/ trletilamint 15 ml kloroformban feloldunk, és az oldathoz jeges hűtés közben 0,2 g /2,55 mmól/ acetilkloridot csepegtetünk. Az elegyet néhány órán át szobahőmérsékleten reagálhatjuk, majd vizet adunk hozzá, és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot koyasavgélen, toluol-aceton /5:1/ eluenssel kromatografálva tisztítjuk.

Kitermelés: 0,75 g /68,7 %/· Tömegspektruma /m/e/: Olvadáspont 1 20° alatt. uuit?^' ϊ?β!

108. példa 2-Metil-2-D-metil-2-/4-nitro-fenll/-l-propil-lH-indol-5-ilo3d}-2-metil-própánsav-etilészter

-30180126

A fenti vegyületet 3-metil-2-/4-nitro-fenil/-l-propil-lHⁱ -indol-5-olból és 2-bróm-2--metil-propánsav-etilészterből az 1. példa ezerint állítjuk elő.

Kitermelés: 45,3 %. Tömegspektruma /m/e/: számított: 424; Olvadáspont: 20° alatt. talált: 424.

109, példa

2-r7»8,9»10-Tetrahidro-ll-fenil-6H-azepinon.,2-a]indol-2-lloS -2-metíl-propánsav-etilészter

PA Centi vegyületet 7,8,9»10-tetrahidro-ll-fenil-6H-azepi,2-aJindol-2-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilés átérsz Γ. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 50

Olvadáspont: 84-86°.

110. példa

2-Meti1-2-Jl-propil-3-/4-pirid ilmet il/-lH-ind o1-5-iloxij-propánsav-etileazter

A fenti vegyületet l-propil-3-/4-piridilmetil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm“2-metil-propánsav-etilészterből az 1.példa szerint állítjuk·elő.

Kitermelés: 46 %. ' Tömegspektruma /m/e/: számított: 380*

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 380,

111. példa

2-/3,4-Dibenzil-l-propil-lH-indol-5-iloxi/-2-metil-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 3,4-dibenzil-l-propil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterbol az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 37 %. · Tömegspektruma /m/e/: számított: 469l

Olvadáspont: 20° alatt. talált: 469.

112. példa

2-Meti1-2-F^-feni1-1-propi1-lH-ind o1-5-iΙοχΠ-propánsav-eti1észter

A fenti vegyületet 2-feni1-1-propil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etilészterből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 41 Olvadáspont: 58 ·

113, Példa

2-Meti1-2-f^-feni1-1-pr opi1-IH-ind o1-5-iloxi]-prop áns av A fenti vegyületet 2-metil-2-[2-fenil-l-propil-lH-indol-5-iloxíl-propánsav-etilészterböl, az 57· példa szerint végzett lúgos hidrolízissel állitjuk elő.

Kitermelés: 64 %.

Olvadáspont: 110°.

114. példa

2-^-/4-Acetamino-f enil/-l-propil-lH-indol-5-iloxr] -2-metil-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 2-/4-acetamino-fenil/-l-propil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-etllészterbol az 1.példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés:· 45 %.

Olvadáspont: 113-115°·

-31180126

115. Példa

2- J2--/4-Acetamino-feni 1/- 1-pr opi 1-lH-indo 1-6-11 οχΓ] -2-metil-propánsav

A fenti vegyületet a 2-Γ2-/4-acetamino-fenil/-l-ptopil-lH-^< -indol-6-iloxiJ-2-netil-propansav-etilészterből, az 57. példa szerint végzett lúgos elszappanositással állítjuk elő. Kitermelés: 95 %· Olvadáspont: 144-146°. >

116. példa

2-Metil-2- [2-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-ilox£]-propanol

1.0 g /26 raraól/ litiumalumiELiumhidridhez 5θ ml abszolút tejirahidrofuránban keverés közben 1,0 g /2,6 mmól/ 2-metil-2-Q-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5“iloxQ-propánsavhídroklorid szuszpenziójat csepegtetjük, és az elegyet 60-on 1 órán át keverjük. Ezután 2 n nátriumhidroxidot adunk a reakciókeverékhez, a nátriumaluminát csapadékot kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon,etilacetát eluenssel kromatográfáivátisztitjuk.

Kitermelés: 600 mg /69·%/. Tömegspektruma /m/e/: Olvadáspont: 20° alatt. számított: 558| talált: 538.

117. példa

2-g-/4-Klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxr]-2-metil-propanol _

A fenti vegyületet 2-[5-/4-klór-fenil/-l,2-dlmetil-lH-indol-5-^Liloxr|“2-metil-propánlavb61' és üti urna luminiumhidridből a 116. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: ?1 %i Olvadáspont: 105°·

118. példa

2-Metil-2-[|-metil-l-propil-5-/4“piridil/-lH-indol-5--iloxi]-propánsav

5,38 g /10 mmól/ 2-metil-2-f2-metil-l-propil-5-/4-piridiV-lH-indol-5-iloxQ-propanolhoz 50“ml dioxánban 5 ml vízben oldott 500 mg nátriumhidroxldot, majd 50 ml vízben oldott 5»4 g káüumpermanganátot adunk. A reakcióelegyet 12 órán át keverjük, megszűrjük, bepároljuk, hígított kénsavval semlegesítjük, kloroformmal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfaton szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot etanolból átkristályositjuk.

Olvadáspont; 210°.

119. Példa 2-Metil-2-^^metil-l-propil-5-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxi] -propánsav-propilamid

0,5 g /1,5 mmól/ 2-metil-2-[2-metil-l-propil-5-/4-piridüA -lH-indol-5-ilox:TT-propánsav-hidrokloridot 4 ml tionilkloriddal 15 percig gőzfürdőn melegítünk. Ezután a feleslegben lévő tionilkloridot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml kloroformban feloldjuk, és az oldathoz keverés közben 4 ml propilamint csepegtetünk. 1 óra múlva a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon, etilacetát eluenssel kromatografálva tisztítjuk.

Kitermelés: 0.2 g /39,5 %· Olvadáspont: 103-105° ·

-32180126

120. példa

2-Metl1-2-[2-met1l-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indo 1-5-i 1οχΓ| -propánéav-morfolid

A fenti vegyületet 2-metil-2-L2-metil-l-propil-3~/4-piridil/-LH-indol-5-iloxU-propánsav-hidrokloridbol és morfolinból a 119. példa szerint állitjuk elő.

Kitermelés: 83 %, '

Olvadáspont: 114-116°.

121, példa

2-r3-/4-Klór-fenil/-l,2-dimetll-lH-indol-5-iloxr|-2-?netil-propánsav-piperidid /1,4 mmól/ 2- |3-/4-klór-fenil/-1.2-dimetil-lH-indol-5-lloxil -2-metil-propánsavat 25 ml tetrahiarof uránban feloldunk, és az oldatot 0,24 g /1.4 mmól/ Ν,Ν’-karbonil-diimidazollal 4 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután az oldathoz 0.24 g /2,8 mmól/ piperidint adunk, és a keveréket 12 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket bepároljuk, a maradékhoz hígított sósavat adunk, és éterrel extraháljuk.Az éteres extraktumot bepároljuk, és a benárlási maradékot kovasavgél-oszlopon,toluol-etilacetát /8»2/ eluenssel kromatografálva tisztítjuk.

Kitermelés: 400 mg /67 %/ Olvadáspont: 165°.

122. példa 2-[3-/4-Klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxn -2-metil-prop ániav-t i o morf olid

A fenti vegyületet 2-{3-/4—klór-fenil/-1.2-dimetil-lH-indol-5-lloxjj-2-metll-propáná^pavból és tiomorfoiinból a 121. pél* da szerint állitjuk elő.

Kitermelés: 70 %.' Olvadáspont: 168°.

123. példa 2-f3-/4-K16r-feⁿil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxQ-2-nietil-propánsav-dipropilamid

A fenti vegyületet 2-13-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxí_[-2-metil-propánsavból és dipropilaminból a 121. pé példa szerint állitjuk elő.

124, példa

2-[3-/4-Klór-fenil/-l,2-di met il-lH-indol-5-ilox{] -2-met i1-prop ánS'a v-N-me t i 1-c 1 k lohexi la mid

A fenti vegyületet 2-Q-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxi] -2-metil-propánsavból'és N-metil-ciklohexilaminból a 121. péltfa szerint állitjuk elő.

Kitermelés: 25 %.' Olvadáspont: 158°.

125. példa

2- [3-/4-Klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxil”2-ⁿi^etil-pro·pánsav-diallilamid

A fenti vegyületet 2-[3-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxfl-2-metil-propánsavból és diallilaminból a 121. példa szerint állítjuk elő.

Kitermeléé: 24 %.

-33180126'

Olvadáspont» 82°.

126. példa

2- Q-/4-Klór-f enil/-l ,2-di meti l-lH-indol-5-i lox£[ -2-met i 1-propánaav-amid

A fenti vegyületet 2-Q-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol—5-iloxQ-2-metil-propánsavból és ammóniának telitett abszolút ’tetrahidrofurános oldatából a 121. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 90 Olvad ás pont: 198°.

127. példa

2-Me til-2-[£-meti1-1-propil-3-/4-pirid11/-lH-ind ol-5-iloxij-propánsav-amld

A fenti vegyületet 2-metil-2-rS-metil-l-pro^il-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxij-propánsav-hiTrokloridbol es'tömény vizes ammóniaoldatból, oldószerként dioxánban, a 119. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 66 %,· Olvadáspont: 145°«

128. példa

2-Meti 1-2-ÉL-rne ti 1-1-pr opi l-3-/4-piridil/-lH-indol-5-ilox]J -propánsav-^eti lamid

A fenti vegyületet 2-meti1-2-j5-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxij-propánsav-hlcTrokloridböl és metilaminból dioxánban, a-119. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelést 74 %. '

Olvadáspont: 123-125°.

122*_Mlda 2-Metil-2-[l-metil-l-propll-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxi]-propánsav-ciklohexilamid

A fenti vegyületet 2-metil-2-[2-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indo 1^5-iloxQ-propánsav-híclrokloriclból és ciklohexilaminból a 119. példa szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 53 %*'

Olvadáspont: 124°.

130. példa

2-Meti1-2-[2-meti1-1-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5~iloxi] -propánsav-3iétilamid

A fenti vegyületet 2-metil-2-ri“^m®til-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5~iloxQ-propánsav-hidrökloridból es dletilaminból a 119. példa'szerint állítjuk elő.

Kitermelés: 40 ‘

Olvadáspont: 134-136°.

131. példa 2-Metil-2-[2-metil-l-propil-3“/4-piridil/-lH-indol-5-iloxr]-propánsav-nitril-hidroklorid

A fenti vegyületet 2-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-nitrilből toluol oldószerben, /a 93. példa szerint állitjuk elő, katalitikus mennyiségű 18-Krone-6, mint fázisátvivő katalizátor hozzáadásával. Kitermelés: 31,5 %.

Az olvadáspont bomlás közben: 236-240°.

-34180126

132, példa

2- [|-/4-Klór-fenll/-l,2-diraetil-lH-indol-5-iloxij -2-metil-propánsav-nitril

A fenti vegyületet 3-/4-klór-feni1/-1,2-dimetil-lH-indol-5-olból és 2-bróm-2-metil-propánsav-nitrliből az 1. példa szerint állítjuk elő.· Kitermelés:.33»3 %· _n' Olvadáspont: 151-153°.

133« Példa

2-(3-/4-Klór-feni1/-1,2-dimetil-lH-indol-5-iloxf]-2-metil-propánSav __

19,0 g /55 mmól/ 2-g-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-indol-5-iloxÜ-2-metil-propanol, 50 ml jégecet, 10 ml viz és 5 ml tömény kensav keverékéhez hűtés és keverés közben 6.0 g /60 mmól/ krómtrioxid 50 ml jégecettel és 5 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A reakoiókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd 1 órán át gőzfürdőn melegítjük. Ezután a keveréket kloroformmal extraháljuk, a kloroformos extraktumot szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen, eluensként kloroform-metanol 8:2 arányú keverékével kromatografáljuk.

Olvadáspont: 149°,

134. példa

2- f3“/4-Klór-fenil/-l,2-dimet il-lH-indo1-5-1lox{]-2-metil-propángav-etilészter

3Ág /10 mmól/ 2-[3-/4-klór-fenil/-l,2-dimetil-lH-lndol-5-11οχΠ-2-metil-propántav-nitrilt 100 ml abszolút etanolban feloldunk, és az oldatot sósavgázzal telítjük. A reakciókeverékot 6 napig szobahőfokon állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk,.és etilaoetáttal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgél-oszlopon, eluensként toluol-etiiaoetét 9:1 arányú keverékével kromatografálva tisztítjuk.' Kitermelés: 2,2 g-/58 %/.

Olvadáspont: 120'.

135. példa 2-Metil-2-[5-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxi]-propánsav-etilészter

A fenti vegyületet 2-metil-2-r2-metil-l-propil-3-/4-piridil/-lH-indol-5-iloxlj-propánsav-niFrilböl és etanolos sósavból a 134. példa·szeFlnt állítjuk elő.

Kitermelés: 47 %*' Olvadáspont: 90 .

136. példa

2-[|-/4-Klór-feni1/-1,2-dimet i1-lH-indo1-5-iloxU -2-met11-propánsav

3,4 g /10 mmól/ 2-Q-/4-klór-fenll/-l,2-dimetil-lH-lnd01-5-iloxíl-2-métil-propánsav-nitrilt 40 ml etilénglikolban 1,2g /21,1 mmól/ káliumhidroxiddal 120 -ra felmelegitünk. 4 óra múlva a keveréket vízzel hígítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. A vizes lúgos fázist megsavanyitjuk, és kloroformmal extraháljuk. Az_z extraktumot szárítjuk, és bepároljuk, így kapált az előállítani kívánt vegyületet.

Kitermelés: 2,18 g /61 %/. Olvadáspont: 148-149°.

-35186126

137» Példa

2-[3-/4-Klór-feni1/-1,2-di met i1-lH-indo1-5-i1οχΓ|-2-metil-ortopropánsav-etilészter

3Λ g /10 mmól/ 2-Í3-/4-klór-fenil/-1.2-dimetil-lH-indol-5-iloxf]-propánsav-nitrilt 50 ml abszolút éterben feloldunk. ' Az oldathoz 0,51 g /11 mmól/ abszolút etanolt adunk, majd 0°-on telítésig sósavgázt vezetünk a keverékbe. A keveréket éjszákén át állni hagyjuk, majd a képződött csapadékot kiszűrjük. Az igy kapott termeket 150 ml abszolút etanolban, szobahőfokon, 2 napig keverjük. A reakoióoldatot nátriumetiláttal semlegesítjük, és bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben felvesszük, szűrjük, és ismét bepároljuk.

Olvadáspont: 20° alatt. Tömegspektruma /m/e/t számított» 459í' talált: 459/461»

138. példa

2-[]5-/4-Klór-f en i 1/-1,2-di met i 1-lH-indo 1-5-i 1οχχ| -2-metil-propánsav-piperidid

A fenti vegyületet 3-/4-klór-fenil/-1.2-dimetil-!lH-indol-5-olból és 2-bróm-2^metil-propánsav-piperidldből az 1. példa szerint állítjuk elő.

Olvadáspont: 165°.

139» példa

2-[2-/4-Amino-fenil/-l-propil-lH-indol-6-ilox£]-2-metil-propán* sav-etilészter g /0.158 mól/ 2-meti1-2- [2-/4-nitro-fenil/-l-propil-lH-indol-6-iloxCT-propánsav-etifesztért feloldunk 500 ml etanolban és 2 g 10 %-os palládiumszén jelenlétében 50°0-on és 5 bar hldrogéngáz-nyomáson autoklávban hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szüredéket vákuumban bepároljuk; 56 g /93,1 %/ cim szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. Tömegspektruma /m/e/t számított 380, talált: 380.

140. példa

Kúpok 30-mg 2-metil-2-lj-metil-l-propil-2-/4-piridil/-lH-indol-5-ilox|j-propánsav-hiaroklorid tartalommal összetétel:

kúp tartalma:

Hatóanyag

Kup-alapanyag például

Witepsol W45

Witepsol E75

0,030 g

1,336 g

0,334 g

1,700 g

Előállítás:

a porított hatóanyagot keverés közben a 40°-ra felmelegitett és megolvasztott kupmassza keverékével elegyítjük, és az olvadékot lehűtjük öntőformákba kiöntjük. A teljes megdermedés után a-kúpokat a formákból kivesszük, és megfelelő módon csomagoljuk. ·

141. példa

Dugós zfcelatinkapszulák 5 mg 2-met11-2-|J-meti1-1-propi1-2-/4-piridil/-lH-indo1-5-iloxiJ-propánsav-hidroklorid tartalommal

-36180126 kapszula tartalma:

Hatóanyag 5,0mg

Kukoricakeményítő 100,0mg

Kukoricakeményitő, porított 93,0mg

Magnéziumsztearát 2,0mg

200,0 mg Előállítás:

a hatóanyagot és a segédanyagokat összekeverjük, 0,75 mm lyukbőaégü szitán átnyomjuk, és megfelelő keverőben homogenizáljuk. A port kapszulatöltő- és -záró automatán 3·.nagyságú /Parké Davis/ dugos kemény zselatinkapszulákba töltjük.

142. példa

Tabletták 25 mg 2-metil-2-Í3-metil-l-propil-2-/4-piperidil/-lH-indol-5-iloxfl-propánsav-hidroklorid-tartalommal 1 tabletta tartalma:

Hatóanyag	25,0 mg
Tejcukor	35,0 mg
Kukoricakeményitő	15,0 mg
Polivinilpirrolidon	4,5 mg
Magnéziumsztearát	°»5 »g

80,0 mg Előállítás:

a hatóanyagot a tejcukorral ég a keményítővel elkeverjük, majd a keveréket a vizes polivinilpirrolidon-oldattal egyenletesen átnedvesitjük.

Nedves szitálás: 1,5 mm lyukbőségü szitán.

Szárítás: 45°-os levegőkeringetésü szárítószekrényben.

Száraz szitálás: 1,0 mm lyukbőségü szitán.

A száraz granulátumhoz keverjük a slkositó anyagot, és a keverékből tablettákat préselünk.

Tabletta: 6 mm 0, kétoldalt csiszolt él, az egyik oldalán részosztó rovátka, biplán.,

143.₇ példa

Drazsék 25 mg 2-metil-2-B-metil-l-propil-2-/4-pirldil/-lH-indol-5-iloxij -propansev-hidroklorid-tartalommal ' A préseléshez kész masszát a 141. példa gzerint állítjuk elő. A masszából 80,0 mg súlyú, 6 mm 0, 5 mm domborulatsugara, bikonvex drazsémagokat préselünk.

A magokat drazsirozó üstben a gyakorlatban szokásos drazsirozó cukorszuszpenzióval Í10 mg súlyra drazsirozzuk, majd polírozó szuszpenzióval polírozzuk.

Claims (17)

1. , Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás az I általános képletű indolszármazékok - ebben a képletben

   R, hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu, 1-12 szénratomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenllcsoport;

   R₂ 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal szubsztituálva lehet, adott esetben halogénatommal, metoxi-, amino-, nitro- vagy acetamidocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy piridilcsoport, vagy R, és R? együtt

   3-5 szénatomos alkiléncsoportot képeznek:

   -37180126

   R, 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben metoxi⁵ csoporttal vagy halogénatommal szubsztituáit fenilcsoporttal vagy piridilcsoporttal adott esetben szubsztituálva lehet, adott esetben metilcsoporttal, metoxicsöpörttál. trifluormetilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituáit fenilcsoport, piridil- vagy kinolilcsoport, vagy R^ és Rj közül az egyik hidrogénatom is, lehet, ha R₂ és Rj közül a másik az R₂ és Rj definíciójánál említett aromás, aralifás, heteroaromás vagy heteroaralifás csoport!

   R. karboxil- vagy cianocsoport, vagy összesen 2-5 szénatomot * tartalmazó alkoxikarbonilesöpört, adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 5-7 szénatomos oikloalkilcsoporttál vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminokarbonilesöpört, ahol az aminocsoport szubsztituensei egymástól függetlenek, vagy hidroximetil-, piperidinokarbonil-, morfolinokarbonií- vagy tiomorfolinokarbonilesöpört, ^b5 *6

   1-3 szénatomos alkilcsoport, hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport és hidrogénatom vagy metilcsoport szervetlen vagy szerves savakkal és, ha R4 karboxilcsoport, bázisokkal is képezett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ egy II általános képletű hidroxi-indolt - ebben a képletben R|, R₂, Rj, Ηθ és R? a tárgyi körben megadott jelentésű -, illetve alkálifémsóját egy III általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R^ és Rj a tárgyi körben megadott jelentésű és X nukleofil kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - reagálhatunk, vagy b/ olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ karboxilcsoport, Rp R₂, Rj, Rj, Βθ és a tárgyi körben megadott jelentésű, egy II általános képletű hidroxi-indolt - ebben a képletben R^, R₂, Rj, Rg és R? a tárgyi körben megadott jelentésű-, illetve alkálifémsóját adott esetben a reakciókeverékben in situ előállított TV általános képletü alkohollal - ebben a képletben Rj a tárgyi körben megadott jelentésű - szervetlen bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy c/ olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R·^ jelentése hidrogénatomtól eltérő, és R₂, Rj, R4, Rj, Rg és R? a tárgyi körben megadott jelentésű, egy VI általános képletű indolszármazékot - ebben a képletben Rg, Rj, ^R4» ^R5» és R? a tárgyi körben megadott jelentésű-, illetve alkálifémsóját egy VII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R^* hidrogénatom kivételével azonos R^ tárgyi körben megadott jelentésével, és Z nukleofil kilépőcsoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonsavesopert - alkilezünk, vagy d/ olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ karboxilcsoport és R^, R^, R^ és R?

   -38180126 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy VIII általános képletű lndolszármazékot - ebben a képletben R^, Rg, R^, R^, Rg és R? a tárgyi körben megadott jelentésű, és A hidrolízissel karboxilcsoporttá alakítható csoport, előnyösen nitril-, észtervagy amidocsoport - hidrolizálunk, vagy e/ olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R^ karboxilesöpört és R^, Rg, R^, R^, Ηθ és R? a tárgyi körben megadott jelentésű, egy IX általános képletű lndolszármazékot - ebben a képletben R^, Rg, R^, R^, Rg és R? a tárgyi körben megadott jelentésű és B oxidációval, karboxilcsoporttá alakítható csoport, előnyösen formil- vagy hidroximetilesöpört - oxidálunk.

   kívánt esetben egy igy kapott I általános képletű vegyületet, amelyben R^ karboxilesöpört, olyan megfelelő I általános képletű vegyületté észterezünk vagy amidálunk, amelyben R^ öszszesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoporttál monovagy diszubsztituált aminokarbonilcsoport, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenek, továbbá piperidinokarbonil-, morfolinokarbonil- vagy tiomorrolinokarbonilcsoport, és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet, amelyben R^ karboxilcaoport, vagy egy összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, kívánt esetben - előnyösen komplex fémhidriddel - olyan megfelelő I általános képletű vegyületté redukálunk, amelyben R^ hidroximetilcsoport, és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet, amelyben Rg nitrofenilesöpört, kívánt esetben - előnyösen katalitikus hidrogénezéssel - olyan megfelelő I általános képletű vegyületté redukálunk, amelyben Rg aminofenilcsoport, és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet amelyben Rg aminofenilcsoport, kívánt esetben olyan megfelelő I általános képletű vegyületté acetllezünk, amelyben Rg acetamidofenilcsoport, * és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet kivánt esetben szervetlen vagy szerves savval, vagy - ha R^ karboxil-. csoport - bázissal, fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk. /Elsőbbsége:.1980. március 12./
2. 2. Az 1. igénypont szerinti a/ eljárás foganatosítási módjaj azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-200°C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklet éa az alkalmazott oldószer forrás! hőmérséklete között, célszerűen 20-100°C hőmérsékleten végezzük.

   /Elsőbbsége: Ί980. március 12./
3. 3. Az 1. igénypont szerinti a/ vagy a 2. igénypont szerin- ti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót bázis jelenlétében vagy fázisátvivö katalizátor és bázis jelenlétében végezzük. · /Elsőbbsége:·1980. március 12./. ...
4. 4. Az 1. igénypont szerinti a/, a 2. vagjr 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy

   -39180126 a reakciót oldószer jelenlétében végezzük. /Elsőbbsége:1980. március 12./
5. 5. Az 1. igénypont szerinti b/ eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószerként egy V általános képletű vízmentes keton jelenlétében - ebben'a képletben Rj az 1. igénypont szerinti jelentésű - végezzük. /Elsőbbsége1980. március 12./
6. 6. Az 1. igénypont szerinti b/ vagy az 5« igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,azzal jellemezve, hogy a reakciót 00 és az alkalmazott oldószer forrás! hőmérséklete között, előnyösen'0-100 C hőmér.sékleten végezzük. /Elsőbbsége:·1980. március 12./
7. 7. Az 1. igénypont szerinti b/, az 5. vagy 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,azzal jellemezve, hogy a IV általános képletű vegyületet egy megfelelő V általános képletű keton -· Rj a'fenti jelentésű - és kloroform reakciójával, szervetlen bázis jelenlétében, a reakciókeverékben állítjuk elő.

   /Elsőbbsége1980. március 12./
8. 8. Az 1. igénypont szerinti c/ eljárás foganatosítási módja,azzal jellemezve, ho^y az alkilezést szervetlen vagy tercier szerves bázis jelenlétében-végezzük.

   /Elsőbbségeí-1980. március 12./
9. 9. Az 1. igénypont szerinti c/ vagy a 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében végezzük.

   /Elsőbbsége1980. március 12./
10. 10. Az 1. igénypont szerinti c/, a 8. vagy 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkilezést 0-200*0, előnyösen szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forrás! hőmérséklete közötti, Így 20-100°C hőmérsékleten végezzük.

    /Elsőbbsége:1980. március 12./
11. 11. Az 1. igénypont szerinti d/ vagy e/ eljárás foganatositási módja,azzal jellemezve, hogy a reakciót oldószer jelenlétében végezzük.

    /Elsőbbségé1980. március 12./
12. 12. Az 1. igénypont szerinti d/ vagy a 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist sav vagy bázis jelenlétében végezzük.

    /Elsőbbsége1980. március 12./
13. 13. Az 1. igénypont szerinti d/, a 11. vagy 12. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót a reakciokeverék forrási hőmérsékletén végezzük. /Elsőbbsége:·1980. március 12./
14. 14. Az 1. igénypont szerinti e/ vagy a 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja,azzal jellemezve, hogy -a reakciót 0-100°Celőnyösen 20-50°C hőmérsékleten végezzük. /Elsőbbsége: 1980. március 12./
15. 15. Eljárás az I általános képletű uj indolszármázékok

    - ebben/.a képletben

    R, hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu 1-12 szénatomos alkilcsoport vagy 3-5 szénatomos alkenilcsoport;

    R₂ 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely fenilcsoporttal szub-40180126 sztituálva lehet, adott esetben halogénatómmal, metoxi-, amino-, nitro- vagy acetamidcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy piridilcsoport, vagy Rj és Rg együtt 3-5 szénatomos alkiléncsoportot képeznek;.

    Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben metilcso⁷ porttal, metoxicsoporttal, trlfluormetilcsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoporttal vagy piridil* csoporttal szubsztituálva lehet, adott esetben metilcso* porttal, trlfluormetilcsoporttal vagy halogénatommal ezubaztituált fenilcsoport, piridil- vagy kinőlilesöpört,- vagy Rg és Rj közül az egyik hidrogénatom is lehet, ha Rg és közül a másik az Rg és Rj definíciójánál említett aromás, aralifás, heteroaromás vagy heteroaralifás csoport;

    R. karboxilcsoport, vagy összesen 2-5 szénatomot tartalmazó * alkoxikarbonilcsoport;

    R^ 1-3 szénatomos alkilcsoport; hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport és

    R_? hidrogénatom vagy metilcsoport szervetlen vagy szerves savakkal és - ha Rn karboxilcsoport bázisokkal képezett, fiziológiásán elviselhető sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a/ egy II általános képletű hidroxi-indolt - ebben a képletben Rj, Rg, Rj, Rg és R? a tárgyi körben megadott jelentésű -, illetve alkálifémsóját egy III általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R^ és Rj a tárgyi körben megadott jelentésű és X nukleofil kilépőcsoport, előnyösen halogénatom - reagáltatunk, vagy b/ olyan I általános képletű vegyületek előállitására, amelyek képletében R^ hidrogénatom, Rj, Rg, Rj, Rg, Rg és IL· a tárgyi körben megadott jelentésű, egy II általános képletű hidroxi-indolt - ebben a képletben Rj, Rg, Rj, Rg és R? a tárgyi körben megadott jelentésű -, illetve alkálifémsóját adott esetben a reakciókeverékben in situ előállított IV általános képletű alkohollal - ebben a képletben Rg a fenti jelentésű szervetlen bázis jelenlétében reagáltatunk, vagy c/ olyan I általános képletű vegyületek előállitására, amelyek képletében Rj hidrogénatomtól eltérő, Rg, Rj, R^, Rg, Rg és Ry a tárgyi körben megadott, egy VI általános képletű indolszármazékot - ebben a képletben Rg, tlj, R^, Rg, Rg és R? a tárgyi körben megadott -, illetve alkálifémsóját egy VII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben Rj* a hidrogénatom kivételével azonos Rj tárgyi körben megadott jelentésével és Z nukleofil kilépőcsoport, előnyösen halogénatom vagy szulfonsavcsoport - alkilezünk, és kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet, amelyben Rj, Rg, Rj, Rj, Rg és R? a tárgyi körben megadott jelentésű éé R^ a karboxilcsoport kivételével a tárgyi köbben megadott jelentésű, hidrolizálunk,

    -41180126 és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet, amelyben R^ karboxilesöpört, kívánt esetben olyan megfelelő I általános képletű vegyületté észterezünk, amelyben R^ összesen 2-5 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonilcsoport, és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet, amelyben Rg nitrofenilesöpört, kívánt esetben olyan megfelelő I általános képletű vegyületté redukálunk, amelyben Rg aminofenilcsoport, és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet, amelyben R2 aminofenilcsoport, kívánt esetben olyan-megfelelő I általános képletű vegyületté acetilezünk, amelyben Rg acetamidofenilceoport, és/vagy egy kapott I általános képletű vegyületet kívánt esetben szervetlen vagy szerves savval, vagy - ha R^ karboxil-, csoport - bázissal, fiziológiásán elviselhető sójává alakítunk. /Elsőbbségei 1979. március 13./
16. 16. Eljárás hatóanyagként I általános képletű indolszármazékot vagy fiziológiásán elfogadható sóját - ebben a képletben Rp Rg, Rj, R^, Rj, Rg és R? az 1. igénypont tárgyi körében megadott - tartalmazó, elsősorban hiperlipémia és érelmeszesedés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására,azzal jellemezve, hogy az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított I általános képletű indolszármazékot vagy fiziológiásán, elfogadható sóját a gyógyszerkészitésben szokásos hordozó-,'higitó-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.

    /Elsőbbsége: 1980. március 12./
17. 17<> Eljárás hatóanyagként I általános képletű indolszármazékot vagy fiziológiásán elfogadható sóját - ebben a képletben Rp Rg, Rj, R^, Rj, Rg és Rj, a 15. igénypont tárgyi köreben megadott jelentésű - tartalmazó, elsősorban hiperlipémia és érelmeszesedés kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 15. igénypont szerinti bármely eljárással előállított I általános képletű indolszármazékot vagy fiziológiásán elfogadható sóját a gyógyszerkészitésben szokásos hordozó-,'higitó-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük.