CS208800B2 - Method of making the new indole derivatives - Google Patents

Method of making the new indole derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS208800B2
CS208800B2 CS801663A CS166380A CS208800B2 CS 208800 B2 CS208800 B2 CS 208800B2 CS 801663 A CS801663 A CS 801663A CS 166380 A CS166380 A CS 166380A CS 208800 B2 CS208800 B2 CS 208800B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
indol
group
yloxy
ethyl ester
Prior art date
Application number
CS801663A
Other languages
English (en)
Inventor
Rudolf Hurnaus
Gerhart Griss
Wolfgang Grell
Robert Sauter
Bernhard Eisele
Nikolaus Kaubisch
Eckhard Rupprecht
Joachim Kaehling
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of CS208800B2 publication Critical patent/CS208800B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

Vynález popisuje nové indolové deriváty obecného vzorce I,
jakož i jejích fyziologicky snášitelné soli s anorganickými a organickými kyselinami nebo bázemi, způsob výroby těchto látek a jejich použití jako léčiv.
Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich fyziologický snášitelné soli vykazují cenné farmakologické vlastnosti. Popisované sloučeniny zejména snižují obsah lipidů . a mají antiatherosklerotické účinky.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I
Ri znamená atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 5· atomy uhlíku,
Rž představuje alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, popřípadě atomem halogenu, methoxyskupinou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo acetamidoskupinou substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo Ri společně s Rz tvoří alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, · která · může být substituována popřípadě methylovou skupinou, methoxyskupinou, · trifluormethylovou : skupinou nebo atomem halogenu substituovanou · fenylovou nebo pyridytovou skupinou, nebo znamená · popřípadě methylovou skupinou, methoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo atomem halogenu substituovanou · fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridyl-N-oxidovou skupinu nebo . chinolylovou skupinu, nebo jeden ze symbolů R2 a R3 může rovněž znamenat atom vodíku v případě, že vždy druhý ze symbolů R2 a R3 představuje některý z aromatických, aralifatických, · heteroaromatických · nebo heteroaralifatických zbytků definovaných pro tyto· symboly výše,
Rd představuje karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, trialkoxymethylovou skupinu, v níž každý alkoxylový . zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 8 atomů uhlíku, popřípadě alkylovými sku208800 pinami s 1 ' . až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovými skupinami se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylovými ’ skupinami se 3 až 7 atomy uhlíku mono- . nebo disubstituovanou aminokarbonylovou - skupinu, přičemž substituenty aminoskupiny mohou být stejné nebo . rozdílné, dále hydroxymethylovou, piperidínokarbonylovou, morfolinokarbonylovou nebo thiomorfolinokarbonylovou skupinu,
Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R6 představuje . atom - vodíku, - methylovou nebo benzylovou skupinu a
R7 představuje -atom vodíku nebo- methylovou skupinu.
Výrazem „atom halogenu“, používaným při definování - významů symbolů - R2 a R3, se - míní zejména atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
V souhlase s . výše definovanými významy symbolů Ri až R5 přicházejí tedy v úvahu například pro - Ri atom - vodíku, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, · butylová, isobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, isopentylová, sek. pentylová, neopentylová, hexylová, heptylová, oktylová, decylová, dodecylová, allylová, krotylová . nebo 2-penten-l-ylová skupina, pro R2 methylová, ethylová, propylová, isopropylová, benzylová, 1-fenytethytová;
1- fenylpropylová,
2- fenylethylová,2-fynylpropylová,
4-pyridylová, 2-pyridylová, fenylová, fluorfenylová, chlorfenylová, bromfenylová, jodfenylová, methoxyfenylová, nitrofenylová, . aminofenylová nebo acetamidofenylová -skupina, pro Ri - spoleCně s R2 propylenová, butylenová nebo pentylenová skupina, pro R3 methylová, ethylová, propylová, , isOpropylová, benzylová, fluorbenzylová, chlorbenzylová, brombenzytová, methoxybenzylová,
1- fenylethylová,
2- fynylethylová,
2-[f luorf enyl) ethylová,
2- (chlorf enyl ] ethylová, 2-(bromfenylj ethylová, 2- (methoxyf enyl j ethylová, 2- (f luorf enylj- propylová,
2- (chlorf enylj propylová,
3- (bromf enylj propylová,
3- (methoxyf enyl) propylová, fenylová, m-ethylfonylová, meteoxyfenylová, ' trifluormethylfenylová, fluorfenylová, chlorfenylová, bromfenylová, 2-pyridylová,
4- pyrldylová,
4-pyrtdyl-N-odidová, 2-ceino-lylУvá,
4-pyrtdylmetholová nebo 2-pýbLdylmeteylУvá skupina, nebo také pro jeden - ze zbytků R2 a R3 atom vodíku v případě, že druhý z těchto zbytků představuje některý z aromatických, aralifatických, - hyteroarόmatickýce nebo eetyroaralifatických zbytků definovaných pro tyto- symboly výše, pro R4 karboxylové, nitrilová, tripropoxymetelyl·ová, trimethoxymethylová, triethoxymethylová, methoxykarbonylová, yteoxykarbynylová, propoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butoxykarbonylová, ísobutoxykarbonylová, ' syk.butoxykarbonylová, terc.butyχykarbonylyvá, pentoxykarbonylová, isypyntoxykarbonylová, sek.pentoxykarbonylová, nyopyntoxykarbynylyvá, eyχyloxykarbonylyvá, heptyloxykarbonylová, hydryχymeteylová, aminokarbonylová, mythylaminokarbonyIová, dimethylaminckarbonylová, ythylamínykarbonylová, diethylaminokarbonylová, propylaminokarbonylová, pentylaminokarbonylová, heptylaminokarbonylová, cyklopropylamino-karbon^ylová, cyklohexylaminokarbonylová, dicyklohexylaminokarbonyiová, cykloheptylaminokarbonylová, allylaminokarbonýlová, dlallylaminokarbonylová, krotonylaminokarbonylová, .
Ž-pentenylaminokarbonylová, 2-heptenylaminokarbonylová, piperidinokarbonylová, morfolinokarbonylová nebo thlomorfolinokarbonylová skupina a pro Rs methylová, ethylová, , propylová nebo isopropylová skupina.
Výhodné jsou ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzo-rce I, ve kterém
Ri znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 ' atomy uhlíku, jako· skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, hexylovou nebo dodecylovou, nebo allylovou skupinu,
Rž představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou, ? nebo· Ri a Rž společně tvoří propylenovou, butylenovou noho· pentylenovou skupinu a
Rs znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, methylovou, methoxylovou nebo trifluormethylovou skupinou, popřípadě atomem chloru nebo methoxyskupinou substituovanou 2-:ferylethylovou skupinu1, benzylovou, chlorbenzylovou, 2-pyridylovou, 4-pyridylcvoi', 2mh’nol y:ovou nebo 4-pyridylmethylovou skupinu, nebo kde
Rž znamená popřípadě atomem chloru, methoxyskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou nebo acetamidoskupinou substituovanou fenylovou skupinu, benzylovou nebo 4-pyridylovou skupinu a .
Rs představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako skupinu methylovou, ethylovou, propylovou nebo· isopropylovou,
Rá znamená karboxylovou nebo nitrilovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 6 atomů uhlíku nebo hydroxymethylovou skupinu,
Rs představuje methylovou skupinu,
Re znamená atom vodíku nebo^ methylovou nebo benzylovou skupinu a
Rr představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, jakož i jejich fyziologicky snášitelné soli s anorganickými a organickými kyselinami nebo bázemi. _
Zvlášť výhodné jsou však ty sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém .
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
Rž představuje methylovou skupinu nebo Ri a Rž společně tvoří n-pentylenovou skupinu a
Rs znamená fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 3 nebo^ 4 atomem fluoru nebo chloru, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, nebo^ 2-fenylethylovou, 4-pyridylovou nebo 2-chinolylovou skupinu, nebo kde
Rž znamená popřípadě v poloze 3 nebo 4 atomem chloru, methoxyskupinou, aminoskupinou nebo acetamidoskupinou substituovanou fenylovou skupinu nebo 4-pyridylovou skupinu a
Rs představuje atom vodíku nebo -methylovou skupinu,
R< znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 4 atomy uhlíku,
Rs představuje methylovou skupinu a
Rg a Rr znamenají atomy vodíku, jakož i jejich fyziologicky snášitelné soli s anorganickými' nebo organickými kyselinami. nebo bázemi.
V souhlase s vynálezem se nové indolové deriváty shora uvedeného obecného- vzorce I vyrábějí tak, že se hydroxyindol obecného vzorce II,
(in ve kterém /
Ri, Rž, Rs, Rs a R7 mají shora uvedený význam, .
nebo jeho sůl s alkalickým kovem, nechá reagovat se ' sloučeninou obecného vzorce III,
Rs
I ·
X—c—R4 • I '
CHs tni) ve kterém ,
Ri a Rs mají shora· uvedený význam a
X představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, například atom chloru, bromu nebo jodu.
Ί
Shora uvedená reakce se účelně provádí v rozpouštědle, jako v acetonu, methylethylketonu, toluenu, dimethylformamidu, hexamethylfosfortriamidu nebo diniethyletheru glykolu, a s výhodou v přítomnosti báze, jako uhličitanu draselného nebo natriumhydridu, popřípadě v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu, jako kvartérní amoniové soli nebo crown-etheru, například 18-crown-6 nebo tetrabutylamoniumchloridu, při teplotě mezi 0 a 200 °C, s výhodou při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu použitého rozpouštědla, například při teplotě mezi 20 a 100 °C. Reakci je však možno provádět i v tavenino.
Získají-li se způsobem podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 má shora uvedený význam, s výjimkou karboxylové a hydroxymethylové skupiny, lze tyto sloučeniny hydrolýzou převést na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rí představuje karboxylovou skupinu nebo/a lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená karboxylovou skupinu, převést esterifikací, popřípadě amidací na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 8 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, popřípadě mono- nebo disubstituovanou alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovými skupinami se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylovýml skupinami se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, dále piperidinokarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu nebo thiomorfolinokarbonylovcu skupinu, nebo lze sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 8 atomů uhlíku, převést redukcí na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje hydroxymethylovou skupinu, nebo je možno- sloučeniny 0bécného vzorce I, ve kterém R? znamená nitrofenylovou skupinu, převést redukcí na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje aminofenylovou skupinu, nebo je možno sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená aminofenylovou skupinu, převést acetylací na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje acetamidofenylovou skupinu.
Dodatečná hydrolýza se účelně provádí buď v přítomnosti kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné nebo trichloroctové, nebo v přítomnosti báze, jako hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako v ethanolu, ve vodném ethanolu, vodném isopropanolu nebo vodném dioxanu, při teplotě mezi 50 a 150 °C, s výhodou za varu reakční směsi.
Jestliže ve sloučenině obecného vzorce I znamená R4 kyanoskupinu, provádí se re8 akce účelně v přítomnosti ethanolického chlorovodíku, přičemž se v reakční směsi vytvoří příslušný orthoester, který se po přidání vody hydrolyzuje na odpovídající ester. Takto vzniklý ester se pak zmýdelní na odpovídající karboxylovou kyselinu.
Dodatečné převádění karboxylové skupiny nebo esterového seskupení na hydroxymethylovou skupinu se s výhodou provádí působením komplexního hydridu kovu, jako lithiumaluminiumhydridu, v rozpouštědle, jako v etheru, tetrahydrofuranu nebo dioxanu, při teplotě mezi 20 a 100 °C, s výhodou za varu použitého rozpouštědla.
Dodatečná esterifikace nebo amidace se účelně provádí v přítomností dehydratačního nebo/a kyselinu aktivujícího činidla, jako N,N‘-dlcyklohexylkarbodiimldu nebo thionylchloridu, s výhodou ve vhodném rozpouštědle, jako v etheru, chloroformu, tetrahydrofuranu, při teplotě mezi 0 a 100° Celsia.
Dodatečná redukce se účelně uskutečňuje katalyticky aktivovaným vodíkem, například vodíkem v přítomnosti Raney-niklu nebo paládia na uhlí, nebo vodíkem ve stavu zrodu, například působením zinku a kyseliny chlorovodíkové, železa a kyseliny chlorovodíkové nebo chloridu cínatého á kyseliny chlorovodíkové, ve vhodném rozpouštědle, jako ve vodě, ve směsi vody a methanolu, v methanolu, v ^cetanhydridu nebo v ledové kyselině octové, při teplotě mezi 0 a 100 °C.
Dodatečná acetylace se účelně provádí acetylchloridem nebo acetanhydridem, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze a popřípadě v rozpouštědle, jako v chloroformu, ledové kyselině octové nebo v nadbytku používaného acetylačního činidla, při teplotě mezi 0 a 100 °C.
Dále je možno získané sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená karboxylovou skupinu, převádět na fyziologicky snášitelné soli s anorganickými a organickými bázemi, popřípadě lze získané sloučeniny obecného vzorce I převádět na fyziologicky snášitelné soli s anorganickými a organickými kyselinami. Jako báze zde přicházejí v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo cyklohexylamin a jako kyseliny kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, mléčná, citrónová, vinná, maleinová nebo fumarová.
Sloučeniny obecného vzorce III, používané jako výchozí látky, jsou známé z literatury, popřípadě je lze získat o sobě známými metodami.
Sloučeniny obecného vzorce II, používané jako výchozí látky, jsou zčásti nové a lze je připravit následujícími o sobě známými postupy:
kondenzací benzyletheru obecného vzorce
IV
II, ve kterém· R2 představuje aromatický zbytek, kondenzací ketonu obecného vzorce VI
R3
Rž—CO—CH—Hal (VI) (IV) ' s ketonem obecného- vzorce V
R2—CO—CH2—R3 (V) v přítomnosti směsi ethanolu a kyseliny sírové, ledové kyseliny octové, směsi kyseliny chlorovodíkové a ethanolu, směsi kyseliny chlorovodíkové a methanolú nebo směsi kyseliny chlorovodíkové a isopropanolu, následující alkylací vzniklého benzyloxyindolu v poloze 1 a debenzylací katalytickou hydrogenací nebo působením bromovodíku, nebo, k výrobě hydroxyindolů obecného vzorce
II
Z Rf s benzyletherem obecného vzorce VII
následující · alkylací vzniklého benzyloxyindolu v poloze 1 a debenzylací katalytickou hydrogenací nebo působením · bromovodíku, nebo adicí 1,4-benzochinonu · na nenasycenou sloučeninu obecného vzorce . VIII
H ^R R1 (VHI) nebo aromatizací indolonu obecného vzorce IX
působením paládia na uhlí nebo' alkylací benzyloxyindolu obecného· vzor ce X
v poloze.3, popřípadě . v polohách 3 a 4, následující · alkylací vzniklého · benzyloxyindolu v poloze 1 a debenzylací katalytickou hydrogenací nebo působením bromovodíku, nebo k výrobě · sloučenin obecného' vzorce II, ve kterém Ri a R2 společně tvoří alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, · reakcí odpovídající benzyloxyfenyldiazoniové soli s příslušně · substituovaným ethylesterem · acetoctové kyseliny, následující O-benzylací vzniklého hydroxyindolů obecného vzorce XI
A
ho-L· OL Y H ^COOC^s
Rí (XI)
(Л) alkylací získaného benzyloxyindolu v poloze 1 ethylesterem příslušné ω-halogenalkanové kyseliny, cyklizací vzniklého esteru dikarboxylové kyseliny· podle Dieckmanna, redukcí cyklického ketonu získaného po zmýdelnění a dekarboxylaci, a debenzylací vzniklého benzyloxyderivátu katalytickou hydrogenací.
Jak již bylo uvedeno výše, mají sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich fyziologicky snášitelné soli cenné farmakologické vlastnosti. Zmíněné látky snižují hladinu triglyceridů a cholesterinu, zejména pak snižují hladinu lipoproteinů s nízkou molekulovou hmotností a zvyšují hladinu lipoproteinů s vysokou molekulovou hmotností.
Tak například byly zkoumány biologické vlastnosti následujících sloučenin:
A = 2-[3-( 4-chlorf enyl]-1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy j -2-methy Ipropanová kyselina,
В = 2-[l-butyl-3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanová kyselina,
C = hydrochlorid 2-methyl-2-[2-methyl-l-propyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny a
D = ethylester 2-[2-(4-acetaminofenyl)-l-propyl-lH-indol-6-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny, a to následujícím způsobem:
1. Účinek na snížení hladiny lipidů
Literatura: Ρ. E. Schurr a spol. Atherosclerosis Drug Discovery (1976), vydavatel: С. E. Day; Plenům, New York, str. 215.
U mladých samců krys o průměrné hmotnosti 100 g se čtyřdenním podáváním potravy, obsahující 10 % kokosového tuku, 1,5 procenta cholesterinu, 0,5 % kyseliny cholové, 0,2 %' cholinchloridu a 1,5 % sacharózy se vyvolá hyperlipemie. Za stálého podávání této potravy se po dva po sobě násle-r dující dny podává zvířatům za pomoci polykací sondy testovaná sloučenina ve formě suspenze v methylcelulóze. Zvířata se pak ponechají přes noc na lačno a po 24 hodinách po poslední aplikaci testované sloučeniny se jim odebere krev к izolaci séra.
V séru se enzymaticky zjistí celkový obsah cholesterinu (Boehringer Mannheim Testkombination 187 313] a triglyceridů (Boehringer Mannheim Testkombination 126 039). β-lipoproteiny se stanovují po srážení vápenatým kationtem a heparinem nefelometricky v autoanalyzátoru.
Procentní hodnota snížení se vypočítává v porovnání se stavem u kontrolní skupiny.
Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky:
sloučenina dávka [mg/kg] snížení v % oproti celkový cholesterin v séru kontrolnímu pokusu aplikaci triglyceridy v séru po dvojnásobné /3-lipoproteiny v séru
A 1,25 —38,2 -46,3 —45,8
5,0 —60,9 —62,6 —.68,2
20,0 —56,8 —54,7 —75,7
В 1,25 —37,5 —44,4 —43,7
5,0 - —49,8 —59,3 —55,2
20,0 —49,4 —56,5 -53,4
C 1,25 —30,2 —45,5 —37,5
5,0 —40,1 —48,0. —57,5
20,0 —80,0 —63,6 —82,5
D 1,25 —34,9 —35,4 —42,3
20,0 —65,6 —33,3 —84,9
ná sloučenina se podává v dávce 1000 nebo
2000 mg/kg/zvíře ve formě suspenze v methylcelulóze, za použití polykací sondy.
Dosažené výsledky jsou shrnuty do následujícího přehledu:
2. Akutní toxicita
Akutní toxicita se orientačně zkouší na skupinách šesti samic myší (doba pozorování 7 dnů), popřípadě 10 myší (5 samic a 5 samců; doba pozorování 14 dnů). Testova2 0W0
Sloučenina •Toxicita po perorální aplikaci
A
В C
D >2000 mg/kg
2000 mg/kg >1000 mg/kg >2000 mg/kg (uhynulo 1 z 10 zvířat) (uhynula 3 ze 6 zvířat) (neuhynulo žádné ze 6 zvířat) (neuhynulo žádné ze 6 zvířat)
Vzhledem ke svým farmakologickým vlastnostem se sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu hodí к léčbě hyperlipidemii, zejména typu Ha, IIB а IV, a jimi podmíněných atherosklerotických změn cévního systému a lze je к farmaceutickým účelům zpracovávat, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, na obvyklé farmaceutické prostředky, jako jsou dražé, tablety, kapsle, čípky, suspenze nebo roztoky. Jednotková dávka činí 5 až 100 mg, s výhodou 5 až 30 mg, a denní dávka 10 až 300 mg, s výhodou 15 až 90 mg.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příprava výchozích látek
P ř í klad A
5-benzy loxy-3- (3-chlorfenyl) -2-methyl-
-IH-indol
11,7 g (47 mmol) 4-benzyloxyfenylhydrazinhydrochloridu a 6,39 g (33 mmol) (3-chlorfenyl] acetonu se rozpustí ve 35 ml absolutního ethanolu a roztok se po přidání 2,7 ml koncentrované kyseliny sírové 5 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování ethanolu se odparek rozmíchá s vodou a extrahuje se chloroformem. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří se. Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 6,6 g (50% teorie) produktu o teplotě tání pod 20 °C.
Příklad В
5-benzyloxy-3- (3-chlorfenyl) -1,2-
-dimethyl-lH-indol
3,21 g (9,25 mmol) 5-benzyloxy-3-(3-chlorfenyl) -2-methyl-lH-indolu se rozpustí v 50 ml absolutního dimethylformamidu a к roztoku se přidá 406 mg (9,3 mmol) 55% natriumhydridu v parafinovém oleji. > Po 1 hodině se přidá 1,45 g (10,2 mmol) methyljodidu a směs se přes noc míchá. Reakční směs se odpaří, odparek se rozmíchá s vodou a extrahuje se chloroformem. Extrakty se vysuší síranem sodným, odpaří se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 2,56 g (77% teorie) žádaného produktu o teplotě tání 143 °C.
Příklad C
3- (3-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH- . -indol-5-ol g (0;011 mol) 5-benzyloxy-3-( 3-chlorfenyl )-l,2-dimethyl-lH-indolu se rozpustí ve 100 ml dioxanu a 50 ml methanolu a roztok se v přítomnosti 0,5 g paládia na uhlí hydrogenuje při teplotě místnosti za tlaku 0,1 MPa až do ukončení spotřeby vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 2,3 g (68%; teorie) žádaného produktu o teplotě tání 68 °C.
Analogickým postupem jako v příkladech A až C se získají následující sloučeniny:
l,2-dimethyl-3-fenyl~lH-indol-5-ol,
3- (2-methoxyf enyl) -1,2-dimethyl-lH-
-indol-5-ol,
3- (4-methoxyf enyl) -1,2-dimethyl-lH-
-indol-5-ol,
3- (4-methoxyf enyl) -2-methyl-lH-indol-5-ol,
3- (4-methoxyf enyl) -2-methyi-l -propyl-lH-indol-5-ol,
3- (2-chlorf enyl) -2-methyl-lH-indol-5-ol,
3- (2-chlorf enyl ] -2-methyl-l-propy 1-lH-indol-5-ol,
3- (4-chlorf enyl) -2-methyl-l-propyl-lH-lndol-5-ol,
3- (4-chlorf enyl) -l-hexyl-2-methy 1-1H-indol-5-ol,
3- (4-chlorf enyl) -l-dodecyl-2-methyl-lH-indol-5-οϊ,
3- (4-chlorf enyl) -1,2-dímethyl-lH-indol-5-ol,
3- (2-chlorf enyl) -1,2-dimethyl-lH-
-indol-5-ol,
L-ethyl-3- (2-bromf enyl) -2-methyl-lH-indol-5-ol,
3- (4-f luorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-ol,
1- butyl-3- (4-f luorfenyl) -2-methyl-lH-indol-5-ol,
3- (4-f luorfenyl) -l-hexyl-2-methyl-lH-indol-5-ol,
3- (3-trif luormethylf enyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-ol,
2- methyl-3- (2-methylf enyl) -1-propyl-lH-indol-5-ol,
2-methyl-3- (3-methylfenyl) -1H-indol-5-ol,
1,2-dimethy 1-3- (3-methylfenyl) -lH-indol-5-ol,
2-methyl-3- (4-methylf enyl)-1H-indol-5-ol,
1.2- dimethy 1-3- (4-methylfenyl) -1H-indo 1-5-ol,
1.2- dimethyl-3- (2-fenylethyl )-lH-indol-5-ol,
2- methyl-3- (2-fenylethyl) -1-propyl-lH-indol-5-ol,
3- (2-( 4-chlorf enyl) ethyl ] -2-methyl-1-propyl-lH-indol-5-ol,
3-(2-( 4-chlorf enyl) ethyl ] -2-methyl-lH-indol-5-ol,
3-(2-( 4-methoxyfenyl) ethyl ] -2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-ol,
2-methyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-ol, 2-isopropyl-3- (4-pyridyl)-lH-indol-5-ol, 2-benzy 1-3- (4-pyridyl) -lH-lndol-5-ol,
1.2- dimethyl-3-(4-pyridyl J-lH-indol-5-ol, 2-isopr opyl-l-methyl-3- (4-pyridyl) -
-lH-indol-5-ol,
1- ethyl-2-methy 1-3- (4-pyridyl) -1H-indol-5-ol,
2- methyl-l-propyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-ol, l-isopropyl-2-methy 1-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-ol, l-isobutyl-2-methyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-ol, l-butyl-2-methýl-3- (4-pyrldyl) -lH-indol-5-ol,
1.2- dimethyl-3- (2-pyridyl) -1H-
-indol-5-ol,
2-methyl-l-propyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-6-ol,
2-methyl-l-propyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-4-ol,
2- methyl-3-fenyl-l-propyl-lH-indol-6-ol,
3- benzyl-2-methyl-l^propyl-lH-indol-5-ol,
3- (4-chlorbenzyl) -2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-ol,
3- (4-methoxyfenyl) -1,2-dimethy 1-1H-indol-7-ol,
2- (4-aminof enyl) -3-methyl-l-propyl-lH-indol-5-ol,
2- (4-aminofenyl) -l-propyl-lH-indol-6-ol,
5-benzyloxy-2- (4-nitrof enyl ) -1-
-propyl-lH-indol,
2- (4-acetaminof enyl) -1-propyl-lH-indol-5-ol.
Příklad D
5-benzyloxy-3-methyl-2-fenyl-lH-indol
3,6 g (0,015 mol) 2-brompropiofenonu a 6 g (0,03 mol) 4-benzyloxyanilinu se v 15 mililitrech triethylaminu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří к suchu a zbytek se 2 hodiny zahřívá na 180 °C. Po· ochlazení se к němu přidá 10% kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje chloroformem. Extrakty se vysuší síranem sodným, zfiltrují se a odpaří. Zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Získá se 2,8 g (59,5 % teorie) žádaného produktu o teplotě tání 130° Celsia.
Analogickým způsobem jako v příkladech D, В a C se získají následující sloučeniny:
3- methyl-2-fenyl-l,-propyl-lH-indol-5-ol,
2- (4-chlorf enyl) -3-methyl-l-propyl-lH-indol-5-ol,
2- (4-methoxyfenyl) -3-methyl-l-propyl-
-lH-indol-5-ol,
1.3- dimethyl-2- (4-pyridyl) -
-lH-indol-5-ol,
3- methyl-l-pr opy 1-2- (4-pyridyl) -1H-indol-5-ol.
Příklad E
7.8.9.10- tetrahydro-ll- [4-pyridyl)-
-6H-azepino[ 1,2-a ]indol-2-ol a
7.8.9.10- tetrahydi'O<ll- (4-pyridyl ) -
-6H-^i^;^epino[ 1,2-a] indol-3-ol
141 g (0,75 , mol) 2-(4-pikolinyliden)-1,3,4,5,6,7-heeahydroazepmu se rozpustí v 1000 ml chloroformu a k roztoku se za chlazení ledem přikape roztok 89 g (0,83 mol)
1,4-boneochiuonu v 1000 ml chloroformu. Směs se nechá 24 hodiny reagovat- při teplotě místnosti, pak se vyloučená sraženina odfiltruje, suspenduje se v 500 ml dimethylformamidu a suspenze se 2 hodiny zahřívá na 100 °C. Po ochlazení se vyloučený pevný produkt odsaje a promyje se dimethylformamidem a acetonem. Ve výtěžku 38,1 g (18,2 procenta ' teorie) se získá - čistý 2-hydroxyisomer tající za rozkladu při 345 až 348'OC.
Zbytek po odpaření všech matečných louhů se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (20- :1) jako elučního činidla. Po odpaření eluátu a trituraci zbytku -s acetonem se ve výtěžku 19,8 g (9,5 % teorie) - získá čistý 3-hydroayisomer, tající za rozkladu při 266 až 270 °C.
Analogickým- způsobem se získají následující sloučeniny:
11- (2-chinolyl j -7,8,9,10--etrahydro-6H-azepino[ 1,2-a ]indol-2-ol,
7Д9.10-tetraeydro-ll- (2-pyridyl) -6H-ázepino[ 1,2-a ] indol-2-ol,
7.8.9.10- teitraeydro-l,3-dimethyllll-
- (4-pyridyl) -6H-azepino[ 1,2-a ] indol-2-01, '
6,7,8,9--etrahydro-10- (4-pyrldyl) pyridof 1,2-a ] indol-2-ol,
7,8-dihydro-9- (4-pyridyl) -6H-pyrrolo[ 1,2-a ]indol-2-ol,
2- (4-nitr of enyl) -l-propyl-lH-indol-6-ol.
Příklad F
2l1enzyloxy-7,7,9,l1--etrraeУdo-ll- ,
-fenyl-6H-azepino[ - 1,2-a] indol
a) Ethylester 5-hydroay-3-fenyl-lH-2-indolkarboxylové kyseliny
193 g (0,82 mol) 4-benzyloxyanilinhydrochloridu se v 650 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové diazotuje 65,9 g (0,95 mol) dusitanu sodného. Takto získaný roztok diaboniové soli se při teplotě —5 °C přidá k roztoku 198,2 g (0,9 mol) - ethylesteru 2-lenzylanetontové kyseliny a 140 g - hydroxidu draselného ve vodném ethanolu. Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se extrahuje toluenem, toluenové extrakty se vysuší a -odpaří. Odparek se rozpustí v absolutním ethanolu - a roztok se- za varu nasytí plynným chlorovodíkem. Po- filtraci a -odpaření reakčního roztoku se zbytek ceromatografujt - na - silikagelu za použití směsi toluenu -a ethylacetátu - (7:1) jako elučního činidla. Ve výtěžku 56,4 g (24,,5% teorie) se získá žádaný produkt o teplotě tání 133 až 135 °C.
b) Ethylester 5-1enzyloay-3-fenyl-lH-2lindolkar1oaylové kyseliny g (92,4 mmol) ethylesteru - 5-hydroxy-3-fenyl-lHl2-indolkarboaylové kyseliny se spolu s 27,6 - g uhličitanu draselného a 11 mililitry (92,4 mmol) 1enbylbromidu 4 dny vaří pod zpětným chladičem v 700 ml methylethylketonu. Po filtraci a odpaření filtrátu se zbytek - neromatografuje na- silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Ve - výtěžku 20,6 g (60%' teorie) se získá žádaný produkt, tající pod 20 °C.
c) Ethylester - 5-(2-ethoxykarbonyl-5-benzyloxy-3-f enyl-lH-indolll-yl) valerové kyseliny
K - - 23,5 g (63,3 mmol) ethylesteru - 5-benzyloay-3-fenyl-lH-2-indolka1boaylové kyseliny v -absolutním - dimethylformamídu - se přidá 3,0 g (63,3 mmol) 50% natriumhydridu. Po 30 minutách se - přidá 13,2 -g - (63,3 mmol) ethylesteru b-brumvalerové kyseliny, reakční -směs se 3 dny míchá, pak se odpaří a odparek se chromatografuje na - silikagelu za použití směsi toluenu a - acetonu (20:1) jako elučního činidla. Ve výtěžku
33,9 g (92,(5% teorie) se získá-žádaný produkt, tající pod 20 °C.
dj Ethylester 2-benzyloay-7(8(9(10ltetrahydIO>-10lOxOlll-tenyl-6H-9-azepino [1,2-a- ] indolkarboxylové kyseliny g (46 mmol) ethylesteru 5-(2-ethoxykarboπyll5l1enbyloxyl3lfenylllHlindol-1-yl) valerové kyseliny se - rozpustí Ve 150 mililitrech toluenu a roztok se během 4 - hodin přikape k vroucí suspenzi 5,2 . - ,g (46 mmol) terc.butoxidu draselného ve 150 ml toluenu, přičemž se vznikající ethanol oddestilovává spolu s toluenem. Po- ' ochlazení se k směsi přidá ledově chladná zředěná kyselina chlorovodíková a výsledná směs se extrahuje toluenem. Toluenové extrakty se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití toluenu jako elučního činidla. Ve výtěžku 3,8 g (18,2 % teorie) se získá žádaný produkt o teplotě tání - 108 až 111 °C.-;
t) - 2-benbyloa.y-7„8(9,10--:etrahyďrol10-->xx-ll-f enyMH-azepino [ 1,2-a ] indol
2,8 ' .(6,17 mmol-) ethylesteru 2-benzyloxy-7,8,9,10-tetra hyd ro-10-oxo-ll-fenylt6H-9-azepino( 1,2-a Jindolkarboxylové ' kyseliny a 0,36' g (6,1 mmol) chloridu sodného se ve ' -směsi 3,5 ml 'dimtShylsulfoxidu a 0,35 ml vody 4 hodiny nahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení st rtakční směs extrahuje eShylacetáSem, extrakt se vysuší síranem sodným a po odsátí se odpaří. Zbytek se SriSuruje s petroleSherem a pevný materiál se odsaje. Ve výtěžku 2,3 gramu (97,7% Seorie) se níská žádaný produkt o teplotě Sání 026 až 028 °C.
f l 2-benzyloxý-t,8,9,10-.tetrrahydo-tl- f enyl-6H-azepino. [ 0,2-a J indol
2,3 g (6 mmo)) 2-benylioxy-7,8,9,00-Seta-hzdeo-10-oxo-ll-fenylt6H-anepmo [ 0,2-
-a) indolu, 4,5 - ml 80%; hydranlnhydrátu a
I, 5 g hydroxidu draselného 'se v 6 ml 'SrieShzlenglzkolu nahřívá nejprve 2 - hodiny ' na 080 °C a pak 4 hodiny - na 220 °C. Po ochlazení ' se k reakční směsi přidá voda a výsledná směs - se extrahuje chloroformem. Chloroformový' extrakt se -odpaří a zbytek- se podrobí chtomaSogtafii na sloupci silikagelu na použití toluenu jako elučního činidla. Ve výtěžku 0,8 g (36,3 % teorie) se níská bezbarvý ' krystalický produkt o teplotě tání 047 až 049 °C.
Analogickou -reakcí získaného produktu jako v příkladu C se získá 1,8,9,10-t¢ttrahydro-ll-f eezl-6H-azepino [ 0,2-a.] indol^-ol. ,
Příklad G b-benloly^-S- (4-pyridylmethyl l -lH-indol
К - roztoku Grignardova činidla, - připravenému z 0,21 mol hořčíku, ' - 0,30 mol methyljodidu a 200 ml etheru, se přikape -roztok
33,8 g (0,052 mol) -5-beezyloxy-l.Htindolu v 800 ml etheru, načež se při teplotě 0 až 5 °C přidá 03,2 g - (0,08 mol) 4-calormethylpyridinhydrochtoridu. Po přidání 500 ml absolutního benzenu se reakční směs 2 hodiny vaří pod zpětným - chladičem, přičemž se z ní předem -oddestlluje ether. - Výsledná směs se nechá přes - noc stát, pak se rozloží přidáním ledu a kyseliny chlorovodíkové,- kapalná fáze se oddekantuje, viskózní - -zbytek se rozmíchá s vodným amoniakem a vyjme se chloroformem. Po -vysušení a odpaření chloroformového extraktu se odparek chromatografuje- na silikagelu - za použití ethylac^átu jako - elučního činidla. - Ve výtěžku
II, 6 g (46% teorie) - se získá žádaný produkt o)· teplotě tání .024 až 026 °C.
Analogickým způsobem jako v příkladech G, B a C se získají následující sloučeniny:
d,4-dinznlyltl-propy-ieH-itldol-5-ol, l-propyl-B- ( 4-pyriyylmétayl ) -IH-indol-5-о0,
Příkladu
3-mhZhyl-2- (4-nitrofeny i) t0-propyl-lH-indol-5-ol
Směs 4 g - (00 mmol) 5-beezzloxzt3tmtt hy 0-2- () -ltpt'opyZl0H-indolu a 40 ml nasyceného roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové - se 20 minut zahřívá k varu, pod zpětným - chladičem. Po odpaření - se zbytek ' vyčistí - chromatografií - - na ' -silikagelu ' za - použití - směsi toluenu -a acetonu (20 ' :0) jako elučního činidla. - Ve - výtěžku 0,85 g (21,4- % - teorie) ' se získá žádaný produkt, tající pod 20 °C.
Příklad J
2-meΐhzlt3tfeeyl·l.Htindol-4-ol
Směs 22,5 g (0,0 ' - mol) 4,5,6,7-tetrahzdrot2-methyl-3-fenzl-lHt4-indolceu a - 5 g paládia na - -uhlí ' se ' 6 'hodin zahřívá na -'200 °C. Po - -ochlazení se reakční směs 'StiSrrrje s etherem' -a - zfiltruje 'se. - Etherický filtrát - se odpaří: - a odparek ' se ' chromatografuje na silikagelu na - použití - toluenu - jako elučního činidla. - Ve výtěžku - 6,1 g (30 % . - teorié) - se získá ' žádaný produkt, tající - pod 20' °C.
Ethylester 2-methyl-2- (l,2-yímethyl-3-fenzltlHtíndol-5-zloxz) propanové kyseliny g - (42 mmol) l,2tdimeShylι3-fenyl-lH-indol-5-olu - se v - 00 - - ml absolutního -dimethylformamidu převede působením 223 mg (5 mmol) 50%! disperze - naSriumhydridu v oleji - na' sodnou sůl - a . - pak se - ke směsi přidá při teplotě mísSeosSi 990 mg (5 - mmol) ethylesteru 2-lb^Om-:^-^-^(^thylpropanové ' kyseliny. Reakční - směs- se - nechá - - reagovat- 6 hodin, pak se rozpouštědlo oddesSiluje ' ve vakuu a reakční produkt se vyčistí chromato-grafn na sloupci ' s^ageto za - použití směsi toluenu a ethy^cete-tu - - (9: ) - jako elučního činidla. Spojené frakce se odpaří k suchu a zbytek, - - obsahující žádaný - ester, se zpracuje petroletherem. Ve výtěžku - 330 miligramů (34 % teorie) se získá - žádaný produkt -o- teplotě tání 005 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 15,0 %, H - 1,09 %, -N 3,99 %;
nalezeno:
C - 14,6 %;, - -H 1,09 %, N 4,00 -%.
P ř í k - 0 a d 2
Ethylester 2-(3-( 2-methoxyfenyll -0,2-dimethzl-l-H-indot-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-
- (2-methoxyfeny 1 ] -1,2-dímethyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1, za použití hexamethylfosfortriamidu jako rozpouštědla. Produkt rezultující ve výtěžku 6S % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,5%, H 7,13%, N 3,67%;
nalezeno:
C 72,4 %·, I-I 7,07%, N 3,97%.
Příklad 3
Ethylester 2- [ 3- (4-methoxyfenyl )-1,2-dimethy l-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-
- (4-methoxyfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 58 % teorie taje při 82 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,5 %, H 7,15 %, N 3,67 %; nalezeno:
C 72,2 %i, H 7,12 %, N 3,87 %.
Příklad 4
Ethylester 2-[ 3- [4-methoxyfenyl) -2-methyl-lH-indol-5-yloxyj-2-methylpropanové kyseliny .
Shora uvedený produkt se připraví z 3-
- (4-methoxyfenyl )-2-methyl-lH-indol-5-
-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako- v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 34 % teorie taje při 108 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,9%, H 6,86%, N 3,82%;
ПЯ1о7СПП'
C 71,7 %, H 6,91 %, N 3,87 %.
Příklad 5
Ethylester 2- [ 3- (4-methoxyfenyl) -2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-ylOxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-
- (4-methoxyfenyl) -2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methyl propanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 68 % teorie taje při 85 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 73,3%, H 7,63%, N 3,42%;
nalezeno:
C 73,6 %, H 7,86 %, N 3,45 %.
P ř í к 1 a d 6
Ethylester 2- [ 3- [ 2-chlorf enyl) -2-methyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-(2-chlorfenyl)-2-methyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropano'vé kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 58 % teorie taje při 102 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 67,95 %, H 5,98 %, N 3,77 %, Cl 9,57 %!;
nalezeno:
C 67,80 %, H 6,03%, N 3,90%, Cl 9,77 %.
Příklad 7
Ethylester 2- [ 3- (2-chlorf enyl) -2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy ]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-
- (2-chlorfenyl) -2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 32 %' teorie taje při 82 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 69,55 %, H 6,81 %, N 3,38 %, Cl 8,58%;
nalezeno:
C 69,60 %\ H 6,97 %, N 3,55 %, Cl 8,62 %.
P ř í к 1 a d 8
Ethylester 2-[ 3- (4-chlorfenyl)-1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-
- (4-chlorf enyl) -l?2-dimethyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropano208800 vé kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 48 % teorie taje při 120 °C,
Analýza:
vypočteno:
C 68,1 %, H 6,26 %, N 3,61 %i;
ΤΊ Я 1 Ρ*7ΡΤΊ ΓΊ * ________ C 69,1 %, H 6,65 %, N 4,02 %i
Příklad 9
Ethylester 2-[3-(3-chlorfenyl )-1,2-dimethyl-lH-mdol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-(3-chlorfenyl)-l,2-dimethyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 80 % teorie taje při 90 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 68,1%, H 6,26%:, N 3,61%;
nalezeno:
C 68,8%, H 6,50%, N 3,58%.
Příklad 10
Ethylester 2-[ l-ethyl-3- (2-bromfenyl) -2-methyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 1-ethyl-3- (2-bromfenyl) -2-methyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 8 % teorie taje při 88 °C.
Příklad 11
Ethylester 2-[3-(4-fluorfenyl]-l,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3- (4-f luorf enyl} -l,2-dimethyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 70 % teorie taje při 108 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,6%, H 6,54%, N 3,79%;
nalezeno:
C 71,5 %', H 6,69 %, N 3,74 %.
Příklad 12
Ethylester 2-[ l-butyl-3- (4-fluorfenyl) -2-methyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 1-buty 1-3- (4-f luorfenyl) -2-methyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 74 % teorie taje při 20 °C.
Příklad 13
Ethylester 2-(3-( 4-fluorfenyl}-1-hexyl-2-methyl-lH-indol-5-yloxy ]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-
- (4-f luorfenyl )-l-hexyl-2-methyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 74 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 73,9%, H 7,81%, N 3,19 %!;
nalezeno:
C 73,5%, H 7,85%, N 3,43 %(;
P ř í к 1 a d 14
Ethylester 2-(3-( 3-trifluormethylfenyl) -l,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-
- (3-trif luormethylfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 30 % teorie taje pod 20 °C.
Příklad 15
Ethylester 2-methyl-2-[2-methyl-3-(2-methy lf enyl) -l-propyl-lH-indol-5-yloxy] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-methyl-3- (2-methylf enyl) -1-propyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 42 % teorie taje při 70 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 76,4 %i, H 7,95%, N 3,50%;
ηΛίΡ'ΖΡηη·
C 76,6%, H 8,04%, N 3,56%.
Příklad 16
Ethylester 2-methyl-2-[2-methyl-3-
- (3-methy lfenyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-methyl-3- (3-methy lfenyl) -lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 62 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 75,3%', H 7,20%, N 4,00%;
ΤΊ A 1О70П П'
C 75,6%, H 7,40%, N 3,97%.
Příklad 17
Ethylester 2-methyl-2-[ l,2-dimethyl-3-
- (3-methy lfenyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 1,2-dimethyl-3- (3-methylf enyl) -lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 47 % teorie taje při 87 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 75,53 %í, H 7,45 %, N 3,83 %;
nalezeno:
C 75,40 %, H 7,54 %, N 3,79 %.
Příklad 18
Ethylester 2-methyl-2- [ 2-methyl-3-
- (4-methy lfenyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-methyl-3-( 4-methy lf enyl J-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 24 % teorie taje při 121 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 75,3%;, H 7,20%, N 4,00%;
nalezeno:
C 75,6%, H 7,44%, N 4,03%.
»P ř í к 1-a d 19
Ethylester 2-methyl-2-[ l,2-dimethyl-3-
- (4-methy lfenyl) -lH-indol-5-y loxy ] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 1,2-dimethyl-3- (4-methylf enyl) -lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 41 % teorie taje při 83 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 75,53 %’, H 7,45 %, N 3,83%;
ΤΊ я107РТ1 ГЬ*
C 75,40 %, H 7,63 %, N 3,87 %.
Příklad 20
Ethylester 2-methyl-2-[ l,2-dimethyl-3- (2-feny lethyl) -lH-indol-5-y loxy ] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 1,2-dimethy 1-3- (2-f eny lethyl) -lH-lndol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 59 % teorie taje při 71 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 76,0%!, H 7,71%, N 3,69%;
nalezeno:
C 76,0 %, H 7,69 %, N 3,68 %.
Příklad 21
Ethylester 2-methyl-2-[2-methyl-3-(2-fenylethylj-l-propyl-lH-indol-5-yloxy] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-methyl-3- (2-f eny lethyl) -1-propyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 69 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 76,5 %ί, H 8,16 %, N 3,44 %.;
ПЯ1Р7Р'ПП'
C 76,5%, H 8,19%, N 3,54%.
Příklad 22
Ethylester 2-{3-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]-2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy}-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3- [ 2- (4-chlorf enyl) ethyl ] -2-methy 1-1-pr opyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým po20 8 stupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 74 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 70,70 %í, H 7,30 %, N 3,17 %;
nalezeno:
C 71,33 %, H . 7,41 %, N 3,25 %.
Příklad 23
Ethylester 2-{3-[ 2- (4-ch'lorfenyl) ethyl ] -2-mett^jřlln4iindol-5)-jlk^5^y^|-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3- [ 2- (4-chlorf enyl). ethyl ] -2-m'ethyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru . 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako . v příkladu .1. Produkt rezultující ve výtěžku 47 % teorie taje při 90 °C.
Analýza:
vypočteno:
C . 69,2%;, . H 6,55%, N 3,50%;
nalezeno:
C 70,0 %, H 6,75 %, N. 3,53 %.
Příklad 24
Ethylester 2-[3- [ 2- (4-methoxyf eny 1) ethyl ] -2-methy 1-1-propyl-lH-indol-5-yloxy;-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3- [ 2- (4-met-hoxyfenyl) ethyl ] -2-methy 1-1-propyl-lH-indol-5-olu ' a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem . jako. v příkladu 1. Produkt . rezultující ve výtěžku 74 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C ' 74,10 %j, H 8,06 %, N 3,20 %;
nalezeno:
C 74,30 %, H ' 8,05 %, N 3,43 ' %. '
Příklad 25
Ethylester 2-methy 1-2- [ 2-methy 1-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-methyl-3-( 4-pyridyl j-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem ' jako v příkladu
1. . Produkt rezultující ve výtěžku 35 % teorie taje při 115 °C.
0 21
Analýza:
vypočteno:
C .-72,8%, H 6,54%, N ·8,26%;
nalezeno:
C 72,5%, H . 6,50%, N 8,06'%.
Přík lad . 26 .
Ethylester 2-[2-isopropyl-3-(4-pyridylj-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-isopropyl-3-(4-pyrldyl)-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako. v příkladu
1. Produkt rezultující ve výtěžku 25 % . teorie taje při 210 °C. .
Analýza:
vypočteno:
C 72,1 %, H 7,25 %, N 7,55 %;
nalezeno:
C 71,7 %, H 7,84 %, N 7,11 %.
P ř í k 1 a d . 27
Ethylester 2-[ 2-benzyl-3- (4-pyridyl ] -lH-indol-5-y loxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z . 2-benzy 1-3-( 4-pyridyl j-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 21 % teorie taje při 156 °C.
Analýza:
vypočteno:
•C 75,4%í, . H 6,33. %, N 6,76 %; nalezeno:
C 74,8%, . H . 5,94%, N 6,56%.
Příklad 28
Ethylester 2-methy 1-2-( l,2-dimethyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-y loxy ] propanové kyseliny '
Shora uvedený produkt se připraví z 1,2dimethyl-3-(4-pyridyl )-lH-indol-5-olu. .a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu
1. Produkt ve výtěžku 55 % teo- rie taje při 104 °C.
'e
Analýza:
vypočteno:
C 71,5 %0Í, H . 6,87 %, . N 7,85 %;
nalezeno:
C 70,7%, H 6,61%, N 7,75·%.
• Příklad 29
Ethylester 2-[ 2-isopropyl-l-methyl-3- (4-pyridylj -lH-indol-5-y loxy ] -2-methylpropanové Kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-isopropyl-l-methyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako· v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 70 % teorie taje při 102 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,55 %, H 7,42 %, N 7,37 % nalezeno:
C 72,85 %, H 7,53 %!, N 7,40 %
Příklad 30
Ethylester 2-[ l-ethyl-2-methyl-3-(4-pyri'dyl) -lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 1-ethyl^-methyl^- ('4-py-ridyl) -lH-indol-S-olu a ethylesteru 2-bгoml2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 55 % teorie taje při 78 °C.
Analýza:
vypočteno:
, C 72,1 %, H 7,25 %, N 7,35 %oi nalezeno:
. C 72,2 %, H 7,30 %, N 7,73 %(
Příklad 31
Ethylester 2-methyll2l [ 2-methyl-l-propyl-3- (4-pyridyl) -l^H-in^c^Cír-^5-ylc^xy ] propanové kyseliny .
Shora uvedený produkt se připraví z 2lmethyl-llproρyl-3-(4-pyridy 1) -lH-indol-З-оШ a ethylesteru 2-broml2-methylpropal nové · kyseliny analogickým postupem jako· v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 36 % teorie taje při 90 °C.
Analýza:
vypočteno:
. C 72,6 %, H 7,43 %oí, N 7,36 % nalezeno:
C 72,9 %, H 7,47 %, N 7,43 %
Příklad 32
Ethylester 2- [ l-isopioipyl-2-methy 1-3- (4-pyridyl j -lHlindol-5·yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z · 1-isopropyl-2-methyl-3- (4-pyridyl )-lH-indol-5lolu a ethylesteru 2-brom-2-methyll propanové kyseliny analogickým · postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 53 % teorie · taje při ·· 128 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,7 %, H 7,44 %, N 7,38 % .
nalezeno:
C 72·,8 %,· H 7,57 %·' N 7,20 %
Příklad 33
Ethylester 2- [ l-isobutyl-2-methyl-3-(4-pyridyl) llH-indoll5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z · 1-isobutyl-2-methyl-3- (4-pyridyl) -1Ήlindoll5-olu a ethylesteru· 2-broml2-methylpropanové kyseliny · analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 49 % · teorie taje pod 20 °C.·
Příklad 34
Ethylester 2-[l-butyl-2-methyl-3-( 4-pyridyl ) -lH-indo·ll5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 1-butyl^-methyl^- (4-pyridyl)-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2meíhylpropanové kyseliny analogickým· postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku · 44 % teorie · taje pod 20 °C.
Příklad 35
Ethylester 2-methyl-2-[ l,2-dimethyl-3- (2-pyridyl)-lH-mdol-5-yloxy] propanové kyseliny
Shora uvedený · produkt se připraví z 1,2^methyl-S- (2-pyridyl) llH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-meíhyipropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku ' 52 %.' teorie taje při 80 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,60 %, H 6,86 %, N 7,95 % nalezeno:
C 71,65 %, H 7,00 · %', N 8,13 %
St
Příklad 36
Ethylester 2-methyl-2-[3-methyl-2-fenyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-methyl-2-fenyM-propyl-lI-I-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové · kyseliny analogickým postupem jako v příkladu · 1. Produkt rezultující ve výtěžku 78 % teorie taje pod 20°C. ,
Analýza:
vypočteno:
C 76,1 %, H 7,72 %, N 3,69 θ/ο!
nalezeno:
C 76,1 %, · H 7,82 %, N 3,81 θ/οί
P ř í k 1 a d 37
Ethylester 2- [ 2- (4-chlorf enyl ] -3-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2- (4-chlorfenylj -3-methyl-l-propyMH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny · analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 84 °/o teorie taje při 75 °C.
Analýza:
vypočteno:
C. 69,75 o/0, h 6,83 %', N 3,38 % nalezeno:
C 70,00 %, H 6,97 0/0, N 3,38 %
Příklad 38
Ethylester 2- [ Ž- (4-methoxy fenyl) -3-methy 1-l-propyl-lH-indo--5-yloxy ]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2- . (4-methoxyfenyl ] -3-methyll'l-propyl-lH-indol-5-olu a . ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové · kyseliny analogickým postupem jako v příkladu · 1. Produkt rezultující ve výtěžku 70, %l teorie taje při 93 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 73,4 Oo, H · 7,64 %, N 3,42 % nalezeno:
C · 73,6 o/0, h 7,67 %l, N 3,27 %
Příklad 39
Ethylester · 2-methyl-2-[l,3-dimethyl-2- (4-pyridyl ] -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví .z 1,3-dimethyl-2-(4-pyridyl ]-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-birom-2-^-^^1^]^^^]^'pro|panové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu
1. Produkt rezultující ve výtěžku .. 55 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,50 · %, H 6,86 %, N · 7,95 % nalezeno : .
C 71,30 %, H 6,92 %, N 8,02 %!
Hydrochlorid této sloučeniny je · možno vysrážet z etherického roztoku báze přidáním chlorovodíku · v isopropanolu. Hydrochlorid tající při 164 °C se získá ve výtěžku 85 % teorie. .
Analýza:
vypočteno:
C 64,80 %, H 6,48 0/0; N 7,20 % nalezeno:
C 64,70 θ/ο, H 6,54 Oo, N. 7,42 θ/ο
Příklad 40
Ethylester 2-methyl-2-[ 3-methyl-l-propyl-2- (4-pyridyl )-lH-indol-5-yloxy Jpropanové kyseliny
Shora uvedený · produkt se · připraví z 3-methyl-l-propyl-2- (4-pyridyl) -lH-indol-5-olu . a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako · v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěž-, ku 70 %! teorie taje při 106 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,5 °/o, H 7,42 θ/ο, N 7,35 % nalezeno:
C 72,2 %, H . 7,45 Μ N 7,48 %
P ř.íklad 41
Ethylester 2-(11-( 2-chinolyl ] -7,8,9,10-tetrahydro-eH-azepinoU^-a] indol-2-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
x 9I
O CH3
H5c2o& -c-o' 1
CH3
Shora uvedený produkt se připraví z 11-
- (2-chinolyl )-7,8,9,10-tetrahydro-6H-azepino[l,2-a]indol-2-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylproipanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 36 % teorie taje při 96 až 98 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 76,00 %, H 6,83 °/o, N 6,33 % пя1р7рпп*
Č 75,80 %, H 6,97 O/o, N 6,39 %!
Příklad 42
Ethylester 2- [ 7,8,9,10-tetrahydro-ll-
- (4-pyridyl) -6H-azepino [ 1,2-a ] indol-2-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z
7.8.9.10- tetrahydro-ll-(4-pyridyl) -6H-azepino[l,2-a]indol-2-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 79,3 % teorie taje při 118 až 119 °C.
%
Analýza:
vypočteno:
C 73,45 %, H 7,19 θ/ο1, N 7,14 % nalezeno:
C 73,40 θ/ο, H 7,22 0/0, N 7,10 θ/ο
Příklad 43
Ethylester 2- [ 7,8,9,10-tetrahydro-ll- (4-pyridy 1) -6H-iazepino[ 1,2-a] indol-3-y loxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 7,-
8.9.10- tetrahydro-ll- (4-pyridyl) -6H-azepino[ 1,2-a ]indol-3-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 65,5 % teorie taje při 145 až 146 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 73,45 o/o, H 7,19 0/0, N 7,14 0/0 nalezeno:
C 73,70 %, H 7,29 0/0', N 7,12 %
P ř í к 1 a d 44
Ethylester 2- [ 7,8,9,10-tetrahydro-l,3-dimethyl-11- (4-pyridyl) -6H-azeplno[ 1,2-a ] indol-2-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 7,-
8.9.10- tetrahydro-l,3-dimethyl-ll-( 4-pyridyl ) -6H-ažepino[ 1,2-a] indol-2-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 35 proč, teorie taje při 115 až 117 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 74,26 o/o, H 7,67 o/o, N 6,66 %
ΠΟ,ΙθΖθΓΙΟ*
Č 74,00 0/oJ, H 7,89 O/o, N 6,74 %
Příklad 45
Ethylester 2-[7,8,9,10-tetrahydro-ll- (2-pyridy 1) -6H-azepino [1,2-a ] indol-2-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 7-
8,9,10-tetrahydro-ll- (2-pyridyl) -6H-azepino[ 1,2-a]indol-2-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 45 % teorie taje při 98 až 99 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 73,45 O/o, H 7,19 %, N 7,14 θ/ο1 nalezeno:
C 73,20 0/o, H 7,17 %, N 7,32 %!
Příklad 46
Ethylester 2-/6,7,8,9-tetrahydro-10-(4-pyridyl) pyridoí 1,2-a ] indol-2-yloxy/-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 6,7,8,9-tetrahydro-10-(4-pyridyl)pyrido[ 1,2-a ]indol-2-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 34,9 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,99 «/o, H 6,92 θ/ο' N 7,40 θ/ο i nalezeno:
C 72,40 θ/ο, H 6,90 θ/ο, N7,48 %
Příklad 47
Ethylester 2-/7,8-dihydro-9- (4-pyridyl) -6H-pyrrolO[ 1,2-a ] lndol-2-yloxy/-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 7,8-dihydro-9- (4-pyridyl ] -6H-pyrrolo[ 1,2-a ]indol-2-olu a ethylesteru 2-brom-2-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 51 °/o teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,51 °/o, H 6,64 %, N 7,69 % nalezeno:
C 72,40 %, H 6,66 0/ol, N 7,75 %
Příklad 48
Ethylester 2-methy 1-2- [ 2-methyl-l-propyl-3-( 4-pyridyl )-lH-indol-6-yloxy] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-methy 1-1-pr opy 1-3- (4-pyridyl) -lH-indol-6-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku
29,2 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,60 %, H 7,42 %, N 7,36 %l nalezeno:
C 72,40 θ/ο, H 7,66 N 7,51 %
Příklad 49
Ethylester 2-methyl-2- [ 2-methyl-l-propy 1-3- (4-pyridyl ] -lH-indol-4-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-methyl-l-propyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-4-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku
21,9 % teorie taje při 122 až 124 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,60 %, H 7,42 %, N 7,36 % nalezeno:
C 72,80 %, H 7,55 %, N 7,32 %
Příklad 50
Ethylester 2-methy 1-2- [ 2-methyl-3-f eny 1-l-pro<pyl-lH-indol-6-yloxy] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-methyl-3-fenyl-l-propyl-lH-indol-6-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1 za použití dimethyletheru glykolu jako rozpouštědla. Produkt rezultující ve výtěžku 36,7 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 75,96 %, H 7,70 N 3,69 % nalezeno:
C 76,30 %, H 7,72 %, N 3,86
Příklad 51
Ethylester 2-methyl-2-[2-methyl-3-fenyl-lH-indol-4-yloxy] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 2-methyl-3-fenyl-lH-indol-4-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 40 % teorie taje pod 20 °C.
Příklad 52
Ethylester 2-(3-benzyl-2-methyl-l-propyl-lH-indol 5-yloxy)-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-benzyl-2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 55 %' teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 76,30 %, H 7,94 %, N 3,56 % n A1 р7рпп · c 76,40 %, H 7,94 %, N 3,57 %
Příklad 53
Ethylester 2-(3-(4-chlorbenzyl ] -2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yl'Oxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-(4-chlorbenzyl)-2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 57 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 70,16 %, H 7,07 %, N 3,27 % τη q 1 Р7РГ| П ‘
C 70,25 %, H 7,24 %, N 3,35 %
Příklad 54
Ethylester 2-(3-(2-( 4-chlorfenyl) ethyl] -2-methyl-l-allyl-lH-indol-5-yloxyj-2methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3-(2-( 4-chlorfenyl} ethyl ] -2-methy 1-1-allyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým po208800 stupem jako v příkladu 1. Produkt taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,0 %, H 6,88 %, N 3,18 % nalezeno:
C 71,5 %, H 7,20. %f, N 3,42 %
Příklad 55
Ethylester 2-methyl-2- [ 2-methyl-3-fenyl-l-propyl-lH-indol-l-yloxy] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se ařiaraví z 2-methyl-3-fenyl-l-proayl-lH-indol-4-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako . v příkladu
1. Produkt taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 75,96 %, H 7,70 %, N 3,69 % nalezeno:
C 76,20 W, H 7,72 %, N 3,57 %
Příklad 56 .
Ethylester 2- [ 3-( 4-me thoxyfeny 1) -1,2-dimethyl-lH-indol-7-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3- (4-methoxyfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-7-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1.· Produkt rezultující ve výtěžku 58 % teorie taje při 108 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,5 %, H 7,15 %, N 3,67 % nalezeno:
C 72,2 %, H 7,27 %, N 3,66 %
P ř í k 1 a d 57
2- [ 3- (2-Methoxyf enyl) -1,2-dimethyl-lH-5-yloxy l-2-methylpropanová kyselina · g (2,6 mmol) ethylesteru 2-[3-(2-methoxyfenyl) -l,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny se rozpustí ve 18 ml methanolu a k roztoku se přidá roztok 0,35 g hydroxidu draselného ve 2 ml vody. Při teplotě místnosti se pak k směsi během 3 až 4 hodin přikape · 6 ml vody tak pomalu, aby nedocházelo k trvalejšímu srážení esteru. Po· dvou- až tříhodinovém míchání se methanol oddestiluje nia rotační odparce, k odparku se přidá 20 ml vody a alkalický roztok se dvakrát extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem.· Etherický extrakt se vysuší síranem sodným, ether se oddestiluje a zbytek se zpracuje petroletherem, čímž se výtěžku 0,9 g (97 % teorie) získá žádaná kyselina o teplotě tání 120 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,20 %, H 6,76 %, N 4,05 % nalezeno:
C 71,30 %, H 6,57 %, N 3,90 · %
P ř í k 1 a d · 58
2- [ 3- (4-Me.thoxyfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-y loxy ]-2-methylpr opanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2- [ 3- (4-methoxyfenyl )-l,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy)-2-methylpropanové kyseliny alkalickou . hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu · 57. Produkt rezultující ve výtěžku 60 % · teorie taje při 106 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,20 %, H 6,56 %, N 3,97 % nalezeno:
C 70,50 %, H 6,58 %, N 3,81 , %
P ř í k 1 a d 59
2-(3-( 4-Me thoxyfeny i ) ^-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy ] ^-methyla-ropanová kyselina
Shora uvedený . produkt . se připraví . ' z ethylesteru 2- [ 3- ,(4-methoxyfenyl) -2-methyl-l-aroayl-lH-indol-5-yloxy ] ^-methylaropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu · 57. Produkt rezultující ve výtěžku 44 % teorie taje pří 99 °C.
Analýza:
vypočteno:
C . 72,45 %, H 7,14 °/o, N 3,67 % nalezeno:
C 73,00 %, H 7,10 %, N 3,81 %
Příklad 60
2-(3-( 2-C lali^^rf enyl) -2-methy 1-1-pr opyl-lH-indol-5-yl·oxy]-2--nethylproaanová kyselina
08 ВО О за
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-(3-(2-chlorf enyl) -2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 49 % teorie taje při 140 CC.
Analýza:
vypočteno:
C 63,47 θ/ο, H 6,28 θ/ο, N 3,63 θ/ο
С 68,3 θ/ο', Η 6,09 θ/ο, N 3,38 θ/ο
Příklad 61
2-(3-( 4-Chlorfenyl) -1,2-dlmethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanová. kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-(3-( 4-chlorfenyl) -1,2-dlmethyl-lH-lndol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 80 % teorie taje při 150 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 67,0 θ/ο, H 5,64 θ/ο, N 3,92 % nalezeno:
C 66,7 H 5,81 o/o, N 3,75 %
Příklad 62
2- [ l-Ethyl-3- (2-bromf enyl) -2-methy 1-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-[l-ethyl-3-(2-bromfenyl)-2-methyl-lH-iindol-5-yloxy ]-2-methy 1propanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 58 % teorie taje při 114 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 60,6 θ/ο, H 5,33 θ/ο, N 3,36 θ/ο
ΤΊ Λ 1 А *
С 60,8 θ/ο;, Η 5,60 %, N 3,22 θ/ο
Příklad 63
2-Methyl-2-[2-methyl-3-(2-methylfenyl) -l-propyl-lH-indol-5-yloxy ] propanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-methy 1-2-[ 2-methyl-3- (2- -methylfenyl) -l-propyl-lH-indol-5-yloxy] propanové kyseliny alkalickou hydroHýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 54 % teorie taje při 100 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 75,5 θ/ο H 7,43 θ/ο N 3,84 % γη QI p *
C 75,2 %!, H 7,32 θ/ο, N 4,04 %
Příklad 64
2-Methyl-2- [ 2-methyl-3- (3-methylfenyl) -lH-indol-5-yloxy]propanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-methyl-2- [2-methy 1-3- (3-methylfenyl)-lH-indol-5-yloxy] propanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57.
Produkt rezultující ve výtěžku 59 % teorie taje při 85 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 74,4 θ/ο, H 6,56 θ/ο, N 4,35 θ/οί па1о7рпп'
С 74,3 θ/ο, Η 6,50 θ/ο, N 4,21 θ/ο'
Ρ ř ί к 1 a d 65
2-Methyl-2- [ l,2-dimethyl-3- (3-methylfenyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-methyl-2-[l,2-dlmethyl-3-(3-methylfenyl-lH-lndol-5-yloxy] propanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 77 % teorie taje při 124 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 74,7 θ/ο), H 6,86 %, N 4,15 % γη a 1γη ·
С 74,6 θ/ο, Η 6,92 θ/ο, N 4,20 %
Příklad 66
2-(3-( 3-Trif luormethylfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-[ 3- (3-trifluormethylfenyl)-l,2-dimethyl-lH4ndol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57.
Produkt rezultující ve výtěžku 80 %! teorie taje při 130 °C. '
Analýza:
vypočteno·:
C 64,55 %, H ' 5,15 %, N 3,58 % /
nalezeno:
C 64,20 %, H 5,28 %·, N 3,61 %
Příklad 67
2-[l-Gi.iLyl-3-(4-fluorfenyl)-2-methyl-lITindol-5-yloxy]-2-methylprop'aiiová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2- [ l-butyl-3- [ 4-fluorfeny 1 ] -2-methy l-lH-indol-5-y loxy ] -2-methy 1propanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako ' v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 69 % teorie taje při 120 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,1 o/o, H 6,85 %, N 3,65 %!
nalezeno:
C 72,0 %, H 6,87 %, N 3,56 %!
Příklad 68
2- [ 3- (3-Chlorf enyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2- [ 3- (3-chlorfenyl)-1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 79 % teorie taje při 162 °C. ,
Analýza.: vypočteno:
C 67,15 %, H 5,6 N 3,92 %
C 67,2 o/o, H 5,68 %, N 3,72 %
P ř í k 1 a d 69
2-(3-(2-( 4-Methoxyf enyl) ethyl ] -2-methyl-l-propy-llH-indo--5-yl·oxyi-2-rnethylpropanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-(3- [ 2- (4-methoxyfeny 1) ethyl ] -2-methyl-l-propyMH-indlll---ylxxy|-2methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v přikladl 57. Produkt rezultující ve výtěžku 86 proč, teorie taje pod 20°C.
Analýza:
vypočteno:
C 73,50 o/οί, H 7,65 o/o, N 3,43 % nalezeno:
C 73,57 o/o, H 7,98 %, N 3,50 %
Příklad 70
2-(3- (2-( 4-Chlorf ony!) ethyl ] -2-methyl-l-prl>pyl-lH-шdlo--5-yloxyj-2-methχlpropanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-[3-[2- (4-chlorf enyl] ethylj-2-methχl-l-propy-llH-m0o----ylxxy--2methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 92 proč, teorie taje pod 20 °C.
Analýza: ’ vypočteno:
C 70,0 0/0, H 6,85 0/0', N 3,39 % nalezeno:
C 70,5 0/0, H 6,74 o/o, N 3,43 %
P ř í k 1 a d 71
2-Methyl-2--l2-dimethyl-3-(2-fenχlethyl]-lH-indo--5-yloxy] propanová kyselina
Shora uvedený produkt .se připraví z ethylesteru 2-methyl-2-[ l,2-dimethyl-3- (2-f enylethyl ] -lH-indol-5-χloxy ] propanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 84 %'· teorie taje při 68 °C.
Analýza:
vypočteno: '
C 75,00 0/0, H 7,15 %, N 3,98 o/o nalezeno:
C 75,00 o/o, H 7,31 o/o, N 3,72 0/0
P f í k 1 a d 72
2-Methyl-2- [ 2^θ№χ1-3-( 2-f enylethyl ] -l-propyl-lH-indo--5-yloxy ] propanová kyselina >
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-methyl-2- [ 2-methyl-3- (2-f enylethyl )-y-propyl-lH-indo--5-yloxy ]propanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 75 % teorie taje pod 20 °C.
‘ 44
Analýza:
vypočteno:
C 76,00 θ/ο, H 7,50 %, N 3,70 %i nalezeno:
C 75,50 O/o, H 7,55 %, N 3,44 θ/οί
Příklad 73
2-[3- (2 - [ 4-Chlorf enyl) ethyl ] -2-methyl-l-allyl-lH-indol-5-yloxy|-2-methylpropanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-{3- [ 2- [4-chlorfenyl)ethyl ] -2-methyl-l-allyl-lH-indol-5-yloxy )-2-methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 67 proč, teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 70,0 θ/ο, H 6,37 «/o, N 3,40 %í nalezeno:
C 70,0 %, H 6,80 %, N 3,38 %!
Příklad 74
2-Methyl-2- [ 3-methyl-2-f eny 1-1-propyl-lH-indol-5-yloxy jpropanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-methyl-2- [ 3-methyl-2-fenyl-l-ipropyl-lH-indol-5-yloxy] propanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 73 % teorie taje při 135 st. Celsia.
Analýza:
vypočteno:
C 75,35 «/o, H 7,17 o/o', N 3,98 ®/0 nalezeno:
C 75,00 %, H 7,33 %, N 4,06 %
Příklad 75
2-[2-(4-Chlorf enyl) -3-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanová kyselina
Shoria uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2- [ 2- (4-chlorfenyl) -3-methyl-l-propyl-lH-m'dol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 63 %| teorie taje při 110 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 68,55 %, H 6,26 %, N 3,65 %
ΓΊ A 1 0'*7)P ΤΊ O *
C 68,45 %, H 6,31 0/0', N 3,61 °/o
Příklad 76
2- [ 2- (4-Methoxyf enyl) -3-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-[2;(4-methoxyfenyl]-3-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylipropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 84 θ/o teorie taje při 138 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,5 °/o, H 7,15 % N 3,67 θ/ο!
nalezeno:
C 72,8 %, H 7,23 o/o, N 3,56 %l
Příklad 77
Hydrochlorid 2- [ 7,8-dihydro-9- (4-pyridyl )-6H-pyrrolo[ 1,2-ia ] indol-2-yloxy/-2-methylpropanové kyseliny
Příslušná kyselina' se připraví z ethylesteru 2- [ 7,8-dihydro-9- (4-pyridyl) -6H-pyrrolo [ 1,2-a ] indol-2-yloxy-2-methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Po okyselení vodného alkalického roztoku 2 N kyselinou chlorovodíkovou se vysráží hydrochlorid, který se překrystalujé z ethanolu. Produkt rezultující ve výtěžku 62 % teorie taje za rozkladu při 150 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 64,43 o/o, H 5,68 o/o, N 7,52 % nalezeno:
C 64,20 θ/ο, H 5,88 %, n 7,66 %) Příklad 78
2-/7,8,9,10-Tetrahydro-ll- (4-pyridyl) -6H-azepino [ 1,2-a ] indol-2-yloxy/-2-methylpropanová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-/7,8,9,10-tetrahydro-ll- (4-pyridyl )-6H-azepíno[ l,2-a]indol-2-yloxyj-2-methylproipanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 89 o/o) teorie taje při 204 až 206 OC.
Analýza:
vypočteno·:
C 72,51 o/0i H 6,64 - %, N 7,69 % nalezeno:
C 72,40 ' %, H - 6,49 %, N 7,57 %
P ř í k 1 a d 79
2-/7,8,9,10-Tetrahydr.o-ll-(4-pyridyl)-6H-azepino' [ 1,2-a ] indol-2-yloxy/-2-methylpro.panová kyselina
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-/7,8,9,114е1гг11ус1го-11- (4-pyridyl) -6H-azepino<[ 1,2-ia ] indol-3-yloxy/^-methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultujíci ve výtěžku 95 -% teorie taje za rozkladu při 225 až 225 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,51 %, H 6,64 % N 7,69 %‘ nalezeno:
C 72,25 %, H 6,76 %, N 7,99 %'
Příklad 80
Hydrochlorid - 2^θ^1-2-[ 3-methyl-l-propil^-í 4-pyridyl ^lH-indold-yloxy ]propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-methyl-2- [ 3-methyl-l-propyl-2- (4-pyridyl) llH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny hydrolýzou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou za varu pod zpětným chladičem. Po oddestilování kyseliny chlorovodíkové ' ve vakuu se zbytek překrystaluje z acetalu. Produkt - rezultující-ve výtěžku 50 . % teorie taje při 200 °C.
Analýza: , vypočteno:
C 64,85 %, H 6,42 %|, N 7,20 %, Cl 9,12 % nalezeno:
C 64,60 %, H 6,58 %, N 7,15 %, Cl 9,40 %
Příklad 81
Hydrochlorid 2-methyl-2-[ l,3-dimethyl-2- (4-pyridyl) -IH-indol-a-yloxy ] propanové - kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-methyl-2- [ l,3-dimethyl-2·- (4-pyridyl) -lH-indol-5-yloxy]pro.panové kyseliny analogickým postupem jako v -příkladu 80. Produkt rezultující ve výtěžku 60 % teorie taje při 202 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 63,2 %ζ H 5,85 %, N 7,75 % nalezeno:
C 63,5 - %, H 5,95 %, N 7,58.%
Příklad 82
Hydrochlorid 2-methyl-2-) l,2-dimethyl-3;-
- ( 4-pyridyl ) -IH-índold-yloxy ] propanové' kyseliny
Shora uvedený, produkt se - připraví z ethylesteru 2^6^11-2-(1,2-0^^1111-3-
- (4-pyridyl ) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny kyselou hydrolýzou analogickým postupem jako' v příkladu 80. Produkt rezultující ve - výtěžku 56 %- teorie taje při 220 °C. .
Analýza:
vypočteno:
C 63,3 %', H- 5,87 %, N 7,75 %, Cl 9,82 % nalezeno:
C 63,2 %, H 6,06 %, N 7,75 %, Cl 9,98 %
P ř í k- 1 a d 83
Hydrochlorid 2-methyl-2- [ 2-isopropyl‘l-methyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-S-yloxy ]' - propanové kyseliny
Shora - uvedený - produkt se připraví - z ethylesteru 2-methyl-2- [ 2lisopropyl-1l -methyl-3- (4-pyridyl ] -lH-indol-5-yloxy ] - propanové 'kyseliny - kyselou hydrolýzou analogickým postupem jako- v příkladu 80. Produkt rezultující ve -výtěžku 82 % - - teorie taje při 235 °C.
Analýza: .
vypočteno:
C 64,8 %, H 6,50 %, N 7,20 - %, - Cl 9,14' % nalezeno:
C- 63,9 - %i, H 6,54- %, N - 7,29 - %, Cl 9;33 %
Příklad 84
Hydrochlorid 2-meťhyl-2-[ l-met-hyl^-pro- py 1-3- -(4-pyridyl·) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví ' z ethylesteru 2-methyl-2- [ l-methyl-2-propyl-3- (4-pyridyl) -lHlindoll5-yloxy ] propanové kyseliny kyselou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 80. Produkt rezultující ve výtěžku 74 % - teorie taje při 219 st. Celsia.
Analýza: · vypočteno:
C 64,8 °/o, H 6,50 . %, · N 7,2 %, Cl 9,14 % nalezeno*
C 64,5 °/o, H 6,68 %i, N 7,0 %, Cl 9,16 %
P r í k 1 a d 85 .
Hydrochlorid 2- [ 2-benzyl-l-methyl-3- [ 4-pyridyl) -l.H-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-[2-benzyl-l-methyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny kyselou hydrolýzou analogickým postupem · jako v příkladu 80. Produkt rezultující ve výtěžku 36 % teorie taje při .zhruba. 185 st. Celsia.
Příklad 86
Hydrochlorid 2-methyl-2- [ 2-methyl-l-propyl-3- [ 4-pyridyl) -lI-I-indol-5-yloxy ] propanové ' kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2-methyl-2- [ 2-methyl-l-propyl-3- [ 4-pyridyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny kyselou hydrolýzou analogickým postupem jako· v příkladu 80. Produkt rezultující ve výtěžku 60· % teorie taje· při 240 °C.
Analýza* vypočteno*
C 64,6 °/ol, H 6,50 %, N 7,22 °/o, Cl 9,16 % nalezeno:
C 64,3 %, H 6,65 %, N 7,04 %, Cl 9,54 %
Příklad 87
Hydrochlorid 2-[l-isobutyl-2-methyl-3-[4-pyridyl) -lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny .
Shora uvedený produkt se připraví ž ethylesteru 2- [ 1-isobuty 1-2-methy 1-3- [ 4pyridyl) -lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny kyselou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 80. Produkt rezultující ve · výtěžku 79 ) teorie laje při 226 °C.
Analýza* vypočteno*
C · 65,3 H · 6,75 %, N 6,95 · %, Cl 8,80 nalezeno*
C 64,8 %l, H 6,99 %, N 6,77 «/o, Cl · 8,65 ' °/o
P ř í k 1 a d 88 .
Hydrochlorid 2- [ l-butyl-2-methyl-3- [ 4-pyrldyl) -lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z ethylesteru 2- [ l-butyl-2-methy 1-3- [ 4-pyridyl ] -lH-lndol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny kyselou hydrolýzou. . analogickým postupem jako v příkladu 80. Produkt' rezultující ve výtěžku 75 % teorie taje při 210- °C. .
Analýza* vypočteno*
C 65,3 °/o, H 6,75 °/o, N 6,95 ·%< nalezeno*
C · 64,5 %, H 6,81 %, N 6,95 %í
P ř .i k 1 a .d 89
2-[3-[ 4 Methoxyf enyl) —-'methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy ]-2-methylpropanová kyselina
5,9 g (0,02 mo]) 3-(4-methoxyfenyl--2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-olu, 5,1 · g [0,03 mol) 2-brom-2-methylpropanové kyseliny a 15 g uhličitanu draselného se ve 100 · ml acetonu ' 48 hodin vaří pod zpětným chladičem. Aceton se odpaří ve vakuu a odparek se okyselí 2 N kyselinou ' chlorovodíkovou. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným a ' odpaří se. Zbytek se vyčistí chromatografií na 1 -silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu [9*1) jako elučního . činidla. Získá se 2,2 g [29 % teorie) produktu · o teplotě tání 99 st. Celsia.
Analýza* vypočteno*
C 72,45 H 7,14 N 3,67 % nalezeno*
C ·72,80 °/o, H ' 7,20 %, N 3,41 %
P ř í k 1 a d 90
2-[3-[ 4-Chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2 -methylpropanová kyselina
Směs 5,4 g [0,02 mol) 3-[4-chlorfenyl )-1,2-dimethyl-lH-indol-5-olu a 5,1 ' g [0,03 mol) 2-b:rom^í^--^^t^y^]3ropanové kyseliny se 2 hodiny zahřívá na 90 až 130 °C. Reakční směs se vyjme směsí chloroformu a methanolu [8*2) a chromatografuje se na silikagelu. Eluát se odpaří, odparek se trituruje s cyklohexanem a pevný · produkt se odsaje. Získá se 0,78 g [11 %| teorie) 'produktu · o teplotě tání 150 °C.
Příklad 91
Methylester 2- [ 3- (2-methoxy f eny 1 )-1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
5,34 g (0,02 mol) 3-(2-methoxyfenyl)-1,2-dlmethyl-lH-indol-5-01u, 5,4 g (0,03 mol) methylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny a 14 g (0,1 mol) uhličitanu draselného se ve 250 ml methylethylketonu 16 hodin zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Vyloučená sraženina se odfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a acetonu (30:1) jako elučního činidla. Získá se 2,25 g (31 % teorie) produktu tajícího pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C.71,91 %, H 6,85 %, N 3,81 % ti Q 1Р7РПЛ *
C 71,68 O/o!, H 6,73 %, N 3,56 %
Příklad 92
Propylester 2-[3-( 3-chlorfenyl )-l,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3- (3-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-olu a propylesteru 2-methyl-2-brompropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 91. Produkt rezultující ve výtěžku 52 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 69,07 «/o, H 6,35 %, N 3,50 % nalezeno *
C 68,89 O/o1, H 6,20 o/o, N 3,25 θ/ο
P ř í к 1 a d 93
Butylester 2-(3-( 4-chlorfenyl)-1,2-dimethyl-lH-indol-5-y loxy ] -2-methy lpropanové kyseliny ' Shora uvedený produkt se připraví z 3-(4-chlorfenyl)-l,2-dimethyl-lH-indol-5-olu a butylesteru 2-brom-2-methylpropandvé kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 91. Produkt rezultující ve výtěžku 41 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza: vypočteno:
C 69,63 O/o, h 6,81 o/o, n 3,38 θ/ο nalezeno·
C 69,85 o/ol, H 6,66 O/o, N 3,21 %
Příklad 94
Amylester 2-(3-( 4-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedený produkt se připraví z 3- (4-chlorfenyl) -l,2-dimethyl-lH-indol-5-olu a amylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 91. Produkt rezultující ve výtěžku 63 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 70,16 %, H 7,06 %, N 3,27 %
П Я]р7РПЛ'
C 70,25 O/ol, H 7,13 O/o, N 3,06 %
Příklad 95
Sodná sůl 2-[7,8,9,10-tetrahydro-ll-(4-pyridy 1) -6H-azepino [1,2-a ] indol-2-y loxy/-2-methylpropanové kyseliny
364 mg (1 mmol) 2-/7,8,9,10-tetrahydro-11- (4-pyridyl) -6H-azepino [ 1,2-a j indol-2-yloxy/-2-methylpropanové kyseliny se suspenduje ve 20 ml ethanolu а к suspenzi se přidá 1 ml roztoku 460 mg (20 mmol) sodíku ve 20 ml ethanolu, přičemž se suspenze přejde na čirý roztok. К tomuto roztoku se přidá 50 ml etheru a vyloučená rosolovitá sloučenina se odsaje. Po promytí petroletherem se získá ve výtěžku 0,3 g (78 % teorie) bílý krystalický prášek tající za rozkladu při 326 až 330 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 68,38 %, H 5,99 %, N 7,25 % nalezeno:
C 68,51 %! H 6,10 %, N 7,13%
Příklad 96
Ethylěster 2- [ 3- (4-chlorfenyl) -2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-y loxy) -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 3- (4-chlorfenyl) -2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny. Produkt rezultující ve výtěžku 73 % teorie taje pod 20 °C.
Příklad 97
Ethylester 2-[3-(4-chlorfenyl)-1-hexyl-2-methyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z 3- (4-chlorfenyl) -l-hexyl-2-methyl-lH-índol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny. Produkt rezultující ve výtěžku 56 % teorie taje pod 20 °C.
Příklad 98
Ethylester 2- [ 3- (4-chlorfenyl) -1-dodecyl-2-methyl-l H-indol-5-yloxy ]-2-mathylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 z
3- (4-chlorf enyl j -l-dodecyl-2-methyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny. Produkt rezultující ve výtěžku 57 % teorie taje pod 20 st. Celsia.
Pří к 1 a d 99
2- [ 3- (4-Chlorfenyl} -2-methyl-l-propyl-lH-mdol-5-yloxy]-2-methylpropanová kyselina
Shora uvedená sloučenina se připraví z ethylesteru 2-[3-(4-chlorfenyl)-2-methyl-l-propyl-lH-indol-5-ýloxy ] -2-methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 68 % teorie taje při 124 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 68,47 %i, H 6,27 %, N 3,63 % nalezeno:
C 68,80 %, H 6,44 %, N 3,56 %
Příklad 100
2- [ 3- (4-Chlorfenyl) -l-hexyl-2-methyl-lH-indol-5-ýloxy ] -2-methylpropanová kyselina
Shora uvedená sloučenina se připraví z ethylesteru 2-[3-(4-chlorfenylj-l-hexyl-2-methyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 43 % teorie taje při 112 st. Celsia.
Analýza:
vypočteno:
C 70,16 %!, H 7,07 %, N 3,27 % nalezeno:
C 70,21 %, H 7,28 %, N 3,36 %
Příklad 101
2- [ 3- (4-Chlorfenyl) -l-dodecyl-2-methy 152
-1H indol-5-yloxy ] -2-methylpropanová kyselina
Shora uvedená sloučenina se připraví z ethylesteru 2-[3-(4-chlorfenyl)-l-dodecyl-2-methyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 57 % teorie taje pod 20 °Č.
Analýza:
vypočteno:
C 72,7 H 8,27 %, N. 2,74 % nalezeno·:
C 72,0 %, H 8,02 o/o, N 2,54 %
Příklad 102
Ethylester 2-methyl-2- [ 2- (4-nitrofenyl j -1-propy l-lH-indol-6-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z 2- (4-nitrof enyl) -1-propy l-lH-indol-6-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 38,4 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza: vypočteno:
C 67,30 %, H 6,33 %, N 6,83 %
ΓΊ Я 1Ρ7Ρ1Ί *
C 66,95 °/o, H 6,01 %, N 6,41 °/o
Příklad 103
Ethylester 2-[2-(4-aminofenyl]-3-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z 2- (4-aminof enyl)-3-methyl-l-propy 1-1H-lndol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 78,6 proč, teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 73,06 °/o, H 7,67 O/o', N 7,10 %
ПЯ1Р7Р-ПП’
Č 72,50 %, H 7,59 %/ N 7,06 %
P ř í к 1 a d 104
Ethylester 2-methyl-2-[ 3-methyl-2- (4-nitrofenyl) -1-propy l-lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z
3-metlly 1-2- [ 4-nitrofeny 1} -1-propyl-lH-indol-5-olu a ethylesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako· v příkladu 1. Produkt rezultující . ve výtěžku 45,3 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno: . ‘
C 67,90 %, H 6,65 %, N 6,60 % nalezeno:
C 68,20 %, H 6,88 N 6,35 %
Příklad 105
Ethylester 2- [ 7,8,9,10--etrahydro-ll-feryl-6H-azepino-[ 1,2-a ] indol-2-yloxy/-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z 7,8,9,lt--etrahsrtó-ll--enyllrH-azepmo[ 1,2-a]indol-2-olu a ethyle-steru 2-brom-2-meteylpro'panové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 50 % teorie taje při 84 až 86 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 76,69 %, H 7,47 °/o, N 3,58 %' nalezeno:
C 76,22 °/o, H 7,25 %, N 3,54 %o!
Příklad 106
Ethylester 2-meteyl-2-[l-propyl-3-(4-pyridylmí^ithyl) -lH-indol-5-yloxy] propanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z l-propyl-3- (4-pyridy yme tliy 1) -lH-indol-5-olu a eteylestsru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 46 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 72,62 %, H 7,42 N 7,36 % nalezeno:
C 72,40 %, H 7,50 %, N 7,29 %
Příklad 107 ,
Ethylester 2-(3,4-dibenzyt-l-proptl-lH-indol-5-yloxy]-2-meťhylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z
3AAiýenzyl-l-propy--’lHimdQ--5-olu a etetlesteru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkla54 du 1. Produkt rezultující ve výtěžku 37 % ' teorie taje pod . 20 °C. .
Analýza:
vypočteno:
C 79,28 %, H 7,51 %, N 2,98 % nalezeno:
C 78,89 , H 7,53 %, N 3,00 %
Příklad 108
Ethylester 2-methyl-2-|. 2-f enyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy]propanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z 2fentl-l-propyl-lH-indol-5-olu a etetlestsru 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 41 % teorie taje při 58 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 75,58 %, H 7,46 %, N 3,83 % nalezeno:
' C 75,90 %, H 7,75 %, N 3,79 %
Příklad 109
2-Methyl-2- [ 2-fenyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxyj propanová kyselina
Shora uvedená sloučenina se připraví z ethylesteru 2-π^11ιι1-2-[ 2-fenyl-l-propyl-lH-lndol-5-yloxt| propanové kyseliny alkalickou hydrolýzou analogickým _ postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultující ve výtěžku 65 % teorie taje při 110 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 74,75 %, H 6,86 %, N 4,15 % nalezeno:
C 74,60 %, H 6,86 %, N 4,17 %í
Příklad 110
Ethylester 2- [ 2- (4-acstamldofeny 1 ) -1-pro- pyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z 2- (4-acetaminofsny 1) -1-propy.l-lH-indol-5-olu a stetlesteru 2-brom-2^i^^^hylpropanové kyseliny analogickým postupem , jako v příkladu . 1. Produkt rezultující ve výtěžku 45 % teorie taje při 113 až 115 °C.
Analýza:
vypočteno:
' C 71,06 °/o, H 7,16 N 6,63 °/o
1Ί А 1 Ρ*7ΡΤΊ Π *
Č 71,23 θ/ο, Η 7,09 %, N 6,62 %
Příklad 111
2-[2- (4-Acetaminof enyl) -1-propyl-lH-indol-6-yloxy]-2-methylpropanová kyselina
Shora uvedená sloučenina se připraví alkalickým zmýdelněním ethylesteru 2-(2-(4-acetaminof enyl) -l-propyl-lH-indol-6-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 57. Produkt rezultújící ve výtěžku 95 %' teorie taje při 144 až 146 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 70,03 %, H 6,64 %, N 7,10 % nalezeno:
,C 69,70 O/o, H 6,93 θ/θ· N 7,08 %
Pří к lad 112
Hydrochlorid nitrilu 2-methyl-2-[2-methyl-l-propyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z
2- methyl-l-propyl-3- (4-pyridyl) -1H-indol-5-olu a nitrilu 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 93 v toluenu jako rozpouštědle a za přídavku katalytického množství 18-crown-6-etheru jako katalyzátoru fázovéhp přenosu. Produkt rezultující ve výtěžku
31,5 % teorie taje za rozkladu pří 236 až 240 °C.
Analýza:
vypočteno:
G 68,18 %, H 6,54 %, N 11,36 °/o; Cl 9,59 % nalezeno:
C 68,50 %, H 6,56 %, N 11,65 Cl 9,74 %
Příklad 113
Nitril 2-[3-(4-chlorfenyl)-l,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z
3- (4-chlorf enyl) -l,2-dimethyl-lH-indol-5-olu a nitrilu 2-brom-2-methylpropanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Produkt rezultující ve výtěžku 33,3 % teorie taje při 151 až 153 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 70,89 %, H 6,56 ®/oJ, N 8,27 %, Cl 10,46 % nalezeno*
C 70,87 O/o, H 5,88 %, N 8,14 %, Cl 10,75 %
Analogickým postupem jako v příkladu 1 se připraví rovněž následující sloučeniny:
Ethylester 2-(2-( 4-acetamidofenyl) -1-propyl-lH-indol-6-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Teplota tání 109 až 112 <O.
Analýza:
vypočteno:
C 71,06 %, H 7,16 o/o1, N 6,63 % τίαΙρτρτίο*
C 70,74 °/o, H 7,26 %, N 6,68 %
Ethylester 2-(2-(4-acetamidofenyl )-3-methyl-l-propyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Produkt taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,53 θ/ο; H 7,39 %, N 6,42 % nalezeno:
C 71,20 θ/ο, H 7,15 O/o, N 6,40 %
Propylamid 2-methyl-2- [ 2-methyl-l-propyl-3- (4-pyrldyl) -lHdndol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Teplota tání 103 až 105 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 73,24 %, H 7,94 %!, N 10,68 «/o nalezeno:
C 73,20 o/o, H 7,89 %, N 10,27 0/0
Morfolid 2-methyl-2-[2-methyl-l-propyl-3- (4-pyrldyl} -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Teplota tání 114 až 116 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,23%!, H 7,41%, N 9,97%; nalezeno:
C 71,00%, H 7,57%, N 9,42%.
Thiomorfolid 2-(3-( 4-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ]-2-methylpropanové kyseliny
Teplota tání 168 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 65,06 %, H 6,14%, N 6,312%;
nalezeno:
C 64,75 %, H 6,1(3%, N 6,09%.
Dípr opy lamid 2-(3-( 4-chlorfenyl) -1,2-dimethy l-lHliπdol-5lyloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Produkt taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 70,81O/d, H 7,54%, N 6,35%;
nalezeno:
C 70,50 %, H 7,73%, N 6,513%.
N-methylcyklohexylamid 2-(3-(4-chlo-rfenyl ] l1,2-dimethyl-lHl -indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Teplota tání 158 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,58%, H 7,34%, N 6,19 %;
nalezeno:
C 71,75%, H - 7,35%, N 5,95%.
Diallylamid 2l[3-(4-chlorf enyl)-l(2ldimethyl-lH-indol-5lyloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Teplota tání 82 °C.
Analýza:
vypočteno:
C - 71,4(B%o:, H 6,69%, - N - 6,41%;
nalezeno:
C 71,20 %, H 6,86 %, - N 6,47 %.
Amid 2-[3-(4-chlorf eny 1)-1,2ldlmethyl-lH-lndol-5-yloxy ]-2-methylpropanové kyseliny
Teplota tání 198 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 67,31%, H 5,93%, N 7,85 - %; nal Р*7РТУ-П· 'c 67,00 %, H 6,08%, N 7,50%.
Amid, 2-mettiyl-2-[2-methyI-l-prO'py1-3- (4-pyridy 1) - lHlindol-5lyloxy ] propanové kyseliny
Teplota tání 145 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,77%, H 7,17%, N 11,96%;
nalezeno:
C 71,52 %, H 7,35 %!, N 11,78 %.
Methylamid 2-methyl-2-[ 2-methyl-l-propil-b- (4-pyridyl) -lHlindoll5- _
-yloxy] propanové kyseliny
Teplota tání 123 -až 125 °G.
Analýza:
vypočteno:
C 72,30 - %, H 7,45 %, N 11,50 %;
nalezeno:
C 72,42 %0i, H '7,75 %, N 11,08 %.
Cyklohexylamid 2-methyl-2-[2-methylll-propyl-3l (4-pyridyl) -lH-indol-5-yloxy] propanové kyseliny
Teplota tání 124 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 74,79 %, H 8,14%, N 9,659%; nalezeno:
C 74,91 %, - H - 8,24 %, N 9,50 %.
Diethy lamid 2-methyl-2-[2-methyl-l-pr opyl-3- (4-pyridyl) -lHlindol-5-yloxy] propanové kyseliny
Teplota tání 134 až 136 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 73,68 %, H 8,16 %, - N 10,31 %; nalezeno:
C 73,60 %ζ I-I 8,60 %, N 9,97 - %.
Příklad 114
Ethylester 2-[2-(4-acetamidofenyl) -l-prΌpyl-lH-mdol-6-yloay]-2-methylpropanové. kyseliny
5,4 g - (13 mmol) ethylesteru 2-methyl-2-(2-( 4-nitr of enyl) -llpropylllH-ind.oI-6l
-yloxy] propanové kyseliny a 2,5 g Raney-niklu se suspenduje ve 150 ml-acetanhydridu a suspenze se hydrogenuje při teplotě °C za tlaku vodíku 0,5 MPa. Katalyzátor se odfiltruje a ' filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluenu a acetonu (3:1) jako elučního činidla. Zbytek po odpaření eluátu se trituruje se směsí ' petroletheru a etheru (3:1) a produkt se odsaje. Získá se 1,45 g (26,2% teorie) produktu o teplotě tání 109 až 112 ' °C.
Analýza:
vypočteno:
C . 71,06 '%, H 7,1(3%, N 6,63%; nalezeno·:
C _ 70,74 %!, H 7,26%, N 6,68%.
Příklad 115
Ethylester 2-(2-( 4-ace ta midofeny 1) -3-methhlll-propyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny g (2,53 mmol) ethylesteru 2-[2-(4-amirafen)!) -3-mettlh1-l-propyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny ' a 0,25 gramu , (2,5 mmol) ' triethylaminu se rozpustí v 15 ml chloroformu a k roztoku se za chlazení ledem přikape 0,2 g (2,55 mmol) acetylchloridu. Po několikahodinové reakci při teplotě místnosti se k reakční směsi přidá voda a výsledná směs se extrahuje chloroformem. Chloroformové extrakty se vysuší, odpaří . se, načež se zbytek vyčistí chromatografií na silikagelu za použití směsi toluenu a acetonu (5 : ' lj jako elučního ' činidla. Produkt rezultující ve výtěžku 0,75 g (68,7 % teorie) taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 715^3%, H 7,39%, N 6,42%; nalezeno:
C 71,20%, H 7,1!5%, N 6,40%.
P ří klad 116
2-methyl-2- [ 2-теИ1у М^г^у!^- H-pyridyy)-lH-indol-5-yloxy ] propanol
K 1,0 ' g (26 mmol) lithiumaluminiumhydridu v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu se za míchání přikape suspenze 1,0 g (2,6 mmol) hydrochloridu 2-methyl-2-[2-methyl-l-propyl-3- (4-руп0у1)-lH-indol-S-yloxy]propanové kyseliny. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě'' 60 °C, načež . se rozloží přidáním 2 N hydroxidu 'sodného. Po odfiltrování vysráženého hlinitanu sodného se filtrát odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Produkt rezultující ve výtěžku · ' 600 mg (69 % teorie) taje pod '20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C '74,52 %, H 7,74%, N 8,27%; nalezeno:
C 74,30 %, H 7,84%, N 8,20%, příklad 117
2-(3-( 4-chlorfeny 1) -^^нпеШуМИ-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanol
Shora uvedená sloučenina se připraví z' 2-(3-( 4-chlorf eny 1 )-l,2-dtmethyl-lH4ndol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny a lithiumaluminiumhydridu analogickým postupem jako v příkladu 116. Produkt rezultující ve výtěžku 31 %| teorie taje při 105 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 69,86 %, H ' 6,45 %, N 4,07 %; nalezeno: .
C 70,10%, H 6,72%, N 4,58%.
Příklad 118
Propylamid 2-methy 1-2- [ 2-1^11^-1-propyl-3- (4- pyrídy i ) -lH-indol-5-yloxyj propanové kyseliny
0,5 g (1,3 mmol) hydrochloridu '2-methyl-2- (2-methy1-l-propr 1-3- (4-₽угГ(1у1 ) -1H-indol-5-rloxr] propanové kyseliny se spolu se 4 ml thionrlchloridu 15 minut zahřívá na parní lázni. Nadbytečný thionylchlorid' se odpaří ve vakuu, zbytek 'se rozpustí ve 100 mililitrech chloroformu' a k roztoku se za míchání přikapou 4 ml propylaminu. ' Po 1 hodině ' se směs odpaří a zbytek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití ethylacetátu jako elučního činidla. Produkt rezultující ' ve výtěžku 0,2 g (39,5 procenta) taje při 103 až 105 °C.
Analýza: ' vypočteno:
C 73,24 ' %, ' H 7,94%, N 10,68%; nalezeno:
C 73,20 %í, H 7,89 %, N ' 10,27 %.
Příklad 119 .
Morfolid 2-1^11^-2-( 2-methy1-l-propyl-3-(4-pyridyl)-lH-indol-5-yloxy '] propanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z hydrochloridu ' ' 2-methy кг--2-methy hl-propyl-3- (4-py i ) -lH-indol-5-rloxr ] propanové ' kyseliny a morfolinu analogickým postupem jako v příkladu 118. Produkt rezul206800 tující ve výtěžku 83 % teorie taje při 114 až 116 °C. .
Analýza:
vypočteno:
C 71,23 %, H - 7,41 %, N 9,97 % nalezeno:
C 71,00 °/o, H 7,57 %, N 9,42 . -%
Příklad 120
Plperidid 2-[ 3-( 4-chlorfenyl )-l,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové .kyseliny
0,5 g (1,4 mmolj 2-[3-(4-chlorfenyl)-l,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy] -2-methylpropanové kyseliny se rozpustí ve 25 ml tetrahydrofuranu ,a roztok se spolu s 0,24 g (1,4 mmol) N,N‘-karbonyldiimidazolu 4 hodiny zahřívá na parní lázni. K směsi se pak přidá 0,24 g (2,8 mmol) piperidinu a výsledná směs se 12 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření se k zbytku přidá zředěná kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje etherem. . Ether se ' odpaří a odparek se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu za použití směsi toluenu a ethylacetátu (8:2) jako elučního činidla. Získá se 400 -mg (67 % teorie) žádaného produktu ,o teplotě tání 165 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 70,65 %, H 6,88 %, . N 6,59 % nalezeno: '
C 70,30 %, H 6,82 %, N 6,51 %
P ří k 1 a d 121
Thiomorfolid 2-(3-( 4-chlorfeny 1) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z 2-(3-( 4-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy)-2-methylpropanové kyseliny a thiomorfolinu analogickým postupem jako v příkladu 120. Produkt rezultující ve výtěžku 70 °/o teorie taje při 168 ' °C.
Analýza: · ' vypočteno:
C 65,06 . %, H 6,14 %, ,N 6,32 % nalezeno:
C 64,75 %, H 6,18 %, N 6,09 % Příklad - 122
Dipropylamid 2-(3-( 4-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina -se připraví . z 2- [3-[4-chlorfevnyl]-1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny a dipropylaminu analogickým - postupem jako - v příkladu 120. Produkt rezultující ve výtěžku 21 % teorie taje pod 20 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 70,81 %‘, H 7,54 %, N 6,35 % nalezeno:
. - C 70,50 . - %, H 7,73 %, N 6,53 %
P ř í k 1 a d 123
N-rnethylcyklohexylamid 2-[ 3- (4-chlorf eny 1 j -1,2-dimethy l-lH-indol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina -se připraví z 2-(3-( 4-c.hlorfenyl) -1,2-dimethyi-lHindol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny a N-methylcyklohexylaminu -analogickým postupem jako- v- příkladu 120. Produkt rezultující ve výtěžku 25 % teorie při 158 °C.
Analýza: ............. .......
vypočteno:
C 71,58 %, H 7,34 %, N 6,19 % nalezeno:
C 71,75 - %, H 7,35 %0·, NJ/ 5,95 % ' Příklad 124
Diallylamid 2-[3-(4-chlorfenyl)-l,2-dimeethyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z 2-(3-( 4-chlorfenyl) -1,2-<dimethyl-l H -indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny a diallylaminu analogickým postupem· jako v příkladu - 120. Produkt - rezultující ve výtěžku 24 °/o teorie taje při 82 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 71,46 %, H 6,69 %, N - 6,41 nalezeno:
C 71,20 %, H 6,86 -%, N 6,47 - %|
P ř í k 1 a d 125
Amid 2-(3-( 4-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ]-2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedená - -sloučenina se připraví z
2-(3-( 4-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové. kyseliny -a nasyceného roztoku amoniaku v absolutním tetrahydrofuranu analogickým postupem jako v příkladu ' 120. Produkt rezultující ve výtěžku 90 % teorie taje při 198 ' °C.
Analýza:
vypočteno:
C 87,31 %, H 5,93 % - N 7,85 % nalezeno:
C 67,00 %, H 6,08 θ/ο, N 7,50 %
Příklad 126
Amid 2-methyl-2- [ 2-methy l-l-propyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z hydrochloridu 2-methyl-2- [ 2-methyl-l-propyl-3- (.4-pyridyl ] -lH-indol-5-yloxy ] propanové 'kyseliny a .koncentrovaného vodného amoniaku v dioxanu jako rozpouštědle, analogickým postupem jako % v příkladu 118. Produkt rezultující ve výtěžku ' 66 proč, teorie taje při 145 °C.
Analýza:
vypočteno: '
C 71,77 %j, H 7,17 Oo, N 11,96 % nalezeno:
C 71,52 θ/ο, H 7,35 θ/ο, -N 11,78 %
Příklad 127
Methylamid 2-methyl-2-[2-methyl-lpropyl-3- (4-pyrldyl ] -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví z hydrochloridu 2-methyl-2-(2-methyl-l-propyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny a ' meth.ylamlnu v díoxanu analogickým postupem jako v příkladu 118. Produkt rezultující ve výtěžku 74 % teorie taje při 123 až 125 °C.
Analýza: .
vypočteno:
. C '72,30 %)i, ' H 7,45 %, N . 11,50 % nalezeno:
C 72,42 · %, H 7,75 θ/ο, N 11,08 %
P ř í k 1 · a d · 128
Cyklohexylamid 2-methyl-2- [ 2-methy 1-1-propyl-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
Shora -uvedená sloučenina se připraví z hydrochlo-ridu 2-methyl-2- [2-methyl-l-propyl-3- (4-pyridyl)-lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny a cyklohexylaminu analogickým postupem jako - v příkladu 118.
Produkt rezultující - ve výtěžku 53 % teorie taje při 124 °C.
Analýza:
vypočteno:
C 74,79 <%- H 8,14 θ/ο, N 9,69 % nalezeno:
C 74,91 θ/ο, H 8,24 %, N 9,50 %
P ř í k 1 a d 129
Diethylamíd 2-methy 1-2- [ 2-methyl-l-propy 1-3- (4-pyridyl) -lH-indol-5-y loxy ] propanové kyseliny
Shora uvedená sloučenina se připraví - z hydrochloridu 2-methyl-2- f 2-methy 1-1-propyl-3- {4-pyridyl) -lH-lndol-5-yloxy ] propanové kyseliny a diethylaminu analogickým postupem jako v příkladu 118. Produkt rezultující ve výtěžku 40 % teorie taje při 134 až 136 °C.
Analýza: vypočteno:
C 73,68 Oo, H 8,16%, N 10,31 % nalezeno* 1
C 73,60 -%, H 8,60 θ/o, N · 9,97 % Příklad 130
Ethylester 2-[3- (4-chlorfenyl)-l,2-dimethyl-lH-índol-5-yloxy ] -2-methylpropanové kyseliny
3,4 g (10 mmol) nitrilu 2-[3-(4-chlorfenyl )-l,2-dimethy l-lH-indol-5-yloxy]-2-methylpropanové kyseliny - . se rozpustí ve 100 ml - absolutního ethanolu á . roztok % se nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se nechá 6 dnů stát - při teplotě místnosti, pak se odpaří, k zbytku se přidá voda a provede - se extrakce ethylacetátem. Extrakty - se odpaří a -odparek se vyčistí chromatografii na silikagelu za použití směsi - toluenu a ethylacetátu (9:1) - - jako elučního činidla. Produkt - rezultující ve výtěžku
2,2 g (58 % teorie) taje při 120°С.
Analýza:
vypočteno:
C 68,10 θ/o.', H 6,26 %, N 3,61 % nalezeno:
C 68,50 θ/ο, H 6,47 θ/ο, N 3,51 θ/ο Příklad - 131
Ethylester 2-methy 1-2- [ 2-methyl-l-propyl-3- (4-^^irldyr) -lH-indol-5-yloxy ] propanové kyseliny
R6 představuje atom vodíku, methylovou nebo benzylovou skupinu a
Rz představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, a jejich fyziologicky snášitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi v případě, že R4 znamená karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se hydroxyindol obecného vzorce II,
Ri, R2, Rs, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nebo jeho sůl s alkalickým kovem nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
Ш, R5
X—C—Rd
СНз (Ш)
ve kterém
Rd a Rs mají shora uvedený význam a
X představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, načež se popřípadě získaná sloučenina 0becného vzorce I, ve kterém R4 má shora uvedený význam, s výjimkou karboxylové a hydroxymethylové skupiny, hydrolýzou převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 představuje karboxylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rd znamená karbo-xylovou skupinu, převede esterifikací, popřípadě amidací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 8 atomů uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, popřípadě mononebo disubstituovanou alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovými skupinami se 3 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylovými skupinami se 3 až 7 atomy uhlíku, přičemž tyto substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, dále piperidinokarbonylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu nebo thiomorfolinokarboinylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina 0becného vzorce I, ve kterém R4 znamená karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 8 atomů uhlíku, převede redukcí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém Rd představuje hydroxymethylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R2 znamená nitrofenylovqu skupinu, převede redukcí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje aminofenylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina 0becného vzorce I, ve kterém R2 znamená aminofenylovou skupinu, převede acetylací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém R2 představuje acetamidofenylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svoji fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo/a bází v případě, že Rd znamená karboxylovou skupinu. -
2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce Ia,
ve kterém
Ri, R2, R3, Rs, Rg a R? mají význam jako v bodě 1 a
Rd‘ představuje karboxylovou skupinu nebo alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 8 atomů uhlíků, a jejich fyziologicky snášitelných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami, nebo bázemi v případě, že R4C znamená (karboxylovou skupinu, vyznačující se tím, že se hydroxyindol obecného vzorce II,
v němž
Ri, Rz, R3, R6 a R7 mají shora uvedený význam, nebo jeho sůl s alkalickým kovem nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce lila,
Rs
X—C—Rd‘
СНз (Ша)
6S
Shora uvedená sloučenina se připraví z nitrilu 2-methyl-2- [ 2-methyl-l-propyl-3-(4-pyridyl )-lH-indol-5-yloxy] propanové kyseliny a ethanolické kyseliny chlorovodíkové analogickým postupem jako v příkladu 130. Produkt- rezultující ve výtěžku 47 % teorie taje při 90 °C.
Příklad 132
2- [ 3- (4-Chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-lndol-5-yloxy ] -2-methyIpropanová · kyselina
3,4 g (10 ' mmol] nitrilu 2-[3-(4-chlof fenyl ) -l,2-dimethyl-lH-indol-5-yloxy ]-2-methylpropanové . kyseliny se ve 40 ml ethylenglykolu spolu ' s 1,2 g (21,1 mmol) hydroxidu draselného zahřívá na 120 °C. Po 4 hodinách se reakční směs zředí vodou a extrahuje se ethylacetátem. Alkalická vodná fáze se okyselí a ' extrahuje se chloroformem. Po vysušení a odpaření tohoto extraktu se získá žádaná sloučenina. Produkt rezultující ve výtěžku '2,18 g (61 %( teorie) taje při 148 až 149 °C.
Příklad 133
Ethylester 2-[3-(4-chlorfenyl)-1,2-dimethyl-lri-mdiol-5-yloxy]-2-methylorthopropanové kyseliny
3,4 g (10 mmol) nitrilu 2-[3-(4-chlorf eny.l)-l,2-dimethyl-l.H-indol-5-yloxy ]propanové kyseliny se rozpustí v 50 . ml absolutního etheru a po přidání 0,51 g (11 mmol] absolutního ethanolu se do směsi při teplotě 0 °C až do nasycení uvádí plynný chlorovodík. Výsledná směs se nechá přes noc stát, načež se vyloučená sraženina odsaje. Takto získaný imidoethylesterhydrochlorid se pak 2 dny míchá při teplotě místnosti ve ' 150 ml absolutního ethanolu. Po neutralizaci reakčního roztoku ethoxidem sodným se 'směs odpaří. Odparek se vyjme etherem a roztok se po filtraci znovu odpaří. Takto získaný produkt taje pod 20 °C.
Příklad 134
Piperidid 2-(3-( 4-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-indol-5-y loxy ] -2-methylpropanové kyseliny
Shora uvedené sloučenina se připraví z
3- (4-chlorfenyl) -1,2-dimethyl-lH-índol-5-o’u a piperididu 2-brom-2-methylpr-opanové kyseliny analogickým postupem jako v příkladu 1. Získaný produkt taje při 165 . st. Celsia.

Claims (8)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby nových indolových derivátů obecného vzorce I, ve kterém
    Ri ' znamená atom 'vodíku, přímou nebo rozvětvenou ' alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
    Rz ' představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou skupinou, popřípadě atomem halogenu, methoxyskupinou, aminoskupinou, nitroskupinou nebo acetamidoskupinou substituovanou fenylovou skupinu nebo pyridylovou skupinu, nebo ' Ri společně s R
  2. 2 tvoří alkylenovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku,
    R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy ' uhlíku, která ' může být substituována 'popřípadě methylovou skupinou, methoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou nebo atomem halogenu substituovanou fénylovou či pyridylovou skupinou, nebo znamená popřípadě methylovou skupinou, methoxyskupinou, trifluormethylovou ' skupinou nebo atomem· halogenu substituovanou fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridyl-N-oxidovou skupinu nebo ' chinolylovou skupinu, nebo jeden ze symbolů Ř2 a Rs může rovněž znamenat atom ' vodíku v případě, že vždy druhý ze symbolů ' R2 a ' R3 představuje některý z ' aromatických aralifatických, ' heteroaromatiokých nebo ' heteroaralifatických zbytků definovaných pro tyto ' symboly výše,
    R4 představuje karboxylovou skupinu, nitrilovou skupinu, trialkoxymethylovou skupinu, v níž každý alkoxylový' zbytek obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 8' atomů uhlíku, ' popřípadě alkylovými skupinami s 1 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylovými skupinami se 3 až 7 atomy uhlíku nebo' alkenylovými skupinami se 3 až 7 atomy uhlíku mono- nebo disubstituovanou aminokarbonylovou skupinu, přičemž substituenty aminoskupiny mohou být stejné ' nebo rozdílné, dále hydroxymethylovou, ' ' piperidi.nokarbonylovou, morfolinokarbonylovou nebo thiomorfolinokarbonylovou skupinu,
    Rs znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, ve kterém
    Rf a R5 mají shora uvedený význam
    X představuje nukleofilní odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, načež se popřípadě získaná sloučenina obecnéhó vzorce Ia, ve kterém Rf znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 8 atomu uhlíku, hydrolýzou převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém Rf představuje karboxylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém Rf znamená karboxylovou skupinu, převede esterifikací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém Rf znamená alkoxykarbonylovou skupinu obsahující celkem 2 až 8 atomů uhlíku, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R2 znamená nitrofenylovou skupinu, převede redukcí na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém R2 představuje aminofenylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ia, ve kterém R2 znamená aminofenylovou skupinu, převede acetylací na odpovídající sloučeninu obecného vzorce Ia, ve kterém R2 představuje acetamidofenylovou skupinu, nebo/a se získaná sloučenina obecného vzorce Ia převede na svoji fyziologicky snášitelnou sůl s anorganickou nebo organickou. kyselinou, nebo s bází v případě, že Rf znamená karboxylovou skupinu.
  3. 3. Způsob podle bodů 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě mezi 0 a 200 °C, s výhodou při teplotě mezi teplotou místností a teplotou varu použitého rozpouštědla, například při teplotě mezi 20 a 100 °C.
  4. 4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti báze nebo v přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu a báze.
  5. 5. Způsob podle bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozpouštědle.
  6. 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se dodatečná hydrolýza provádí v rozpouštědle.
    .
  7. 7. Způsob podle bodů 1 až 6, vyznačující se tím, že se dodatečná hydrolýza provádí v přítomnosti kyseliny nebo báze.
  8. 8. Způsob podle bodů 1, 6 a 7, vyznačující se tím, že se dodatečná hydrolýza provádí za varu reakční směsi.
CS801663A 1979-03-13 1980-03-11 Method of making the new indole derivatives CS208800B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19792909779 DE2909779A1 (de) 1979-03-13 1979-03-13 Neue indolderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS208800B2 true CS208800B2 (en) 1981-09-15

Family

ID=6065240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS801663A CS208800B2 (en) 1979-03-13 1980-03-11 Method of making the new indole derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4343811A (cs)
EP (1) EP0015523B1 (cs)
JP (1) JPS55124758A (cs)
AT (1) ATE1642T1 (cs)
AU (1) AU5636880A (cs)
CA (1) CA1142519A (cs)
CS (1) CS208800B2 (cs)
DD (1) DD149804A5 (cs)
DE (2) DE2909779A1 (cs)
ES (3) ES488446A1 (cs)
FI (1) FI800770A (cs)
GR (1) GR75241B (cs)
HU (1) HU180126B (cs)
IL (1) IL59598A0 (cs)
NO (1) NO800709L (cs)
NZ (1) NZ193111A (cs)
PL (1) PL222634A1 (cs)
PT (1) PT70921B (cs)
SU (1) SU1028247A3 (cs)
YU (1) YU68180A (cs)
ZA (1) ZA801441B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3165998D1 (de) * 1980-06-18 1984-10-18 May & Baker Ltd Indole and indoline derivatives
DE3232968A1 (de) * 1981-09-10 1983-06-09 Degussa Ag, 6000 Frankfurt Neue 2-(hydroxy-phenyl)-indole und verfahren zu deren herstellung
US4543360A (en) * 1981-09-10 1985-09-24 Degussa Aktiengesellschaft 2-(Hydroxy-phenyl)-indoles and process for their production
GB2111050B (en) * 1981-11-19 1985-09-11 Ciba Geigy Ag N-substituted-2-pyridylindoles
US4478842A (en) * 1981-11-19 1984-10-23 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4460777A (en) * 1981-11-19 1984-07-17 Ciba-Geigy Corporation N-Substituted-2-pyridylindoles
US4647576A (en) * 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4759923A (en) * 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
DE69728688T2 (de) 1996-11-19 2004-08-19 Amgen Inc., Thousand Oaks Aryl und heteroaryl substituierte kondensierte pyrrole als entzündunghemmende mittel
US6103733A (en) * 1998-09-09 2000-08-15 Bachmann; Kenneth A. Method for increasing HDL cholesterol levels using heteroaromatic phenylmethanes
US7868037B2 (en) 2004-07-14 2011-01-11 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7772271B2 (en) 2004-07-14 2010-08-10 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
JP2008507518A (ja) 2004-07-22 2008-03-13 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃ型肝炎を治療するためのチエノピリジン
DE102006053064A1 (de) * 2006-11-08 2008-05-21 Universität Potsdam Verfahren zur Herstellung aromatischer Diazoniumsalze

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2237361A1 (de) * 1972-07-29 1974-02-14 Boehringer Mannheim Gmbh (5-indolyloxy)-essigsaeure-derivate und verfahren zur herstellung derselben
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin

Also Published As

Publication number Publication date
ZA801441B (en) 1981-11-25
IL59598A0 (en) 1980-06-30
FI800770A (fi) 1980-09-14
DD149804A5 (de) 1981-07-29
ATE1642T1 (de) 1982-10-15
PT70921A (de) 1980-04-01
PL222634A1 (cs) 1980-12-01
PT70921B (de) 1981-06-24
ES8101047A1 (es) 1980-12-01
ES488446A1 (es) 1980-10-01
JPS55124758A (en) 1980-09-26
DE3060932D1 (en) 1982-11-18
ES490380A0 (es) 1980-12-01
NO800709L (no) 1980-09-15
ES490379A0 (es) 1980-12-01
NZ193111A (en) 1983-04-12
EP0015523B1 (de) 1982-10-13
US4343811A (en) 1982-08-10
CA1142519A (en) 1983-03-08
GR75241B (cs) 1984-07-13
DE2909779A1 (de) 1980-09-18
SU1028247A3 (ru) 1983-07-07
AU5636880A (en) 1980-09-18
YU68180A (en) 1983-04-30
ES8101048A1 (es) 1980-12-01
HU180126B (en) 1983-02-28
EP0015523A1 (de) 1980-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS208800B2 (en) Method of making the new indole derivatives
KR19990063987A (ko) 신규 헤테로시클릭 유도체 및 이것의 의약 용도
HU220221B (hu) 1H-Indol-3-ecetsav-hidrazid-származékok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
SE447255B (sv) Karbostyrilderivat och forfarande for framstellning derav
EP1353905A2 (en) Piperidine/piperazine-type inhibitors of p38 kinase
JPH04145079A (ja) インドール誘導体およびその用途
PT91351B (pt) Processo para a preparacao de derivados de alcoxi-4-(1h)-piridona e de composicoes farmaceuticas que os contem
CZ290871B6 (cs) Indolový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a způsob přípravy tohoto derivátu
EP0070518A2 (en) Imidazoquinoxaline compounds
FI91748C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kinolinonijohdannaisten valmistamiseksi
NZ519692A (en) Phenylpiperazinyl, -piperidinyl or -tetrahydropyridinyl derivatives
US4048182A (en) Derivatives of imidazo [4,5-b]pyridines
SU1195903A3 (ru) Способ получени 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединени кислот
PT90269B (pt) Processo para a preparacao de carboxamidas hetero-alifaticas e de composicoes farmaceuticas que as contem
KR20020063285A (ko) 4-페닐-1-피페라지닐,-피페리디닐 및 -테트라히드로피리딜유도체
CH643554A5 (de) Verfahren zur herstellung von piperidinopropanolderivaten.
IE65569B1 (en) Aliphatic carboxamides
JPS6348869B2 (cs)
US4950677A (en) Benzimidazole derivative compounds and method of making
CA1244435A (en) Pyrazolo¬1,5-a|pyridine derivatives and compositions containing them
JPH05502235A (ja) イミダゾール類
WO1997003965A1 (fr) Derives d&#39;indole
US4292323A (en) Phenyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles and use thereof
US2621187A (en) Synthesis of tryptophane and derivatives thereof
US6132286A (en) Preparation of 1,2,5,6-tetra-hydro-3-carboalkoxypridines such as arecoline and salts of 1,2,5,6-tetrahydro-3-carboalkoxypridines and arecoline hydrobromide