NO342119B1

NO342119B1 - Medikamentdispenser

Info

Publication number: NO342119B1
Application number: NO20080474A
Authority: NO
Inventors: Stephen James Harvey; Robert William Tansley; Hugh Alexander Connell
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2005-07-28
Filing date: 2008-01-25
Publication date: 2018-03-26
Also published as: CA2616193A1; PL1907037T3; US20080196718A1; KR20130102134A; KR101425803B1; JP2012254315A; ZA200800693B; EP1907037A1; GB0515584D0; US8746242B2; ES2745602T5; BRPI0614568A2; JP5107918B2; EP1907037B1; MX2008001250A; BRPI0614568B8; BRPI0614568B1; CN101272818B; CN101272818A; PL1907037T5

Abstract

Det tilveiebringes en medikamentdispenser til bruk med minst én medikamentbærer (100; 300a, 300b) som bærer flere atskilte medikamentporsjoner. Medikamentdispenseren omfatter en dispenseringsmekanisme (340, 350a, 350b) som er aktuerbar for dispensering av de atskilte medikamentporsjoner som bæres av den minst ene medikamentbærer, et munnstykke (332) og et deksel (330) for munnstykket. Dekslet er bevegelig montert på dispenseren for sekvensiell bevegelse fra en første posisjon, hvor munnstykket er dekket, til en andre posisjon, hvor munnstykket er i det minste delvis avdekket, til en tredje posisjon hvor munnstykket er avdekket. Dekslet er tilpasset til å koples med dispenseringsmekanismen, slik at bevegelse av dekslet fra den andre posisjon til den tredje posisjon, men ikke den første posisjon til den andre posisjon, resulterer i aktuering av dispenseringsmekanismen.

Description

Teknisk område

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en medikamentdispenserfor dispensering av medikament. Oppfinnelsen vedrører særlig en dispenser ved bruk ved dispensering av medikament i pulverform eller tablettform.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Bruken av inhaleringsinnretninger ved tildeling av medikamenter, for eksempel ved bronkieutvidelsesterapi, er velkjent. Slike innretninger omfatter generelt en hoveddel eller et hus som en medikamentbærer er lokalisert innenfor. Kjente inhaleringsinnretninger inkluderer de hvor medikamentbæreren er en blisterstrimmel som inneholder et antall av atskilte doser av medikament i pulverform. Slike innretninger inneholder vanligvis en mekanisme for å få tilgang til disse doser, vanligvis omfattende enten gjennomhullingsmidler eller midler for å flå et dekkark bort fra et basisark. Man kan deretter få tilgang til det pulveriserte medikament, og det kan inhaleres. En slik mekanisme kan også brukes til dispensering av medikament i tablettform, hvor borttrekking av dekkarket fra basisarket åpenbarer en tablett for å ta ut og deretter forbruke.

Med slike innretninger blir tilgang til hver dose typisk gjort mulig på en seriell basis ved å bringe strimmelen fremover inne i innretningen for sekvensielt å bringe hver atskilte dose av medikament som bæres av strimmelen til en åpningsstasjon. Kjente innretninger, inkludert de som selges under varemerket Diskus® by GlaxoSmithKline Plc, omfatter typisk en brukeraktuerbar spakmekanisme som er koplet til en strimmelfremføringsmekanisme (eksempelvis via en tannhjulsoverføring). Brukeren aktuerer således spaken for å bringe strimmelen fremover, hvilket forårsaker at den neste atskilte dose med medikament blir gjort tilgjengelig ved åpningsstasjonen.

Slike innretninger omfatter typisk også et munnstykke som en bruker inhalerer gjennom for å oppnå inhalert levering av den atskilte medikamentdose. Det er ønskelig at et beskyttende deksel er anordnet på munnstykket for å forhindre kontaminering av smuss eller støvpartikler. I bruk blir munnstykkedekslet fjernet av brukeren for å åpenbare munnstykket før inhalering derigjennom. Visse innretninger, inkludert Diskus® inhaleringsinnretning fra GlaxoSmithKline Plc, har et munnstykkedeksel som er innfestet til et hus av innretningen og som er

reversibelt bevegelig (eksempelvis ved dreiebevegelse) fra en posisjon hvor munnstykket er dekket til en hvor munnstykket er avdekket.

WO 2005014089 A omhandler en medikamentdispenser som inneholder flere medikamentbærere av langstrakt form.

WO 2005037353 A omhandler en inhalator.

WO 03090825 A omhandler en medikamentdispenser for anvendelse med en medikamentbærer.

Søkeren har innsett at det ut fra standpunktet med å minimere det antall av trinn som er påkrevd for å klargjøre innretningen for virkning, potensielt er ønskelig å kople bevegelse av munnstykkedekslet til å åpenbare munnstykket med aktuering av spaken for å bringe strimmelen fremover inne i innretningen. Søkeren har imidlertid også innsett et mulig problem ved at brukeren kan ønske å åpne dekslet for å åpenbare munnstykket for rengjøring, osv, men ikke ønske at denne handling også resulterer i at dosen bringes fremover. Som løsning på dette problem har søkeren nå tenkt ut en innretning som har et bevegelig munnstykkedeksel som er sekvensielt bevegelig fra en første "munnstykke dekket" posisjon til en mellomliggende "munnstykke avdekket" posisjon, men deretter ytterligere er bevegelig for inngrep med en strimmelfremføringsmekanisme for å forårsake at strimmelen bringes fremover inne i innretningen.

Sammenfatning av oppfinnelsen

I henhold til den foreliggende oppfinnelse ifølge krav 1 tilveiebringes det en medikamentdispenser til bruk med minst én medikamentbærer som bærer flere atskilte medikamentporsjoner, hvilken medikamentdispenser omfatter

(a) en dispenseringsmekanisme som er aktuerbar for dispensering av de atskilte medikamentporsjoner som bæres av den minst ene medikamentbærer;

(b) et munnstykke; og

(c) et deksel for munnstykket, idet dekslet er bevegelig montert på dispenseren for sekvensiell bevegelse fra en første posisjon, hvor munnstykket er dekket, til en andre posisjon, hvor munnstykket er i det minste delvis avdekket, til en tredje posisjon, hvor munnstykket er avdekket;

hvor dekslet er tilpasset til å koples med dispenseringsmekanismen, slik at bevegelse av dekslet fra den første posisjon til den andre posisjon ikke resulterer i

aktuering av dispenseringsmekanismen, men hvor enhver ytterligere bevegelse av dekselet fra den andre posisjon til den tredje posisjon resulterer i aktuering av dispenseringsmekanismen.

Særlig foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er angitt i kravene 2-30.

I henhold til et annet aspekt av oppfinnelsen tilveiebringes det en medikamentdispenser til bruk med en eller flere medikamentbærere i langstrakt form, som hver har flere atskilte medikamentdoseporsjoner som derved bæres, hvilken medikamentdispenser omfatter

(a) et hus;

(b) inne i huset, en dispenseringsmekanisme for dispensering av de atskilte medikamentdoseporsjoner som bæres av hver av den ene eller de flere medikamentbærere, hvilken dispenseringsmekanisme omfatter:

i) en mottaksstasjon for mottaking av hver av den ene eller de flere medikamentbærere;

ii) en frigjøringsinnretning for frigjøring av en atskilt medikamentdoseporsjon fra hver av den ene eller de flere medikamentbærere ved mottak av den eller disse av mottaksstasjonen;

iii) et utløp, i kommunikasjon med den atskilte medikamentdoseporsjon av hver av den ene eller de flere medikamentbærere som kan frigjøres av frigjøringsinnretningen; og

iv) en indekser for individuell indeksering av de atskilte medikamentdoseporsjoner av hver av den ene eller de flere medikamentbærere;

(c) anordnet til huset, et munnstykke, som er i stand til kommunikasjon med utløpet; og

(d) i bevegelig forbindelse til huset, et deksel for munnstykket, idet dekslet er bevegelig fra en første posisjon, hvor munnstykket er dekket, til en andre posisjon, hvor munnstykket er i det minste delvis avdekket,

hvor dekslet er i stand til å koples med dispenseringsmekanismen, slik at ytterligere bevegelse av dekslet fra den andre posisjon til den tredje posisjon resulterer i aktuering av dispenseringsmekanismen.

Medikamentdispenseren ifølge den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis en håndholdt, håndopererbar dispenser.

Medikamentdispenseren ifølge den foreliggende oppfinnelse er fortrinnsvis en inhalator, særlig en tørrpulverinhalator (dry powder inhaler, DPI). DPIen vil typisk være av den pustaktuerte type; dvs. at pasientens inhalering ved munnstykket danner en innåndingsluftstrøm inn/gjennom DPIen som river med seg medikamentpulver fra medikamentbæreren/bærerne inn i pasientens luftveier.

I en første utførelse som her beskrives er medikamentdispenseren designet til å motta en enkelt medikamentbærer, valgfritt av langstrakt form.

I en annen utførelse som her beskrives er medikamentdispenseren designet til å motta flere medikamentbærere, valgfritt av langstrakt form. Medikamentdispenseren er fortrinnsvis designet til å motta fra to til fire slike medikamentbærere, mer foretrukket to slike bærere. Det er passende, i konteksten for denne annen utførelse, at de atskilte medikamentdoseporsjoner som kan frigjøres fra hver av de flere medikamentbærere i kombinasjon omfatter en bestemt dose av kombinasjonsprodukt. Det vil si at når de kombineres sammen (eksempelvis ved frigjøring), danner de atskilte aktive medikamentdoseporsjoner en enkelt dose i en "multiaktiv" medikamentbehandling.

Passende medikamentbærere til bruk sammen med medikamentdispenseren som her beskrives har flere atskilte doseporsjoner som derved bæres. De atskilte doseporsjoner er typisk anordnet med innbyrdes avstand, mer foretrukket i progressivt arrangement (eksempelvis serieprogresjon) på bæreren, slik at hver doseporsjon er separat tilgjengelig.

Uttrykket medikamentbærer brukes her til å definere enhver egnet form for bærer. Det er passende at hver medikamentbærer av langstrakt form er i form av en strimmel eller et bånd. Det er foretrukket at bæreren har form av en blisterpakke, men den kan også for eksempel omfatte en bærer på hvilket medikament har blitt påført ved hjelp av en hvilken som helst prosess, inkludert trykking, maling og vakuumokklusjon.

I et aspekt omfatter medikamentbæreren en blisterpakke i laminatform. Det er passende at laminatet omfatter materiale som er valgt fra gruppen bestående av metallfolie, organisk polymerisk materiale og papir. Passende metallfolier inkluderer aluminiumfolie eller tinnfolie som har en tykkelse fra 5 til 100 pm, fortrinnsvis fra 10 til 50 pm, så som 20 til 30 pm. Passende organiske polymeriske

materialer inkluderer polyetylen, polypropylen, polyvinylklorid og polyetylentereftalat.

Tilgang til medikamentdoseporsjonene som befinner seg innenfor lommene av bæreren i form av en langstrakt strimmel skjer ved hjelp av et hvilken som helst passende tilgangsmiddel, inkludert riving, gjennomhulling eller å trekke de relevante lommer fra hverandre.

En egnet medikamentbærer i form av en blisterpakke omfatter en avflåbar eller avtrekkbar blisterstrimmel. Det er passende at den avtrekkbare blisterstrimmel omfatter et basisark hvor blisterne er dannet for å avgrense lommer deri for å inneholde atskilte medikamentdoseporsjoner og et dekkark som er hermetisk forseglet til basisarket unntatt i området ved blisterne på en slik måte at dekkarket og basisarket kan flås fra hverandre. Basisarkene og dekkarkene er typisk forseglet til hverandre over hele sin bredde, unntatt ved de fremre endepartier hvor de typisk ikke er forseglet til hverandre i det hele tatt. Atskilte fremre endepartier av basisarket og dekkarket oppvises således på slutten av strimmelen. De respektive basis- og dekkark er avtrekkbart separerbare frahverandre for (eksempelvis separat) å frigjøre innholdet i hver lomme.

Det er passende at dekkarket omfatter i det minste de følgende suksessive lag: (a) papir; klebesammenbundet til (b) polyester; klebesammenbundet til (c) aluminiumfolie; som er belagt med en varmforseglingslakk for binding til basisarket. Tykkelsen av hvert lag kan velges i henhold til de ønskede egenskaper, men er typisk i størrelsesorden fra 5 til 200 mikron, særlig fra 10 til 50 mikron.

Det er passende at basisarket omfatter i det minste de følgende suksessive lag: (a) orientert polyamid (oriented polyamide, OPA); klebesammenbundet til (b) aluminiumfolie; klebesammenbundet til (c) et tredje lag som omfatter et polymerisk materiale (eksempelvis polyvinylklorid).

Forskjellige kjente teknikker kan anvendes for å sammenføye dekkarket og basisarket og følgelig å forsegle blisterne til den avtrekkbare blisterstrimmel. Slike metoder inkluderer klebesammenbinding, varmmetallsammenbinding, varmmetallsveising, radiofrekvenssveising, lasersveising, ultralydsveising og varmestavforsegling. Dekkarket og basisarket av den avtrekkbare blisterstrimmel er særlig forseglbare ved hjelp av "kald form" forseglingsmetoder, som

gjennomføres ved lavere temperaturer enn konvensjonelle varmforseglingsmetoder. Slike "kald form" forseglingsmetoder er av særlig nytte der hvor medikamentet eller medikamentformuleringen for inneslutting inne i blisteren er varmesensitiv (eksempelvis forringes eller denatureres ved oppvarming). Passende "kald form" forseglingsmetoder utføres ved en temperatur i området 150-250°C, mer foretrukket 210-240°C.

I et bestemt aspekt har en første medikamentbærer av langstrakt form flere atskilte monoaktive medikamentdoseporsjoner som derved bæres og en andre medikamentbærer av langstrakt form har flere atskilte fler-aktive (særligbiaktivedoseporsjoner, dvs. omfattende to aktive komponenter) medikamentdoseporsjoner som derved bæres. I kombinasjon omfatter de monoaktive og fler-aktive medikamentkomponenter et definertkombinasjonsmedikamentprodukt.

Det er passende at de flere atskilte doseporsjoner er anordnet på hver medikamentbærer i enhetlige serier. Særlig er avstanden (dvs. delingen) mellom hver doseporsjon enhetlig gjennom hele serien. I andre aspekter kan imidlertid avstanden (dvs. delingen) variere gjennom hele serien (dvs. være ikke-enhetlig). Ispesifikke eksempler kan delingen progressivt minke eller progressivt øke gjennom hele serien.

Der hvor flere medikamentbærere av langstrakt form er anordnet til medikamentdispenseren, kan disse være anordnet i en hvilken som helst egnet konfigurasjon. En foretrukket konfigurasjon er "side-om-side" konfigurasjonen,hvorfor eksempel to bærere (eksempelvis to oppkveilede blisterstrimler) er anordnet til å ligge i sideveis innretting med hverandre i dispenseren. En annen foretrukket konfigurasjon er "dobbeltdekker" konfigurasjonen, hvorfor eksempel to bærere (eksempelvis to oppkveilede blisterstrimler som deler den samme oppkveilingsakse) er anordnet til å ligge den ene oppå den andre i dispenseren.

Huset kan anta en hvilken som helst egnet form eller utforming, slik at den innpasser de andre trekk ved medikamentdispenseren. I et bestemt aspekt har huset form av et skall som omfatter to skallhalvdeler som er sammenføyd for å danne huset som, som en helhet, har skallform.

Det er passende, der hvor medikamentdispenseren er egnet til å romme flere medikamentbærere, at enkelte av eller alle komponenter i

dispenseringsmekanismen er felles for hver av medikamentbærerne. Fordelen ved å ha felles komponenter er at antallet av separate deler i medikamentdispenseren kan minimeres.

I andre aspekter kan virkningen av disse komponenter som ikke er felles være passende koplet. Kopling oppnås på en hvilken som helst passende måte, inkludert mekaniske leddforbindelser (eksempelvis felles tannhjul eller via bruk av koplingsarmer/stenger) eller elektromekaniske koplingsstyringselementer. Fordelen med kopling er at indekseringen/fremføringen av hver medikamentbærer kan utføres på en koplet måte.

I andre aspekter er flesteparten eller til og med alle komponentene i dispenseringsmekanismen atskilte. I et spesielt aspekt er dispenseren slik at hver av den ene eller de flere medikamentbærere kan indekseres/bringes fremover separat, hvilket tilveiebringer muligheten for komplekse doseringsmønstre hvor man kan få adgang til enhver kombinasjon, eller faktisk en hvilken som helst, av de flere strimler.

Det er tenkelig med utførelser både hvor det er en enkelt mottaksstasjon som er i stand til å motta flere medikamentbærere, og også de hvor hver medikamentbærer mottas av en atskilt (dvs. individuell) mottaksstasjon. I det sistnevnte tilfelle kan de individuelle mottaksstasjoner enten være koplet eller ikke.

Frigjøringsinnretningen kan ha en hvilken som helst egnet form. Der hvor den langstrakte medikamentbærer er i form av en blisterstrimmel, kan frigjøringsinnretningen for eksempel omfatte midler for å bryte, punktere, rive eller på annen måte få adgang til blisteren. I et bestemt foretrukket aspekt, der hvor medikamentbæreren er i form av en avtrekkbar blisterstrimmel, omfatter frigjøringsinnretningen midler for å trekke blisterstrimmelen fra hverandre. I et aspekt som her trekkes hver blisterstrimmel fra hverandre om et definert trekk med form av et nebb eller en kile i dispenseren.

Utløpet kan ha en hvilken som helst passende form, men tar særlig form av en manifold forføring av frigjort medikamentdose til munnstykket.

Uttrykket "munnstykke" brukes her for å bety et element gjennom hvilket pasienten kan inhalere. I et aspekt er denne inhaleringen ved hjelp av orale midler, hvor pasienten plasserer munnstykket i sin munn. I et alternativt aspekt omfatter munnstykket en dyse for innsetting inn i neseboret til en pasient.

Utløpet er fortrinnsvis et enkelt utløp, som kommuniserer med den ene eller de flere atskilte medikamentporsjoner ved deres frigjøring ved hjelp av frigjøringsinnretningen. Kommunikasjon er for eksempel via et felles luftkanaliseringsmiddel (eksempelvis tildannet som et luftrør eller en manifold) som kommuniserer med munnstykket. Pasienten kan derfor puste inn gjennom munnstykket, og pusten blir da overført gjennom de felles luftkanaliseringsmidler til den eller de frigjorte medikamentporsjoner, hvilket muliggjør inhalering av medikamentproduktet.

Indekseringen ved hjelp av indekseren skjer typisk på sekvensiell måte, for eksempel tilgang til porsjoner som sekvensielt er anordnet i serie langs lengden av den langstrakte bærer. Der hvor flere medikamentbærere er til stede, kan indekseringen av hver bærer være anordnet til å skje på koplet måte, dvs. at hver av dem indekseres samtidig.

I et foretrukket aspekt omfatter medikamentbæreren en avtrekkbar blisterstrimmel. I dette spekt omfatter frigjøringsinnretningen passende en avtrekker for å trekke fra hverandre et basisark og et dekkark av hver avtrekkbar strimmel for å åpne en lomme. Det er passende at avtrekkeren inkluderer en dekkarkdriver for å trekke et dekkark fra et basisark av en lomme som har blitt mottatt ved åpningsstasjonen.

Det tilveiebringes her fortrinnsvis en medikamentdispenser til bruk sammen med en eller flere medikamentbærere i form av en blisterstrimmel, som hver har flere atskilte lommer for å inneholde medikamentdoseporsjoner, hvor lommene har en innbyrdes avstand langs lengden av og er avgrenset mellom to avtrekkbare ark som er fastholdt til hverandre, hvor dispenseringsmekanismen omfatter

a) en åpningsstasjon for mottak av en lomme av den ene eller de flere medikamentbærere;

b) en avtrekker som er posisjonert til inngrep med et basisark og et dekkark for en lomme som har blitt mottatt i åpningsstasjonen for å trekke fra hverandre et slikt basisark og dekkark, for å åpne slik lomme;

c) et utløp, posisjonert til å være i kommunikasjon med en åpnet lomme gjennom hvilken en bruker kan få tilgang til en medikamentdoseporsjon fra en slik åpnet lomme; og

d) en indekser for individuell indeksering av de atskilte lommer av den ene eller de flere medikamentbærere.

Det er passende, der hvor flere langstrakte medikamentbærere er innpasset, at det er tilveiebrakt en felles åpningsstasjon for mottak av en lomme av hver av de flere medikamentbærere. I andre aspekter er det tilveiebrakt atskilte åpningsstasjonerfor mottak av en lomme av hver medikamentbærer. Det er passende at de atskilte åpningsstasjoner er forbundet ved hjelp av en kommunikasjonspassasje eller andre midler for å sette de atskilte, frigjorte medikamenter i stand til å komme sammen.

Det er passende at den ene eller de flere medikamentbærere i form av en avtrekkbar strimmel påvirkes av en avtrekker (dvs. avtrekkingsmiddel). Avtrekkeren er i inngrep med et basisark og et dekkark av en lomme som har blitt mottatt ved åpningsstasjonen(e) for å trekke fra hverandre basisarket og dekkarket for å åpne en lomme. I et aspekt blir hver medikamentbærer i form av en avtrekkbar strimmel påvirket av en felles avtrekker. I andre aspekter blir hver avtrekkbar strimmel påvirket av sin egen (dvs. separate) avtrekker.

Det er passende at avtrekkeren inkluderer en dekkarkdriver for å trekke fra hverandre et dekkark og et basisark av en lomme som har blitt mottatt ved åpningsstasjonen.

I et aspekt omfatter dekkarkdriveren et hjul som dekkarket er viklet opp på, idet hjulet har en virksom viklingsoverflate som forblir tilnærmet konstant når strekket i dekkarket øker. I et aspekt kan dette oppnås ved å utforme dekkarkdriveren i form av et "sammenfoldbart hjul", hvor hjulet foldes sammen (dvs. at diameteren av selve hjulet minker) når dekkarket blir viklet rundt det, for samlet å gi det en tilnærmet konstant virksom viklingsdiameter (slik den er definert av diameteren av hjulet og av strimmelen som er viklet rundt det). Det er passende at det "sammenfoldbare hjul" omfatter en flerhet av fjærende, fleksible armer som hver strekker seg derfra i en vinkel i forhold til en radius. Den fremre ende av dekkarket er ført i sløyfe over en av de fjærende fleksible armer, for initialt å fastholde dekkarket til hjulet.

Alternativt omfatter dekkarkdriveren et hjul som et dekkark er viklet opp på, idet dekkarkhjulet har en virksom viklingsoverflate, idet den virksomme diameter av denne øker etter hver bruk av dispenseren ettersom dekkarket vikles rundt

10 hjulet. Kompensasjonsmidler er da tilveiebrakt for å kompensere for denne økning, som ellers ville føre til en variasjon i det strekk som oppleves av dekkarket over dets lengde og følgelig en variasjon i dets indeksering over tid.

I et aspekt omfatter dispenseren kompenseringsmidler som er posisjonert mellom åpningsstasjonen og dekkarkhjulet for å redusere lengden av dekkarket derimellom for å kompensere for en økning i diameteren av den virksomme viklingsoverflate av dekkarkhjulet under bruk av dispenseren.

I et aspekt tar kompenseringsmidlene form av en torsjonsfjær som er montert ved dekkarkdriveren som tilveiebringer kompenserende torsjonskraft på dekkarkdriveren, slik at det strekk som tilveiebringes ved dekkarket forblir tilnærmet konstant over lengden av blisterstrimmelen.

Det er passende at dispenseren omfatter en føring for å føre dekkarket og basisarket langs separate baner ved åpningsstasjonen. Dekkarket føres rundt føringspartiet på dekkarkdriveren. I et aspekt omfatter føringen en rullemekanisme. Dekkarket mates over rullene, på dekkarkdriveren.

Det er passende at indekseren omfatter et roterbart indekshjul som har forsenkninger deri, idet indekshjulet kan bringes i inngrep med en medikamentbærer som i bruk er sammen med medikamentdispenseren, slik at hver av utsparingene mottar en respektiv lomme av basisarket av en blisterstrimmel som er i bruk med medikamentdispenseren.

Det er passende at huset av medikamentdispenseren i tillegg omfatter et første kammer hvor i det minste én medikamentbærer initialt befinner seg, og fra hvilken den dispenseres, og et andre kammer for å motta den brukte andel av basisarket etter at det har blitt indeksert rundt indekshjulet og separert fra dekkarket. Det er passende at det første kammer og det andre kammer er separerbare ved hjelp av en vegg. I et aspekt er veggen bevegelig for å justere størrelsen av det første og andre kammer. I et annet aspekt er veggen dreibart monterbar. Alternativt er veggen glidende monterbar.

Det er passende at dekkarket er montert på huset ved hjelp av en passende montering, så som en dreiemontering.

Bevegelsen av dekslet fra dets første posisjon til dets andre posisjon er reversibel, og muliggjør reversibel dekking og i det minste delvis avdekking av

munnstykket. Videre, slik reversibel montering fra den første til den andre posisjon resulterer ikke i noen aktuering av dispenseringsmekanismen.

Ved beveging av dekslet fra den andre til den tredje posisjon, koples (eksempelvis direkte eller indirekte inngrep) dekslet til dispenseringsmekanismen, slik at dette resulterer i aktuering av denne.

Bevegelsen av dekslet fra den første til den andre til den tredje posisjon skjer fortrinnsvis ved hjelp av bevegelse langs en definert bane. Banen kan for eksempel være lineær eller bueformet (eksempelvis om en rotasjonsakse).

Det er passende at banens karakter og retning er avgrenset av formen av monteringen av dekslet til huset. I et aspekt er det avgrenset et spor inne i huset for mottak av en spormedløper som er anordnet på dekslet, og for følging av sporet bestemmes en passende bane.

Alternativt er dekslet anordnet til rotasjonsbevegelse omkring en akse. Det er passende at dekslet vekselvirker med en sperreinnretning, som i sin tur vekselvirker med et drivtannhjul for drift av dispenseringsmekanismen. Det er passende at sperreinnretningen i den første posisjon har en avstand fra drivtannhjulet, og at sperreinnretningen i den andre posisjon er i inngrep med drivtannhjulet, slik at ytterligere bevegelse av denne (eksempelvis til den tredje posisjon) resulterer i bevegelse av drivtannhjulet, og følgelig fremføring av dispenseringsmekanismen.

Det er passende at sperreinnretningen og/eller drivtannhjulet er forsynt med et antireturtrekk for å hindre retur (dvs. motsatt) rotasjon av dette.

Den medikamentdispenser som her beskrives omfatter valgfritt en aktuerings- eller doseteller for telling av antall av aktueringer av indekseren ellerfrigjøringer av dose fra medikamentdispenseren. Dosetelleren kan telle det antall av doser som er igjen for å tas eller det antall av doser som er tatt. Dosetelleren kan være mekanisk eller elektrisk i sin form.

Medikamentdispenseren omfatter i tillegg valgfritt et elektronisk datastyringssystem. Det elektroniske datastyringssystem har inngangs/utgangsevner og omfatter et minne for lagring av data; en mikroprosessor for å utføre operasjoner på dataene; og en sender for å overføre et signal som vedrører dataene eller resultatet av en operasjon på dataene. Det elektroniske datastyringssystem kan være integrert med hoveddelen av

dispenseren. Alternativt danner det elektroniske datastyringssystem del av en basisenhet som reversibelt kan forbindes med hoveddelen.

Dispenseren som her er beskrevet anvendes for dispensering av et medikamentprodukt.

Andre aspekter og trekk ved oppfinnelsen vil klart fremgå av den følgende detaljerte beskrivelse av eksemplifiserende utførelser og av de ledsagende krav.

Kort beskrivelse av tegningene

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet med henvisning til de ledsagende tegninger, hvor:

Figur 1 viser et perspektivriss av en medikamentbærer som er egnet til bruk i samsvar med medikamentdispenseren ifølge den foreliggende oppfinnelse;

Figurene 2a til 2e viser i perspektivriss sekvensielle trekk for klargjøring av en første medikamentdispenser som her er beskrevet til bruk;

Figurene 3a til 3c viser i perspektivriss sekvensielle trinn for klargjøring av en andre medikamentdispenser som her er beskrevet til bruk;

Figurene 4a til 4c viser i sideriss korresponderende sekvensielle trinn for klargjøring av den andre medikamentdispenser til bruk, hvor dispenseren er vist uten sitt ytre hus;

Figur 5 viser i utspilt perspektivriss tannhjulsmekanismen i den andre medikamentdispenser;

Figurene 6a til 6c viser i sideriss detaljer ved tannhjulsmekanismen når den er klargjort til bruk i sekvensielle trinn som korresponderer til de som er på figurene 3a til 3c og 4a til 4c;

Figur 7 viser i sideriss en detalj av sperreinnretningens "antiretur" mekanisme i den andre medikamentdispenser;

Figur 8 viser i sideriss dispenseringsmekanismen og medikamentbærerne i den andre medikamentdispenser;

Figur 9 viser et delvis utspilt riss av den andre medikamentdispenser uten sitt munnstykke;

Figur 10 viser et gjennomskåret riss av den andre medikamentdispenser;

Figur 11 viser et gjennomskåret riss av munnstykke- ogmanifoldsammenstillingen i den andre medikamentdispenser;

Figur 12 viser et grunnriss av en første manifold til bruk i munnstykke- ogmanifoldsammenstillingen; og

Figur 13 viser et grunnriss av en andre manifold til bruk i munnstykke- ogmanifoldsammenstillingen.

Detaljert beskrivelse av tegningene

Figur 1 viser en medikamentbærer 100 som er egnet til bruk i samsvar med den foreliggende oppfinnelse, hvilken bærer 100 er av den type som brukes i DISKUS® ADVAIR® inhalatoren fra GlaxoSmithKline.

Medikamentbæreren omfatter en fleksibel strimmel 102 som avgrenser en flerhet av lommer 104, 106, 108 som hver inneholder en porsjon av en dose av medikament av en form som er egnet til inhalering og i form av pulver. I samsvar med den foreliggende oppfinnelse blir flere slike strimler 102 typisk anvendt i en enkelt medikamentdispenser, hvor hver strimmel tilveiebringer komponent-medikamentdoseporsjonene av et kombinasjonsmedikamentprodukt. Hver strimmel kan være av den samme størrelse og/eller inneholde den samme mengde (eksempelvis volum eller masse) av dose, eller, i alternative utførelser, kan strimler av forskjellige størrelser og/eller som inneholder forskjellige dosemengder anvendes i kombinasjon.

Strimmelen omfatter et basisark 110 hvor det er tildannet blistere for å avgrense lommene 104, 106, 108 og et dekkark 112 som er hermetisk forseglet til basisarket unntatt i området for blisterne, på en slik måte at dekkarket 112 og basisarket 110 kan trekkes fra hverandre. Arkene 110, 112 er forseglet til hverandre over hele sin bredde, unntatt ved de fremre endepartier 114, 116 hvor de fortrinnsvis ikke er forseglet til hverandre i det hele tatt.

Dekkarkene 112 og basisarkene 110 er hver for seg dannet av et plast/aluminiumlaminat, og er passende vedheftet til hverandre ved hjelp av varmforsegling. Dekkarket 112 omfatter i det minste de følgende suksessive lag: (a) papir, klebesammenbundet til (b) polyester; klebesammenbundet til (c) aluminiumfolie; som er belagt med en varmforseglingslakk for binding til basisarket. Basisarket 110 omfatter i det minste de følgende suksessive lag: (a) orientert polyamid (oriented polyamide, OPA); klebesammenbundet til (b)

14 aluminiumfolie; klebesammenbundet til (c) et tredje lag som omfatter et polymerisk materiale (eksempelvis polyvinylklorid).

Strimmelen 102 er vist idet den har langstrakte lommer 104, 106,108 som går på tvers i forhold til lengden av strimmelen 102. Dette er praktisk ved at det gjør at et stort antall av lommer 104, 106, 108 kan anordnes i seriearrangement langs en gitt lengde av strimmelen 102. Strimmelen 102 kan for eksempel være forsynt med seksti eller ett hundre lommer, men det vil forstås at strimmelen 102 kan ha et hvilket som helst passende antall av lommer.

I en foretrukket utførelse av den første og andre medikamentdispenser i samsvar med den foreliggende oppfinnelse som heretter vil bli beskrevet med henvisning til figurene 2 til 13, inneholder dispenserne to identiske fleksible strimler 102, idet lommene 104, 106, 108 av disse strimlene har den samme form og størrelse og har lik innbyrdes avstand langs strimmelens lengde. Lommene av hver strimmel inneholder det samme medikamentpulver, idet mengden (doseporsjonen) i hver lomme av strimmelen er den samme som i de andre lommene av strimmelen. En strimmel vil imidlertid ha minst én forskjellig aktiv ingrediens i sitt medikamentpulver sammenlignet med den andre strimmelen. I bruk er pasienten i stand til samtidig å inhalere en doseporsjon fra hver strimmel, idet de kombinerte doseporsjoner utgjør en multiaktiv fast doseterapi.

Figurene 2a til 2e viser sekvensielle trinn med klargjøring av en håndholdt, håndopererbar medikamentdispenser som her er beskrevet til bruk, idet dispenseren i denne bestemte utførelse er en tørrpulver inhalator (dry powder inhaler, DPI). For enkelthets skyld er kun deler som det refereres til i den korresponderende beskrivelse nedenfor merket på hver figur.

Figur 2a viser medikamentdispenseren omfattende et hus 220, hvor et spor 222 er avgrenset for mottak av en medløper (ikke synlig) som er anordnet til munnstykkedekslet 230. I bruk er munnstykkedekslet 230 bevegelig langs en bane som er avgrenset av relasjonen mellom medløperen og sporet 222. På figur 2a er munnstykkedekslet 230 i en første posisjon hvor munnstykket ikke er synlig. Med andre ord, munnstykket er dekket og beskyttet av dekslet 230. På huset 220 er det også anordnet et vindu 224 gjennom hvilket et dosetellingstegn 225 er synlig, i dette tilfelle "30".

På figur 2b har munnstykkedekslet 230 blitt fjernet til en andre posisjon, hvor munnstykket 232 er avdekket. Det er også nå synlig en del av en sneppertpasningslås 226, som vekselvirker med et lignende trekk (ikke synlig) på munnstykkedekslet 230 for å låse dekslet 230 på plass når det er i den første posisjon på figur 2a. Bevegelse av dekslet 230 fra den første posisjon til den andre posisjon aktuerer ikke en dispenseringsmekanisme (ikke vist) i dispenseren, og aktuerer heller ikke dosetelleren (mekanisme ikke vist).

På figur 2c har munnstykkedekslet 230 blitt beveget videre langs sporet 222 til en tredje posisjon, hvor en del av dekslet 230 strekker seg utenfor basisen 221 av huset. Som et resultat av den ytterligere bevegelse fra den andre til den tredje posisjon, blir dispenseringsmekanismen (ikke vist) aktuert i dispenseren, for å gjøre en medikamentdose tilgjengelig for inhalering. Med andre ord, medikamentdispenseren er nå forberedt til bruk. Bevegelsen har også resultert i aktuering av dosetelleren i medikamentdispenseren, for å redusere dosetellingstegnet 225 med én enhet, her til en ny avlesing av "29".

På figur 2d er medikamentdispenseren presentert til pasienten for inhalering gjennom munnstykket 232.

Etter bruk blir munnstykkedekslet 230 returnert til den første posisjon (eksempelvis som på figur 2a). Dette korresponderer til lagringsposisjonen ("munnstykke beskyttet") for dispenseren.

Det vil derfor ses at den første medikamentdispenser sørger for bevegelse av munnstykkedekslet 230 for å aktuere dispenseren, og i denne utførelse, også aktuering av dosetelleren. Den første medikamentdispenser sørger også for bevegelse av dekslet 230 til en delvis åpen posisjon (den første posisjon) uten at dette forårsaker aktuering av dispenseren, eller, i denne utførelse, aktuering av dosetelleren. Dette gir pasienten mulighet for å rengjøre munnstykket 232 og reduserer muligheten for utilsiktet eller tilfeldig bruk av dispenseren, for eksempel ved at en pasient leker eller tøyser med munnstykkedekslet 230.

Figurene 3a til 3c og figurene 4a til 4c viser hver for seg korresponderende sekvensielle trinn for klargjøring av en annen håndholdt, håndopererbar medikamentdispenser som her er beskrevet til bruk, idet dispenseren i denne bestemte utførelse igjen er en DPI. For enkelthets skyld er kun deler som det refereres til i den korresponderende beskrivelse merket på hver figur.

Den andre medikamentdispenser er av den type som er offentliggjort i USA-2005/0154491 (Anderson et al), idet hele innholdet i dette innlemmes heri somreferanse. Det vil si at den andre medikamentdispenser er forsynt med to medikamentbærere (blisterstrimler) som vist på figur 1 (se figur 8, henvisninger 300a, 300b). En første av strimlene inneholder det samme medikamentpulver i hver av sine lommer, idet mengden av aktiv(e) ingrediens(er) også er den samme i hver lomme av denne strimmel. Den andre strimmelen inneholder tilsvarende et felles medikamentpulver i hver av sine lommer, idet hver lomme igjen har den samme mengde av aktiv(e) ingrediens(er) deri. Medikamentpulveret i hver strimmel kan inneholde en enkelt aktiv ingrediens eller en blanding av aktive ingredienser. Medikamentpulveret i en strimmel inneholder imidlertid minst én aktiv ingrediens som ikke er i den andre strimmelen. Som det heretter videre vil bli redegjort for i detalj, ved operasjon av den andre medikamentdispenser, blir en lomme av hver blisterstrimmel flådd eller trukket åpen for å blottlegge de forskjellige medikamentpulvere deri. Pasienten inhalerer deretter på munnstykket (figur 3c, henvisning 332) for samtidig å inhalere pulverne i de åpne lommer av strimlene 300a, 300b. Pasienten mottar således en fast tilmålt dose av medikamentpulver, av hvilket de forskjellige medikamentpulvere i hver lomme utgjør respektive doseporsjoner.

Figurene 3a og 4a viser en medikamentdispenser omfattende et hus 320 som er forsynt med et munnstykkedeksel 330. Som det kan ses på figur 4a har munnstykkedekslet 330 en arm 334 som er forsynt med en monteringsåpning 336 for montering for vekselvirkning med en sperreinnretning 346 i en kompleks tannhjulsmekanisme. I bruk er munnstykkedekslet 330 roterbart bevegelig omkring en akse som er bestemt av rotasjonsaksen til sperreinnretningen 346. På figurene 3a og 4a er munnstykkedekslet 330 i en første posisjon hvor munnstykket dermed er dekket. Til huset 320 er det også anordnet et vindu 324 gjennom hvilket et dosetellingstegn 325 for en doseteller (ikke vist) kan betraktes.

På figurene 3b og 4b, har munnstykkedekslet 330 blitt rotert til en annen posisjon, hvor munnstykket 332 er delvis avdekket, men hvor tannhjulsmekanismen 340 og en tilknyttet dispenseringsmekanisme, som beskrevet i nærmere detalj nedenfor, ikke er aktuert, hvorved ingen medikamentdose er gjort tilgjengelig for inhalering. I tillegg har det ikke skjedd

noen aktuering av dosetelleren (ikke vist), hvorved tellingstegnet forblir det samme.

På figurene 3c og 4c har munnstykkedekslet 330 blitt rotert videre til en tredje posisjon, for fullstendig å avdekke eller åpne munnstykket 332. En del av dekslet 330 strekker seg nesten til basisen 321 av huset 320 i denne posisjon. Som et resultat av den ytterligere bevegelse fra den andre til tredje posisjon, har tannhjulsmekanismen (beskrevet i nærmere detalj med henvisning til figurene 5 og 6a til 6c nedenfor) og dispenseringsmekanismen (beskrevet i nærmere detalj med henvisning til figur 8 nedenfor) blitt aktuert i dispenseren for å gjøre en medikamentdose tilgjengelig for inhalering. Med andre ord, medikamentdispenseren er nå forberedt til bruk. Bevegelsen har også resultert i aktuering av dosetelleren (mekanisme ikke synlig) i medikamentdispenseren, for å redusere dosetellingstegnet 325 med én enhet til en ny avlesing på "29".

Etter bruk returneres munnstykkedekslet 330 til den første posisjon (eksempelvis som på figurene 3a og 4a). Dette korresponderer til lagringsposisjonen ("munnstykke beskyttet") for dispenseren.

Det skal nå vises til figur 5, hvor det kan ses at huset 320 er forsynt med munnstykket 332, som vekselvirker med en manifold 450 som er anordnet til, i bruk, å lede medikamentpulver fra de åpnede lommer av hver medikamentbærer 300a, 300b ved en åpningsstasjon 327 (se figur 8) for inhalering av en pasient.

Figur 5 viser også aspekter av tannhjulsmekanismen 340 i den andre medikamentdispenser som her beskrives. Huset 320 kan ses å være forsynt med et internt chassis 328 for mottak på utsiden av delene av tannhjulsmekanismen 340. Inne i chassiset 328, og som det bedre ses med henvisning til figur 8, er det tilveiebrakt speilbilde (venstre og høyre) dispenseringsmekanismer 350a, 350b for dispensering av medikament. Tannhjulsmekanismen 340 kan anses å danne en del av dispenseringsmekanismene 350a, 350b.

Det vises til figur 8 i nærmere detalj, hvor første og andre medikamentinneholdende blisterstrimler 300a, 300b er posisjonert inne i respektive venstre og høyre kamre 300a, 300b av chassiset 328. Hver blisterstrimmel 300a, 300b er i inngrep i respektive flerlomme indekshjul 360, 360b av den type som brukes i DISKUS® inhalatoren fra GlaxoSmithKline, som beskrevet og vist i US-A-2005/126568 (Davies et al.) - se figur 16, indekshjul 416

og i "tvillingstrimmel" inhaleringsinnretningene i US-A-2005/0154491 (Anderson etal.), og suksessive lommer blir dermed ført mot en sentral åpningsstasjon 327. Ved åpningsstasjonen 327 blir dekkfolien 312a, 312b og basisfolien 314a, 314b, som er deler av hver strimmel 300a, 300b, separert ved avtrekking omkring nebb 309a, 309b. Den resulterende tomme basisfolie 314a, 314b kveiles opp i respektive basisark opptakskamre 315a, 315b. Den roterbare basisark opptaksspindel 313a, 313b forankrer enden av hver respektive basisfolie 314a, 314b i sitt kammer 315a, 315b. Progressiv rotasjon av hver respektive basisark opptaksspindel 313a, 313b resulterer i at "avfalls"-basisfolien 314a, 314b blir vikletopp der omkring, til en tett kveil. Rotasjonen av hver basisarkspindel 313a, 313b er typisk koplet til rotasjonen av de respektive indekshjul 360a, 360b.

Den brukte dekkfolie 312a, 312b mates over sitt respektive nebb 309a, 309b og kveiles omkring det respektive dekkark opptakshjul 317a, 317b, som også roterer for å vikle opp dekkfolie 312a, 312b derpå. Hvert dekkarks opptakshjul 317a, 317b omfatter et sentralt nav, til hvilket dekkfolien 312a, 312b er innfestet, og omkring hvilket den vikles opp, en sentral spindel (ikke vist) omkring hvilken navet er roterbart, og på hvilken det er montert en torsjonsfjær (ikke synlig). Dette er beskrevet i detalj i WO-A-2006/018261 (Glaxo Group Limited), særlig i denutførelse som der er beskrevet med henvisning til figurene 1 til 4, hvilken internasjonal søknad, sammen med patentsøknaden i US nasjonal fase som er avledet derfra, er innlemmet heri som referanse. Funksjonen til torsjonsfjæren er å sørge for at et omtrent konstant drivende strekk påføres på hver strimmel 300a, 300b ved hjelp av dens dekkark opptakshjul 317a, 317b over lengden av hver hele strimmellengde. Særlig virker hver torsjonsfjær slik at de kompenserer for variasjonen i drivstrekk som er forbundet med økningen i den virksomme viklingsdiameter av hvert dekkark opptakshjul 317a, 317b når brukt dekkfolie 312a, 312b gradvis blir viklet rundt dette. Den enhetlige indeksering av hver strimmel 300a, 300b kan således opprettholdes over hele strimmelens lengde.

I bruk forberedes dispenseren som vist på figurene 3a til 3c og 4a til 4c ved bevegelse av dekslet 330 fra den andre posisjon (som vist på figurene 3b og 4b) til den tredje posisjon (som vist på figurene 3c og 4c) for drivende å rotere indekshjulene 360a, 360b og dekkark opptakshjulene 317a, 317b for å bringe hver blisterstrimmel 300a, 300b fremover, hvilket forårsaker at den fremre lomme av

disse blir flådd åpen. For å få adgang til innholdet i de åpnede lommer, puster pasienten deretter inn gjennom munnstykket 332. Dette resulterer i at undertrykk overføres gjennom manifolden 450 til den åpnede, fremre lomme av hver strimmel 300a, 300b ved åpningsstasjonen 327. Dette resulterer i sin tur i at det medikamentpulver som befinner seg innenfor hver av de åpnede lommer samtidig trekkes ut gjennom den felles manifold 450 til munnstykket 332, og følgelig til pasienten som en inhalert kombinasjonsmedikamentdose. Dette vil bli beskrevet i nærmere detalj med henvisning til figurene 9 til 13.

Det vises igjen til figur 5, hvor tannhjulsmekanismen 340 kan ses å omfatte et sperretannhjul 342 som er montert på drivspindelen 331. Sperretannhjulet 342, i likhet med de andre tannhjul, har en hjulform som har motstående indre og ytre flater 341,343 (i forhold til utsiden av dispenseren) og en ytre omkretsoverflate 345a derimellom. Den ytre flate 343 er forsenket for å avgrense en indre omkretsoverflate 345b i motstående relasjon til den ytre omkretsoverflate 345a. Som det vil ses er de ytre og indre omkretsoverflater 345a, 345b forsynt med en avtrappet profil for å gi respektive ytre og indre sperretrekk 344a, 344b for sperrende vekselvirkning med en sperreinnretning 346, hvilken vekselvirkning vil bli beskrevet i nærmere detalj med henvisning til figurene 6a til 6c. Sperretrekkene 344a, 344b er sperretenner som er skilt fra hverandre med lik vinkelavstand; i denne utførelse er det 5 tenner på hver omkretsoverflate 345a, 345b. Tennene 344a på den ytre omkretsoverflate 345a (de "ytre tenner 344a") er forskjøvet fra tennene 344b på den indre omkretsoverflate 345b (de "indre tenner 344b"). Med andre ord, ingen av de indre tenner 344b ligger på den samme radius fra rotasjonsaksen for tannhjulet 342 som de ytre tenner 344a.

Som det vil ses av figur 6a, den indre omkretsoverflate 345b omfatter overflatesegmenter 349 som forbinder hvert tilstøtende par av indre tenner 344b. Hvert overflatesegment 349 består av første og andre seksjoner 349a, 349b som strekker seg innover fra motstående ender av segmentet 349, idet den første seksjon 349a strekker seg innover til den andre seksjon 349b fra en indre tann 344b, og den andre seksjon 349b strekker seg innover til den første seksjon 349a fra den neste tilstøtende indre tann 344b. Krumningsradien for den første seksjon 349a er større enn den andre seksjon 349b, hvorved den andre seksjon 349b danner en rampeseksjon i forhold til den første seksjon 349a.

Med henvisning til figur 5 vil det forstås at basisark opptaksspindlene 313a, 313b og spindlene (ikke vist) for dekkark opptakshjulene 317a, 317b respektivt er forbundet til basisark opptakstannhjulene 362a, 362b og dekkark opptakstannhjulene 361a, 361b. Indekshjulene 360a, 360b er også forsynt med tannhjul. Den indre flate 341 av sperretannhjulet 342 er forsynt med drivtannhjultenner 347 for drivvekselvirkning (inngrep) med (i) tannhjulet av et første av indekshjulene 360a, og (ii) et første mellomtannhjul 364. Tannhjulet av det første indekshjul 360a er i inngrep med et første av dekkark opptakshjultannhjulene 361a og tannhjulet av det andre indekshjul 361b, hvilket i sin tur er i inngrep med det andre dekkark opptakstannhjul 361b. Det første mellomtannhjul 364 er i inngrep med et første av basisark opptaksspindeltannhjulene 362b og et andre mellomtannhjul 365, som i sin tur er i inngrep med det andre basisark opptaksspindeltannhjul 362a. Dette tannhjulsoverføringsarrangementet sørger for indeksering av medikamentbærerne 300a, 300b og påvikling av basis- og dekkarkene 310a,b, 312a,b, ved bevegelseav munnstykkedekslet 330 fra sin andre posisjon til sin tredje posisjon.

En mer detaljert beskrivelse av en passende tellermekanisme til bruk i dispenseren er gitt i WO-A-2005/07927 (Glaxo Group Limited). Basisarkopptaksspindelen 313b kan brukes til å drive denne tellermekanisme ved inngrep med drivhjulet/oppgiringstannhjulet i denne.

Som vist på figurene 5 til 7 omfatter sperreinnretningen 346 et sentral nav 346a fra den ytre omkrets av hvilket det henger ned en flerhet av omkretsorienterte fjærende ben 346b som er skilt fra hverandre med lik vinkelavstand. Sperrenavet 346a omfatter videre et boss 346c som, som vist på figur 4a, passer inn i monteringsåpningen 336 i munnstykkedekslets arm 334 for etablering av en direkte drivforbindelse mellom munnstykkedekslet 330 og sperreinnretningen 346, hvorved roterende bevegelse av munnstykkedekslet 330 mellom den første til tredje posisjon forårsaker roterende bevegelse av sperreinnretningen 346 i sperretannhjulet 342, hvilket vil bli beskrevet i nærmere detalj kort heretter. I denne bestemte utførelse henger 5 sperreben 346b ned fra sperrenavet 346a. Med andre ord, antallet sperreben 346b er valgt til å stemme overens med antallet av indre tenner 344b av sperretannhjulet 342.

Sperretannhjulet 342 sin vekselvirkning med sperreinnretningen 346 kan bedre forstås med referanse til figurene 6a til 6c, som viser bevegelse av deler av tannhjulsmekanismen 340 i den andre medikamentdispenser når den klargjøres til bruk i sekvensielle trinn som korresponderer til de som er på figurene 3a til 3c.

I hvileposisjonen på figur 6a (dvs. at munnstykkedekslet 330 er lukket), er sperreinnretningen 346 vinkelmessig anordnet i sperretannhjulet 342, slik at de indre tenner 344b av sperretannhjulet 342 i omkretsretningen har avstand fra de frie ender av sperrebenene 346b. I den andre posisjon på figur 6b (dvs. munnstykkedekslet 330 delvis åpnet), har sperreinnretningen 346 rotert rundt i sperretannhjulet 342 for å skyve sperrebenene 346b over de tilstøtende overflatesegmenter 349 av den indre omkretsoverflate 345b for inngrep med de indre tenner 344b. Det vil derfor forstås at i denne andre posisjon, er sperretannhjulet 342 klart til bevegelse, men har enda ikke blitt beveget, og følgelig at den samlede tannhjulsmekanisme 340 og dispenseringsmekanismene 350a, 350b ikke har blitt brakt fremover. I den tredje posisjon på figur 6c (dvs. munnstykkedekslet 330 fullt åpnet) roterer både sperreinnretningen 346 og sperretannhjulet 342 sammen (med 72° som vist) gjennom gjensidig inngrep med sperrebenene 346b og de indre tenner 344b, for å bringe den samlede tannhjulsmekanisme 340 og dispenseringsmekanismene 350a, 350b fremover, for å indeksere og bringe fremover hver medikamentbærer 300a, 330b for å åpne en lomme i hver av disse og dermed gjøre det medikamentpulver som befinner seg i hver åpnede lomme tilgjengelig ved manifolden 350 ved åpningsstasjonen 327 for samtidig inhalering av pasienten gjennom det åpnede munnstykket 332.

Med henvisning til figur 7, dispenseren omfatter videre en intern holdeplate 381 for å dekke tannhjulsmekanismen 340. Holdeplaten 381 er forsynt med en bueformet avsatsplate 383 som ligger over sperretannhjulet 342 og sperreinnretningen 346. Én ende av avsatsplaten 383 er konfigurert som en fjærende finger 384 i hvilken det er anordnet et hakk 385. Sperreinnretningen 346 inkluderer et fremspring 346d som er i inngrep i hakket når sperreinnretningen (og følgelig munnstykkedekslet 330) er i sin første, hvileposisjon på figur 6a, som vist på figur 7. Dette gjensidige inngrep mellom sperrefremspringen 346d og holdeplatens hakk 385 virker som en sperreknast for å sperre munnstykkedekslet 330 i "munnstykke lukket" eller hvileposisjonen på figurer 3a, 4a, 6a og 7.

Holdeplaten 381 omfatter enda videre et fast, fjærende palben 387 for vekselvirkning med de ytre tenner 344a av sperretannhjulet 346 for å danne et "anti-retur"-trekk for sperretannhjulet 346. Når munnstykkedekslet 330 åpnes, for åforårsake rotasjon av sperreinnretningen 346 og deretter sperretannhjulet 342 så snart sperrebenene 346b går i inngrep med de indre tenner 344b, er palbenet 387 ikke en hindring for den roterende bevegelse av sperretannhjulet 342, ettersom palbenet 387 rir over de ytre tenner 344a på grunn av deres orientering og elastisitet til palbenet 387. Imidlertid, når munnstykkedekslet 330 returneres til sin lukkede posisjon, hvilket i sin tur roterer sperreinnretningen 346 til sin hvileposisjon, holdes sperretannhjulet 342 mot returrotasjon på grunn av palbenet 387 sitt inngrep med en av de ytre tenner 344a. Den motsatte rotasjon av sperreinnretningen 346 ved lukking av munnstykkedekslet 330 blir følgelig ikke overført til tannhjulsmekanismen 340. Således, hver gang munnstykkedekslet 330 blir fullt åpnet og lukket, blir sperretannhjulet 342 inkrementert i kun én roterende retning.

Når munnstykkedekslet 330 returneres til sin første, dekkende posisjon (figur 3a) for å rotere sperreinnretningen 346 i sperretannhjulet 342 tilbake til sin hvileposisjon (figur 6a), blir de fjærende ben 346b tilbake over den indre omkretsoverflate 345b for å få en avstand bak forskjellige indre tenner 344b, klar for neste åpning av munnstykkedekslet 330.

På figur 6a vises der et forstørret riss av ett av tannhjulstennene på indekshjulet 360a, som viser deres profil. Tannhjulstennene på alle tannhjulene på tannhjulsmekanismen er forsynt med denne profil.

En mer detaljert beskrivelse av manifolden 450 i den andre medikamentdispenser følger nå med henvisning 9 til 13.

Figur 9 viser den andre medikamentdispenser uten sitt munnstykke 332 og at huset 320 omfatter sammenførte første 420a og andre 420b skalldekseldeler. Manifolden 450 er mottatt av den første skalldekseldel 420a, slik at en leppe som avgrenser et innløp 453 til en manifoldkanal 452 mottas inne i en indre vegg 472 av den første skalldekseldel 420a som avgrenser et luftinnløpsgitter 470. Manifolden 450 mottas også av den andre skalldekseldel 420b, slik at en utad ragende fot 455 av manifolden 450 sitter inne i et manifold-mottakende hulrom(ikke vist).

Som vist på figurene 3a-c er luftinnløpsgitteret 470 i den førsteskalldekseldel 420a dekket av munnstykkedekslet 330 når det er i sin første eller lukkede posisjon (figur 3a), delvis avdekket når munnstykkedekslet 330 er i sin andre eller delvis åpnede posisjon (3b) og fullstendig åpenbart når munnstykkedekslet 330 er i sin tredje eller åpne posisjon (figur 3c).

I bruk tillater luftinnløpsgitteret 470 luft å passere fra utsiden av dispenseren og inn i manifolden 450 via kanalinnløpet 453 til kanalen 452 som respons på inhalering av pasienten ved munnstykket 332. Særlig tilveiebringer luftinnløpsgitteret 470 det eneste punkt for inngang av inhaleringsluft fra utsiden av den andre medikamentdispenser inn i dens manifold 450.

Som det også kan ses med henvisning til figurene 10 og 11, manifolden 450 har en bestemt indre struktur hvor kanalen 452 er lokalisert ovenfor et kammer 460 og delvis deler en felles vegg 459 med denne, hvilken felles vegg 459 danner den nedre (i forhold til illustrert orientering) vegg av kanalen 452 og del av den øvre vegg (i forhold til illustrert orientering) av kammeret 460.

Kanalen 452 har et kanalinnløp 453 og et par av kanalutløp 454a, 454b. I bruk leder kanalen 452 innover rettet luftstrøm (som utelukkende er mottatt gjennom luftinnløpsgitteret 470 ved pasientens inhalering) fra kanalinnløpet 453 til paret av kanalutløp 454a, 454b. Kammeret 460 har et par kammerinnløp 462a, 462b (kun ett er synlig) og et kammerutløp 464. Paret av kanalutløp 454a, 454b og paret av kammerinnløp 462a, 462b er begge avgrenset av et par av sirkulære hull, i denne bestemte utførelse med diameter ca 3 mm, og hvert hull er forsynt med et respektivt kors 451,461. Hvert kanalutløp 454a, 454b er paret med ett av kammerinnløpene 462a, 462b ved at de er posisjonert tilstøtende hverandre. Munnstykket 332 er anordnet til kammerutløpet 464 og er sneppertmontert på dette via sneppertmonteringstrekk 465.

Som detaljert gjort rede for her ovenfor, når munnstykkedekslet 330 åpnes fullstendig til sin tredje posisjon, blir tannhjulet og dispenseringsmekanismene aktuert for å forårsake at hver blisterstrimmel 300a, 300b blir brakt fremover og at en enkelt lomme av hver strimmel blir flådd åpen. Den flådde åpnede blisterlomme (ikke vist) av hver strimmel 300a, 300b ligger i umiddelbar nærhet av et respektivt av parene av kanalutløp 454a, 454b og kammerinnløp 462a, 462b. Når en pasient inhalerer ved munnstykket 332, strømmer en luftstrøm fra utsiden av dispenseren

inn i manifolden 450 kun gjennom luftinnløpsgitteret 470 inn i kanalen 452. Første partier av denne luftstrømmen strømmer inn i den åpnede blisterlomme av hver strimmel 300a, 300b via de respektive kanalutløp 454a, 454b, hvilket river med seg det medikamentpulver som befinner seg i lommene i luftstrømmen, og derfra ut av lommene inn i kammeret 460 via kammerinnløp 462a, 462b. Luftstrømmen med medrevet medikamentpulver strømmer deretter ut av munnstykket 332 inn i pasientens luftveier.

Som for eksempel vist på figur 12 er et enkelt D-formet avtappingshull 480anordnet i veggen 459 som separerer kanalen 450 fra kammeret 460. Det Dformede avtappingshull 480 er lokalisert i umiddelbar nærhet både av kanalutløpene 454a, 454b og kammerinnløpene 462a, 462b. I bruk virker avtappingshullet 480 slik at det leder en andre andel av luftstrømmen ("avtappingsandelen») fra kanalen 452 inn i kammeret 460 for forstyrrende innvirkning på de første andeler av luftstrømmen som transporterer det medrevne medikamentpulver inn i kammeret 460 og dermed bryter opp eventuelle pulveragglomeratkomponenter deri.

Figur 13 viser en andre manifold 550 som er en variasjon av (og alternativ til) manifolden 450 med avtappingshull 480 av "D-hull"-typen.

Det vil forstås at den samlede form og utforming av denne andre manifold 550 korresponderer til den som er for "D-hull"-manifolden 550, slik at den ene medenkelhet kan byttes ut med den andre. Den andre manifold har imidlertid to avtappingshull 580a, 580b med form av avlange spalter anordnet i veggen 559, som separerer kanalen 552 fra kammeret (ikke synlig).

I nærmere detalj, den andre manifold 550 har en indre struktur hvor kanalen 552 er lokalisert ovenfor kammeret (ikke synlig) og delvis deler en vegg 559 med dette, hvilken vegg 559 danner den nedre (som vist) vegg av kanalen 552 og en del av den øvre vegg av kammeret (ikke synlig).

Kanalen 552 har et kanalinnløp 553 og doble kanalutløp 554a, 554b. I bruk leder kanalen 552 innoverrettet luftstrøm (som utelukkende er mottatt gjennom luftinnløpsgitteret 470) fra kanalinnløpet 553 til kanalutløpene 554a, 554b. Kammeret har doble kammerinnløp (ikke synlig) og et kammerutløp 564. Kanalutløpene 554a, 554b og kammerinnløpene er som i den første manifold 450.

Som med den første manifold 450, er kanalutløpene 554a, 554b og kammerinnløpene i umiddelbar nærhet av hverandre for å danne par mot hvilke en åpen blisterlomme fra hver avtrekkbar blisterstrimmel ligger, slik at, ved pasientens inhalering, en luftstrøm strømmer utelukkende inn i manifoldkanalen 552 via luftinnløpsgitteret 470 med første partier av luftstrømmen rettet gjennom de åpne lommer via de parede kanalutløp 554a, 554b og kammerinnløp for å rive med medikamentpulver fra de åpne lommer inn i kammeret.

Avtappingshull 580a, 580b med form av avlange spalter er anordnet i veggen 559, som separerer kanalen 552 fra kammeret (ikke synlig). Avtappingshullene 580a, 580b med form av avlange spalter er lokalisert distalt både fra kanalutløpene 554a, 554b og kammerinnløpene. I bruk virker avtappingshullene 580a, 580b slik at de leder en avtappingsandel av luftstrømmen fra kanalen 552 inn i kammeret for å ha forstyrrende innvirkning på medikamentpulveret som er revet med i kammeret av de første luftstrømandeler og derved bryte opp eventuelle pulveragglomeratkomponenterderi.

Manifolden 450, 550 kan helt eller delvis utgjøres av eller alternativt være helt eller delvis belagt med materialer som reduserer medikamentets tilbøyelighet til å henge fast dertil. Slike materialer kan for eksempel heve overflatespenningen til den relevante manifoldoverflate. Fluidpolymermaterialer kan anvendes. Polyetylen med høy tetthet (high density polyethylene, HDPE) og/eller modifiserte acetatmaterialer er også egnet.

Det vil derfor ses at den andre medikamentdispenser sørger for bevegelse av munnstykkedekslet 330 for å aktuere dispenseren, og også, i denne utførelse, aktuering av dosetelleren. Den andre medikamentdispenser sørger også for bevegelse av dekslet 330 til en delvis åpen posisjon (den første posisjon) uten at dette forårsaker aktuering av dispenseren, og heller ikke, i denne utførelse, aktuering av dosetelleren. Dette gjør det mulig for pasienten å rengjøre munnstykket 332 og reduserer muligheten for utilsiktet eller tilfeldig bruk av dispenseren, for eksempel av en pasient leker eller tøyser med munnstykkedekslet 330.

Selv om den andre medikamentdispenser på figurene 3 til 13 har blitt beskrevet i forhold til en dispenser som omfatter to medikamentbærere 300a, 330b, vil det forstås at den samme dispenser kan brukes med en enkelt

26 medikamentbærer med en av dispenseringsmekanismene som ikke virker på noen medikamentbærer. Alternativt kan hver medikamentbærer inneholde det samme medikamentpulver (det vil si samme aktive eller kombinasjon av aktive).

Fagpersonen vil forstå at flesteparten av komponentene i medikamentdispenseren ifølge oppfinnelsen kan lages av plastmaterialer, eksempelvis som formstøpte plastkomponenter, typisk ved sprøytestøping. I den andre medikamentdispenser på figurene 3 til 13, kan alle andre komponenter enn torsjonsfjæren (som kan være laget av rustfritt stål) være laget (eksempelvis sprøytestøpt) av et plastmateriale. I dette tilfelle kan alle plastkomponentene være av acetal (polyoksymetylen (ROM)), unntatt de følgende plastkomponenter:

Husskall 420a, 420b

Munnstykkedeksel 330

Tellehjul (ikke vist)

Manifold 450;550

Tellervindu 324

Munnstykke 332

akrylnitrilbutadienstyren (ABS)

ABS

polyetylen med høy tetthet

(high density polyetylene (HDRE) polykarbonat (polycarbonate, PC) polypropylen (PP)

Medikamentdispenseren ifølge den foreliggende oppfinnelse er egnet til dispensering av medikamentprodukt, særlig for behandling av åndedrettssykdommer så som astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (chronic obstructive pulmonary disease, COPD), bronkitt og brystinfeksjoner.

Passende medikamenter kan således velges fra, for eksempel, smertestillende midler, eksempelvis kodein, dihydromorfin, ergotamin, fentanyl eller morfin, anginalpreparater, eksempelvis diltiazem; antiallergiske midler, eksempelvis kromglykat (eksempelvis som natriumsaltet), ketotifen eller nedokromil (eksempelvis som natriumsaltet), antiinfektiva, eksempelvis kefalosporiner, penicilliner, streptomycin, sulfonamider, tetrasykliner og pentamidin; antihistaminer, eksempelvis metapyrilen; antiinflammatoriske midler, eksempelvis beklometason (eksempelvis som dipropionatesteren), flutikason (eksempelvis som propionatesteren), flunisolid, budesonid, roflepondi, mometason, (eksempelvis som furoatesteren), ciklesonid, triamcinolon

(eksempelvis som acetoniden) eller 6a, 9a-difluor-1ip-hydroksy-16a-metyl-3-okso17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17p-tiokarbonsyre S(2-oksotetrahydrofuran-3yl)ester; antitussiver, eksempelvis noskapin; bronkodilatorer, eksempel albuterol (eksempelvis som fri base eller sulfat), salmeterol (eksempelvis som xinafoat), efedrin, adrenalin, fenoterol (eksempelvis som hydrobromid), formoterol (eksempelvis som fumerat), isoprenalin, metaproterenol, fenylefrin, fenylpropanolamin, pirbuterol (eksempelvis som acetat), reproterol (eksempelvis som hydroklorid), rimiterol, terbutalin (eksempelvis som sulfat), isoetarin, tulobuterol eller 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoksy)propyl]sulfonyl]etyl]amino]etyl-2(3H)-benzotiazolon; adenosin 2a agonister, eksempelvis 2R,3R,4S,5R)-2[6amino-2-(1S-hydroksymetyl-2-fenyletylamino)-purin-9-yl]-5-(2-etyl-2H-tetrazol-5yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol (eksempelvis som maleat); 04 integrin inhibitorereksempelvis (2S)-3-[4-({[4-(aminokarbonyl)-1-piperidinyl]karbonyl}oksy)fenyl]-2[((2S)-4-metyl-2-{[2-(2-metylfenoksy)acetyl]amino}pentanoyl)amino] propionsyre(eksempelvis som fri syre eller kaliumsalt), diuretika, eksempelvis amilorid; antikolinerger, eksempelvis ipratropium (eksempelvis som bromid), tiotropium, atropin eller oksitropium; hormoner, eksempelvis kortison, hydrokortison eller prednisolon; xantiner, eksempelvis aminofyllin, kolinteofyllinat, lysin, teofyllinat eller teofyllin; terapeutiske proteiner og peptider, eksempelvis insulin eller glukagon; vaksiner, diagnostika og genterapimidler. Det vil være klart for en person med fagkunnskap innen teknikken at, der hvor det er passende, medikamentene kan brukes i form av salter (eksempelvis som alkalimetall- elleraminsalter eller som syretilsetningssalter) eller som estere (eksempelvis som lavere alkylestere) eller som solvater (eksempelvis hydrater) for å optimere aktiviteten og/eller stabiliteten til medikamentet.

Det formulerte medikamentprodukt kan være et monoterapiprodukt (dvs. inneholdende et enkelt aktivt medikament) eller det kan være et kombinasjonsterapiprodukt (dvs. inneholdende flere aktive medikamenter).

Passende medikamenter eller medikamentkomponenter i et kombinasjonsterapiprodukt er typisk valgt fra gruppen bestående av antiinflammatoriske midler (for eksempel et kortikosteroid eller en NSAID), antikolinergmidler (for eksempel en Mi, M2, M1/M2 eller Ms reseptorantagonist), andre [k-adrenoreseptoragonister, antiinfektive midler (eksempelvis et

antibiotikum eller et antiviralt middel) og antihistaminer. Alle egnede kombinasjoner er tenkelige.

Egnede antiinflammatoriske midler inkluderer kortikosteroider og NSAIDer. Passende kortikosteroider er de orale og inhalerte kortikosteroider og deres prodrugger som har antiinflammatorisk aktivitet. Eksempler inkluderer metylprednisolon, prednisolon, deksametason, flutikason, propionat, 6a,9a-difluor17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien17[3-tiokarbonsyre S-fluormetylester, 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16a-metyl-3okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dien-17[3-tiokarbonsyre S-(2oksotetrahydrofuran-3S-yl)ester, beklometasonestere (eksempelvis 17propionatesteren eller 17,21-dipropionatesteren), budensonid, flunisolid,mometasonestere (eksempelvis furoatesteren), triamcinolonacetonid, rofleponid, ciklesonid, butixocort, propionat, RPR-106541 og ST-126. Foretruknekortikosteroider inkluderer flutikason, propionat, 6a,9a-difluor-11 p-hydroksy-16ametyl-17a-[(4-metyl-1,3-tiazol-5-karbonyloksy]-3-oksoandrosta-1,4-dien-170tiokarbonsyre S-fluormetylester og 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy-110hydroksy-16a-metyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17[3-tiokarbonsyre S-fluormetylester,mer foretrukket 6a,9a-difluor-17a-[(2-furanylkarbonyl)oksy]-11 p-hydroksy-16ametyl-3-oksoandrosta-1,4-dien-17[3-tiokarbonsyre S-fluormetylester.

Passende NSAIDer inkluderer natriumkromglykat, nedokromilnatrium, fosfodiesterase (phosphodiesterase, PDE) inhibitorer (eksempelvis teofyllin, PDE4 inhibitorer eller blandede PDE3/PDE4 inhibitorer), leukotrienantagonister, inhibitorer av leukotriensyntese, iNOS inhibitorer, tryptase og elastase inhibitorer, beta-2 integrinantagonister og adenosin reseptor agonister eller antagonister(eksempelvis adenosin 2a agonister), cytokinantagonister (eksempelvis kjemokinantagonister) eller inhibitorer av cytokinsyntese. Passende andre 02adrenoreseptoragonister inkluderer salmeterol (eksempelvis som xinafoatet), salbutamol (eksempelvis som sulfatet eller den frie base), formoterol (eksempelvis som fumaratet), fenoterol eller terbutalin og salter av disse.

Passende fosfodiesterase 4 (PDE4) inhibitorer inkluderer forbindelser som er kjent for å inhibere PDE4 enzymet eller som det er oppdaget virker som en PDE4 inihibitor, og som kun er PDE4 inhibitorer, ikke forbindelser som inhiberer andre medlemmer av PDE familien så vel som PDE4. Generelt er det foretrukket å

bruke en PDE4 inhibitor som har et ICso forhold på ca 0,1 eller mer når det gjelder ICso for den PDE4 katalytiske form som binder rolipram med en høy affinitet dividert på ICso for den form som binder rolipram med en lav affinitet. Med henblikk på denne offentliggjøring, er det cAMP katalytiske sted som binder R og S rolipram med en lav affinitet benevnt "lav affinitets"-bindingsstedet (LPDE4) og denandre form av dette katalytiske sted som binder rolipram med en høy affinitet er benevnt "høy affinitet"-bindingsstedet (HPDE4). Uttrykket "HPDE4" bør ikkeforveksles med uttrykket "hPDE4) som brukes til å benevne menneskelig (human) PDE4.

En fremgangsmåte for å bestemme ICso-forhold er fremsatt i US-patent5.998.428. Se også PCT-søknad WO 00/51599 for en annen beskrivelse avnevnte prøve.

Passende PDE4 inhibitorer inkluderer de forbindelser som har et helsebringende terapeutisk forhold, dvs. forbindelser som fortrinnsvis inhiberer cAMP katalytisk aktivitet hvor enzymet er i den form som binder rolipram med en lav affinitet, hvilket reduserer de bivirkninger som er forbundet med inhibering av den form som binder rolipram med en høy affinitet. En annen måte til å angi dette er at de foretrukne forbindelser vil ha et ICso-forhold på ca 0,1 eller mer når det gjelderICso for den PDE4 katalytisk form som binder rolipram med en høy affinitet dividert på ICso for den form som binder rolipram med en lav affinitet.

En ytterligere forbedring av denne standard er den hvor PDE4 inhibitoren har et ICso på ca 0,1 eller mer; hvilket forhold er forholdet mellom ICso-verdien for åkonkurrere med bindingen av 1nM av [3H]R-rolipram og en form av PDE4 sombinder rolipram med en høy affinitet over ICso-verdien for inhibering av den PDE4katalytiske aktivitet av en form som binder rolipram med en lav affinitet ved bruk av 1 pM[3H]-cAMP som substratet.

Mest egnet er de PDE4 inhibitorer som har et ICso-forhold som er større enn0,5, og særlig de forbindelser som har et forhold som er større enn 1,0. Foretrukne forbindelser er cis 4-cyano-4-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)cykloheksan-1karboksylsyre, 2-karbometoksy-4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1 -on og cis-[4-cyano-4-(3-cyklopropylmetoksy-4-difluormetoksyfenyl)cykloheksan-1-olj; disse er eksempler på forbindelser som

fortrinnsvis bindes til lav affinitets bindingsstedet og som har et ICso-forhold på 0,1eller mer.

Andre passende medikamentforbindelser inkluderer: cis-4-cyano-4-[3cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]cykloheksan-1-karboksylsyre (også kjent somcilomalast) som er offentliggjort i US-patent 5.552.438 og dets salter, estere, prodrugger eller fysikalske former; AWD-12-281 fra elbion (Hofgen, N. et al., 15.EFMC Int Symp Med Chem (6.-10. september, Edinburgh) 1998, Abst. side 98;CAS referanse nr. 247584020-9); et 9-benzyladeninderivat nominert NCS-613(INSERM); D-4418 fra Chiroscience og Schering-Plough; en benzodiazepin PDE4inhibitor identifisert som CI-1018 (PD-168787) og som tilskrives Pfizer; etbenzodioksolderivat offentliggjort av Kyowa Hakko i WO99/16766; K-34 fra KyowaHakko; V-11294Afra Napp (Landells, L.J. et al. Eur Resp J [Annu Cong Eur RespSoc (19.-23. september, Geneve) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28); Abst PD2393);roflumilast (CAS referanse nr. 162401-32-3) og et ftalazinon (WO99/47505,) fraByk-Gulden; Pumafentrin, (-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoksy-1,2,3,4,4a,10bheksahydro-8-metoksy-2-metylbenzo[c][1,6]naftyridin-6-yl]-N,Ndiisopropylbenzamid som er en blandet PDE3/PDE4 inhibitor som har blitt fremstilt og publisert av Byk-Gulden, nå Altana; arofyllin under utvikling av AlmirallProdesfarma; VM554/UM565 fra Vernalis; eller T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. etal. J Pharmacol Exp Ther, 1998, 284(1): 162), og T2585.

Passende antikolinergiske midler er de forbindelser som virker som antagonister ved muskarinreseptoren, særlig de forbindelser som er antagonister av Mi og M2 reseptorene. Eksemplifiserende forbindelser inkluderer alkaloidene av belladonnaplanter, som illustrert ved at de ligner atropin, skopolamin, homatropin, hyoscyamin; disse forbindelser blir vanligvis tildelt som et salt, idet de er tertiære aminer.

Særlig passende antikolinerger inkluderer ipratropium (eksempelvis som bromidet), som selges under navnet Atrovent, oksitropium (eksempelvis som bromidet) og tiotropium (eksempelvis som bromidet) (CAS-139404-48-1). Også avinteresse er metantelin (CAS-53-46-3), propantelinbromid (CAS-50-34-9), anisotropinmetylbromid eller Valpin 50 (CAS-80-50-2), klidiniumbromid (Quarzan, CAS3485-62-9), kopyrrolat (Robinul), isopropamidjodid (CAS-71-81-8),mepensolatbromid (US-patent 2.918.408), tridiheksetylklorid (Pathilone, CAS

4310-35-4) og heksocykliummetylsulfat (Tral, CAS-115-63-9). Se ogsåcyklopentolathydroklorid (CAS-5879-29-1), tropikamid (CAS-1508-75-4),trihexyfenidylhydroklorid (CAS-144-11-6), pirenzepin (CAS-29868-97-1),telenzepin (CAS-80880-90-9), AF-DX 116 eller metoktramin og de forbindelsersom er offentliggjort i WO01/04118.

Passende antihistaminer (også referert til som Hi-reseptorantagonister)inkluderer en hvilken som helst eller flere av de tallrike antagonister som er kjent for å inhibere Hi-reseptorer, og som er sikre for menneskelig bruk. Alle erreversible, konkurransedyktige inhibitorer i interaksjonen for histamin med Hireseptorer. Eksempler inkluderer etanolaminer, etylendiaminer og alkylaminer. I tillegg, andre første generasjon antihistaminer inkluderer de som kan karakteriseres som basert på piperizin og fenotiaziner. Andre generasjon antagonister, som er ikke-sederende, haren lignende strukturaktivitetsrelasjon vedat de holder på plass kjerneetylengruppen (alkylaminene) eller etterligner den tertiære amingruppe med piperizin eller piperidin. Eksemplifiserende antagonister er som følger:

Etanolaminer: karbinoksaminmaleat, klemastinfumarat, difenylhydraminhydroklorid og dimenhydrinat.

Etylendiamer: pyrilaminamleat, tripelennamin HCL og tripelennamincitrat. Alkylaminer: klorfeniramin og dets salter, så som maleatsaltet, og acrivastin. Piperaziner: hydroksyzin HCL, hydroksyzinpamoat, cyklizin HCL, cyklizinlaktat, meklizin HCL og cetirizin HCL.

Piperidiner: astemizol, levokabastin HCL, loratadin eller dets deskarboetoksyanalog og terfenadin og fexofenadinhydroklorid eller et annet farmasøytisk akseptabelt salt.

Azelastinhydroklorid er enda en annen Hi-reseptorantagonist som kanbrukes i kombinasjon med en PDE4-inhibitor.

Særlig egnede antihistaminer inkluderer metapyrilen og loratadin.

Med hensyn på kombinasjonsprodukter, blir koformulerings kompatibilitet generelt bestemt på en eksperimentell basis ved hjelp av kjente metoder, og kan avhenge av valgt type av medikamentdispenserhandling.

Medikamentkomponentene i et kombinasjonsprodukt er passende valgt fra gruppen bestående av antiinflammatoriske midler (for eksempel et kortikosteroid

eller en NSAID), antikolinergmidler (for eksempel en Mi, M2, M1/M2 eller Ms reseptorantagonist), andre fø-adrenoreseptoragonister, antiinfektismidler(eksempelvis et antibiotikum eller en antiviral) og antihistaminer. Alle egnede kombinasjoner er tenkelige.

Det er passende at de koformulasjonskompatible komponenter omfatter en P2-adrenoreseptoragonist og et kortikosteroid; og at den koformulasjonsinkompatible komponent omfatter en PDE-4 inhibitor, en antikolinerg eller enblanding av disse, [k-adrenoreseptoragonisten kan for eksempel være salbutamol(eksempelvis som den frie base eller sulfatsaltet) eller salmeterol (eksempelvis som xinafoatsaltet) eller formoterol (eksempelvis som fumaratsaltet). Kortikosteroidet kan for eksempel være en beklometasonester (eksempelvis dipropionatet) eller en flutikasonester (eksempelvis propionatet) eller budesonid.

I et eksempel omfatter de koformulasjons kompatible komponenter flutikasonpropionat og salmeterol, eller et salt av disse (særlig xinafoatsaltet) og den koformulasjons inkompatible komponent omfatter en PDE-4 inhibitor, enantikolinerg (eksempelvis ipratropiumbromid eller tiotropiumbromid) eller en blanding av disse.

I et annet eksempel omfatter de koformulasjons kompatible komponenter budesonid og formoterol (eksempelvis om fumaratsaltet) og den koformulasjons inkompatible komponent omfatter en PDE-4 inhibitor, en antikolinerg (eksempelvisipratropimbromid eller tiotropiumbromid) eller en blanding av disse.

Generelt harpulveriserte medikamentpartikler som er egnet for levering til det bronkiale eller alveolare område av lungen en aerodynamisk diameter som er mindre enn 10 mikrometer, fortrinnsvis fra 1-6 mikrometer. Partikler av andrestørrelser kan brukes hvis levering til andre partier av luftveiene er ønskelig, så som neseboret, munnen eller halsen. Medikamentet kan leveres som rent legemiddel, men mer passende er det foretrukket at medikamenter leveres sammen med eksipienser (bærere) som er passende for inhalering. Egnede eksipienser inkluderer organiske eksipienser så som polysakkarider (eksempelvis stivelse, cellulose og lignende), laktose, glukose, mannitol, aminosyrer og maltodekstriner, og uorganiske eksipienser så som kalsiumkarbonat eller natriumklorid. Laktose er en foretrukket eksipiens.

Partikler av pulverisert medikament og/eller eksipiens kan produseres ved hjelp av konvensjonelle teknikker, for eksempel ved mikronisering, maling eller sikting. I tillegg kan medikamentpulvere og/eller eksipienspulvere designes med bestemte tettheter, størrelsesområder eller karakteristika. Partikler kan omfatte aktive midler, overflateaktive stoffer, veggdannende materialer eller andre komponenter som anses ønskelig av de som har ordinær fagkunnskap.

Eksipiensen kan inkluderes med medikamentet via velkjente metoder, så som ved tilsetting, nedfelling og lignende. Blandinger av eksipienser og legemidler blir typisk formulert for å muliggjøre nøyaktig dosering og dispergering av blandingen i doser. En standard blanding inneholder for eksempel 13000 mikrogram laktose blandet med 50 mikrogram legemiddel, hvilket gir et forhold mellom eksipiens og legemiddel på 260:1. Doseringsblandinger med forhold mellom eksipiens og legemiddel fra 100:1 til 1:1 kan brukes. Ved svært lave forhold mellom eksipiens og legemiddel kan imidlertid legemiddeldosens reproduserbarhet bli svært variabel.

Medikamentdispenseren ifølge oppfinnelsen er i et aspekt egnet til dispensering av medikament for behandling av åndedrettssykdommer, så som sykdommer i lungene og bronkialsystemene inkludert astma og kronisk obstruktiv lungesykdom (chronic obstructive pulmonary disorder, COPD). Medikamentdispenseren ifølge oppfinnelsen kan også være egnet til dispensering av medikament for behandling av en tilstand som krever behandling av den systemiske sirkulasjon av medikament, for eksempel migrene, diabetes, smertelindring, eksempelvis inhalert morfin.

Det tilveiebringes følgelig anvendelse av den medikamentdispenser som her er beskrevet for behandling av en åndedrettssykdom, så som astma og COPD. Alternativt tilveiebringes det en fremgangsmåte for behandling av en åndedrettssykdom så som for eksempel astma og COPD, som omfatter tildeling ved inhalering av en effektiv mengde av medikamentprodukt som her er beskrevet fra en medikamentdispenser som her er beskrevet.

Mengden av en bestemt medikamentforbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat eller fysiologisk funksjonelt derivat av dette som er påkrevd for å oppnå en terapeutisk effekt vil selvsagt variere med den bestemte forbindelse, ruten for tildeling, pasienten som er under behandling og den

bestemte forstyrrelse eller sykdom som behandles. Medikamenter for behandling av åndedrettssykdommer som her er beskrevet kan for eksempel tildeles ved inhalering ved en dose fra 0,0005 mg til 10 mg, fortrinnsvis 0,005 mg til 0,5 mg.

Doseområdet for voksne mennesker er generelt fra 0,0005 mg til 100 mg per dag 5 og fortrinnsvis 0,01 mg til 1 mg per dag.

Claims

PATENTKRAV

1. Medikamentdispenser til bruk med minst én medikamentbærer (100) som bærer flere atskilte medikamentporsjoner (104, 106, 108), hvilken medikamentdispenser omfatter

(a) en dispenseringsmekanisme (340, 350a, 350b) som er aktuerbar for dispensering av de atskilte medikamentporsjoner som bæres av den minst ene medikamentbærer;

(b) et munnstykke (332); og

(c) et deksel (330) for munnstykket, idet dekslet er bevegelig montert på dispenseren for sekvensiell bevegelse fra en første posisjon, hvor munnstykket er dekket, til en andre posisjon, hvor munnstykket er i det minste delvis avdekket, til en tredje posisjon hvor munnstykket er avdekket;

karakterisert ved at dekslet er tilpasset til å koples med dispenseringsmekanismen, slik at bevegelse av dekslet fra den første posisjon til den andre posisjon ikke resulterer i aktuering av dispenseringsmekanismen, men hvor enhver ytterligere bevegelse av dekselet fra den andre posisjon til den tredje posisjon resulterer i aktuering av dispenseringsmekanismen.

2. Medikamentdispenser som angitt i krav 1, som inkluderer flere av medikamentbærerne som hver bærer flere atskilte medikamentdoseporsjoner.

3. Medikamentdispenser som angitt i krav 2, hvor dispenseren er en inhaleringsinnretning, hvor medikamentdoseporsjonene av hver bærer er i pulverisert form og dispenseren er tilpasset slik at en bruker settes i stand til å inhalere ved munnstykket for samtidig inhalering av brukeren av de medikamentdoseporsjoner som dispenseres fra medikamentbærerne av dispenseringsmekanismen ved aktuering av denne ved bevegelse av dekslet fra den andre posisjon til den tredje posisjon.

4. Medikamentdispenser som angitt i krav 2, hvor de flere medikamentbærere består av en første og en andre medikamentbærer, hvor hver av nevnte medikamentbærere bærer atskilte medikamentdoseporsjoner i pulverform, hvor hver av nevnte medikamentdoseporsjoner av nevnte første medikamentbærer

omfatter en bronkodilator som den aktive medikamentkomponent og hver av nevnte medikamentdoseporsjoner av nevnte andre medikamentbærer omfatter et antiinflammatorisk middel som den aktive medikamentkomponent.

5. Medikamentdispenser som angitt i et av kravene 4, hvor bronkodilatoren er en beta-agonist og det antiinflammatoriske middel er et kortikosteroid.

6. Medikamentdispenser som angitt i krav 1, hvor den minst ene medikamentbæreren er en medikamentbærer av langstrakt form.

7. Medikamentdispenser som angitt i krav 1, hvor dispenseringsmekanismen omfatter:

i) en mottaksstasjon (327) for mottaking av hver medikamentbærer;

ii) en frigjøringsinnretning (309a, 309b) for frigjøring av en atskilt medikamentporsjon fra hver medikamentbærer ved mottak av denne av mottaksstasjonen;

iii) et utløp (450) for kommunikasjon med munnstykket og med den atskilte medikamentporsjonen for hver medikamentbærer som erfrigjørbar ved hjelp av frigjøringsinnretningen; og

iv) en indekser (360a, 360b) for individuell indeksing av de atskilte medikamentporsjoner av hver medikamentbærer.

8. Medikamentdispenser som angitt i krav 7, til bruk med minst en medikamentbærer i form av blisterstrimmel, hvor den minst ene medikamentbærer i form av blisterstrimmel har flere atskilte lommer (104, 106, 108) for å inneholde medikamentdoseporsjoner, hvor lommene har innbyrdes avstand langs lengden av og er avgrenset mellom to avtrekkbare ark som er fastgjort til hverandre, og hvor frigjøringsinnretningen omfatter en avtrekker (309a, 309b) som er posisjonert til inngrep med et basisark og et dekkark av en lomme som har blitt mottatt i mottaksstasjonen for å trekke fra hverandre et slikt basisark og dekkark, for å åpne en slik lomme.

9. Medikamentdispenser som angitt i krav 1, hvor dekslet er koplet direkte med dispenseringsmekanismen.

10. Medikamentdispenser som angitt i krav 1, hvor dekslet er koplet mekanisk med dispenseringsmekanismen.

11. Medikamentdispenser som angitt i krav 10, hvor et hus (320) definerer et innløp for munnstykket anbragt slik at innløpet er dekket av munnstykkets deksel i sin første posisjon, delvis avdekket av munnstykkets deksel i sin andre posisjon og helt avdekket når munnstykkets deksel er i sin tredje posisjon.

12. Medikamentdispenser som angitt i krav 1, som videre omfatter et hus (320), hvor dispenseringsmekanismen er inne i huset og dekslet er i bevegelig forbindelse med huset.

13. Medikamentdispenser som angitt i krav 1, hvor dekslet er anordnet til bevegelse på en rotasjonsbane.

14. Medikamentdispenser som angitt i krav 1, hvor dekslet vekselvirker med en sperreinnretning (346) av dispenseringsmekanismen, som i sin tur selektivt vekselvirker med et drivtannhjul (360a) av dispenseringsmekanismen for drift av dispenseringsmekanismen.

15. Medikamentdispenser som angitt i krav 14, som er tilpasset slik at ved bevegelse av dekslet fra den første posisjon inntil den andre posisjon, er sperreinnretningen løsgjort fra drivtannhjulet, og ved bevegelse fra den andre posisjon til den tredje posisjon, er sperreinnretningen i inngrep med drivtannhjulet.

16. Medikamentdispenser som angitt enten i krav 14, hvor dispenseringsmekanismen er forsynt med et antireturtrekk (387, 344a) for å hindre returbevegelse av drivtannhjulet ved returbevegelse av dekslet fra den tredje posisjon til den første posisjon.

17. Medikamentdispenser som angitt i krav 14, hvor sperreinnretningen og drivtannhjulet respektivt er forsynt med minst ett første og andre sperretrekk (346b, 344b) for tilveiebringelse av enveis drivende inngrep mellom sperreinnretningen og drivtannhjulet.

18. Medikamentdispenser som angitt i krav 17, hvor det minst ene første og andre sperretrekk er tilvirket og anordnet slik at de er løsgjort unntatt når dekslet er posisjonert fra den andre posisjon til den tredje posisjon etter bevegelse av dekslet mot den tredje posisjon.

19. Medikamentdispenser som angitt i krav 14, hvor dekslet er forbundet til sperreinnretningen.

20. Medikamentdispenser som angitt i krav 1, hvor den minst ene medikamentbærer bærer atskilte medikamentporsjoner i pulverform.

21. Medikamentdispenser som angitt i krav 20, omfattende en enkelt medikamentbærer hvor hver medikamentporsjon omfatter både en bronkodilator og et antiinflammatorisk middel som aktive medikamentkomponenter deri.

22. Medikamentdispenser som angitt i krav 21, hvor bronkodilatoren er en betaagonist og det antiinflammatoriske middel er et kortikosteroid.

23. Medikamentdispenser som angitt i krav 1, hvor koplingen av dekslet med dispenseringsmekanismen er tilpasset slik at kun bevegelse av dekslet fra den andre posisjon til den tredje posisjon resulterer i aktuering av dispenseringsmekanismen.

24. Medikamentdispenser som angitt i krav 23, hvor dispenseringsmekanismen omfatter en første del (346) som dekslet er forbundet til og som beveger seg sammen med dekslet, en andre del (342) som kan drives av den første del for å operere på den minst ene medikamentbærer for dispensering av de atskilte medikamentporsjoner, og et grensesnitt (346b, 345b) mellom den første og andre

del som er tilpasset slik at den første del kun er i stand til å drive den andre del når dekslet beveges fra den andre posisjon til den tredje posisjon.

25. Medikamentdispenser som angitt i krav 24, hvor grensesnittet er dannet av et sperrearrangement (346b, 345b).

26. Medikamentdispenser som angitt i krav 25, hvor sperrearrangementet omfatter en sperreinnretning (346) og et drivtannhjul (342).

27. Medikamentdispenser som angitt i krav 26, hvor sperreinnretningen og drivtannhjulet respektivt er forsynt med minst ett første og andre sperretrekk (346b, 344b) for tilveiebringelse av enveis drivende inngrep mellom sperreinnretningen og drivtannhjulet.

28. Medikamentdispenser som angitt i krav 27, hvor det minst ene første og andre sperretrekk er tilvirket og anordnet slik at de er løsgjort unntatt når dekslet er posisjonert fra den andre posisjon til den tredje posisjon etter bevegelse av dekslet mot den tredje posisjon.

29. Medikamentdispenser som angitt i krav 25, hvor sperrearrangementet har første og andre komponenter som respektivt er forsynt med minst ett første og andre sperretrekk (346b, 344b) for tilveiebringelse av enveis drivende inngrep mellom de første og andre komponenter.

30. Medikamentdispenser som angitt i krav 29, hvor dekslet er forbundet til den første komponent.