NO323147B1

NO323147B1 - Benzamidinderivater, farmasoytiske preparater som omfatter derivatene, samt anvendelse av derivatene ved fremstilling av medikamenter.

Info

Publication number: NO323147B1
Application number: NO20021990A
Authority: NO
Inventors: Koichi Fujimoto; Fumitoshi Asai; Hayao Matsuhashi
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1999-10-28
Filing date: 2002-04-26
Publication date: 2007-01-08
Also published as: ES2261248T3; US20040248981A1; NO20021990D0; US20040010009A1; KR100642953B1; CA2389156A1; KR20020092347A; AU7957400A; CN1413189A; RU2222529C2; DK1245564T3; ATE322479T1; IL149306A0; CN1572882A; HK1047431B; CN1293052C; BR0015120A; HUP0203161A3; CY1106116T1; NO20021990L

Description

Teknisk område

Foreliggende oppfinnelse vedrører benzamidinderivater og deres farmasøytisk akseptable salter. Disse har utmerket inhibitorvirkning mot faktor Xa. Denne oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater som omfatter forbindelsene som en aktiv bestanddel. Ved andre aspekter vedrører denne oppfinnelsen anvendelsene av forbindelsene ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av henholdsvis en blodkoagulasjonsforstyrrelse, trombotisk sykdom, hjerneinfarkt,

hjerteinfarkt og forstyrrelse i det perifere blodomløp.

Teknikkens stand

I den senere tid er antallet av pasienter med kardio-vaskulære sykdommer økende i overensstemmelse med økningen i den eldre populasjon. Blant disse sykdommene fører slike trombotiske sykdommer som hjerneinfarkt, hjerteinfarkt og perifere okklusive sykdommer ikke bare til død, men forårsaker også en betydelig begrensning i det individuelle og sosiale liv til pasienter som har en dårlig prognose. Det antas således at antikogulantterapi mot trombotiske sykdommer blir stadig viktigere.

Blodkoagulasjon involverer en kompleks kaskade av enzymatiske reaksjoner som kan utløses ved hjelp av en initiell stimulus, og forsterkes til å avsluttes i den trombinkatalyserte omdannelse av det oppløselige fibrinogen til det uoppløselige plasmaprotein fibrin. Denne prosessen er kjent som blodkoagula-sjonskaskaden og omfatter det intrinsiske og det ekstrinsiske reaksjonsspor. Den aktiverte faktor X (faktor Xa) er et nøkkel-enzym i konvergenspunktet til begge koagulasjonssporene. Den danner et kompleks med toverdige kalsiumioner, fosfolipider og faktor Va slik at protrombin effektivt omdannes til trombin, og derved akselererer blodkoagulasjon [f.eks. E.L. Smith, A. White et al., "Principles of Biochemistry": Mammalian Biochemistry, 7. utg., McGraw-Hill, Inc. (1983), etc.].

Warfarin og trombininhibitorer anvendes for tiden som antikoagulanter. Selv om warfarin er mye brukt som et oralt aktivt antitrombotisk middel, har det betydelige kliniske begrensninger. Antikoagulantaktiviteten av warfarin antagonis- eres av vitamin K og påvirkes ofte av interaksjoner med kosten eller vanlig brukte legemidler [f.eks. Clin. Pharmacokinet., 30, 416 (1996)]. I tillegg medfører for tiden tilgjengelige trombininhibitorer en blødningsrisiko som uheldige hendelser forbundet med deres farmakologiske virkninger, og således er det nødvendig å utvikle nye antikoagulanter. Ettersom faktor Xa påvirker trom-bindannelse og faktor Xa-inhibitorer er kjent for å utøve anti-koagulantaktiviteter, antas faktor Xa-inhibitorer å bli en ny type antikoagulant [f.eks. Drugs, 49, 856 (1995)].

Aromatiske amidinderivater eller amidinonaftylderivater er beskrevet som kompetitive faktor Xa-inhibitorer i japansk patentsøknad publikasjonsnr. Hei 5-208946 (EP 540051), WO 96/16940 (EP 798295) eller WO 00/47553. Videre er benzamidinderivater, slik som N-[4-[l-acetimidoyl-4-piperidyloksy]fenyl]-N-[2-(3-amidinofenoksy)etyl]sulfamoyleddiksyre-bis(trifluor-acetat) beskrevet i WO 98/31661 (EP 976722).

Beskrivelse av oppfinnelsen

Oppfinnerne undersøkte de farmakologiske virkningene av forskjellige benzamidinderivater i mange år for å utvikle forbindelser med utmerket anti-faktor Xa-aktivitet. Vår undersøk-else resulterte i det funn at benzamidinderivater med spesifikke substituenter utviser utmerket anti-faktor Xa-aktivitet, men utviser ikke anti-trypsinaktivitet som er forbundet med ugunst-ige hendelser. Dessuten er disse derivatene anvendbare til profylaksen og behandlingen (særlig behandling) av blodkoagu-lasjonsforstyrrelser. Disse resultatene førte til den foreliggende oppfinnelse.

Foreliggende oppfinnelse vedrører bestemte benzamidinderivater og deres farmasøytisk akseptable salter. Disse har utmerket inhibitoraktivitet mot faktor Xa. Denne oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som ' helst av kravene 1-21, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner. Ved andre aspekter vedrører denne oppfinnelsen anvendelsene av forbindelsene ved fremstilling av et medikament for forhindring eller behandling av henholdsvis en blodkoagulasjonsforstyrrelse, trombotisk sykdom, hjerneinfarkt, hjerteinfarkt og forstyrrelse i det perifere blodomløp.

Benzamidinderivater ifølge foreliggende oppfinnelse har den følgende formel (I):

hvor

R<1>er et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-C6-alkylgruppe eller en hydroksylgruppe;

R2 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe;

R3 er et hydrogenatom eller en Ci-Cg-alkylsulfonylgruppe som er substituert med en karboksylgruppe eller en (Ci-C6-alkoksy)karbonylgruppe;

R4 ogR<5>er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-C6~alkylgruppe, en halogen-C]-C6-alkylgruppe, en Ci-C6~alkoksygruppe, en karboksylgruppe, en (Ci-C6-alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en (C1-C6-alkyl)karbamoylgruppe eller en di (Ci-C6-alkyl) karbamoylgruppe; og

R6 er en l-acetimidoylpyrrolidin-3-yl-gruppe eller 1-acetimidoylpiperidin-4-yl-gruppe.

De aktive bestanddelene i det farmasøytiske preparat ifølge foreliggende oppfinnelse er benzamidinderivatene med formel (I) eller deres farmasøytisk akseptable salter.

"Halogenatomet" i definisjonen av R<1>kan f.eks. være et fluor-, klor-, brom- eller jodatom; fortrinnsvis et fluor-, klor- eller bromatom; mer foretrukket et fluor- eller kloratom; og mest foretrukket et fluoratom.

"Ci-C6-alkylgruppen" i definisjonen av R<1>er f.eks. en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, pentyl-, isopentyl-, 2-metylbutyl-, neopentyl-, 1-etylpropyl-, heksyl-, 4-metylpentyl-,

3-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 1-metylpentyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl- eller 2-etylbutylgruppe; fortrinnsvis en Ci-C4-alkylgruppe; mer foretrukket en metyl-eller etylgruppe; og mest foretrukket en metylgruppe.

"Halogenatomet" i definisjonen av R2 kan f.eks. være som beskrevet i definisjonen av R<1>; fortrinnsvis et fluor- eller kloratom; og mest foretrukket et fluoratom.

"Ci-C6-alkylgruppen" i definisjonen av R<2>kan f.eks. være som beskrevet i definisjonen av R<1>; fortrinnsvis en C1-C4-alkylgruppe; mer foretrukket en metyl- eller etylgruppe; og mest foretrukket en metylgruppe.

" (Ci-C6-alkoksy)karbonylgruppen" i substituenten til "Ci-C6-alkylsulfonylgruppen som er substituert med en karboksylgruppe eller en (Ci-C6-alkoksy) karbonylgruppe" i definisjonen av R<3>, kan f.eks. være en karbonylgruppe bundet til rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe som har fra 1 til 6 karbonatomer, slik som en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, isobutoksykarbonyl-, s-butoksykarbonyl-, t-butoksykarbonyl-, pentyloksykarbonyl-, iso-pentyloksykarbonyl-, 2-metylbutoksykarbonyl-, neopentyloksy-karbonyl-, 1-etylpropoksykarbonyl-, heksyloksykarbonyl-, 4-metylpentyloksykarbonyl-, 3-metylpentyloksykarbonyl-, 2-metylpentyloksykarbonyl-, 1-metylpentyloksykarbonyl-, 3,3-dimetylbutoksykarbonyl-, 2,2-dimetylbutoksykarbonyl-, 1,1-dimetylbutoksykarbonyl-, 1,2-dimetylbutoksykarbonyl-, 1,3-dimetylbutoksykarbonyl-, 2,3-dimetylbutoksykarbonyl- eller 2-etylbutoksy-karbonylgruppe; fortrinnsvis en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe; mer foretrukket en metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe; og mest foretrukket en etoksykarbonylgruppe.

En "Ci-C6-alkylsulfonylgruppe" kan f.eks. være "C1-C6-alkylgruppen" beskrevet ovenfor som er bundet til en sulfonylgruppe, slik som en metansulfonyl-, etansulfon-yl-, propansulfonyl-, isopropansulfonyl-, butansulfonyl-, isobutan-sulfonyl-, pentansulfonyl-, isopentansulfonyl-, neopentan-sulfonyl-, heksansulfonyl- eller isoheksansulfonylgruppe; fortrinnsvis en metansulfonyl-, etansulfonyl-, propansulfonyl-, butansulfonyl-, pentansulfonyl- eller heksansulfonylgruppe; mer foretrukket en metansulfonyl-, etansulfonyl- eller butansul-fonylgruppe; og mest foretrukket en etansulfonylgruppe.

"Ci-C6-alkylsulfonylgruppen som er substituert med en karboksylgruppe eller en (Ci-C6-alkoksy)karbonylgruppe" i definisjonen av R<3>, kan f.eks. være "Ci-C6-alkylsulfonylgruppen" beskrevet ovenfor som er bundet til en gruppe valgt fra karboksyl- eller (Ci-C6-alkoksy)karbonylgruppen beskrevet ovenfor, slik som en metoksykarbonylmetansulfonyl-, etoksykarbonylmetansulfonyl-, propoksykarbonylmetansulfonyl-, isopropoksykar-bonylmetansulfonyl-, butoksykarbonylmetansulfonyl-, isobutoksy-karbonylmetansulfonyl-, s-butoksykarbonylmetansulfonyl-, t-butoksykarbonylmetansulfonyl-, pentyloksykarbonylmetansulfonyl-, isopentyloksykarbonylmetansulfonyl-, 2-metylbutoksykarbonyl-metansulfonyl-, neopentyloksykarbonylmetansulfonyl-, 1-etylpro-poksykarbonylmetansulfonyl-, heksyloksykarbonylmetansulfonyl-, 4-metylpentyloksykarbonylmetansulfonyl-, 3-metylpentyloksykarbonylmetansulfonyl-, 2-metylpentyloksykarbonylmetansulfonyl-, 1-metylpentyloksykarbonylmetansulfonyl-, 3,3-dimetylbutoksykarbonylmetansulfonyl-, 2,2-dimetylbutoksykarbonylmetansulfonyl-, 1,1-dimetylbutoksykarbonylmetansulfonyl-, 1,2-dimetylbutoksykarbon-ylmetansulf onyl-, 1,3-dimetylbutoksykarbonylmetansulfonyl-, 2,3-dimetylbutoksykarbonylmetansulfonyl-, 2-etylbutoksykarbonyl-metansulf onyl-, 1-(metoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(etoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(propoksykarbonyl)etansulfonyl-, l-(isopropoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(butoksykarbonyl)etansulfon-yl-, 1-(isobutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(s-butoksykarbonyl)-etansulfonyl-, 1-(t-butoksykarbonyl)etansulfonyl-, l-(pentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(isopentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(2-metylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(neopentyl-oksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(1-etylpropoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(heksyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(4-metylpentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(3-metylpentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(2-metylpentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(1-metylpentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(3,3-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(2,2-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfon-yl-, 1-(1,1-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(1,2-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(1,3-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(2,3-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 1-(2-etylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(metoksykar-

bonyl)etansulfonyl-, 2-(etoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(propoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(isopropoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(butoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(isobutoksykarbonyl) etansulf onyl-, 2-(s-butoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(t-butoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(pentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(isopentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(2-metylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(neopentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(1-etylpropoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(heksyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(4-metylpentyloksykarbonyl)etansulfon-yl-, 2-(3-metylpentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(2-metylpentyloksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(1-metylpentyloksykarbonyl) - etansulfonyl-, 2-(3,3-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(2,2-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(1,1-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(1,2-dimetylbutoksykarbonyl)etan-sulf onyl-, 2-(1,3-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(2,3-dimetylbutoksykarbonyl)etansulfonyl-, 2-(2-etylbutoksykarbonyl)-etansulfonyl-, 1-(metoksykarbonyl)propansulfonyl-, 1-(etoksykarbonyl) propansulf onyl-, 1-(propoksykarbonyl)propansulfonyl-, 1-(butoksykarbonyl)propansulfonyl-, 1-(pentyloksykarbonyl)propan-sulf onyl-, 1-(heksyloksykarbonyl)propansulfonyl-, 2-(metoksykarbonyl )propansulfonyl-, 2-(etoksykarbonyl)propansulfonyl-, 2-(propoksykarbonyl)propansulfonyl-, 2-(butoksykarbonyl)propansulfonyl-, 2-(pentyloksykarbonyl)propansulfonyl-, 2-(heksyloksykarbonyl) propansulfonyl-, 3-(metoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(etoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(propoksykarbonyl)propan-sulf onyl-, 3-(isopropoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(butoksykarbonyl) propansulf onyl-, 3-(isobutoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(s-butoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(t-butoksykarbonyl)-propansulfonyl-, 3-(pentyloksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(iso-pentyloksykarbonyl) propansulfonyl-, 3-(2-metylbutoksykarbonyl)-propansulfonyl-, 3-(neopentyloksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(1-etylpropoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(heksyloksykarbonyl)-propansulfonyl-, 3-(4-metylpentyloksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(3-metylpentyloksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(2-metylpentyloksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(1-metylpentyloksykarbonyl)-propansulfonyl-, 3-(3,3-dimetylbutoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(2,2-dimetylbutoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(1,1-dimetylbutoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(1,2-dimetylbutoksykarbonyl)-propansulfonyl-, 3-(1,3-dimetylbutoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(2, 3-dimetylbutoksykarbonyl)propansulfonyl-, 3-(2-etylbutoksy-karbonyl)propansulfonyl-, 2-metoksykarbonyl-l-metyletansulfonyl-, 2-etoksykarbonyl-l-metyletansulfonyl-, 2-propoksykarbonyl-1-metyletansulfonyl-, 2-butoksykarbonyl-l-metyletansulfonyl-, 1-(metoksykarbonyl)butansulfonyl-, 1-(etoksykarbonyl)butansulfonyl-, 1-(propoksykarbonyl)butansulfonyl-, 1-(butoksykarbonyl) butansulf onyl-, 1-(pentyloksykarbonyl)butansulfonyl-, 1-(heksyloksykarbonyl)butansulfonyl-, 2-(metoksykarbonyl)butansulfonyl-, 2-(etoksykarbonyl)butansulfonyl-, 2-(propoksykarbonyl) butansulf onyl-, 2-(butoksykarbonyl)butansulfonyl-, 2-(pentyloksykarbonyl)butansulfonyl-, 2-(heksyloksykarbonyl)-butansulfonyl-, 3-(metoksykarbonyl)butansulfonyl-, 3-(etoksykarbonyl) butansulf onyl-, 3-(propoksykarbonyl)butansulfonyl-, 3-(butoksykarbonyl)butansulfonyl-, 3-(pentyloksykarbonyl)butansulfonyl-, 3-(heksyloksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(metoksykarbonyl) butansulfonyl-, 4-(etoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(propoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(isopropoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(butoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(isobutoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(s-butoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(t-butoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(pentyloksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(isopentyloksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(2-metylbutoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(neopentyloksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(1-etylpropoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(heksyloksykarbonyl) butansulfonyl-, 4-(4-metylpentyloksykarbonyl)-butansulfonyl-, 4-(3-metylpentyloksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(2-metylpentyloksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(1-metylpentyloksykarbonyl) butansulfonyl-, 4-(3,3-dimetylbutoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(2, 2-dimetylbutoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4- (1,1-dimetylbutoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(1,2-dimetylbutoksykarbonyl) butansulfonyl-, 4-(1,3-dimetylbutoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4-(2, 3-dimetylbutoksykarbonyl)butansulfonyl-, 4- (2-etyl-butoksykarbonyl)butansulfonyl-, 3-metoksykarbonyl-2-metylpropan-sulfonyl-, 3-etoksykarbonyl-2-metylpropansulfonyl-, 5-(metoksykarbonyl) pentansulf onyl-, 5-(etoksykarbonyl)pentansulfonyl-, 5-(propoksykarbonyl)pentansulfonyl-, 5-(butoksykarbonyl)pentan-sulf onyl-, 5-(pentyloksykarbonyl)pentansulfonyl-, 5-(heksyloksykarbonyl) pentansulf onyl-, 6-(metoksykarbonyl)heksansulfonyl-, 6-(etoksykarbonyl)heksansulfonyl-, 6-(propoksykarbonyl)-heksansulfonyl-, 6-(butoksykarbonyl)heksansulfonyl-, 6-(pentyl oksykarbonyl)heksansulfonyl-, 6- (heksyloksykarbonyl)heksansulfonyl-, karboksymetansulfonyl-, 2-karboksyetansulfonyl-, 3-karboksypropansulfonyl-, 2-karboksy-l-metyletansulfonyl-, 4-karboksybutansulfonyl-, 3-karboksy-2-metylpropansulfonyl-, 5-karboksypentansulfonyl- eller 6-karboksyheksansulfonylgruppe; fortrinnsvis en Ci-C4-alkylsulfonylgruppe som er substituert med en karboksyl- eller (Ci-C4-alkoksy) karbonylgruppe; mer foretrukket en metansulfonyl- eller etansulfonylgruppe som er substituert med en karboksyl- eller (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe; enda mer foretrukket en metoksykarbonylmetansulfonyl-, etoksykarbonylmetansulfonyl-, karboksymetansulfonyl-, 2-metoksy-karbonyletansulfonyl-, 2-etoksykarbonyletansulfonyl- eller 2-karboksyetansulfonylgruppe; og mest foretrukket en etoksykarbonylmetansulfonyl- eller karboksymetansulfonylgruppe.

"Halogenatomet" i definisjonen av R4 og R<5>kan f.eks. være som beskrevet i definisjonen av R<1>; fortrinnsvis et fluor-, klor- eller bromatom; mer foretrukket et fluor- eller kloratom; og mest foretrukket et fluoratom.

"Ci-C6-alkylgruppen" i definisjonen av R<4>og R<5>kan f.eks. være som beskrevet i definisjonen av R<1>; fortrinnsvis en Ci-C4-alkylgruppe; mer foretrukket en metyl- eller etylgruppe; og mest foretrukket en metylgruppe.

"Halogen-Ci-C6-alkylgruppen" i definisjonen av R4 ogR<5>kan f.eks. være "Ci-C6-alkylgruppen" beskrevet ovenfor som er substituert med fra 1 til 5 halogenatomer beskrevet ovenfor, slik som en fluormetyl-, difluormetyl-, trifluormetyl-, 2-fluoretyl-, 2,2-difluoretyl-, 2,2,2-trifluoretyl-, pentafluor-etyl-, 3-fluorpropyl-, 4-fluorbutyl-, 6-fluorheksyl-, klormet-yl-, 2-kloretyl-, 3-klorpropyl-, 4-klorbutyl-, brommetyl-, 3-brompropyl-, dibrompentyl-, jodmetyl- eller 2-fluor-l-klor-etylgruppe; fortrinnsvis en Ci-C4-alkylgruppe som er substituert med fra 1 til 3 halogenatomer valgt fra fluor- og kloratomer; mer foretrukket en fluormetyl-, difluormetyl-, trifluormetyl-, 2-fluoretyl-, 2,2-difluoretyl- eller 2,2,2-trifluoretylgruppe; og mest foretrukket en trifluormetylgruppe.

"Ci-C6-alkoksygruppen" i definisjonen av R<4>og R<5>kan f.eks. være et oksygenatom som er bundet til "Ci-C6-alkylgruppen" beskrevet ovenfor, slik som en metoksy-, etoksy-, propoksy-, isopropoksy-, butoksy-, isobutoksy-, s-butoksy-, t-butoksy-,

pentyloksy-, isopentyloksy-, 2-metylbutoksy-, neopentyloksy-, 1-etylpropoksy-, heksyloksy-, 4-metylpentyloksy-, 3-metylpentyloksy-, 2-metylpentyloksy-, 1-metylpéntyloksy-, 3,3-dimetylbutoksy-, 2,2-dimetylbutoksy-, 1,1-dimetylbutoksy-, 1,2-dimetylbutoksy-, 1,3-dimetylbutoksy-, 2,3-dimetylbutoksy- eller 2-etylbutoksygruppe, fortrinnsvis en Ci-C4-alkoksygruppe; mer foretrukket en metoksy- eller etoksygruppe; og mest foretrukket en metoksygruppe.

" (Cx-Ce-alkoksy)karbonylgruppen" i definisjonen av R<4>og R5 kan f.eks. være som beskrevet i definisjonen av R3; fortrinnsvis en (C1-C4-alkoksy)karbonylgruppe; mer foretrukket en metoksykarbonyl- eller etoksykarbonylgruppe; og mest foretrukket en

etoksykarbonylgruppe.

" (Ci-C6-alkyl)karbamoylgruppen" i definisjonen av R<4>og R5 kan f.eks. være karbamoylgruppen som er substituert med en "Ci-C6-alkylgruppe" beskrevet ovenfor, slik som en metylkarbamoyl-, etylkarbamoyl-, propylkarbamoyl-, isopropylkarbamoyl-, butylkarbamoyl-, isobutylkarbamoyl-, s-butylkarbamoyl-, t-butylkarbamoyl-, pentylkarbamoyl- eller heksylkarbamoylgruppe; fortrinnsvis en (Ci-C4-alkyl)karbamoylgruppe; mer foretrukket en metylkarbamoyl- eller etylkarbamoylgruppe; og mest foretrukket en metylkarbamoylgruppe.

"di (Ci-C6~alkyl)karbamoylgruppen" i definisjonen av R<4>og R5 kan f.eks. være en karbamoylgruppe som er substituert med to "Ci-C6-alkylgrupper" beskrevet ovenfor, som kan være like eller forskjellige, slik som en N,N-dimetylkarbamoyl-, N-etyl-N-metylkarbamoyl-, N,N-dietylkarbamoyl-, N,N-dipropylkarbamoyl-, N,N-diisopropylkarbamoyl-, N,N-dibutylkarbamoyl-, N,N-diiso-butylkarbamoyl-, N,N-di-s-butylkarbamoyl-, N,N-di-t-butylkarbamoyl-, N,N-dipentylkarbamoyl- eller N,N-diheksyl-karbamoylgruppe; fortrinnsvis en di(Ci-C4-alkyl)karbamoylgruppe; mer foretrukket en N,N-dimetylkarbamoyl-, N-etyl-N-metylkarbamoyl- eller N,N-dietylkarbamoylgruppe; og mest foretrukket en N,N-dimetylkarbamoylgruppe.

Forbindelsene med formel (I) kan omdannes til tilsvarende farmasøytisk akseptable salter ved behandling med en syre på en vanlig måte.

For eksempel kan en oppløsning av forbindelsen med formel (I) i et oppløsningsmiddel (f.eks. en eter, en ester eller en alkohol; fortrinnsvis en eter eller en alkohol) behandles med en tilsvarende syre ved romtemperatur i fra 1 til 30 minutter. Den resulterende utfelling samles opp ved filtrering eller den resulterende oppløsning konsentreres under vakuum, hvorved man får et slikt salt. Eksempler på slike salter omfatter karbonat; mineralsyresalter, slik som hydrofluorid, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, nitrat, perklorat, sulfat eller fosfat; sulfater, slik som metansulfonat, trifluormetan-sulfonat, etansulfonat, benzensulfonat eller p-toluensulfonat; karboksylater, slik som acetat, propionat, butyrat, fumarat, succinat, sitrat, tartrat, oksalat eller benzoat; eller amino-syresalter, slik som et glutaminsyresalt eller asparaginsyre-salt.

Når forbindelser med formel (I) har en karboksylgruppe etc. i R<3>, kan slike forbindelser omdannes til deres tilsvarende farmasøytisk akseptable salter ved behandling med en base på en vanlig måte. For eksempel behandles en oppløsning av forbindelsen med formel (I) i et oppløsningsmiddel (f.eks. en eter, en ester eller en alkohol; fortrinnsvis en alkohol) med en tilsvarende base ved romtemperatur i fra 1 til 30 minutter. Den resulterende utfelling samles opp ved filtrering, eller den resulterende oppløsning konsentreres under vakuum, hvorved man får et slikt salt. Eksempler på slike salter omfatter alkalimetall-salter, slik som et natriumsalt, et kaliumsalt eller et litium-salt; jordalkalimetallsalter, slik som et kalsiumsalt eller et magnesiumsalt; metallsalter, slik som et aluminiumsalt, et jernsalt, et sinksalt, et kobbersalt, et nikkelsalt eller et kobolt salt; et ammoniumsalt; organiske aminsalter, slik som et t-oktylaminsalt, et dibenzylaminsalt, et morfolinsalt, et glukosaminsalt, et fenylglysinalkylestersalt, et etylendiamin-salt, et N-metylglukaminsalt, et guanidinsalt, et dietylamin-salt, et trietylaminsalt, et disykloheksylaminsalt, et N,N1 - dibenzyletylendiaminsalt, et klorprokainsalt, et prokainsalt, et dietanolaminsalt, et N-benzylfenetylaminsalt, et piperazinsalt, et tetrametylammoniumsalt eller et tri(hydroksymetyl)aminometan-salt; fortrinnsvis et alkalimetallsalt (spesielt et natrium-eller kaliumsalt).

Når en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav har asymmetriske karbon(er), kan hvert av karbonatomene foreligge i en (R)- eller (S)-konfigurasjon. Foreliggende oppfinnelse omfatter hver av de individuelle isomerer og blandinger av to eller flere isomerer i ethvert forhold. Disse optisk aktive isomerer med formel (I) kan fremstilles ved å anvende et utgangsmateriale som er optisk oppløst, eller kan isoleres fra en racemisk blanding av forbindelser med formel (I) ved hjelp av vanlige teknikker med optisk oppløsning..

Når en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav rekrystalliseres eller får stå slik at det er åpent for atmosfæren, kan det absorbere vann slik at det dannes et hydrat. Foreliggende oppfinnelse omfatter disse hydratene.

Foretrukne forbindelser med formel (I) er:

(1) en forbindelse hvor R<1>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en Ci-C4-alkylgruppe eller en hydroksylgruppe; (2) en forbindelse hvor R<1>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en hydroksylgruppe; (3) en forbindelse hvor R<1>er et hydrogenatom, et fluoratom, en metylgruppe eller en hydroksylgruppe; (4) en forbindelse hvor R<1>er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe; (5) en forbindelse hvor R2 er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller en Ci-C4-alkylgruppe; (6) en forbindelse hvor R2 er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en metylgruppe eller en etylgruppe; (7) en forbindelse hvor R2 er et hydrogenatom, et fluoratom eller en metylgruppe; (8) en forbindelse hvor R2 er et hydrogenatom eller et fluoratom; (9) en forbindelse hvor R<2>er et hydrogenatom; (10) en forbindelse hvor R<3>er et hydrogenatom, en metoksykarbonylmetansulfonylgruppe, en etoksykarbonylmetansulfonylgruppe, en karboksymetansulfonylgruppe, en 2-metoksykarbonyletansulfonylgruppe, en 2-etoksykarbonyletansulfonylgruppe eller en 2-karboksyetansulfonylgruppe; (11) en forbindelse hvor R<3>er en metoksykarbonylmetan-sulf onylgruppe, en etoksykarbonylmetansulfonylgruppe, en karboksymetansulfonylgruppe, en 2-metoksykarbonyletansulfonylgruppe, en 2-etoksykarbonyletansulfonylgruppe eller en 2-karboksyetansulfonylgruppe; (12) en forbindelse hvor R<3>er en etoksykarbonylmetansulfonylgruppe eller en karboksymetansulfonylgruppe; (13) en forbindelse hvor R<4>og R<5>er like eller forskjellige fra hverandre og hver er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en Ci-C4-alkylgruppe, en fluormetylgruppe, en difluormetylgruppe, en trifluormetylgruppe, en 2-fluoretylgruppe, en 2,2-difluoretylgruppe, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en Ci-C4-alkoksygruppe, en karboksylgruppe, en metoksykarbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en metylkarbamoylgruppe eller en N,N-dimetylkarbamoylgruppe; (14) en forbindelse hvor R<4>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en trifluormetylgruppe, og R<5>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en C1-C4-alkylgruppe, en fluormetylgruppe, en difluormetylgruppe, en trifluormetylgruppe, en 2-fluoretylgruppe, en 2,2-difluoretylgruppe, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en Ci-C4-alkoksygruppe, en karboksylgruppe, en metoksykarbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en metylkarbamoylgruppe eller en N,N-dimetylkarbamoylgruppe; (15) en forbindelse hvor R<4>er et hydrogenatom, et fluoratom eller et kloratom, og R<5>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en metylgruppe, en etylgruppe, en trifluormetylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe eller en karbamoylgruppe; (16) en forbindelse hvor R<4>er et hydrogenatom, og R<5>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en metylgruppe, en trifluormetylgruppe eller en karbamoylgruppe; (17) en forbindelse hvor R<4>er et hydrogenatom, og R<5>er et hydrogenatom, et kloratom, en metylgruppe eller en karbamoylgruppe; og (18) en forbindelse hvor R<6>er en l-acetimidoylpiperidin-4-yl-gruppe. Den foretrukne rekkefølge for R<1>er fra (1) til (4), den foretrukne rekkefølge for R<2>er fra (5) til (9), den foretrukne rekkefølge for R<3>er fra (10) til (12), og den foretrukne rekkefølge for R<4>og R<5>er fra (13) til (17) . Eksempler på forbindelser med formel (I) omfatter enhver kombinasjon av 2 til 5 substituentdefinisjoner valgt fra gruppene bestående av (1) - (4), (5) - (9), (10) - (12), (13) - (17) og (18). De følgende forbindelser er foretrukne kombinasjoner: (19) en forbindelse hvor R<1>er et hydrogenatom, et fluoratom, en metylgruppe eller en hydroksylgruppe;

R<2>er et hydrogenatom, et fluoratom eller en metylgruppe;

R<3>er et hydrogenatom, en metoksykarbonylmetansulfonylgruppe, en etoksykarbonylmetansulfonylgruppe, en karboksymetansulfonylgruppe, en 2-metoksykarbonyletansulfonylgruppe, en 2-etoksykarbonyletansulfonylgruppe eller en 2-karboksyetansulfonylgruppe;

R<4>er et hydrogenatom, et fluoratom eller et kloratom, og R<5>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en metylgruppe, en etylgruppe, en trifluormetylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe eller en karbamoylgruppe; og

R<6>er en l-acetimidoylpiperidin-4-yl-gruppe;

(20) en forbindelse hvor R<1>er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe; R2 er et hydrogenatom eller et fluoratom; R3 er en metoksykarbonylmetansulfonylgruppe, en etoksykarbonylmetansulfonylgruppe, en karboksymetansulfonylgruppe, en 2-metoksykarbonyletansulfonylgruppe, en 2-etoksykarbonyletansulfonylgruppe eller en 2-karboksyetansulfonylgruppe; R4 er et hydrogenatom, og R5 er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en metylgruppe, en trifluormetylgruppe eller en karbamoylgruppe; og R6 er en l-acetimidoylpiperidin-4-yl-gruppe; (21) en forbindelse hvor R<1>er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe;

R2 er et hydrogenatom eller et fluoratom;

R3 er en etoksykarbonylmetansulfonylgruppe eller en karboksymetansulfonylgruppe;

R4 er et hydrogenatom, og R<5>er et hydrogenatom, et kloratom, en metylgruppe eller en karbamoylgruppe; og

R6 er en l-acetimidoylpiperidin-4-yl-gruppe.

Rekkefølgen av foretrukne forbindelser med formel (I) er fra (19) til (21).

Typiske eksempler på forbindelser med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i de følgende tabeller. Foreliggende oppfinnelse er imidlertid ikke begrenset til disse forbindelsene. I tabellene er de følgende forkortelser brukt med de følgende betydninger.

Ac : acetylgruppe

AI : acetimidoylgruppe

l-AI-Pip(4) : l-acetimidoylpiperidin-4-

yl-gruppe

l-AI-Pyrd(3) : l-acetimidoylpyrrolidin-3-

yl-gruppe

Bu : butylgruppe

i-Bu : isobutylgruppe

sBu : sek.-butylgruppe

t-Bu : tert.-butylgruppe Byr : butyrylgruppe Et : etylgruppe

Hx : heksylgruppe

Me : metylgruppe

Pn : pentylgruppe

Pr : propylgruppe iPr : isopropylgruppe Prn : propionylgruppe Va : valerylgruppe

Eksemplifikasjonsforbindelsesnummere for foretrukne forbindelser er: 90, 93, 101, 137, 140, 142, 148, 177, 1408, 1410, 1411, 1412, 1413, 1414, 1415, 1416, 1419, 1420, 1422, 1424, 1426, 1434, 1440, 1442, 1448, 1450, 1460, 1462, 1466, 1474, 1478, 1482, 1484, 1492, 1498, 1509, 1513, 1539, 1638, 1711, 1771, 1839, 1843, 1849, 1881, 1939, 1941, 1943, 1945, 1949, 1951, 1955, 1963, 1969, 1971, 1975, 1977, 1979, 1989, 1991, 1995, 2003, 2007, 2011, 2013, 2027, 2038, 2040, 2042, 2044., 2048, 2054, 2068, 2070, 2076, 2078, 2088, 2094, 2109, 2208, 2262, 2266, 2272, 2304 og 2353.

Eksemplifikasjonsforbindelsesnummere for mer foretrukne forbindelser er: 90, 137, 177, 1408, 1410, 1412, 1414, 1416, 1419, 1420, 1426, 1440, 1442, 1450, 1460, 1462, 1466, 1474, 1478, 1482, 1484, 1492, 1498, 1509, 1513, 1638, 1711, 1771, 1839, 1843, 1849, 1881, 1939, 1941, 1943, 1945, 1949, 1951, 1955, 1969, 1971, 1975, 1979, 1989, 1991, 1995, 2003, 2007, 2011, 2013, 2027, 2038, 2040, 2042, 2094, 2208, 2262, 2266, 2272 og 2304.

Eksemplifikasjonsforbindelsesnummere for enda mer foretrukne forbindelser er: 1014, 1410, 1412, 1414, 1420, 1426, 1440, 1442, 1450, 1460, 1462, 1466, 1474, 1478, 1482, 1484, 1498, 1509, 1839, 1843, 1939, 1941, 1943, 1945, 1949, 1955, 1969, 1971, 1975, 1979, 1989, 1991, 1995, 2003, 2007, 2011, 2013, 2027 og 2038.

Eksemplifikasjonsforbindelsesnummere for de mest foretrukne forbindelser er: 1410: etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat,

1414: etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-klorfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat,

1420: etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-metylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat,

1460: etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat,

1939: N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre,

1941: N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre,

1943: N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-klor-fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre,

1949: N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-metylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre,

1969: N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-trifluormetylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyl-eddiksyre,

1989: N-[4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoylfenyl]-N- [3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre,

2003: etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3,5-diklorfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat ,

2007: N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre og

2038: N-[4-(1-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-{3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]sulfamoyleddiksyre.

Forbindelsen med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan lett fremstilles i henhold til de følgende fremgangsmåter.

I reaksjonsskjemaene ovenfor:

R<1>,R<2>,R<3>, R<4>,R<5>og R6 er som definert ovenfor;

R<3>aer et hydrogenatom;

R8 er det samme som R6 bortsett fra at pyrrolidin- eller piperidingruppen har en beskyttelsesgruppe istedenfor acetimido-ylgruppen;

R<11>er en Ci-C6~alkylgruppe;

R<12>er en beskyttelsesgruppe for en hydroksylgruppe; og

R<13>er det samme som R<1>bortsett fra at en eventuell hydroksylgruppe er beskyttet. Foretrukne "hydroksylbeskyttelses-grupper" i definisjonen av R12ogR13 er alkoksymetylgrupper, og mest foretrukket metoksymetylgruppen.

"Aminobeskyttelsesgruppene" i definisjonen av R<8>er

ikke spesielt begrenset, forutsatt at de vanligvis kan virke som aminobeskyttelsesgrupper. Eksempler på slike beskyttelsesgrupper omfatter f.eks. slike Ci-C6-alkanoylgrupper som formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, isobutyryl-, pivaloyl-, valeryl-, iso-valeryl- og heksanoylgruppene; Ci-C4-alkanoylgrupper som er substituert med ett eller flere halogenatomer eller C1-C4-alkoksygrupper, slik som kloracetyl-, dikloracetyl-, triklor-acetyl-, trifluoracetyl-, 3-fluorpropionyl-, 4,4-diklorbutyryl-, metoksyacetyl-, butoksyacetyl-, etoksypropionyl- og propoksy-butyrylgruppene; C3~C4-alkenoyl- eller -alkynoylgrupper, slik som akryloyl-, propioloyl-, metakryloyl-, krotonoyl- og isokroton-oylgruppene; C6-Ci<j-arylkarbonylgrupper som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra et halogenatom, en Ci-C4-alkylgruppe, en Ci-C4-alkoksygruppe, en C1-C4-alkoksykarbonylgruppe, en C6-Cio-arylgruppe eller en nitrogruppe, slik som benzoyl-, a-naftoyl-,- (3-naftoyl-, 2-fluorbenzoyl-, 2-brombenzoyl-, 2,4-diklorbenzoyl-, 6-klor-a-naftoyl-, 4-toluoyl-, 4-propylbenzoyl-, 4-t-butylbenzoyl-, 2,4,6-trimetylbenzoyl-, 6-etyl-a-naftoyl-, 4-anisoyl-, 4-propoksybenzoyl-, 4-t-butoksy-benzoyl-, 6-etoksy-a-naftoyl-, 2-etoksykarbonylbenzoyl-, 4-t-butoksykarbonylbenzoyl-, 6-metoksykarbonyl-a-naftoyl-, 4-fenylbenzoyl-, 4-fenyl-a-naftoyl-, 6-a-naftylbenzoyl-, 4-nitrobenzoyl-, 2-nitrobenzoyl- og 6-nitro-a-naftoylgruppene; Ci-C4-alkoksykarbonylgrupper som eventuelt er substituert med ett eller flere halogenatomer eller tri (C1-C4)alkylsilylgrupper, slik som metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, propoksykarbonyl-, isopropoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, isobutoksykarbonyl-, s-butoksykarbonyl-, t-butoksykarbonyl-, klormetoksykarbonyl-, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-, 2-fluorpropoksykarbonyl-, 2-brom-t-butoksykarbonyl-, 2,2-dibrom-t-butoksykarbonyl-, trietylsilyl-metoksykarbonyl-, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl-, 4-tripropyl-silylbutoksykarbonyl- og t-butyldimetylsilylpropoksykarbonyl-gruppene; C2-C5-alkenyloksykarbonylgrupper, slik som vinyloksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, 1,3-butadienyloksykarbonyl- og 2-

pentenyloksykarbonylgruppene; aryldikarbonylgrupper, slik som ftaloylgruppen; aralkylgrupper, slik som benzyl-, fenetyl-, 3-fenylpropyl-, 4-fenylbutyl-, a-naftylmetyl-, (3-naf tylmetyl-, difenylmetyl-, trifenylmetyl-, a-naftyldifenylmetyl- og 9-antrylmetylgruppene; C7-Ci5-aralkyloksykarbonylgrupper som eventuelt er substituert med en metoksy- eller nitrogruppe, slik som benzyloksykarbonyl-, (1-fenyl)benzyloksykarbonyl-, a-naftylmetyloksykarbonyl-, (3-naftylmetyloksykarbonyl-, 9-antrylmetyloksykarbonyl-, p-metoksybenzyloksykarbonyl- og p-nitrobenzyloksykarbonylgruppene.

Foretrukne aminobeskyttelsesgrupper i definisjonen av R<8>er Ci-C4-alkanoyl-, trifluoracetyl-, metoksyacetyl-, benzoyl-, a-naftoyl-, p-naftoyl-, anisoyl-, nitrobenzoyl-, Ci-C4-alkoksykarbonyl-, 2, 2,2-trikloretoksykarbonyl-, trietylsilylmetoksy-karbonyl-, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl-, vinyloksykarbonyl-, allyloksykarbonyl-, ftaloyl-, benzyl-, benzyloksykarbonyl- og nitrobenzyloksykarbonylgruppene; mer foretrukket formyl-, acetyl-, benzoyl-, 4-anisoyl-, 4-nitrobenzoyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, butoksykarbonyl-, t-butoksykarbonyl-, ftaloyl-, benzyl-, benzyloksykarbonyl- og p-nitrobenzyloksykarbonylgruppene; og mest foretrukket t-butoksykarbonylgruppen.

"Ci-C6-alkylgruppen" i definisjonen av R<11>kan f.eks. være en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, slik som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, s-butyl-, t-butyl-, pentyl-, isopentyl-, 2-metyl-butyl-, neopentyl-, 1-etylpropyl-, heksyl-, 4-metylpentyl-, 3-metylpentyl-, 2-metylpentyl-, 1-metylpentyl-, 3,3-dimetylbutyl-, 2,2-dimetylbutyl-, 1,1-dimetylbutyl-, 1,2-dimetylbutyl-, 1,3-dimetylbutyl-, 2,3-dimetylbutyl- og 2-etylbutylgruppene; fortrinnsvis en Ci-C4-alkylgruppe; mer foretrukket metyl- og etyl-gruppene; og mest foretrukket etylgruppen.

En forbindelse med formel (I) fremstilles ved hjelp av fremgangsmåte A.

I trinn Al kan en forbindelse med formel (V) fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (IV) i nærvær av et fosfinderivat og en azoforbindelse i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Al, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; eller en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; fortrinnsvis et alifatisk hydrokarbon, et aromatisk hydrokarbon, et halogenhydrokarbon eller en eter, mer foretrukket et halogenhydrokarbon (diklormetan) eller en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran).

Fosfinderivatet som anvendes i trinn Al, kan f.eks. være et slikt tri-Ci-C6~alkylfosfin som trimetylfosfin, trietylfosfin, tripropylfosfin, tributylfosfin, tripentylfosfin eller triheksylfosfin; et slikt tri-C6~Cio-arylfosfin som trifenylfosfin, triindenylfosfin eller trinaftylfosfin; eller et tri-C6-Cio-arylfosfin som kan være substituert med Ci-C4-alkyl, slik som tolyldifenylfosfin, tritolylfosfin, trimesitylfosfin, tributylfenylfosfin eller tri-(6-etyl-2-naftyl)fosfin; fortrinnsvis et tri-Ci-C6-alkylf osf in (særlig trimetylf osf in, trietylfosfin, tripropylfosfin eller tributylfosfin) eller et tri-C6-Cio-arylfosfin (særlig trifenylfosfin, triindenylfosfin eller trinaftylfosfin); og mest foretrukket tributylfosfin eller trifenylfosfin.

Azoforbindelsen som anvendes i trinn Al, kan f.eks. være azodikarbonyldipiperidin, eller et slikt di-Ci-C4-alkyl-azodikarboksylat som dimetylazodikarboksylat, dietylazodikarboksylat, dipropylazodikarboksylat og dibutylazodikarboksylat; fortrinnsvis azodikarbonyldipiperidin, dimetylazodikarboksylat og dietylazodikarboksylat.

Reaksjonstemperaturen som anvendes i trinn Al, varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom -50 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 og 60 °C.

Reaksjonstiden som anvendes i trinn Al, varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reak sjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 5 minutter til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 6 timer.

Etter fullførelsen av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn Al isoleres på en vanlig måte. Når det fore-ligger uoppløselige materialer i reaksjonsblandingen, filtreres f.eks. reaksjonsblandingen etter omsetningen og filtratet konsentreres, hvorved man får det ønskede produkt; eller oppløsningsmidlet avdampes etter omsetningen, resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan om nødvendig renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling, kromatografi eller lignende.

I trinn A2 kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved hjelp av en passende kombinasjon av de følgende reaksjoner:

(a) omdannelse av cyangruppen til en amidinogruppe,

(b) fjerning av beskyttelsesgruppen på den beskyttede aminogruppe, og (c) omdannelse av aminogruppen til en acetimidoylgruppe; og om ønsket,

(d) hydrolyse av en eventuell estergruppe, og

(e) fjerning av beskyttelsesgruppen på en eventuelt beskyttet hydroksylgruppe.

Den essensielle reaksjon (a) som er omdannelsen av cyangruppen til en amidinogruppe, kan utføres i henhold til de følgende vanlige metoder: (1) ammonolyse av en mellomprodukt-iminoeterforbindelse, som fås ved hjelp av en omsetning av utgangsmaterialet med en alkohol i nærvær av en syre, i et inert oppløsningsmiddel eller i fravær av et oppløsningsmiddel (fortrinnsvis i et inert opp-løsningsmiddel) , eller (2) hydrogenolyse av en mellomprodukt-amidoksimforbindelse som fås ved omsetning av utgangsmaterialet med en hydroksylaminforbindelse i nærvær eller fravær av en base i et inert oppløsningsmiddel.

Reaksjonen (a)(1) er en totrinnsreaksjon. I det første trinnet fås et iminoeterderivat ved hjelp av en omsetning av nitrilet med en alkohol i nærvær av en syre.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i det første trinnet i reaksjon (a)(l), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt keton som aceton eller metyletylketon; en slik ester som metylacetat eller etylacetat; en slik nitroforbindelse som nitrometan; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; eller blandinger derav; fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon (særlig benzen) eller et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan); og mest foretrukket et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan).

Denne reaksjonen kan utføres i et overskudd av alkohol, som et reagens og et oppløsningsmiddel, og utføres vanligvis i en alkohol, forutsatt at det ikke er noen ugunstig virkning på reaksjonen. Eksempler på en slik alkohol omfatter metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol eller lignende, fortrinnsvis metanol eller etanol.

Syren som anvendes i det første trinnet i reaksjon (a)(1), er en slik mineralsyre som hydrogenklorid, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, perklorsyre, svovelsyre eller fosforsyre; en slik sulfonsyre som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; eller en slik Lewis-syre som bortrifluorid, aluminiumklorid, jern(III)klorid, sinkklorid, kvikksølv(II)klorid eller lignende; fortrinnsvis en mineralsyre eller Lewis-syre; og mest foretrukket hydrogenklorid.

Reaksjonstemperaturen som anvendes i det første trinnet i reaksjon (a)(1), varierer avhengig av typen av utgangs materialene og reagensene, men er vanligvis mellom -10 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden som anvendes i det første trinnet i reaksjon (a)(l), varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 48 timer, og er fortrinnsvis fra 1 time til

15 timer.

Etter fullførelse av reaksjonen kan det ønskede produkt i det første trinn i reaksjon (a)(1) isoleres på en vanlig måte (f.eks.- avdamping av oppløsningsmidlet). I visse tilfeller kan reaksjonsproduktet anvendes i det neste reaksjonstrinn uten isolering eller rensing.

Det andre trinnet i reaksjon (a)(1) er ammonolyse av iminoeterderivatet som fås i det første trinnet. Denne omsetningen utføres vanligvis i nærvær av en ammoniumforbindelse i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i det andre trinn i reaksjon (a)(1), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol eller isobutanol; vann eller blandinger av vann og en alkohol; fortrinnsvis metanol, etanol, vann, vandig metanol eller vandig etanol; og mest foretrukket vandig metanol eller vandig etanol.

Ammoniumforbindelsen, dvs. kilden for ammoniumion, som anvendes i det andre trinn i reaksjon (a)(l), er f.eks. vandig ammoniakkoppløsning, ammoniumklorid, ammoniumkarbonat eller blandinger derav; fortrinnsvis ammoniumklorid.

pH-verdien i det andre trinn i reaksjon (a)(1) er nøytral eller svakt basisk; fortrinnsvis fra 7 til 9 regulert med vandig ammoniakkoppløsning eller saltsyre.

Reaksjonstemperaturen i det andre trinn i reaksjon (a)(1) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom -10 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i det andre trinn i reaksjon (a)(1) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 48 timer, og er fortrinnsvis fra 1 time til 15 timer.

Etter fullførelse av reaksjonen kan det ønskede produkt i det andre trinn i reaksjon (a)(1) isoleres på vanlig måte. For eksempel avdampes oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen etter omsetningen, hvorved man får det ønskede produkt; eller reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende) etter fullførelse av omsetningen, ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan om nødvendig renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Reaksjonen (a)(2) er en totrinnsreaksjon. I det første trinnet fås et amidoksimderivat ved omsetning av nitrilet med en hydroksylaminforbindelse i et inert oppløsningsmiddel, om ønsket i nærvær av en base.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i det første trinnet i reaksjon (a)(2), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt keton som aceton eller metyletylketon; en slik nitroforbindelse som nitrometan; et slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol eller isobutanol; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; eller vann; fortrinnsvis en alkohol (særlig metanol eller etanol).

Hydroksylaminforbindelsen som anvendes i det første trinnet i reaksjon (a)(2), er en vandig hydroksylaminoppløsning, en oppløsning av hydroksylamin i et organisk oppløsningsmiddel, eller et syreaddisjonssalt derav.

Basen som anvendes i det første trinn i reaksjon (a)(2), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at når det anvendes et syreaddisjonssalt av hydroksylamin i dette trinnet, kan basen nøytralisere det (når en oppløsning av hydroksylamin anvendes direkte, er basen ikke alltid nødvendig). Eksempler på en slik base omfatter et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallacetat som natriumacetat; et slikt alkalimetallhydroksid som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid; et slikt alkalimetallalkoksid som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid; eller en slik organisk base som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU); fortrinnsvis et alkalimetallkarbonat (særlig natriumkarbonat) eller et alkalimetallalkoksid (særlig kalium-t-butoksid).

Reaksjonstemperaturen i det første trinn i reaksjon (a)(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom 0 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 50 °C og 100 °C.

Reaksjonstiden i det første trinn i reaksjon (a)(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 1 time til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 5 timer til 12 timer.

Etter fullførelsen av reaksjonen kan det ønskede produkt i det første trinn i reaksjon (a)(2) isoleres på en vanlig måte (f.eks. avdamping av oppløsningsmidlet). I visse tilfeller kan reaksjonsproduktet anvendes i det neste reaksjonstrinn uten isolering eller rensing.

Det andre trinn i reaksjon (a)(2) er hydrogenolyse av amidoksimforbindelsen erholdt i det første trinn. Før denne omsetningen omdannes hydroksygruppen til en uttredende gruppe, og en acetylgruppe brukes vanligvis. Acetylering utføres vanlig vis ved å anvende eddiksyreanhydrid i eddiksyre; om nødvendig kan den utføres i et oppløsningsmiddel.

Oppløsningsmidlet som anvendes ved acetyleringsreaksjonen, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen, et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt keton som aceton eller metyletylketon; en slik nitroforbindelse som nitrometan; eller en slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan) eller en eter (særlig tetrahydrofuran).

Reaksjonstemperaturen ved acetyleringen varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom 0 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 10 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden for acetyleringen varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 1 time til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 5 timer til 12 timer.

Etter fullførelse av reaksjonen kan det ønskede produkt fra acetyleringsreaksjonen isoleres på en vanlig måte (f.eks. avdamping av oppløsningsmidlet etter fullførelse av omsetningen) . I visse tilfeller kan reaksjonsproduktet anvendes i det neste reaksjonstrinn uten isolering eller rensing.

Hydrogenolysen av amidoksimforbindelsen (når hydroksyl-gruppen er acetylert, deacetylering) kan utføres uten å skifte oppløsningsmidlet eller, om ønsket, oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen avdampes, resten oppløses i et inert oppløs-ningsmiddel, og så kan hydrogenolysen også utføres i oppløs-ningsmidlet .

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i det andre-trinn i reaksjonen (a)(2), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig virkning på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroiheller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt keton som aceton eller metyletylketon; en slik nitroforbindelse som nitrometan; et slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol eller isobutanol; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; en slik karboksylsyre som maursyre eller eddiksyre; eller blandinger derav; fortrinnsvis en alkohol (særlig metanol eller etanol), eddiksyre eller blandinger derav.

Katalysatoren som anvendes ved hydrogenolysen, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den vanligvis kan anvendes ved katalytisk reduksjon. Eksempler på en slik katalysator omfatter palladium-sort, palladium-på-karbon, palladiumhydroksid, palladiumhydroksid-på-karbon, Raney-nikkel, rhodium-aluminium-oksid, palladium-bariumsulfat, platinaoksid eller platina-sort; fortrinnsvis palladium-på-karbon.

Reaksjonstemperaturen i det andre trinn i reaksjon (a)(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og •reagensene, men er vanligvis mellom -10 og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 og 80 °C.

Reaksjonstiden i det andre trinn i reaksjon (a)(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 1 time til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 5 timer til 12 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra det andre trinn i reaksjon (a)(2) isoleres på en vanlig måte. For eksempel filtreres reaksjonsblandingen etter fullfør-else av reaksjonen for å fjerne katalysatoren, filtratet konsentreres, hvorved man får det ønskede produkt, og etter full-førelse av omsetningen filtreres reaksjonsblandingen for å fjerne katalysatoren, filtratet fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Den essensielle omsetning, reaksjon (b), dvs. fjerning av beskyttelsesgruppen fra den beskyttede aminogruppe, utføres på følgende måte i henhold til teknikker som er kjent for fagfolk innenfor fagområdet.

Når aminobeskyttelsesgruppen er en formyl-, acetyl-, benzoyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, t-butoksykarbonyl-, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl-, 2-brom-t-butoksykarbonyl-, 2,2-dibrom-t-butoksykarbonyl-, vinyloksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, (1-fenyl)benzyloksykarbonyl-, 9-antrylmetyloksykarbonyl-, p-metoksybenzyloksykarbonyl- eller p-nitrobenzyloksykarbonyl-gruppe, kan reaksjonen for å fjerne beskyttelsesgruppen utføres ved behandling med en syre i et inert oppløsningsmiddel eller i et vandig oppløsningsmiddel. I visse tilfeller kan det fås et syreaddisjonssalt av den ønskede forbindelse.

Den anvendte syre i trinn (b) kan f.eks.- være saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrobromsyre eller trifluoreddiksyre; fortrinnsvis saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre eller trifluoreddiksyre.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn (b), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik ester som metylacetat eller etylacetat; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol eller butanol; et slikt amid som formamid, N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; en slik alifatisk syre som maursyre eller eddiksyre; vann; eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon, en eter, en alkohol, en alifatisk syre eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor; og mer foretrukket et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan), en eter (særlig tetrahydrofuran eller dioksan), en alifatisk syre (særlig eddiksyre), en alkohol (særlig metanol eller etanol), vann eller blandinger av vann og oppløsnings-midlet beskrevet ovenfor.

Reaksjonstemperaturen i trinn (b) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, oppløsningsmidlet og syren, men er vanligvis mellom -10 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 100 °C.

Reaksjonstiden i trinn (b) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, oppløsningsmidlet og syren. Den er vanligvis fra 5 minutter til 48 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 15 timer.

Etter fullførelse av reaksjonen kan det ønskede produkt fra trinn (b) isoleres på en vanlig måte. For eksempel filtreres utfellingen fra reaksjonsblandingen etter fullførelse av omsetningen, om nødvendig nøytraliseres den i et oppløsningsmiddel, oppløsningsmidlet avdampes og resten tørkes, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller reaksjonsblandingen helles over i vann etter fullførelse av omsetningen, nøytraliseres om nød-vendig, og den resulterende blanding ekstraheres med et oppløs-ningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det således erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Når aminobeskyttelsesgruppen er en alkanoyl-, arylkarbonyl-, alkoksykarbonyl-, alkenyloksykarbonyl-, aryldikar-bonyl-, aralkyl- eller aralkyloksykarbonylgruppe, kan omsetningen for å fjerne beskyttelsesgruppen utføres ved behandling med en base i et inert oppløsningsmiddel eller i et vandig oppløsningsmiddel.

Basen som anvendes i trinn (b), kan f.eks. være et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallhydrid som litiumhydrid, natriumhydrid eller kaliumhydrid; et slikt alkalimetallhydroksid som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid; et slikt alkalimetallalkoksid som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid; et slikt alkalimetall-merkaptan som natriummetylmerkaptan eller natriumetylmerkaptan; eller en slik organisk base som hydrazin, metylamin, dimetylamin, etylamin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo-[5.4.0]undek-7-en (DBU); fortrinnsvis et alkalimetallkarbonat (særlig natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), et alkalimetallhydroksid (særlig natriumhydroksid eller kaliumhydroksid), et alkalimetallalkoksid (særlig natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-t-butoksid) eller en organisk base (særlig hydrazin eller metylamin).

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn (b), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol eller butanol; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; vann; eller blandinger av vann og det ovenfor beskrevne oppløsningsmiddel; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon, en eter, en alkohol eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor; og mer foretrukket en eter

(særlig tetrahydrofuran eller dioksan), en alkohol (særlig metanol eller etanol) eller blandinger av vann og oppløsnings-midlet beskrevet ovenfor.

Reaksjonstemperaturen i trinn (b) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, basen og oppløsningsmidlet, men er vanligvis mellom -10 °C og 50 °C, og er fortrinnsvis -5 °C og 10 °c.

Reaksjonstiden i trinn (b) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, basen og oppløsningsmidlet. Den er vanligvis fra 5 minutter til 20 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 3 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn (b) isoleres på en vanlig måte. Etter fullførelse av omsetningen filtreres f.eks. utfellingen fra reaksjonsblandingen, nøytraliseres, om nødvendig, i et oppløsningsmiddel, oppløsningsmidlet avdampes, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller reaksjonsblandingen helles etter fullførelse av omsetningen over i vann, pH-verdien i den resulterende blanding reguleres, utfellingen samles opp ved filtrering, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller den resulterende blanding ekstraheres etter nøytralisering med et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Når aminobeskyttelsesgruppen er en t-butoksykarbon-ylgruppe, kan omsetningen for å fjerne beskyttelsesgruppen også utføres ved behandling med en silylforbindelse eller en Lewis-syre i et inert oppløsningsmiddel.

Silylforbindelsen anvendt i trinn (b), er f.eks. trimetylsilylklorid, trimetylsilyljodid eller trimetylsilyltri-fluormetansulfonat.

Lewis-syren som anvendes i trinn (b), er f.eks. aluminiumklorid.

Oppløsningsmidlet som anvendes i trinn (b), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid; en slik eter som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; eller et slikt nitril som acetonitril; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan eller kloroform) eller et nitril (særlig acetonitril).

Reaksjonstemperaturen i trinn (b) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og oppløsningsmidlet, men er vanligvis mellom -20 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn (b) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene, oppløsningsmidlet og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 3 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn (b) isoleres på en vanlig måte. For eksempel tilsettes vann til reaksjonsblandingen etter destillasjon av oppløsningsmidlet, den resulterende blanding gjøres basisk og filtreres så, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller den resulterende blanding ekstraheres med et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende) etter at den er gjort basisk, ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og det konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det således erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Når aminobeskyttelsesgruppen er en allyloksykarbon-ylgruppe, kan fjerning av beskyttelsesgruppen utføres ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den katalytiske reduksjon av aralkylgruppen. For eksempel kan allyloksykarbonylgruppen fjernes ved hjelp av palladium og trifenylfosfin eller nikkel-tetrakarbonyl.

Når aminobeskyttelsesgruppen er en aralkylgruppe eller en C-7-Cn-aralkyloksykarbonylgruppe, kan omsetningen for å fjerne beskyttelsesgruppen utføres ved kontakt med et reduksjonsmiddel

(fortrinnsvis katalytisk reduksjon i nærvær av en katalysator)

eller behandling med et oksidasjonsmiddel i et inert oppløs-ningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes ved fjern-ingen av beskyttelsesgruppen ved hjelp av katalytisk reduksjon, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på et slikt oppløs-ningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan eller sykloheksan; et slikt aromatisk hydrokarbon som toluen, benzen eller xylen; en slik eter som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; en slik ester som etylacetat eller propylacetat; en slik alkohol som metanol, etanol eller 2-propanol; en slik alifatisk syre som maursyre eller eddiksyre; eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor; fortrinnsvis et alifatisk hydrokarbon, et aromatisk hydrokarbon, en eter, en ester, en alkohol, en alifatisk syre eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor; og mer foretrukket en alkohol (særlig metanol eller etanol), en alifatisk syre (særlig maursyre eller eddiksyre) eller blandinger av vann og oppløs-ningsmidlet beskrevet ovenfor.

Katalysatoren som anvendes ved hydrogenolysen, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den vanligvis kan anvendes ved katalytisk reduksjon. Eksempler på en slik katalysator omfatter palladium-på-karbon, Raney-nikkel, rhodium-aluminium-oksid eller palladium-barium-sulfat; fortrinnsvis palladium-på-karbon eller Raney-nikkel.

Trykket som anvendes ved hydrogenolysen, er ikke spesielt begrenset, og er vanligvis mellom 1 og 10 atmosfærers trykk; fortrinnsvis 1 atmosfæres trykk.

Reaksjonstemperaturen for hydrogenolysen varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, -oppløsningsmidlet og reduksjonsmidlet, men er vanligvis mellom 0 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 10 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden for hydrogenolysen varierer avhengig

av typen av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet, reduksjonsmidlet og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 15 minutter til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 12 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra hydrogenolysen isoleres på en vanlig måte. For eksempel filtreres reaksjonsblandingen for å fjerne katalysatoren etter omsetningen, filtratet konsentreres, helles over i vann, og vannlaget gjøres basisk, og utfellingen samles opp ved filtrering, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller den resulterende blanding ekstraheres med et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende) etter at den er gjort basisk, ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes ved fjerning av beskyttelsesgruppen ved hjelp av oksidasjon, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt keton som aceton; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid; et slikt nitril som acetonitril; en slik eter som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; et slikt amid som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor; fortrinnsvis et keton, et halogenhydrokarbon, et nitril, en eter, et amid, et sulfoksid eller blandinger av vann og oppløsningsmidlene beskrevet ovenfor; og mer foretrukket et keton (særlig aceton), et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan) , et nitril (særlig acetonitril), et amid (særlig heksametylfosforsyretriamid), et sulfoksid (særlig dimetylsulfoksid) eller blandinger av vann og oppløsningsmidlene beskrevet ovenfor.

Oksidasjonsmidlet som anvendes ved oksidasjonen, er f.eks. kaliumpersulfat, natriumpersulfat, cerisk ammoniumnitrat (CAN) eller 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon (DDQ); fortrinnsvis CAN eller DDQ.

Reaksjonstemperaturen ved oksidasjonsreaksjonen varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og oksidas jonsmidlet, men er vanligvis mellom 0 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 10 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden for oksidasjonsreaksjonen varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og oksidasjonsmidlet. Den er vanligvis fra 15 minutter til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 12 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra oksidasjonsreaksjonen isoleres på en vanlig måte. For eksempel filtreres blandingen for å fjerne oksidasjonsmidlet etter omsetningen, filtratet konsentreres, helles over i vann og vannlaget gjøres basisk, og utfellingen samles opp ved filtrering, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller den resulterende blanding ekstraheres med et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende) etter at den er gjort basisk, ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Den essensielle omsetning (c) som er omdannelsen av aminogruppen til en acetimidoylgruppe, utføres ved omsetning av et utgangsmateriale med etylacetimidat eller etylacetimidathydroklorid (fortrinnsvis etylacetimidathydroklorid) i et inert oppløsningsmiddel i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis i nærvær av en base).

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn (c), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt keton som aceton eller metyletylketon; en slik nitroforbindelse som nitrometan; et slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol eller isobutanol; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon; eller et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; fortrinnsvis en alkohol (særlig etanol).

Basen som anvendes i trinn (c) , kan f.eks. være et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallhydroksid som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid; eller en slik organisk base som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU); fortrinnsvis et alkalimetallkarbonat (særlig natriumkarbonat eller kaliumkarbonat), eller en organisk base (særlig trietylamin).

Reaksjonstemperaturen i trinn (c) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagenset, men er vanligvis mellom -10 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn (c) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagenset og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 1 time til 48 timer, og er fortrinnsvis fra 5 timer til 15 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn (c) isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen konsentreres for eksempel reaksjonsblandingen, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller reaksjonsblandingen fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende) etter omsetningen, ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Reaksjon (d), hydrolyse av en eventuell estergruppe (som er en valgfri fremgangsmåte) utføres ved behandling av et utgangsmateriale med en syre eller en base (fortrinnsvis en syre) i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ifølge teknikker som er kjent for fagfolk innenfor fagområdet.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn (d), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol eller isobutanol; eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor; fortrinnsvis vandig metanol eller vandig etanol.

Syren som anvendes i trinn (d), kan f.eks. være en slik mineralsyre som saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, perklorsyre, svovelsyre eller fosforsyre; en slik sulfonsyre som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; eller en slik karboksylsyre som fumarsyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, oksalsyre eller maleinsyre; fortrinnsvis en mineralsyre (særlig saltsyre).

Basen som anvendes i trinn (d) , kan f.eks. være et alkalimetallkarbonat, slik som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallhydroksid som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid; fortrinnsvis natriumhydroksid.

Reaksjonstemperaturen i trinn (d) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagenset. Ved hydrolysereaksjonen hvor det anvendes en syre, er den vanligvis mellom 0 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 50 °C og 100 °C. Ved hydrolyse-reaks jonen hvor det anvendes en base, er den vanligvis mellom -10 °C og 50 °C, og er fortrinnsvis mellom -5 °C og 10 °C.

Reaksjonstiden i trinn (d) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, reagenset og reaksjonstemperaturen. Ved hydrolysereaksjonen hvor det anvendes en syre, er den vanligvis fra 30 minutter til 48 timer, og er fortrinnsvis fra 3 timer til 10 timer. Ved hydrolysereaksjonen hvor det anvendes en base, er den vanligvis fra 5 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 3 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn (d) isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen konsentreres f.eks. reaksjonsblandingen, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller reaksjonsblandingen surgjøres etter omsetningen med en syre (f.eks. saltsyre), utfellingen samles opp ved filtrering, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller den resulterende blanding ekstraheres etter surgjøringen med et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse.

Etter omsetningen sendes i tillegg karbondioksidgass gjennom en vandig oppløsning av reaksjonsblandingen eller natriumkarbonat eller kaliumkarbonat tilsettes til en vandig oppløsning av reaksjonsblandingen, hvorved man får et karbonat av det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Reaksjonstrinn (e), fjerning av beskyttelsesgruppen fra en beskyttet hydroksylgruppe (som er en valgfri fremgangsmåte), kan utføres i henhold til en metode beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, 3. utg., T.W. Greene & P.G.M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc.

Når hydroksylbeskyttelsesgruppen er en formyl-, acetyl-, benzoyl-, tetrahydropyran-2-yl-, 3-bromtetrahydropyran-2-yl-, 4-metoksytetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrotiopyran-2-yl-, 4-metoksytetrahydrotiopyran-4-yl-, tetrahydrofuran-2-yl-, tetra-hydrotiofuran-2-yl-, metoksymetyl-, 1,1-dimetyl-l-metoksymetyl-, etoksymetyl-, propoksymetyl-, isopropoksymetyl-, butoksymetyl-, t-butoksymetyl-, 2-metoksyetoksymetyl-, 2,2,2-trikloretoksy-metyl-, bis(2-kloretoksy)metyl-, 1-etoksyetyl-, 1-(isopropoksy)-etyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, t-butoksykarbonyl-, 2-trimetylsilyletoksykarbonyl-, 2-brom-t-butoksykarbonyl-, 2,2-dibrom-t-butoksykarbonyl-, vinyloksykarbonyl-, benzyloksykarbonyl-, (1-fenyl)benzyloksykarbonyl-, 9-antrylmetyloksykarbonyl-, p-metoksybenzyloksykarbonyl- eller p-nitrobenzyloksy-karbonylgruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved behandling med en syre i et inert oppløsningsmiddel eller et vandig oppløs-ningsmiddel .

Syren som anvendes i trinn' (e), kan f.eks. være saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrobromsyre eller trifluoreddiksyre; fortrinnsvis saltsyre, svovelsyre, hydrobromsyre eller trifluoreddiksyre.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn (e), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik ester som metylacetat eller etylacetat; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol eller butanol; et slikt amid som formamid, N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; en slik alifatisk syre som maursyre eller eddiksyre; vann; eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon, en eter, ester, en alkohol, en alifatisk syre eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor; og mer foretrukket et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan), en eter (særlig tetrahydrofuran eller dioksan), en ester (særlig etylacetat), en alifatisk syre (særlig eddiksyre), vann eller blandinger av vann og oppløsnings-midlet beskrevet ovenfor.

Reaksjonstemperaturen i trinn (e) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og syren, men er vanligvis mellom -10 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 60 °C.

Reaksjonstiden i trinn (e) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og syren. Den er vanligvis fra 5 minutter til 20 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 12 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn (e) isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen nøytraliseres f.eks. reaksjonsblandingen på passende måte, konsentreres, fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende) , ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Når hydroksylbeskyttelsesgruppen er en alkanoyl-, karboksylert alkanoyl-, halogenalkanoyl-, alkoksyalkanoyl-, umettet alkanoyl-, arylkarbonyl-, halogenarylkarbonyl-, alkylert arylkarbonyl-, karboksylert arylkarbonyl-, nitroarylkarbonyl-, alkoksykarbonylert arylkarbonyl- eller arylert arylkarbonyl-gruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved behandling med en base i et inert oppløsningsmiddel eller et vandig oppløsnings-middel .

Basen som anvendes i trinn (b) , kan f. eks. være et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallhydrid som litiumhydrid, natriumhydrid eller kaliumhydrid; et slikt alkalimetallhydroksid som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid; et slikt alkalimetallalkoksid som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid; et slikt alkalimetall-merkaptan som natriummetylmerkaptan eller natriumetylmerkaptan; eller en slik organisk base som hydrazin, metylamin, dimetylamin, etylamin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo-[5.4.0]undek-7-en (DBU); fortrinnsvis et alkalimetallkarbonat (særlig natriumkarbonat eller kaliumkarbonat); et alkalimetallhydroksid (særlig natriumhydroksid eller kaliumhydroksid); et alkalimetallalkoksid (særlig natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-t-butoksid) eller en organisk basé (særlig hydrazin eller metylamin).

Det inerte oppløsningsmiddel i trinn (e), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)-dimetyleter; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol eller butanol; et slikt amid som formamid, N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; eller blandinger av vann og det ovenfor beskrevne oppløsningsmiddel; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon, en eter, en alkohol eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor; og mer foretrukket en eter (særlig tetrahydrofuran eller dioksan), en alkohol (særlig metanol eller etanol) eller blandinger av vann og oppløsningsmidlet beskrevet ovenfor.

Reaksjonstemperaturen i trinn (e) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og basen, men er vanligvis mellom -10 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn (e) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og basen. Den er vanligvis fra 50 minutter til 20 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 5 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn (e) isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen konsentreres f.eks. reaksjonsblandingen, fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Når hydroksylbeskyttelsesgruppen er en aralkylgruppe eller aralkyloksykarbonylgruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved hjelp av kontakt med et reduksjonsmiddel (fortrinnsvis katalytisk reduksjon i nærvær av en katalysator) i et inert oppløsningsmiddel eller behandling med et oksidasjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes ved den katalytiske reduksjon, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen ugunstig effekt på omsetningen. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan eller sykloheksan; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; en slik eter som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; en slik ester som étyl-acetat eller propylacetat; en slik alkohol som metanol, etanol eller 2-propanol; en slik alifatisk syre som maursyre eller eddiksyre, eller blandinger av vann og disse organiske opp-løsningsmidlene; fortrinnsvis et alifatisk hydrokarbon, et aromatisk hydrokarbon, en eter, en ester, en alkohol, en alifatisk syre eller blandinger av vann og disse organiske opp-løsningsmidlene, og mer foretrukket en alkohol (særlig metanol eller etanol), en alifatisk syre (særlig maursyre eller eddiksyre) eller blandinger av vann og disse organiske oppløsnings-midlene .

Katalysatoren i trinn (e) er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den vanligvis kan anvendes ved katalytisk reduksjon. Eksempler på slike katalysatorer omfatter palladium-på-karbon, Raney-nikkel, rhodium-aluminium-oksid eller palladium-barium-sulfat; fortrinnsvis palladium-på-karbon eller Raney-nikkel .

Trykket i trinn (e) er ikke spesielt begrenset, og er vanligvis mellom 1 og 10 atmosfærers trykk; fortrinnsvis 1 atmosfæres trykk.

Reaksjonstemperaturen i trinn (e) varierer avhengig 'av typen av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlene og reduksjonsmidlet, men er vanligvis mellom 0 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 10 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn (e) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlene, reduksjonsmidlene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 15 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 3 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn (e) isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen filtreres f.eks. reaksjonsblandingen for å fjerne katalysatoren, filtratet konsentreres, ekstraheres med et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes ved fjerning av beskyttelsesgruppen ved hjelp av oksidasjon, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt keton som aceton; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform eller karbontetraklorid; et slikt nitril som acetonitril; en slik eter som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan; et slikt amid som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller blandinger av vann og disse organiske oppløsningsmidlene; fortrinnsvis et keton, et. halogenhydrokarbon, et nitril, en eter, et amid, et sulfoksid eller blandinger av vann og disse organiske oppløsningsmidlene; og mer foretrukket et keton (særlig aceton), et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan), et nitril (særlig acetonitril), et amid (særlig heksametylfosforsyretriamid) , et sulfoksid (særlig dimetylsulfoksid) eller blandinger av vann og disse organiske oppløsningsmidlene.

Oksidasjonsmidlet som anvendes ved oksidasjonen, kan f.eks. være kaliumpersulfat, natriumpersulfat, cerisk ammoniumnitrat (CAN) eller 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon (DDQ); fortrinnsvis CAN eller DDQ.

Reaksjonstemperaturen ved oksidasjonsreaksjonen varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, oppløsningsmidlet og oksidas jonsmidlet, men er vanligvis mellom 0 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 10 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden ved oksidasjonsreaksjonen varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, oppløsningsmidlet og oksidasjons-reagenset. Den er vanligvis fra 15 minutter til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra dette trinn isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen filtreres f.eks. reaksjonsblandingen for å fjerne oksidasjonsmidlet, filtratet konsentreres, ekstraheres med et oppløs-ningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten som inneholder den ønskede forbindelse, vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Når hydroksylbeskyttelsesgruppen er en silylgruppe, kan beskyttelsesgruppen fjernes ved omsetning med en forbindelse som gir fluoridion i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes ved fjerning av silylgruppen, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på reaksjonen. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; eller en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; fortrinnsvis en eter (særlig tetrahydrofuran).

Forbindelsen som gir fluoridion, kan f.eks. være tetrabutylammoniumfluorid, flussyre, flussyre-pyridin eller kalium-fluorid; fortrinnsvis tetrabutylammoniumfluorid.

Reaksjonstemperaturen i trinn (e) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagenset, men er vanligvis mellom -50 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom -10 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn (e) varierer avhengig av typen

av utgangsmaterialene, reagenset og'reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 5 minutter til 12 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 1 time.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra dette trinn isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen fordeles f.eks. reaksjonsblandingen mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen,

eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

I trinn Bl fremstilles en forbindelse med formel (Va) som er en forbindelse med formel (V) hvor R er hydrogen, ved hjelp av trinn Bl(l), kondensasjon av en forbindelse med formel (VI) med en forbindelse med formel (IVa) i et inert oppløs-ningsmiddel i nærvær eller fravær av molekylsikter (fortrinnsvis i nærvær av pulver-molekylsikter 5A) og så ved hjelp av trinn Bl (2), reduksjon av produktet fra trinn Bl(l) ved å anvende et reduksjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn

Bl(l), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har

noen skadelig effekt på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik ester som metylacetat eller etylacetat; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol eller butanol; et slikt amid som formamid, N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid;

et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon, en eter eller et aromatisk hydrokarbon; mer foretrukket en eter eller et aromatisk hydrokarbon; enda mer foretrukket et aromatisk hydrokarbon (særlig benzen eller toluen).

Reaksjonstemperaturen i trinn Bl(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og oppløsningsmidlet, men er vanligvis mellom 0 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 50 °C og 100 °C.

Reaksjonstiden i trinn Bl(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og oppløsningsmidlet. Den er vanligvis fra 5 minutter til 20 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til

12 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra dette trinn isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen konsentreres f.eks. reaksjonsblandingen og fordeles så mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende). Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi. I tillegg kan mellomproduktet fra dette trinn også brukes i det neste reaksjonstrinn uten rensing.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Bl (2), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på reaksjonen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol eller butanol; eller blandinger derav; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon, en eter, en alkohol eller en blanding derav, og mest foretrukket en alkohol (særlig metanol eller etanol).

Reduksjonsmidlet som anvendes i dette trinnet, kan f.eks. være en aluminiumhydridforbindelse, slik som litiumalu-miniumhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid; natriumborhydrid, diboran eller lignende; fortrinnsvis natriumborhydrid. Når natriumborhydrid anvendes, kan i tillegg ceriumklorid anvendes som en katalysator.

Reaksjonstemperaturen i trinn Bl(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og oppløsningsmidlet, men er vanligvis mellom -50 °C og 50 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 30 °C.

Reaksjonstiden i trinn Bl (2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og oppløsningsmidlet. Den er vanligvis fra 5 minutter til 20 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til

12 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra dette trinn isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen konsentreres f.eks. reaksjonsblandingen eller fordeles mellom isavkjølt vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Fremgangsmåte C er en annen fremgangsmåte for frem-stillingen av forbindelsen med formel (V) som er et mellomprodukt i fremgangsmåte A.

I trinn Cl kan en forbindelse med formel (V) fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formel (XI) med en forbindelse med formel (IV) i nærvær av en palladiumkatalysator og et fosfinderivat i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel i dette trinnet er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; eller et slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; fortrinnsvis en eter (særlig tetrahydrofuran).

Palladiumkatalysatoren i dette trinnet kan f.eks. være tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-kloroformkompleks, bis-(dibenzylidenaceton)palladium, palladiumacetat eller n-allyl-palladiumkloriddimer; fortrinnsvis tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium-kloroform-kompleks.

Fosfinderivatet som anvendes i dette trinnet, kan f.eks. være et tri-Ci-C6~alkylfosfin, slik som trimetylfosfin, trietylfosfin, tripropylfosfin, tributylfosfin, tripentylfosfin, triheksylfosfin eller lignende; et slikt tri-Ci-C6~arylfosfin som trifenylfosfin, triindenylfosfin, trinaftylfosfin eller lignende; eller et tri-Ci-C6~arylf osf in som kan være substituert med Ci-C4-alkyl, slik som tolyldifenylfosfin, tritolylfosfin, trimesitylfosfin, tributylfenylfosfin, tri-6-etyl-2-naftylfosfin eller lignende; fortrinnsvis et tri-Ci-C6-alkylfosfin (særlig trimetylfosfin, trietylfosfin, tripropylfosfin eller tributylfosfin) eller et tri-Ci-C6-arylfosfin (spesielt trifenylfosfin, triindenylfosfin eller trinaftylfosfin); mer foretrukket tributylfosfin eller trifenylfosfin; og mest foretrukket trifenylfosfin.

Reaksjonstemperaturen i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom -10 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og temperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt i dette trinn isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen konsentreres f.eks. reaksjonsblandingen, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nød-vendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Fremgangsmåte D er en annen fremgangsmåte for frem-stillingen av en forbindelse med formel (V) som er et mellomprodukt i fremgangsmåte A.

I trinn Dl kan en forbindelse med formel (XIII) fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (XII) i nærvær av et fosfinderivat og en azoforbindelse i et inert oppløsningsmiddel under lignende betingelser som de som er beskrevet i trinn Al.

I trinn D2 kan en forbindelse med formel (XIV) fremstilles ved fjerning av en beskyttelsesgruppe for. en hydroksylgruppe i forbindelsen med formel (XIII) under lignende betingelser som de som er beskrevet i trinn A2(e).

I trinn D3 kan en forbindelse med formel (V) fremstilles ved kondensasjon av en forbindelse med formel (XIV) med en forbindelse med formel (XV) i nærvær av et fosfinderivat og en azoforbindelse i et inert oppløsningsmiddel under lignende betingelser som de som er beskrevet i trinn Al.

En forbindelse med formel (III), (IV), (IVa), (VI), (XI) eller (XII) som hver er et utgangsmateriale ved denne oppfinnelsen, kan lett fremstilles på følgende måte.

I reaksjonsskjemaene ovenfor:

R<1>, R<2,>R<3>, R<3>a,R<4>, R<5>, R<6>,R8,R11,R1<2>og R<13>er som definert ovenfor;

R2a er et hydrogenatom;

R5a er en karboksylgruppe;

R5b er en (Ci-C6-alkoksy) karbonylgruppe;

R5C er en karbamoylgruppe, en (Ci-C6~alkyl) karbamoylgruppe eller en di (Ci-C6-alkyl) karbamoylgruppe; og

Z er en hydroksylgruppe eller en uttredende gruppe.

" (Ci-C6~alkoksy)karbonylgruppen" i definisjonen av R<5>bog " (Ci-C6-alkyl) karbamoylgruppen" og "di (Ci-C6-alkyl) karbamoylgruppen" i definisjonen av R5C har den samme betydning som de respektive i R5 definert ovenfor.

Den "uttredende gruppe" i definisjonen av Z er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den kan gå ut som en nukleofil gruppe. Eksempler på en slik uttredende gruppe omfatter et slikt halogenatom som et klor-, brom- eller jodatom; en slik C1-C4-alkansulfonyloksygruppe som metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, propansulfonyloksy eller butansulfonyloksy; en slik halogen-Ci-C4-alkansulfonyloksygruppe som trifluormetansulfonyloksy, 2,2,2-trikloretansulfonyloksy, 3,3,3-tribrompropansulfonyloksy eller 4,4,4-trifluorbutansulfonyloksy; eller en C6-Ci0-arylsulfonyl-oksygruppe som eventuelt er substituert med fra 1 til 3 C1-C4-alkylgrupper, slik som benzensulfonyloksy, a-naftylsulfonyloksy, p-naftylsulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, 4-t-butylbenzen-sulfonyloksy, mesitylensulfonyloksy eller 6-etyl-a-naftylsulfonyloksy; fortrinnsvis et halogenatom, metansulfonyloksy, etansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy, 2,2,2-trikloretan-sulfonyloksy, benzensulfonyloksy, toluensulfonyloksy eller mesitylensulfonyloksy; mer foretrukket et halogenatom, metan-sulf onyloksy, trifluormetansulfonyloksy, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy eller mesitylensulfonyloksy; og enda mer foretrukket et fluor- eller kloratom.

Forbindelser med formlene (VI), (III) og (XI) fremstilles ved hjelp av fremgangsmåte E.

I trinn El kan en forbindelse med formel (VI) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XVI) med en forbindelse med formel (XVII) i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn El, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di-(etylenglykol)dimetyleter; eller et slikt nitril som acetonitril, propionitril eller butyronitril; fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon (særlig benzen eller toluen).

Reaksjonstemperaturen i trinn El varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagenset, men er vanligvis mellom 0 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 30 °C og 100 °C.

Reaksjonstiden i trinn El varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, reagenset og temperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.

I trinn E2 fremstilles en forbindelse med formel (III) ved reduksjon av en forbindelse med formel (VI) i nærvær av et reduksjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn E2, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol eller isobutanol; eller blandinger derav. Når reduksjonsmidlet er et aluminiumhydrid eller diboran, er det inerte oppløsningsmiddel et alifatisk hydrokarbon (særlig heksan eller sykloheksan), et aromatisk hydrokarbon (særlig benzen, toluen eller xylen) eller en eter (særlig dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan). Når reduksjonsmidlet er natriumborhydrid, er det inerte oppløsningsmiddel en alkohol (særlig metanol eller etanol) eller en blanding av et halogenhydrokarbon og en alkohol (særlig en blanding av diklormetan og etanol) .

Reduksjonsmidlet som anvendes i trinn E2, kan f.eks. være en aluminiumhydridforbindelse, slik som litiumaluminium-hydrid eller diisobutylaluminiumhydrid; natriumborhydrid eller diboran; fortrinnsvis natriumborhydrid. I tillegg kan, når natriumborhydrid anvendes, ceriumklorid anvendes som en katalysator.

Reaksjonstemperaturen i trinn E2 varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagenset, men er vanligvis mellom -78 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn E2 varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, reagensene og temperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 12 timer og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra dette trinn isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen konsentreres f.eks. reaksjonsblandingen, og resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende). Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

I trinn E3 kan en forbindelse med formel (XI) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (III) med en forbindelse med formel (XVIII) i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis i nærvær av en base) i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i dette

trinnet, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt keton som aceton eller metyletylketon; en slik nitroforbindelse som nitrometan; et slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon; eller et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan) eller, en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran).

Basen som anvendes i dette trinnet, kan f.eks. være et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt organisk amin som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU); fortrinnsvis et organisk amin (særlig trietylamin eller pyridin).

Reaksjonstemperaturen i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagenset, men er vanligvis mellom -50 °C og 80 °C, og er fortrinnsvis mellom -20 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, reagenset og temperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra dette trinnet isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen fordeles f.eks. reaksjonsblandingen mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende). Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Fremgangsmåte G er en annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (Illa) som er en forbindelse med formel (III) hvor R<2>er hydrogen.

I trinn Gl kan en forbindelse med formel (XXIV) fremstilles ved hjelp av trinn Gl(l), omsetning av en forbindelse med formel (XXII) med katekolboran i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel (fortrinnsvis i fravær av et inert oppløsningsmiddel) og så ved hjelp av trinn Gl(2), omsetning av mellomproduktet erholdt i trinn Gl(l) med en forbindelse med formel (XXIII) i nærvær av en palladiumkatalysator og en base i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Gl(l), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; eller en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; fortrinnsvis et alifatisk hydrokarbon (særlig heksan eller petroleter) eller et aromatisk hydrokarbon (særlig toluen).

Reaksjonstemperaturen i trinn Gl(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagenset, men er vanligvis mellom -10 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 30 °C og 80 °C.

Reaksjonstiden i trinn Gl(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, reagensene og temperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn Gl(l) isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen konsentreres f.eks. reaksjonsblandingen, hvorved man får den ønskede forbindelse. I tillegg kan produktet fra dette trinnet brukes i det neste reaksjonstrinn uten rensing.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Gl(2), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol eller isobutanol; eller blandinger derav; fortrinnsvis et aromatisk hydrokarbon (særlig toluen).

Palladiumkatalysatoren som anvendes i trinn Gl(2), kan f.eks. være et palladiumfosfinkompleks, slik som tetrakis-(trifenylfosfin)palladium, bis(trifenylfosfin)palladiumklorid-kompleks, bis(difenylfosfinoferrocen)palladiumklorid-kompleks eller bis(trifenylfosfin)palladiumacetat; tris(benzylidenace-ton)dipalladiumkloroform-kompleks; bis(dibenzylidenaceton)-palladium; palladiumacetat eller n-allylpalladiumklorid-dimer; fortrinnsvis tetrakis(trifenylfosfin)palladium, bis(trifenylfosfin)palladiumklorid-kompleks eller bis(difenylfosfinoferro-cen) palladiumklorid-kompleks; og mest foretrukket tetrakis(trifenylfosfin)palladium.

Basen som anvendes i trinn Gl(2), kan f.eks. være et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallalkoksid som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid; eller et slikt organisk amin som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU); fortrinnsvis et alkalimetallalkoksid (særlig natriumetoksid).

Reaksjonstemperaturen i trinn Gl(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagenset, men er vanligvis mellom 0 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 50 °C og 120 °C.

Reaksjonstiden i trinn Gl(2) varierer avhengig av typen av'utgangsmaterialet, reagenset og temperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn Gl(2) isoleres på en vanlig måte. Etter full-førelse av omsetningen fordeles f.eks. reaksjonsblandingen mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende). Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

I trinn G2 kan en forbindelse med formel (Illa) fremstilles ved fjerning av hydroksylbeskyttelsesgruppen fra forbindelsen med formel (XXIV) i henhold til en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i trinn A2(e).

Ved fremgangsmåte H fremstilles en forbindelse med formel (IVa) .

I trinn Hl kan en forbindelse med formel (XXVI) fremstilles ved hjelp av trinn Hl(l), omsetning av en forbindelse med formel (XXV), hvor Z er en uttredende gruppe, med en forbindelse med formel (XV) i nærvær av en base i et inert oppløs- ningsmiddel, eller ved hjelp av trinn Hl(2), kondensasjon av en forbindelse med formel (XXV) hvor Z er hydroksyl, med en forbindelse med formel (XV) i nærvær av et fosfinderivat og en azoforbindelse i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Hl(l), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik nitroforbindelse som nitrometan; et slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; et slikt amid som formamid, N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon; eller et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; fortrinnsvis et amid (særlig N,N-dimetylformamid eller N,N-dimetylacetamid).

Basen som anvendes i trinn Hl(l), kan f.eks. være et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallacetat som natriumacetat; et slikt alkalimetallhydrid som litiumhydrid, natriumhydrid eller kaliumhydrid; et slikt alkalimetallhydroksid som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid; et slikt alkalimetallalkoksid som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid; et slikt organisk amin som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-undek-7-en (DBU); et slikt alkyllitium som metyllitium, etyl-litium eller butyllitium; eller et slikt litiumalkylamid som litiumdiisopropylamid eller litiumdisykloheksylamid; fortrinnsvis et alkalimetallhydrid (særlig litiumhydrid eller natriumhydrid), et alkalimetallalkoksid (særlig natriummetoksid) eller et alkyllitium (særlig butyllitium).

Reaksjonstemperaturen i trinn Hl(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagenset, men er vanligvis mellom -10 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom -5 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn Hl(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, reagenset og temperaturen. Den er vanligvis fra 5 minutter til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 12 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn Hl(l) isoleres på en vanlig måte. Etter fullførelse av omsetningen fordeles f.eks. reaksjonsblandingen mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende). Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Hl(2), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt opp-løsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; fortrinnsvis et alifatisk hydrokarbon, et aromatisk hydrokarbon, et halogenhydrokarbon eller en eter, og mer foretrukket et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan) eller en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran).

Fosfinderivatet som anvendes i trinn Hl(2), kan f.eks. være et slikt tri-Ci-C6~alkylf osf in som trimetylf osf in, trietylfosfin, tripropylfosfin, tributylfosfin, tripentylfosfin, ' triheksylfosfin eller lignende; et slikt tri-C6-Cio-arylfosfin som trifenylfosfin, triindenylfosfin, trinaftylfosfin eller lignende; eller et tri-C6-Cio-arylf osf in som kan være substituert med en Ci-C4-alkylgruppe, slik som tolyldifenylfosfin, tritolylfosfin, trimesitylfosfin, tributylfenylfosfin, tri-6-etyl-2-naftylfosfin eller lignende; fortrinnsvis et tri-Ci-C6-alkyl-fosfin (særlig trimetylfosfin, trietylfosfin, tripropylfosfin eller tributylfosfin) eller et tri-C6-Cio-arylfosfin (særlig trifenylfosfin, triindenylfosfin eller trinaftylfosfin); og mest foretrukket tributylfosfin eller trifenylfosfin.

Azoforbindelsen som anvendes i trinn Hl(2), kan f.eks. være azodikarbonyldipiperidin, et slikt di-Ci-C4-alkylazo-dikarboksylat som dimetylazodikarboksylat, dietylazodikarboksylat, dipropylazodikarboksylat eller dibutylazodikarboksylat; fortrinnsvis dimetylazodikarboksylat eller dietylazodikarboksylat.

Reaksjonstemperaturen i trinn Hl(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagensene, men er vanligvis mellom -20 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom -10 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn Hl(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, reagensene og temperaturen. Den er vanligvis fra 15 minutter til 48 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 24 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn Hl(2) isoleres på en vanlig måte. Når det er uoppløselig materiale i reaksjonsblandingen, filtreres f.eks. reaksjonsblandingen og filtratet konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller reaksjonsblandingen konsentreres og resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

I trinn H2 kan en forbindelse med formel (IVa) fremstilles ved hjelp av trinn H2(l), reduksjon av en forbindelse med formel (XXVI) under hydrogenatmosfære ved mellom 1 og 5 atmosfærers trykk (fortrinnsvis 1 atmosfæres trykk) under anvendelse av en katalysator for katalytisk hydrogenering i et inert oppløsningsmiddel, eller ved hjelp av trinn H2(2), reduksjon av forbindelse med formel (XXVI) i henhold til en fremgangsmåte som er kjent for fagfolk innen teknikken, f.eks. omrøring i nærvær av metallpulver i eddiksyre eller lignende.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn H2(l)

(katalytisk reduksjon) , er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol eller isobutanol; eller blandinger derav; fortrinnsvis en alkohol (særlig metanol) eller blandinger av en eter og en alkohol (særlig en blanding av tetrahydrofuran og metanol eller etanol).

Katalysatoren som anvendes ved den katalytiske hydrogenering, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at den kan vanligvis anvendes ved katalytisk reduksjon. Eksempler på en slik katalysator kan f.eks. være palladium-sort, palladium-på-karbon, palladiumhydroksid, palladiumhydroksid-på-karbon, Raney-nikkel, rhodium-aluminium-oksid, palladium-barium-sulfat, platinaoksid eller platina-sort; fortrinnsvis palladium-på-karbon.

Reaksjonstemperaturen i trinn H2(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagensene, men er vanligvis mellom -10 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn H2(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 6 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra dette trinn isoleres på vanlig måte. Etter full-førelse av omsetningen filtreres f.eks. reaksjonsblandingen for å fjerne katalysatoren, filtratet konsentreres, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn H2(2)

(reduksjon under anvendelse av metallpulver), kan f.eks. være eddiksyre, saltsyre, vann, en alkohol eller blandinger av et organisk oppløsningsmiddel som er blandbart med vann; fortrinnsvis eddiksyre.

Metallpulveret som anvendes i trinn H2(2), kan f.eks. være sink-, tinn- eller jernpulver; fortrinnsvis sink- eller tinnpulver.

Reaksjonstemperaturen i trinn H2(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagensene, men er vanligvis mellom -10 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn H2(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 3 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn H2(2) isoleres på en vanlig måte. Etter full-førelse av omsetningen filtreres f.eks. reaksjonsblandingen for å fjerne uoppløselig materiale og filtratet konsentreres, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Fremgangsmåte J er en fremgangsmåte for å fremstille en forbindelse med formel (Xlla).

I trinn Jl kan en forbindelse med formel (XXVII) fremstilles ved hjelp av trinn Jl(l), omsetning av en forbindelse med formel (XXVa) som er en forbindelse med formel (XXV) hvor Z er en hydroksylgruppe, med en forbindelse med formelR<12->Za(hvor R<12>er som definert ovenfor, og Zaer en uttredende gruppe definert i Z) eller en forbindelse med formel R<12>a-0-R<12>a(hvor R<12>aer acylgruppen definert, i R<12>) i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis i nærvær av en base) i et inert oppløs-ningsmiddel, eller

ved hjelp av trinn Jl(2), omsetning av en forbindelse med formel (XXVa) som er en forbindelse med formel (XXV) hvor Z er en hydroksylgruppe, med en forbindelse med formel R<12>a-0H (hvor R<12>aer som definert ovenfor) i nærvær av et kondensasjons-

reagens og i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis i nærvær av en base) i et inert oppløsningsmiddel, eller

ved hjelp av trinn Jl(3), omsetning av en forbindelse med formel (XXVa) som er en forbindelse med formel (XXV) hvor Z er en hydroksylgruppe, med en forbindelse med formel R<12>a-OH (hvor R<12>aer som definert ovenfor) i nærvær av et slikt dialkylhalogenfosfat som dietylklorfosfat, og i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel eller

ved hjelp av trinn Jl{4), omsetning av en forbindelse med formel (XXVa) som er en forbindelse med formel (XXV) hvor Z er en hydroksylgruppe, med et dihydrofuran- eller dihydropyranderivat i nærvær eller fravær av en syre (fortrinnsvis i nærvær av en syre) i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Jl(l), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik ester som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; et slikt keton som aceton eller metyletylketon; en slik nitroforbindelse som nitrometan; et slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol eller isobutanol; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan), en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran) eller et amid (særlig N,N-dimetylformamid).

Basen som anvendes i trinn Jl(l), kan f.eks. være et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallhydrid som litiumhydrid, natriumhydrid eller kaliumhydrid; et slikt alkalimetallalkoksid som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid; eller en slik organisk base som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU); fortrinnsvis et alkalimetallhydrid (særlig natriumhydrid), et alkalimetallalkoksid (særlig kalium-t-butoksid) eller et organisk amin (særlig trietylamin eller pyridin).

I tillegg kan en katalytisk mengde 4-(N,N-dimetyl-amino) pyridin eller 4-pyrrolidinopyridin brukes i kombinasjon med en annen base. Et slikt kvaternært ammoniumsalt som benzyl-trietylammoniumklorid eller tetrabutylammoniumklorid, eller en slike kroneeter som dibenzo-18-krone-6, kan tilsettes for å katalysere reaksjonen.

Reaksjonstemperaturen i trinn Jl(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagenset, men er vanligvis mellom -20 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn Jl(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 12 timer.

Typiske eksempler på forbindelsen med formel R<12->Zakan f.eks. være et slikt acylhalogenid som acetylklorid, pro-pionylklorid, butyrylbromid, valerylklorid, heksanoylklorid, metoksykarbonylklorid, metoksykarbonylbromid, etoksykarbonyl-klorid, propoksykarbonylklorid, butoksykarbonylklorid, heksyl-oksykarbonylklorid, benzoylklorid, benzoylbromid eller naftoyl-klorid; et slikt silylhalogenid som t-butyldimetylsilylklorid, trimetylsilylklorid, trietylsilylklorid, trietylsilylbromid, triisopropylsilylklorid, dimetylisopropylsilylklorid, dietyl-isopropylsilylklorid, t-butyldifenylsilylklorid, difenyl-metylsilylklorid, trifenylsilylklorid; et silyltrifluormetan-sulfonat som tilsvarer ett av silylhalogenidene beskrevet ovenfor; et slikt aralkylhalogenid som benzylklorid eller benzylbromid; eller et substituert alkylhalogenid som er substituert med en slik Ci-C4-alkoksy-, Ci-C4-alkanoyloksy- eller C2-Cs-alkoksykarbonyloksygruppe som metoksymetylklorid, etoksy- metylklorid, pivaloyloksymetylklorid eller etoksykarbonyl-oksymetylklorid; fortrinnsvis et substituert alkylhalogenid som er substituert med en Ci-C4-alkoksy-, Ci-C4-alkanoyloksy- eller C2-C5-alkoksykarbonyloksygruppe (særlig metoksymetylklorid).

Typiske eksempler på forbindelsen med formel R12a-0-R<12>akan f.eks. være et slikt alifatisk syreanhydrid som eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid, valeriansyreanhydrid eller heksansyreanhydrid. Et blandet anhydrid, slik som et blandet anhydrid av maursyre og eddiksyre, kan også anvendes.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Jl(2), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen'; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt keton som aceton eller metyletylketon; en slik nitroforbindelse som nitrometan; et slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon; eller et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; fortrinnsvis en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran) eller et amid (særlig N,N-dimetylformamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon).

Eksempler på kondensasjonsreagenset som anvendes i trinn Jl(2), omfatter 1,3-disykloheksylkarbodiimid, 1,1'-karbonyldiimidazol eller 2-klor-l-metylpyridiniumjodid; fortrinnsvis 1,3-disykloheksylkarbodiimid.

Eksempler på basen som anvendes i trinn Jl(2), omfatter de samme basene som de som anvendes i trinn Jl(l).

Reaksjonstemperaturen i trinn Jl(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom -20 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn Jl(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 12 timer.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Jl(3), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt keton som aceton eller metyletylketon; en slik ester som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; en slik nitroforbindelse som nitrometan; et slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon eller et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; fortrinnsvis en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran).

Eksempler på basen som anvendes i trinn Jl(3), omfatter de samme basene som de som anvendes i trinn Jl(l).

Reaksjonstemperaturen i trinn Jl(3) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom -20 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn Jl(3) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 24 timer, og er fortrinnsvis

fra 30 minutter til 12 timer.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Jl(4), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik ester som etylformiat, etylacetat, propylacetat, butylacetat eller dietylkarbonat; en slik nitroforbindelse som nitrometan; et slikt nitril som acetonitril eller isobutyronitril; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan) eller en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran).

Syren som anvendes i trinn Jl(4), kan f.eks. være en slik mineralsyre som flussyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, perklorsyre, svovelsyre, fosforsyre eller lignende; en slik sulfonsyre som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; eller en slik karboksylsyre som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, fumarsyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, benzosyre eller lignende; fortrinnsvis en sulfonsyre (særlig p-toluensulfonsyre).

Reaksjonstemperaturen i trinn Jl(4) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom -20 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn Jl(4) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 12 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn Jl isoleres på en vanlig måte. Etter fullførelse av omsetningen fordeles f.eks. reaksjonsblandingen mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende). Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

I trinn J2 kan en forbindelse med formel (Xlla) fremstilles ved hjelp av trinn J2(l), reduksjon av en forbindelse med formel (XXVII) under hydrogenatmosfære ved mellom 1 og 5 atmosfærers trykk (fortrinnsvis 1 atmosfæres trykk) under anvendelse av en katalysator for katalytisk hydrogenering i et inert oppløsningsmiddel, eller ved hjelp av trinn J2(2), reduksjon av en forbindelse med formel (XXVII) ifølge en fremgangs måte som er en reduksjon av nitrogruppe til aminogruppe som er kjent for fagfolk innen teknikken, f.eks. omrøring i nærvær av metallpulver i eddiksyre eller lignende. Trinn J2 kan utføres ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i trinn H2.

Ved fremgangsmåte K kan forbindelser med formel (XXVc) eller (XXVd) fremstilles.

I trinn Kl kan en forbindelse med formel (XXVc) fremstilles ved hjelp av trinn Kl(l), omsetning av en forbindelse med formel (XXVb) med en alkohol i nærvær av et forestrings-reagens i et inert oppløsningsmiddel, eller

ved hjelp av trinn Kl(2), omsetning av en forbindelse med formel (XXVb) med et reagens for dannelse av aktiv ester i et inert oppløsningsmiddel, og så ved omsetning av den aktive ester med en alkohol i et inert oppløsningsmiddel, eller,

ved hjelp av trinn Kl(3), omsetning av en forbindelse med formel (XXVb) med et halogeneringsreagens i et inert oppløs-ningsmiddel og så ved omsetning av acylhalogenidet med en alkohol i et inert oppløsningsmiddel, eller

ved hjelp av trinn Kl(4), omsetning av en forbindelse med formel (XXVb) med en alkohol i nærvær av en syre i et inert oppløsningsmiddel eller uten et oppløsningsmiddel (fortrinnsvis uten et oppløsningsmiddel).

Forestringsreagenset som anvendes i trinn Kl(l), er ikke begrenset, forutsatt at det vanligvis kan anvendes innenfor feltet syntetisk, organisk kjemi. Eksempler på et slikt forest-ringsreagens omfatter et diazoalkan eller et trialkylsilyl-diazoalkan; fortrinnsvis et slikt Ci~C6-diazoalkan som diazometan, diazoetan, diazopropan, diazobutan, diazopentan eller diazoheksan; eller trimetylsilyldiazometan; mer foretrukket et Ci-d-diazoalkan eller trimetylsilyldiazometan; og mest foretrukket diazometan.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes ved omsetningen med et Ci-C6-diazoalkan, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempel på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogen hydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik ester som metylacetat eller etylacetat; eller blandinger derav; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon, en eter, en ester eller blandinger derav, og mer foretrukket en eter (særlig dietyleter) , en ester (særlig etylacetat), eller blandinger derav.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes ved omsetningen med trimetylsilyldiazometan, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, pentanol eller heksanol; eller blandinger av en alkohol beskrevet ovenfor og et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; eller en slik ester som metylacetat eller etylacetat; fortrinnsvis en alkohol (særlig metanol) eller blandinger av et aromatisk hydrokarbon (særlig benzen) og en alkohol (særlig metanol).

Reaksjonstemperaturen i trinn Kl(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom -10 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 10 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i trinn Kl(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 15 minutter til 2 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn Kl(l) isoleres på en vanlig måte. Etter fullførelsen av omsetningen fordampes f.eks. oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Reagenset for dannelse av aktiv ester som anvendes i trinn Kl(2), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det vanligvis kan anvendes innenfor feltet syntetisk, organisk kjemi. Eksempler på et slikt reagens for dannelse av aktiv ester omfatter etylklorformiat; en slik N-hydroksyforbindelse som N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid; eller en disulfidforbindelse som 2,2'-dipyridyldisulfid. Dannelsen av en aktiv ester utføres i nærvær av et slikt kondensasjonsreagens som 1,3-disykloheksylkarbodiimid, 1,1'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i begge reaksjonene i trinn Kl(2), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; eller et slikt nitril som acetonitril; fortrinnsvis en eter (særlig tetrahydrofuran) eller et amid (særlig N,N-dimetyl-formamid).

Reaksjonstemperaturen i trinn Kl(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene. Ved dannelsen av den aktive ester er den vanligvis mellom -70 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom -10 °C og 100 °C. Ved omsetningen av den aktive ester med en alkohol er den vanligvis mellom -20 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstidene ved begge reaksjonene i trinn Kl(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. De er vanligvis fra 30 minutter til 80 timer, og er fortrinnsvis fra 1 time til 48 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn Kl(2) isoleres på en vanlig måte. Etter full-førelse av omsetningen fordampes f.eks. oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen, hvorved man får det ønskede produkt; eller, etter fullførelse av omsetningen, konsentreres reaksjonsblandingen og resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Halogeneringsreagenset som anvendes i trinn Kl(3), er ikke begrenset, forutsatt at det vanligvis kan anvendes innen feltet syntetisk, organisk kjemi. Eksempler på et slikt halogeneringsreagens omfatter oksalylklorid, tionylklorid, fosforyl-klorid eller fosforpentaklorid.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i begge reaksjonene i trinn Kl(3), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; eller en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; fortrinnsvis en eter (særlig tetrahydrofuran).

Reaksjonstemperaturen i trinn Kl(3) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene. Reaksjonstemperaturen for dannelse av et acylhalogenid er mellom -70 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom -10 °C og 100 °C.

Temperaturen for omsetning av et acylhalogenid med en alkohol er mellom -20 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Begge reaksjonstidene i trinn Kl(3) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. De er vanligvis fra 30 minutter til 80 timer, og er fortrinnsvis fra 1 time til 48 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn Kl(3) isoleres på en vanlig måte. Etter full-førelse av omsetningen fordampes f.eks. oppløsningsmidlet i reaksjonsblandingen, hvorved man får det ønskede produkt; eller, etter fullførelse av omsetningen, inndampes reaksjonsblandingen og resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres, hvorved man får den ønskede forbindelse. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn Kl (4), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en.viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; eller en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylen-glykol) dimetyleter; et slikt amid som formamid, N,N-dimetyl-formamid, N, N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; eller et slikt nitril som acetonitril; fortrinnsvis en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran).

Syren som anvendes i trinn Kl(4), kan f.eks. være en slik mineralsyre som flussyre, saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, salpetersyre, perklorsyre, svovelsyre, fosforsyre eller lignende; en slik sulfonsyre som metansulfonsyre, trifluormetansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre; eller en slik karboksylsyre som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, fumarsyre, ravsyre, sitronsyre, vinsyre, oksalsyre, maleinsyre, benzosyre eller lignende; fortrinnsvis en mineralsyre (særlig saltsyre eller svovelsyre).

Reaksjonstemperaturen i trinn Kl(4) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom 0 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 30 °C og 100 °C.

Reaksjonstiden i trinn Kl(4) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 30 minutter til 80 timer, og er fortrinnsvis fra 1 time til 4 8 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn Kl(4) isoleres på en vanlig måte. Etter fullførelse av omsetningen inndampes f.eks. reaksjonsblandingen, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller, etter full-førelse av omsetningen, inndampes reaksjonsblandingen, resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes bver vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

I trinn K2 kan en forbindelse med formel (XXVd) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVc) med ammoniakk, et Ci-C6-alkylamin eller et di (Ci-C6-alkyl) amin i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis i nærvær av en base) i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i dette trinnet, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; en slik alkohol som metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol eller isobutanol; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, heksametylfosforsyretriamid eller heksametylfosforsyretriamid; eller et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon eller en eter; og mer foretrukket en eter (særlig tetrahydrofuran).

Eksempler på basen som anvendes i trinn K2, omfatter et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallhydroksid som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid; fortrinnsvis et alkalimetallkarbonat (særlig natriumkarbonat eller kaliumkarbonat) .

Eksempler på ammoniakken som anvendes i trinn K2, omfatter ammoniakkgass eller konsentrert, vandig ammoniakkopp-løsning; fortrinnsvis en vandig ammoniakkoppløsning.

Eksempler på Ci-C6-alkylaminet som anvendes i trinn K2, omfatter metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, isobutylamin, s-butylamin, t-butylamin, pentylamin eller heksylamin.

Eksempler på di (Ci-C6-alkyl) aminet som anvendes i trinn K2, omfatter N,N-dimetylamin, N-etyl-N-metylamin, N,N-dietyl-amin, N,N-dipropylamin, N,N-diisopropylamin, N,N-dibutylamin, N,N-diisobutylamin, N,N-di-s-butylamin, N,N-di-t-butylamin, N,N-dipentylamin eller N,N-diheksylamin.

Reaksjonstemperaturen i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagenset, men er vanligvis mellom -10 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer, og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 3 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra dette trinn isoleres på en vanlig måte. Etter fullfør-else av omsetningen fordampes f.eks. oppløsningsmidlet, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller, etter fullførelse av omsetningen, inndampes reaksjonsblandingen, resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), det ekstra-herte stoff vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

I trinn K3 fremstilles en forbindelse med formel (XXVd) også ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVb) med ammoniakk, et Ci-C6-alkylamin eller et di (Ci-C6~alkyl) amin i et inert oppløsningsmiddel ifølge en fremgangsmåte som er kjent for fagfolk innen syntetisk, organisk kjemi. Eksempler på en slik fremgangsmåte kan f.eks. være en fremgangsmåte som vanligvis anvendes ved syntese av peptider, slik som en azidfremgangsmåte, en fremgangsmåte med aktiv ester, en fremgangsmåte med blandet anhydrid eller en kondensasjonsfremgangsmåte; fortrinnsvis en fremgangsmåte med blandet anhydrid.

Ved azidfremgangsmåten gir omsetning av en forbindelse med formel (XXVb) med hydrazin i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid, fortrinnsvis N, N-dimetylf ormamid) ved mellom -10 °C og 100 °C (fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C) et hydrazidderivat som omdannes til et azidderivat ved omsetning med en nitrittforbindelse. Produktet behandles med ammoniakk, et Ci-C6-alkylamin eller et di (C1-C6-alkyl)amin.

Eksempler på nitrilet som anvendes ved azidfremgangsmåten, omfatter et slikt alkalimetallnitritt som natriumnitritt, eller et slikt alkylnitritt som isoamylnitritt.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes ved azidfremgangsmåten, kan f.eks. være et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; eller et slikt pyrrolidonderivat som N-metyl-2-pyrrolidon; fortrinnsvis et amid (særlig N,N-dimetylformamid).

De to reaksjonstrinnene ved azidering og omsetning med ammoniakk eller lignende, et Ci-C6-alkylamin eller et di (C1-C6-alkyl)amin utføres vanligvis i én omgang.

Reaksjonstemperaturen i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene. Reaksjonstemperaturen ved azideringsreaksjonen er vanligvis mellom -70 °C og 50 °C, og er fortrinnsvis mellom -50 °C og 0 °C. Reaksjonstemperaturen ved omsetningen med ammoniakk eller lignende er mellom -70 °C og 50 °C, og er fortrinnsvis mellom -10 °C og 10 °C. Reaksjonstiden i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Reaksjonstiden for azideringen er vanligvis fra 5 minutter til 3 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 1 time. Reaksjonstiden ved omsetningen med ammoniakk eller lignende er vanligvis fra 5 timer til 7 dager, og er fortrinnsvis fra 10 timer til 5 dager.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn K3 isoleres på en vanlig måte. Etter fullførelse av omsetningen inndampes f.eks. reaksjonsblandingen, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller, etter omsetningen, fordampes reaksjonsblandingen, resten fordeles mellom vann og et oppløs-ningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter eller etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromato-graf i .

Ved fremgangsmåten med aktiv ester gir omsetning av en forbindelse med formel (XXVb) med et reagens som danner aktiv ester, i et inert oppløsningsmiddel en aktiv ester. Produktet behandles så med ammoniakk, et Ci-C6-alkylamin eller et di(Ci-C6-alkyl)amin.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i begge reaksjonene ved fremgangsmåten med aktiv ester, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; eller et slikt nitril som acetonitril; fortrinnsvis en eter (særlig tetrahydrofuran) eller et amid (særlig N,N-dimetylformamid).

Eksempler på reagenset for dannelse av aktiv ester som anvendes ved fremgangsmåten med aktiv ester, omfatter en slik N-hydroksyforbindelse som N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid; eller en slik disulfidforbindelse som 2,2'-dipyridyldisulfid. Dannelsen av en aktiv ester utføres i nærvær av et kondensasjonsreagens, slik som 1,3-disykloheksylkarbodiimid, 1,1<1->karbonyldiimidazol eller trifenylfosfin.

Reaksjonstemperaturen ved fremgangsmåten med aktiv ester varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene. Reaksjonstemperaturen for dannelsen av en aktiv ester er vanligvis mellom -70 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom -10 °C og 100 °C. Reaksjonstemperaturen for omsetningen av den aktive ester med ammoniakk eller lignende er mellom -20 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden for fremgangsmåten med den aktive ester varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Reaksjonstidene ved begge reaksjonene er vanligvis fra 30 minutter til 80 timer, og er fortrinnsvis fra 1 time til 48 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra fremgangsmåten med aktiv ester isoleres på en vanlig måte. Etter fullførelse av omsetningen inndampes f.eks. reaksjonsblandingen, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller etter fullførelse av omsetningen inndampes reaksjonsblandingen, resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Ved fremgangsmåten med blandet anhydrid gir omsetning av en forbindelse med formel (XXVb) med et reagens for dannelse av et blandet anhydrid i nærvær av en base i et inert oppløs-ningsmiddel et blandet anhydrid. Produktet behandles så med ammoniakk, et Ci-C6-alkylamin eller et di (Ci-C6-alkyl) amin i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes ved fremgangsmåten med blandet anhydrid kan f.eks. være et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; eller et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; fortrinnsvis en eter (særlig tetrahydrofuran) .

Et eksempel på reagens for dannelse av blandet anhydrid som anvendes i fremgangsmåten med blandet anhydrid, kan f.eks. være et Ci-C4-alkylhalogenformiat, slik som etylklorformiat eller isobutylklorformiat; et slikt Ci-C5-alkanoylhalogenid som pivalo- ylklorid; eller et slikt Ci-C4-alkyl- eller C6_Ci4-arylcyan-fosfonat som dietylcyanfosfonat eller difenylcyanfosfonat; fortrinnsvis et Ci-C4-alkylhalogenfdrmiat (særlig etylklorformiat).

Basen som anvendes ved fremgangsmåten med blandet anhydrid, kan f.eks. være et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; eller en slik organisk base som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU); fortrinnsvis et organisk amin (særlig trietylamin).

Reaksjonstemperaturen for dannelsen av et blandet anhydrid varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene. Den er vanligvis mellom -50 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom -10 °C og 50 °C.

Reaksjonstiden for dannelsen av et blandet anhydrid varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 5 minutter til 20 timer og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 10 timer.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes ved omsetningen av anhydridet med ammoniakk eller lignende, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialene i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsningsmiddel omfatter en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; eller et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller heksametylfosforsyretriamid; fortrinnsvis en eter (særlig tetrahydrofuran).

Reaksjonstemperaturen for omsetningen av et blandet anhydrid med ammoniakk eller lignende varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene. Den er vanligvis mellom -30 °C og 100 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 80 °C.

Reaksjonstiden for omdannelsen av et blandet anhydrid med ammoniakk eller lignende varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 5 minutter til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 5 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra fremgangsmåten med blandet anhydrid isoleres på en vanlig måte. Etter fullførelse av omsetningen inndampes f.eks. reaksjonsblandingen, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller reaksjonsblandingen inndampes etter fullførelsen av omsetningen, resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter, etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Ved kondensasjonsfremgangsmåten utføres omsetning av en forbindelse med formel (XXVb) med ammoniakk, et Ci-C6-alkylamin eller et di (Ci-C6-alkyl) amin i nærvær av et kondensasjonsreagens i et inert oppløsningsmiddel.

Kondensasjonsreagenset som anvendes ved kondensasjonsfremgangsmåten, kan f.eks. være 1,3-disykloheksylkarbodiimid, 1,1'-karbonyldiimidazol eller 2-klor-l-metylpyridiniumjodid; fortrinnsvis 1,3-disykloheksylkarbodiimid.

Omsetningen ved kondensasjonsfremgangsmåten kan utføres ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet ved fremgangsmåten med aktiv ester.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra kondensasjonsfremgangsmåten isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen inndampes f.eks. oppløsningsmidlet, hvorved man får den ønskede forbindelse; eller oppløsningsmidlet avdampes etter omsetningen, resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter eller etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromato-graf i .

Ved fremgangsmåte L fremstilles forbindelser med formel (XXVIb) eller (XXVIc).

I trinn LI fremstilles en forbindelse med formel (XXVIb) ved hjelp av hydrolyse av en forbindelse med formel (XXVIa) ifølge en fremgangsmåte som er kjent for fagfolk innen syntetisk, organisk kjemi. Hydrolysen kan utføres ved behandling av en forbindelse med formel (XXVIa) med en syre eller en base i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel ifølge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i trinn A2(d).

I trinn L2 fremstilles en forbindelse med formel (XXVIc) ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVIb) med ammoniakk, et Ci-C6-alkylamin eller et di (Ci-C6~alkyl) amin i et inert oppløsningsmiddel ifølge en fremgangsmåte som er kjent for fagfolk innen syntetisk, organisk kjemi. Eksempel på en slik fremgangsmåte omfatter de vanlige fremgangsmåtene som anvendes innen syntesen av peptider, slik som en azidfremgangsmåte, en fremgangsmåte med aktiv ester, en fremgangsmåte med blandet anhydrid eller en kondensasjonsfremgangsmåte; fortrinnsvis en fremgangsmåte med blandet anhydrid. Omsetningen i trinn L2 kan utføres ved en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i trinn K3.

Ved fremgangsmåte M fremstilles en forbindelse med formel (XVI) eller (XXIII).

I trinn Ml kan en forbindelse med formel (XVI) eller (XXIII) fremstilles. (1) ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVIII), eller (XXIX) med en forbindelse med formelR<12->Za(hvor R<12>og Zaer som definert ovenfor) eller en forbindelse med formel R<12>a-0-R<12>a(hvor R<12>aer som definert ovenfor) i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis i nærvær av en base) i et inert oppløs-ningsmiddel; (2) ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVIII) eller (XXIX) med en forbindelse med formel R<12>a-OH (hvor R<12>aer som definert ovenfor) i nærvær av et kondensasjonsreagens og i nærvær eller fravær av en base (fortrinnsvis i nærvær av en base) i et inert oppløsningsmiddel; (3) ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVIII) eller (XXIX) med en forbindelse med formel R<12>a-OH (hvor R<12>aer som definert ovenfor) i nærvær av et slikt dialkylhalogenfosfat som dietylklorfosfat, og en base i et inert oppløsningsmiddel; eller (4) ved omsetning av en forbindelse med formel (XXVIII) eller (XXIX) med et dihydrofuran- eller dihydropyranderivat i nærvær eller fravær av en syre (fortrinnsvis i nærvær av en syre) i et inert oppløsningsmiddel.

Omsetningen i trinn Ml utføres ved hjelp av en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i trinn Jl.

Fremgangsmåte N er en annen fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (III) .

I trinn NI kan en forbindelse med formel (XXXI) fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel (XXX) i nærvær av en syre eller en base, og i nærvær eller fravær av et inert oppløsningsmiddel, ifølge en lignende fremgangsmåte som den som er beskrevet i trinn A2(d).

I trinn N2 kan en forbindelse med formel (XXXII) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XXXI) med en forbindelse med formel (XVI) i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i dette trinnet, er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; et slikt amid som formamid, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid eller N-metyl-2-pyrrolidinon; eller et slikt sulfoksid som dimetylsulfoksid; eller sulfolan; fortrinnsvis en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran).

Basen som anvendes i dette trinnet, kan f.eks. være et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallhydrid som litiumhydrid, natriumhydrid eller kaliumhydrid; et slikt alkalimetallhydroksid som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid; et slikt alkalimetallalkoksid som natriummetoksid, natriumetoksid, kalium-t-butoksid eller litiummetoksid; en slik organisk base som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N, N-dietylanilin, 1, 5-diazabisyklo [4 .'3 . 0] non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]-undek-7-en (DBU); et slikt alkyllitium som metyllitium, etyl-litium eller butyllitium; et slikt litiumalkylamid som litiumdiisopropylamid eller litiumdisykloheksylamid; eller et slikt alkalimetallheksametyldisilazid som kaliumheksametyldisilazid eller natriumheksametyldisilazid; fortrinnsvis et alkyllitium (særlig butyllitium) eller et litiumalkylamid (særlig litiumdiisopropylamid).

Reaksjonstemperaturen i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom -150 °C og 50 °C, og er fortrinnsvis mellom -100 °C og 0 °C.

Reaksjonstiden i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 10 minutter til 10 timer og er fortrinnsvis fra 30 minutter til 5 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn N2 isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen ekstraheres f.eks. det ønskede produkt med vann. Vannlaget reguleres til en sur pH ved å anvende en syre (f.eks. saltsyre) og ekstraheres så med et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter eller etylacetat eller lignende). Ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

I trinn N3 kan en forbindelse med formel (III) fremstilles ved hjelp av trinn N3(l), omsetning av en forbindelse med formel (XXXII) med et (Ci-C6~alkyl)halogenkarbonat i nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel, og så trinn N3(2), omsetning av mellomproduktet erholdt i trinn N3(l) med natriumborhydrid i et inert oppløsningsmiddel.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn N3(l), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen'og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt opp-løsningsmiddel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; eller en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; fortrinnsvis et halogenhydrokarbon (særlig diklormetan) eller en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran).

Basen som anvendes i trinn N3(l), kan f.eks. være et slikt alkalimetallkarbonat som natriumkarbonat, kaliumkarbonat eller litiumkarbonat; et slikt alkalimetallhydrogenkarbonat som natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller litiumhydrogenkarbonat; et slikt alkalimetallhydroksid som natriumhydroksid, kaliumhydroksid eller litiumhydroksid; eller en slik organisk base som metylamin, dimetylamin, etylamin, trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimetylamino)pyridin, N,N-dimetylanilin, N,N-dietylanilin, 1,5-diazabisyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabisyklo[2.2.2]oktan (DABCO) eller 1,8-diazabisyklo[5.4.0]undek-7-en (DBU); fortrinnsvis et organisk amin (særlig trietylamin).

Eksempler på (Ci-C6~alkyl) halogenkarbonatet som anvendes i trinn N3(l), omfatter metylfluorkarbonat, metylklorkarbonat, metylbromkarbonat, metyljodkarbonat, etylfluorkarbonat, etyl-klorkarbonat, etylbromkarbonat, etyljodkarbonat, propylfluor-karbonat, butylklorkarbonat, pentylbromkarbonat eller heksyl-jodkarbonat; fortrinnsvis metylklorkarbonat eller etylklor-karbonat.

Reaksjonstemperaturen i trinn N3(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom -10 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 100 °C.

Reaksjonstiden i trinn N3(l) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 5 minutter til 12 timer, og er fortrinnsvis fra 10 minutter til 6 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn N3(l) isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen filtreres f.eks. reaksjonsblandingen, om nødvendig, oppløsningsmidlet i filtratet avdampes, hvorved man får det ønskede produkt; eller reaksjonsblandingen fordeles etter omsetningen mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter eller etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Det inerte oppløsningsmiddel som anvendes i trinn N3(2), er ikke spesielt begrenset, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på omsetningen og oppløser utgangsmaterialet i en viss utstrekning. Eksempler på et slikt oppløsnings-middel omfatter et slikt alifatisk hydrokarbon som heksan, sykloheksan, heptan, ligroin eller petroleter; et slikt aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen eller xylen; et slikt halogenhydrokarbon som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, klorbenzen eller diklorbenzen; eller en slik eter som dietyleter, diisopropyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan eller di(etylenglykol)dimetyleter; fortrinnsvis en eter (særlig dietyleter eller tetrahydrofuran).

Reaksjonstemperaturen i trinn N3(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene og reagensene, men er vanligvis mellom -10 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 0 °C og 100 °C.

Reaksjonstiden i trinn N3(2) varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 1 time til 48 timer, og er fortrinnsvis fra 6 timer til 24 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn N3(2) isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen fordeles f.eks. reaksjonsblandingen- mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, eter eller etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende, og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromato-graf i .

Fremgangsmåte 0 er en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (XXVIII) som er et utgangsmateriale for fremgangsmåte M.

I trinn 01 kan en forbindelse med formel (XXVIII) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (XXXIII) med heksametylentetramin i trifluoreddiksyre.

Reaksjonstemperaturen i dette trinnet varierer avhengig av typen av utgangsmaterialet og reagenset. Temperaturen for omsetningen med heksametylentetramin er vanligvis mellom 0 °C og 150 °C, og er fortrinnsvis mellom 50 °C og 120 °C.

Reaksjonstiden for omsetningen med heksametylentetramin varierer avhengig av typen av utgangsmaterialene, reagensene og reaksjonstemperaturen. Den er vanligvis fra 1 time til 24 timer, og er fortrinnsvis fra 6 timer til 12 timer.

Etter fullførelse av omsetningen kan det ønskede produkt fra trinn 01 isoleres på en vanlig måte. Etter omsetningen fordampes f.eks. oppløsningsmidlet, hvorved man får det ønskede produkt; eller oppløsningsmidlet fordampes etter omsetningen og resten fordeles mellom vann og et oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann (f.eks. benzen, dietyleter eller etylacetat eller lignende), ekstrakten vaskes med vann, tørkes over vannfritt magnesiumsulfat eller lignende og konsentreres så, hvorved man får det ønskede produkt. Det derved erholdte produkt kan, om nødvendig, renses videre på en vanlig måte, slik som rekrystallisasjon, nyutfelling eller kromatografi.

Utgangsforbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse som har formlene (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVIII), (XXIX), (XXX) og (XXXIII), er kjent eller kan lett fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er kjent [f.eks. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 277 (1998), Tetrahedron Letters, 37, 6439 (1996) og lignende].

Beste måte å utføre oppfinnelsen på

De følgende eksempler og formuleringseksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse ytterligere.

NMR-spektra er rapportert som 5-verdier (ppm) i forhold til tetrametylsilan som den interne standard. Koblingskonstanter

(J-verdier) er rapportert i Hertz (Hz), avrundet til nærmeste 0,5 Hz, idet de følgende forkortelser brukes:

d : dublett

dd : dublett av dubletter

ddd : dublettdubletter av dubletter dt : dublett av tripletter

t : triplett

q : kvartett

m : multiplett

s : singlett

bs : bred singlett

Eksempel 1

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1410)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 4-( piperidin-4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-fenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1,46 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (50 ml) og etanol (25 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en reaksjonsbeholder med kork ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en opp-løsning av resten i etanol (40 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,3 g i 15 ml) og 28% vandig ammon-iakkoppløsning (0,58 ml). Den resulterende blanding ble hensatt ved romtemperatur i 12 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,98 g, utbytte 68%) som et lysegult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,83 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,19 (2H, m) , 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,66 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,04 (2H, d, J=8,5), 7,39 (2H, d, J=8,5), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,89 (1H, s);

IR (KBr, cm-<1>):1737, 1675.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-amidlnofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (1 090 mg) i etanol (40 ml)' ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (705 mg) og trietylamin (1,30 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og så konsentrert til tørrhet under vakuum. Til en oppløsning av resten i metanol (15 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml). Den resulterende blanding ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (15 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (812 mg, utbytte 70%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,67-1,79 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,50 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,81 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 4,70 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,5, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,5), 7,04 (2H, d, J=9,5), 7,39 (2H, d, J=9,5), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,71 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1673, 1626.

Eksempel 2

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3- amidino-fenyl) - 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyre- dihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1939)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (440 mg) ble oppløst i 3 M saltsyre (30 ml), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol

(15 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble oppløst i vann (15 ml), og oppløsningen ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (331 mg, utbytte 78%).

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,73 (2H, m) , 2,04 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,80 (1H, m) , 4,18 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,70 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,5, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,5), 7,03 (2H, d, J=8,5), 7,40 (2H, d, J=8,5), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,71 (1H, d, J=8,0), 7,87 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1733, 1673, 1627.

Eksempel 3

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 2- metylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1419)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 2- metyl- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N- [4- (l-t-butoksykarbonylpiperi.din-4-yloksy) -2-metylfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1,80 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (60 ml) og etanol (40 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (50 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumklorid-oppløsning (0,32 g i 25 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,62 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 12 timer og ble konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av resten i metanol (30 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC

(YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,78 g, utbytte 45%) som et fargeløst, amorft stoff.

<2>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,73 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,27 (3H, s), 3,00 (2H, m), 3,18 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,25 (1H, m), 4,33 (1H, d, J=14,5), 4,45 (1H, m), 4,46 (1H, d, J=14,5), 4,59 (1H, m), 6,46 (2H, s), 6,88 (1H, d, J=9,0), 6,90 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=9,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,67 (1H, d, J=8,0), 7,71 (1H, d, J=8,0), 7,81 (1H, sK-

IR (KBr,cm"<1>): 1737, 1676.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 2- metylfenyl] - N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[2-metyl-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (631 mg) i etanol (30 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (397 mg) og trietylamin (0,75 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer. Etter tilsetning av en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml) ble den resulterende blanding konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 24% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Det resulterende amorfe stoff ble oppløst i vann (15 ml), og oppløsningen ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (423 mg, utbytte 60%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=6,5), 1,65-1,79 (2H, m), 2,04 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,48-3,59 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,85 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=6,5), 4,28 (1H, dd, J=14,5, 6,0), 4,34 (1H, d, J=15,0), 4,43 (1H, dd, J=14,5, 4,5), 4,49 (1H, d, J=15,0), 4,70 (1H, m), 6,46 (1H, d, J=15,5), 6,49 (1H, m), 6,90 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,93 (1H, d, J=3,0), 7,41 (1H, d, J=9,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,72 (2H, m), 7,88 (1H, s);

IR (KBr, cm-<1>): 1738, 1673, 1624.

Eksempel 4

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metoksyfenyl]-N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1442)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3- metoksy- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-metoksyfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (985 mg) ble oppløst i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (15 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 40 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløs-ing av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammonium-kloridoppløsning (172 mg i 10 ml) og 28% vandig ammoniakkopp-løsning (0,33 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 13 timer og ble konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av resten i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1,5 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 17% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Det faste stoff ble oppløst i en blanding av metanol (20 ml) og en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,4 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (560 mg, utbytte 58%) som et lysegult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,84 (2H, m), 2,05 (2H, m), 3,03 (2H, m) , 3,19 (2H, m) , 3,79 (3H, s), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,38 (2H, s), 4,46 (2H, d, J=6,0), 4,56 (1H, m), 6,46 (1H, dt, J=15,5, 6,0), 6,57 (1H, d, J=15,5), 6,98 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,08 (1H, d, J=9,0), 7,11 (1H, d, J=2,0), 7,55 (1H, t, J=7,5), 7,69 (1H, d, J=7,5), 7,73 (1H, d, J=7,5), 7,90 (1H, SK-

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1675.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metoksyfenyl] - N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-metoksy-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (392 mg) i etanol (20 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (241 mg) og trietylamin (0,452 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 38 timer. Etter tilsetning av en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,8 ml) ble den resulterende blanding konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ-HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,3 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Det resulterende amorfe stoff ble oppløst i vann (10 ml), og opp-løsningen ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (317 mg, utbytte 76%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,66-1,80 (2H, m), 2,01 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,47-3,59 (2H,' m) , 3,72 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,82 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,39 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=5,5), 4,62 (1H, m), 6,47 (1H, dt, J=15,5, 5,5), 6,57 (1H, d, J=15,5), 6,99 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,11 (2H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,71 (l'H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,91 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1674, 1625.

Eksempel 5

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- klorfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1414)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3- klor- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-klorfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1 200 mg) ble oppløst i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (20 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 2 timer. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumklorid-oppløsning (208 mg i 10 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,40 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 13 timer og ble konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av resten i metanol (25 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1,6 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,5 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Det resulterende amorfe stoff ble oppløst i vann, og oppløsningen ble lyofilisert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(662 mg, utbytte 56%) som et lysegult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,88 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,17 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,5), 4,78 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,30 (1H, d, J=9,5), 7,41 (1H, dd, J=9,5, 2,5), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,59 (1H, d, J=2,5), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, SK-

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1675.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- klorfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-klor-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (387 mg) i etanol (10 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (232 mg) og trietylamin (0,440 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i

5 timer. Etter tilsetning av en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1 ml) ble den resulterende blanding konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 22% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,25 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Det resulterende amorfe stoff ble oppløst i vann (15 ml), og oppløsningen ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (268 mg,

utbytte 66%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,80 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,55-3,78 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,84

(1H, m), 6,45 (1H, dt, J=15,5, 6,0), 6,58 (1H, d, J=15,5), 7,33 (1H, d, J=9,0), 7,41 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,59 (1H, d, J=3,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,90 (1H, sK-

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1673, 1623.

Eksempel 6

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- klorfenyl]- N-[ 3-( 3-amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1943)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-klor-fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (187 mg) ble oppløst i 3 M saltsyre (7 ml), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum.

Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS

YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,2 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble oppløst i vann (10 ml), og oppløsningen ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (147 mg, utbytte 82%) .

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,79 (2H, m) , 2,05

(2H, m), 2,29 (3H, s), 3,54-3,75 (4H, m), 4,23 (2H, s), 4,47

(2H, d, J=6,0), 4,83 (1H, m) , 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,32 (1H, d, J=9,0), 7,41 (1H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,60 (1H, m), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, sK-

IR (KBr, cm"<1>): 1734, 1673, 1625.

Eksempel 7

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- fluorfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1412)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3- fluor- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1 210 mg) ble oppløst i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (20 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumklorid-oppløsning (215 mg i 10 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,41 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 17 timer og ble konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av resten i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 17% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (15 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,3 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (798 mg, utbytte 67%) som et lysegult amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,85 (2H, m), 2,09 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,19 (2H, m), 4,19

(2H, q, J=7,0), 4,40 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=7,0), 4,68 (1H, m), 6,43 (1H, m), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,25 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,31 (1H, t, J=9,0), 7,43 (1H, dd, J=12,5, 2,5), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, bs);

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1675.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- fluorfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-fluor-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (4 67 mg) i etanol (25 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (293 mg) og trietylamin (0,550 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 66 timer. Etter tilsetning av en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1,5 ml) ble den resulterende blanding konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 22% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (15 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,3 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Det resulterende amorfe stoff ble oppløst i vann (15 ml), og opp-løsningen ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (284 mg, utbytte 57%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: . 1,22 (3H, t, J=7,0), 1, 68-1, 82 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,31 (3H, s) , 3,51 (1H, m) , 3,59 (1H, m), 3,71 (1H, m), 3,86 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,76 (1H, m), 6,46 (1H, dt, J=15,5, 6,0), 6,57 (1H, d, J=15,5), 7,26 (1H, d, J=9,0), 7,35 (1H, t, J=9,0), 7,43 (1H, dd, J=12,0, 2,5), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,73 (2H, m), 7,95 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1673, 1623.

Eksempel 8

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- fluorfenyl]- N-[ 3-( 3-amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1941)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (199 mg) ble oppløst i 3 M saltsyre (7 ml), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,2 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Resten ble oppløst i vann (10 ml), og oppløsningen ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (163 mg, utbytte 86%) .

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1,77 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,71 (1H, m), 3,80 (1H, m) , 4,23 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,73 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,26 (1H, m), 7,32 (1H, t, J=8,5), 7,43 (1H, dd, J=13,0, 2,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 3295, 1733, 1673, 1624 .

Eksempel 9

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 5-amidino- 2- metylfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1771)

(a) Etyl- N-[ 3-( 5- amidino- 2- metylfenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy) - fenyl]-3-(5-cyan-2-metylfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (2,03 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (40 ml) og etanol (40 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (45 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumklorid-oppløsning (0,36 g i 15 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,68 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 12 timer og ble konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av resten i metanol (30 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (1 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,49 g, utbytte 75%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,82 (2H, m), 2,09 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,05 (2H, m) , 3,21 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,46 (2H, d, J=6,5), 4,66 (1H, m), 6,30 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,66 (1H, d, J=16,0), 7,05 (2H, d, J=9,5), 7,37 (1H, d, J=7,5), 7,38 (2H, d, J=9,5), 7,61 (1H, dd, J=7,5, 2,0), 7,86 (1H, d, J=2,0);

IR (KBr, cm<-1>): 1738, 1674.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 5-amidino- 2- metylfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(5-amidino-2-metylfenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (1,43 g) i etanol (40 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,60 g) og trietylamin

(1,4 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Etter tilsetning av en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (2 ml) ble den resulterende blanding konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 25% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste, stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,8 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,18 g, utbytte 77%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1, 67-1, 80 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,22 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 3,49-3,61 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,83 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,35 (2H, s), 4,46 (2H, d, J=6,0), 4,72 (1H, m), 6,32 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,66 (1H, d, J=16,0), 7,06 (2H, d, J=9,5), 7,38 (1H, d, J=9,0), 7,39 (2H, d, J=9,5), 7,64 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,88 (1H, d, J=2,0);

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1675, 1626.

Eksempel 10

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- trifluormetylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1440)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 4-( piperidin-4- yloksy)- 3- trifluormetylfenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-trifluormetylfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]-sulfamoylacetat (2,06 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (50 ml) og etanol (25 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (45 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,34 g i 15 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,63 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 12 timer og ble konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av resten i metanol (30 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2,5 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 25% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,5 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,21 g, utbytte 60%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,87 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,44 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6,5), 4,89 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,39 (1H, d, J=9,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,66-7,73 (4H, m), 7,85 (1H, s);

IR (KBr, cm"1) : 1738, 1676.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- trifluorT metylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-(piperidin-4-yloksy)-3-trifluormetylfenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (1,13 g) i etanol (20 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,65 g) og trietylamin (1,20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Etter tilsetning av en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml) ble den resulterende blanding konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 30% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,5 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,04 g, utbytte 87%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,81 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,59-3,73 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,46 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6,5), 4,96 (1H, m), 6,47 (1H, dt, J=16,5, 6,5), 6,58 (1H, d, J=16,5), 7,44 (1H, d, J=9,5), 7,56 (1H, t, J=8,0), 7,71 (4H, m), 7,90 (1H, s);

IR (KBr, cm-<1>): 1739, 1673, 1618.

Eksempel 11

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1420)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3- metyl- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-metylfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1,90 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (40 ml) og etanol (40 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (45 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumklorid-oppløsning (0,34 g i 15 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,64 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 13 timer og ble konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av resten i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (2 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (1 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,36 g, utbytte 73%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,87 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,07 (2H, m), 3,17 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 4,65 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, d, J=16,0), 7,05 (1H, d, J=9,0), 7,24 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, d, J=2,5), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,71 (2H, m), 7,90 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1675.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-metyl-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (1,23 g) i etanol (40 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,52 g) og trietylamin (1,20 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Etter tilsetning av en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml) ble den resulterende blanding konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 22% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,6 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,10 g, utbytte 84%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,77 (2H, m), 2,03 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,30 (3H, s) , 3,60-3,80 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 4,73 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, d, J=16,0), 7,06 (1H, d, J=9,0), 7,25 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,29 (1H, d, J=2,5), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,71 (2H, m), 7,91 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1672, 1624.

Eksempel 12

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-amidino- 5- metylfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1711)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidino- 5- metylfenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-fenyl]-N-[3-(3-cyan-5-metylfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1,59 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (15 ml) og etanol (15 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumklorid-oppløsning (0,21 g i 4 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,53 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur over natten og ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,10 g, utbytte 80%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,85 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,36 (3H, s), 3,06 (2H, m), 3,18 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=5,5), 4,66 (1H, m) , 6,41 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,51 (1H, d, J=16,0), 7,04 (2H, d, J=9,0), 7,38 (2H, d, J=9,0), 7,54 (1H, s), 7,58 (1H, s), 7,68 (1H, SK-

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1674.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-amidino- 5- metylfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidino-5-metylfenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (800 mg) i etanol (25 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (1 400 mg) og trietylamin (2,2 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i

27 timer og ble så konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (1 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. Det gjenværende faste stoff ble oppslemmet i etylacetat og filtrert, hvorved man fikk tittelforbindelsen

(400 mg, utbytte 41%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,70 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3,65-3,95 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=5,5), 4,71 (1H, m), 6,41 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,51 (1H, d, J=16,0), 7,04 (2H, d, J=9,0), 7,39 (2H, d, J=9,0), 7,56 (2H, inneholdende to singletter), 7,70 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1672, 1625.

Eksempel 13

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3- amidino- 5-metylfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 2208)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-(3-amidino-5-metylfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (200 mg) ble oppløst i 1 M saltsyre (8 ml), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20 vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i vann ble det tilsatt en

4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,2 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (110 mg, utbytte 57%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1, 60-1,85 (2H, m) , 2,05 (2H, m) , 2,30 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,40-3, 65 (2H, m), 3,65-3,95 (2H, m), 4,20 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=5,0), 4,70 (1H, m), 6,41 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,51 (1H, d, J=16,0), 7,04 (2H, d, J=9,0), 7,39 (2H, d, J=9,0), 7,55 (2H, containing two singlets), 7,69 (1H, s);

MS (FAB) m/z = 528 (M+H)<+>.

Eksempel 14

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-amidino- 4- fluorfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1638)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidino- 4- fluorfenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N- [4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-fenyl]-N-[3-(3-cyan-4-fluorfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1530 mg) ble oppløst i en blanding av diklormetan (15 ml) og etanol (15 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1,25 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløs-ning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammonium-kloridoppløsning (200 mg i 4 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløs-ning (0,50 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur over natten og ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (550 mg, utbytte 41%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (270 MHz, DMS0-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,75-1, 95 (2H, m) , 2,00-2,20 (2H, m), 2,95-3,15 (2H, m), 3,15-3,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,42 (2H, d, J=6,0), 4,65 (1H, m), 6,35 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,53 (1H, d, J=16,0), 7,03 (2H, d, J=9,0), 7,38 (2H, d, J=9,0), 7,42 (1H, m), 7,73 (2H, m);

IR (KBr, cm'<1>): 1737, 1677.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-amidino- 4- fluorfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidino-4-fluorfenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (350 mg) i etanol (14 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (160 mg) og trietylamin (0,36 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer og ble så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (8 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,5 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (279 mg, utbytte 65%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (270 MHz, DMS0-d6) 5 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,73 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3, 65 (2H, m), 3,65-3,90 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,42 (2H, d, J=5,5), 4,71 (1H, m), 6,35 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,54 (1H, d, J=16,0), 7,04 (2H, d, J=9,0), 7,38 (2H, d, J=9,0), 7,40 (1H, m), 7,73 (2H, m);

IR (KBr, cm-<1>): 1738, 1675, 1618.

Eksempel 15

3-[ 3-[ N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl] amino]- 1-( E)-propenyl] benzamidintrihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 177)

(a) 3-[ 3-[ N-[ 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] amino]- 1-( E)- propenyl]-benzamidintrihydroklorid

3-[3-[N-[4- (l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril (900 mg) ble oppløst i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (15 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (222 mg i 10 ml)

og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,54 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 12 timer, og så ble en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1 ml) tilsatt. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,5 ml), og oppløsningen ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (735 mg, utbytte 77%) som et lysegult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,82 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 3,03 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,95-4,10 (2H, m), 4,50-4,65 (1H, m), 6,55 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,79 (1H, d, J=16,0), 7,05 (2H, m), 7,20-7,45 (2H, m), 7,61 (1H, t, J=8,0), 7,70-7,80 (2H, m), 7,87 (1H, s);

IR (KBr, cm"1) : 1675.

(b) 3-[ 3-[ N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl] amino]- 1-( E)- propenyl] benzamidintrihydroklorid

Til en oppløsning av 3-[3-[N-[4-(piperidin-4-yloksy)-fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzamidintrihydroklorid (345 mg) i metanol (20 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid

(185 mg) og trietylamin (0,52 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1 ml), og oppløsningen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 30% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,5 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. En opp-løsning av det gjenværende faste stoff i vann (ca. 10 ml) ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (272 mg, utbytte 72%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,73 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 2,30 (s, 3H), 3,40-3,95 (4H, m), 4,06 (2H, d, J=6,5), 4,69 (1H, m), 6,56 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,80 (1H, d, J=16,0), 7,10 (2H, d, J=9,0), 7,35-7,55 (2H, m), 7,60 (1H, t, J=8,0), 7,70-7,80 (2H, m), 7,87 (1H, s) ;

IR (KBr, cm"<1>): 1672, 1625.

Eksempel 16

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpyrrolidin- 3- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 90)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 4-( pyrrolidin-3- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpyrrolidin-3-yloksy)-fenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (2349 mg) ble oppløst i en blanding av diklormetan (60 ml) og etanol (30 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (100 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumklorid-oppløsning (440 mg i 50 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,83 ml). Den resulterende blanding fikk stå ved romtemperatur i 12 timer, og så ble en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml) tilsatt. Den resulterende oppløsning ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 18% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,5 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (272 mg, utbytte 12%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (270 MHz, DMS0-d6) 6 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 2,05-2,25 (2H, m), 3,15-3,50 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=5,5), 5,12 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,56 (1H, d, J=16,0), 7,01 (2H, d, J=9,0), 7,42 (2H, d, J=9,0), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,65-7,75 (2H, m), 7,90 (1H, SK-

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1675.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpyrrolidin- 3- yloksy) fenyl]-N-[ 3-( 3-amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-[N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-(pyrrolidin-3-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (400 mg) i metanol (20 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (350 mg) og trietylamin (0,50 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydogenklorid i dioksan (1 ml), og oppløs-ningen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,5 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. En oppløsning av det gjenværende faste stoff i vann (ca. 10 ml) ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (255 mg, utbytte 59%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (270 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 2,10-2,30 (2H, m), 2,26 og 2,29 (total 3H, hver singlet), 3,40-4,05 (4H, m) , 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s) , 4,45 (2H,.d, J=5,5), 5,10-5,30 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,56 (1H, d, J=16,0), 7,01 og 7,02 (total 2H, hver dublett, J=9,0), 7,42 og 7,43 (total 2H, hver dublett, J=9,0), 7,54 (1H, t, J=7,5), 7,65-7,75 (2H, m), 7,91 (1H, s);

IR (KBr, cm<-1>): 1738, 1672, 1629.

Eksempel 17

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- etoksykarbonyl-fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1450)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3- etoksykarbonyl- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-etoksykarbonylfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (2,45 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (25 ml) og etanol (25 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1,5 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,44 g i 5 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (1,00 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og fikk så stå i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 22% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1,90 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,41 g, utbytte 58%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,29 (3H, t, J=7,0), 1,85-1,95 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,05-3,40 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,28 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,86 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,30 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,61 (1H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,89 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1729, 1676.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- etoksykar-bonylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl] -N- [3-.etoksykarbonyl-4- (piperidin-4-yloksy) fenyl] - sulfamoylacetatdihydroklorid (1,24 g) i etanol (20 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,72 g) og trietylamin (1,70 ml) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og fikk stå i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 22% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (1,30 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (1,01 g, utbytte 76%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,27 (3H, t, J=7,0), 1,75-1,90 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,60-3,70 (3H, m) , 3,70-3,80 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,26 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,90 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,32 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,65-7,70 (3H, m), 7, 90 (1H, m) ;

IR (KBr, cm-<1>): 1730, 1673, 1624.

Eksempel 18

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karboksyfenyl]- N-[ 3-( 3-amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1975)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-etoksy-karbonylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (0,30 g) ble oppløst i 3 M saltsyre (6 ml), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 10% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. En oppløsning av det faste stoff i 1 M saltsyre (1,10 ml) ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,22 g, utbytte 79%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 8 ppm: 1,75-1, 90 (2H, m) , 1,90-2,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,55-3,75 (4H, m), 4,26 (2H,

s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,87 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,28 (1H, m), 7,50-7, 65 (2H, m) , 7,65-7,80 (3H, m), 7,86 (1H, m);

IR (KBr, cm<-1>): 1726, 1673, 1627.

Eksempel 19

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- bromfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1416)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3- brom- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[3-brom-4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (2,20 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (25 ml) og etanol (25 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1,5 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumklorid-oppløsning (0,40 g i 5 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,90 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og fikk så stå i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 22% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (1,70 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørr-het under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(1,34 g, utbytte 61%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,85-1, 95 (2H, m) , 2,05-2,15 (2H, m), 3,05-3,20 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,80 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,27 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,90 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1675.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- bromfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E) - propenyl]-N-[3-brom-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (1,17 g) i etanol (30 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,67 g) og trietylamin (1,50 ml) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fikk stå i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 22% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (1,20 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,97 g, utbytte 77%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,70-1,90 (2H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,55-3,75 (4H, m) , 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,85 (1H, m) , 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,29 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,90 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1674, 1625.

Eksempel 20

N-[4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- bromfenyl]- N-[ 3-( 3-amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1945)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-brom-fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (0,80 g) ble oppløst i 3 M saltsyre (15 ml), og blandingen ble omrørt ved 90 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 22% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M opp-løsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,5 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,37 g, utbytte 48%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,70-1, 85 (2H, m) , 1,95-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,55-3,75 (4H, m), 4,26 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,85 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,29 (1H, m), 7,46 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,65-7,75 (3H, m), 7,89 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1732, 1672, 1626.

Eksempel 21

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- isopropylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1426)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3- isopropyl- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-isopropylfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1,82 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (30 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1,5 time. Den resulterende blanding ble om-rørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,35 g i 5 ml) og 28% vandig ammoni-akkoppløsning (0,80 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og fikk så stå i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 25% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (1,40 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørr-het under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,92 g, utbytte 51%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,15 (6H, d, J=7,0), 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,80-1,95 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 3,00-3,20 (4H, m), 3,21 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,43 (2H, d, J=6,0), 4,68 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,04 (1H, d, J=9,0), 7,23 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,29 (1H, d, J=3,0), 7,54 (1H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,89 (1H, m) ;

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1676.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- isopropyl-fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-isopropyl-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (0,78 g) i etanol (30 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,50 g) og trietylamin (1,10 ml) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer og fikk stå i 17 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 25% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,90 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,67 g, utbytte 80%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1,14 (6H, d, J=7,0), 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,70-1,85 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,22 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 3,60-3,70 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,33 (2H, s), 4,43 (2H, d, J=6,0), 4,74 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,07 (1H, d, J=9,0), 7,23 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,28 (1H, d, J=3,0), 7,55 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,90 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1739, 1673, 1623.

Eksempel 22

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- isopropylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1955)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-isopro-pylf enyl] -N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (0,51 g) ble oppløst i 3 M saltsyre (20 ml), og blandingen ble omrørt ved 90 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 25% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. En oppløsning av det faste stoff i 1 M saltsyre (1,70 ml) ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,33 g, utbytte 66%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,14 (6H, d, J=7,0), 1,70-1,85 (2H, m) , 1,95-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,21 (1H, m), 3,50-3, 60 (1H, m) , 3, 60-3,70 (2H, m), 3,70-3,80 (1H, m) , 4,21 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 4,73 (1H, m), 6,46 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,54 (1H, d, J=16,0), 7,06 (1H, d, J=9,0), 7,24 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,29 (1H, d, J=3,0), 7,54 (1H, m), 7,71 (2H, m), 7,90 (1H, m) ;

IR (KBr, cm"<1>): 1733, 1673, 1625.

Eksempel 23

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoylfenyl] - N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 14 60)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3- karbamoyl- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoylfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (2,40 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (20 ml) og etanol (20 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 2,5 timer. Den resulterende blanding ble om-rørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,50 g i 5 ml) og 28% vandig ammoni-akkoppløsning (1,10 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og fikk så stå i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,90 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørr-het under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,60 g, utbytte 25%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,85-2, 00 (2H, m) , 2,05-2,20 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m) , 3,15- 3,25 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,38 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,80 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,24 (1H, m), 7,50 (1H, m) , 7,54 (1H, m), 7,65-7,75 (3H, m), 7,90 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1736, 1671, 1658.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (0,44 g) i etanol (20 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,27 g) og trietylamin (0,60 ml) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og fikk stå i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat

(0,50 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,37 g, utbytte 78%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,80-1, 95 (2H, m) , 2,00-2,15 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,45-3,65 (2H, m), 3, 65-3,85 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7, 0), 4,37 (2H, s) , 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,86 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,28 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,70 (2H, m) , 7,78 (1H, m),7,88 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1672.

Eksempel 24

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1989)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-karba-moylf enyl] -N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (0,20 g) ble oppløst i 1,5 M saltsyre (20 ml), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. En oppløsning av det faste stoff i 1 M saltsyre (0,75 ml) ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,14 g, utbytte 71%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1,75-1, 95 (2H, m) , 2,00-2,15 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,45-3, 65 (2H, m) , 3,65-3,85 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,85 (1H, m) , 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,27 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,77 (1H, m), 7,88 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1729, 1672.

Eksempel 25

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N'- metylkarba-oyl) fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 14 62)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3-( N'- metylkarbamoyl)- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-(N'-metylkarbamoyl)fenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]-sulfamoylacetat (1,50 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (20 ml) og etanol (20 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1,5 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,29 g i 5 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,66 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og fikk så stå i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M opp-løsning av hydrogenklorid i etylacetat (1,55 ml), og oppløs- ningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,14 g, utbytte 73%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,85-1, 95 (2H, m) , 2,05-2,15 (2H, m), 2,79 (3H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,38 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,79 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,24 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,62 (1H, m), 7,12 (2H, m), 7,92 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1676, 1641.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N'- metylkarbamoyl) fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-(N<1->metylkarbamoyl)-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (1,00 g) i etanol (30 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,60 g) og trietylamin

(1,35 ml) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (1,00 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,79 g, utbytte 74%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,75-1,90 (2H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,50-3,80 (4H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,37 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,84 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,27 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,55 (1H, m), 7,65-7,75 (3H, m) , 7,90 (1H, m) ;

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1673, 1633.

Eksempel 26

N-[ 4-( l- acetimidoylplperidin- 4- yloksy)- 3-( N'- metylkarbamoyl)-fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddik-syredihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1991)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-(N' - metylkarbamoyl)fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (0,53 g) ble oppløst i 1,5 M saltsyre (30 ml), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. En oppløsning av det faste stoff i 1 M saltsyre (2,20 ml) ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,42 g, utbytte 82%) som et fargeløst, amorft stoff.

<l>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1,75-1, 90 (2H, m) , 1,95-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,78 (3H, s), 3,50-3,85 (4H, m), 4,25 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,84 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,27 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m) , 7, 65-7,75 (3H, m), 7,90 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1732, 1673, 1628.

Eksempel 27

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N', N'- dimetyl-karbamoyl) fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1466)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3-( N', N' - dimetylkarbamoyl)- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-(N',N'-dimetylkarbamoyl)fenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1,70 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (20 ml) og etanol (20 ml) . Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1,5 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,30 g i 5 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,70 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og fikk så stå i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M opp-løsning av hydrogenklorid i etylacetat (1,00 ml), og oppløs-ningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,75 g, utbytte 44%) som et fargeløst, amorft stoff.

<J>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,75-1, 95 (2H, m) , 1,95-2,15 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,97 (3H, s), 2,95-3,15 (4H, m) , 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,38 (2H, s), 4,35-4,55 (2H, m), 4,75 (1H, m) , 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,22 (1H, d, J=9,0), 7,30 (1H, d, J=3,0), 7,45 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,54 (1H, t, J=8,0), 7,70 (2H, d, J=8,0), 7,88 (1H, SK-

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1676, 1618.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N', Nf-dimetylkarbamoyl) fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-(N',N<1->dimetylkarbamoyl)-4-(piperidin-4-yloksy)-fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (0,60 g) i etanol (20 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,35 g) og trietylamin (0,80 ml) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og fikk stå i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,60 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,47 g, utbytte 73%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1, 60-1,85 (2H, m) , 1,85-2,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 2,69 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,50-3,70 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,35-4,55 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,79 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,25 (1H, d, J=9,0), 7,29 (1H, d, J=3,0), 7,45 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,54 (1H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,90 (1H, SK-

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1673, 1618.

Eksempel 28

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N', Nf- dimetylkarba-moyl) fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyl-eddiksyredihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1995)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-(N' ,N'-dimetylkarbamoyl)fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (0,30 g) ble oppløst i 1,5 M saltsyre (10 ml), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 9,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 10% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. En oppløsning av det faste stoff i 1 M saltsyre (1,20 ml) ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,24 g, utbytte 83%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1, 65-1, 85 (2H, m) , 1,90-2,10 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,69 (3H, s), 2,95 (3H, s), 3,50-3,70 (4H, m), 4,25 (2H, s), 4,35-4,55 (2H, m), 4,78 (1H, m), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,24 (1H, d, J=9,0), 7,29 (1H, d, J=3,0), 7,46 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,54 (1H, m) , 7, 65-7,75 (2H, m), 7,88 (1H, s) ;

IR (KBr, cm"<1>): 1733, 1672, 1614.

Eksempel 29

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- klorfenyl]- N-[ 3-( 5- amidinc— 2- hydroksyfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1843)

(a) Etyl- N-[ 3-( 5- amidino- 2- hydroksyfenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3-klor- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetat

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-klorfenyl]-N-[3-(5-cyan-2-metoksymetoksyfenyl)-2-(E)-propenyl]-sulfamoylacetat (1,4 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (20 ml) og etanol (20 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1,5 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (40 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,2 g i 10 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,5 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og fikk så stå i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,1 g, utbytte 4%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,85-1, 95 (2H, m) , 2,05-2,15 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,40 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,78 (1H, m), 6,38 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,66 (1H, d, J=16,0), 7,04 (1H, d, J=9,0), 7,31 (1H, d, J=9,0), 7,38 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,56 (1H, d, J=3,0), 7,62 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,94 (1H, d, J=2,0).

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- klorfenyl]- N-[ 3-( 5- amidino- 2- hydroksyfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(5-amidino-2-hydroksy-fenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-klor-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]-sulfamoylacetat (0,05 g) i etanol (10 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,04 g) og trietylamin (0,08 ml) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer og fikk stå i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,05 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,04 g, utbytte 59%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,70-1,85 (2H, m) , 2,00-2,15 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,50-3,80 (4H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,84 (1H, m), 6,39 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,65 (1H, d, J=16,0), 7,08 (1H, d, J=9,0), 7,33 (1H, d, J=9,0), 7,38 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,56 (1H, d, J=2,0), 7,63 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,95 (1H, d, J=2,0);

IR (KBr, cm"<1>):1738, 1671.

Eksempel 30

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 3- klor-fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1484)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 5- karbamoyl- 3-klor- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-karbamoyl-3-klorfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1,50 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (20 ml) og etanol (20 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1,5 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,26 g i 5 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,60 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og fikk så stå i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. En oppløsning av det faste stoff i 1 M saltsyre ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,55 g, utbytte 37%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1, 90-2, 00 (2H, m) , 2,00-2,10 (2H, m), 2, 95-3,05 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,35 (1H, m), 4,48 (2H, s) , 4,51 (2H, d, J=6,0), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,50-7, 60 (2H, m) , 7, 65-7,80 (3H, m), 7,88 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1672.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 3-klorfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[5-karbamoyl-3-klor-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (0,51 g) i etanol (25 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,30 g) og trietylamin

(0,70 ml) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fikk stå i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,50 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,36 g, utbytte 66%) som et fargeløst, amorft stoff.

<2>H NMR (500 MHz, DMS0-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,75-1, 90 (2H, m) , 1, 90-2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s) , 3,40-3,55 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,42 (1H, m), 4,48 (2H, s), 4,52 (2H, d, J=6,0), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,50-7, 60 (2H, m), 7, 65-7,80 (3H, m) , 7,89 (1H, rn);

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1671, 1622.

Eksempel 31

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 3- klorfenyl]-N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyre-dihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 2013)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-5-karbamoyl-3-klorfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (0,20 g) ble oppløst i 3 M saltsyre (20 ml), og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. En oppløsning av det faste stoff i 1 M saltsyre (0,80 ml) ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,16 g, utbytte 83%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,75-1, 90 (2H, m) , 1,90-2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,35 (2H, s), 4,42 (1H, m), 4,51 (2H, d, J=6,0), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,61 (1H, d, J=16,0), 7,50-7,60 (2H, m), 7,65-7,80 (3H, m), 7,87 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1730, 1671, 1628.

Eksempel 32

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoyl- 5-metylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1498)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3- karbamoyl- 5-metyl- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoyl-5-metylfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]-sulfamoylacetat (3,20 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (30 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1,5 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (30 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,59 g i 8 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (1,34 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time og fikk så stå i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M opp-løsning av hydrogenklorid i dioksan (3,00 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,85 g, utbytte 90%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,85-1, 95 (2H, m) , 1, 95-2,05 (2H, m) , 2,26 (3H, s) , 2,90-3,00 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 4,15-4,20 (1H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,39 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,60 (1H, d, J=16,0), 7,54 (2H, m), 7,57 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,87 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>):1737, 1672.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoyl- 5-metylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-karbamoyl-5-metyl-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (2,68 g) i etanol (40 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (1,58 g) og.trietylamin

(3,55 ml) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fikk stå i 13 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol

(10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (0,44 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,38 g, utbytte 13%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,70-1, 90 (2H, m) , 1, 90-2, 00 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3, 35-3, 45 (2H, m) , 3,75-3, 95 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0),

4,25 (1H, m) , 4,40 (2H, s), 4,48 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,60 (1H, d, J=16,0), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, m) , 7,69 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,88 (1H, m) ;

IR (KBr, cm"<1>): 1738, 1672, 1625.

Eksempel 33

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoyl- 5- metylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddik-syredihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 2027)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoyl-5-metylfényl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (0,24 g) ble oppløst i 3 M saltsyre (20 ml), og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. En oppløsning av det faste stoff i 1 M saltsyre (1,00 ml) ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,18 g, utbytte 78%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm: 1,70-1,85 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,27 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,30-3,45 (2H, m) , 3,75-3, 90 (2H, m), 4,25 (1H, m), 4,27 (2H, s), 4,48 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,60 (1H, d, J=16,0), 7,43 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,67 (1H, m), 7,72 (1H, m), 7,86 (1H, m);

IR (KBr, cm"<1>): 1731, 1672.

Eksempel 34

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- difluorfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1474)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3, 5- difluor- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-difluorfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1823 mg) ble oppløst i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (15 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen

i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløs-ning av resten i etanol (20 ml) ble det tilsatt vandig ammonium-kloridoppløsning (315 mg i 10 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløs-ning (0,59 ml). Den resulterende blanding ble fikk så stå ved romtemperatur i 15 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt 1 M saltsyre (2 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1214 mg, utbytte 68%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,21 (3H, t, J=7,0), 1,85-1,91 (2H, m) , 2,04-2,10 (2H, m), 2, 99-3, 05 (2H, m) , 3,18-3,24 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,37 (1H, m), 4,50 (2H, s) , 4,51 (2H, d, J=6,0), 6,42 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,39 (2H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);

IR (KBr, cm"1) : 1738, 1676.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- difluor-fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3,5-difluor-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (1020 mg) i etanol (30 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (620 mg) og trietylamin (1,17 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1,0 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 22% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (15 ml) ble det tilsatt 1 M saltsyre (1,0 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. En oppløsning av det gjenværende faste stoff i vann (ca. 20 ml) ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (851 mg, utbytte 78%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,76-1, 83 (2H, m) , 1, 98-2,03 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,52 (2H,

m), 3,78 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,46 (1H, m), 4,51 (2H, s), 4,52. (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H,

d, J=16,0), 7,39 (2H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,91 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1739, 1673, 1624.

Eksempel 35

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- difluorfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 2003)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3, 5-difluorfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (415 mg) ble oppløst i 2 M saltsyre (20 ml), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i 15% vandig acetonitril (20 ml) ble det tilsatt 1 M saltsyre (1,0 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. En oppløsning av det gjenværende faste stoff i vann (ca. 20 ml) ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (319 mg, utbytte 80%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,70-1, 90 (2H, m) , 1,95-2,10 (2H, m) , 2,29 (3H, s), 3,40-3, 60 (2H, m), 3,78 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,46 (1H, m), 4,52 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,38 (2H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 7,89 (1H, s) ;

IR (KBr, cm"<1>): 3123, 1733, 1674, 1626.

Eksempel 36

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- diklorfenyl]-N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1478)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3, 5- diklor- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3, 5-diklorfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (2057 mg) ble oppløst i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (15 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (40 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumklorid-oppløsning (337 mg i 20 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,63 ml). Den resulterende blanding ble fikk så stå ved romtemperatur i 15 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2,0 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 23% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt 1 M saltsyre (1,0 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1002 mg, utbytte 4 9%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,21 (3H, t, J=7,0), 1,95-2,15 (4H, m) , 2,95-3,10 (2H, m), 3,20-3,35 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,46 (1H, m), 4,53 (4H, m), 6,43 (1H, dt,

J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,55 (1H, t, J=7,5), 7,67

(2H, s), 7,68 (1H, d, J=7,5), 7,74 (1H, d, J=7,5), 7,88 (1H, s);

IR (KBr,cm"<1>):1738, 1676.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- diklorenyl]-N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E) - propenyl]-N-[3,5-diklor-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (800 mg) i etanol (30 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (462 mg) og trietylamin (0,87 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 25% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt 1 M saltsyre (1,0 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. En oppløsning av det gjenværende faste stoff i vann (ca. 20 ml) ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (722 mg, utbytte 85%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,80-2, 00 (2H, m) , 2,00-2,10 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,40-3,55 (2H, m), 3,80-4,00 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,53 (5H, m), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,63 (1H, d, J=16,0), 7,56 (1H, t, J=8,0), 7,67 (2H, s), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, sK-

IR (KBr, cm"<1>): 1739, 1674, 1624.

Eksempel 37

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- diklorfenyl]- N-[ 3-( 3-amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 2007)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (300 mg) ble oppløst i 2 M saltsyre (20 ml), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 18% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i 18% vandig acetonitril (20 ml) ble det tilsatt 1 M saltsyre (1,0 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. En oppløsning av det gjenværende faste stoff i vann (ca. 20 ml) ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (233 mg, utbytte 81%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1, 80-2, 00 (2H, m) , 2,00-2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,40-3, 55 (2H, m) , 3,80-4,00 (2H, m), 4,39 (2H, s), 4,53 (2H, d, J=6,0), 4,53 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,56 (1H, t, J=8,0), 7,67 (2H, s), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 7,90 (1H, SK-

IR (KBr, cm"<1>): 3127, 1733, 1673, 1625.

Eksempel 38

Metyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dimetylfenyl]-N- [ 3- ( 3- amidifiofenyl) - 2- ( E) - propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 2429) (a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3, 5- dimetyl- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-dimetylfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (1,75 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (15 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (30 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumklorid-oppløsning (0,31 g i 15 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,57 ml). Den resulterende blanding ble fikk så stå ved romtemperatur i 14 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt 1 M saltsyre (1 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,21 g, utbytte 70%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,80-1, 95 (2H, m) , 2,00-2,10 (2H, m), 2,22 (6H, s), 2,94 (2H, m), 3,26 (2H, m), 4,12 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,35 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, d, J=16,0), 7,17 (2H, s), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s) ;

IR (KBr, cm"<1>):1738, 1676.

(b) Metyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dimetyl-fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3,5-dimetyl-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (1,00 g) i metanol (30 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,62 g) og trietylamin (1,16 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (20 ml) ble det tilsatt 1 M saltsyre (1,0 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. En oppløsning av det gjenværende faste stoff i vann (ca. 20 ml) ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,81 g, utbytte 78%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,75 (2H, m) , 1,98 (2H, m), 2,23 (6H, s), 2,29 (3H, s), 3,25-3,35 (2H, m), 3,73

(3H, s), 3,85 (1H, m), 4,02 (1H, m), 4,18 (1H, m), 4,38 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 6,42 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, d, J=16,0), 7,16 (2H, s), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1743, 1673, 1626.

Eksempel 39

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dimetylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 2011)

Metyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3,5-dimetylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (620 mg) ble oppløst i 2 M saltsyre (20 ml), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 18% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i 18% vandig acetonitril (20 ml) ble det tilsatt 1 M saltsyre (1,0 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. En oppløsning av det gjenværende faste stoff i vann (ca. 20 ml) ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (220 mg, utbytte 57%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,75 (2H, m) , 1,98

(2H, m), 2,23 (6H, s), 2,29 (3H, s), 3,25-3,40 (2H, m), 3,85

(1H, m), 4,02 (1H, m), 4,17 (1H, m), 4,22 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=6,0), 6,43 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,17 (2H, s), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, sK-

IR (KBr, cm"<1>): 3131, 1733, 1673, 1626.

Eksempel 40

N- [ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- trifluormetylfenyl] - N-[3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydro-klorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1969)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-trifluormetylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (321 mg) ble oppløst i 3 M saltsyre (15 ml), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 4 M hydrogenklorid i dioksan (0,5 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. En oppløsning av det gjenværende faste stoff i vann (ca. 15 ml) ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (231 mg, utbytte 75%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,79 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 2,31 (3H, s), 3,40-3,75 (4H, m), 4,32 (2H, s), 4,50

(2H, d, J=6,5), 4,96 (1H, m), 6,47 (1H, dt, J=17,0, 6,5), 6,57

(1H, d, J=17,0), 7,43 (1H, d, J=10,0), 7,54 (1H, d, J=7,5), 7,71 (4H, m), 7,92 (1H, s);

IR (KBr, cm-<1>): 3102, 1734, 1675, 1617.

Eksempel 41

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metylfenyl]- N-[ 3-( 3-amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1949)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-metylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (480 mg) ble oppløst i 3 M saltsyre (15 ml), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (15 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 4 M hydrogenklorid i dioksan (0,5 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (315 mg, utbytte 69%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,78 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,62 (4H, m), 3,71 (2H, s), 4,12 (1H, m), 4,46 (2H, d, J=6,0), 4,70 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,50 (1H, d, J=16,0), 7,02 (1H, d, J=8,5), 7,36 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=8,5), 7,52 (1H, d, J=8,0), 7,67 (1H, d, J=7,5), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,86 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 3067, 1678, 1608, 1497.

Eksempel 42

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-amidinofenyl)- 2- fluor- 2-( Z)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1509)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2- fluor- 2-( Z)- propenyl]- N-[ 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-fenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]sulfamoylacetat (1,41 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (25 ml) og etanol (25 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløs-ning av resten i etanol (30 ml) ble det tilsatt vandig ammonium-kloridoppløsning (0,25 mg i 10 ml) og 28% vandig ammoniakkopp-løsning (0,47 ml). Den resulterende blanding ble fikk så stå ved romtemperatur i 8 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2,0 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol

(15 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 4 M hydrogenklorid i dioksan (0,5 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,00 g, utbytte 75%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>HNMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,81 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,36 (2H, s), 4,56 (2H, d, J=16,5), 4,65 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=39,0), 7,05 (2H, d, J=9,5), 7,40 (2H, d, J=9,5), 7,56 (1H, d, J=8,0), 7,74 (2H, m), 7,81 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 3061, 2985, 1737, 1676, 1507.

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-amidinofenyl)-2-fluor-2-( Z)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-N-[4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (800 mg) i etanol (20 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (515 mg) og trietylamin (0,97 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (2 ml), og blandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 25% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (15 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av saltsyre i dioksan (0,5 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (458 mg, utbytte 54%) som et lysegult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,74 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,28 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,78 (1H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,36 (2H, s), 4,59 (2H, d, J=15,5), 4,71 (1H, m), 5,96 (1H, d, J=39,0), 7,05 (2H, d, J=9,5), 7,41 (2H, d, J=9,5), 7,59 (1H, t, J=7,5), 7,67 (1H, d, J=7,5), 7,76 (1H, d, J=7,5), 7,80 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 3103, 1738, 1673, 1627, 1606.

Eksempel 43

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3- amidino-fenyl) -2-fluor-2-( Z)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydroklorid

(eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 2038)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (265 mg) ble oppløst i 3 M saltsyre (15 ml), og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 15% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i metanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,2 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum. En oppløsning av det gjenværende faste stoff i vann (ca. 15 ml) ble lyofilisert, hvorved man fikk tittelforbindelsen (218 mg, utbytte 86%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,74 (2H, m) , 2,05 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,72 (1H, m), 3,82 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,59 (2H, d, J=15,5), 4,71 (1H, m), 5,95 (1H, d, J=38,0), 7,06 (2H, d, J=9,0), 7,42 (2H, d, J=9,0), 7,59 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,76 (1H, d, J=8,0), 7,81 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1734, 1673, 1627.

Eksempel 44

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)-3, 5- dikarbamoyl-fenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1506)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 3, 5- dikarba-moyl- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-dikarbamoylfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (0,84 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (25 ml) og etanol (25 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1,5 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (25 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,15 g i 5 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (0,35 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer og fikk stå i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 17,5% vandig acetonitril som et elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (0,20 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,17 g, utbytte 20%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,85-2, 00 (4H, m) , 2, 95-3,05 (2H, m), 3,20-3, 30 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,25-4,35 (1H, m), 4,45 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6,0), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,61 (1H, d, J=16,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,61 (2H, s), 7,67 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);

Masse (FAB, m/z): 587 [M+H].

(b) Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dikarba-moylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3,5-dikarbamoyl-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (0,17 g) i etanol (20 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (1,67 g) og trietylamin (1,68 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 17,5% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (5 ml) ble det tilsatt en 4 M opp-løsning av hydrogenklorid i dioksan (0,10 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,08 g, utbytte 43%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,75-2,00 (4H, m), 2,28 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m) , 4,20 (2H, q, J=7,0), '4,30-4,40 (1H, m) , 4,45 (2H, s) , 4,51 (2H, d, J=6,0), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,61 (1H, d, J=16,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,64 (2H, s), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);

Masse (FAB, m/z): 628 [M+H].

Eksempel 45

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dikarbamoylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddiksyredihydro-klorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 2035)

Etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3,5-dikarbamoylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetatdihydroklorid (0,07 g) ble oppløst i 3 M saltsyre (10 ml), og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 10% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. En oppløsning av det faste stoff i 1 M saltsyre (0,30 ml) ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,05 g, utbytte 69%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,75-2,00 (4H, m) , 2,27 (3H, s), 3,45-3,55 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,32 (2H, s), 4,35-4,40 (1H, m), 4,51 (2H, d, J=6,0), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,60 (1H, d, J=16,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,63 (2H, s), 7,67 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,87 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>):1729, 1668.

Eksempel 46

Etyl- N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 2-metylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 1491)

(a) Etyl- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-[ 5- karbamoyl- 2-metyl- 4-( piperidin- 4- yloksy) fenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-karbamoyl-2-metylfenyl]-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat (2,10 g) ble oppløst i en blanding av diklormetan (25 ml) og etanol (25 ml). Hydrogenkloridgass ble sendt gjennom blandingen i et isbad i 1 time. Den resulterende blanding ble omrørt i en lukket reaksjonsbeholder ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, og til en oppløsning av resten i etanol (25 ml) ble det tilsatt vandig ammoniumkloridoppløsning (0,59 g i 5 ml) og 28% vandig ammoniakkoppløsning (1,34 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer og fikk stå i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 17,5% vandig acetonitril som et elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (20 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan (1,40 ml), og oppløsningen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,18 g, utbytte 57%) som et fargeløst, amorft stoff.

<:>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1, 85-1, 95 (2H, m) , 2,10-2,20 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,05-3,15 (2H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,25-4,30 (1H, m), 4,36 (1H, d, J=14,0), 4,45-4,50 (1H, m), 4,51 (1H, d, J=14,0), 4,80 (1H, m), 6,40-6,55 (2H, m), 6,48 (1H, s), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,77 (1H, s), 7,83 (1H, SK-

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1673, 1657.

(b) Etyl- N- [ 4- ( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy) - 5- karbamoyl- 2-metylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetatdihydroklorid

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[5-karbamoyl-2-metyl-4-(piperidin-4-yloksy)fenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (1,00 g) i etanol (50 ml) ble det tilsatt etylacetimidathydroklorid (0,59 g) og trietylamin (1,33 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og fikk stå i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 20% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. Til en oppløsning av det faste stoff i etanol (10 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i dioksan

(1,00 ml), og blandingen ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,98 g, utbytte 92%) som et fargeløst, amorft stoff.

<2>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,75-1, 90 (2H, m) , 2,00-2,15 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,50-3, 60 (2H, m) , 3,70-3,80 (1H, m), 3,80-3, 90 (1H, m), 4,21 (2H, q, J=7,0), 4,25-4,30 (1H, m), 4,36 (1H, d, J=14,0), 4,45-4,50 (1H, m), 4,51 (1H, d, J=14,0), 4,87 (1H, m), 6,40-6,55 (2H, m), 7,19 (1H, s), 7,56 (1H, t, J=8,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, J=8,0), 7,82 (1H, s), 7,84 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1737, 1672, 1622.

Eksempel 47

N-[ 4-( l- acetimidoylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 2- metylfenyl]- N-[ 3-( 3- amidinofenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoyleddik- syredihydroklorid (eksemplifikasjonsforbindelsesnummer 2020)

Etyl-N-[4- (l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-5-karbamoyl-2-metylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-sulfamoylacetatdihydroklorid (0,80 g) ble oppløst i 3 M saltsyre (40 ml) , og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av preparativ HPLC (YMC-Pack ODS YMC) under anvendelse av 12,5% vandig acetonitril som elueringsmiddel, hvorved man fikk et amorft stoff. En oppløsning av det faste stoff i 1 M saltsyre (3,00 ml) ble konsentrert til tørrhet under vakuum, hvorved man fikk tittelforbindelsen (0,71 g, utbytte 92%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,75-1, 90 (2H, m) , 2,00-2,15 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55-3, 65 (1H, m) , 3, 65-3, 80 (1H, m), 3,80-3, 95 (1H, m), 4,20-4,30 (lH, m), 4,22 (1H, d, J=15,0), 4,41 (1H, d, J=15,0), 4,45-4,55 (1H, m), 4,86 (1H, m), 6,40-6,55 (2H, m), 7,18 (1H, s), 7,55 (1H, t, J=7,0), 7,70 (1H, d, J=7,0), 7,72 (1H, d, J=7,0), 7,83 (1H, s), 7,84 (1H, s);

IR (KBr, cm"<1>): 1730, 1672.

Referanseeksempel 1

3- cyancinnamaldehyd

Til en oppløsning av 3-cyanbenzaldehyd (4,5 g) i toluen (200 ml) ble det tilsatt (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd (13,6 g) , og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, og så ble produktet rekrystallisert fra en blanding av toluen og heksan, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,09 g, utbytte 57%) som lysegule nålkrystaller.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 6,76 (1H, dd, J=16,0, 7,5), 7,46 (1H, d, J=16,0), 7,58 (1H, t, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,80 (1H, d, J=8,0), 7,84 (1H, s), 9,75 (1H, d, J=7,5).

Referanseeksempel 2

3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propen- l- ol

Til en oppløsning av 3-cyancinnamaldehyd (3,00 g) i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (70 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (1,32 g) og ceriumklorid (2,49 g) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1,5 time. Etter tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid ble reaksjonsblandingen ekstrahert med diklormetan tre ganger. Ekstraktanten ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,27 g, kvantitativt utbytte) som en lysegul olje.

<l>H NMR (500 MHz, CDC13) 6 ppm: 4,37 (2H, m) , 6,43 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,62 (1H, d, J=16,0), 7,43 (1H, t, J=8,0), 7,52 (1H, d, J=8,0), 7,60 (1H, d, J=8,0), 7,65 (1H, s).

Referanseeksempel 3

[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] etylkarbonat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (403 mg) i diklormetan (6 ml) ble det tilsatt pyridin (1 ml) og så dråpevis tilsatt etylklorformiat (0,38 ml) i et isbad. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Deretter ble vandig ammoniumklorid tilsatt til reaksjonsblandingen, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktanten ble vasket med vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 4/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(492 mg, utbytte 84%) som en fargeløs olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 4,24 (2H, q, J=7,0), 4,80 (2H, d, J=5,5), 6,36 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,67 (1H, d, J=16,0), 7,44 (1H, t, J=8,0), 7,55 (1H, d, J=8,0), 7,61 (1H, d, J=8,0), 7,66 (1H, s).

Referanseeksempel 4

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) nitrobenzen

Til en suspensjon av natriumhydrid (2,2 g) vasket med heksan i N,N-dimetylacetamid (150 ml) ble det tilsatt l-.t-butoksykarbonyl-4-hydroksypiperidin (10,1 g) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 4-fluornitrobenzen i løpet av 20 minutter, og den mørkebrune reaksjonsoppløsning ble omrørt i 4 timer. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt mettet, vandig ammoniumklorid for å stanse reaksjonen. Den resulterende blanding ble ekstrahert med t-butylmetyleter tre ganger, og ekstraktanten ble vasket med vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat =2/1som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (11,9 g, utbytte 74%) som et lysegult, fast stoff.

<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,43 (9H, s) , 1,76 (2H, m) , 1,91 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,65 (2H, m), 4,56 (1H, m), 6,91 (2H, d, J=9,0), 8,15 (2H, d, J=9,0),

Referanseeksempel 5

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) anilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)nitrobenzen (11,9 g) i metanol (100 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (1,9 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(10,7 g, utbytte 99%) som et lyserødt, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,46 (9H, s) , 1,71 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,26 (1H, m) , 6,63 (2H, d, J=8,5), 6,76 (2H, d, J=8,5).

Referanseeksempel 6

N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl] etansulfonamid

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)anilin (10,6 g) og pyridin (8 ml) i diklormetan (75 ml) ble det dråpevis tilsatt etansulfonylklorid (4,1 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter tilsetning av metanol (1 ml) ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (11,7 g, utbytte 84%) som et lyst rosa, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,38 (3H, t, J=8,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,07 (2H, q, J=8,0), 3,34 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,42 (1H, m), 6,88 (2H, d, J=9,0), 7,17 (2H, d, J=9,0) .

Referanseeksempel 7

N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] etansulfonamid

Til en suspensjon av [3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl] etylkarbonat (1,04 g) og N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]etansulfonamid (1,15 g) i tetrahydrofuran (9 ml) ble det tilsatt tris(dibenzylidenaceton)palladium-kloroform-kompleks (0,077 g) og trifenylfosfin (0,039 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 8/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,57 g, kvantitativt utbytte) som en lysegul olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,42 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,06 (2H, q, J=7,0), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,42 (2H, d, J=7,0), 4,44 (1H, m), 6,28 (1H, dt, J=15,5, 7,0), 6,42 (1H, d, J=15,5), 6,89 (2H, d, J=9,0), 7,26 (2H, d, J=9,0), 7,40 (1H, t, J=7,5), 7,52 (2H, m), 7,56 (1H, s).

Referanseeksempel 8

3-( 3- cyanfenyl)- 2- metyl- 2-( E)- propenal

Til en oppløsning av 3-cyanbenzaldehyd (2,62 g) i toluen (90 ml) ble det tilsatt 2-(trifenylfosforanyliden)-propionaldehyd (8,28 g), og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,61 g, utbytte 76%) som lysegule nålkrystaller.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,07 (3H, s) , 7,25 (1H, bs), 7,59 (1H, t, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,74 (1H, d, J=8,0), 7,79 (1H, s), 9,63 (1H, s).

Referanseeksempel 9

3-( 3- cyanfenyl)- 2- metyl- 2-( E)- propen- l- ol

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-metyl-2-(E)-propenal (2,00 g) i en blanding av diklormetan (30 ml) og etanol (60 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (0,83 g) og ceriumklorid (1,30 g) i et isbad, og det ble omrørt ved den samme temperatur i 3 timer. Etter tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid ble reaksjonsblandingen ekstrahert med diklormetan tre ganger. Ekstraktanten ble vasket med vann og saltopp-løsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,05 g, kvantitativt utbytte) som en lysegul olje.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,87 (3H, s) , 4,22 (2H, m), 6,52 (1H, bs), 7,42-7,52 (3H, m), 7,55 (1H, s).

Referanseeksempel 10

[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2- metyl- 2-( E)- propenyl] etylkarbonat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-metyl-2-(E)-propen-l-ol (2,00 g) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt pyridin (3 ml) og så dråpevis tilsatt etylklorformiat (1,30 ml) i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 4/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,46 g, utbytte 87%) som en fargeløs olje.

<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,90 (3H, s), 4,25 (2H, q, J=7,0), 4,70 (2H, s) , 6,53 (1H, bs) , 7,43-7,55 (4H, m).

Referanseeksempel 11

N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-cyanfenyl)- 2- metyl- 2-( E)- propenyl] etanesulfonamid

Til en suspensjon av [3-(3-cyanfenyl)-2-metyl-2-(E)-propenyl]etylkarbonat (1,10 g) og N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]etansulfonamid (1,15 g) i tetrahydrofuran (9 ml) ble det tilsatt tris(dibenzylidenaceton)palladium-kloroform-kompleks (78 mg) og trifenylfosfin (39 mg), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 12/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,58 g, utbytte 36%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,42 (3H, t, J=7,5), 1,47 (9H, s), 1,75 (2H, m), 1,89 (3H, s), 1,91 (2H, m) , 3,07 (2H, q, J=7,5), 3,34 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,37 (2H, s), 4,45 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,89 (2H, d, J=9,0), 7,26 (2H, d, J=9,0), 7,32 (1H, d, J=8,0),. 7,35 (1H, s) , 7,38 (1H, t, J=8,0), 7,48 (1H, d, J=8,0).

Referanseeksempel 12

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]-sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)anilin (4,39 g) og pyridin (2,4 ml) i diklormetan (30 ml) ble det tilsatt etylklorsulfonylacetat (2,4 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Etter tilsetning av metanol (0,5 ml) ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,96 g, utbytte 75%) som en blekrød olje.

<L>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,89 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 4,44 (1H, m), 6,89 (2H, d, J=8,5), 7,27 (2H, d, J=8,5).

Referanseeksempel 13

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,80 g) , etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-fenyl]sulfamoylacetat (2,21 g) og trifenylfosfin (1,70 g) i diklormetan (40 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (1,0 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 10/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,15 g, utbytte 74%) som en fargeløs olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,45 (1H, m), 4,47 (2H, d, J=6,0), 6,24 (1H, dt, J=15,5, 6,0), 6,40 (1H, d, J=15,5), 6,90 (2H, d, J=8,5), 7,39 (3H, m), 7,51 (2H, m), 7,55 (1H, s) .

Referanseeksempel 14

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 2- metylnitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (6,04 g), 3-metyl-4-nitrofenol (4,59 g) og trifenylfosfin (10,20 g) i diklormetan (100 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (6,1 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (6,04 g, utbytte 60%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,48 (9H, s) , 1,78 (2H, m) , 1,94 (2H, m), 2,62 (3H, s), 3,38 (2H, m), 3,69 (2H, m), 4,58 (1H, m), 6,80 (2H, m), 8,08 (1H, d, J=9,5).

Referanseeksempel 15

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 2- metylanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-2-metylnitrobenzen (3,23 g) i metanol (30 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,21 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,02 g, utbytte 99%) som en blekrød olje.

<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,70 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,12 (3H, s), 3,27 (2H, m), 3,71 (2H, m) , 4,26 (1H, m), 6,59-6,69 (3H, m).

Referanseeksempel 16

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 2- metylfenyl]-sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-2-metylanilin (3,00 g) og pyridin (1,6 ml) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (1,6 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 13 timer. Etter tilsetning av metanol (1 ml) ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,35 g, utbytte 53%) som et lysegult, fast stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m) , 2,38 (3H, s), 3,34 (2H, m) , 3,68 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 4,43 (1H, m), 6,73 (1H, dd, J=8,5, 3,0), 6,80 (1H, d, J=3,0), 7,34 (1H, d, J=8,0).

Referanseeksempel 17

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 2- metylfenyl]-N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,48 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-2-metylfenyl]sulfamoylacetat (1,37 g) og trifenylfosfin (0,94 g) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,57 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 11/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,80 g, kvantitativt utbytte) som et blekgult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,35 (3H, s), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,99 (1H, d, J=15,0), 4,12 (1H, d, J=15,0), 4,27 (1H, dd, J=15,0, 6,0), 4,31 (2H, m), 4,44 (1H, m) , 4,50 (1H, dd, J=15,0, 6,0), 6,28 (1H, dt, J=16,5, 6,0), 6,32 (1H, d, J=16,5), 6,76 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,79 (1H, d, J=3,0), 7,39 (1H, d, J=9,0), 7,41 (1H, d, J=7,5), 7,52 (3H, m).

Referanseeksempel 18

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metoksynitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (3,02 g), 2-metoksy-4-nitrofenol (2,54 g) og trifenylfosfin (10,20 g) i diklormetan (60 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (3,1 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 5/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,36 g, utbytte 82%) som en blekgul olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,83 (2H, m) , 1,96 (2H,'m), 3,33 (2H, m) , 3,77 (2H, m) , 3,94 (3H, s) , 4,61 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=9,0), 7,76 (1H, d, J=2,0), 7,87 (1H, dd, J=9,0, 2, 0) .

Referanseeksempel 19

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metoksyanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-metoksynitrobenzen (4,36 g) i metanol (60 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,25 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 65 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,03 g, utbytte 51%) som en blekrød olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,46 (9H, s) , 1,71 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,80 (3H, s) , 4,15 (1H, m), 6,19 (1H, dd, J=8,5, 3,0), 6,29 (1H, d, J=3,0), 6,76 (1H, d, J=8,5).

Referanseeksempel 20

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metoksyfenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-metoksyanilin (2,00 g) og pyridin (1,0 ml) i diklormetan (40 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (1,0 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer og så ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,56 g, utbytte 87%) som en lyse-rød olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,32 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,76 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,78 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,92 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 4,36 (1H, m), 6,82 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 6,88 (1H, d, J=9,0), 6,96 (1H, d, J=2,5).

Referanseeksempel 21

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metoksyfenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (338 mg), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-metoksyfenyl]sulfamoylacetat (823 mg) og trifenylfosfin (1000 mg) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,43 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 12/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (985 mg, utbytte 76%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,37 (3H, t, J=7,0), 1,48 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,93 (2H, m) , 3,27 (2H, m), 3,80 (2H, m), 3,84 (3H, s), 4,02 (2H, s), 4,32 (2H, q, J=7,0), 4,43 (1H, m), 4,50 (2H, d, J=7,0), 6,27 (1H, dt, J=15,5, 7,0), 6,42 (1H, d, J=15,5), 6,92 (1H, d, J=8,0), 7,03 (1H, dd, J=8,0, 3,0), 7,05 (1H, d, J=3,0), 7,42 (1H, t, J=8,0), 7,53 (2H, m), 7,58 (1H, s) .

Referanseeksempel 22

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- fluornitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (3,02 g), 2-fluor-4-nitrofenol (2,36 g) og trifenylfosfin (5,11 g) i diklormetan (60 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (3,1 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 5/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,71 g, utbytte 73%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,48 (9H, s) , 1,84 (2H, m), 1,97 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,66 (1H, m), 7,05 (1H, m), 8,04 (2H, m).

Referanseeksempel 23

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- fluoranilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-fluornitrobenzen (3,71 g) i metanol (50 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,30 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,27 g, utbytte 97%) som et blekrødt, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,46 (9H, s), 1,72 (2H, m) , 1,86 (2H, m), 3,23 (2H, m), 3,75 (2H, m), 4,17 (1H, m), 6,35 (1H, dd, J=8,5, 3,0), 6,44 (1H, dd, J=12,5, 3,0), 6,82 (1H, dd, J=9,0, 8,5).

Referanseeksempel 24

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- fluorfenyl] - sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-fluoranilin (1,49 g) og pyridin (0,77 ml) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (0,77 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,58 g, utbytte 71%) som en blekrød olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,77 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,72 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 4,42 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J=9,0, 8,5), 7,04 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,17 (1H, dd, J=ll,5, 3,0).

Referanseeksempel 25

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- fluorfenyl]-N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,40 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3- fluorfenyl]sulfamoylacetat (1,15 g) og trifenylfosfin (0,85 g) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,51 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 10/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,21 g, utbytte 81%) som et blekgult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,77 (2H, m), 1,91 (2H, m), 3,34 (2H, m) , 3,70 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,46 (1H, m), 4,47 (2H, d, J=7,0), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,98 (1H, dd, J=9,0, 8,5), 7,20 (1H, dd, J=8,5, 2,0), 7,27 (1H, m), 7,40 (1H, dd, J=8,0, 7,0), 7,52 (1H, d, J=7,0), 7,53 (1H, d, J=8,0), 7,56 (1H, s).

Referanseeksempel 26

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- klornitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (3,32 g), 2-klor-4-nitrofenol (2,36 g) og trifenylfosfin (5,11 g) i diklormetan (60 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (3,1 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 5/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,90 g, utbytte 76%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,48 (9H, s), 1,84-1,98 (4H, m), 3,54 (2H, m), 3,62 (2H, m), 4,73 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=9,0), 8,14 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,31 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 27

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- kloranilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-klornitrobenzen (2,40 g) i eddiksyre (50 ml) ble det tilsatt sinkpulver (5,60 g) i fire porsjoner ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,99 g, utbytte 87%) som en orange olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,77 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,72 (2H, m), 4,26 (1H, m), 6,52 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,73 (1H, d, J=3,0), 6,80 (1H, d, J=9,0).

Referanseeksempel 28

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- klorfenyl]-sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-kloranilin (1,50 g) og pyridin (0,56 ml) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (0,74 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,19 g, utbytte 54%) som en blekrød olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,79-1, 92 (4H, mj , 3,46 (2H, m), 3,64 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,52 (1H, m), 6,94 (1H, d, J=9,0), 7,22 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, d, J=2,5).

Referanseeksempel 29

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- klorfenyl]-N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2- ( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,40 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-klorfenyl]sulfamoylacetat (1,19 g) og trifenylfosfin (0,79 g) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,50 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 10/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,20 g, utbytte 78%) som et blekrødt, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,79-1, 92 (4H, m), 3,47 (2H, m) , 3,62 (2H, m) , 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,47 (2H, d, J=6,5), 4,55 (1H, m), 6,23 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,94 (1H, d, J=9,0), 7,32- (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,41 (1H, t, J=7,5), 7,50-7,58 (4H, m).

Referanseeksempel 30

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- trifluormetylnitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (1,45 g), 2-trifluormetyl-4-nitrofenol (1,38 g) [som ble fremstilt fra 3-trifluormetylnitrobenzen i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Org. Chem., 63, 4199 (1998)] og trifenylfosfin (2,27 g) i diklormetan (65 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (1,4 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,28 g, utbytte 88%) som en blekgul olje.

<*>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,49 (9H, s) , 1,88-1,99 (4H, m), 3,51 (2H, m), 3,64 (2H, m), 4,83 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=9,0), 8,41 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,53 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 31

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- trifluormetylanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-trifluormetylnitrobenzen (2,28 g) i metanol (50 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,20 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,69 g, utbytte 80%) som en blekrød olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,76-1,88 (4H, m), 3,43 (2H, m) , 3,59 (2H, m), 4,46 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,83 (1H, d, J=9,0), 6,91 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 32

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- trifluormetylfenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-trifluormetylanilin (1,69 g) og pyridin (0,49 ml) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (0,76 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,74 g, utbytte 73%) som en lyserød olje.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,48 (9H, s), 1,83-1,94 (4H, m), 3,48-3,60 (4H, m), 3,91 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,65 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=9,0), 7,52 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,56 (1H, d, J=2,5).

Referanseeksempel 33

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- trifluormetylfenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,57 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-trifluormetylfenyl]sulfamoylacetat (1,74 g) og trifenylfosfin (1,07 g) i diklormetan (27 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,65 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 12/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,06 g, utbytte 93%) som et fargeløst, amorft stoff. .<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,82-1,92 (4H, m), 3,46-3,62 (4H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,48 (2H, d, J=6,5), 4,66 (1H, m), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,98 (1H, d, J=7,5), 7,41 (1H, dd, J=8,0, 7,5), 7,52 (2H, m), 7,57 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,72 (1H, d, J=2,0).

Referanseeksempel 34

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metylnitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (3,62 g), 2-metyl-4-nitrofenol (2,55 g) og trifenylfosfin (5,25 g) i diklormetan (100 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (3,2 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk den urensede, ønskede forbindelse (4,07 g) som en blekgul olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,48 (9H, s) , 1,84 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,49 (2H, m), 3,62 (2H, m), 4,66 (1H, m), 6,86 (1H, d, J=8,5), 8,07 (2H, m).

Referanseeksempel 35

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metylanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-metylnitrobenzen (4,07 g) i metanol (40 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,41 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,73 g, totrinns utbytte, fra referanseeksempel 41, 53%) som en blekrød ol je.

<X>HNMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s) , 1,74 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,25 (1H, m), 6,47 (1H, dd, J=8,5, 2,5), 6,53 (1H, d, J=2,5), 6,68 (1H, d, J=8,5).

Referanseeksempel 36

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metylfenyl]-sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-metylanilin (1,63 g) og pyridin (0,81 ml) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (0,86 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter tilsetning av metanol (0,5 ml) ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,84 g, utbytte 76%) som et lysebrunt, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,22 (3H, s) , 3,43 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 4,48 (1H, m), 6,79 (1H, d, J=8,0), 7,12 (2H, m).

Referanseeksempel 37

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metylfenyl]-N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,64 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-metylfenyl]sulfamoylacetat (1,84 g) og trifenylfosfin (1,26 g) i diklormetan (40 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,76 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 12/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,90 g, utbytte 79%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,78 (2H, m), 1,89 (2H, m), 2,21 (3H, s), 3,44 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,46 (2H, d, J=6,5), 4,50 (1H, m), 6,24 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,80 (1H, d, J=8,0), 7,24 (2H, m), 7,40 (1H, t, J=8,0), 7,50 (1H, d, J=7,5), 7,52 (lH,'d, J=8,0), 7,56 (1H, s).

Referanseeksempel 38

3- brom- 5- cyantoluen

Til en oppløsning av 3,5-dibromtoluen (10,00 g) i 1-metyl-2-pyrrolidon (70 ml) ble det tilsatt kobber(I)cyanid (5,20), og blandingen ble omrørt ved 200 °C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom vann og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 1 M saltsyre, vann og saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 9/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,70 g, utbytte 21%).

<X>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,39 (3H, s) , 7,40 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,60 (1H, s).

Referanseeksempel 39

3-( 3- cyan- 5- metylfenyl)- 2-( E)- propen- l- ol

Katekolboran (1,07 ml) ble tilsatt til 1-t-butyl-dimetylsilyloksy-2-propyn (1,70 g), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og til denne blandingen ble det tilsatt toluen (20 ml), 3-brom-5-cyantoluen (1,40 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium-kompleks (0,42 g) og en 20% oppløsning av natriumetoksid i etanol (3,40 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 100 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og eter. Ekstrakten ble vasket med 1 M vandig natriumhydroksid, vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så kon-, sentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk et silyleterderivat (1,50 g).

Til en oppløsning av silyleterderivatet i tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt en 1 M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (7 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,54 g, totrinns utbytte 43%) som en gul olje.

<J>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 ppm: 2,38 (3H, s), 4,35 (2H, d, J=5,0), 6,40 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,33 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,46 (1H, s).

Referanseeksempel 40

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-cyan- 5- metylfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyan-5-metylfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,54 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetat (1,50 g) og trifenylfosfin (1,10 g) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,66 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,70 g, utbytte 91%) som et amorft stoff.

<X>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1, 65-1,80 (2H, m) , 1,85-2, 00 (2H, m), 2,36 (3H,

s), 3,25-3, 40 (2H, m) , 3, 60-3,75 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,30

(2H, q, J=7,0), 4,40-4,50 (3H, m), 6,21 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,36 (1H, d, J=16,0), 6,90 (2H, m), 7,30-7,45 (5H, m).

Referanseeksempel 41

3-( 3- cyan- 4- fluorfenyl)- 2-( E)- propen- l- ol

Katekolboran (1,07 ml) ble tilsatt til 1-t-butyl-dimetylsilyloksy-2-propyn (1,70 g), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og til denne blandingen ble det tilsatt toluen (20 ml), 5-brom-2-fluorbenzonitril (1,43 g), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium-kompleks (0,42 g) og en 20% oppløsning av natriumetoksid i etanol (3,4 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 100 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og eter. Ekstrakten ble vasket med 1 M vandig natriumhydroksid, vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk et silyleterderivat (1,33 g).

Til en oppløsning av silyleterderivatet i tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt en 1 M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (6 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjons blandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3,2->l/l som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,48 g, totrinns utbytte 37%) som en gul olje.

<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 4,30-4, 40 (2H, m) , 6,35 (1H, dt, J-16,0, 5,0), 6,59 (1H, d, J=16,0), 7,18 (1H, m), 7,55-7, 65 (2H, m) .

Referanseeksempel 42

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-cyan- 4- fluorfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyan-4-fluorfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,48 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetat (1,30 g) og trifenylfosfin (1,00 g) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,60 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,53 g, utbytte 93%) som et amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,97 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,40-4,50 (3H, m), 6,16 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,37 (1H, d, J=16,0), 6,91 (2H, d, J=9,0), 7,14 (1H, m), 7,38 (2H, d, J=9,0), 7,45-7,55 (2H, m).

Referanseeksempel 43

3-[ 3-[ N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl] amino]-1-( E)- propenyl] benzonitril

En suspensjon av 3-cyancinnamaldehyd (6,0 g), 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)anilin (11,3 g) og molekyl-siler 5Å (15,0 g) i toluen (30 ml) ble varmet opp under refluks i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble rekrystallisert fra en blanding av diklormetan og eter, hvorved man fikk et iminderivat (12,9 g).

Til en suspensjon av iminderivatet i etanol (200 ml) ble det tilsatt en katalytisk mengde ceriumklorid og så natriumborhydrid (1,1 g) i et isbad. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og fordelt mellom vann og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk et gult, fast stoff. Det faste stoff ble vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (10,0 g, utbytte 60%) som blekgule krystaller.

<X>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,46 (9H, s) , 1,60-1,80 (2H, m), 1,80-1, 95 (2H, m) , 3,20-3,35 (2H, m), 3, 65-3,80 (2H, m), 3,93 (2H, dd, J=5,5, 1,0), 4,28 (1H, m), 6,39 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,61 (1H, d, J=16,0), 6,61 (2H, d, J=9,0), 6,81 (2H, d, J=9,0), 7,41 (1H, t, J=7,5), 7,51 (1H, d, J=7,5), 7,57 (1H, d, J=7,5) , 7,63 (1H, s) .

Referanseeksempel 44

3-[ 3-[ N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]-N-metylamino]- 1-( E)- propenyl] benzonitril

Til en suspensjon av 3-[3-[N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril

(1000 mg) og paraformaldehyd (138 mg) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,26 ml) og natriumcyanborhydrid (144 mg) i et isbad. Blandingen bie omrørt ved romtemperatur over natten, og så ble metanol (20 ml) tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved 30 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt

mellom vann og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltopp-løsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(761 mg, utbytte 74%) som en gul olje.

<*>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,72 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,92 (3H, s), 3,28 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,02

(2H, d, J=5,0), 4,29 (1H, m) , 6,32 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,51 (1H, d, J=16,0), 6,72 (2H, d, J=9,0), 6,86 (2H, d, J=9,0), 7,39 (1H, t, J=7,5), 7,49 (1H, d, J=7,5), 7,56 (1H, d, J=7,5), 7,62 (1H, s) .

Referanseeksempel 45

3-[ 3-[ N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- Nr etylamlno]- 1-( E)- propenyl] benzonitril

Til en oppløsning av 3-[3-[N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril (1000 mg) og acetaldehyd (0,52 ml) i en blanding av diklormetan (10 ml) og metanol (20 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,26 ml) og natriumcyanborhydrid (14 4 mg) i et isbad. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer og så ved romtemperatur over natten. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann, og blandingen ble så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktanten ble vasket med saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 4/l->2/l som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (661 mg, utbytte 62%) som en gul olje.

<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,16 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,72 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,36 (2H, q, J=7,0), 3,71 (2H, m), 4,01 (2H, d, J=5,0), 4,26 (1H, m) , 6,31 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,50 (1H, d, J=16,0), 6,69 (2H, d, J=9,0), 6,84 (2H, d, J=9,0), 7,39 (1H, t, J=7,5), 7,49 (1H, d, J=7,5), 7,55 (1H, d, J=7,5), 7,61 (1H, s).

Referanseeksempel 4 6

3-[ 3-[ N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-isopropylamino]- 1-( E)- propenyl] benzonitril

Til en oppløsning av 3-[3-[N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril (1500 mg) i aceton (20 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,20 ml) og natriumcyanborhydrid (214 mg) i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og så varmet opp under refluks i 8 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat =4/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (583 mg, utbytte 35%) som en lysegul olje.

<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,18 (6H, d, J=6,5), 1,46 (9H, s), 1,60-1,80 (2H, m), 1,80-1,95 (2H, m), 3,26 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,91 (2H, d, J=4,5), 4,00 (1H, m), 4,26 (1H, m), 6,33 (1H, dt, J=16,0, 4,5), 6,53 (1H, d, J=16,0), 6,73 (2H, d, J=9,0), 6,82 (2H, d, J=9,0), 7,38 (1H, t, J=7,5), 7,47 (1H,

d, J=7,5), 7,53 (1H, d, J=7,5), 7,60 (1H, s).

Referanseeksempel 47

3-[ 3-[ N- benzyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)-fenyl] amino]- 1-( E)- propenyl] benzonitril

Til en oppløsning av 3-[3-[N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril

(1000 mg) og benzaldehyd (0,52 ml) i en blanding av diklormetan (10 ml) og metanol (20 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,26 ml) og natriumcyanborhydrid (144 mg) i et isbad. Blandingen ble varmet opp under refluks i 10 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 4/l->2/l som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (924 mg, utbytte 76%) som en lysegul olje.

<L>H NMR (270 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,46 (9H, s), 1,70 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,26 (2H, m), 3,69 (2H, m) , 4,11 (2H, d, J=5,0), 4,26 (1H, m), 4,52 (2H, s), 6,32 (1H, dt, J=16,0,. 5,0), 6,48 (1H, d, J=16,0), 6,71 (2H, d, J=9,0), 6,81 (2H, d, J=9,0), 7,20-7,60 (9H, m).

Referanseeksempel 48 N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] acetamid

Til en oppløsning av 3-[3-[N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril (503 mg) og pyridin (0,14 ml) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt eddiksyreanhydrid (0,13 ml) i et isbad. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = l/l-*etylacetat som elueringsmiddel, hvorved man fikk gule krystaller. Krystallene ble vasket med diisopropyleter, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (403 mg, utbytte 50%) som blekgule krystaller.

<X>H NMR (270 MHz, CDCI3) 6 ppm: 1,47 (9H, s) , 1,88 (3H, s), 1,70-1,95 (4H, m), 3,33 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,41 (2H, d, J=5,5), 4,47 (1H, m), 6,32 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,38 (1H, d, J=16,0), 6,91 (2H, d, J=9,0), 7,07 (2H, d, J=9,0), 7,40 (1H, t, J=8,0), 7,51 (1H, d, J=8,0), 7,55 (1H, d, J=8,0), 7,58 (1H, s).

Referanseeksempel 4 9

N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl]- 2- hydroksyacetamid

Til en oppløsning av 3-[3-[N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril (1000 mg) og pyridin (0,28 ml) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt acetoksyacetylklorid (0,27 ml) i et isbad. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk det ønskede mellomprodukt (1232 mg) som et fargeløst, amorft stoff.

Til en oppløsning av mellomproduktet i metanol (20 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (640 mg). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktanten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(977 mg, utbytte 86%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,76 (2H, m) , 1,93 (2H, m) , 3,28-3,40 (2H, m), 3, 60-3,80 (2H, m), 3,81 (2H, d, J=4,5), 4,46 (2H, d, J=6,5), 4,47 (1H, m), 6,30 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,44 (1H, d, J=16,0), 6,93 (2H, d, J=9,0), 7,07 (2H, d, J=9,0), 7,42 (1H, t, J=7,5), 7,53 (1H, d, J=7,5), 7,56 (1H, d, J=7,5), 7,59 (1H, s).

Referanseeksempel 50

Etyl- 2-[ N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] amino] acetat

Til en oppløsning av 3-[3-[N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril (1,00 g) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (0,96 g) og etylbromacetat (0,62 ml). Blandingen ble omrørt ved 70 °C i 9 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,31 g, utbytte kvantitativt) som en gul olje.

<X>HNMR (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,26 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,71 (2H, m), 1,88 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,03 (2H, m), 4,15-4,35 (5H, m), 6,36 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 6,65 (2H, d, J=9,0), 6,83 (2H, d, J=9,0), 7,40 (1H, t, J=7,5), 7,50 (1H, d, J=7,5), 7,57 (1H, d, J=7,5), 7,63 (1H, s).

Referanseeksempel 51

Etyl- 2-[ N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] amino] propionat

Til en oppløsning av 3-[3-[N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril (1200 mg) i N,N-dimetylformamid (20 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (1710 mg) og etyl-2-brompropionat (1,5 ml). Blandingen ble omrørt ved 100 °C i 12 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(882 mg, utbytte 60%) som en gul olje.

<X>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,24 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,50 (3H, d, J=7,0), 1,71 (2H, m) , 1,87 (2H, m) , 3,27 (2H, m), 3,70 (2H, m), 4,17 (2H, q, J=7,0), 4,01-4,32 (3H, m), 4,38 (1H, q, J=7,0), 6,36 (1H, dt, J=16,0, 4,5), 6,57 (1H, d, J=16,0), 6,73 (2H, d, J=9,0), 6,82 (2H, d, J=9,0), 7,39 (1H, t, J=8,0), 7,49 (1H, d, J=8,0), 7,55 (1H, d, J=8,0), 7,61 (1H, s) .

Referanseeksempel 52

Etyl- N-( 4- metoksymetoksyfenyl) sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-metoksymetoksyanilin (20,9 g) og pyridin (33 ml) i diklormetan (400 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (18,0 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(28,0 g, utbytte 67%) som en brun olje.

<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 3,48 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 5,16 (2H, s) , 7,03 (2H, d, J=9,0), 7,28 (2H, d, J=9,0).

Referanseeksempel 53

Etyl- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-( 4- metoksymetoksyfenyl) sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,525 g), etyl-N-(4-metoksymetoksyfenyl)sulfamoylacetat (1,00 g) og trifenylfosfin (1,12 g) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,66 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,38 g, utbytte 94%) som en gul olje.

<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,37 (3H, t, J=7,0), 3,48 (3H, s), 3,99 (2H, s), 4,32 (2H, q, J=7,0), 4,49 (2H, d, J=6,0), 5,18 (2H, s), 6,25 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, d, J=16,0), 7,06 (2H, d, J=9,0), 7,40 (1H, t, J=7,0), 7,41 (2H, d, J=9,0), 7,52 (1H, d, J=7,0), 7,54 (1H, d, J=7,0), 7,56 (1H, s) .

Referanseeksempel 54

Etyl- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl]- N-( 4- hydroksyfenyl)-sulfamoylacetat

Til en oppløsning av N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl] -N- (4-metoksymetoksyf enyl) sulf amoylacetat (10,7 g) i etylacetat (120 ml) ble det tilsatt en 4 M oppløsning av hydrogenklorid i etylacetat (80 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Etter tilsetning av vann ble resten ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltopp-løsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (9,1 g, utbytte 95%) som en gul olje.

<X>H NMR (270 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 3,98 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,46 (2H, d, J=6,0), 6,23 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,39 (1H, d, J=16,0), 6,84 (2H, d, J=9,0), 7,34 (2H, d, J=9,0), 7,39 (1H, t, J=7,5), 7,50 (2H, m), 7,54 (1H, s).

Referanseeksempel 55

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpyrrolidin- 3- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av etyl-N-[3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propenyl]-N-(4-hydroksyfenyl)sulfamoylacetat (800 mg), 1-t-butoksykarbonyl-3-hydroksypyrrolidin (450 mg) og trifenylfosfin (680 mg) i tetrahydrofuran (20 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,68 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 10/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (900 mg, utbytte 79%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (270 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 2,00-2,25 (2H, m), 3,40-3,70 (4H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,48 (2H, d, J=6,5), 4,85 (1H, m), 6,24 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,87 (2H, d, J=9,0), 7,35-7, 45 (3H, m) , 7,45-7, 60 (3H, m) .

Referanseeksempel 56

3-[ 3-[ N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-( 2-hydroksyetyl) amino]- 1-( E)- propenyl] benzonitril

Til en oppløsning av 3-[3-[N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril (1000 mg) og glykolaldehyddimer (277 mg) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt eddiksyre (0,13 ml) og natriumcyanborhydrid (72 mg) i et isbad. Blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 5 timer og så ved romtemperatur i 4 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 4/3 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1100 mg, utbytte 50%) som en blekgul olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,46 (9H, s) , 1,72 (2H, m), 1,89 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,45 (2H, t, J=5,5), 3,71 (2H, m), 3,79 (2H, m), 4,07 (2H, m), 4,30 (1H, m), 6,31 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,48 (1H, d, J=16,0), 6,80 (2H, d, J=9,0), 6,84

(2H, d, J=9,0), 7,39 (1H, t, J=8,0), 7,49 (1H, d, J=8,0), 7,54 (1H, d, J=8,0), 7,60 (1H, s).

Referanseeksempel 57

Etyl- 5- nitrosalisylat

Til en oppløsning av 5-nitrosalisylsyre (10,8 g) i etanol (100 ml) ble det tilsatt konsentrert svovelsyre (92,0 g) ved romtemperatur, og blandingen ble varmet opp under refluks i 7,5 timer. Etter nøytralisering med vandig natriumhydroksid ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktanten ble vasket med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat, 0,5 M saltsyre og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (10,7 g, utbytte 85%) som et gult, fast stoff.

<1>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,47 (3H, t, J=7,0), 4,49 (2H, q, J=7,0), 7,09 (1H, d, J=9,0), 8,33 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,79 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 58

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- etoksykarbonylnitro-benzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (10,2 g) , etyl-5-nitrosalisylat (10,7 g) og trifenylfosfin (17,3 g) i diklormetan (200 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (10,4 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk et gult, fast stoff. En suspensjon av det faste stoff i heksan ble filtrert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (12,3 g, utbytte 61%) som et hvitt, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm: 1,40 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,91 (4H, m), 3,58 (4H, m), 4,39 (2H, q, J=7,0), 4,79 (1H, m), 7,04 (1H, d, J=9,0), 8,32 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8, 69 (1H, d, J=3, 0) .

Referanseeksempel 59

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- etoksykarbonylanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-etoksykarbonylnitrobenzen (5,0 g) i metanol (75 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,5 g), og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,6 g, utbytte 99%) som en grå olje.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,37 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,70-1, 95 (4H, m) , 3,25-3,40 (2H, m) , 3,60-3,75 (2H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 4,34 (2H, q, J=7,0), 6,77 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,83 (1H, d, J=9,0), 7,12 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 60

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- etoksykar-bonylfenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-etoksykarbonylanilin (4,6 g) og pyridin (2,0 ml) i diklormetan (70 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (2,5 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble oppslemmet i en blanding av heksan/etylacetat = 1/1 og filtrert. Filtratet ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (5,9 g, utbytte 90%) som et orange, amorft stoff.

<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,37 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,91 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,35 (2H, q, J=7,0), 4,59 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=9,0), 7,47 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,70 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 61

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- etoksykar-bonylfenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (1,7 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-etoksykarbonylfenyl]sulfamoylacetat (5,9 g) og trifenylfosfin

(4,5 g) i diklormetan (100 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (2,7 ml), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (5,7 g, utbytte 81%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), I, 36 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,35 (2H, q,J=7,0), 4,49 (2H, d, J=7,0), 4,62 (1H, m), 6,23 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,41 (1H, d, J=16,0), 6,97 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,45-7,60 (4H, m), 7,89 (1H, m).

Referanseeksempel 62

3- brom- 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) nitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (2,7 g), 3-brom-4-hydroksynitrobenzen (1,9 g) [som ble fremstilt fra 3-bromnitrobenzen i henhold til metoden beskrevet i J. Org. Chem., 63, 4199 (1998)] og trifenylfosfin (4,4 g) i diklormetan (50 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (2,7 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i II, 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,1 g, utbytte 91%) som en gul olje.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,48 (9H, s) , 1,91 (4H, m), 3,59 (4H, m), 4,75 (1H, m) , 6,96 (1H, d, J=9,0), 8,19 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,48 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 63

3- brom- 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) anilin

Til en oppløsning av 3-brom-4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)nitrobenzen (3,1 g) i eddiksyre (40 ml) ble det tilsatt sinkpulver (10,0 g) i ti porsjoner, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktanten ble vasket med mettet, vandig kalium karbonat, vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,0 g, utbytte 69%) som et brunt, amorft stoff.

<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,70-1,90 (4H, m) , 3,30-3,40 (2H, m), 3, 65-3,75 (2H, m), 4,30 (1H, m) , 6,57 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,78 (1H, d, J=9,0), 6,91 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 64

Etyl- N-[3-brom-4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]-sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-brom-4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)anilin (2,0 g) og pyridin (0,9 ml) i diklormetan (60 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (0,9 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,1 g, utbytte 74%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 4,55 (1H, m), 6,85-6,95 (2H, m), 7,56 (1H, m).

Referanseeksempel 65

Etyl- N-[ 3- brom- 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]-N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,7 g), etyl-N-[3-brom-4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetat (2,1 g) og trifenylfosfin (1,4 g) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,9 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 19/1 som

elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(2,2 g, utbytte 82%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1.47 (9H, s), 1,75-1,95 (4H, m), 3,45-3,65 (4H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,46 (2H, d, J=6,0), 4,58 (1H, m), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,42 (1H, d, J=16,0), 6,90 (1H, m), 7,37 (1H, m) , 7,42 (1H, m), 7,45-7, 60 (3H, m), 7,71 (1H, m) .

Referanseeksempel 66

2- isopropyl- 4- nitrofenol

Til en oppløsning av 2-isopropylfenol (4,1 ml) i eddiksyre (30 ml) ble det tilsatt 69% salpetersyre (4 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 30 minutter. Etter tilsetning av isavkjølt vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med t-butylmetyleter. Ekstraktanten ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 4/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,66 g, utbytte 49%) som et gult, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,30 (6H, d, J=7,0), 3,25 (1H, m), 6,82 (1H, d, J=9,0), 8,01 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 8,13 (1H, d, J=2,5).

Referanseeksempel 67

4-( 1- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- isopropylnitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (2,96 g), 2-isopropyl-4-nitrofenol *(2,66 g) og trifenylfosfin (5,00 g) i diklormetan (80 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (3,0 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,07 g, utbytte 76%) som et brunt, fast stoff.

<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,26 (6H, d, J=7,0), 1.48 (9H, s), 1,80-1, 90 (2H, m) , 1, 90-2, 05 (2H, m), 3,33 (1H,

m), 3,52 (2H, m), 3,62 (2H, m), 4,67 (1H, m), 6,87 (1H, d, J=9,0), 8,08 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,12 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 68

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- isopropylanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-isopropylnitrobenzen (4,1 g) i metanol (70 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,4 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,8 g, utbytte 74%) som en rød olje.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,18 (6H, d, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,70-1, 80 (2H, m) , 1,85-1, 95 (2H, m), 3,20-3,40 (3H, m), 3, 60-3,75 (2H, m), 4,29 (1H, m) , 6,47 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,60 (1H, d, J=3,0), 6,68 (1H, d, J=9,0).

Referanseeksempel 69

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidih- 4- yloksy)- 3- isopropyl-fenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-isopropylanilin (2,8 g) og pyridin (1,4 ml) i diklormetan (80 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (1,5 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(3,3 g, utbytte 80%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,20 (6H, d, J=7,0), 1,37 (3H, t, J=7,0), 1,48 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,30 (1H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,50 (1H, m), 6,80 (1H, d, J=9,0), 7,13 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,17 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 70

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- isopropyl-fenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,5 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-isopropylfenyl]sulfamoylacetat (1,5 g) og trifenylfosfin (1,1 g) i diklormetan (50 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,7 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,8 g, utbytte 96%) som et gult, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,18 (6H, d, J=7,0), 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1, 85 (2H, m) , 1,85-1,95 (2H, m), 3,29 (1H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,46 (2H, d, J=6,0), 4,52 (1H, m), 6,25 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,40 (1H, d, J=16,0), 6,81 (1H, d, J=9,0), 7,22 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 7,31 (1H, d, J=3,0)., 7,40 (1H, m), 7,45-7,60 (3H, m).

Referanseeksempel 71

4- ( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karboksynitrobenzen

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-etoksykarbonylnitrobenzen (1,0 g) i etanol (10 ml) ble det tilsatt vandig kaliumhydroksidoppløsning (0,2 g i 0,5 ml), og blandingen ble varmet opp under refluks i 2 timer. Etter nøytralisering med 1 M saltsyre ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltopp-løsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,9 g, utbytte 96%) som et gult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 6 ppm: 1,48 (9H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m) , 3,45-3,55 (2H, m) , 3, 65-3,75 (2H, m), 4,87 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=9,0), 8,39 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,93 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 72

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoylnitrobenzen

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karboksynitrobenzen (0,9 g) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt isobutylklorformiat (0,3 ml) og trietylamin (0,4 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 28% vandig ammoniakk (0,2 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,9 g, utbytte 98%) som et blekgult, amorft stoff.

<J>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,48 (9H, s), 1,80-1,90 (2H, m) , 2, 05-2,20 (2H, m), 3,30-3, 40 (2H, m), 3,75-3, 90 (2H, m), 4,81 (1H, m), 7,11 (1H, d, J=9,0), 8,33 (1H, dd, J=9,0, 3,0) , 9,09 (1H, d, J=3,0) .

Referanseeksempel 73

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoylanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoylnitrobenzen (5,7 g) i metanol (80 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,6 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,8 g, utbytte 91%) som et blekgult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s) , 1,65-1,80 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,44 (1H, m), 6,78 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,84 (1H, d, J=9,0), 7,50 (1H, d, J=3,0) .

Referanseeksempel 74

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoylfenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoylanilin (4,8 g) og pyridin (2,3 ml) i diklor metan (80 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (2,5 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,7 g, utbytte 53%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,32 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,70-1,85 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m) , 3,27 (2H, m) , 3,75-3, 85 (2H, m), 3,94 (2H, s), 4,28 (2H, q, J=7,0), 4,65 (1H, m), 7,02 (1H, d, J=9,0), 7,59 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,12 (1H, d, J=3, 0) .

Referanseeksempel 75

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoylfenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,7 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoylfenyl]sulfamoylacetat (2,0 g) og trifenylfosfin (1,5 g) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,9 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,5 g, utbytte 94%) som et gult, amorft stoff.

<X>HNMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m) , 3,27 (2H, m) , 3,75-3,85 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,53 (2H, d, J=7,0), 4,66 (1H, m), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,42 (1H, d, J=16,0), 7,01 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 8,32 (1H, m).

Referanseeksempel 7 6

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N- metylkarbamoyl)-nitrobenzen

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karboksynitrobenzen (3,3 g) i diklormetan (50 ml) ble det tilsatt isobutylklorformiat (1,4 ml) og trietylamin (1,4 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 0,5 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 40% vandig metylamin (1,1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved

romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert

i under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,5 g, utbytte kvantitativt) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,48 (9H, s), 1,80-1,90 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 3,04 (3H, m) , 3,30-3,40 (2H, m) ,

3,75-3,85 (2H, m), 4,79 (1H, m), 7,08 (1H, d, J=9,0), 8,29 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 9,07 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 77

i 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N- metylkarbamoyl)-anilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-(N-metylkarbamoyl)nitrobenzen (3,5 g) i metanol

(50 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,4 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i

1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol =

19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbind-

> else (2,9 g, utbytte 92%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,99 (3H, m), 3,20 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,40 (1H, m), 6,74 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,81 (1H,

d, J=9,0), 7,50 (1H, d, J=3,0).

)

Referanseeksempel 78

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N'- metylkarbamoyl) fenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-i yloksy)-3-(N-metylkarbamoyl)anilin (2,9 g) og pyridin (0,8 ml) i diklormetan (50 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (1,3 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,0 g, utbytte 72%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,28 (3H, t, J=7,0), 1,48 (9H, s), 1,70-1,85 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,05 (3H, m), 3,29 (2H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,22 (2H, q, J=7,0), 4,63 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=9,0), 7,61 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 8,27 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 79

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N'- metylkarbamoyl) fenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,5 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-(N<1->metylkarbamoyl)fenyl]sulfamoylacetat (1,5 g) og trifenylfosfin (1,0 g) i diklormetan (40 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,6 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,5 g, utbytte 77%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1, 85 (2H, m) , 2,00-2,10 (2H, m), 3,01 (3H, m), 3,30 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,32 (2H, q, J=7,0), 4,53 (2H, d, J=7,0), 4,64 (1H, m), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,42 (1H, d, J=16,0), 6,98 (1H, m), 7,35-7,45 (1H, m), 7,45-7,55 (4H, m), 8,33 (1H, m).

Referanseeksempel 80

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N, N- dimetylkar-bamoyl) nitrobenzen

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karboksynitrobenzen (3,4 g) i diklormetan (60 ml) ble det tilsatt isobutylklorformiat (1,4 ml) og trietylamin (1,5 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 0,5 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 50% vandig dimetylamin (1,1 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(3,1 g, utbytte 83%) som et blekgult, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s) , 1,75-2,10 (4H, m), 2,89 (3H, s), 3,14 (3H, s) , 3,35-3, 65 (4H, m), 4,69 (1H, m), 7,00 (1H, d, J=9,0), 8,20 (1H, d, J=3,0), 8,25 (1H, dd, J=9,0, 3,0).

Referanseeksempel 81

4- ( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) - 3- ( N, N- dimetylkarba-moyl) anilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl) nitrobenzen (3,1 g) i metanol (30 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,3 g) , og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,8 g, utbytte 99%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,45 (9H, s) , 1,55-1,95 (4H, m), 2,89 (3H, s), 3,09 (3H, s) , 3,25-3, 40 (2H, m), 3,50-3,65 (2H, m) , 4,20-4,30 (1H, m) , 6,61 (1H, d, J=3,0), 6,64 (1H, dd, J=9,0, 3,0), 6,76 (1H, d, J=9,0).

Referanseeksempel 82

Etyl- N- [ 4- ( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) - 3- ( N' , N' - dimetylkarbamoyl) fenyl] sulf amoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-(N,N-dimetylkarbamoyl) anilin (2,8 g) og pyridin (0,7 ml) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (1,2 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,3 g, utbytte 79%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,32 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,70-2,00 (4H, m), 2,87 (3H, s) , 3,10 (3H, s) , 3,30-3,50 (2H, m) , 3,50-3, 60 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,28 (2H, q, J=7,0), 4,48 (1H, m), 6,91 (1H, d, J=9,0), 7,22 (1H, d, J=3,0), 7,34 (1H, dd, J=9,0, 3,0).

Referanseeksempel 83

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3-( N', N'-dimetylkarbamoyl) fenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl]-sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,5 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-(N',N'-dimetylkarbamoyl)fenyl]sulfamoylacetat (1,5 g) og trifenylfosfin (1,0 g) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,6 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,7 g, utbytte 88%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,75-2,00 (4H, m), 2,83 (3H, s), 3,10 (3H, s) , 3,30-3, 60 (4H, m) , 3, 95-4, 05 (2H, m), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,47 (2H, d, J=7,0), 4,52 (1H, m), 6,23 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,42 (1H, d, J=16,0), 6,92 (1H, m), 7,35-7,55 (6H, m).

Referanseeksempel 84

5- cyan- 2- hydroksybenzaldehyd

Til en oppløsning av 4-cyanfenol (25,0 g) i trifluoreddiksyre (150 ml) ble det tilsatt heksametylentetramin

(50,0 g) , og blandingen ble omrørt ved 100 °C i 9 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble svovelsyre (50 ml) og vann

(300 ml) tilsatt til reaksjonsblandingen. Den resulterende

blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vann-

fritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,3 g, utbytte 13%) som et fargeløst, fast stoff.

lti NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,11 (1H, d, J=9,0), 7,78 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,94 (1H, d, J=2,0), 9,93 (1H, s).

Referanseeksempel 85

5- cyan- 2- hydroksycinnamaldehyd

En oppløsning av 5-cyan-2-hydroksybenzaldehyd (4,3 g) og (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd (9,4 g) i toluen (150 ml) ble omrørt ved 70 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 3/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,3 g, utbytte 44%) som et fargeløst, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 6,98 (1H, dd, J=16,0, 8,0), 7,08 (1H, d, J=9,0), 7,73 (1H, d, J=9,0), 7,83 (1H, d, J=16,0), 8,22 (1H, s), 9,67 (1H, d, J=8,0).

Referanseeksempel 86

5- cyan- 2- metoksymetoksycinnamaldehyd

Til en oppløsning av 5-cyan-2-hydroksycinnamaldehyd (2,3 g) i N,N-dimetylformamid (25 ml) ble det tilsatt metoksymetylklorid (1,5 ml) og trietylamin (2,8 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,8 g, utbytte 98%) som et fargeløst, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 3,52 (3H, s), 5,36 (2H, s), 6,80 (1H, dd, J=16,0, 8,0), 7,30 (1H, d, J=9,0), 7,66 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,75 (1H, d, J=16,0), 7,84 (1H, d, J=2,0), 9,74 (1H, d, J=8,0) .

Referanseeksempel 87

3-( 5- cyan- 2- metoksymetoksyfenyl)- 2-( E)- propen- l- ol

Til en oppløsning av 5-cyan-2-metoksymetoksycinnamaldehyd (2,8 g) i en blanding av diklormetan (20 ml) og etanol (40 ml) ble det tilsatt ceriumklorid (1,7 g) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 0,5 time. Til den resulterende blanding ble det tilsatt natriumborhydrid

(0,9 g), og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i

2 timer. Etter tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid ble reaksjonsblandingen ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,6 g, utbytte 93%) som en gul olje.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 6 ppm: 3,49 (3H, s) , 4,37 (2H, d, J=5,0), 5,27 (2H, s), 6,41 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,90 (1H, d, J=16,0), 7,18 (1H, d, J=9,0), 7,49 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,72 (1H, d, J=2,0).

Referanseeksempel 88

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- klorfenyl]-N-[ 3-( 5- cyan- 2- metoksymetoksyfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(5-cyan-2-metoksymetoksyfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,6 g), etyl-N-[4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-klorfenyl]sulfamoylacetat (1,3 g) og trifenylfosfin (0,9 g) i diklormetan (40 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,6 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 9/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,4 g, utbytte 74%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,44 (3H, s), 3,55-3,65 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31

(2H, q, J=7,0), 4,48 (2H, d, J=7,0), 4,55 (1H, m), 5,23 (2H, s) , 6,17 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,70 (1H, d, J=16,0), 6,94 (1H, d, J=9,0), 7,13 (1H, d, J=9,0), 7,34 ("lH, dd, J=9,0, 3,0), 7,47 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 7,55 (1H, d, J=3,0), 7,61 (1H, d, J=2,0).

Referanseeksempel 89

Metyl- 3- klor- 5- nitrosalicylat

Til en oppløsning av 3-klorsalisylsyre (4,5 g) i en blanding av metanol (10 ml) og benzen (40 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 2 M (trimetylsilyl)diazometan i heksan (20 ml) i et isbad, og blandingen.ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Til den gjenværende fargeløse olje ble det tilsatt 69% salpetersyre (15 ml) og konsentrert svovelsyre (15 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et gult, fast stoff. Til det faste stoff ble det tilsatt heksan, og blandingen ble filtrert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,4 g, utbytte 39%) som et gult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 4,07 (3H, s), 8,47 (1H, d, J=3,0), 8,72 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 90

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- klor- 5- metoksy-karbonylnitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (6,3 g), metyl-3-klor-5-nitrosalisylat (2,4 g) og trifenylfosfin (10,8 g) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (6,6 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 4/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(3,4 g, utbytte 79%) som et rosa, fast stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,85-3,95 (2H, m),

3,97 (3H, s), 4,44 (1H, m), 8,43 (1H, d, J=3,0), 8,56 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 91

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karboksy- 3- klornitrobenzen

En oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-klor-5-metoksykarbonylnitrobenzen (3,4 g) i konsentrert saltsyre (30 ml) ble omrørt ved 75 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av det gjenværende fargeløse stoff i en blanding av vann (15 ml) og aceton (15 ml) ble det tilsatt natriumhydrogenkarbonat (1,6 g) og di-t-butyldikarbonat (2,2 g) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved 40 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 0,5 M saltsyre, vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et blekgult, fast stoff. Til det faste stoff ble det tilsatt heksan, og blandingen ble filtrert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,6 g, utbytte 79%) som et blekgult, fast stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,48 (9H, s) , 1,85-1,95 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m), 4,54 (1H, m), 8,45 (1H, d, J=3,0), 8,70 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 92

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 3- klornitrobenzen

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-karboksy-3-klornitrobenzen (2,6 g) i diklormetan

(80 ml) ble det tilsatt isobutylklorformiat (1,0 ml) og trietylamin (1,1 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 0,5 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 28% vandig ammoniakk (0,5 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den

ønskede forbindelse (2,2 g, utbytte 84%) som et blekgult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,48 (9H, s), 1,85-1,95 (2H, m) , 1, 95-2, 05 (2H, m), 3,16 (2H, m), 3, 90-4, 00 (2H, m), 4,54 (1H, m), 8,45 (1H, d, J=3,0), 8,70 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 93

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-karbamoyl-3-klornitrobenzen (2,2 g) i eddiksyre (100 ml) ble det tilsatt tinnpulver (9,9 g), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 11 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite, og filtratet ble konsentrert under vakuum. Det gjenværende blekgule, faste stoff ble oppløst i vandig kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,7 g, utbytte 83%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,46 (9H, s) , 1,65-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,77 (2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,17 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=3,0), 7,19 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 94

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 3-klorfenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-karbamoyl-3-kloranilin (1,7 g) og pyridin (0,7 ml) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (0,7 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,2 g, utbytte 48%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,17 (3H, t, J=7,0), 1,40 (9H, s), 1,55-1, 65 (2H, m) , 1,80-1, 90 (2H, m) , 2,95-3,05

(2H, m), 3,70-3,80 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=7,0), 4,21 (1H, m), 4,27 (2H, s), 7,28 (1H, d, J=3,0), 7,36 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 95

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 3-klorfenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,4 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-karbamoyl-3-klorfenyl]sulfamoylacetat (1,2 g) og trifenylfosfin (0,8 g) i en blanding av diklormetan (50 ml) og tetrahydrofuran (20 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,5 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,5 g, utbytte kvantitativt) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 2,79 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,00-4,15 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,38 (1H, m) , 4,53 (2H, d, J=7,0), 6,21 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,46 (1H, d, J=16,0), 7,23 (1H, m) , 7,41 (1H, m), 7,50-7, 60 (3H, m), 8,03 (1H, m) .

Referanseeksempel 96

Metyl- 3- metyl- 5- nitrosalicylat

Til en oppløsning av 3-metylsalisylsyre (5,1 g) i en blanding av metanol (10 ml) og benzen (40 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 2 M (trimetylsilyl)diazometan i heksan (25 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Den gjenværende fargeløse olje ble tilsatt til 69% salpetersyre (15 ml) og konsentrert svovelsyre (15 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isavkjølt vann, og det ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etyl acetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk et gult, fast stoff. Til det faste stoff ble det tilsatt heksan, og blandingen ble filtrert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,8 g, utbytte 25%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,35 (3H, s) , 4,03 (3H, s), 8,21 (1H, d, J=3,0), 8,66 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 97

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- metoksykarbonyl- 5-metylnitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (4,2 g), metyl-3-metyl-5-nitrosalisylat (1,8 g) og trifenylfosfin (6,8 g) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (4,1 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 4/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,1 g, utbytte 91%) som en rosa olje.

<X>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,47 (9H, s) , 1,65-1,75 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,39 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,90-4,00 (2H, m) , 3,95 (3H, s), 4,16 (1H, m), 8,22 (1H, d, J=3,0), 8,52 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 98

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karboksy- 5- metylnitrobenzen

En oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-metoksykarbonyl-5-metylnitrobenzen (4,0 g) i konsentrert saltsyre (40 ml) ble omrørt ved 75 °C i 7 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av det gjenværende faste stoff i en blanding av vann (20 ml) og aceton (20 ml) ble det tilsatt natriumhydrogenkarbonat (1,9 g) og di-t-butyldikarbonat (2,7 g) i et isbad. Den resulterende blanding ble omrørt ved 40 °C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktanten ble vasket med 0,5 M saltsyre, vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et blekgult, fast stoff. Til det faste stoff ble det tilsatt heksan, og blandingen ble filtrert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,6 g, utbytte 79%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s) , 1,70-1,85 (2H, m), 1,90-2,05 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,95 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 4,26 (1H, m), 8,26 (1H, d, J=3,0), 8,69 (1H, d, J=3,0) .

Referanseeksempel 99

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoyl- 5- metylnitrobenzen

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karboksy-5-metylnitrobenzen (3,6 g) i diklormetan (60 ml) ble det tilsatt isobutylklorformiat (1,4 ml) og trietylamin (1,6 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 0,5 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 28% vandig ammoniakk (0,7 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,9 g, kvantitativt utbytte) som en gul ol je.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,46 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,43 (3H, s), 2,79 (2H, m), 4,05-4,15 (2H, m), 4,17 (1H, m), 8,20 (1H, d, J=3,0), 8,66 (1H, d, J=3,0) .

Referanseeksempel 100

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoyl- 5- metylanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoyl-5-metylnitrobenzen (3,9 g) i metanol (100 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,5 g), og blandingen ble omrørt under nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,5 g, utbytte 97%) som et mørkegrønt amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,46 (9H, s) , 1,60-1,70 (2H, m) , 1,90-2,00 (2H, m) , 2,23 (3H, s) , 2,71. (2H, m) , 3,62 (2H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 6,65 (1H, d, J=3,0), 7,11 (1H, d, J=3,0) .

Referanseeksempel 101

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoyl- 5-metylfenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoyl-5-metylanilin (3,5 g) og pyridin (1,0 ml) i diklormetan (80 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (1,6 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,6 g, utbytte 51%) som et blekgult, fast stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,31 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,74 (2H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 3,97 (2H, s), 4,00-4,15 (2H, m), 4,27 (2H, q, J=7,0), 7,44 (1H, d, J=3,0), 7,72 (1H, d, J=3,0).

Referanseeksempel 102

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3- karbamoyl- 5-metylfenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,8 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoyl-5-metylfenyl]sulfamoylacetat (2,6 g) og trifenylfosfin (1,7 g) i en blanding av diklormetan (50 ml) og tetrahydrofuran (50 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (1,0 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,2 g, utbytte 96%) som et blekgult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,73 (2H, m), 3,95-4,05 (1H, m), 4,00 (2H, s), 4,05-4,15 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,52 (2H, d, J=7,0), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,44 (1H, d, J=16,0), 7,22 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,50-7,60 (3H, m), 7,91 (1H, m).

Referanseeksempel 103

2, 6- difluor- 4- nitrofenol

Til en oppløsning av 2,6-difluorfenol (2,00 g) i eddiksyre (20 ml) ble det dråpevis tilsatt 60% salpetersyre (1,20 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter å ha helt over i isavkjølt vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløs-ning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/1-^2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,37 g, utbytte 51%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 7,95 (2H, m) .

Referanseeksempel 104

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- difluornitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (1,73 g), 2,6-difluor-4-nitrofenol (1,37 g) og trifenylfosfin (2,67 g) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (1,57 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum: Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 6/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,13 g, utbytte 76%) som et blekgult, fast stoff.

<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,77-1,85 (2H, m), 1,89-1,96 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,72 (2H, m), 4,62 (1H, m), 7,87 (2H, m).

Referanseeksempel 105

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- difluoranilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-difluornitrobenzen (2,13 g) i etanol (40 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,20 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat =2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,70 g, utbytte 87%) som et fargeløst, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,46 (9H, s) , 1,72-1,78 (2H, m) , 1,83-1,89 (2H, m), 3,23 (2H, m) , 3,77 (2H, m), 4,11 (1H, m), 6,21 (2H, m).

Referanseeksempel 106

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3> 5- difluor-fenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-difluoranilin (1,70 g) og pyridin (0,84 ml) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (0,76 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,48 g, utbytte kvantitativt) som en gul olje.

<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,72-1,82 (2H, m) , 1,83-1, 93 (2H, m), 3,28 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,95 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,31 (1H, m) , 6, 95 (2H, m) .

Referanseeksempel 107

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- difluor-fenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,52 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-difluorfenyl]sulfamoylacetat (1,55 g) og trifenylfosfin (1,02 g) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,60 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(1,82 g, utbytte 91%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,72-1,82 (2H, m), 1, 83-1, 93 (2H, m) , 3,29 (2H, m), 3,73 (2H, m) , 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,37 (1H, m), 4,47 (2H, d, J=6,5), 6,20 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,43 (1H, d, J=16,0), 7,12 (2H, m), 7,41 (1H, t, J=7,5), 7,53 (1H, d, J=7,5), 7,54 (1H, d, J=7,5), 7,57 (1H, s).

Referanseeksempel 108

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- diklornitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (677 mg), 2,6-diklor-4-nitrofenol (700 mg) og trifenylfosfin (1150 mg) i diklormetan (40 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,67 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 6/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (950 mg, utbytte 72%) som et fargeløst, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,48 (9H, s), 1,85-2,00 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,91 (2H, m), 4,59 (1H, m), 8,23 (2H, s) .

Referanseeksempel 109

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dikloranilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-diklornitrobenzen (1,95 g) i eddiksyre (50 ml) ble det tilsatt sinkpulver (11,10 g) i fem porsjoner ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt ved 50 °C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,40 g, utbytte 78%) som et fargeløst, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,80-1,95 (4H, m), 3,09 (2H, m), 3,92 (2H, m), 4,22 (1H, m), 6,61 (2H, s).

Referanseeksempel 110

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- diklor-fenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-dikloranilin (1,40 g) og pyridin (0,63 ml) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (0,57 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,89 g, utbytte 95%) som et blekgult, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,80-2,00 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,92 (2H, m), 3,96 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,37 (1H, m), 7,33 (2H, s).

Referanseeksempel 111

N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- diklorfenyl]-N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,59 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-diklorfenyl]sulfamoylacetat (1,89 g) og trifenylfosfin (1,16 g) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,68 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert u<«>nder vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(2,06 g, utbytte 86%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,80-2,00 (4H, m), 3,15 (2H, m), 3,90 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,41 (1H, m), 4,47 (2H, d, J=6,5), 6,20 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,44 (1H, d, J=16,0), 7,42 (1H, t, J=8,0), 7,47 (2H, s), 7,53 (2H, m), 7,58 (1H, s).

Referanseeksempel 112

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dimetylnitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (2,40 g), 2,6-dimetyl-4-nitrofenol (1,50 g) og tri-fenylfosf in (3,06 g) i diklormetan (60 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (1,80 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 5/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,25 g, utbytte 71%) som et fargeløst, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,48 (9H, s), 1,73 (2H, m) , 1,93 (2H, m) , 2,35 (6H, s), 2,93 (2H, m), 4,00-4,10 (3H, m), 7,92 (2H, s) .

Referanseeksempel 113

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dimetylanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-dimetylnitrobenzen (2,24 g) i en blanding av etanol

(30 ml) og tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,20 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,94 g, utbytte 95%) som et blek-rosa, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 5 ppm: 1,47 (9H, s) , 1,66 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,19 (6H, s), 2,86 (2H, m), 3,79 (1H, m) , 4,02 (2H, m), 6,36 (2H, s).

Referanseeksempel 114

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dimetyl-fenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-dimetylanilin (1,94 g) og pyridin (0,98 ml) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (0,97 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,00 g, utbytte 70%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,69 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,89 (2H, m), 3,90 (1H, m), 3,93 (2H, s), 4,03 (2H, m), 4,29 (2H, q, J=7,0), 6,98 (2H, s).

Referanseeksempel 115

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dimetyl-fenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,55 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3, 5-dimetylfenyl]sulfamoylacetat (1,50 g) og trifenylfosfin (1,08 g) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikar boksylat (0,63 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,75 g, utbytte 90%) som et fargeløst, amorft stoff.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,70 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,26 (6H, s), 2,90 (2H, m), 3,93 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,00 (2H, m), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,47 (2H, d, J=6,5), 6,23 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,42 (1H, d, J=16,0), 7,11 (2H, s), 7,40 (1H, t, J=8,0), 7,52 (2H, m) , 7,56 (1H, s) .

Referanseeksempel 116

Etyl- 4-[ N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] amino] butyrat

Til en oppløsning av 3-[3-[N-(4-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]amino]-1-(E)-propenyl]benzonitril

(2,00 g) i N,N-dimetylformamid (40 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (6,50 g) og etylbrombutyrat (5,00 ml) i fem porsjoner, og blandingen ble omrørt ved 140 °C i 16 timer. Etter tilsetning av vann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 2/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,20 g, utbytte 48%) som en gul olje.

<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,25 (3H, t, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 2,36 (2H, t, J=7,0), 3,20-3,35 (4H, m) , 3, 65-3,75 (2H, m), 4,02 (2H, d, J=5,0), 4,13 (2H, q, J=7,0), 4,27 (1H, m), 6,29 (1H, dt, J=16,0, 5,0), 6,47 (1H, d, J=16,0), 6,70 (2H, d, J=9,0), 6,84 (2H, d, J=9,0), 7,39 (1H, t, J=8,0), 7,49 (1H, d, J=8,0), 7,54 (1H, d, J=8,0), 7,61 (1H, s).

Referanseeksempel 117

3-( 3- cyanfenyl)-2-fluor-2-( Z)- propen- l- ol

Til en oppløsning av 2-dietylfosfono-2-fluoreddiksyre (4,35 g) [som ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i J. Organomet. Chem., 332, 1 (1987)] i tetrahydrofuran (90 ml), ble det dråpevis tilsatt en 1,6 M oppløsning av butyllitium i heksan (28 ml) ved -78 °C, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 3-cyanbenzaldehyd (2,66 g) i tetrahydrofuran (10 ml) i løpet av 10 minutter. Den resulterende blanding ble omrørt ved -78 °C i 3 timer, og så ble temperaturen i reaksjonsblandingen økt til 0 °C. Etter tilsetning av vann ble det organiske lag i den resulterende blanding ekstrahert to ganger med mettet, vandig natriumhydrogenkarbonat. De kombinerte vannlag ble regulert til pH 4 med konsentrert saltsyre og så ekstrahert fem ganger med t-butylmetyleter. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et ønsket mellomprodukt (3,47 g) som et hvitt, fast stoff.

Til en oppløsning av mellomproduktet (1,15 g) og trietylamin (0,92 ml) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt etylklorformiat (0,63 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt etylacetat, blandingen ble filtrert, og så ble filtratet konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av resten i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt en oppløsning av natriumborhydrid (0,45 g) i vann (5 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Etter tilsetning av mettet, vandig ammoniumklorid ble reaksjonsblandingen ekstrahert tre ganger med t-butylmetyleter. Ekstraktanten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat =3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,33 g, utbytte 31%) som et fargeløst, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 4,32 (2H, dd, J=12,5, 5,5), 5,82 (1H, d, J=37,5), 7,45 (1H, t, J=8,0), 7,53 (1H, d, J=8,0), 7,70 (1H, d, J=8,0), 7,81 (1H, s).

Referanseeksempel 118

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 3-cyanfenyl)- 2- fluor- 2-( Z)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-fluor-2-(Z)-propen-l-ol (0,45 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetat (1,12 g) og trifenylfosfin (0,80 g) i diklormetan (20 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,48 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 15/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,40 g, utbytte 92%) som en fargeløs olje.

<*>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,46 (1H, m), 4,54 (2H, d, J=15,0), 5,62 (1H, d, J=36,5), 6,92 (2H, d, J=9,5), 7,42 (3H, m), 7,51 (1H, d, J=7,0), 7,63 (1H, d, J=8,0), 7,71 (1H, s).

Referanseeksempel 119

2- hydroksyisoftalsyre

En oppløsning av 2-metoksyisoftalsyre (1,0 g) i 55% hydrojodsyre (10 ml) ble varmet opp ved 80 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, og utfellingen ble samlet opp ved filtrering, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,9 g, utbytte 95%) som et blekgult, fast stoff.

<*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 6,93 (1H, t, J=8,0), 7,96 (2H, d, J=8,0) .

Referanseeksempel 120

Pirnety1- 2- hydroksyisoftalat

Til en oppløsning av 2-hydroksyisoftalsyre (1,9 g) i metanol (20 ml) ble det tilsatt tionylklorid (1,5 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,5 g, utbytte 68%) som et hvitt, fast stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 3,96 (6H, s), 6,94 (1H, t, J=8,0), 8,06 (2H, d, J=8,0),

Referanseeksempel 121

Dimetyl- 2- hydroksy- 5- nitroisoftalat

Dimetyl-2-hydroksyisoftalate (1,5 g) ble tilsatt til en blanding av 69% salpetersyre (5 ml) og konsentrert svovelsyre (5 ml), og blandingen ble omrørt i et isbad i 0,5 time. Etter å ha blitt helt over i isvann ble reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløs-ning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk et gult, fast stoff. Til det faste stoff ble det tilsatt heksan, og blandingen ble filtrert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (1,6 g, utbytte 89%) som et gult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 4,03 (6H, s) , 8,94 (2H, s) .

Referanseeksempel 122

Dimetyl- 2-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- nitroisoftalat

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (2,6 g), dimetyl-2-hydroksy-5-nitroisoftalat (1,6 g) og trifenylfosfin (4,4 g) i en blanding av diklormetan (40 ml) og tetrahydrofuran (20 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (2,6 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk et gult, fast stoff. Til det faste stoff ble det tilsatt heksan/etylacetat = 4/1, og så ble blandingen filtrert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,2 g, utbytte 78%) som et hvitt, fast stoff.

<2>H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,46 (9H, s), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,80-3,95 (2H, m), 3,97 (6H, s), 4,29 (1H, m), 8,74 (2H, s).

Referanseeksempel 123

2-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- nitroisoftalsyre

En oppløsning av dimetyl-2-(1-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-nitroisoftalat (10,7 g) i konsentrert saltsyre (100 ml) ble omrørt ved 80 °C i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt heksan, hvorved man fikk et hvitt, fast stoff som ble samlet opp ved filtrering. Til en oppløsning av det faste stoff i en blanding av vann (50 ml) og aceton (50 ml) ble det tilsatt natriumhydrogenkarbonat (4,6 g) og di-t-butyldikarbonat (5,9 g) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved 40 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt heksan, og blandingen ble filtrert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,1 g, utbytte 40%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,40 (9H, s) , 1,55-1,65 (2H, m), 1,75-1, 85 (2H, m), 3,05-3,15 (2H, m) , 3,55-3,65 (2H, m), 4,40 (1H, m), 8,54 (2H, s).

Referanseeksempel 124

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dikarbamoylnitro-benzen

Til en oppløsning av 2-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-nitroisoftalsyre (4,6 g) i diklormetan (150 ml) ble det tilsatt isobutylklorformiat (4,3 ml) og trietylamin (4,8 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 0,5 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 28% vandig ammoniakk (1,9 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Utfellingen fra reaksjonsblandingen ble filtrert, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (3,0 g, utbytte 64%) som et blekgult, fast stoff.

<*>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,40 (9H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,75-1, 85 (2H, m) , 3,05-3,15 (2H, m), 3,55-3,65 (2H, m), 4,48 (1H, m), 8,31 (2H, s).

Referanseeksempel 125

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dikarbamoylanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-dikarbamoylnitrobenzen (3,0 g) i metanol (60 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,3 g), og blandingen ble om-rørt under en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,8 g, utbytte kvantitativt) som et gult, fast stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,45 (9H, s), 1,55-1,70 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,67 (2H, m), 3,80-3,90 (2H, m), 4,02 (1H, m), 7,34 (2H, s).

Referanseeksempel 126

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dikarba-moylfenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-dikarbamoylanilin (2,8 g) og pyridin (1,4 ml) i diklormetan (80 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (2,4 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 4/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,9 g, utbytte 23%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,18 (3H, t, J=7,0), 1,40 (9H, s), 1,50-1, 60 (2H, m), 1,75-1, 85 (2H, m) , 2,90-3,00 (2H, m), 3,30 (2H, s), 3,65-3,75 (2H, m), 4,10 (2H, q, J=7,0), 4,15-4,20 (1H, m), 7,43 (2H, s).

Referanseeksempel 127

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 3, 5- dikarba-moylfenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,9 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-3,5-dikarbamoylfenyl]sulfamoylacetat (0,9 g) og trifenylfosfin (1,8 g) i en blanding av diklormetan (30 ml) og tetrahydrofuran (30 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (1,1 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 1/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,8 g, utbytte 73%) som et blekgult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,26 (3H, t, J=7,0), 1,45 (9H, s), 1,60-1,75 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,60-2,75 (2H, m), 4,00-4,15 (2H, m), 4,03 (2H, s), 4,15-4,25 (1H, m), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,55 (2H, d, J=7,0), 6,22 (1H, dt, J=16,0, 7,0), 6,46 (1H, d, J=16,0), 7,35-7,45 (2H, m) , 7,50-7,60 (3H, m) , 8,16 (1H, m) .

Referanseeksempel 128

Metyl- 4- metyl- 5- nitrosalisylat

Til en oppløsning av 4-metylsalisylsyre (3,5 g) i en blanding av metanol (8 ml) og benzen (32 ml) ble det tilsatt en oppløsning av 2,0 M (trimetylsilyl)diazometan i heksan (15,0 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Til den gjenværende gule olje ble det tilsatt 69% salpetersyre (20 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, og det ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 4/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse

(1,3 g, utbytte 21%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 2,66 (3H, s) , 4,01 (3H, s) , 6,92 (1H, s) , 8,66 (1H, s) .

Referanseeksempel 129

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- metoksykarbonyl- 2-metylnitrobenzen

Til en oppløsning av l-t-butoksykarbonyl-4-hydroksy-piperidin (5,4 g), metyl-4-metyl-5-nitrosalisylat (2,8 g) og trifenylfosfin (9,0 g) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (5,4 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 9 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 4/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,9 g, utbytte 93%) som en gul olje.

<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,85-1,95 (4H, m), 2,68 (3H, s), 3,50-3,65 (4H, m), 3,91 (3H, s), 4,78 (1H, m), 6,84 (1H, s), 8,63 (1H, s).

Referanseeksempel 130

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karboksy- 2- metylnitrobenzen

En oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-metoksykarbonyl-2-metylnitrobenzen (4,9 g) i konsentrert saltsyre (100 ml) ble omrørt ved 80 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Til en oppløsning av det gjenværende hvite, faste stoff i en blanding av vann (30 ml) og aceton (30 ml) ble det tilsatt natriumhydrogenkarbonat (2,3 g) og di-t-butyldikarbonat (3,3 g) ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble omrørt ved 40 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og filtratet konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,8 g, utbytte kvantitativt) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,48 (9H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,71 (3H, s) , 3,35-3,45 (2H, m) , 3,70-3,80 (2H, m), 4,85 (1H, m), 6,93 (1H, s), 8,84 (1H, s).

Referanseeksempel 131

4-( 1- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 2- metylnitrobenzen

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-karboksy-2-metylnitrobenzen (4,8 g) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt isobutylklorformiat (1,7 ml) og trietylamin (1,8 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 28% vandig ammoniakk (0,8 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsen trert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,7 g, utbytte 97%) som et hvitt, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,41 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 1, 90-2,00 (2H, m), 2,61 (3H, s) , 3,20-3,30 (2H, m) , 3, 60-3,70 (2H, m), 4,93 (1H, m), 7,35 (1H, s), 8,42 (1H, s) .

Referanseeksempel 132

4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 2- metylanilin

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-karbamoyl-2-metylnitrobenzen (4,7 g) i metanol (120 ml) ble det tilsatt palladium-på-karbon (0,5 g), og blandingen ble omrørt under hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (4,0 g, utbytte 93%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,47 (9H, s), 1,65-1,75 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m) , 2,20 (3H, s), 3,18 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m) , 4,45 (1H, m), 6,74 (1H, s) , 7,47 (1H, s) .

Referanseeksempel 133

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 2-metylfenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-karbamoyl-2-metylanilin (4,0 g) og pyridin (1,2 ml) i diklormetan (60 ml) ble det dråpevis tilsatt etylklorsulfonylacetat (1,9 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 0,5 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/metanol = 19/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,8 g, utbytte 48%) som et blekgult, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDCI3) 8 ppm: 1,35 (3H, t, J=7,0), 1,48 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m) , 2,49 (3H, s), 3,29 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,06 (2H, s), 4,33 (2H, q, J=7,0), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, s), 8,16 (1H, s).

Referanseeksempel 134

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy)- 5- karbamoyl- 2-metylfenyl]- N-[ 3-( 3- cyanfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(3-cyanfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,9 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)-5-karbamoyl-2-metylfenyl]sulfamoylacetat (2,8 g) og trifenylfosfin (2,0 g) i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt dietylazodikarboksylat (1,2 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/4 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,1 g, utbytte 58%) som et gult, amorft stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,37 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,41 (3H,

s), 3,25-3,35 (2H, m) , 3,75-3,85 (2H, m), 4,02 (1H, d, J=14,0), 4,16 (1H, d, J=14,0), .4,20-4,25 (1H, m), 4,30-4,40 (2H, m), 4, 65-4,75 (2H, m) , 6,20-6,30 (1H, m) , 6,35 (1H, d, J=16,0), 6,88 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,50-7,55 (3H, m), 8,30 (1H, s).

Referanseeksempel 135

3-( 5- cyan- 2- metylfenyl)- 2-( E)- propen- l- ol

Katekolboran (1,5 ml) ble tilsatt til 1-t-butyldimetyl-silyloksy-2-propyn (2,45 g), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og til denne blanding ble det tilsatt toluen (40 ral), 3-brom-4-metylbenzonitril (2,02 g), tetrakis(trifenylfosfin)palladium-kompleks (0,58 g) og en 20% oppløsning av natriumetoksid i etanol (5,0 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 90 °C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med 1 M vandig natriumhydroksid, vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat =8/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk et ønsket mellomprodukt (2,23 g).

Til en oppløsning av mellomproduktet i tetrahydrofuran (60 ml) ble det tilsatt en 1 M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (12 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og t-butylmetyleter. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 3/2 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,64 g, totrinns utbytte 36%) som et fargeløst, fast stoff.

<X>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 2,41 (3H, s), 4,39 (2H, bs), 6,30 (1H, dt, J=16,0, 5,5), 6,80 (1H, d, J=16,0), 7,25 (1H, d, J=8,0), 7,43 (1H, dd, J=8,0, 2,0), 7,70 (1H, d, J=2,0).

Referanseeksempel 136

Etyl- N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 5-cyan- 2- metylfenyl)- 2-( E)- propenyl] sulfamoylacetat

Til en oppløsning av 3-(5-cyan-2-metylfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,64 g), etyl-N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]sulfamoylacetat (1,62 g) og trifenylfosfin (1,16 g) i diklormetan (30 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,70 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 12/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,03 g, utbytte 92%) som et fargeløst, amorft stoff.

<*>H NMR (500 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,43 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,47 (1H, m), 4,49 (2H, d, J=6,5), 6,05 (1H, dt, J=15,5, 6,5), 6,56 (1H, d, J=15,5), 6,92 (2H, d, J=10,0), 7,19 (1H, d, J=7,5), 7,40 (3H, m) , 7,55 (1H, s) .

Referanseeksempel 137

3-( 5- cyan- 2- fluorfenyl)- 2-( E)- propen- l- ol

Katekolboran (1,07 ml) ble tilsatt til 1-t-butyl-dimetylsilyloksy-2-propyn (1,70 g), og blandingen ble omrørt ved 60 °C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og til denne blanding ble det tilsatt toluen (20 ml), 3-brom-4-fluorbenzonitril (1,40 g), tetrakis(trifenylfosfin)- palladiuar-kompleks (0,41 g) og en 20% oppløsning av natriumetoksid i etanol (3,4 ml). Den resulterende blanding ble omrørt ved 100 °C i 6 timer. Etter tilsetning av 1 M vandig natriumhydroksid ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eter. Ekstrakten ble vasket med 1 M vandig natriumhydroksid, vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 10/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk et ønsket mellomprodukt (1,29 g).

Til en oppløsning av mellomproduktet i tetrahydrofuran (10 ml) ble det tilsatt en 1 M oppløsning av tetrabutylammoniumfluorid i tetrahydrofuran (5,30 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved den samme temperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av heksan/etylacetat = 1/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (0,46 g, totrinns utbytte 37%) som et fargeløst, fast stoff.

<*>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 4,40 (2H, m) , 6,52 (1H, dt, J=16,5, 5,0), 6,75 (1H, d, J=16,5), 7,16 (1H, dd, J=10,0, 8,5), 7,53 (1H, ddd, J=8,5, 5,0, 2,0), 7,70 (1H, dd, J=7,0, 2,0) .

Referanseeksempel 138

N-[ 4-( l- t- butoksykarbonylpiperidin- 4- yloksy) fenyl]- N-[ 3-( 5- cyan-2- fluorfenyl)- 2-( E)- propenyl] etanesulfonamid

Til en oppløsning av 3-(5-cyan-2-fluorfenyl)-2-(E)-propen-l-ol (0,72 g), N-[4-(l-t-butoksykarbonylpiperidin-4-yloksy)fenyl]etansulfonamid (1,63 g) og trifenylfosfin (1,37 g) i diklormetan (40 ml) ble det dråpevis tilsatt dietylazodikarboksylat (0,83 ml) i et isbad, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av kromatografi på en silikagelkolonne under anvendelse av diklormetan/etylacetat = 10/1 som elueringsmiddel, hvorved man fikk den ønskede forbindelse (2,00 g, utbytte 91%) som en fargeløs olje.

<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 8 ppm: 1,42 (3H, t, J=7,5), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,06 (2H, q, J=7,5), 3,33 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,45 (3H, m), 6,34 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,54 (1H, d, J=16,0), 6,90 (2H, d, J=9,0), 7,12 (1H, dd, J=10,5, 9,0), 7,27 (2H, d, J=9,0), 7,51 (1H, ddd, J=9,0, 5,0, 2,0), 7,68 (1H, dd, J=6,5, 2,0).

Testeksempel 1

Bestemmelse av anti- faktor Xa- aktivitet

Anti-faktor Xa-aktivitet ble bestemt i henhold til metoden til Hara et al. (Thromb. Haemost, 71, 314 (1994)) med små modifikasjoner. En 50 mM tris-HCl-buffer (pH 8,4) inneholdende 0,9% NaCl, 0,4 mM kromogent substrat, S-2222 (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd., Tokyo, Japan) og en testforbindelse, ble blandet, og omsetningen ble startet ved å tilsette 0,25 enheter/ml humanfaktor Xa (Cosmo Bio Co., Ltd., Tokyo, Japan). Destillert vann i stedet for testforbindelsen ble tilsatt til bufferen i kontrollgruppen. Reaksjonsblandingen i et totalvolum på 0,1 ml ble inkubert i 5 minutter ved romtemperatur. Absorbansen ved 405 nm ble målt kontinuerlig under anvendelse av en 96-brønners mikroplateavleser (modell 550, BioRad), og økningen i absorbans i 5 minutter ble beregnet som en indeks for faktor Xa-aktivitet. ICso-verdiene, den konsentrasjon hvorved forbindelsen inhiberer faktor Xa-aktivitet med 50%, ble bestemt for å beregne anti-faktor Xa-aktiviteten til testforbindelsen.

Resultatene indikerte at benzamidinderivater med gener-ell formel (I) oppviser utmerkede inhibitorvirkninger mot faktor Xa-aktivitet. For1bindelsene med ICso-verdier lavere enn 10 nM er angitt i tabell 2, hvor forbindelse A angir N-[4-[1-acetimidoyl-4-piperidyloksy]fenyl]-N-[2-(3-amidinofenoksy)etyl]sulfamoyl-eddiksyre-dihydrokloridsalt som allerede er blitt beskrevet i WO 98/31661 (EP 976722) .

. Testeksempel 2

Bestemmelse av antitrypslnaktivitet

Antitrypsinaktivitet ble bestemt i henhold til metoden til Taniuchi et al. [Thromb. Haemost., 79, 543 (1998)] med små modifikasjoner. Først ble 85 ul av en 50 mM tris-HCl-buffer (pH. 8,4) inneholdende 0,9% NaCl, 5 pl kromogent substrat, S-2222 (sluttkonsentrasjon 0,4 mM, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd., Tokyo, Japan) og 5 ul av en testforbindelse blandet, og omsetningen ble startet ved å tilsette 5 ul bovint trypsin (sluttkonsentrasjon 0,25 ug protein/ml, Sigma). Destillert vann i stedet for testforbindelsen ble tilsatt til bufferen i kontrollgruppen. Reaksjonsblandingen med et totalvolum på 0,1 ml ble inkubert ved romtemperatur. Absorbansen ved 405 nm ble målt kontinuerlig ved å anvende en 96-brønners mikroplateavleser (modell 550, BioRad), og økningen i absorbans i løpet av 5 minutter ble beregnet som en indeks for trypsinaktivitet. ICso-verdien, den konsentrasjon hvor forbindelsen inhiberer trypsinaktivitet med 50%, ble bestemt ved å beregne antitrypsinaktiviteten til testforbindelsen. Resultatene er vist i tabell 3.

Preparateksempel 1

Hard kapsel

Et pulver av forbindelsen erholdt i eksempel 6 (50 mg), laktose (128,7 mg), cellulose (70 mg) og magnesiumstearat (1,3 mg) ble blandet, sendt gjennom en sikt med 0,250 mm sikt-åpninger og fylt i en hard gelatinkapsel nr. 3 i en mengde på 250 mg.

Preparateksempel 2

Tablett

Et pulver av forbindelsen erholdt i eksempel 6 (50 mg) , laktose (124 mg), cellulose (25 mg) og magnesiumstearat (1 mg) blandes og presses ved hjelp av en tablettmaskin slik at det dannes en tablett som veier 200 mg. Om nødvendig, kan disse

tablettene belegges med sukker på en vanlig måte.

Preparateksempel 3

Injiserbart preparat

Forbindelsen erholdt i eksempel 6 (1,5 vekt%) røres ut i propylenglykol (10 volum%). Blandingen reguleres med vann for injeksjon i henhold til et bestemt volum og steriliseres, hvorved man får et injiserbart preparat.

Industriell anvendbarhet

Benzamidinderivater med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter derav utviser utmerket inhibitoraktivitet mot faktor Xa og lav toksisitet. De kan anvendes til behandling eller forhindring (spesielt behandling) av blodkoagulasjons-forstyrrelser (f.eks. trombotiske sykdommer, slik som hjerneinfarkt, hjerteinfarkt, sykdom i det perifere blodomløp eller lignende).

Når forbindelsen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes som et terapeutisk eller profylaktisk middel for sykdommene beskrevet ovenfor, kan den administreres alene, eller en blanding av den og én eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser, fortynningsmidler og lignende kan administreres i forskjellige doseringsformer, slik som tabletter, kapsler, granulater, pulver, siruper eller lignende for oral administrering, og injeksjoner, suppositorier eller lignende for parenteral administrering.

Disse doseringsformene kan fremstilles ved å anvende slike additiver som eksipienser, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler, emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, korrigeringsmidler, fortynningsmidler og lignende, på en vanlig måte.

Eksempler på eksipienser omfatter organiske eksipienser, f.eks. slike sukkerderivater som laktose, sukrose, glu- kose, mannitol eller sorbitol; slike stivelsesderivater som maisstivelse, potetstivelse, a-stivelse eller dekstrin; slike cellulosederivater som krystallinsk cellulose; akasie; dekstran; pullulan; og uorganiske eksipienser, f.eks. slike silikatderi-vater som lett kiselsyre, syntetisk aluminiumsilikat, kalsium-silikat eller magnesiumaluminatmetasilikat; slike fosfatderi-vater som kalsiumfosfat; slike karbonatderivater som kalsium-karbonat; eller slike sulfatderivater som kalsiumsulfat.

Eksempler på smøremidler omfatter slike metallstearat-derivater som stearinsyre, kalsiumstearat eller magnesiumstearat; talkum; kolloidal silika; slike vokser som bivoks eller spermasett; borsyre; adipinsyre, slike sulfatderivater som natriumsulfat; glykol; fumarsyre, natriumbenzoat; DL-leucin; slike laurylsulfatderivater som natriumlaurylsulfat og magnes-iumlaurylsulfat; slike kiselsyrederivater som kiselsyreanhydrid og kiselsyrehydrat; og stivelsesderivatene beskrevet ovenfor i forbindelse med eksipienser.

Eksempler på bindemidler omfatter hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, polyvinylpyrrolidon, Macro-gol og eksipiensene som beskrevet ovenfor.

Eksempler på desintegrasjonsmidler omfatter slike cellulosederivater som lavsubstituert hydroksypropylcellulose, karboksymetylcellulose, kalsiumkarboksymetylcellulose og internt kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose; slike kjemisk modi-fiserte stivelsescellulosederivater som karboksymetylstivelse og natriumkarboksymetylstivelse; og kryssbundet polyvinylpyrrolidon.

Eksempler på emulgeringsmidler omfatter slike kolloi-dale leirestoffer som bentonitt eller veegum; slike metall-hydroksider som magnesiumhydroksid eller aluminiumhydroksid; slike anioniske overflateaktive midler som natriumlaurylsulfat eller kalsiumstearat; slike kationiske overflateaktive midler som benzalkoniumklorid, eller slike ikke-ioniske overflateaktive midler som polyoksyetylenalkyleter, polyoksyetylensorbitanestere av fettsyrer eller sukroseestere av fettsyrer.

Eksempler på stabiliseringsmidler omfatter slike para-hydroksybenzoater som metylparaben eller propylparaben; slike alkoholer som klorbutanol, benzylalkohol eller fenetylalkohol; benzalkoniumklorid; slike fenolderivater som fenol eller kresol; timerosal; dehydroeddiksyre eller sorbinsyre.

Eksempler på korrigeringsmidler omfatter søtnings-, surgjørings- og smaksmidler som alle er vanlig anvendte.

Dosen av forbindelsen med formel (I) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav varierer avhengig av mange forskjellige faktorer, slik som symptomene og pasientens alder. Et egnet doseringsnivå for oral administrering er fra 1 mg (fortrinnsvis 10 mg) pr. dose som en nedre grense, til 1000 mg (fortrinnsvis 500 mg) pr. dose som en øvre grense for en voksen. Et egnet doseringsnivå for intravenøs administrering er fra

0,5 mg (fortrinnsvis 5 mg) pr. dose som eh nedre grense, til

500 mg (fortrinnsvis 250 mg) pr. dose som en øvre grense, for en voksen. Doseringsnivået for forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan administreres fra 1 til 6 ganger pr. dag, avhengig av symptomene til pasienten.

Claims

1. Benzamidinderivat med den følgende formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav:

hvor R<1>er et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-C6_alkylgruppe eller en hydroksylgruppe; R2 er et hydrogenatom, et halogenatom eller en C1-C6-alkylgruppe; R3 er et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylsulfonylgruppe som er substituert med en karboksylgruppe eller en (C1-C6-alkoksy)karbonylgruppe; R4 og R5 er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, et halogenatom, en Ci-C6~alkylgruppe, en halogen-Ci-C6~alkylgruppe, en Ci-Ce-alkoksygruppe, en karboksylgruppe, en (Ci-C6-alkoksy)karbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en (C1-C6-alkyl)karbamoylgruppe eller en di(Ci-C6-alkyl)karbamoylgruppe; og R6 er en l-acetimidoylpyrrolidin-3-yl-gruppe eller en l-acetimidoylpiperidin-4-yl-gruppe.

2. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, hvor R<1>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en Ci-C4-alkylgruppe eller en hydroksylgruppe.

3. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, hvor R<1>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en metylgruppe, en etylgruppe eller en hydroksylgruppe.

4. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, hvor R<1>er et hydrogenatom, et fluoratom, en metylgruppe eller en hydroksylgruppe.

5. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge krav 1, hvor R<1>er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe.

6. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor R<2>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom eller en Ci-C4-alkylgruppe.

7. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor R<2>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en metylgruppe eller en etylgruppe.

8. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor R<2>er et hydrogenatom, et fluoratom eller en metylgruppe.

9. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor R<2>er et hydrogenatom eller et fluoratom.

10. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, hvor R<2>er et hydrogenatom.

11. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvor R<3>er et hydrogenatom eller en Ci-C4-alkylsulfonylgruppe som er substituert med en karboksylgruppe eller en (Ci-C4-alkoksy)karbonylgruppe.

12. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvor R<3>er et hydrogenatom eller en metansulfonylgruppe eller en etansulfonylgruppe som er substituert med en karboksylgruppe eller en (Ci-C4-alkoksy) karbonylgruppe.

13. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvor R3 er en metoksykarbonylmetansulfonylgruppe, en etoksykarbonylmetan-sulf onylgruppe, en karboksymetansulfonylgruppe, en 2-metoksykarbonyletansulfonylgruppe, en 2-etoksykarbonyletansulfonylgruppe eller en 2-karboksyetansulfonylgruppe.

14. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-10, hvor R3 er en etoksykarbonylmetansulfonylgruppe eller en karboksymetansulfonylgruppe .

15. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, hvor R<4>og R<5>er like eller forskjellige og hver er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en Ci-C4-alkylgruppe, en fluormetylgruppe, en difluormetylgruppe, en trifluormetylgruppe, en 2-fluoretylgruppe, en 2,2-difluoretylgruppe, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en Ci-C4-alkoksygruppe, en karboksylgruppe, en metoksykarbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en metylkarbamoylgruppe eller en N,N-dimetylkarbamoyl-gruppe.

16. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, hvor R4 er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom eller en trifluormetylgruppe, og R<5>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en Ci-C4-alkylgruppe, en fluormetylgruppe, en difluormetylgruppe, en trifluormetylgruppe, en 2-fluoretylgruppe, en 2, 2-difluoretylgruppe, en 2,2,2-trifluoretylgruppe, en Ci-C4-alkoksygruppe, en karboksylgruppe, en metoksykarbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe, en karbamoylgruppe, en metylkarbamoylgruppe eller en N,N-dimetylkarbamoylgruppe.

17. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, hvor R4 er et hydrogenatom, et fluoratom eller et kloratom, og R5 er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, et bromatom, en metylgruppe, en etylgruppe, en trifluormetylgruppe, en metoksygruppe, en etoksygruppe eller en karbamoylgruppe.

18. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, hvor R4 er et hydrogenatom og R<5>er et hydrogenatom, et fluoratom, et kloratom, en metylgruppe, en trifluormetylgruppe eller en karbamoylgruppe .

19. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-14, hvor R4 er et hydrogenatom og R<5>er et hydrogenatom, et kloratom, en metylgruppe eller en karbamoylgruppe.

20. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-19, hvor R6 er en l-acetimidoylpiperidin-4-yl-gruppe.

21. Benzamidinderivat ifølge krav 1, som er valgt fra de følgende forbindelser, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav: etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat, etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-klor-fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat, etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-metylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat, etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat, N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre, N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-fluorfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre, N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-klorfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre, N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-metylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre, N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-trifluormetylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre, N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3-karbamoylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre, etyl-N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetat, N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3,5-diklor-fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre, N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]sulfamoyleddiksyre, N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)-3- karbamoylfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]sulfamoyleddiksyre, og N-[4-(l-acetimidoylpiperidin-4-yloksy)fenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-metyl-2-(E)-propenyl]sulfamoyleddiksyre.

22. Farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av et benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-21, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.

23. Benzamidinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-21 for anvendelse som et medikament.

24. Anvendelse av et benzamidinderivat eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-21 ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av en blodkoagulasjonsforstyrrelse.

25. Anvendelse av et benzamidinderivat eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-21 ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av trombotisk sykdom.

26. Anvendelse av et benzamidinderivat eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-21 ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av hjerneinfarkt.

27. Anvendelse av et benzamidinderivat eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-21 ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av hjerteinfarkt.

28. Anvendelse av et benzamidinderivat eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1-21 ved fremstilling av et medikament for behandling eller forhindring av forstyrrelse i det perifere blodomløp.