KR20120094859A - Ｇｐｒ119 효능제로서의 옥심 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 옥심 유도체, 이의 제조방법, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 따른 옥심 유도체는 제2형 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia) 또는 골다공증 치료를 위해 GLP-1의 분비를 촉진시키고 또한 인슐린 분비를 증가시키는 GPR119 효능제로서 작용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure pat00203

상기 식에서 RA, RB, n, Ar, A, B, R1 및 R2 는 명세서 중에 정의된 바와 같다.

Description

ＧＰＲ119 효능제로서의 옥심 유도체{OXIME DERIVATIVES AS GPR119 AGONISTS}
본 발명은 GPR119 효능제로서 활성을 나타내는 신규한 옥심 유도체, 이의 제조방법, 이를 활성성분으로 포함하는 약제학적 조성물 및 사용 방법에 관한 것으로, 여기에서 GPR119 효능제는 췌장에서 인슐린을 분비시키고 위장관에서 GLP-1 및 GIP 생성을 촉진시켜 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia) 또는 골다공증을 치료하는 데 유용하게 사용될 수 있는 화합물을 의미한다.
당뇨병은 크게 두 가지 유형으로 분류되고 있는데, 인슐린 의존형 제1형 당뇨병과, 전체 당뇨병 환자의 90% 이상을 차지하는 인슐린 비의존형(인슐린 저항성) 제2형 당뇨병으로 나뉜다.
인슐린 저항성을 가지는 제2형 당뇨병 환자의 경우 체내 인슐린이 효과를 완전히 발휘하지 못하므로 다른 방법으로 혈당을 조절해야 하는데 주로 경구 복용하는 혈당강하제가 사용되고 있다.
현재 당뇨질환 치료제로 사용되고 있는 약물의 대부분은 간이나 췌장 혹은 근육 등 하나의 표적에만 작용하는 기전을 통하여 혈당을 조절한다. 예를 들어, 설포닐우레아계 약물은 췌장에 직접 작용하여 인슐린을 분비하도록 하며, 메트포민계 약물은 간에서의 당분해를 막는 작용기전을 갖는다. 하지만 약물을 단독으로 사용할 경우 기대하는 만큼의 효과를 거두기 어려운 경우가 많고 제각각 약물 사용에 따른 부작용을 가지고 있다. 설포닐계 약물은 과도한 인슐린 분비로 인한 췌장의 기능 저하와 저혈당 발생 등의 문제가 있고, 메트포민계 약물은 위장 장애나 신장 독성의 문제가 있으며, 글리타존계 약물은 체중 증가와 심각한 심부전 등의 부작용을 나타낸다. 한편, 최근에 시장에 진입한 DPPIV 저해제나 Exenatide와 같이 인크레틴과 관련된 약물들은 기존 당뇨 치료제가 해결하지 못하는 글루카곤 생성 증가, 점진적 췌장 베타세포의 기능 저하, 저혈당 야기, 체중증가 등 주요 문제를 해결할 수 있는 치료제로서 주목받고 있다. 하지만 DPPIV 저해제는 효능이 미약하고, 특히 갈부스의 경우 피부 독성의 부작용이 보고되어 있다. 한편 Exenatide는 주사제로 사용되어야 하는 단점이 있다.
이와 같이 현재 당뇨질환 치료제로 사용되고 있는 약물의 대부분이 여러 가지 부작용 등의 문제점을 안고 있으므로 당뇨병을 효과적으로 치료할 수 있는 보다 효능이 우수하고 안전한 획기적인 약물의 개발이 절실한 실정이다.
한편, 제2형 당뇨치료제로서의 가능성이 주목받고 있는 GPR119 효능제의 항당뇨 효능은 크게 (1) 췌장에서 인슐린 분비를 촉진하는 작용과, (2) 장내세포에서 인크리틴 호르몬을 증가시키는 작용에 의거한 것으로 알려져 있다.
따라서, GPR119 효능제는 췌장 베타세포에 직접적으로 작용하여 GSIS를 촉진하고, 장내세포에 작용하여 인크레틴 호르몬인 GLP-1, GIP 및 PYY 분비를 촉진하여 항당뇨 효능을 나타낸다. GLP-1은 췌장 베타세포에 작용해 인슐린 분비를 촉진하는 작용뿐 아니라, 식후 글루카곤 분비 감소, 위장 운동 감소, 식욕 감소, 체중 감소, 췌장 베타세포 증식 등의 다양한 항당뇨, 항비만 작용 및 골다공증 예방 및 치료작용을 하는 것으로 알려져 있다. 그러므로, 인크레틴 호르몬의 분비를 촉진하는 GPR119 효능제의 효능은 이러한 인크레틴 호르몬의 부가적인 약리효능도 반영할 수 있을 것으로 기대된다.
이상의 이유로, GPR119 효능제에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. GPR119 효능제로서 발표된 대표적인 화합물들을 구조적으로 분석해보면, 왼쪽과 오른쪽에 붙어 있는 치환체를 연결하고 배향을 결정하는 중간 골격에서 대부분 특허성을 확보하고 있다. 이중 방향족 골격을 가지는 선행특허들로는 WO2007/003964, WO2008/109702, WO2008/076243 및 WO 2008/085316 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 목적은 GPR119 효능제로서의 옥심 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 옥심 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia), 골다공증 등의 질병 예방 또는 치료용 조성물 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 사용하는 것을 특징으로 하여 대상의 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia), 골다공증 등의 질병을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 하기 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 제공한다.
Figure pat00001
상기 식에서
RA는 부분적으로 포화되거나 전체가 포화된 4 내지 7원 사이클로알킬이고,
RB는 부분적으로 포화되거나 전체가 포화된 4 내지 7원 헤테로사이클 또는 사이클로알킬을 나타내거나, 두 개의 링으로 구성된 [5.5], [5.6], [5.7], [6.6] 또는 [6.7] 융합환을 나타내며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬을 나타내고,
n은 각 환에 대하여 독립적으로 0 내지 10을 나타내며,
A는 질소 또는 탄소를 나타내고,
B는 하기 구조식의 그룹 중에서 선택되며:
Figure pat00002
여기에서,
D는 탄소, 질소, 산소 또는 황을 나타내고,
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 각각 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 또는 아민을 나타내며,
다만,
D가 산소 또는 황인 경우 R3 및 R4는 존재하지 않고,
D가 황인 경우 R5의 정의로부터 아민치환체는 제외되며,
D가 질소인 경우 R3는 존재하지 않고,
D가 탄소인 경우 R3, R4 및 R5 중에서 선택된 2개 그룹이 서로 연결되어 각각 임의로 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하거나, 각각 임의로 치환된 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며,
E, F, G, H 및 I는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황을 나타내어 6원 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, E, F, G, H 및 I 중의 하나가 제외되어 임의로 벤조융합된 5원 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
n 은 0 내지 5를 나타내며,
R6는 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 임의로 알킬 또는 아릴이 1 또는 2개 치환된 하이드록시 또는 아민을 나타내며, 아민의 경우 2개의 치환체가 서로 연결되어 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고,
J는 임의로 치환된 1 내지 4개 탄소길이를 가지는 알킬렌을 나타내거나, 설포닐을 나타내며,
R7은 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
Ar은 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸)메틸아민, 디에탄올아민, 콜린 및 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성체, R 또는 S 이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물 및 개개의 부분입체이성체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성체를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같이 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
할로겐 또는 할로는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다.
알킬은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로서, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 아세틸렌, 비닐, 트리플루오로메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
사이클로알킬은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥신일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아릴은 방향족 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로아릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고 단일 또는 융합고리환을 이루는 방향족 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 티오페닐, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 티아졸로피리딜 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
헤테로사이클릴은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고 단일 또는 융합고리환을 이루는 부분적 또는 전체적으로 포화된 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 이미다졸리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오푸란 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아릴알킬 및 헤테로아릴알킬은 상기에 정의한 아릴과 알킬 또는 헤테로아릴과 알킬이 결합되어 형성한 그룹을 의미하며, 예를 들어 벤질, 티오펜메틸, 피리미딘메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 아민, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬은 하기 그룹에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다: 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 옥소, 시아노, 할로, 니트로, -OR, -OC(O)R, -OC(O)OR, SR, -S(O)R, -S(O)2R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(S)R, -C(O)NRR, -NR2, -NRCHO, -NRC(O)R, -NRC(O)NRR, -C(S)NRR, -NRC(S)R, -NRC(S)NRR, 여기에서 R은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴알킬 중에서 선택될 수 있으며, 두 개의 R 이 치환되어 있을 경우, 이들은 서로 연결되어 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성할 수 있다.
GPR119 효능제로서 유용하게 사용될 수 있는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 A가 질소인 화합물이다.
또한 바람직한 화합물은 B가 하기 그룹 중에서 선택된 화합물이다:
Figure pat00003
상기 식에서 n, R3, R4, R5, R6 및 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
또한 바람직한 화합물은 Ar이 하기 구조를 나타내며:
Figure pat00004
상기 식에서
K, L, M, Q 및 T는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내어 각각 페닐 또는 6원 헤테로아릴을 형성하거나, K, L, M, Q 및 T 중의 하나가 존재하지 않는 경우 산소, 질소 또는 황이 환원자로서 추가될 수 있는 5원 헤테로아릴을 형성하고,
n은 1 내지 5를 나타내며,
R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아민, 하이드록시, 아세틸렌 또는 비닐을 나타내거나, 하기 구조식에서 선택되고:
Figure pat00005
상기 식에서
U는 탄소, 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택되며,
U가 황 또는 인일 경우 n은 독립적으로 1 또는 2를 나타내고,
U가 탄소 또는 질소인 경우 n은 1을 나타내며,
U가 산소인 경우 n은 0을 나타내고,
R9은 수소 또는 각각 임의로 치환된 하이드록시, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내며,
V는 탄소, 질소, 산소 또는 황을 나타내고,
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 카바모일을 나타내거나, 각각 임의로 치환된 하이드록시, 알킬, 아민, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R10, R11 및 R12 중에서 선택된 2개 그룹이 서로 연결되어 환을 형성할 수 있으며,
V가 산소 또는 황인 경우 R11은 존재하지 않는 화합물이다.
특히 바람직한 화합물은 Ar이 하기 그룹 중에서 선택되며:
Figure pat00006
상기 식에서
n은 1 내지 5를 나타내고,
R8은 니트로를 나타내거나, 각각 임의로 치환된 하이드록시, 알킬, 아세틸렌, 아민, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 나타내거나, 하기 그룹 중에서 선택되며:
Figure pat00007
상기 식에서 n, R9, R10, R11 및 R12는 앞에서 정의한 바와 같은 화합물이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중에서도 가장 바람직한 화합물은
RA가 하기 그룹 중에서 선택되고:
Figure pat00008
RB가 하기 그룹 중에서 선택되며:
Figure pat00009
여기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
n은 각 환에 대하여 독립적으로 0 내지 9를 나타내며,
A는 질소를 나타내며,
B는 하기 그룹 중에서 선택되고:
Figure pat00010
상기 식에서
n은 0 내지 5를 나타내며,
R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내거나; C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, C5-C10-아릴-C1-C6-알킬; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내거나(여기에서 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화된 3- 내지 10-원환이다); R4 및 R5가 서로 연결되어 C3-C10-사이클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하며; R3, R4 및 R5의 정의에 포함된 각각의 라디칼은 할로겐, 하이드록시, 아민, 옥소, 카복시, C1-C6-알콕시카보닐 및 C1-C6-알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
R6는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C5-C10-아릴, 또는 디(C1-C6-알킬)아민을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내며,
R7은 수소 또는 할로겐을 나타내거나; C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C5-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내며; R7의 정의에 포함된 각각의 라디칼은 할로겐, 하이드록시, 아민, 옥소, 카복시, C1-C6-알콕시카보닐 및 C1-C6-알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
Ar은 하기 그룹 중에서 선택되며:
Figure pat00011
상기 식에서
n은 1 또는 2를 나타내고,
R8은 니트로를 나타내거나, 하이드록시-C1-C6-알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬설포닐에 의해 임의로 1 또는 2 치환된 아민을 나타내거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화되고 임의로 옥소에 의해 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 나타내거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 하기 그룹 중에서 선택되며:
Figure pat00012
상기 식에서
n은 1 또는 2를 나타내고,
R9은 아미노, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아민, 디(C1-C6-알킬)아민, C3-C10-사이클로알킬아민, C5-C10-아릴아민, C5-C10-아릴-C1-C6-알킬아민; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬아민을 나타내며(여기에서 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화된 3- 내지 10-원환이다); R9의 정의에 포함된 각각의 라디칼은 할로겐, 하이드록시, 아민, 옥소, 카복시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, 카바모일 및 C1-C6-알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 카바모일을 나타내거나, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, C1-C6-알킬아민, 디(C1-C6-알킬)아민, C3-C10-사이클로알킬아민, C5-C10-아릴아민, 또는 C5-C10-아릴-C1-C6-알킬아민을 나타내거나; 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬아민(여기에서 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화된 3- 내지 10-원환이다)을 나타내거나; 헤테로아릴알킬(여기에서 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 방향족 3- 내지 10-원환이다)을 나타내거나; R10, R11 및 R12 중에서 선택된 2개 그룹이 서로 연결되어 C3-C10-사이클로알킬, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 나타내며; R10, R11 및 R12의 정의에 포함된 각각의 라디칼은 할로겐, 하이드록시, 아민, 옥소, 카복시, 아지도, C3-C10-사이클로알킬, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬카보닐옥시 및 C1-C6-알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 대표적인 화합물에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나 단, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
3-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-아마이드;
4-사이클로프로필-피페라진-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-3-플루오로-페닐)-우레아;
4-[4-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
4-[4-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-[4-(2,5-다이플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
3-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
4-[4-(2,5-다이플루오로-4-{[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-[4-(2,5-다이플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-아이소프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-(4-{4-[3-(2,3-다이하이드록시-프로필)-우레이도]-2,5-다이플루오로-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
4-(4-{4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
4-(4-{4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2,3-다이하이드록시-프로필)-우레아;
N-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-메탄설폰아마이드;
1-(3-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
(3-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (3-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-에톡시-에틸)-우레아;
N-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-메탄설폰아마이드;
{2,5-다이플루오로-4-[4-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-우레아;
{2,5-다이플루오로-4-[4-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-카밤산 메틸 에스터;
{4-[4-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-2,5-다이플루오로-페닐}-우레아;
{4-[4-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-2,5-다이플루오로-페닐}-카밤산 메틸 에스터;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-우레아;
(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
부탄-1-설폰산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-아마이드;
4-[4-(2,5-다이플루오로-4-구아니디노카보닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-우레아;
(R)-3-플루오로-피롤리딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-아마이드;
(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-3-플루오로-페닐)-우레아;
(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 {2,5-다이플루오로-4-[4-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-아마이드;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-에톡시-에틸)-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-우레아;
{2,5-다이플루오로-4-[4-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-우레아;
(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
1-(2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
3-(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
3-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
3-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-메틸-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
4-[4-(2-플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-(4-{2-플루오로-4-[3-(3-하이드록시-프로필)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-(4-{4-[3-(2-에톡시-에틸)-우레이도]-2-플루오로-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-(4-{4-[3-(2-에톡시-에틸)-우레이도]-2,5-다이플루오로-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
(4-{4-[1-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
(2,5-다이플루오로-4-{4-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
(2,5-다이플루오로-4-{4-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-다이카보니미딕 다이아마이드;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-아이소프로필-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-티오펜-2-일메틸-우레아;
(2-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
(2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
1-(2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(2-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-아마이드;
(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-프로필-우레아;
4-[4-(3-플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-아마이드;
4-메틸-2-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터;
4-메틸-2-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-티아졸-5-카복실산 (2-플루오로-에틸)-아마이드;
4-(5-하이드록시메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
4-(4-{3-플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
[(S)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-벤질)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터;
4-{4-[(S)-2-아미노-3-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-메틸-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-프로필-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-아이소프로필-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-아이소프로필-우레아;
4-[4-(2-플루오로-4-페녹시카보닐아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-[4-(3-플루오로-4-페녹시카보닐아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-[4-(2,5-다이플루오로-4-페녹시카보닐아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-{4-[4-(3,3-다이메틸-우레이도)-2,5-다이플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-아이소프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[(Z)-1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥스-1-이닐}-페닐)-아마이드;
4-{4-[3-플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-{4-[2-플루오로-4-(2-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-(4-{2-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-{4-[4-(3,3-다이메틸-우레이도)-3-플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-플루오로-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
3-(2-플루오로-4-{4-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
3-{4-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-2-플루오로-페닐}-1,1-다이메틸-우레아;
3-{2-플루오로-4-[4-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-1,1-다이메틸-우레아;
4-(4-{3-플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카르보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-플루오로-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
3-{4-[2-플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피롤리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-프로필)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-(4-{3-플루오로-4-[3-(3-하이드록시-프로필)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-{4-[3-플루오로-4-(3-메틸-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-{4-[3-플루오로-4-(3-아이소프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실 산 아이소프로필 에스터;
4-{4-[4-(3,3-다이메틸-우레이도)-3-플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-일-카복실산 아이소프로필 에스터;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-메틸-우레아;
1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-3-(2-하이드로-1-메틸-에틸)-우레아;
4-{4-[3-플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-일-카복실산 아이소프로필 에스터;
4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-3-메틸-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-프로필-우레아;
3-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-아이소프로필-우레아;
(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아;
1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-메틸-우레아;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아;
1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아;
4-[4-(2,5-다이플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
4-(2,5-다이플루오로-4-테트라졸-1-일-페닐)-사이클로헥세논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심;
4-파라-톨릴-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심;
4-나프탈렌-2-일-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (3-메틸-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아미드;
3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (3-메톡시-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아미드;
1-(6-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-피리미딘-3-일)-3-프로필-우레아; 및
3-[4-(2-플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 페닐 에스터.
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다, 그러나, 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해될 것이며, 화학식 1 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것만으로 제한되는 것은 아니다.
[반응식 1]
Figure pat00013
Figure pat00014
Figure pat00015
상기 식에서
RA, RB, Ar, A, B, R1, R2 및 n 은 앞에서 정의한 바와 같고,
X는 이탈기, 바람직하게는 할로겐, 메탄술포네이트(-OMs) 등을 나타낸다.
반응식 1의 방법에 대해 좀더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
화합물 2를 통상의 염기 존재하에 또는 유기금속 촉매하에 화합물 3과 반응시켜 화합물 4를 얻은 다음, 통상의 환원 및 탈보호 반응을 통해 케톤 화합물 5를 얻는다.
화합물 6으로부터 화합물 7을 얻기 위하여, N- 하이드록시프탈이미드와 미쯔노브 반응(Mitsunobu reaction)을 수행할 수 있다. 이어서, 화합물 7을 히드라진 또는 알킬히드라진과 같은 통상의 아민 탈보호기 시약과 함께 반응시켜 화합물 8을 얻는다. 얻어진 중간체 5와 8에 대해 통상적인 축합반응을 수행하여 화학식 1의 화합물을 얻는다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 다음 반응식에 따라 제조할 수도 있다.
[반응식 2]
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
상기 식에서
RA, RB, Ar, A, B, R1, R2, n, X 및 Z는 앞에서 정의한 바와 같다.
화합물 5를 하이드록시아민과 반응시켜 옥심 화합물 5-1을 만들고 이것을 다시 화합물 6과 미쯔노브 반응(Mitsunobu reaction)시켜 화합물 1을 얻을 수도 있다. 또는, 옥심 화합물 5-1을 이탈기 X로 치환된 중간체 6-1과 통상의 아민 존재하에 반응시켜 화합물 1을 얻는 것도 가능하다.
상기 반응식 1 및 2에서는 통상의 금속 염기와 유기 염기가 모두 사용될 수 있다. 예를 들어, 금속 염기로는 수소화나트륨(NaH), 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 탄산세슘(Cs2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3) 등이 사용될 수 있고, 유기 염기로는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔{1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene; DBU} 등이 사용될 수 있으나, 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
상기 반응들은 또한, 반응에 악영향을 끼치지 않는 통상의 용매 중에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 디메틸포름아마이드, 디메틸아세트아마이드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 물, 1,2-디클로로에탄, 디메틸설폭사이드, 에틸에테르, 메틸 tert-부틸에테르, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름 중에서 선택된 1종 이상의 용매를 사용할 수 있으나, 이들만으로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서의 제조방법에서 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 화학식 1의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 1 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 GPR119 효능제로서의 효과를 갖는다. 이에 따라 본 발명은 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 GPR119 효능제용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 질병, 즉, GPR119 효능제를 통하여 예방 또는 치료될 수 있는 질병으로는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia), 골다공증 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 당뇨병은 제1형 당뇨병 또는 제2형 당뇨병이며, 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료에 특히 바람직하다. 구체적으로, 본 발명은 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 혈당 강하용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia) 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서 “약제학적 조성물(pharmaceutical composition)” 또는 “혈당 강하용 조성물”은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 “담체(carrier)”란 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 “희석제(diluent)”란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인간 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 “약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)”이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 유효 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은, 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 당뇨 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 1 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따라 결정된다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 0.3 내지 500 ㎎ 범위가 통상적이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 1 내지 300 ㎎의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 1 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성체를 활성성분으로 사용하여, GPR119 효능제로서의 효과를 나타내는 것을 통하여 질병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. GPR119 효능제를 통하여 치료할 수 있는 대표적인 예로는, 상기 언급된 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia), 골다공증 등 대사성 질환을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다. 본 명세서에서 “치료”란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미하며, “예방”이란 발병 증상을 보이지는 않지만 그러한 위험성이 높은 객체에 사용될 때 발병 징후를 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 옥심 유도체는 GPR119 효능제로서 췌장에서 인슐린을 분비시키고 위장관에서 GLP-1, PYY 및 GIP 생성을 촉진시켜 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia) 또는 골다공증 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 하기 실시예에서, M은 몰 농도를 의미하고, N은 노르말 농도를 의미한다.
[제조예 1] 8-(2,5-다이플루오로-4-나이트로-페닐)-1,4-다이옥사-스파이로[4.5]덱-7-엔
4-브로모-2,5-다이플루오로나이트로벤젠 19.82 g(83.28 mmol)을 1,4-다이옥산 410 mL에 녹인 후 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)-1,4-다이옥사스파이로[4.5]덱-7-엔 26 g(99.88 mmol)을 첨가하였다. 다이클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(2) 2.9 g(4.16 mmol)을 첨가한 후 1.0M 탄산나트륨 250 mL(249.85 mmol)를 첨가하였다. 진공펌프를 이용하여 혼합물을 진공으로 만들고 질소로 채웠다. 질소 가스 하에 80 ℃에서 16 시간 환류하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 여과 및 농축한 후 헥산과 에틸아세테이트 4:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 21.1 g(수율 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.81~7.77(1H, m), 7.24~7.00(1H, m), 6.11(1H, m), 4.03(4H, s), 2.64~2.61(2H, m), 2.52~2.51(2H, m), 1.92(2H, t)
[제조예 2] 4-(1,4-다이옥사-스파이로[4.5]덱-8-일)-2,5-다이플루오로-페닐아민
[제조예 1]에서 얻은 화합물 8-(2,5-다이플루오로-4-나이트로-페닐)-1,4-다이옥사-스파이로[4.5]덱-7-엔 21.1 g(70.8 mmol)을 에틸 아세테이트/메탄올(8/2) 354 mL에 녹인 후, 10 % 팔라듐 활성탄 3.5 g을 첨가하였다. 진공펌프를 이용하여 혼합물을 진공으로 만들고, 수소가스 하에서 12시간 교반하였다. 에틸아세테이트 용매를 사용하여 셀라이트 여과한 후 표제화합물 18.9 g(수율 98%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.88~6.83(1H, m), 6.47~6.42(1H, m), 3.97(4H, s), 3.67(2H, s), 2.79(1H, m), 1.83~1.75(4H, m), 1.74~1.65(4H, m)
[제조예 3] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논
[제조예 2]에서 얻은 화합물 4-(1,4-다이옥사-스파이로[4.5]덱-8-일)-2,5-다이플루오로-페닐아민 10 g(37.13 mmol)을 다이클로로메탄 50 mL에 녹이고, 0℃에서 트리플루오로아세트산 30 mL를 적가한 후 상온에서 5시간 교반하였다. 반응물을 감압하여 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트, 물 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 여과 및 농축한 후 다이클로로메탄과 에틸 아세테이트 2:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 7.9 g(수율 94%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.83~6.78(1H, m), 6.50~6.45(1H, m), 3.73(2H, s), 3.25~3.18(1H, m), 2.60~2.55(4H, m), 2.27~2.10(2H, m), 1.90~1.80(2H, m)
[제조예 4] 4-아미노옥시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
트리페닐포스핀 4.17 g(17.97 mmol)을 테트라하이드로푸란 150 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각시켰다. N,N-다이아이소프로필아조디카복실레이트 3 mL를 적가한 후 4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 3 g(14.9 mmol)을 첨가하고, 30분 교반하였다. 하이드록시프탈이미드 2.46 g(15.12 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 헥산, 메틸렌클로라이드, 에틸아세테이트의 5:5:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-이소인돌-2-일옥시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 3.11 g(60%)을 얻었다. 얻어진 화합물 3.11 g(8.97 mmol)을 메틸렌클로라이드 50 mL에 녹인 후 0 ℃로 냉각시켰다. 메틸하이드라진 0.53 g(11.67 mmol)을 첨가하고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시킨 후 메틸렌클로라이드로 감압 여과하여 표제화합물 1.8 g(수율 92%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 5.55~5.20(2H, br), 3.81~3.65(3H, m), 3.11~3.01(2H, m), 1.95~1.81(2H, m), 1.58~1.50(2H, m), 1.46(9H, s)
[제조예 5] 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
[제조예 3]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 28 g(78.49 mmol)을 테트라하이드로푸란/메탄올/물(3/2/1) 400 mL에 녹인 후, 4-아미노옥시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 17.82 g(82.41 mmol)을 적가하고 상온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압하여 용매를 제거한 후, 에틸아세테이트, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 여과 및 농축한 후 다이클로로메탄과 에틸아세테이트 2:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 38.41 g(수율 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.78~6.73(1H, m), 6.48~6.40(1H, m), 4.19(1H, m), 3.80~3.70(4H, m), 3.41~3.40(1H, m), 3.28~3.20(2H, m), 2.96(1H, m), 2.49~2.46(1H, m), 2.35~2.22(1H, m), 2.00~1.80(5H, m), 1.70~1.58(2H, m), 1.46(9H, s), 1.45~1.43(2H, m)
[제조예 6] O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민
4-하이드록시-피페리딘 2.0 g(19.8 mmol), 2-클로로-5-메틸-피리미딘 2.8 g(19.38 mmol) 및 트리에틸아민 5.5 mL(39.5 mmol)을 다이메틸포름아마이드 100 mL에 녹였다. 온도를 100 ℃로 올리고 5 시간 동안 교반하였다. 온도를 상온으로 올리고, 물과 에틸아세테이트를 가하였다. 에틸아세테이트 100 mL로 3회 추출한 후 감압 증류하여 농축시키고, 에틸아세테이트와 헥산 3:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-올 2.5 g(수율 65%)를 얻었다. 이어서 1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-올 2.5 g(12.9 mmol)을 [제조예 4]의 방법으로 반응시켜 표제화합물 2.2 g(수율 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 5.33(2H, s), 4.32~4.22(2H, m), 3.83~3.74(1H, m), 3.37~3.27(2H, m), 2.11(3H, s), 2.03~1.94(2H, m), 1.62~1.50(2H, m)
[제조예 7] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
[제조예 3]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 2.85 g(7.93 mmol)과 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민 2.05 g(9.51 mmol)을 [제조예 5]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 3.98 g(수율 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, m), 6.78~6.73(1H, m), 6.48~6.40(1H, m), 4.29(1H, m), 4.14~4.08(2H, m), 3.68(2H, s), 3.52~3.47(2H, m), 3.44~3.41(1H, m), 2.97(1H, m), 2.52~2.49(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10(3H, s), 2.05~1.90(4H, m), 1.80~1.70(1H, m), 1.75~1.65(2H, m), 1.60~1.40(2H, m)
[제조예 8] O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민
5-에틸-2-클로로-피리미딘 7.1 g(50 mmol)과 4-하이드록시피페리딘 5.05 g(50 mmol)을 [제조예 6]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 7.77 g(수율 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.11(2H, s), 5.31(2H, s), 4.24(2H, m), 3.74(1H, m), 3.28(2H, m), 2.42(2H, m), 1.94(2H, m), 1.53(2H, m), 1.14(3H, t)
[제조예 9] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
[제조예 8]에서 얻은 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민 0.44 g(2 mmol)과 4-(4-아미노-2.5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논을 [제조예 5]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.81 g(수율 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 6.76(1H, m), 6.42(1H, m), 4.28(1H, m), 4.13(2H, m), 3.73(2H, s), 3.51(2H, m), 3.42(1H, d), 2.95(1H, t), 2.52~2.38(3H, m), 2.24(1H, m), 2.10~1.90(4H, m), 1.88(1H, m), 1.69(2H, m), 1.62~1.48(2H, m), 1.17(3H, t)
[제조예 10] 4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
1-클로로-2-플루오로-4-나이트로-벤젠 360 ㎎(2.05 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3] 및 [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 580 ㎎(4단계 전체 수율 61%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, m), 6.94(1H, t), 6.42~6.34(2H, m), 4.29(1H, m), 4.14~4.08(2H, m), 3.68(2H, s), 3.52~3.47(2H, m), 3.44~3.41(1H, m), 2.97(1H, m), 2.52~2.49(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10(3H, s), 2.05~1.90(4H, m), 1.80~1.70(1H, m), 1.75~1.65(2H, m), 1.60~1.40(2H, m)
[제조예 11] O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민
4-하이드록시피페리딘 3.0 g(29.7 mmol)을 메틸렌클로라이드 90 mL에 녹이고 0 ℃로 냉각시켰다. 소듐바이카보네이트 10.0 g(119 mmol)을 물 30 mL에 녹여 첨가하고, 30분 뒤에 시아노브로마이드 3.8 g(35.6 mmol)을 메틸렌클로라이드 30 mL에 녹여 첨가하였다. 온도를 상온으로 올리고 2시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 종결시키고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 여과 및 농축하여 4-하이드록시-피페리딘-1-카보나이트릴 3.3 g(수율 88%)을 얻었다.
4-하이드록시-피페리딘-1-카보나이트릴 2.0 g(15.9 mmol)과 N-하이드록시-아이소부티르아미딘 2.1 g(20.6 mmol)을 에틸 아세테이트 53 mL에 녹이고, 1N 염화아연 다이에틸에테르 용액 20.6 mL(20.6 mmol)을 천천히 넣어주었다. 15분 동안 교반하고 다이에틸에테르를 가해 하얀색 고체를 얻었다. 얻어진 고체에 농축된 염산 5 mL와 에탄올 10 mL를 넣고, 1시간 동안 환류시켰다. 감압 증류하에 에탄올을 제거하고 소듐카보네이트 수용액을 가해 중화시켰다. 메틸렌클로라이드로 추출한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 농축하였다. 에틸아세테이트와 헥산 1:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-올 1.0 g(수율 30%)를 얻었다. 1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-올 1.0 g(4.73 mmol)을 [제조예 4]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.89 g(수율 83%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 3.99~3.89(3H, m), 3.40~3.34(2H, m), 2.92~2.84(1H, m), 1.99~1.92(2H, m), 1.67~1.59(2H, m), 1.56(2H, s), 1.28(6H, d)
[제조예 12] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심
[제조예 3]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 0.60 g(2.7 mmol)과 [제조예 11]에서 얻은 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민 0.6 g(2.7 mmol)을 [제조예 5]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 1.1 g(수율 96%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.81~6.73(1H, m), 6.47~6.42(1H, m), 4.32~4.26(1H, m), 3.81~3.68(4H, m), 3.54~3.48(2H, m), 3.41~3.35(1H, m), 2.96(1H, t), 2.91~2.83(1H, m), 2.52~2.47(1H, m), 2.28~2.20(1H, m), 2.05~1.91(4H, m), 1.90~1.75(3H, m), 1.61~1.54(2H, m), 1.28(6H, d)
[제조예 13] 1-티아졸-2-일-피페리딘-4-올
2-브로모티아졸 1.0 g(6.10 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드 20 mL에 녹인 후, 피페리딘-4-올 925 ㎎(9.15 mmol)과 DBU 2.73 mL(18.29 mmol)을 넣고 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물에 에틸아세테이트 20 mL를 넣어 희석하고 물 20 mL로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 하에서 여과 및 농축한 후 메탄올과 메틸렌클로라이드 1:9 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 240 ㎎(수율 24%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.48(1H, d), 6.55(1H, d), 3.96(1H, m), 3.85(2H, m), 3.26(2H, m), 1.99(2H, m), 1.68(2H, m)
[제조예 14] 2-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시)-아이소인돌-1,3-다이온
[제조예 13]에서 얻은 1-티아졸-2-일-피페리딘-4-올 240 ㎎(1.30 mmol)을 테트라하이드로푸란 20 mL에 녹인 후 2-하이드록시-아이소인돌-1,3-다이온 2.34 ㎎(1.43 mmol)과 트라이페닐포스핀 410 ㎎(1.56 mmol)을 천천히 넣어주었다.
0 ℃에서 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 0.3 mL(1.56 mmol)를 천천히 적가한 후 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트와 헥산 1:2 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 460 ㎎(수율 107%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.85(2H, m), 7.77(2H, m), 7.19(1H, d), 6.57(1H, d), 4.50(1H, m), 3.94(2H, m), 3.41(2H, m), 2.08(4H, m)
[제조예 15] O-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일)-하이드록실아민
[제조예 14]에서 얻은 2-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시)-아이소인돌-1,3-다이온 460 ㎎(1.40 mmol)을 메틸렌 클로라이드 20 mL에 녹인 후 하이드라진 0.1 mL(2.09 mmol)을 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 여과하여 얻어진 여액을 감압 증류하여 표제화합물 20 ㎎(수율 72%)을 얻었다. 추가로 정제하지 않은 상태로 다음 반응에 사용하였다.
Mass(EI) 200(M++1)
[제조예 16] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일)-옥심
[제조예 7]과 유사한 방법에 따라, [제조예 3]에서 얻어진 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 200 ㎎(1.03 mmol)과 [제조예 15]에서 얻어진 O-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일)-하이드록실아민 256 ㎎(1.03 mmol)을 반응시켜 표제화합물 290 ㎎(수율 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.18(1H, d), 6.77(1H, m), 6.55(1H, d), 6.45(1H, m), 4.31(1H, m), 3.73(4H, m), 3.40(3H, m), 2.98(1H, m), 2.53(1H, m), 2.24(1H, m), 2.06~1.95(4H, m), 1.85(3H, m), 1.64~1.46(2H, m)
[제조예 17] 4-하이드록시-피페리딘-1-티오카복실산 (2-브로모-페닐)-아마이드
1-브로모-2-아이소티오시아네이토-벤젠 500 ㎎(2.34 mmol)을 메틸렌클로라이드 20 mL에 녹인 후 피페리딘-4-올 283 ㎎(2.80 mmol)을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거하고 메탄올과 메틸렌클로라이드 1:9 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 810 ㎎(수율 110%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.63(1H, m), 7.57(1H, m), 7.30(1H, m), 7.18(1H, s), 7.02(1H, m), 4.16(2H, m), 4.06(1H, m), 3.71(2H, m), 1.97(2H, m), 1.69(2H, m)
[제조예 18] 1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-올
[제조예 17]에서 얻은 화합물 810 ㎎(2.57 mmol)을 다이메톡시에탄 20 mL에 녹인 후 카퍼아이오다이드 24 ㎎(0.13 mmol), 1,10-펜안쏠린 46 ㎎(0.26 mmol)과 세슘카보네이트 1.67 g(5.14 mmol)을 넣고 70 ℃에서 3 시간 교반하였다. 반응물을 셀라이트 여과한 후 여액을 감압 증류하여 용매를 제거하고 에틸아세테이트 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 550 ㎎(수율 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.60(1H, m), 7.55(1H, m), 7.31(1H, m), 7.05(1H, m), 4.00(3H, m), 3.41(2H, m), 2.02(2H, m), 1.70(2H, m), 1.52(1H, d)
[제조예 19] 2-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시)-아이소인돌-1,3-다이온
[제조예 14]에서와 유사한 방법에 따라 [제조예 18]에서 얻은 1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-올 550 ㎎(2.35 mmol)을 반응시켜 정제하지 않은 표제화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.87(2H, m), 7.78(2H, m), 7.61(1H, m), 7.56(1H, m), 7.31(1H, m), 7.08(1H, m), 4.55(1H, m), 4.06(2H, m), 3.60(2H, m), 2.11(4H, m)
[제조예 20] O-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일)-하이드록실아민
[제조예 15]에서와 유사한 방법에 따라, [제조예 19]에서 얻은 2-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시)-아이소인돌-1,3-다이온을 반응시켜 표제화합물 450 ㎎(2-단계 수율, 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.60(1H, m), 7.55(1H, m), 7.31(1H, m), 7.08(1H, m), 5.35(2H, m), 3.91~3.79(3H, m), 3.45(2H, m), 2.04(2H, m), 1.77(2H, m)
[제조예 21] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일)-옥심
[제조예 7]과 유사한 방법에 따라 [제조예 3]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 204 ㎎(1.03 mmol)과 [제조예 20]에서 얻은 O-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일)-하이드록실아민 226 ㎎(1.03 mmol)을 반응시켜 표제화합물 180 ㎎(수율 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.60(1H, m), 7.53(1H, m), 7.31(1H, m), 7.08(1H, m), 6.80(1H, m), 6.48(1H, m), 4.36(1H, m), 3.84(2H, m), 3.70(2H, s), 3.55(2H, m), 3.43(1H, m), 2.98(1H, m), 2.53(1H, m), 2.24(1H, m), 2.09~1.95(4H, m), 1.88(3H, m), 1.64~1.49(2H, m)
[제조예 22] (4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-카밤산 벤질 에스터
4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐아민 1 g(4.80 mmol)을 테트라하이드로푸란 15 mL에 녹인 후 0 ℃에서 탄산수소나트륨 483 ㎎(5.76 mmol)을 적가하였다. 벤질 클로로포르메이트 800 ㎎(5.76 mmol)을 적가하고 실온에서 12시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 다음 다이에틸에테르, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 헥산과 에틸아세테이트 6:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 1.3 g(수율 81 %)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.39~7.34(5H, m), 7.17~7.13(2H, m), 6.07(1H, s), 5.21(2H, s)
[제조예 23] 4-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
(4-브로모-2,6-다이플루오로-페닐)-카밤산 벤질 에스터 489 ㎎(1.43 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 354 ㎎(4단계 전체 수율 68%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, m), 6.71~6.66(2H, m), 4.29(1H, m), 4.14~4.08(2H, m), 3.68(2H, s), 3.52~3.47(2H, m), 3.44~3.41(1H, m), 2.79(1H, m), 2.62~2.52(1H, m), 2.23~2.18(1H, m), 2.10(3H, s), 2.05~1.90(4H, m), 1.80~1.70(1H, m), 1.75~1.65(2H, m), 1.60~1.40(2H, m)
[제조예 24] 4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
1-클로로-2-플루오로-4-나이트로-벤젠 360 ㎎(2.05 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 9]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 570 ㎎(4단계 전체 수율 67%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.17(2H, m), 6.94(1H, t), 6.42~6.34(2H, m), 4.29(1H, m), 4.14~4.08(2H, m), 3.68(2H, s), 3.52~3.47(2H, m), 3.44~3.41(1H, m), 2.97(1H, m), 2.52~2.40(3H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.07~1.90(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.75~1.65(2H, m), 1.60~1.40(2H, m), 1.18(3H, m)
[제조예 25] O-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민
4-하이드록시-피페리딘 5.0 g(49.3 mmol)과 2,5-디클로로-피리미딘 7.2 g(48.3 mmol)을 [제조예 6]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 5.5 g(수율 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.20(2H, s), 5.33(2H, s), 4.24~4.17(2H, m), 3.83~3.76(1H, m), 3.41~3.32(2H, m), 2.01~1.92(2H, m), 1.62~1.53(2H, m)
[제조예 26] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
[제조예 3]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 0.26 g(1.1 mmol)과 [제조예 25]에서 얻은 O-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민을 [제조예 5]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.48 g(수율 96%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.21(2H, s), 6.80~6.73(1H, m), 6.48~6.42(1H, m), 4.32~4.28(1H, m), 4.15~4.05(2H, m), 3.80~3.54(4H, m), 3.45~3.38(1H, m), 2.97(1H, t), 2.53~2.48(1H, m), 2.92~2.21(1H, m), 2.05~1.92(4H, m), 1.91~1.79(1H, m), 1.78~1.65(2H, m), 1.64~1.48(2H, m)
[제조예 27] 4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
1-클로로-2-플루오로-4-나이트로-벤젠 360 ㎎(2.05 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 26]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 530 ㎎(4단계 전체 수율, 62%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.21(2H, s), 6.96~6.93(1H, m), 6.41~6.30(2H, m), 4.30(1H, m), 4.15~4.05(2H, m), 3.70~3.51(4H, m), 3.40(1H, m), 3.00(1H, m), 2.55(1H, m), 2.35~2.25(1H, m), 2.10~1.90(4H, m), 1.95~1.85(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[제조예 28] O-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일)-하이드록실아민
5-트리플루오로메틸-2-클로로-피리딘 9.05 g(50 mmol)과 4-하이드록시피페리딘 5.05 g(50 mmol)을 [제조예 6]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 8.71 g(수율 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.37(1H, s), 7.60(1H, m), 6.65(1H, d), 5.33(2H, s), 4.02(2H, m), 3.81(1H, m), 3.36(2H, m), 1.98(2H, m), 1.64(2H, m)
[제조예 29] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일)-옥심
[제조예 28]에서 얻은 O-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일)-하이드록실아민 492 ㎎(2 mmol)을 [제조예 5]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.88 g(수율 94%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.38(1H, s), 7.59(1H, m), 6.79(1H, m), 6.67(1H, d), 6.45(1H, m), 4.32(1H, m), 3.92(2H, m), 3.70(2H, s), 3.49(2H, m), 3.42(1H, d), 2,99(1H, t), 2.52(1H, d), 2.27(1H, m), 2.10~1.92(4H, m), 1.92~1.48(5H, m)
[제조예 30] 4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
1-클로로-4-나이트로-벤젠 200 ㎎(1.269 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 132 ㎎(4단계 전체 수율, 56%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, m), 7.01~6.99(2H, m), 6.65~6.63(2H, m), 4.29(1H, m), 4.14~4.08(2H, m), 3.62~3.47(4H, m), 3.44~3.41(1H, m), 2.70(1H, m), 2.52~2.49(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10(3H, s), 2.05~1.90(4H, m), 1.80~1.70(1H, m), 1.75~1.65(2H, m), 1.60~1.40(2H, m)
[제조예 31] 4-[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
1-클로로-4-나이트로-벤젠 200 ㎎(1.269 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 5]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 140 ㎎(4단계 전체 수율, 60%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.01~6.99(2H, m), 6.65~6.63(2H, m), 4.20(1H, m), 3.78~3.65(2H, m), 3.55(2H, m), 3.44~3.41(1H, m), 3.30~3.18(2H, m), 2.73(1H, m), 2.52~2.49(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10~1.94(2H, m), 1.94~1.79(3H, m), 1.75~1.65(4H, m), 1.46(9H, s)
[제조예 32] 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
[제조예 5]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 862 ㎎(2.035 mmol)을 다이클로로메탄 4 mL에 녹인 후 0 ℃에서 4N 염산/1,4-디옥산 용액 3 mL를 적가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류하고 고압하에 건조시켰다. 다이클로로메탄 15 mL를 넣고, 0 ℃에서 아이소프로필클로로포르메이트 800 ㎎(0.800 mmol)을 적가하고, 트리에틸아민 1.4 mL(13.85 mmol)을 첨가한 다음 교반하며 10 분간 반응시켰다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층은 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 헥산과 에틸아세테이트 2:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 500 ㎎(수율 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.78~6.73(1H, m), 6.48~6.40(1H, m), 4.90(1H, m), 4.20(1H, m), 3.78~3.60(4H, m), 3.44~3.41(1H, m), 3.30~3.20(2H, m), 3.00(1H, m), 2.52~2.49(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10~1.80(4H, m), 1.70~1.45(5H, m), 1.23(6H, d)
[제조예 33] 4-(1,4-다이옥사-스파이로[4.5]덱-7-엔-8-일)-2,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터
4-브로모-2,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터 152 ㎎(0.735 mmol)과 8-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보란-2-일)-1,4-다이옥사스파이로[4.5]덱-7-엔 195 ㎎(0.735 mmol)을 [제조예 1]과 동일하게 반응시켜 표제화합물 117 ㎎(수율 51%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.61~7.57(1H, m), 7.08~7.00(1H, m), 6.05(1H, m), 4.02(4H, s), 3.92(3H, s), 2.62(2H, m), 2.49(2H, m), 1.92(2H, t)
[제조예 34] 4-(1,4-다이옥사-스파이로[4.5]덱-8-일)-2,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터
[제조예 33]에서 얻은 화합물 4-(1,4-다이옥사-스파이로[4.5]덱-7-엔-8-일)-2,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터 91 ㎎(0.293 mmol)을 [제조예 2]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 90 ㎎(수율 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.58~7.56(1H, m), 7.05~7.02(1H, m), 3.97(4H, s), 3.92(3H, s), 2.92(1H, m), 1.87~1.80(4H, m), 1.74~1.65(4H, m)
[제조예 35] 2,5-다이플루오로-4-(4-옥소-사이클로헥실)-벤조산 메틸 에스터
[제조예 34]에서 얻은 화합물 4-(1,4-다이옥사-스파이로[4.5]덱-8-일)-2,5-다이플루오로-벤조산 메틸 에스터 90 ㎎(0.288 mmol)을 [제조예 3]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 76 ㎎(수율 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.64~7.60(1H, m), 7.02~6.98(1H, m), 3.93(3H, s), 3.11(1H, m), 2.56~2.53(4H, m), 2.23(2H, m), 1.97(2H, m)
[제조예 36] 4-[4-(4-카복실-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
[실시예 10]에서 얻은 화합물 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 3.12 g(6.673 mmol)을 0 ℃에서 테트라하이드로푸란/메탄올/1N 수산화나트륨(1/1/1) 비율의 용액 30 mL에 첨가하여 녹이고 상온에서 1 시간 동안 교반한 후 반응액을 감압 증류하였다. 1N 염산 수용액으로 수층을 산성화시킨 후 에틸아세테이트 용액으로 추출하고 소금물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고 여과 후 농축하여 표제화합물 2.95 g(수율 96%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(MeOD) 7.59~7.55(1H, m), 7.18~7.14(1H, m), 4.23(1H, m), 3.75~3.65(2H, m), 3.50~3.40(1H, m), 3.30~3.20(2H, m), 3.09(1H, m), 2.60~2.50(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10~2.00(2H, m), 1.95~1.80(3H, m), 1.70~1.60(4H, m), 1.46(9H, s)
[제조예 37] O-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민
5-프로필-2-클로로-피리미딘 7.8 g(50 mmol)과 4-하이드록시피페리딘 5.05 g(50 mmol)을 [제조예 6]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 7.68 g(수율 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.13(2H, s), 5.32(2H, s), 4.29(2H, m), 3.79(1H, m), 3.33(2H, m), 2.39(2H, t), 1.99(2H, m), 1.62~1.50(4H, m), 0.93(3H, t)
[제조예 38] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
[제조예 37]에서 얻은 O-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민 0.47 g(2 mmol)을 [제조예 5]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.86 g(수율 97%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.13(2H, s), 6.78(1H, m), 6.44(1H, m), 4.29(1H, m), 4.14(2H, m), 3.71(2H, s), 3.52(2H, m), 3.41(1H, d), 2.98(1H, t), 2.51(1H, d), 2.38(2H, t), 2.17(1H, m), 2.10~1.91(4H, m), 1.88(1H, m), 1.69(2H, m), 1.63~1.44(4H, m), 0.91(3H, t)
[제조예 39] O-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민
5-플루오로-2-클로로-피리미딘 6.6 g(50 mmol)과 4-하이드록시피페리딘 5.05 g(50 mmol)을 [제조예 6]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 7.2 g(수율 68%)을 얻었다. 추가로 정제하지 않은 상태로 다음 반응에 사용하였다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, s), 5.33(2H, s), 4.22(2H, m), 3.78(1H, m), 3.36(2H, m), 1.98(2H, m), 1.58(2H, m)
[제조예 40] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
[제조예 39]에서 얻은 O-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민 0.42 g(2 mmol)을 [제조예 5]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.79 g(수율 94%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.17(2H, s), 6.78(1H, m), 6.45(1H, m), 4.29(1H, m), 4.10(2H, m), 3.69(2H, s), 3.54(2H, m), 3.42(1H, m), 3.00(1H, t), 2.52(1H, m), 2.26(1H, m), 2.06~1.90(4H, m), 1.89(1H, m), 1.71(2H, m), 1.66~1.48(2H, m)
[제조예 41] 4-{4-[4-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-2,5-다이플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
[실시예 9]에서 얻은 화합물 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 70 ㎎(0.16 mmol), 프탈이미드 26 ㎎(0.18 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎕(0.18 mmol) 및 트리페닐포스핀 47 ㎎(0.18 mmol)을 테트라하이드로푸란 5 mL에 녹이고 실온에서 12시간 동안 교반하여 반응을 종결시킨 후, 에틸아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 불순한 상태로 표제화합물 120 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); 7.90(2H, m), 7.77(2H, m), 7.02(1H, m), 6.90(1H, m), 4.92(1H, m), 4.88(2H, s), 4.24(1H, m), 3.71(2H, m), 3.46(1H, d), 3.30(2H, m), 3.05(1H, t), 2.50(1H, d), 2.24(1H, m), 2.05(5H, m), 1.65(4H, m), 1.27(6H, d)
[제조예 42] 4-[4-(4-아미노메틸-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
[제조예 41]에서 얻은 화합물 4-{4-[4-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일메틸)-2,5-다이플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 120 ㎎(0.2 mmol), 하이드라진 52 ㎕(1.0 mmol), 에탄올 1 mL를 다이클로로메탄 1 mL 용매 중에서 24시간 동안 교반하여 반응을 종결시키고, 에틸아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 불순한 상태로 표제화합물 88 ㎎을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); 7.05(1H, m), 6.88(1H, m), 4.92(1H, m), 4.22(1H, m), 3.85(2H, s), 3.71(2H, m), 3.45(1H, d), 3.28(2H, m), 3.08(1H, m), 2.54(1H, d), 2.26(1H, m), 2.05(1H, m), 1.89(4H, m), 1.65(4H, m), 1.26(6H, d)
[제조예 43] [(S)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-아이오도-벤질)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
상업적으로 구입가능한 (S)-2-tert-부톡시카보닐아미노-3-(4-아이오도-페닐)-프로피온산 314 ㎎(0.80 mmol)을 디클로로메탄(15 mL)에 녹이고, S-3-플루오로-피롤리딘 염산염 111 ㎎(0.88 mmol), EDC 231 ㎎(1.20 mmol), HOBT 184 ㎎(1.20 mmol) 및 다이아이소프로필에틸아민 277 ㎎(2.14 mmol)을 넣고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 포화 NaHCO3 수용액을 넣고 유기물을 EtOAc로 추출한 다음 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 363 ㎎(수율 98%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.65(dd, 2H), 7.02(dd, 2H), 5.35(m, 1H), 5.19(d, 1H), 4.59(m, 1H), 3.89(m, 1H), 3.55~3.20(m, 2H), 3.00(m, 3H), 2.30(m, 1H), 2.05~1.60(m, 1H), 1.45(d, 9H)
[제조예 44] [(S)-1-[4-(1,4-디옥사-스파이로[4,5]덱-8-일)-벤질]-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
[제조예 43]에서 얻은 화합물 [(S)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-아이오도-벤질)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 100 ㎎(0.22 mmol)을 출발물질로 하여 [제조예 1]과 [제조예 2]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 42 ㎎(수율 41%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.12(m, 4H), 5.38(dd, 1H), 5.05(dd, 1H), 4.51(m, 1H), 3.96(s, 4H), 3.78(m, 1H), 3.45~3.26(m, 2H), 3.05~2.70(m, 3H), 2.50(m, 1H), 2.05(m, 2H), 1.90~1.60(m, 8H), 1.40(d, 9H)
[제조예 45] {(S)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-[4-(4-옥소-사이클로헥실)-벤질]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터
[제조예 44]에서 얻은 화합물 [(S)-1-[4-(1,4-디옥사-스파이로[4,5]덱-8-일)-벤질]-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 42 ㎎(0.088 mmol)을 테트라하이드로푸란 2 mL, 물 1 mL 및 아세트산 2 mL에 녹이고 70 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응완결 후 감압하에 용매를 제거하고 에틸아세테이트를 넣고 무기물을 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여 표제화합물 34 ㎎(수율 89%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.20(m, 4H), 5.41(m, 1H), 5.13(dd, 1H), 4.60(m, 1H), 3.86(m, 1H), 3.70~3.30(m, 2H), 3.00(m, 4H), 2.53(m, 4H), 2.20(m, 3H), 2.10~1.75(m, 3H), 1.45(s, 9H)
[제조예 46] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
[제조예 5]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 235 ㎎(0.56 mmol)을 다이클로로메탄 4 mL에 녹인 후 0 ℃에서 4N 염산/1,4-디옥산 용액(3 mL)을 적가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류하고 고압하에서 건조시켰다. 디메틸포름아마이드 5 mL에 녹이고, 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 122 ㎎(0.67 mmol)과 트리에틸아민 169 ㎎(1.67 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 디에틸에테르로 유기물을 추출하고 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주었다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하여 표제화합물 220 ㎎(수율 84%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.52(d, 1H), 6.83(dd, 1H), 6.76(d, 1H), 6.50(dd, 1H), 4.34(m, 1H), 4.21(m, 2H), 3.74(s, 2H), 3.68(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.03(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.30(td, 1H), 2.07(m, 4H), 1.91(td, 1H), 1.78(m, 2H), 1.60(m, 2H)
[제조예 47] 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠을 [제조예 1], [제조예 2] 및 [제조예 3]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논을 합성하고, 이 화합물 2.07 g(10 mmol)과 [제조예 8]에서 수득한 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민 2.22 g(10 mmol)을 [제조예 5]의 방법으로 반응시켜 표제화합물 3.70 g(수율 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.16(2H, s), 6.85(1H, d), 6.77(1H, d), 6.72(1H, t), 4.30(1H, m), 4.15(2H, m), 3.61(2H, s), 3.52(2H, m), 3.41(1H, d), 3.65(1H, t), 2.53~2.42(3H, m), 2.22(1H, m), 2.08~1.95(4H, m), 1.88(1H, m), 1.75~1.48(2H, m), 1.19(3H, t)
[제조예 48] 4-(4-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
4-브로모-2,3-다이플루오로-페닐아민 3.02 g(14.51 mmol)을 [제조예 22], [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 9]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 504 ㎎(5단계 수율 43%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3): 8.16(s, 2H), 6.70(t, 1H), 6.76(d, 1H), 4.30(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.52(m, 2H), 3.42(m, 1H), 2.99(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.45(q, 2H), 2.25(td, 1H), 2.01(m, 4H), 1.86(td, 1H), 1.70(m, 2H), 1.56(m, 2H), 1.17(t, 3H)
[제조예 49] 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
4-클로로-2-플루오로-1-나이트로-벤젠 5.0 g(28.2 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 5.3 g(4단계 수율 47%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(s, 2H), 6.85(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.71(t, 1H), 4.31(m, 1H), 4.18(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.52(m, 2H), 3.39(m, 1H), 2.66(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.23(m, 1H), 2.05(s, 3H), 2.02(m, 4H), 1.86(m, 1H), 1.70(m, 2H), 1.56(m, 2H)
[제조예 50] 4-(1,4-디옥사-스파이로[4.5]덱-7-엔-8-일)-2,5-다이플루오로-페닐아민
8-(2,5-다이플루오로-4-나이트로-페닐)-1,4-다이옥사-스파이로[4.5]덱-7-엔 102 ㎎(0.34 mmol)을 테트라하이드로푸란 1 mL, 에틸알코올 1 mL, 물 1 mL에 녹였다. 철 115 ㎎(2.05 mmol)과 암모늄클로라이드 110 ㎎(2.05 mmol)을 각각 첨가하고 가열하여 90 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후 셀라이트 패드를 이용해 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 여과액을 감압 증류한 후 에틸아세테이트로 추출하고 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 헥산과 에틸아세테이트 4:1?1:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 80 ㎎(수율 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.91~6.87(1H, m), 6.46~6.41(1H, m), 5.80(1H, m), 4.01(4H, s), 3.74(2H, s), 2.57(2H, m), 2.44(2H, m), 1.88(2H, m)
[제조예 51] 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
[제조예 3]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 500 ㎎(2.22 mmol)과 4-아미노옥시-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 415 ㎎(2.22 mmol)을 [제조예 5]과 동일하게 반응시켜 표제화합물 880 ㎎(수율 100%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.81~6.75(1H, m), 6.45(1H, m), 4.22(0.4H, m), 4.13(2.6H, m), 3.97(1H, m), 3.69(2H, m), 3.37(1H, m), 2.97(1H, m), 2.47(1H, m), 2.35~2.15(4H, m), 1.96(3H, m), 1.87~1.68(3H, m), 1.62~1.49(3H, m), 1.34(1H, m), 1.25(3H, m)
[제조예 52] 4-[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터
[제조예 51]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 880 ㎎(2.23 mmol)을 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 후 Boc2O 489 ㎎(2.23 mmol)과 DMAP 27 ㎎(0.223 mmol)을 천천히 넣고 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 헥산과 에틸 아세테이트 1:2 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 900 ㎎(수율 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.88(2H, m), 4.25(0.3H, m), 4.14(2.7H, m), 3.98(1H, m), 3.45(1H, m), 3.08(1H, m), 2.51(1H, m), 2.39~2.15(3H, m), 2.04(4H, m), 1.87~1.72(3H, m), 1.56(2H, m), 1.44(10H, m), 1.24(1H, m), 1.24(3H, m)
[제조예 53] 4-[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-사이클로헥산카복실산
[제조예 52]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터 900 ㎎(1.82 mmol)을 테트라하이드로푸란/물/메탄올(5/3/1) 10 mL에 녹인 후, 수산화리튬 15 ㎎(3.64 mmol)을 넣고 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 메탄올과 메틸렌클로라이드 1:9 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 390 ㎎(수율 46%)을 얻었다. 추가로 정제하지 않은 상태로 다음 반응에 사용하였다.
Mass(EI) 467(M++1)
[제조예 54] (2,5-다이플루오로-4-{4-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터
[제조예 53]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-tert-부톡시카보닐아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-사이클로헥산카복실산 390 ㎎(0.836 mmol)을 메틸렌클로라이드(20 mL)에 녹인 후, N-하이드록시-이소프로필아미딘 102 ㎎(1.00 mmol)과 디이소프로필카보디이미드 0.157 mL(1.00 mmol)을 넣고 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 물로 씻은 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 반응물을 다시 디메틸포름아마이드(10 mL)에 녹이고 150 ℃에서 3 시간 환류 교반하였다. 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 에틸아세테이트와 헥산 1:2 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 85 ㎎(수율 19%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.86(1H, m), 6.86(1H, m), 6.66(1H, s), 4.05(1H, m), 3.39(1H, m), 3.10~3.01(2H, m), 2.92(1H, m), 2.45(1H, m), 2.22(5H, m), 2.05(2H, m), 1.90(1H, m), 1.75(2H, m), 1.59(1H, m), 1.52~1.40(12H, m), 1.32(6H, d)
[제조예 55] (2,5-다이플루오로-4-{4-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터
[제조예 54]의 합성 과정에서 조금 더 큰 극성을 갖는 아이소머인 표제화합물 77 ㎎(수율 17%)을 얻었다. 추가로 정제하지 않은 상태로 다음 반응에 사용하였다.
Mass(EI) 533(M++1)
[제조예 56] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-옥심
[제조예 55]에서 얻은 (2,5-다이플루오로-4-{4-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터 77 ㎎(0.014 mmol)을 메틸렌클로라이드(3 mL)에 녹이고 트리플루오로아세트산(3 mL)을 넣은 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 에틸아세테이트(20 mL)로 희석하고 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 헥산과 에틸아세테이트 2:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 38 ㎎(수율 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.79(1H, m), 6.45(1H, m), 4.30(1H, s), 3.70(2H, s), 3.43(1H, m), 3.05(1H, m), 2.96(2H, m), 2.48(1H, m), 2.23(1H, m), 2.03~1.87(9H, m), 1.72(2H, m), 1.60~1.49(2H, m), 1.33(6H, d)
[제조예 57] 4-(4-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
4-브로모-2,3-다이플루오로-페닐아민 3.02 g(14.51 mmol)을 [제조예 22], [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 663 ㎎(5단계 수율 44%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, m), 6.72~6.69(1H, m), 6.50~6.46(1H, m), 4.31(1H, m), 4.17~4.12(2H, m), 3.71(2H, s), 3.54~3.41(3H, m), 3.00(1H, m), 2.57~2.45(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10(3H, s), 2.05~1.90(4H, m), 1.80~1.70(1H, m), 1.75~1.65(24H, m), 1.60~1.40(2H, m)
[제조예 58] 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
1-클로로-2-플루오로-4-나이트로-벤젠 0.20 g(1.14 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 5], [제조예 32]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 0.15 g(5단계 전체 수율 34%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.91(1H, t), 6.39(1H, d), 6.35(1H, d), 4.91(1H, m), 4.21(1H, m), 3.68(4H, s), 3.39(1H, m), 3.26(2H, m), 2.96(1H, t), 2.46(1H, m), 2.22(1H, m), 2.05~1.80(5H, m), 1.70~1.50(4H, m), 1.23(6H, d)
[제조예 59] 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
4-클로로-2-플루오로-1-나이트로-벤젠 1.0 g(5.63 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 5], [제조예 32]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 0.78 g(5단계 수율 35%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.82(1H, d), 6.75(1H, d), 6.70(1H, t), 4.90(1H, m), 4.20(1H, m), 3.69(3H, s), 3.55(1H, s), 3.38(1H, m), 3.26(2H, m), 2.64(1H, m), 2.46(1H, m), 2.21(1H, m), 2.02(2H, m), 1.95~1.80(3H, m), 1.70~1.45(4H, m), 1.23(6H, d)
[제조예 60] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
[제조예 5]에서 얻은 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 0.17 g(0.40 mmol)와 2-클로로-5-사이클로프로필-피리미딘을 [제조예 46]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.12 g(수율 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR (CDCl3) 8.10(2H, s), 6.79(1H, m), 6.46(1H, m), 4.30(1H, m), 4.15(2H, m), 3.69(2H, s), 3.52(2H, m), 3.43(1H, d), 2.99(1H, t), 2.51(1H, d), 2.26(1H, m), 2.00(4H, m), 1.85(2H, m), 1.76~1.46(4H, m), 0.89(2H, m), 0.57(2H, m)
[제조예 61] 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
[제조예 5]에서 얻은 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 0.35 g(0.83 mmol)와 2-클로로-5-트리플루오로메틸-피리미딘을 [제조예 46]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 0.20 g(수율 51%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.46(2H, s), 6.77(1H, m), 6.45(1H, m), 4.33(1H, m), 4.15(2H, m), 3.74(4H, m), 3.42(1H, m), 2.97(1H, t), 2.52(1H, d), 2.26(1H, m), 2.01(4H, m), 1.90(1H, m), 1.80(2H, m), 1.60(2H, m)
[제조예 62] 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
[제조예 5]에서 얻은 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 0.12 g(0.28 mmol)와 페닐클로로포르메이트를 [제조예 32]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 60 ㎎(수율 49%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.37(2H, t), 7.18(1H, t), 7.11(2H, d), 6.78(1H, m), 6.47(1H, m), 4.30(1H, m), 3.86(1H, s), 3.78(1H, s), 3.70(2H, s), 3.53(1H, s), 3.48~3.38(2H, m), 2.98(1H, t), 2.52(1H, d), 2.27(1H, m), 2.08~1.95(4H, m), 1.88(1H, m), 1.78(2H, s), 1.65~1.58(2H, m)
[제조예 63] 3-[2-플루오로-4-(4-옥소사이클로헥실)페닐]-1,1-다이메틸우레아
4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠을 [제조예 1], [제조예 2] 및 [제조예 3]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥사논을 합성하고, 이 화합물 0.223 g(1 mmol)에 다이클로로메탄 20 mL을 첨가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각한 후 다이메틸아민염산염을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.268g(수율 89%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.04(1H, t), 6.99(1H, d), 6.93(1H, m), 6.48(1H, brs), 3.05(6H, s), 2.98(1H, m), 2.49(4H, m), 2.19(2H, m), 1.90(2H, m), 1.25(1H, m)
[제조예 64] 4-({4-[4-(다이메틸카바모일아미노)-3-플루오로-페닐]사이클로헥실리덴}아미노)옥시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
[제조예 63]에서 얻은 3-[2-플루오로-4-(4-옥소사이클로헥실)페닐]-1,1-다이메틸우레아 0.25 g(0.9 mmol)과 [제조예 4]에서 얻은 4-아미노옥시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 이용하여 [제조예 5]과 동일한 방법으로 표제화합물 0.41 g(수율 96%)을 합성하였다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.00(1H, t), 6.94(1H, m), 6.89(1H, m), 6.46(1H, m), 4.20(1H, m), 3.68(2H, m), 3.41(1H, m), 3.22(2H, m), 3.04(6H, s), 2.70(1H, m), 2.49(1H, m), 2.22(1H, m), 2.02(2H, m), 1.87(3H, m), 1.62(5H, m), 1.45(9H, s)
[제조예 65] 4-{[4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠을 [제조예 1], [제조예 2] 및 [제조예 3]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-사이클로헥사논을 합성하고, 이 화합물 0.452 g(2.1 mmol)과 [제조예 4]에서 얻은 4-아미노옥시-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 이용하여 [제조예 5]과 동일한 방법으로 표제화합물 0.8 g(수율 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.82(2H, m), 6.73(1H, m), 4.20(1H, m), 3.65(2H, brs), 3.39(1H, m), 3.23(2H, m), 2.66(1H, m), 2.47(2H, m), 2.21(1H, m), 2.00(1H, m), 1.87(4H, m), 1.63(4H, m), 1.52(4H, m)
[제조예 66] 4-{[4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
[제조예 65]에서 얻은 4-{[4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시피페리딘-1-카르복산 tert-부틸 에스터 0.8 g(2 mmol)을 이용하여 [제조예 32]과 동일한 방법으로 표제화합물 0.36 g(수율 47%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.82(1H, m), 6.76(1H, m), 6.71(1H, m), 4.90(1H, m), 4.21(1H, m), 3.69(2H, brs), 3.62(2H, m), 3.39(1H, m), 3.27(2H, m), 2.65(1H, m), 2.48(1H, m), 2.20(1H, m), 2.00(2H, m), 1.87(3H, m), 1.60(2H, m), 1.51(2H, m), 1.23(6H, d)
[제조예 67] 4-[4-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데칸-8-일옥시이미노)사이클로헥실]-2,5-다이플루오로아닐린
[제조예 3]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로페닐)-사이클로헥사논 0.13 g(0.57 mmol)과 O-(1,4-다이옥사스파이로[4.5]데칸-8-일)하이드록실아민 0.098 g(0.57 mmol)을 이용하여 [제조예 5]과 동일한 방법으로 표제화합물 0.2 g(수율 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.77(1H, m), 6.45(1H, m), 4.17(1H, m), 3.95(4H, s), 3.68(2H, brs), 3.42(1H, m), 2.97(1H, m), 2.50(1H, m), 2.23(1H, m), 2.00(1H, m), 1.85(8H, m), 1.60(3H, m), 1.50(1H, m)
[제조예 68] 4-{[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시사이클로헥사논
[제조예 67]에서 얻은 4-[4-(1,4-다이옥사스파이로[4,5]데칸-8-일옥시이미노)사이클로헥실]-2,5-다이플루오로아닐린 0.2 g(0.5 mmol)에 테트라하이드로푸란 7.3 mL를 첨가하고 0 ℃로 냉각하였다. 반응물에 6N-염산 수용액 1.5 mL를 천천히 적가한 후 상온에서 교반하였다. TLC로 반응 종결 여부를 확인하고 소듐바이카보네이트 수용액을 이용하여 pH 7로 조절한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과하고 감압증류하여 표제화합물 0.18 g(수율 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.78(1H, m), 6.46(1H, m), 4.43(1H, m), 3.71(2H, brs), 3.43(1H, m), 2.99(1H, m), 2.50(4H, m), 2.20(5H, m), 1.88(3H, m), 1.60(3H, m)
[제조예 69] 4-[4-(4-tert-부톡시이미노사이클로헥실옥시)이미노사이클로헥실]2,5-다이플루오로아닐린
[제조예 68]에서 얻은 4-{[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시사이클로헥사논 0.18 g(0.5 mmol)과 O-tert-부틸하이드록시아민염산염 0.06 g(0.5mmol)을 이용하여 [제조예 5]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.12 g(수율 55%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.73(1H, m), 6.45(1H, m), 4.28(1H, m), 3.69(2H, brs), 3.42(1H, m), 2.97(1H, m), 2.65(1H, m), 2.49(1H, m), 2.42(2H, m), 2.22(2H, m), 1.96(7H, m) 1.57(2H, m), 1.27(9H, m)
[제조예 70] 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
1-클로로-2-플루오로-4-나이트로-벤젠 0.5 g(2.9 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2] 및 [제조예 3]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥사논을 얻었다. 이 화합물과 4-아미노옥시-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터를 사용하여 [제조예 5]와 동일한 방법에 따라 표제화합물 0.25 g(수율 21%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.37(2H, t), 7.18(1H, t), 7.11(2H, d), 6.92(1H, t), 6.39(2H, m), 4.30(1H, m), 3.86(1H, s), 3.78(1H, s), 3.70(2H, s), 3.54(1H, s), 3.44(2H, m), 2.98(1H, t), 2.52(1H, d), 2.27(1H, m), 2.04(4H, m), 1.88(1H, m), 1.78(2H, s), 1.60(2H, m)
[제조예 71] 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠 0.5 g(2.9 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2] 및 [제조예 3]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논을 얻었다. 이 화합물과 4-아미노옥시-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터를 사용하여 [제조예 5]와 동일한 방법에 따라 표제화합물 0.32 g(수율 26%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.37(2H, t), 7.18(1H, t), 7.11(2H, d), 6.82(1H, d), 6.75(1H, d), 6.68(1H, t), 4.31(1H, m), 3.86(1H, s), 3.78(1H, s), 3.71(2H, s), 3.54(1H, s), 3.43(2H, m), 2.98(1H, t), 2.52(1H, d), 2.27(1H, m), 2.06(4H, m), 1.90(1H, m), 1.77(2H, s), 1.65~1.50(2H, m)
[제조예 72] 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심
4-클로로-2-플루오로-1-니트로벤젠을 [제조예 1], [제조예 2] 및 [제조예 3]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(4-아미노-3-플루오로페닐)-사이클로헥사논을 합성하고, [제조예 11]에서 얻은 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민 1.1 g(4.8 mmol)을 [제조예 12]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 1.7 g(수율 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.85(1H, d), 6.77(1H, d), 6.70(1H, t), 4.32(1H, m), 3.80(4H, m), 3.53(2H, m), 3.41(1H, m), 2.96(1H, t), 2.92(1H, m), 2.52(1H, m), 2.28(1H, m), 2.05(4H, m), 1.90(3H, m), 1.61(2H, m), 1.28(6H, d)
[제조예 73] 3-아미노옥시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 페닐 에스터
3-하이드록시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 tert-부틸 에스터 0.31 g(0.14 mmol)을 [제조예 14], [제조예 32], [제조예 15]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 127 ㎎(수율 35%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 7.36(2H, t), 7.17(1H, t), 7.13(2H, d), 5.27(2H, s), 4.40(1H, s), 4.30(1H, s), 3.86(1H, s), 2.20~1.95(8H, m)
[제조예 74] 3-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 페닐 에스터
1-클로로-2-플루오로-4-나이트로-벤젠을 [제조예 1], [제조예 2] 및 [제조예 3]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-사이클로헥사논을 합성하고, [제조예 73]에서 얻은 3-아미노옥시-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 페닐 에스터 127 ㎎(0.48 mmol)을 [제조예 12]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 201 ㎎(수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 7.37(2H, t), 7.18(1H, t), 7.14(2H, d), 6.96(1H, t), 6.39(2H, m), 4.44(2H, s), 4.35(1H, s), 3.68(2H, s), 3.36(1H, d), 3.00(1H, t), 2.54(1H, d), 2.30~1.90(12H, m), 1.68(2H, m)
[제조예 75] 4-아미노옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
피페리딘-4-일-메탄올 15.4 g(133.7 mmol)과 다이-tert-부틸 다이카보네이트 30.6 g(140.0 mmol)을 [제조예 6]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 2.52 g(수율 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 5.36(2H, s), 4.09~4.07(2H, m), 3.52(2H, d), 2.69(2H, m), 1.80(1H, m), 1.68(2H, m), 1.46(9H, s), 1.11(2H, m)
[제조예 76] 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
[제조예 3]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 0.58 g(2.61 mmol)과 [제조예 75]에서 얻은 4-아미노옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 0.60 g(2.61 mmol)을 [제조예 5]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 1.00 g(수율 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 6.78~6.73(1H, m), 6.48~6.40(1H, m), 4.19(2H, m), 3.90(2H, d), 3.80(2H, s), 3.41~3.40(1H, m), 3.00 (1H, m), 2.80(2H, m), 2.49~2.46(2H, m), 2.35~2.22(1H, m), 2.00~1.80(6H, m), 1.70~1.58(1H, m), 1.46(9H, s), 1.45~1.43(2H, m)
[실시예 1] 4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pat00019
[제조예 5]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 33 ㎎(0.078 mmol)을 메틸렌 클로라이드 2 mL에 녹인 후 트리에틸아민 8.5 ㎎(0.067 mmol)과 트리포스젠 16 ㎎(0.054 mmol)을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 2분간 교반하였다. 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드 9.3 ㎎(0.0857 mmol)과 트리에틸아민 78 ㎎(0.58 mmol)을 순차적으로 첨가하고 실온에서 10분간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 메틸렌클로라이드, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트 1:1 혼합 용액을 이용한 Prep-TLC로 분리하여 표제화합물 20 ㎎(수율 50%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.92~7.90(1H, m), 6.86~6.84(1H, m), 6.12(1H, s), 4.71(1H, m), 4.35~4.25(2H, m), 4.20(1H, m), 4.00~3.90(2H, m), 3.72~3.60(2H, m), 3.45~3.40(1H, m), 3.30~3.15(2H, m), 3.03(1H, m), 2.57(1H, d), 2.55~2.57(1H, m), 2.23(1H, m), 2.10~1.90(2H, m), 1.90~1.80(3H, m), 1.55~1.17(4H, m), 1.46(9H, s)
[실시예 2] 4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00020
[제조예 32]에서 얻은 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 50 ㎎(0.12 mmol)과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 38 ㎎(수율 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.94~7.90(1H, m), 6.87~6.82(1H, m), 6.12(1H, s), 4.94~4.88(1H, m), 4.72(1H, s), 4.30(2H, t), 4.23~4.18(1H, m), 3.98~3.94(2H, m), 3.73~3.67(2H, m), 3.42~3.38(1H, m), 3.31~3.22(2H, m), 3.04(1H, t), 2.52(1H, d), 2.36(1H, s), 2.28~2.22(1H, m), 2.06~1.94(2H, m), 1.92~1.82(3H, m), 1.70~1.45(4H, m), 1.25(6H, d)
[실시예 3] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00021
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 25.7 ㎎(0.056 mmol)과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드 10 ㎎(0.085 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 25 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.95~7.90(1H, m), 6.88~6.84(1H, m), 6.12(1H, s), 4.71(1H, m), 4.35~4.22(3H, m), 4.22~4.10(2H, m), 4.00~3.90(2H, m), 3.60~3.40(3H, m), 3.04(1H, m), 2.52(1H, d), 2.32~2.20(2H, m), 2.11(3H, s), 2.10~1.95(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 4] 3-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-1,1-다이메틸-우레아
Figure pat00022
[제조예 9]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 40 ㎎(0.09 mmol), 다이메틸아민 염산염 8.1 ㎎(0.18 mmol), 피리딘 5 ㎕(0.07 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 94 ㎕(0.54 mmol) 및 트리포스젠 9 ㎎(0.35 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 10 ㎎(수율 22%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3): 8.22(2H, s), 7.96-7.91(1H, m), 6.88-6.65(1H, m), 6.58(1H, s), 4.31(1H, m), 4.19-4.13(2H, m), 3.55-3.53(2H, m), 3.52-3.50(1H, m), 3.03(6H, m), 2.51-2.43(3H, m), 2.27-2.26(2H, m), 2.03-2.01(4H, m), 1.99(1H, m), 1.72-1.30(4H, m), 1.20-1.17(3H, m)
[실시예 5] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-아마이드
Figure pat00023
[제조예 9]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 12 ㎎(0.028 mmol), 3-하이드록시-아제티딘 6 ㎎(0.056 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 10 ㎕(0.056 mmol) 및 트리포스젠 8 ㎎(0.028 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 11.9 ㎎(수율 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3): 8.16(2H, s), 7.92-7.89(1H, m), 6.87-6.84(1H, m), 6.13(1H, s), 4.70(1H, m), 4.31-4.27(3H, m), 4.20-4.00(2H, m), 3.77~3.71(2H, m), 3.53-3.50(3H, m), 3.10-3.03(1H, m), 2.85(1H, m), 2.45(3H, m), 2.25(1H, m), 2.01(4H, m), 1.87(1H, m), 1.71(2H, m), 1.68(2H, m), 1.17(3H, m)
[실시예 6] 4-사이클로프로필-피페라진-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00024
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 26 ㎎(0.057 mmol)과 1-사이클로프로필-피페라진 하이드로클로라이드 14 ㎎(0.086 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 15 ㎎(수율 46%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.92~7.87(1H, m), 6.89~6.84(1H, m), 6.55(1H, s), 4.30(1H, m), 4.20~4.09(2H, m), 3.58~3.40(7H, m), 3.04(1H, m), 3.80~3.70(4H, m), 2.52(1H, d), 2.32~2.20(2H, m), 2.11(3H, s), 2.10~1.95(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(3H, m), 1.50~1.40(1H, m), 0.50~0.40(4H, m)
[실시예 7] (4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-3-플루오로-페닐)-우레아
Figure pat00025
[제조예 27]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 51 ㎎(0.122 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M) 3 mL를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 41 ㎎(수율 73%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.21(2H, s), 7.18~7.08(2H, m), 6.96~6.93(1H, m), 6.47(1H, s), 4.67(2H, s), 4.30(1H, m), 4.15~4.05(2H, m), 3.60~3.40(3H, m), 3.05(1H, m), 2.55(1H, m), 2.35~2.25(1H, m), 2.10~1.90(4H, m), 1.95~1.85(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 8] 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pat00026
[실시예 10]에서 얻은 화합물 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 110 ㎎(0.243 mmol)을 테트라하이드로푸란 3 mL에 녹인 후 0 ℃에서 3-메틸-부티릴클로라이드 50 ㎎(0.364 mmol)과 트리에틸아민 36 ㎎(0.364 mmol)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 고체를 필터한 후 0 ℃에서 소듐보로하이드라이드 492 ㎎(13.01 mmol)을 물에 녹여서 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 1N 하이드로클로라이드 수용액을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 에틸 아세테이트, 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 헥산과 에틸아세테이트 2:1 혼합 용액을 이용한 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제화합물 90 ㎎(수율 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.12~7.10(1H, m), 6.89~6.85(1H, m), 4.72(2H, d), 4.23(1H, m), 3.70~3.60(2H, m), 3.50~3.40(1H, m), 3.25~3.15(2H, m), 3.09(1H, m), 2.60~2.50(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10~2.00(2H, m), 1.95~1.80(3H, m), 1.70~1.60(4H, m), 1.46(9H, s)
[실시예 9] 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00027
[실시예 8]에서 얻은 화합물 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 85 ㎎(0.193 mmol)을 [제조예 32]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 75 ㎎(수율 92%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.12~7.10(1H, m), 6.89~6.85(1H, m), 4.92(1H, m), 4.72(2H, d), 4.23(1H, m), 3.80~3.70(2H, m), 3.50~3.40(1H, m), 3.30~3.20(2H, m), 3.09(1H, m), 2.60~2.50(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10~2.00(2H, m), 1.95~1.80(3H, m), 1.70~1.60(4H, m), 1.24(6H, d)
[실시예 10] 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pat00028
[제조예 35]에서 얻은 화합물 2,5-다이플루오로-4-(4-옥소-사이클로헥실)-벤조산 메틸 에스터 71 ㎎(0.264 mmol)을 [제조예 5]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 115 ㎎(수율 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.61~7.52(1H, m), 6.99~6.95(1H, m), 4.22(1H, m), 3.92(3H, s), 3.75~3.65(2H, m), 3.50~3.40(1H, m), 3.30~3.20(2H, m), 3.09(1H, m), 2.60~2.50(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10~2.00(2H, m), 1.95~1.80(3H, m), 1.70~1.60(4H, m), 1.46(9H, s)
[실시예 11] (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00029
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 50 ㎎(0.11 mmol)과 암모늄클로라이드 9 ㎎(0.16 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 30 ㎎(수율 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.87~7.83(1H, m), 7.00~6.86(1H, m), 6.49(1H, s), 4.63(2H, s), 4.30(1H, m), 4.20~4.10(2H, m), 3.60~3.40(3H, m), 3.04(1H, m), 2.52(1H, m), 2.32~2.20(1H, m), 2.11(3H, s), 2.10~1.95(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 12] 3-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아
Figure pat00030
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 50 ㎎(0.11 mmol)과 다이메틸아민 염산염 14 ㎎(0.16 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 54 ㎎(수율 93%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.96~7.91(1H, m), 6.88~6.84(1H, m), 6.53(1H, s), 4.30(1H, m), 4.20~4.10(2H, m), 3.58~3.40(3H, m), 3.10~3.00(7H, m), 2.52(1H, m), 2.32~2.20(1H, m), 2.11(3H, s), 2.10~1.95(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 13] 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-{[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00031
[제조예 42]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노메틸-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 88 ㎎(0.21 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 74 ㎕(0.42 mmol), 트리포스젠 62 ㎎(0.21 mmol) 및 3-하이드록시-아제티딘 46 ㎎(0.42 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 15 ㎎(수율 14%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3): 7.07-7.02(1H, m), 6.87-6.83(1H, m), 4.92-4.89(1H, m), 4.62-4.59(2H, m), 4.36(2H, d), 4.23-4.13(3H, m), 3.85-3.82(2H, m), 3.71(2H, m), 3.40(1H, d), 3.29-3.25(2H, m), 3.10(1H, t), 2.50(1H, d), 2.25(1H, m), 2.05(2H, m), 1.95-1.78(5H, m), 1.67-1.64(3H, m), 1.23(6H, d)
[실시예 14] 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00032
[제조예 32]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 113 ㎎(0.275 mmol)과 암모늄 클로라이드 22 ㎎(0.41 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 107 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.90~7.86(1H, m), 6.88~6.84(1H, m), 4.92(1H, m), 4.84(2H, m), 4.21(1H, m), 3.78~3.60(2H, m), 3.44~3.41(1H, m), 3.30~3.20(2H, m), 3.00(1H, m), 2.50~2.40(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10~1.90(2H, m), 1.90~1.80(3H, m), 1.65~1.45(4H, m), 1.23(6H, d)
[실시예 15] 4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00033
[제조예 32]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 51 ㎎(0.124 mmol)과 프로필아민 18 ㎎(0.18 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 54 ㎎(수율 88%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.99~7.89(1H, m), 7.17(1H, s), 6.83~6.79(1H, m), 5.60(1H, s), 4.90(1H, m), 4.20(1H, m), 3.72~3.62(2H, m), 3.41~3.38(1H, m), 3.35~3.18(4H, m), 3.00(1H, m), 2.50~2.40(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10~1.90(2H, m), 1.90~1.80(3H, m), 1.70~1.40(6H, m), 1.23(6H, d), 0.93(3H, t)
[실시예 16] 4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-아이소프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00034
[제조예 32]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 31 ㎎(0.075 mmol)과 아이소프로필아민 10 ㎎(0.15 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 32 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.91~7.87(1H, m), 6.87~6.82(1H, m), 6.28(1H, s), 4.92(1H, m), 4.45(1H, d), 4.20(1H, m), 4.00(1H, m), 3.78~3.68(2H, m), 3.44~3.41(1H, m), 3.30~3.20(2H, m), 3.07(1H, m), 2.55~2.45(1H, m), 2.35~2.25(1H, m), 2.10~1.88(5H, m), 1.75~1.60(4H, m), 1.30~1.15(12H, m)
[실시예 17] 4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00035
[제조예 32]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 31 ㎎(0.075 mmol)과 2-하이드록시에틸아민 15 ㎎(0.15 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 22 ㎎(수율 59%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.87~7.83(1H, m), 6.88~6.84(1H, m), 6.71(1H, s), 5.13(1H, m), 4.92(1H, m), 4.22(1H, m), 3.85~3.62(4H, m), 3.49~3.38(3H, m), 3.30~3.20(2H, m), 3.07(1H, m), 2.55~2.45(1H, m), 2.32~2.20(2H, m), 2.10~1.88(5H, m), 1.70~1.60(4H, m), 1.23(6H, d)
[실시예 18] 4-(4-{4-[3-(2,3-다이하이드록시-프로필)-우레이도]-2,5-다이플루오로-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00036
[제조예 32]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 31 ㎎(0.075 mmol)과 2,3-다이하이드록시프로필아민 10 ㎎(0.15 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 24 ㎎(수율 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.85~7.80(1H, m), 6.89~6.85(1H, m), 6.70(1H, s), 5.22(1H, m), 4.91(1H, m), 4.22(1H, m), 3.90(1H, m), 3.80~3.62(4H, m), 3.51~3.40(3H, m), 3.30~3.20(2H, m), 3.07(1H, m), 2.55~2.45(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.10~1.88(5H, m), 1.70~1.60(4H, m), 1.23(6H, d)
[실시예 19] 4-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pat00037
1-클로로-4-메탄설포닐-벤젠 228 ㎎(1.197 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 5]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 80 ㎎(4단계 전체 수율, 16%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.89~7.87(2H, m), 7.42~7.40(2H, m), 4.22(1H, m), 3.71~3.61(2H, m), 3.50~3.40(1H, m), 3.28~3.18(2H, m), 3.08(3H, s), 2.90~2.80(1H, m), 2.60~2.50(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.18~2.05(2H, m), 1.95~1.83(3H, m), 1.78~1.60(4H, m), 1.46(9H, s)
[실시예 20] 4-(4-{4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pat00038
[제조예 31]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 18 ㎎(0.05 mmol)과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드 8 ㎎(0.06 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 20 ㎎(수율 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.56~7.31(2H, m), 7.17~7.14(2H, m), 6.09(1H, s), 4.67(1H, m), 4.30~4.20(3H, m), 4.00~3.90(2H, m), 3.75~3.65(2H, m), 3.49~3.39(1H, m), 3.30~3.15(2H, m), 2.76(1H, m), 2.55~2.47(1H, m), 2.33~2.22(1H, m), 2.10~1.90(2H, m), 1.90~1.80(4H, m), 1.55~1.17(4H, m), 1.46(9H, s)
[실시예 21] 4-(4-{4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00039
[제조예 31]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 50 ㎎을 [제조예 32]에서와 동일한 방법으로 반응시켜 4-[4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터를 얻었다. 이 화합물과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드를 [실시예 1]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 37 ㎎(2단계 전체 수율, 60%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.52~7.26(2H, m), 7.13~7.11(2H, m), 5.91(1H, s), 4.91(1H, m), 4.69(1H, m), 4.30~4.18(3H, m), 3.95~3.88(2H, m), 3.79~3.67(2H, m), 3.41~3.37(1H, m), 3.30~3.15(2H, m), 2.73(1H, m), 2.55~2.47(1H, m), 2.30~2.18(2H, m), 2.10~1.90(2H, m), 1.90~1.80(3H, m), 1.55~1.17(4H, m), 1.14(6H, d)
[실시예 22] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00040
[제조예 30]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드 9 ㎎(0.08 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 20 ㎎(수율 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.52~7.26(2H, m), 7.13~7.11(2H, m), 5.90(1H, s), 4.70(1H, m), 4.34~4.25(3H, m), 4.21~4.10(2H, m), 3.95~3.90(2H, m), 3.65~3.40(3H, m), 2.71(1H, m), 2.52(1H, d), 2.30~2.20(1H, m), 2.10(3H, s), 2.10~1.94(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 23] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00041
[제조예 12]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 10 ㎎(0.02 mmol)과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 10 ㎎(수율 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.92~7.88(1H, m), 7.89~7.83(1H, m), 6.14(1H, s), 4.70(1H, s), 4.32~4.28(3H, m), 3.99~3.94(2H, m), 3.80~3.73(2H, m), 3.55~3.48(2H, m), 3.45~3.37(1H, m), 3.03(1H, t), 2.92~2.84(1H, m), 2.77(1H, s), 2.52(1H, d), 2.28~2.22(1H, m), 2.08~1.92(4H, m), 1.91~1.78(3H, m), 1.68~1.45(2H, m), 1.25(6H, d)
[실시예 24] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아
Figure pat00042
[제조예 12]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 10 ㎎(0.02 mmol)과 2-하이드록시에틸아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 9 ㎎(수율 75%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.88~7.82(1H, m), 7.92~7.82(2H, m), 5.29(1H, s), 4.32~4.28(1H, m), 3.82~3.75(4H, m), 3.54~3.47(2H, m), 3.47~3.38(3H, m), 3.04(1H, t), 2.92~2.85(1H, m), 2.52(1H, s), 2.28~2.22(1H, m), 2.08~1.94(4H, m), 1.92~1.79(3H, m), 1.68~1.47(2H, m), 1.28(6H, d)
[실시예 25] (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00043
[제조예 12]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 10 ㎎(0.02 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 5 ㎎(수율 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.88~7.82(1H, m), 7.89~7.80(2H, m), 4.86(2H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.82~3.75(2H, m), 3.54~3.47(2H, m), 3.42(1H, d), 3.04(1H, t), 2.92~2.85(1H, m), 2.52(1H, s), 2.29~2.22(1H, m), 2.08~1.95(4H, m), 1.93~1.78(3H, m), 1.68~1.47(2H, m), 1.28(6H, d)
[실시예 26] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-우레아
Figure pat00044
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 21 ㎎(0.05 mmol)과 1,1-다이메틸-2-하이드록시에틸아민 9 ㎎(0.075 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 10 ㎎(수율 38%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, s), 7.82~7.78(1H, m), 6.87~6.83(1H, m), 6.46(1H, s), 4.73(1H, m), 4.29(1H, m), 4.18~4.10(2H, m), 3.87(1H, t), 3.65(2H, d), 3.52~3.40(3H, m), 3.05(1H, m), 2.52(1H, m), 2.25(1H, m), 2.10(3H, s), 2.10~1.90(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.72~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m), 1.33(6H, s)
[실시예 27] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00045
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 21 ㎎(0.05 mmol)과 2-하이드록시프로필아민 6 ㎎(0.075 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 10 ㎎(수율 38%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, s), 7.82~7.78(1H, m), 6.87~6.83(1H, m), 6.76(1H, s), 5.00(1H, m), 4.30(1H, m), 4.20~4.10(2H, m), 3.97~3.90(1H, m), 3.52~3.40(4H, m), 3.20~3.10(1H, m), 3.05(1H, m), 2.52(1H, m), 2.25(1H, m), 2.10(3H, s), 2.04(1H, d), 2.10~1.90(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.72~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m), 1.22(3H, d)
[실시예 28] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아
Figure pat00046
[제조예 7]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.048 mmol)과 2-하이드록시에틸아민 15 ㎎(0.24 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 14.6 ㎎(수율 60%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.20(s, 2H), 7.88(dd, 1H), 6.91(dd, 1H), 6.76(br s, 1H), 5.18(t, 1H), 4.34(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.84(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.50(m, 3H), 3.09(t, 1H), 2.57(d, 1H), 2.31(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.04(m, 4H), 1.95(td, 1H), 1.74(m, 2H), 1.60(m, 2H)
[실시예 29] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00047
[제조예 7]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.048 mmol)과 3-아미노-1-프로판올 25 ㎎(0.33 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 18.1 ㎎(수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.16(s, 2H), 7.83(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.47(br s, 1H), 5.02(t, 1H), 4.29(m, 1H), 4.14(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.44(m, 3H), 3.04(t, 1H), 2.73(m, 1H), 2.52(d, 1H), 2.26(td, 1H), 2.11(s, 3H), 1.99(m, 4H), 1.87(td, 1H), 1.73(m, 4H), 1.55(m, 2H)
[실시예 30] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-우레아
Figure pat00048
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.07 mmol)과 2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 5 ㎎(수율 13%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, s), 7.84~7.80(1H, m), 7.21(1H, s), 6.84~6.78(1H, m), 6.12(1H, d), 4.32~4.25(1H, m), 4.18~4.10(2H, m), 3.92~3.78(5H, m), 3.53~3.47(2H, m), 3.43(1H, d), 3.02(1H, t), 2.52(1H, d), 2.29~2.21(1H, m), 2.10(3H, s), 2.05~1.92(4H, m), 1.91~1.82(1H, m), 1.72~1.50(6H, m)
[실시예 31] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2,3-다이하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00049
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.07 mmol)과 2,3-다이하이드록시프로필아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 8 ㎎(수율 21%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, s), 7.82~7.78(1H, m), 7.05(1H, s), 6.88~6.80(1H, m), 5.86(1H, d), 4.32~4.27(1H, m), 4.18~4.12(2H, m), 3.94~3.50(4H, m), 3.52~3.46(3H, m), 3.43(1H, d), 3.06(1H, t), 2.53(1H, d), 2.29~2.21(1H, m), 2.10(3H, s), 2.06~1.94(4H, m), 1.91~1.82(1H, m), 1.72~1.50(4H, m)
[실시예 32] N-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-메탄설폰아마이드
Figure pat00050
[제조예 7]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.048 mmol)을 다이클로로메탄 4 mL에 녹이고, 다이아이소프로필에틸아민 40 ㎎(0.31 mmol)과 메탄설포닐클로라이드 30 ㎎(0.31 mmol)을 첨가하여 18시간 동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거한 후 Prep-TLC을 이용하여 N-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-N-(메탄설포닐)메탄설폰아마이드 18.3 ㎎(수율 67%)을 얻었다.
수득한 N-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-N-(메탄설포닐)메탄설폰아마이드 17.3 ㎎(0.030 mmol)을 테트라하이드로푸란 2 mL, 메탄올 2 mL 및 물 2 mL에 녹이고 칼슘하이드록사이드 20 ㎎(0.36 mmol)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 물 20 mL와 에틸아세테이트 20 mL를 첨가하여 유기물을 추출한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조 여과하고 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 Prep-TLC로 정제하여 표제화합물 10.9 ㎎(수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.20(s, 2H), 7.35(dd, 1H), 7.02(dd, 1H), 6.51(br s, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.53(m, 3H), 3.13(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.59(d, 1H), 2.32(td, 1H), 2.16(s, 3H), 2.02(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.73(m, 2H), 1.61(m, 2H)
[실시예 33] 1-(3-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아
Figure pat00051
[제조예 10]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 53 ㎎(0.133 mmol)과 2-하이드록시에틸아민 30 ㎎을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 59 ㎎(수율 92%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.18~7.08(2H, m), 6.95~6.93(1H, m), 6.46(1H, s), 5.04(1H, m), 4.30(1H, m), 4.20~4.10(2H, m), 3.75~3.65(2H, m), 3.55~3.40(5H, m), 3.05(1H, m), 2.55(1H, m), 2.45~2.40(1H, m), 2.25(1H, m), 2.11(3H, s), 2.10~1.95(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 34] (3-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00052
[제조예 10]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 50 ㎎(0.131 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M) 3 mL를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 47 ㎎(수율 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.18~7.08(2H, m), 6.95~6.93(1H, m), 6.35(1H, s), 4.62(2H, s), 4.31(1H, m), 4.20~4.10(2H, m), 3.56~3.40(3H, m), 3.05(1H, m), 2.55(1H, m), 2.35~2.25(1H, m), 2.11(3H, s), 2.05~1.90(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 35] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (3-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00053
[제조예 10]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 50 ㎎(0.131 mmol)과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드 22 ㎎을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 57 ㎎(수율 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.28(1H, m), 7.09~7.07(1H, m), 7.00~6.95(1H, m), 5.94(1H, s), 4.71(1H, m), 4.32~4.22(3H, m), 4.19~4.10(2H, m), 3.98~3.90(2H, m), 3.56~3.40(3H, m), 3.05(1H, m), 2.55(1H, m), 2.20~2.20(1H, m), 2.11(3H, s), 2.08~1.95(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 36] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아
Figure pat00054
[제조예 12]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 23 ㎎ (0.053 mmol)과 2-메톡시에틸아민 25 ㎎(0.33 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 23.0 ㎎(수율 81%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.92(dd, 1H), 7.47(br s, 1H), 6.86(dd, 1H), 5.67(br s, 1H), 4.33(m, 1H), 3.82(m, 2H), 3.56(m, 4H), 3.48(m, 3H), 3.43(s, 3H), 3.07(t, 1H), 2.93(m, 1H), 2.54(d, 1H), 2.29(td, 1H), 2.05(m, 4H), 1.85(m, 3H), 1.56(m, 2H), 1.32(d, 6H)
[실시예 37] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-에톡시-에틸)-우레아
Figure pat00055
[제조예 12]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 22 ㎎ (0.051 mmol)과 2-에톡시에틸아민 25 ㎎(0.28 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 19.0 ㎎(수율 68%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.93(dd, 1H), 7.45(br s, 1H), 6.86(dd, 1H), 5.69(br s, 1H), 4.33(m, 1H), 3.81(m, 2H), 3.59(m, 6H), 3.48(m, 3H), 3.07(t, 1H), 2.92(m, 1H), 2.54(d, 1H), 2.29(td, 1H), 2.06(m, 4H), 1.88(m, 3H), 1.58(m, 2H), 1.32(d, 6H), 1.26(t, 3H)
[실시예 38] N-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-메탄설폰아마이드
Figure pat00056
[제조예 12]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 23 ㎎ (0.053 mmol)을 [실시예 32]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 8.0 ㎎(수율 29%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 7.32(dd, 1H), 6.96(dd, 1H), 6.47(br s, 1H), 4.29(m, 1H), 3.77(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.42(m, 1H), 3.08(m, 1H), 3.05(s, 3H), 2.88(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.27(td, 1H), 2.06(m, 1H), 2.00(m, 3H), 1.89(td, 1H), 1.82(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.28(d, 6H)
[실시예 39] {2,5-다이플루오로-4-[4-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-우레아
Figure pat00057
[실시예 1]과 유사한 방법으로 [제조예 16]에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.123 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M)을 반응시켜 표제화합물 8 ㎎(수율 14%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.88(1H, m), 7.19(1H, d), 6.88(1H, m), 6.55(2H, m), 4.66(2H, s), 4.28(1H, m), 3.71(2H, m), 3.40(3H, m), 3.05(1H, m), 2.54(1H, m), 2.25(1H, m), 2.06~1.92(4H, m), 1.88(3H, m), 1.62~1.49(2H, m)
[실시예 40] {2,5-다이플루오로-4-[4-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-카밤산 메틸 에스터
Figure pat00058
[실시예 39]에서 생성된 부산물을 정제하여 표제화합물 4.2 ㎎(수율 7%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.86(1H, m), 7.19(1H, d), 6.89(1H, m), 6.80(1H, s), 6.55(1H, d), 4.31(1H, m), 3.80(3H, s), 3.71(2H, m), 3.44(3H, m), 3.06(1H, m), 2.54(1H, m), 2.27(1H, m), 2.03(4H, m), 1.87(3H, m), 1.65~1.51(2H, m)
[실시예 41] {4-[4-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-2,5-다이플루오로-페닐}-우레아
Figure pat00059
[실시예 1]과 유사한 방법으로 [제조예 21]에서 얻은 화합물 50 ㎎(0.112 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M)을 반응시켜 표제화합물 6 ㎎(수율 11%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.86(1H, m), 7.58(2H, m), 7.28(1H, m), 7.06(1H, m), 6.87(1H, m), 6.75(1H, s), 4.77(2H, s), 4.34(1H, m), 3.82(2H, m), 3.55(2H, m), 3.44(1H, m), 3.05(1H, m), 2.54(1H, m), 2.26(1H, m), 2.05(4H, m), 1.88(3H, m), 1.60~1.50(2H, m)
[실시예 42] {4-[4-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-2,5-다이플루오로-페닐}-카밤산 메틸 에스터
Figure pat00060
[실시예 41]에서 생성된 부산물을 정제하여 표제화합물 4.6 ㎎(수율 8%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.84(1H, m), 7.55(2H, m), 7.29(1H, m), 7.06(1H, m), 6.87(1H, m), 6.79(1H, s), 4.34(1H, m), 3.80(5H, m), 3.56(2H, m), 3.41(1H, m), 3.06(1H, m), 2.51(1H, m), 2.26(1H, m), 2.05(4H, m), 1.89(3H, m), 1.69~1.48(2H, m)
[실시예 43] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아
Figure pat00061
[제조예 9]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 33 ㎎(0.077 mmol)과 모노에탄올아민 30 ㎎(0.49 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 37.2 ㎎(수율 94%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.22(s, 2H), 7.89(dd, 1H), 6.91(br s, 1H), 6.90(dd s, 1H), 5.36(t, 1H), 4.34(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.84(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.50(m, 3H), 3.09(t, 1H), 2.55(d, 1H), 2.50(m, 3H), 2.31(td, 1H), 2.04(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.75(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.23(t, 3H)
[실시예 44] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00062
[제조예 9]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.070 mmol)과 3-아미노-1-프로판올 30 ㎎(0.40 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 33.2 ㎎(수율 90%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.22(s, 2H), 7.88(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.62(s, 1H), 5.18(t, 1H), 4.34(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.54(m, 5H), 3.06(t, 1H), 2.83(m, 1H), 2.60(d, 1H), 2.51(q, 2H), 2.31(td, 1H), 2.05(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.75(m, 4H), 1.52(m, 2H), 1.23(t, 3H)
[실시예 45] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-우레아
Figure pat00063
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 25 ㎎(0.06 mmol)과 3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 21 ㎎(수율 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, s), 7.84~7.80(1H, m), 6.88~6.82(1H, m), 6.72(1H, s), 5.21(1H, s), 4.32~4.26(1H, m), 4.18~4.12(2H, m), 3.53~3.48(2H, m), 3.43(1H, d), 3.27(2H, s), 3.12(2H, d), 3.04(1H, t), 2.53(1H, d), 2.30~2.22(1H, m), 2.11(3H, s), 2.08~1.95(4H, m), 1.91~1.82(1H, m), 1.72~1.63(2H, m), 1.55~1.47(2H, m), 0.89(6H, s)
[실시예 46] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-우레아
Figure pat00064
[제조예 12]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 25 ㎎(0.06 mmol)과 3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 23 ㎎(수율 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.84~7.80(1H, m), 7.88~7.75(2H, m), 5.34(1H, s), 4.31~4.27(1H, m), 3.81~3.72(2H, m), 3.55~3.48(2H, m), 3.43(1H, d), 3.28(2H, d), 3.12(2H, d), 3.04(1H, t), 2.92~2.84(1H, m), 2.52(1H, d), 2.30~2.22(1H, m), 2.08~1.95(4H, s), 1.92~1.77(3H, m), 1.55~1.45(2H, m), 1.28(6H, d), 0.88(6H, s)
[실시예 47] (2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00065
[제조예 23]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 51 ㎎(0.121 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M) 3 mL를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 45 ㎎(수율 80%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 6.83(2H, m), 5.81(1H, s), 4.66(2H, s), 4.30(1H, m), 4.20~4.10(2H, m), 3.55~3.40(3H, m), 2.85(1H, m), 2.65(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10~1.95(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 48] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00066
[제조예 23]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 51 ㎎(0.121 mmol)과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드 20 ㎎을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 45 ㎎(수율 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 6.83(2H, m), 5.46(1H, s), 4.71(1H, m), 4.35~4.25(3H, m), 4.20~4.10(2H, m), 4.00~3.90(2H, m), 3.55~3.40(3H, m), 2.71(1H, m), 2.65(1H, m), 2.30~2.20(2H, m), 2.15(3H, s), 2.10~1.95(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 49] 부탄-1-설폰산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-아마이드
Figure pat00067
[제조예 9]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 40 ㎎(0.093 mmol)과 부탄설포닐클로라이드를 [실시예 32]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 25.0 ㎎(수율 49%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.23(s, 2H), 7.36(dd, 1H), 6.70(dd, 1H), 6.56(br s, 1H), 4.35(m, 1H), 4.19(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.49(d, 1H), 3.14(m, 3H), 2.60(d, 1H), 2.50(q, 2H), 2.31(td, 1H), 2.04(m, 4H), 1.95(m, 3H), 1.76(m, 2H), 1.52(m, 2H), 1.47(q, 2H), 1.23(t, 3H), 0.96(t, 3H)
[실시예 50] 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-구아니디노카보닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pat00068
[제조예 36]에서 얻은 4-[4-(4-카복시-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 60 ㎎(0.13 mmol)을 다이메틸포름아마이드 5 mL에 녹이고 트라이에틸아민 78 ㎎(0.77 mmol)과 1,1-카보닐다이이미다졸 24 ㎎(0.15 mmol)을 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 구아니딘 하이드로클로라이드 127 ㎎(1.33 mmol)과 트라이에틸아민 150 ㎎(1.48 mmol)을 다이메틸포름아마이드 4 mL에 녹여 첨가한 후 2 시간 동안 교반하였다. 감압하여 용매를 제거한 후 Prep-TLC를 이용하여 표제화합물 22.2 ㎎(수율 34%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); 7.62(dd, 1H), 6.93(dd, 1H), 6.74(br s, 2H), 4.25(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.47(d, 1H), 3.27(m, 2H), 3.13(m, 1H), 2.57(d, 1H), 2.30(td, 1H), 2.07(m, 2H), 1.92(m, 3H), 1.65(m, 4H), 1.50(s, 9H)
[실시예 51](4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-우레아
Figure pat00069
[제조예 9]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 0.085 g(0.2 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3); δ 8.22(s, 2H), 7.86~7.91(dd, 1H), 6.89~6.94(dd, 1H), 6.72(s, NH, 1H), 4.80(s, NH2, 2H), 4.34~4.36(m, 1H), 4.17~4.23(m, 2H), 3.54~3.59(m, 2H), 3.46~3.50(dd, 1H), 3.08~3.12(t, 1H), 2.51~2.56(d, 1H), 2.47~2.51(t, 2H), 2.28~2.32(dt, 1H), 2.04~2.07(m, 4H), 1.88~1.95(dt, 1H) 1.18~1.77(m, 4H), 1.21~1.25(t, 3H)
[실시예 52] (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-아마이드
Figure pat00070
[제조예 9]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.070 mmol)과 S-(+)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드 60 ㎎(0.48 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 34.0 ㎎(수율 89%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.16(s, 2H), 7.96(dd, 1H), 6.86(dd, 1H), 6.36(s, 1H), 5.30(d, 1H), 4.30(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.84(dd, 1H), 3.64(m, 3H), 3.52(m, 2H), 3.43(d, 1H), 3.05(t, 1H), 2.52(d, 1H), 2.45(q, 2H), 2.38(m, 1H), 2.26(td, 1H), 2.15(m, 1H), 2.00(m, 4H), 1.87(td, 1H), 1.70(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.18(t, 3H)
[실시예 53] (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-3-플루오로-페닐)-우레아
Figure pat00071
[제조예 24]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 56 ㎎(0.136 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M) 3 mL를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 50 ㎎(수율 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.17(2H, s), 7.18~7.08(2H, m), 6.95~6.93(1H, m), 6.44(1H, s), 4.70(2H, s), 4.31(1H, m), 4.20~4.10(2H, m), 3.60~3.40(3H, m), 3.05(1H, m), 2.55~2.40(3H, m), 2.35~2.25(1H, m), 2.10~1.90(4H, m), 1.95~1.85(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m), 1.19(3H, t)
[실시예 54] (4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-우레아
Figure pat00072
[제조예 26]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 18 ㎎(수율 82%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.21(2H, s), 7.88~7.82(1H, m), 6.90~6.84(1H, m), 6.52(1H, s), 4.64(2H, s), 4.33~4.28(1H, m), 4.14~4.08(2H, m), 3.61~3.52(2H, m), 3.44(1H, d), 3.05(1H, t), 2.54(1H, t), 2.30~2.22(1H, m), 2.08~1.96(4H, m), 1.93~1.88(1H, m), 1.76~1.68(2H, m), 1.67~1.48(2H, m)
[실시예 55] 1-(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00073
[제조예 26]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)과 3-하이드록시프로필아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 19 ㎎(수율 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.21(2H, s), 7.88~7.82(1H, m), 6.88~6.82(1H, m), 6.53(1H, s), 5.11~5.06(1H, m), 4.33~4.28(1H, m), 4.14~4.08(2H, m), 3.74(2H, d), 3.62~3.52(2H, m), 3.48~3.40(3H, m), 3.04(1H, t), 2.76(1H, s), 2.53(1H, d), 2.31~2.21(1H, m), 2.08~1.96(4H, m), 1.93~1.88(1H, m), 1.76~1.66(4H, m), 1.67~1.46(2H, m)
[실시예 56] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 {2,5-다이플루오로-4-[4-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-아마이드
Figure pat00074
[제조예 29]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일)-옥심 40 ㎎(0.085 mmol)과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드 60 ㎎(0.55 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 16.0 ㎎(수율 33%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.43(s, 1H), 7.97(dd, 1H), 7.65(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.71(d, 1H), 6.17(d, 1H), 4.77(m, 1H), 4.37(m, 3H), 3.99(m, 4H), 3.52(m, 3H), 3.09(t, 1H), 2.57(d, 1H), 2.32(td, 1H), 2.26(d, 1H), 2.06(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.80(m, 2H), 1.52(m, 2H)
[실시예 57] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00075
[제조예 9]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.070 mmol)과 DL-1-아미노-2-프로판올 35 ㎎(0.47 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 32.0 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.16(s, 2H), 7.83(dd, 1H), 6.85(dd s, 1H), 6.80(br s, 1H), 5.15(t, 1H), 4.30(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.52(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.14(m, 1H), 3.04(t, 1H), 2.51(d, 1H), 2.45(q, 2H), 2.26(m, 2H), 2.00(m, 4H), 1.86(td, 1H), 1.70(m, 2H), 1.53(m, 2H), 1.23(d, 3H), 1.18(t, 3H)
[실시예 58] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아
Figure pat00076
[제조예 9]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.070 mmol)과 2-메톡시에틸아민 35 ㎎(0.48 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 29.5 ㎎(수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.17(s, 2H), 7.86(dd, 1H), 6.84(dd s, 1H), 5.10(t, 1H), 4.29(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.52(m, 4H), 3.43(m, 3H), 3.39(s, 3H), 3.02(t, 1H), 2.20(d, 1H), 2.45(q, 2H), 2.26(td, 1H), 2.00(m, 4H), 1.87(td, 1H), 1.69(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.13(d, 3H)
[실시예 59] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-에톡시-에틸)-우레아
Figure pat00077
[제조예 7]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol)과 2-에톡시에틸아민 35 ㎎(0.39 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 31.0 ㎎(수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3); δ 8.14(s, 2H), 7.87(dd, 1H), 6.85(dd s, 1H), 5.07(m, 1H), 4.29(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.55(m, 4H), 3.51(m, 2H), 3.45(m, 3H), 3.02(t, 1H), 2.51(d, 1H), 2.26(td, 1H), 2.11(s, 3H), 1.99(m, 4H), 1.87(td, 1H), 1.69(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.22(d, 3H)
[실시예 60] 1-(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아
Figure pat00078
[제조예 26]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.069 mmol)과 2-메톡시에틸아민 35 ㎎(0.47 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 31.0 ㎎(수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.27(s, 2H), 7.92(dd, 1H), 7.10(br s, 1H), 6.89(dd s, 1H), 5.11(t, 1H), 4.35(m, 1H), 4.13(m, 2H), 3.63(m, 4H), 3.52(m, 3H), 3.45(s, 3H), 3.09(t, 1H), 2.57(m, 1H), 2.31(td, 1H), 2.05(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.76(m, 2H), 1.52(m, 2H)
[실시예 61] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-우레아
Figure pat00079
[제조예 7]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol)과 2-(2-아미노에톡시)에탄올 40 ㎎(0.38 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 28.0 ㎎(수율 71%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.20(s, 2H), 7.92(dd, 1H), 6.91(br s, 1H), 6.89(dd s, 1H), 5.32(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.18(m, 2H), 3.83(m, 2H), 3.68(m, 4H), 3.52(m, 5H), 3.09(t, 1H), 2.57(d, 1H), 2.30(td, 1H), 2.17(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.04(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.74(m, 2H), 1.53(m, 2H)
[실시예 62] {2,5-다이플루오로-4-[4-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-우레아
Figure pat00080
[제조예 29]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일)-옥심 0.094 g(0.2 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물을 얻었다(수율 72%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.43(s, 1H), 7.83~7.91(dd, 1H), 7.63~7.66(dd, 1H), 6.81~6.93(dd, 1H), 6.77(s, NH, 1H), 6.70~6.73(d, 1H), 4.85(s, NH2, 2H), 4.36~4.38(m, 1H), 3.96~4.02(m, 2H), 3.45~3.55(m, 3H), 3.08~3.12(t, 1H), 2.53~2.55(d, 1H), 2.28~2.34(dt, 1H), 2.03~2.08(m, 4H), 1.88~1.93(dt, 1H) 1.30~1.83(m, 4H)
[실시예 63] (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00081
[제조예 38]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 0.088 g(0.2 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물을 얻었다(수율 80%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.19(s, 2H), 7.87~7.91(dd, 1H), 6.89~6.94(dd, 1H), 6.71(s, NH, 1H), 4.78(s, NH2, 2H), 4.32~4.38(m, 1H), 4.17~4.23(m, 2H), 3.56~3.59(m, 2H), 3.46~3.50(m, 1H), 3.08~3.12(t, 1H), 2.56~2.58(d, 1H), 2.41~2.45(t, 2H), 2.22~2.34(dt, 1H), 2.03~2.11(m, 4H), 1.85~1.95(dt, 1H), 1.68~1.80(m, 2H), 1.50~1.80(m, 4H), 0.95~0.99(t, 3H)
[실시예 64] (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00082
[제조예 40]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 0.083 g(0.2 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물을 얻었다(수율 78%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.23(s, 2H), 7.87~7.92(dd, 1H), 6.90~6.94(dd, 1H), 6.56(s, NH, 1H), 4.68(s, NH2, 2H), 4.33~4.37(m, 1H), 4.10~4.22(m, 2H), 3.55~3.61(m, 2H), 3.46~3.50(d, 1H), 3.06~3.14(t, 1H), 2.56~2.60(d, 1H), 2.28~2.34(dt, 1H), 2.00~2.12(m, 4H), 1.90~1.98(dt, 1H), 1.50~1.80(m, 4H)
[실시예 65] 1-(2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00083
[제조예 57]에서 얻은 4-(4-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심과 2-하이드록시-프로필아민 50 ㎎(0.13 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 40 ㎎(수율 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.70~7.66(1H, m), 6.91~6.87(1H, m), 6.89(1H, m), 5.30(1H, m), 4.30(1H, m), 4.20~4.10(2H, m), 4.00~3.90(1H, m), 3.50~3.40(4H, m), 3.20~3.00(2H, m), 2.55(1H, m), 2.32~2.22(1H, m), 2.10(3H, s), 2.05~1.90(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.72~1.60(3H, m), 1.50~1.40(1H, m), 1.22(3H, d)
[실시예 66] 3-(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-1,1-다이메틸-우레아
Figure pat00084
[제조예 26]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.069 mmol), 다이메틸아민 염산염 55 ㎎(0.67 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 110 ㎎(0.85 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 30 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.26(s, 2H), 7.98(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.57(s, 1H), 4.35(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.09(s, 6H), 3.09(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.31(td, 1H), 2.10(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.78(m, 2H), 1.60(m, 2H)
[실시예 67] 3-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아
Figure pat00085
[제조예 12]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.069 mmol), 다이메틸아민 염산염 55 ㎎(0.67 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 110 ㎎(0.85 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 27.5 ㎎(수율 79%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.99(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.58(s, 1H), 4.33(m, 1H), 3.82(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.45(m, 1H), 3.09(s, 6H), 3.09(m, 1H), 2.93(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.30(td, 1H), 2.07(m, 4H), 1.89(m, 3H), 1.61(m, 2H), 1.33(d, 6H)
[실시예 68] 3-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아
Figure pat00086
[제조예 23]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 다이메틸아민 염산염 55 ㎎(0.67 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 110 ㎎(0.85 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 39 ㎎(수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.20(s, 2H), 6.83(d, 2H), 5.77(s, 1H), 4.34(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.47(m, 1H), 3.10(s, 6H), 2.77(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.28(td, 1H), 2.16(s, 3H), 2.06(m, 4H), 1.90(td, 1H), 1.74(m, 2H), 1.61(m, 2H)
[실시예 69] 1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아
Figure pat00087
[제조예 23]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 2-메톡시에틸아민 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 31 ㎎(수율 83%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.20(s, 2H), 6.84(d, 2H), 5.08(t, 1H), 4.34(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.52(m, 7H), 3.43(s, 3H), 2.78(m, 1H), 2.58(m, 1H), 2.28(td, 1H), 2.16(s, 3H), 2.05(m, 4H), 1.90(td, 1H), 1.74(m, 2H), 1.62(m, 2H)
[실시예 70] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아
Figure pat00088
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 2-아미노-프로판-1-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 30 ㎎(수율 80%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.14(s, 2H), 7.84(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.74(br s, 1H), 4.84(d, 1H), 4.29(m, 1H), 4.13(m, 2H), 3.98(m, 1H), 3.75(m, 1H), 3.58(dd, 1H), 3.50(m, 2H), 3.42(d, 1H), 3.04(t, 1H), 2.52(d, 1H), 2.46(s, 1H), 2.25(td, 1H), 2.11(s, 3H), 1.98(m, 4H), 1.86(td, 1H), 1.68(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.21(d, 3H)
[실시예 71] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-메틸-우레아
Figure pat00089
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 2.0 N 메틸아민 테트라하이드로푸란 용액 0.5 mL(1.0 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 24 ㎎(0.081 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 29 ㎎(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.14(s, 2H), 7.86(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.39(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.29(m, 1H), 4.14(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.41(d, 1H), 3.04(t, 1H), 2.87(d, 3H), 2.52(d, 1H), 2.26(td, 1H), 2.11(s, 3H), 1.99(m, 4H), 1.87(td, 1H), 1.70(m, 2H), 1.55(m, 2H)
[실시예 72] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00090
[제조예 38]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.068 mmol), 3-아미노-프로판-1-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 24 ㎎(0.081 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 27.5 ㎎(수율 75%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.14(s, 2H), 7.83(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.56(br s, 1H), 5.12(t, 1H), 4.30(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.44(m, 3H), 3.04(t, 1H), 2.83(s, 1H), 2.52(d, 1H), 2.38(t, 2H), 2.26(td, 1H), 2.01(m, 4H), 1.86(td, 1H), 1.72(m, 4H), 1.55(m, 4H), 0.92(t, 3H)
[실시예 73] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00091
[제조예 38]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.068 mmol), 아제티딘-3-올 염산염 55 ㎎(0.50 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 110 ㎎(0.85 mmol) 및 트리포스젠 23 ㎎(0.078 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 28 ㎎(수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.14(s, 2H), 7.92(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.12(s, 1H), 4.72(m, 1H), 4.31(m, 3H), 4.15(m, 2H), 3.96(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.41(d, 1H), 3.04(t, 1H), 2.52(d, 1H), 2.38(t, 2H), 2.26(td, 1H), 2.20(s, 1H), 2.01(m, 4H), 1.86(td, 1H), 1.70(m, 2H), 1.54(m, 4H), 0.92(t, 3H)
[실시예 74] 1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아
Figure pat00092
[제조예 23]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.070 mmol)과 2-아미노-1-에탄올 51 ㎎(0.12 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 11.0 ㎎(수율 18%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(MeOD) 8.21(2H, s), 7.02(2H, d), 6.36(1H, m), 4.80(1H, m), 4.30(1H, m), 4.15~4.05(3H, m), 3.50~3.40(3H, m), 3.30~3.20(1H, m), 3.15~3.05(3H, m), 2.80(1H, m), 2.40~2.30(1H, m), 2.30~2.19(1H, m), 2.07(3H, s), 2.00~1.80(5H, m), 1.65~1.45(4H, m)
[실시예 75] 1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00093
[제조예 23]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 3-아미노-프로판-1-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 29.5 ㎎(수율 79%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.20(s, 2H), 6.87(d, 2H), 5.56(s, 1H), 4.95(t, 1H), 4.35(m, 1H), 4.18(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.50(m, 3H), 3.02(s, 1H), 2.79(m, 1H), 2.59(d, 1H), 2.29(td, 1H), 2.16(s, 3H), 2.04(m, 4H), 1.90(td, 1H), 1.74(m, 4H), 1.61(m, 2H)
[실시예 76] 1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00094
[제조예 23]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 1-아미노-프로판-2-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 29 ㎎(수율 78%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.20(s, 2H), 6.86(d, 2H), 6.10(br s, 1H), 5.13(t, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.02(m, 1H), 3.52(m, 4H), 3.18(m, 1H), 2.79(m, 1H), 2.59(d, 1H), 2.50(s, 1H), 2.28(td, 1H), 2.16(s, 3H), 2.03(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.74(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.25(d, 3H)
[실시예 77] 4-[4-(2-플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00095
[제조예 58]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 20 ㎎(0.05 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5 M)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 18 ㎎(수율 81%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.17(2H, m), 7.07(1H, t), 6.96(1H, s), 4.90(3H, m), 4.23(1H, m), 3.70(2H, s), 3.41(1H, d), 3.28(2H, m), 3.03(1H, t), 2.51(1H, d), 2.26(1H, m), 2.04(2H, m), 1.87(3H, m), 1.68(4H, m), 1.24(6H, d)
[실시예 78] 4-(4-{2-플루오로-4-[3-(3-하이드록시-프로필)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00096
[제조예 58]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 20 ㎎(0.05 mmol)와 3-하이드록시프로필아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 15 ㎎(수율 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.18(2H, d), 7.04(1H, s), 6.9(1H, s), 5.47(1H, s), 4.91(1H, m), 4.22(1H, m), 3.70(4H, m), 3.40(3H, m), 3.28(2H, m), 3.02(1H, t), 2.61(2H, m), 2.50(1H, d), 2.26(1H, m), 2.04~1.80(5H, m), 1.71~1.50(4H, m), 1.24(6H, d)
[실시예 79] 4-(4-{4-[3-(2-에톡시-에틸)-우레이도]-2-플루오로-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00097
[제조예 58]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 20 ㎎(0.05 mmol)와 2-에톡시에틸아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 19 ㎎(수율 73%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.30(1H, s), 7.20(1H, d), 7.04(1H, t), 6.94(1H, d), 5.37(1H, s), 4.91(1H, m), 4.22(1H, m), 3.70(2H, s), 3.54(4H, m), 3.42(3H, m), 3.27(2H, m), 3.03(1H, t), 2.50(1H, d), 2.26(1H, m), 2.05~1.96(2H, m), 1.94~1.82(3H, m), 1.70~1.52(4H, m), 1.24(9H, m)
[실시예 80] 4-(4-{4-[3-(2-에톡시-에틸)-우레이도]-2,5-다이플루오로-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00098
[제조예 32]에서 얻은 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 20 ㎎(0.05 mmol)와 2-에톡시에틸아민을 [실시예 1]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 18 ㎎(수율 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.90(1H, m), 7.29(1H, bs), 6.84(1H, m), 5.56(1H, s), 4.91(1H, m), 4.21(1H, m), 3.70(2H, s), 3.55(4H, m), 3.45(3H, m), 3.27(2H, m), 3.03(1H, t), 2.50(1H, d), 2.26(1H, m), 2.06~1.80(5H, m), 1.70~1.45(4H, m), 1.26(9H, m)
[실시예 81] (4-{4-[1-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-우레아
Figure pat00099
[제조예 60]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)과 암모늄 용액(1.4-다이옥산 0.5 M)을 [실시예 1]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 15 ㎎(수율 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.11(2H, s), 7.85(1H, m), 6.87(2H, m), 4.84(2H, s), 4.30(1H, m), 4.12(2H, m), 3.51(2H, m), 3.45(1H, d), 3.10(1H, m), 3.04(1H, t), 2.53(1H, d), 2.26(1H, m), 1.98(4H, m), 1.87(1H, m), 1.76~1.45(4H, m), 0.89(2H, m), 0.57(2H, m)
[실시예 82] 1-(4-{4-[1-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00100
[제조예 60]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)과 3-하이드록시프로필아민을 [실시예 1]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 11 ㎎(수율 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.10(2H, s), 7.83(1H, m), 6.84(2H, m), 5.52(1H, s), 4.29(1H, m), 4.12(2H, m), 3.72(2H, m), 3.51(2H, m), 3.43(3H, m), 3.03(1H, t), 2.65(1H, s), 2.52(1H, d), 2.27(1H, m), 1.97(4H, m), 1.86(1H, m), 1.76~1.45(7H, m), 0.89(2H, m), 0.57(2H, m)
[실시예 83] (2,5-다이플루오로-4-{4-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00101
[제조예 54]에서 얻은 화합물 (2,5-다이플루오로-4-{4-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-카밤산 tert-부틸 에스터 85 ㎎(0.16 mmol)을 메틸렌클로라이드 2 mL에 녹이고 트리플루오로아세트산(36 mL)을 넣은 다음 실온에서 1시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류하여 용매를 제거한 후 다시 메틸렌클로라이드(5 mL)에 녹였다. 0 ℃에서 N,N-다이아이소프로필에틸아민 83 ㎕(0.479 mmol)과 트리포스젠 47 ㎎(0.16 mmol)을 순차적으로 첨가하고 실온에서 10분간 교반하였다. 0.5M 다이옥산 암모늄 용액 0.96 mL(0.479 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 메틸렌클로라이드 용매와 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류한 후 에틸아세테이트와 헥산 1:1 혼합 용액을 이용한 Prep-TLC로 분리하여 표제화합물 15 ㎎(수율 20%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.85(1H, m), 6.88(1H, m), 6.57(1H, s), 4.68(2H, s), 4.02(1H, m), 3.40(1H, m), 3.07(2H, m), 2.91(1H, m), 2.50(1H, m), 2.25(5H, m), 2.40(2H, m), 1.88(1H, m), 1.73(1H, m), 1.50(5H, m), 1.32(6H, d)
[실시예 84] (2,5-다이플루오로-4-{4-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00102
[제조예 56]에서 얻은 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실]-옥심 38 ㎎(0.088 mmol)과 암모늄 용액 0.5 mL(0.263 mmol)를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 [실시예 83] 화합물 보다 조금 더 큰 극성을 갖는 이성질체인 표제화합물 20 ㎎(수율 29%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.88(1H, m), 6.88(1H, m), 6.55(1H, s), 4.66(2H, s), 4.30(1H, m), 3.45(1H, m), 3.11~2.99(3H, m), 2.50(1H, m), 2.23(1H, m), 2.03~1.86(9H, m), 1.68(2H, m), 1.65~1.50(2H, m), 1.33(6H, d)
[실시예 85] (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-다이카보니미딕 다이아마이드
Figure pat00103
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 17 g(40.92 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M) 245 mL을 이용하여 [실시예 11] 화합물을 합성하면서 생성된 부산물인 표제화합물 390 ㎎(수율 3%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 9.30(1H, s), 8.15(2H, s), 7.95(1H, m), 6.94(1H, m), 4.31(1H, m), 4.14(2H, m), 3.54~3.43(3H, m), 3.07(1H, m), 2.53(1H, m), 2.27(1H, m), 2.12(3H, s), 1.99(4H, m), 1.88(1H, m), 1.70~1.53(4H, m)
[실시예 86] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00104
[제조예 40]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 32 ㎎(0.076 mmol), 3-아미노-프로판-1-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 23 ㎎(0.078 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 34 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.18(s, 2H), 7.83(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.56(s, 1H), 5.12(t, 1H), 4.29(m, 1H), 4.09(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.43(m, 3H), 3.04(t, 1H), 2.80(s, 1H), 2.52(d, 1H), 2.26(td, 1H), 2.00(m, 4H), 1.87(td, 1H), 1.74(m, 4H), 1.59(m, 2H)
[실시예 87] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00105
[제조예 40]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 아제티딘-3-올 염산염 56 ㎎(0.51 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 110 ㎎(0.85 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 33.6 ㎎(수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.18(s, 2H), 7.92(dd, 1H), 6.85(dd, 1H), 6.12(s, 1H), 4.72(s, 1H), 4.32(m, 3H), 4.10(m, 2H), 3.96(dd, 2H), 3.54(m, 2H), 3.42(d, 1H), 3.04(t, 1H), 2.52(d, 1H), 2.26(td, 1H), 2.19(s, 1H), 2.00(m, 4H), 1.87(td, 1H), 1.70(m, 2H), 1.55(m, 2H)
[실시예 88] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아
Figure pat00106
[제조예 40]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 2-메톡시-에틸아민 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 28 ㎎(수율 75%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.18(s, 2H), 7.86(dd, 1H), 6.84(dd, 1H), 5.10(t, 1H), 4.29(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.53(m, 4H), 3.45(m, 3H), 3.40(s, 3H), 3.04(t, 1H), 2.51(d, 1H), 2.26(td, 1H), 2.00(m, 4H), 1.86(td, 1H), 1.70(m, 2H), 1.55(m, 2H)
[실시예 89] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-아이소프로필-우레아
Figure pat00107
[제조예 40]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 아이소프로필아민 30 ㎎(0.51 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 24 ㎎(수율 94%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.18(s, 2H), 7.88(dd, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.27(s, 1H), 4.45(d, 1H), 4.29(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.53(m, 2H), 3.42(d, 1H), 3.04(t, 1H), 2.51(d, 1H), 2.26(td, 1H), 2.01(m, 4H), 1.87(td, 1H), 1.70(m, 2H), 1.55(m, 2H), 1.20(d, 6H)
[실시예 90] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00108
[제조예 40]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 1-아미노-프로판-2-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 32 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, DMSO): δ 8.51(s, 1H), 8.40(s, 2H), 7.91(dd, 1H), 7.14(dd, 1H), 6.74(t, 1H), 4.74(s, 1H), 4.20(m, 1H), 4.04(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.22(d, 2H), 3.09(m, 1H), 2.93(m, 2H), 2.34(m, 1H), 2.24(td, 1H), 1.88(m, 5H), 1.50(m, 4H), 1.00(d, 3H)
[실시예 91] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-티오펜-2-일메틸-우레아
Figure pat00109
[제조예 40]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 티오펜-2-일메틸-아민 35 ㎎(0.31 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 35 ㎎(수율 88%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.18(s, 2H), 7.88(dd, 1H), 7.232(d, 1H), 7.00(d, 1H), 6.95(dd, 1H), 6.84(dd, 1H), 6.45(s, 1H), 5.06(t, 1H), 4.62(d, 2H), 4.29(m, 1H), 4.10(m, 2H), 3.53(m, 2H), 3.42(d, 1H), 3.04(t, 1H), 2.51(d, 1H), 2.25(td, 1H), 2.01(m, 4H), 1.88(td, 1H), 1.70(m, 2H), 1.58(m, 2H)
[실시예 92] (2-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00110
[제조예 49]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 100 ㎎(0.25 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5 M)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 100 ㎎(수율 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(DMSO) 8.21(s, 2H), 7.97(t, 1H), 7.09(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.10(s, 2H), 4.23(m, 1H), 4.11(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.25(d, 1H), 2.74(t, 1H), 2.39(d, 1H), 2.27(m, 1H), 2.07(s, 3H), 1.91(m, 5H), 1.60(m, 4H)
[실시예 93] (2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00111
[제조예 57]에서 얻은 4-(4-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5 M) 3 mL를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 48 ㎎(수율 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.69~7.66(1H, m), 6.93~6.89(1H, m), 6.46(1H, s), 4.68(2H, s), 4.30(1H, m), 4.20~4.10(2H, m), 3.60~3.40(3H, m), 3.10(1H, m), 2.60(1H, m), 2.32~2.20(1H, m), 2.15(3H, s), 2.10~1.95(4H, m), 1.91~1.81(1H, m), 1.75~1.62(3H, m), 1.50~1.40(1H, m)
[실시예 94] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00112
[제조예 57]에서 얻은 4-(4-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드 20 ㎎(0.22 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 52 ㎎(수율 82%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.82~7.78(1H, m), 6.94~6.89(1H, m), 6.09(1H, s), 4.73(1H, m), 4.35~4.22(3H, m), 4.22~4.10(2H, m), 4.00~3.90(2H, m), 3.58~3.40(3H, m), 3.04(1H, m), 2.52(1H, d), 2.32~2.20(1H, m), 2.20~2.15(1H, m), 2.11(3H, s), 2.10~1.95(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 95] 1-(2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00113
[제조예 57]에서 얻은 4-(4-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심과 3-아미노-1-프로판올 51 ㎎(0.12 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 40 ㎎(수율 63%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.67~7.60(1H, m), 6.90~6.85(1H, m), 6.39(1H, s), 5.02(1H, m), 4.30(1H, m), 4.15~4.05(2H, m), 3.80~3.70(2H, m), 3.55~3.40(5H, m), 3.06(1H, m), 2.52(1H, m), 2.58~2.49(1H, m), 2.30~2.20(1H, m), 2.11(3H, s), 2.10~1.95(4H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.80~1.60(6H, m)
[실시예 96] 1-(2-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00114
[제조예 49]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 3-아미노-프로판-1-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 25.4 ㎎(수율 67%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.20(s, 2H), 7.85(t, 1H), 6.99(m, 2H), 6.41(s, 1H), 5.03(t, 1H), 4.34(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.76(q, 2H), 3.52(m, 5H), 3.02(t, 1H), 2.77(t, 1H), 2.57(d, 1H), 2.28(td, 1H), 2.16(s, 3H), 2.03(m, 4H), 1.91(td, 1H), 1.77(m, 4H), 1.60(m, 2H)
[실시예 97] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00115
[제조예 49]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.072 mmol), 아제티딘-3-올 염산염 50 ㎎(0.46 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 110 ㎎(0.85 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 25.3 ㎎(수율 65%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.19(s, 2H), 8.05(t, 1H), 7.00(d, 1H), 6.94(d, 1H), 6.14(s, 1H), 4.75(m, 1H), 4.35(m, 3H), 4.19(m, 2H), 4.00(dd, 2H), 3.55(m, 2H), 3.46(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.56(m, 1H), 2.27(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.03(m, 4H), 1.90(td, 1H), 1.72(m, 2H), 1.60(m, 2H)
[실시예 98] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00116
[제조예 48]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.070 mmol), 3-아미노-프로판-1-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 21 ㎎(0.071 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 31.9 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22(s, 2H), 7.71(td, 1H), 6.94(td, 1H), 6.56(s, 1H), 5.16(t, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.78(q, 2H), 3.55(m, 5H), 3.10(m, 1H), 2.87(s, 1H), 2.58(d, 1H), 2.50(q, 2H), 2.31(td, 1H), 2.07(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.76(m, 6H), 1.23(t, 3H)
[실시예 99] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-아마이드
Figure pat00117
[제조예 48]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.070 mmol), 아제티딘-3-올 염산염 50 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 110 ㎎(0.85 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 30.3 ㎎(수율 82%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.21(s, 2H), 7.85(t, 1H), 6.93(t, 1H), 6.13(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.36(m, 3H), 4.20(m, 2H), 4.02(m, 2H), 3.55(m, 3H), 3.09(m, 1H), 2.58(d, 1H), 2.50(q, 2H), 2.30(m, 2H), 2.05(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.74(m, 4H), 1.23(t, 3H)
[실시예 100] (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-우레아
Figure pat00118
[제조예 48]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.070 mmol), 0.5N 암모니아 다이옥산 용액 1.5 mL(1.5 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 15.8 ㎎(수율 48%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22(s, 2H), 7.23(t, 1H), 6.96(t, 1H), 6.50(s, 1H), 4.70(s, 2H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.55(m, 3H), 3.11(m, 1H), 2.57(m, 1H), 2.50(q, 2H), 2.31(td, 1H), 2.04(m, 4H), 1.90(td, 1H), 1.74(m, 4H), 1.23(t, 3H)
[실시예 101] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00119
[제조예 48]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,3-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.070 mmol), 1-아미노-프로판-2-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 31.9 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22(s, 2H), 7.72(td, 1H), 6.94(td, 1H), 6.81(br s, 1H), 5.26(t, 1H), 4.35(m, 1H), 4.20(m, 2H), 4.03(m, 1H), 3.53(m, 4H), 3.20(m, 1H), 3.10(m, 1H), 2.58(d, 1H), 2.50(q, 2H), 2.37(d, 1H), 2.31(td, 1H), 2.06(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.73(m, 4H), 1.28(d, 3H), 1.23(t, 3H)
[실시예 102] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-프로필-우레아
Figure pat00120
[제조예 9]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 30 ㎎(0.070 mmol), 프로필아민 염산염 50 ㎎(0.52 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 105 ㎎(0.81 mmol) 및 트리포스젠 21 ㎎(0.071 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 26.4 ㎎(수율 73%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22(s, 2H), 7.92(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.40(s, 1H), 4.71(t, 1H), 4.34(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.47(d, 1H), 3.28(q, 2H), 3.09(t, 1H), 2.57(d, 1H), 2.50(q, 2H), 2.31(td, 1H), 2.04(m, 4H), 1.90(td, 1H), 1.75(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.23(t, 3H), 1.00(t, 3H)
[실시예 103] 4-[4-(3-플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00121
[제조예 59]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 20 ㎎(0.05 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5 M)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 20 ㎎(수율 90%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.86(1H, t), 6.95(1H, d), 6.92(1H, d), 6.68(1H, s), 4.92(1H, m), 4.76(2H, s), 4.22(1H, m), 3.70(2H, m), 3.41(1H, d), 3.27(2H, m), 2.72(1H, t), 2.51(1H, d), 2.24(1H, m), 2.10~1.96(2H, m), 1.92~1.80(3H, m), 1.70~1.48(4H, m), 1.24(6H, d)
[실시예 104] (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00122
[제조예 61]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.04 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5 M)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 16 ㎎(수율 73%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.46(2H, s), 7.84(1H, m), 6.98(1H, s), 6.86(1H, m), 4.90(2H, s), 4.33(1H, m), 4.15(2H, m), 3.72(2H, m), 3.44(1H, d), 3.04(1H, t), 2.53(1H, d), 2.26(1H, m), 2.08~1.95(4H, m), 1.90(1H, m), 1.75(2H, m), 1.65~1.48(2H, m)
[실시예 105] (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-우레아
Figure pat00123
[제조예 47]에서 수득한 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 41 ㎎(0.1 mmol)과 암모늄 용액(1,4-다이옥산 0.5M) 3 mL를 [실시예 1]과 동일하게 반응시켜 표제화합물 43 ㎎(수율 95%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.22(s, 2H), 7.85~7.89(t, 1H), 6.96~7.03(m, 2H), 6.51(s, NH, 1H), 4.70(s, NH2, 2H), 4.33~4.37(m, 1H), 4.12~4.21(m, 2H), 3.54~3.59(m, 2H), 3.46~3.49(d, 1H), 2.72 ~ 2.81(t, 1H), 2.56~2.60(d, 1H), 2.47~2.53(q, 2H), 2.22~2.32(dt, 1H), 2.00~2.12(m, 4H), 1.86~1.92(dt, 1H), 1.52 ~ 1.76(m, 4H), 1.21~1.25(t, 3H)
[실시예 106] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00124
[제조예 47]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 33 ㎎(0.080 mmol), 3-아미노-프로판-1-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 23㎎(0.078mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 35 ㎎(수율 85%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.16(s, 2H), 7.79(t, 1H), 6.95(d, 1H), 6.91(d, 1H), 6.40(s, 1H), 5.02(t, 1H), 4.30(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.43(m, 3H), 3.02(s, 1H), 2.72(t, 1H), 2.51(d, 1H), 2.45(q, 2H), 2.23(td, 1H), 2.01(m, 4H), 1.86(td, 1H), 1.71(m, 4H), 1.60(m, 2H), 1.18(t, 3H)
[실시예 107] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00125
[제조예 47]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 33 ㎎(0.080 mmol), 1-아미노-프로판-2-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 23 ㎎(0.078 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 38 ㎎(수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.16(s, 2H), 7.82(t, 1H), 7.00(d, 1H), 6.90(d, 1H), 6.62(s, 1H), 5.16(t, 1H), 4.30(m, 1H), 4.15(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.51(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.14(m, 1H), 2.71(t, 1H), 2.46(m, 4H), 2.23(td, 1H), 2.01(m, 4H), 1.85(td, 1H), 1.70(m, 2H), 1.58(m, 2H), 1.20(m, 6H)
[실시예 108] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-아마이드
Figure pat00126
[제조예 47]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 33 ㎎(0.080 mmol), 아제티딘-3-올 염산염 50 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 113 ㎎(0.87 mmol) 및 트리포스젠 22 ㎎(0.074 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 31 ㎎(수율 76%)을 얻었다.
1H-NMR(500MHz, CDCl3): δ 8.16(s, 2H), 8.00(t, 1H), 6.93(d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.09(s, 1H), 4.71(m, 1H), 4.29(m, 3H), 4.15(m, 2H), 3.95(dd, 2H), 3.52(m, 2H), 3.41(m, 1H), 2.71(t, 1H), 2.52(m, 1H), 2.45(q, 2H), 2.23(m, 2H), 2.20(m, 4H), 1.86(td, 1H), 1.69(m, 2H), 1.57(m, 2H), 1.19(m, 3H)
[실시예 109] 4-메틸-2-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터
Figure pat00127
2-브로모-4-메틸-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터 3.02 g(14.51 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2] 및 [제조예 3]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-메틸-2-(4-옥소-사이클로헥실)-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터를 얻었다. 이 화합물과 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민을 [제조예 5]에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 142 ㎎을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 4.37~4.20(3H, m), 4.19~4.10(2H, m), 3.52~3.45(2H, m), 3.40~3.30(1H, m), 3.19(1H, m), 2.70(3H, s), 2.67~2.57(1H, m), 2.35~2.21(3H, m), 2.11(3H, s), 2.05~1.95(3H, m), 1.85~1.60(4H, m), 1.36(3H, t)
[실시예 110] 4-메틸-2-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-티아졸-5-카복실산 (2-플루오로-에틸)-아마이드
Figure pat00128
4-메틸-2-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터 150 ㎎(0.327 mmol)을 [제조예 36]의 방법에 따라 반응시켜 4-메틸-2-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-티아졸-5-카복실산 26 ㎎(0.065 mmol)을 얻었다. 이 화합물을 N,N-디메틸포름아마이드 2 mL에 녹이고 EDC 15 ㎎(0.0786 mmol), HOBT 11 ㎎(0.0786 mmol), 2-플루오로에틸아민 7.0 ㎎(0.066 mmol) 및 트리에틸아민 0.03 mL(0.24 mmol)을 순차적으로 가하였다. 상온에서 1시간 동안 교반한 후 반응액을 감압 증류하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 감압 증류한 후 prep-TLC로 정제하여 표제화합물 17 ㎎을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 6.06(1H, m), 4.64(1H, t), 4.52(1H, t), 4.30(1H, m), 4.20~4.10(2H, m), 3.80~3.67(2H, m), 3.58~3.45(2H, m), 3.40~3.30(1H, m), 3.20(1H, m), 2.67(3H, s), 2.60~2.50(1H, m), 2.35~2.20(3H, m), 2.11(3H, s), 2.05~1.95(3H, m), 1.89~1.60(4H, m)
[실시예 111] 4-(5-하이드록시메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
Figure pat00129
4-메틸-2-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터 150 ㎎(0.327 mmol)을 [제조예 36], [실시예 8]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 20 ㎎을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 4.94(2H, s), 4.30(1H, m), 4.19~4.10(2H, m), 3.55~3.45(2H, m), 3.40~3.30(1H, m), 3.19(1H, m), 2.67~2.57(1H, m), 2.28(3H, s), 2.32~2.15(3H, m), 2.11(3H, s), 2.05~1.95(3H, m), 1.85~1.60(5H, m)
[실시예 112] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00130
[제조예 61]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.04 mmol)과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 15 ㎎(수율 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.46(2H, s), 7.94(1H, m), 6.87(1H, m), 6.12(1H, s), 4.72(1H, m), 4.33(3H, m), 4.15(2H, m), 3.95(2H, m), 3.72(2H, m), 3.44(1H, m), 3.04(1H, t), 2.53(1H, d), 2.30~2.15(2H, m), 2.08~1.95(4H, m), 1.88(1H, m), 1.76(2H, m), 1.65~1.48(2H, m)
[실시예 113] 4-(4-{3-플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00131
[제조예 59]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 20 ㎎(0.05 mmol)와 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 21 ㎎(수율 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.03(1H, t), 6.95(1H, d), 6.90(1H, d), 6.09(1H, s), 4.90(1H, m), 4.73(1H, m), 4.32(2H, t), 4.21(1H, m), 3.97(2H, m), 3.72(2H, m), 3.41(1H, m), 3.28(2H, m), 2.72(1H, m), 2.51(1H, m), 2.24(1H, m), 2.18(1H, d), 2.10~1.96(2H, m), 1.92~1.80(3H, m), 1.70~1.40(4H, m), 1.24(6H, d)
[실시예 114] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00132
[제조예 46]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 32 ㎎ (0.068 mmol), 1-아미노-프로판-2-올 35 ㎎(0.47 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 21 ㎎(0.071 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 25.7 ㎎(수율 66%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.52(s, 1H), 7.89(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.85(br s, 1H), 6.76(d, 1H), 5.23(t, 1H), 4.38(m, 1H), 4.21(m, 2H), 4.04(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.19(m, 1H), 3.09(t, 1H), 2.58(d, 1H), 2.31(m, 1H), 2.05(m, 4H), 1.93(td, 1H), 1.79(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.28(d, 3H)
[실시예 115] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00133
[제조예 46]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 32 ㎎ (0.068 mmol), 아제티딘-3-올 염산염 45 ㎎(0.41 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 113 ㎎(0.87 mmol) 및 트리포스젠 21 ㎎(0.071 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 27 ㎎(수율 70%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.52(s, 1H), 7.98(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.91(d, 1H), 6.17(s, 1H), 4.77(m, 1H), 4.36(m, 3H), 4.21(m, 2H), 4.01(dd, 2H), 3.71(m, 2H), 3.48(d, 1H), 3.10(t, 1H), 2.57(d, 1H), 2.31(td, 1H), 2.22(m, 1H), 2.05(m, 4H), 1.93(td, 1H), 1.79(m, 2H), 1.61(m, 2H)
[실시예 116] [(S)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-벤질)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터
Figure pat00134
[제조예 45]에서 얻은 화합물 {(S)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-2-옥소-1-[4-(4-옥소-사이클로헥실)-벤질]-에틸}-카밤산 tert-부틸 에스터 34 ㎎(0.079 mmol)와 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-하이드록실아민을 [제조예 5]에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 44 ㎎(수율 90%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.19(s, 2H), 7.07(m, 4H), 5.38(dd, 1H), 5.13(dd, 1H), 4.57(m, 1H), 4.34(m, 1H), 4.19(m, 2H), 3.84(m, 1H), 3.70~3.30(m, 5H), 3.10~2.70(m, 4H), 2.56(m, 1H), 2.29(m, 1H), 2.16(s, 3H), 2.12~2.00(m, 6H), 1.87(m, 1H), 1.80~1.50(m, 4H), 1.45(s, 9H)
[실시예 117] 4-{4-[(S)-2-아미노-3-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
Figure pat00135
[실시예 116]에서 얻은 화합물 [(S)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-벤질)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터 41.2 ㎎(0.066 mmol)을 디클로로메탄 3 mL에 녹이고, 트리플루오로아세트산 3 mL를 첨가한 다음 상온에서 15분간 교반하였다. 반응 완결 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 소량의 디클로로메탄에 녹인 후 디에틸에테르를 첨가하여 생기는 고체를 여과하고 건조하여 표제화합물 25 ㎎(수율 52%)을 수득하였다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3); δ 8.20(s, 2H), 7.19(s, 4H), 5.08(dd, 1H), 4.40~4.15(m, 4H), 3.85(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.50~3.25(m, 5H), 3.10(m, 1H), 2.80~2.55(m, 4H), 2.26(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.04(m, 5H), 1.90(m, 2H), 1.80~1.50(m, 3H)
[실시예 118] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-메틸-우레아
Figure pat00136
[제조예 9]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 33 ㎎(0.077 mmol), 2.0 N 메틸아민 테트라하이드로푸란 용액 0.8 mL(1.6 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 35 ㎎(0.27 mmol) 및 트리포스젠 23 ㎎(0.078 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 25 ㎎(수율 67%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22(s, 2H), 7.91(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.41(s, 1H), 4.66(m, 1H), 4.35(m, 1H), 4.21(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.49(m, 1H), 3.09(m, 1H), 2.92(d, 3H), 2.51(m, 3H), 2.30(td, 1H), 2.05(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.75(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.23(t, 3H)
[실시예 119] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-프로필-우레아
Figure pat00137
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 35 ㎎(0.084 mmol), 프로필아민 40 ㎎(0.68 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 40 ㎎(0.31 mmol) 및 트리포스젠 25 ㎎(0.084 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 33 ㎎(수율 78%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.20(s, 2H), 7.92(dd, 1H), 6.90(dd, 1H), 6.42(s, 1H), 4.73(t, 1H), 4.34(m, 1H), 4.20(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.28(q, 2H), 3.09(t, 1H), 2.57(d, 1H), 2.31(td, 1H), 2.16(s, 3H), 2.04(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.75(m, 2H), 1.61(m, 4H), 1.00(t, 3H)
[실시예 120] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-아이소프로필-우레아
[제조예 9]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 35 ㎎(0.081 mmol), 아이소프로필아민 40 ㎎(0.68 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 40 ㎎(0.31 mmol) 및 트리포스젠 24 ㎎(0.081 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 31 ㎎(수율 74%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.22(s, 2H), 7.92(dd, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.35(s, 1H), 4.51(d, 1H), 4.35(m, 1H), 4.19(m, 2H), 4.03(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.48(d, 1H), 3.09(t, 1H), 2.57(d, 1H), 2.50(q, 2H), 2.31(td, 1H), 2.04(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.75(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.24(m, 9H)
[실시예 121] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-아이소프로필-우레아
Figure pat00139
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 35 ㎎(0.084 mmol), 아이소프로필아민 40 ㎎(0.68 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 40 ㎎(0.31 mmol) 및 트리포스젠 25 ㎎(0.084 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 29 ㎎(수율 69%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.20(s, 2H), 7.92(dd, 1H), 6.89(dd, 1H), 6.35(s, 1H), 4.52(d, 1H), 4.34(m, 1H), 4.19(m, 2H), 4.03(m, 1H), 3.56(m, 2H), 3.48(m, 1H), 3.09(t, 1H), 2.57(d, 1H), 2.30(td, 1H), 2.16(s, 3H), 2.05(m, 4H), 1.92(td, 1H), 1.75(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.25(d, 6H)
[실시예 122] 4-[4-(2-플루오로-4-페녹시카보닐아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00140
1-클로로-2-플루오로-4-나이트로-벤젠 0.20 g(1.13 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3] 및 [제조예 5]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 얻었다. 이 화합물과 페닐클로로포르메이트를 [제조예 32]에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 0.18 g(5단계 전체 수율, 29%)를 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.42~7.30(5H, m), 7.25(1H, m), 7.20~7.08(6H, m), 7.06(1H, d), 6.94(1H, s), 4.30(1H, m), 3.88(1H, s), 3.78(1H, s), 3.54(1H, s), 3.46(2H, d), 3.08(1H, t), 2.54(1H, d), 2.30(1H, m), 2.10~1.98(4H, m), 1.91(1H, m), 1.78(2H, m), 1.74~1.55(2H, m)
[실시예 123] 4-[4-(3-플루오로-4-페녹시카보닐아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00141
4-클로로-2-플루오로-1-나이트로-벤젠 0.2 g(1.13 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3] 및 [제조예 5]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 얻었다. 이 화합물과 페닐클로로포르메이트를 [제조예 32]에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 0.16 g(5단계 수율 26%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.02(1H, s), 1.42~1.32(4H, m), 7.30~7.15(4H, m), 7.11(3H, d), 7.02(2H, m), 4.30(1H, m), 3.87(1H, s), 3.78(1H, s), 3.53(1H, s), 3.45(2H, d), 2.76(1H, t), 2.54(1H, d), 2.27(1H, m), 2.12~1.96(4H, m), 1.90(1H, m), 1.78(2H, s), 1.60~1.40(2H, m)
[실시예 124] 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-페녹시카보닐아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00142
[제조예 62]의 합성 과정에서 부산물로서 표제화합물 40 ㎎(수율 26%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.42~7.32(6H, m), 7.28(1H, m), 7.20~7.12(4H, m), 7.11~7.05(2H, m), 4.30(1H, m), 3.87(1H, s), 3.78(1H, s), 3.57~3.38(3H, m), 3.14(1H, t), 2.57(1H, d), 2.31(1H, m), 2.14~2.04(2H, m), 2.00(2H, s), 1.92(1H, m), 1.78(2H, s), 1.71~1.56(2H, m)
[실시예 125] 4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00143
[제조예 62]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 15 ㎎(0.03 mmol)과 프로필아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 11 ㎎(수율 62%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.90(1H, m), 7.34(2H, t), 7.20(1H, t), 7.10(2H, d), 6.85(1H, m), 6.68(1H, m), 4.91(1H, m), 4.29(1H, m), 3.87(1H, s), 3.78(1H, s), 3.53(1H, s), 3.44(2H, d), 3.15(2H, s), 3.05(1H, t), 2.53(1H, d), 2.28(1H, m), 2.10~1.95(4H, m), 1.90(1H, m), 1.79(2H, s), 1.70~1.45(4H, m), 0.92(3H, s)
[실시예 126] 4-{4-[4-(3,3-다이메틸-우레이도)-2,5-다이플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00144
[제조예 62]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 15 ㎎(0.03 mmol)과 디메틸아민 염산염을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 10 ㎎(수율 57%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.94(1H, m), 7.35(2H, t), 7.18(1H, t), 7.11(2H, d), 6.87(1H, m), 6.52(1H, s), 4.29(1H, m), 3.86(1H, s), 3.77(1H, s), 3.53(1H, s), 3.44(2H, d), 3.10~3.00(7H, m), 2.53(1H, d), 2.28(1H, m), 2.10~1.95(4H, m), 1.90(1H, m), 1.78(2H, s), 1.70~1.48(2H, m)
[실시예 127] 4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00145
[제조예 62]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 15 ㎎(0.03 mmol)과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드를 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 12 ㎎(수율 65%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.93(1H, m), 7.35(2H, t), 7.18(1H, t), 7.11(2H, d), 6.86(1H, m), 6.13(1H, s), 4.69(1H, m), 4.29(3H, m), 3.96(2H, m), 3.88(1H, s), 3.78(1H, s), 3.54(1H, s), 3.44(2H, d), 3.05(1H, t), 2.74(1H, d), 2.53(1H, d), 2.28(1H, m), 2.10~1.95(4H, m), 1.90(1H, m), 1.78(2H, s), 1.68~1.48(2H, m)
[실시예 128] 4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-아이소프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00146
[제조예 62]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 15 ㎎(0.03 mmol)과 아이소프로필아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 13 ㎎(수율 73%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.92(1H, m), 7.34(2H, t), 7.18(1H, t), 7.10(2H, d), 6.83(1H, m), 6.65(1H, s), 4.84(1H, s), 4.29(1H, m), 3.94(2H, m), 3.77(1H, s), 3.54(1H, s), 3.44(2H, d), 3.04(1H, t), 2.52(1H, d), 2.26(1H, m), 2.10~1.95(4H, m), 1.90(1H, m), 1.79(2H, s), 1.68~1.48(2H, m), 1.14(6H, d)
[실시예 129] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[(Z)-1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥스-1-이닐}-페닐)-아마이드
Figure pat00147
4-브로모-2,5-다이플루오로나이트로벤젠 1.5 g(6.26 mmol)을 [제조예 1], [제조예 50], [제조예 3], [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 얻은 화합물과 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드 11 ㎎(0.10 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 24 ㎎(수율 70%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.97~7.92(1H, m), 6.93~6.90(1H, m), 6.17(1H, s), 6.00(0.3H, m), 5.90(0.7H, m), 4.71(1H, m), 4.35~4.22(3H, m), 4.20~4.10(2H, m), 4.00~3.90(2H, m), 3.59~3.41(2H, m), 3.20(1.3H, m), 3.04(0.7H, m), 2.75(1H, m), 2.65~2.50(4H, m), 2.11(3H, s), 2.10~1.95(2H, m), 1.80~1.70(2H, m)
[실시예 130] 4-{4-[3-플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00148
[제조예 71]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 70 ㎎(0.16 mmol)과 프로필아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 56 ㎎(수율 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.89(1H, t), 7.35(2H, t), 7.10(1H, t), 7.09(2H, d), 6.96(1H, d), 6.91(1H, d), 6.46(1H, s), 4.84(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.87(1H, s), 3.78(1H, s), 3.53(1H, s), 3.43(2H, d), 3.19(2H, d), 2.72(1H, t), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.94(4H, m), 1.92~1.84(1H, m), 1.78(2H, s), 1.70~1.48(4H, m), 0.92(3H, t)
[실시예 131] 4-{4-[2-플루오로-4-(2-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00149
[제조예 70]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 70 ㎎(0.16 mmol)과 프로필아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 62 ㎎(수율 74%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.35(2H, t), 7.19(1H, t), 7.16~7.11(1H, m), 7.10(2H, d), 7.03(1H, d), 6.95~6.84(1H, m), 6.70(1H, d), 4.91(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.87(1H, s), 3.76(1H, s), 3.54(1H, s), 3.44(2H, d), 3.15(2H, s), 3.04(1H, t), 2.52(1H, d), 2.30~2.22(1H, m), 2.10~1.95(4H, m), 1.93~1.85(1H, m), 1.79(2H, s), 1.70~1.44(4H, m), 0.91(3H, t)
[실시예 132] 4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00150
[제조예 71]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 70 ㎎(0.16 mmol)과 2-아미노-1-에탄올을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 45 ㎎(수율 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.85(1H, t), 7.35(2H, t), 7.19(1H, t), 7.11(2H, d), 6.97(1H, d), 6.91(1H, d), 6.79(1H, d), 5.34(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.87(1H, s), 3.80~3.70(3H, m), 3.53(1H, s), 3.47~3.35(4H, m), 2.78~2.62(2H, m), 2.53(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.94(4H, m), 1.92~1.84(1H, m), 1.78(2H, s), 1.68~1.50(2H, m)
[실시예 133] 4-(4-{2-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00151
[제조예 70]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 70 ㎎(0.16 mmol)과 2-아미노-1-에탄올을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 39 ㎎(수율 46%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.35(2H, t), 7.20(1H, t), 7.18~7.11(1H, m), 7.10~7.03(3H, m), 6.95~6.86(1H, m), 6.85(1H, d), 5.22(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.87(1H, s), 3.82~3.70(3H, m), 3.54(1H, s), 3.48~3.34(4H, m), 3.05(1H, t), 2.73(1H, d), 2.53(1H, d), 2.30~2.22(1H, m), 2.09~1.96(4H, m), 1.93~1.85(1H, m), 1.79(2H, s), 1.71~1.52(2H, m)
[실시예 134] 4-{4-[4-(3,3-다이메틸-우레이도)-3-플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00152
[제조예 63]에서 얻은 화합물 3-[2-플루오로-4-(4-옥소사이클로헥실)페닐]-1,1-다이메틸우레아 0.018 g(0.06 mmol)과 4-아미노옥시피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 0.015 g(0.06 mmol)을 이용하여 [제조예 5]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.023 g(수율 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.01(1H, t), 7.36(2H, t), 7.18(1H, t), 7.10(2H, d), 6.92(2H, m), 6.50(1H, m), 4.29(1H, m), 3.80(2H, m), 3.51(1H, m), 3.42(2H, m), 3.04(6H, s), 2.72(1H, m), 2.50(1H, m), 2.24(1H, m), 2.06(4H, m), 1.88(1H, m), 1.80(2H, m), 1.63(2H, m)
[실시예 135] 4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-플루오로-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00153
4-{[4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 0.049 g(0.11 mmol)과 2-플루오로에틸아민염산염을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.04 g(수율 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.83(1H, t), 7.35(2H, t), 7.19(1H, t), 7.11(2H, m), 6.97(1H, m), 6.93(1H, m), 6.30(1H, m), 4.98(1H, m), 4.59(2H, t), 4.50(2H, t), 4.23(1H, m), 3.85(2H, m), 3.63(1H, m), 3.57(1H, m), 3.55(1H, m), 3.43(2H, m), 2.74(1H, m), 2.53(1H, m), 2.25(1H, m), 2.04(4H, m), 1.89(1H, m), 1.80(2H, m), 1.65(2H, m)
[실시예 136] 3-(2-플루오로-4-{4-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아
Figure pat00154
[제조예 64]에서 얻은 화합물 4-({4-[4-(다이메틸카바모일아미노)-3-플루오로페닐]사이클로헥실리덴}아미노)옥시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 0.05 g(0.1 mmol)을 0 ℃로 냉각시키고 4N 염산/1,4-디옥산 3 mL를 첨가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응물을 감압 증류하고 감압하에서 건조시킨다. 정제하지 않은 상기 반응물에 다이클로로에탄 1 mL을 첨가한 후 3,3,3-트리플루오로프로판알데히드 0.013 g(0.1 mmol)와 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 0.033 g(0.15 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물에 소량의 아세트산을 적하하여 pH를 5로 조절한 후 상온에서 교반하였다. TLC로 반응 종결 여부를 확인한 후 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하고 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘을 이용하여 건조하고 감압 하에서 여과 및 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 0.03 g(수율 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.00(1H, t), 6.94(1H, m), 6.89(1H, m), 6.46(1H, m), 4.07(1H, m), 3.39(1H, m), 3.03(6H, s), 2.70(3H, m), 2.59(2H, m), 2.48(1H, m), 2.30(4H, m), 2.21(1H, m), 2.02(4H, m), 1.85(1H, m), 1.72(2H, m), 1.58(2H, m)
[실시예 137] 3-{4-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-2-플루오로-페닐}-1,1-다이메틸-우레아
Figure pat00155
[제조예 64]에서 얻은 화합물 4-({4-[4-(다이메틸카바모일아미노)-3-플루오로페닐]사이클로헥실리덴}아미노)옥시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 0.05 g(0.1 mmol)와 벤즈알데하이드를 [실시예 136]에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 0.03 g(수율 61%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.00(1H, t), 7.32(5H, m), 6.94(1H, m), 6.87(1H, m), 6.46(1H, m), 4.11(1H, m), 3.61(2H, s), 3.36(1H, m), 3.03(6H, s), 2.72(3H, m), 2.48(1H, m), 2.35(1H, m), 2.20(1H, m), 2.02(5H, m), 1.83(3H, m), 1.58(2H, m)
[실시예 138] 3-{2-플루오로-4-[4-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-1,1-다이메틸-우레아
Figure pat00156
[제조예 64]에서 얻은 화합물 4-({4-[4-(다이메틸카바모일아미노)-3-플루오로페닐]사이클로헥실리덴}아미노)옥시피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 0.05 g(0.1 mmol)과 나프탈렌-2-카브알데하이드를 [실시예 136]에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 0.023 g(수율 42%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.00(1H, t), 7.83(3H, m), 7.76(1H, m), 7.51(1H, m), 7.46(2H, m), 6.95(1H, m), 6.89(1H, m), 6.48(1H, m), 4.13(1H, m), 3.72(2H, s), 3.38(1H, m), 3.04(6H, s), 2.73(2H, m), 2.48(1H, m), 2.37(1H, m), 2.20(1H, m), 2.00(4H, m), 1.83(2H, m), 1.60(2H, m), 1.26(3H, m)
[실시예 139] 4-(4-{3-플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카르보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00157
4-{[4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터 0.039 g(0.09 mmol)과 3-하이드록시아제티딘염산염을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.031 g(수율 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.00(1H, t), 7.35(2H, t), 7.19(1H, t), 7.11(2H, d), 6.95(1H, m), 6.90(1H, m), 6.10(1H, m), 4.65(1H, m), 4.29(3H, m), 3.93(2H, m), 3.86(1H, m), 3.77(1H, m), 3.54(1H, m), 3.42(2H, m), 2.73(2H, m), 2.53(1H, m), 2.23(1H, m), 2.00(4H, m), 1.88(1H, m), 1.79(2H, m), 1.60(2H, m)
[실시예 140] 4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-플루오로-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00158
[제조예 66]에서 얻은 4-{[4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 0.06 g(0.15 mmol)과 2-플루오로에틸아민염산염을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.05 g(수율 67%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.86(1H, m), 6.94(2H, m), 6.61(1H, brs), 5.34(1H, brs), 4.91(1H, m), 4.57(1H, m), 4.48(1H, m), 4.22(1H, m), 3.70(2H, m), 3.61(1H, m), 3.56(1H, m), 3.40(1H, m) 3.28(2H, m), 2.72(1H, m), 2.50(1H, m), 2.22(1H, m), 2.00(2H, m), 1.87(3H, m), 1.60(4H, m), 1.24(6H, d)
[실시예 141] 4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00159
[제조예 66]에서 얻은 4-{[4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 0.06 g(0.15 mmol)과 2-하이드록시에틸아민을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.04 g(수율 54%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.84(1H, t), 6.95(1H, m), 6.93(1H, m), 6.57(1H, m), 5.19(1H, m), 4.92(1H, m), 4.48(1H, t), 4.22(1H, m), 3.79(2H, m), 3.70(2H, m), 3.65(1H, t), 3.45(2H, m), 3.40(1H, m), 3.28(1H, m), 2.72(1H, m), 2.50(2H, m), 2.23(1H, m), 2.05(1H, m), 2.01(1H, m), 3.87(3H, m), 1.64(2H, m), 1.25(6H, d)
[실시예 142] 3-{4-[2-플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피롤리딘-1-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00160
1-클로로-2-플루오로-4-나이트로-벤젠을 [제조예 1], [제조예 2] 및 [제조예 3]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(4-아미노-2-플루오로페닐)-사이클로헥사논을 합성하고, 3-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터를 [제조예 14], [제조예 32], [제조예 15]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 얻은 3-아미노옥시-피롤리딘-1-카복실산 페닐 에스터를 [제조예 5]의 방법을 이용하여 3-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피롤리딘-1-카복실산 페닐 에스터 0.02 g(0.05 mmol)을 제조하였다. 이것을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.008 g(수율 30%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.53(2H, m), 7.25~7.00(4H, m), 7.00(1H, m), 6.88(1H, m), 6.60(1H, m), 4.88(2H, m), 3.90~3.50(4H, m), 3.41~3.40(1H, m), 3.10(2H, m), 3.00(1H, m), 2.49(1H, m), 2.35~2.22(2H, m), 2.10~1.80(3H, m), 1.80(1H, m), 1.70~1.46(4H, m), 0.95(3H, m)
[실시예 143] 4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00161
[제조예 66]에서 얻은 4-{[4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 0.1 g(0.25 mmol)과 2-아미노-1-프로판올을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.065 g(수율 51%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.88(1H, t), 7.06(1H, s), 6.93(1H, m), 6.87(1H, m), 5.35(1H, d), 4.90(1H, m), 4.22(1H, m), 3.97(1H, m), 3.70(3H, m), 3.52(1H, m), 3.37(1H, m), 3.28(2H, m), 3.16(1H, m), 2.71(1H, m), 2.48(1H, m), 2.22(1H, m), 2.00(2H, m), 1.91(3H, m), 1.54(4H, m), 1.25(6H, d), 1.16(3H, d)
[실시예 144] 4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-프로필)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00162
[제조예 66]에서 얻은 4-{[4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 0.1 g(0.25 mmol)과 DL-1-아미노-2-프로판올을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.11 g(수율 87%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.84(1H, t), 6.95(1H, m), 6.92(1H, m), 6.58(1H, brs), 5.12(1H, m), 4.91(1H, m), 4.22(1H, m), 3.98(1H, m), 3.72(2H, m), 3.42(2H, m), 3.27(2H, m), 3.13(1H, m), 2.72(1H, m), 2.50(1H, m), 2.43(1H, m), 2.23(1H, m), 2.05(2H, m), 1.85(3H, m), 1.63(3H, m), 1.25(6H, d), 1.22(3H, d)
[실시예 145] 4-(4-{3-플루오로-4-[3-(3-하이드록시-프로필)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00163
[제조예 66]에서 얻은 4-{[4-(4-아미노-3-플루오로페닐)사이클로헥실리덴]아미노}옥시피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 0.1 g(0.25 mmol)과 3-아미노-프로판-1-올을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.042 g(수율 33%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.84(1H, t), 6.95(1H, m), 6.92(1H, m), 6.63(1H, brs), 5.28(1H, m), 4.91(1H, m), 4.22(1H, m), 3.70(4H, m), 3.43(3H, m), 3.28(2H, m), 3.13(1H, brs), 2.72(1H, m), 2.51(1H, m), 2.23(1H, m), 2.01(2H, m), 1.86(3H, m), 1.72(2H, m), 1.62(3H, m), 1.54(1H, m), 1.25(6H, d)
[실시예 146] 4-{4-[3-플루오로-4-(3-메틸-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00164
[제조예 59]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 0.1 g(0.25 mmol)과 메틸아민 염산염을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.078 g(수율 68%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.85(1H, t), 6.94(1H, m), 6.92(1H, m), 6.20(1H, s), 4.91(1H, m), 4.55(1H, m), 4.22(1H, m), 3.70(2H, m), 3.43(1H, m), 3.26(2H, m), 2.86(3H, d), 2.72(1H, m), 2.51(1H, m), 2.22(1H, m), 2.01(2H, m), 1.86(3H, m), 1.62(3H, m), 1.54(1H, m), 1.22(6H, d)
[실시예 147] 4-{4-[3-플루오로-4-(3-아이소프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00165
[제조예 59]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 0.1 g(0.25 mmol)과 아이소프로필아민을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.129 g(수율 99%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.88(1H, t), 6.94(1H, m), 6.92(1H, m), 6.18(1H, s), 4.91(1H, m), 4.42(1H, m), 4.22(1H, m), 4.00(1H, m), 3.70(2H, m), 3.42(1H, m), 3.26(2H, m), 2.72(1H, m), 2.51(1H, m), 2.22(1H, m), 2.01(2H, m), 1.86(3H, m), 1.62(3H, m), 1.54(1H, m), 1.25(6H, d), 1.22(6H, d)
[실시예 148] 4-{4-[4-(3,3-다이메틸-우레이도)-3-플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-일-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00166
[제조예 59]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 0.1 g(0.25 mmol)과 다이메틸아민 염산염을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.113 g(수율 95%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.01(1H, t), 6.94(1H, m), 6.92(1H, m), 6.47(1H, s), 4.91(1H, m), 4.22(1H, m), 3.70(2H, m), 3.42(1H, m), 3.26(2H, m), 3.00(6H, s), 2.72(1H, m), 2.51(1H, m), 2.22(1H, m), 2.07(2H, m), 1.86(3H, m), 1.62(3H, m), 1.54(1H, m), 1.23(6H, d)
[실시예 149] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-메틸-우레아
Figure pat00167
[제조예 47]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 47 ㎎(0.11 mmol), 2.0M 메틸아민 테트라하이드로푸란 용액 0.5 mL(1.0 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 70 ㎎(0.54 mmol) 및 트리포스젠 35 ㎎(0.12 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 42 ㎎(수율 78%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO): δ 8.26(s, 2H), 8.19(1H, s), 7.97(t, 1H), 7.08(d, 1H), 6.98(d, 1H), 6.40(m, 1H), 4.24(m, 1H), 4.12(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.26(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.65(d, 3H), 2.41(m, 3H), 2.26(td, 1H), 1.92(m, 5H), 1.51(m, 4H), 1.14(m, 3H)
[실시예 150] 1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-3-(2-하이드로-1-메틸-에틸)-우레아
Figure pat00168
[제조예 47]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 47 ㎎(0.11 mmol), 2-아미노-프로판-1-올 70 ㎎(0.93 mmol), 다이아이소프로필에틸아민 70 ㎎(0.54 mmol) 및 트리포스젠 35 ㎎(0.12 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 51 ㎎(수율 87%)을 얻었다.
1H-NMR(400MHz, DMSO): δ 8.26(s, 2H), 8.19(1H, s), 7.80(t, 1H), 7.08(d, 1H), 6.97(d, 1H), 6.54(d, 1H), 4.79(m, t), 4.24(m, 1H), 4.12(m, 2H), 3.43(m, 4H), 3.26(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.41(m, 3H), 2.25(td, 1H), 1.91(m, 5H), 1.55(m, 4H), 1.14(m, 3H), 1.07(d, 3H)
[실시예 151] 4-{4-[3-플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-일-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00169
[제조예 59]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 0.1 g(0.25 mmol)과 아이소프로필아민을 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.111 g(수율 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.87(1H, t), 6.96(1H, m), 6.91(1H, m), 6.22(1H, s), 4.92(1H, m), 4.42(1H, m), 4.22(1H, m), 3.70(2H, m), 3.42(1H, m), 3.32~3.18(4H, m), 2.72(1H, m), 2.51(1H, m), 2.22(1H, m), 2.01(2H, m), 1.86(3H, m), 1.62(3H, m), 1.54(6H, m), 1.25(6H, d), 1.22(6H, d)
[실시예 152] 4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-3-메틸-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터
Figure pat00170
[제조예 59]에서 얻은 화합물 4-[4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터 0.15 g(0.38 mmol)과 2-메틸아미노-에탄올 이용하여 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 표제화합물 0.11 g(수율 58%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.91(1H, t), 7.37(1H, s), 6.96(2H, m), 4.93(1H, m), 4.22(1H, m), 3.80(2H, m), 3.70(2H, m), 3.60(2H, m), 3.42(1H, m), 3.30(2H, m), 3.02(3H, s), 2.72(1H, m), 2.59(1H, s), 2.48(1H, m), 2.22(1H, m), 2.01(2H, m), 1.86(3H, m), 1.62(3H, m), 1.54(1H, m), 1.22(6H, d)
[실시예 153] 1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-프로필-우레아
Figure pat00171
[제조예 72]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)과 프로필아민을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 22 ㎎(수율 91%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.88(1H, t), 6.95(1H, d), 6.91(1H, d), 6.34(1H, s), 4.75(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.81~3.74(2H, m), 3.54~3.48(2H, m), 3.37(1H, d), 3.23(2H, q), 2.92~2.83(1H, m), 2.72(1H, t), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.96(4H, m), 1.90~1.78(3H, m), 1.66~1.50(4H, m), 1.29(6H, d), 0.95(3H, t)
[실시예 154] 3-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아
Figure pat00172
[제조예 72]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)을 디메틸아민 염산염과 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 18 ㎎(수율 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.02(1H, t), 6.95(1H, d), 6.91(1H, d), 6.46(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.81~3.74(2H, m), 3.54~3.48(2H, m), 3.40(1H, d), 3.04(6H, s), 2.92~2.83(1H, m), 2.71(1H, t), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.96(4H, m), 1.90~1.78(3H, m), 1.68~1.50(2H, m), 1.29(6H, d)
[실시예 155] 1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아
Figure pat00173
[제조예 72]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)을 2-메톡시에틸아민과 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 15 ㎎(수율 60%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.92(1H, t), 6.95(1H, d), 6.91(1H, d), 6.86(1H, s), 5.09(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.82~3.75(2H, m), 3.52~3.36(10H, m), 2.92~2.83(1H, m), 2.72(1H, t), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.96(4H, m), 1.90~1.78(3H, m), 1.68~1.50(2H, m), 1.29(6H, d)
[실시예 156] 1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-아이소프로필-우레아
Figure pat00174
[제조예 72]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)을 아이소프로필아민과 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 17 ㎎(수율 71%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.89(1H, t), 6.95(1H, d), 6.90(1H, d), 6.31(1H, s), 4.55(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 4.02~3.95(1H, m), 3.81~3.74(2H, m), 3.55~3.48(2H, m), 3.40(1H, d), 2.92~2.83(1H, m), 2.71(1H, t), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.96(4H, m), 1.90~1.78(3H, m), 1.66~1.50(2H, m), 1.29(6H, d), 1.19(6H, d)
[실시예 157] (2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아
Figure pat00175
[제조예 72]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)을 0.5 N 암모니아 다이옥산 용액과 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 19 ㎎(수율 86%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.86(1H, t), 6.98(1H, d), 6.93(1H, d), 6.55(1H, s), 4.70(2H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.82~3.74(2H, m), 3.55~3.48(2H, m), 3.41(1H, d), 2.92~2.83(1H, m), 2.73(1H, t), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.96(4H, m), 1.90~1.78(3H, m), 1.66~1.50(2H, m), 1.29(6H, d)
[실시예 158] 1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아
Figure pat00176
[제조예 72]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)을 2-아미노-프로판-1-올과 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 21 ㎎(수율 84%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.86(1H, t), 6.97(1H, d), 6.92(1H, d), 6.63(1H, s), 4.88(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 4.03~3.95(1H, m), 3.81~3.71(3H, m), 3.60~3.48(3H, m), 3.41(1H, d), 2.92~2.83(1H, m), 2.76~2.65(2H, m), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.96(4H, m), 1.90~1.78(3H, m), 1.66~1.50(2H, m), 1.29(6H, d), 1.20(3H, d)
[실시예 159] 1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00177
[제조예 72]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)을 2-하이드록시-프로필아민과 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 18 ㎎(수율 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.86(1H, t), 6.97(1H, d), 6.92(1H, d), 6.77(1H, s), 5.31(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 4.01~3.94(1H, m), 3.82~3.73(2H, m), 3.55~3.48(2H, m), 3.47~3.38(2H, m), 3.18~3.10(1H, m), 2.92~2.83(1H, m), 2.72(1H, t), 2.58(1H, s), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.96(4H, m), 1.90~1.78(3H, m), 1.66~1.50(2H, m), 1.28(6H, d), 1.21(3H, d)
[실시예 160] 1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-메틸-우레아
Figure pat00178
[제조예 72]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)을 메틸아민 염산염과 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 15 ㎎(수율 66%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.86(1H, t), 6.95(1H, d), 6.91(1H, d), 6.48(1H, s), 4.87(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.82~3.74(2H, m), 3.55~3.48(2H, m), 3.40(1H, d), 2.92~2.81(4H, m), 2.72(1H, t), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.96(4H, m), 1.90~1.78(3H, m), 1.66~1.50(2H, m), 1.28(6H, d)
[실시예 161] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드
Figure pat00179
[제조예 72]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)을 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드와 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 17 ㎎(수율 69%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.03(1H, t), 6.95(1H, d), 6.91(1H, d), 6.09(1H, s), 4.74~4.70(1H, m), 4.33~4.27(3H, m), 3.99~3.94(2H, m), 3.81~3.74(2H, m), 3.55~3.48(2H, m), 3.40(1H, d), 2.92~2.81(1H, m), 2.72(1H, t), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(2H, m), 2.10~1.96(4H, m), 1.90~1.78(3H, m), 1.66~1.50(2H, m), 1.29(6H, d)
[실시예 162] 1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아
Figure pat00180
[제조예 72]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-3-플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심 20 ㎎(0.05 mmol)을 3-아미노-프로판올과 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 14 ㎎(수율 56%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.84(1H, t), 6.96(1H, d), 6.92(1H, d), 6.46(1H, s), 5.09(1H, s), 4.32~4.27(1H, m), 3.82~3.69(4H, m), 3.55~3.38(5H, m), 3.00(1H, s), 2.92~2.81(1H, m), 2.72(1H, t), 2.52(1H, d), 2.28~2.19(1H, m), 2.10~1.96(4H, m), 1.90~1.78(3H, m), 1.73~1.68(2H, m), 1.66~1.50(2H, m), 1.28(6H, d)
[실시예 163] 1-(6-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-피리미딘-3-일)-3-프로필-우레아
Figure pat00181
2-브로모-5-나이트로-피리미딘 0.11 g(0.58 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3] 및 [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(5-아미노-피리딘-2-일)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심을 얻었다. 이 화합물과 프로필아민을 [실시예 1]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 8 ㎎(수율 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.29(1H, m), 8.15(2H, s), 7.92(1H, m), 7.12(1H, m), 6.76(1H, s), 4.94(1H, m), 4.30(1H, m), 4.15(2H, m), 3.51(2H, m), 3.40(1H, m), 3.20(2H, m), 2.90(1H, m), 2.50(1H, m), 2.26(1H, m), 2.11(3H, s), 2.08~1.95(3H, m), 1.90~1.80(3H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50(2H, m), 1.40(2H, m), 0.90(3H, t)
[실시예 164] 3-[4-(2-플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 페닐 에스터
Figure pat00182
[제조예 74]에서 얻은 화합물 3-[4-(4-아미노-2-플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 페닐 에스터 30 ㎎ (0.07 mmol)을 0.5 M 암모니아 in 다이옥산 용액과 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 25 ㎎(수율 76%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.19(1H, s), 7.37(3H, m), 7.14(4H, m), 6.07(1H, s), 4.44(2H, s), 4.35(1H, s), 3.84(2H, s), 3.37(1H, d), 3.07(1H, t), 2.55(1H, d), 2.30~1.90(12H, m), 1.71(2H, m)
[실시예 165] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아
Figure pat00183
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 0.50 g(1.2 mmol), D-알라니놀 0.18 g(2.4 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 0.45 g(수율 72%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, s), 7.84(1H, m), 6.93(1H, s), 6.85(1H, m), 5.05(1H, d), 4.30(1H, m), 4.13(2H, m), 3.97(1H, m), 3.74(1H, d), 3.53(3H, m), 3.43(1H, d), 3.03(1H, t), 2.68(1H, s), 2.53(1H, d), 2.27(1H, m), 2.10(3H, s), 1.98(4H, m), 1.87(1H, m), 1.66(4H, m), 1.22(3H, d)
[실시예 166] 1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아
Figure pat00184
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 0.50 g(1.2 mmol), L-알라니놀 0.18 g(2.4 mmol)을 [실시예 1]에서와 동일하게 반응시켜 표제화합물 0.48 g(수율 77%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, s), 7.84(1H, m), 6.85(1H, m), 6.76(1H, s), 4.86(1H, d), 4.30(1H, m), 4.13(2H, m), 3.97(1H, m), 3.75(1H, d), 3.53(3H, m), 3.43(1H, d), 3.03(1H, t), 2.53(1H, d), 2.47(1H, s), 2.27(1H, m), 2.10(3H, s), 1.98(4H, m), 1.87(1H, m), 1.66(4H, m), 1.22(3H, d)
[실시예 167] 4-[4-(2,5-다이플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터
Figure pat00185
[제조예 76]에서 얻은 4-[4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터 0.05 g(0.11 mmol)을 0.5 M 암모니아 in 다이옥산 용액과 [실시예 1]에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 0.01 g(수율 26%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 7.87(1H, m), 6.88(1H, m), 5.55(1H, s), 4.63(2H, s), 4.10(2H, m), 3.90(2H, d), 3.41~3.40(1H, m), 3.00(1H, m), 2.80(2H, m), 2.49~2.46(2H, m), 2.35~2.22(1H, m), 2.00~1.80(6H, m), 1.70~1.58(1H, m), 1.46(9H, s), 1.45~1.43(2H, m)
[실시예 168] 4-(2,5-다이플루오로-4-테트라졸-1-일-페닐)-사이클로헥세논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
Figure pat00186
[제조예 7]에서 얻은 화합물 4-(4-아미노-2,5-다이플루오로-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심 0.11 g(0.27 mmol)을 무수 아세트산(0.3 mL)에 용해시키고, 여기에 소디움 아자이드 54 ㎎(0.83 mmol)과 트리메톡시메탄 88 ㎎(0.83 mmol)을 차례로 가한 다음, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 추가로 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 증류한 후 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 표제화합물 0.069 g(수율 53%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 9.11(1H, m), 8.16(2H, s), 7.72(1H, m), 7.24(1H, m), 4.33(1H, m), 3.53~3.47(3H, m), 3.20(2H, t), 2.59(2H, t), 2.30(1H, t), 2.10(3H, s), 2.03~1.97(5H, m), 1.77~1.64(2H, m)
[실시예 169] 4-파라-톨릴-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
Figure pat00187
1-브로모-4-메틸-벤젠 0.08 g(0.59 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 123 ㎎(수율 50%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.15(2H, s), 7.10(4H, m), 4.19~4.10(3H, m), 3.52~3.45(3H, m), 2.80(1H, m), 2.67~2.57(1H, m), 2.31(3H, s), 2.20(2H, m), 2.11(3H, s), 2.05~1.95(2H, m), 1.85~1.60(4H, m), 1.36(3H, t)
[실시예 170] 4-나프탈렌-2-일-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
Figure pat00188
2-브로모-나프탈렌 0.12 g(0.59 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3], [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 표제화합물 117 ㎎(수율 45%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.16(2H, s), 7.80(3H, m), 7.64(1H, m), 7.50~7.30(3H, m), 4.33(1H, m), 4.18(2H, m), 3.52~3.45(3H, m), 2.94(1H, m), 2.60(1H, m), 2.32(1H, m), 2.11(3H, s), 2.05~1.95(2H, m), 1.85~1.60(2H, m), 1.36(3H, t)
[실시예 171] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (3-메틸-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아미드
Figure pat00189
1-브로모-2-메틸-4-나이트로-벤젠 0.12 g(0.57 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3] 및 [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(4-아미노-2-메틸-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심을 얻었다. 이 화합물과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드를 [실시예 1]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 15 ㎎(수율 85%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, s), 7.19~7.06(3H, m), 5.87(1H, s), 4.67(1H, m), 4.31~4.20(3H, m), 4.15(2H, m), 3.90(2H, m), 3.52~3.45(3H, m), 2.90(1H, m), 2.55(1H, m), 2.32(3H, s), 2.20~2.20(1H, m), 2.11(3H, s), 2.08~1.95(3H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실시예 172] 3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (3-메톡시-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아미드
Figure pat00190
1-클로로-2-메톡시-4-나이트로-벤젠 0.10 g(0.57 mmol)을 [제조예 1], [제조예 2], [제조예 3] 및 [제조예 7]의 방법에 따라 순차적으로 반응시켜 4-(4-아미노-2-메톡시-페닐)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심을 얻었다. 이 화합물과 3-하이드록시-아제티딘 하이드로클로라이드를 [실시예 1]의 방법에 따라 반응시켜 표제화합물 8 ㎎(수율 64%)을 얻었다.
NMR: 1H-NMR(CDCl3) 8.14(2H, s), 7.28(1H, m), 7.00(1H, m), 6.65(1H, m), 5.92(1H, s), 4.76(1H, m), 4.28(3H, m), 4.15(2H, m), 3.92(2H, m), 3.82(3H, s), 3.51(2H, m), 3.40(1H, m), 3.12(1H, m), 2.50(1H, m), 2.26(1H, m), 2.11(3H, s), 2.08~1.95(3H, m), 1.90~1.80(1H, m), 1.78~1.60(2H, m), 1.50~1.40(2H, m)
[실험예 1] GPR119 효능제의 활성 측정 (Cell-based assay)
HEK293 hGPR119-루시퍼라제 세포를 96-웰 세포 배양 판의 각 웰에 포함된 90 ㎕의 배양액에 3×104 세포가 되도록 첨가한 뒤 5% CO2가 존재하는 37 ℃ 항온배양기에서 18시간 동안 배양하였다. 각 웰에 농도별로 희석시킨 GPR119 효능제를 최종 DMSO 농도가 1%가 되도록 10 ㎕씩 처리한 다음 5% CO2가 존재하는 37 ℃ 항온배양기에서 5시간 동안 배양하였다. Bright-Glo 루시퍼라제 기질(Promega)을 50 ㎕씩 처리한 후 루미노미터(Molecular Devices)을 사용하여 발광도(luminescence)를 측정하였다.
각 농도별로 희석된 효능제에 의해 증가하는 발광량은 1%의 DMSO만을 처리하여 나타나는 양에 대한 상대적인 % 값으로 환산하였다. EC50는 효능제에 의해 생성될 수 있는 최대 발광도 양의 50%를 보이는 효능제 농도로 표시하였다. 상기 측정치의 계산은 통계 소프트웨어(Prizm)를 사용하여 수행하였다.
상기 실험을 통해 얻어진 실시예 화합물의 수용체에 대한 항진효과를 EC50 (μM) 단위로 하기 표 1에 나타낸다. 활성은 하기 기준에 의거하여 표시한 것이다.
A=100?20 μM, B=20?2 μM, C=2?0.2 μM, D=0.2?0.01 μM\
실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50 실시예 EC50
1 D 2 0.02 3 D 4 D
5 D 6 D 7 C 8 D
9 D 10 C 11 0.02 12 D
13 D 14 D 15 D 16 0.01
17 D 18 D 19 B 20 D
21 C 21 D 23 D 24 D
25 D 26 C 27 D 28 0.07
29 D 30 D 31 D 32 D
33 C 34 C 35 C 36 0.02
37 D 38 C 39 D 40 B
41 D 42 C 43 D 44 D
45 D 46 0.03 47 D 48 D
49 C 50 C 51 D 52 D
53 C 54 D 55 D 56 D
57 D 58 D 59 D 60 D
61 D 62 D 63 D 64 D
65 D 66 0.18 67 0 68 D
69 D 70 D 71 0.05 72 0.07
73 D 74 D 75 0.02 76 0.02
77 D 78 D 79 D 80 D
81 D 82 0.08 83 C 84 C
85 C 86 D 87 D 88 D
89 D 90 0.05 91 D 92 D
93 D 94 0.06 95 D 96 D
97 D 98 D 99 0.03 100 D
101 D 102 0.03 103 D 104 0.08
105 D 106 0.03 107 D 108 D
109 A 110 A 111 A 112 0.04
113 D 114 A 115 C 116 A
117 A 118 0.05 119 D 120 0.03
121 D 122 C 123 0.49 124 C
125 D 126 0.01 127 0.02 128 D
129 D 130 D 131 D 132 0.04
133 D 134 D 135 D 136 C
137 C 138 B 139 D 140 D
141 D 142 B 143 D 144 D
145 D 146 D 147 D 148 D
149 D 150 D 151 D 152 C
153 D 154 D 155 D 156 D
157 D 158 D 159 D 160 D
161 D 162 D 163 C 164 B
165 0.03 166 D 167 A 168 C
169 A 170 A 171 C 172 B

Claims (12)

  1. 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    [화학식 1]
    Figure pat00191

    상기 식에서
    RA는 부분적으로 포화되거나 전체가 포화된 4 내지 7원 사이클로알킬이고,
    RB는 부분적으로 포화되거나 전체가 포화된 4 내지 7원 헤테로사이클 또는 사이클로알킬을 나타내거나, 두 개의 링으로 구성된 [5.5], [5.6], [5.7], [6.6] 또는 [6.7] 융합환을 나타내며,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬을 나타내고,
    n은 각 환에 대하여 독립적으로 0 내지 10을 나타내며,
    A는 질소 또는 탄소를 나타내고,
    B는 하기 구조식의 그룹 중에서 선택되며:
    Figure pat00192

    여기에서,
    D는 탄소, 질소, 산소 또는 황을 나타내고,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 각각 임의로 치환된 아릴, 아릴알킬, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 또는 아민을 나타내며,
    다만,
    D가 산소 또는 황인 경우 R3 및 R4는 존재하지 않고,
    D가 황인 경우 R5의 정의로부터 아민치환체는 제외되며,
    D가 질소인 경우 R3는 존재하지 않고,
    D가 탄소인 경우 R3, R4 및 R5 중에서 선택된 2개 그룹이 서로 연결되어 각각 임의로 치환된 3 내지 7원 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성하거나, 각각 임의로 치환된 5 내지 6원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있으며,
    E, F, G, H 및 I는 각각 독립적으로 탄소, 질소, 산소 또는 황을 나타내어 6원 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, E, F, G, H 및 I 중의 하나가 제외되어 임의로 벤조융합된 5원 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내고,
    n 은 0 내지 5를 나타내며,
    R6는 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 헤테로아릴알킬을 나타내거나, 임의로 알킬 또는 아릴이 1 또는 2개 치환된 하이드록시 또는 아민을 나타내며, 아민의 경우 2개의 치환체가 서로 연결되어 3 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성할 수 있고,
    J는 임의로 치환된 1 내지 4개 탄소길이를 가지는 알킬렌을 나타내거나, 설포닐을 나타내며,
    R7은 수소 또는 할로겐을 나타내거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고,
    Ar은 각각 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, A가 질소인 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  3. 제 1 항에 있어서, B가 하기 그룹 중에서 선택되는 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    Figure pat00193

    상기 식에서 n, R3, R4, R5, R6 및 R7은 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서, Ar이 하기 구조를 나타내는 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    Figure pat00194

    상기 식에서
    K, L, M, Q 및 T는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소를 나타내어 각각 페닐 또는 6원 헤테로아릴을 형성하거나, K, L, M, Q 및 T 중의 하나가 존재하지 않는 경우 산소, 질소 또는 황이 환원자로서 추가될 수 있는 5원 헤테로아릴을 형성하고,
    n은 1 내지 5를 나타내며,
    R8은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노 또는 니트로를 나타내거나, 각각 임의로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아민, 하이드록시, 아세틸렌 또는 비닐을 나타내거나, 하기 구조식에서 선택되고:
    Figure pat00195

    상기 식에서
    U는 탄소, 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택되며,
    U가 황 또는 인일 경우 n은 독립적으로 1 또는 2를 나타내고,
    U가 탄소 또는 질소인 경우 n은 1을 나타내며,
    U가 산소인 경우 n은 0을 나타내고,
    R9은 수소 또는 각각 임의로 치환된 하이드록시, 아민, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내며,
    V는 탄소, 질소, 산소 또는 황을 나타내고,
    R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 카바모일을 나타내거나, 각각 임의로 치환된 하이드록시, 알킬, 아민, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴을 나타내거나, R10, R11 및 R12 중에서 선택된 2개 그룹이 서로 연결되어 환을 형성할 수 있으며,
    V가 산소 또는 황인 경우 R11은 존재하지 않는다.
  5. 제 1 항에 있어서, Ar이 하기 그룹 중에서 선택되는 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    Figure pat00196

    상기 식에서
    n은 1 내지 5를 나타내고,
    R8은 니트로를 나타내거나, 각각 임의로 치환된 하이드록시, 알킬, 아세틸렌, 아민, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 나타내거나, 하기 그룹 중에서 선택되며:
    Figure pat00197

    상기 식에서 n, R9, R10, R11 및 R12는 제 4 항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    RA가 하기 그룹 중에서 선택되고:
    Figure pat00198

    RB가 하기 그룹 중에서 선택되며:
    Figure pat00199

    여기에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6-알킬을 나타내고,
    n은 각 환에 대하여 독립적으로 0 내지 9를 나타내며,
    A는 질소를 나타내며,
    B는 하기 그룹 중에서 선택되고:
    Figure pat00200

    상기 식에서
    n은 0 내지 5를 나타내며,
    R3, R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐을 나타내거나; C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, C5-C10-아릴-C1-C6-알킬; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬을 나타내거나(여기에서 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화된 3- 내지 10-원환이다); R4 및 R5가 서로 연결되어 C3-C10-사이클로알킬, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴을 형성하며; R3, R4 및 R5의 정의에 포함된 각각의 라디칼은 할로겐, 하이드록시, 아민, 옥소, 카복시, C1-C6-알콕시카보닐 및 C1-C6-알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있으며,
    R6는 수소, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C3-C10-사이클로알킬, C1-C6-알콕시, C5-C10-아릴, 또는 디(C1-C6-알킬)아민을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내며,
    R7은 수소 또는 할로겐을 나타내거나; C1-C6-알킬, C3-C10-사이클로알킬, C5-C10-아릴, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로아릴을 나타내며; R7의 정의에 포함된 각각의 라디칼은 할로겐, 하이드록시, 아민, 옥소, 카복시, C1-C6-알콕시카보닐 및 C1-C6-알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    Ar은 하기 그룹 중에서 선택되며:
    Figure pat00201

    상기 식에서
    n은 1 또는 2를 나타내고,
    R8은 니트로를 나타내거나, 하이드록시-C1-C6-알킬을 나타내거나, C1-C6-알킬설포닐에 의해 임의로 1 또는 2 치환된 아민을 나타내거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화되고 임의로 옥소에 의해 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴을 나타내거나, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴을 나타내거나, 하기 그룹 중에서 선택되며:
    Figure pat00202

    상기 식에서
    n은 1 또는 2를 나타내고,
    R9은 아미노, 하이드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아민, 디(C1-C6-알킬)아민, C3-C10-사이클로알킬아민, C5-C10-아릴아민, C5-C10-아릴-C1-C6-알킬아민; 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬아민을 나타내며(여기에서 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화된 3- 내지 10-원환이다); R9의 정의에 포함된 각각의 라디칼은 할로겐, 하이드록시, 아민, 옥소, 카복시, C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카보닐, 카바모일 및 C1-C6-알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고,
    R10, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로겐 또는 카바모일을 나타내거나, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, 하이드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시를 나타내거나, C3-C10-사이클로알킬, C3-C10-사이클로알킬-C1-C6-알킬, C5-C10-아릴, C1-C6-알킬아민, 디(C1-C6-알킬)아민, C3-C10-사이클로알킬아민, C5-C10-아릴아민, 또는 C5-C10-아릴-C1-C6-알킬아민을 나타내거나; 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬 또는 헤테로사이클릴-C1-C6-알킬아민(여기에서 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화된 3- 내지 10-원환이다)을 나타내거나; 헤테로아릴알킬(여기에서 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 방향족 3- 내지 10-원환이다)을 나타내거나; R10, R11 및 R12 중에서 선택된 2개 그룹이 서로 연결되어 C3-C10-사이클로알킬, 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하는 4- 내지 6-원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하며 부분적 또는 전체적으로 포화된 4- 내지 6-원 헤테로사이클릴을 나타내며; R10, R11 및 R12의 정의에 포함된 각각의 라디칼은 할로겐, 하이드록시, 아민, 옥소, 카복시, 아지도, C3-C10-사이클로알킬, C1-C6-알콕시카보닐, C1-C6-알킬카보닐옥시 및 C1-C6-알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되는 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체.
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 그룹 중에서 선택된 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체:
    4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    3-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-아마이드;
    4-사이클로프로필-피페라진-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    (4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-3-플루오로-페닐)-우레아;
    4-[4-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    4-[4-(2,5-다이플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-[4-(2,5-다이플루오로-4-메톡시카보닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    3-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
    4-[4-(2,5-다이플루오로-4-{[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-메틸}-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-[4-(2,5-다이플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-아이소프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-(4-{4-[3-(2,3-다이하이드록시-프로필)-우레이도]-2,5-다이플루오로-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-[4-(4-메탄설포닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    4-(4-{4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    4-(4-{4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
    (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2,3-다이하이드록시-프로필)-우레아;
    N-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-메탄설폰아마이드;
    1-(3-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
    (3-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (3-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-에톡시-에틸)-우레아;
    N-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-메탄설폰아마이드;
    {2,5-다이플루오로-4-[4-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-우레아;
    {2,5-다이플루오로-4-[4-(1-티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-카밤산 메틸 에스터;
    {4-[4-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-2,5-다이플루오로-페닐}-우레아;
    {4-[4-(1-벤조티아졸-2-일-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-2,5-다이플루오로-페닐}-카밤산 메틸 에스터;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-2,2-다이메틸-프로필)-우레아;
    (2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    부탄-1-설폰산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-아마이드;
    4-[4-(2,5-다이플루오로-4-구아니디노카보닐-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-우레아;
    (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-아마이드;
    (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-3-플루오로-페닐)-우레아;
    (4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 {2,5-다이플루오로-4-[4-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-아마이드;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-에톡시-에틸)-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-[2-(2-하이드록시-에톡시)-에틸]-우레아;
    {2,5-다이플루오로-4-[4-(5'-트리플루오로메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']바이피리디닐-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-우레아;
    (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    1-(2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    3-(4-{4-[1-(5-클로로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
    3-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
    3-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
    1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-메틸-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-우레아;
    1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(2,6-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    4-[4-(2-플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-(4-{2-플루오로-4-[3-(3-하이드록시-프로필)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-(4-{4-[3-(2-에톡시-에틸)-우레이도]-2-플루오로-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-(4-{4-[3-(2-에톡시-에틸)-우레이도]-2,5-다이플루오로-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    (4-{4-[1-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-사이클로프로필-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    (2,5-다이플루오로-4-{4-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    (2,5-다이플루오로-4-{4-[4-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-사이클로헥실옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-다이카보니미딕 다이아마이드;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-아이소프로필-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-플루오로-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-티오펜-2-일메틸-우레아;
    (2-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    (2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    1-(2,3-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(2-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2-플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-아마이드;
    (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,3-다이플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-프로필-우레아;
    4-[4-(3-플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-아마이드;
    4-메틸-2-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터;
    4-메틸-2-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-티아졸-5-카복실산 (2-플루오로-에틸)-아마이드;
    4-(5-하이드록시메틸-4-메틸-티아졸-2-일)-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    4-(4-{3-플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    [(S)-2-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-1-(4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-벤질)-2-옥소-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터;
    4-{4-[(S)-2-아미노-3-((S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일)-3-옥소-프로필]-페닐}-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-메틸-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-프로필-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2,5-다이플루오로-페닐)-3-아이소프로필-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-아이소프로필-우레아;
    4-[4-(2-플루오로-4-페녹시카보닐아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-[4-(3-플루오로-4-페녹시카보닐아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-[4-(2,5-다이플루오로-4-페녹시카보닐아미노-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-{4-[4-(3,3-다이메틸-우레이도)-2,5-다이플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-(4-{2,5-다이플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-{4-[2,5-다이플루오로-4-(3-아이소프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2,5-다이플루오로-4-{4-[(Z)-1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥스-1-이닐}-페닐)-아마이드;
    4-{4-[3-플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-{4-[2-플루오로-4-(2-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-(4-{2-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-{4-[4-(3,3-다이메틸-우레이도)-3-플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-플루오로-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    3-(2-플루오로-4-{4-[1-(3,3,3-트리플루오로-프로필)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
    3-{4-[4-(1-벤질-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-2-플루오로-페닐}-1,1-다이메틸-우레아;
    3-{2-플루오로-4-[4-(1-나프탈렌-2-일메틸-피페리딘-4-일옥시이미노)-사이클로헥실]-페닐}-1,1-다이메틸-우레아;
    4-(4-{3-플루오로-4-[(3-하이드록시-아제티딘-1-카르보닐)-아미노]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-플루오로-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    3-{4-[2-플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피롤리딘-1-카복실산 페닐 에스터;
    4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-프로필)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-(4-{3-플루오로-4-[3-(3-하이드록시-프로필)-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-{4-[3-플루오로-4-(3-메틸-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-{4-[3-플루오로-4-(3-아이소프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실 산 아이소프로필 에스터;
    4-{4-[4-(3,3-다이메틸-우레이도)-3-플루오로-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-일-카복실산 아이소프로필 에스터;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-메틸-우레아;
    1-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-2-플루오로-페닐)-3-(2-하이드로-1-메틸-에틸)-우레아;
    4-{4-[3-플루오로-4-(3-프로필-우레이도)-페닐]-사이클로헥실리덴아미노옥시}-피페리딘-일-카복실산 아이소프로필 에스터;
    4-(4-{3-플루오로-4-[3-(2-하이드록시-에틸)-3-메틸-우레이도]-페닐}-사이클로헥실리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 아이소프로필 에스터;
    1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-프로필-우레아;
    3-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-1,1-다이메틸-우레아;
    1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-메톡시-에틸)-우레아;
    1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-아이소프로필-우레아;
    (2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-우레아;
    1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아;
    1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(2-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-메틸-우레아;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아마이드;
    1-(2-플루오로-4-{4-[1-(3-아이소프로필-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-((R)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아;
    1-(2,5-다이플루오로-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-3-((S)-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-우레아;
    4-[4-(2,5-다이플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시메틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스터;
    4-(2,5-다이플루오로-4-테트라졸-1-일-페닐)-사이클로헥세논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심;
    4-파라-톨릴-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심;
    4-나프탈렌-2-일-사이클로헥사논 O-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (3-메틸-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아미드;
    3-하이드록시-아제티딘-1-카복실산 (3-메톡시-4-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-페닐)-아미드;
    1-(6-{4-[1-(5-메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-사이클로헥실}-피리미딘-3-일)-3-프로필-우레아; 및
    3-[4-(2-플루오로-4-우레이도-페닐)-사이클로헥실리덴아미노옥시]-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실산 페닐 에스터.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 따른 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 GPR119 효능제용 약제학적 조성물.
  9. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 따른 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia) 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 당뇨병이 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제 1 항에 따른 화학식 1의 옥심 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 활성 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈당 강하용 조성물.
  12. 활성 성분으로서 화학식 1의 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 염 또는 이성체를 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는 당뇨병, 당뇨병의 합병증, 비만, 이상지질혈증(dyslipidemia) 또는 골다공증의 예방 또는 치료용 조성물을 제조하는 방법.
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