KR20020092347A - 벤즈아미딘 유도체 - Google Patents

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KR20020092347A
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Abstract

하기 화학식을 갖는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염은 우수한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해작용을 가지며, 혈액 응고성 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유용하다:
[화학식 I]
[상기 식에서, R1은 수소원자, 할로겐원자, 알킬기 또는 수산기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 알킬기를 나타내고, R3은 수소원자, 치환가능한 알킬기, 아르알킬기, 치환가능한 알카노일기 또는 치환가능한 알킬술포닐기를 나타내고, R4및 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자, 치환가능한 알킬기, 알콕시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기 또는 치환가능한 카르바모일기를 나타내고, R6은 치환 피롤리딘 또는 치환 피페리딘을 나타낸다].

Description

벤즈아미딘 유도체{BENZAMIDINE DERIVATIVES}
최근, 인구의 고령화로 인해 나이를 먹음에 따른 순환기 질환의 증가가 눈에 띄고 있다. 그 중에서도 뇌경색, 심근경색, 말초순환장해 등의 혈전성 질환은 직접 사인에 밀접한 관계를 가질 뿐 아니라 환자의 예후의 나쁨, 생활에 대한 제한 등 개인적, 사회적 부담을 많이 강요하게 된다. 이들 혈전증에 대한 치료법으로서 항응고 요법은 향후 더욱 더 중요성이 증가할 것으로 생각된다.
혈액의 응고는 어떠한 자극에 기인하여 활성화되는 효소반응의 다단계 증폭과정을 거쳐 최종적으로 활성화된 트롬빈이 가용성 혈장단백인 피브리노겐을 한정분해하고, 피브린을 생성함으로써 생긴다. 피브린은 불용성 단백으로 응괴를 형성한다. 이 과정은 혈액 응고 캐스케이드로서 알려져 있고, 내인계 및 외인계의 2가지 경로가 있으며, 각각의 경로는 혈액 응고 제 X 인자를 활성화하여 합류한다. 이상과 같이, 생성된 활성화 혈액 응고 제 X 인자는 혈액 응고 캐스케이드의 중요한 위치를 차지하는 효소이며, 최종적으로는 2가 칼슘이온, 인지질 및 활성화 혈액 응고 제 V 인자 등과 복합체를 만들고, 프로트롬빈을 트롬빈으로 효율적으로 전환시켜 혈액 응고반응을 촉진시킨다 [예컨대, 문헌 [E. L. Smith, A. White et al, 'Principles of Biochemistry : Mammalian Biochemistry 제 7 판 McGraw-Hill, Inc. (1983) 등] 참조].
현재, 항응고약으로서는 와르파린이나 항트롬빈제가 알려져 있으며 사용되고 있다. 그러나, 와르파린은 경구 항혈전약으로 범용되고 있기는 하나, 비타민 K 길항물질이며, 식사나, 병용약제와의 상호작용이 자주 관찰되는 등 항응고능의 컨트롤이 어렵다는 것이 알려져 있다 [예컨대 문헌 [Clin. Pharmacokinet., 30,416 (196)] 등 참조]. 또한, 현재의 항트롬빈제는 약효에 수반되는 부작용인 출혈경향이 관찰되기 때문에 새로운 항응고약의 개발이 요망되고 있다. 활성화 혈액 응고 제 X 인자는 트롬빈의 생성에 직접 관여하며, 그 저해제는 항응고작용을 나타내는 것이 알려져 있어 신규 항응고제로서 가능성이 시사되고 있다 [예컨대, 문헌 [Drugs, 49,856 (1995) 등] 참조].
그런데, 경합 길항형 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해제로서 일본 공개특허공보 평5-208946 호 (EP540051), WO96/16940 (EP798295) 또는 WO00/47553 에는 방향족 아미딘 유도체 또는 아미디노나프틸 유도체가 기재되어 있다. 또한, WO98/31661 (EP976722) 에는, 예컨대 N-[4-[1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시]페닐]-N-[2-(3-아미디노페녹시)에틸]술파모일아세트산 2트리플루오로아세트산염 등의벤즈아미딘 유도체가 기재되어 있다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 우수한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해작용을 갖는 화합물의 개발을 목표로 하여 각종 벤즈아미딘 유도체의 약리활성에 대해 오랜 기간에 걸쳐 예의 연구를 거듭한 결과, 특이한 구조를 갖는 벤즈아미딘 유도체가 우수한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해작용을 갖고, 트립신 저해작용을 나타내지 않아 그에 기인하는 부작용이 없으며, 혈액 응고성 질환의 예방약 또는 치료약 (특히 치료약) 으로서 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 우수한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해작용을 갖는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염, 그를 함유하는 혈액 응고성 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물, 혈액 응고성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도, 그것들의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여함에 따른 혈액 응고성 질환의 치료방법 또는 예방방법, 또는 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 벤즈아미딘 유도체는 하기 화학식을 갖는다:
[상기 식에서,
R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기 또는 수산기를 나타내고,
R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고,
R3은 수소원자; C1-C6알킬기; 수산기, 카르복실기 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬기; 하기 화학식을 갖는 기:
(상기 식에서, R7은 C1-C6알킬기를 나타내고, m 및 n 은 동일하거나 다르며, 1 내지 6 의 정수를 나타낸다); C7-C15아르알킬기; C1-C6알카노일기; 히드록시 C2-C6알카노일기; C1-C6알킬술포닐기; 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 C1-C6알킬술포닐기를 나타내고,
R4및 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, 할로게노 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 카르복실기, (C1-C6알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6알킬)카르바모일기 또는 디(C1-C6알킬)카르바모일기를 나타내고,
R6은 1-아세트이미도일피롤리딘-3-일기 또는 1-아세트이미도일피페리딘-4-일기를 나타낸다].
또한, 본 발명의 혈액 응고성 질환의 치료약 또는 예방약의 유효성분은 화학식 (I) 을 갖는 벤즈아미딘 유도체이다.
상기 화학식 (I) 에서, R1의 정의에서의 [할로겐원자] 는 예컨대 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자일 수 있고, 바람직하게는 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자이고, 더욱 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이고, 특히 바람직하게는 불소원자이다.
상기에 있어서, R1의 정의에서의「C1-C6알킬기」는 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기 또는 2-에틸부틸기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고, 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
상기에 있어서, R2의 정의에서의「할로겐원자」는 예컨대 상기 R1로 정의한 것과 동일한 의미일 수 있고, 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이고, 특히 바람직하게는 불소원자이다.
상기에 있어서, R2의 정의에서의「C1-C6알킬기」는 예컨대 상기 R1로 정의한 것과 동일한 의미일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
상기에 있어서, R3의 정의에서의「C1-C6알킬기」및「수산기, 카르복실기 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬기」의「C1-C6알킬기」부분은 예컨대 상기 R1로 정의한 것과 동일한 의미일 수 있고,「C1-C6알킬기」는 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이고, 특히 바람직하게는 이소프로필기이다. 한편,「수산기, 카르복실기 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬기」의「C1-C6알킬기」부분은 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
상기에 있어서, R3의 정의에서의「수산기, 카르복실기 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬기」의 치환기 및「(C1-C6알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 C1-C6알킬술포닐기」의 치환기의 정의에서의「(C1-C6알콕시)카르보닐기」는 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기,이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 2-메틸부톡시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, 1-에틸프로폭시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기, 4-메틸펜틸옥시카르보닐기, 3-메틸펜틸옥시카르보닐기, 2-메틸펜틸옥시카르보닐기, 1-메틸펜틸옥시카르보닐기, 3,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,1-디메틸부톡시카르보닐기, 1,2-디메틸부톡시카르보닐기, 1,3-디메틸부톡시카르보닐기, 2,3-디메틸부톡시카르보닐기 또는 2-에틸부톡시카르보닐기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기가 카르보닐기에 결합한 기이고, 바람직하게는 (C1-C4알콕시)카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 에톡시카르보닐기이다.
상기에 있어서, R3의 정의에서의「수산기, 카르복실기 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬기」는 예컨대 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1-히드록시부틸기, 2-히드록시부틸기, 3-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기, 5-히드록시펜틸기 또는 6-히드록시헥실기, 카르복시메틸기, 1-카르복시에틸기, 2-카르복시에틸기, 1-카르복시프로필기, 2-카르복시프로필기, 3-카르복시프로필기, 1-카르복시부틸기, 2-카르복시부틸기, 3-카르복시부틸기, 4-카르복시부틸기, 5-카르복시펜틸기 또는 6-카르복시헥실기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기,프로폭시카르보닐메틸기, 이소프로필카르보닐메틸기, 부톡시카르보닐메틸기, 이소부톡시카르보닐메틸기, s-부톡시카르보닐메틸기, t-부톡시카르보닐메틸기, 펜틸옥시카르보닐메틸기, 이소펜틸옥시카르보닐메틸기, 2-메틸부톡시카르보닐메틸기, 네오펜틸옥시카르보닐메틸기, 1-에틸프로폭시카르보닐메틸기, 헥실옥시카르보닐메틸기, 4-메틸펜틸옥시카르보닐메틸기, 3-메틸펜틸옥시카르보닐메틸기, 2-메틸펜틸옥시카르보닐메틸기, 1-메틸펜틸옥시카르보닐메틸기, 3,3-디메틸부톡시카르보닐메틸기, 2,2-디메틸부톡시카르보닐메틸기, 1,1-디메틸부톡시카르보닐메틸기, 1,2-디메틸부톡시카르보닐메틸기, 1,3-디메틸부톡시카르보닐메틸기, 2,3-디메틸부톡시카르보닐메틸기, 2-에틸부톡시카르보닐메틸기, 1-(메톡시카르보닐)에틸기, 1-(에톡시카르보닐)에틸기, 1-(프로폭시카르보닐)에틸기, 1-(이소프로폭시카르보닐)에틸기, 1-(부톡시카르보닐)에틸기, 1-(이소부톡시카르보닐)에틸기, 1-(s-부톡시카르보닐)에틸기, 1-(t-부톡시카르보닐)에틸기, 1-(펜틸옥시카르보닐)에틸기, 1-(이소펜틸옥시카르보닐)에틸기, 1-(2-메틸부톡시카르보닐)에틸기, 1-(네오펜틸옥시카르보닐)에틸기, 1-(1-에틸프로폭시카르보닐)에틸기, 1-(헥실옥시카르보닐)에틸기, 1-(4-메틸펜틸옥시카르보닐)에틸기, 1-(3-메틸펜틸옥시카르보닐)에틸기, 1-(2-메틸펜틸옥시카르보닐)에틸기, 1-(1-메틸펜틸옥시카르보닐)에틸기, 1-(3,3-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 1-(2,2-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 1-(1,1-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 1-(1,2-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 1-(1,3-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 1-(2,3-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 1-(2-에틸부톡시카르보닐)에틸기, 2-(메톡시카르보닐)에틸기, 2-(에톡시카르보닐)에틸기, 2-(프로폭시카르보닐)에틸기, 2-(이소프로폭시카르보닐)에틸기, 2-(부톡시카르보닐)에틸기, 2-(이소부톡시카르보닐)에틸기, 2-(s-부톡시카르보닐)에틸기, 2-(t-부톡시카르보닐)에틸기, 2-(펜틸옥시카르보닐)에틸기, 2-(이소펜틸옥시카르보닐)에틸기, 2-(2-메틸부톡시카르보닐)에틸기, 2-(네오펜틸옥시카르보닐)에틸기, 2-(1-에틸프로폭시카르보닐)에틸기, 2-(헥실옥시카르보닐)에틸기, 2-(4-메틸펜틸옥시카르보닐)에틸기, 2-(3-메틸펜틸옥시카르보닐)에틸기, 2-(2-메틸펜틸옥시카르보닐)에틸기, 2-(1-메틸펜틸옥시카르보닐)에틸기, 2-(3,3-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 2-(2,2-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 2-(1,1-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 2-(1,2-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 2-(1,3-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 2-(2,3-디메틸부톡시카르보닐)에틸기, 2-(2-에틸부톡시카르보닐)에틸기, 3-(메톡시카르보닐)프로필기, 3-(에톡시카르보닐)프로필기, 3-(프로폭시카르보닐)프로필기, 3-(이소프로폭시카르보닐)프로필기, 3-(부톡시카르보닐)프로필기, 3-(이소부톡시카르보닐)프로필기, 3-(s-부톡시카르보닐)프로필기, 3-(t-부톡시카르보닐)프로필기, 3-(펜틸옥시카르보닐)프로필기, 3-(이소펜틸옥시카르보닐)프로필기, 3-(헥실옥시카르보닐)프로필기, 4-(메톡시카르보닐)부틸기, 4-(에톡시카르보닐)부틸기, 4-(프로폭시카르보닐)부틸기, 4-(이소프로폭시카르보닐)부틸기, 4-(부톡시카르보닐)부틸기, 4-(이소부톡시카르보닐)부틸기, 4-(s-부톡시카르보닐)부틸기, 4-(t-부톡시카르보닐)부틸기, 4-(펜틸옥시카르보닐)부틸기, 4-(이소펜틸옥시카르보닐)부틸기, 4-(헥실옥시카르보닐)부틸기, 5-(메톡시카르보닐)펜틸기, 5-(에톡시카르보닐)펜틸기, 5-(프로폭시카르보닐)펜틸기, 5-(부톡시카르보닐)펜틸기, 5-(펜틸옥시카르보닐)펜틸기, 5-(헥실옥시카르보닐)펜틸기, 6-(메톡시카르보닐)헥실기, 6-(에톡시카르보닐)헥실기, 6-(프로폭시카르보닐)헥실기, 6-(부톡시카르보닐)헥실기, 6-(펜틸옥시카르보닐)헥실기 또는 6-(헥실옥시카르보닐)헥실기와 같은 수산기, 카르복실기 또는 상기 (C1-C6알콕시)카르보닐기가 상기 C1-C6알킬기에 결합한 기일 수 있고, 바람직하게는 히드록시 C1-C4알킬기, 카르복시 C1-C4알킬기 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐 (C1-C4알킬)기이고, 더욱 바람직하게는 히드록시 C1-C4알킬기 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐메틸기이고, 보다 더 바람직하게는 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기 또는 부톡시카르보닐메틸기이고, 특히 바람직하게는 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기 또는 에톡시카르보닐메틸기이고, 가장 바람직하게는 카르복시메틸기 또는 에톡시카르보닐메틸기이다.
상기 화학식 (II) 에 있어서, R7의 정의에서의「C1-C6알킬기」는 예컨대 상기 R1로 정의한 것과 동일한 의미일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 에틸기이다.
상기에 있어서, m 은 바람직하게는 1 내지 4 의 정수이고, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이다.
상기에 있어서, n 은 바람직하게는 1 내지 4 의 정수이고, 더욱 바람직하게는 1 또는 2 이다.
상기 화학식 (I) 에 있어서, R3의 정의에서의「C7-C15아르알킬기」는 예컨대 벤질기, 나프틸메틸기, 인데닐메틸기, 페난트레닐메틸기, 안트라세닐메틸기, 디페닐메틸기, 페네틸기, 나프틸에틸기, 페닐프로필기, 나프틸프로필기, 페닐부틸기, 나프틸부틸기, 페닐펜틸기, 나프틸펜틸기 또는 페닐헥실기와 같은 탄소수 6 내지 14 개의 방향족 탄화수소기의 1 또는 2 개가 상기「C1-C6알킬기」에 결합한 기일 수 있고, 바람직하게는 벤질기, 나프틸메틸기, 디페닐메틸기 또는 페네틸기이고, 더욱 바람직하게는 벤질기 또는 페네틸기이고, 특히 바람직하게는 벤질기이다.
상기에 있어서, R3의 정의에서의「C1-C6알카노일기」는 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기, 발레릴기, 이소발레릴기 또는 헥사노일기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일기이고, 바람직하게는 C1-C4알카노일기이고, 더욱 바람직하게는 포르밀기 또는 아세틸기이고, 특히 바람직하게는 아세틸기이다.
상기에 있어서, R3의 정의에서의「히드록시 C2-C6알카노일기」는 예컨대 히드록시아세틸기, 2-히드록시프로피오닐기, 3-히드록시프로피오닐기, 4-히드록시부티릴기, 5-히드록시발레릴기 또는 6-히드록시헥사노일기와 같은 수산기가 상기「C1-C6알카노일기」에 결합한 기일 수 있고, 바람직하게는 히드록시아세틸기, 3-히드록시프로피오닐기 또는 4-히드록시부티릴기이고, 특히 바람직하게는 히드록시아세틸기이다.
상기에 있어서, R3의 정의에서의「C1-C6알킬술포닐기」는 예컨대 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기, 이소프로판술포닐기, 부탄술포닐기, 이소부탄술포닐기, 펜탄술포닐기, 이소펜탄술포닐기, 네오펜탄술포닐기, 헥산술포닐기 또는 이소헥산술포닐기와 같은 상기「C1-C6알킬기」가 술포닐기에 결합한 기일 수 있고, 바람직하게는 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기, 부탄술포닐기, 펜탄술포닐기 또는 헥산술포닐기이고, 더욱 바람직하게는 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 또는 부탄술포닐기이고, 특히 바람직하게는 에탄술포닐기이다.
상기에 있어서, R3의 정의에서의「(C1-C6알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 C1-C6알킬술포닐기」는 예컨대 메톡시카르보닐메탄술포닐기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기, 프로폭시카르보닐메탄술포닐기, 이소프로폭시카르보닐메탄술포닐기, 부톡시카르보닐메탄술포닐기, 이소부톡시카르보닐메탄술포닐기, s-부톡시카르보닐메탄술포닐기, t-부톡시카르보닐메탄술포닐기, 펜틸옥시카르보닐메탄술포닐기, 이소펜틸옥시카르보닐메탄술포닐기, 2-메틸부톡시카르보닐메탄술포닐기, 네오펜틸옥시카르보닐메탄술포닐기, 1-에틸프로폭시카르보닐메탄술포닐기, 헥실옥시카르보닐메탄술포닐기, 4-메틸펜틸옥시카르보닐메탄술포닐기, 3-메틸펜틸옥시카르보닐메탄술포닐기, 2-메틸펜틸옥시카르보닐메탄술포닐기, 1-메틸펜틸옥시카르보닐메탄술포닐기, 3,3-디메틸부톡시카르보닐메탄술포닐기, 2,2-디메틸부톡시카르보닐메탄술포닐기, 1,1-디메틸부톡시카르보닐메탄술포닐기, 1,2-디메틸부톡시카르보닐메탄술포닐기, 1,3-디메틸부톡시카르보닐메탄술포닐기, 2,3-디메틸부톡시카르보닐메탄술포닐기, 2-에틸부톡시카르보닐메탄술포닐기, 1-(메톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(에톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(프로폭시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(이소프로폭시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(이소부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(s-부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(t-부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(이소펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(2-메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(네오펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(1-에틸프로폭시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(헥실옥시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(4-메틸펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(3-메틸펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(2-메틸펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(1-메틸펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(3,3-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(2,2-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(1,1-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(1,2-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(1,3-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(2,3-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(2-에틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(메톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(에톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(프로폭시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(이소프로폭시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(이소부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(s-부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(t-부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(이소펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(2-메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기,2-(네오펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(1-에틸프로폭시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(헥실옥시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(4-메틸펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(3-메틸펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(2-메틸펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(1-메틸펜틸옥시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(3,3-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(2,2-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(1,1-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(1,2-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(1,3-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(2,3-디메틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 2-(2-에틸부톡시카르보닐)에탄술포닐기, 1-(메톡시카르보닐)프로판술포닐기, 1-(에톡시카르보닐)프로판술포닐기, 1-(프로폭시카르보닐)프로판술포닐기, 1-(부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 1-(펜틸옥시카르보닐)프로판술포닐기, 1-(헥실옥시카르보닐)프로판술포닐기, 2-(메톡시카르보닐)프로판술포닐기, 2-(에톡시카르보닐)프로판술포닐기, 2-(프로폭시카르보닐)프로판술포닐기, 2-(부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 2-(펜틸옥시카르보닐)프로판술포닐기, 2-(헥실옥시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(메톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(에톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(프로폭시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(이소프로폭시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(이소부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(s-부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(t-부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(펜틸옥시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(이소펜틸옥시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(2-메틸부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(네오펜틸옥시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(1-에틸프로폭시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(헥실옥시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(4-메틸펜틸옥시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(3-메틸펜틸옥시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(2-메틸펜틸옥시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(1-메틸펜틸옥시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(3,3-디메틸부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(2,2-디메틸부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(1,1-디메틸부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(1,2-디메틸부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(1,3-디메틸부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(2,3-디메틸부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 3-(2-에틸부톡시카르보닐)프로판술포닐기, 2-메톡시카르보닐-1-메틸에탄술포닐기, 2-에톡시카르보닐-1-메틸에탄술포닐기, 2-프로폭시카르보닐-1-메틸에탄술포닐기, 2-부톡시카르보닐-1-메틸에탄술포닐기, 1-(메톡시카르보닐)부탄술포닐기, 1-(에톡시카르보닐)부탄술포닐기, 1-(프로폭시카르보닐)부탄술포닐기, 1-(부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 1-(펜틸옥시카르보닐)부탄술포닐기, 1-(헥실옥시카르보닐)부탄술포닐기, 2-(메톡시카르보닐)부탄술포닐기, 2-(에톡시카르보닐)부탄술포닐기, 2-(프로폭시카르보닐)부탄술포닐기, 2-(부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 2-(펜틸옥시카르보닐)부탄술포닐기, 2-(헥실옥시카르보닐)부탄술포닐기, 3-(메톡시카르보닐)부탄술포닐기, 3-(에톡시카르보닐)부탄술포닐기, 3-(프로폭시카르보닐)부탄술포닐기, 3-(부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 3-(펜틸옥시카르보닐)부탄술포닐기, 3-(헥실옥시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(메톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(에톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(프로폭시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(이소프로폭시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(이소부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(s-부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(t-부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(펜틸옥시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(이소펜틸옥시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(2-메틸부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(네오펜틸옥시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(1-에틸프로폭시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(헥실옥시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(4-메틸펜틸옥시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(3-메틸펜틸옥시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(2-메틸펜틸옥시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(1-메틸펜틸옥시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(3,3-디메틸부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(2,2-디메틸부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(1,1-디메틸부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(1,2-디메틸부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(1,3-디메틸부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(2,3-디메틸부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 4-(2-에틸부톡시카르보닐)부탄술포닐기, 3-메톡시카르보닐-2-메틸프로판술포닐기, 3-에톡시카르보닐-2-메틸프로판술포닐기, 5-(메톡시카르보닐)펜탄술포닐기, 5-(에톡시카르보닐)펜탄술포닐기, 5-(프로폭시카르보닐)펜탄술포닐기, 5-(부톡시카르보닐)펜탄술포닐기, 5-(펜틸옥시카르보닐)펜탄술포닐기, 5-(헥실옥시카르보닐)펜탄술포닐기, 6-(메톡시카르보닐)헥산술포닐기, 6-(에톡시카르보닐)헥산술포닐기, 6-(프로폭시카르보닐)헥산술포닐기, 6-(부톡시카르보닐)헥산술포닐기, 6-(펜틸옥시카르보닐)헥산술포닐기, 6-(헥실옥시카르보닐)헥산술포닐기, 카르복시메탄술포닐기, 2-카르복시에탄술포닐기, 3-카르복시프로판술포닐기, 2-카르복시-1-메틸에탄술포닐기, 4-카르복시부탄술포닐기, 3-카르복시-2-메틸프로판술포닐기, 5-카르복시펜탄술포닐기 또는 6-카르복시헥산술포닐기와 같은 상기 (C1-C6알콕시)카르보닐기 및 카르복실기로 이루어지는 군에서 선택되는 하나의 치환기가 상기 C1-C6알킬술포닐기에 결합한 기일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 C1-C4알킬술포닐기이고, 더욱 바람직하게는 (C1-C4알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 메탄술포닐기 또는 에탄술포닐기이고, 보다 더 바람직하게는 메톡시카르보닐메탄술포닐기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기, 카르복시메탄술포닐기, 2-메톡시카르보닐에탄술포닐기, 2-에톡시카르보닐에탄술포닐기 또는 2-카르복시에탄술포닐기이고, 특히 바람직하게는 에톡시카르보닐메탄술포닐기 또는 카르복시메탄술포닐기이다.
상기에 있어서, R4및 R5의 정의에서의「할로겐원자」는 예컨대 상기 R1로 정의한 것과 동일한 의미일 수 있고, 바람직하게는 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자이고, 더욱 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이고, 특히 바람직하게는 염소원자이다.
상기에 있어서, R4및 R5의 정의에서의「C1-C6알킬기」는 예컨대 상기 R1로 정의한 것과 동일한 의미일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 메틸기이다.
상기에 있어서, R4및 R5의 정의에서의「할로게노 C1-C6알킬기」는 예컨대 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 4-플루오로부틸기, 6-플루오로헥실기, 클로로메틸기, 2-클로로에틸기, 3-클로로프로필기, 4-클로로부틸기, 브로모메틸기, 3-브로모프로필기, 디브로모펜틸기, 요오드메틸기 또는 2-플루오로-1-클로로에틸기와 같은 상기「C1-C6알킬기」가 1 내지 5 개의 상기「할로겐원자」로 치환된 기일 수 있고, 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자로 이루어지는 군에서 1 내지 3 선택되는 할로겐원자로 치환된 C1-C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, 특히 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.
상기에 있어서, R4및 R5의 정의에서의「C1-C6알콕시기」는 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, s-부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 네오펜틸옥시기, 1-에틸프로폭시기, 헥실옥시기, 4-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 3,3-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기 또는 2-에틸부톡시기와 같은 상기「C1-C6알킬기」가 산소원자에 결합한 기이고, 바람직하게는 C1-C4알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시기 또는 에톡시기이고, 특히 바람직하게는 메톡시기이다.
상기에 있어서, R4및 R5의 정의에서의「(C1-C6알콕시)카르보닐기」는 예컨대 상기 R3으로 정의한 것과 동일한 의미일 수 있고, 바람직하게는 (C1-C4알콕시)카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시카르보닐기 또는 에톡시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 에톡시카르보닐기이다.
상기에 있어서, R4및 R5의 정의에서의「(C1-C6알킬)카르바모일기」는 예컨대 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기, 프로필카르바모일기, 이소프로필카르바모일기, 부틸카르바모일기, 이소부틸카르바모일기, s-부틸카르바모일기, t-부틸카르바모일기, 펜틸카르바모일기 또는 헥실카르바모일기와 같은 상기 C1-C6알킬기가 카르바모일기에 결합한 기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알킬카르바모일기이고, 더욱 바람직하게는 메틸카르바모일기 또는 에틸카르바모일기이고, 특히 바람직하게는 메틸카르바모일기이다.
상기에 있어서, R4및 R5의 정의에서의「디(C1-C6알킬)카르바모일기」는 예컨대 N,N-디메틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기, N,N-디에틸카르바모일기, N,N-디프로필카르바모일기, N,N-디이소프로필카르바모일기, N,N-디부틸카르바모일기, N,N-디이소부틸카르바모일기, N,N-디-s-부틸카르바모일기, N,N-디-t-부틸카르바모일기, N,N-디펜틸카르바모일기 또는 N,N-디헥실카르바모일기와 같은 상기 C1-C6알킬기로부터, 동일하거나 다르게 선택되는 2 개의 알킬기가 카르바모일기에 결합한 기일 수 있고, 바람직하게는 디(C1-C4알킬)카르바모일기이고, 더욱 바람직하게는 N,N-디메틸카르바모일기, N-에틸-N-메틸카르바모일기 또는 N,N-디에틸카르바모일기이고, 특히 바람직하게는 N,N-디메틸카르바모일기이다.
본 발명의 화학식 (I) 을 갖는 화합물은 일반적인 방법에 따라 산으로 처리함으로써, 각각 상당하는 약리상 허용되는 염으로 제조할 수 있다. 예컨대 화합물 (I) 을 용매 중 (예컨대 에테르류, 에스테르류 또는 알코올류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 또는 알코올류), 상당하는 산으로 실온에서 1 분간 내지 30 분간 처리하고, 석출된 결정을 여과하여 취하거나 감압하에서 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있다. 그 같은 염으로는 탄산염; 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염 또는 인산염 등의 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 p-톨루엔술폰산염과 같은 술폰산염; 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 푸말산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염 또는 말레산염 또는 벤조산염 등의 카르복실산염; 또는 글루타민산염 또는 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 을 갖는 화합물은 R3이 카르복실기를 함유하는 경우 등, 일반적인 방법에 따라 염기로 처리함으로써, 각각 상당하는 약리상 허용되는 염으로 제조할 수 있다. 예컨대 화합물 (I) 을 용매 중 (예컨대 에테르류, 에스테르류 또는 알코올류일 수 있고, 바람직하게는 알코올류), 상당하는 염기와 실온에서 1 분간 내지 30 분간 처리하고, 석출된 결정을 여과하여 취하거나 또는 감압하에서 용매를 증류제거함으로써 얻을 수 있다. 그 같은 염으로는 예컨대 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 암모늄염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르포린염, 글루코사민염, 페닐글리신알킬에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기 아민염일 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속염 (특히 나트륨염 또는 칼륨염) 이다.
본 발명의 화학식 (I) 을 갖는 화합물 또는 이의 약리상 허용되는 염은 분자내에 부제 탄소원자를 갖는 경우, R 배위, S 배위인 입체이성질체가 존재하는데, 그 각각 또는 그것들의 임의의 비율의 화합물 모두 본 발명에 포함된다. 그 같은 입체이성질체는 예컨대 광학분할된 원료화합물을 사용하여 화합물 (I) 을 합성하거나 또는 합성한 화합물 (I) 을 원하는 바에 따라 통상의 광학분할 또는 분리법을 사용하여 광학분할할 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 을 갖는 화합물 또는 이의 약리상 허용되는 염은 대기중에 방치하거나, 또는 재결정함으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 부착되거나, 수화물로 되는 경우가 있고, 그 같은 물을 포함하는 화합물 및 염도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화학식 (I) 을 갖는 화합물에 있어서, 바람직한 화합물은 하기와같다:
(1) R1이 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, C1-C4알킬기 또는 수산기인 화합물,
(2) R1이 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 또는 수산기인 화합물,
(3) R1이 수소원자, 불소원자, 메틸기 또는 수산기인 화합물,
(4) R1이 수소원자 또는 수산기인 화합물,
(5) R2가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 C1-C4알킬기인 화합물,
(6) R2가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기 또는 에틸기인 화합물,
(7) R2가 수소원자, 불소원자 또는 메틸기인 화합물,
(8) R2가 수소원자 또는 불소원자인 화합물,
(9) R2가 수소원자인 화합물,
(10) R3이 수소원자; C1-C4알킬기; 히드록시 C1-C4알킬기, 카르복시 C1-C4알킬기 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐 (C1-C4알킬)기; 하기 화학식을 갖는 기
[화학식 II]
(상기 식에서, R7은 C1-C4알킬기를 나타내고, m 및 n 은 동일하거나 다르며, 1 내지 4 의 정수를 나타낸다); 벤질기, 나프틸메틸기, 디페닐메틸기 또는 페네틸기; C1-C4알카노일기; 히드록시아세틸기, 3-히드록시프로피오닐기 또는 4-히드록시부티릴기; 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기, 부탄술포닐기, 펜탄술포닐기 또는 헥산술포닐기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 C1-C4알킬술포닐기인 화합물,
(11) R3이 수소원자; C1-C4알킬기; 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기 또는 부톡시카르보닐메틸기; 하기 화학식을 갖는 기:
[화학식 II]
(상기 식에서, R7은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, m 및 n 은 동일하거나 다르며, 1 또는 2 를 나타낸다); 벤질기 또는 페네틸기; 포르밀기 또는 아세틸기; 히드록시아세틸기; 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 또는 부탄술포닐기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 메탄술포닐기 또는 에탄술포닐기인 화합물,
(12) R3이 수소원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 부톡시카르보닐메틸기, 아세틸기, 히드록시아세틸기, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 부탄술포닐기, 메톡시카르보닐메탄술포닐기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기, 카르복시메탄술포닐기, 2-메톡시카르보닐에탄술포닐기, 2-에톡시카르보닐에탄술포닐기 또는 2-카르복시에탄술포닐기인 화합물,
(13) R3이 이소프로필기, 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 에탄술포닐기, 메톡시카르보닐메탄술포닐기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기, 카르복시메탄술포닐기, 2-메톡시카르보닐에탄술포닐기, 2-에톡시카르보닐에탄술포닐기 또는 2-카르복시에탄술포닐기인 화합물,
(14) R3이 이소프로필기, 카르복시메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기 또는 카르복시메탄술포닐기인 화합물,
(15) R3이 에톡시카르보닐메탄술포닐기 또는 카르복시메탄술포닐기인 화합물,
(16) R4및 R5가 동일하거나 다르며, 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, C1-C4알킬기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, C1-C4알콕시기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기인 화합물,
(17) R4가 수소원자, 불소원자, 염소원자 또는 트리플루오로메틸기이고, R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, C1-C4알킬기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, C1-C4알콕시기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기인 화합물,
(18) R4가 수소원자, 불소원자 또는 염소원자이고,
R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 카르바모일기인 화합물,
(19) R4가 수소원자이고,
R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 카르바모일기인 화합물,
(20) R4가 수소원자이고,
R5가 수소원자, 염소원자, 메틸기 또는 카르바모일기인 화합물,
(21) R6이 1-아세트이미도일피페리딘-4-일기인 화합물을 들 수 있고, R1에 관해서는 (1) 에서 (4) 의 순으로 바람직한 순위가 올라가고, R2에 관해서는 (5) 에서 (9) 의 순으로 바람직한 순위가 올라가고, R3에 관해서는 (10) 에서 (15) 의 순으로 바람직한 순위가 올라가고, R4및 R5에 관해서는 (16) 에서 (20) 의 순으로 바람직한 순위가 올라간다.
또한,상기 화학식 (I) 을 갖는 화합물로는 (1)-(4), (5)-(9), (10)-(15), (16)-(20) 및 (21) 로 이루어지는 군에서 2 내지 5 를 선택하고, 그것들을 임의로 조합한 것을 들 수도 있고, 그 조합에 있어서의 바람직한 것으로는 예컨대
(22) R1이 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, C1-C4알킬기 또는 수산기이고,
R2가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 C1-C4알킬기이고, R3이 수소원자; C1-C4알킬기; 히드록시 C1-C4알킬기, 카르복시 C1-C4알킬기 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐 (C1-C4알킬)기; 하기 화학식을 갖는 기:
[화학식 II]
(상기 식에서, R7은 C1-C4알킬기를 나타내고, m 및 n 은 동일하거나 다르며, 1 내지 4 의 정수를 나타낸다); 벤질기, 나프틸메틸기, 디페닐메틸기 또는 페네틸기; C1-C4알카노일기; 히드록시아세틸기, 3-히드록시프로피오닐기 또는 4-히드록시부티릴기; 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기, 부탄술포닐기, 펜탄술포닐기 또는 헥산술포닐기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 C1-C4알킬술포닐기이고,
R4및 R5가 동일하거나 다르며, 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, C1-C4알킬기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, C1-C4알콕시기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기인 화합물,
(23) R1이 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 또는 수산기이고,
R2가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기 또는 에틸기이고,
R3이 수소원자; C1-C4알킬기; 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기 또는 부톡시카르보닐메틸기; 하기 화학식을 갖는 기:
[화학식 II]
(상기 식에서, R7은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, m 및 n 은 동일하거나 다르며, 1 또는 2 를 나타낸다); 벤질기 또는 페네틸기; 포르밀기 또는 아세틸기; 히드록시아세틸기; 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 또는 부탄술포닐기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 메탄술포닐기 또는 에탄술포닐기이고,
R4가 수소원자, 불소원자, 염소원자 또는 트리플루오로메틸기이고,
R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, C1-C4알킬기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, C1-C4알콕시기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기이고,
R6이 1-아세트이미도일피페리딘-4-일기인 화합물,
(24) R1이 수소원자, 불소원자, 메틸기 또는 수산기이고,
R2가 수소원자, 불소원자 또는 메틸기이고,
R3이 수소원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 부톡시카르보닐메틸기, 아세틸기, 히드록시아세틸기, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 부탄술포닐기, 메톡시카르보닐메탄술포닐기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기, 카르복시메탄술포닐기, 2-메톡시카르보닐에탄술포닐기, 2-에톡시카르보닐에탄술포닐기 또는 2-카르복시에탄술포닐기이고,
R4가 수소원자, 불소원자 또는 염소원자이고,
R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 카르바모일기이고,
R6이 1-아세트이미도일피페리딘-4-일기인 화합물,
(25) R1이 수소원자 또는 수산기이고,
R2가 수소원자 또는 불소원자이고,
R3이 이소프로필기, 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 에탄술포닐기, 메톡시카르보닐메탄술포닐기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기, 카르복시메탄술포닐기, 2-메톡시카르보닐에탄술포닐기, 2-에톡시카르보닐에탄술포닐기 또는 2-카르복시에탄술포닐기이고,
R4가 수소원자이고,
R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 카르바모일기이고,
R6이 1-아세트이미도일피페리딘-4-일기인 화합물,
(26) R1이 수소원자 또는 수산기이고,
R2가 수소원자 또는 불소원자이고,
R3이 이소프로필기, 카르복시메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기 또는 카르복시메탄술포닐기이고,
R4가 수소원자이고,
R5가 수소원자, 염소원자, 메틸기 또는 카르바모일기이고,
R6이 1-아세트이미도일피페리딘-4-일기인 화합물,
(27) R1이 수소원자 또는 수산기이고,
R2가 수소원자 또는 불소원자이고,
R3이 에톡시카르보닐메탄술포닐기 또는 카르복시메탄술포닐기이고,
R4가 수소원자이고,
R5가 수소원자, 염소원자, 메틸기 또는 카르바모일기이고,
R6이 1-아세트이미도일피페리딘-4-일기인 화합물을 들 수 있고, 상기에 관해서는 (22) 에서 (27) 의 순으로 바람직한 순위가 올라간다.
본 발명의 대표화합물로는 예컨대 다음과 같은 표에 기재하는 화합물을 들 수 있지만, 본 발명은 이들의 화합물에 한정되는 것은 아니다.
표 안의 약호는 다음과 같다.
Ac : 아세틸기
AI : 아세트이미도일기
1-AI-Pip(4) : 1-아세트이미도일피페리딘-4-일기
1-AI-Pyrd(3) : 1-아세트이미도일피롤리딘-3-일기
Bn : 벤질기
Bu : 부틸기
iBu : 이소부틸기
sBu : 2 차 부틸기
tBu : 3 차 부틸기
Byr : 부티릴기
Et : 에틸기
Hx : 헥실기
Me : 메틸기
Np(1) : 1-나프틸기
Np(2) : 2-나프틸기
Ph : 페닐기
Pn : 펜틸기
Pr : 프로필기
iPr : 이소프로필기
Prn : 프로피오닐기
Va : 발레릴기
본 발명의 화학식 (I) 을 갖는 벤즈아미딘 유도체에 있어서, 바람직한 화합물로는 예시 화합물 번호를 들 수 있고:
더욱 바람직하게는 하기 예시 화합물 번호를 들 수 있고:
보다 더 바람직하게는 예시 화합물 번호를 들 수 있으며:
특히 바람직하게는 하기 화합물을 들 수 있다:
예시 화합물 번호 1410 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸,
예시 화합물 번호 1414 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸,
예시 화합물 번호 1420 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸,
예시 화합물 번호 1460 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸,
예시 화합물 번호 1939 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
예시 화합물 번호 1941 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
예시 화합물 번호 1943 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
예시 화합물 번호 1949 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
예시 화합물 번호 1969 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
예시 화합물 번호 1989 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
예시 화합물 번호 2003 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸,
예시 화합물 번호 2007 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산, 또는
예시 화합물 번호 2038 : N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-플루오로-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 (I) 을 갖는 화합물은 다음과 같은 방법에 따라 쉽게 제조할 수 있다.
상기에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 전술한 것과 동일한 의미를 나타내고,
R3a 는 수소원자를 나타내고,
R3b 는 C1-C6알킬기; 보호된 수산기 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된C1-C6알킬기; 하기 화학식을 갖는 기:
[화학식 II]
(상기 식에서, R7, m 및 n 은 전술한 것과 동일한 의미이다); C7-C15아르알킬기; C1-C6알킬술포닐기; 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬술포닐기를 나타내고,
R3c 는 C1-C6알킬기 또는 C7-C15아르알킬기를 나타내고,
R3d 는 C1-C6알카노일기 또는 보호된 수산기로 치환된 C2-C6알카노일기를 나타내고,
R8은 아미노기가 보호되어 있는 것 이외에는 R6과 동일한 의미를 나타내고,
R9는 C1-C5알킬기, C6-C14아릴기 또는 C7-C14아르알킬기를 나타내고,
R10은 C1-C6알카노일기; 또는 보호된 수산기로 치환된 C2-C6알카노일기를 나타내고,
R11은 C1-C6알킬기를 나타내고,
R12는 수산기의 보호기를 나타내고,
R13은 수산기가 보호되어 있는 것 이외에는 R1과 동일한 의미를 나타내고,
X 는 할로겐원자를 나타낸다.
상기에 있어서, R3b 의 정의에서의「C1-C6알킬기」,「(C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬기」,「하기 화학식을 갖는 기:
[화학식 II]
(상기 식에서, R7, m 및 n 은 전술한 것과 동일한 의미이다)」,「C7-C15아르알킬기」,「C1-C6알킬술포닐기」,「(C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬술포닐기」; R3c 의 정의에서의「C1-C6알킬기」,「C7-C15아르알킬기」; 및 R3d 의 정의에서의「C1-C6알카노일기」는 각각 R3에서 정의한 것과 동일한 의미이다.
상기에 있어서, R3b 의 정의에서의「보호된 수산기로 치환된 C1-C6알킬기」는 수산기가 보호되어 있는 것 이외에는 R3에서 정의된 것과 동일한 의미이다.
상기에 있어서, R3d 의 정의에서의「보호된 수산기로 치환된 C2-C6알카노일기」는 수산기가 보호되어 있는 것 이외에는 R3에서 정의된「히드록시 C2-C6알카노일기」와 동일한 의미이다.
상기에 있어서, R3b 의 정의에서의「보호된 수산기로 치환된 C1-C6알킬기」의「수산기의 보호기」, R3d 및 R10의 정의에서의「보호된 수산기로 치환된 C2-C6알카노일기」의「수산기의 보호기」, R12의 정의에서의「수산기의 보호기」, R13에 포함되는「수산기의 보호기」는 일반적으로 수산기의 보호기로 사용되는 기이면 특별히 한정되지 않고 사용할 수 있지만, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 펜타노일기, 피발로일기, 발레릴기, 이소발레릴기, 옥타노일기, 노나노일기, 데카노일기, 3-메틸노나노일기, 8-메틸노나노일기, 3-에틸옥타노일기, 3,7-디메틸옥타노일기, 운데카노일기, 도데카노일기, 트리데카노일기, 테트라데카노일기, 펜타데카노일기, 헥사데카노일기, 1-메틸펜타데카노일기, 14-메틸펜타데카노일기, 13,13-디메틸테트라데카노일기, 헵타데카노일기, 15-메틸헥사테카노일기, 옥타데카노일기, 1-메틸헵타데카노일기, 노나데카노일기, 에이코사노일기 또는 헨아이코사노일기와 같은 알카노일기류; 숙시노일기, 글루타로일기 또는 아디포일기와 같은 카르복시화알카노일류; 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기 또는 트리플루오로아세틸기와 같은 할로게노알카노일류; 메톡시아세틸기와 같은 알콕시알카노일류; (E)-2-메틸-2-부테노일기와 같은 불포화 알카노일류; 벤조일기, α-나프토일기 또는 β-나프토일기와 같은 아릴카르보닐류; 2-브로모벤조일기 또는 4-클로로벤조일기와 같은 할로게노아릴카르보닐류; 2,4,6-트리메틸벤조일기 또는 4-톨루오일기와 같은 알킬화아릴카르보닐류; 4-아니소일기와 같은 알콕시화아릴카르보닐류; 2-카르복시벤조일기, 3-카르복시벤조일기 또는 4-카르복시벤조일기와 같은 카르복시화아릴카르보닐류; 4-니트로벤조일기 또는 2-니트로벤조일기와 같은 니트로화아릴카르보닐류; 2-(메톡시카르보닐)벤조일기와 같은 알콕시카르보닐화아릴카르보닐류; 4-페닐벤조일기와 같은 아릴화아릴카르보닐류; 테트라히드로피란-2-일기, 3-브로모테트라히드로피란-2-일기, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일기, 테트라히드로티오피란-2-일기 또는 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일기와 같은 테트라히드로피라닐류 또는 테트라히드로티오피라닐류; 테트라히드로푸란-2-일기 또는 테트라히드로티오푸란-2-일기와 같은 테트라히드로푸라닐류 또는 테트라히드로티오푸라닐류; 메톡시메틸기, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 부톡시메틸기 또는 t-부톡시메틸기와 같은 알콕시메틸류; 2-메톡시에톡시메틸기와 같은 알콕시화알콕시메틸류; 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 또는 비스(2-클로로에톡시)메틸기와 같은 할로게노알콕시메틸류; 1-에톡시에틸기 또는 1-(이소프로폭시)에틸기와 같은 알콕시화에틸류; 2,2,2-트리클로로에틸기와 같은 할로겐화에틸류; 벤질류, α-나프틸메틸기, β-나프틸메틸기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, α-나프틸디페닐메틸기 또는 9-안트릴메틸기와 같은 1 내지 3 개의 아릴기로 치환된 아르알킬류; 4-메틸벤질류,2,4,6-트리메틸벤질기, 3,4,5-트리메틸벤질기, 4-메톡시벤질기, 4-메톡시페닐디페닐메틸기, 2-니트로벤질기, 4-니트로벤질기, 4-클로로벤질기, 4-브로모벤질기 또는 4-시아노벤질기와 같은 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 시아노기로 아릴환이 치환된 아르알킬류; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 또는 이소부톡시카르보닐기와 같은 알콕시카르보닐류 또는 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기와 같은 할로겐화알콕시카르보닐류; 비닐옥시카르보닐기 또는 알릴옥시카르보닐기와 같은 알케닐옥시카르보닐류; 또는 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐기, 2-니트로벤질옥시카르보닐기 또는 4-니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 1 또는 2 개의 알콕시 또는 니트로기로 아릴환이 치환될 수도 있는 아르알킬옥시카르보닐류; 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기, 메틸디이소프로필실릴기, 메틸디-t-부틸실릴기, 트리이소프로필실릴기, 디페닐메틸실릴기, 디페닐부틸실릴기, 디페닐이소프로필실릴기 또는 페닐디이소프로필실릴기와 같은 실릴류일 수 있고, R3b 의 정의에서의「보호된 수산기로 치환된 C1-C6알킬기」의「수산기의 보호기」, R3d 및 R10의 정의에서의「보호된 수산기로 치환된 C2-C6알카노일기」의「수산기의 보호기」는 바람직하게는 알카노일류이고, 특히 바람직하게는 아세틸기이다. 한편, R12의 정의에서의「수산기의 보호기」및 R13에 포함되는「수산기의 보호기」는 바람직하게는 알콕시화알콕시메틸류이고, 특히 바람직하게는 메톡시메틸기이다.
상기에 있어서, R8의「아미노기의 보호기」는 일반적으로 아미노기의 보호기로 사용되는 기이면 특별히 한정되지 않고 사용할 수 있지만, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 펜타노일기, 피발로일기, 발레릴기, 이소발레릴기 또는 헥사노일기와 같은 C1-C6알카노일기; 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 트리클로로아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 3-플루오로프로피오닐기, 4,4-디클로로부티릴기, 메톡시아세틸기, 부톡시아세틸기, 에톡시프로피오닐기 또는 프로폭시부티릴기와 같은 할로겐 또는 C1-C4알콕시로 치환된 C1-C4알카노일기; 아크릴로일기, 프로피오로일기, 메타크릴로일기, 클로토노일기 또는 이소클로토노일기와 같은 불포화 C1-C4알카노일기; 벤조일기, α-나프토일기, β-나프토일기, 2-플루오로벤조일기, 2-브로모벤조일기, 2,4-디클로로벤조일기, 6-클로로-α-나프토일기, 4-톨루오일기, 4-프로필벤조일기, 4-t-부틸벤조일기, 2,4,6-트리메틸벤조일기, 6-에틸-α-나프토일기, 4-아니소일기, 4-프로폭시벤조일기, 4-t-부톡시벤조일기, 6-에톡시-α-나프토일기, 2-에톡시카르보닐벤조일기, 4-t-부톡시카르보닐벤조일기, 6-메톡시카르보닐-α-나프토일기, 4-페닐벤조일기, 4-페닐-α-나프토일기, 6-α-나프틸벤조일기, 4-니트로벤조일기, 2-니트로벤조일기 또는 6-니트로-α-나프토일기와 같은 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알콕시카르보닐, C6-C10아릴 또는 니트로로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴카르보닐기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기,부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, s-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 클로로메톡시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기, 2-플루오로프로폭시카르보닐기, 2-브로모-t-부톡시카르보닐기, 2,2-디브로모-t-부톡시카르보닐기, 트리에틸실릴메톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 4-트리프로필실릴부톡시카르보닐기 또는 t-부틸디메틸실릴프로폭시카르보닐기와 같은 할로겐 또는 트리 C1-C4알킬 알킬실릴로 치환될 수도 있는 C1-C4알콕시카르보닐기; 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 1,3-부타디에닐옥시카르보닐기 또는 2-펜테닐옥시카르보닐기와 같은 C2-C5알케닐옥시카르보닐기; 프탈로일기와 같은 아릴디카르보닐기; 벤질기, 페네틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, α-나프틸메틸기, β-나프틸메틸기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, α-나프틸디페닐메틸기 또는 9-안트릴메틸기와 같은 아르알킬기; 또는 벤질옥시카르보닐기, (1-페닐)벤질옥시카르보닐기, α-나프틸메틸옥시카르보닐기, β-나프틸메틸옥시카르보닐기, 9-안트릴메틸옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기와 같은 메톡시 또는 니트로기로 치환될 수도 있는 C7-C15아르알킬옥시카르보닐기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알카노일기; 트리플루오로아세틸기; 메톡시아세틸기; 벤조일기; α-나프토일기, β-나프토일기; 아니소일기; 니트로벤조일기; C1-C4알콕시카르보닐기; 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐기; 트리에틸실릴메톡시카르보닐기; 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기; 비닐옥시카르보닐기; 알릴옥시카르보닐기; 프탈로일기; 벤질기; 벤질옥시카르보닐기; 또는 니트로벤질옥시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기, 4-아니소일기, 4-니트로벤조일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 프탈로일기, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기이고, 특히 바람직하게는 t-부톡시카르보닐기이다.
상기에 있어서, R9의 정의에서의「C1-C5알킬기」는 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기 또는 1-에틸프로필기와 같은 탄소수 1 내지 5 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C3알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 이소프로필기이다.
상기에 있어서, R9의 정의에서의「C6-C14아릴기」는 예컨대 페닐기, 인데닐기, 나프틸기, 페난트레닐기 또는 안트라세닐기와 같은 탄소수 6 내지 14 개의 방향족 탄화수소기일 수 있고, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이고, 더욱 바람직하게는 페닐기이다.
상기에 있어서, R9의 정의에서의「C7-C14아르알킬기」는 예컨대 벤질기, α-나프틸메틸기, 인데닐메틸기, 디페닐메틸기, 2-페네틸기, 2-α-나프틸에틸기, 3-페닐프로필기, 3-α-나프틸프로필기, 페닐부틸기, 4-α-나프틸부틸기 또는 5-페닐펜틸기와 같은 탄소수 6 내지 14 개의 방향족 탄화수소기의 1 또는 2 개가「C1-C5알킬기」에 결합한 기일 수 있고, 바람직하게는 벤질기, α-나프틸메틸기, 디페닐메틸기 또는 2-페네틸기이고, 더욱 바람직하게는 벤질기 또는 2-페네틸기이고, 특히 바람직하게는 벤질기이다.
상기에 있어서, R10의 정의에서의「C1-C6알카노일기」는 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 피발로일기, 발레릴기, 이소발레릴기 또는 헥사노일기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일기이고, 더욱 바람직하게는 C1-C4알카노일기이고, 특히 바람직하게는 아세틸기이다.
상기에 있어서, R10의 정의에서의「보호된 수산기로 치환된 C2-C6알카노일기」의「C2-C6알카노일기」부분은 상기「C1-C6알카노일기」에 있어서, 탄소수 2 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄의 알카노일기이고, 바람직하게는 C2-C4알카노일기이고, 더욱 바람직하게는 아세틸기이다.
상기에 있어서, R11의 정의에서의「C1-C6알킬기」는 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기,1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기 또는 2-에틸부틸기와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이고, 특히 바람직하게는 에틸기이다.
상기에 있어서, X 의 정의에서의「할로겐원자」는 예컨대 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다.
A 법은 화학식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 A1 공정은 화학식 (V) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화학식 (III) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 중, 포스핀류 및 아조화합물 존재하, 화학식 (IV) 을 갖는 화합물과 축합시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 또는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (디클로로메탄) 또는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
사용되는 포스핀류는 예컨대 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리펜틸포스핀 또는 트리헥실포스핀 등의 트리 C1-C6알킬포스핀; 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀 등의 트리 C6-C10아릴포스핀; 또는 톨릴디페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리메시틸포스핀, 트리부틸페닐포스핀 또는 트리-6-에틸-2-나프틸포스핀 등의 C1-C4알킬을 치환기로서 가질 수도 있는 C6-C10아릴포스핀일 수 있고, 바람직하게는 C1-C6알킬포스핀류 (특히 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀 또는 트리부틸포스핀) 또는 트리 C6-C10아릴포스핀 (특히 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀) 이고, 더욱 바람직하게는 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀이다.
사용되는 아조화합물은 예컨대 아조디카르보닐디피페리딘 또는 아조디카르복실산디메틸, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디프로필 또는 아조디카르복실산디부틸과 같은 아조디카르복실산디-C1-C4알킬일 수 있고, 바람직하게는 아조디카르보닐디피페리딘, 아조디카르복실산디메틸 또는 아조디카르복실산디에틸이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －50 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 5 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 불용물이 존재하는 경우에는 그것을 여과하여 제거하고, 용매를 증류제거함으로써 또는 반응종료후, 용매를 증류제거하여 얻어지는 잔사에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출한 후, 추출액을 수세하고, 유기층을 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등에 의해 더욱 정제할 수 있다.
제 A2 공정은 화학식 (I) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 하기 반응을 적절히 순서를 변경하여 조합함으로써 달성된다:
(a) 시아노기를 아미디노기로 변환시키는 반응,
(b) 보호된 아미노기의 보호기를 제거하는 반응,
(c) 아미노기의 아세트이미도일화 반응
원하는 바에 따라,
(d) 에스테르의 가수분해반응,
(e) 보호된 수산기의 보호기를 제거하는 반응.
필수 반응 (a) 인「시아노기를 아미디노기로 변환시키는 반응」은 일반적으로 이 분야의 기술에 있어서 주지의 방법에 따라,
(1) 원료화합물을 불활성 용매 중 또는 용매 비존재하 (바람직하게는 불활성 용매 중), 산 존재하, 알코올류와 반응시키고, 중간체로서 생기는 이미노에테르화합물을 암모놀리시스(ammonolysis)시키거나, 또는
(2) 원료화합물을 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하, 히드록실아민과 반응시켜 중간체로서 생기는 아미드옥심 화합물을 가수소분해함으로써 달성된다.
반응 (a) (1) 은 2 단계로 이루어지는 반응이다. 먼저, 제 1 단계는 산의 존재하, 니트릴기를 알코올과 반응시켜 이미노에테르 화합물을 얻는 반응이다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 니트로메탄과 같은 니트로 화합물류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류; 또는 상기 유기용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류 (특히 벤젠) 또는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄이고, 특히 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄) 이다.
또한 본 반응은 용매도 겸하여 과잉의 알코올류 중 (예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올 등일 수 있고, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이다.) 에서 행할 수 있고, 또한 통상 지장이 없는 한 알코올 중에서 반응이 수행된다.
사용되는 산은 예컨대 염화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산 등의 무기산; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산; 또는 삼불화붕소, 염화알루미늄, 염화철 (III), 염화아연, 염화수은 (II) 등의 루이스산일 수 있고, 바람직하게는 무기산 또는 루이스산이고, 특히 바람직하게는 염화수소이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 15 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법 (예컨대 용매를 증류제거하는 방법) 에 따라 반응혼합물로부터 채취되는데, 특히 단리ㆍ정제하지 않고 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
반응 (a) (1) 의 제 2 단계는 제 1 단계에서 생성된 이미노에테르 화합물을 암모놀리시스시키는 반응이다. 이 반응은 통상 불활성 용매 중, 암모늄 이온의 존재하에 수행된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류; 물; 또는 알코올류와 물의 혼합용매일수 있고, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 물, 함수 메탄올 또는 함수 에탄올이고, 특히 바람직하게는 함수 메탄올 또는 함수 에탄올이다.
사용되는 암모늄 이온의 암모늄원으로는 예컨대 암모니아수, 염화암모늄, 탄산암모늄 또는 그들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 염화암모늄이다.
반응에 있어서의 pH 는 중성 내지 약염기성이고, 바람직하게는 암모니아수 및 염산을 사용하여 pH 7 내지 9 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 15 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거함으로써, 또는 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출한 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피에 의해 더 정제할 수 있다.
반응 (a) (2) 는 2 단계로 이루어지는 반응이다. 우선, 제 1 단계는 불활성 용매 중, 원하는 바에 따라 염기 존재하, 니트릴기를 히드록실아민과 반응시켜 아미드옥심화합물을 얻는 반응이다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 니트로메탄과 같은 니트로화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류; 또는 물일 수 있고, 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올 또는 에탄올) 이다.
사용되는 히드록실아민의 공급원으로는 히드록실아민의 수용액, 유기용매의 용액 또는 산과의 염을 들 수 있다.
사용되는 염기는 히드록실아민의 산과의 염을 사용하는 경우에, 그것을 중화시킬 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않지만 (또한, 히드록실아민의 용액을 직접 사용하는 경우에는 반드시 필요로 하는 것은 아니다.), 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속중탄산염류; 아세트산나트륨과 같은 알칼리금속아세트산염류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 (특히 탄산나트륨) 또는 알칼리금속알콕시드류 (특히 칼륨t-부톡시드) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 5 시간 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법 (예컨대, 용매를 증류제거하는 방법) 에 따라 반응혼합물로부터 채취되는데, 특히 단리ㆍ정제하지 않고 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
반응 (a) (2) 의 제 2 단계는 제 1 단계에서 생성된 아미드옥심 화합물을 가수소분해하는 반응이다.
통상, 가수소분해에 앞서, 수산기를 탈리성 기로 수식하는데, 간편하게 아세틸기가 상용된다. 아세틸화는 통상 아세트산 중, 무수아세트산을 사용하여 수행되지만, 필요에 따라 용매 중에서 수행할 수도 있다.
아세틸화에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 니트로메탄과 같은 니트로화합물류; 또는 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄) 또는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
아세틸화의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
아세틸화의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 5 시간 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법 (예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하는 방법) 에 따라 반응혼합물로부터 채취되는데, 특히 단리ㆍ정제하지 않고 다음의 반응에 사용할 수도 있다.
아미드옥심 화합물의 가수소분해 (수산기를 아세틸화한 경우에는 탈아세톡시화) 는 통상 반응용매를 변경하지 않고 계속하여 수행된다. 또한, 원하는 바에 따라 한번 용매를 증류제거하고, 얻어지는 잔사를 다시 불활성 용매에 용해시켜 수행할 수도 있다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 니트로메탄과 같은 니트로화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산류; 물; 또는 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올 또는 에탄올), 아세트산, 또는 그들의 혼합용매이다.
가수소분해에 있어서 사용되는 촉매는 통상의 접촉환원반응에 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 팔라듐흑, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 수산화팔라듐-탄소, 라니-니켈, 로듐-산화알루미늄, 팔라듐-황산바륨, 산화백금 또는 백금흑일 수 있고, 바람직하게는 팔라듐-탄소이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 5 시간 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 촉매를 여과하여 제거한 후, 용매를 증류제거하거나, 또는 반응종료후, 촉매를 여과하여 제거한 후, 반응액에 물을 첨가하여 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출한 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정,재침전 또는 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
필수 반응 (b) 인「보호된 아미노기의 보호기를 제거하는 반응」은 일반적으로 유기 합성 화학 기술에 있어서 주지의 방법에 따라 다음과 같이 실시된다.
아미노기의 보호기가 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 2-브로모-t-부톡시카르보닐기, 2,2-디브로모-t-부톡시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, (1-페닐)벤질옥시카르보닐기, 9-안트릴메틸옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기인 경우에는 불활성 용매 중 또는 수성 용매 중에서 산으로 처리함으로써 제거할 수 있다. 그리고, 그 때에 목적화합물을 염으로 하여 얻을 수도 있다.
사용되는 산은 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산일 수 있고, 바람직하게는 염산, 황산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올,프로판올, 2-프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류; 포름산 또는 아세트산과 같은 지방산류; 또는 물 또는 물과 상기 용매와의 혼합용매를 들 수 있지만, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 지방산류 또는 물과 상기 용매와의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄), 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 지방산류 (특히 아세트산), 알코올류 (특히 메탄올 또는 에탄올) 또는 물 또는 물과 상기 용매와의 혼합용매이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산에 따라 달라지지만, 통상 5 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 15 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응액 중에 석출된 목적화합물을 여과하여 취하거나, 필요에 따라 적절히 중화시켜 용매를 증류제거하고, 건조시키거나, 또는 반응액을 물에 붓거나, 필요에 따라 적절히 중화시켜 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시켜 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
아미노기의 보호기가 알카노일류, 아릴카르보닐류, 알콕시카르보닐류, 알케닐옥시카르보닐류, 아릴디카르보닐류, 아르알킬류 또는 아르알킬옥시카르보닐류인 경우에는 불활성 용매 중 또는 수성 용매 중에서 염기로 처리함으로써 제거할 수 있다.
사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속 수산화물류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 메틸메르캅탄나트륨 또는 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄알칼리금속염; 히드라진, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리금속수산화물류 (특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리금속알콕시드류 (특히 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 칼륨-t-부톡시드) 또는 유기염기류 (특히 히드라진 또는 메틸아민) 이다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류; 또는 상기 용매와의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 또는 물과 상기 용매와의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 알코올류 (특히 메탄올, 에탄올), 또는 상기 용매와의 혼합용매이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 염기에 따라 달라지지만, 통상－10 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 －5 ℃ 내지 10 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매 또는 사용되는 염기에 따라 달라지지만, 통상 5 분간 내지 20 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 3 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응액 중에 석출된 목적화합물을 여과하여 취하거나, 또는 필요에 따라 산으로 중화시킨 후, 용매를 증류제거하고, 또는 반응액에 물을 붓고, 수층의 pH 를 조정하여 생긴 석출물을 여과하여 취하거나, 또는 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
그리고, 아미노기의 보호기가 t-부톡시카르보닐기인 경우에는 특히 불활성 용매 중에서, 실릴화합물 또는 루이스산과 처리함으로써도 제거할 수 있다.
사용되는 실릴화합물로는 예컨대 트리메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴이오다이드 또는 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트를 들 수 있고, 사용되는 루이스산으로는 예컨대 염화알루미늄 등을 들 수 있다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화탄화수소류 : 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과같은 에테르류; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄 또는 클로로포름) 또는 니트릴류 (특히 아세토니트릴) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약, 또는 용매 등에 따라 달라지지만, 통상 －20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 용매 또는 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 용매를 증류제거하고, 반응액에 물을 붓고, 수층을 알칼리성으로 하여 석출물을 여과하여 취하거나, 또는 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
그리고, 아미노기의 보호기가 알릴옥시카르보닐기인 경우에는 특히 아르알킬기 등의 경우의 접촉환원반응에 의한 제거방법과 동일하게 제거할 수 있다. 즉 팔라듐, 및 트리페닐포스핀 또는 니켈테트라카르보닐을 사용하여 제거할 수 있다.
아미노기의 보호기가 아르알킬기 또는 C7-C11아르알킬옥시카르보닐기인 경우에는 통상 불활성 용매 중에서, 환원제와 접촉 (바람직하게는 촉매존재하에 접촉환원) 시킴으로써 제거하는 방법 또는 산화제를 사용하여 제거하는 방법을 들 수 있다.
접촉환원에 의한 보호기의 제거반응의 경우에 있어서, 사용되는 용매는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산 또는 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 아세트산에틸 또는 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 알코올류; 포름산 또는 아세트산과 같은 지방산류; 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 알코올류, 지방산류 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올 또는 에탄올), 지방산류 (특히 포름산 또는 아세트산) 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이다.
사용되는 촉매는 통상의 접촉환원반응에 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 팔라듐-탄소, 라니-니켈, 로듐-산화알루미늄 또는 팔라듐-황산바륨을 들 수 있는데, 바람직하게는 팔라듐-탄소 또는 라니-니켈이다.
압력은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 내지 10 기압으로 수행되고, 바람직하게는 1 기압이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 환원제 등에 따라 달라지지만, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매, 사용되는 환원제 또는 반응온도 등에 따라 달라지지만, 통상 15 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 촉매를 여과하여 제거한 후 용매를 증류제거하고, 반응액에 물을 붓고, 수층을 알칼리성으로 하여 석출물을 여과하여 취하거나, 또는 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
산화에 의한 제거에 사용되는 용매는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 아세톤과 같은 케톤류; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류; 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 케톤류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 에테르류, 아미드류, 술폭시드류 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 케톤류 (특히 아세톤), 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄), 니트릴류 (특히 아세토니트릴), 아미드류 (특히 헥사메틸포스포로트리아미드), 술폭시드류 (특히 디메틸술폭시드) 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이다.
사용되는 산화제는 예컨대 과황산칼륨, 과황산나트륨, 암모늄세륨나이트레이트 (CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 일 수 있고, 바람직하게는 CAN 또는 DDQ 이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산화제 등에 따라 달라지지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 화합물, 용매 또는 사용되는 산화제 등에 따라 달라지지만, 통상 15 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 산화제를 여과하여 제거한 후 용매를 증류제거하고, 반응액에 물을 붓고, 수층을 알칼리성으로 하여 석출물을 여과하여 취하거나, 또는 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
필수 반응 (c) 인「아미노기의 아세트이미도일화」는 원료화합물을 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 에틸아세트이미데이트 또는 에틸아세트이미데이트염산염 (바람직하게는 에틸아세트이미데이트염산염) 과 반응시킴으로써 달성된다.
반응 (c) 에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 니트로메탄과 같은 니트로화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 알코올류 (특히 에탄올) 이다.
반응 (c) 에서 사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속중탄산염류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 (탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 또는 유기염기류 (특히 트리에틸아민) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 5 시간 내지 15 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거함으로써, 또는 반응종료후, 반응액에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출한 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
원하는 반응 (d) 인「에스테르의 가수분해반응」은 일반적으로 유기 합성 화학 기술에 있어서 주지의 방법에 따라 원료화합물을 불활성 용매중 또는 염기 비존재하, 산 또는 염기 존재하, 가수분해함으로써 달성되는데, 산에 의한 가수분해가 보다 바람직하다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류 및 물의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 함수 메탄올 또는 함수 에탄올이다.
사용되는 산은 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산 등의 무기산; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산; 또는 푸말산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산 또는 말레산 등의 카르복실산염일 수 있고, 바람직하게는 무기산 (특히 염산) 이다.
사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류일 수 있고, 바람직하게는 수산화나트륨이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 산을 사용한 반응에서는 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃) 이고, 염기를 사용한 반응에서는 통상 －10 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 －5 ℃ 내지 10 ℃) 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 산을 사용한 반응에서는 통상 30 분간 내지 48 시간 (바람직하게는 3 시간 내지 10 시간) 이고, 염기를 사용한 반응에서는 통상 5 분간 내지 10 시간 (바람직하게는 10 분간 내지 3 시간) 이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거함으로써, 또는 반응종료후, 산 (예컨대 염산) 을 사용하여 반응액을 산성으로 하고, 석출되는 목적화합물을 여과하여 취하거나, 또는 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 그리고, 반응종료후, 수성 용매 중, 탄산가스를 통하게 하거나 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨을 첨가함으로써, 목적화합물의 탄산염을 얻을 수도 있다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
원하는 반응 (e) 인「보호된 수산기의 보호기를 제거하는 반응」은 예컨대 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W.Greene & P.G.M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc.] 에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다.
수산기의 보호기가 포르밀기, 아세틸기, 벤조일기, 테트라히드로피란-2-일기, 3-브로모테트라히드로피란-2-일기, 4-메톡시테트라히드로피란-4-일기, 테트라히드로티오피란-2-일기, 4-메톡시테트라히드로티오피란-4-일기, 테트라히드로푸란-2-일기, 테트라히드로티오푸란-2-일기, 메톡시메틸기, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 프로폭시메틸기, 이소프로폭시메틸기, 부톡시메틸기, t-부톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기, 비스(2-클로로에톡시)메틸기, 1-에톡시에틸기, 1-(이소프로폭시)에틸기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐기, 2-브로모-t-부톡시카르보닐기, 2,2-디브로모-t-부톡시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, (1-페닐)벤질옥시카르보닐기, 9-안트릴메틸옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기인 경우에는 불활성 용매 중 또는 수성 용매 중에서 산으로 처리함으로써 제거할 수 있다.
사용되는 산은 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산일 수 있고, 바람직하게는 염산, 황산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산이다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류; 포름산 또는 아세트산과 같은 지방산류; 또는 물 또는 물과 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 알코올류, 지방산류 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄), 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 에스테르류 (특히 아세트산에틸), 지방산류 (특히 아세트산) 또는 물 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산에 따라 달라지지만, 통상 5 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액을 적절히 중화시킨 후, 용매를 증류제거하고, 반응액에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출한 후, 목적화합물을 함유하는 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
수산기의 보호기가 알카노일류, 카르복시화알카노일류, 할로게노알카노일류, 알콕시알카노일류, 불포화 알카노일류, 아릴카르보닐류, 할로게노아릴카르보닐류, 알킬화아릴카르보닐류, 카르복시화아릴카르보닐류, 니트로화아릴카르보닐류, 알콕시카르보닐화아릴카르보닐류 또는 아릴화아릴카르보닐류인 경우에는 불활성 용매 중 또는 수성 용매 중에서 염기로 처리함으로써 제거할 수 있다.
사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속 탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 메틸메르캅탄나트륨 또는 에틸메르캅탄나트륨과 같은 메르캅탄알칼리금속류; 히드라진, 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리금속수산화물류 (특히 수산화나트륨 또는 수산화칼륨), 알칼리금속알콕시드류 (특히 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 또는 칼륨-t-부톡시드) 또는 유기염기류 (특히 히드라진 또는 메틸아민) 이다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류, 또는 물과 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 알코올류, 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란 또는 디옥산), 알코올류 (특히 메탄올, 에탄올), 또는 물과 상기 용매의 혼합용매이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 염기에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매 또는 사용되는 염기에 따라 달라지지만, 통상 50 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하고, 반응액에 물을 따른 후, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
수산기의 보호기가 아르알킬기 또는 아르알킬옥시카르보닐기인 경우에는 통상 불활성 용매 중에서, 환원제와 접촉 (바람직하게는 촉매존재하에 접촉환원) 시킴으로써 제거하는 방법 또는 산화제를 사용하여 제거하는 방법이 바람직하다.
접촉환원에 의한 보호기의 제거반응의 경우에 있어서, 사용되는 용매는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산 또는 시클로헥산과 같은 지방족 탄화수소류; 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; 아세트산에틸 또는 아세트산프로필과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올과 같은 알코올류; 포름산 또는 아세트산과 같은 지방산류; 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류, 알코올류, 지방산류 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올 또는 에탄올), 지방산류 (특히 포름산 또는 아세트산), 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이다.
사용되는 촉매는 통상의 접촉환원반응에 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 팔라듐-탄소, 라니-니켈, 로듐-산화알루미늄 또는 팔라듐-황산바륨일 수 있고, 바람직하게는 팔라듐-탄소 또는 라니-니켈이다.
압력은 특별히 한정되지 않지만, 통상 1 내지 10 기압으로 수행되고, 바람직하게는 1 기압이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 환원제 등에 따라 달라지지만, 통상 0 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매, 사용되는 환원제 또는 반응온도 등에 따라 달라지지만, 통상 15 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 촉매를 여과하여 제거한 후 용매를 증류제거하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 수세한 후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피등으로 더 정제할 수 있다.
산화에 의한 제거에 사용되는 용매는 본 반응에 관여하지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 아세톤과 같은 케톤류; 디클로로메탄, 클로로포름 또는 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소류; 아세토니트릴과 같은 니트릴류; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류; N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류; 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 케톤류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 에테르류, 아미드류, 술폭시드류 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 케톤류 (특히 아세톤), 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄), 니트릴류 (특히 아세토니트릴), 아미드류 (특히 헥사메틸포스포로트리아미드), 술폭시드류 (특히 디메틸술폭시드) 또는 이들 유기용매와 물의 혼합용매이다.
사용되는 산화제는 예컨대 과황산칼륨, 과황산나트륨, 암모늄세륨니트레이트 (CAN) 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (DDQ) 일 수 있고, 바람직하게는 CAN 또는 DDQ 이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산화제 등에 따라 달라지지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 화합물, 용매 또는 사용되는 산화제 등에 따라 달라지지만, 통상 15 분 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대, 산화제를 여과하여 제거한 후 용매를 증류제거하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 목적화합물을 함유하는 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
수산기의 보호기가 실릴류인 경우에는 통상 불활성 용매 중에서, 불소음이온을 생성하는 화합물과 반응시킴으로써 제거하는 방법이 바람직하다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 또는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (바람직하게는 테트라히드로푸란) 이다.
사용되는 불소음이온을 생성하는 화합물은 예컨대 불화테트라부틸암모늄, 불화수소산, 불화수소산-피리딘 또는 불화칼륨일 수 있고, 바람직하게는 불화테트라부틸암모늄이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －50 ℃ 내지 100℃ 이고, 바람직하게는 －10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 5 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 1 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출한 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
B 법은 A 법에 있어서의 중간체 화합물인 화학식 (Va), (Vb), (Vc) 또는 (Vd) 를 갖는 화합물을 별도로 제조하는 방법이다.
제 B1 공정은 화합물 (V) 에 있어서 R3이 수소원자인 화학식 (Va) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로서, 화학식 (VI) 을 갖는 화합물을,
(1) 불활성 용매 중, 분자체 (바람직하게는 분말 분자체 5A) 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 존재하), 화학식 (IVa) 을 갖는 화합물과 축합시킨 후,
(2) 얻어진 중간체 화합물을 불활성 용매 중, 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 달성된다.
제 B1 (1) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류 또는 방향족 탄화수소류이고, 더욱 바람직하게는 에테르류 또는 방향족 탄화수소류이고, 보다 더 바람직하게는 방향족 탄화수소류 (특히 벤젠 또는 톨루엔) 이다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산에 따라 달라지지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산에 따라 달라지지만, 통상 5 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하고, 반응액에 물을 따른 후, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출액을 수세한 후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다. 그리고, 본 공정에 의해 얻어지는 중간체 화합물은 특별히 정제하지 않고 다음의 공정에 사용할 수도 있다.
제 B1 (2) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올류; 또는 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 알코올류 또는 그들의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올 또는 에탄올) 이다.
사용되는 환원제는 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄 등과 같은 수소화알루미늄화합물, 수소화붕소나트륨 또는 디보란 등일 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨이다. 그리고, 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우, 염화세륨을 촉매로서 사용할 수 있다.
반응온도는 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산에 따라 달라지지만, 통상 -50 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 30 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 용매 또는 사용되는 산에 따라 달라지지만, 통상 5 분 내지 20 시간이고, 바람직하게는 10 분 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하거나, 반응액을 얼음물에 따른 후, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출하고, 추출액을 수세한 후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 B2 공정은 화합물 (V) 에 있어서, R3이 C1-C6알킬기; 보호된 수산기 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬기; 하기 화학식을 갖는 기:
[화학식 II]
(상기 식에서, R7, m 및 n 은 전술한 것과 동일한 의미이다); C7-C15아르알킬기; C1-C6알킬술포닐기; 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬술포닐기인 화학식 (Vb) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (Va) 를 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 화학식 (VII)를 갖는 화합물과 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 니트로메탄과 같은 니트로 화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄), 에테르류 (디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 또는 아미드류 (특히 N,N-디메틸포름아미드) 이다.
사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속 수산화물류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리금속 중탄산염류 (특히 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨), 또는 알칼리금속수소화물류 (특히 수소화리튬 또는 수소화나트륨) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 B3 공정은 화합물 (V) 에 있어서, R3이 C1-C6알킬기 또는 C7-C15아르알킬기인 화학식 (Vc) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (Va) 를 불활성용매 중, 아세트산 및 시안화 3수소화 붕소나트륨 및 수소화트리아세톡시붕소나트륨 존재하, 화학식 (VIII) 을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류; 또는 상기 유기용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄), 알코올류 (메탄올 또는 에탄올) 또는 그들의 혼합용매 (특히 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합용매) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 B4 공정은 화합물 (V) 에 있어서 R3이 C1-C6알카노일기 또는 보호된 수산기로 치환된 C2-C6알카노일기인 화학식 (Vd) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (Va) 를
(1) 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 화학식 (IX) 또는 (X) 을 갖는 화합물과 반응시킨 후,
원하는 바에 따라,
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물의 수산기의 보호기를 제거함으로써 달성된다.
제 B4 (1) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 니트로메탄과 같은 니트로 화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄) 또는 에테르류 (디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류; 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨), 알칼리금속 중탄산염류 (특히 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨) 또는 유기염기류 (특히 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 1 시간 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 B4 (2) 공정에서, 수산기의 보호기의 제거에 대해서는 제 A2 공정의 반응 (e) 와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
C 법은 A 법에 있어서의 중간체 화합물인 화합물 (V) 를 별도로 제조하는 방법이다.
제 C1 공정은 화합물 (V) 를 제조하는 공정으로, 화학식 (XI) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 중, 팔라듐촉매 및 포스핀류 존재하, 화합물 (IV) 와 축합시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 또는 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
사용되는 팔라듐촉매는 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐클로로포름 착물, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 아세트산팔라듐 또는 파이알릴팔라듐클로라이드 2량체일 수 있고, 바람직하게는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐클로로포름 착물이다.
사용되는 포스핀류는 예컨대 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리펜틸포스핀 또는 트리헥실포스핀 등의 트리 C1-C6알킬포스핀; 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀 등의 트리 C6-C10아릴포스핀; 또는 톨릴디페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리메시틸포스핀, 트리부틸페닐포스핀 또는 트리-6-에틸-2-나프틸포스핀 등의 C1-C4알킬을 치환기로 가질 수도 있는 트리 C6-C10아릴포스핀일 수 있고, 바람직하게는 트리 C1-C6알킬포스핀류 (특히 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀 또는 트리부틸포스핀), 또는 트리 C6-C10아릴포스핀 (특히 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀) 이고, 더욱 바람직하게는 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀이고, 특히 바람직하게는 트리페닐포스핀이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
D 법은 A 법에 있어서의 중간체 화합물인 화합물 (V) 를 별도로 제조하는 방법이다.
제 D1 공정은 화학식 (XIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (III) 을 불활성 용매 중, 포스핀류 및 아조화합물 존재하, 화학식 (XII) 를 갖는 화합물과 축합시킴으로써 달성되고, 제 A1 공정과 동일한 조건하에서 수행된다.
제 D2 공정은 화학식 (XIV) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XIII) 의 수산기의 보호기를 제거함으로써 달성되고, 제 A2 공정의 반응 (e) 과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
제 D3 공정은 화합물 (V) 를 제조하는 공정으로, 화합물 (XIV) 을 불활성 용매중, 포스핀류 및 아조화합물 존재하, 화학식 (XV) 를 갖는 화합물을 축합시킴으로써 달성되고, 제 A1 공정과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
본 발명의 원료화합물인 화합물 (III), (IV), (IVa), (VI), (XI) 또는 (XII)는 예컨대 다음과 같은 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
(상기에서, R1, R2, R3, R3a, R3b, R3c, R3d, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 X 는 상기에서 정의된 것과 동일한 의미를 나타내고,
R2a 는 수소원자를 나타내고,
R5a 는 카르복실기를 나타내고,
R5b 는 (C1-C6알콕시)카르보닐기를 나타내고,
R5c 는 카르바모일기, (C1-C6알킬)카르바모일기, 또는 디(C1-C6알킬)카르바모일기를 나타내며,
Z 는 수산기 또는 이탈기를 나타낸다).
상기에서, R5b 의 정의에서의 「(C1-C6알콕시)카르보닐기」, 및 R5c 의 정의에서의 「(C1-C6알킬)카르바모일기」및「디(C1-C6알킬)카르바모일기」는, 각각 R5에서 정의된 바와 동일한 의미를나타낸다.
Z 의 정의에서 「이탈기」는, 일반적으로 친핵성 기로서 이탈가능한 한 특별히 한정되지 않으며, 예컨대 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자와 같은 할로겐 원자; 메탄술포닐옥시기; 에탄술포닐옥시기, 프로판술포닐옥시기 또는 부탄술포닐옥시기와 같은 C1-C4알칸 술포닐옥시기; 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 2,2,2-트리클로로에탄술포닐옥시, 3,3,3-트리브로모프로판술포닐옥시 또는 4,4,4-트리플루오로부탄술포닐옥시기와 같은 할로게노 C1-C4알칸술포닐옥시기; 또는 벤젠술포닐옥시기, α-나프틸술포닐옥시기, β-나프틸술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 4-t-부틸벤젠술포닐옥시기, 메시틸렌술포닐옥시기 또는 6-에틸-α-나프틸술포닐옥시기와 같은 C1-C4알킬을 1 내지 3 개 가질 수도 있는 C6-C10아릴술포닐옥시기일 수 있고, 바람직하게는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 2,2,2-트리클로로에탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기 또는 메시틸렌술포닐옥시기이고, 더욱 바람직하게는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 또는 메시틸렌술포닐옥시기이고, 보다 더 바람직하게는 할로겐원자이고, 특히 바람직하게는 불소원자 또는 염소원자이다.
E 법은 화합물 (VI), (III) 또는 (XI) 을 제조하는 방법이다.
제 E1 공정은 화합물 (VI) 을 제조하는 공정으로, 화학식 (XVI) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 중, 화학식 (XVII) 을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 또는 아세토니트릴, 프로피오니트릴 또는 부티로니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류 (특히 벤젠 또는 톨루엔) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 30 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 E2 공정은 화합물 (III) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (VI) 을 불활성 용매 중, 환원제 존재하, 환원시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류; 또는 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 환원제가 수소화알루미늄류 또는 디보란인 경우에는 지방족 탄화수소류 (특히 헥산 또는 시클로헥산), 방향족 탄화수소류 (특히 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌) 또는 에테르류 (특히 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산) 이고, 환원제가 수소화붕소나트륨인 경우에는 알코올류 (특히 메탄올 또는 에탄올) 또는 할로겐화 탄화수소류 및 알코을류의 혼합용매 (특히 디클로로메탄 또는 에탄올의 혼합용매) 이다.
사용되는 환원제는 수소화리튬알루미늄 또는 수소화디이소부틸알루미늄 등과 같은 수소화알루미늄화합물, 수소화붕소나트륨 또는 디보란 등일 수 있고, 바람직하게는 수소화붕소나트륨이다. 또한, 환원제로서 수소화붕소나트륨을 사용하는 경우, 염화세륨을 촉매로서 사용할 수 있다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －78 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하고, 얻어지는 잔사에 물을 첨가한 후, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 E3 공정은 화합물 (XI) 을 제조하는 공정으로, 화합물 (III) 을 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 화학식 (XVIII) 을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 니트로메탄과 같은 니트로화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄) 또는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸포르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 유기아민류 (특히 트리에틸아민 또는 피리딘) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －50 ℃ 내지 80 ℃ 이고, 바람직하게는 －20 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
G 법은 화합물 (III) 에 있어서, R2가 수소원자인 화학식 (IIIa) 를 갖는 화합물을 별도로 제조하는 방법이다.
제 G1 공정은 화학식 (XXIV) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화학식 (XXII) 를 갖는 화합물을
(1) 불활성 용매 중 또는 용매 비존재하 (바람직하게는 용매 비존재하), 카테콜보란과 반응시킨 후,
(2) 얻어진 중간체 화합물을 불활성 용매 중, 팔라듐촉매 및 염기 존재하, 화학식 (XXIII) 을 갖는 화합물과 반응시킴으로써 달성된다.
제 G1 (1) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 또는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 지방족 탄화수소류 (특히 헥산 또는 석유에테르) 또는 방향족 탄화수소류 (특히 톨루엔) 이다.
제 G1 (1) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 30 ℃ 내지 80 ℃ 이다.
제 G1 (1) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 제 G1 (1) 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 또한 특별히 정제하지 않고 다음의 공정에 사용할 수도 있다.
제 G1 (2) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류; 또는 상기 유기용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 방향족 탄화수소류 (특히 톨루엔) 이다.
제 G1 (2) 공정에서 사용되는 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐비스(트리페닐포스핀)착물, 염화팔라듐비스(디페닐포스피노페로센) 착물 또는 아세트산팔라듐비스(트리페닐포스핀) 등의 팔라듐포스핀 착물; 또는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐클로로포름 착물, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 아세트산팔라듐 또는 파이알릴팔라듐클로라이드 2량체일 수 있고, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐비스(트리페닐포스핀) 착물 또는 염화팔라듐비스(디페닐포스피노페로센) 착물이고, 더욱 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐이다.
제 G1 (2) 공정에서 사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속알콕시드류 (특히 나트륨에톡시드) 이다.
제 G1 (2) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 120 ℃ 이다.
제 G1 (2) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 제 G1 (2) 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
제 G2 공정은 화합물 (IIIa) 를 제조하는 공정으로, 화합물 (XXIV) 의 수산기의 보호기를 제거함으로써 달성되고, 제 A2 공정의 반응 (e) 와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
H 법은 화학식 (IVa), (IVb), (IVc) 또는 (IVd) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 H1 공정은 화학식 (XXVI) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화학식 (XXV) 를 갖는 화합물에 있어서 Z 가 이탈기를 나타내는 경우,
(1) 화합물 (XXV) 를 불활성 용매 중, 염기 존재하, 화합물 (XV) 와 반응시키거나,
또는 화합물 (XXV) 에 있어서, Z 가 수산기를 나타내는 경우,
(2) 화합물 (XXV) 을 불활성 용매 중에서, 포스핀류와 아조화합물의 존재하, 화합물 (XV) 와 탈수축합시킴으로써 달성된다.
제 H1 (1) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 니트로메탄과 같은 니트로화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 아미드류 (특히 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드) 이다.
제 H1 (1) 공정에서 사용되는 염기는, 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 아세트산나트륨과 같은 알칼리금속아세트산염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기염기류; 메틸리튬, 에틸리튬 또는 부틸리튬과 같은 알킬리튬류; 또는 리튬디이소프로필아미드 또는 리튬디시클로헥실아미드와 같은 리튬알킬아미드류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속수소화물류 (특히 수소화리튬 또는 수소화나트륨), 금속알콕시드류 (특히 나트륨메톡시드) 또는 알킬리튬류 (특히 부틸리튬) 이다.
제 H1 (1) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 －5 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
제 H1 (1) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 5 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 12 시간이다.
반응종료후, 제 H1 (1) 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액에 물을 첨가한 후, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 H1 (2) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헥산, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 또는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄) 또는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
제 H1 (2) 공정에서 사용되는 포스핀류는 예컨대 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀, 트리부틸포스핀, 트리펜틸포스핀 또는 트리헥실포스핀 등의 트리 C1-C6알킬포스핀; 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀 등의 트리 C6-C10아릴포스핀; 또는 톨릴디페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리메시틸포스핀, 트리부틸페닐포스핀 또는 트리-6-에틸-2-나프틸포스핀 등의 C1-C4알킬을 치환기로서 가질 수도 있는 C6-C10아릴포스핀일 수 있고, 바람직하게는 C1-C6알킬포스핀류 (특히 트리메틸포스핀, 트리에틸포스핀, 트리프로필포스핀 또는 트리부틸포스핀) 또는 트리 C6-C10아릴포스핀 (특히 트리페닐포스핀, 트리인데닐포스핀 또는 트리나프틸포스핀) 이고, 더욱 바람직하게는 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀이다.
제 H1 (2) 공정에서 사용되는 아조화합물은 예컨대 아조디카르보닐디피페리딘, 아조디카르복실산디메틸, 아조디카르복실산디에틸, 아조디카르복실산디프로필 또는 아조디카르복실산디부틸과 같은 아조디카르복실산디-C1-C4알킬일 수 있고, 바람직하게는 아조디카르복실산디메틸 또는 아조디카르복실산디에틸이다.
제 H1 (2) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 －10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
제 H1 (2) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 15 분 내지 48 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
반응종료후, 제 H1 (2) 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 불용물이 존재하는 경우에는 그것을 여과하여 제거하고, 용제를 증류제거하는 것, 또는 용제를 증류제거한 잔사에 물을 붓고, 물과혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출한 후, 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용제를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 H2 공정은 화합물 (IVa) 를 제조하는 공정으로, 화합물 (XXVI) 를,
(1) 불활성 용매 중, 1 기압 내지 5 기압의 수소분위기하 (바람직하게는 1 기압), 접촉환원촉매를 사용하여 환원시키거나, 또는
(2) 금속분 존재하, 아세트산 중에서 교반하는 등에 의해, 통상 유기화학적으로 기지의 니트로기의 아미노기로의 환원법을 적용함으로써 달성된다.
접촉환원에 있어서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류; 또는 그들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올) 또는 에테르류 및 알코올류의 혼합용매 (특히 테트라히드로푸란 및 메탄올 또는 에탄올의 혼합용매) 이다.
사용되는 접촉환원촉매는 통상의 접촉환원반응에 사용되는 것이라면 특별히한정되지 않지만, 예컨대 팔라듐흑, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 수산화팔라듐-탄소, 라니-니켈, 로듐-산화알루미늄, 팔라듐-황산바륨, 산화백금 또는 백금흑일 수 있고, 바람직하게는 팔라듐-탄소이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 6 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 촉매를 여과하여 제거한 후, 여과액을 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
또한 금속분을 사용한 환원에 있어서 사용되는 용매는 아세트산, 염산수, 물, 알코올 또는 물에 용해하는 유기용매와의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 아세트산이다.
사용되는 금속분은 예컨대 아연분, 주석분 또는 철분일 수 있고, 바람직하게는 아연분 또는 주석분이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 3 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 불용물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
제 H3 공정은 화학식 (IVb) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (IVa) 를 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 화합물 (VII) 과 반응시킴으로써 달성되고, 제 B2 공정과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
제 H4 공정은 화학식 (IVc) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (IVa) 을 불활성 용매 중, 아세트산 및 시안화 3수소화 붕소나트륨 존재하, 화합물 (VIII) 과 반응시킴으로써 달성되고, 제 B3 공정과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
제 H5 공정은 화학식 (IVd) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (IVa) 을,
(1) 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 화합물 (IX) 또는 (X) 과 반응시킨 후,
원하는 바에 따라,
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물의 수산기의 보호기를 제거함으로써 달성되고, 각각 제 B4 (1) 공정 또는 제 A2 공정의 반응 (e) 와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
J 법은 화학식 (XIIa), (XIIb), (XIIc) 또는 (XIId) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 J1 공정은 화학식 (XXVII) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXV) 에 있어서, Z 가 수산기인 화학식 (XXVa) 를 갖는 화합물을,
(1) 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 화학식 R12-Za 를 갖는 화합물 (식에서, R12는 전술한 것과 동일한 의미이고, Za 는 이탈기를 나타내는 것 이외에는 Z 와 동일한 의미이다.) 또는 화학식 R12a-O-R12a 를 갖는 화합물 (식에서, R12a 는 아실기를 나타내는 것 이외에는 R12와 동일한 의미이다.) 과 반응시키거나,
(2) 불활성 용매 중, 축합제 및 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 화학식 R12a-OH 를 갖는 화합물 (식에서, R12a 는 상기와 동일한 의미이다.) 과 반응시키거나,
(3) 불활성 용매 중, 염화인산디에틸과 같은 할로겐화인산디알킬에스테르류 및 염기 존재하, 화학식 R12a-OH 를 갖는 화합물 (R12a 는 상기와 동일한 의미이다.) 과 반응시키거나, 또는
(4) 불활성 용매 중, 산 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 산 존재하), 디히드로푸란 또는 디히드로피란류와 반응시킴으로써 달성된다.
제 J1 (1) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 니트로메탄과 같은 니트로화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄), 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 또는 아미드류 (특히 N,N-디메틸포름아미드) 이다.
제 J1 (1) 공정에서 사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘,N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속수소화물 (특히 수소화나트륨), 알칼리금속알콕시드류 (특히 칼륨t-부톡시드) 또는 유기아민류 (특히 트리에틸아민 또는 피리딘) 이다.
그리고, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 4-피롤리디노피리딘은 다른 염기와 조합하여, 촉매량을 사용할 수도 있고, 또는 반응을 효과적으로 수행하기 위해, 벤질트리에틸암모늄클로라이드, 테트라부틸암모늄클로라이드와 같은 제 4 급 암모늄염류, 디벤조-18-크라운-6 과 같은 크라운에테르류 등을 첨가할 수도 있다.
제 J1 (1) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
제 J1 (1) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
화학식 R12-Za 를 갖는 화합물의 구체예로는 예컨대 아세틸클로라이드, 프로피오닐클로라이드, 부티릴브로미드, 발레릴클로라이드, 헥사노일클로라이드, 메톡시카르보닐클로라이드, 메톡시카르보닐브로미드, 에톡시카르보닐클로라이드, 프로폭시카르보닐클로라이드, 부톡시카르보닐클로라이드, 헥실옥시카르보닐클로라이드, 벤조일클로라이드, 벤조일브로미드 또는 나프토일클로라이드와 같은 아실할라이드류; t-부틸디메틸실릴클로라이드, 트리메틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴클로라이드, 트리에틸실릴브로미드, 트리이소프로필실릴클로라이드, 디메틸이소프로필실릴클로라이드, 디에틸이소프로필실릴클로라이드, t-부틸디페닐실릴클로라이드, 디페닐메틸실릴클로라이드, 트리페닐실릴클로라이드와 같은 실릴할라이드류 또는 대응하는 실릴트리플루오로메탄술포네이트류; 벤질클로라이드, 벤질브로미드와 같은 아르알킬할라이드류; 또는 메톡시메틸클로라이드, 에톡시메틸클로라이드, 피발로일옥시메틸클로라이드, 에톡시카르보닐옥시메틸클로라이드와 같은 알킬할라이드류를 들 수 있고, 바람직하게는 알킬할라이드류 (특히 메톡시메틸클로라이드) 이다.
화학식 R12a-O-R12a 를 갖는 화합물의 구체예로는 예컨대 무수아세트산, 무수프로피온산, 무수발레릴산, 무수헥산 등과 같은 지방족 카르복실산무수물을 들 수 있고, 또한 포름산과 아세트산과 같은 혼합산무수물을 사용할 수도 있다.
제 J1 (2) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류; 니트로메탄과 같은 니트로화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 또는 아미드류 (특히 N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논) 이다.
제 J1 (2) 공정에서 사용되는 축합제는 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 1-메틸-2-클로로-피리디늄요오디드-트리에틸아민일 수 있고, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드이다.
제 J1 (2) 공정에서 사용되는 염기는 제 J1 (1) 공정에서 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있다.
제 J1 (2) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
제 J1 (2) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
제 J1 (3) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤류;포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 니트로메탄과 같은 니트로화합물류; 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
제 J1 (3) 공정에서 사용되는 염기는 제 J1 (1) 공정에서 사용되는 것과 동일한 것을 들 수 있다.
제 J1 (3) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
제 J1 (3) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
제 J1 (4) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 포름산에틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산부틸 또는 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 니트로메탄과 같은 니트로화합물류; 또는 아세토니트릴 또는 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄) 또는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
제 J1 (4) 공정에서 사용되는 산은 예컨대 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산 등의 무기산; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산; 또는 아세트산, 프로피온산, 푸말산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산 또는 벤조산 등의 카르복실산일 수 있고, 바람직하게는 술폰산 (특히 p-톨루엔술폰산) 이다.
제 J1 (4) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
제 J1 (4) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 12 시간이다.
반응종료후, 제 J1 공정의 각 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
제 J2 공정은 화합물 (XIIa) 를 제조하는 공정으로, 화합물 (XXVII) 을,
(1) 불활성 용매 중, 1 기압 내지 5 기압의 수소분위기하 (바람직하게는 1 기압), 접촉환원촉매를 사용하여 환원하거나, 또는
(2) 금속분 존재하, 아세트산 중에서 교반하는 등에 의해, 통상 유기화학적으로 기지의 니트릴기의 아미노기로의 환원법을 적용함으로써 달성되고, 제 H2 공정과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
제 J3 공정은 화학식 (XIIb) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XIIa) 를 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 화합물 (VII) 을 반응시킴으로써 달성되고, 제 B2 공정과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
제 J4 공정은 화학식 (XIIc) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XIIa) 를 불활성 용매 중, 아세트산 및 시안화 3수소화 붕소나트륨 존재하, 화합물 (VIII) 과 반응시킴으로써 달성되고, 제 B3 공정과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
제 J5 공정은 화학식 (XIId) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XIIa) 를,
(1) 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 화합물 (IX) 또는 (X) 과 반응시킨 후,
원하는 바에 따라,
(2) 상기 (1) 에서 얻어진 화합물의 수산기의 보호기를 제거함으로써 달성되고, 각각 제 B4 (1) 공정 또는 제 A2 공정의 반응 (e) 와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
K 법은 화학식 (XXVc) 또는 (XXVd) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 K1 공정은 화합물 (XXVc) 를 제조하는 공정으로, 화합물 (XXVb) 를,
(1) 불활성 용매 중, 에스테르화제 존재하, 알코올과 반응시키거나,
(2) 불활성 용매 중, 활성 에스테르화제와 반응시켜 활성 에스테르를 제조한 후, 불활성 용매 중, 알코올과 반응시키거나,
(3) 불활성 용매 중, 할로겐화제와 반응시켜 산할라이드를 제조한 후, 불활성 용매 중, 알코올과 반응시키거나, 또는
(4) 불활성 용매 중 또는 용매 비존재하 (바람직하게는 용매 비존재하), 산 존재하, 알코올과 반응시킴으로써 달성된다.
제 K1 (1) 공정에서 사용되는 에스테르화제는 일반적으로 유기 합성 화학 기술에 있어서 통상적으로 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 디아조알칸 또는 트리알킬실릴디아조알칸일 수 있고, 바람직하게는 디아조메탄, 디아조에탄, 디아조프로판, 디아조부탄, 디아조펜탄 또는 디아조헥산과 같은 C1-C6디아조알칸 또는 트리메틸실릴디아조메탄이고, 더욱 바람직하게는 C1-C4디아조알칸 또는 트리메틸실릴디아조메탄이고, 특히 바람직하게는 디아조메탄이다.
디아조 C1-C6알칸을 사용한 반응에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류; 또는 상기 용매의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, 에스테르류 또는 상기 용매의 혼합용매이고, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 디에틸에테르), 에스테르류 (특히 아세트산에틸) 또는 상기 용매의 혼합용매이다.
트리메틸실릴디아조메탄을 사용한 반응에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 펜타놀 또는 헥사놀과 같은 알코올류; 또는 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 및 아세트산메틸 또는 아세트산에틸과 같은 에스테르류로 이루어지는 군에서 선택되는 용매와 상기 알코올류의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 알코올류 (특히 메탄올) 또는 방향족 탄화수소류 (특히 벤젠) 및 알코올류 (특히 메탄올) 와의 혼합용매이다.
제 K1 (1) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
제 K1 (1) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 15 분 내지 2 시간이다.
반응종료후, 제 K1 (1) 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 K1 (2) 공정에서 사용되는 활성 에스테르화제는 일반적으로 유기 합성 화학 기술에 있어서 통상적으로 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 클로로포름산에틸, N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시화합물 또는 디피리딜디술피드와 같은 디술피드화합물일 수 있고, 활성 에스테르화반응은 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀과 같은 축합제의 존재하에 바람직하게 수행된다.
제 K1 (2) 공정의 양 반응에 있어서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 또는 아미드류 (특히 N,N-디메틸포름아미드) 이다.
제 K1 (2) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 활성 에스테르화반응에서는 －70 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는 －10 ℃ 내지 100 ℃) 이고, 활성 에스테르화합물과 알코올의 반응에서는 －20 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
제 K1 (2) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 양 반응 모두 통상 30 분 내지 80 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 48 시간) 이다.
반응종료후, 제 K1 (2) 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하는 것, 또는 용매를 증류제거한 잔사에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (에컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출된 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 K1 (3) 공정에서 사용되는 할로겐화제는 일반적으로 유기 합성 화학 기술에 있어서 통상적으로 사용되는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 옥살릴클로라이드, 티오닐클로라이드, 옥시염화인 또는 오염화인이다.
제 K1 (3) 공정의 양 반응에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 또는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
제 K1 (3) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 산할라이드화반응에서는 －70 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는 －10 ℃ 내지 100 ℃) 이고, 산할라이드와 알코올의 반응에서는 －20 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
제 K1 (3) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 양 반응 모두 통상 30 분 내지 80 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 48 시간) 이다.
반응종료후, 제 K1 (3) 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하는 것, 또는 용매를 증류제거한 잔사에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (에컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출된 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 K1 (4) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
제 K1 (4) 공정에서 사용되는 산은 예컨대 불화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산 등의 무기산; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산; 또는 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 푸말산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 말레산 또는 벤조산 등의 카르복실산일 수 있고, 바람직하게는 무기산 (특히 염산 또는 황산) 이다.
제 K1 (4) 공정의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는 30 ℃ 내지 100 ℃) 이다.
제 K1 (4) 공정의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 30 분 내지 80 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 48 시간) 이다.
반응종료후, 제 K1 (4) 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하는 것, 또는 용매를 증류제거한 잔사에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (에컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출된 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 K2 공정은 화합물 (XXVd) 를 제조하는 공정으로, 화합물 (XXVc) 를 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 암모니아류, C1-C6알킬아민 또는 디(C1-C6알킬)아민과 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올 또는 이소부탄올과 같은 알코올류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드 또는 헥사메틸아인산트리아미드와 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류이고, 더욱 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류일 수 있고, 바람직하게는 알칼리금속탄산염류 (특히 탄산나트륨 또는 탄산칼륨) 이다.
사용되는 암모니아류는 예컨대 암모니아가스 또는 암모니아수일 수 있고, 바람직하게는 암모니아수이다.
사용되는 C1-C6알킬아민은 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 이소부틸아민, s-부틸아민, t-부틸아민, 펜틸아민 또는 헥실아민이다.
사용되는 디(C1-C6알킬)아민은 예컨대 N,N-디메틸아민, N-에틸-N-메틸아민, N,N-디에틸아민, N,N-디프로필아민, N,N-디이소프로필아민, N,N-디부틸아민, N,N-디이소부틸아민, N,N-디-s-부틸아민, N,N-디-t-부틸아민, N,N-디펜틸아민 또는 N,N-디헥실아민이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분 내지 3 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하는 것, 또는 용매를 증류제거한 잔사에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (에컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출된 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 K3 공정은 화합물 (XXVd) 를 별도로 제조하는 공정으로, 유기 합성 화학에서 주지의 방법에 의해 수행되고, 예컨대 화합물 (XXVb) 를 펩티드합성법에 있어서의 일반적인 방법 [예컨대 아지드법, 활성 에스테르법, 혼합산무수물법 또는 축합법 (바람직하게는 혼합산무수물법)]에 따라 불활성 용매 중, 암모니아류, C1-C6알킬아민 또는 디(C1-C6알킬)아민과 반응시킴으로써 달성된다.
상기 방법에서 아지드법은 불활성 용매 중, (예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류이고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드), 히드라진과, －10 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 에서 반응시킴으로써 얻어지는 히드라지드를 아질산화합물과 반응시켜 아지드화합물로 변환시킨 후, 암모니아류, C1-C6알킬아민 또는 디(C1-C6알킬)아민으로 처리함으로써 수행된다.
사용되는 아질산화합물은 예컨대 아질산나트륨과 같은 알칼리금속아질산염 또는 아질산이소아밀과 같은 아질산알킬이다.
반응은 바람직하게는 불활성 용매 중에서 수행되고, 사용되는 용매는 예컨대 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류; 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 피롤리돈류일 수 있고, 바람직하게는 아미드류 (특히 N,N-디메틸포름아미드) 이다.
또한, 본 반응의 2 개의 공정 [아지드화 및 암모니아류, C1-C6알킬아민 또는 디(C1-C6알킬)아민과의 반응] 은 통상 하나의 반응액중에서 수행된다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 아지드화의 공정은 －70 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 －50 ℃ 내지 0 ℃) 이고, 암모니아류 등과의 반응은 －70 ℃ 내지 50 ℃ (바람직하게는 －10 ℃ 내지 10 ℃) 이다.
반응에 요하는 시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 아지드화의 공정은 5 분 내지 3 시간 (바람직하게는 10 분 내지 1 시간) 이고, 암모니아류 등과의 반응은 5 시간 내지 7 일간 (바람직하게는 10 시간 내지 5 일간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하는 것, 또는 용매를 증류제거한 잔사에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출된 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
활성 에스테르법은 불활성 용매 중, 활성 에스테르화제와 반응시켜 활성 에스테르를 제조한 후, 불활성 용매 중, 암모니아류, C1-C6알킬아민 또는 디(C1-C6알킬)아민과 반응시킴으로써 수행된다.
양 반응에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류; 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 또는 아미드류 (특히 N,N-디메틸포름아미드) 이다.
사용되는 활성 에스테르화제는 예컨대 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시화합물 또는 디피리딜디술피드와 같은 디술피드화합물일 수 있고, 활성 에스테르화 반응은 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀과 같은 축합제의 존재하에 바람직하게 수행된다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 활성에스테르화 반응에서는 －70 ℃ 내지 150 ℃ (바람직하게는 －10 ℃ 내지 100 ℃) 이고, 활성 에스테르화합물과 암모니아류 등과의 반응에서는 －20 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
반응에 요하는 시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 양 반응 모두 통상 30 분 내지 80 시간 (바람직하게는 1 시간 내지 48 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하는 것, 또는 용매를 증류제거한 잔사에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출된 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
혼합산무수물법은 불활성 용매 중, 염기 존재하, 혼합산무수물화제를 반응시켜 혼합산무수물을 제조한 후, 불활성 용매 중, 혼합산무수물과 암모니아류, C1-C6알킬아민 또는 디(C1-C6알킬)아민을 반응시킴으로써 수행된다.
혼합산무수물을 제조하는 반응에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고,출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 또는 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
혼합산무수물화제는 예컨대 클로로포름산에틸 또는 클로로포름산이소부틸과 같은 할로게노포름산 C1-C4알킬, 피발로일클로라이드와 같은 C1-C5알카노일할라이드 또는 디에틸시아노인산 또는 디페닐시아노인산과 같은 C1-C4알킬 또는 디C6-C14아릴시아노인산일 수 있고, 바람직하게는 할로게노포름산 C1-C4알킬 (특히 클로로포름산에틸) 이다.
사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기아민류일 수 있고, 바람직하게는 유기아민류 (특히 트리에틸아민) 이다.
혼합산무수물을 제조하는 반응에서의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －50 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 －10 ℃ 내지 50 ℃) 이다.
혼합산무수물을 제조하는 반응에서의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 5 분 내지 20 시간 (바람직하게는 10 분 내지 10 시간) 이다.
혼합산무수물과 암모니아류 등의 반응에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류 또는 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 헥사메틸인산트리아미드와 같은 아미드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 테트라히드로푸란) 이다.
혼합산무수물과 암모니아류 등의 반응에서의 반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －30 ℃ 내지 100 ℃ (바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃) 이다.
혼합산무수물과 암모니아류 등의 반응에서의 반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 5 분 내지 24 시간 (바람직하게는 10 분 내지 5 시간) 이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하는 것, 또는 용매를 증류제거한 잔사에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출된 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
축합법은 불활성 용매 중, 축합제 존재하, 암모니아류, C1-C6알킬아민 또는 디(C1-C6알킬)아민과 직접 반응시킴으로써 수행된다.
사용되는 축합제는 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 1-메틸-2-클로로-피리디늄요오디드-트리에틸아민일 수 있고, 바람직하게는 디시클로헥실카르보디이미드이다.
본 반응은 상기 활성 에스테르를 제조하는 반응과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거하는 것, 또는 용매를 증류제거한 잔사에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출하고, 추출된 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시키고, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
L 법은 화학식 (XXVIb) 또는 (XXVIc) 를 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 L1 공정은 화합물 (XXVIb) 를 제조하는 공정으로, 일반적으로 유기 합성 화학 기술에 있어서 주지의 방법에 따라 화학식 (XXVIa) 를 갖는 화합물을 불활성 용매 중 또는 용매 비존재하, 산 또는 염기 존재하, 가수분해함으로써 달성되고, 제 A2 공정의 반응 (d) 와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
제 L2 공정은 화합물 (XXVIc) 를 제조하는 공정으로, 일반적으로 유기 합성 화학 기술에 있어서 주지의 방법에 따라 예컨대 화합물 (XXVIb) 를 펩티드 합성법에 있어서의 일반적인 방법 [예컨대 아지드법, 활성 에스테르법, 혼합산무수물법 또는 축합법 (바람직하게는 혼합산무수물법)]에 따라 불활성 용매 중, 암모니아류, C1-C6알킬아민 또는 디(C1-C6알킬)아민과 반응시킴으로써 달성되고, 제 K3 공정과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
M 법은 화학식 (XVI) 를 갖는 화합물 또는 화학식 (XXIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 M1 공정은 화합물 (XVI) 또는 화합물 (XXIII) 을 제조하는 공정으로, 화학식 (XXVIII) 을 갖는 화합물 또는 화학식 (XXIX) 를 갖는 화합물을,
(1) 불활성 용매 중, 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 염기 존재하), 화학식 R12-Za 를 갖는 화합물 (식에서, R12및 Za 는 전술한 것과 동일한 의미이다) 또는 화학식 R12a-O-R12a 를 갖는 화합물 (식에서, R12a 는 전술한 것과 동일한 의미이다) 과 반응시키거나,
(2) 불활성 용매 중, 축합제 및 염기 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는염기 존재하), 화학식 R12a-OH 를 갖는 화합물 (식에서, R12a 는 전술한 것과 동일한 의미이다) 과 반응시키거나,
(3) 불활성 용매 중, 염화인산디에틸과 같은 할로겐화 인산디알킬에스테르류 및 염기 존재하, 화학식 R12a-OH 를 갖는 화합물 (식에서, R12a 는 전술한 것과 동일한 의미이다.) 과 반응시키거나, 또는
(4) 불활성 용매 중, 산 존재하 또는 비존재하 (바람직하게는 산 존재하), 디히드로푸란 또는 디히드로피란류와 반응시킴으로써 달성되고, 제 J1 공정과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
N 법은 화학식 (III) 을 갖는 화합물을 별도로 제조하는 방법이다.
제 N1 공정은 화학식 (XXXI) 을 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화학식 (XXX) 을 갖는 화합물을 불활성 용매 중 또는 용매 비존재하, 산 또는 염기 존재하, 가수분해함으로써 달성되고, 제 A2 공정의 반응 (d) 와 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
제 N2 공정은 화학식 (XXXII) 를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 화합물 (XXXI) 을 불활성 용매 중, 염기 존재하, 화학식 (XVI) 를 갖는 화합물과 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 또는 N-메틸-2-피롤리디논과 같은 아미드류; 또는 디메틸술폭시드 또는 술포란과 같은 술폭시드류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 알칼리금속수소화물류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 또는 리튬메톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드류; 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기아민류; 메틸리튬, 에틸리튬 또는 부틸리튬과 같은 알킬리튬류; 리튬디이소프로필아미드 또는 리튬디시클로헥실아미드와 같은 리튬알킬아미드류; 또는 칼륨헥사메틸디실아지드 또는 나트륨헥사메틸디실아지드와 같은 알칼리금속헥사메틸디실아지드류일 수 있고, 바람직하게는 알킬리튬류 (특히 부틸리튬) 또는 리튬알킬아미드류 (특히 리튬디이소프로필아미드) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －150 ℃ 내지 50 ℃ 이고, 바람직하게는 －100 ℃ 내지 0 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 10 분간 내지 10 시간이고, 바람직하게는 30 분간 내지 5 시간이다.
반응종료후, 본 반응의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 산 (예컨대 염산 등) 을 사용하여 추출한 수층의 pH 를 산성으로 조정하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 또는 디클로로메탄 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세후, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 N3 공정은 화합물 (III) 을 제조하는 공정으로,
(1) 화합물 (XXXII) 를 불활성 용매 중, 염기 존재하, 할로게노탄산 C1-C6알킬과 반응시킨 후,
(2) 얻어진 중간체 화합물을 불활성 용매 중, 수소화붕소나트륨과 반응시킴으로써 달성된다.
제 N3 (1) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 또는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 (특히 디클로로메탄) 또는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
제 N3 (1) 공정에서 사용되는 염기는 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산리튬과 같은 알칼리금속탄산염류; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 또는 탄산수소리튬과 같은 알칼리금속 중탄산염류; 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 알칼리금속수산화물류; 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 유기염기류일 수 있고, 바람직하게는 유기염기류 (특히 트리에틸아민) 이다.
제 N3 (1) 공정에서 사용되는「할로게노탄산 C1-C6알킬」은 예컨대 플루오로탄산메틸, 클로로탄산메틸, 브로모탄산메틸, 요오드탄산메틸, 플루오로탄산에틸,클로로탄산에틸, 브로모탄산에틸, 요오드탄산에틸, 플루오로탄산프로필, 클로로탄산부틸, 브로모탄산펜틸 또는 요오드 탄산 헥실일 수 있고, 바람직하게는 클로로탄산메틸 또는 클로로탄산에틸이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 5 분간 내지 12 시간이고, 바람직하게는 10 분간 내지 6 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 원하는 바에 따라 불용물을 여과하여 제거한 후, 용매를 증류제거함으로써, 또는 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
제 N3 (2) 공정에서 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발물질을 어느 정도 용해하는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 헥산, 시클로헥산, 헵탄, 리그로인 또는 석유에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠 또는 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 또는 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류일 수 있고, 바람직하게는 에테르류 (특히 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란) 이다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 통상 －10 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 통상 1 시간 내지 48 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 24 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 반응액에 물을 첨가하고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 에테르, 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 목적화합물을 추출한 후, 추출된 유기층을 수세하고, 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피로 더 정제할 수 있다.
O 법은 M 법의 원료화합물인 화학식 (XXVIII) 을 갖는 화합물을 제조하는 방법이다.
제 O1 공정은 화합물 (XXVIII) 을 제조하는 공정으로, 화학식 (XXXIII) 을 갖는 화합물을 트리플루오로아세트산 중, 헥사메틸렌테트라민과 반응시킴으로써 달성된다.
반응온도는 원료화합물, 시약 등에 따라 달라지지만, 헥사메틸렌테트라민과의 반응은 통상 0 ℃ 내지 150 ℃ 이고, 바람직하게는 50 ℃ 내지 120 ℃ 이고, 황산과의 반응은 통상 －20 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃ 이다.
반응시간은 원료화합물, 시약, 반응온도에 따라 달라지지만, 헥사메틸렌테트라민과의 반응은 통상 1 시간 내지 24 시간이고, 바람직하게는 6 시간 내지 12 시간이다.
반응종료후, 본 공정의 목적화합물은 일반적인 방법에 따라 반응혼합물로부터 채취된다. 예컨대 반응종료후, 용매를 증류제거함으로써, 또는 반응종료후, 용매를 증류제거하고, 얻어지는 잔사에 물을 붓고, 물과 혼화되지 않는 용매 (예컨대 벤젠, 디에틸에테르 또는 아세트산에틸 등) 를 첨가하여 추출한 후, 추출액을 수세하고, 유기층을 무수황산마그네슘 등을 사용하여 건조시킨 후, 용매를 증류제거함으로써 목적화합물이 얻어진다. 얻어지는 목적화합물은 필요하다면 일반적인 방법 예컨대 재결정, 재침전 또는 크로마토그래피 등으로 더 정제할 수 있다.
본 발명의 원료화합물 (VII), (VIII), (IX), (X), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVIII), (XXIX), (XXX) 및 (XXXIII) 등은 공지이거나, 또는 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다. {예컨대 문헌 [Bioorg, Med. Chem. Lett.,8, 277 (1998)], 테트라헤드론 레터즈, 제 37 권, 제 6439 페이지 (1996 년) [Tetrahedron Letters,37, 6439 (1996)] 등 참조}.
[발명을 실시하기 위한 최선의 태양]
이하, 실시예 및 제제예를 나타내고 본 발명을 더욱 상세히 설명하겠지만,본 발명의 범위는 이것들에 한정되는 것은 아니다.
그리고, NMR 스펙트럼은 내부 표준에 테트라메틸실란을 사용하고, δ값을 ppm 으로 나타내고, 결합정수는 J 값 (㎐) 로 나타낸다 (0.5 ㎐ 단위에 근사하였다). 커플링 패턴은 하기와 같이 약기한다:
d : 더블릿,
dd : 더블 더블릿,
ddd : 더블 더블 더블릿,
dt : 더블 트리플릿,
t : 트리플릿,
q : 콰르텟,
m : 멀티플릿,
s : 싱그릿,
bs : 폭넓음, 또는 형태가 무너진 싱그릿 모양으로 관측된 시그널.
실시예 1
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드 2염산염(예시 화합물 번호 : 1080)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]에탄술폰아미드 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드 (955 ㎎) 를 디클로로메탄 (40 ㎖) 및 에탄올 (20㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전(密栓)하여 실온에서 9 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (193 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.375 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 354 ㎎ (수율 44 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]에탄술폰아미드 2염산염 (311 ㎎) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (260 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.500 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 243 ㎎ (수율 62 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 2
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드 2염산염(예시 화합물 번호 : 1220)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]에탄술폰아미드 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드 (839 ㎎) 를 디클로로메탄 (40 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 8 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (166 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.320 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 감압하 용매를 증류제거한 후, 잔사를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 514 ㎎ (수율 63 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]에탄술폰아미드 2염산염 (303 ㎎) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (246 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.460 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.9 ㎖) 을 첨가한후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.4 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 170 ㎎ (수율 45 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 3
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1410)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.46 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 및 에탄올 (25 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 8 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시킨 후, 염화암모늄 수용액 (0.30 g 을 물 15 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.58 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.98 g (수율 68 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (1090 ㎎) 을 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (705 ㎎) 및 트리에틸아민 (1.30 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축 건고시키고, 잔사를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 812㎎ (수율 70 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 4
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 1939)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (440 ㎎) 을 3M 염산 (30 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 잔사를 물 (약 15 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 331 ㎎ (수율 78 %) 을 얻는다.
실시예 5
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(5-아미디노-2-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드 2염산염(예시 화합물 번호 : 1280)
(a)N-[3-(5-아미디노-2-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]에탄술폰아미드 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(5-시아노-2-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드 (2.00 g) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 및 에탄올 (40 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.39 g 을 물 25 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.76 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 1.20 g (수율 61 %) 을 담갈색 무정형고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(5-아미디노-2-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드 2염산염
N-[3-(5-아미디노-2-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]에탄술폰아미드 2염산염 (534 ㎎) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (371 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.70 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 415 ㎎ (수율 75 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 6
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1419)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.80 g) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 및 에탄올 (40 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.32 g 을 물 25 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.62 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.78 g (수율 45 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (631 ㎎) 을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (397 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.75 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 64 시간 교반한다. 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 반응액을 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 24 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 15 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 423 ㎎ (수율 60 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 7
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1442)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (985 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 40 분간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (172 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.33 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 13 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1.5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 17 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 및 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.4 ㎖) 에 용해시킨 후, 이것을 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 560 ㎎ (수율 58 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-메톡시-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (392 ㎎) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고,에틸아세트이미데이트 염산염 (241 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.452 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 38 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.8 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.3 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 317 ㎎ (수율 76 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 8
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1414)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1200 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 2 시간 통하게한 후, 밀전하여 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (208 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.40 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 13 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 메탄올 (25 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1.6 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 농축 건고시켜 무정형 고체를 얻는다. 이것을 물에 용해시킨 후, 동결건조시킴으로써, 표기 화합물 662 ㎎ (수율 56 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (387 ㎎) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (232 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.440 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 5 시간 교반한다. 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 반응액을 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 22 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.25 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 15 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 268 ㎎ (수율 66 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 9
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 1943)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (187 ㎎) 을 3M 염산 (7 ㎖) 에 용해시키고, 이것을 80 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 147 ㎎(수율 82 %) 을 얻는다.
실시예 10
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 1412)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1210 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시킨 후, 염화암모늄 수용액 (215 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.41 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 17 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 17 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.3 ㎖) 을 첨가한후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 798 g (수율 67 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (467 ㎎) 을 에탄올 (25 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (293 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.550 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 66 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1.5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 22 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.3 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 15 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결건조시킴으로써 표기 화합물 284 ㎎ (수율 57 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 11
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 1941)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (199 ㎎) 을 3M 염산 (7 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 163 ㎎ (수율 86 %) 을 얻는다.
실시예 12
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(5-아미디노-2-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 1771)
(a)N-[3-(5-아미디노-2-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(5-시아노-2-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (2.03 g) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 및 에탄올 (40 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (45 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.36 g 을 물 15 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.68 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.49 g (수율 75%) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(5-아미디노-2-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(5-아미디노-2-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (1.43 g) 을 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.60 g) 및 트리에틸아민 (1.4 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 13 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.8 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.18 g (수율 77 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 13
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 1440)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (2.06 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 및 에탄올 (25 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (45 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.34 g 을 물 15 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.63 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (2.5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.21 g(수율 60 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (1.13 g) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.65 g) 및 트리에틸아민 (1.20 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 13 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 30 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.04 g (수율 87 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 14
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 1420)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.90 g) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 및 에탄올 (40 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (45 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.34 g 을 물 15 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.64 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 13 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.36 g (수율 73 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (1.23 g) 을 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.52 g) 및 트리에틸아민 (1.20 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 13 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 22 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.6 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.10 g (수율 84 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 15
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노-5-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 1711)
(a)N-[3-(3-아미디노-5-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노-5-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.59 g) 을 디클로로메탄 (15 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.21 g 을 물 4 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.53 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.10 g (수율 80 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노-5-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노-5-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (800 mg) 을 에탄올 (25 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (1400 mg) 및 트리에틸아민 (2.2 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 27 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 아세트산에틸로 현탁시킨 후, 여과하여 취함으로써 표기 화합물 400 ㎎ (수율 41 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 16
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노-5-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 2208)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노-5-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (200 ㎎) 을 1M 염산 (8 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 8 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 물에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.2 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 110 ㎎ (수율57 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 17
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노-4-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1638)
(a)N-[3-(3-아미디노-4-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1530 ㎎) 을 디클로로메탄 (15 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1.25 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (200 ㎎ 을 물 4 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.50 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제함으로써, 표기 화합물 550 ㎎ (수율 41 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노-4-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노-4-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (350 ㎎) 을 에탄올 (14 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (160 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.36 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (8 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 279 ㎎ (수율 65 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 18
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]아세트아미드 2염산염(예시 화합물 번호 : 948)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아세트아미드 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]아세트아미드 (1203 ㎎) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 및 에탄올 (30 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (271 ㎎ 을 물 25 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.51 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축한다. 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 13 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 853 ㎎ (수율 72 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]아세트아미드 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아세트아미드 2염산염 (400 ㎎) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (320 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.60 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 342 ㎎ (수율 79 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 19
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-2-히드록시아세트아미드 2염산염(예시 화합물 번호 : 1014)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-히드록시아세트아미드 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]-2-히드록시아세트아미드 (977 ㎎) 를 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (213 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.40 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 11 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 685 ㎎ (수율 72 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-2-히드록시아세트아미드 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-2-히드록시아세트아미드 2염산염 (385 ㎎) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (300 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.56 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 14 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 336 ㎎ (수율 80 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 20
3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-벤질아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염(예시 화합물 번호 : 864)
(a)3-[3-[N-벤질-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-벤질-N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (916 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (187 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.46 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [Cosmosil (등록상표) 75C18-PREP; Nacalai Tesque, 용출용매 : 5 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 581 ㎎ (수율 60 %) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐-N-벤질아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-벤질-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염 (335 ㎎) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (230 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.51 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후,감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 30 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 252 ㎎ (수율 70 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 21
3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염(예시 화합물 번호 : 177)
(a)3-[3-[N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (900 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (222 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.54 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 735 ㎎ (수율 77 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염 (345 ㎎) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (185 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.52 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 30 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 272 ㎎ (수율 72 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 22
3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-이소프로필아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염(예시 화합물 번호 : 358)
(a)3-[3-[N-이소프로필-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐-N-이소프로필아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (705 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (159 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.39 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10㎖) 에 용해시킨 후, 동결건조시킴으로써, 표기 화합물 570 ㎎ (수율 70 %) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-이소프로필아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-이소프로필-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염 (310 ㎎) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (229 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.52 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 259 ㎎ (수율 77 %) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 23
2-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]아세트산에틸 3염산염(예시 화합물 번호 : 668)
(a)2-[N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]아세트산에틸 3염산염
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]아세트산에틸 (1305 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (269 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.66 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 냉동건조시킴으로써, 표기 화합물 652 ㎎ (수율 48 %)을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)2-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]아세트산에틸 3염산염
2-[N-[3-(3-아미노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘)-4-일옥시)페닐]아미노]아세트산에틸 3염산염 (400 ㎎) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (270 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.61 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 24 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 350 ㎎ (수율 81 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 24
3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에틸아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염(예시 화합물 번호 : 297)
(a)3-[3-[N-에틸-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐-N-에틸아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (770 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (178 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.44 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결건조시킴으로써, 표기 화합물 570 ㎎ (수율 70 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에틸아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-에틸-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염 (420 ㎎) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (319 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.72 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 287 ㎎ (수율 63 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 25
N-[4-(1-아세트이미도일피롤리딘-3-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 90)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (2349 ㎎) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 및 에탄올 (30 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (440 ㎎ 을 물 50 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.83 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 18 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 272 ㎎ (수율 12 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피롤리딘-3-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피롤리딘-3-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (400 ㎎) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트염산염 (350 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.50 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 255 ㎎ (수율 59 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 26
2-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]프로피온산에틸 3염산염(예시 화합물 번호 : 788)
(a)2-[N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]프로피온산에틸 3염산염
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]프로피온산에틸 (882 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (177 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.43 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 384 ㎎ 및 순도가 낮은 표기 화합물 200 ㎎ (수율 41 % 이상) 을 각각 갈색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)2-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]프로피온산에틸 3염산염
2-[N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]프로피온산에틸을 함유하는 혼합물 (544 ㎎) 을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (360 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.81 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 468 ㎎ (수율 2 공정 47 %) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 27
3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-메틸아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염(예시 화합물 번호 : 237)
(a)3-[3-[N-메틸-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐-N-메틸아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (761 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (181 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.44 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 8 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 401 ㎎ (수율 50 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-메틸아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-메틸-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염 (368 ㎎) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (290 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.65 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 12 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 10 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고,4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 288 ㎎ (수율 72 %) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 28
3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(2-히드록시에틸)아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염(예시 화합물 번호 : 478)
(a)3-[3-[N-(2-히드록시에틸)-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐-N-(2-히드록시에틸)아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (1098 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (246 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.60 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 12 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 12 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 555 ㎎ (수율 48 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)3-[3-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(2-히드록시에틸)아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염
3-[3-[N-(2-히드록시에틸)-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤즈아미딘 3염산염 (295 ㎎) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (362 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.41 ㎖) 을 실온에서 첨가한 후, 동 온도에서 2 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 16 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 175 ㎎ (수율 55 %) 을 옅은 황색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 29
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1450)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-에톡시카르보닐-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (2.45 g) 을 디클로로메탄 (25 ㎖) 및 에탄올 (25 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1.5 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 4.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.44 g 을 물 5 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (1.00 ㎖) 를 첨가한 후, 반응액을 실온에서 0.5 시간 교반하고, 이어서 13 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 22 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1.90 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.41 g (수율 58 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-에톡시카르보닐-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (1.24 g) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.72 g) 및 트리에틸아민 (1.70 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 15 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 22 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1.30 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.01 g (수율 76 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 30
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르복시페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 1975)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐페닐)]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.30 g) 을 3M 염산 (6 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 10 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 1M 염산 (1.10 ㎖) 에 용해시킨 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.22 g (수율 79 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 31
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-브로모페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1416)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-브로모-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (2.20 g) 을 디클로로메탄 (25 ㎖) 및 에탄올 (25 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1.5 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.40 g 을 물 5 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.90 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 15 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 22 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1.70 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.34 g (수율 61 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-브로모페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-브로모-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (1.17 g) 을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.67 g) 및 트리에틸아민 (1.50 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반한 후, 14 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 22 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1.20 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.97 g (수율 77 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 32
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-브로모페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 1945)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-브로모페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.80 g) 을 3M 염산 (15 ㎖) 에 용해시키고, 90 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 22 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.50 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.37 g (수율 48 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 33
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1426)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-이소프로필-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.82 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (30 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1.5 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.35 g 을 물 5 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.80 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 13 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1.40 ㎖) 을첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.92 g (수율 51 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-이소프로필-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.78 g) 을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.50 g) 및 트리에틸아민 (1.10 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반한 후, 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.90 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.67 g (수율 80 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 34
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 1955)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.51 g) 을 3M 염산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 90 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 1M 염산 (1.70 ㎖) 에 용해시키고, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.33 g (수율 66 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 35
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1460)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-카르바모일-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (2.40 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 2.5 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.50 g 을 물 5 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (1.10 ㎖) 를 첨가하고, 반응액을 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 13 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.90 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.60 g(수율 25 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-카르바모일-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.44 g) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.27 g) 및 트리에틸아민 (0.60 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 14 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.50 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.37 g (수율 78 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 36
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 1989)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.20 g) 을 1.5M 염산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 60 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 1M 염산 (0.75 ㎖) 에 용해시키고, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.14 g (수율 71 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 37
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-(N'-메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1462)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-(N'-메틸카르바모일)-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N'-메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.50 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1.5 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 3.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시킨 후, 염화암모늄 수용액 (0.29 g 을 물 5 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.66 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반한 후, 15 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1.55 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.14 g (수율 73 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-(N'-메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-(N'-메틸카르바모일)-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (1.00 g) 을 에탄올 (30 ㎖) 에용해시키고, 빙냉하, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.60 g) 및 트리에틸아민 (1.35 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1.00 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.79 g (수율 74 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 38
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-(N'-메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 1991)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-(N'-메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.53 g) 을 1.5M 염산 (30 ㎖) 에 용해시키고, 60 ℃ 에서 8 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 1M 염산 (2.20 ㎖) 에 용해시키고, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.42g (수율 82 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 39
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-(N',N'-디메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1466)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-(N',N'-디메틸카르바모일)-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N',N'-디메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.70 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1.5 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 3.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.30 g 을 물 5 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.70 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반한 후, 13 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고,얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (1.00 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.75 g (수율 44 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-(N',N'-디메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-(N',N'-디메틸카르바모일)-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.60 g) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.35 g) 및 트리에틸아민 (0.80 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.60 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.47 g (수율 73 %) 을 무색 무정형 고체로서얻는다.
실시예 40
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-(N',N'-디메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 1995)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-(N',N'-디메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.30 g) 을 1.5M 염산 (10 ㎖) 에 용해시키고, 60 ℃ 에서 9.5 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 10 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 1M 염산 (1.20 ㎖) 에 용해시키고, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.24 g (수율 83 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 41
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(5-아미디노-2-히드록시페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1843)
(a)N-[3-(5-아미디노-2-히드록시페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(5-시아노-2-메톡시메톡시페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.4 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1.5 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.2 g 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.5 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.1 g (수율 4 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(5-아미디노-2-히드록시페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(5-아미디노-2-히드록시페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 (0.05 g) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.04 g) 및 트리에틸아민 (0.08 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 5 시간 교반한 후, 13 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.05 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.04 g (수율 59 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 42
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1484)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[5-카르바모일-3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바보일-클로로페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.50 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 에탄올 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1.5 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.26 g 을 물 5 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.60 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반한 후, 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 1M 염산에 용해시키고, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.55 g (수율 37 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[5-카르바모일-3-클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.51 g) 을 에탄올 (25 ㎖) 에용해시키고, 빙냉하, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.30 g) 및 트리에틸아민 (0.70 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (0.50 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.36 g (수율 66 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 43
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 2013)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.20 g) 을 3M 염산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 70 ℃ 에서 1.5 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 1M 염산(0.80 ㎖) 에 용해시키고, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.16 g (수율 83 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 44
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1498)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-카르바모일-5-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바보일-5-메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (3.20 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (30 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1.5 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 2.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.59 g 을 물 8 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (1.34 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한 후, 15 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (3.00 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 2.85 g (수율 90 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3-카르바모일-5-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (2.68 g) 을 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 에틸아세트이미데이트 염산염 (1.58 g) 및 트리에틸아민 (3.55 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 13 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.44 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.38 g (수율 13 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 45
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 2027)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.24 g) 을 3M 염산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 70 ℃ 에서 2.5 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 1M 염산 (1.00 ㎖) 에 용해시키고, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.18 g (수율 78 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 46
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1474)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1823 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 5.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (315 ㎎ 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.59 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 15 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1M 염산 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1214 ㎎ (수율 68 %)을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3,5-디플루오로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (1020 ㎎) 을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (620 ㎎) 및 트리에틸아민 (1.17 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 15 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 22 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 1M 염산 (1.0 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 20 ㎖) 에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 851 ㎎ (수율 78 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 47
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 2003)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (415 ㎎) 을 2M 염산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 60 ℃ 에서 5 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 15 % 아세토니트릴/물 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1M 염산 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축 건고시킨다. 얻어진 무정형 고체를 물 (약 20 ㎖) 에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 319 ㎎ (수율 80 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 48
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1478)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3,5-디클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (2057 ㎎) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (337 ㎎ 을 물 20 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.63 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 15 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 23 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1M 염산 (1.0 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1002 ㎎ (수율 49 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3,5-디클로로-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (800 ㎎) 을 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (462 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.87 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 15 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1M 염산 (1.0 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 20 ㎖) 에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 722 ㎎ (수율 85 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 49
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 2007)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (300 ㎎) 을 2M 염산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 60 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 18 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 18 % 아세토니트릴/물 (20 ㎖) 로 용해시키고, 1M 염산 (1.0 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다.이것을 물 (약 20 ㎖) 에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써 표기 화합물 233 ㎎ (수율 81 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 50
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 2429)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.75 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.31 g 을 물 15 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.57 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 14 시간 방치한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1M 염산 (1 ㎖) 을 첨가한후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.21 g (수율 70 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산메틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3,5-디메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (1.00 g) 을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.62 ㎎) 및 트리에틸아민 (1.16 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 14 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1M 염산 (1.0 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 20 ㎖) 에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 0.81 g (수율 78%) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 51
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 2011)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산메틸 2염산염 (620 ㎎) 을 2M 염산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 60 ℃ 에서 5 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 18 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 18 % 아세토니트릴/물 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1M 염산 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 20 ㎖) 에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 220 ㎎ (수율 57 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 52
4-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]부티르산에틸 3염산염(예시 화합물 번호 : 849)
(a)4-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-[N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]부티르산에틸 3염산염
4-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]부티르산에틸 (2.19 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 5.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.43 g 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (1.04 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 14 시간 방치한다. 이것에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1M 염산 (1.0 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 10 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 1.52 g (수율 66 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)4-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]부티르산에틸 3염산염
4-[N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-[N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]부티르산에틸 3염산염 (1378 mg) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (890 ㎎) 및 트리에틸아민 (2.01 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (1 ㎖) 을 첨가하고, 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 1M 염산 (1.0 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 20 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 1072 ㎎ (수율 73 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 53
4-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]부티르산 3염산염(예시 화합물 번호 : 663)
4-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]부티르산에틸 3염산염 (572 ㎎) 을 2M 염산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 2 시간 교반한 후, 50 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 18 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 18 % 아세토니트릴/물 (20 ㎖) 및 1M 염산 (1.0 ㎖) 에 용해시키고, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 20 ㎖) 에 용해시키고, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 333 ㎎ (수율 61 %) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 54
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 1969)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (321 ㎎) 을 3M 염산 (15 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 메탄올(10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 15 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 231 ㎎ (수율 75 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 55
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 1949)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (480 ㎎) 을 3M 염산 (15 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 315 ㎎ (수율 69 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 56
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-플루오로-2-(Z)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1509)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-플루오로-2-(Z)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-플루오로-2-(Z)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.41 g) 을 디클로로메탄 (25 ㎖) 및 에탄올 (25 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 10 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 에탄올 (30 ㎖) 에 용해시킨 후, 염화암모늄 수용액 (0.25 g 을 물 10 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.47 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 8 시간 방치한다. 4M 염화수소 디옥산 용액 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 용매를 증류제거한 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액(0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.00 g (수율 75 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-플루오로-2-(Z)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-플루오로-2-(Z)-프로페닐]-N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (800 ㎎) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (515 ㎎) 및 트리에틸아민 (0.97 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액에 4M 염화수소 디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 25 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 458 ㎎ (수율 54 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 57
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-플루오로-2-(Z)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 2038)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-플루오로-2-(Z)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (265 ㎎) 을 3M 염산 (15 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 15 % 아세토니트릴/물) 로 정제한다. 얻어진 무정형 고체를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.2 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축 건고시킨다. 이것을 물 (약 15 ㎖) 에 용해시킨 후, 동결 건조시킴으로써, 표기 화합물 218 ㎎ (수율 86 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 58
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1506)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3,5-디카르바모일-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (0.84 g) 을 디클로로메탄 (25 ㎖) 및 에탄올 (25 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1.5 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (25 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.15 g 을 물 5 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (0.35 ㎖) 를 첨가한 후, 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 17.5 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.20 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.17 g (수율20%) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[3,5-디카르바모일-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.17 g) 을 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (1.67 g) 및 트리에틸아민 (1.68 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 5.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 17.5 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (0.10 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.08 g (수율 43 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 59
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 2035)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.07 g) 을 3M 염산 (10 ㎖) 에 용해시키고, 70 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 10 % 아세토니트릴/물) 로 정제한 후, 얻어진 무정형 고체를 1M 염산 (0.30 ㎖) 에 용해시키고, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.05 g (수율 69 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 60
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염(예시 화합물 번호 : 1491)
(a)N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[5-카르바모일-2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 (2.10 g) 을 디클로로메탄 (25 ㎖) 및 에탄올 (25 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화수소를 1 시간 통하게 한 후, 밀전하여 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 에탄올 (25 ㎖) 에 용해시키고, 염화암모늄 수용액 (0.59 g 을 물 5 ㎖ 에 용해) 및 28 % 암모니아수 (1.34 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 7 시간 교반한 후, 12 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 17.5 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1.40 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 1.18 g (수율 57%) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
(b)N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염
N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-[5-카르바모일-2-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (1.00 g) 을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 에틸아세트이미데이트 염산염 (0.59 g) 및 트리에틸아민 (1.33 ㎖) 을첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한 후, 14 시간 방치한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 20 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 4M 염화수소 디옥산 용액 (1.00 ㎖) 을 첨가한 후, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.98 g (수율 92 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
실시예 61
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산 2염산염(예시 화합물 번호 : 2020)
N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸 2염산염 (0.80 g) 을 3M 염산 (40 ㎖) 에 용해시키고, 70 ℃ 에서 1.5 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 분취 HPLC (YMC-Pack ODS YMC, 용출용매 : 12.5 % 아세토니트릴/물) 로 정제하고, 얻어진 무정형 고체를 1M 염산 (3.00 ㎖) 에 용해시키고, 이것을 감압하 농축 건고시킴으로써, 표기 화합물 0.71 g (수율 92 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 1
3-시아노신남알데히드
3-시아노벤즈알데히드 (4.5 g) 를 톨루엔 (200 ㎖) 에 용해시키고, 트리페닐포스포라닐리덴아세트알데히드 (13.6 g) 를 첨가한 후, 반응액을 70 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄) 로 정제한 후, 추가로 톨루엔 및 헥산으로 재결정화시킴으로써, 표기 화합물 3.09 g (수율 57 %) 을 담황색 침상 결정으로서 얻는다.
참고예 2
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올
3-시아노신남알데히드 (3.00 g) 를 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (70 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 수소화붕소나트륨 (1.32 g) 및 염화세륨 (2.49g) 을 첨가한 후, 동 온도에서 1.5 시간 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.27 g (수율 정량적) 을 담황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 3
탄산[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (403 ㎎) 을 디클로로메탄 (6 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 빙냉하, 클로로포름산에틸 (0.38 ㎖) 을 적가하고, 동 온도에서 2 시간 교반한다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 492 ㎎ (수율 84 %) 을 무색 오일상 물질로서얻는다.
참고예 4
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)니트로벤젠
수소화나트륨 (2.2 g) 을 헥산으로 세정하고, N,N-디메틸아세트아미드 (150 ㎖) 에 현탁시킨 후, 빙냉하, 1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (10.1 g) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반한다. 이어서, 반응액에 4-플루오로니트로벤젠을 20 분간에 걸쳐 첨가한 후, 진한 갈색의 반응액을 4 시간 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, t-부틸메틸에테르로 3 회 추출하고, 추출액을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 11.9 g (수율 74 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 5
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)니트로벤젠 (11.9 g) 을 메탄올(100 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (1.9 g) 를 첨가한 후, 수소분위기하, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 10.7 g (수율 99 %) 을 담적색 고체로서 얻는다.
참고예 6
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]에탄술폰아미드
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)아닐린 (10.6 g) 및 피리딘 (8 ㎖) 을 디클로로메탄 (75 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 에탄술포닐클로라이드 (4.1 ㎖) 를 적가한 후, 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액에 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 11.7 g (수율 84 %) 을 담도색(淡桃色) 고체로서 얻는다.
참고예 7
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드
탄산[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]에틸 (1.04 g) 및 N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]에탄술폰아미드 (1.15 g) 를 테트라히드로푸란 (9 ㎖) 에 현탁시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐클로로포름 착물 (0.077 g) 및 트리페닐포스핀 (0.039 g) 을 첨가한 후, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 8/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.57 g (수율 정량적) 을 담황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 8
3-(3-시아노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로페날
3-시아노벤즈알데히드 (2.62 g) 를 톨루엔 (90 ㎖) 에 용해시키고, 2-트리페닐포스포라닐리덴프로피온알데히드 (8.28 g) 를 첨가한 후, 70 ℃ 에서 11 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.61 g (수율 76 %) 을 담황색 침상 결정으로서 얻는다.
참고예 9
3-(3-시아노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로펜-1-올
3-(3-시아노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로페날 (2.00 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 에탄올 (60 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 수소화붕소나트륨 (0.83 g) 및 염화세륨 (1.30 g) 을 첨가한 후, 동 온도에서 3 시간 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 3 회 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.05 g (수율 정량적) 을 담황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 10
탄산[3-(3-시아노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로페닐]에틸
3-(3-시아노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로펜-1-올 (2.00 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (3 ㎖) 을 첨가한 후, 빙냉하, 클로로포름산에틸 (1.30 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 12 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.46 g (수율 87 %) 을 무색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 11
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드
탄산[3-(3-시아노페닐)-2-메틸-2-(E)-프로페닐]에틸 (1.10 g) 및 N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]에탄술폰아미드 (1.15 g) 를 테트라히드로푸란 (9 ㎖) 에 현탁시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐클로로포름 착물 (78 ㎎) 및 트리페닐포스핀 (39 ㎎) 을 첨가한 후, 실온에서 16 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 12/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.58 g (수율 36 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 12
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)아닐린 (4.39 g) 및 피리딘 (2.4 ㎖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (2.4 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 13 시간 교반한다. 반응액에 메탄올 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 4.96 g (수율75 %) 을 담적색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 13
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.80 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 (2.21 g) 및 트리페닐포스핀 (1.70 g) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (1.0 ㎖) 을 적가한 후, 동 온도에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 10/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.15 g (수율 74 %) 을 무색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 14
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-2-메틸니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (6.04 g), 3-메틸-4-니트로페놀 (4.59 g) 및 트리페닐포스핀 (10.20 g) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고,빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (6.1 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 6.04 g (수율 60 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 15
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-2-메틸아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-2-메틸니트로벤젠 (3.23 g) 을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.21 g) 를 첨가한 후, 수소분위기하, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.02 g (수율 99 %) 을 담적색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 16
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-2-메틸아닐린 (3.00 g) 및 피리딘(1.6 ㎖) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (1.6 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 13 시간 교반한다. 반응액에 메탄올 (1 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.35 g (수율 53 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 17
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.48 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]술파모일아세트산에틸 (1.37 g) 및 트리페닐포스핀 (0.94 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.57 ㎖) 을 적가한 후, 동 온도에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 11/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.80 g (수율 정량적) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 18
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (3.02 g), 2-메톡시-4-니트로페놀 (2.54 g) 및 트리페닐포스핀 (10.20 g) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (3.1 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 20 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 5/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 4.36 g (수율 82 %) 을 담황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 19
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시니트로벤젠 (4.36 g) 을 메탄올 (60 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.25 g) 를 첨가한 후, 수소분위기하, 실온에서 65 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.03 g (수율 51 %) 을 담적색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 20
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시아닐린 (2.00 g) 및 피리딘 (1.0 ㎖) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (1.0 ㎖) 을 적가하고, 동 온도에서 2 시간, 계속하여 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.56 g (수율 87 %) 을 담적색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 21
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (338 ㎎), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시페닐]술파모일아세트산에틸 (823 ㎎) 및 트리페닐포스핀 (1000 ㎎) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.43 ㎖) 을 적가한 후, 동 온도에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 12/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 985 ㎎ (수율 76 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 22
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (3.02 g), 2-플루오로-4-니트로페놀 (2.36 g) 및 트리페닐포스핀 (5.11 g) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (3.1 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 14 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 5/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.71 g (수율 73 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 23
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로니트로벤젠 (3.71 g) 을 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.30 g) 를 첨가한 후, 수소분위기하, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.27 g (수율 97 %) 을 담적색 고체로서 얻는다.
참고예 24
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로아닐린 (1.49 g) 및 피리딘 (0.77 ㎖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (0.77 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.58 g (수율 71 %) 을 담적색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 25
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.40 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.15 g) 및 트리페닐포스핀 (0.85 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.51 ㎖) 을 적가한 후, 동 온도에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 10/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.21 g (수율 81 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 26
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (3.32 g), 2-클로로-4-니트로페놀 (2.36 g) 및 트리페닐포스핀 (5.11 g) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (3.1 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 18 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 5/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.90 g (수율 76 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 27
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로니트로벤젠 (2.40 g) 을 아세트산 (50 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 아연분말 (5.60 g) 을 4 회로 나누어 첨가하고, 2 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.99 g (수율 87 %) 을 오렌지색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 28
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로아닐린 (1.50 g) 및 피리딘 (0.56 ㎖) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (0.74 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.19 g (수율 54 %) 을 담적색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 29
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.40 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.19 g) 및 트리페닐포스핀 (0.79 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.50 ㎖) 을 적가한 후, 동 온도에서 2.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 10/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.20 g (수율 78 %) 을 담적색무정형 고체로서 얻는다.
참고예 30
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (1.45 g), 저널 오브 오르가닉 케미스트리., 제 63 권, 제 4199 페이지 (1998 년) [J. Org. Chem.,63, 4199 (1998)] 에 기재된 방법에 따라 3-트리플루오로메틸니트로벤젠으로부터 합성된 2-트리플루오로메틸-4-니트로페놀 (1.38 g) 및 트리페닐포스핀 (2.27 g) 을 디클로로메탄 (65 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (1.4 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 24 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.28 g (수율 88 %) 을 담황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 31
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸니트로벤젠(2.28 g) 을 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.20 g) 를 첨가한 후,수소분위기하, 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.69 g (수율 80 %) 을 담적색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 32
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸아닐린 (1.69 g) 및 피리딘 (0.49 ㎖) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (0.76 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.74 g (수율 73 %) 을 담적색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 33
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.57 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]술파모일아세트산에틸 (1.74 g) 및 트리페닐포스핀 (1.07 g) 을 디클로로메탄 (27 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.65 ㎖) 을 적가한 후, 동 온도에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 12/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.06 g (수율 93 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 34
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메틸니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (3.62 g), 2-메틸-4-니트로페놀 (2.55 g) 및 트리페닐포스핀 (5.25 g) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (3.2 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 18 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄) 로 정제함으로써, 표기 화합물 4.07 g 을 담황색 오일상물질의 불순물 혼입물로서 얻는다.
참고예 35
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메틸아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메틸니트로벤젠 (4.07 g) 을 메탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.41 g) 를 첨가한 후, 수소분위기하, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.73 g (수율 참고예 41 로부터 2 공정에서 53 %) 을 담적색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 36
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메틸아닐린 (1.63 g) 및 피리딘 (0.81 ㎖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (0.86 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액에 메탄올(0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.84 g (수율 76 %) 을 담갈색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 37
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.64 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]술파모일아세트산에틸 (1.84 g) 및 트리페닐포스핀 (1.26 g) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.76 ㎖) 을 적가한 후, 동 온도에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 12/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.90 g (수율 79 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 38
3-브로모-5-시아노톨루엔
3,5-디브로모톨루엔 (10.00 g) 을 1-메틸-2-피롤리돈 (70 ㎖) 에 용해시키고, 시안화구리 (I) (5.20 g) 를 첨가한 후, 200 ℃ 에서 1.5 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 1M 염산, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 헥산 및 아세트산에틸의 혼합용매 (9/1) 에 현탁시킨 후 여과한다. 여과액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 9/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.70 g (수율 21 %) 을 얻는다.
참고예 39
3-(3-시아노-5-메틸페닐)-2-(E)-프로펜-1-올
1-t-부틸디메틸실록시-2-프로핀 (1.70 g) 에 카테콜보란 (1.07 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 톨루엔 (20 ㎖) 으로 희석하고, 3-브로모-5-시아노톨루엔 (1.40 g), 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 착물 (0.42 g), 및 나트륨에톡시드 20 % 에탄올 용액 (3.40 ㎖) 을 첨가한 후, 100 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 에테르로 추출하고, 추출액을 1M 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 실릴에테르체 1.50 g 을 얻는다.
이어서, 얻어진 실릴에테르체를 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 1M 불화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 (7 ㎖) 을 첨가한 후, 동 온도에서 1 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.54 g (수율 2 공정 43 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 40
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노-5-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노-5-메틸페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.54 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 (1.50 g) 및 트리페닐포스핀 (1.10 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.66 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 4.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.70 g (수율 91 %) 을 무정형고체로서 얻는다.
참고예 41
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-(E)-프로펜-1-올
1-t-부틸디메틸실록시-2-프로필 (1.70 g) 에 카테콜보란 (1.07 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 톨루엔 (20 ㎖) 으로 희석하고, 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (1.43 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착물 (0.42 g) 및 나트륨에톡시드 20 % 에탄올 용액 (3.4 ㎖) 을 첨가한 후, 100 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 에테르로 추출하고, 추출액을 1M 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 실릴에테르체 1.33 g 을 얻는다.
이어서, 얻어진 실릴에테르체를 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 1M 불화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 (6 ㎖) 을 첨가한 후, 동 온도에서 1 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2-1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.48 g (수율 2 공정 37 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 42
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.48 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 (1.30 g) 및 트리페닐포스핀 (1.00 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.60 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.53 g (수율 93 %) 을 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 43
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴
3-시아노신남알데히드 (6.0 g), 4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)아닐린 (11.3 g) 및 분말 분자체 5A (15.0 g) 를 톨루엔 (30 ㎖) 에 현탁시키고, 2 시간 가열환류시킨다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 에테르를 사용하여 재결정화시킴으로써 이민체 (12.9 g) 를 얻는다.
이어서, 얻어진 이민체를 에탄올 (200 ㎖) 에 현탁시키고, 촉매량의 염화세륨을 첨가한 후, 빙냉하, 수소화붕소나트륨 (1.1 g) 을 첨가하여 동 온도에서 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제한 후, 얻어진 황색 고체를 디이소프로필에테르로 세정함으로써, 표기 화합물 10.0 g (수율 60 %) 을 담황색 결정으로서 얻는다.
참고예 44
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-메틸아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (1000 ㎎) 및 파라포름알데히드 (138 ㎎) 를 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 현탁시키고, 빙냉하, 아세트산 (0.26 ㎖) 및 시안화 3수소화 붕소나트륨 (144 ㎎) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액에 메탄올 (20 ㎖) 을 첨가한 후, 30 ℃ 에서 5 시간 교반하고, 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 761 ㎎ (수율 74 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 45
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에틸아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (1000 ㎎) 및 아세트알데히드 (0.52 ㎖) 를 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 아세트산 (0.26 ㎖) 및 시안화 3수소화 붕소나트륨 (144 ㎎) 을 첨가하여 동 온도에서 2 시간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1-2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 661 ㎎ (수율 62 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 46
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-이소프로필아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (1500 ㎎) 을 아세톤 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아세트산 (0.20 ㎖) 및 시안화 3수소화 붕소나트륨 (214 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반한 후, 8 시간 가열 환류시킨다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 583 ㎎ (수율 35 %) 을 담황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 47
3-[3-[N-벤질-N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (1000 ㎎) 및 벤즈알데히드 (0.52 ㎖) 를 디클로로메탄 (10 ㎖) 및 메탄올 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 아세트산 (0.26 ㎖) 및 시안화 3수소화 붕소나트륨 (144 ㎎) 을 첨가한 후, 10 시간 가열 환류시킨다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1-2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 924 ㎎ (수율 76 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 48
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]아세트아미드
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (503 ㎎) 및 피리딘 (0.14 ㎖) 을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 무수아세트산 (0.13 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1-아세트산에틸) 로 정제한 후, 얻어진 황색 결정을 디이소프로필에테르로 세정함으로써, 표기 화합물 403 ㎎ (수율 50 %) 을 담황색 결정으로서 얻는다.
참고예 49
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]-2-히드록시아세트아미드
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (1000 ㎎) 및 피리딘 (0.28 ㎖) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아세톡시아세틸클로라이드 (0.27 ㎖) 를 첨가하여 동 온도에서 1시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/3) 로 정제함으로써, 중간체 화합물 1232 ㎎ 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
이어서, 얻어진 중간체 화합물을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (640 ㎎) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 977 ㎎ (수율 86 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 50
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]아세트산에틸
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (1.00 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.96 g) 및 브로모아세트산에틸 (0.62 ㎖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 9 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.31 g (수율 정량적) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 51
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]프로피온산에틸
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (1200 ㎎) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (1710 ㎎) 및 2-브로모프로피온산에틸 (1.5 ㎖) 을 첨가한 후, 100 ℃ 에서 12 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 882㎎ (수율 60 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 52
N-(4-메톡시메톡시페닐)술파모일아세트산에틸
4-메톡시메톡시아닐린 (20.9 g) 및 피리딘 (33 ㎖) 을 디클로로메탄 (400 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (18.0 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 28.0 g (수율 67 %) 을 갈색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 53
N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-(4-메톡시메톡시페닐)술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.525 g), N-(4-메톡시메톡시페닐)술파모일아세트산에틸 (1.00 g) 및 트리페닐포스핀 (1.12 g) 을 디클로로메탄 (30㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸 (0.66 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 3.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.38 g (수율 94 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 54
N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-(4-히드록시페닐)술파모일아세트산에틸
N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-(4-메톡시메톡시페닐)술파모일아세트산에틸 (10.7 g) 을 아세트산에틸 (120 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 4M 염화수소 아세트산에틸 용액 (80 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 9.1 g (수율 95 %) 을황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 55
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]-N-(4-히드록시페닐)술파모일아세트산에틸 (800 ㎎), 1-t-부톡시카르보닐-3-히드록시피롤리딘 (450 ㎎) 및 트리페닐포스핀 (680 ㎎) 을 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸 (0.68 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 10/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 900 ㎎ (수율 79 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 56
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(2-히드록시에틸)아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (1000 ㎎) 및 글리콜알데히드 2량체 (277 ㎎) 를 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아세트산 (0.13 ㎖) 및 시안화 3수소화붕소나트륨 (72 ㎎) 을 첨가하여 동 온도에서 5 시간 교반한 후, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/3) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1100 ㎎ (수율 50 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 57
5-니트로살리실산에틸
5-니트로살리실산 (10.8 g) 을 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 진한 황산 (92.0 g) 을 첨가한 후, 7.5 시간 가열 환류시킨다. 반응액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 탄산수소나트륨수, 0.5M 염산 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 표기 화합물 10.7 g (수율 85 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 58
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (10.2 g), 5-니트로살리실산에틸 (10.7 g) 및 트리페닐포스핀 (17.3 g) 을 디클로로메탄 (200 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (10.4 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/1) 로 정제하고, 얻어진 황색 고체에 헥산을 첨가하여 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 12.3 g (수율 61 %) 을 백색 고체로서 얻는다.
참고예 59
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐니트로벤젠 (5.0 g) 을 메탄올 (75 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.5 g) 를 첨가한 후, 수소분위기하 실온에서 2.5 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 표기 화합물 4.6 g (수율 99 %) 을 회색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 60
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐아닐린 (4.6 g) 및 피리딘 (2.0 ㎖) 을 디클로로메탄 (70 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (2.5 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 불용물을 여과 (헥산-아세트산에틸 ＝ 1 : 1) 한 후, 여과액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 5.9 g (수율 90 %) 을 오렌지색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 61
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (1.7 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐페닐]술파모일아세트산에틸 (5.9 g) 및 트리페닐포스핀 (4.5 g) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸 (2.7 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 5.7 g (수율 81 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 62
3-브로모-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (2.7 g), 문헌 [J. Org. Chem.,63, 4199 (1998)] 에 기재된 방법에 따라 3-브로모니트로벤젠으로부터 합성된 3-브로모-4-히드록시니트로벤젠 (1.9 g) 및 트리페닐포스핀 (4.4 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸 (2.7 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 11.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.1 g (수율 91 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 63
3-브로모-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)아닐린
3-브로모-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)니트로벤젠 (3.1 g) 을 아세트산 (40 ㎖) 에 용해시키고, 아연분 (10.0 g) 을 10 회로 나누어 첨가한 후, 실온에서 5 시간 교반한다. 반응액을 셀라이트 (등록상표) 를 사용하여 여과한 후, 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 탄산칼륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.0 g (수율 69 %) 을 갈색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 64
N-[3-브로모-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸
3-브로모-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)아닐린 (2.0 g) 및 피리딘 (0.9 ㎖) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (0.9 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.1 g (수율 74 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 65
N-[3-브로모-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.7 g), N-[3-브로모-4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 (2.1 g) 및 트리페닐포스핀 (1.4 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실디에틸 (0.9 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.2 g (수율 82 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 66
2-이소프로필-4-니트로페놀
2-이소프로필페놀 (4.1 ㎖) 을 아세트산 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 69 % 질산 (4 ㎖) 을 첨가하여 동 온도에서 30 분간 교반한다. 반응액을 얼음물에따른 후, t-부틸메틸에테르로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.66 g (수율 49 %) 을 황색 고체로서 얻는다.
참고예 67
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (2.96 g), 2-이소프로필-4-니트로페놀 (2.66 g) 및 트리페닐포스핀 (5.00 g) 을 디클로로메탄 (80 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸 (3.0 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄) 로 정제함으로써, 표기 화합물 4.07 g (수율 76 %) 을 갈색 고체로서 얻는다.
참고예 68
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필니트로벤젠 (4.1 g)을 메탄올 (70 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.4 g) 을 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.8 g (수율 74 %) 을 적색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 69
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필아닐린 (2.8 g) 및 피리딘 (1.4 ㎖) 을 디클로로메탄 (80 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (1.5 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.3 g (수율 80 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 70
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.5 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-이소프로필페닐]술파모일아세트산에틸 (1.5 g) 및 트리페닐포스핀 (1.1 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.7 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.8 g (수율 96 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 71
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르복시니트로벤젠
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-에톡시카르보닐니트로벤젠 (1.0 g) 을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 수산화칼륨 (0.2 g) 수용액 (0.5 ㎖) 을 첨가한 후, 2 시간 가열 환류시킨다. 반응액에 1M 염산을 첨가하여 중화시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 표기 화합물 0.9 g (수율 96 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 72
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일니트로벤젠
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르복시니트로벤젠 (0.9 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로포름산이소부틸 (0.3 ㎖) 및 트리에틸아민 (0.4 ㎖) 을 첨가하여 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 28 % 암모니아수 (0.2 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.9 g (수율 98 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 73
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일니트로벤젠 (5.7 g) 을 메탄올 (80 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.6 g) 를 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 2.5 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 4.8 g (수율 91 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 74
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일아닐린 (4.8 g) 및 피리딘 (2.3 ㎖) 을 디클로로메탄 (80 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (2.5 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 6 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제하고, 얻어진 오렌지색 고체에 에테르를 첨가한 후, 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 3.7 g (수율 53 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 75
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-일-올 (0.7 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]술파모일아세트산에틸 (2.0 g) 및 트리페닐포스핀 (1.5 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸 (0.9 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 8 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.5 g (수율 94 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 76
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N-메틸카르바모일)니트로벤젠
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르복시니트로벤젠 (3.3 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로포름산이소부틸 (1.4 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.4 ㎖) 을 첨가하여 동 온도에서 0.5 시간 교반한 후, 40 % 메틸아민수용액 (1.1 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.5 g (수율 정량적) 을 황색 무정형고체로서 얻는다.
참고예 77
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N-메틸카르바모일)아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N-메틸카르바모일)니트로벤젠 (3.5 g) 을 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.4 g) 를 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.9 g (수율 92 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 78
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N'-메틸카르바모일)페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N-메틸카르바모일)아닐린 (2.9 g) 및 피리딘 (0.8 ㎖) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (1.3 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제하고, 표기 화합물 3.0 g (수율 72 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 79
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N'-메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.5 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N'-메틸카르바모일)페닐]술파모일아세트산에틸 (1.5 g) 및 트리페닐포스핀 (1.0 g) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.6 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.5 g (수율 77 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 80
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N,N-디메틸카르바모일)니트로벤젠
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르복시니트로벤젠 (3.4 g) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로포름산이소부틸 (1.4 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.5 ㎖) 을 첨가하여 동 온도에서 0.5 시간 교반한 후, 50 % 디메틸아민 수용액 (1.1 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.1 g (수율 83 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 81
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N,N-디메틸카르바모일)아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N,N-디메틸카르바모일)니트로벤젠 (3.1 g) 을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.3 g) 를 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.8 g (수율 99 %) 을 황색무정형 고체로서 얻는다.
참고예 82
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N',N'-디메틸카르바모일)페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N,N-디메틸카르바모일)아닐린 (2.8 g) 및 피리딘 (0.7 ㎖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (1.2 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.3 g (수율 79 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 83
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N',N'-디메틸카르바모일)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.5 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-(N',N'-디메틸카르바모일)페닐]술파모일아세트산에틸 (1.5 g)및 트리페닐포스핀 (1.0 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.6 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.7 g (수율 88 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 84
5-시아노-2-히드록시벤즈알데히드
4-시아노페놀 (25.0 g) 을 트리플루오로아세트산 (150 ㎖) 에 용해시키고, 헥사메틸렌테트라민 (50.0 g) 을 첨가하여 100 ℃ 에서 9 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 황산 (50 ㎖) 및 물 (300 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 아세트산에틸/디클로로메탄 ＝ 1/19) 로 정제함으로써, 표기 화합물 4.3 g (수율 13 %) 을 무색 고체로서 얻는다.
참고예 85
5-시아노-2-히드록시신남알데히드
5-시아노-2-히드록시벤즈알데히드 (4.3 g) 및 트리페닐포스포라닐리덴아세트알데히드 (9.4 g) 를 톨루엔 (150 ㎖) 에 용해시키고, 70 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 아세트산에틸/디클로로메탄 ＝ 1/3) 로 정제하고, 표기 화합물 2.3 g (수율 44 %) 을 무색 고체로서 얻는다.
참고예 86
5-시아노-2-메톡시메톡시신남알데히드
5-시아노-2-히드록시신남알데히드 (2.3 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 메톡시메톡시클로라이드 (1.5 ㎖) 및 트리에틸아민 (2.8 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거함으로써, 표기 화합물 (2.8 g) (수율 98 %) 을 무색 고체로서 얻는다.
참고예 87
3-(5-시아노-2-메톡시메톡시페닐)-2-(E)-프로펜-1-올
5-시아노-2-메톡시메톡시신남알데히드 (2.8 g) 를 디클로로메탄 (20 ㎖) 및 에탄올 (40 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 염화세륨 (1.7 g) 을 첨가하여 동 온도에서 0.5 시간 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (0.9 g) 을 첨가하여 동 온도에서 2 시간 더 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.6 g (수율 93 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 88
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(5-시아노-2-메톡시메톡시페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(5-시아노-2-메톡시메톡시페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.6 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.3 g) 및 트리페닐포스핀 (0.9 g) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.6 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 9/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.4 g (수율 74 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 89
3-클로로-5-니트로살리실산메틸
3-클로로살리실산 (4.5 g) 을 메탄올 (10 ㎖) 및 벤젠 (40 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 2M 트리메틸실릴디아조메탄/헥산용액 (20.0 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 얻어진 무색 오일상 물질을 69 % 질산 (15 ㎖) 및 진한 황산 (15 ㎖) 의 혼합액에 첨가한 후, 실온에서 0.5 시간 교반한다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 황색 고체에 헥산을 첨가한 후, 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 2.4 g (수율 39 %) 을 황색 고체로서 얻는다.
참고예 90
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-5-메톡시카르보닐니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (6.3 g), 3-클로로-5-니트로살리실산메틸 (2.4 g) 및 트리페닐포스핀 (10.8 g) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸 (6.6 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.4 g (수율 79 %) 을 도(桃)색 고체로서 얻는다.
참고예 91
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르복시-3-클로로니트로벤젠
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-클로로-5-메톡시카르보닐니트로벤젠 (3.4g) 을 진한 염산 (30 ㎖) 에 용해시키고, 75 ℃ 에서 16 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 얻어진 무색 고체를 물 (15 ㎖) 및 아세톤 (15 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 탄산수소나트륨 (1.6 g) 및 디-t-부틸디카보네이트 (2.2 g) 를 첨가한 후, 40 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 0.5M 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 담황색 고체에 헥산을 첨가한 후, 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 2.6 g (수율 79 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 92
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로니트로벤젠
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르복시-3-클로로니트로벤젠 (2.6 g) 을 디클로로메탄 (80 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로포름산이소부틸 (1.0 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.1 ㎖) 을 첨가하여 동 온도에서 0.5 시간 교반한 후, 28 % 암모니아수 (0.5 ㎖) 를 첨가하여 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.2 g (수율 84 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 93
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로니트로벤젠(2.2 g) 을 아세트산 (100 ㎖) 에 용해시키고, 주석분 (9.9 g) 을 첨가한 후, 실온에서 11 시간 교반한다. 반응액을 셀라이트 (등록상표) 를 사용하여 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 얻어진 담황색 고체를 탄산칼륨 수용액에 용해시킨 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거함으로써, 표기 화합물 1.7 g (수율 83 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 94
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로아닐린 (1.7 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (0.7 ㎖) 을 첨가한 후, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (0.7 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.2 g (수율48 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 95
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.4 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-3-클로로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.2 g) 및 트리페닐포스핀 (0.8 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.5 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.5 g (수율 정량적) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 96
3-메틸-5-니트로살리실산메틸
3-메틸살리실산 (5.1 g) 을 메탄올 (10 ㎖) 및 벤젠 (40 ㎖) 의 혼합용매에용해시키고, 빙냉하, 2M 트리메틸실릴디아조메탄/헥산 용액 (25.0 ㎖) 을 첨가한 후, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 얻어진 무색 오일상 물질을 69 % 질산 (15 ㎖) 및 진한 황산 (15 ㎖) 의 혼합액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제하고, 얻어진 황색 고체에 헥산을 첨가한 후, 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 1.8 g (수율 25 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 97
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시카르보닐-5-메틸니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (4.2 g), 3-메틸-5-니트로살리실산메틸 (1.8 g) 및 트리페닐포스핀 (6.8 g) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸 (4.1 ㎖) 을 첨가하여 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.1 g (수율 91 %) 을도(桃)색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 98
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르복시-5-메틸니트로벤젠
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-메톡시카르보닐-5-메틸니트로벤젠 (4.0 g) 을 진한 염산 (40 ㎖) 에 용해시키고, 75 ℃ 에서 7 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 얻어진 백색 고체를 물 (20 ㎖) 및 아세톤 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 탄산수소나트륨 (1.9 g) 및 디-t-부틸디카보네이트 (2.7 g) 를 첨가한 후, 40 ℃ 에서 2 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 0.5M 염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 담황색 고체에 헥산을 첨가한 후, 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 3.6 g (수율 79 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 99
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸니트로벤젠
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르복시-5-메틸니트로벤젠(3.6 g) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로포름산이소부틸 (1.4 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.6 ㎖) 을 첨가하여 동 온도에서 0.5 시간 교반한 후, 28 % 암모니아수 (0.7 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 3.9 g (수율 정량적) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 100
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸니트로벤젠 (3.9 g) 을 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.5 g) 를 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 3.5 g (수율 97%) 을 흑록색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 101
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸아닐린 (3.5 g) 및 피리딘 (1.0 ㎖) 을 디클로로메탄 (800 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (1.6 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.6 g (수율 51%) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 102
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.8 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일-5-메틸페닐]술파모일아세트산에틸 (2.6 g) 및 트리페닐포스핀 (1.7 g) 을 디클로로메탄 (50 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (1.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/2) 로 정제함으로써, 표기화합물 3.2 g (수율 96 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 103
2,6-디플루오로-4-니트로페놀
2,6-디플루오로페놀 (2.00 g) 을 아세트산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 60 % 질산 (1.20 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 얼음물속에 따른 후, 아세트산에틸을 첨가하여 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/1 ∼ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.37 g (수율 51 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 104
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (1.73 g), 2,6-디플루오로-4-니트로페놀 (1.37 g) 및 트리페닐포스핀 (2.67 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (1.57 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 9 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 6/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.13 g (수율 76 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 105
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로니트로벤젠 (2.13 g) 을 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.20 g) 를 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.70 g (수율 87 %) 을 무색 고체로서 얻는다.
참고예 106
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로아닐린 (1.70 g) 및 피리딘 (0.84 ㎖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (0.76 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압후 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.48 g (수율 정량적) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 107
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.52 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디플루오로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.55 g) 및 트리페닐포스핀 (1.02 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.60 ㎖) 을 적가한 후, 동 온도에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.82 g (수율 91 %) 을 무색 무정형고체로서 얻는다.
참고예 108
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (677 ㎎), 2,6-디클로로-4-니트로페놀 (700 ㎎) 및 트리페닐포스핀 (1150 ㎎) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.67 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 6/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 950 ㎎ (수율 72 %) 을 무색 고체로서 얻는다.
참고예 109
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로니트로벤젠 (1.95 g) 을 아세트산 (50 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 아연분말 (11.10 g) 을 5회로 나누어 첨가한 후, 50 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압하 농축시킨 후, 잔사에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.40 g (수율 78 %) 을 무색 고체로서 얻는다.
참고예 110
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로아닐린 (1.40 g) 및 피리딘 (0.63 ㎖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (0.57 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 1.5 시간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.89 g (수율 95 %) 을 담황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 111
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.59 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]술파모일아세트산에틸 (1.89 g) 및 트리페닐포스핀 (1.16 g) 을 디클로로메탄 (30 ml) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.68 ㎖) 을 적가하고, 동 온도에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.06 g (수율 86 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 112
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (2.40 g), 2,6-디메틸-4-니트로페놀 (1.50 g) 및 트리페닐포스핀 (3.06 g) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (1.80 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 19 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 5/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.25 g (수율 71%) 을 무색 고체로서 얻는다.
참고예 113
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시-3,5-디메틸니트로벤젠 (2.24 g) 을 에탄올 (30 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.20 g) 를 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.94 g (수율 95 %) 을 담도색 고체로서 얻는다.
참고예 114
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸아닐린 (1.94 g) 및 피리딘 (0.98 ㎖) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (0.97 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 14 시간 교반한다. 반응액에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.00 g (수율 70 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 115
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.55 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디메틸페닐]술파모일아세트산에틸 (1.50 g) 및 트리페닐포스핀 (1.08 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.63 ㎖) 을 적가하고, 동 온도에서 1.5 시간 교반한다. 반응액에 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.75 g (수율 90 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 116
4-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]아미노]부티르산에틸
3-[3-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐아미노]-1-(E)-프로페닐]벤조니트릴 (2.00 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (40 ㎖) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (6.50 g) 및 브로모부티르산에틸 (5.00 ㎖) 을 5 회로 나누어 첨가하고, 140 ℃ 에서 16 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 2/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.20 g (수율 48 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 117
3-(3-시아노페닐)-2-플루오로-2-(Z)-프로펜-1-올
문헌 [J. Organomet. Chem.,332, 1 (1987)] 에 기재된 방법에 따라 합성된 2-디에틸포스포노-2-플루오로아세트산 (4.35 g) 을 테트라히드로푸란 (90 ㎖) 에 용해시키고, －78 ℃ 에서 교반하, 1.6 M 부틸리튬헥산 용액 (28 ㎖) 을 적가하고, 동 온도에서 1 시간 교반한다. 반응액에 3-시아노벤즈알데히드 (2.66 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액을 10 분간 적가하고, －78 ℃ 에서 3 시간 교반한 후, 0 ℃ 로 승온시킨다. 반응액에 물 (40 ㎖) 을 첨가한 후, 수층을 분리시키고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 추출한다. 모든 수층을 합친 후, 진한 염산을 사용하여 용액의 pH 를 4 로 조정하고, t-부틸메틸에테르로 5 회 추출한 후, 추출액을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 여과액을 감압하 농축시킴으로써, 중간체 화합물 (3.47 g) 을 백색 고체로서 얻는다.
이어서, 얻어진 중간체 화합물 (1.15 g) 및 트리에틸아민 (0.92 ㎖) 을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉 교반하, 클로로탄산에틸 (0.63 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 15 분간 교반한다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사에 아세트산에틸 (10 ㎖) 을 첨가하여 불용물을 여과하여 제거한 후, 여과액을 감압하 농축한다. 잔사를 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉 교반하, 수소화붕소나트륨 수용액 (0.45 g 을 물 5 ㎖ 에 용해) 을 첨가하고, 실온에서 18 시간 교반한다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, t-부틸메틸에테르로 3 회 추출하고, 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.33 g (수율 31 %) 을 무색 고체로서 얻는다.
참고예 118
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-플루오로-2-(Z)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-플루오로-2-(Z)-프로펜-1-올 (0.45 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 (1.12 g) 및 트리페닐포스핀 (0.80 g) 을 디클로로메탄 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.48 ㎖) 을 적가하고, 동 온도에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 15/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.40 g (수율 92 %) 을 무색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 119
2-히드록시이소프탈산
2-메톡시이소프탈산 (1.0 g) 을 55 % 요오드화수소산 (10 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응액을 얼음물에 첨가하고, 석출된 침전물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 0.9 g (수율 95 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 120
2-히드록시이소프탈산디메틸
2-히드록시이소프탈산 (1.9 g) 을 메탄올 (20 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 염화티오닐 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 70 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 1.5 g (수율 68 %) 을 백색 고체로서 얻는다.
참고예 121
2-히드록시-5-니트로이소프탈산디메틸
2-히드록시이소프탈산디메틸 (1.5 g) 을 69 % 질산 (5 ㎖) 및 진한 황산 (5 ㎖) 의 혼합액에 첨가하고, 빙냉하, 0.5 시간 교반한다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 얻어진 황색 고체를 헥산을 첨가하여 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 1.6 g (수율 89 %) 을 황색 고체로서 얻는다.
참고예 122
2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-니트로이소프탈산디메틸
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (2.6 g), 2-히드록시-5-니트로이소프탈산디메틸 (1.6 g) 및 트리페닐포스핀 (4.4 g) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸 (2.6 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 4 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 19/1) 로 정제하고, 얻어진 황색 고체를 헥산 및 아세트산에틸 (4/1) 을 첨가하여 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 2.2 g (수율 78 %) 을 백색 고체로서 얻는다.
참고예 123
2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-니트로이소프탈산
2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-니트로이소프탈산디메틸 (10.7 g) 을 진한 염산 (100 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 10 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사에 헥산을 첨가하고, 백색 고체를 여과하여 취한다. 이어서, 얻어진 고체를 물 (50 ㎖) 및 아세톤 (50 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 실온에서 탄산수소나트륨 (4.6 g) 및 디-t-부틸디카보네이트 (5.9 g) 를 첨가하여 40 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사에 헥산을 첨가한 후, 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 4.1 g (수율 40 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 124
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일니트로벤젠
2-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-니트로이소프탈산 (4.6 g) 을 디클로로메탄 (150 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로포름산이소부틸 (4.3 ㎖) 및 트리에틸아민 (4.8 ㎖) 을 첨가하여 동 온도에서 0.5 시간 교반한 후, 28 % 암모니아수 (1.9 ㎖) 를 첨가하고, 실온에서 1 시간 더 교반한다. 석출된 침전물을 여과하여 취함으로써, 표기 화합물 3.0 g (수율 64 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 125
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일니트로벤젠 (3.0 g) 을 메탄올 (60 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.3 g) 를 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물 2.8 g (수율 정량적) 을 황색 고체로서 얻는다.
참고예 126
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일아닐린 (2.8 g) 을 디클로로메탄 (80 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (1.4 ㎖) 을 첨가한 후, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (2.4 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 4/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.9 g (수율 23 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 127
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.9 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-3,5-디카르바모일페닐]술파모일아세트산에틸 (0.9 g) 및 트리페닐포스핀 (1.8 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (1.1 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 1/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.8 g (수율 73 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 128
4-메틸-5-니트로살리실산메틸
4-메틸살리실산 (3,5 g) 을 메탄올 (8 ㎖) 및 벤젠 (32 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 빙냉하, 2.0M 트리메틸실릴디아조메탄헥산 용액 (15.0 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 얻어진 황색 오일상 물질을 빙냉하, 69 % 질산 (20 ㎖) 에 첨가하여 동 온도에서 2 시간 교반한다. 반응액을 얼음물에 붓고, 아세산에틸로 추출한 후, 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정하고, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 1.3 g (수율 21 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 129
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-메톡시카르보닐-2-메틸니트로벤젠
1-t-부톡시카르보닐-4-히드록시피페리딘 (5.4 g), 4-메틸-5-니트로살리실산메틸 (2.8 g) 및 트리페닐포스핀 (9.0 g) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 아조디카르복실산디에틸 (5.4 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 9 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 4/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 4.9 g (수율 93 %) 을 황색 오일상 물질로서 얻는다.
참고예 130
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르복시-2-메틸니트로벤젠
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-메톡시카르보닐-2-메틸니트로벤젠 (4.9 g) 을 진한 염산 (100 ㎖) 에 용해시키고, 80 ℃ 에서 5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 얻어진 백색 고체를 물 (30 ㎖) 및 아세톤 (30 ㎖) 의 혼합용매에 용해시키고, 실온에서 탄산수소나트륨 (2.3 g) 및 디-t-부틸디카보네이트 (3.3 g) 를 첨가하고, 40 ℃ 에서 1 시간 교반한다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 여과한 후, 감압하 용매를 증류제거함으로써, 표기화합물 4.8 g (수율 정량적) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 131
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸니트로벤젠
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르복시-2-메틸니트로벤젠 (4.8 g) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 클로로포름산이소부틸 (1.7 ㎖) 및 트리에틸아민 (1.8 ㎖) 을 첨가하여 동 온도에서 1 시간 교반한 후, 28 % 암모니아수 (0.8 ㎖) 를 첨가하여 2 시간 더 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 4.7 g (수율 97 %) 을 백색 고체로서 얻는다.
참고예 132
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸아닐린
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸니트로벤젠 (4.7 g) 을 메탄올 (120 ㎖) 에 용해시키고, 팔라듐-탄소촉매 (0.5 g) 를 첨가하고, 수소분위기하, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 여과한 후, 여과액을감압하 농축함으로써, 표기 화합물 4.0 g (수율 93 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 133
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸페닐]술파모일아세트산에틸
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸아닐린 (4.0 g) 을 디클로로메탄 (60 ㎖) 에 용해시키고, 피리딘 (1.2 ㎖) 을 첨가한 후, 빙냉하, 클로로술포닐아세트산에틸 (1.9 ㎖) 을 적가하고, 실온에서 0.5 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/메탄올 ＝ 19/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.8 g (수율 48 %) 을 담황색 고체로서 얻는다.
참고예 134
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸페닐]-N-[3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(3-시아노페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.9 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)-5-카르바모일-2-메틸페닐]술파모일아세트산에틸 (2.8 g) 및 트리페닐포스핀 (2.0 g) 을 디클로로메탄 (100 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (1.2 ㎖) 을 첨가하고, 실온에서 3 시간 교반한다. 반응액을 감압하 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/4) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.1 g (수율 58 %) 을 황색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 135
3-(5-시아노-2-메틸페닐)-2-(E)-프로펜-1-올
1-t-부틸디메틸실록시-2-프로핀 (2.45 g) 에 카테콜보란 (1.5 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 톨루엔 (40 ㎜) 으로 희석하고, 3-브로모-4-메틸벤조니트릴 (2.02 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착물 (0.58 g) 및 나트륨에톡시드 20 % 에탄올 용액 (5.0 ㎖) 을 첨가하여 90 ℃ 에서 4 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 1M 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝8/1) 로 정제함으로써, 중간체 화합물 (2.23 g) 을 얻는다.
이어서, 얻어진 중간체 화합물을 테트라히드로푸란 (60 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 1M 불화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 (12 ㎖) 을 첨가한 후, 동 온도에서 1 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, t-부틸메틸에테르로 추출하고, 추출액을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 3/2) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.64 g (수율 2 공정 36 %) 을 무색 고체로서 얻는다.
참고예 136
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(5-시아노-2-메틸페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸
3-(5-시아노-2-메틸페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.64 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]술파모일아세트산에틸 (1.62 g) 및 트리페닐포스핀 (1.16 g) 을 디클로로메탄 (30 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.70 ㎖) 을 적가한 후, 동 온도에서 2 시간 교반한다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 12/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.03 g (수율 92 %) 을 무색 무정형 고체로서 얻는다.
참고예 137
3-(5-시아노-2-플루오로페닐)-2-(E)-프로펜-1-올
1-t-부틸디메틸실록시-2-프로핀 (1.70 g) 에 카테콜보란 (1.07 ㎖) 을 첨가하고, 60 ℃ 에서 3 시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 톨루엔 (20 ㎖) 으로 희석하고, 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴 (1.40 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 착물 (0.41 g) 및 나트륨에톡시드 20 % 에탄올 용액 (3.4 ㎖) 을 첨가한 후, 100 ℃ 에서 6 시간 교반한다. 반응액에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 에테르로 추출하고, 추출액을 1M 수산화나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산나트륨을 사용하여 건조시킨다. 감압하 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 10/1) 로 정제함으로써, 중간체 화합물 (1.29 g) 을 얻는다.
이어서, 얻어진 중간체 화합물을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 1M 불화테트라부틸암모늄/테트라히드로푸란 용액 (5.30 ㎖) 을 첨가한 후, 동 온도에서 1.5 시간 교반한다. 반응액에 물을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 식염수로 차례로 세정한 후, 유기층을 무수황산마그네슘을 사용하여 건조시킨다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 헥산/아세트산에틸 ＝ 1/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 0.46 g (수율 2 공정 37 %) 을 무색 고체로서 얻는다.
참고예 138
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(5-시아노-2-플루오로페닐)-2-(E)-프로페닐]에탄술폰아미드
3-(5-시아노-2-플루오로페닐)-2-(E)-프로펜-1-올 (0.72 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]에탄술폰아미드 (1.63 g) 및 트리페닐포스핀 (1.37 g) 을 디클로로메탄 (40 ㎖) 에 용해시키고, 빙냉하, 아조디카르복실산디에틸 (0.83 ㎖) 을 적가한 후, 실온에서 2 시간 교반한다. 반응액을 농축시킨 후, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출용매 : 디클로로메탄/아세트산에틸 ＝ 10/1) 로 정제함으로써, 표기 화합물 2.00 g (수율 91 %) 을 무색 오일상 물질로서 얻는다.
시험예 1
항-Xa 인자 활성의 측정
항-Xa 인자 활성의 측정은 Hara 등의 방법 [문헌 [Thromb, Haemost,71, 314 (1994)]] 를 일부 개변하여 행하였다. 0.9 % 염화나트륨, 0.4 mM 의 발색기질 s-2222 (다이이찌카가꾸야꾸힝) 및 피검화합물을 함유하는 50 mM 의 Tris 염산 완충액 (pH 8.4) 을 혼화하고, 0.25 unit/㎖ 의 인간 Xa 인자 (Cosmobio, 일본) 를 첨가함으로써 반응을 개시한다. 대조군에 있어서는 피검화합물 대신에 증류수를 완충액에 첨가한다. 반응용액 (총 용량 0.1 ㎖) 는 실온에서 5 분간 인큐베이션한다. 405 ㎚ 의 흡광도를 96 웰 마이크로 플레이트 리더 (모델 550, BioRad) 로 지속적으로 측정하고, 5 분간의 흡광도의 증가를 Xa 인자 활성의 지표로서 산출한다. 피험화합물의 항-Xa 인자 활성을 평가하기 위해 피험화합물이 Xa 인자 활성을 50 % 저해하는 농도 (IC50값) 를 구한다.
그 결과, 본 발명의 상기 화학식 (I) 을 갖는 벤즈아미딘 유도체가 우수한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해작용을 가짐을 알 수 있었다. IC50이 10 nM 이하인 화합물을 표 2 에 나타낸다. 그리고, 표 중에서 화합물 A 는 WO98/31661 (EP976722) 에 기재된 N-[4-[1-아세트이미도일-4-피페리딜옥시]페닐]-N-[2-(3-아미디노페녹시)에틸]술파모일아세트산의 2염산염을 나타낸다.
시험예 2
항트립신 활성의 측정
항트립신 활성의 측정은 Taniuchi 등의 방법 [문헌 [Thromb, Haemost,79, 543 (1998)]] 를 일부 개변하여 행하였다. 0.9 % 염화나트륨을 포함하는 50 mM Tris 염산 완충액 85 ㎕ (pH 8.4), 5 ㎕ 의 발색기질 S-2222 (최종농도 0.4 mM, 다이이찌카가꾸야꾸힝), 및 피검화합물 5 ㎕ 를 혼화하고, 5 ㎕ 의 소 트립신 (최종농도 0.25 ㎍-단백질/㎖, Sigma) 을 첨가함으로써 반응을 개시한다. 컨트롤군에 있어서는 피검화합물 대신에 증류수를 완충액에 첨가한다. 반응용액 (총용량 0.1 ㎖) 은 실온에서 인큐베이션한다. 405 ㎚ 의 흡광도를 96 웰 마이크로 플레이트 리더 (모델 550, BioRad) 로 연속측정하여 5 분간의 흡광도의 증가를 트립신 활성의 지표로서 산출한다. 피검화합물의 항트립신 활성을 평가하기 위해 피검화합물이 트립신 활성을 50 % 억제하는데 필요한 농도 (IC50값) 를 구한다. 결과를 표 3 에 나타낸다.
실시예 화합물 번호 항트립신 활성 [IC50(nM)]
실시예 9실시예 11 520840
제제예 1
하드 캡슐제
50 ㎎ 의 분말상의 실시예 9 의 화합물, 128.7 ㎎ 의 락토스, 70 ㎎ 의 셀룰로스 및 1.3 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 혼합하여 60 메시의 체를 통과시킨 후,이 분말을 250 ㎎ 의 3 호 젤라틴 캡슐에 넣어 캡슐제로 한다.
제제예 2
정제
50 ㎎ 의 분말상의 실시예 9 의 화합물, 124 ㎎ 의 락토스, 25 ㎎ 의 셀룰로스 및 1 ㎎ 의 스테아르산마그네슘을 혼합하고, 타정기에 의해 타정하여 1 정 200 ㎎ 의 정제로 한다. 이 정제는 필요에 따라 당의를 입힐 수 있다.
제제예 3
주사제
1.5 중량% 의 실시예 9 의 화합물을 10 용량% 의 프로필렌글리콜 중에서 교반하고, 이어서 주사용 물로 일정 용량으로 조정한 후, 멸균하여 주사제로 한다.
본 발명은 우수한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해작용을 갖는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염, 그를 함유하는 혈액 응고성 질환의 치료 또는 예방을 위한 조성물, 혈액 응고성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약을 제조하기 위한 그의 용도, 그의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여함에 따른 혈액 응고성 질환의 치료방법 또는 예방방법, 또는 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 상기 화학식 (I) 을 갖는 화합물 또는 이의 약리상 허용되는 염은 우수한 활성화 혈액 응고 제 X 인자 저해작용을 갖고, 독성도 약하기 때문에, 혈액 응고성 질환 (예컨대 뇌경색, 심근경색 또는 말초순환장해 등의 혈전성 질환) 의 예방약 또는 치료약 (특히 치료약) 으로서 유용하다.
본 발명의 화학식 (I) 을 갖는 화합물 또는 이의 약리상 허용되는 염류를 상기 질환의 치료약 또는 예방약으로서 사용하는 경우에는 그 자체 또는 적절히 약리학적으로 허용되는 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의해 경구적으로, 또는 주사제 또는 좌제 등에 의해 비경구적으로 투여할 수 있다.
이들 제제는 부형제 (예컨대, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당유도체; 옥수수전분, 감자전분, α전분, 덱스트린과 같은 전분유도체; 결정셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체; 아라비아 고무; 덱스트란, 풀루란과 같은 유기계 부형제; 및 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체; 인산수소칼슘과 같은 인산염; 탄산칼슘과 같은 탄산염; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.), 활택제, (예컨대 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염; 탈크; 콜로이드실리카; 비즈 왁스, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 아디프산; 황산나트륨과 같은 황산염; 글리콜; 푸말산; 벤조산나트륨; DL 로이신; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류; 및 상기 전분유도체를 들 수 있다.), 결합제 (예컨대 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골, 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.), 붕괴제 (예컨대 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸셀룰로스나트륨과 같은 셀룰로스 유도체; 카르복시메틸 스타치, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분ㆍ셀룰로스류를 들 수 있다.), 유화제 (예컨대 벤트나이트, 비검과 같은 콜로이드성 점토; 수산화마그네슘, 수산화알루미늄과 같은 금속수산화물; 라우릴황산나트륨, 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제; 및 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 자당 지방산 에스테르와 같은 비이온 계면활성제를 들 수 있다.), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산 에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 디히드로아세트산; 및 소르브산을 들 수 있다), 교미교취제 (예컨대 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 달라지지만, 경구투여의 경우에는 1 회당 하한 1 ㎎ (바람직하게는 10 ㎎), 상한 1000 ㎎ (바람직하게는 500 ㎎) 을, 정맥내 투여의 경우에는 1 회당 하한 0.5 ㎎ (바람직하게는 5 ㎎), 상한 500 ㎎ (바람직하게는 250 ㎎) 을 성인에 대해 1 일당 1 내지 6 회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식을 갖는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염:
    [화학식 I]
    [상기 식에서,
    R1은 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기 또는 수산기를 나타내고,
    R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 C1-C6알킬기를 나타내고,
    R3은 수소원자; C1-C6알킬기; 수산기, 카르복실기 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기로 치환된 C1-C6알킬기; 하기 화학식을 갖는 기:
    [화학식 II]
    (상기 식에서, R7은 C1-C6알킬기를 나타내고, m 및 n 은 동일하거나 다르며, 1 내지 6 의 정수를 나타낸다); C7-C15아르알킬기; C1-C6알카노일기; 히드록시C2-C6알카노일기; C1-C6알킬술포닐기; 또는 (C1-C6알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 C1-C6알킬술포닐기를 나타내고,
    R4및 R5는 동일하거나 다르며, 수소원자, 할로겐원자, C1-C6알킬기, 할로게노 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 카르복실기, (C1-C6알콕시)카르보닐기, 카르바모일기, (C1-C6알킬)카르바모일기 또는 디(C1-C6알킬)카르바모일기를 나타내고,
    R6은 1-아세트이미도일피롤리딘-3-일기 또는 1-아세트이미도일피페리딘-4-일기를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, C1-C4알킬기 또는 수산기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 에틸기 또는 수산기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자, 불소원자, 메틸기 또는 수산기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 수소원자 또는 수산기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 또는 C1-C4알킬기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기 또는 에틸기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자, 불소원자 또는 메틸기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자 또는 불소원자인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  10. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소원자; C1-C4알킬기; 히드록시 C1-C4알킬기, 카르복시 C1-C4알킬기 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐 (C1-C4알킬)기; 하기 화학식을 갖는 기:
    [화학식 II]
    (상기 식에서, R7은 C1-C4알킬기를 나타내고, m 및 n 은 동일하거나 다르며, 1 내지 4 의 정수를 나타낸다); 벤질기, 나프틸메틸기, 디페닐메틸기 또는 페네틸기; C1-C4알카노일기; 히드록시아세틸기, 3-히드록시프로피오닐기 또는 4-히드록시부티릴기; 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 프로판술포닐기, 부탄술포닐기, 펜탄술포닐기 또는 헥산술포닐기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 C1-C4알킬술포닐기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소원자; C1-C4알킬기; 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기 또는 부톡시카르보닐메틸기; 하기 화학식을 갖는 기:
    [화학식 II]
    (상기 식에서, R7은 메틸기 또는 에틸기를 나타내고, m 및 n 은 동일하거나 다르며, 1 또는 2 를 나타낸다); 벤질기 또는 페네틸기; 포르밀기 또는 아세틸기; 히드록시아세틸기; 메탄술포닐기, 에탄술포닐기 또는 부탄술포닐기; 또는 (C1-C4알콕시)카르보닐기 또는 카르복실기로 치환된 메탄술포닐기 또는 에탄술포닐기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 수소원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 프로폭시카르보닐메틸기, 부톡시카르보닐메틸기, 아세틸기, 히드록시아세틸기, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기, 부탄술포닐기, 메톡시카르보닐메탄술포닐기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기, 카르복시메탄술포닐기, 2-메톡시카르보닐에탄술포닐기, 2-에톡시카르보닐에탄술포닐기 또는 2-카르복시에탄술포닐기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  14. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 이소프로필기, 2-히드록시에틸기, 카르복시메틸기, 메톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 에탄술포닐기, 메톡시카르보닐메탄술포닐기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기, 카르복시메탄술포닐기, 2-메톡시카르보닐에탄술포닐기, 2-에톡시카르보닐에탄술포닐기 또는 2-카르복시에탄술포닐기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 이소프로필기, 카르복시메틸기, 에톡시카르보닐메틸기, 에톡시카르보닐메탄술포닐기 또는 카르복시메탄술포닐기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  16. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 에톡시카르보닐메탄술포닐기 또는 카르복시메탄술포닐기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R4및 R5가 동일하거나 다르며, 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, C1-C4알킬기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, C1-C4알콕시기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소원자, 불소원자, 염소원자 또는 트리플루오로메틸기이고,
    R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, C1-C4알킬기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, C1-C4알콕시기, 카르복실기, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 카르바모일기, 메틸카르바모일기 또는 N,N-디메틸카르바모일기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소원자, 불소원자 또는 염소원자이고,
    R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 에톡시기 또는 카르바모일기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  20. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소원자이고,
    R5가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 카르바모일기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  21. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소원자이고,
    R5가 수소원자, 염소원자, 메틸기 또는 카르바모일기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 1-아세트이미도일피페리딘-4-일기인 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염.
  23. 제 1 항에 있어서, 하기 군의 화합물 또는 이의 약리상 허용되는 염으로부터 선택되는 벤즈아미딘 유도체 또는 이의 약리상 허용되는 염:
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-트리플루오로메틸페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3-카르바모일페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산에틸,
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)-3,5-디클로로페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산, 및
    N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-[3-(3-아미디노페닐)-2-플루오로-2-(E)-프로페닐]술파모일아세트산.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 치료 유효량을 함유하는 의약 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 치료 유효량을 함유하는 혈액 응고성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  26. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 치료 유효량을 함유하는 혈전성 질환의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  27. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 치료 유효량을 함유하는 뇌경색의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  28. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 치료 유효량을 함유하는 심근경색의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  29. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 치료 유효량을 함유하는 말초순환장해의 예방 또는 치료를 위한 조성물.
  30. 혈액 응고성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 용도.
  31. 혈전성 질환의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 용도.
  32. 뇌경색의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 용도.
  33. 심근경색의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 용도.
  34. 말초순환장해의 예방 또는 치료를 위한 의약을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 기재된 벤즈아미딘 유도체 또는 그 약리상 허용되는 염의 용도.
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