WO2001030756A1 - Derives de benzamidine - Google Patents

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WO2001030756A1
WO2001030756A1 PCT/JP2000/007469 JP0007469W WO0130756A1 WO 2001030756 A1 WO2001030756 A1 WO 2001030756A1 JP 0007469 W JP0007469 W JP 0007469W WO 0130756 A1 WO0130756 A1 WO 0130756A1
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Inventor
Koichi Fujimoto
Fumitoshi Asai
Hayao Matsuhashi
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a benzamidine derivative having excellent activated blood coagulation factor X inhibitory activity, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a composition for treating or preventing a blood coagulation disease containing them, a blood coagulation disease.
  • a composition for treating or preventing a blood coagulation disease containing them, a blood coagulation disease Use of the same for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease, a method for treating or preventing a blood coagulation disease by administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal, or a method for the manufacture thereof About the method.
  • thrombotic diseases such as cerebral infarction, myocardial infarction, and peripheral circulatory dysfunction not only directly lead to the cause of death, but also impose many personal and social burdens such as poor prognosis of patients and restrictions on their lives. become.
  • Anticoagulant therapy is expected to become increasingly important as a treatment for these thrombosis.
  • Blood coagulation undergoes a multi-step amplification process of an enzymatic reaction that is activated by some kind of stimulus, eventually limiting the activated thrombin-soluble plasma protein, fibrinogen, to a limited extent, Generated by generating. Fibrin forms a clot with insoluble proteins. This process is known as the blood coagulation cascade, and involves two pathways, intrinsic and extrinsic, each of which activates blood coagulation factor X and merges.
  • the activated blood coagulation factor X that is formed is an enzyme that plays an important role in the blood coagulation cascade, and finally, divalent calcium ions, phospholipids, and activated blood coagulation factor V To convert thrombin into thrombin efficiently and promote the blood coagulation reaction [for example, Principles 'ob' Biochemistry: Ma-Marian Noo Chemistry, 7th Edition (1 9 8 3 years) [EL Smith, A. White et al, 'Principles of Biochemistry: Mammalian Biochemistry 7th edition'
  • Warufuarin Ya antithrombin c
  • Warufuarin is generic to Are force, vitamin K antagonists as anti-thrombotic agents orally, meals and, drug combination
  • it is known that it is difficult to control the anticoagulant ability for example, due to the often observed interaction with the drug [for example, Clinical Pharmacokinetics, Vol. 30, pp. 4 16 (1996) [Clin. Pharmacokinet..30.416 (1996)] etc.].
  • current antithrombin agents are expected to have the ability to observe the bleeding tendency of side effects associated with their efficacy, and there is a demand for the development of new anticoagulants.
  • Activated blood coagulation factor X is directly involved in the production of thrombin, and its inhibitors are known to exhibit anticoagulant effects, suggesting potential as new anticoagulants [e.g. , Vol. 49, p. 856 (1995) [Drugs. 856 (1995) j et al.].
  • JP-A-5-208946 ( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ( ⁇ 798295) or W 000/4 7553
  • an aromatic amidine derivative or an amidinonaphthyl derivative.W098Z3 166 1 ( ⁇ 976722) describes, for example, ⁇ — [4- [1-acetimidoyl-1-4-piperidyloxy] phenyl] — ⁇ — [2- (3-Amidinophenoxy) ethyl]
  • Benzamidine derivatives such as sulfamoylacetic acid trifluoroacetate are described.
  • the present inventors have aimed for the development of a compound having an excellent activated blood coagulation factor X inhibitory effect, and as a result of many years of intensive studies on the pharmacological activities of various benzamidine derivatives, have found that a unique structure has been obtained.
  • Benzamidine derivative having excellent activated coagulation factor X inhibitory activity and no trypsin inhibitory effect, no side effects caused by it, preventive or therapeutic agent for blood coagulation disease (especially therapeutic agent) To be useful as And completed the present invention.
  • the present invention relates to a benzamidine derivative having excellent activated blood coagulation factor X inhibitory activity, or a pharmacologically acceptable salt thereof, a composition for treating or preventing a blood coagulation disease containing them, a blood coagulation disease.
  • a composition for treating or preventing a blood coagulation disease containing them, a blood coagulation disease Use of the same for the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a disease, a method for treating or preventing a blood coagulation disease by administering a pharmacologically effective amount thereof to a warm-blooded animal, or a method for the manufacture thereof About the method.
  • the benzamidine derivative of the present invention has the general formula
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a C ⁇ C 6 alkyl group or a hydroxyl group,
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or ( ⁇ _ (: 6 alkyl group;
  • R 3 is a hydrogen atom; a C 6 alkyl group; a d-Cs alkyl group substituted with a hydroxyl group, a carboxyl group or a (CC 6 alkoxy) carbonyl group;
  • R 7 represents a C, —C 6 alkyl group; m and n are the same or different and represent an integer of 1 to 6); a C 7 -C 15 aralkyl group; One C 6 alkanoyl group; Hydroxy C 2 — C 6 alkanoyl; C ⁇ — C 6 alkylsulfonyl; or ((: 1 C 6 alkoxy) C i-C 6 alkylsulfonyl substituted with a carbonyl or carbonyl group Represents a group,
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C 6 alkyl group, a halogeno d—C 6 alkyl group, a C i—C 6 alkoxy group, a carboxyl group, a (C i—Cs alkoxy) carbonyl , A (d-C 6 alkyl)-or a di (d-C ⁇ alkyl) -functional rubamoyl group;
  • R 6 represents a 1-acetimidylpyrrolidine-13-yl group or a 1-acetimidylpyrrolidine-14-yl group.
  • the active ingredient of the therapeutic or prophylactic agent for a blood coagulation disease of the present invention is a benzamidine derivative having the general formula (I).
  • the “halogen atom” in the definition of R 1 may be, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine. It is an atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, particularly preferably a fluorine atom.
  • C, — C 6 alkyl group in the definition of R 1 includes, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, s-butyl group, t— Butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl,
  • 2-methylpentyl group 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,
  • a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a 3-dimethylbutyl group, a 2,3-dimethylbutyl group or a 2-ethylbutyl group, preferably a C 4 alkyl group; It is more preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the “halogen atom” in the definition of R 2 may be, for example, the same meaning as defined in the above R 1 , preferably a fluorine atom or a chlorine atom, particularly preferably It is a fluorine atom.
  • ⁇ 1-C 6 alkyl group '' in the definition of R 2 can be, for example, the same meaning as defined for R 1 above, and is preferably a C t- 1 C 4 alkyl group, More preferably, it is a methyl group or an ethyl group, particularly preferably a methyl group.
  • the “ 6 alkyl group” moiety may be, for example, as defined for R 1 above, and the “C, 1 C 6 alkyl group” is preferably a 1 C 4 alkyl group, more preferably methyl Group, ethyl group or isopropyl group, particularly preferably isopropyl group.
  • the “—C 6 alkyl group” part of the “one C 6 alkyl group substituted by a hydroxyl group, a carboxyl group or a (Ci—C 6 alkoxy) carbonyl group” is preferably a —C 4 alkyl group; It is preferably a methyl group or an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the “d-Cs alkyl group substituted by a hydroxyl group, a carboxyl group or a (C“ C 6 alkoxy) carbonyl group ”in the definition of R 3 ′ is, for example, a hydroxymethyl group, 1- Hydroxyl, 2-hydroxyl, 1-hydroxyl pill, 2—hydroxypropyl, 3—hydroxypropyl, 1-hydroxybutyl, 2-hydroxybutyl, 3—hydroxy Hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl or 6-hydroxyhexyl, carboxymethyl, 1-carboxyethyl, 2-carboxyethyl, 1-carboxypropyl Group, 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group, 1-carboxybutyl group, 2-carboxybutyl group, 3-carboxybutyl group, 4 Carboxybutyl group, 5-carboxypentyl group or 6-carboxyhexyl group, methoxymethyl, 1-carboxyethyl, 2-car
  • C ⁇ alkyl) group more preferably a human Dorokishi one C 4 alkyl group or a (C i-C ⁇ alkoxy) carbonyl methyl group, further more Preferably, they are a 2-hydroxyethyl group, a carboxymethyl group, a methoxycarbonylmethyl group, an ethoxycarbonylmethyl group, a propoxycarbonylmethyl group or a butoxycalponylmethyl group, and particularly preferably, a 2-hydroxyethyl group, A carboxymethyl group, a methoxycarbonylmethyl group or an ethoxycarbonylmethyl group, most preferably a carboxymethyl group or an ethoxycarbonylmethyl group.
  • —C 6 alkyl group” in the definition of R 7 may be, for example, the same meaning as defined for R 1 above, preferably one C 4 alkyl group. And more preferably a methyl group or an ethyl group, particularly preferably an ethyl group.
  • n is preferably an integer of 1 to 4, more preferably 1 or 2.c
  • n is preferably an integer of 1 to 4, more preferably in 1 or c above general formula is 2 (I), in at the definition R 3 "C 7 - (15 Ararukiru group", if example embodiment, a benzyl group, naphthylmethyl group, indenylmethyl group, off To enanthrenylmethyl, anthracenylmethyl, diphenylmethyl, phenethyl, naphthylethyl, phenylpropyl, naphthylpropyl, phenylbutyl, naphthylbutyl, phenylpentyl, naphthylpentyl or phenyl
  • One or two of the aromatic hydrocarbon groups having 6 to 14 carbon atoms, such as a xyl group may be a group bonded to the “C, 1C 6 alkyl group”, preferably a benzyl group.
  • —C 6 alkanoyl group is, for example, a C 1 to C 6 alkenyl group such as a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, a bivaloyl group, a valeryl group, a disonos-relyl group or a hexanoyl group.
  • Linear or branched alkanol groups preferably d-C ⁇ alkanol groups, and It is preferably a formyl group or an acetyl group, particularly preferably an acetyl group.
  • the “hydroxy C 2 _C 6 alkanol group” in the definition of R 3 is, for example, a hydroxyacetyl group, a 2-hydroxypropionyl group, a 3-hydroxypropionyl group, a 4-hydroxy group.
  • a hydroxyl group such as a hydroxybutyryl group, a 5-hydroxyvaleryl group or a 6-hydroxyhexanoyl group may be a group bonded to the rc, —C 6 alkanoyl group ”, preferably a hydroxyacetyl group, a 3-hydroxy group. It is a hydroxypropionyl group or a 4-hydroxybutyryl group, particularly preferably a hydroxyacetyl group.
  • “( ⁇ -C 6 alkylsulfonyl group)” in the definition of R 3 is, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propyl group, sulphonyl group, isopropyl group, isopropyl group, butanesulfonyl group group, isobutane sulfonyl group, pentane sulfonyl group, iso-pentane sulfonyl group, neo-pentane sulfonyl group to, to Kisansuruhoniru group or iso like Kisansuruhoniru group, a group wherein rc ⁇ one C 6 alkyl group "is bonded to a sulfonyl group And preferably methanesulfonyl, ethanesulfonyl, propanesulfonyl, butanesulf
  • “(( ⁇ -C 6 alkoxy) carbonyl group or d-Ce alkylsulfonyl group substituted with a carboxyl group” in the definition of R 3 is, for example, methoxycarbonylmethanesulfonyl group, ethoxycarbonyl Methanesulfonyl, propoxycarbonylmethanesulfonyl, isopropoxycarbonylmethanesulfonyl, butoxycarbonylmethanesulfonyl, isobutoxycarbonylmethanesulfonyl, s-butoxycarbonylmethanesulfonyl, t-butoxycarbonylmethanesulfonyl Group, pentyloxycarbonylmethanesulfonyl group, isopentyloxycarbonyl methanesulfonyl group, 2-methylbutoxycarbonylmethanesulfonyl group, neopent
  • 2- (2-methylpentyloxycarbonyl) ethanesulfonyl group 2— (1-methylpentyloxycarbonyl) ethanesulfonyl group, 2— (3,3-dimethylbutoxycarbonyl) ethanesulfonyl group, 2— (2 , 2-dimethylbutoxycarbonyl) ethanesulfonyl group, 2- (1,1-dimethylbutoxycarbonyl) ethanesulfonyl group, 2- (1,2-dimethylbutoxycarbonyl) ethanesulfonyl group, 2- (1,
  • N-sulfonyl group 1- (hexyloxycarbonyl) prono, o-sulfonyl group, 2- (methoxycarbonyl) propanesulfonyl group, 2- (ethoxycarbonyl) proha.
  • Sulphonyl group 2- (propoxycarbonyl) proha.
  • Sulfonyl group 2 — (butoxycarbonyl) propanesulfonyl group, 2-(pentyloxycarbonyl) prono.
  • the “halogen atom” in the definition of R 4 and R 5 can be, for example, as defined above, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom. More preferably, it is a fluorine atom or a chlorine atom, particularly preferably a chlorine atom.
  • “1-C 6 alkyl group” in the definition of R 4 and R 5 can be, for example, the same as defined in the above-mentioned R 1 , and is preferably ( ⁇ _ ( 4 An alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group, particularly preferably a methyl group, wherein “halogeno C“ C 6 alkyl ”in the definition of R 4 and R 5 ,
  • the “group” is, for example, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, N-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 4-fluorobutyl, 6-fluorohexyl, chloromethyl, 2-chloroethyl, 3-chloropropyl, 4-chlorobutyl, bro
  • "- alkoxy group" the example, main butoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Isobuto alkoxy group , S-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, neopentyloxy, 1-ethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentyloxy Group, 3-methylpentyloxy group, 2-methylpentyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 3,3-dimethylbutoxy group, 2,2-dimethylbutoxy group, 1,1-dimethylbutoxy group
  • the C 6 alkoxy) carbonyl group in the definition of R 4 and R 5 may be, for example, the same meaning as defined in the above R 3 , and is preferably (C i -C 4 alkoxy) carbonyl And more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group, particularly preferably an ethoxycarbonyl group.
  • di (C i -C 6 alkyl) caproluvamoyl group in the definition of R 4 and R 5 is, for example, N, N-dimethylcarbamoyl group, N-ethyl-N-methylcarbamoyl group , N, N-diethylcarbamoyl, N, N-dipropyl carbamoyl, N, N-diisopropyl rubamoyl, N, N-dibutylcarbamoyl, N, N-diisobutylcarbamoyl, N, N-di s
  • d-Ce alkyl group such as —butylcarbamoyl group, N, N-di-t-butylcarbamoyl group, N, N-dipentylcarbamoyl group or N, N-
  • the compound having the general formula (I) of the present invention can be converted into a corresponding pharmacologically acceptable salt by treating the compound with an acid according to a conventional method.
  • compound (I) is treated with a corresponding acid in a solvent (eg, ethers, esters or alcohols, preferably ethers or alcohols) at room temperature for 1 minute to 30 minutes to precipitate
  • a solvent eg, ethers, esters or alcohols, preferably ethers or alcohols
  • Such salts include carbonates; mineral salts such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate or phosphate.
  • Methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate or p-toluene Sulfonates such as sulfonic acid salts; carboxylate salts such as acetate, propionate, butyrate, fumarate, succinate, citrate, tartrate, oxalate or maleate or benzoate Or amino acid salts such as glutamate or aspartate.
  • the compound having the general formula (I) of the present invention is treated with a base according to a conventional method, for example, when R 3 contains a carboxyl group, the corresponding pharmacologically acceptable salt can be obtained.
  • compound (I) is treated with a corresponding base in a solvent (eg, ethers, esters or alcohols, preferably alcohols) at room temperature for 1 minute to 30 minutes, and the precipitated crystals are filtered. Or by distilling off the solvent under reduced pressure.
  • a solvent eg, ethers, esters or alcohols, preferably alcohols
  • Such salts include, for example, alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, aluminum salts, iron salts, zinc salts, and copper salts.
  • Metal salts such as ammonium salts, nickel salts, cobalt salts, etc .; ammonium salts, tert-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts , Getylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt,, N, monodibenzylethylenediamine salt, chlorinated procaine salt, proforce salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine Salt, tetramethylammonium salt, tris (hydro Shimechiru) be an organic amine salt such as Aminometa emissions salt, preferably also alkali metal salts (especially sodium salts are Kariumu salt).
  • stereoisomers in the R-coordination and S-coordination.
  • Each of the compounds, or any proportion thereof, is encompassed by the present invention.
  • Such stereoisomers can be obtained, for example, by synthesizing compound (I) using an optically resolved starting compound or, if desired, subjecting synthesized compound (I) to optical resolution using a conventional optical resolution or separation method. can do.
  • the compound of the present invention having the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof absorbs water by being left in the air or recrystallized to form a hydrate,
  • the compounds and salts containing such water may be included in the present invention.
  • suitable compounds include, for example,
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C 4 alkyl group or a hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group or a hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or a C ⁇ —C 4 alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group or an ethyl group
  • R 2 force A compound which is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group,
  • R 2 forces? Represent hydrogen atom
  • R 3 forces hydrogen atom;? C ⁇ - C 4 alkyl group; human Dorokishi C ⁇ - C ⁇ alkyl group, a carboxy C, - C 4 alkyl or (C ⁇ - C 4 alkoxy) carbonyl (C ⁇ —C 4 alkyl) group; general formula
  • R 7 represents a C 4 alkyl group, m and n are the same or different and each represents an integer of 1 to 4); a benzyl group, a naphthylmethyl group, a diphenylmethyl group or a phenethyl group; C ⁇ —C 4 alkanoyl group; hydroxyacetyl group, 3-hydroxypropionyl group or 4-hydroxybutyryl group; methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, prono, "nsulfonyl group, butanesulfonyl group, pentanesulfonyl group or A hexanesulfonyl group; or a compound which is a C i-C 4 alkylsulfonyl group substituted with a (d-C 4 alkoxy) carbonyl group or a carboxyl group,
  • R 3 hydrogen atom; C 4 alkyl group; 2-hydroxyxethyl group, carboxymethyl group, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propoxycarbonylmethyl group or butoxycarbonylmethyl group; general formula
  • R 7 represents a methyl group or an ethyl group; m and n are the same or different and represent 1 or 2); a benzyl group or a phenethyl group; a formyl group or an acetyl group; A methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group or a butanesulfonyl group; or a methanesulfonyl group or an ethanesulfonyl group substituted by a (( ⁇ —. 4 alkoxy) carbonyl group or a carboxyl group.
  • a compound that is a methyl group or an ethyl group; m and n are the same or different and represent 1 or 2 ); a benzyl group or a phenethyl group; a formyl group or an acetyl group; A methanesulfonyl group, an ethanesulfonyl group or a but
  • R 3 force Hydrogen atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, 2-hydroxyethyl group, carboxymethyl group, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propoxycarbonylmethyl group, butoxycarbonylmethyl Group, acetyl group, hydroxyacetyl group, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, butanesulfonyl group, methoxycarbonylmethanesulfonyl group, ethoxycarbonylmethanesulfonyl group, carboxymethanesulfonyl group, 2-methoxycarbonylethanesulfonyl group A compound which is a group, 2-ethoxycarbonylethanesulfonyl group or 2-carboxyethanesulfonyl group,
  • R 3 force isopropyl group, 2-hydroxyxethyl group, carboxymethyl group, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, ethanesulfonyl group, methoxycarbonylmethanesulfonyl group, ethoxycarbonylmethanesulfonyl group, A compound which is a carboxymethanesulfonyl group, a 2-methoxycarbonylethanesulfonyl group, a 2-ethoxycarbonylethanesulfonyl group or a 2-carboxybenzenesulfonyl group,
  • R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a Ci-C 4 alkyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 2,2,2-tri Furuoroechiru group, d-C 4 alkoxy group, a carboxyl group, main butoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, methylcarbamoyl group or an N, compound is N- dimethylcarbamoyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group
  • R 5 force, a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a d-C 4 alkyl group, a fluoromethyl group group, Jifuruoromechiru group, triflate Ruo Russia methyl, 2 _ Furuoroechiru group, 2, 2-Jifuruoroechiru group, 2, 2, 2-triflate Ruo Roe methyl group, CI- C 4 Aruko alkoxy group, a carboxyl group, main butoxycarbonyl group Ethoxycarbonyl, carbamoyl, methylcarbamoyl or N, N-dimethylcarbamoyl;
  • R 4 force s , hydrogen atom, fluorine atom or chlorine atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group or a rubamoyl group;
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 force 5 ′ a compound that is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, a trifluoromethyl group or a rubamoyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 ′ a compound that is a hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or a rubamoyl group,
  • R 6 force 1-acetoimidoylpiperidine-a compound which is a 4-yl group, and R 1 is more suitable in the order of (1) to (4).
  • the preferred rank increases from (5) to (9), for R 3 the preferred rank increases from (10) to (15), and for R 4 and R 5 , ( The preferred ranking increases from 16) to (2 0).
  • the compounds having the general formula (I) include (1) one (4), (5)-(9), (10)-(15), (16)-(20) and (20).
  • 2 to 5 may be selected from the group consisting of 1) and arbitrarily combined with each other. Preferred examples of the combination include, for example,
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C ⁇ C 4 alkyl group or a hydroxyl group,
  • R 2 s hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or one C 4 alkyl group, R 3 force hydrogen atom; one C 4 alkyl group; hydroxy Ci— C 4 alkyl group, carboxy ( : 1 - C 4 alkyl group or (CI- C 4 alkoxy) carbonyl (d-C 4 Aruki Le) group; formula o
  • R 7 represents a C 4 alkyl group, m and n are the same or different and each represents an integer of 1 to 4); a benzyl group, a naphthylmethyl group, a diphenylmethyl group or a phenethyl group A C ⁇ —C 4 alkanoyl group; a hydroxyacetyl group, a 3-hydroxypropionyl group or a 4-hydroxybutyryl group; a methyl sulfonyl group, an ethanesulfonyl group, a propanesulfonyl group, a butanesulfonyl group, a pentanesulfonyl group or to Kisansuruhoniru group; or, - a (C ⁇ C 4 alkoxy) carbonyl group or substituted d- ⁇ alkylsulfonyl group with a carboxyl group,
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C alkyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a 2-fluoroethyl group, 2 Jifuruoroechiru group, 2, 2, 2-Torifuruoroe ethyl group, one C 4 alkoxy group, a carboxyl group, main butoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a force Rubamoiru group, methylcarbamoyl group or N, with N- dimethyl carbamoyl group A compound, (23) 1 ⁇ ? , hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group, ethyl group or hydroxyl group,
  • R 2 force ', hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, methyl group or ethyl group
  • R 3 forces, hydrogen atom;? C i-C 4 alkyl group; 2-arsenide Dorokishechiru group, carboxymethyl ethyl group, main butoxycarbonyl methyl group, ethoxycarbonylmethyl group, a propoxy force Rubonirumechiru group or butoxycarbonylmethyl group;
  • R 7 represents a methyl group or an ethyl group, m and n are the same or different and represent 1 or 2); a benzyl group or a phenyl group; a formyl group or an acetyl group; Dorokishiasechiru group; a methanesulfonyl group, Etansuruhoni Le group or a butanesulfonyl group; or, (C, one C 4 alkoxy) Wakashi carbonyl group Ku is substituted with a carboxyl group, a methanesulfonyl group or an ethanesulfonyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a trifluoromethyl group
  • R 5 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a C 4 alkyl group, a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, triflate Ruo b methyl, 2-Furuoroechiru group, 2, 2-Jifuruoroechiru group, 2, 2, 2-triflate Ruo Roe methyl group, C -!
  • C 4 Aruko alkoxy group a force carboxyl group, main butoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl Group, carbamoyl group, methylcarbamoyl group or N, N-dimethylcarbamoyl group,
  • R 1 force A hydrogen atom, a fluorine atom, a methyl group or a hydroxyl group,
  • R 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group
  • R 3 force hydrogen atom, methyl group, ethyl group, isopropyl group, 2-hydroxyethyl Group, carboxymethyl group, methoxycarbonylmethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, propoxycarbonylmethyl group, butoxycarbonylmethyl group, acetyl group, hydroxyacetyl group, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, butanesulfonyl group, methoxycarbonylmethane A sulfonyl group, an ethoxycarbonylmethanesulfonyl group, a carboxymethanesulfonyl group, a 2-methoxycarbonylethanesulfonyl group, a 2-ethoxycarbonylethanesulfonyl group or a 2-carboxyethanesulfonyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a chlorine atom
  • R 5 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, an ethyl group, a trifluoromethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, or a rubamoyl group;
  • R 6 force a compound which is a 1-acetoimidoylpiperidine-1-4-yl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 3 force? Isopropyl group, 2-hydroxy E methyl group, a carboxymethyl group, main butoxycarbonyl methyl group, ethoxycarbonylmethyl group, an ethanesulfonyl group, main butoxycarbonyl methanesulfonyl group, an ethoxycarbonyl methanesulfonyl group, carboxy A xymethanesulfonyl group, a 2-methoxycarbonylethanesulfonyl group, a 2-ethoxycarbonylethanesulfonyl group or a 2-carboxyethanesulfonyl group,
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 power? A hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, triflate Ruo Russia methyl or force Rubamoiru group,
  • R 1 force is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 3 force isopropyl group, a carboxymethyl group, ethoxycarbonylmethyl group, E butoxycarbonyl methanesulfonyl group or a carboxyalkyl methanesulfonyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is a hydrogen, chlorine, methyl, or rubamoyl group
  • R 6 force a compound which is a 1-acetoimidoylpiperidine-1-4-yl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • R 3 is an ethoxycarbonylmethylsulfonyl group or a carboxymethanesulfonyl group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 power? A hydrogen atom, a chlorine atom, a methyl group or force Rubamoiru group,
  • Representative compounds of the present invention include, for example, compounds described in the following table. Power The present invention is not limited to these compounds. The abbreviations in the table are as follows.
  • l-AI-Pip (4) 1—acetimidyl-doylpyrrolidine-1- 4-yl group l-AI-Pyrd (3): 1-acetimidyl-doylpyrrolidine-1-3--yl group
  • XXXXXXXXXXX 3 3: X ⁇ ⁇ ⁇ w ⁇ w CO w CO CO OW CO CO w ⁇ t ⁇ to ⁇ ⁇ t ⁇ t ⁇ to ⁇ 5C1- to ⁇ t ⁇ t ⁇ t ⁇ t ⁇ ⁇ t ⁇ ⁇ t ⁇ ⁇ t ⁇ t ⁇ t ⁇ to ⁇ ⁇ ⁇ t ⁇ O t ⁇ t ⁇ ⁇ to ⁇ ⁇ ⁇

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Description

明 細 書 ベンズアミジン誘導体
[技術分野]
本発明は、優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用を有するベンズアミジン誘導体 又はその薬理上許容される塩、それらを含有する血液凝固性疾患の治療又は予防の為 の組成物、血液凝固性疾患の治療又は予防の為の医薬を製造する為のそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与することによる血液凝固性疾患の治療方 法又は予防方法、 或いは、 それらの製造方法に関する。
[背景技術]
近年、 人口の高齢化により、 加齢に伴う循環器疾患の増加が目立っている。 その中 でも、 脳梗塞、 心筋梗塞、 末梢循環障害などの血栓性疾患は、 直接死因に結び付くば かりでなく、 患者の予後の悪さ、 生活に対する制限など個人的、 社会的負担を多く強 いることになる。 これら血栓症に対する治療法として、 抗凝固療法は今後ますます重 要性力 ί増すと考えられる。
血液の凝固は、何らかの刺激に起因して活性化される酵素反応の多段階増幅過程を 経て、 最終的に活性化されたトロンビンカ^ 可溶性血漿蛋白であるフィブリノ一ゲン を限定分解し、 フイブリンを生成することにより生じる。 フイブリンは不溶性蛋白で 凝塊を形成する。 この過程は血液凝固カスケードとして知られ、 内因系および外因系 の 2つの経路が有り、 それぞれの経路は、 血液凝固第 X因子を活性化して合流する。 以上のように、 生成した活性化血液凝固第 X因子は、 血液凝固カスケードの重要な位 置を占める酵素で、 最終的には、 2価カルシウムイオン、 リン脂質及び活性化血液凝 固第 V因子等と複合体をつく り、 プロトロンビンをトロンビンに効率良く転換し、 血 液凝固反応を促進させる [例えば、 プリンシプルズ 'ォブ 'バイオケミストリー：マ —マリアン ·ノ ィォケミストリー， 第 7版 （ 1 9 8 3年） [ E. L. Smith, A. White et al, 'Principles of Biochemistry: Mammalian Biochemistry 7th edition'
McGraw-Hill, Inc. (1983)]等]。 現在、 抗凝固薬としてはヮルフアリンゃ抗トロンビン剤が知られ、 使用されている c しかし、 ヮルフアリンは経口の抗血栓薬として汎用されてはいる力、 ビタミン K拮抗 物質であり、 食事や、 併用薬剤との相互作用がしばしば見られるなど抗凝固能のコン トロールが難しいことが知られている [例えば、 クリニカル · ファーマコ力イネティ ックス，第 30卷，第 4 1 6頁（1 996年） [ Clin. Pharmacokinet..30.416(1996)] 等]。 また、 現在の抗トロンビン剤は、 薬効に伴う副作用の出血傾向力観察されるこ と力、ら、 新たな抗凝固薬の開発が望まれている。 活性化血液凝固第 X因子はトロンビ ンの生成に直接関与し、 その阻害剤は抗凝固作用を示すことが知られており、 新規の 抗凝固剤として可能性が示唆されている [例えば、 ドラッグズ， 第 49卷， 第 856 頁 （ 1 995年） [Drugs. 856 (1995)j等]。 ところで、 競合拮抗型の活性化血液凝固第 X因子阻害剤として、 特開平 5— 2 08 946号 （ΕΡ δ Α Ο Ο δ ΐ ΨΟ Θ βΖΐ δ θ Α Ο (ΕΡ 798295) 又は W 000/4 7553には、芳香族アミジン誘導体又はアミジノナフチル誘導体力記載 されている。 また、 W098Z3 1 66 1 (Ε Ρ 976722) には、 例えば、 Ν— [4一 [1—ァセトイミ ドイル一 4—ピペリジルォキシ] フエニル] — Ν— [2 - (3 一アミジノフヱノキシ） ェチル] スルファモイル酢酸 2 トリフルォロ酢酸塩等のベ ンズアミジン誘導体が記載されている。
[発明の開示]
本発明者等は、優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用を有する化合物の開発を目 指し、 種々のべンズアミジン誘導体の薬理活性について、 長年に亘り、 鋭意研究を行 つた結果、 特異な構造を有するベンズアミジン誘導体力 優れた活性化血液凝固第 X 因子阻害作用を有し、 トリプシン阻害作用を示さないため、 それに起因する副作用が 無く、 血液凝固性疾患の予防薬又は治療薬 （特に治療薬） として有用であることを見 出し、 本発明を完成するに至った。 本発明は、優れた活性化血液凝固第 X因子阻害作用を有するベンズアミジン誘導体 又はその薬理上許容される塩、それらを含有する血液凝固性疾患の治療又は予防の為 の組成物、血液凝固性疾患の治療又は予防の為の医薬を製造する為のそれらの使用、 それらの薬理的な有効量を温血動物に投与することによる血液凝固性疾患の治療方 法又は予防方法、 或いは、 それらの製造方法に関する。 本発明のベンズアミジン誘導体は、 一般式
Figure imgf000005_0001
を有する。 上記式中、
R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C「C6アルキル基又は水酸基を示し、
R2は、 水素原子、 ハロゲン原子又は（^_(：6アルキル基を示し、
R3は、 水素原子； 一 C6アルキル基；水酸基、 カルボキシル基若しくは （C C6アルコキシ） カルボニル基で置換された d—Csアルキル基；一般式
Figure imgf000005_0002
(式中、 R7は、 C,— C6アルキル基を示し、 m及び nは、 同一又は異なって、 1乃 至 6の整数を示す。） を有する基； C7— C15ァラルキル基； 一 C6アルカノィル基； ヒ ドロキシ C 2— C6アルカノィル基； C^— C6アルキルスルホニル基；又は、 （(： 一 C6アルコキシ） 力ルポ二ル基若しくは力ルボキシル基で置換された C i一 C6アルキ ルスルホニル基を示し、
R4及び R 5は、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 C6アルキル基、 ハロゲノ d— C6アルキル基、 C i— C6アルコキシ基、 カルボキシル基、 （C i—Cs アルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイル基、 （d— C6アルキル） 力ルバモイル基 又はジ （d—C^アルキル） 力ルバモイル基を示し、
R6は、 1—ァセトイミ ドィルピロリジン一 3—ィル基又は 1—ァセトイミ ドィル ピぺリジン一 4—ィル基を示す。 また、 本発明の血液凝固性疾患の治療薬又は予防薬の有効成分は、 一般式 （I ) を 有するベンズアミジン誘導体である。 上記一般式 （I ) に於て、 R 1の定義に於ける 「ハロゲン原子」 は、 例えば、 弗素 原子、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子であり得、 好適には弗素原子、 塩素原子又は 臭素原子であり、 更に好適には、 弗素原子又は塩素原子であり、 特に好適には弗素原 子である。 上記に於て、 R 1の定義に於ける 「C ,— C6アルキル基」 は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t —ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 2 _メチルブチル基、 ネオペンチル基、
1 —ェチルプロピル基、. へキシル基、 4ーメチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、
2—メチルペンチル基、 1—メチルペンチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 2， 2 —ジメチルブチル基、 1 , 1—ジメチルブチル基、 1， 2—ジメチルブチル基、 1，
3—ジメチルブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基又は 2—ェチルブチル基のような、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、 好適には 一 C4アルキル基 であり、 更に好適にはメチル基又はェチル基であり、 特に好適にはメチル基である。 上記に於いて、 R2の定義に於ける 「ハロゲン原子」 は、 例えば、 前記 R1で定義し たものと同意義であり得、 好適には弗素原子又は塩素原子であり、 特に好適には弗素 原子である。 上記に於いて、 R2の定義に於ける 「 一 C6アルキル基」 は、 例えば、 前記 R1で 定義したものと同意義であり得、 好適には Ct一 C4アルキル基であり、 更に好適には メチル基又はェチル基であり、 特に好適にはメチル基である。 上記に於いて、 R3の定義に於ける 「 一 C6アルキル基」 及び 「水酸基、 カルボ キシル基若しくは （d— C6アルコキシ） カルボニル基で置換された Ci—Csアルキ ル基」 の — C6アルキル基」 部分は、 例えば、 前記 R1で定義したものと同意義 であり得、 「C,一 C6アルキル基」 は、好適には 一 C4アルキル基であり、 更に好適 にはメチル基、 ェチル基又はイソプロピル基であり、 特に好適にはイソプロピル基で ある。 他方、 「水酸基、 カルボキシル基若しくは （Ci— C6アルコキシ） カルボニル 基で置換された 一 C6アルキル基」 の 「 — C6アルキル基」 部分は、 好適には —C4アルキル基であり、 更に好適にはメチル基又はェチル基であり、 特に好適には メチル基である。 上記に於いて、 R3の定義に於ける 「水酸基、 カルボキシル基若しくは （C,— C6 アルコキシ） カルボニル基で置換された 一 C6アルキル基」 の置換基及び 「（(^― C 6アルコキシ） カルボニル基若しくはカルボキシル基で置換された 一 C6ァルキ ルスルホニル基」 の置換基の定義に於ける d—Ceアルコキシ） カルボニル基」 は、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル 基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィソブトキシカルボニル 基、 s—ブトキシカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 ペンチルォキシカルボ ニル基、 イソペンチルォキシカルボニル基、 2—メチルブトキシカルボニル基、 ネオ ペンチルォキシカルボニル基、 1—ェチルプロポキシカルボニル基、 へキシルォキシ カルボニル基、 4ーメチルペンチルォキシカルボニル基、 3—メチルペンチルォキシ カルボニル基、 2—メチルペンチルォキシカルボニル基、 1ーメチルペンチルォキシ カルボニル基、 3， 3 —ジメチルブトキシカルボニル基、 2， 2—ジメチルブトキシ カルボニル基、 1， 1 —ジメチルブトキシカルボニル基、 1， 2—ジメチルブトキシ カルボニル基、 1， 3—ジメチルブトキシカルボニル基、 2， 3—ジメチルブトキシ 力ルボニル基又は 2 —ェチルブトキシカルポ二ル基のような、 炭素数 1乃至 6個の直 鎖又は分枝鎖アルコキシ基がカルボニル基に結合した基であり、 好適には （C t—C^ アルコキシ） カルボニル基であり、 更に好適にはメ トキシカルボニル基又はエトキシ カルボニル基であり、 特に好適にはェトキシカルボニル基である。 上記に於いて、 R3の定義に於ける 「水酸基、 カルボキシル基若しくは （C「C 6 アルコキシ） カルボニル基で置換された d—C sアルキル基」 は'、 例えば、 ヒ ドロキ シメチル基、 1—ヒ ドロキシェチル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 1ーヒ ドロキシプ 口ピル基、 2 —ヒ ドロキシプロピル基、 3 —ヒ ドロキシプロピル基、 1—ヒ ドロキシ ブチル基、 2—ヒ ドロキシブチル基、 3 —ヒ ドロキシブチル基、 4 —ヒ ドロキシブチ ル基、 5—ヒ ドロキシペンチル基若しくは 6—ヒ ドロキシへキシル基、 カルボキシメ チル基、 1 一カルボキシェチル基、 2—カルボキシェチル基、 1—カルボキシプロピ ル基、 2 —カルボキシプロピル基、 3 —カルボキシプロピル基、 1 一カルボキシブチ ル基、 2 —カルボキシブチル基、 3—カルボキシブチル基、 4—カルボキシブチル基、 5—カルボキシペンチル基若しくは 6—カルボキシへキシル基、 メ トキシカルボニル メチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 プロポキシカルボニルメチル基、 イソプロ ポキシカルボニルメチル基、 ブトキシカルボニルメチル基、 ィソブトキシカルボニル メチル基、 s —ブトキシカルボニルメチル基、 t—ブトキシカルボニルメチル基、 ぺ ンチルォキシカルボニルメチル基、 イソペンチルォキシカルボニルメチル基、 2—メ チルブトキシカルボニルメチル基、 ネオペンチルォキシカルボニルメチル基、 1—ェ チルプロポキシカルボニルメチル基、 へキシルォキシカルボニルメチル基、 4—メチ ルペンチルォキシカルボニルメチル基、 3—メチルペンチルォキシカルボニルメチル 基、 2—メチルペンチルォキシカルボニルメチル基、 1ーメチルペンチルォキシカル ボニルメチル基、 3 , 3 —ジメチルブトキシカルボニルメチル基、 2， 2—ジメチル ブトキシカルボニルメチル基、 1， 1—ジメチルブトキシカルボニルメチル基、 1，
2 _ジメチルブトキシカルボニルメチル基、 1， 3—ジメチルブトキシカルボニルメ チル基、 2， 3—ジメチルブトキシカルボニルメチル基、 2—ェチルブトキシカルボ ニルメチル基、 1— (メ トキシカルボニル） ェチル基、 1— (エトキシカルボニル） ェチル基、 1— (プロポキシカルボニル） ェチル基、 1— (イソプロポキシカルボ二 ル） ェチル基、 1 一 （ブトキシカルボニル） ェチル基、 1 一 （イソブトキシカルボ二 ル） ェチル基、 1— ( s—ブトキシカルボニル） ェチル基、 1— ( t—ブトキシカル ボニル） ェチル基、 1 一 （ペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 1— (イソペンチ ルォキシカルボニル） ェチル基、 1 _ ( 2—メチルブトキシカルボニル） ェチル基、
1 - (ネオペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 1— ( 1 —ェチルプロポキシカル ボニル） ェチル基、 1— (へキシルォキシカルボニル） ェチル基、 1— ( 4一メチル ペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 1— ( 3—メチルペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 1— ( 2—メチルペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 1— ( 1—メチ ルペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 1— ( 3， 3—ジメチルブトキシカルボ二 ル） ェチル基、 1— ( 2， 2—ジメチルブトキシカルボニル） ェチル基、 1一 （ 1， 1 —ジメチルブトキシカルボニル） ェチル基、 1— ( 1， 2—ジメチルブトキシカル ボニル） ェチル基、 1 一 （ 1， 3—ジメチルブトキシカルボニル） ェチル基、 1— ( 2，
3—ジメチルブトキシカルボニル） ェチル基、 1— ( 2—ェチルブトキシカルボニル） ェチル基、 2— (メ トキシカルボニル） ェチル基、 2 _ (エトキシカルボニル） ェチ ル基、 2— (プロポキシカルボニル） ェチル基、 2— (イソプロポキシカルボニル） ェチル基、 2— (ブトキシカルボニル） ェチル基、 2— (イソブトキシカルボニル） ェチル基、 2— （ s—ブトキシカルボニル） ェチル基、 2— ( t—ブトキシカルボ二 ル） ェチル基、 2— (ペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 2— (イソペンチルォ キシカルボニル） ェチル基、 2 — ( 2—メチルブトキシカルボニル） ェチル基、 2—
(ネオペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 2 — ( 1 一ェチルプロポキシカルボ二 ル） ェチル基、 2— (へキシルォキシカルボニル） ェチル基、 2— ( 4—メチルペン チルォキシカルボニル） ェチル基、 2— （3—メチルペンチルォキシカルボニル） ェ チル基、 2— （2—メチルペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 2— ( 1 —メチル ペンチルォキシカルボニル） ェチル基、 2 _ ( 3 , 3—ジメチルブトキシカルボニル） ェチル基、 2— ( 2， 2—ジメチルブトキシカルボニル） ェチル基、 2— ( 1， 1— ジメチルブトキシカルボニル） ェチル基、 2— ( 1， 2—ジメチルブトキシカルボ二 ル） ェチル基、 2— （ 1， 3—ジメチルブトキシカルボニル） ェチル基、 2— ( 2 , 3—ジメチルブトキシカルボニル） ェチル基、 2— （2—ェチルブトキシカルボニル） ェチル基、 3— (メ トキシカルボニル） プロピル基、 3— (エトキシカルボニル） プ 口ピル基、 3— （プロポキシカルボニル） プロピル基、 3— （イソプロポキシカルボ ニル） プロピル基、 3— （ブトキシカルボニル） プロピル基、 3— （イソブトキシカ ルボニル） プロピル基、 3— （ s—ブトキシカルボニル） プロピル基、 3— ( t —ブ トキシカルボニル） プロピル基、 3— (ペンチルォキシカルボニル） プロピル基、 3 一 （イソペンチルォキシカルボニル） プロピル基、 3— (へキシルォキシカルボニル） プロピル基、 4— (メ トキシカルボニル） ブチル基、 4— (エトキシカルボニル） ブ チル基、 4— (プロポキシカルボニル） ブチル基、 4一 （イソプロポキシカルボニル） ブチル基、 4 _ (ブトキシカルボニル） ブチル基、 4一 （イソブトキシカルボニル） ブチル基、 4 _ ( s—ブトキシカルボニル） プチル基、 4一 （ t —ブトキシカルボ二 ル） ブチル基、 4一 （ペンチルォキシカルボニル） ブチル基、 4— (イソペンチルォ キシカルボニル） ブチル基、 4— (へキシルォキシカルボニル） ブチル基、 5— (メ トキシカルボニル） ペンチル基、 5— （エトキシカルボニル） ペンチル基、 5— (プ 口ポキシカルボニル） ペンチル基、 5— （ブトキシカルボニル） ペンチル基、 5— (ぺ ンチルォキシカルボニル） ペンチル基、 5— （へキシルォキシカルボニル） ペンチル 基、 6— (メ トキシカルボニル） へキシル基、 6— （エトキシカルボニル） へキシル 基、 6— （プロポキシカルボニル） へキシル基、 6— （ブトキシカルボニル） へキシ ル基、 6— (ペンチルォキシカルボニル） へキシル基又は 6 _ (へキシルォキシカル ボニル） へキシル基のような、 水酸基、 カルボキシル基若しくは前記 （C^一 C 6アル コキシ） カルボニル基が、 前記 一 C 6アルキル基に結合した基であり得、 好適には、 ヒ ドロキシ C ,— C 4アルキル基、 カルボキシ d— C 4アルキル基又は （ ^— C 4アル コキシ） カルボニル （C !— C^アルキル） 基であり、 更に好適には、 ヒ ドロキシ 一 C 4アルキル基又は （C i—C^アルコキシ） カルボニルメチル基であり、 より更に 好適には、 2—ヒドロキシェチル基、 カルボキシメチル基、 メ トキシカルボ二ルメチ ル基、 エトキシカルボニルメチル基、 プロポキシカルボニルメチル基又はブトキシカ ルポニルメチル基であり、 特に好適には、 2—ヒドロキシェチル基、 カルボキシメチ ル基、 メ トキシカルボニルメチル基又はェトキシカルボニルメチル基であり、 最も好 適には、 カルボキシメチル基又はエトキシカルボニルメチル基である。 上記一般式 （I I ) に於いて、 R7の定義に於ける 「 — C6アルキル基」 は、 例 えば、 前記 R 1で定義したものと同意義であり得、 好適には 一 C4アルキル基であ り、 更に好適にはメチル基又はェチル基であり、 特に好適にはェチル基である。 上記に於いて、 mは好適には 1乃至 4の整数であり、 更に好適には 1又は 2である c 上記に於いて、 nは好適には 1乃至 4の整数であり、 更に好適には 1又は 2である c 上記一般式 （I ) に於いて、 R3の定義に於ける 「C 7— ( 15ァラルキル基」 は、 例 えば、 ベンジル基、 ナフチルメチル基、 インデニルメチル基、 フエナンスレニルメチ ル基、 アントラセニルメチル基、 ジフヱニルメチル基、 フエネチル基、 ナフチルェチ ル基、 フエニルプロピル基、 ナフチルプロピル基、 フエニルブチル基、 ナフチルブチ ル基、 フエ二ルペンチル基、 ナフチルペンチル基又はフエニルへキシル基のような、 炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基の 1又は 2個が、前記「 C ,一 C 6アルキル基」 に結合した基であり得、 好適には、 ベンジル基、 ナフチルメチル基、 ジフヱ二ルメチ ル基又はフヱネチル基であり、 更に好適には、 ベンジル基又はフエネチル基であり、 特に好適にはベンジル基である。 上記に於いて、 R3の定義に於ける 「C ,— C6アルカノィル基」 は、 例えば、 ホル ミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ビバロイル基、 バレリル基、 ィソノ s-レリル基又はへキサノィル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又 は分枝鎖のアルカノィル基であり、 好適には、 d—C^アルカノィル基であり、 更に 好適には、 ホルミル基又はァセチル基であり、 特に好適にはァセチル基である。
上記に於いて、 R3の定義に於ける 「ヒ ドロキシ C2_ C6アルカノィル基」 は、 例 えば、 ヒ ドロキシァセチル基、 2 —ヒ ドロキシプロピオニル基、 3—ヒ ドロキシプロ ピオニル基、 4—ヒ ドロキシブチリル基、 5—ヒ ドロキシバレリル基又は 6—ヒ ドロ キシへキサノィル基のような、 水酸基が前記 rc ,— C6アルカノィル基」 に結合した 基であり得、 好適にはヒ ドロキシァセチル基、 3—ヒ ドロキシプロピオニル基又は 4 ーヒ ドロキシプチリル基であり、 特に好適にはヒ ドロキシァセチル基である。
上記に於いて、 R3の定義に於ける 「(^一 C6アルキルスルホニル基」 は、 例えば、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロノヽ。ンスルホニル基、 イソプロノヽ。ンス ルホニル基、 ブタンスルホニル基、 イソブタンスルホニル基、 ペンタンスルホニル基、 イソペンタンスルホニル基、 ネオペンタンスルホニル基、 へキサンスルホニル基又は イソへキサンスルホニル基のような、 前記 rc^一 C6アルキル基」 がスルホニル基に 結合した基であり得、 好適にはメタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパン スルホニル基、 ブタンスルホニル基、 ペンタンスルホニル基又はへキサンスルホニル 基であり、 更に好適には、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基又はブタンスル ホニル基であり、 特に好適にはエタンスルホニル基である。
上記に於いて、 R3の定義に於ける 「（(^― C6アルコキシ） カルボニル基若しくは カルボキシル基で置換された d—Ceアルキルスルホニル基」 は、 例えば、 メ トキシ カルボニルメタンスルホニル基、 エトキシカルボニルメタンスルホニル基、 プロポキ シカルボニルメタンスルホニル基、 ィソプロポキシカルボニルメタンスルホニル基、 ブトキシカルボニルメタンスルホニル基、 ィソブトキシカルボニルメタンスルホニル 基、 s —ブトキシカルボニルメタンスルホニル基、 t —ブトキシカルボニルメタンス ルホ二ル基、 ペンチルォキシカルボニルメタンスルホ二ル基、 イソペンチルォキシカ ルボニルメタンスルホニル基、 2—メチルブトキシカルボニルメタンスルホニル基、 ネオペンチルォキシカルボニルメタンスルホニル基、 1—ェチルプロポキシカルボ二 ルメタンスルホ二ル基、 へキシルォキシカルボニルメタンスルホニル基、 4一メチル ペンチルォキシカルボニルメタンスルホニル基、 3—メチルペンチルォキシカルボ二 ルメタンスルホニル基、 2—メチルペンチルォキシカルボニルメ夕ンスルホニル基、 1 —メチルペンチルォキシカルボニルメタンスルホニル基、 3， 3—ジメチルブトキ シカルボニルメタンスルホニル基、 2， 2—ジメチルブトキシカルボニルメタンスル ホニル基、 1， 1 —ジメチルブトキシカルボニルメタンスルホニル基、 1， 2—ジメ チルブトキシカルボニルメタンスルホニル基、 1， 3—ジメチルブトキシカルボニル メタンスルホニル基、 2， 3—ジメチルブトキシカルボニルメタンスルホニル基、 2 一ェチルブトキシカルボニルメタンスルホニル基、 1 一 （メ トキシカルボニル） エタ ンスルホニル基、 1— (エトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1— (プロポキ シカルボニル) エタンスルホニル基、 1— (イソプロポキシカルボニル) エタンスル ホニル基、 1— (ブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1— (イソブトキシカ ルボニル） エタンスルホニル基、 1— ( s—ブトキシカルボニル) エタンスルホニル 基、 1— ( t —ブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1— (ペンチルォキシカ ルボニル） エタンスルホニル基、 1— (イソペンチルォキシカルボニル） エタンスル ホニル基、 1— ( 2—メチルブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1 一 （ネオ ペンチルォキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1一 （ 1—ェチルプロポキシカル ボニル） エタンスルホニル基、 1— (へキシルォキシカルボニル） エタンスルホニル 基、 1一 （4—メチルペンチルォキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1— ( 3— メチルペンチルォキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1 _ ( 2—メチルペンチル ォキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1— ( 1 —メチルペンチルォキシカルボ二 ル） エタンスルホニル基、 1一 （3， 3—ジメチルブトキシカルボニル） エタンスル ポニル基、 1一 （2， 2—ジメチルブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1—
( 1 , 1 —ジメチルブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1— ( 1， 2—ジメ チルブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 1 _ ( 1， 3—ジメチルブトキシカ ルボニル） エタンスルホニル基、 1— ( 2， 3—ジメチルブトキシカルボニル） エタ ンスルホニル基、 1— ( 2—ェチルブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2—
(メ トキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2— (エトキシカルボニル） エタンス ルホニル基、 2— （プロポキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2— (イソプロボ キシカルボニル） エタンスルホニル基、 2— （ブトキシカルボニル） エタンスルホニ ル基、 2— （イソブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2— （s—ブトキシカ ルボニル） エタンスルホニル基、 2 - ( t一ブトキシカルボニル） エタンスルホニル 基、 2— （ペンチルォキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2— （イソペンチルォ キシカルボニル） エタンスルホニル基、 2— ( 2—メチルブトキシカルボニル） エタ ンスルホニル基、 2— (ネオペンチルォキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2 - ( 1一ェチルプロポキシカルボ二'ル） エタンスルホニル基、 2— (へキシルォキシ力 ルボニル） エタンスルホニル基、 2— ( 4—メチルペンチルォキシカルボニル） エタ ンスルホニル基、 2— （ 3—メチルペンチルォキシカルボニル） エタンスルホニル基、
2 - ( 2—メチルペンチルォキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2 — ( 1—メチ ルペンチルォキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2 — ( 3 ， 3—ジメチルブトキ シカルボニル） エタンスルホニル基、 2— ( 2 ， 2—ジメチルブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2— ( 1 , 1—ジメチルブトキシカルボニル） エタンスルホニ ル基、 2— （ 1 , 2—ジメチルブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2— ( 1 ，
3—ジメチルブトキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2 — ( 2 ， 3—ジメチルブ トキシカルボニル） エタンスルホニル基、 2— （2—ェチルブトキシカルボニル） ェ タンスルホニル基、 1— (メ トキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 1— (エト キシカルボニル） プロパンスルホニル基、 1— (プロポキシカルボニル） プロパンス ルホニル基、 1— (ブトキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 1— (ペンチルォ キシカルボニル） プロノ、。ンスルホニル基、 1一 （へキシルォキシカルボニル） プロノ、 ° ンスルホニル基、 2— （メ トキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 2— （ェトキ シカルボニル） プロハ。ンスルホニル基、 2 - (プロポキシカルボニル) プロハ。ンスル ホニル基、 2 — (ブトキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 2 - (ペンチルォキ シカルボニル） プロノ、。ンスルホニル基、 2— （へキシルォキシカルボニル） プロノ、 °ン スルホニル基、 3— (メ トキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3— (エトキシ カルボニル） プロパンスルホニル基、 3 - (プロポキシカルボニル） プロパンスルホ ニル基、 3 - (イソプロポキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3— (ブトキシ カルボニル） プロパンスルホニル基、 3— （イソブトキシカルボニル） プロパンスル ホニル基、 3— ( s—ブトキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3— （ t—ブト キシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3— (ペンチルォキシカルボニル） プロノ、。 ンスルホニル基、 3— （イソペンチルォキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3 一 （2—メチルブトキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3 - (ネオペンチルォ キシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3 - ( 1 一ェチルプロポキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3 - (へキシルォキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3— ( 4—メチルペンチルォキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3— （3—メ チルペンチルォキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3— （2—メチルペンチル ォキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3 _ ( 1—メチルペンチルォキシカルボ ニル） プロパンスルホニル基、 3— ( 3， 3—ジメチルブトキシカルボニル） プロパ ンスルホニル基、 3— ( 2 , 2—ジメチルブトキシカルボニル） プロパンスルホニル 基、 3— ( 1， 1ージメチルブトキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3— ( 1， 2—ジメチルブトキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3— ( 1， 3—ジメチル ブトキシカルボニル） プロパンスルホニル基、 3— （2， 3—ジメチルブトキシカル ボニル） プロパンスルホニル基、 3— （ 2—ェチルブトキシカルボニル） プロパンス ルホニル基、 2—メ トキシカルボ二ルー 1 一メチルエタンスルホニル基、 2—ェトキ シカルボ二ルー 1—メチルエタンスルホニル基、 2—プロポキシカルボ二ルー 1 —メ チルエタンスルホニル基、 2ーブトキシカルボ二ルー 1—メチルエタンスルホニル基、 1 - (メ トキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 1— (エトキシカルボニル） ブタ ンスルホニル基、 1— (プロポキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 1— (ブトキ シカルボニル） ブタンスルホニル基、 1— (ペンチルォキシカルボニル） ブタンスル ホニル基、 1— (へキシルォキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 2— (メ トキシ カルボニル） ブタンスルホニル基、 2 _ (エトキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 2 - (プロポキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 2— （ブトキシカルボニル） ブ タンスルホニル基、 2— (ペンチルォキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 2— （へ キシルォキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 3 _ (メ トキシカルボニル） ブタン スルホニル基、 3— (エトキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 3— （プロポキシ カルボニル） ブタンスルホニル基、 3— (ブトキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 3 - (ペンチルォキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 3— (へキシルォキシカル ボニル） ブタンスルホニル基、 4 - (メ トキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4 一 （エトキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— (プロポキシカルボニル） ブタ ンスルホニル基、 4 _ (イソプロポキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— (ブ トキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4 _ (イソブトキシカルボニル） ブタンス ルホニル基、 4— ( s—ブトキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— ( t—ブト キシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4 _ (ペンチルォキシカルボニル） ブタンス ルホニル基、 4一 （イソペンチルォキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— ( 2 一メチルブトキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— (ネオペンチルォキシカル ボニル） ブタンスルホニル基、 4一 （ 1 一ェチルプロポキシカルボニル） ブタンスル ホニル基、 4— (へキシルォキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— ( 4—メチ ルペンチルォキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4 - ( 3—メチルペンチルォキ シカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— ( 2—メチルペンチルォキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4 - ( 1—メチルペンチルォキシカルボニル） ブタンスルホ二 ル基、 4— ( 3， 3—ジメチルブトキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— ( 2， 2—ジメチルブトキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— ( 1， 1—ジメチルブ トキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— ( 1， 2—ジメチルブトキシカルボ二 ル） ブタンスルホニル基、 4— ( 1 , 3—ジメチルブトキシカルボニル） ブタンスル ホニル基、 4— ( 2， 3—ジメチルブトキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 4— ( 2—ェチルブトキシカルボニル） ブタンスルホニル基、 3—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルプロパンスルホニル基、 3—ェトキシカルボニル一 2—メチルプロパンス ルホニル基、 5— (メ トキシカルボニル） ペンタンスルホニル基、 5— (エトキシカ ルボニル） ペンタンスルホニル基、 5 - (プロポキシカルボニル） ペンタンスルホ二 ル基、 5— (ブトキシカルボニル） ペンタンスルホニル基、 .5— (ペンチルォキシカ ルボニル） ペンタンスルホニル基、 5 - (へキシルォキシカルボニル） ペンタンスル ホニル基、 6 _ (メ トキシカルボニル） へキサンスルホニル基、 6 - (エトキシカル ボニル） へキサンスルホニル基、 6— （プロポキシカルボニル） へキサンスルホニル 基、 6— （ブトキシカルボニル） へキサンスルホニル基、 6— (ペンチルォキシカル ボニル） へキサンスルホニル基、 6— （へキシルォキシカルボニル） へキサンスルホ ニル基、 カルボキシメタンスルホニル基、 2—カルボキシエタンスルホニル基、 3— カルボキシプロパンスルホニル基、 2一カルボキシ一 1—メチルエタンスルホニル基、 4—カルボキシブタンスルホニル基、 3—カルボキシ一 2—メチルプロパンスルホ二 ル基、 5—カルボキシペンタンスルホニル基又は 6—カルボキシへキサンスルホニル 基のような、 前記 （C^— C 6アルコキシ） カルボニル基及びカルボキシル基からなる 群より選択される一の置換基が、 前記
Figure imgf000017_0001
アルキルスルホニル基に結合した基で あり得、 好適には、 （C t— C 4アルコキシ） カルボニル基又はカルボキシル基で置換 された C f C^アルキルスルホニル基であり、 更に好適には、 C 4アルコキシ） カルボニル基又はカルボキシル基で置換された、 メタンスルホニル基又はエタンスル ホニル基であり、 より更に好適には、 メ トキシカルボニルメタンスルホニル基、 エト キシカルボニルメタンスルホニル基、 カルボキシメタンスルホニル基、 2—メ トキシ カルボニルエタンスルホニル基、 2ーェトキシカルボニルエタンスルホニル基又は 2 —カルボキシエタンスルホニル基であり、 特に好適には、 エトキシカルボニルメタン スルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル基である。
上記に於いて、 R4及び R 5の定義に於ける 「ハロゲン原子」 は、 例えば、 前記 で定義したものと同意義であり得、 好適には、 弗素原子、 塩素原子又は臭素原子であ り、 更に好適には弗素原子又は塩素原子であり、 特に好適には塩素原子である。 上記に於いて、 R4及び R 5の定義に於ける 「 一 C 6アルキル基」 は、 例えば、 前 記 R 1で定義したものと同意義であり得、 好適には、 （^ _ ( 4アルキル基であり、 更 に好適には、 メチル基又はェチル基であり、 特に好適にはメチル基である。 上記に於いて、 R4及び R 5の定義に於ける 「ハロゲノ C「C 6アルキル基」 は、 例 えば、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォ 口ェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、 ぺ ンタフルォロェチル基、 3—フルォロプロピル基、 4 _フルォロブチル基、 6—フル ォ口へキシル基、 クロロメチル基、 2—クロ口ェチル基、 3—クロ口プロピル基、 4 一クロロブチル基、 ブロモメチル基、 3—ブロモプロピル基、 ジブロモペンチル基、 ョードメチル基又は 2—フルォロ一 1—クロ口ェチル基のような、 前記 「d—（：6ァ ルキル基」'が 1乃至 5個の前記 「ハロゲン原子」 で置換された基であり得、 好適には、 弗素原子及び塩素原からなる群より、 1乃至 3選択されるハロゲン原子で置換された C ,— C4アルキル基であり、 更に好適には、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2 _フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基又は 2， 2 , 2 _トリフルォロェチル基であり、特に好適にはトリフルォロメチル基である。 上記に於いて、 R4及び R 5の定義に於ける 「 - アルコキシ基」 は、 例えは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブト キシ基、 s—ブトキシ基、 t 一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ 基、 2—メチルブトキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 1 一ェチルプロポキシ基、 へキ シルォキシ基、 4—メチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 2—メ チルペンチルォキシ基、 1 —メチルペンチルォキシ基、 3 , 3—ジメチルブトキシ基、 2， 2—ジメチルブトキシ基、 1， 1—ジメチルブトキシ基、 1， 2—ジメチルブト キシ基、 1， 3—ジメチルブトキシ基、 2， 3—ジメチルブトキシ基又は 2—ェチル ブトキシ基のような、 前記 「d— C 6アルキル基」 力酸素原子に結合した基であり、 好適には d—C^アルコキシ基であり、 更に好適にはメ トキシ基又はエトキシ基であ り、 特に好適にはメ トキシ基である。 上記に於いて、 R4及び R 5の定義に於ける C 6アルコキシ） カルボニル基」 は、 例えば、 前記 R 3で定義したものと同意義であり得、 好適には、 （C i— C 4ァルコ キシ） カルボニル基であり、 更に好適にはメ トキシカルボニル基又はエトキシカルボ ニル基であり、 特に好適にはエトキシカルボニル基である。 上記に於いて、 R4及び R 5の定義に於ける 「（C「C6アルキル） 力ルバモイル基」 は、 例えば、 メチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル 基、 イソプロピル力ルバモイル基、 ブチルカルバモイル基、 イソブチルカルバモイル 基、 s—ブチルカルバモイル基、 t—ブチルカルバモイル基、 ペンチルカルバモイル 基又はへキシルカルバモイル基のような、 前記 C^— C6アルキル基が力ルバモイル基 に結合した基であり得、 好適には 一 C4アルキル力ルバモイル基であり、 更に好適 にはメチルカルバモイル基又はェチルカルバモイル基であり、特に好適にはメチルカ ルバモイル基である。 上記に於いて、 R4及び R5の定義に於ける 「ジ （C i— C6アルキル） 力ルバモイル 基」 は、 例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル基、 N—ェチル一N—メチルカルバ モイル基、 N， N—ジェチルカルバモイル基、 N， N—ジプロピル力ルバモイル基、 N, N—ジイソプロピル力ルバモイル基、 N， N—ジブチルカルバモイル基、 N， N —ジイソブチルカルバモイル基、 N， N—ジー s —ブチルカルバモイル基、 N， N— ジ一 t —ブチルカルバモイル基、 N， N—ジペンチルカルバモイル基又は N， N—ジ へキシルカルバモイル基のような、 前記 d—Ceアルキル基より、 同一又は異なって 選択される 2個のアルキル基が、 力ルバモイル基に結合した基であり得、 好適にはジ ( C ,— C4アルキル） 力ルバモイル基であり、 更に好適には N， N—ジメチルカルバ モイル基、 N—ェチル一N—メチルカルバモイル基又は N， N—ジェチルカルバモイ ル基であり、 特に好適には N， N—ジメチルカルバモイル基である。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物は、 常法に従って酸と処理することにより、 それぞれ相当する薬理上許容される塩にすることができる。 例えば、 化合物 （I ) を 溶媒中 （例えばエーテル類、 エステル類又はアルコール類であり得、 好適にはエーテ ル類又はアルコール類）、 相当する酸と室温で 1分間乃至 3 0分間処理し、 析出した 結晶をろ取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのよ うな塩としては、 炭酸塩；弗化水素酸塩、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 沃化水素酸塩、 硝 酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォ ロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩又は p —トルェ ンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酪酸塩、 フマール 酸塩、 コハク酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 蓚酸塩又はマレイン酸塩又は安息香酸塩 等のカルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはァスパラギン酸塩のようなアミノ酸 塩を挙げることができる。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物は、 R3がカルボキシル基を含む場合等、 常 法に従って塩基と処理することにより、それぞれ相当する薬理上許容される塩にする ことができる。 例えば、 化合物 （I ) を溶媒中 （例えばエーテル類、 エステル類又は アルコール類であり得、 好適にはアルコール類）、 相当する塩基と室温で 1分間乃至 3 0分間処理し、析出した結晶をろ取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより 得ることができる。 そのような塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 リ チゥム塩のようなアルカリ金属塩、 カルシゥム塩、 マグネシゥム塩のようなアルカリ 土類金属塩、 アルミニウム塩、 鉄塩、 亜鉛塩、 銅塩、 ニッケル塩、 コバルト塩等の金 属塩；アンモニゥム塩、 t一才クチルァミ ン塩、 ジベンジルァミン塩、 モルホリン塩、 グルコサミン塩、 フエニルグリシンアルキルエステル塩、 エチレンジァミン塩、 N— メチルグルカミン塩、 グァニジン塩、 ジェチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ジシ クロへキシルァミン塩、 , N， 一ジベンジルエチレンジァミン塩、 クロ口プロカイ ン塩、 プロ力イン塩、 ジエタノールアミン塩、 N—ベンジルフエネチルァミン塩、 ピ ペラジン塩、 テトラメチルアンモニゥム塩、 トリス （ヒ ドロキシメチル） ァミノメタ ン塩のような有機アミン塩であり得、 好適にはアルカリ金属塩 （特にナトリウム塩又 はカリゥム塩） である。 本発明の一般式 （I ) を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、 分子内に不 斉炭素原子を有する場合、 R配位、 S配位である立体異性体が存在するが、 その各々、 或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含される。そのような立体異 性体は、 例えば、 光学分割された原料化合物を用いて化合物 （I ) を合成するか又は 合成した化合物 （I ) を所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割する ことができる。 本発明の一般式 （I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、 大気中に放 置したり、 又は再結晶することにより、 水分を吸収し、 吸着水がついたり、 水和物に なる場合が有り、 そのような水を含む化合物及び塩も本発明に包含される。 本発明の一般式 （I) を有する化合物に於て、 好適な化合物としては、 例えば、
(1) R1が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 一 C4アルキル基又 は水酸基である化合物、
(2) R1が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基又は水酸基で ある化合物、
(3) R1が、 水素原子、 弗素原子、 メチル基又は水酸基である化合物、
(4) R1が、 水素原子又は水酸基である化合物、
(5) R2が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は C^— C4アルキル基 である化合物、
(6) R2が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基又はェチル基である化合 物、
(7) R2力？、 水素原子、 弗素原子又はメチル基である化合物、
(8) R2が、 水素原子又は弗素原子である化合物、
(9) R2力 ?、 水素原子である化合物、 ( 1 0 ) R3力 ?、 水素原子； C^— C4アルキル基；ヒ ドロキシ C^— C^アルキル基、 カルボキシ C ,— C4アルキル基若しくは （C^— C4アルコキシ） カルボニル （C^—C 4アルキル） 基；一般式
Figure imgf000022_0001
(式中、 R 7は C4アルキル基を示し、 m及び nは、 同一又は異なって、 1乃至 4の整数を示す。） を有する基；ベンジル基、 ナフチルメチル基、 ジフヱニルメチル 基若しくはフエネチル基； C^— C4アルカノィル基； ヒ ドロキシァセチル基、 3—ヒ ドロキシプロピオニル基若しくは 4ーヒ ドロキシブチリル基；メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロノ、"ンスルホニル基、 ブタンスルホニル基、 ペンタンスルホ ニル基若しくはへキサンスルホニル基；又は、 （d— C4アルコキシ） カルボニル基 若しくはカルボキシル基で置換された C i一 C 4アルキルスルホ二ル基である化合物、
( 1 1 ) R3力^ 水素原子； 一 C4アルキル基； 2—ヒ ドロキシェチル基、 カル ボキシメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 プロ ポキシカルボニルメチル基若しくはブトキシカルボニルメチル基；一般式
Figure imgf000022_0002
(式中、 R7はメチル基若しくはェチル基を示し、 m及び nは、 同一又は異なって、 1若しくは 2を示す。） を有する基；ベンジル基若しくはフヱネチル基； ホルミル基 若しくはァセチル基； ヒ ドロキシァセチル基； メタンスルホニル基、 エタンスルホニ ル基若しくはブタンスルホニル基；又は、 （(^—。4アルコキシ） カルボニル基若し くはカルボキシル基で置換された、 メタンスルホ二ル基若しくはエタンスルホニル基 である化合物、
(1 2) R3力 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 2—ヒ ドロキ シェチル基、 カルボキシメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボ二 ルメチル基、 プロポキシカルボニルメチル基、 ブトキシカルボニルメチル基、 ァセチ ル基、 ヒ ドロキシァセチル基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 ブタンス ルホニル基、 メ トキシカルボニルメタンスルホニル基、 エトキシカルボニルメタンス ルホニル基、 カルボキシメタンスルホニル基、 2—メ トキシカルボニルェタンスルホ ニル基、 2—ェトキシカルボニルエタンスルホニル基又は 2—カルボキシエタンスル ホニル基である化合物、
(1 3) R3力、 イソプロピル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 カルボキシメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 エタンスルホニル基、 メ トキシカルボニルメタンスルホニル基、 ェトキシカルボニルメタンスルホニル基、 カルボキシメタンスルホニル基、 2—メ トキシカルボニルエタンスルホニル基、 2— ェトキシカルボニルエタンスルホニル基又は 2—カルボキシェ夕ンスルホニル基で ある化合物、
(1 4) R3力、 イソプロピル基、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボ二ルメチ ル基、 ェトキシカルボニルメタンスルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル基で ある化合物、
(1 5) R3カ エトキシカルボニルメタンスルホニル基又はカルボキシメタンス ルホニル基である化合物、
(1 6) R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 Ci— C4アルキル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロ メチル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2， 2， 2—トリ フルォロェチル基、 d— C4アルコキシ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又は N， N—ジメチ ルカルバモイル基である化合物、
(1 7) R4が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子又はトリフルォロメチル基であり、 R5力、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 d— C4アルキル基、 フルォ ロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2 _フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 Ci— C4ァルコ キシ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 カルバモ ィル基、 メチルカルバモイル基又は N， N—ジメチルカルバモイル基である化合物、
(18) R4力 s、 水素原子、 弗素原子又は塩素原子であり、
R5が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフ ルォロメチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基又は力ルバモイル基である化合物、
(19) R4が、 水素原子であり、
R5力5'、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基又は力 ルバモイル基である化合物、
(20) R4が、 水素原子であり、
R5力'、 水素原子、 塩素原子、 メチル基又は力ルバモイル基である化合物、
(2 1) R6力 1—ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4ーィル基である化合物、 を 挙げることができ、 R1に関しては、 （1) から （4) の順で好適な順位が上がり、 R 2に関しては、 （5) から （9) の順で好適な順位が上がり、 R3に関しては、 （10) から （15) の順で好適な順位が上がり、 R4及び R5に関しては、 （16) から （2 0 ) の順で好適な順位が上がる。 また、 前記一般式 （I) を有する化合物としては、 （1) 一 （4)、 (5) - (9)、 (1 0) — (1 5)、 （1 6) — (20) 及び （2 1) からなる群より 2乃至 5を選択 し、 それらを任意に組み合わせたものを挙げることもでき、 その組み合わせに於ける 好適なものとしては、 例えば、
(22) R1が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C「 C4アルキル基 又は水酸基であり、
— R2力 s、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は 一 C4アルキル基であり、 R3力 水素原子； 一 C4アルキル基； ヒ ドロキシ Ci— C4アルキル基、 カルボキ シ（：1— C4アルキル基若しくは （Ci— C4アルコキシ） カルボニル （d— C4ァルキ ル） 基；一般式 o
^jl^COOR7 (II)
(式中、 R7は 一 C4アルキル基を示し、 m及び nは、 同一又は異なって、 1乃至 4の整数を示す。） を有する基；ベンジル基、 ナフチルメチル基、 ジフヱニルメチル 基若しくはフエネチル基； C^— C4アルカノィル基； ヒ ドロキシァセチル基、 3—ヒ ドロキシプロピオニル基若しくは 4ーヒ ドロキシブチリル基；メ夕ンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンスルホニル基、 ブタンスルホニル基、 ペンタンスルホ ニル基若しくはへキサンスルホニル基；又は、 （C^— C4アルコキシ） カルボニル基 若しくはカルボキシル基で置換された d— ^アルキルスルホニル基であり、
R4及び R5が、 同一又は異なって、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C 丄ー じ アルキル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェ チル基、 一 C4アルコキシ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシ カルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又は N， N—ジメチルカルバ モイル基である化合物、 ( 2 3 ) 1^カ?、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基又は水酸基 であり、
R 2力'、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基又はェチル基であり、
R 3力 ?、 水素原子； C i— C4アルキル基； 2—ヒ ドロキシェチル基、 カルボキシメ チル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 プロポキシ力 ルボニルメチル基若しくはブトキシカルボニルメチル基；一般式
Figure imgf000026_0001
(式中、 R7はメチル基若しくはェチル基を示し、 m及び nは、 同一-又は異なって、 1若しくは 2を示す。） を有する基；ベンジル基若しくはフヱネチル基；ホルミル基 若しくはァセチル基； ヒ ドロキシァセチル基； メタンスルホニル基、 エタンスルホニ ル基若しくはブタンスルホニル基；又は、 （C ,一 C 4アルコキシ） カルボニル基若し くはカルボキシル基で置換された、 メタンスルホニル基若しくはエタンスルホニル基 であり、
R4が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子又はトリフルォロメチル基であり、 R5が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 一 C4アルキル基、 フルォ ロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 C !— C4ァルコ キシ基、 力ルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 力ルバモ ィル基、 メチルカルバモイル基又は N， N—ジメチルカルバモイル基であり、
R6力 ?、 1ーァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィル基である化合物、
( 2 4 ) R 1力 水素原子、 弗素原子、 メチル基又は水酸基であり、
R2が、 水素原子、 弗素原子又はメチル基であり、
R 3力 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル 基、 カルボキシメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル 基、 プロポキシカルボニルメチル基、 ブトキシカルボニルメチル基、 ァセチル基、 ヒ ドロキシァセチル基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 ブタンスルホニル 基、 メ トキシカルボニルメタンスルホニル基、 エトキシカルボニルメタンスルホニル 基、 カルボキシメタンスルホニル基、 2—メ トキシカルボニルエタンスルホニル基、 2ーェトキシカルボニルエタンスルホニル基又は 2一カルボキシエタンスルホニル 基であり、
R4が、 水素原子、 弗素原子又は塩素原子であり、
R 5が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフ ルォロメチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基又は力ルバモイル基であり、
R6力、 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィル基である化合物、
( 2 5 ) R 1が、 水素原子又は水酸基であり、
R 2が、 水素原子又は弗素原子であり、
R3力 ?、 イソプロピル基、 2—ヒドロキシェチル基、 カルボキシメチル基、 メ トキ シカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 エタンスルホニル基、 メ トキ シカルボニルメタンスルホニル基、 エトキシカルボニルメタンスルホニル基、 カルボ キシメタンスルホニル基、 2—メ トキシカルボニルエタンスルホニル基、 2—ェトキ シカルボニルエタンスルホニル基又は 2—カルボキシエタンスルホニル基であり、
R4が、 水素原子であり、
R 5力 ?、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基又は力 ルバモイル基であり、
R6力 ?、 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィル基である化合物、
( 2 6 ) R 1力 水素原子又は水酸基であり、
R 2が、 水素原子又は弗素原子であり、
R 3力、 イソプロピル基、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 ェ トキシカルボニルメタンスルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル基であり、 R4が、 水素原子であり、
R5力、 水素原子、 塩素原子、 メチル基又は力ルバモイル基であり、
R6力、 1 _ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィル基である化合物、
( 2 7 ) R 1が、 水素原子又は水酸基であり、
R2が、 水素原子又は弗素原子であり、 ' R3力、 ェトキシカルボニルメ夕ンスルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル 基であり、
R4が、 水素原子であり、
R5力 ?、 水素原子、 塩素原子、 メチル基又は力ルバモイル基であり、
R6が、 1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィル基である化合物、
を挙げることができ、 上記に関しては、 （2 2 ) から （2 7 ) の順で好適な順位が上 がる。 本発明の代表化合物としては、 例えば、 以下の表に記載する化合物を挙げることが できる力 本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。 表中の略号は、 以下の通りである。
Ac ： ァセチル基
AI ： ァセトイミ ドィル基
l-AI-Pip(4) ： 1 —ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4 - -ィル基 l-AI-Pyrd(3) ： 1 一ァセトイミ ドイルピロリジン一 3 - -ィル基
Bn ： ベンジル基
Bu ： ブチル基
iBu ： イソブチル基
sBu ： セカンダリーブチル基
iBu ： ターシャリーブチル基 Byr プチリル基
Et ェチル基
Hx へキシル基 - Me メチル基
Np(l) 1一ナフチル基
Np(2) 2一ナフチル基
Ph フエニル基
Pn ペンチル基
Pr プロピル基
iPr イソプロピル基
Prn プロピオニル基
Va ノ レリ レ基 1 ]
Figure imgf000029_0001
Cpd. R1 R2 R3 R4 R5 R6
No.
1 H H H H H l-AI-Pyrd(3)
2 H H Me H H l-AI-Pyrd(3)
3 H H Et H H l-AI-Pyrd(3)
4 H H iPr H H l-AI-Pyrd(3)
5 H H iPr 3-C1 H l-AI-Pyrd(3)
6 H H iPr 3- Me H l-AI-Pyrd(3) /vu O ooofcldAV一 ρ (ε) ιν H- P S ϊν H-.
ρ ()ε IV H-.
H
H
Figure imgf000030_0001
H
()ρε IV H—.
§ H3s H- ιυ ― ― ϋ S υ S υ O 2 υ
c cs c co ρ}
00 c c c o (ε IV9XO H-.- CO
CM
ρ (ε) ινO9 H-- }ρ (ε IV.
p IVHM〇〇 HO9-.- "
H
H
ρ (ε) ιν HO¾ H:- ρ ()ε IV¾H: H H-- P S IV: HOH HO9-.- o ― CM 0 Ι 00
00 >-H CSl (M < ( CSl ( ( ( N| M C CO (r> 0O C
H
()ρε IV H-.
ρ ()ε IV¾ HH: H-.
ρ ()ε IV--
()ρε IV H〇¾ HH;-.
()ρε IV H-.
p s IV H-- ρ) (ε IV--
H
H H H CH2COOH 3-C1 5-CONH2 l-AI-Pyrd(3)
H H CH2COOH 2-Me 5-CONH2 l-AI-Pyrd(3)
H H CH2COOH 3-Me 5-CONH2 l-AI-Pyrd(3)
H H CH2COOH 3-CONH2 5-CONH2 l-AI-Pyrd(3)
6- OH H CH2COOH H H l-AI-Pyrd(3)
6-OH H CH2COOH 3- CI H l-AI-P rd(3)
6-OH H CH2COOH 3-Me H l-AI-Pyrd(3)
6-OH H CH2COOH 3-CONH2 H l-AI-P rd(3)
H H (CH2)2COOH H H l-AI-Pyrd(3)
H H (CH2)3COOH H H l-AI-Pyrd(3)
H H (CH2)4COOH H H l-AI-Pyrd(3)
H H (CH2)5COOH H H l-AI-P rd(3)
H H (CH2)6COOH H H l-AI-Pyrd(3)
H H CH2COOMe H H l-AI-Pyrd(3)
H H CH2COOEt H H l-AI-Pyrd(3)
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1461 H H S02CH2COOEt 2-CONHMe H l-AI-Pip(4)
1462 H H S02CH2COOEt 3-CONHMe H l-AI-Pip(4)
1463 H H S02CH2COOEt 2-CONHEt H l-AI-Pip(4)
1464 H H S02CH2COOEt 3-CONHEt H l-AI-Pip(4)
1465 H H S02CH2COOEt 2-CON(Me)2 H l-AI-Pip(4)
1466 H H S02CH2COOEt 3- CON(Me)2 H l-AI-Pip(4)
1467 H H S02CH2COOEt 2-CO華 e)Et H l-AI-Hp(4)
1468 H H S02CH2COOEt 3-CON(Me)Et H l-AI-Pip(4)
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1471 H H S02CH2COOEt 2-F 3-F l-AI-Hp(4)
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1477 H H S02CH2COOEt 2-C1 6-C1 l-AI-Pip(4)
1478 H H S02CH2COOEt 3-C1 5-C1 l-AI-Hp(4)
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1480 H H S02CH2COOEt 2- Me 5-Me l-AI-Pip(4)
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1520 H F SO2CH2COOEt 2-Et H l-AI-Pip(4)
1521 H F S02CH2COOEt 3-Et H l-AI-Pip(4)
1522 H F S02CH2COOEt 2-Pr H l-AI-Pip(4)
1523 H F S02CH2COOEt 3-Pr H l-AI-Pip(4)
1524 H F S02CH2COOEt 2-iPr H l-AI-Pip(4)
1525 H F S02CH2COOEt 3-iPr H l-AI-Pip(4)
1526 H F S02CH2COOEt 2-Bu H l-AI-Pip(4)
1527 H F S02CH2COOEt 3-Bu H l-AI-Pip(4)
1528 H F S02CH2COOEt 2-iBu H l-AI-Pip(4)
1529 H F S02CH2COOEt 3-iBu H l-AI-Pip(4)
1530 H F S02CH2COOEt 2-≤Bu H l-AI-Pip(4)
1531 H F S02CH2COOEt 3-sBu H l-AI-Pip(4)
1532 H F S02CH2COOEt 2-iBu H l-AI-Pip(4)
1533 H F S02CH2COOEt 3-lBu H l-AI-Pip(4)
1534 H F S02CH2COOEt 2-Pn H l-AI-Pip(4)
1535 H F S02CH2COOEt 3-Pn H l-AI-Pip(4)
1536 H F S02CH2COOEt 2-Hx H l-AI-Pip(4)
1537 H F SO2CH2COOEt 3-Hx H l-AI-Pip(4)
1538 H F S02CH2COOEt 2-CF3 H l-AI-Pip(4)
1539 H F SO2CH2COOEt 3-CF3 H l-AI-Pip(4)
1540 H F S02CH2COOEt 2-OMe H l-AI-Pip(4)
1541 H F S02CH2COOEt 3-OMe H l-AI-Pip(4)
1542 H F S02CH2COOEt 2-OEt H l-AI-Hp(4)
1543 H F S02CH2COOEt 3-OEt H l-AI-Pip(4) 1544 H F S02CH2COOEt 2-COOH H l-AI-Pip(4)
1545 H F S02CH2COOEt 3-COOH H l-AI-Pip(4)
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1551 H F S02CH2COOEt 3-COOPr H l-AI-Pip(4)
1552 H F S02CH2COOEt 2-COOBu H l-AI-Pip(4)
1553 H F S02CH2COOEt 3-COOBu H l-AI-Pip(4)
1554 H F S02CH2COOEt 2-COOPn H l-AI-Pip(4)
1555 H F S02CH2COOEt 3-COOPn H l-AI-Pip(4)
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1557 H F S02CH2COOEt 3-COOHx H l-AI-Pip(4)
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1572 H F S02CH2COOEt 3-Me 5-Me l-AI-Pip(4) 1573 H F S02CH2COOEt 3-C1 5-CONH2 l-AI-Pip(4)
1574 H F SO2CH2COOEt 2-Me 5-CONH2 l-AI-Pip(4)
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1576 H F S02CH2COOEt 3-CONH2 5-CONH2 l-AI-Hp(4)
1577 H Me S02CH2COOEt H H l-AI-Pip(4)
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1580 H Me SO2CH2COOEt 2-C1 H l-AI-Pip(4)
1581 H Me SO2CH2COOEt 3-C1 H l-AI-Hp(4)
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1585 H Me S02CH2COOEt 3-1 H l-AI-Pip(4)
1586 H Me S02CH2COOEt 2-Me H l-AI-Hp(4)
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1590 H Me S02CH2COOEt 2-Pr H l-AI-Pip(4)
1591 H Me SO2CH2COOEt 3-Pr H l-AI-Pip(4)
1592 H Me S02CH2COOEt 2-Bu H l-AI-Hp(4)
1593 H Me SO2CH2COOEt 3-Bu H l-AI-Pip(4)
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1607 H Me SO2CH2COOEt 3-COOMe H l-AI-Hp(4)
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1778 6-Me H SO2CH2COOEt 2-1 H l-AI-Pip(4)
1779 6-Me H SO2CH2COOEt 3-1 H l-AI-Pip(4)
1780 6-Me H S02CH2COOEt 2-Me H l-AI-Hp(4)
1781 6-Me H S02CH2COOEt 3-Me H l-AI-Pip(4)
1782 6-Me H S02CH2COOEt 2-Et H l-AI-Pip(4)
1783 6-Me H S02CH2COOEt 3-Et H l-AI-Pip(4)
1784 6-Me H S02CH2COOEt 2-Pr H l-AI-Rp(4)
1785 6-Me H S02CH2COOEt 3-Pr H l-AI-Hp(4)
1786 6-Me H S02CH2COOEt 2-Bu H l-AI-Pip(4)
1787 6-Me H SO2CH2COOEt 3-Bu H l-AI-Pip(4)
1788 6-Me H S02CH2COOEt 2-Pn H l-AI-Pip(4)
1789 6-Me H S02CH2COOEt 3-Pn H l-AI-Pip(4)
1790 6-Me H S02CH2COOEt 2-Hx H l-AI-Hp(4)
1791 6-Me H S02CH2COOEt 3-Hx H l-AI-Pip(4)
1792 6-Me H S02CH2COOEt 2-CF3 H l-AI-Hp(4)
1793 6-Me H S02CH2COOEt 3-CF3 H l-AI-Pip(4)
1794 6-Me H SO2CH2COOEt 2-OMe H l-AI-Pip(4)
1795 6-Me H S02CH2COOEt 3-OMe H l-AI-Pip(4)
1796 6-Me H S02CH2COOEt 2-OEt H l-AI-Pip(4)
1797 6-Me H S02CH2COOEt 3-OEt H l-AI-Pip(4)
1798 6-Me H SOzCH2COOEt 2-COOH H l-AI-Pip(4)
1799 6-Me H S02CH2COOEt 3-COOH H l-AI-Pip(4)
1800 6-Me H SO2CH2COOEt 2-COOMe H l-AI-Pip(4)
1801 6-Me H SO2CH2COOEt 3-COOMe H l-AI-Hp(4)
1802 6-Me H SO2CH2COOEt 2-COOEt H l-AI-Pip(4)
1803 6-Me H S02CH2COOEt 3-COOEt H l-AI- p(4)
1804 6-Me H SO2CH2COOEt 2-COOPr H l-AI-Rp(4)
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1835 2-Pr H S02CH2COOEt H H l-AI-Pip(4)
1836 4-Bu H S02CH2COOEt H H l-AI-Pip(4)
1837 5-Pn H S02CH2COOEt H H l-AI-Pip(4)
1838 6-Hx H S02CH2COOEt H H l-AI-Pip(4)
1839 6-OH H S02CH2COOEt H H l-AI-Pip(4)
1840 6-OH H S02CH2COOEt 2-F H l-AI-Pip(4)
1841 6-OH H S02CH2COOEt 3-F H l-AI-Pip(4)
1842 6-OH H S02CH2COOEt 2-C1 H l-AI-Pip(4)
1843 6-OH H S02CH2COOEt 3-C1 H l-AI-Pip(4)
1844 6-OH H S02CH2COOEt 2-Br H l-AI-Pip(4)
1845 6-OH H SO2CH2COOEt 3-Br H l-AI-Pip(4)
1846 6-OH H S02CH2COOEt 2-1 H l-AI-Pip(4)
1847 6-OH H S02CH2COOEt 3-1 H l-AI-Pip(4)
1848 6-OH H S02CH2COOEt 2- Me H l-AI-Pip(4)
1849 6-OH H S02CH2COOEt 3-Me H l-AI-Pip(4)
1850 6-OH H S02CH2COOEt 2-Et H l-AI-Hp(4)
1851 6-OH H S02CH2COOEt 3-Et H l-AI-Pip(4)
1852 6-OH H S02CH2COOEt 2-Pr H l-AI-Pip(4)
1853 6-OH H S02CH2COOEt 3-Pr H l-AI-Pip(4)
1854 6-OH H S02CH2COOEt 2-Bu H l-AI-Pip(4)
1855 6-OH H S02CH2COOEt 3-Bu H l-AI-Pip(4)
1856 6-OH H S02CH2COOEt 2-Pn H l-AI-Bp(4)
1857 6-OH H S02CH2COOEt 3-Pn H l-AI-Pip(4)
1858 6-OH H S02CH2COOEt 2-Hx H l-AI-Pip(4)
1859 6-OH H S02CH2COOEt 3-Hx H l-AI-Pip(4)
1860 6-OH H S02CH2COOEt 2-CF3 H l-AI-Pip(4)
1861 6-OH H S02CH2COOEt 3-CF3 H l-AI-Pip(4)
1862 6-OH H S02CH2COOEt 2-OMe H l-AI-Bp(4) 1863 6-OH H SO2CH2COOEt 3-OMe H l-AI-Hp(4)
1864 6-OH H S02CH2COOEt 2-OEt H l-AI-Pip(4)
1865 6-OH H S02CH2COOEt 3-OEt H l-AI-Pip(4)
1866 6-OH H S02CH2COOEt 2-COOH H l-AI-Pip(4)
1867 6-OH H S02CH2COOEt 3-COOH H l-AI-Pip(4)
1868 6-OH H S02CH2COOEt 2-COOMe H l-AI-Pip(4)
1869 6-OH H SO2CH2COOEt 3-COOMe H l-AI-Pip(4)
1870 6-OH H SO2CH2COOEt 2-COOEt H l-AI-Pip(4)
1871 6-OH H S02CH2COOEt 3-COOEt H l-AI-Pip(4)
1872 6-OH H SO2CH2COOEt 2-COOPr H l-AI-Hp(4)
1873 6-OH H S02CH2COOEt 3-COOPr H l-AI-Rp(4)
1874 6-OH H S02CH2COOEt 2-COOBu H l-AI-Pip(4)
1875 6-OH H S02CH2COOEt 3-COOBu H l-AI-Hp(4)
1876 6-OH H S02CH2COOEt 2-COOPn H l-AI-Pip(4)
1877 6-OH H SO2CH2COOEt 3-COOPn H l-AI-Pip(4)
1878 6-OH H S02CH2COOEt 2-COOHx H l-AI-Pip(4)
1879 6-OH H S02CH2COOEt 3-COOHx H l-AI-Pip(4)
1880 6-OH H SO2CH2COOEt 2-CONH2 H l-AI-Pip(4)
1881 6-OH H S02CH2COOEt 3-CONH2 H l-AI-Hp(4)
1882 6-OH H S02CH2COOEt 2-CONHMe H l-AI-Pip(4)
1883 6-OH H S02CH2COOEt 3-CONHMe H l-AI-Pip(4)
1884 6-OH H S02CH2COOEt 2-CONHEt H l-AI-Pip(4)
1885 6-OH H S02CH2COOEt 3-CONHEt H l-AI-Pip(4)
1886 6-OH H S02CH2COOEt 2-CON(Me)2 H l-AI-Pip(4)
1887 6-OH H S02CH2COOEt 3-CON(Me)2 H l-AI-F¾p(4)
1888 6-OH H S02CH2COOEt 2-CON(Me)Et H l-AI-Pip(4)
1889 6-OH H S02CH2COOEt 3-CON(Me)Et H l-AI-Hp(4)
1890 6-OH H S02CH2COOEt 2-CON(Et)2 H l-AI-Pip(4)
1891 6-OH H S02CH2COOEt 3-CON(Et)2 H l-AI-Hp(4) 1892 6-OH H S02CH2COOEt 2-F 3-F l-AI-Pip(4)
1893 6- OH H SO2CH2COOEt 2-F 5-F l-AI-Pip(4)
1894 6-OH H S02CH2COOEt 2-F 6-F l-AI-Pip(4)
1895 6-OH H S02CH2COOEt 3-F 5-F l-AI-Rp(4)
1896 6-OH H S02CH2COOEt 2-C1 3-C1 l-AI-Pip(4)
1897 6-OH H S02CH2COOEt 2-C1 5-C1 l-AI-Hp(4)
1898 6-OH H S02CH2COOEt 2-C1 6- CI 1 - AI-Hp(4)
1899 6-OH H S02CH2COOEt 3-C1 5-C1 l-AI-Pip(4)
1900 6-OH H S02CH2COOEt 2-Me 3-Me l-AI-Pip(4)
1901 6 - OH H S02CH2COOEt 2- Me 5-Me l-AI-Pip(4)
1902 6-OH H S02CH2COOEt 2- Me 6-Me l-AI-Pip(4)
1903 6-OH H S02CH2COOEt 3-Me 5-Me l-AI-Hp(4)
1904 6-OH H S02CH2COOEt 2- CI 5-CONH2 l-AI-Rp(4)
1905 6-OH H SO2CH2COOEt 3-C1 5-CONH2 l-AI-Hp(4)
1906 6-OH H S02CH2COOEt 3-C1 5-CONHMe l-AI-Pip(4)
1907 6-OH H S02CH2COOEt 3-C1 5-CONHEt l-AI-Pip(4)
1908 6-OH H S02CH2COOEt 3-C1 5-CONHPr l-AI-Pip(4)
1909 6-OH H S02CH2COOEt 3-C1 5-CONHBu l-AI-Pip(4)
1910 6-OH H S02CH2COOEt 3-C1 5-CONHPn l-AI-Hp(4)
1911 6-OH H S02CH2COOEt 3-C1 5-CONHHx l-AI-Hp(4)
1912 6-OH H S02CH2COOEt 2-Me 5-CONH2 l-AI-Rp(4)
1913 6-OH H S02CH2COOEt 2-Me 5-CONHMe l-AI-Pip(4)
1914 6-OH H S02CH2COOEt 2-Me 5-CONHEt l-AI-Pip(4)
1915 6-OH H S02CH2COOEt 2-Me 5-CONHPr l-AI-Pip(4)
1916 6-OH H S02CH2COOEt 2-Me 5-CONHBu l-AI-Hp(4)
1917 6-OH H S02CH2COOEt 2 - Me 5-CONHPn l-AI-Pip(4)
1918 6-OH H S02CH2COOEt 2-Me 5-CONHHx l-AI-Pip(4)
1919 6-OH H S02CH2COOEt 3-Me 5-CONH2 l-AI-Hp(4)
1920 6-OH H S02CH2COOEt 3-Me 5-CONHMe l-AI-Pip(4)
Figure imgf000096_0001
1950 H H S02CH2COOH 2-Et H l-AI-Hp(4)
1951 H H S02CH2COOH 3-Et H l-AI-Pip(4)
1952 H H SO2CH2COOH 2-Pr H l-AI-Hp(4)
1953 H H S02CH2COOH 3-Pr H l-AI-Pip(4)
1954 H H S02CH2COOH 2-iPr H l-AI-Hp(4)
1955 H H S02CH2COOH 3-iPr H l-AI-Hp(4)
1956 H H S02CH2COOH 2-Bu H l-AI-Pip(4)
1957 H H SO2CH2COOH 3-Bu H l-AI-Pip(4)
1958 H H S02CH2COOH 2-iBu H l-AI-Pip(4)
1959 H H SO2CH2COOH 3-iBu H l-AI-Pip(4)
1960 H H S02CH2COOH 2-sBu H l-AI-Pip(4)
1961 H H S02CH2COOH 3-sBu H l-AI-Hp(4)
1962 H H SO2CH2COOH 2-iBu H l-AI-Pip(4)
1963 H H SO2CH2COOH 3-iBu H l-AI-Pip(4)
1964 H H SO2CH2COOH 2-Pn H l-AI-Hp(4)
1965 H H S02CH2COOH 3-Pn H l-AI-Hp(4)
1966 H H S02CH2COOH 2-Hx H l-AI-Hp(4)
1967 H H S02CH2COOH 3-Hx H l-AI-Pip(4)
1968 H H SO2CH2COOH 2-CF3 H l-AI-Hp(4)
1969 H H SO2CH2COOH 3-CF3 H l-AI-Pip(4)
1970 H H S02CH2COOH 2-OMe H l-AI-Pip(4)
1971 H H S02CH2COOH 3-OMe H l-AI-Pip(4)
1972 H H S02CH2COOH 2-OEt H l-AI-Hp(4)
1973 H H SO2CH2COOH 3-OEt H l-AI-Pip(4)
1974 H H S02CH2COOH 2-COOH H l-AI-Pip(4)
1975 H H S02CH2COOH 3-COOH H l-AI-Pip(4)
1976 H H S02CH2COOH 2-COOMe H l-AI-Pip(4)
1977 H H S02CH2COOH 3-COOMe H l-AI-Pip(4)
1978 H H SO2CH2COOH 2-COOEt H l-AI-Pip(4)
ρ{一ΑΙί¾4 -- psAs - ρ(1ΑΙρί4 .-
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SAIP -- 22 S〇H〇〇〇CH 2008 H H S02CH2COOH 2-Me 3-Me l-AI-Pip(4)
2009 H H S02CH2COOH 2-Me 5-Me l-AI-Pip(4)
2010 H H S02CH2COOH 2-Me 6-Me l-AI-Hp(4)
2011 H H S02CH2COOH 3-Me 5-Me l-AI-Pip(4)
2012 H H S02CH2COOH 2- CI 5-CONH2 l-AI-Hp(4)
2013 H H S02CH2COOH 3-C1 5-CONH2 l-AI-Pip(4)
2014 H H S02CH2COOH 3-C1 5-CONH e l-AI-Pip(4)
2015 H H S02CH2COOH 3- CI 5-CONHEt l-AI-Pip(4)
2016 H H S02CH2COOH 3-C1 5-CONHPr l-AI-Pip(4)
2017 H H S02CH2COOH 3-C1 5-CONHBu l-AI-Pip(4)
2018 H H S02CH2COOH 3-C1 5-CONHPn l-AI-Pip(4)
2019 H H S02CH2COOH 3-C1 5-CONHHx l-AI-Pip(4)
2020 H H S02CH2COOH 2-Me 5-CONH2 l-AI-Pip(4)
2021 H H S02CH2COOH 2-Me 5-CONHMe l-AI-Pip(4)
2022 H H S02CH2COOH 2-Me 5-CONHEt l-AI-Pip(4)
2023 H H S02CH2COOH 2-Me 5-CONHPr l-AI-Pip(4)
2024 H H S02CH2COOH 2 - Me 5-CONHBu l-AI-Hp(4)
2025 H H S02CH2COOH 2-Me 5-CONHPn l-AI-Hp(4)
2026 H H S02CH2COOH 2-Me 5-CONHHx l-AI-Pip(4)
2027 H H S02CH2COOH 3-Me 5-CONH2 l-AI-Pip(4)
2028 H H S02CH2COOH 3-Me 5-CONHMe l-AI-Hp(4)
2029 H H S02CH2COOH 3-Me 5-CONHEt l-AI-Pip(4)
2030 H H S02CH2COOH 3-Me 5-CONHPr l-AI-Pip(4)
2031 H H S02CH2COOH 3-Me 5-CONHBu l-AI-Pip(4)
2032 H H S02CH2COOH 3-Me 5-CONHPn l-AI-Pip(4)
2033 H H S02CH2COOH 3-Me 5-CONHHx l-AI-Pip(4)
2034 H H S02CH2COOH 2-CONH2 6-CONH2 l-AI-Pip(4)
2035 H H S02CH2COOH 3-CONH2 5-CONH2 l-AI-Pip(4)
2036 H H S02CH2COOH 3-CONHMe 5-CONHMe l-AI-Hp(4) ¾¾S 2HxCOH SCOCAIP- -- 2S t 3C〇〇H?n S〇HAIP- -- t I t t
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3〇M-
2〇M-
3Hx- 2095 H F S02CH2COOH 2-CON(Me)Et H l-AI-Hp(4)
2096 H F S02CH2COOH 3-CON(Me)Et H l-AI-Pip(4)
2097 H F S02CH2COOH . 2-CON(Et)2 H l-AI-Hp(4)
2098 H F S02CH2COOH 3-CON(Et)2 H l-AI-F¾p(4)
2099 H Me S02CH2COOH H H l-AI-Pip(4)
2100 H Me S02CH2COOH 2-F H l-AI-Pip(4)
2101 H Me SO2CH2COOH 3-F H l-AI-Pip(4)
2102 H Me S02CH2COOH 2-C1 H l-AI-Pip(4)
2103 H Me S02CH2COOH 3-C1 H l-AI-Hp(4)
2104 H Me S02CH2COOH 2-Br H l-AI-Pip(4)
2105 H Me S02CH2COOH 3-Br H l-AI-Hp(4)
2106 H Me S02CH2COOH 2-1 H l-AI-Pip(4)
2107 H Me S02CH2COOH 3-1 H l-AI-Pip(4)
2108 H Me S02CH2COOH 2-Me H l-AI-Hp(4)
2109 H Me S02CH2COOH 3-Me H l-AI-Pip(4)
2110 H Me SO2CH2COOH 2-Et H l-AI-Pip(4)
2111 H Me S02CH2COOH 3-Et H l-AI-Pip(4)
2112 H Me S02CH2COOH 2-Pr H l-AI-Pip(4)
2113 H Me SO2CH2COOH 3-Pr H l-AI-Pip(4)
2114 H Me S02CH2COOH 2-Bu H l-AI-Pip(4)
2115 H Me SO2CH2COOH 3-Bu H l-AI-Pip(4)
2116 H Me SO2CH2COOH 2-Pn H l-AI-Pip(4)
2117 H Me SO2CH2COOH 3-Pn H l-AI-Pip(4)
2118 H Me SO2CH2COOH 2-Hx H l-AI-Pip(4)
2119 H Me S02CH2COOH 3-Hx H l-AI-Pip(4)
2120 H Me SO2CH2COOH 2-CF3 H l-AI-Pip(4)
2121 H Me S02CH2COOH 3-CF3 H l-AI-Hp(4)
2122 H Me SO2CH2COOH 2-OMe H l-AI-Pip(4)
2123 H Me S02CH2COOH 3-OMe H l-AI-Pip(4) 2124 H Me SO2CH2COOH 2-OEt H l-AI-Hp(4)
2125 H Me S02CH2COOH 3-OEt H l-AI-Hp(4)
2126 H Me S02CH2COOH 2-COOH H l-AI-Pip(4)
2127 H Me S02CH2COOH 3-COOH H l-AI-Pip(4)
2128 H Me SO2CH2COOH 2-COOMe H l-AI-Pip(4)
2129 H Me S02CH2COOH 3-COOMe H l-AI-Pip(4)
2130 H Me SO2CH2COOH 2-COOEt H l-AI-Pip(4)
2131 H Me S02CH2COOH 3-COOEt H l-AI-Pip(4)
2132 H Me S02CH2COOH 2-COOPr H l-AI-Pip(4)
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2337 6-OH H S02CH2COOH 2- Me 5-CONHEt l-AI-Pip(4)
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2465 6-OH H S02CH2COOMe 3-Me H l-AI-Pip(4)
2466 6-OH H S02CH2COOMe 2-Et H l-AI-Pip(4)
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2468 6-OH H S02CH2COOMe 2-Pr H l-AI-Pip(4)
2469 6-OH H S02CH2COOMe 3-Pr H l-AI-Pip(4)
2470 6-OH H S02CH2COOMe 2-iPr H l-AI-Pip(4)
2471 6-OH H S02CH2COOMe 3-iPr H l-AI-Pip(4)
ρ(一 , .Α¾42MeΙί¾〇ΗOOδ soCHC,, .- ρ(一; COO ΑBΙρί4u 〇Η SO- t t ISO to t t t
00 00 00
P(一 A COOBuIH4 〇Η- 00 00 W to spAs 〇Η ■ G\ (一ΡΑ4Ι9 〇Η 4 ,- 山 -U 山 山 山 山 山 山 山 山 -U
ρ{一 C〇tΑEΙρ〇ί4 〇Η ■- w CO 02 CO CO CO t 〇 〇〇t CE 25 〇Η4^ t 〇 to〇 to 〇 to 〇 t 〇 t 〇 〇 〇 t 〇
O o o o o o o o O o o X t X {一PAH4 〇IH ■- X X t X t X X to t X t X o o o O o o o o 〇 o 〇 〇
〇 〇 p{一AH4I 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
49Ο 6Η -- 〇
- 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 o
0)
Figure imgf000115_0001
S; C〇〇HA〇ΗPI 6 --- o 0) 0)
〇〇〇H 6〇Η- t 6〇 〇EΗ- ;p{ 2oA OHIH4 ---- 〇 3OM 6Η-- 〇〇 2M 6Η-- S 8 CFAP^ 〇HI. -- S: CFAP 〇HI -- 3 Hx^ 8 〇H
SA^ 8：2 〇HIP -- SA 2 〇HIP --
Figure imgf000115_0002
S: 80 〇 PnAHIP -- ¾ 6〇HAIpi- -- S〇 6HAIP- --
6〇H- S O^ 7HUB .
I5^ 7 〇HBu - p(; i 〇HBAIpi4- --
〇H 3B- ¾ OHΑΒΙ?Ϊ ---
3C1〇HAIHCONH 5.- --- t 2 OHC1 t- t to to ιο to t t IO t to t t to to ι b t t ϋΐ ϋΐ cn n n ϋΐ n cn cn Oi n OI cn n cn Oi Ol Ol n Ol n ι t to t t ί ι - » o 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇
00 P(: 〇HR4I 5M-- oi CO to n CO t
A - 〇 00 to 〇 00
S σ> O
〇HP 6MAI ---
Figure imgf000116_0001
P(: MeAI4 5M --- C C K K ^ C Π Έ ^ C ^C ^C ^ C C
〇 3HM-
C/3 C 3 CO O O C5 ω CO 03 CO CO i CO CO i
〇 〇 〇 〇 〇 〇 p(: 3C1?4 〇CAIi 〇H 51- --- 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 O 〇 〇 〇 〇 〇 o o o o o o o o o 〇 o o o o o 〇 Ω o o o o o o o o o o o o o
X X X X S 〇 X 2C1 6CPH1AI- --- X X X X X X X X X X X X o o o o o 〇 o o o o o 〇 o o o o o o 〇 o o o o o o o o o 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇〇 2C 5CH11-- 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 o 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 〇 o 〇 〇 〇 〇 〇 o CD 0) p(: 2C1 〇H 3C1AIpi4--- - CD (D CD 0) > n Π) fD a> fD
S 3F 〇H 5pAIP-- --- ω to to t t
:SO 〇H S 6FAIP ---
〇 2 5HFF-- S F 〇HAIP- -- {)〇〇t 〇H 3NE-
^C ^C ^ C ^C ^C ^ (St 〇H C〇NEAPI- - {) CONMeE
{}S C〇Ne 〇HMEAIP -- {)¾C〇 〇NMeAIpiH ■ ,- ()SCONMe 〇HAIP ■ --
CONHE 〇H
S〇 〇H 〇NHEAIP --
〇H C〇NH
〇H CONHeM
S 〇H CONHAIP -- S 〇HAIP -- S 〇H 3〇〇〇HXIAP- -- S 〇H 2〇〇〇HXAIP- -- S; 〇H 3〇〇〇？nAIP- -- 2530 6-OH H SO2CH2COOMe 3-C1 5-CONHMe l-AI-Pip(4)
2531 6-OH H S02CH2COOMe 3-C1 5-CONHEt l-AI-Pip(4)
2532 6-OH H S02CH2COOMe 3-C1 5-CONHPr l-AI-Pip(4)
2533 6-OH H SO2CH2COOMe 3-C1 5-CONHBu l-AI-Pip(4)
2534 6-OH H SO2CH2COOMe 3-C1 5-CONHPn l-AI-Pip(4)
2535 6-OH H SO2CH2COOMe 3-C1 5-CONHHx l-AI-Pip(4)
2536 6-OH H S02CH2COOMe 2-Me 5-CONH2 l-AI-Pip(4)
2537 6-OH H SO2CH2COOMe 2-Me 5-CONHMe l-AI-Pip(4)
2538 6-OH H S02CH2COOMe 2-Me 5-CONHEt l-AI-Hp(4)
2539 6-OH H SO2CH2COOMe 2-Me 5-CONHPr l-AI-Pip(4)
2540 6-OH H SO2CH2COOMe 2-Me 5-CONHBu l-AI-Pip(4)
2541 6-OH H SO2CH2COOMe 2-Me 5-CONHPn l-AI-i¾p(4)
2542 6-OH H SO2CH2COOMe 2-Me 5-CONHHx l-AI-Pip(4)
2543 6-OH H S02CH2COOMe 3-Me 5-CONH2 l-AI-Pip(4)
2544 6-OH H S02CH2COOMe 3-Me 5-CONHMe l-AI-Pip(4)
2545 6-OH H SO2CH2COOMe 3-Me 5-CONHEt l-AI-Pip(4)
2546 6-OH H S02CH2COOMe 3-Me 5-CONHPr l-AI-Pip(4)
2547 6-OH H SO2CH2COOMe 3-Me 5-CONHBu l-AI-Pip(4)
2548 6-OH H S02CH2COOMe 3-Me 5-CONHPn l-AI-Pip(4)
2549 6-OH H S02CH2COOMe 3-Me 5-CONHHx l-AI-Pip(4)
2550 6-OH H S02CH2COOMe 2-CONH2 6-CONH2 l-AI-Pip(4)
2551 6-OH H SO2CH2COOMe 3-CONH2 5-CONH2 l-AI-Pip(4)
2552 6-OH H S02CH2COOMe 3-CONHMe 5-CONHMe l-AI-Pip(4)
2553 6-OH H SO,CH2COOMe 3-CONHEt 5-CONHEt l-AI-Pip(4) 本発明の一般式 （I ) を有するベンズアミジン誘導体に於て、 好適な化合物として は、 例示化合物番号 83、 90、 93、 101、 137、 140、 142、 148、 177、 237、 297、 358、 478、 542、 663、 668、 788、 849、 864、 948、 1014、 1080、 1220、 1280、 1408、 1410、 141 1、 1412、 1413、 1414、 1415、 1416、 1419、 1420、 1422、 1424、 1426、 1434、 1440、 1442、 1448、 1450、 1460、 1462、 1466、 1474、 1478、 1482、 1484、 1492、 1498、 1509、 1513、 1539、 1638、 1711、 1771、 1839、 1843、 1849、 1881、 1939、 1941、 1943、 1945、 1949、 1951、 1955、 1963、 1969、 1971、 1975、 1977、 1979、 1989、 1991、 1995、 2003、 2007、 2011、 2013、 2027、 2038、 2040、 2042、 2044、 2048、 2054、 2068、 2070、 2076、 2078、 2088、 2094、 2109、 2208、 2262、 2266、 2272、 2304又は 2353 を挙げることができ、 更に好適には、 例示ィ匕合物番号 90、 137、 177、 237、 297、 358、 478、 542、 663、 668、 788、 849、 864、 948、 1014、 1080、 1408、 1410、 1412、 1414、 1416、 1419、 1420、 1426、 1440、 1442、 1450、 1460、 1462、 1466、 1474、 1478、 1482、 1484、 1492、 1498、 1509、 1513、 1638、 1711、 1771、 1839、 1843、 1849、 1881、 1939、 1941、 1943、 1945、 1949、 1951、 1955、 1969、 1971、 1975、 1979、 1989、 1991、 1995、 2003、 2007、 2011、 2013、 2027、 2038、 2040、 2042、 2094、 2208、 2262、 2266、 2272又は 2304を挙げること ができ、 より更に好適には、例示化合物番号 668、 849、 1014、 1410、 1412、 1414、 1420、 1426、 1440、 1442、 1450、 1460、 1462、 1466、 1474、 1478、 1482、 1484、 1498、 1509、 1839、 1843、 1939、 1941、 1943、 1945、 1949、 1955、 1969、 1971、 1975、 1979、 1989、 1991、 1995、 2003、 2007、 2011、 2013、 2027 又は 2038を挙げることができ、 特に好適には、
例示化合物番号 1410： N— [ 4— ( 1 —ァセトイミ ドイルピぺリジン— 4ーィル ォキシ） フエニル] —N— [ 3— ( 3—アミジノフエニル） 一 2— ( E ) 一プロぺニ ル] スルファモイル酢酸ェチル、
例示化合物番号 1414： N— [ 4— （1 _ァセトイミ ドイルピぺリジン— 4—ィル ォキシ） 一3—クロ口フエニル] — N— [3— （3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル、
例示化合物番号 1420： N— [4— (1一ァセトイミ ドイルピぺリジン— 4ーィル ォキシ） 一3—メチルフヱニル] — N— [3 - (3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル、
例示化合物番号 1460： N- [4 - ( 1 _ァセトイミ ドイルピペリジン— 4—ィル ォキシ） 一 3—力ルバモイルフヱニル] 一 N— [3— (3—アミジノフエニル） 一2 ― (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル、
例示化合物番号 1939： N— [4— (1—ァセトイミ ドイルピペリジン— 4—ィル ォキシ） フエニル] 一 N— [3 - (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロぺニ ル] スルファモイル酢酸、
例示化合物番号 1941： N— [4 - ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン— 4ーィル ォキシ） 一3—フルオロフェニル]— N— [3— （3—アミジノフヱ二ル） 一 2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸、
例示化合物番号 1943： N— [4 - ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン— 4—ィル ォキシ） _3—クロロフヱニル] 一 N— [3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸、
例示化合物番号 1949： N— [4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン— 4—ィル ォキシ） 一3—メチルフエニル] 一 N— [3— （3—アミジノフヱニル） 一2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸、
例示化合物番号 1969： N— [4— （1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィル ォキシ） 一 3—トリフルォロメチルフエニル] — N— [3— （3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸、
例示化合物番号 1989： N— [4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン— 4—ィル ォキシ） 一 3—力ルバモイルフエ二ル] 一 N— [3— （3—アミジノフエニル） 一2 一 (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸、
例示化合物番号 2003： N— [4 - ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィル ォキシ） 一3， 5—ジクロロフヱニル 1 一 N— [3— （3—アミジノフエニル） 一 2 一 (E) —プロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル、
例示化合物番号 2007： N- [4 - ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン— 4—ィル ォキシ） 一 3， 5—ジクロロフエニル] 一 N— [3— (3—アミジノフエニル） 一2 - (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸、 又は、
例示化合物番号 2038： N— [4 - (1—ァセトイミ ドイルピペリジン— 4—ィル ォキシ） フエニル] 一 N_ [3_ (3—アミジノフエニル） 一 2_フルオロー 2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸を挙げることができる。 本発明の一般式 （I) を有する化合物は、 以下の方法に従い容易に製造することが できる。
[A法]
Figure imgf000120_0001
第 A 2ェ禾
Figure imgf000120_0002
[B法]
Figure imgf000121_0001
a)
Figure imgf000121_0002
Figure imgf000121_0003
[cm
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
[D法]
Figure imgf000123_0001
上記に於いて、 R R2、 R3、 R R5及び R6は、 前述したものと同意義を示し、 R3aは、 水素原子を示し、
R3bは、 （：「( 6アルキル基；保護された水酸基若しくは （d— C6アルコキシ） カルボニル基で置換された d— C6アルキル基；一般式
Figure imgf000124_0001
(式中、 R7、 m及び nは、 前述したものと同意義を示す。） を有する基； C7— C15 ァラルキル基； d— C6アルキルスルホニル基；又は、 （C^— C6アルコキシ） カルボ ニル基で置換された d—Ceアルキルスルホ二ル基を示し、
R3cは、 C6アルキル基又は C7— (：15ァラルキル基を示し、
R3dは、 一 C6アルカノィル基又は保護された水酸基で置換された C2— アル カノィル基を示し、
R8は、 ァミノ基カ保護されている他は R6と同意義を示し、
R9は、 C5アルキル基、 C6—〇14ァリール基又は C7— C14ァラルキル基を示 し、
R10は、 C6アルカノィル基；又は、 保護された水酸基で置換された C2— C6 アルカノィル基を示し、
R11は、 C!— C6アルキル基を示し、
R12は、 水酸基の保護基を示し、
R13は、 水酸基が保護されている他は、 R1と同意義を示し、
Xは、 ハロゲン原子を示す。 上記に於いて、 R3bの定義に於ける、 「(： ^アルキル基」、 d— C6アルコキ シ） カルボニル基で置換された d— C6アルキル基」、 「一般式
Figure imgf000124_0002
(式中、 R7、 m及び nは、 前述したものと同意義を示す。） を有する基」、 「C7— C15 ァラルキル基」、 「d— C6アルキルスルホニル基」、 Ci—Ceアルコキシ）カルボ二 ル基で置換された 一 C6アルキルスルホニル基」 ； R3cの定義に於ける 「 一 C6 アルキル基」、 「C7— C15ァラルキル基」；及び、 R3dの定義に於ける、 「(^一〇6ァ ルカノィル基」 は、 各々、 R3で定義したものと同意義を示す。 上記に於いて、 R3bの定義に於ける 「保護された水酸基で置換された C,一 C6アル キル基」 は、 水酸基が保護されている他は、 R3で定義されたものと同意義を示す。 上記に於いて、 R3dの定義に於ける 「保護された水酸基で置換された C2—C6アル カノィル基」 は、 水酸基が保護されている他は、 R3で定義された 「ヒ ドロキシ C2_ C6アルカノィル基」 と同意義を示す。 上記に於いて、 R3bの定義に於ける 「保護された水酸基で置換された 一 C6アル キル基」 の 「水酸基の保護基」、 R3d及び R1Qの定義に於ける 「保護された水酸基で 置換された C2_C6アルカノィル基」 の 「水酸基の保護基」、 R12の定義に於ける 「水 酸基の保護基」、 R13に含まれる 「水酸基の保護基」 は、 一般に水酸基の保護基とし て使用される基であれば、 特に限定はなく用いることができる力 ?、 例えば、 ホルミル 基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソブチリル基、 ペン夕ノィル基、 ビバロイル基、 ノ s'レリル碁、 イソバレリル基、 ォクタノィル基、 ノナノィル基、 デカ ノィル基、 3—メチルノナノィル基、 8—メチルノナノィル基、 3—ェチルォクタノ ィル基、 3， 7—ジメチルォクタノィル基、 ゥンデカノィル基、 ドデカノィル基、 ト リデカノィル基、 テトラデカノィル基、 ペンタデカノィル基、 へキサデカノィル基、 1—メチルペンタデカノィル基、 14—メチルペンタデカノィル基、 13， 1 3—ジ メチルテトラデカノィル基、 ヘプタデカノィル基、 1 5—メチルへキサデカノィル基、 ォクタデカノィル基、 1—メチルヘプタデカノィル基、 ノナデカノィル基、 アイコサ ノィル基又はへナイコサノィル基のようなアルカノィル類；スクシノィル基、 グルタ 口ィル基又はアジボイル基のようなカルボキシ化アルカノィル類；クロロアセチル基、 ジクロロアセチル基、 トリクロロアセチル基又はトリフルォロアセチル基のようなハ ロゲノアルカノィル類； メ トキシァセチル基のようなアルコキシアルカノィル類； (E) 一 2—メチル一 2—ブテノィル基のような不飽和アルカノィル類；ベンゾィル 基、 α—ナフトイル基又は/?—ナフ トイル基のようなァリールカルボニル類； 2—ブ ロモベンゾィル基又は 4一クロ口べンゾィル基のようなハロゲノァリ一ルカルボ二 ル類； 2 ， 4 ， 6 _トリメチルベンゾィル基又は 4—トルオイル基のようなアルキル 化ァリールカルボニル類； 4—ァニソィル基のようなアルコキシ化ァリールカルボ二 ル類； 2—カルボキシベンゾィル基、 3—カルボキシベンゾィル基又は 4—カルボキ シベンゾィル基のようなカルボキシ化ァリールカルボニル類； 4 _ニトロベンゾィル 基又は 2—ニト口べンゾィル基のような二トロ化ァリールカルボニル類； 2— (メ ト キシカルボニル） ベンゾィル基のようなアルコキシカルボニル化ァリールカルボニル 類； 4—フエニルベンゾィル基のようなァリール化ァリール力ルボニル類；テトラヒ ドロピラン一 2—ィル基、 3—ブロモテトラヒ ドロピラン一 2—ィル基、 4—メ トキ シテトラヒ ドロピラン一 4—ィル基、 テトラヒ ドロチォピラン一 2—ィル基又は 4— メ トキシテトラヒ ドロチォピラン一 4—ィル基のようなテトラヒ ドロビラ二ル類又 はテトラヒ ドロチォピラニル類；テトラヒ ドロフラン一 2—ィル基又はテトラヒ ドロ チォフラン一 2—ィル基のようなテトラヒ ドロフラニル類又はテトラヒ ドロチオフ ラニル類；メ トキシメチル基、 1 ， 1—ジメチルー 1—メ トキシメチル基、 エトキシ メチル基、 プロポキシメチル基、 イソプロポキシメチル基、 ブトキシメチル基又は t —ブトキシメチル基のようなアルコキシメチル類； 2—メ トキシェトキシメチル基の ようなアルコキシ化アルコキシメチル類； 2 ， 2 ， 2 _トリクロ口エトキシメチル基 又はビス （2—クロ口エトキシ） メチル基のようなハロゲノアルコキシメチル類； 1 —エトキシェチル基又は 1— (イソプロポキシ） ェチル基のようなアルコキシ化工チ ル類； 2 ， 2 ， 2—トリクロ口ェチル基のようなハロゲン化工チル類；ベンジル基、 ひ一ナフチルメチル基、 /3—ナフチルメチル基、 ジフヱニルメチル基、 トリフエニル メチル基、 ひ一ナフチルジフエ二ルメチル基又は 9—アンスリルメチル基のような 1 乃至 3個のァリール基で置換されたァラルキル類； 4 _メチルベンジル基、 2 ， 4 ， 6—トリメチルベンジル基、 3 ， 4 ， 5—トリメチルベンジル基、 4ーメ トキシベン ジル基、 4ーメ トキシフエ二ルジフエニルメチル基、 2—ニトロべンジル基、 4—二 トロべンジル基、 4 _クロ口べンジル基、 4一ブロモベンジル基又は 4—シァノベン ジル基のような、 アルキル、 アルコキシ、 ハロゲン又はシァノ基でァリール環が置換 されたァラルキル類；メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 t—ブトキシ カルボニル基若しくはィソブトキシカルボニル基のようなアルコキシカルボニル類 又は 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル基ような、 ハロゲン化アルコキシ力 ルボニル類；ビニルォキシカルボニル基又はァリルォキシカルボニル基のようなアル ケニルォキシカルボニル類；或は、 ベンジルォキシカルボニル基、 4—メ トキシベン ジルォキシカルボニル基、 3， 4—ジメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 2 _二 ト口べンジルォキシカルボニル基又は 4—二ト口べンジルォキシカルボニル基のよ うな、 1.又は 2個のアルコキシ若しくは二ト口基でァリール環が置換されていてもよ ぃァラルキルォキシカルボニル類； トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 イソ プロピルジメチルシリル基、 t -ブチルジメチルシリル基、 メチルジイソプロピルシ リル基、 メチルジー t —ブチルシリル基、 トリイソプロビルシリル基、 ジフエ二ルメ チルシリル基、 ジフエ二ルブチルシリル基、 ジフヱ二ルイソプ口ピルシリル基又はフ ェニルジイソプロビルシリル基のようなシリル類であり得、 R3bの定義に於ける 「保 護された水酸基で置換された 一 C6アルキル基」 の 「水酸基の保護基」、 R3d及び R 10の定義に於ける「保護された水酸基で置換された C 2— C 6アルカノィル基」の「水 酸基の保護基」 は、 好適にはアルカノィル類であり、 特に好適にはァセチル基である 他方、 R 12の定義に於ける 「水酸基の保護基」 及び R 13に含まれる 「水酸基の保護基」 は、 好適にはアルコキシ化アルコキシメチル類であり、 特に好適にはメ トキシメチル 基である。 上記に於いて、 の 「ァミノ基の保護基」 は、 一般にァミノ基の保護基として使 用される基であれば、 特に限定はなく用いることができるカ^ 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソブチリル基、 ペンタノィル基、 ピバ ロイル基、 ノ レリル基、 イソバレリル基又はへキサノィル基のような d— C 6アル力 ノィル基；クロロアセチル基、 ジクロロアセチル基、 トリクロロアセチル基、 トリフ ルォロアセチル基、 3—フルォロプロピオニル基、 4， 4—ジクロロブチリル基、 メ トキシァセチル基、 ブトキシァセチル基、 エトキシプロピオニル基又はプロボキシブ チリル基のような、 ハロゲン若しくは d—C^アルコキシで置換された（^— C アル カノィル基； ァクリロイル基、 プロピオロイル基、 メタクリロイル基、 クロ トノィル 基又はイソクロ トノィル基のような不飽和 C t一 C 4アルカノィル基；ベンゾィル基、 α—ナフトイル基、 /?—ナフトイル基、 2—フルォロベンゾィル基、 2—ブロモベン ゾィル基、 2 ， 4—ジクロロベンゾィル基、 6—クロ口 一 ひ 一ナフトイル基、 4—ト ルオイル基、 4—プロピルベンゾィル基、 4— t —ブチルベンゾィル基、 2 ， 4 ， 6 一トリメチルベンゾィル基、 6—ェチルーひ一ナフトイル基、 4—ァニソィル基、 4 -プロポキシベンゾィル基、 4— t —ブトキシベンゾィル基、 6 _エトキシ一ひ 一ナ フトイル基、 2—エトキシカルボニルベンゾィル基、 4— t —ブトキシカルボニルべ ンゾィル基、 6—メ トキシカルボニル一 α—ナフ トイル基、 4—フエニルベンゾィル 基、 4—フエ二ルーひ 一ナフトイル基、 6— α—ナフチルベンゾィル基、 4 一二トロ ベンゾィル基、 2—ニト口べンゾィル基又は 6—ニトロ一ひ一ナフトィル基のような、 ハロゲン、 C —C^アルキル、 C i— C 4アルコキシ、 一 C4アルコキシカルボニル、 C 6— C i。ァリ一ル又は二トロで置換されてもよい C s—C i。ァリ一ルカルボニル基； メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロ ポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボニル基、 s—ブト キシカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 クロロメ トキシカルボニル基、 2 ， 2 , 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 2—フルォロプロポキシカルボニル基、 2—ブロモー t —ブトキシカルボニル基、 2 ， 2—ジブロモ _ t —ブトキシカルボ二 ル基、 トリェチルシリルメ トキシカルボニル基、 2—トリメチルシリルエトキシカル ボニル基、 4 _トリプロピルシリルブトキシカルボニル基又は t 一ブチルジメチルシ リルプロポキシカルボニル基のような、 ハロゲン又はトリ d— C4アルキルシリルで 置換されて'もよい C i—C^アルコキシカルボニル基； ビニルォキシカルボニル基、 ァ リルォキシカルボニル基、 1 ， 3—ブタジェニルォキシカルボニル基又は 2—ペンテ ニルォキシカルボニル基のような C 2—C 5アルケニルォキシカルボニル基； フタロイ ル基のようなァリールジカルボニル基；ベンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプ 口ピル基、 4—フエニルブチル基、 α—ナフチルメチル基、 一ナフチルメチル基、 ジフエ二ルメチル基、 トリフエニルメチル基、 ひ 一ナフチルジフエニルメチル基又は 9—アンスリルメチル基のようなァラルキル基；或はべンジルォキシカルボニル基、 ( 1 一フエニル） ベンジルォキシカルボニル基、 ひ一ナフチルメチルォキシカルボ二 ル基、 /?—ナフチルメチルォキシカルボニル基、 9 _アンスリルメチルォキシカルボ ニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル基又は p—ニトロベンジルォキシカ ルポニル基のような、メ トキシ又は二ト口で置換されてもよい C 7— C 15ァラルキルォ キシカルボニル基であり得、 好適には、 d— C 4アルカノィル基； トリフルォロァセ チル基；メ トキシァセチル基；ベンゾィル基； a—ナフトイル基； /?—ナフトイル基； ァニソィル基；ニトロベンゾィル基； d—C^アルコキシカルボニル基； 2， 2， 2 —トリクロロェトキシカルボニル基； トリエチルシリルメ トキシカルボニル基； 2― トリメチルシリルェトキシカルボニル基；ビニルォキシカルボニル基；ァリルォキシ カルボニル基；フタロイル基；ベンジル基；ベンジルォキシカルボニル基；又は二ト 口べンジルォキシカルボニル基であり、 更に好適には、 ホルミル基、 ァセチル基、 ベ ンゾィル基、 4—ァニソィル基、 4一二トロベンゾィル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 フタ口 ィル基、 ベンジル基、 ベンジルォキシカルボニル基又は p—ニトロベンジルォキシカ ルボニル基であり、 特に好適には t _ブトキシカルボニル基である。 上記に於いて、 R9の定義に於ける 「C i一 C 5アルキル基」 は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 2—メチルブチル基、 ネオペンチル基 又は 1—ェチルプロピル基のような、炭素数 1乃至 5個の直鎖又は分枝鎖アルキル基 であり得、 好適には C^—C sアルキル基であり、 更に好適にはメチル基、 ェチル基又 はィソプロピル基である。 上記に於いて、 R 9の定義に於ける 「C 6— C 14ァリール基」 は、 例えば、 フエニル 基、 インデニル基、 ナフチル基、 フエナンスレニル基又はアントラセニル基のような 炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基であり得、好適にはフユ二ル基又はナフチル 基であり、 更に好適にはフエニル基である。 上記に於いて、 R9の定義に於ける 「C 7— C 14ァラルキル基」 は、 例えば、 ベンジ ル基、 ひ一ナフチルメチル基、 インデニルメチル基、 ジフエニルメチル基、 2—フエ ネチル基、 2—ひ一ナフチルェチル基、 3—フエニルプロピル基、 3 _ α—ナフチル プロピル基、 フエニルブチル基、 4—"—ナフチルブチル基又は 5—フヱニルペンチ ル基のような、 炭素数 6乃至 1 4個の芳香族炭化水素基の 1又は 2個が、 — C 5 アルキル基」 に結合した基であり得、 好適には、 ベンジル基、 α—ナフチルメチル基、 ジフヱニルメチル基又は 2—フヱネチル基であり、 更に好適には、 ベンジル基又は 2 ーフヱネチル基であり、 特に好適にはべンジル基である。 上記に於いて、 R 10の定義に於ける 「(^― C 6アルカノィル基」 は、 例えば、 ホル ミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソブチリル基、 ピバロイル基、 パレリル基、 イソパレリル基又はへキサノィル基のような炭素数 1乃至 6個の直鎖又 は分枝鎖のアルカノィル基であり、 好適には、 C t一 C 4アルカノィル基であり、 特に 好適にはァセチル基である。 上記に於いて、 R 1Qの定義に於ける 「保護された水酸基で置換された C 2— C 6アル カノィル基」 の 「c2— c6アルカノィル基」 部分は、 上記
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アルカノィル基」 に於いて、 炭素数 2乃至 6個の直鎖又は分枝鎖のアルカノィル基であり、 好適には C 2— C 4アルカノィル基であり、 更に好適にはァセチル基である。 上記に於いて、 R 11の定義に於ける 「 一 C 6アルキル基」 は、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 2—メチルブチル基、 ネオペンチル基、 1 一ェチルプロピル基、 へキシル基、 4—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、
2—メチルペンチル基、 1—メチルペンチル基、 3. , 3—ジメチルブチル基、 2 ， 2 —ジメチルプチル基、 1 ， 1ージメチルプチル基、 1 ， 2—ジメチルプチル基、 1 ，
3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基又は 2—ェチルブチル基のような、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり得、 好適には —(^アルキル 基であり、 更に好適にはメチル基又はェチル基であり、 特に好適にはェチル基である 上記に於いて、 Xの定義に於ける 「ハロゲン原子」 は、 例えば、 弗素原子、 塩素原 子、 臭素原子又は沃素原子である。
A法は、 一般式 （I ) を有する化合物を製造する方法である。 第 A 1工程は、 一般式 （V) を有する化合物を製造する工程であり、 一般式 （I I I ) を有する化合物を、 不活性溶媒中、 ホスフィン類及びァゾ化合物存在下、 一般式 ( I V) を有する化合物と縮合させることにより達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えばへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのような 脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジ クロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジ クロ口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或はジェチルエーテル、 ジィソプロ ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレン グリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類であり得、好適には脂肪族炭化水素 類、 芳香族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、 更に好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （ジクロロメタン） 或いはエーテル類 （特にジェチルエーテル 又はテトラヒ ドロフラン） である。
使用されるホスフィン類は、 例えば、 トリメチルホスフィン、 トリェチルホスフィ ン、 トリプロピルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリペンチルホスフィン又は トリへキシルホスフィン等のトリ c6アルキルホスフィ ン ； トリフエニルホスフ イ ン、 トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン等のトリ c6— c 10ァリ —ルホスフィン ；或はトリルジフエニルホスフィン、 トリ トリルホスフィ ン、 トリメ シチルホスフィン、 トリブチルフヱニルホスフィ ン又はトリ一 6—ェチルー 2—ナフ チルホスフィン等の、 一 c4アルキルを置換基として有してもよいトリ c6— c 10 ァリールホスフィ ンであり得、 好適にはトリ d— c6アルキルホスフィ ン類 （特にト リメチルホスフィ ン、 トリェチルホスフィン、 トリプロピルホスフィン又はトリブチ ルホスフィン、） 又はトリ c6— C 1C)ァリールホスフィン （特にトリフエニルホスフィ ン、 トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィ ン） であり、 更に好適には、 トリブチルホスフィ ン又はトリフエニルホスフィ ンである。 使用されるァゾ化合物は、 例えば、 ァゾジカルボ二ルジピペリジン或いはァゾジ力 ルボン酸ジメチル、 ァゾジ力ルボン酸ジェチル、 ァゾジ力ルボン酸ジプロピル又はァ ゾジカルボン酸ジブチルのようなァゾジカルボン酸ジー C c4ァルキルであり得、 好適には、 ァゾジカルボ二ルジピペリジン、 ァゾジカルボン酸ジメチル又はァゾジ力 ルボン酸ジェチルである。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化する力 通常— 5 0 乃至 1 0 0でで あり、 好適には 0 C乃至 6 0 °Cである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 5分乃至 2 4時 間であり、 好適には 1 0分乃至 6時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取される。例 えば、 反応終了後、 不溶物が存在する場合にはそれをろ去し、 溶媒を留去することに より、 或いは、 反応終了後、 溶媒を留去し、 得られる残渣に水を注ぎ、 水と混和しな い溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出した後、 抽出液を水 洗し、 有機層を無水硫酸マグネシウム等で乾燥させた後、 溶媒を留去することによつ て目的化合物力，られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。 第 A 2工程は、 一般式 （I ) を有する化合物を製造する工程であり、
( a ) シァノ基をアミジノ基へと変換させる反応、 ( b ) 保護されたァミノ基の保護基を除去する反応、
( c ) ァミノ基のァセトイミ ドイル化反応、
所望により、
( d ) エステルの加水分解反応、
( e ) 保護された水酸基の保護基を除去する反応
を、 適宜順序を変えて、 組み合わせることにより達成される。 必須の反応 （a ) である 「シァノ基をアミジノ基へと変換させる反応」 は、 一般に この分野の技術に於て周知の方法に従い、
( 1 ) 原料化合物を、 不活性溶媒中又は溶媒不存在下 （好適には不活性溶媒中）、 酸存在下、 アルコール類と反応させ、 中間体として生じるイミノエ一テル化合物をァ ンモノリシスさせる力、、 又は、
( 2 ) 原料化合物を、 不活性溶媒中、 塩基存在下又は不存在下、 ヒドロキシルアミ ンと反応させ、 中間体として生じるアミ ドォキシム化合物を加水素分解することによ り達成される。 反応 （a ) ( 1 ) は 2段階からなる反応である。 先ず、 第 1段階は、 酸の存在下、 二トリル基をアルコールと反応させ、 ィミノエーテル化合物を得る反応である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチ ルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェ夕ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトン 又はメチルェチルケトンのようなケトン類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエス テル類；ニトロメタンのようなニト口化合物類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又は N—メチルー 2—ピロリジノンのよ うなアミ ド類； ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；或は 上記有機溶媒の混合溶媒であり得、 好適には、 芳香族炭化水素類 （特にベンゼン） 又 はハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタンであり、 特に好適にはハロゲン化炭化 水素類 （特にジクロロメタン） である。 また、 本反応は、 溶媒も兼ねて、 過剰のアルコール類中 （例えば、 メタノール、 ェ タノ一ル、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノール又はイソブタノール等であ り得、 好適には、 メタノール又はエタノールである。） で行うことができ、 また、 通 常、 支障がないかぎりアルコール中で反応が行われる。 使用される酸は、 例えば、 塩化水素、 塩酸、 臭化水素酸、 沃化水素酸、 硝酸、 過塩 素酸、 硫酸又は燐酸等の鉱酸； メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸又は p—トルエンスルホン酸のようなスルホ ン酸；或は、 三弗化ホウ素、 塩化アルミニウム、 塩化鉄 （1 1 1 )、 塩化亜鉛、 塩化 水銀 （I I ) 等のルイス酸であり得、 好適には鉱酸又はルイス酸であり、 特に好適に は塩化水素である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なる力、 通常一 1 0 C乃至 1 0 0でで あり、 好適には 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるカ^ 通常 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 1時間乃至 1 5時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法 （例えば、 溶媒を留去する方法） に従つ て反応混合物から採取されるが、 特に単離 ·精製することなく次の反応に用いること もできる。 反応 （a ) ( 1 ) の第 2段階は、 第 1段階で生成したイミノエ一テル化合物を、 加 アンモニア分解させる反応である。 この反応は、 通常、 不活性溶媒中、 アンモニゥム ィオンの存在下に行われる。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノー ル、 ブタノール又はィソブタノールのようなアルコール類；水；或いはアルコール類 と水の混合溶媒であり得、 好適には、 メタノール、 エタノール、 水、 含水メタノール 又は含水エタノールであり、 特に好適には、 含水メタノール又は含水エタノールであ る o 使用されるアンモニゥムイオンのアンモニゥム源としては、 例えば、 アンモニア水、 塩化アンモニゥム、 炭酸アンモニゥム又はそれらの混合物であり得、 好適には、 塩化 ァンモニゥムである。
反応に於ける p Hは、 中性乃至弱塩基性であり、 好適には、 アンモニア水及び塩酸 を用いて、 p H 7乃至 9である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なる力 通 一 1 0 °C乃至 1 0 0でで あり、 好適には 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力 通常 1 0分間乃至 4 8時間であり、 好適には 1時間乃至 1 5時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取される。例 えば、 反応終了後、 溶媒を留去することにより、 或は、 反応終了後、 反応液に水を加 え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出した後、 抽出した有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾 燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合 物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製 できる。 反応 （a ) ( 2 ) は 2段階からなる反応である。 先ず、 第 1段階は、 不活性溶媒中、 所望に応じて塩基存在下、 二トリル基をヒドロキシルァミンと反応させ、 アミ ドォキ シム化合物を得る反応である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチ ルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトン 又はメチルェチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンのようなニト口化合物類； ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような二トリル類；メタノール、 ェタノ一 ル、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノール又はイソブタノールのようなアル コール類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセト ァミ ド又は N—メチル一 2一ピロリジノンのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド 又はスルホランのようなスルホキシド類；或いは水であり得、 好適には、 アルコール 類 （特にメタノール又はエタノール） である。 使用されるヒ ドロキシルアミンの供給源としては、 ヒ ドロキシルアミンの水溶液、 有機溶媒の溶液又は酸との塩を挙げることができる。 使用される塩基は、 ヒドロキシルァミンの酸との塩を使用する場合に、 それを中和 し得るものであれば特に限定はないが （また、 ヒドロキシルァミンの溶液を直接用い る場合は、 必ずしも必要としない。）、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭 酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム 又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリウムのようなァ ルカリ金属酢酸塩類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム又は水酸化リチウムのよう なアル力リ金属水酸化物類；ナトリウムメ トキシド、 ナトリゥムエトキシド、 力リウ ム t—ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；或 いは、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メ チルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N， N—ジ メチルァニリン、 , N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DABCO) 又 は 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU) のような有 機塩基類であり得、 好適には、 アルカリ金属炭酸塩類 （特に炭酸ナトリウム） 又はァ ルカリ金属アルコキシド類 （特にカリウム t—ブトキシド） である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なる力 通常 0 乃至 1 50°Cであり、 好適には 50 乃至 100°Cである。 反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常、 1時間乃至 2 4時間であり、 好適には 5時間乃至 12時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法 （例えば、 溶媒を留去する方法） に従って 反応混合物から採取されるが、 特に単離 ·精製することなく、 次反応に用いることも できる。 反応 （a) (2) の第 2段階は、 第 1段階で生成したアミ ドォキシム化合物を加水 素分解する反応である。 通常、 加水素分解に先立ち、 水酸基を脱離性の基で修飾するが、 簡便にァセチル基 力5'常用される。 ァセチル化は、 通常、 酢酸中、 無水酢酸を用いて行われるが、 必要に 応じて溶媒中で行うこともできる。 ァセチル化に使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はない力 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ 口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレ ンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2 —ジクロ口エタン、 クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水 素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメ トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類；ァセトン又はメチルェチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンのようなニト 口化合物類；或いは、 ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような二トリル類で あり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特にジクロロメタン）又はエーテル類（特 にテトラヒ ドロフラン） である。 ァセチル化の反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なる力 通常 0 乃至 1 5 0でであり、 好適には 1 0で乃至 5 0 °Cである。 ァセチル化の反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力、 通常、 1時間乃至 2 4時間であり、 好適には 5時間乃至 1 2時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法 （例えば、 反応終了後、 溶媒を留去する方 法） に従って反応混合物から採取されるが、 特に単離 ·生成することなく次の反応に 用いることもできる。 アミ ドォキシム化合物の加水素分解 （水酸基をァセチル化した場合は、 脱ァセトキ シ化） は、 通常、 反応溶媒を変えず、 引き続いて行われる。 また、 所望により、 一度、 溶媒を留まし、 得られる残渣を再度、 不活性溶媒に溶解させ行うこともできる。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はない力 ?、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン 又はメチルェチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンのような二ト口化合物類； ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような二トリル類；メタノール、 ェタノ一 ル、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノール又はイソブタノールのようなアル コール類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセト ァミ ド又は N—メチル一 2—ピロ ύジノンのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド 又はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のようなカルボン酸類；水； 或いは、 上記溶媒の混合溶媒であり得、 好適には、 アルコール類 （特にメタノール又 はエタノール）、 酢酸、 或いはそれらの混合溶媒である。
加水素分解に於て使用される触媒は、通常の接触還元反応に使用されるものであれ ば、 特に限定はないが、 例えば、 パラジウム黒、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジゥ ム、 水酸化パラジウム一炭素、 ラネーニッケル、 ロジウム一酸化アルミニウム、 パラ ジゥム一硫酸バリウム、 酸化白金又は白金黒であり得、 好適には、 パラジウム—炭素 である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なる力？、 通常— 1 0 乃至 1 0 0でで あり、 好適には 0 °C乃至 8 0でである。 反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常、 1時間乃至 2 4時間であり、 好適には 5時間乃至 1 2時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 触媒をろ去した後、 溶媒を留去するか、 或は、 反応終了後、 触媒を ろ去した後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機層を水洗し、 無水硫 酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が 得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマ トグラフィ一により更に精製できる。 必須の反応 （b ) である 「保護されたァミノ基の保護基を除去する反応」 は、 一般 に有機合成化学の技術において周知の方法に従い、 以下の様に実施される。 ァミノ基の保護基が、 ホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 メ トキシカルボ二 ル基、 エトキシカルボニル基、 t—ブトキシカルボニル基、 2—トリメチルシリルェ トキシカルボニル基、 2—ブロモ一 t 一ブトキシカルボニル基、 2， 2—ジブ口モー t —ブトキシカルボニル基、 ビニルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル 基、 （1—フヱニル） ベンジルォキシカルボニル基、 9—アンスリルメチルォキシ力 ルボニル基、 p—メ トキシベンジルォキシカルボニル基又は p _ニトロべンジルォキ シカルボニル基である場合には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理することに より除去することができる。 尚、 その際に、 目的化合物を塩として得ることもできる。 使用される酸は、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸 であり得、 好適には、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又は ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのような エステル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール又はブ夕ノ ールのようなアルコール類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N —ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；ジメ チルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂 肪酸類；或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒を挙げることができるが、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類、 脂肪酸類又は水と上記溶媒との 混合溶媒であり、 さらに好適にはハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン）、 ェ —テル類 （特にテトラヒドロフラン又はジォキサン）、 脂肪酸類 （特に酢酸）、 アルコ —ル類 （特にメタノール又はエタノール）、 或は、 水又は水と上記溶媒との混合溶媒 である。 反応温度は、原料化合物、溶媒又は使用される酸によつて変化する力 5'、通常一 1 0 乃至 1 5 0でであり、 好適には 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は、 原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化するが、 通常 5分乃 至 4 8時間であり、 好適には 1 0分乃至 1 5時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応液中に析出した目的化合物をろ取する力、、 必要に応じ、 適宜中和して、 溶媒 を留去し、 乾燥させる力、、 又は、 反応液を水に注いだり、 必要に応じ適宜中和して、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 目 的化合物を含む有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、 溶媒を 留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、 常 法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 ァミノ基の保護基がアルカノィル類、 ァリールカルボニル類、 アルコキシカルボ二 ル類、 アルケニルォキシカルボニル類、 ァリールジカルボニル類、 ァラルキル類又は ァラルキルォキシカルボニル類である場合には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で塩基 で処理することにより除去することができる。 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリゥム又は水 素化力リウムのようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム 又は水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類；ナトリウムメ トキシド、 ナト リゥムエトキシド、 カリウム t一ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなアル力 リ金属アルコキシド類；メチルメルカプタンナトリゥム又はェチルメルカプタンナト リウムのようなメルカプタンアルカリ金属類； ヒ ドラジン、 メチルァミン、 ジメチル ァミン、 ェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリ ジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシ クロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン、 1， 4ージァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクタ ン （D A B C O) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデク一 7—ェン （D B U) のような有機塩基類であり得、 好適には、 アルカリ金属炭酸塩類 （特に炭酸ナ トリウム又は炭酸カリウム）、 アルカリ金属水酸化物類 （特に水酸化ナトリウム又は 水酸化カリウム）、 アルカリ金属アルコキシド類 （特にナトリウムメ トキシド、 ナト リウムェトキシド又はカリウム一 t 一ブトキシド） 或は有機塩基類 （特にヒ ドラジン 又はメチルアミン） である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はない力 ?、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又は ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジィソプロピ ルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレング リコールジメチルエーテルのようなェ一テル類； メタノール、 エタノール、 プロパノ —ル、 2—プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸 トリアミ ドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホ キシド類；又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素 類、 エーテル類、 アルコール類、 又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、 さらに好適 にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロフラン又はジォキサン）、 アルコール類 （特にメ 夕ノール、 エタノール）、 又は水と上記溶媒との混合溶媒である。
反応温度は、 原料化合物、 溶媒又は使用される塩基によって変化するが、 通常一 1 0 °C乃至 5 0 °Cであり、 好適には一 5 °C乃至 1 0でである。 反応時間は、 原料化合物、 溶媒又は使用される塩基によって変化するが、 通常 5分 間乃至 2 0時間であり、 好適には 1 0分間乃至 3時間である。
反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応液中に析出した目的化合物をろ取するか、 又は必要に応じて酸で中和した後 溶媒を留去し、 或いは、 反応液に水を注ぎ、 水層の p Hを調整して生じた析出物をろ 取するか、 又は水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を 加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要なら ば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 尚、 アミノ基の保護基が tーブトキシカルボニル基の場合には、 特に不活性溶媒中 で、 シリル化合物又はルイス酸と処理することによつても除去することもできる。 使用されるシリル化合物としては、 例えば、 トリメチルシリルクロリ ド、 トリメチ ルシリルイオダィ ド又はトリメチルシリルトリフルォロメタンスルホネ一トを挙げ ること力でき、 使用されるルイス酸としては、 例えば塩化アルミニウム等を挙げるこ とができる。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はない力、 例えば、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム又は四塩化炭素のようなハ ロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン又はジォキサンのよう なエーテル類；或いは、 ァセトニトリルのようなニトリル類であり得、 好適には、 ノヽ ロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン又はクロ口ホルム） 或いは二トリル類 （特 にァセトニトリル） である。
反応温度は、 原料化合物、 試薬又は溶媒等によって変化する力、 通常— 2 0で乃至 1 0 0 1Cであり、 好適には 0 °C乃至 5 0でである。 反応時間は、 原料化合物、 試薬、 溶媒又は反応温度等によって変化するが、 通常 1 0分乃至 1 0時間であり、 好適には 3 0分乃至 3時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水層をアルカリ性にして析出物をろ取するか、 又は水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去す ることによって目的化合物力 s得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例 えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 尚、 ァミノ基の保護基がァリルォキシカルボニル基の場合は、 特に、 ァラルキル基 等の場合の接触還元反応による除去方法と同^ に除去すること力'できる。即ちパラジ ゥム、及びトリフエニルホスフィン又はニッケルテトラカルボニルを使用して除去す ることができる。 ァミノ基の保護基が、ァラルキル基又は C 7— C，！ァラルキルォキシカルボ二ル基で ある場合には、 通常、 不活性溶媒中で、 還元剤と接触 （好適には、 触媒存在下に接触 還元） させることにより除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法を挙げること ができる。 接触還元による保護基の除去反応の場合に於て、 使用される溶媒は、 本反応に関与 しないものであれば特に限定はない力 例えば、 へキサン又はシクロへキサンのよう な脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類；酢酸ェ チル又は酢酸プロピルのようなエステル類； メタノール、 エタノール又は 2—プロパ ノールのようなアルコール類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或いは、 これらの有 機溶媒と水との混合溶媒であり得、 好適には、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 エーテル類、 エステル類、 アルコール類、 脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水との混 合溶媒であり、 更に好適には、 アルコール類 （特にメタノール又はエタノール）、 脂 肪酸類 （特に蟻酸又は酢酸） 或いはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。 使用される触媒は、 通常の接触還元反応に使用されるものであれば、 特に限定はな いが、 例えば、 パラジウム一炭素、 ラネ一ニッケル、 ロジウム一酸化アルミニウム又 はパラジウム一硫酸バリウムを挙げることができるカ^ 好適には、 パラジウム一炭素 又はラネ一ニッケルである。
圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行なわれ、 好適には 1気圧であ る o , 反応温度は、 原料化合物、 溶媒又は使用される還元剤等によって変化するが、 通常
0 °C乃至 1 0 0でであり、 好適には 1 O t:乃至 5 0 °Cである。 反応時間は、 原料化合物、 溶媒、 使用される還元剤又は反応温度等によって変化す る力 通常 1 5分乃至 2 4時間であり、 好適には 3 0分乃至 1 2時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 触媒をろ去した後溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水層をアルカリ性にして析 出物をろ取するカヽ 又は水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチ ル等） をカロえ抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で 乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物力 s得られる。得られる目的化合物は 必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精 製できる。 酸化による除丟において使用される溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に 限定はないが、 例えば、 アセトンのようなケトン類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム 又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルのような二トリル 類；ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類； N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルホスホ 口トリアミ ドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；或 いは、 これらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、 好適には、 ケトン類、 ハロゲン 化炭化水素類、 二トリル類、 ェ一テル類、 アミ ド類、 スルホキシド類或いはこれらの 有機溶媒と水との混合溶媒であり、 更に好適には、 ケトン類 （特にアセトン）、 ハロ ゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン）、 二トリル類 （特にァセトニトリル）、 アミ ド類 （特にへキサメチルホスホロトリアミ ド）、 スルホキシド類 （特にジメチルスル ホキシド） 或いはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。 使用される酸化剤は、 例えば、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウム、 アンモニゥム セリウムナイ トレイ ト （C A N) 又は 2， 3—ジクロロ一 5， 6—ジシァノ一 p—ベ ン （D D Q) であり得、 好適には、 C A N又は D D Qである。 反応温度は、 原料化合物、 溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、 通常 0 °C乃至 1 5 0でであり、 好適には 1 0 °C乃至 5 0でである。 反応時間は、 化合物、 溶媒又は使用される酸化剤等によって変化する力 通常 1 5 分乃至 2 4時間であり、 好適には 3 0分乃至 1 2時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 酸化剤をろ去した後溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水層をアルカリ性にして 析出物をろ取するか、 又は水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェ チル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等 で乾燥し、 溶媒を留去することによって目的化合物力5'得られる。得られる目的化合物 は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に 精製できる。 必須の反応 （c ) である 「ァミノ基のァセトイミ ドイル化」 は、 原料化合物を、 不 活性溶媒中、 塩基存在下又は不存在下 （好適には、 塩基存在下）、 ェチルァセトイミ デート又はェチルァセトイミデート塩酸塩 （好適にはェチルァセトイミデート塩酸 塩） と反応させることにより達成される。 反応 （c ) で使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ 口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェン又はキシレ ンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2 ージクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水 素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ジメ トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル 類； ァセトン又はメチルェチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンのようなニト 口化合物類； ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような二トリル類；メタノー ル、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノール又はイソブタノ一ル のようなアルコール類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジ メチルァセトアミ ド又は N—メチル一2—ピロリジノンのようなアミ ド類；或いは、 ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、 アルコール類 （特にエタノール） である。 反応 （c) で使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸 リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム又 は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化ナトリウム、 水酸化力 リゥム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；或いは、 トリエチルァ ミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピ リジン、 4一 （N， N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 又は 1, 8—ジァザビシ クロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機塩基類であり得、 好 適には、 アルカリ金属炭酸塩類 （炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム） 或いは有機塩基 類 （特にトリェチルァミン） である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なる力、 通常— 10°C乃至 1 00°Cで あり、 好適には 0°C乃至 50でである。 反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 1時間乃至 48 時間であり、 好適には 5時間乃至 1 5時間である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留ますることにより、 或は、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合 物を抽出した後、 抽出した有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥さ せた後、 溶媒を留去することによって g的化合物が得られる。得られる目的化合物は 必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製でき
所望の反応 （d ) である 「エステルの加水分解反応」 は、 一般に有機合成化学の技 術において周知の方法に従い、 原料化合物を、 不活性溶媒中又は溶媒不存在下、 酸又 は塩基存在下、 加水分解することにより達成される力'、 酸による加水分解がより好ま しい。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノー ル、 ブタノール又はイソブタノ一ルのようなアルコール類及び水の混合溶媒であり得、 好適には含水メタノ一ル又は含水ェタノ一ルである。 使用される酸は、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 沃化水素酸、 硝酸、 過塩素酸、 硫酸 又は燐酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、 トリフルォロメタンスルホン酸、 エタンスル ホン酸、 ベンゼンスルホン酸又は p —トルエンスルホン酸のようなスルホン酸；或は、 フマール酸、 コノヽク酸、 クェン酸、 酒石酸、 蓚酸又はマレイン酸等のカルボン酸塩で あり得、 好適には鉱酸 （特に塩酸） である。 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭酸水素リ チウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；或は、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム 又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、好適には水酸化ナト リウムである。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なる力、 酸を用いた反応では、 通常、 0 乃至 1 5 0で （好適には 5 0で乃至 1 0 0 ） であり、 塩基を用いた反応では、 通常、 — 1 0で乃至 5 0で （好適には— 5で乃至 1 0で） である。 反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力 ?、 酸を用いた反応では、 通常、 通常 3 0分間乃至 4 8時間 （好適には 3時間乃至 1 0時間） であり、 塩基を用 いた反応では、 通常 5分間乃至 1 0時間 （好適には 1 0分間乃至 3時間） である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去することにより、 或いは、 反応終了後、 酸 （例えば塩酸） を用いて反応液を酸性とし、 析出する目的化合物をろ取するか、 又は水と混和しない 溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し、 抽 出した有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去 することによって目的化合物が得られる。 尚、 反応終了後、 水性溶媒中、 炭酸ガスを 通じるか或いは炭酸ナトリウム又は炭酸力リウムを加えることにより、 目的化合物の 炭酸塩を得ることもできる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製することができる。 所望の反応 （e ) である 「保護された水酸基の保護基を除去する反応」 は、 例えば、 プロテクティブ · グループス · イン ' オーガニック · シンセシス， 第 3版， T . W. グリーン · アンド · P . G . M. ワッツ， ジョン - ワイリー · アンド .サンズ · イン ク [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W.Greene &
P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons, Inc.] に記載される方法に従い行うことができる。 水酸基の保護基が、 ホルミル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 テトラヒ ドロピラン —2—ィル基、 3 —ブロモテトラヒ ドロピラン一 2 —ィル基、 4—メ トキシテトラヒ ドロピラン一 4ーィル基、 テトラヒ ドロチォピラン一 2—ィル基、 4—メ トキシテト ラヒ ドロチォピラン一 4 —ィル基、 テトラヒ ドロフラン一 2—ィル基、 テトラヒ ドロ チォフラン一 2 —ィル基、 メ トキシメチル基、 1， 1ージメチル一 1 —メ トキシメチ ル基、 エトキシメチル基、 プロポキシメチル基、 イソプロポキシメチル基、 ブトキシ メチル基、 t—ブトキシメチル基、 2—メ トキシェトキシメチル基、 2， 2'， 2—ト リクロロエトキシメチル基、 ビス （2—クロ口エトキシ） メチル基、 1—エトキシェ チル基、 1— (イソプロボキシ） ェチル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボ ニル基、 t —ブトキシカルボニル基、 2—トリメチルシリルエトキシカルボニル基、 2—ブロモー t —ブトキシカルボニル基、 2， 2—ジブロモ一 t—ブトキシカルボ二 ル基、 ビニルォキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 （ 1—フエニル） ベンジルォキシカルボニル基、 9—アンスリルメチルォキシカルボニル基、 p—メ ト キシベンジルォキシカルボニル基又は p —二ト口べンジルォキシカルボニル基であ る場合には、不活性溶媒中又は水性溶媒中で酸で処理することにより除去することが できる。 使用される酸は、 例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸 のような酸であり得、 好適には、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸又はトリフルォロ酢酸であ る o 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はない力5'、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又は ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジィソプロピ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレング リコ一ルジメチルエーテルのようなエーテル類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのような エステル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2 _プロパノール又はブタノ —ルのようなアルコール類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N —ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；ジメ チルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；蟻酸又は酢酸のような脂 肪酸類；或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化 水素類、 エーテル類、 エステル類、.アルコール類、 脂肪酸類又は水と上記溶媒との混 合溶媒であり、 さらに好適にはハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン）、 エー テル類 （特にテトラヒドロフラン又はジォキサン）、 エステル類 （特に酢酸ェチル）、 脂肪酸類 （特に酢酸） 或は水又は水と上記溶媒との混合溶媒である。 反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化する力^ 通常一 1 0で 乃至 1 5 0 であり、 好適には 0 °C乃至 6 0でである。 反応時間は原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化する力'、 通常 5分乃至 2 0時間であり、 好適には 1 0分乃至 1 2時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 反応液を適宜中和し、 溶媒を留去し、 反応液に水を注ぎ、 水と混和 しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出した後、 目的化 合物を含む有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を 留去することによって目的化合物力得られる。得られる目的化合物は必要ならば、 常 法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 水酸基の保護基がアルカノィル類、 カルボキシ化アルカノィル類、 ハロゲノアルカ ノィル類、 アルコキシアルカノィル類、 不飽和アルカノィル類、 ァリールカルボニル 類、 ハロゲノアリールカルボニル類、 アルキル化ァリールカルボニル類、 カルボキシ 化ァリールカルボニル類、 ニトロ化ァリールカルボニル類、 アルコキシカルボニル化 ァリールカルボニル類又はァリ一ル化ァリール力ルボニル類である場合には、不活性 溶媒中又は水性溶媒中で塩基で処理することにより除去することができる。 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリウム又は水 素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム 又は水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類；ナトリゥムメ トキシド、 ナト リゥムェトキシド、 カリウム t—ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなアル力 リ金属アルコキシド類；メチルメルカブタンナトリゥム又はェチルメルカブタンナト リウムのようなメルカプタンアルカリ金属類； ヒ ドラジン、 メチルァミン、 ジメチル ァミン、 ェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミン、 N _メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N , N—ジメチルァミノ） ピリ ジン、 N， N _ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシ クロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5 —ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクタ ン （D A B C O ) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデク一 7—ェン （D B U) のような有機塩基類であり得、 好適には、 アルカリ金属炭酸塩類 （特に炭酸ナ トリウム又は炭酸カリウム）、 アルカリ金属水酸化物類 （特に水酸化ナトリウム又は 水酸化カリウム）、 アルカリ金属アルコキシド類 （特にナトリウムメ トキシド、 ナト リウムエトキシド又はカリウム一 t 一ブトキシド） 或は有機塩基類 （特にヒ ドラジン 又はメチルアミン） である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又は ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジィソプロピ ルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレング リコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノール、 エタノール、 プロパノ —ル、 2—プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；ホルムアミ ド、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸 トリアミ ドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホ キシド類；又は水と上記溶媒との混合溶媒であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素 類、 エーテル類、 アルコール類、 又は水と上記溶媒との混合溶媒であり、 さらに好適 にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロフラン又はジォキサン）、 アルコール類 （特にメ タノ一ル、 エタノール）、 又は水と上記溶媒との混合溶媒である。 反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される塩基によって変化する力 ?、 通常一 1 0 G乃至 1 5 0でであり、 好適には 0 °C乃至 5 0 Cである。 反応時間は原料化合物、 溶媒又は使用される塩基によって変化する力 s、 通常 5 0分 間乃至 2 0時間であり、 好適には 1 0分間乃至 5時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去し、 反応液に水を注いだ後、 水と混和しない溶媒 （例え ばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水 洗した後、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、 溶媒を留去することによって 目的化合物力得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再 沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 水酸基の保護基が、 ァラルキル基又はァラルキルォキシカルボニル基である場合に は、 通常、 不活性溶媒中で、 還元剤と接触 （好適には、 触媒存在下に接触還元） させ ることにより除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。 接触還元による保護基の除去反応の場合において、 使用される溶媒は、 本反応に関 与しないものであれば特に限定はない力 例えば、 へキサン又はシクロへキサンのよ うな脂肪族炭化水素類； トルエン、 ベンゼン又はキシレンのような芳香族炭化水素 類； ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類；酢 酸ェチル又は酢酸プロピルのようなエステル類；メタノール、 エタノール又は 2—プ ロパノールのようなアルコール類；蟻酸又は酢酸のような脂肪酸類；或いは、 これら の有機溶媒と水との混合溶媒であり得、 好適には、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水 素類、 エーテル類、 エステル類、 アルコール類、 脂肪酸類又はこれらの有機溶媒と水 との混合溶媒であり、更に好適には、 アルコール類（特にメタノール又はエタノール）、 脂肪酸類 （特に蟻酸又は酢酸)、 又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。
使用される触媒は、 通常の接触還元反応に使用されるものであれば、 特に限定はな いが、 例えば、 パラジウム一炭素、 ラネ一ニッケル、 ロジウム一酸化アルミニウム又 はパラジウム一硫酸バリウムであり得、 好適には、 パラジウム一炭素又はラネ一ニッ ケルである。
圧力は、 特に限定はないが、 通常 1乃至 1 0気圧で行なわれ、 好適には 1気圧であ o
反応温度は、 原料化合物、 溶媒又は使用される還元剤等によって変化するが、 通常
0 乃至 1 0 0でであり、 好適には 1 0 °C乃至 5 0 °Cである。
反応時間は、 原料化合物、 溶媒、 使用される還元剤又は反応温度等によって変化す る力、 通常 1 5分乃至 1 0時間であり、 好適には 3 0分乃至 3時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 触媒をろ去した後溶媒を留去し、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 ェ一テ ル、 酢酸ェチル等） をカロえ抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗した後、 無水硫酸 マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得られ る。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグ ラフィ一等によつて更に精製できる。
酸化による除去において使用される溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に 限定はないが、 例えば、 アセトンのようなケトン類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム 又は四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類； ァセトニトリルのような二トリル 類；ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフラン又はジォキサンのようなエーテル類； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルホスホ 口 トリアミ ドのようなアミ ド類； ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又 はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒であり得、 好適には、 ケトン類、 ハロゲン化炭 化水素類、 二トリル類、 エーテル類、 アミ ド類、 スルホキシド類、 又はこれらの有機 溶媒と水との混合溶媒であり、 更に好適には、 ケトン類 （特にアセトン）、 ハロゲン 化炭化水素類 （特にジクロロメタン）、 二トリル類 （特にァセトニトリル）、 アミ ド類 (特にへキサメチルホスホロ トリアミ ド）、 スルホキシド類 （特にジメチルスルホキ シド） 又はこれらの有機溶媒と水との混合溶媒である。
使用される酸化剤は、 例えば、 過硫酸カリウム、 過硫酸ナトリウム、 アンモニゥム セリウムナイ トレイ ト （C A N) 又は 2， 3—ジクロ口一 5 , 6—ジシァノ一 p—べ ンゾキノン （D D Q) であり得、 好適には、 C A N又は D D Qである。
反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される酸化剤等によって変化するが、 通常 0 G乃至 1 5 0でであり、 好適には 1 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時間は化合物、 溶媒又は使用される酸化剤等によって変化する力 ?、 通常 1 5分 乃至 2 4時間であり、 好適には 3 0分乃至 5時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 酸化剤をろ去した後溶媒を留去し、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エー テル、 酢酸ェチル等） を加え抽出し、 目的化合物を含む有機層を水洗した後、 無水硫 酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物が得ら れる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマト グラフィ一等によって更に精製できる。
水酸基の保護基が、 シリル類である場合には、 通常、 不活性溶媒中で、 弗素ァニォ ンを生成する化合物と反応させさせることにより除去する方法が好適である。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 ， 2—ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或は、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジ メ トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類で あり得、 好適にはエーテル類 （好適にはテトラヒ ドロフラン） である。 使用される弗素ァニオンを生成する化合物は、 例えば、 弗化テトラプチルアンモニ ゥム、 弗化水素酸、 弗化水素酸一ピリジン又は弗化カリウムであり得、 好適には弗化 テトラプチルアンモニゥムである。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力 通常— 5 0 1G乃至 1 0 0でであ り、 好適には— 1 0 °C乃至 5 0 °Cである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 5分間乃至 1 2時 間であり、 好適には 1 0分間乃至 1時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテ ル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機層を水洗し、 無 水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合 物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 ク 口マトグラフィ一により更に精製できる。
B法は、 A法に於ける中間体化合物である、 一般式 （V a )、 （V b )、 (V c ) 又は (V d ) を有する化合物を、 別途製造する方法である。 第 B 1工程は、 化合物 （V ) に於いて R3力水素原子である、 一般式 （V a ) を有 する化合物を製造する工程であり、 一般式 （V I ) を有する化合物を、
( 1 ) 不活性溶媒中、 モレキュラーシーブス （好適には粉末モレキュラーシ一ブス 5 A) 存在下又は不存在下 （好適には存在下）、 一般式 （I V a ) を有する化合物と縮 合させた後、
( 2 ) 得られた中間体化合物を、 不活性溶媒中、 還元剤を用いて還元させることによ り達成される。 第 B 1 ( 1 ) 工程で使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は 石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような 芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタ ン又はジェチレングリコールジメチルェ一テルのようなェ一テル類；酢酸メチル又は 酢酸ェチルのようなエステル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロ パノール又はブタノールのようなアルコール類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 N， N'—ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのよ うなアミ ド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり 得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類又は芳香族炭化水素類であり、 更 に好適には、 エーテル類又は芳香族炭化水素類であり、 より更に好適には、 芳香族炭 化水素類 （特にベンゼン又はトルエン） である。 反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化するが、 通常 0 °C乃至 1 5 0でであり、 好適には 5 0で乃至 1 0 0でである。 反応時間は原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化するが、 通常 5分乃至 2 0時間であり、 好適には 1 0分乃至 1 2時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去し、 反応液に水を注いだ後、 水と混和しない溶媒 （例え ばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出し、 抽出液を水洗 した後、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させ、 溶媒を留去することによって目 的化合物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈 澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 尚、 本工程により得られる中 間体化合物は、 特に精製することなく次工程に用いることもできる。 第 B 1 ( 2 ) 工程で使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は 石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような 芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一 テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタ ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類； メタノ一ル、 ェ タノール、 プロパノール、 2—プロパノール又は.ブタノールのようなアルコール類； 或いは上記溶媒の混合溶媒であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 アルコール類又はそれらの混合溶媒であり、 更に好適にはアルコール類 （特に、 メタ ノール又はエタノール） である。 使用される潭元剤は、水素化リチウムアルミニウム若しくは水素化ジィソブチルァ ルミニゥム等のような水素化アルミニウム化合物、水素化硼素ナトリゥム又はジボラ ン等であり得、 好適には水素化硼素ナトリウムである。 尚、 還元剤として水素化硼素 ナトリウムを用いる場合、 塩化セリゥムを触媒として用いることができる。 反応温度は原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化する力'、 通常— 5 0 °C 乃至 5 0でであり、 好適には 0 °C乃至 3 0 °Cである。 反応時間は原料化合物、 溶媒又は使用される酸によって変化する力 通常 5分乃至 2 0時間であり、 好適には 1 0分乃至 1 2時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去したり、 反応液を氷水に注いだ後、 水と混和しない溶媒 (例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて抽出し、 抽出液を水洗した後、 無水硫酸マグネシゥム等を用いて乾燥させ、溶媒を留去することによって目的化合物 力得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はク 口マトグラフィ一等によって更に精製できる。 第 B 2工程は、 化合物 （V) に於いて、 R3が、 一 C6アルキル基；保護された 水酸基若しくは （C i— C6アルコキシ） カルボニル基で置換された C !—Csアルキル 基；一般式
Figure imgf000160_0001
(式中、 R7、 m及び nは、 前述したものと同意義を示す。） を有する基； C 7— C 15 ァラルキル基； d— C6アルキルスルホニル基；又は、 （C i— C6アルコキシ） カルボ ニル基で置換された d— C6アルキルスルホニル基である、 一般式 （V b ) を有する 化合物を製造する工程であり、 化合物 （V a ) を、 不活性溶媒中、 塩基存在下又は不 存在下 （好適には塩基存在下）、 一般式 （V I I ) を有する化合物と反応させること により達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1，， 2—ジクロロェ 夕ン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ァセトン 又はメチルェチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンのような二ト口化合物類； ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような二トリル類； ホルムアミ ド、 N， N —ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又は N—メチル一 2—ピロ リジノンのようなアミ ド類；或いは、 ジメチルスルホキシド又はスルホランのような スルホキシド類であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン）、 エーテル類 （ジェチルェ一テル若しくはテトラヒ ドロフラン） 又はアミ ド類 （特に N， N—ジメチルホルムアミ ド） である。 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリウム又は水 素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム 又は水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類；ナトリウムメ トキシド、 ナト リゥムェトキシド、 カリウム t—ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなアル力 リ金属アルコキシド類；メチルァミン、 ジメチルァミン、 ェチルァミン、 トリェチル ァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O) 又は 1， 8—ジァザ ビシクロ [ 5 · 4 . 0 ] ゥンデク一 7—ェン （D B U ) のような有機塩基類であり得、 好適には、 アルカリ金属炭酸塩類 （特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）、 アル力 リ金属重炭酸塩類 （特に炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム） 或いはアルカリ 金属水素化物類 （特に水素化リチウム又は水素化ナトリウム） である。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力 通常一 1 0 °C乃至 1 0 0 であ り、 好適には O :乃至 5 0 である。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力、 通常 1 0分間乃至 2 4 時間であり、 好適には 1時間乃至 1 2時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテ ル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機層を水洗し、 無 水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合 物力 s得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 ク 口マトグラフィ一により更に精製できる。 第 B 3工程は、 化合物 （V) に於いて、 R3が、 C6アルキル基又は C7— C 15 ァラルキル基である、 一般式 （V c ) を有する化合物を製造する工程であり、 化合物 (V a ) を、 不活性溶媒中、 酢酸及びシアン化 3水素化ホウ素ナトリウム又は水素化 トリァセトキシホウ素ナトリウム存在下、 一般式 （V I I I ) を有する化合物と反応 させることにより達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノー ル、 エタノール、 プロパノール、 2 _プロパノール、 ブタノール又はイソブタノール のようなアルコール類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジ メチルァセトアミ ド又は N—メチル一 2—ピロリジノンのようなアミ ド類；ジメチル スルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類；或は上記有機溶媒の混合溶媒 であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン）、 アルコール類 (メタノール又はエタノール） 或いはそれらの混合溶媒 （特にジクロロメタン及びメ タノ一ルの混合溶媒） である。
反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力、 通常一 1 0で乃至 1 5 0でであ り、 好適には 0で乃至 1 0 0 °Cである。
J
反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力 ?、 通常 1 0分間乃至 2 4 時間であり、 好適には 1時間乃至 1 2時間である。
反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 反応液に水 加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテ ル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機層を水洗し、 無 水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合 物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 ク 口マトグラフィ一により更に精製できる。
第 B 4工程は、 化合物 （V) に於いて R3が —〇6アルカノィル基又は保護され た水酸基で置換された C2—C6アルカノィル基である、 一般式 （V d ) を有する化合 物を製造する工程であり、 化合物 （V a ) を、
( 1 ) 不活性溶媒中、 塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下)、 一般式 （I X) 又は （X) を有する化合物と反応させた後、
所望に応じて、
( 2 ) 上記 （1 ) で得られた化合物の、 水酸基の保護基を除去することにより達成さ れる。 第 B 4 ( 1 ) 工程に於いて使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 へ ブタン、 リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェ ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ ゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよ うなエーテル類； ァセトン又はメチルェチルケトンのようなケトン類；ニトロメタン のようなニト口化合物類；ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような二トリル 類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド 又は N—メチルー 2—ピロリジノンのようなアミ ド類；或いは、 ジメチルスルホキシ ド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素 類 （特にジクロロメタン） 又はエーテル類 （ジェチルェ一テル若しくはテトラヒ ドロ フラン） である。
使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭酸水素リ チウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム又は水 酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類； メチルァミン、 ジメチルァミン、 ェ チルァミン、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン （D A B C O) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデク一 7—ェン （D B U) の ような有機塩基類であり得、 好適には、 アル力リ金属炭酸塩類 （特に炭酸ナトリウム 又は炭酸カリウム）、 アルカリ金属重炭酸塩類 （特に炭酸水素ナトリウム又は炭酸水 素カリウム） 或いは有機塩基類 （特に、 トリェチルァミ ン、 ピリジン又は 4一 （N， N—ジメチルァミノ） ピリジン） である。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力^ 通常一 1 0 乃至 1 0 0でであ り、 好適には O t乃至 5 0 °Cである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力？、 通常 1 0分間乃至 2 4 時間であり、 好適には 1時間乃至 1 2時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテ ル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機層を水洗し、 無 水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合 物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 ク 口マトグラフィ一により更に精製できる。 第 B 4 ( 2 ) 工程に於いて、 水酸基の保護基の除去については、 第 A 2工程の反応 ( e ) と同様の条件下で行うことができる。
C法は、 A法に於ける中間体化合物である、 化合物 （V) を、 別途製造する方法で ある。 第 C 1工程は、 化合物 （V) を製造する工程であり、 一般式 （X I ) を有する化合 物を、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒及びホスフィン類存在下、 化合物 （I V ) と縮 合させることにより達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はない力 ?、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチ ルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シエタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；或いは、 ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような二トリル類であり得、好適にはェ一 テル類 （特にテトラヒ ドロフラン） である。 使用されるパラジウム触媒は、 例えば、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラ ジゥムクロ口ホルム錯体、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム、 酢酸パラジ ゥム又はパイァリルパラジウムクロリ ド 2量体であり得、 好適には、 トリス （ジベン ジリデンァセトン） ジパラジウムクロ口ホルム錯体である。 使用されるホスフィ ン類は、 例えば、 トリメチルホスフィ ン、 トリェチルホスフィ ン、 トリプロピルホスフィ ン、 トリブチルホスフィ ン、 トリペンチルホスフィン又は トリへキシルホスフィ ン等のトリ C ,— C6アルキルホスフィン ； トリフヱニルホスフ ィン、 トリインデニルホスフィ ン又はトリナフチルホスフィン等のトリ Ce—C i。ァリ —ルホスフィ ン ；或はトリルジフエ二ルホスフィ ン、 トリ トリルホスフィ ン、 トリメ シチルホスフィン、 トリブチルフエニルホスフィ ン又はトリ一 6—ェチル一 2 —ナフ チルホスフィ ン等の、 d— C4アルキルを置換基として有してもよいトリ C6— C 10 ァリールホスフィンであり得、 好適にはトリ d— C6アルキルホスフィン類 （特にト リメチルホスフィン、 トリェチルホスフィ ン、 トリプロピルホスフィン又はトリブチ ルホスフィン、） 又はトリ C6— 。ァリールホスフィ ン （特にトリフエニルホスフィ ン、 トリインデニルホスフィン又はトリナフチルホスフィン） であり、 更に好適には、 トリブチルホスフィン又はトリフエニルホスフィンであり、 特に好適にはトリフエ二 ルホスフィンである。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力'、 通常— 1 0 乃至 1 0 o °cであ り、 好適には 0で乃至 5 O t:である。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力 通常 1 0分間乃至 10 時間であり、 好適には 30分間乃至 5時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去することによって目的化合物力 ?得られる。得られる目的 化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に 精製できる。
D法は、 A法に於ける中間体化合物である、 化合物 （V) を、 別途製造する方法で ある。 第 D 1工程は、 一般式 （X I I I) を有する化合物を製造する工程であり、 化合物 (I I I) を、不活性溶媒中、 ホスフィン類及びァゾ化合物存在下、 一般式 （X I I) を有する化合物と縮合させることにより達成され、第 A 1工程と同様の条件下で行な われる。 第 D 2工程は、一般式（X I V)を有する化合物を製造する工程であり、化合物（X I I I) の水酸基の保護基を除去することによ り達成され、 第 A2工程の反応 （e) と同様の条件下で行うことができる。 第 D 3工程は、 化合物 （V) を製造する工程であり、 化合物 （X I V) を、 不活性 溶媒中、 ホスフィン類及びァゾ化合物存在下、 一般式 （XV) を有する化合物と縮合 させることにより達成され、 第 A 1工程と同様の条件下で行なわれる。 本発明の原料化合物である、 化合物 （I I 1)、 （I V)、 （I Va)、 （V I)、 （X I) 又は （X I I) は、 例えば、 以下の方法に従い、 容易に製造することができる。 [ E法]
Figure imgf000168_0001
(XVII)
(xvi) (VI) 第 E 2工程
Figure imgf000168_0002
(III)
第 E 3工程 XCOOR 11
(XVIII)
Figure imgf000168_0003
(XI)
[G法]
HC
Figure imgf000169_0001
法]
Figure imgf000170_0001
(XXV) (XV) (XXVI)
Figure imgf000170_0002
(IVd) [J法] 第 J 1工程 O N.
T-R5
Figure imgf000171_0001
OR12
(XXVa) (XXVII) 第 J 2工程
工程 (IX) は (X)
Figure imgf000171_0002
(Xlld) [K法]
O N R 第 K 1工程 &
Figure imgf000172_0001
(XXVb) (XXVc) 第 K 2工程 第 K3工程
Figure imgf000172_0002
(XXVd)
[L法]
Figure imgf000172_0003
(XXVIa) (XXVIb) 第 L 2工程
Figure imgf000172_0004
(XXVIc) [M法]
Figure imgf000173_0001
(XXVIII) (XVI)
第 M 1工程
又は - 又は
Figure imgf000173_0002
(XXIX) (XXIII)
[N法]
第 N 1工程
(RuO)2P(0)CH(IT)COOEt *- (RnO)2P(O)CH(R2)COOH
(XXX) (XXXI)
第 N 2工程
Figure imgf000173_0003
(xvi)
Figure imgf000173_0004
(in) (XXXII) [0法]
Figure imgf000174_0001
(XXXIII) (XXVIII)
上記に於いて、 R1 R2、 R3、 R3a、 R3b、 R3c、 R3d、 R4、 R5、 R6、 R8、 R9、 R10, Ru、 R12、 R13及び Xは、 前述したものと同意義を示し、
R2aは、 水素原子を示し、
R5aは、 カルボキシル基を示し、
R5bは、 （Ci— C6アルコキシ） カルボ二ル基を示し、
R5cは、 力ルバモイル基、 （(^— C6アルキル） 力ルバモイル基又はジ （C!— C6 アルキル） 力ルバモイル基を示し、
Zは、 水酸基又は脱離基を示す。 上記に於いて、 R5bの定義に於ける 「（(： 一 C6アルコキシ） カルボニル基」、 R5c の定義に於ける 「（。「(^アルキル） 力ルバモイル基」及び「ジ （C,— C6アルキル） 力ルバモイル基」 は、 各々、 R5で定義したものと同意義を示す。
Zの定義に於ける 「脱離基」 は、 通常、 求核性残基として脱離する基であれば特に 限定はないが、 例えば、 塩素原子、 臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子；メ タンスルホニルォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基、 プロパンスルホニルォキシ基 又はブタンスルホニルォキシ基のような d—〇4ァルカンスルホニルォキシ基； トリ フルォロメタンスルホニルォキシ基、 2， 2， 2— トリクロ口エタンスルホニルォキ シ基、 3， 3， 3—トリブロモプロパンスルホニルォキシ基又は、 4， 4， 4—トリ フルォロブタンスルホニルォキシ基のような、 ハロゲノ d—(^アルカンスルホニル ォキシ基；或は、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 "一ナフチルスルホニルォキシ基、 一ナフチルスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基、 4— tーブチ ルベンゼンスルホニルォキシ基、 メシチレンスルホニルォキシ基又は 6—ェチル一 α 一ナフチルスルホニルォキシ基のような、 C^— C4アルキルを 1乃至 3個有してもよ い C6— 。ァリ一ルスルホニルォキシ基であり得、好適には、 ハロゲン原子、 メタン スルホニルォキシ基、 エタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォ キシ基、 2， 2， 2—トリクロ口エタンスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォ キシ基、 トルエンスルホニルォキシ基又はメシチレンスルホニルォキシ基であり、 更 に好適には、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホ ニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォキシ基又は メシチレンスルホニルォキシ基であり、 より更に好適には、 ハロゲン原子であり、 特 に好適には、 弗素原子又は塩素原子である。
E法は、 化合物 （V 1 )、 （I I I ) 又は （X I ) を製造する方法である。 第 E 1工程は、 化合物 （V I ) を製造する工程であり、 一般式 （X V I ) を有する 化合物を、 不活性溶媒中、 一般式 （X V I I ) を有する化合物と反応させることによ り達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェ タン、 クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；或いは、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル又はプチロニトリルのような二トリル類であり得、 好適には、 芳香族炭化水素類 （特にベンゼン又はトルエン） である。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力 通常 0 °C乃至 1 5 0でであり、 好適には 3 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 1 0分間乃至 1 0 時間であり、 好適には 3 0分間乃至 5時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去することによって目的化合物力得られる。 得られる目的 化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に 精製できる。 第 E 2工程は、 化合物 （I I I ) を製造する工程であり、 化合物 （V I ) を、 不活 性溶媒中、 還元剤存在下、 還元することにより達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類； ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シエタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類；メタノー ル、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノール又はイソブ夕ノール のようなアルコール類；或いは、 上記溶媒の混合溶媒であり得、 還元剤が水素化アル ミニゥム類又はジボランの場合には、 脂肪族炭化水素類 （特にへキサン又はシクロへ キサン）、 芳香族炭化水素類 （特にベンゼン、 トルエン又はキシレン） 或はエーテル 類 （特にジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン又はジォキサン） であり、 還元剤が 水素化硼素ナトリウムの場合にはアルコール類 （特にメタノール又はエタノール） 又 はハロゲン化炭化水素類及びアルコール類の混合溶媒（特にジクロロメタン及びエタ ノールの混合溶媒） である。 使用される還元剤は、水素化リチウムアルミニウム若しくは水素化ジィソプチルァ ルミニゥム等のような水素化アルミニウム化合物、水素化硼素ナトリウム又はジボラ ン等であり得、 好適には水素化硼素ナトリウムである。 尚、 還元剤として水素化硼素 ナトリウムを用いる場合、 塩化セリゥムを触媒として用いることができる。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力 通常一 7 8で乃至 1 0 0 °Cであ り、 好適には 0で乃至 5 0でである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力、 通常 1 0分間乃至 1 2 時間であり、 好適には 3 0分間乃至 5時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去し、 得られる残渣に水を加えた後、 水と混和しない溶媒 (例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽 出した有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去 することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製できる。 第 E 3工程は、 化合物 （X I ) を製造する工程であり、 化合物 （I I I ) を、 不活 性溶媒中、 塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下）、 一般式 （X V I I I ) を有する化合物と反応させることにより達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチ ルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン 又はメチルェチルケトンのようなケトン類；ニトロメタンのような二ト口化合物類； ァセトニトリル又はイソブチロニトリルのような二トリル類； ホルムアミ ド、 N， N —ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又は N_メチル一2—ピロ リジノンのようなアミ ド類；或いは、 ジメチルスルホキシド又はスルホランのような スルホキシド類であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタシ） 又はェ一テル類 （特にジェチルエーテル又はテトラヒ ドロフラン） である。 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；或いは、 トリヱチルァミン、 トリプチルァ ミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N, N—ジメチルァニリン、 N， N_ジェチルァニ リン、 1， 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン、 1, 4—ジァザビシ クロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7—ェン （DBU) のような有機アミ ン類であり得、 好適には、 有機 アミン類 （特にトリェチルァミン又はピリジン） である。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力 s'、 通常— 50で乃至 80°Cであり、 好適には— 20で乃至 50でである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 10分間乃至 1 0 時間であり、 好適には 30分間乃至 5時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 ェ一テ ル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機層を水洗し、 無 水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合 物力 ?得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 ク 口マトグラフィ一により更に精製できる。
G法は、 化合物 （I I I) に於いて、 R2力水素原子である、 一般式 （I l i a) を有する化合物を別途製造する方法である。 第 G 1工程は、 一般式 （XX I V) を有する化合物を製造する工程であり、 一般式 (XX I I) を有する化合物を、
(1) 不活性溶媒中又は溶媒不存在下 （好適には、 溶媒不存在下）、 カテコ—ルポ ランと反応させた後、
(2) 得られた中間体化合物を、 不活性溶媒中、 パラジウム触媒及び塩基存在下、 一般式 （XX I I I) を有する化合物と反応させることにより達成される。 第 G l (1) 工程で使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はない力 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキ シレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類；或いは、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのような エーテル類であり得、 好適には、 脂肪族炭化水素類 （特に、 へキサン又は石油エーテ ル） 又は芳香族炭化水素類 （特にトルエン） である。 第 G l (1)工程の反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常一 1 0で 乃至 1 00°Cであり、 好適には 30°C乃至 80でである。 第 G l ( 1 ) 工程の反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力 通 常 1 0分間乃至 1 0時間であり、 好適には 3 0分間乃至 5時間である。 反応終了後、 第 G l ( 1 ) 工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ れる。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 尚、 特に精製することなく次工程に用いることもできる。 第 G 1 ( 2 ) 工程で使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェン又はキ シレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2ージクロ口エタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ ル類； メタノール、 エタノール、 プロノ、。ノール、 2—プロパノール、 ブタノール又は イソブタノールのようなアルコール類；或は上記有機溶媒の混合溶媒であり得、 好適 には、 芳香族炭化水素類 （特にトルエン） である。 第 G 1 ( 2 ) 工程で使用されるパラジウム触媒は、 例えば、 テトラキス （トリフエ ニルホスフィ ン） パラジウム、 塩化パラジウムビス （トリフエニルホスフィン） 錯体、 塩化パラジウムビス （ジフエニルホスフイノフヱロセン） 錯体又は酢酸パラジウムビ ス （トリフエニルホスフィン） 等のパラジウムホスフィン錯体；或いは、 トリス （ジ ベンジリデンアセトン） ジパラジウムクロ口ホルム錯体、 ビス （ジベンジリデンァセ トン） パラジウム、 酢酸パラジウム又はパイァリルパラジウムクロリ ド 2量体であり 得、 好適には、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム、 塩化パラジウム ビス （トリフエニルホスフィ ン） 錯体又は塩化パラジウムビス （ジフエニルホスフィ ノフエロセン） 錯体であり、 更に好適にはテトラキス （トリフヱニルホスフィン） ノ ラジウムである。 ' 第 G l (2) 工程で使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又 は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リ ゥム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェトキシド、 カリウム t—ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなァ ルカリ金属アルコキシド類；或いは、 トリェチルァミ ン、 トリブチルァミ ン、 ジイソ プロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチル ァミノ） ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5 —ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DABCO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU) のような有機アミン類であり得、 好適には、 アルカリ金属アルコ キシド類 （特にナトリウムエトキシド） である。 第 G 1 (2) 工程の反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なるが、 通常 0 乃 至 1 50°Cであり、 好適には 50°C乃至 120°Cである。 第 G 1 (2) 工程の反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通 常 10分間乃至 1 0時間であり、 好適には 30分間乃至 5時間である。 反応終了後、 第 G 1 (2) 工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ れる。 例えば、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばべンゼ ン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機層を 水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することによつ て目的化合物力 ?得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製できる。 · 第 G 2工程は、 化合物 （I l i a) を製造する工程であり、 化合物 （XX I V) の 水酸基の保護基を除去することにより達成され、 第 A2工程の反応 （e) と同様の条 件下で行うことができる。
H法は、 一般式 （I V a)、 （I Vb)、 (I Vc) 又は （I Vd) を有する化合物を 製造する方法である。 第 H I工程は、 一般式 （XXV I) を有する化合物を製造する工程であり、 一般式 (XXV) を有する化合物に於いて、 Zが脱離基を示す場合、
(1) 化合物 （XXV) を、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 化合物 （XV) と反応さ せる力
又は、 化合物 （XXV) に於いて、 Zが水酸基を示す場合、
(2) 化合物 （XXV) を、 不活性溶媒中で、 ホスフィン類とァゾ化合物の存在下、 化合物 （XV) と脱水縮合させることにより達成される。 第 H I (1) 工程で使用される溶媒は、 反応を Ιΐ害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェン又はキ シレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲンィ匕炭化 水素類；ジェチルェ—テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ一テ ル類；ニトロメタンのようなニト口化合物類； ァセトニトリル又はイソブチロニトリ ルのような二トリル類；ホルムアミ ド、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν， Ν—ジ メチルァセトアミ ド又は Ν—メチルー 2—ピロリジノンのようなアミ ド類；或いは、 ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適にはァ ミ ド類 （特に、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド又は Ν， Ν—ジメチルァセトアミ ド） である。 第 H I (1) 工程で使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又 は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リ ゥム又は炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；酢酸ナトリウムのよう なアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリウム又は水素化カリウムの ようなアル力リ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム又は水酸化リチ ゥムのようなアルカリ金属水酸化物類；ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム t—ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなアルカリ金属アルコキ シド類； トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 N— メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 N， N— ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1, 5—ジァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DABCO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7—ェン （DBU) のような 有機塩基類；メチルリチウム、 ェチルリチウム又はブチルリチウムのようなアルキル リチウム類；或いは、 リチウムジイソプロピルアミ ド又はリチウムジシクロへキシル アミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類であり得、好適にはアルカリ金属水素化物 類 （特に水素化リチウム若しくは水素化ナトリウム）、 金属アルコキシド類 （特にナ トリウムメ トキシド） 又はアルキルリチウム類 （特にブチルリチウム） である。 第 H I (1) 工程の反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なる力 s'、 通常— 1 0 乃至 100°Cであり、 好適には— 5 °C乃至 50°Cである。 第 H I (1) 工程の反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 5分間乃至 24時間であり、 好適には 1 0分間乃至 12時間である。 反応終了後、 第 H I (1) 工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ れる。 例えば、 反応終了後、 反応液に水を加えた後、 水と混和しない溶媒 （例えばべ ンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機 層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することに よって目的化合物力 s得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結 晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製できる。 第 H I ( 2 ) 工程で使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えばへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 ク ロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；或はジェチルェ —テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェ タン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテル類であり得、 好適 には、 脂肪族炭化水素類、 芳香族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類 であり、 更に好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン） 又はエーテル 類 （特にジェチルェ一テル又はテトラヒ ドロフラン） である。 第 H 1 ( 2 ) 工程で使用されるホスフィン類は、 例えば、 トリメチルホスフィ ン、 トリェチルホスフィ ン、 トリプロピルホスフィ ン、 トリブチルホスフィン、 トリペン チルホスフィ ン又はトリへキシルホスフィン等のトリ C i— C6アルキルホスフィ ン； トリフエニルホスフィン、 トリインデニルホスフィ ン又はトリナフチルホスフィ ン等のトリ C6— 。ァリ一ルホスフィン；或はトリルジフヱニルホスフィ ン、 トリ ト リルホスフィン、 トリメシチルホスフィン、 トリブチルフエニルホスフィン又はトリ — 6—ェチル _ 2—ナフチルホスフィン等の、 d— C4アルキルを置換基として有し てもよレ、トリ C6—じ10ァリールホスフィ ンであり得、好適にはトリ 一 C6アルキル ホスフィン類 （特にトリメチルホスフィン、 トリェチルホスフィン、 トリプロピルホ スフィン又はトリブチルホスフィン） 又はトリ C6— ( 10ァリールホスフィン （特にト リフエニルホスフィ ン、 トリインデニルホスフィ ン又はトリナフチルホスフィン） で あり、 更に好適には、 トリブチルホスフィン又はトリフエニルホスフィ ンである。 第 H 1 ( 2 ) 工程で使用されるァゾ化合物は、 例えば、 ァゾジカルボ二ルジピペリ ジン、 ァゾジカルボン酸ジメチル、 ァゾジカルボン酸ジェチル、 ァゾジカルボン酸ジ プロピル又はァゾジ力ルボン酸ジブチルのようなァゾジカルボン酸ジ一 C！— C 4ァ ルキルであり得、好適にはァゾジカルボン酸ジメチル又はァゾジカルボン酸ジェチル である。 第 H I (2) 工程の反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常一 20°C乃至 1 00°Cであり、 好適には— 10°C乃至 50でである。 第 H I (2) 工程の反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 1 5分乃至 48時間であり、 好適には 30分乃至 24時間である。 反応終了後、 第 H I (2) 工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取 される。 例えば、 不溶物が存在する場合にはそれをろ去し、 溶剤を留去すること、 又 は溶剤を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶剤 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） をカロえ抽出した後、 水洗し、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥後、 溶剤 を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 第 H 2工程は、 化合物 （I V a) を製造する工程であり、 化合物 （XXV I) を、
(1) 不活性溶媒中、 1気圧乃至 5気圧の水素雰囲気下 （好適には 1気圧）、 接触 還元触媒を用いて還元するか、 或いは、
(2) 金属粉存在下、 酢酸中で攪拌する等により、 通常、 有機化学的に既知な二ト 口基のアミノ基への還元法を適用することにより達成される。
接触還元に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解する ものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リ グロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシ レンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなェ一テ ル類； メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノール又は イソブタノールのようなアルコール類；或いは、 それらの混合溶媒であり得、 好適に はアルコール類 （特にメタノール） 又はエーテル類及びアルコール類の混合溶媒 （特 にテトラヒドロフラン及びメタノール又はエタノールの混合溶媒） である。 使用される接触還元触媒は、 通常の接触還元反応に使用されるものであれば、 特に 限定はないが、 例えば、 パラジウム黒、 パラジウム—炭素、 水酸化パラジウム、 水酸 化パラジウム一炭素、 ラネーニッケル、 ロジウム一酸化アルミニウム、 パラジウム一 硫酸バリウム、 酸化白金又は白金黒であり得、 好適には、 パラジウム一炭素である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なる力、 通常一 1 0 °C乃至 1 0 0 で あり、 好適には 0で乃至 5 0 °Cである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 1 0分間乃至 1 0 時間であり、 好適には 3 0分間乃至 6時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 触媒をろ去した後、 ろ液を留去することによって目的化合物力 ¾ί导ら れる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグ ラフィ一により更に精製できる。 また、 金属粉を用いた還元に於て使用される溶媒は、 酢酸、 塩酸水、 水、 アルコー ル又は水に溶解する有機溶媒との混合物であり得、 好適には酢酸である。 使用される金属粉は、 例えば、 亜鉛粉、 錫粉又は鉄粉であり得、 好適には亜鉛粉又 は錫粉である。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なる力 通常一 10で乃至 100でで あり、 好適には 0で乃至 50°Cである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるカ^ 通常 1 0分間乃至 10 時間であり、 好適には 30分間乃至 3時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 不溶物をろ去した後、 ろ液を留去することによって目的化合物が得 られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマト グラフィ一により更に精製できる。 第 H 3工程は、一般式（I Vb) を有する化合物を製造する工程であり、化合物（I Va) を、 不活性溶媒中、 塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下)、 化合物 (V I I) と反応させることにより達成され、 第 B 2工程と同様の条件下で行なうこ とができる。 第 H 4工程は、一般式（ I V c ) を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ I Va) を、 不活性溶媒中、 酢酸及びシアン化 3水素化ホウ素ナトリウム存在下、 化合 物 （V I I I) と反応させることにより達成され、 第 B 3工程と同様の条件下で行な うことができる。 第 H 5工程は、一般式（ I V d) を有する化合物を製'造する工程であり、化合物（ I V a) を、
( 1 ) 不活性溶媒中、塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下）、 化合物 （ I X) 又は （X) と反応させた後、
所望に応じて、 (2) 上記 （1) で得られた化合物の、 水酸基の保護基を除去することにより達成 され、 各々、 第 B4 (1) 工程又は第 A 2工程の反応 （e) と同様の条件下で行うこ とができる。
J法は、 一般式 （X I I a)、 （X I I b)、 （X I I c) 又は （X I I d) を有する 化合物を製造する方法である。 第 J 1工程は、 一般式 （XXV I I) を有する化合物を製造する工程であり、 化合 物 （XXV) に於いて、 Z力5'水酸基である、 一般式 （XXV a) を有する化合物を、
( 1 ) 不活性溶媒中、塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下）、一般式 R 12-Za 有する化合物 （式中、 R12は、 前述したものと同意義を示し、 Zaは、 脱離 基を示す他は Zと同意義を示す。）又は一般式 R 12a- 0-R12aを有する化合物（式 中、 R12aは、 ァシル基を示す他は R12と同意義を示す。） と反応させるカヽ
(2) 不活性溶媒中、 縮合剤及び塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下）、 一般式 R12a— OH を有する化合物 （式中、 R12aは、 前記と同意義を示す。） と 反応させる力、
(3) 不活性溶媒中、 塩化燐酸ジェチルのようなハロゲン化燐酸ジアルキルエステ ル類及び塩基存在下、 一般式 R12a— OH を有する化合物 （R12aは、 前記と同意 義を示す。） と反応させるか、 又は
(4) 不活性溶媒中、 酸存在下又は不存在下 （好適には酸存在下）、 ジヒドロフラ ン若しくはジヒドロピラン類と反応させることにより達成される。 第 J 1 (1) 工程に於いて使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 へ ブタン、 リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェ ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ ゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのよ うなエーテル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル又は炭酸ジェ チルのようなエステル類； ァセトン又はメチルェチルケトンのようなケトン類；ニト ロメタンのような二ト口化合物類；ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような 二トリル類；メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 ブタノ一 ル又はイソブ夕ノールのようなアルコール類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 N， N _ジメチルァセトアミ ド又は N—メチルー 2—ピロリジノンのよう なアミ ド類；或いは、 ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類 であり得、好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン）、 エーテル類 （特 にジェチルエーテル又はテトラヒ ドロフラン） 或いはアミ ド類 （特に N， N—ジメチ ルホルムアミ ド） である。
第 J 1 ( 1 ) 工程で使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又 は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リ ゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素 化ナトリゥム又は水素化力リウムのようなアル力リ金属水素化物類；ナトリウムメ ト キシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t 一ブトキシド又はリチウムメ トキシドの ようなアルカリ金属アルコキシド類；或いは、 トリェチルァミン、 トリプチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4 一 (N , N—ジ メチルァミノ） ピリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 · 2 . 2 ] オクタン （D A B C O ) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ クー 7—ェン （D B U ) のような有機アミン類であり得、 好適には、 アルカリ金属水 素化物類 （特に水素化ナトリウム）、 アルカリ金属アルコキシド類 （特にカリウム t ーブトキシド） 或いは有機アミン類 （特にトリェチルァミン又はピリジン） である。 尚、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリジン、 4—ピロリジノピリジンは、 他の 塩基と組み合わせて、 触媒量を用いることもでき、 又、 反応を効果的に行わせるため に、 ベンジルトリエチルアンモニゥムクロリ ド、 テトラブチルアンモニゥムクロリ ド のような第 4級アンモニゥム塩類、 ジベンゾ一 1 8—クラウン一 6のようなクラウン エーテル類等を添加することもできる。
第 J 1 ( 1 ) 工程の反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なるが、 通常一 2 0で乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 0 乃至 5 0でである。 第 J 1 ( 1 ) 工程の反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力 通常 1 0分間乃至 2 4時間であり、 好適には 3 0分間乃至 1 2時間である。 一般式 R 12— Z a を有する化合物の具体例としては、 例えば、 ァセチルクロリ ド、 プロピオニルクロリ ド、 ブチリルブロミ ド、 ノ レリルクロリ ド、 へキサノイルク ロリ ド、 メ トキシカルボニルクロリ ド、 メ トキシカルボニルブロミ ド、 エトキシカル ボニルクロリ ド、 プロポキシカルボニルクロリ ド、 ブトキシカルボニルクロリ ド、 へ キシルォキシカルボニルクロリ ド、 ベンゾイルクロリ ド、 ベンゾィルブロミ ド又はナ フトイルクロリ ドのようなァシルハライ ド類； t—ブチルジメチルシリルクロリ ド、 トリメチルシリルクロリ ド、 トリェチルシリルクロリ ド、 トリェチルシリルブロミ ド、 トリイソプロビルシリルク口リ ド、 ジメチルイソプロピルシリルク口リ ド、 ジェチル イソプロビルシリルクロリ ド、 t一ブチルジフヱニルシリルクロリ ド、 ジフエニルメ チルシリルクロリ ド、 トリフエニルシリルクロリ ドのようなシリルハライ ド類又は文す 応するシリルトリフルォロメタンスルホネート類；ベンジルクロリ ド、 ベンジルブ口 ミ ドのようなァラルキルハラィ ド類；或いは、 メ トキシメチルク口リ ド、 ェトキシメ チルクロリ ド、 ビバロイルォキシメチルクロリ ド、 エトキシカルボニルォキシメチル クロリ ドのようなアルキルハラィ ド類を挙げることができ、好適にはアルキルハラィ ド類 （特にメ トキシメチルクロリ ド） である。 一般式 R 12a—◦— R 12a を有する化合物の具体例としては、 例えば、 無水酢酸、 無水プロピオン酸、 無水ノ -レリル酸、 無水へキサン酸のような脂肪族力ルボン酸無水 物を挙げることができ、 更に、 ギ酸と酢酸のような混合酸無水物を使用することもで きる。 第 J 1 ( 2 ) 工程に於いて使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 へ プ夕ン、 リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェ ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1， 2—ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ ゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのよ うなエーテル類；ァセトン又はメチルェチルケトンのようなケトン類；ニトロメタン のようなニト口化合物類；ァセトニトリル又はイソブチロニトリルのような二トリル 類；ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド 又は N—メチル一 2―ピロリジノンのようなアミ ド類；或いは、 ジメチルスルホキシ ド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、 好適には、 エーテル類 （特にジ ェチルエーテル又はテトラヒドロフラン） 或いはアミ ド類 （特に N， N—ジメチルァ セトアミ ド又は N—メチル _ 2—ピロリジノン） である。 第 J 1 ( 2 ) 工程に於いて使用される縮合剤は、 例えば、 ジシクロへキシルカルボ ジイミ ド、 カルボニルジイミダゾール又は 1—メチルー 2—クロ口一ピリジニゥムョ 一ジド一トリエチルアミンであり得、好適にはジシクロへキシルカルボジィミ ドであ る。 第 J 1 ( 2 ) 工程において使用される塩基は、 第 J 1 ( 1 ) 工程に於いて使用され るものと同様のものを挙げることができる。 第 j 1 ( 2 )工程の反応温度は原料化合物、試薬等によって異なるが、通常一 2 o r 乃至 1 0 O t:であり、 好適には 0 °C乃至 5 0 °Cである。 第 J 1 ( 2 ) 工程の反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通 常 1 0分間乃至 2 4時間であり、 好適には 3 0分間乃至 1 2時間である。 第 J 1 ( 3 ) 工程に於いて使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 へ ブタン、 リグ口イン又は石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェ ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1 ， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ ゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのよ うなエーテル類； ァセトン又はメチルェチルケトンのようなケトン類-' ' チル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル、 炭酸ジェチルのようなエステル類；ニトロ メタンのような二ト口化合物類；ァセトニトリル又はィソブチロニトリルのような二 トリル類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセト ァミ ド又は N—メチル一 2—ピロリジノンのようなアミ ド類；或いは、 ジメチルスル ホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、好適には、エーテル類（特 にジェチルエーテル又はテトラヒドロフラン） である。 第 J 1 ( 3 ) 工程に於いて使用される塩基は、 第 J 1 ( 1 ) 工程に於いて使用され るものと同様のものを挙げることができる。 第 J 1 ( 3 )工程の反応温度は原料化合物、試薬等によって異なる力、通常一 2 0で 乃至 1 0 0 であり、 好適には 0 乃至 5 0 である。 第 J 1 ( 3 ) 工程の反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力 通 常 1 0分間乃至 2 4時間であり、 好適には 3 0分間乃至 1 2時間である。 第 J 1 ( 4 ) 工程に於いて使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 へ ブタン、 リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェ ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化 炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロ ゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのよ うなエーテル類；蟻酸ェチル、 酢酸ェチル、 酢酸プロピル、 酢酸ブチル又は炭酸ジェ チルのようなエステル類；ニトロメタンのようなニト口化合物類；或いは、 ァセトニ トリル又はィソブチロニトリルのような二トリル類であり得、 好適には、 ハロゲン化 炭化水素類 （特にジクロロメタン） 又はエーテル類 （特にジェチルエーテル若しくは テトラヒ ドロフラン） である。 第 J 1 ( 4 ) 工程で使用される酸は、 例えば、 弗化水素酸、 塩酸、 臭化水素酸、 沃 化水素酸、 硝酸、 過塩素酸、 硫酸又は燐酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、 トリフルォ ロメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸又は p—トルエンスル ホン酸のようなスルホン酸；或いは、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 フマール酸、 コハ ク酸、 クェン酸、 酒石酸、 蓚酸、 マレイン酸又は安息香酸等のカルボン酸であり得、 好適にはスルホン酸 （特に p—トルエンスルホン酸） である。 第 J 1 ( 4 ) 工程の反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって異なるが、 通常一 2 0 °C乃至 1 0 0でであり、 好適には 0「C乃至 5 0 である。 第 J 1 ( 4 ) 工程の反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力^ 通常 1 0分間乃至 2 4時間であり、 好適には 3 0分間乃至 1 2時間である。 反応終了後、 第 J 1工程の各反応の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採 取される。 例えば、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばべ ンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機 層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去することに よって目的化合物カ^得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結 晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製できる。 第 J 2工程は、 化合物 （X I I a) を製造する工程であり、 化合物 （XXV I I) を、
(1) 不活性溶媒中、 1気圧乃至 5気圧の水素雰囲気下 （好適には 1気圧）、 接触 還元触媒を用いて還元するか、 或いは、
(2) 金属粉存在下、 酢酸中で攪拌する等により、 通常、 有機化学的に既知な二ト 口基のアミノ基への還元法を適用することにより達成され、第 H 2工程と同様の条件 下で行なうことができる。 第 J 3工程は、 一般式 （X I I b) を有する化合物を製造する工程であり、 化合物 (X I I a) を、 不活性溶媒中、 塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下）、 化合物 （V I I) と反応させることにより達成され、 第 B 2工程と同様の条件下で行 なうことができる。 第 J 4工程は、 一般式 （X I I c) を有する化合物を製造する工程であり、 化合物 (X I I a) を、 不活性溶媒中、 酢酸及びシアン化 3水素化ホウ素ナトリウム存在下、 化合物 （V I I I) と反応させることにより達成され、 第 B 3工程と同様の条件下で 行なうことができる。 第 J 5工程は、 一般式 （X I I d) を有する化合物を製造する工程であり、 化合物 (X I I a) を、
( 1 ) 不活性溶媒中、塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下)、 化合物 （ I X) 又は （X) と反応させた後、
所望に応じて、 (2) 上記 （1) で得られた化合物の、 水酸基の保護基を除去することにより達成 され、 各々、 第 B 4 (1) 工程又は第 A2工程の反応 （e) と同様の条件下で行うこ とができる。
K法は、 一般式 （XXV c) 又は （XXV d) を有する化合物を製造する方法であ
第 K 1工程は、 化合物 （XXV c) を製造する工程であり、 化合物 （XXV b) を、
(1) 不活性溶媒中、 エステル化剤存在下、 アルコールと反応させるカヽ
(2) 不活性溶媒中、 活性エステル化剤と反応させ、 活性エステルを製造した後、 不活性溶媒中、 アルコールと反応させるか、
(3) 不活性溶媒中、 ハロゲン化剤と反応させ、 酸ハライ ドを製造した後、 不活性 溶媒中、 アルコールと反応させる力、、 又は、
(4) 不活性溶媒中又は溶媒不存在下 （好適には溶媒不存在下）、 酸存在下、 アル コールと反応させることにより達成される。 第 K 1 (1) 工程に於て使用されるエステル化剤は、 一般に有機合成化学の技術に 於て通常用いられるものであれば特に限定はないが、 例えば、 ジァゾアルカン又はト リアルキルシリルジァゾアルカンであり得、 好適には、 ジァゾメタン、 ジァゾェタン、 ジァゾプロパン、 ジァゾブタン、 ジァゾペンタン又はジァゾへキサンのような 一 C 6ジァゾァルカン或はトリメチルシリルジァゾメタンであり、 更に好適には C i— C 4ジァゾアルカン又はトリメチルシリルジァゾメタンであり、 特に好適にはジァゾメ タンである。 ジァゾ C , _ C 6アルカンを用いた反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 へ ブタン、 リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェ ン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩 化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化 炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジ ォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなェ 一テル類；酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類；或いは、 上記溶媒の混合 溶媒であり得、 好適にはハロゲン化炭化水素類、 エーテル類、 エステル類又は上記溶 媒の混合溶媒であり、 更に好適にはエーテル類 （特にジェチルェ一テル）、 エステル 類 （特に酢酸ェチル） 又は上記溶媒の混合溶媒である。 トリメチルシリルジァゾメタンを用いた反応に於て使用される溶媒は、反応を阻害 せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 メタノ ール、 エタノール、 プロノ、。ノール、 2—プロノ、。ノール、 ブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 t—ブタノ一ル、 ペンタノール又はへキサノールのようなアルコール類；或は、 へキ サン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲ ン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのような エーテル類；及び酢酸メチル又は酢酸ェチルのようなエステル類からなる群より選択 される溶媒と前記アルコール類との混合溶媒であり得、 好適にはアルコール類 （特に メタノール） 又は芳香族炭化水素類 （特にベンゼン） 及びアルコール類 （特にメタノ ール） との混合溶媒である。 第 K 1 ( 1 ) 工程の反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化する力 通常一 1 0 °C乃至 1 0 0でであり、 好適には 1 0 °C乃至 5 0でである。 第 K 1 ( 1 ) 工程の反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 1 0分乃至 1 0時間であり、 好適には 1 5分乃至 2時間である。 反応終了後、 第 K l ( 1 ) 工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ れる。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去することによって目的化合物が得られる。 得 られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィ —等によって更に精製できる。 第 K 1 ( 2 ) 工程に於て使用される活性エステル化剤は、 一般に有機合成化学の技 術に於て通常用いられるものであれば特に限定はない力 ?、 例えば、 クロ口ギ酸ェチル、 N—ヒ ドロキシサクシンィミ ド、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリアゾール又は N—ヒ ドロ キシー 5—ノルボルネン _ 2， 3—ジカルボキシィ ミ ドのような N—ヒ ドロキシ化合 物或はジピリジルジスルフィ ドのようなジスルフィ ド化合物であり得、活性エステル 化反応は、 ジシクロへキシルカルボジィ ミ ド、 カルボ二ルジィミダゾール又はトリフ ェニルホスフィンのような縮合剤の存在下に好適に行われる。 第 K 1 ( 2 ) 工程の両反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質を ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類； ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N— ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；或は、 ァセトニトリルのような二トリル類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒド 口フラン） 又はアミ ド類 （特に N， N—ジメチルホルムアミ ド） である。 第 K 1 ( 2 ) 工程の反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化する力 通常、 活性エステル化反応では、 一 7 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C) であり、 活性エステル化合物とアルコールとの反応では、 _ 2 0で乃至1 0 0で （好 適には 0で乃至 5 o r) である。 ' 第 K l (2) 工程の反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 両反応ともに、 通常、 30分乃至 80時間 （好適には 1時間乃至 48時間） である。 反応終了後、 第 K 1 (2) 工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ れる。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留ますること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注 ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒 を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 第 K 1 (3) 工程に於て使用されるハロゲン化剤は、 一般に有機合成化学の技術に 於て通常用いられるものであれば特に限定はないが、 例えば、 ォキザリルクロリ ド、 チォニルクロリ ド、 ォキシ塩化リン又は五塩化リンである。 第 K 1 (3) 工程の両反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質を ある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ベンゼン、 トルエン又は キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素 類；或はジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ ル類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒドロフラン） である。 第 K 1 (3) 工程の反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常、 酸ハライド化反応では、 一 70で乃至 1 50°C (好適には— 1 0°C乃至 1 00°C) で あり、 酸ハライ ドとアルコールとの反応では一 20°C乃至 1 00で （好適には 0°C乃 至 50°C) である。 第 K 1 (3) 工程の反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 両反応ともに、 通常、 3 0分乃至 8 0時間 （好適には 1時間乃至 4 8時間） である。 反応終了後、 第 K 1 ( 3 ) 工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ れる。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注 ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒 を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。 第 K 1 ( 4 ) 工程に於いて使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程 度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハ ロゲン化炭化水素類；ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルの ようなエーテル類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチ ルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；或は、 ァセト 二トリルのような二トリル類であり得、 好適にはエーテル類 （特に、 ジェチルェ一テ ル又はテトラヒ ドロフラン） である。 第 K 1 ( 4 ) 工程で使用される酸は、 例えば、 弗化水素酸、 塩酸、 臭化水素酸、 沃 化水素酸、 硝酸、 過塩素酸、 硫酸又は燐酸等の鉱酸； メタンスルホン酸、 トリフルォ ロメタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸又は p —トルエンスル ホン酸のようなスルホン酸；或いは、 酢酸、 プロピオン酸、 酪酸、 フマール酸、 コハ ク酸、 クェン酸、 酒石酸、 蓚酸、 マレイン酸又は安息香酸等のカルボン酸であり得、 好適には鉱酸 （特に塩酸又は硫酸） である。 第 K 1 ( 4 ) 工程の反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常、 0 °C乃至 1 5 0 °C (好適には 3 0 °C乃至 1 0 0 °C) である。 第 K l ( 4 ) 工程の反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常、 3 0分乃至 8 0時間 （好適には 1時間乃至 4 8時間） である。 反応終了後、 第 K 1 ( 4 ) 工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取さ れる。 例えば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注 ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的 化合物を抽出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒 を留去することによって目的化合物が得られる。得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 第 K 2工程は、 化合物 （X X V d ) を製造する工程であり、 化合物 （X X V c ) を、 不活性溶媒中、 塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下）、 アンモニア類、 _ C6アルキルアミン又はジ （C !— C6アルキル） ァミンと反応させることにより達 成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はないが、 例えば、 へキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石油エーテルのよう な脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類； メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン又 はジクロ口ベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロ ピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレン グリコ一ルジメチルェ一テルのようなエーテル類；メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 2—プロパノール、 ブタノール又はイソブタノールのようなアルコール類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 へ キサメチルリン酸トリアミ ド又はへキサメチル亜りん酸トリアミ ドのようなアミ ド 類；或は、 ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド類であり得、 好適には、ハロゲン化炭化水素類又はエーテル類であり、更に好適にはエーテル類（特 にテトラヒ ドロフラン） である。 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアル力リ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウム又は炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム又は水 酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、好適にはアル力リ金属炭酸 塩類 （特に炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム） である。 使用されるアンモニア類は、 例えば、 アンモニアガス又は濃アンモニア水であり得、 好適にはアンモニア水である。 使用される C !— C6アルキルアミンは、 例えば、 メチルァミン、 ェチルァミン、 プ 口ピルァミン、 イソプロピルァミン、 ブチルァミン、 イソブチルァミン、 s—ブチル ァミン、 t—ブチルァミン、 ペンチルァミン又はへキシルァミンである。 使用されるジ （C i— C6アルキル） アミンは、 例えば、 N， N—ジメチルァミン、 N—ェチル _ N—メチルァミ ン、 N， N—ジェチルァミン、 N， N—ジプロピルアミ ン、 N， N—ジイソプロピルァミン、 N， N—ジブチルァミン、 N, N—ジイソプチ ルァミン、 N， N—ジ一 s—ブチルァミン、 N， N—ジー tーブチルァミ ン、 N， N ージペンチルァミン又は N， N—ジへキシルァミンである。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって変化する力、 通常一 1 0 °C乃至 1 0 0 °Cで あり、 好適には 0 乃至 5 0 である。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化するが、 通常 1 0分乃至 1 0 時間であり、 好適には 3 0分乃至 3時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混 和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽 出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去する ことによって目的化合物力得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例え ば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 第 K 3工程は、 化合物 （X X V d ) を別途製造する工程であり、 有機合成化学で周 知の方法により行われ、 例えば、 化合物 （X X V b ) を、 ペプチド合成法における常 法 [例えば、 アジド法、 活性エステル法、 混合酸無水物法又は縮合法 （好適には混合 酸無水物法) ] に従い、 不活性溶媒中、 アンモニア類、 C^— C6アルキルァミン又は ジ （C i— C 6アルキル） ァミンと反応させることにより達成される。 上記方法に於いて、 アジド法は、 不活性溶媒中 （例えばホルムアミ ド、 N， N—ジ メチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリァ ミ ドのようなアミ ド類であり、 好適には N， N—ジメチルホルムアミ ド）、 ヒ ドラジ ンと、 一 1 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には 0 °C乃至 5 0 °C) で反応させることによって 得られるヒ ドラジドを亜硝酸化合物と反応させァジド化合物に変換した後、 アンモニ ァ類、 ^— C6アルキルァミン又はジ （d— C6アルキル） ァミンと処理することに より行われる。 使用される亜硝酸化合物は、例えば亜硝酸ナトリウムのようなアル力リ金属亜硝酸 塩又は亜硝酸ィソアミルのような亜硝酸アルキルである。 反応は、 好適には不活性溶媒中で行われ、 使用される溶媒は、 例えばホルムアミ ド、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリ ン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなス ルホキシド類；或は N—メチル一 2—ピロリジノンのようなピロリ ドン類であり得、 好適にはアミ ド類 （特に N， N—ジメチルホルムアミ ド） である。 又、 本反応の 2つの工程 [アジド化及びアンモニア類、 C !— C6アルキルアミン又 はジ （d— C6アルキル） ァミンとの反応] は、 通常 1つの反応液中で行われる。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常、 アジド化の工程は一 7 0で乃至5 0 °〇 （好適には— 5 0で乃至 0 °C) であり、 アンモニア類等との反応は - 7 0で乃至 5 0で （好適には— 1 0で乃至 1 0で） である。 反応に要する時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化する力^ 通常、 ァ ジド化の工程は 5分乃至 3時間 （好適には 1 0分乃至 1時間） であり、 アンモニア類 等との反応は 5時間乃至 7日間 （好適には 1 0時間乃至 5日間） である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混 和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽 出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去する ことによって目的化合物力得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例え ば再結晶、 再沈澱又はク口マトグラフィ一等によって更に精製できる。 活性エステル法は、 不活性溶媒中、 活性エステル化剤と反応させ、 活性エステルを 製造した後、 不活性溶媒中、 アンモニア類、 C ,— C6アルキルアミン又はジ C 6アルキル） ァミンと反応させることによって行われる。 両反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するも のであれば特に限定はない力 ?、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲンィ匕炭化 水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ジメ トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのようなエーテ ル類； ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類；或はァセトニトリルのよう な二トリル類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロフラン） 又はアミ ド 類 （特に N， N—ジメチルホルムアミ ド） である。 使用される活性エステル化剤は、 例えば、 N—ヒ ドロキシサクシンィミ ド、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール又は N—ヒ ドロキシー 5—ノルボルネン一 2， 3—ジカ ルボキシイミ ドのような N—ヒ ドロキシ化合物或はジピリジルジスルフィ ドのよう なジスルフィ ド化合物であり得、 活性エステル化反応は、 ジシクロへキシルカルボジ ィミ ド、 カルボ二ルジィミダゾ一ル又はトリフエニルホスフィンのような縮合剤の存 在下に好適に行われる。 反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変化するが、 通常、 活性エステル化反応 では、 ― 7 乃至 1 5 0 °C (好適には— 1 0 乃至 1 0 0 1C) であり、 活性エステ ル化合物とアンモニア類等との反応では— 2 0 °C乃至 1 0 o r (好適には 0 °C乃至 5 0 V) である。 反応に要する時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって変化する力、 両反応とも に、 通常、 3 0分乃至.8 0時間 （好適には 1時間乃至 4 8時間） である。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混 和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽 出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去する ことによって目的化合物力得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例え ば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製できる。 混合酸無水物法は、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 混合酸無水物化剤を反応させ、 混 合酸無水物を製造した後、 不活性溶媒中、 混合酸無水物とアンモニア類、、 cx-c6 アルキルアミン又はジ （Ci一 C6アルキル） アミンを反応させることにより行われる c 混合酸無水物を製造する反応に於て使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質 をある程度溶解する物であれば特に限定はない力、 例えば、 メチレンクロリ ド、 クロ 口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのよ うなハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルエー テルのようなエーテル類；或は、 ホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類で あり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロフラン） である。 混合酸無水物化剤は、 例えば、 クロ口ギ酸ェチル又はクロ口ギ酸ィソブチルのよう なハロゲノギ酸 d— C4アルキル、 ピバロイルクロリ ドのような C5アルカノィ ルハライ ド或はジェチルシアノリン酸又はジフエ二ルシアノリン酸のような Ct— C4 アルキル若しくはジ( 6— C14ァリ一ルシアノリン酸であり得、好適には、ハロゲノギ 酸 アルキル （特にクロ口ギ酸ェチル） である。 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアルカリ金属炭酸塩類；或はトリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチルアミ ノ） ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N—ジェチルァニリン、 1， 5—ジ ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン、 1， 4ージァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデクー 7— ェン （DBU) のような有機アミン類であり得、 好適には有機アミン類 （特にトリエ チルァミ ン） である。 混合酸無水物を製造する反応に於ける反応温度は、 原料化合物、 試薬等によって変 化するが、 通常一 5 0 °C乃至 1 0 0 °C (好適には _ 1 0 °C乃至 5 0で） である。 混合酸無水物を製造する反応に於ける反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反応温度に よって変化する力、 通常 5分乃至 2 0時間 （好適には 1 0分乃至 1 0時間） である。 混合酸無水物とアンモニア類等の反応に於て使用される溶媒は、反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、 例えば、 ジェチルエー テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタ ン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類或はホルムアミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド又はへキサメチ ルリン酸トリアミ ドのようなアミ ド類であり得、 好適にはエーテル類 （特にテトラヒ ドロフラン） である。 混合酸無水物とアンモニア類等の反応に於ける反応温度は、 原料化合物、 試薬等に よって変化する力 通常— 3 0 °C乃至 1 0 0 （好適には 0 °C乃至 8 0 °C) である。 混合酸無水物とアンモニア類等の反応に於ける反応時間は、 原料化合物、 試薬、 反 応温度によって変化する力 通常 5分乃至 2 4時間 （好適には 1 0分乃至 5時間） で める。 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留ますること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混 和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽 出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去する ことによって目的化合物力得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例え ば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。 縮合法は、 不活性溶媒中、 縮合剤存在下、 アンモニア類、 d— C6アルキルァミン 又はジ （Ci— c6アルキル） ァミンと直接反応させることによって行われる。 使用される縮合剤は、 例えば、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド、 カルボ二ルジィ ミダゾ一ル又は 1—メチル一 2—クロ口一ピリジニゥムョージドートリェチルァミ ンであり得、 好適にはジシクロへキシルカルボジイミ ドである。
本反応は、前記の活性エステルを製造する反応と同様の条件下で行うことができる 反応終了後、 本反応の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 溶媒を留去すること、 又は溶媒を留去した残渣に水を注ぎ、 水と混 和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽 出し、 抽出した有機層を水洗後、 無水硫酸マグネシウム等で乾燥し、 溶媒を留去する ことによって目的化合物力得られる。得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例え ば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィ一等によって更に精製できる。
L法は、 一般式 （XXV I b) 又は （XX V I c) を有する化合物を製造する方法 である。 第し 1工程は、 化合物 （XXV I b) を製造する工程であり、 一般に有機合成化学 の技術において周知の方法に従い、 一般式 （XXV I a) を有する化合物を、 不活性 溶媒中又は溶媒不存在下、 酸又は塩基存在下、 加水分解することにより達成され、 第 A2工程の反応 （d) と同様の条件下で行なうことができる。 第 L 2工程は、 化合物 （XXV I c) を製造する工程であり、 一般に有機合成化学 の技術に於いて周知の方法に従い、 例えば、 化合物 （XXV I b) を、 ペプチド合成 法における常法 [例えば、 アジド法、活性エステル法、混合酸無水物法又は縮合法（好 適には混合酸無水物法）] に従い、 不活性溶媒中、 アンモニア類、 d— C6アルキル ァミン又はジ （C^— C6アルキル） ァミンと反応させることにより達成され、 第 K3 工程と同様の条件下で行なうことができる。
M法は、 一般式 （XV I) を有する化合物又は一般式 （XX I I I) を有する化合 物を製造する方法である。 第 Ml工程は、 化合物 （XV I) 又は化合物 （XX I I I) を製造する工程であり、 一般式 （XXV I I I) を有する化合物又は一般式 （XX I X) を有する化合物を、
(1) 不活性溶媒中、 塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下）、 一般式 R12-Za 有する化合物 （式中、 R12及び Zaは、 前述したものと同意義を示す。） 又は一般式 R12a_0— R12aを有する化合物 （式中、 R12aは、 前述したものと同 意義を示す。） と反応させる力、、
(2) 不活性溶媒中、 縮合剤及び塩基存在下又は不存在下 （好適には塩基存在下)、 一般式 R12a— 0H を有する化合物 （式中、 R12aは、 前述したものと同意義を示 す。） と反応させるカヽ
(3) 不活性溶媒中、 塩化燐酸ジェチルのようなハロゲン化燐酸ジアルキルエステル 類及び塩基存在下、 一般式 R12a— 0H を有する化合物 （R12aは、 前述したもの と同意義を示す。） と反応させる力、、 又は
(4) 不活性溶媒中、 酸存在下又は不存在下 （好適には酸存在下）、 ジヒドロフラン 若しくはジヒドロピラン類と反応させることにより達成され、第 J 1工程と同様の条 件下で行うことができる。
N法は、 一般式 （I I I) を有する化合物を別途製造する方法である。 第 N 1工程は、 一般式 （XXX I) を有する化合物を製造する工程であり、 一般式 (XXX) を有する化合物を、 不活性溶媒中又は溶媒不存在下、 酸又は塩基存在下、 加水分解することにより達成され、 第 A2工程の反応 （d) と同様の条件下で行うこ とができる。 第 N 2工程は、 一般式 （XXX I I) を有する化合物を製造する工程であり、 化合 物 （XXX I) を、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 一般式 （XV I) を有する化合物と 反応させることにより達成される。 使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解するものであれば特 に限定はない力 ?、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグ口イン又は石 油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェン又はキシレンのような芳 香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェ タン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジェチ ルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなェ一テル類；ホルムァ ミ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド又は N—メチ ル _ 2 _ピロリジノンのようなアミ ド類；或いは、 ジメチルス レホキシド又はスルホ ランのようなスルホキシド類であり得、 好適には、 エーテル類 （特にジェチルエーテ ル又はテトラヒ ドロフラン） である。 使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又は炭酸リチウムのよ うなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リゥム又は炭酸水素リ チウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、 水素化ナトリゥム又は水 素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム 又は水酸化リチウムのようなアル力リ金属水酸化物類；ナトリウムメ トキシド、 ナト リウムェトキシド、 カリウム t一ブトキシド又はリチウムメ トキシドのようなアル力 リ金属アルコキシド類； トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチ ルァミ ン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4— (N, N—ジメチルァミノ） ピリ ジン、 N， N_ジメチルァニリン、 N， N_ジェチルァニリン、 1， 5—ジァザビシ クロ [4. 3. 0] ノナー 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] ォク夕 ン （DAB CO)又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0 ] ゥンデク一 7—ェン （D BU) のような有機ァミン類； メチルリチウム、 ェチルリチウム又はブチルリチウム のようなアルキルリチウム類； リチウムジィソプロピルアミ ド又はリチウムジシクロ へキシルアミ ドのようなリチウムアルキルアミ ド類；或いは、 カリウムへキサメチル ジシラジド又はナトリゥムへキサメチルジシラジドのようなアル力リ金属へキサメ チルジシラジド類であり得、 好適には、 アルキルリチウム類 （特にブチルリチウム） 又はリチウムアルキルアミ ド類 （特にリチウムジイソプロピルアミ ド） である。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力 通常一 1 5 0 乃至 5 0 °Cであ り、 好適には— 1 0 0で乃至0 でぁる。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力 s'、 通常 1 0分間乃至 1 0 時間であり、 好適には 3 0分間乃至 5時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 反応液に水を加え目的化合物を抽出した後、 酸 （例えば、 塩酸等） を用いて抽出した水層の p Hを酸性に調整し、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル又はジクロロメタン等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽 出した有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウム等を用いて乾燥させた後、 溶媒を留去 することによって目的化合物力 られる。得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製できる。 第 N 3工程は、 化合物 （I I I ) を製造する工程であり、
( 1 ) 化合物 （X X X I I ) を、 不活性溶媒中、 塩基存在下、 ハロゲノ炭酸 一 C6 アルキルと反応させた後、
( 2 ) 得られた中間体化合物を、 不活性溶媒中、 水素化ホウ素ナトリウムと反応させ ることにより達成される。 第 N 3 ( 1 ) 工程で使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はない力^ 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグロイン又は石油ェ一テルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェン又はキ シレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化 水素類；或いは、 ジェチルエーテル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのような エーテル類であり得、 好適には、 ハロゲン化炭化水素類 （特にジクロロメタン） 又は エーテル類 （特にジェチルェ一テル又はテトラヒ ドロフラン） である。
第 N3 (1) 工程で使用される塩基は、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム又 は炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リ ゥム又は炭酸水素リチウムのようなアル力リ金属重炭酸塩類；水酸化ナトリウム、 水 酸化力リゥム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；メチルァミン、 ジメチルァミン、 ェチルァミン、 トリェチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ピリジン、 4_ (N, N—ジメチルアミ ノ） ピリジン、 N， N—ジメチルァニリン、 N， N_ジェチルァニリン、 1， 5—ジ アザビシクロ [4. 3. 0] ノナ一 5—ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン （DAB CO) 又は 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデク一 7— ェン （DBU) のような有機塩基類であり得、 好適には有機塩基類 （特にトリェチル ァミ ン） である。 第 N3 (1) 工程で使用される 「ハロゲノ炭酸 Ci—Csアルキル」 は、 例えば、 フ ルォロ炭酸メチル、 クロ口炭酸メチル、 ブロモ炭酸メチル、 ョ一ド炭酸メチル、 フル ォロ炭酸ェチル、 クロ口炭酸ェチル、 ブロモ炭酸ェチル、 ョード炭酸ェチル、 フルォ 口炭酸プロピル、 クロ口炭酸プチル、 ブロモ炭酸ペンチル又はョ一ド炭酸へキシルで あり得、 好適にはクロ口炭酸メチル又はクロ口炭酸ェチルである。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なるが、 通常一 1 0 乃至 1 50でであ り、 好適には 0 乃至 100°Cである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 5分間乃至 1 2時 間であり、 好適には 1 0分間乃至 6時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後、 所望に応じて不溶物をろ去した後、 溶媒を留去することにより、 或 いは、 反応終了後、 反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エー テル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシゥム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化 合物が得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマトグラフィーにより更に精製できる。
第 N 3 ( 2 ) 工程で使用される溶媒は、 反応を阻害せず、 出発物質をある程度溶解 するものであれば特に限定はないが、 例えば、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン、 リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、 トルェン又はキ シレンのような芳香族炭化水素類； ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 1 , 2—ジクロロェタン、 クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲンィ匕炭ィ匕 水素類；或いは、 ジェチルェ一テル、 ジイソプロピルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシエタン又はジエチレングリコールジメチルェ一テルのような エーテル類であり得、 好適にはエーテル類 （特にジェチルェ一テル又はテトラヒドロ フラン） である。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力 通常一 1 0で乃至 1 5 0でであ り、 好適には 0 °C乃至 1 0 0 °Cである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なるが、 通常 1時間乃至 4 8時 間であり、 好適には 6時間乃至 2 4時間である。 反応終了後、 本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え ば、 反応終了後反応液に水を加え、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 エーテル、 酢酸ェチル等） を加えて目的化合物を抽出した後、 抽出した有機層を水洗し、 無水硫 酸マグネシゥム等を用いて乾燥させた後、溶媒を留去することによって目的化合物が 得られる。 得られる目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱、 クロマ トグラフィ一により更に精製できる。
0法は、 M法の原料化合物である一般式 （X X V I I I ) を有する化合物を製造す る方法である。 第 0 1工程は、 化合物 （X X V I I I ) を製造する工程であり、 一般式 （X X X I I I ) を有する化合物を、 トリフルォロ酢酸中、 へキサメチレンテトラミンと反応さ せることにより達成される。 反応温度は原料化合物、 試薬等によって異なる力 ?、 へキサメチレンテトラミンとの 反応は、 通常、 0で乃至 1 5 0でであり、 好適には 5 0 °C乃至 1 2 0でであり、 硫酸 との反応は、 通常、 一 2 0 乃至 1 0 0 °Cであり、 好適には 0 °C乃至 5 0でである。 反応時間は原料化合物、 試薬、 反応温度によって異なる力 ?、 へキサメチレンテトラ ミンとの反応は、 通常、 1時間乃至 2 4時間であり、 好適には 6時間乃至 1 2時間で ある。 反応終了後、 本工程の目的化合物は、 常法に従って反応混合物から採取される。 例 えば、 反応終了後、 溶媒を留去することにより、 或いは、 反応終了後、 溶媒を留去し、 得られる残渣に水を注ぎ、 水と混和しない溶媒 （例えばベンゼン、 ジェチルエーテル 又は酢酸ェチル等） をカロえ抽出した後、 抽出液を水洗し、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥム等で乾燥させた後、 溶媒を留去することによって目的化合物力 5'得られる。得られ る目的化合物は必要ならば、 常法、 例えば再結晶、 再沈澱又はクロマトグラフィー等 によって更に精製できる, 本発明の原料化合物 （VI 1)、 (VI I I), (IX), (X)、 (XV), (XV 1)、 (XV I I), (XV I I I), (X I X)、 (XX I I), (XX I I I), (XXV), (XXV I I I), (XX I X)、 （XXX) 及び （XXX I I I) 等は、 公知であるか 又は公知の方法に従って容易に製造される。 I例えば、バイオオーガニック 'アンド · メディシナル 'ケミストリー ' レターズ， 第 8巻， 第 277頁（1998年） [Eioorg^ Med. Chem. Lett.. S, 277 (1998)], テトラへドロン ， レターズ， 第 37巻， 第 64 39頁 （ 1 996年） [Tetrahedron Letters.21, 6439 (1996)j等 i。
[発明を実施するための最良の態様]
以下に、 実施例及び製剤例を示し、 本発明をさらに詳細に説明する力 s、 本発明の範 囲は、 これらに限定されるものではない。 尚、 NMRスペクトルは、 内部標準にテトラメチルシランを用い、 S値を p pmで 示し、 結合定数は J値 （H z) で示した （0. 5H z単位に近似した）。 カップリン グ ·パターンは、
d ダブレツ ト、
d d ダブルダブレッ ト、
d d d ダブルダブルダブレツ ト、
d t ダブルトリプレツ ト、
t トリプレッ ト、
q 力ルテッ ト、
m マルチプレツ ト、
s シングレツ ト、
b s 幅広、 または形の崩れたシングレッ ト様に観測されたシグナル、 と 略した。 実施例 1
N— 「4— (1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一4 _ィルォキシ） フエエル 1 — N - 「3— （3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] エタンスルホンアミ ド 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 080)
(a) N— [3— (3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロぺニル 1 — N— [4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フヱニル 1 エタンスルホンアミ ド 2塩酸塩 N- [4 - ( 1 - tーブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） フエニル] -N- [3— (3—シァノフエニル） 一2— (E) 一プロぺニル] エタンスルホンァ ミ ド （955mg) を、 ジクロロメタン （40m l ) 及びエタノール （20m l ) の 混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 9時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （30m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （1 93mgを水 1 0m lに溶解） 及び 28%アンモニア水 (0. 375m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 減圧下溶媒を留去し、 残 渣をメタノール （20m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （2m l ) を 加えた後、減圧下濃縮した。残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 1 5%ァセトニトリル Z水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 これを減 圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 0m 1 ) に溶解させた後、 凍結 乾燥に付すことにより、 表記化合物 354 mg (収率 44%) を無色無定形固体とし て得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.27 (3H， t, J=7.0), 1.83 (2H, m)， 2.09 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.17 (2H， q, J=7.0), 3.19 (2H, m)， 4.45 (2H， d, J=6.0), 4.64 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d， J=16.0), 7.00 (2H, d, J=9.0), 7.37 (2H， d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70 (2H, m), 7.89 (1H, s)；
MS (FAB) m/z = 443 (M+H)+. (b) N— 「4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン _ 4 _ィルォキシ） フエ二 ル 1 — N— [3 - (3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロぺニル 1エタンスル ホンアミ ド 2塩酸塩
N- [3— (3—アミジノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] 一 N— [4— （ピ ペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] エタンスルホンアミ ド 2塩酸塩（3 1 1 mg) を、 エタノール （1 0m 1 ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ一ト塩酸塩 （260m g) 及びトリェチルァミン （ 0. 500m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間撹拌した c 反応液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮した。 残渣 を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20 %ァセトニトリル 水） に て精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化 水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 得られた無 定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合 物 243 m g (収率 62 %) を無色無定形固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.72 (2H， m), 2.04 (2H， m), 2.30 (3H， s), 3.18 (2H, q， J=7.0), 3.50-3.59 (2H, m), 3.72 (IH, m), 3.84 (1H， m)， 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H， m), 6.46 (1H， dt, J=15.5, 6.0)， 6.55 (1H， d, J=15.5), 7.01 (2H, d, J=9.0), 7.37 (2H， d， J=9.0), 7.54 (1H， t, J=8.0), 7.71 (2H, m), 7.91 (IH, s)；
IR (KBr, cm ： 1674, 1625. 実施例 2
N- 「4— ( 1 _ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル 1 — N — [3— (3—アミジノフエニル） 一 2—メチル _ 2 _ (E) —プロぺニル 1ェタン スルホンアミ ド 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 220)
(a) N— 「3— (3—アミジノフエニル） _2 _メチル一 2— (E) —プロべ ニル] 一 N— 「4— (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル 1 エタンスルホンアミ ド 2塩酸塩 N— [4— ( 1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] -N- [3 - (3—シァノフエニル） 一 2—メチルー 2_ (E) 一プロぺニル] エタ ンスルホンアミ ド （839 mg) を、 ジクロロメタン （40m l )及びエタノール （2 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室 温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （30m l ) に 溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （166mgを水 1 0m 1に溶解） 及び 28%ァ ンモニァ水 （0. 320 m l ) を加えた後、 室温で 12時間放置した。 減圧下溶媒を 留去した後、 残渣をメタノール （20m l) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶 液（ 1 m 1 )を加えた後、減圧下濃縮した。残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒 1 5%ァセトニトリルノ水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノ ール （20m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （1m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解させた 後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 514mg (収率 63%) を無色無定形 固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.27 (3H， t, J=7.0), 1.84 (2H， m)， 1.87 (3H， s), 2.09 (2H， m)， 3.04 (2H, m)， 3.16 (2H, q, J=7.0), 3.20 (2H， m), 4.39 (2H， s), 4.64 (1H， m), 6.35 (1H, s)， 7.01 (2H， d, J=9.5), 7.39 (2H, d， J=9.5), 7.47 (1H， d, J=8.0), 7.55 (2H， m), 7.64 (1H, d, J=8.0)；
IR (KBr， cm1)： 1675.
(b) N— [4— (1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4一ィルォキシ） フヱニ ル] —N— 「3— (3—アミジノフヱニル） 一2—メチル一2— (E) —プロぺニル 1 エ ンスルホンアミ ド 2塩酸塩
N- [3— (3—アミジノフヱニル） 一2—メチル一2— (E) —プロべニル] ― N— [4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フヱニル] エタンスルホンアミ ド 2塩酸 塩 （303 mg) を、 エタノール （10m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデート 塩酸塩 （246 mg) 及びトリェチルアミン （0. 460m l ) をカロえ、 室温で 12 時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 9m l ) を加えた後、 減 圧下濃縮した。 残渣を分取 HP LC (YMC- Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0%ァセ トニトリル Z水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に 溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 4m l ) を加えた後、 これを減圧下濃 縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 0m 1 ) に溶解させた後、 凍結乾燥に 付すことにより、 表記化合物 1 7 Omg (収率 4 5%) を無色無定形固体として得た c
!H NMR (500MHz, DMSO- d6) Sppm： 1.27 (3H， t， J=7.0), 1.71 (2H， m)， 1.87 (3H, s)， 2.04 (2H, m)， 2.30 (3H, s)， 3.17 (2H， q, J=7.0), 3.53 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.39 (2H， s)， 4.70 (1H， m)， 6.35 (1H, s), 7.01 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H， d, J=9.0), 7.47 (1H， d, J=8.0), 7.55 (1H, s), 7.55 (1H， t, J=8.0), 7.65 (1H, d, J=8.0)；
IR (KBr, cm1)： 1673, 1626. 実施例 3
N— 「4— (1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 — N - [3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 スルファモイル酢酸 ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 1 0)
(a) N- [3— (3—アミジノフエニル） 一2 _ (E) —プロぺニル 1 一 N— 「4— (ピペリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸
N— [4— ( 1— tーブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] -N- [3 - (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢 酸ェチル （1. 46 g) を、 ジクロロメタン （50m l ) 及びエタノール （2 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 8時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をエタノール （40m l ) に溶解させた後、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 30 gを水 1 5m 1に溶解） 及び 28%アンモニア水 ( 0. 58m l ) を加え、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサ ン溶液（2m l )を加えた後、減圧下濃縮した。残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC, 溶出溶媒： 1 5%ァセトニトリル 水） にて精製することにより、 表記化合 物 0. 98 g (収率 68%) を淡黄色無定形固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.23 (3H， t, J=7.0), 1.83 (2H, m)， 2.10 (2H, m), 3.05 (2H， m), 3.19 (2H， m)， 4.20 (2H， q, J=7.0)， 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.66 (IH, m), 6.45 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (IH, d， J=16.0), 7.04 (2H, d， J=8.5), 7.39 (2H, d, J=8.5), 7.55 (IH, t, J=8.0), 7.69 (IH, d, J=8.0), 7.72 (IH, d， J=8.0), 7.89 (IH, s)；
IR (KBr, cm1)： 1737, 1675.
(b) N- 「4— (1—ァセトイミ ドィルピペリジン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] — N— [3 - (3—アミジノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] スルファモ ィル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [3— （3—アミジノフエニル） _2— (E) —プロべニル] —N— [4— (ピ ペリジン— 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （1 09 Omg) を、エタノール （4 Om 1 ) に溶解させ、ェチルァセトイミデ一ト塩酸塩（7 05mg) 及びトリヱチルァミン （1. 30m l ) を加えた後、 室温で 6時間撹拌し た。 反応液を減圧下濃縮乾固させ、 残渣をメタノール （1 5m l ) に溶解させ、 4M 塩化水素ジォキサン溶液 （2m l ) を加えた後、 減圧下濃縮した。 残渣を分取 HP L C (YMC- Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20%ァセトニトリルノ水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 5m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン 溶液 （1 m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 8 1 2 mg (収率 70%) を無色無定形固体として得た。
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.67-1.79 (2H, m), 2.04 (2H， m), 2.29 (3H, s), 3.50 (2H, m)， 3.72 (1H， m), 3.81 (1H， m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s)， 4.44 (2H， d， J=6.0), 4.70 (1H， m)， 6.45 (IH, dt, J=16.5, 6.0), 6.55 (IH, d， J=16.5), 7.04 (2H， d， J=9.5), 7.39 (2H, d, J=9.5), 7.54 (IH, t, J=8.0), 7.69 (IH, d， J=8.0), 7.71 (1H， d， J=8.0), 7.88 (IH, s)；
IR (KBr, cm1)： 1738， 1673, 1626. ' 実施例 4
N- Γ4— ( 1 _ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] — N — 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 9 3 9)
N— [4— （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — N - [3 - (3—アミジノフエニル） _ 2 _ (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸 ェチル 2塩酸塩 （4 4 Omg) を、 3M塩酸 （3 Om l ) に溶解させ、 8 0でで 3時 間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5%ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （ 1 5m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン 溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 残渣を水 （約 1 5 m 1 ) に溶解 させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 3 3 l mg (収率 7 8%) を得た c
¾匪 R (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.73 (2H， m), 2.04 (2H, m)， 2.29 (3H， s), 3.51 (2H, m), 3.72 (IH, m)， 3.80 (IH, m), 4.18 (2H, s), 4.45 (2H, d， J=6.0), 4.70 (IH, m), 6.44 (IH, dt， J=16.5, 6.0), 6.55 (IH, d, J=16.5), 7.03 (2H, d， J=8.5), 7.40 (2H, d， J=8.5), 7.54 (IH, t, J=8.0), 7.68 (1H， d， J=8.0), 7.71 (IH, d, J=8.0), 7.87 (1H， s)；
IR (KBr, cm1)： 1733, 1673, 1627. 実施例 5
N— [4 - (1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ)—フエニル 1 — N
13 丄 5—アミジノ一 2—フルオロフェニル - 2 - (EJ —プロぺニル 1エタ ンスルホンアミ ド 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 2 8 0)
(a) N— 「3— (5—アミジノー 2 _フルオロフェニル） — 2— (E) 一プロ ぺニル 1 一 N— [4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル， エタンスルホンァ ミ ド 2塩酸塩 N— [4— （1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _4—ィルォキシ） フエニル] -N- [3— （5—シァノ一 2—フルオロフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] ェ タンスルホンアミ ド （2. 00 g) を、 ジクロロメタン （60m l ) 及びエタノール
(40m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をし て室温で 7時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール （50m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 3 9 gを水 25m lに溶解） 及び 28% アンモニア水 （0. 76m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液を減圧 下濃縮し、 残渣をメタノール （20m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液
(2m l )を加えた後、減圧下濃縮した。残渣を分取 H P LC (YMC- Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20%ァセトニトリル 水） にて精製し、 得られた無定形固体をメタノ一 ル （1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減 圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 0m l ) に溶解させた後、 凍結 乾燥に付すことにより、 表記化合物 1. 20 g (収率 6 1 %) を淡褐色無定形固体と して得た。
¾匪 R (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.82 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.04 (2H, m)， 3.17 (2H, q, J=7.0), 3.18 (2H, m)， 4.49 (2H, d, J=6.0), 4.64 (1H, m)， 6.55 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (1H, d, J=16.0)， 7.01 (2H, d， J=8.5), 7.37 (2H, d， J=8.5), 7.45 (1H, m)， 7.78 (1H, m), 8.11 (1H, m)；
IR (KBr, cm1)： 3056, 1676.
(b) N- [4一 （1 _ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フヱニ ル] — N— [3 - (5 _アミジノー 2—フルオロフェニル） 一2— (E) —プロべ二 ル 1 エタンスルホンアミ ド 2塩酸塩
N— [3— （5—アミジノ一 2—フルオロフェニル） 一2— (E) —プロぺニル] 一 N— [4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] エタンスルホンアミ ド 2塩 酸塩 （534 mg) を、 エタノール （20m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ一 ト塩酸塩 （3 7 1 mg) 及びトリェチルァミン （0. 70m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時間撹拌した。 反応液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 （2m l ) を加えた 後、減圧下濃縮した。残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 2 0% ァセトニトリル 水） にて精製した後、得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下 濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解させた後、 凍結乾燥 に付すことにより、 表記化合物 4 1 5mg (収率 7 5%) を無色無定形固体として得 た。
]H NMR (500MHz, DMSO-d6) δρρτη： 1.28 (3Η， t, J=7.0), 1.74 (2H, m)， 2.05 (2H, m), 2.30 (3H， s), 3.18 (2H, q, J=7.0), 3.52 (2H, m)， 3.72 (IH, m), 3.81 (1H， m), 4.50 (2H, d， J=6.0), 4.70 (1H， m)， 6.56 (IH, dt, J=16.5, 6.0)， 6.62 (IH, d， J=16.5), 7.02 (2H， d, J=9.0),7.37 (2H, d， J=9.0), 7.46 (1H， m)， 7.78 (1H， m), 8.12 (IH, m)；
IR (KBr, cm1)： 3113, 1674, 1625. 実施例 6
N— 「4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一4 _ィルォキシ） 一 2—メチルフ ェニル 1 — N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 1 9)
(a) N— [3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 — N— [2—メチル一 4一 （ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル 1 スルファモイル酢酸 ェチル 2塩酸塩
N— [4 - ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 2—メ チルフエニル] — N— [3— (3—シァノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] ス ルファモイル酢酸ェチル （ 1. 8 0 g) を、 ジクロロメタン （6 0m l ) 及びエタノ —ル （4 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓 をして室温で 6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール （5 0m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 3 2 gを水 2 5 m 1に溶解） 及び 2 8% アンモニア水 （0. 6 2 m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液を減圧 下濃縮し、 残渣をメタノール （30m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 (2m l )を加えた後、減圧下濃縮した。残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20%ァセトニトリル 水） にて精製することにより、 表記化合物 0. 7 8 g (収率 45%) を無色無定形固体として得た。
JH NMR (500MHz, DMSO- d6) δ ρτη： 1.23 (3H， t, J=7.0), 1.73 (2H， m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H， s), 3.00 (2H, m), 3.18 (2H， m)， 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.25 (IH, m), 4.33 (1H， d， J=14.5), 4.45 (IH, m), 4.46 (1H， d， J=14.5)， 4.59 (IH, m)， 6.46 (2H， s), 6.88 (1H， d， J=9.0), 6.90 (1H， s)， 7.39 (IH, d, J=9.0), 7.55 (IH, t, J=8.0), 7.67 (IH, d， J=8.0), 7.71 (1H， d, J=8.0), 7.81 (IH, s)；
IR (KBr, cm"1)： 1737, 1676.
(b) N- 「4— (1ーァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ) 一 2— メチルフエニル 1 —N— [3 - (3—アミジノフエニル） — 2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3— （3—アミジノフエニル） — 2— (E) —プロべニル] — N— [2—メ チル一 4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2 塩酸塩 （63 1 mg) を、 エタノール （3 Om 1 ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ ―ト塩酸塩 （397 mg) 及びトリエチルアミン （0. 75m l ) を加えた後、 室温 で 64時間撹拌した。 4M塩化水素ジォキサン溶液 （2m l ) を加えた後、 反応液を 減圧下濃縮した。 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC, 溶出溶媒： 24 %ァ セトニトリル Z水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （20m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮 乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 5m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付 すことにより、 表記化合物 423 mg (収率 60%) を無色無定形固体として得た。
Ή NMR (500MHz, DMSO— d6) Sppm： 1.24 (3H, t, J=6.5), 1.65-1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m)， 2.28 (3H, s)， 2.31 (3H， s), 3.48-3.59 (2H， m), 3.72 (IH, m), 3.85 (1H， m)， 4.21 (2H, q, J=6.5), 4.28 (IH, dd， J=14.5, 6.0)， 4.34 (1H， d， J=15.0), 4.43 (IH, dd, J=14.5, 4.5)， 4.49 (IH, d， J=15.0), 4.70 (IH, m)， 6.46 (IH, d， J=15.5), 6.49 (1H， m)， 6.90 (1H， dd, J=9.0, 3.0)， 6.93 (1H， d， J=3.0), 7.41 (1H， d， J=9.0), 7.55 (1H， t， J=8.0), 7.72 (2H, m)， 7.88 (1H, s)；
IR (KBr, cm1)： 1738, 1673， 1624. 実施例 7
N— 「 4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—メ トキシ フエニル 1 — N— 「3— （3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロぺニル 1 スル ファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 . (例示化合物番号： 1 442)
(a) N— [3 - (3—アミジノフエニル） 一2 _ (E) 一プロぺニル 1 一 N— 「3—メ トキシ一4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢 酸ェチル 2塩酸塩
N- [4 - ( 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） _3—メ トキシフエニル] — N— [3— (3—シァノフエニル） 一2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル （985mg) をジクロロメタン （30m l ) 及びエタノ ール （1 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 4 0分間通じた後、 密 栓をして室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （2 Om l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （1 72mgを水 1 Om 1に溶解） 及 び 28%アンモニア水 （0. 33m l ) を加えた後、 室温で 1 3時間放置した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣をメタノール （20m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキ サン溶液 （1. 5m l ) を加えた後、 減圧下濃縮した。 残渣を分取 HP LC (YMC- PackODSYMC、 溶出溶媒： 1 7%ァセトニトリル Z水） にて精製し、 得られた無 定形固体をメタノール （20m l ) 及ぴ 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 4m l ) に溶解させた後、 これを濃縮乾固することにより、 表記化合物 56 Omg (収率 5 8%) を淡黄色無定形固体として得た。
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) $ ppm： 1.24 (3H, t， J=7.0), 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.19 (2H， m), 3.79 (3H， s), 4.21 (2H， q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.46 (2H, d， J=6.0), 4.56 (1H， m), 6.46 (1H, dt, J=15.5, 6.0), 6.57 (1H, d, J=15.5), 6.98 (IH, dd, J=9.0, 2.0), 7.08 (1H， d， J=9.0), 7.11 (IH, d, J=2.0), 7.55 (1H， t, J=7.5), 7.69 (1H， d， J=7.5), 7.73 (1H， d， J=7.5), 7.90 (1H， s)； IR (KBr, cm'1)： 1737， 1675.
(b) N— 「4 _ ( 1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 3— メ トキシフエニル" I 一 N— 「3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロべ二 ル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [3— （3—アミジノフエニル） 一2— (E) 一プロぺニル] — N— [3—メ トキシ一 4一 （ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （392 mg) を、 エタノール （2 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミ デート塩酸塩 （24 1 mg) 及びトリエチルアミン （0. 452 m l ) を加えた後、 室温で 38時間撹拌した。 反応液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 8m l ) を加 えた後、 減圧下濃縮した。 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20%ァセトニトリルノ水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （2 Om l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 3m l ) を加えた後、 これ を減圧下濃縮乾固させた。得られた無定形固体を水 （約 1 Om 1 ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 3 1 7 m g (収率 76 %) を無色無定形固体 として得た。
!H NMR (500MHz, DMSO- d6) Sppm： 1.24 (3H, t， J=7.0), 1.66-1.80 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.47-3.59 (2H, m)， 3.72 (IH, m), 3.78 (3H, s)， 3.82 (IH, m), 4.21 (2H， q， J=7.0), 4.39 (2H， s), 4.47 (2H, d， J=5.5), 4.62 (IH, m), 6.47 (IH, dt, J=15.5, 5.5), 6.57 (IH, d, J=15.5)， 6.99 (IH, dd, J=9.0, 3.0), 7.11 (2H， m)， 7.55 (1H， t， J=8.0), 7.71 (1H， d, J=8.0), 7.73 (IH, d, J=8.0)， 7.91 (IH, s) ;
IR (KBr, cm1)： 1738， 1674, 1625. 実施例 8
N— [4 - し 1—ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ) _— 3—クロロフ ェニル] _N_ 「3 _ (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル 1 スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 1 4)
(a) N- [3— (3—アミジノフヱニル） 一2— (E) 一プロぺニル 1 —N— 「3—クロ口一4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸 ェチル 2塩酸塩
N- [4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） _3—ク ロロフヱニル] 一 N— [3 - (3—シァノフエニル） 一2— (E) —プロべニル] ス ルファモイル酢酸ェチル （ 1 200 m g) を、 ジクロロメタン （30m l ) 及びエタ ノール （20m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 2時間通じた後、 密 栓をして室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （208 mgを水 1 0m 1に溶解） 及 ぴ 28%アンモニア水 （0. 40m l ) を加えた後、 室温で 1 3時間放置した。 反応 液を減圧下濃縮し、 残渣をメタノール （2 5m l ) に溶解させ、 .4 M塩化水素ジォキ サン溶液 （1. 6m l ) を加えた後、 減圧下濃縮した。 残渣を分取 HP LC (YMC- PackODSYMC、 溶出溶媒： 20 %ァセトニトリル 水） にて精製し、 得られた無 定形固体をメタノール （20m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを濃縮乾固させ、 無定形固体を得た。 これを水に溶解させ た後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 662 m g (収率 56%) を淡黄色無 定形固体として得た。
JH NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.88 (2H， m)， 2.10 (2H， m), 3.08 (2H， m)， 3.17 (2H, m), 4.19 (2H， q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H， d， J=6.5), 4.78 (1H， m), 6.44 (1H， dt， J=16.0, 6.5), 6.57 (1H， d, J=16.0), 7.30 (1H， d, J=9.5), 7.41 (1H, dd, J=9.5, 2.5), 7.55 (1H， t, J=8.0), 7.59 (1H， d， J=2.5)， 7.69 (1H, d， J=8.0), 7.73 (1H， d， J=8.0), 7.88 (1H, s)；
IR (KBr, cm1)： 1737， 1675.
(b) N— 4 - 1 _ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ) _—3— クロロフヱ二ル"！ 一 N— 「3— (3—アミジノフヱニル） 一 2 _ (E) 一プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 ,
N— [3 - (3—アミジノフエニル） _ 2— (E) —プロべニル] — N— [3—ク ロロ一 4一 （ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2 塩酸塩 （3 8 7mg) を、 エタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ 一ト塩酸塩 （2 3 2 mg) 及びトリエチルアミン （0. 4 4 0 m l ) を加えた後、 室 温で 5時間撹拌した。 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 反応液を 減圧下濃縮した。 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 2 %ァ セトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （2 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 2 5m l ) を加えた後、 これを減圧 下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 5m l ) に溶解させた後、 凍結乾 燥に付すことにより、 表記化合物 2 6 8 m g (収率 6 6 %) を無色無定形固体として 得た。
'Η NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s)， 3.55 - 3.78 (4H, m), 4.19 (2H， q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d， J=6.0), 4.84 (1H, m)， 6.45 (1H, dt， J=15.5, 6.0), 6.58 (1Η，· d, J=15.5), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd， J=9.0, 3.0), 7.55 (1H， t, J=8.0)， 7.59 (1H， d, J=3.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d， J=8.0), 7.90 (1H， s)；
IR (KBr, cm1)： 1738， 1673, 1623. 実施例 9
N- [4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） _ 3—クロロフ ヱニル 1 一 N— [3— （3—アミジノフエニル） ー 2— (E) 一プロぺニル] スルフ ァモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 9 4 3)
N- [4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3—クロロフ ヱニル] —N— [3— （3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （1 8 7mg) を 3M塩酸 （7m l ) に溶解させ、 これ を 8 0 で 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣を 分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリル Z水） にて 精製し、 得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジ ォキサン溶液 （0. 2 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 これを水 （約 1 0 m 1 ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 1 4 7 m g (収率 8 2 %) を得た。
' NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.79 (2H， m), 2.05 (2H, m)， 2.29 (3H， s), 3.54-3.75 (4H， m), 4.23 (2H, s)， 4.47 (2H, d， J=6.0)， 4.83 (1H， m), 6.45 (IH, dt, J=16.0, 6.0)， 6.57 (IH, d, J=16.0), 7.32 (IH, d， J=9.0), 7.41 (IH, m)， 7.55 (1H， t， J=8.0), 7.60 (IH, m), 7.68 (1H， d, J=8.0), 7.73 (1H， d， J=8.0), 7.88 (1H， s)；
IR (KBr, cm1)： 1734， 1673， 1625. 実施例 1 0
N- [4 - ( 1 _ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） _ 3 _フルォロ フエニル] 一 N_ 「3— (3—アミジノフエニル） — 2— (E) —プロぺニル 1 スル ファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 1 2)
(a) N- 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 —N— 「3—フルォロ一 4— (ピペリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル 1 スルファモイル酢 酸ェチル 2塩酸塩
N— [4— （1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—フ ルオロフヱニル] 一 N— [3— （3—シァノフエニル） _ 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1 2 1 0mg) をジクロロメタン （3 0m l ) 及びエタ ノール （2 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密 栓をして室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をエタノール （2 Om 1 ) に溶解させた後、 塩化アンモニゥム水溶液 （2 1 5mgを水 1 Om 1に溶解） 及 び 2 8%アンモニア水 （0. 4 l m l ) を加え、 室温で 1 7時間放置した。 反応液を 減圧下濃縮し、 残渣をメタノール （2 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン 溶液（2m l ) を加えた後、 減圧下濃縮した。残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 7%ァセトニトリル/水） にて精製し、 得られた無定形固体を メタノール （1 5m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 3m l ) を 加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 798 mg (収率 6 7%) を淡黄色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85 (2H， m)， 2.09 (2H， m), 3.06 (2H， m), 3.19 (2H， m), 4.19 (2H, q, J=7.0)， 4.40 (2H， s)， 4.47 (2H， d, J=7.0), 4.68 (IH, m), 6.43 (1H， m)， 6.58 (IH, d, J=16.0), 7.25 (IH, dd, J=9.0, 2.5), 7.31 (1H， t， J=9.0), 7.43 (1H， dd, J=12.5, 2.5), 7.55 (1H， t, J=8.0), 7.68 (IH, m), 7.73 (IH, d， J=8.0), 7.88 (IH, bs)；
IR (KBr, cm1)： 1737, 1675.
(b) N- [4 - ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 3 _ フルオロフェニル 1 _N_ 「3— (3—アミジノフエニル） —2— (E) —プロべ二 ル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [3— (3—アミジノフエニル） —2— (E) —プロぺニル] 一 N— [3—フ ルォ口一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （467mg) を、 エタノール （2 5m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミ デート塩酸塩 （293 mg) 及びトリエチルアミン （0. 550 m l ) を加えた後、 室温で 66時間撹拌した。 反応液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 （1. 5m l ) を加 えた後、 減圧下濃縮した。 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 22 %ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 5m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 3m l ) を加えた後、 これ を減圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 5m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 284 mg (収率 57%) を無色無定形固体 として得た。
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.68-1.82 (2H, m)， 2.06 (2H， m)， 2.31 (3H， s)， 3.51 (1H， m), 3.59 (IH, m), 3.71 (IH, m)， 3.86 (1H， m), 4.19 (2H， q， J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H， d, J=6.0), 4.76 (1H， m)， 6.46 (IH, dt, J=15.5， 6.0)， 6.57 (1H， d， J=15.5), 7.26 (1H， d, J=9.0), 7.35 (1H， t, J=9.0), 7.43 (1H， dd, J=12.0, 2.5), 7.54 (IH, t, J=8.0), 7.73 (2H, m), 7.95 (IH, s)； IR (KBr, cm1)： 1738, 1673, 1623. 実施例 1 1
N— 「4一 （ 1—ァセトイ ミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルォロ フエニル 1 — N— Γ3— (3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロぺニル 1 スル ファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 94 1)
N- [4— ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルォロ フエニル] —N— [3— (3—アミジノフヱニル） — 2— (E) 一プロぺニル] スル ファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （ 1 99mg) を 3M塩酸 （7m l ) に溶解させ、 8 0 で 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HPLC (YMC-PackODS YMC、 溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリル Z水） にて精製 し、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキ サン溶液 （0. 2m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 これを水 （約 1 0m 1 ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 1 63mg (収率 86%) を得た。
Ή匪 R (500MHz, DMSO- d6) dppm： 1.77 (2H， m)， 2.05 (2H， m), 2.29 (3H， s)， 3.52 (2H, m), 3.71 (IH, m)， 3.80 (IH, m)， 4.23 (2H, s)， 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.73 (IH, m)， 6.44 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (IH, d, J=16.0), 7.26 (IH, m)， 7.32 (IH, t, J=8.5)， 7.43 (1H， dd, J=13.0, 2.0), 7.55 (IH, t, J=8.0)， 7.68 (IH, d， J=8.0), 7.72 (1H， d, J=8.0), 7.88 (1H， s)；
IR (KBr, cm1)： 3295, 1733, 1673, 1624. 実施例 1 2
N- [4 _ ( 1 _ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル" I —N — 3— し 5—アミジノー 2—メチルフエニル —2— (E) —プロべニル] スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 7 7 1 )
(a) N— 「3— (5—アミジノー 2—メチルフエニル） 一 2— (E) 一プロべ ニル 1 — N— 「4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸 ェチル 2塩酸塩
N— [4— （1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _4一ィルォキシ） フエニル] — N— [3— （5—シァノー 2—メチルフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スル ファモイル酢酸ェチル （2. 0 3 g) を、 ジクロロメタン （4 0m l ) 及びエタノー ル （4 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓を して室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （4 5m 1 ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 3 6 gを水 1 5m lに溶解） 及び 2 8·%アンモニア水 （0. 6 8m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液を 減圧下濃縮し、 残渣をメタノール （3 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素酢酸ェチル 溶液（2m l ) を加えた後、 減圧下濃縮した。残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0%ァセトニトリル 水） にて精製し、 得られた無定形固体を メタノール （2 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （1 m l ) を加え た後、 これを減圧下濃縮乾固させることにより、表記化合物 1. 4 9 g (収率 7 5%) を無色無定形固体として得た。 ：.
'Η NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H, t， J=7.0), 1.82 (2H, m), 2.09 (2H， m)， 2.22 (3H， s), 3.05 (2H， m), 3.21 (2H, m), 4.19 (2H， q， J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.46 (2H, d， J=6.5), 4.66 (1H, m), 6.30 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.66 (1H, d， J=16.0), 7.05 (2H, d， J=9.5), 7.37 (1H， d, J=7.5), 7.38 (2H， d， J=9.5), 7.61 (1H， dd, J=7.5, 2.0)， 7.86 (1H， d, J=2.0)；
IR (KBr, cm"1)： 1738， 1674.
(b) N- [4— ( 1 ーァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル] — N— 「3— (5—アミジノ一 2—メチルフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 N— [3— （5—アミジノー 2 _メチルフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] ― N- [4 - (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2 塩酸塩 （1. 4 3 g) を、 エタノール （4 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ ―ト塩酸塩 （ 0. 6 0 g) 及びトリェチルァミン （ 1. 4 m l ) を加えた後、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （2m l ) を加えた後、 減 圧下濃縮した。 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 5%ァセ トニトリル //水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （2 0 m l ) に 溶解させ、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 8m l ) を加えた後、 これを減圧下濃 縮乾固させることにより、 表記化合物 1. 1 8 g (収率 7 7%) を無色無定形固体と して得た。
'Η NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.67-1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.30 (3H， s), 3.49 - 3.61 (2H， m), 3.72 (1H， m), 3.83 (IH, m), 4.19 (2H, q， J=7.0), 4.35 (2H, s)， 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.72 (1H， m), 6.32 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.66 (IH, d, J=16.0), 7.06 (2H, d, J=9.5), 7.38 (IH, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.5), 7.64 (IH, dd, J=9.0, 2.0), 7.88 (1H， d， J=2.0)；
IR (KBr, cm1)： 1738， 1675, 1626. 実施例 1 3
N— [4— ( 1—ァセトイ ミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3 _トリフル ォロメチルフエ二ル"] —N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺ ニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 4 0)
(a) N- 「3— （3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロぺニル 1 — N— 「4— (ピペリジン一 4 _ィルォキシ） _ 3—トリフルォロメチルフエニル] スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [4 - ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—ト リフルォロメチルフエニル] 一 N— [3— （3—シァノフヱニル） _ 2— (E) ープ ロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル （2. 0 6 2) を、 ジクロロメタン （5 Om 1 ) 及びエタノール （2 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じ た後、 密栓をして室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をェタノ —ル （45m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 34 gを水 1 5m 1に 溶解） 及び 28%アンモニア水 （0. 63m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置し た。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をメタノール （30m l ) に溶解させ、 4M塩化水 素ジォキサン溶液 （2. 5m l ) を加えた後、 減圧下濃縮した。 残渣を分取 HPLC
(YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 5%ァセトニトリル/水） にて精製し、 得ら れた無定形固体をメタノール （20m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液
(0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 1. 2 1 g (収率 60%) を無色無定形固体として得た。
¾画 R (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.22 (3H， t， J=7.0), 1.87 (2H, m)， 2.08 (2H, m)， 3.11 (2H， m)， 3.33 (2H， m)， 4.18 (2H， q， J=7.0), 4.44 (2H， s)， 4.50 (2H, d， J=6.5)， 4.89 (1H， m)， 6.44 (1H， dt, J=16.0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.66-7.73 (4H, m), 7.85 (1H， s)；
IR (KBr, cm1)： 1738, 1676.
(b) N— 「4— (1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一4 _ィルォキシ） 一3— トリフルォロメチルフヱニル] — N— 「3— (3—アミジノフエニル） —2— (E) —プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3— (3—アミジノフヱニル） 一 2 _ (E) 一プロぺニル] — N— [4— (ピ ペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—トリフルォロメチルフエニル] スルファモイル酢 酸ェチル 2塩酸塩 （1. 1 3 g) を、 エタノール （20m l ) に溶解させ、 ェチルァ セトイミデート塩酸塩 （0. 6 5 g) 及びトリェチルァミン （ 1. 20m l ) を加え た後、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （2m l ) を 加えた後、減圧下濃縮した。残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 30%ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （2 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これ を減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 1. 04 g (収率 87%) を無色無 定形固体として得た。
JH NMR (500MHz, DMSO-d6) 5ppm： 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.81 (2H， m)， 2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.59-3.73 (4H， m)， 4.19 (2H, q， J=7.0), 4.46 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.5), 4.96 (1H, m)， 6.47 (1H, dt, J=16.5, 6.5), 6.58 (1H, d， J=16.5), 7.44 (1H， d, J=9.5), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.71 (4H, m)， 7.90 (1H, s)；
IR (KBr, cm1)： 1739, 1673, 1618. 実施例 1 4
N— [4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—メチルフ ヱニル 1 — N— [3— (3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロぺニル] スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 420)
(a) N— 「3_ (3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロべニル] 一 N— [3—メチル一4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 スルファモイル酢酸 ェチル 2塩酸塩
N— [4 - ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） 一 3—メ チルフヱニル] _N— [3 - (3—シァノフヱニル） 一 2— (E) —プロぺニル] ス ルファモイル酢酸ェチル （ 1. 90 g) を、 ジクロロメタン （40m l ) 及びエタノ —ル （4 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓 をして室温で 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （4 5 m 1 ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 34 gを水 1 5m 1に溶解） 及び 28%アンモニア水 （0. 64m l ) を加えた後、 室温で 1 3時間放置した。 反応液 を減圧下濃縮し、 残渣をメタノール （20m l ) に溶解させ、 4M塩化水素酢酸ェチ ル溶液（2m l )を加えた後、減圧下濃縮した。残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20%ァセトニトリル/水） にて精製した後、 得られた無定形固 体をメタノール （20m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （1 m l ) を 加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 1. 36 g (収率 7 3%) を無色無定形固体として得た。 Ή NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.87 (2H, m), 2.10 (2H， m), 2.17 (3H， s)， 3.07 (2H， m)， 3.17 (2H, m), 4.20 (2H, q， J=7.0), 4.33 (2H, s)， 4.44 (2H， d， J=6.0), 4.65 (IH, m), 6.44 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (IH, d, J=16.0), 7.05 (1H， d, J=9.0), 7.24 (IH, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (IH, d， J=2.5),
7.54 (1H， t， J=8.0), 7.71 (2H， m)， 7.90 (IH, s)；
IR (KBr, cm1)： 1738, 1675.
(b) N- [4 - ( 1 —ァセトイミ ドィルビペリジン _ 4一ィルォキシ） _ 3— メチルフエニル] — N— 「3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3— （3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] — N— [3—メ チルー 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2 塩酸塩 （1. 2 3 g) を、 エタノール （4 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ ート塩酸塩 （0. 5 2 g) 及びトリェチルァミン （ 1. 2 Om 1 ) を加えた後、 室温 で 1 3時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （2 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮した。 残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 2 %ァ セトニトリル//水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （2 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 6m l ) を加えた後、 これを減圧下 濃縮乾固させることにより、 表記化合物 1. 1 0 g (収率 8 4 %) を無色無定形固体 として得た。
'Η NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.24 (3H, t， J=7.0), 1.77 (2H， m)， 2.03 (2H， m), 2.16 (3H， s)， 2.30 (3H, s), 3.60 - 3.80 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d， J=6.0), 4.73 (IH, m), 6.45 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H， d, J=16.0), 7.06 (IH, d, J=9.0), 7.25 (IH, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (1H， d， J=2.5),
7.55 (1H， t, J=8.0), 7.71 (2H， m), 7.91 (1H， s)；
IR (KBr, cm1)： 1738, 1672， 1624. 実施例 1 5 N- 「4一 （ 1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエニル" I — N - 「3 _ (3 _アミジノ一 5—メチルフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル 1 スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 7 1 1)
(a) N- [3— (3—アミジノ一 5—メチルフエニル） —2— (E) —プロべ ニル 1 一 N— 「4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フヱニル 1 スルファモイル酢酸 ェチル 2塩酸塩
N— [4— （ 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] -N- [3— （3—シァノ一 5 _メチルフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] スル ファモイル酢酸ェチル （ 1. 59 g) を、 ジクロロメタン （1 5m l ) 及ぴェタノ一 ル （1 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓を して室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （20m 1 ) に溶解させ、塩化アンモニゥム水溶液（0. 2 1 gを水 4m 1に溶解）及び 28% アンモニア水 （0. 53m l ) を加えた後、 室温で終夜放置した。 反応液を減圧下濃 縮し、 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20 %ァセトニトリ ルノ水） にて精製することにより、 表記化合物 1. 1 0 g (収率 80%) を無色無定 形固体として得た。
JH NMR (270MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.23 (3H, t, J=7.0)， 1.85 (2H， m)， 2.10 (2H, m), 2.36 (3H, s)， 3.06 (2H, m)， 3.18 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H， s)， 4.44 (2H， d， J=5.5), 4.66 (IH, m), 6.41 (IH, dt， J=16.0, 5.5), 6.51 (IH, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H, d， J=9.0), 7.54 (IH, s), 7.58 (IH, s)， 7.68 (IH, s)；
IR (KBr, cm1)： 1737, 1674.
(b) N— 「4一 （1ーァセトイミ ドィルビペリジン一 4 _ィルォキシ） フエ二 ル 1— N— Γ3— （3—アミジノ一 5 _メチルフエニル） 一2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3 - (3—アミジノー 5—メチルフエニル） 一2— (E) 一プロぺニル] 一 N— [4 - (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2 塩酸塩 （8 0 Omg) を、 エタノール （2 5m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ ―ト塩酸塩 （1 4 0 Omg) 及びトリェチルアミン （2. 2 m l ) を加えた後、 室温 で 2 7時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0%ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固 体をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （1 m l ) を 加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。得られた無定形固体を酢酸ェチルに懸濁させた後、 ろ取することにより、 表記化合物 4 0 Omg (収率 4 1 %) を無色無定形固体として
Ί寸た o
NMR (270MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H， t， J=7.0), 1.70 (2H， m), 2.05 (2H， m), 2.30 (3H, s)， 2.36 (3H, s)， 3.45-3.65 (2H, m)， 3.65-3.95 (2H， m)， 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s)， 4.44 (2H, d, J=5.5), 4.71 (1H, m), 6.41 (1H， dt, J=16.0, 5.5), 6.51 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H， d， J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.56 (2H, 2本の s重複)， 7.70 (1H, s)；
IR (KBr, cm1)： 1738, 1672， 1625. 実施例 1 6
N- [4一 （ 1—ァセトイミ ドィルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 — N 一 「3— （3—アミジノ一 5—メチルフエニル） _ 2— (E) —プロべニル] スルフ ァモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 2 2 0 8)
N— [4— （ 1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] — N - [3— (3—アミジノ一 5—メチルフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （2 0 Omg) を、 1 M塩酸 （8m l ) に溶解させ、 8 0 Gで 8時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODSYMC、 溶出溶媒： 2 0%ァセトニトリル/水） にて精製した後、 得られた無定 形固体を水に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 2 m l ) を加えた後、 こ れを減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 1 1 Omg (収率 5 7%) を無色 無定形固体として得た。 lH NMR (270MHz, DMSO-d6) ^ ppm： 1.60-1.85 (2H, m), 2.05 (2H, m)， 2.30 (3H， s), 2.36 (3H， s), 3.40-3.65 (2H， m)， 3.65-3.95 (2H， m), 4.20 (2H, s)， 4.44 (2H, d, J=5.0), 4.70 (IH, m)， 6.41 (IH, dt， J=16.0, 5.0), 6.51 (IH, d, J=16.0)， 7.04 (2H, d， J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.55 (2H, 2本の s重複)， 7.69 (IH, s)；
MS (FAB) m/z = 528 (M+H)+. 実施例 1 7
N— [4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] — N — 「3— （3—アミジノー 4—フルオロフェニル） _ 2— (E) —プロぺニル 1 スル ファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 6 3 8)
(a) N- 「3— (3 _アミジノー 4—フルオロフヱニル） 一 2— (E) —プロ ぺニル] 一 N— 「4 _ (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢 酸ェチル 2塩酸塩
N- [4 - ( 1 - t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] -N- [3— (3—シァノ一 4—フルオロフェニル） 一 2— (E) —プロべニル] ス ルファモイル酢酸ェチル （ 1 5 3 Omg) を、 ジクロロメタン （ 1 5m l ) 及びエタ ノール （ 1 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1. 2 5時間通じた 後、 密栓をして室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノー ル （2 Om 1 ) に溶解させ、塩化アンモニゥム水溶液（2 0 Omgを水 4 m 1に溶解） 及び 2 8 %アンモニア水 （0. 5 0m l ) を加えた後、 室温で終夜放置した。 反応液 を減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0%ァ セトニトリル 水） にて精製することにより、 表記化合物 5 5 Omg (収率 4 1 %) を無色無定形固体として得た。
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.95 (2H， m), 2.00-2.20 (2H， m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 4.19 (2H， q， J=7.0), 4.33 (2H, s)， 4.42 (2H, d, J=6.0), 4.65 (1H， m), 6.35 (1H， dt， J=16.0, 6.0)， 6.53 (IH, d, J=16.0), 7.03 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H， d， J=9.0), 7.42 (IH, m), 7.73 (2H， m)；
IR (KBr, cm1)： 1737， 1677.
(b) N— 「4— (1ーァセトイミ ドィルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエ二 ル"！ 一 N— [3 - (3—アミジノー 4一フルオロフェニル） 一2— (E) 一プロぺニ ル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [3— (3—アミジノー 4—フルオロフェニル） 一2 _ (E) 一プロぺニル] -N- [4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （35 Omg) を、 エタノール （1 4m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミ デート塩酸塩 （1 6 Omg) 及びトリエチルアミン （0. 36m l ) を加えた後、 室 温で 6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20%ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固 体をエタノール （8m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 279 mg (収率 6 5%) を無色無定形固体として得た。
1H NMR (270MHz, DMSO- d6) ^ppm： 1.23 (3H， t, J=7.0)， 1.73 (2H， m), 2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.65 (2H, m)， 3.65-3.90 (2H， m), 4.19 (2H, q， J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.42 (2H， d, J=5.5), 4.71 (IH, m), 6.35 (IH, dt， J=16.0, 5.5), 6.54 (1H， d， J=16.0)， 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H， d, J=9.0), 7.40 (1H， m), 7.73 (2H， m) ;
IR (KBr, cm1)： 1738, 1675, 1618. 実施例 1 8
N— 「4一 ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル" I —N 一 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 ァセトアミ ド 2塩酸 (例示化合物番号： 948)
(a) N— [3 - _3 _アミジノフエニル)—一 2 _ (E] —プロぺニル 1—一 N— 「4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フヱニル] ァセトアミ ド 2塩酸塩
N— [4— (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _4一ィルォキシ） フエニル] -N- [3— (3—シァノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] ァセトアミ ド （1 203 mg) を、 ジクロロメタン （60m l ) 及びェタノール （30m l ) の混合溶 媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時.間通じた後、 密栓をして室温で 7時間撹拌し た。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （50m l ) に溶解させ、 塩化ァ ンモニゥム水溶液 （2 7 1 mgを水 2 5 m 1に溶解） 及び 28%アンモニア水 （0. 5 1 m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン 溶液 （1. 5m l ) を加え、 減圧下濃縮した。残渣を分取 HP LC (YMC-PackODS YMC、 溶出溶媒： 1 3%ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固 体をメタノール （1 0m 1 ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 0m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 853 mg (収率 72。/0) を淡黄色無定形固体として得た。
' NMR (270MHz, DMSO-d6) δρρτ ： 1.78 (3Η, s), 1.83 (2H, m), 2.11 (2H， m), 2.90-3.30 (4H, m)， 4.39 (2H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.28 (2H， d， J=9.0), 7.55 (1H, t， J=7.5), 7.71 (1H， d， J=7.5), 7.73 (1H， d, J=7.5), 7.94 (1H， s)；
IR (KBr, cm1)： 1675， 1626.
(b) N- 「4— (1ーァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル] — N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロべニル] ァセトアミ ド 2塩酸塩
N- [3— (3—アミジノフヱニル） 一 2 _ (E) 一プロぺニル] — N— [4 - (ピ ペリジン— 4一ィルォキシ） フエニル] ァセトアミ ド 2塩酸塩 （40 Omg) を、 メ タノ一ル （20m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 （32 Omg) 及 びトリェチルアミン （ 0. 60m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を 分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリル Z水） にて 精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水 素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られ た無定形固体を水 （約 1 0m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記 化合物 342 mg (収率 79%) を無色無定形固体として得た。
!H NMR (270MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.74 (2H, m)， 1.78 (3H， s)， 2.04 (2H, m), 2.31 (3H， s)， 3.45-3.95 (4H， m), 4.39 (2H, m)， 4.60-4.80 (IH, m), 6.40-6.60 (2H, m)， 7.05 (2H， d, J=8.5), 7.28 (2H， d， J=8.5), 7.55 (IH, t, J=7.5), 7.65-7.80 (2H, m)， 7.95 (IH, s)；
IR (KBr, cm'1)： 1672, 1624. 実施例 1 9
N— 「4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] 一 N 一 「3— (3—アミジノフエニル） _2— (E) 一プロぺニル 1 —2—ヒ ドロキシァ セトアミ ド 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 0 1 4)
(a) N- 「3 _ (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 — N— 「4 _ (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 — 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド 2 塩酸塩
N— [4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] 一 N— [3— （3—シァノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] —2—ヒ ドロキシ ァセトアミ ド （977 mg) を、 ジクロロメタン （30m l ) 及びエタノール （1 5 m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温 で 7時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （20m l ) に溶 解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （2 1 3mgを水 1 Om 1に溶解） 及び 28%アン モニァ水 （0. 40m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4 M塩化 水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 1 %ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン 溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体 を水 （約 1 0m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 6 8 5 mg (収率 7 2 %) を無色無定形固体として得た。
' NMR (270MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.84 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.90-3.80 (6H, m), 4.36 (2H, m), 4.65 (1H， m), 6.50 (2H, m)， 7.03 (2H， d， J=8.5), 7.28 (2H, d, J=8.5), 7.55 (1H， t, J=7.5), 7.65-7.80 (2H, m), 7.92 (IH, s)；
IR (KBr, cm1)： 1673.
(b) N _ Γ 4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン _ 4 _ィルォキシ） フエ二 ル"] 一 N— [3 - (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] — 2—ヒ ド ロキシァセトアミ ド 2塩酸塩
N— [3— (3—アミジノフヱニル） — 2— (E) —プロぺニル] 一 N— [4— (ピ ペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — 2—ヒ ドロキシァセトアミ ド 2塩酸塩 （3 8 5mg) を、 メタノール （2 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ一ト塩酸塩 (3 0 Omg) 及びトリェチルァミ ン （0. 5 6m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧 下濃縮し、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 4 %ァセトニ トリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解 させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾 固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付す ことにより、 表記化合物 3 3 6 mg (収率 8 0%) を無色無定形固体として得た。
¾匪 R (270MHz, DMSO-d6) 5ppm： 1.73 (2H, m), 2.05 (2H， m)， 2.30 (3H， s)， 3.30-3.90 (6H, m), 4.39 (2H, m), 4.69 (IH, m)， 6.40-6.60 (2H, m), 7.04 (2H, d， J=9.0), 7.28 (2H, d， J=9.0), 7.55 (IH, t， J=8.0), 7.65-7.80 (2H， m), 7.93 (1H， s)；
IR (KBr, cm'1)： 1671. 実施例 20
3— [3— [N- 「4— ( 1ーァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） フ ェニル] 一 N—ベンジルァミノ] — 1— (E) —プロぺニル] ベンズアミジン 3塩酸 （例示化合物番号： 864)
(a) 3— 「3— 「N—ベンジルー N— 「4 _ (ピペリジン _ 4一ィルォキシ） フエニル] ァミノ"！ 一 1— (E) —プロぺニル] ベンズアミジン 3塩酸塩
3- [3- [N—ベンジル一 N— [4— (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン —4—ィルォキシ） フエニル] ァミノ] — 1— (E) —プロぺニル] ベンゾニトリル (9 1 6 mg) を、 ジクロロメタン （30m l ) 及びェタノール （1 5m l ) の混合 溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 7時間撹拌 した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （20m l ) に溶解させ、 塩化 アンモニゥム水溶液 （1 87mgを水 1 0m 1 に溶解） 及び 28%アンモニア水 （0. 46m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン 溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ— [Cosmosil (登録商標） 75C18 - PREP； NacalaiTesque、 溶出溶媒： 5%ァ セトニトリル/ 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下 濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 0m 1 ) に溶解させた後、 凍結乾燥 に付すことにより、 表記化合物 58 1 mg (収率 60%) を淡褐色無定形固体として 得た。
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.78 (2H, m), 2.03 (2H， m), 2.98 (2H， m)， 3.15 (2H, m)， 4.35 (2H, m), 4.50 (1H， m), 4.76 (2H， m), 6.61 (IH, dt, J=16.0, 6.5), 6.70 (IH, d, J=16.0), 6.93 (2H, m)， 7.20-7.35 (3H， m), 7.35-7.50 (4H， m)， 7.57 (1H， t, J=8.0), 7.70 (1H， d, J=8.0), 7.73 (1H， d, J=8.0), 7.89 (IH, s)；
IR (KBr, cm"1)： 1675.
(b) 3— [3— 【N— [4 - { 1一—ァセトイミ ドイノレビペリジン一 4一ィルォ キシ） フエニル 1 —N—ベンジルァミノ 1 一 1— (E) —プロぺニル 1 ベンズアミジ
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3— [3— [N—ベンジルー N_ [4 - (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] ァミノ] — 1— (E) —プロべニル] ベンズァミジン 3塩酸塩 （3 3 5 mg) を、 メ タノ一ル （2 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 （2 3 Omg) 及 びトリヱチルァミン （ 0. 5 1 m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を 分取 H P LC (YMC-PackODS YMC、 溶出溶媒： 3 0 %ァセトニトリル Z水） にて 精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水 素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られ た無定形固体を水 （約 1 0m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記 化合物 2 5 2 mg (収率 7 0%) を無色無定形固体として得た。
¾ NMR (270MHz, DMSO-d6) <Jppm： 1.50-1.75 (2H, m), 1.96 (2H, m)， 2.29 (3H, s), 3.40 -3.90 (4H, m), 4.40 (2H, m), 4.50-4.90 (3H， m)， 6.63 (1H, dt， J=16.0, 6.0), 6.74 (1H, d, J=16.0), 6.97 (2H, d， J=8.5), 7.15-7.30 (3H, m)， 7.40-7.60 (4H, m), 7.56 (1H, t, J=7.5), 7.66 (1H, d, J=7.5), 7.77 (1H, d, J=7.5), 7.92 (1H， s)；
IR (KBr, cm1)： 1672, 1624. 実施例 2 1
3— 「3— [N— 「4一 （ 1ーァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） フ ェニル] ァミノ] - 1 - (E) 一プロぺニル 1 ベンズアミジン 3塩酸塩
(例示化合物番号： 1 7 7)
(a) 3— 「3— 「N— 「4 _ (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フヱニル] アミ ノ 1 — 1一 （E) —プロぺニル 1 ベンズアミジン 3塩酸塩
3— [3 _ [N- [4一 （ 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィルォキ シ） フヱニル] ァミノ] 一 1— (E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （9 0 Omg) を、 ジクロロメタン （30m l ) 及びエタノール （1 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 7時間撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （20m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶 液 （22 2 mgを水 1 0m 1に溶解） 及び 28%アンモニア水 （0. 54m l ) を加 えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、減圧下濃縮し、残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC,溶出溶媒： 1 5%ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これ を減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 735 mg (収率 77%) を黄色無 定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d5) 3ppm： 1.82 (2H, m)， 2.05 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.20 (2H, m)， 3.95-4.10 (2H, m)， 4.50-4.65 (1H, m), 6.55 (1H， dt， J=16.0, 6.5), 6.79 (1H, d， J=16.0), 7.05 (2H， m), 7.20-7.45 (2H， m)， 7.61 (1H， t， J=8.0), 7.70-7.80 (2H, m)， 7.87 (1H, s)；
IR (KBr, cm1)： 1675.
(b) 3— 「3— 「N— [4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4 _ィルォ キシ） フエニル] ァミノ] 一 1— (E) —プロぺニル 1 ベンズアミジン 3塩酸塩
3— [3— [N— [4 - (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] ァミノ] ー 1 - (E) —プロべニル] ベンズァミジン 3塩酸塩 （345mg) を、 メタノール （2 Om l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ一ト塩酸塩 （ 1 85mg) 及びトリエチル ァミン （ 0. 52m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時間撹拌した。 反応液に 4 M 塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 30 %ァセトニトリルノ水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン 溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体 を水 （約 1 0m 1 ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 2 72 mg (収率 72%) を黄色無定形固体として得た。 1H NMR (270MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.73 (2H， m)， 2.05 (2H， m)， 2.30 (S， 3H), 3.40-3.95 (4H, m), 4.06 (2H， d， J=6.5)， 4.69 (1H, m), 6.56 (1H， dt, J=16.0, 6.5)， 6.80 (1H, d, J=16.0), 7.10 (2H, d, J=9.0), 7.35-7.55 (2H， m), 7.60 (1H， t， J=8.0)， 7.70-7.80(2H, m)， 7.87 (1H, s)；
IR (KBr, cm1)： 1672， 1625. 実施例 22
3 - 「3— 「N_ 「4— (1—ァセトイミ ドィルピペリジン一 4一ィルォキシ） フ ェニル 1 —N—イソプロピルアミノ 1 — 1— (E) —プロぺニル 1 ベンズアミジン 3 塩酸塩 (例示化合物番号： 358)
(a) 3- [3- 「N—イソプロピル一 N— 「4一 （ピペリジン _ 4—ィルォキ シ） フヱニル] ァミノ 1 — 1— (E) —プロべニル] ベンズアミジン 3塩酸塩
3— [3— [N— 4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） フエ二ルー N—イソプロピルァミノ] — 1一 （E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （7 05mg) を、 ジクロロメタン （30m l ) 及びェタノ一ル （1 5m l ) の混合溶媒 に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 7時間撹拌した c 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （20m l ) に溶解させ、 塩化アンモ ニゥム水溶液 （1 59mgを水 1 Om Iに溶解） 及び 28%アンモニア水 （0. 39 m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 (l m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5%ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタ ノール （1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加え た後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解 させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 57 Omg (収率 70%) を淡褐 色無定形固体として得た。
JH NMR (270MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.16 (3H， m), 1.40 (3H， m)， 1.82 (2H， m)， 2.07 (2H， m), 3.03 (2H， m)， 3.18 (2H， m), 3.98 (1H, m)， 4.41 (2H, m), 4.68(1H, m)， 6.40 (IH, m)， 6.72 (1H， d， J=16.0), 7.13 (2H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70-7.85 (4H, m)；
IR (KBr, cm1)： 1675.
(b) 3 - 「3— 「N— [4— (1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォ キシ） フエニル] —N—イソプロピルアミノ] — 1— (E) —プロぺニル 1 ベンズァ ミジン 3塩酸塩
3— [3— [N—イソプロピル一 N— [4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フヱ ニル] ァミノ] 一 1— (E) —プロぺニル] ベンズァミジン 3塩酸塩 （3 1 0 m g) を、 メタノール （20m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ一ト塩酸塩 （22 9 m g) 及びトリヱチルァミン （0. 52m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時間撹拌 した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を力 Πえた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4M塩 化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得 られた無定形固体を水 （約 1 0m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 259mg (収率 77%) を淡褐色無定形固体として得た。
¾ NMR (270MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.17 (3H, d, J=6.0), 1.43 (3H, d, J=6.0), 1.70 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.45-4.05 (5H, m), 4.41 (2H, m), 4.74 (1H， m), 6.42 (IH, dt, J=16.0, 7.0), 6.73 (1H， d, J=16.0), 7.15 (2H, d， J=8.5), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70-7.90 (4H, m)；
IR (KBr, cm1)： 1672, 1623. 実施例 23
2 - 「N— [4 - ( 1ーァセトイ ミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 -N- 「3— （3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロべニル] ァミノ 1酢酸ェ チル 3塩酸塩 （例示化合物番号： 668) (a) 2 - [N— 「3— （3 _アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 -N- [4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 ァミノ] 酢酸ェチル 3塩酸
2 - [N- [4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フ ェニル] — N— [3— （3—シァノフヱニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] ァミノ] 酢酸ェチル （ 1 3 0 5mg) を、 ジクロロメタン （3 0m l ) 及びェタノール （ 1 5 m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温 で 7時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （2 0m l ) に溶 解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （2 6 9 mgを水 1 0m 1に溶解） 及び 2 8%アン モニァ水 （0. 6 6m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4M塩化 水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C
(YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0 %ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン 溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体 を水 （約 1 0m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 6 5 2 mg (収率 4 8%) を淡黄色無定形固体として得た。
¾ NMR (270MHz, DMSO-d6) δρρτη： 1.18 (3Η, t， J=7.0), 1.80 (2H, m), 2.04 (2H， m), 3.00 (2H， m), 3.17 (2H, m)， 4.11 (2H， q， J=7.0), 4.10-4.20 (4H， m), 4.42 (1H, m)， 6.55 (1H， dt, J=16.0, 5.0), 6.65 (2H, d， J=9.0), 6.67 (1H， d， J=16.0), 6.87 (2H， d, J=9.0), 7.56 (1H, t， J=7.5), 7.65-7.80 (2H, m)， 7.91 (1H， s)；
IR (KBr, cm'1)： 1747, 1675.
(b) 2 - [N- [4 - ( 1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フヱニル 1 —N— 「3— (3—アミジノフエニル） ー 2— (E) —プロぺニル 1 アミ ノ 1 酢酸ェチル 3塩酸塩
2— [N- [3 - (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] — N— [4 一 （ピペリジンー 4—ィルォキシ） フヱニル 1 ァミノ] 酢酸ェチル 3塩酸塩 （4 0 0 mg) を、 メタノール （2 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 （2 7 Omg) 及びトリェチルァミン （ 0. 6 1 m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時 間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃 縮し、 残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 24 %ァセトニトリ ルノ水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させ た。 得られた無定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことに より、 表記化合物 35 Omg (収率 8 1 %) を淡黄色無定形固体として得た。
!H NMR (270MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.18 (3H， t， J=7.0), 1.70 (2H， m), 1.99 (2H, m), 2.31 (3H, s)， 3.45 - 3.85 (4H， m), 4.11 (2H， q， J=7.0), 4.15-4.25 (4H, m), 4.48 (1H, m), 6.56 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.66 (2H, d， J=9.0), 6.67 (1H, d，
J=16.0), 6.88 (2H, d, J=9.0), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, s) ;
IR (KBr, cm1)： 1747, 1672, 1623. 実施例 24
3— Γ3— [N— Γ4一 （ 1ーァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） フ 工ニル] —N—ェチルァミノ 1 一 1一 （E) —プロべニル] ベンズアミジン 3塩酸塩 (例示化合物番号： 29 7)
(a) 3— [3— [N—ェチルー N— 「4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フ ェニル] ァミノ 1 — 1— (E) —プロぺニル 1 ベンズアミジン 3塩酸塩
3 - [3— [N— [4一 （ 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキ シ） フエニル] 一 N—ェチルァミノ] — 1一 （E) —プロべニル] ベンゾニトリル （7 7 Omg) を、 ジクロロメタン （30m l ) 及びエタノール （1 5m l ) の混合溶媒 に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 7時間撹拌した c 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （20m l ) に溶解させ、 塩化アンモ ニゥム水溶液 （1 78mgを水 1 Om 1に溶解） 及び 2 8%アンモニア水 （0. 44 m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 ( l m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0%ァセトニトリルノ水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタ ノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加え た後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解 させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 5 7 0mg (収率 7 0%) を無色 無定形固体として得た。
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.07 (3H， t， J=7.0), 1.83 (2H， m)， 2.10 (2H, m)， 2.95-3.25 (4H， m), 3.60 (2H, m), 4.30 (2H， m)， 4.69 (1H， m), 6.48 (IH, dt, J=16.0, 7.0), 6.72 (IH, d， J=16.0), 7.15 (2H， d, J=8.5), 7.56 (IH, t, J=7.5), 7.66 (1H， d, J=7.5), 7.70-8.00 (4H， m)；
IR (KBr, cm ： 1675.
(b) 3— 「3— CN- [4 - ( 1—ァセトイミ ドイノレビペリジン一 4—ィルォ キシ） フエニル 1 —N—ェチルァミノ， 一 1一 (E) 一プロぺニル] ベンズアミジン 3塩酸塩
3— [3— [N—ェチルー N— [4— （ピペリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] ァミノ] — 1一 （E) —プロべニル] ベンズァミジン 3塩酸塩 (4 2 Omg) を、 メ タノール （2 0 m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 （3 1 9mg) 及 びトリエチルァミン （0. 7 2 m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （l m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を 分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0 %ァセトニトリル Z水） にて 精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水 素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られ た無定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記 化合物 2 8 7 mg (収率 6 3 %) を無色無定形固体として得た。
lH NMR (270MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.09 (3H, t， J=7.0), 1.71 (2H, m), 2.03 (2H， m), 2.32 (3H， s), 3.50-3.95 (6H, m), 4.30 (2H, m)， 4.75 (IH, m), 6.49 (IH, dt, J=16.0, 6.5), 6.73 (1H, d, J=16.0), 7.00-7.30 (2H, m), 7.58 (1H, t, J=7.5), 7.67 (1H, d， J=7.5), 7.75-7.90 (4H, m)；
IR (KBr, cm1)： 1673， 1623. 実施例 2 5
N— 「4一 （ 1—ァセトィミ ドイルピロリジン _ 3—ィルォキシ） フエニル] 一 N 一 [3— （3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸 ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 9 0)
(a) N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル 1 _N_ 「4一 （ピロリジン一 3—ィルォキシ） フヱニル 1スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸
N— [ 4一 （ 1— t—ブトキシカルボニルピロリジン _ 3 _ィルォキシ） フエニル] 一 N— [3 - (3—シァノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢 酸ェチル （2 3 4 9 mg) を、 ジクロロメタン （6 0m l ) 及びエタノール （3 0m 1 ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 7時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （ 1 0 0m l ) に溶 解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （4 4 0mgを水 5 0m lに溶解） 及び 2 8%アン モニァ水 （0. 8 3m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4 M塩化 水素ジォキサン溶液 （2m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 8 %ァセトニトリル /水） にて精製した。 得 られた無定形固体をメタノール （ 1 0 m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶 液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 2 7 2 mg (収率 1 2 %) を無色無定形固体として得た。
!H NMR (270MHz, DMSO-d6) 8 ppm： 1.23 (3H, t， J=7.0), 2.05-2.25 (2H, m)， 3.15-3.50 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s)， 4.45 (2H, d, J=5.5), 5.12 (1H, m), 6.44 (1H， dt, J=16.0, 5.5), 6.56 (1H, d， J=16.0), 7.01 (2H， d, J=9.0), 7.42 (2H， d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.75 (2H, m)， 7.90 (1H, s)； IR (KBr, cm1)： 1737， 1675.
(b) N— 「4一 （ 1一ァセトイミ ドイルピロリジン一 3—ィルォキシ） フエ二 ル] — N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロぺニル 1 スルファモ ィル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [3— （3—アミジノフヱニル） ー2— (E) —プロべニル] 一 N_ [4— (ピ 口リジン— 3—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （400 mg) を、 メタノール （20m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 （3 5 Omg) 及びトリェチルァミ ン （0. 50m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時 間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃 縮し、 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20 %ァセトニトリ ル Z水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させ た。 得られた無定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことに より、 表記化合物 2 55 m g (収率 59 %) を無色無定形固体として得た。
¾ NMR (270MHz, DMSO-d6) Sppm: 1.23 (3H, t, J=7.0), 2.10-2.30 (2H, m), 2.26及び 2.29 (合計 3H， 各 s)， 3.40-4.05 (4H, m)， 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s)， 4.45 (2H， d, J=5.5), 5.10-5.30 (IH, m)， 6.44 (1H， dt, J=16.0, 5.5), 6.56 (IH, d, J=16.0), 7.01及び 7.02 (合計 2H， 各 d, J=9.0), 7.42及び 7.43 (合計 2H, 各 d, J=9.0), 7.54 (IH, t， J=7.5), 7.65-7.75 (2H, m), 7.91 (IH, s)；
IR (KBr, cm1)： 1738, 1672, 1629. 実施例 26
2 - [N- 「4— ( 1ーァセトイミ ドィルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] 一 N— 「3— （3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] ァミノ] プロピ オン酸ェチル 3塩酸塩 (例示化合物番号： 788)
(a) 2 - IN- J3 - し 3—アミジノフヱニル」 一 2— (_E)_—プロぺニル 1 — N— Γ4— （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] ァミノ"！ プロピオン酸ェチ ル 3塩酸塩
2 - [N- [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フ ェニル] [3— (3—シァノフエニル） 一2— (E) —プロべニル] ァミノ] プロピオン酸ェチル （882 mg) を、 ジクロロメタン （30m l ) 及びエタノール
(1 5m 1 ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をし て室温で 7時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール （20m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （1 77mgを水 1 0m 1に溶解） 及び 28% アンモニア水 （0. 43m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4 M 塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP LC
(YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 25%ァセトニトリル/水） にて精製した。 得 られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶 液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 384 mg及び純度の低い表記化合物 20 Omg (収率 4 1 %以上） をそれぞれ褐色 無定形固体として得た。
Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) (？ ppm： 1.16 (3H, t, J=7.0), 1.44 (3H, d, J=7.0), 1.78 (2H, m), 2.04 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.18 (2H, m), 4.09 (2H， q, J=7.0), 3.96-4.15 (2H, m)， 4.42 (IH, m), 4.55 (1H， q, J=7.0), 6.55 (1H， dt, J=16.0, 4.5)， 6.64 (IH, d, J=16.0), 6.72 (2H， d， J=8.5)， 6.86 (2H, d， J=8.5), 7.54 (1H， t， J=8.0), 7.67 (IH, d, J=8.0), 7.73 (IH, d, J=8.0), 7.86 (IH, s)；
IR (KBr, cm1)： 1745， 1681.
(b) 2— 「N_ 「4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一4 _ィルォキシ） フエニル 1 — N— 「3— (3—アミジノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] アミ ノ] プロピオン酸ェチル 3塩酸塩
2 - [N- [3— (3—アミジノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] 一 N— [4 ― (ピペリ.ジン一 4—ィルォキシ） フエニル] ァミノ] プロピオン酸ェチルを含む混 合物 （544 m g) を、 メタノール （30m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ一 ト塩酸塩 （3 6 Omg) 及びトリェチルァミン （0. 8 1 m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた 後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 5% ァセトニトリル/水） にて精製した後、得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下 濃縮乾固させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解させた後、 凍結乾燥 に付すことにより、 表記化合物 4 6 8 mg (収率 2行程 4 7 %) を淡褐色無定形固体 として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm: 1.15 (3H, t, J=7.0), 1.45 (3H, d, J=7.0), 1.68 (2H, m)， 1.98 (2H, m)， 2.29 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.09 (2H， q， J=7.0), 3.95-4.20 (2H, m)， 4.49 (1H， m)， 4.56 (1H， q， J=7.0), 6.56 (1H， dt, J=16.0, 4.5)， 6.64 (1H, d， J=16.0), 6.76 (2H， d, J=9.0), 6.87 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H， t, J=8.0), 7.70 (1H, d， J=8.0), 7.73 (1H， d， J=8.0), 7.89 (1H, s)；
IR (KBr, cm1)： 1745， 1673, 1623. 実施例 2 7
3— [3— 「N— 「4— ( 1一ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） フ ェニル] —メチルァミノ 1 ー 1一 （E) —プロぺニル 1 ベンズアミジン 3塩酸塩 (例示化合物番号： 2 3 7)
(a) 3— 「3— 「N—メチルー N— [4 - (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フ ェニル 1 ァミノ 1 — 1— (E) —プロべニル， ベンズアミジン 3塩酸塩
3— [3— [N- 4一 （ 1一 t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） フヱニルー N—メチルアミノ] — 1一 （E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （7 6 1 mg) を、 ジクロロメタン （3 0m l ) 及びエタノール （ 1 5m l ) の混合溶媒に溶 解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 7時間撹拌した。 反 応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 塩化アンモニ ゥム水溶液 （1 8 1 mgを水 1 0m 1 に溶解） 及び 2 8%アンモニア水 （0. 4 4 m 1 )を加えた後、室温で 1 2時間放置した。反応液に 4M塩化水素ジォキサン溶液（1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶 出溶媒： 8%ァセトニトリル/水） にて精製した。得られた無定形固体をメタノール ( 1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させることにより、 表記化合物 4 0 1 mg (収率 5 0%) を黄 色無定形固体として得た。
¾画 R (270MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.83 (2H, m)， 2.08 (2H， m), 2.95-3.25 (7H, m), 4.22 (2H, m), 4.60 (IH, m), 6.49 (1H， dt， J=16.0, 6.5), 6.71 (1H， d, J=16.0), 6.90-7.90 (8H， m)；
IR (KBr, cm1)： 1675.
(b) 3 - 「3— 「N— 「4— ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォ キシ） フエニル] —N—メチルァミノ 1 — 1— (E) —プロぺニル 1ベンズアミジン 3
3— [3— [ _メチル一^^ー [4 - (ピペリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] ァミノ] — 1— (E) —プロべニル] ベンズアミジン 3塩酸塩 （3 6 8 mg) を、 メ タノ一ル （2 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 (2 9 Omg) 及 びトリェチルァミン （ 0. 6 5m l ) を室温で加えた後、 同温で 1 2時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を 分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC, 溶出溶媒： 1 0%ァセトニトリル/水） にて 精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水 素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られ た無定形固体を水 （約 1 Om l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記 化合物 2 8 8 m g (収率 7 2 %) を淡褐色無定形固体として得た。
¾ NMR (270MHz, DMSO-d6) Sppm: 1.71 (2H, m)， 2·02(2Η， m)， 2.31 (3H， s)， 3.13 (3H， s), 3.40-3.70 (4H, m), 4.29 (2H, d， J=7.0), 4.75 (1H， m)， 6.50 (IH, dt， J=16.0, 7.0), 6.76 (IH, d， J=16.0), 7.15 (2H, d， J=9.0), 7.58 (IH, t, J=7.5), 7.69 (IH, d, J=7.5), 7.70-7.85 (3H， m)， 7.92 (1H， s)；
IR (KBr, cm1)： 1672, 1625. 実施例 2 8
3— 「3— ΓΝ— 「4— ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） フ ェニル] —Ν— （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ 1 一：！一 （Ε) —プロぺニル 1 ベン ズアミジン 3塩酸塩 (例示化合物番号： 4 7 8)
(a) 3— 「3— 「N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N— [4— （ピペリジン一 4一ィルォキシ） フヱニル 1 ァミノ"! - 1 - (E) —プロぺニル 1 ベンズアミジン 3
3— [3— [N— [4— （1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキ シ） フエニル] — N— (2—ヒドロキシェチル） ァミノ] — 1一 （E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （ 1 0 9 8 mg) を、 ジクロロメタン （3 0m l ) 及びエタノール （ 1 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室 温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （2 0m l ) に 溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （2 4 6mgを水 1 0m lに溶解） 及び 2 8%ァ ンモニァ水 （0. 6 0m l ) を加えた後、 室温で 1 2時間放置した。 反応液に 4 M塩 化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 2 %ァセトニトリル Z水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン 溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させた。 得られた無定形固体 を水 （約 1 0m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 5 5 5 mg (収率 4 8%) を無色無定形固体として得た。
'Η NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.82 (2H, m), 2.07 (2H， m)， 3.03 (2H, m), 3.18 (2H， m)， 3.54 (2H， m), 3.60 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.62 (IH, m), 6.48 (1H， dt， J=16.0, 6.5)， 6.69 (IH, d, J=16.0), 7.08 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.58 (IH, t, J=8.0), 7.70 (1H， d, J=8.0), 7.73 (IH, d, J=8.0), 7.86 (IH, s)； IR (KBr, cm1)： 1676.
(b) 3— 「3— ΓΝ_ [4 - ( 1 —ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォ キシ） フエニル] — Ν— （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ" 1 — 1一 （Ε) —プロぺニ ル 1 ベンズアミジン 3塩酸塩
3 - [3 - [Ν- (2—ヒ ドロキシェチル） 一 Ν— [4 - (ピペリジン一 4—ィル ォキシ） フエニル] ァミノ] 一 1— (Ε) —プロぺニル] ベンズァミジン 3塩酸塩 （2 9 5mg) を、 メタノール （2 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ一ト塩酸塩 (3 6 2 mg) 及びトリェチルァミ ン （0. 4 1 m l ) を室温で加えた後、 同温で 2 時間撹拌した。 反応液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下 濃縮し、 残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 6 %ァセトニト リルノ水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解さ せ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固 させた。 得られた無定形固体を水 （約 1 0m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すこ とにより、 表記化合物 1 7 5mg (収率 5 5%) を薄黄色無定形固体として得た。
lH匪 R (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.71 (2H, m)， 2.03 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.40-4.00 (8H, m), 4.32 (2H， m)， 4.67 (IH, m)， 6.50 (IH, dt, J=16.0, 6.5)， 6.70 (1H， d， J=16.0), 7.08 (2H， m)， 7.50 (2H， m)， 7.58 (1H， t, J=8.0), 7.70 (IH, d， J=8.0), 7.75 (1H， d， J=8.0), 7.89 (1H， s)；
IR (KBr, cm1)： 1673, 1626. 実施例 2 9
N— [4— ( 1—ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—エトキシ カルボニルフエニル] -N- 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロべ ニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 5 0)
(a) N— [3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 —N—
[3—ェトキシカルボ二ルー 4一丄ピペリジン一 4一ィルォキシ)—フエニル 1 スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [4— ( 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一3—ェ トキシカルボ二ルフヱニル] —N— [3 - (3—シァノフエニル） _2— (E) ープ ロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル （2. 4 5 g) をジクロロメタン （2 5m l ) 及びエタノール （2 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1. 5時間 通じた後、 密栓をして室温で 4. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣 をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 44 gを水 5 m 1に溶解） 及び 28%アンモニア水 （1. 00m l ) を加えた後、 反応液を室温で 0. 5時間撹禅し、 次いで 1 3時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分 取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 22 %ァセトニトリル/水） にて精 製し、 得られた無定形固体をエタノール （20m l ) に溶解させ、 4M塩化水素酢酸 ェチル溶液 （1. 90m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表 記化合物 1. 4 1 g (収率 58%) を無色無定形固体として得た。
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H, t， J=7.0), 1.29 (3H， t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.40 (4H， m)， 4.19 (2H， q, J=7.0), 4.28 (2H， q, J=7.0), 4.41 (2H， s)， 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (IH, m), 6.45 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (IH, d, =16.0)， 7.30 (IH, m)， 7.55 (IH, m), 7.61 (IH, m)， 7.65-7.80 (3H, m)， 7.89 (IH, m);
IR (KBr, cm1)： 1729， 1676.
(b) N— [4 - ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3— エトキシカルボニルフエニル 1 — N— 「3— （3—アミジノフエニル） 一2— (E) 一プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3 - (3—アミジノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] — N— [3—ェ トキシカルボニル一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル 酢酸ェチル 2塩酸塩 ( 1. 24 g) をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ェチルァセトイミデ一ト塩酸塩（0. 72 g) 及びトリエチルアミン （1. 70m l ) を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した後、 1 5時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した 後、 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 22 %ァセトニトリル 水） にて精製し、 得られた無定形固体をエタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4M 塩化水素酢酸ェチル溶液 （1. 30m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固するこ とにより、 表記化合物 1. 0 1 g (収率 76%) を無色無定形固体として得た。
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.27 (3H, t， J=7.0), 1.75-1.90 (2H, m)， 1.95-2.10 (2H, m), 2.31 (3H， s)， 3.60-3.70 (3H， m), 3.70- 3.80 (IH, m), 4.19 (2H， q， J=7.0), 4.26 (2H, q， J=7.0), 4.41 (2H， s)， 4.47 (2H, d， J=6.0)， 4.90 (IH, m)， 6.45 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H， d, J=16.0), 7.32 (1H， m)， 7.55 (IH, m), 7.62 (IH, m), 7.65-7.70 (3H, m)， 7.90 (IH, m);
IR (KBr, cm1)： 1730, 1673, 1624. 実施例 30
N— [4— ( 1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—カルボキ シフエニル 1 —N— [3— （3—アミジノフヱニル） _2— (E) —プロべニル] ス ルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 975)
N- [4— (1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—ェトキシ カルボニルフエニル] 一 N— [3 - (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべ ニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 30 g) を 3M塩酸 （6m l ) に溶 解させ、 80°Cで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 1 0 %ァセトニトリル 水） にて精製し、 得られた無定形固体を 1M塩酸 （1. 1 0m l ) に溶解させた後、 これ を減圧下濃縮乾固することによ り、 表記化合物 0. 22 g (収率 79%) を無色無定 形固体として得た。
1HNMR (500MHz, DMSO-d6) 5 ppm： 1.75-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.29 (3H， s)， 3.55-3.75 (4H， m)， 4.26 (2H， s)， 4.47 (2H， d， J=6.0), 4.87 (IH, m), 6.44 (IH, dt, J=16.0, 6.0)， 6.57 (IH, d， J=16.0), 7.28 (IH, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.65-7.80 (3H， m), 7.86 (IH, m);
IR (KBr, cm"1)： 1726, 1673, 1627. 実施例 3 1
N— 「4一 （ 1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—ブロモフ ェニル 1 —N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル "I スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 1 6)
(a) N— [3— (3—アミジノフエニル） _ 2— (E) 一プロぺニル 1 — N— 「3—ブロモー 4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 スルファモイル酢酸 ェチル 2塩酸塩
N— [3—ブロモ一 4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキ シ） フエニル] — N— [3 - (3—シァノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] ス ルファモイル酢酸ェチル （2. 2 0 g) をジクロロメタン （2 5m l ) 及びエタノー ル （2 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1. 5時間通じた後、 密 栓をして室温にて 5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（ 2 0m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 4 O gを水 5m lに溶解） 及び 2 8%アンモニア水 （0. 9 0m l ) を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した後、 1 5時 間放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 2 %ァセトニトリルノ水） にて精製し、 得られた無定形固体をエタノー ル （2 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （1. 7 0m l ) を加えた 後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 1. 3 4 g (収率 6 1 %) を 無色無定形固体として得た。
lH NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ρτη： 1.23 (3Η, t， J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.20 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d， J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0)， 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H， m), 7.45 (1H， m), 7.55 (1H， m), 7.65-7.80 (3H， m)， 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm"1)： 1737， 1675.
(b) N- [4 - (1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ) _— 3— ブロモフヱニル 1 — N— 「3— （3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3 - (3—アミジノフヱニル） _ 2— (E) —プロぺニル] 一 N— [3—ブ ロモ一 4一 （ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2 塩酸塩 （1. 1 7 g) をエタノール （3 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ェチルァセト ィミデ—ト塩酸塩 （0. 6 7 g) 及びトリエチルァミン （ 1. 5 0m l ) を加え、 室 温で 2時間撹拌した後、 1 4時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP L C (YMC- Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 2 %ァセトニトリルノ水） にて精製 し、 得られた無定形固体をエタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェ チル溶液 （1. 2 0m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記 化合物 0. 9 7 g (収率 7 7%) を無色無定形固体として得た。
lH NMR (500MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.30 (3H， s), 3.55-3.75 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s)， 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 (IH, m)， 6.44 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (IH, d, J=16.0), 7.29 (IH, m)， 7.45 (IH, m), 7.55 (1H， m)， 7.65-7.80 (3H， m), 7.90 (IH, m);
IR (KBr, cm1)： 1738， 1674, 1625. 実施例 3 2
N- 「4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—ブロモフ ヱニル 1 一 N— [3 - (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルフ ァモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 9 4 5)
N— [4 - ( 1—ァセトイ ミ ドィルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—ブロモフ ヱニル] 一 N— [3 - (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 8 0 g) を 3M塩酸 （1 5m l ) に溶解させ、 9 0でで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC, 溶出溶媒： 2 2 %ァセトニトリル /水） で精製し、 得られた無定形固体をエタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素酢酸ェチル 溶液 （0. 5 0m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合 物 0. 3 7 g (収率 4 8%) を無色無定形固体として得た。
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) d ppm： 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s)， 3.55-3.75 (4H， m)， 4.26 (2H， s)， 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H， m), 6.45 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H， d， J=16.0), 7.29 (1H， m)， 7.46 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.89 (1H， m);
IR (KBr, cm1)： 1732， 1672, 1626. 実施例 3 3
N- 「4一 （ 1ーァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3 _イソプロ ピルフエニル 1 一 N— 「3— （3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 2 6)
(a) N— 「3— (3—アミジノフヱニル） — 2— (E) 一プロべニル] — N— [3—イソプロピル一 4— (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファモイ ル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [4 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—ィ ソプロピルフヱニル] 一 N— [3— （3—シァノフヱニル） 一 2 _ (E) 一プロぺニ ル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 8 2 g) をジクロロメタン （3 0m l ) 及びェ タノール （3 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1. 5時間通じた 後、 密栓をして室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をェタノ一 ル （2 Om 1 ) に溶解させ、塩化アンモニゥム水溶液 （0. 3 5 gを水 5m 1に溶解） 及び 2 8%アンモニア水 （0. 8 0m l ) を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した後、 1 3時間放置した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を分取 HP L C (YMC-PackODS YMC、 溶出溶媒： 2 5%ァセトニトリル/水） にて精製し、 得られた無定形固体を エタノール （2 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （1. 4 0m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 9 2 g (収率 5 1 %) を無色無定形固体として得た。 ¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) dppm: 1.15 (6H, d, J=7.0), 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.80-1.95 (2H, m)， 2.05-2.20 (2H, m)， 3.00-3.20 (4H, m), 3.21 (1H, m)， 4.21 (2H, q， J=7.0), 4.33 (2H， s)， 4.43 (2H， d, J=6.0), 4.68 (1H, m)， 6.45 (1H， dt， J=16.0, 6.0)， 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.04 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H， dd, J=9.0, 3.0), 7.29 (1H， d， J=3.0), 7.54 (1H， m)， 7.65-7.75 (2H, m), 7.89 (1H， m);
IR (KBr, cm1)： 1738, 1676.
(b) N— [4 - ( 1—ァセトイミ ドィルビペリジン _ 4一ィルォキシ） 一 3— イソプロピルフエニル] -N- [3— （3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロ ぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [3— (3 _.アミジノフヱニル） 一 2 _ (E) —プロべニル] —N— [3—ィ ソプロピル一 4一 （ピペリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェ チル 2塩酸塩 （0. 7 8 g) をエタノール （3 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ェチル ァセトイミデート塩酸塩 （0. 5 0 g) 及びトリェチルァミン （ 1. 1 0m l ) を加 え、 室温で 7時間撹拌した後、 1 2時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣 を分取 H P L C (YMC-PackODS YMC、 溶出溶媒： 2 5 %ァセトニトリルノ水） で 精製し、 得られた無定形固体をエタノール （2 0 m l ) に溶解させ、 4M塩化水素酢 酸ェチル溶液 （0. 9 0m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 6 7 g (収率 8 0%) を無色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.14 (6H, d, J=7.0), 1.24 (3H， t, J=7.0), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H， m), 2.30 (3H， s)， 3.22 (1H， m)， 3.50-3.60 (1H， m), 3.60-3.70 (2H， m)， 3.70-3.80 (1H， m)， 4.21 (2H， q, J=7.0), 4.33 (2H, s)， 4.43 (2H， d， J=6.0), 4.74 (1H， m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0)， 6.55 (1H, d， J=16.0), 7.07 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 3.0)， 7.28 (1H， d, J=3.0), 7.55 (1H， m)， 7.71 (2H, m)， 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm"1)： 1739, 1673, 1623. 実施例 34 N— 「4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—イソプロ ピルフエニル] — N— Γ3— (3—アミジノフエニル） 一 2 _ (E) 一プロぺニル 1 スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 9 5 5)
N- [4 _ ( 1—ァセトイ ミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—イソプロ ピルフヱニル] — N— [3— （3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 5 1 g) を 3M塩酸 （2 0m l ) に溶解さ せ、 9 0でで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣 を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 5 %ァセトニトリル 水） で 精製し、 得られた無定形固体を 1 M塩酸 （1. 7 0m l ) に溶解させ、 これを減圧下 濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 3 3 g (収率 6 6 %) を無色無定形固体と して得た。
'Η NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.14 (6H， d, J=7.0), 1.70- 1.85 (2H， m)， 1.95-2.10 (2H， m), 2.30 (3H， s)， 3.21 (1H， m)， 3.50-3.60 (IH, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.70-3.80 (IH, m)， 4.21 (2H， s)， 4.44 (2H, d， J=6.0), 4.73 (IH, m)， 6.46 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.54 (IH, d, J=16.0), 7.06 (1H， d, J=9.0), 7.24 (1H， dd, J=9.0, 3.0)， 7.29 (IH, d， J=3.0), 7.54 (1H， m), 7.71 (2H, m)， 7.90 (IH, m);
IR (KBr, cm1)： 1733， 1673, 1625. 実施例 3 5
N— 「4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—力ルバモ ィルフエニル] — N— [3— （3—アミジノフエニル） — 2— (E) —プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 6 0)
(a) N- 「3— （3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] — Ν— ·
[3—力ルバモイル一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 スルファモイ ル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [4— ( 1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3—力 ルバモイルフエニル] — N— 「3— (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロべ二 ル] スルファモイル酢酸ェチル （2. 40 g) をジクロロメタン （20m l ) 及びェ 夕ノール （20m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 2. 5時間通じた 後、 密栓をして室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をェタノ一 ル （20m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 50 gを水 5m 1に溶解） 及び 28 %アンモニア水 （ 1. 1 0m l ) を加え、 反応液を室温で 0. 5時間撹拌し た後、 1 3時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (YMC- Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリル /水） で精製し、 得られた無定 形固体をエタノール （20m l ) に溶解させ、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 9 0m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 60 g (収率 2 5%) を無色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.23 (3H, t， J=7.0), 1.85-2.00 (2H, m)， 2.05-2.20 (2H， m)， 3.00-3.10 (2H, m), 3.15-3.25 (2H， m), 4.20 (2H, q， J=7.0)， 4.38 (2H， s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H， m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H， d, J=16.0), 7.24 (1H， m), 7.50 (1H, m), 7.54 (1H, m)， 7.65-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm1)： 1736, 1671, 1658.
(b) N— 「4 _ (1ーァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3— 力ルバモイルフエ二ル"！ 一N— 「3— （3—アミジノフエニル） 一2— (E) 一プロ ぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [3 - (3—アミジノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] — N— [3—力 ルバモイル一 4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェ チル 2塩酸塩 （0. 44 g) をエタノール （20m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ェチル ァセトイミデ一ト塩酸塩 （0. 2 7 g) 及びトリエチルアミン （0. 60m l ) を加 え、 室温で 0. 5時間撹拌した後、 1 4時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリル/水） で精製し、 得られた無定形固体をエタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素 酢酸ェチル溶液 （0. 50m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 3 7 g (収率 78%) を無色無定形固体として得た。
JH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.24 (3H， t, J=7.0), 1.80-1.95 (2H, m)， 2.00-2.15 (2H, m), 2.29 (3H, s)， 3.45-3.65 (2H, m)， 3.65-3.85 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H， s)， 4.47 (2H, d， J=6.0), 4.86 (IH, m)， 6.44 (1H， dt, J=16.0, 6.0)， 6.58 (IH, d, J=16.0), 7.28 (1H， m), 7.45-7.60 (2H， m), 7.70 (2H, m), 7.78 (1H， m)，7.88 (IH, m);
IR (KBr, cm1)： 1737， 1672. 実施例 36
N— [4 - (1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一3—カルバモ ィルフヱ二ル"！ 一 N— 「3— (3—アミジノフヱニル） _2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 989)
N— [4 - ( 1 _ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—力ルバモ ィルフヱニル] — N— [3— （3—アミジノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 20 g) を 1. 5 M塩酸 （2 Om l ) に溶 解させ、 6 Ot:で 6時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリルノ水） で精製し、 得られた無定形固体を 1M塩酸 （0. 75m l ) に溶解させ、 これを減圧 下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 14 g (収率 7 1 %) を無色無定形固体 として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 ppm： 1.75-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m)， 2.29 (3H， s)， 3.45-3.65 (2H, m)， 3.65-3.85 (2H， m)， 4.24 (2H， s)， 4.47 (2H, d， J=6.0), 4.85 (1H， m), 6.45 (IH, dt, J=16.0， 6.0), 6.57 (1H， d, J=16.0), 7.27 (IH, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.70 (2H， m)， 7.77 (IH, m), 7.88 (IH, m);
IR (KBr, cm'1)： 1729, 1672. 実施例 37
N- し 4一 Lrァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一3— (― N， - メチルカルバモイル） フエニル 1一 N— 「3— (3—アミジノフエニル） _2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 462)
(a) N— [3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 — N— 「3— (N， 一メチルカルバモイル） 一 4 _ (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [4 - ( 1 - t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ）一 3—（N， ーメチルカルバモイル） フヱニル] — N— [3 - (3—シァノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 50 g) をジクロロメタン （20 m 1 ) 及びエタノール （20m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1. 5 時間通じた後、 密栓をして室温で 3. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣 をエタノール （20m l ) に溶解させた後、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 29 gを 水 5m lに溶解） 及び 28%アンモニア水 （0. 66m l ) をカロえ、 室温で 2時間撹 拌した後、 1 5時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP LC
(YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリルノ水） で精製し、 得られ た無定形固体をエタノール（20m l )に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液（ 1. 55m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 1. 1 4 g (収率 73%) を無色無定形固体として得た。
XH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H， m)， 2.79 (3H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.10-3.25 (2H， m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.47 (2H， d, J=6.0), 4.79 (IH, m), 6.45 (IH, dt， J=16.0, 6.0)， 6.58 (IH, d， J=16.0), 7.24 (IH, m)， 7.48 (IH, m), 7.54 (1H， m)， 7.62 (1H， m), 7.12 (2H, m), 7.92 (1H， m);
IR (KBr, cm1)： 1737, 1676, 1641.
(b) N- 「4— (1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3— (N， ーメチルカルバモイル） フエニル 1 — N— 「3 _ (3—アミジノフエニル） 一
2 - (E) 一プロぺニル 1スルファモイル酢酸ェチル 2塩豫塩 N— [3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロべニル] —N— [3— (N， —メチルカルバモイル） 一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファ モイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （1. 0 0 g) をエタノール （3 0m l ) に溶解させ、 氷 冷下、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 （0. 6 0 g) 及びトリェチルァミン （ 1. 3 5m l ) を力 Πえ、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODSYMC, 溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリル 水） で精製し、 得られた無定形固体をエタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素齚酸ェチル 溶液 （1. 0 0m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することによ り、 表記化合 物 0. 7 9 g (収率 7 4 %) を無色無定形固体として得た。
'Η NMR (400MHz, DMSO-d6) d pm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H， s)， 2.78 (3H, s), 3.50-3.80 (4H, m)， 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s)， 4.47 (2H, d， J=6.0), 4.84 (IH, m), 6.44 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H， d, J=16.0), 7.27 (IH, m)， 7.50 (IH, m)， 7.55 (1H， m), 7.65-7.75 (3H， m)， 7.90 (1H， m);
IR (KBr, cm1)： 1738, 1673， 1633. 実施例 3 8
N— 「4 _ ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4 _ィルォキシ） _ 3— （N， 一 メチルカルバモイル） フヱニル" I — N— 「3— (3—アミジノフヱニル） _ 2— (E) —プロぺニル ] スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 9 9 1 )
N- [4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3— (N， 一 メチルカルバモイル） フヱニル] — N— [3 - (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩（0. 5 3 g) を 1. 5M塩酸（3 0m l ) に溶解させ、 6 0 で 8時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減 圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5%ァセト 二トリルノ水） で精製し、 得られた無定形固体を 1 M塩酸 （2. 2 0m l ) に溶解さ せ、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 4 2 g (収率 8 2 %) を 無色無定形固体として得た。 JH NMR (400MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.75-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H， s)， 2.78 (3H， s)， 3.50-3.85 (4H, m)， 4.25 (2H, s), 4.47 (2H, d， J=6.0), 4.84 (1H， m), 6.45 (1H， dt, J=16.0， 6.0), 6.57 (1H, d， J=16.0), 7.27 (1H， m)， 7.45-7.60 (2H， m), 7.65-7.75 (3H， m)， 7.90 (1H， m);
IR (KBr, cm1)： 1732, 1673, 1628. 実施例 39
N— 「4一 （1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一3— （N，， N， 一ジメチルカルバモイル） フエニル 1 一 N— 「3— (3—アミジノフエニル） 2 (E) 一プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
(例示化合物番号： 1 466)
(a) N- 「3— （3—アミジノフエニル） —2— (E) —プロべニル] 一 N—
[3 - (N，， N， 一ジメチルカルバモイル） 一4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [4—（ 1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ）一 3—（N，， N， 一ジメチルカルバモイル） フエニル] 一 N— [3 - (3—シァノフヱニル） 一2 一 (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 70 g) をジクロロメタン (20m l ) 及びエタノール （20m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素 を 1. 5時間通じた後、 密栓をして室温で 3. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮 し、 残渣をエタノール （2 Om 1 ) に溶解させ、.塩化アンモニゥム水溶液 （0. 30 gを水 5 m 1 に溶解） 及び 28%アンモニア水 （0. 70m l ) を加え、 室温で 5時 間撹拌した後、 1 3時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (YMC- Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリル/水） で精製し、 得られ た無定形固体をエタノール（2 Om l )に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液（1. 00m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 75 g (収率 44%) を無色無定形固体として得た。
!H NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.22 (3H， t, J=7.0), 1.75-1.95 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.95-3.15 (4H, m)， 4.19 (2H, q, J=7.0); 4.38 (2H， s)， 4.35-4.55 (2H, m)， 4.75 (1H， m)， 6.43 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (IH, d, J=16.0), 7.22 (IH, d， J=9.0), 7.30 (1H， d, J=3.0), 7.45 (1H， dd, J=9.0, 3.0)， 7.54 (IH, t, J=8.0), 7.70 (2H, d， J=8.0), 7.88 (1H， s);
IR (KBr, cm1)： 1738, 1676, 1618.
(b) N— 「4— (1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3— (N，， N， 一ジメチルカルバモイル） フエニル" I — N— 「3— (3—アミジノフエ ニル） _2— (E) —プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロべニル] —N— [3— (N，， N， 一ジメチルカルバモイル） 一4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] ス ルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 60 g) をエタノール （20m l ) に溶解さ せ、氷冷下、ェチルァセトイミデ—ト塩酸塩（0. 35 g)及びトリェチルアミン （0. 80m 1 ) を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した後、 1 2時間放置した。 反応液を減圧 下濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20%ァセ トニトリル 水） で精製し、 得られた無定形固体をエタノール （20m l ) に溶解さ せ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 60m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾 固することにより、 表記化合物 0. 4 7 g (収率 73%) を無色無定形固体として得 た。
¾ NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.22 (3H， t， J=7.0), 1.60-1.85 (2H, m)， 1.85-2.10 (2H， m), 2.29 (3H, s), 2.69 (3H, s)， 2.95 (3H， s), 3.50-3.70 (4H, m)， 4.19 (2H, q， J=7.0)， 4.35-4.55 (2H, m)， 4.39 (2H, s)， 4.79 (1H， m)， 6.44 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (IH, d, J=16.0), 7.25 (IH, d， J=9.0), 7.29 (1H， d， J=3.0), 7.45 (IH, dd, J=9.0, 3.0), 7.54 (IH, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.90 (IH, s);
IR (KBr, cm1)： 1738， 1673， 1618. 実施例 40
N- [4― ( 1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4一ィルォキシ) _ 一 3— iN'^_ N， 一ジメチルカルバモイル） フエニル 1 — N— 「3— (3—アミジノフエニル） ― 2 - (E) 一プロぺニル 1 スルファモイル酢酸 2塩酸塩
(例示化合物番号： 1 995)
N- [4 - ( 1—ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 3— (N，， N， 一ジメチルカルバモイル） フヱニル] — N— [3 - (3—アミジノフエニル） 一 2 - (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 30 g) を 1. 5M塩酸 （1 0m l ) に溶解させ、 60 で 9. 5時間撹拌した。 反応液を室温まで 冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶 媒： 1 0%ァセトニトリルノ水） で精製し、 得られた無定形固体を 1M塩酸 （1. 2 0m l ) に溶解させ、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 24 g (収率 83%) を無色無定形固体として得た。
NMR (400MHz, DMSO-d6) <5 ppm： 1.65-1.85 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s)， 2.69 (3H, s), 2.95 (3H, s)， 3.50-3.70 (4H， m), 4.25 (2H， s)， 4.35- 4.55 (2H, m), 4.78 (IH, m)， 6.43 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (IH, d, J=16.0), 7.24 (IH, d， J=9.0), 7.29 (1H， d, J=3.0), 7.46 (1H， dd, J=9.0, 3.0), 7.54 (1H， m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.88 (1H， s);
IR (KBr, cm1)： 1733, 1672, 1614. 実施例 4 1
N- [4 - ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—クロロフ ェニル 1 一 N— 「3— (5—アミジノ一 2—ヒ ドロキシフエニル） 一2— (E) ープ 口ぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 843)
(a) N- 「3— (5—アミジノ一 2—ヒ ドロキシフエニル） 一2— (E) —プ 口ぺニル 1 — N— 「3—クロ口一 4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル" I ス ルファモイル醉酸ェチル
N- [4 - (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—ク ロロフエニル] — N— [3 - (5 _シァノ一 2—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 4 g) をジクロロメタン （2 Om l ) 及びエタノール （2 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1. 5時間通じた後、 密栓をして室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残 渣をエタノール （4 Om 1 ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 2 gを水l Om lに溶解） 及び 2 8%アンモニア水 （0. 5m l ) を力 [Iえ、 室温で 0. 5時間撹 拌した後、 1 2時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP L C
(YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5%ァセトニトリル Z水） で精製し、 これを 減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. l g (収率 4 %) を無色無定形固体 として得た。
' NMR (500MHz, DMSO- d6) dppm： 1.23 (3H， t， J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.19 (2H, q， J=7.0), 4.40 (2H, s)， 4.45 (2H， d, J=6.0)， 4.78 (IH, m), 6.38 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.66 (1H， d， J=16.0), 7.04 (IH, d， J=9.0), 7.31 (IH, d, J=9.0), 7.38 (1H， dd， J=9.0, 3.0), 7.56 (IH, d, J=3.0), 7.62 (IH, dd， J=9.0, 2.0), 7.94 (1H， d, J=2.0).
(b) N— [4 - ( 1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3— クロロフヱ二ル]— N— [3— (5—アミジノ一 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3 - (5—アミジノ _ 2—ヒ ドロキシフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] —N— [3—クロ口一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイ ル酢酸ェチル （0. 0 5 g) をエタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ェチル ァセトイミデ一ト塩酸塩 （0. 04 g) 及びトリェチルアミン （0. 0 8m l ) を加 え、 室温で 5時間撹拌した後、 1 3時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣 を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0 %ァセトニトリル 水） で 精製し、 得られた無定形固体をエタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素酢 酸ェチル溶液 （0， 0 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 04 g (収率 5 9%) を無色無定形固体として得た。
XH NMR 1500MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.23 ί3Η, t, J=7.0), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m)， 2.30 (3H, s), 3.50-3.80 (4H， m), 4.19 (2H， q， J=7.0), 4.41 (2H, s)， 4.45 (2H, d， J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.39 (1H， dt, J=16.0, 6.0)， 6.65 (1H, d， J=16.0)， 7.08 (1H, d, J=9.0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd， J=9.0, 2.0), 7.56 (1H, d， J=2.0), 7.63 (1H， dd, J=9.0, 2.0), 7.95 (1H， d, J=2.0);
IR (KBr, cm1)： 1738， 1671. 実施例 4 2
N— [4 - ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—カルバモ ィル一 3—クロ口フエニル] 一 N— [3— (3—アミジノフエニル） _ 2— (E) - プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1'4 8 4)
(a) N— [3— (3—アミジノフヱニル） — 2— (E) —プロぺニル 1 — N— 「5—力ルバモイル一 3—クロロー 4— (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [4— ( 1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—力 ルバモイル一 3—クロ口フエニル] — N— [3 - (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 5 0 g) をジクロロメタン （2 0 m 1 ) 及びエタノール （2 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1. 5 時間通じた後、 密栓をして室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣 をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 2 6 gを水 5 m 1に溶解） 及び 2 8%アンモニア水 （0. 6 0m l ) を加え、 室温で 4時間撹拌し た後、 1 2時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (YMC- PackODSYMC、 溶出溶媒： 2 0 %ァセトニトリルノ水） で精製し、 得られた無定 形固体を 1 M塩酸に溶解させ、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 5 5 g (収率 3 7%) を無色無定形固体として得た。
¾匪 R (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.23 (3H, t， J=7.0), 1.90-2.00 (2H， m), 2.00-2.10 (2H， m)， 2.95-3.05 (2H, m)， 3.20-3.30 (2H, m)， 4.19 (2H， q, J=7.0), 4.35 (1H, m)， 4.48 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H， d， J=16.0), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.88 (IH, m);
IR (KBr, cm ： 1737, 1672.
(b) N— [4— (1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— 力ルバモイル一 3—クロ口フエニル] _N_ 「3— (3—アミジノフエニル） 一2— (E) 一プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3— (3—アミジノフエニル） 一2 _ (E) —プロべニル] _N— [5—力 ルバモイル一 3—クロ口一 4— (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファ モイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 5 1 g) をエタノール （25m l ) に溶解させ、 氷 冷下、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 （0. 30 g) 及びトリェチルァミン （0. 7 Om l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 1 2時間放置した。 反応液を減圧下濃縮 した後、 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20 %ァセトニト リル Z水） で精製し、 得られた無定形固体をエタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （0. 50m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固する ことにより、 表記化合物 0. 36 g (収率 66%) を無色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.90 (2H, m)， 1.90-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.75-3.90 (2H， m), 4.20 (2H， q, J=7.0), 4.42 (IH, m)， 4.48 (2H, s), 4.52 (2H， d， J=6.0), 6.44 (1H， dt， J=16.0, 6.0), 6.62 (IH, d, J=16.0), 7.50-7.60 (2H， m)， 7.65-7.80 (3H, m), 7.89 (1H， m);
IR (KBr, cm1)： 1738, 1671, 1622. 実施例 43
N— [4 - (1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—カルバモ ィル一 3—クロ口フエニル] — N_ 「3 _ (3—アミジノフヱニル） 一2— (E) - プロぺニル 1 スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 20 1 3)
N- [4一 （ 1—ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—カルバモ ィルー 3—クロ口フエニル] — N— [3— (3—アミジノフエニル） 一2— (E) ― プロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 20 g) を 3M塩酸 （20 m 1 ) に溶解させ、 7 0 で 1. 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減 圧下濃縮し、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5%ァセト 二トリル/水） で精製し、 得られた無定形固体を 1 M塩酸 （ 0. 8 0m l ) に溶解さ せ、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 1 6 g (収率 8 3%) を 無色無定形固体として得た。
lH NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.75-1.90 (2H, m)， 1.90-2.05 (2H, m)， 2.28 (3H, s)， 3.40-3.55 (2H, m)， 3.75-3.90 (2H, m), 4.35 (2H, s)， 4.42 (IH, m), 4.51 (2H， d, J=6.0), 6.44 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (IH, d, J=16.0), 7.50-7.60 (2H, m)， 7.65-7.80 (3H, m), 7.87 (IH, m);
IR (KBr, cm1)： 1730, 1671, 1628. 実施例 4 4
N- [4 - ( 1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—カルバモ ィル一 5—メチルフエ二ル"！ 一 N— 「3 _ (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) - プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 9 8)
(a) N— [3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 — N— 「3—力ルバモイル一 5—メチル一 4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [4 - ( 1一 t—ブトキシカルポ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—力 ルバモイル一 5—メチルフエニル] 一 N— [3— (3—シァノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル （3. 2 0 g) をジクロロメタン （3 0m 1 ) 及びエタノール （3 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1. 5 時間通じた後、 密栓をして室温で 2. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （3 Om 1 ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 5 9 gを 水 8 m 1に溶解） 及び 2 8%アンモニア水 （1. 3 4 m l ) を加え、 室温で 0. 5時 間撹拌した後、 1 5時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC, 溶出溶媒： 2 0%ァセトニトリル/水） で精製し、 得られ た無定形固体をエタノール（1 Om l )に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液（3. 00m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 2. 85 g (収率 90%) を無色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H， t， J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m)， 1.95-2.05 (2H, m)， 2.26 (3H， s)， 2.90-3.00 (2H， m), 3.20-3.30 (2H， m), 4.15- 4.20 (1H， m), 4.20 (2H, q， J=7.0), 4.39 (2H, s), 4.47 (2H， d, J=6.0), 6.43 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (IH, d， J=16.0), 7.54 (2H, m), 7.57 (IH, m)， 7.68 (IH, m)， 7,73 (1H， m), 7.87 (1H， m);
IR (KBr, cm1)： 1737, 1672.
(b) N— 「4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3— 力ルバモイル一 5—メチルフエニル] — N— [3— (3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3— (3—アミジノフヱニル） 一2 _ (E) —プロべニル] —N— [3—力 ルバモイルー 5—メチル一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファ モイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （2. 68 g) をエタノール （40m i ) に溶解させ、 氷 冷下、 ェチルァセトイミデート塩酸塩 （ 1. 58 g) 及びトリェチルァミ ン （3. 5 5m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 1 3時間放置した。 反応液を減圧下濃縮 した後、 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20 %ァセトニト リル/水） で精製し、 得られた無定形固体をエタノール （1 Om l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 44m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固する ことにより、 表記化合物 0. 38 g (収率 1 3%) を無色無定形固体として得た。
:H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m)， 3.75-3.95 (2H， m), 4.20 (2H， q， J=7.0), 4.25 (IH, m), 4.40 (2H， s), 4.48 (2H， d， J=6.0)， 6.43 (IH, dt, J=16.0, 6.0)， 6.60 (IH, d， J=16.0)， 7.43 (2H， m)， 7.55 (1H， m), 7.69 (1H， m), 7.73 (IH, m), 7.88 (IH, m);
IR (KBr, cm ： 1738, 1672, 1625. 実施例 45
N- 「4— (1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3一力ルバモ ィルー 5—メチルフエニル" I — N— 「3— （3—アミジノフエニル） 一 2— (E) - プロぺニル] スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 202 7)
N— [4— (1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—カルバモ ィルー 5—メチルフエニル] — N— [3— （3—アミジノフヱニル） 一 2 _ (E) - プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 24 g) を 3M塩酸 （20m 1 ) に溶解させ、 70でで 2. 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減 圧下濃縮し、 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5 %ァセト 二トリル/水） で精製し、 得られた無定形固体を 1M塩酸 （1. 00m l ) に溶解さ せ、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 1 8 g (収率 78%) を 無色無定形固体として得た。
JH NMR (500MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.70-1.85 (2H, m)， 1.90-2.00 (2H, m)， 2.27 (3H， s), 2.29 (3H， s), 3.30-3.45 (2H, m)， 3.75-3.90 (2H, m), 4.25 (IH, m), 4.27 (2H, s), 4.48 (2H, d， J=6.0), 6.43 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (IH, d, J=16.0), 7.43 (2H, m), 7.55 (IH, m), 7.67 (1H， m)， 7.72 (1H， m)， 7.86 (IH, m);
IR (KBr, cm"1)： 1731, 1672. 実施例 46
N- Γ 4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3 , 5—ジフ ルオロフェニル] — N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 474)
(a) N— [3 - (3—アミジノフエニル） —2— (E) —プロぺニル 1 —N— Γ3, 5—ジフルオロー 4— (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファモ ィル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ:） 一 3， 5 —ジフルオロフェニル] — N— [3— (3—シァノフエニル） 一 2— (E) ,—プロべ ニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1 8 2 3 m g) をジクロロメタン （3 0m l ) 及 びエタノ―ル （ 1 5m 〖） の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた 後、 密栓をして室温で 5. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタ ノール （2 0m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （3 1 5mgを水 1 0m l に溶解） 及び 2 8%アンモニア水 （0. 5 9m l ) を加えた後、 室温で 1 5時間放置 した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加え、 減圧下濃縮した後、 残渣を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 2 0 %ァセトニトリル 水） で精製した。得られた無定形固体をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 1 M塩酸（2 m 1 ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 1 2 1 4 m g (収率 6 8%) を無色無定形固体として得た。
lH NMR (400MHz, DMSO-d6) § ppm： 1.21 (3H， t， J=7.0)， 1.85- 1.91 (2H, m)， 2.04-2.10 (2H, m)， 2.99-3.05 (2H, m)， 3.18-3.24 (2H， m)， 4.18 (2H， q， J=7.0), 4.37 (1H， m), 4.50 (2H, s)， 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.42 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H， d, J=16.0), 7.39 (2H, m)， 7.55 (IH, t, J=8.0), 7.68 (IH, d, J=8.0), 7.74 (1H， d, J=8.0), 7.88 (IH, s);
IR (KBr, cm1)： 1738, 1676.
(b) N- 「4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 3, 5—ジフルオロフェニル 1 —N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プ ロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] — N— [3， 5 ージフルオロー 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸 ェチル 2塩酸塩 ( 1 0 2 Omg) をエタノール （3 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセ トイミデ一ト塩酸塩 （6 2 Omg) 及びトリエチルァミン （ 1. 1 7m l ) を加えた 後、 室温で 1 5時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1. Om l ) を加え、減圧下濃縮した後、残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC,溶出溶媒： 2 2 %ァセトニトリルノ水） で精製した。 得られた無定形固体をエタノール （ 1 5m 1 ) に溶解させ、 1 M塩酸 （1. 0m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 これ を水 （約 2 0m 1 ) に溶解させ、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物を 8 5 1 m g (収率 7 8%) を無色無定形固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.76-1.83 (2H， m), 1.98-2.03 (2H， m), 2.30 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.78 (2H, m)， 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.46 (IH, m)， 4.51 (2H, s), 4.52 (2H， d, J=6.0), 6.43 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H， d, J=16.0)， 7.39 (2H, m)， 7.55 (IH, t, J=8.0), 7.70 (IH, d, J=8.0), 7.73 (1H， d, J=8.0), 7.91 (1H， s);
IR (KBr, cm1)： 1739, 1673， 1624. 実施例 4 7
N— 「4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一4 _ィルォキシ） 一 3, 5—ジフ ルオロフェニル 1 —N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 2 0 0 3)
N- [4一 （ 1—ァセトイ ミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） _ 3， 5—ジフ ルオロフェニル] —N— [3 - (3—アミジノフヱニル） 一 2 _ (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （4 1 5mg) を 2M塩酸 （2 0m l ) に溶解さ せ、 6 0°Cで 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣 を分取 H P LC (YMC- Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリル 水） で 精製した。得られた無定形固体を 1 5%ァセトニトリル Z水 （2 0m l ) に溶解させ、 1 M塩酸（1. Om l ) を加え、減圧下濃縮乾固させた。得られた無定形固体を水（約 2 0m l ) に溶解させ、 凍結乾燥に付すことにより表記化合物 3 1 9 mg (収率 8 0%) を無色無定形固体として得た。
' NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.70-1.90 (2H， m), 1.95-2.10 (2H， m), 2.29 (3H， s)， 3.40-3.60 (2H， m), 3.78 (2H, m)， 4.37 (2H, s)， 4.46 (IH, m)， 4.52 (2H, d, J=6.0), 6.43 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H， d, J=16.0), 7.38 (2H, m), 7.55 (IH, t, J=8.0), 7.69 (1H， d, J=8.0), 7.74 (IH, d, J=8.0), 7.89 (1H， s);
IR (KBr, cm1)： 3123, 1733, 1674, 1626. 実施例 4 8
N— [4— ( 1ーァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 3. 5—ジク ロロフエニル] _N_ 「3 _ (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 4 7 8)
(a) N— 「3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] — N— 「3, 5—ジクロロー 4 _ (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル 1 スルファモイ ル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [4— （ 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3， 5 —ジクロ口フエニル] 一 N— [3— （3—シァノフヱニル） ー 2— (E) —プロべ二 ル] スルファモイル酢酸ェチル （2 0 5 7 mg) をジクロロメタン （3 0m l ) 及び エタノール （ 1 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をエタノール（ 4 0m 1 ) に溶解させ、 i 化アンモニゥム水溶液 （3 3 7 mgを水 2 0 m 1に溶解） 及 び 2 8%アンモニア水 （0. 6 3 m l ) をカロえ、 室温で 1 5時間放置した。 反応液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 （2. Om l ) をカロえ、 減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 3 %ァセトニトリル 水） にて精製 した。 得られた無定形固体をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 1 M塩酸 （1. 0 m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することによ り、 表記化合物 1 0 0 2 mg (収率 4 9%) を無色無定形固体として得た。
¾ NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.21 (3H, t, J=7.0), 1.95-2.15 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, m)， 3.20-3.35 (2H， m)， 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1H, m)， 4.53 (4H, m)， 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d， J-16.0), 7.55 (1H, t, J=7.5), 7.67 (2H， s), 7.68 (1H， d， J=7.5), 7.74 (1H， d， J=7.5), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm"1)： 1738, 1676.
(b) N— 14— ( 1 _ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ) _— 3.— 5—ジクロ口フエニル] 一 N— 「3 _ (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロ ぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3— （3—アミジノフヱニル） _ 2— (E) —プロべニル] —N— [3， 5 ージクロ口一 4— (ピペリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェ チル 2塩酸塩 （8 0 Omg) をエタノール （3 0 m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイ ミデ—ト塩酸塩 （4 6 2 mg) 及びトリエチルアミン （0. 8 7m l ) を加え、 室温 で 1 5時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加え、 減圧 下濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 5%ァセ トニトリル / /水） で精製した。 得られた無定形固体をエタノール （2 0m l ) に溶解 させ、 1 M塩酸 （1. 0m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 これを水 （約 2 0m 1 )に溶解させ、凍結乾燥に付すことにより、表記化合物 7 2 2 mg (収率 8 5%) を無色無定形固体として得た。
'Η NMR (500MHz, DMSO-d6) <5ppm： 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H， m), 2.29 (3H， s)， 3.40-3.55 (2H, m)， 3.80-4.00 (2H, m)， 4.18 (2H， q, J=7.0), 4.53 (5H， m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.63 (1H, d， J=16.0), 7.56 (1H， t， J=8.0), 7.67 (2H, s), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d， J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm 1)： 1739, 1674, 1624. 実施例 4 9
N— [4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3 , 5—ジク ロロフエニル] —N— [3— （3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 2 0 0 7)
N— [4— ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3, 5—ジク ロロフエニル] [3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （3 0 Omg) を 2M塩酸 （2 0m l ) に溶解さ せ、 6 0でで 6時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣 を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 8 %ァセトニトリル Z水） で 精製した。 得られた無定形固体を 1 8 %ァセトニトリル Z水 （2 0m l ) に溶解させ、 1 M塩酸 （1. Om l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 これを水 （約 2 Om l ) に溶解させ、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 2 3 3 m g (収率 8 1 %) を無 色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.80-2.00 (2H， m)， 2.00-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s)， 3.40-3.55 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m)， 4.39 (2H, s), 4.53 (2H, d, J=6.0), 4.53 (IH, m)， 6.44 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H， d, J=16.0)， 7.56 (1H， t, J=8.0), 7.67 (2H, s), 7.70 (IH, d， J=8.0), 7.74 (IH, d, J=8.0), 7.90 (IH, s);
IR (KBr, cm1)： 3127， 1733, 1673, 1625. 実施例 5 0
N— 「4— ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3, 5—ジメ チルフエニル] -N- 「3 _ (3—アミジノフエニル） _ 2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸メチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 2 4 2 9)
(a) N— [3 - (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 一 N— 「3, 5—ジメチル一 4一 （ピペリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] スルファモイ ル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [ 4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3， 5 —ジメチルフエニル] 一 N— [3— (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロべ二 ル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 7 5 g) をジクロロメタン （3 0m l ) 及びェ タノール （ 1 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 6時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をェタノール（ 3 Om l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 3 1 gを水 1 5m 1 に溶解） 及 び 2 8%アンモニア水 （0. 5 7m l ) を加え、 室温で 1 4時間放置した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0 %ァセトニトリル/水） にて精製した c 得られた無定形固体をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 1 M塩酸 （1 m l ) を加 えた後、 これを減圧下濃縮乾固することによ り、表記化合物 1. 2 1 g (収率 7 0%) を無色無定形固体として得た。
NMR (400MHz, DMSO- d6) ^ppm： 1.23 (3H， t， J=7.0), 1.80-1.95 (2H， m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.22 (6H, s)， 2.94 (2H, m)， 3.26 (2H, m)， 4.12 (IH, m)， 4.19 (2H, q， J-7.0), 4.35 (2H, s)， 4.44 (2H， d， J=6.0), 6.43 (IH, dt， J=16.0， 6.0), 6.59 (IH, d, J=16.0), 7.17 (2H, s)， 7.55 (IH, t, J=8.0), 7.68 (1H， d， J=8.0), 7.73 (IH, d, J=8.0), 7.88 (IH, s);
IR (KBr, cm1)： 1738, 1676.
(b) N— 「4— ( 1—ァセトイミ ドィルビペリジン _ 4—ィルォキシ） 一 3 , 5—ジメチルフヱ二ル"！ 一N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロ ぺニル 1 スルファモイル酢酸メチル 2塩酸塩
N- [3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] — N— [3， 5 —ジメチル一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェ チル 2塩酸塩 （1. 0 0 g) をメタノール （3 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイ ミデート塩酸塩 （0. 6 2 g) 及びトリェチルァミ ン （ 1. 1 6m l ) を加え、 室温 で 1 4時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （2 m 1 ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0%ァセ トニトリル/水） で精製した。 得られた無定形固体をメタノール （2 0m l ) に溶解 させ、 1 M塩酸 （1. 0m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 これを水 （約 2 Om l )に溶解させ、凍結乾燥に付すことにより、表記化合物 0. 8 1 g (収率 7 8%) を無色無定形固体として得た。
' NMR (400MHz, DMSO-d6) δρρτη： 1.75 (2H， m)， 1.98 (2H, m), 2.23 (6H， s), 2.29 (3H, s)， 3.25-3.35 (2H, m)， 3.73 (3H, s), 3.85 (IH, m), 4.02 (IH, m), 4.18 (IH, m), 4.38 (2H, s)， 4.44 (2H, d, J=6.0), 6.42 (IH, dt， J=16.0, 6.0), 6.59 (IH, d, J=16.0), 7.16 (2H, s)， 7.55 (1H， t, J=8.0), 7.68 (1H， d, J=8.0)， 7.73 (1H， d， J=8.0), 7.88 (IH, s);
IR (KBr, cm1)： 1743, 1673, 1626. 実施例 5 1
N- [4一 （1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一3, 5—ジメ チルフエニル] — N— 「3 _ (3—アミジノフヱニル） 一 2 _ (E) —プロぺニル 1 スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 2 0 1 1)
N- [4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一3, 5—ジメ チルフヱニル] — N— [3— (3—アミジノフヱニル） -2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸メチル 2塩酸塩 （62 Omg) を 2 M塩酸 （20m l ) に溶解さ せ、 6 Ot:で 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣 を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 8 %ァセトニトリル /水） で 精製した。 得られた無定形固体を 1 8%ァセトニトリル 水 （20m l ) に溶解させ、 1M塩酸 （1. 0m l ) を加え、 減圧下濃縮乾固させた。 これを水 （約 20m 1 ) に 溶解させ、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 22 Omg (収率 57%) を無色 無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.75 (2H， m)， 1.98 (2H, m)， 2.23 (6H, s)， 2.29 (3H， s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.85 (1H， m), 4.02 (1H， m)， 4.17 (1H， m), 4.22 (2H, s)， 4.44 (2H, d， J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H， d, J=16.0), 7.17 (2H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H， d， J=8.0), 7.72 (1H， d, J=8.0), 7.88 (1H， s);
IR (KBr, cm1)： 3131， 1733， 1673, 1626. 実施例 52
4 _ ΓΝ— 「4— ( 1一ァセトイ ミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 -Ν- [3— （3—アミジノフエニル） 一2— (Ε) —プロべニル] ァミノ 1 酪酸ェ チル 3塩酸塩 (例示化合物番号： 849)
(a) 4 - [N— Γ3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 - [N- 「4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 ァミノ 1 酪酸ェチル 3塩 酸塩
4— [N- [4— ( 1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フ ヱニル] _N_ [3— （3—シァノフヱニル） _2— (E) 一プロぺニル] ァミノ] 酪酸ェチル （2. 1 9 g) をジクロロメタン （30m l ) 及びエタノール （1 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間通じた後、 密栓をして室温で 5. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をエタノール （20m l ) に溶解 させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 43 gを水 1 0m 1に溶解） 及び 28%アンモ ニァ水 （ 1. 04m l ) を加えた後、 室温で 1 4時間放置した。 これに 4 M塩化水素 ジォキサン溶液 （1 m l ) を加え、 減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (YMC- Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 25 %ァセトニトリル 水） で精製した。 得られた無 定形固体をエタノール （20m l ) に溶解させ、 1M塩酸 （1. Om l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 これを水 （約 1 Om l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すこ とにより、 表記化合物 1. 52 g (収率 66%) を淡黄色無定形固体として得た。
NMR (400MHz, DMSO-d6) ippm： 1.19 (3H， t， J=7.0), 1.70-1.95 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m)， 2.39 (2H， m)， 3.00-3.15 (2H, m)， 3.15-3.30 (2H， m)， 3.30- 3.40 (2H， m), 4.07 (2H， q, J=7.0)， 4.00-4.20 (2H， m)， 4.43 (1H, m), 6.52 (1H， dt, J=16.0, 5.5), 6.55-7.00 (5H， m), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.80 (2H, m), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm ： 1728, 1674.
(b) 4一 [N— [4— （1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） フヱニル] 一 N— [3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 アミ ノ 1 酪酸ェチル 3塩酸塩
4 - [N— [3— (3—アミジノフエニル） —2— (E) 一プロべニル] 一 [N— [4一 （ピペリジン一 4—ィルォキシ） フヱニル] ァミノ] 酪酸ェチル 3塩酸塩 （1 3 78mg) をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ一ト塩酸塩 (89 Omg) 及びトリェチルァミン （2. 0 1 m l ) を加えた後、 室温で 4時間撹 拌した。 反応液に 4M塩化水素ジォキサン溶液 （1 m l ) を加え、 減圧下濃縮した後、 残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 2 5 %ァセトニトリル/水） で精製した。得られた無定形固体をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 1 M塩酸（1. 0m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 これを水 （約 2 0m l ) に溶解させた 後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 1 0 7 2 m g (収率 7 3 %) を淡黄色無 定形固体として得た。
!H NMR (400MHz, DMSO-d6) Sppm: 1.16 (3H， t, J=7.0)， 1.60-1.90 (4H， m)， 1.90-2.10 (2H, m)， 2.29 (3H, s)， 2.30-2.40 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45- 3.60 (2H， m)， 3.70-3.85 (2H, m), 4.04 (2H, q， J=7.0), 4.00-4.10 (2H， m), 4.40- 4.55 (IH, m), 6.49 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.55-6.95 (5H， m), 7.57 (1H， t, J=7.5), 7.65-7.75 (2H, m), 7.85 (IH, s);
IR (KBr, cm1)： 1727, 1673, 1624. 実施例 53
4 - [N- 「4— ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル" I -N- 「3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 ァミノ 1 酪酸 3 塩酸塩 (例示化合物番号： 6 6 3)
4 - [N— [4— ( 1 _ァセトイミ ドイルピペリジン _ 4—ィルォキシ） フヱニル] -N- [3— (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) —プロべニル] ァミノ] 酪酸ェ チル 3塩酸塩 （ 5 7 2 m g) を 2 M塩酸 （2 0m l ) に溶解させ、 室温で 2時間攪拌 した後、 5 0でで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 1 8 %ァセトニトリル/水） で精製した。 得られた無定形固体を 1 8 %ァセトニトリル/水 （2 0m l ) 及び 1 M 塩酸 （1. Om l ) に溶解させ、 減圧下濃縮乾固させた。 これを水 （約 2 Om l ) に 溶解させ、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 3 3 3 mg (収率 6 1 %) を淡褐 色無定形固体として得た。
XU NMR (400MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.40-1.95 (4H, m), 1.95-2.10 (2H， m)， 2.30 (3H， s), 2.25-2.35 (2H， m), 3.45-4.40 (8H, m), 4.65-4.80 (IH, m), 6.50 (1H， dt, J=15.5, 6.5)， 6.55-7.30 (5H， m)， 7.58 (IH, t, J=7.5), 7.65-7.75 (2H, m), 7.85 (IH, s);
IR (KBr, cm'1) : 3119， 1726, 1673, 1625. 実施例 54
N- 「4 _ (1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） _ 3—トリフル ォロメチルフエニル] _N_ [3 - (3—アミジノフヱニル） _2— (E) —プロぺ ニル] スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 969)
N— [4 - (1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） _ 3—トリフル ォロメチルフエニル] — N— [3— (3—アミジノフヱニル） —2— (E) —プロぺ ニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （32 1 mg) を 3M塩酸 （1 5m l ) に 溶解させ、 80でで 3時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下溶媒を 留去し、 残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 0 %ァセトニト リル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体をメタノール （1 0m l ) に溶解さ せ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた c これを水 （約 1 5m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 2 3 1 mg (収率 75%) を無色無定形固体として得た。
JH NMR (500MHz, DMSO-d6) S ppm： 1.79 (2H， m), 2.05 (2H, m)， 2.31 (3H, s)， 3.40-3.75 (4H， m), 4.32 (2H， s), 4.50 (2H, d， J=6.5), 4.96 (1H， m), 6.47 (IH, dt, J=17.0, 6.5), 6.57 (IH, d， J=17.0)， 7.43 (IH, d, J=10.0), 7.54 (IH, d， J=7.5)， 7.71 (4H， m)， 7.92 (1H， s);
IR (KBr, cm"1)： 3102， 1734, 1675, 1617. 実施例 55
N— [4 - (1—ァセトイ ミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一3—メチルフ ヱニル 1 — N_ 「3_ (3—アミジノフヱニル） _2— (E) —プロべニル] スルフ ァモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 949)
N- [4一 （1—ァセトイミ ドイルピぺリジン _ 4 _ィルォキシ） 一3—メチルフ ヱニル] 一 N— [3 - (3—アミジノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （48 Omg) を 3 M塩酸 （1 5m l ) に溶解させ、 8 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣 を分取 H P LC (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 20 %ァセトニトリルノ水） で 精製した。 得られた無定形固体をメタノール （1 5m l ) に溶解させ、 4M塩化水素 ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させることにより、 表記 化合物 3 1 5mg (収率 69%) を無色無定形固体として得た。
XH NMR (500MHz, DMSO- d6) Sppm： 1.78 (2H, m)， 2.02 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s)， 3.62 (4H, m), 3.71 (2H, s)， 4.12 (IH, m), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.70 (IH, m), 6.45 (IH, dt, J=16.0, 6.0)， 6.50 (1H， d， J=16.0), 7.02 (1H， d， J=8.5)， 7.36 (IH, s), 7.37 (1H， d, J=8.5), 7.52 (IH, d, J=8.0)， 7.67 (IH, d, J=7.5), 7.69 (1H， d, J=8.0), 7.86 (IH, s);
IR (KBr, cm1)： 3067, 1678, 1608, 1497. 実施例 56
N- [4 - ( 1 _ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — N — [3— (3—アミジノフヱニル） 一2—フルオロー 2— (Z) 一プロぺニル 1 スル ファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 509)
(a) N- 「3_ (3—アミジノフヱニル） 一2—フルオロー 2 _ (Z) —プロ ぺニル] — N— [4— (ピペリジン _ 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢 酸ェチル 2塩酸塩
N— [4 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] -N- [3— (3—シァノフエニル） 一2—フルオロー 2— (Z) —プロぺニル] ス ルファモイル酢酸ェチル （1. 4 1 g) をジクロロメタン （2 5m l ) 及びェタノ一 ル （25m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化 素を 1時間通じた後、 密栓を して室温で 1 0時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をエタノール （30m l ) に溶解させた後、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 25 gを水 1 0m 1に溶解） 及び 2 8<%アンモニア水 （0. 4 7m l ) を加え、 室温で 8時間放置した。 4M塩化水素ジ ォキサン溶液 （2. 0m l ) を加え、 溶媒を留去した後、 残渣を分取 HP LC
(YMC-Pack ODS YMC, 溶出溶媒： 2 0 %ァセトニトリル Z水） で精製した。得ら れた無定形固体をメタノール （1 5m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 (0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 1.
0 0 g (収率 7 5%) を無色無定形固体として得た。
'Η NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.81 (2H, m), 2.08
(2H, m)， 3.06 (2H, m)， 3.22 (2H， m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.36 (2H, s)， 4.56 (2H， d, J=16.5), 4.65 (1H， m), 5.94 (IH, d, J=39.0), 7.05 (2H, d， J=9.5), 7.40 (2H, d，
J=9.5), 7.56 (IH, d, J=8.0), 7.74 (2H, m)， 7.81 (IH, s);
IR (KBr, cm1)： 3061, 2985, 1737, 1676, 1507.
(b) N- 「4— ( 1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエ二 ル 1 — N— [3— (3—アミジノフエニル） 一 2—フルオロー 2— (Z) —プロべ二 ル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [3— (3—アミジノフエニル） 一 2—フルォロ _ 2— (Z) 一プロぺニル] -N- [4— (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フヱニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （8 0 0mg) をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 ェチルァセトイミデ ―ト塩酸塩 （5 1 5mg) 及びトリヱチルァミン （0. 9 7m l ) を加え、 室温で 4 時間撹拌した。 反応液に 4 M塩化水素ジォキサン溶液 （2 m l ) を加えた後、 減圧下 濃縮し、 残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 2 5 %ァセトニト リル 水） で精製した。 得られた無定形固体をメタノール （ 1 5m l ) に溶解させ、 4 M塩ィ匕水素ジォキサン溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固させ ることにより、 表記化合物 4 5 8 mg (収率 5 4 %) を淡黄色無定形固体として得た。
XH NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 ppm： 1.24 (3H， t， J=7.0), 1.74 (2H, m)， 2.05 (2H, m), 2.28 (3H， s)， 3.52 (2H, m), 3.72 (1H， m), 3.78 (1H， m)， 4.20 (2H， q， J=7.0), 4.36 (2H， s), 4.59 (2H， d， J=15.5), 4.71 (IH, m)， 5.96 (IH, d, J=39.0), 7.05 (2H, d， J=9.5), 7.41 (2H, d, J=9.5), 7.59 (1H， t， J=7.5), 7.67 (1H， d, J=7.5)， 7.76 (1H， d， J=7.5), 7.80 (IH, s); IR (KBr, cm1)： 3103, 1738, 1673, 1627， 1606. 実施例 5 7
N— 「4一 （1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — N ― 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2—フルオロー 2— (Z) —プロぺニル 1 スル ファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 2 0 3 8)
N— [4— ( 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン _ 4 _ィルォキシ） フエニル] —N 一 [3— （3—アミジノフエニル） 一 2—フルオロー 2— (Z) —プロべニル] スル ファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （2 6 5mg) を 3M塩酸 （1 5m l ) に溶解させ、 8 0でで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下溶媒を留去し、 残 渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 5 %ァセトニトリル Z水） で精製した。 得られた無定形固体をメタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水 素ジォキサン溶液 （0. 2 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮乾固させた。 これを水 （約 1 5m l ) に溶解させた後、 凍結乾燥に付すことにより、 表記化合物 2 1 8mg (収 率 8 6 %) を無色無定形固体として得た。
¾画 R (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.74 (2H， m)， 2.05 (2H, m)， 2.29 (3H, s)， 3.52 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.82 (1H， m)， 4.20 (2H， s)， 4.59 (2H， d， J=15.5), 4.71 (1H, m), 5.95 (1H, d, J=38.0), 7.06 (2H, d， J=9.0), 7.42 (2H, d, J=9.0), 7.59 (1H, t， J=8.0), 7.68 (1H， d, J=8.0), 7.76 (1H, d， J=8.0), 7.81 (1H， s);
IR (KBr, cm1)： 1734, 1673, 1627. 実施例 5 8
N— [4 - ( 1ーァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3, 5—ジカ ルバモイルフエ二ル] — N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロぺ ニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1 5 0 6)
(a) N- [3— (3—アミジノフヱニル） —2— (E) —プロべニル] _N_ し 3,— 5—ジカルバモイル一 4— (ピペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル 1 スルフ ァモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一3， 5 —ジカルバモイルフヱニル] — N [3— (3—シァノフエニル） 一2— (E) —プ ロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル （0. 8 4 g) をジクロロメタン （2 5m l ) 及びエタノール （2 5m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1. 5時間 通じた後、 密栓をして室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をェ 夕ノール （2 5m l ) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 1 5 gを水 5 m l に溶解） 及び 2 8%アンモニア水 （0. 3 5m l ) をカ卩え、 室温で 2. 5時間撹拌し た後、 1 2時間放置した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODSYMC、 溶出溶媒： 1 7. 5%ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた 無定形固体をエタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （0. 2 0m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 1 7 g (収率 2 0%) を無色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, DMSO-d6) dppm： 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.85-2.00 (4H， m), 2.95-3.05 (2H， m), 3.20-3.30 (2H， m), 4.20 (2H， q， J=7.0), 4.25-4.35 (1H, m), 4.45 (2H， s)， 4.50 (2H, d, J=6.0), 6.45 (1H, dt， J=16.0, 6.0), 6.61 (1H， d，
J=16.0), 7.55 (1H， t, J=8.0), 7.61 (2H， s)， 7.67 (1H， d， J=8.0), 7.72 (1H， d， J=8.0), 7.88 (1H, s);
MASS (FAB, m/z)： 587【M+Hj.
(b) N— [4 - ( 1—ァセドィミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3 , 5—ジカルバモイルフエ二ル" I — N— 「3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N- [3— （3—アミジノフエニル） — 2— (E) —プロべニル] — N— [3， 5 ージカルバモイル一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル 酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 1 7 g) をエタノール （2 0m l ) に溶解させ、 ェチルァ セトイミデ一ト塩酸塩 （1. 6 7 g) 及びトリエチルアミン （ 1. 6 8m l ) を加え、 室温で 5. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP L C (YMC-Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 7. 5 %ァセトニトリル/水） にて精製した 後、 得られた無定形固体をエタノール （5m l ) に溶解させ、 4 M塩化水素ジォキサ ン溶液 （0. 1 0m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化 合物 0. 0 8 g (収率 4 3 %) を無色無定形固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.75-2.00 (4H, m)， 2.28 (3H， s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.20 (2H, q， J=7.0), 4.30- 4.40 (1H， m), 4.45 (2H， s)， 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (IH, d, J=16.0), 7.55 (1H， t, J=8.0), 7.64 (2H， s)， 7.68 (1H， d， J=8.0), 7.72 (IH, d， J=8.0)， 7.88 (IH, s);
MASS (FAB, m/z)： 628 [M+H]. 実施例 5 9
N- 「4 _ ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3, 5—ジカ ルバモイルフヱニル 1 — N— 「3 _ (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺ ニル 1 スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 2 0 3 5)
N— [4 - ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） _ 3， 5—ジカ ルバモイルフエニル] — N— [3 - (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺ ニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (0. 0 7 g) を 3M塩酸 （1 0m l ) に 溶解させ、 7 0°Cで 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減圧下濃縮し、 残渣を分取 H P L C (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 1 0 %ァセトニトリル 水） にて精製した後、 得られた無定形固体を 1 M塩酸 （0. 3 0m l ) に溶解させ、 これ を減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 0. 0 5 g (収率 6 9%) を無色無定 形固体として得た。
'Η NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.75-2.00 (4H, m), 2.27 (3H, s), 3.45-3.55 (2H， m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.32 (2H, s)， 4.35-4.40 (IH, m), 4.51 (2H， d, J=6.0), 6.45 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (IH, d, J=16.0), 7.55 (IH, t, J=8.0), 7.63 (2H， s)， 7.67 (1H， d, J=8.0), 7.72 (IH, d， J=8.0), 7.87 (1H， s);
IR (KBr, cm1)： 1729， 1668. 実施例 60
N— 「4— ( 1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—カルバモ ィルー 2—メチルフエニル 1 一 N_ 「3— (3—アミジノフヱニル） —2— (E) 一 プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 (例示化合物番号： 1491)
(a) N- [3— （3—アミジノフエニル） —2— (E) —プロべニル] —N— _ 5 -力ルバモイル一 2一メチルー 4一 (ピペリジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [4— (1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一5—力 ルバモイルー 2—メチルフヱニル] — N— [3 - (3—シァノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル （2. 10 g) をジクロロメタン （25m
1 ) 及びエタノール （25m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化水素を 1時間 通じた後、 密栓をして室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をェ タノール （25m l) に溶解させ、 塩化アンモニゥム水溶液 （0. 59 gを水 5m l に溶解） 及び 28%アンモニア水 （1. 34m l ) を加え、 室温で 7時間撹拌した後、
12時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 HP LC (YMC-Pack ODSYMC、 溶出溶媒： 1 7. 5%ァセトニトリル Z水） にて精製し、 得られた無定 形固体をエタノール （20m l ) に溶解させ、 4M塩化水素ジォキサン溶液 （1. 4 0m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することにより、 表記化合物 1. 18 g
(収率 57%) を無色無定形固体として得た。
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.24 (3H， t， J=7.0), 1.85-1.95 (2H， m)， 2.10-2.20 (2H, m)， 2.33 (3H, s)， 3.05-3.15 (2H, m)， 3.20-3.30 (2H， m)， 4.21 (2H， q, J=7.0), 4.25-4.30 (1H， m), 4.36 (IH, d， J=14.0)， 4.45-4.50 (1H， m), 4.51 (1H， d, J=14.0), 4.80 (IH, m)， 6.40-6.55 (2H, m), 6.48 (IH, s), 7.55 (IH, t, J=8.0), 7.69 (1H， d， J=8.0), 7.72 (IH, d, J=8.0), 7,77 (1H， s)， 7.83 (IH, s);
IR (KBr, cm"1)： 1737， 1673, 1657. (b) N— 「4— (1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 5— 力ルバモイル一 2—メチルフエニル] 「3— (3—アミジノフエニル） —2— (E) —プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩
N— [3— （3—アミジノフヱニル） 一2— (E) —プロべニル] — N— [5—力 ルバモイル一 2—メチル一 4— (ピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファ モイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （ 1. 00 g) をエタノール （50m l ) に溶解させ、 ェ チルァセトイミデート塩酸塩 （0. 59 g) 及びトリェチルァミン （1. 33m l ) を力！]え、 室温で 1時間撹拌した後、 14時間放置した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を分取 H PLC (YMC-Pack ODS YMC、溶出溶媒： 20 %ァセトニトリル Z水） にて精製し、 得られた無定形固体をエタノール （1 0m l ) に溶解させ、 4M塩化水 素ジォキサン溶液 （1. 00m l ) を加えた後、 これを減圧下濃縮乾固することによ り、 表記化合物 0. 98 g (収率 92%) を無色無定形固体として得た。
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm： 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.90 (2H， m), 2.00-2.15 (2H, m)， 2.30 (3H, s), 2.34 (3H， s), 3.50-3.60 (2H, m)， 3.70-3.80 (1H， m)， 3.80-3.90 (1H， m), 4.21 (2H, q， J=7.0)， 4.25-4.30 (1H， m)， 4.36 (1H， d， J=14.0), 4.45-4.50 (1H， m)， 4.51 (IH, d, J=14.0), 4.87 (IH, m)， 6.40-6.55 (2H, m), 7.19 (1H， s), 7.56 (1H， t, J=8.0)， 7.70 (IH, d, J-8.0), 7.72 (1H， d， J=8.0), 7,82 (1H， s)， 7.84 (IH, s);
IR (KBr, cm1)： 1737, 1672, 1622. 実施例 6 1
N- 「4— ( 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—カルバモ ィル一 2—メチルフエニル 1 — N— 「3— （3—アミジノフヱニル） 一2— （E) - プロべニル] スルファモイル酢酸 2塩酸塩 (例示化合物番号： 2020)
N- [4 _ (1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—カルバモ ィル _2—メチルフエニル] — N— [3— （3—アミジノフヱニル） 一 2 _ (E) - プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル 2塩酸塩 （0. 80 g) を 3M塩酸 （40m 1 ) に溶解させ、 70でで 1. 5時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 減 圧下濃縮し、 残渣を分取 HP LC (YMC- Pack ODS YMC、 溶出溶媒： 1 2. 5%ァ セトニトリル 水） にて精製し、 得られた無定形固体を 1M塩酸 （3. 00m l ) に 溶解させ、これを減圧下濃縮乾固することにより、表記化合物 0. Ί 1 g (収率 92%) を無色無定形固体として得た。
JH画 R (500MHz, DMSO-d6) <Jppm： 1.75-1.90 (2H, m)， 2.00-2.15 (2H, m), 2.30 (3H， s)， 2.34 (3H， s)， 3.45-3.55 (1H， m)， 3.55-3.65 (IH, m)， 3.65-3.80 (1H， m), 3.80-3.95 (IH, m), 4.20-4.30 (IH, m)， 4.22 (IH, d, J=15.0), 4.41 (IH, d, J=15.0), 4.45-4.55 (1H， m), 4.86 (1H， m), 6.40-6.55 (2H, m), 7.18 (1H， s)， 7.55 (IH, t, J=7.0), 7.70 (IH, d， J=7.0), 7.72 (IH, d， J=7.0), 7,83 (1H， s), 7.84 (1H， s);
IR (KBr, cm1)： 1730, 1672. 参考例 1
3 _シァノ桂皮アルデヒ ド
3—シァノベンズアルデヒ ド （4. 5 g) をトルェン （200 m l ) に溶解させ、 トリフエニルホスホラ二リデンァセトアルデヒ ド （1 3. 6 g) を加えた後、 反応液 を 70 で 4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン）. にて精製した後、 さらにトルエン及びへ キサンから再結晶化させることにより、 表記化合物 3. 09 g (収率 57%) を淡黄 色針状晶として得た。
JH NMR (500MHz, CDC13) ^ ppm： 6.76 (1H， dd， J=16.0, 7.5)， 7.46 (1H， d, J=16.0), 7.58 (IH, t， J=8.0), 7.73 (1H， d, J=8.0), 7.80 (1H， d, J=8.0), 7.84 (IH, s)， 9.75 (1H， d， J=7.5). 参考例 2
3 - (3—シァノフヱニル） 一2— (E) —プロペン一 1—オール
3—シァノ桂皮アルデヒ ド （3. 00 g) をジクロロメタン （30m l ) 及びエタ ノール （70m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （ 1. 32 g) 及び塩化セリウム （2. 49 g) を加えた後、 同温で 1. 5時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、 ジクロロメタンで 3回抽出し、 抽 出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキ サン 酢酸ェチル =3ノ2) にて精製することにより、 表記化合物 3. 2 7 g (収率 定量的） を淡黄色油状物質として得た。
XH NMR (500MHz, CDC13) <5 ppm： 4.37 (2H, m)， 6.43 (1H， dt, J=16.0， 5.0)， 6.62 (1H， d， J=16.0), 7.43 (1H, t, J=8.0), 7.52 (1H, d， J=8.0), 7.60 (1H, d， J=8.0), 7.65 (1H， s). 参考例 3
炭酸 [3_ (3—シァノフヱニル） —2— (E) 一プロぺニル] ェチル
3 - (3—シァノフエニル） —2— (E) 一プロペン一 1—オール （403mg) をジクロロメタン （6m l ) に溶解させ、 ピリジン （1 m l ) を加えた後、 氷冷下、 クロロギ酸ェチル （0. 38m l ) を滴下し、 同温で 2時間撹拌した。 反応液に塩化 アンモニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗 浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸 ェチル =4ノ1) にて精製することにより、 表記化合物 4 92 mg (収率 84%) を 無色油状物質として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 1.34 (3H， t, J=7.0), 4.24 (2H， q, J=7.0), 4.80 (2H, d， J=5.5), 6.36 (1H， dt, J=16.0, 5.5)， 6.67 (1H， d, J=16.0), 7.44 (1H， t, J=8.0)， 7.55 (1H， d, J=8.0), 7.61 (1H, d, J=8.0), 7.66 (1H， s). 参考例 4
4一 （1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _4—ィルォキシ） 二トロベンゼン 水素化ナトリウム （2. 2 g) をへキサンで洗浄し、 N， N—ジメチルァセトアミ ド （1 50m l ) に懸濁させた後、 氷冷下、 1― t—ブトキシカルボ二ルー 4—ヒ ド 口キシピペリジン （1 0. 1 g) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 次いで、 反応液に 4—フルォロニトロベンゼンを 20分間かけて加えた後、濃褐色の反応液を 4時間撹 拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて反応を停止させた後、 tーブ チルメチルェ一テルで 3回抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を 無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 2Z 1 ) にて精製する ことにより、 表記化合物 1 1. 9 g (収率 74%) を淡黄色固体として得た。
'Η NMR (400MHz, CDC13) Sppm： 1.43 (9H, s), 1.76 (2H， m), 1.91 (2H, m)， 3.34 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.56 (1H, m), 6.91 (2H， d， J=9.0), 8.15 (2H, d， J=9.0). 参考例 5
4— (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） ァニリン
4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） ニトロベンゼン (1 1. 9 g) をメタノール （1 00m l ) に溶解させ、 パラジウム一炭素触媒 （1. 9 g) をカロえた後、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ 液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン 酢酸ェチル = 1Z1) にて精製することにより、 表記化合物 1 0. 7 g (収率 9 9%) を淡赤色固体として得た。
!H NMR (400MHz, CDC13) ^ppm： 1.46 (9H, s), 1.71 (2H， m)， 1.87 (2H, m), 3.27 (2H, m)， 3.71 (2H, m)， 4.26 (1H, m)， 6.63 (2H, d， J=8.5), 6.76 (2H, d, J=8.5). 参考例 6
N- [4— ( 1 - t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] エタンスルホンアミ ド
4 - (1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） ァニリン （1 0. 6 g) 及びピリジン （8m l ) をジクロロメタン （75m l ) に溶解させ、 氷冷下、 エタンスルホニルクロリ ド （ 4. 1 m 1 ) を滴下した後、 室温で 5時間撹拌した。 反 応液にメタノール （ 1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 3Z2) にて精製することに より、 表記化合物 1 1. .7 g (収率 8 4 %) を淡桃色固体として得た。
JH NMR (400MHz, CDC13) δ ppm： 1.38 (3H， t, J=8.0), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H， m), 1.90 (2H， m), 3.07 (2H, q, J=8.0)， 3.34 (2H, m), 3.69 (2H, m)， 4.42 (1H， m), 6.88 (2H, d， J=9.0), 7.17 (2H, d， J=9.0). 参考例 7
N _ 「 4 _ ( 1— t—ブトキシカルボニルビペリジン _ 4—ィルォキシ） フエ二ル] -N- [3 - (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1 エタンスルホンァ ミ ド'
炭酸 [3— (3—シァノフエニル） — 2— (E) —プロぺニル] ェチル （ 1. 04 g) 及び N— [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フ ヱニル] エタンスルホンアミ ド （ 1. 1 5 g) をテトラヒ ドロフラン （9 m l ) に懸 濁させ、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ノ、。ラジウムクロ口ホルム錯体 （0. 0 7 7 g) 及びトリフエニルホスフィン （0. 0 3 9 g) を加えた後、 室温で 3時間撹拌 した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒：ジクロロメタン 酢酸ェチル = 8Z 1 ) にて精製することにより、 表記化合 物 1. 5 7 g (収率定量的） を淡黄色油状物質として得た。
Ή NMR (500MHz, CDC13) 5 ppm： 1.42 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.74 (2H， m), 1.90 (2H, m)， 3.06 (2H， q， J=7.0), 3.34 (2H, m)， 3.68 (2H, m), 4.42 (2H, d， J=7.0), 4.44 (IH, m), 6.28 (IH, dt, J=15.5, 7.0), 6.42 (IH, d, J=15.5)， 6.89 (2H, d， J=9.0), 7.26 (2H, d, J=9.0), 7.40 (IH, t, J=7.5), 7.52 (2H, m), 7.56 (IH, s). 参考例 8
3 - (3—シァノフエニル） 一 2—メチル一 2— (E) —プロペナール
3—シァノベンズアルデヒ ド （ 2. 6 2 g) をトルエン （9 0m l ) に溶解させ、 2—トリフエニルホスホラニリデンプロピオンアルデヒ ド （8. 28 g) を加えた後、 70でで 1 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン） にて精製することにより、 表記化合 物 2. 61 g (収率 76%) を淡黄色針状晶として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) δρρπι： 2.07 (3H， s), 7.25 (1H， bs)， 7.59 (1H, t， J=8.0), 7.68 (1H, d， J=8.0), 7.74 (1H, d， J=8.0)， 7.79 (1H, s)， 9.63 (1H, s). 参考例 9
3 - (3_シァノフエニル） 一2—メチル _2— (E) —プロペン一 1—オール 3 - (3—シァノフエニル） _2_メチル一 2— (E) —プロペナ一ル （2. 00 g) をジクロロメタン （30m l) 及びエタノール （60m l ) の混合溶媒に溶解さ せ、 氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム （0. 83 g) 及び塩化セリウム （1. 30 g) を加えた後、 同温で 3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた 後、 ジクロロメタンで 3回抽出し、 抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄した後、 有機層 を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 ) にて精製することにより、 表記化合物 2. 05 g (収率定量的） を淡黄色油状物質と して得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.87 (3H， s), 4.22 (2H， m)， 6.52 (1H, bs)， 7.42 - 7.52 (3H, m), 7.55 (1H, s). 参考例 1 0
炭酸 「3— (3—シァノフエニル） 一2—メチル一2— (E) —プロぺニル 1 ェチ
)
3 - (3—シァノフエニル） _2—メチル一 2_ (E) —プロペン一 1—オール （2. 00 g) をジクロロメタン （20m l ) に溶解させ、 ピリジン （3m l ) を加えた後、 氷冷下、 クロロギ酸ェチル （1. 30m l ) を滴下し、 室温で 12時間撹拌した。 反 応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキ サン 酢酸ェチル =4 1 ) にて精製することにより、 表記化合物 2. 4 6 g (収率 8 7%) を無色油状物質として得た。
!H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm： 1.34 (3H, t， J=7.0), 1.90 (3H， s)， 4.25 (2H， q， J=7.0), 4.70 (2H, s)， 6.53 (1H， bs)， 7.43 - 7.55 (4H, m). 参考例 1 1
N— 「4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） フエニル] -N- [3 - (3—シァノフヱニル） 一 2—メチル一 2— (E) —プロぺニル 1 エタ ンスルホンアミ ド
炭酸 [3— (3—シァノフヱニル） 一 2—メチルー 2— (E) —プロぺニル] ェチ ル （ 1. 1 0 g) 及び N— [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィ ルォキシ） フエニル] エタンスルホンアミ ド （ 1. 1 5 g) をテトラヒ ドロフラン （9 m l ) に懸濁させ、 トリス （ジベンジリデンアセトン） パラジウムクロ口ホルム錯体 (7 8 mg) 及びトリフエニルホスフィン （3 9mg) を加えた後、 室温で 1 6時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒：ジクロロメタン 酢酸ェチル = 1 2/ 1 ) にて精製することにより、 表記化 合物 0. 5 8 g (収率 3 6 %) を無色無定形固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.42 (3H, t, J=7.5), 1.47 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.89 (3H， s)， 1.91 (2H, m), 3.07 (2H, q， J=7.5), 3.34 (2H, m), 3.69 (2H， m)， 4.37 (2H， s)， 4.45 (1H, m), 6.21 (1H， s), 6.89 (2H, d， J=9.0), 7.26 (2H， d， J=9.0), 7.32 (1H, d, J=8.0)， 7.35 (1H, s)， 7.38 (1H， t, J=8.0), 7.48 (1H， d， J=8.0). 参考例 1 2
N— 「4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 スルファモィル酢酸ェチル
4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） ァニリン （4. 3 9 g) 及びピリジン （2. 4 m l ) をジクロロメタン （3 0m l ) に溶解させ、 氷 冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （2. 4 m l ) を滴下した後、 室温で 1 3時間撹 拌した。 反応液にメタノール （0. 5m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3Z2) にて 精製することにより、 表記化合物 4. 96 g (収率 75%) を淡赤色油状物質として 得た。
>H NMR (400MHz, CDC13) δρρτη： 1.33 (3H， t， J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2H, m)， 3.69 (2H， m)， 3.89 (2H, s), 4.29 (2H, q， J=7.0),
4.44 (IH, m), 6.89 (2H， d， J=8.5), 7.27 (2H， d, J=8.5). 参考例 13
N—「4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] -N- 「3— (3—シァノフエニル） 一2 _ (E) —プロぺニル 1スルファモイル酢 酸ェチル
3 - (3—シァノフヱニル） 一2— (E) —プロペン一 1—オール （0. 80 g)、 N— [4 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチ (2. 2 1 g) 及びトリフエニルホスフィン （1. 70 g) を、 ジクロロメタン （40 m 1 ) に溶解させ、氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （ 1. Om l ) を滴下した後、 同温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ジクロ口メタン 酢酸ェチル = 1 0/1) にて精製することにより、 表記化合物 2. 1 5 g (収率 74%) を無色油状 物質として得た。
l NMR (500MHz, CDC13) δρρπι： 1.35 (3Η, t, J=7.0)， 1.47 (9H, s)， 1.75 (2H, m), 1.90 (2H, m)， 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m)， 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0),
4.45 (1H， m)， 4.47 (2H, d, J=6.0), 6.24 (1H， dt, J=15.5, 6.0)， 6.40 (1H， d，
J=15.5), 6.90 (2H, d, J=8.5), 7.39 (3H, m)， 7.51 (2H, m), 7.55 (IH, s). 参考例 14
4一 （ 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一2—メチル二 トロベンゼン 1一 t—ブトキシカルボ二ルー 4—ヒ ドロキシピペリジン （6. 04 g)、 3—メ チルー 4一二トロフエノール （4. 59 g) 及びトリフエニルホスフィ ン （1 0. 2 0 g) を、 ジクロロメタン （1 00m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジ ェチル （6. l m l ) を滴下した後、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチ ル =3 1) にて精製することにより、 表記化合物 6. 04 g (収率 60%) を淡黄 色固体として得た。
¾匪 R (400MHz, CDC13) S ppm： 1.48 (9H, s)， 1.78 (2H, m), 1.94 (2H， m)， 2.62 (3H， s)， 3.38 (2H, m), 3.69 (2H， m), 4.58 (IH, m)， 6.80 (2H, m), 8.08 (IH, d, J=9.5). 参考例 1 5
4— (1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一2—メチルァ ニリン
4 - ( 1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一2—メチル二 ト口ベンゼン （3. 23 g) をメタノール （30m l ) に溶解させ、 パラジウム一炭 素触媒 （0. 2 1 g) を加えた後、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を ろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1/1) にて精製することにより、 表記化合物 3. 02 g (収率 99%) を淡赤色油状物質として得た。
!H匪 R (400MHz, CDC13) Sppm： 1.47 (9H, s)， 1.70 (2H, m), 1.87 (2H， m)， 2.12 (3H, s), 3.27 (2H， m)， 3.71 (2H, m)， 4.26 (1H， m), 6.59-6.69 (3H, m). 参考例 1 6
N— [4 - (1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一2—メ チルフエ二ル] スルファモイル酢酸ェチル
4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一2—メチルァ 二リン （ 3. 00 g) 及びピリジン （ 1. 6m l ) をジクロロメタン （20m l ) に 溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （1. 6 m l ) を滴下した後、 室温 で 1 3時間撹拌した。 反応液にメタノール （ 1 m l ) を加えた後、 減圧下濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3/ 2) にて精製することにより、 表記化合物 2. 3 5 g (収率 5 3%) を淡黄色固体と して得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) 8 ppm： 1.33 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.74 (2H， m)， 1.90 (2H, m), 2.38 (3H， s)， 3.34 (2H， m)， 3.68 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.43 (IH, m), 6.73 (IH, dd, J=8.5, 3.0), 6.80 (1H， d， J=3.0), 7.34 (IH, d, J=8.0). 参考例 1 7
N— Γ4 _ ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） 一 2—メ チルフエニル] 一 N— [3— (3—シァノフエニル） _ 2 _ (E) 一プロぺニル] ス ルファモイル酢酸ェチル
3 - (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロペン一 1—オール （0. 4 8 g)、 N— [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 2—メチ ルフエニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 3 7 g) 及ぴトリフヱニルホスフィン (0. 9 4 g) を、 ジクロロメタン （2 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボ ン酸ジェチル （0. 5 7m l ) を滴下した後、 同温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧 下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメ タン 酢酸ェチル = 1 1ノ1 ) にて精製することにより、 表記化合物 1. 8 0 g (収 率定量的） を淡黄色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) 8 ppm： 1.36 (3H， t， J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.74 (2H, m)， 1.90 (2H, m)， 2.35 (3H， s)， 3.34 (2H， m)， 3.68 (2H， m), 3.99 (IH, d, J=15.0)， 4.12 (1H， d, J=15.0), 4.27 (IH, dd, J=15.0, 6.0)， 4.31 (2H, m)， 4.44 (1H， m)， 4.50 (IH, dd, J=15.0, 6.0)， 6.28 (1H， dt， J=16.5, 6.0), 6.32 (IH, d, J=16.5), 6.76 (IH, dd, J=9.0, 3.0), 6.79 (1H， d， J=3.0), 7.39 (1H， d, J=9.0), 7.41 (IH, d， J=7.5), 7.52 (3H, m). 参考例 1 8
4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） 一 3—メ トキシ ニトロベンゼン
1— t—ブトキシカルボ二ルー 4ーヒ ドロキシピペリジン （3. 02 g)、 2—メ トキシ一 4—ニトロフエノール （2. 54 g) 及びトリフエニルホスフィ ン （ 1 0. 20 g) を、 ジクロロメタン （60m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジ ェチル （3. l m l ) を滴下した後、 室温で 20時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮 した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェ チル =5Z2) にて精製することにより、 表記化合物 4. 36 g (収率 82%) を淡 黄色油^物質として得た。
!H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 1.47 (9H, s)， 1.83 (2H， m), 1.96 (2H, m)， 3.33 (2H， m)， 3.77 (2H, m)， 3.94 (3H, s)， 4.61 (IH, m), 6.94 (1H， d, J=9.0), 7.76 (IH, d, J=2.0), 7.87 (IH, dd, J=9.0, 2.0). 参考例 1 9
4 - (1 _ t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一3—メ トキシ ァニリン
4— (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一4 _ィルォキシ） 一3—メ トキシ 二トロベンゼン （4. 36 g) をメタノール （60m l ) に溶解させ、 パラジウム一 炭素触媒 （0. 25 g) を加えた後、 水素雰囲気下、 室温で 6 5時間撹拌した。 反応 液をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1Z1) にて精製することにより、 表記化合物 2. 03 g (収率 5 1 %) を淡赤色油状物質として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.46 (9H, s)， 1.71 (2H, m)， 1.87 (2H, m)， 3.18 (2H， m), 3.78 (2H， m)， 3.80 (3H, s)， 4.15 (IH, m)， 6.19 (1H， dd, J=8.5， 3.0), 6.29 (IH, d， J=3.0), 6.76 (IH, d, J=8.5). 参考例 20
- N— 「4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一3—メ トキシフエ二ル 1 スルファモイル酢酸ェチル
4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） _ 3—メ トキシ ァニリン （ 2. 00 g ) 及ぴピリジン （ 1. Om l ) をジクロロメタン （40m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （1. Om l) を滴下し、 同温で 2時間、 続いて室温で 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =2Z1) にて精製する ことにより、 表記化合物 2. 56 g (収率 87%) を淡赤色油状物質として得た。
•H NMR (500MHz, CDC13) 8 ppm： 1.32 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.76 (2H, m)， 1.90 (2H， m)， 3.25 (2H， m), 3.78 (2H， m)， 3.85 (3H, s)， 3.92 (2H, s)， 4.29 (2H, q， J=7.0), 4.36 (1H， m), 6.82 (IH, dd, J=9.0, 2.5), 6.88 (1H， d， J=9.0), 6.96 (1H， d， J=2.5). 参考例 2 1
N— Γ4— ( 1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—メ トキシフエニル] — N— [3— (3—シァノフエニル） 一2— (E) —プロべニル] スルファモイル！^酸ェチル
3— （3—シァノフヱニル） —2— (E) —プロペン一 1—オール （338 mg)、 N- [4— (1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一3—メ ト キシフエニル] スルファモイル酢酸ェチル （823 mg) 及びトリフエニルホスフィ ン （l O O Omg) を、 ジクロロメタン （20m l ) に溶解させ、 水冷下、 ァゾジ力 ルボン酸ジェチル （0. 43m l) を滴下した後、 同温で 1時間撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ジクロ 口メタン 酢酸ェチル = 12/1) にて精製することにより、 表記化合物 985 mg (収率 76 %) を無色無定形固体として得た。
JH NMR (500MHz, CDC13) 5 ppm： 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.78 (2H, m), 1.93 (2H， m)， 3.27 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.84 (3H， s)， 4.02 (2H， s)， 4.32 (2H, q, J-7.0), 4.43 (1H， m)， 4.50 (2H， d， J=7.0)， 6.27 (1H， dt, J=15.5, 7.0), 6.42 (1H， d, J=15.5), 6.92 (1H, d, J=8.0), 7.03 (1H, dd， J=8.0, 3.0)， 7.05 (1H, d， J=3.0), 7.42 (1H, t， J=8.0), 7.53 (2H， m)， 7.58 (1H， s). 参考例 22
4 _ ( 1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） _ 3—フルォロ ニトロベンゼン
1 _ t—ブトキシカルボニル一 4—ヒ ドロキシピペリジン （3. 02 g)、 2—フ ルォロ一4—ニトロフエノール （2. 36 g) 及びトリフエニルホスフィ ン （5. 1 1 ) を、 ジクロロメタン （60m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェ チル （3. lm l) を滴下した後、 室温で 14時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチ ル =5Z2) にて精製することにより、 表記化合物 3. 71 g (収率 73%) を淡黄 色固体として得た。 、
1H NMR (500MHz, CDC13) S ppm： 1.48 (9H, s)， 1.84 (2H， m), 1.97 (2H, m), 3.41 (2H， m), 3.71 (2H， m), 4.66 (1H, m), 7.05 (1H, m), 8.04 (2H， m). 参考例 23
4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一3—フルォロ ァニリン
4— ( 1 _ t—ブトキシカルボニルピぺリジン _ 4 _ィルォキシ） 一 3—フルォロ ニトロベンゼン （3. 71 g) をメタノール （50m l ) に溶解させ、 パラジウム一 炭素触媒 （0. 30 g) を加えた後、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 反応液 をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1ノ1) にて精製することにより、 表記化合物 3. 27 g (収率 97%) を淡赤色固体として得た。
Ή NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.46 (9H, s), 1.72 (2H， m), 1.86 (2H， m), 3.23 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.17 (1H, m), 6.35 (1H， dd， J=8.5, 3.0), 6.44 (1H， dd, J=12.5, 3.0), 6.82 (IH, dd, J=9.0, 8.5). 参考例 24
N- 「4— (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一3—フ ルオロフェニル 1 スルファモイル酢酸ェチル
4— ( 1 _ t—ブトキシカルボニルピぺリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3—フルォロ ァニリン （ 1. 49 g) 及びピリジン （0. 77m l ) をジクロロメタン （30m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （0. 77m l ) を滴下した後、 室温で 7時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =3ノ 2) にて精製することにより、 表 記化合物 1. 58 g (収率 7 1 %) を淡赤色油状物質として得た。
JH NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.33 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.77 (2H, m), 1.90 (2H， m), 3.32 (2H， m), 3.72 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.29 (2H， q， J=7.0), 4.42 (IH, m)， 6.97 (IH, dd, J=9.0, 8.5), 7.04 (IH, dd, J=9.0, 3.0), 7.17 (1H， dd, J=11.5, 3.0). 参考例 25
N- [4 - (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一3—フ ルオロフェニル] 一 N— 「3— (3—シァノフエニル） 一2 _ (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル
3 - (3—シァノフエニル） 一 2— (E) 一プロペン一 1—オール （0. 40 g)、 N- [4一 （1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一3—フル オロフェニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 1 5 g) 及びトリフエニルホスフィ ン （0. 85 g) を.、 ジクロロメタン （20m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカル ボン酸ジェチル （0. 5 1 m l ) を滴下した後、 同温で 3時間撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ジクロ口 メタンノ酢酸ェチル = 1 0/1)にて精製することによ り、表記化合物 1. 2 1 g 01又 率 8 1 %) を淡黄色無定形固体として得た。 :H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 1.35 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.77 (2H， m), 1.91 (2H, m), 3.34 (2H， m)， 3.70 (2H, m)， 3.98 (2H, s), 4.31 (2H， q， J=7.0), 4.46 (1H, m), 4.47 (2H, d， J=7.0), 6.22 (1H, dt， J=16.0, 7.0), 6.41 (1H, d， J=16.0), 6.98 (1H, dd， J=9.0, 8.5), 7.20 (1H， dd， J=8.5, 2.0), 7.27 (1H， m)， 7.40 (1H, dd, J=8.0, 7.0)， 7.52 (1H, d， J=7.0), 7.53 (1H， d, J=8.0), 7.56 (1H， s). 参考例 2 6
4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 3 _クロロニ 卜 πベンゼン ·
1— t—ブトキシカルボニル一 4—ヒ ドロキシピペリジン （3. 3 2 g)、 2—ク ロロ一 4—ニトロフエノール （2. 3 6 g) 及びトリフエニルホスフィ ン （5. 1 1 g) を、 ジクロロメタン （6 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチ ル （3. l m l ) を滴下した後、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 5/2) にて精製することにより、 表記化合物 3. 9 0 g (収率 7 6 %) を淡黄色 固体として得た。
lH NMR (500MHz, CDC13) δρρτη： 1.48 (9H， s), 1.84-1.98 (4H， m) 3.54 (2H, m), 3.62 (2H, m)， 4.73 (1H, m)， 7.00 (1H， d, J=9.0), 8.14 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0). 参考例 2 7
4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） 一 3—クロロア ニリ
4 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4一ィルォキシ） 一 3—クロロニ トロベンゼン （2. 4 0 g) を酢酸 （5 0m l ) に溶解させ、 室温で亜鉛粉末 （5. 6 0 g) を 4回に分けて加え、 2時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェ チル = 1 1 ) にて精製することにより、 表記化合物 1. 9 9 g (収率 8 7%) を橙 色油状物質として得た。
'Η NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.47 (9H, s)， 1.77 (2H， m)， 1.87 (2H, m)， 3.31 (2H, m)， 3.72 (2H, m), 4.26 (1H， m), 6.52 (1H， dd, J=9.0, 3.0), 6.73 (1H， d， J=3.0), 6.80 (IH, d， J=9.0). 参考例 2 8
N- [4 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—ク ロロフェニル 1スルファモイル ϋ酸ェチ
4一 （ 1一 t—ブトキシカルボニルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3 _クロロア 二リン （ 1. 5 0 g) 及びピリジン （0. 5 6 m l ) をジクロロメタン （2 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （0. 7 4 m l ) を滴下した後、 室温で 5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3/2) にて精製することにより、 表 記化合物 1. 1 9 g (収率 5 4 %) を淡赤色油状物質として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H， s), 1.79- 1.92 (4H， m), 3.46 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H， q， J=7.0), 4.52 (IH, m), 6.94 (1H， d, J=9.0), 7.22 (1H， dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (IH, d, J=2.5). 参考例 2 9
N- 「4一 （ 1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _4—ィルォキシ） 一 3—ク ロロフエニル] — N— 「3— (3—シァノフエニル） _ 2— (E) —プロぺニル 1ス ルファモイル酢酸ェチル
3 - (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロペン一 1—オール （0. 4 0 g)ゝ N- [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—クロ 口フエニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 1 9 g) 及びトリフエニルホスフィン (0. 79 g) を、 ジクロロメタン （2 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボ ン酸ジェチル （0. 5 0m l ) を滴下した後、 同温で 2. 5時間撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ジクロ ロメタンノ酢酸ェチル = 1 0/ 1 ) にて精製することにより、 表記化合物 1. 2 0 g (収率 7 8%) を淡赤色無定形固体として得た。
JH NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.36 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.79- 1.92 (4H, m), 3.47 (2H， m)， 3.62 (2H， m)， 3.99 (2H, s)， 4.31 (2H， q， J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.55 (IH, m)， 6.23 (IH, dt， J=16.0, 6.5), 6.41 (IH, d, J=16.0), 6.94 (1H， d, J=9.0)， 7.32 (1H， dd, J=9.0, 3.0), 7.41 (1H， t, J=7.5), 7.50-7.58 (4H, m). 参考例 3 0
4— ( 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—トリフル ォロメチルニトロベンゼン，
1— t—ブトキシカルボニル一 4—ヒ ドロキシピペリジン （ 1. 4 5 g)、 ジャー ナル · ォブ · オーガニック ·ケミス トリー.， 第 6 3巻， 第 4 1 9 9頁 （ 1 9 9 8年） [J. Org. Chem..63, 4199 (1998)]に記載の方法に従い 3—トリフルォロメチルニト 口ベンゼンより合成された 2 _トリフルォロメチル一 4—ニトロフエノール （ 1. 3 8 g) 及びトリフエニルホスフィ ン （2. 2 7 g) を、 ジクロロメタン （6 5m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （1. 4m l ) を滴下した後、 室温 で 2 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （溶出溶媒：ジクロロメタン） にて精製することにより、 表記化合物 2. 2 8 g (収率 8 8%) を淡黄色油状物質として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.49 (9H, s), 1.88-1.99 (4H, m)， 3.51 (2H, m)， 3.64 (2H, m)， 4.83 (IH, m), 7.09 (1H， d， J=9.0), 8.41 (IH, dd, J=9.0, 3.0), 8.53 (IH, d, J=3.0). 参考例 3 1
4 - ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3—トリフル ォロメチルァニリン
4一 （ 1 _ t—ブトキシカルボ二ルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—トリフル ォロメチルニトロベンゼン （2. 2 8 g) を、 メタノール （5 0m l ) に溶解させ、 パラジウム一炭素触媒 （0. 2 0 g) をカロえた後、 水素雰囲気下、 室温で 5時間撹拌 した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 3ノ 2) にて精製することにより、 表記化合物 1. 6 9 g (収率 8 0%) を淡赤色油状物質として得た。
:H NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.47 (9H， s), 1.76-1.88 (4H， m)， 3.43 (2H, m)， 3.59 (2H, m)， 4.46 (IH, m), 6.78 (1H， dd, J=9.0, 3.0), 6.83 (1H， d， J=9.0), 6.91 (1H， d， J=3.0). 参考例 3 2
N— [4 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—ト リフルォロメチルフエニル 1 スルファモイル酢酸ェチル
4— ( 1 _ t一ブトキシカルボニルピぺリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3—トリフル ォロメチルァ二リン （ 1. 6 9 g) 及びピリジン （0. 4 9 m 1 ) をジクロロメタン (2 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （0. 7 6m l ) を 滴下した後、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3ノ 2) にて精製するこ とにより、 表記化合物 1. 7 4 g (収率 7 3 %) を淡赤色油状物質として得た。
lH NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.34 (3H， t, J=7.0), 1.48 (9H, s)， 1.83- 1.94 (4H， m), 3.48-3.60 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.31 (2H， q， J=7.0), 4.65 (IH, m)， 6.99 (1H， d, J=9.0), 7.52 (IH, dd, J=9.0, 2.5), 7.56 (IH, d, J=2.5). 参考例 3 3
N— 「4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一3—ト リフルォロメチルフエニル 1 — N— [3 - (3—シァノフヱニル） 一 2— (E) ープ 口ぺニル 1 スルファモイル 酸ェチル
3 - (3—シァノフエニル） — 2— (E) —プロペン一 1—オール （0. 5 7 g)、 N— [4 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—トリ フルォロメチルフエニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 74 g) 及びトリフエ二 ルホスフィ ン （1. 07 g) を、 ジクロロメタン （2 7m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （0. 65m l ) を滴下した後、 同温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：ジクロロメタン 酢酸ェチル = 1 2/1) にて精製することにより、 表記化合物 2. 06 g (収率 93%) を無色無定形固体として得た。
XH NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.35 (3H， t, J=7.0)， 1.47 (9H, s)， 1.82- 1.92 (4H， m)， 3.46-3.62 (4H， m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H， q， J=7.0), 4.48 (2H, d， J=6.5)， 4.66 (IH, m)， 6.22 (IH, dt， J=16.0， 6.5)， 6.41 (1H， d， J=16.0), 6.98 (IH, d, J=7.5), 7.41 (1H， dd， J=8.0, 7.5), 7.52 (2H， m)， 7.57 (IH, s)， 7.58 (IH, dd, J=9.0, 2.0)， 7.72 (1H， d， J=2.0). 参考例 34
4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一3—メチル二 卜口ベンゼン
1 _ t—ブトキシカルボニル一 4—ヒ ドロキシピペリジン （3. 62 g)、 2—メ チル一4—ニトロフエノール （2. 55 g) 及びトリフエニルホスフィ ン （5. 2 5 g) を、 ジクロロメタン （1 00m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェ チル （3. 2m l ) を滴下した後、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン） に て精製することにより、 表記化合物 4. 07 gを淡黄色油状物質の不純物混入物とし て得た。
'Η NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 1.48 (9H, s), 1.84 (2H， m)， 1.95 (2H， m), 2.29 (3H， s)， 3.49 (2H， m)， 3.62 (2H, m), 4.66 (1H， m)， 6.86 (IH, d， J=8.5), 8.07 (2H, m). 参考例 35
4一 (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ) _一 3—メチルァ 二リン
4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一3—メチル二 トロベンゼン （4. 07 g) を、 メタノール （40m l ) に溶解させ、 パラジウム一 炭素触媒 （0. 4 1 g) を加えた後、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 反応液 をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =3ノ2) にて精製することにより、 表記化合物 2. 73 g (収率参考例 4 1より 2工程で 53%) を淡赤色油状物質として得た。
•H NMR (500MHZ, CDC13) S ppm： 1.47 (9H, s)， 1.74 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.17 (3H, s)， 3.30 (2H， m), 3.68 (2H, m)， 4.25 (1H， m), 6.47 (1H， dd, J=8.5; 2.5)， 6.53 (1H, d, J=2.5), 6.68 (1H, d， J=8.5). 参考例 36
N— [4— （ 1— t一ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一3—メ チルフエニル] スルファモイル酷酸ェチル
4 - (1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _4一ィルォキシ） 一3—メチルァ 二リン （ 1. 63 g ) 及びピリジン （ 0. 8 1m l) をジクロロメタン （30m l) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （0. 86m l) を滴下した後、 室温で 5時間撹拌した。 反応液にメタノール （0. 5m l ) を加えた後、 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸 ェチル =3 2) (こて精製することにより、 表記化合物 1. 84 g (収率 76%) を 淡褐色無定形固体として得た。
NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.34 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.78 (2H， m), 1.89 (2H, m)， 2.22 (3H， s)， 3.43 (2H， m), 3.62 (2H， m)， 3.90 (2H, s)， 4.29 (2H， q, J=7.0), 4.48 (1H, m), 6.79 (1H， d, J=8.0), 7.12 (2H, m). 参考例 37
N— [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） 一3—メ チルフヱニル 1_一 N— [3— （3—シァノフエニル) _ — 2— (EJ —プロぺニル "I ス ルファモイル酢酸ェチル
3— （3—シァノフエニル） 一 2— (E) 一プロペン一 1—オール （0. 6 4 g)、 N— [4— （ 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—メチ ルフエニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 8 4 g) 及びトリフエニルホスフィン ( 1. 2 6 g) を、 ジクロロメタン （4 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボ ン酸ジェチル （0. 7 6 m l ) を滴下した後、 同温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧 下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメ タン Z酢酸ェチル = 1 2 1 ) にて精製することにより、 表記化合物 1. 9 0 g (収 率 7 9 %) を無色無定形固体として得た。
X NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.78 (2H, m)， 1.89 (2H， m), 2.21 (3H， s), 3.44 (2H, m)， 3.60 (2H, m), 3.99 (2H, s)， 4.31 (2H， q, J=7.0)， 4.46 (2H， d， J=6.5), 4.50 (1H， m)， 6.24 (1H， dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H， d， J=16.0), 6.80 (1H， d， J=8.0), 7.24 (2H, m)， 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.50 (1H, d, J=7.5), 7.52 (1H， d， J=8.0), 7.56 (1H， s). - 参考例 3 8
3—ブロモ一 5—シァノ トルェン
3， 5 _ジブロモトルエン （ 1 0. 0 0 g) を 1—メチル一 2—ピロリ ドン （7 0 m l ) に溶解させ、 シアン化銅 （I ) (5. 2 0 g) を加えた後、 2 0 0でで 1. 5 時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 抽 出液を 1 M塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウム を用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をへキサン及び酢酸ェチルの混合溶 媒 （9 1 ) に懸濁させた後、 ろ過した。 ろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 9/ 1 ) にて精製 することにより、 表記化合物 1. 7 0 g (収率 2 1 %) を得た。
lH NMR (270MHz, CDC13) 5 ppm： 2.39 (3H， s)， 7.40 (1H， s), 7.57 (1H， s)， 7.60 (1H, s). 参考例 39
3— （3—シァノ一 5—メチルフエニル） 一2— (E) 一プロペン一 1—オール
1 _ t—ブチルジメチルシロキシ一 2—プロピン （1. 70 g) にカテコールボラ ン （1. 07m l ) を加え、 60でで 3時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた 後、 トルエン （20m l ) で希釈し、 3—プロモ一 5—シァノ トルエン （1 · 40 g)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム錯体 （0. 42 g)、 及びナトリ ゥムエトキシド 20%エタノール溶液 （3. 40m l ) を加えた後、 1 00でで 3時 間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 ェ一テルで抽出し、 抽出液を 1M水酸化ナトリ ゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1 9/ 1 ) にて精製することにより、 シリルエーテ ル体 1. 50 gを得た。
次ぎに、 得られたシリルエーテル体をテトラヒ ドロフラン （30m l ) に溶解させ、 氷冷下、 1 Mフッ化テトラプチルアンモニゥム Zテトラヒ ドロフラン溶液 （7m l ) を加えた後、 同温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 させた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン 酢酸ェチル =3Z2) にて精製することにより、 表記化合物 0. 54 g (収率 2工程 43%) を黄色油状物質として得た。
¾ NMR (270MHz, CDC13) <5 ppm： 2.38 (3H, s), 4.35 (2H, d, J=5.0), 6.40 (1H, dt， J=16.0, 5.0)， 6.58 (1H， d， J=16.0), 7.33 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, s). 参考例 40
N- 「4一 （ 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル 1 -N- [3 - (3—シァノ一 5—メチルフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] スル ファモイル酢酸ェチル
3— （3—シァノー 5—メチルフエニル） —2— (E) —プロペン一 1—オール （0. 54 g)、 N— [4 - (1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 50 g)及びトリフヱニルホスフィ ン （ 1. 1 0 g) を、 ジクロロメタン （30m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジ ェチル （0. 66m l ) を滴下した後、 室温で 4. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下 濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメ夕 ン Z酢酸ェチル = 1 9ノ1) にて精製することにより、 表記化合物 1. 70 g (収率 9 1 %) を無定形固体として得た。
' NMR (270MHz, CDC13) Sppm： 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H， s)， 1.65- 1.80 (2H, m)， 1.85-2.00 (2H， m)， 2.36 (3H， s), 3.25-3.40 (2H, m)， 3.60-3.75 (2H, m), 3.98 (2H, s)， 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.40-4.50 (3H, m), 6.21 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.36 (1H, d， J=16.0), 6.90 (2H, m), 7.30-7.45 (5H， m). , 参考例 4 1
3 - (3—シァノー 4—フルオロフェニル） — 2— (E) 一プロペン一 1—オール 1— t一ブチルジメチルシ口キシ一 2—プロピン （ 1. 70 g ) に力テコールボラ ン （1. 07m l ) を加え、 60°Cで 4時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた 後、 トルエン （20m l) で希釈し、 5—ブロモー 2—フルォ口べンゾニトリル （1, 43 g)、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム錯体 （0. 42 g) 及 びナトリウムエトキシド 20%エタノール溶液 （3. 4m l) を加えた後、 100で で 4時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 エーテルで抽出し、 抽出液を 1M水酸化 ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリゥム を用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 19/1) にて精製することにより、 シリ ルエーテル体 1. 33 gを得た。
次いで、 得られたシリルエーテル体をテトラヒ ドロフラン （20m l ) に溶解させ、 氷冷下、 1 Mフッ化テトラプチルアンモニゥムノテトラヒ ドロフラン溶液 （6m l ) を加えた後、 同温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 させた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン/酢酸ェチル =3Z2— 1/1) にて精製することにより、 表記化合物 0. 48 g (収率 2工程 37%) を黄色油状物質として得た。
¾ NMR (270MHz, CDC13) Sppm： 4.30-4.40 (2H, m), 6.35 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.59 (1H， d， J=16.0), 7.18 (1H, m), 7.55-7.65 (2H, m). 参考例 42
N_「4 _ ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル 1 -N- 「3— （3—シァノー 4—フルオロフェニル） 一 2— (E) —プロぺニル 1ス ルファモイル酢酸ェチル
3— （3—シァノー 4—フルオロフェニル） 一 2— (E) 一プロペン一 1—オール
(0. 48 g)、 N- [4一 （1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォ . キシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 30 g) 及びトリフエニルホスフ イン （1. 00 g) を、 ジクロロメタン （30m l) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジ力 ルボン酸ジェチル （0. 60m l ) を滴下した後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロ ロメタン/酢酸ェチル = 1 9/1) にて精製することにより、 表記化合物 1· 53 g
(収率 93 %) を無定形固体として得た。
!H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 1.35 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70- 1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m)， 3.30-3.40 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.97 (2H， s), 4.30 (2H， q， J=7.0), 4.40-4.50 (3H, m)， 6.16 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.37 (1H， d, J=16.0), 6.91 (2H， d, J=9.0), 7.14 (1H， m), 7.38 (2H， d, J=9.0), 7.45- 7.55 (2H， m). 参考例 43
3— [3— ΓΝ— 「4一 （ 1一 t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキ シ） フエニル] ァミノ 1 一 1— (E) —プロぺニル 1ベンゾニトリル
3 _シァノ桂皮アルデヒ ド （6. 0 g)、 4— (1一 t一ブトキシカルボ二ルピぺ リジン一 4—ィルォキシ） ァニリン. （1 1. 3 g) 及び粉末モレキユラ—シーブス 5 A (15. 0 g) を、 トルエン （30m l) に懸濁させ、 2時間加熱還流させた。 反 応液をセライ トを用いてろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をジクロロメタン及 ぴエーテルを用いて再結晶化させることにより、 イミン体 （1 2. 9 g) を得た。 次いで、 得られたィミン体を、 エタノール （200m l ) に懸濁させ、 触媒量の塩 化セリウムを加えた後、 氷冷下、 水素化ホウ素ナトリウム （1. 1 g) を加え、 同温 で撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽 出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキ サン 酢酸ェチル 3 2) にて精製した後、 得られた黄色固体をジイソプロピルェ —テルで洗浄することにより、 表記化合物 10. 0 g (収率 60%) を淡黄色結晶と して得た。
lH NMR (270MHz, CDC13) <?ppm： 1.46 (9H, s)， 1.60 - 1.80 (2H, m)， 1.80 - 1.95 (2H， m)， 3.20 - 3.35 (2H, m)， 3.65 - 3.80 (2H, m), 3.93 (2H， dd, J=5.5, 1.0), 4.28 (1H， m), 6.39 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.61 (1H， d， J=16.0), 6.61 (2H， d， J=9.0), 6.81 (2H, d， J=9.0), 7.41 (1H， t, J=7.5), 7.51 (1H， d， J=7.5), 7.57 (1H， d, J=7.5), 7.63 (IH, S). 参考例 44
3 - 「3— [N- [4 - (1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジンー4—ィルォキ シ） フヱニル] 一 N—メチルァミノ 1 _ 1一 （E) —プロぺニル ] ベンゾニトリル
3— [3— [N— [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _4—ィルォキ シ） フエニル] ァミノ] — 1一 （E) —プロべニル] ベンゾニトリル （100 Omg) 及びパラホルムアルデヒ ド （1 38mg) を、 ジクロロメタン （20m l ) に懸濁さ せ、 氷冷下、 酢酸 （0. 26m l) 及びシアン化 3水素化ホウ素ナトリウム （144 mg) を加えた後、 室温で終夜撹拌した。 反応液にメタノール （20m l ) を加えた 後、 30でで 5時間撹拌し、 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩 水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後減 圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン //酢酸ェチル = 3 2) にて精製することにより、 表記化合物 7 6 1 mg (収率 7 4 %) を黄色油状物質として得た。
1H NMR (270MHz, CDC13) dppm： 1.47 (9H, s), 1.72 (2H， m)， 1.87 (2H， m), 2.92 (3H, s)， 3.28 (2H， m), 3.71 (2H， m)， 4.02 (2H, d, J=5.0), 4.29 (1H， m), 6.32 (IH, dt, J=16.0, 5.0), 6.51 (IH, d, J=16.0), 6.72 (2H, d, J=9.0), 6.86 (2H, d， J=9.0), 7.39 (IH, t, J=7.5), 7.49 (IH, d， J=7.5), 7.56 (IH, d, J=7.5), 7.62 (IH, s). 参考例 4 5
3— 「3— 「N— 「4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィルォキ シ） フエニル] —N—ェチルァミノ] 一 1一 （E) —プロぺニル 1 ベンゾニトリル
3— [3— [N- [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキ シ） フヱニル] ァミノ] — 1— (E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （ 1 0 0 Omg) 及ぴァセトアルデヒ ド （0. 5 2 m l ) を、 ジクロロメタン （ 1 0m l ) 及びメタノ ール （2 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 酢酸 （0. 2 6 m l ) 及びシアン 化 3水素化ホウ素ナトリウム （ 1 4 4 mg) を加え、 同温で 2時間撹拌した後、 室温 で終夜撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水 で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後減圧 下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 4 1 - 2/ 1 )にて精製することにより、表記化合物 6 6 1 mg (収 率 6 2 %) を黄色油状物質として得た。
¾ NMR (270MHz, CDC13) d pm： 1.16 (3H,t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.72 (2H, m), 1.87 (2H， m), 3.25 (2H， m), 3.36 (2H, q, =7.0)， 3.71 (2H, m)， 4.01 (2H, d, J=5.0), 4.26 (IH, m), 6.31 (1H， dt, J=16.0, 5.0)， 6.50 (IH, d， J=16.0)， 6.69 (2H， d， J=9.0), 6.84 (2H， d, J=9.0), 7.39 (1H， t, J=7.5), 7.49 (1H， d, J=7.5), 7.55 (1H， d， J=7.5), 7.61 (IH, s). 参考例 4 6 3— [3— [N- Γ4 _ ( 1一 t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキ シ） フエニル] 一 N—イソプロピルァミノ] — 1— (E) —プロぺニル 1ベンゾニト リル
3— [3— [N- [4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _4—ィルォキ シ） フエニル] ァミノ] _ 1一 （E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （ 1 500 m g) をァセトン （20m l) に溶解させ、 氷冷下、 酢酸 （0. 20m l ) 及びシアン化 3 水素化ホウ素ナトリウム （2 14mg) を加え、 室温で終夜撹拌した後、 8時間加熱 還流させた。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗 浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後減圧下溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒へキサン一酢酸 ェチル =4 : 1) にて精製することにより、 表記化合物 583 mg (収率 35%) を 淡黄色油状物質として得た。
l NMR (270MHz, CDC13) Sppm： 1.18 (6H, d, J=6.5), 1.46 (9H， s), 1.60 - 1.80 (2H, m)， 1.80 - 1.95 (2H， m), 3.26 (2H, m)， 3.71 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=4.5), 4.00 (1H， m), 4.26 (1H, m)， 6.33 (1H, dt, J=16.0， 4.5)， 6.53 (1H, d, J=16.0), 6.73 (2H, d, J=9.0)， 6.82 (2H, d, J=9.0), 7.38 (1H， t， J=7.5), 7.47 (1H， d, J=7.5), 7.53 (1H， d, J=7.5), 7.60 (1H， s). 参考例 47
3— [3— 「N—べンジルー N— [4 - (1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン —4一ィルォキシ） フエニル 1 ァミノ] — 1— (E) —プロぺニル 1ベンゾニトリル
3— [3— [N- [4 - ( 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィルォキ シ） フヱニル] ァミノ] _ 1— (E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （100 Omg) 及びべンズアルデヒ ド （0. 52 m i ) を、 ジクロロメタン （ 1 Om 1 ) 及びメタノ ール （20m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 酢酸 （0. 26m l) 及びシアン 化 3水素化ホウ素ナトリウム （144mg) を加えた後、 10時間加熱還流させた。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有 機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。ろ過した後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =4 / 1 - 2/ 1 ) にて精製することにより、 表記化合物 9 2 4 mg (収率 7 6%) を黄 色油状物質として得た。
lH NMR (270MHz, CDC13) δρρτη： 1.46 (9Η, s), 1.70 (2H， m)， 1.87 (2H, m)， 3.26 (2H, m), 3.69 (2H, m)， 4.11 (2H， d, J=5.0), 4.26 (1H， m), 4.52 (2H， s)， 6.32 (1H， dt, J=16.0, 5.0), 6.48 (1H， d, J=16.0), 6.71 (2H， d, J=9.0), 6.81 (2H， d, J=9.0), 7.20 - 7.60 (9H， m). 参考例 4 8
N— 「4一 （ 1一 tーブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） フエニル] -N- [3— （3—シァノフエニル） _ 2— (E) 一プロぺニル 1 ァセトアミ ド
3— [3— [N- [4 - ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジンー 4—ィルォキ シ） フヱニル] ァミノ] — 1— (E) —プロべニル] ベンゾニトリル （5 0 3 mg) 及びピリジン （0. 1 4 m l ) をジクロロメタン （1 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 無水酢酸 （0. 1 3m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗诤した後、 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムを用いて乾燥させた。 ろ過した後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 1 _酢酸ェチル） で精 製した後、 得られた黄色結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、 表記 化合物 4 0 3 mg (収率 5 0%) を淡黄色結晶として得た。
' NMR (270MHz, CDC13) δ ppm： 1.47 (9H, s), 1.88 (3H, s), 1.70 - 1.95 (4H， m), 3.33 (2H， m)， 3.70 (2H， m)， 4.41 (2H, d, J=5.5), 4.47 (1H， m), 6.32 (1H， dt, J=16.0, 5.5)， 6.38 (1H, d, J=16.0), 6.91 (2H， d， J=9.0), 7.07 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H， t, J=8.0), 7.51 (1H, d, J=8.0), 7.55 (1H， d, J=8.0), 7.58 (1H， s). 参考例 4 9
N- 「4— ( 1— t一ブトキシカルボニルピぺリジン一 4—ィルォキシ） フエニル 1 -N- [3 - (3—シァノフエニル 一 2— （ —プロぺニル] — 2—ヒ ド シ ァセトアミ ド
3— [3— [N- [4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキ シ） フヱニル] ァミノ] — 1— (E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （1 00 Omg) 及ぴピリジン （0. 28m l ) をジクロロメタン （20m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァセトキシァセチルクロリ ド （0. 27m l ) を加え、 同温で 1時間撹拌した。 反応 液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層 を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後減圧下溶媒を留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 2ノ 3) にて精製することにより、 中間体化合物 1232 mgを無色無定形固体として得た。 次いで、 得られた中間体化合物をメタノール （20m l ) に溶解させ、 炭酸力リウ ム （64 Omg) をカロえ、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥させた。 ろ過した後減圧下溶媒を留まし、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1 2) にて精製することにより、 表記化合物 977 m g (収率 86 %) を無色無定形固体として得た。
¾画 R (270MHz, CDC13) <5ppm： 1.47 (9H, s), 1.76 (2H， m), 1.93 (2H， m), 3.28 - 3.4Q (2H, m), 3.60 - 3.80 (2H, m), 3.81 (2H， d, J=4.5), 4.46 (2H, d， J=6.5), 4.47 (1H, m)， 6.30 (1H， dt, J=16.0, 6.5), 6.44 (1H, d， J=16.0), 6.93 (2H, d, J=9.0)， 7.07 (2H, d, J=9.0), 7.42 (1H， t, J=7.5), 7.53 (1H, d, J=7.5), 7.56 (1H， d, J=7.5), 7.59 (1H， s). 参考例 50
2 - [N— [4一 （ 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フ ェニル] — N— [3— (3—シァノフエニル） —2— (E) —プロぺニル 1 ァミノ 1 酢酸ェチル
3— [3— [N- [4一 （ 1 _ t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィルォキ シ） フエニル] ァミノ] — 1一 （E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （1. O O g) を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 Om 1 ) に溶解させ、 炭酸カリウム （0. 9 6 g) 及びブロモ酢酸ェチル （0. 62m l ) を加え、 70°Cで 9時間撹拌した。 反 応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機 層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後減圧下溶媒を留去し、 残 渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 2ノ 1) にて精製することにより、 表記化合物 1. 3 1 g (収率定量的） を黄色油状物質 として得た。
»H画 R (270MHz, CDC13) δ ppm： 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H， s)， 1.71 (2H， m), 1.88 (2H, m), 3.27 (2H, m)， 3.71 (2H， m)， 4.03 (2H， m)， 4.15 - 4.35 (5H， m), 6.36 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.57 (1H, d， J=16.0), 6.65 (2H, d, J=9.0), 6.83 (2H, d, J=9.0)， 7.40 (1H, t, J=7.5), 7.50 (1H, d， J=7.5), 7.57 (1H， d， J=7.5), 7.63 (1H, s). 参考例 51
2 - 「N— 「4一 （1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フ ェニル， -N- [3— （3—シァノフヱニル） _2— (E) —プロべニル] ァミノ] プロピオン酸ェチル
3— [3 - [N- [4 - ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキ シ） フエニル] ァミノ] 一 1— (E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （ 1200 m g) を、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （20m l ) に溶解させ、 炭酸カリウム （1 71 Omg) 及び 2—ブロモプロピオン酸ェチル （1. 5m l ) を加えた後、 1 00でで 12時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩 水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後減 圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン 酢酸ェチル =2Z1) にて精製することにより、 表記化合物 882 mg (収率 6 0%) を黄色油状物質として得た。
!H NMR (270MHz, CDC13) <?ppm： 1.24 (3H， t， J=7.0)， 1.46 (9H, s), 1.50 (3H， d， J=7.0), 1.71 (2H, m)， 1.87 (2H, m), 3.27 (2H, m)， 3.70 (2H, m), 4.17 (2H, q， J=7.0)， 4.01 - 4.32 (3H， m), 4.38 (1H， q， J=7.0)， 6.36 (1H， dt, J=16.0， 4.5)， 6.57 (1H， d， J=16.0), 6.73 (2H, d, J=9.0), 6.82 (2H, d， J=9.0), 7.39 (1H, t， J=8.0), 7.49 (1H, d, J=8.0), 7.55 (1H， d， J=8.0), 7.61 (1H， s). 参考例 52
N- (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） スルファモイル酢酸ェチル
4—メ トキシメ トキシァニリン （20. 9 g) 及びピリジン （33m l) をジクロ ロメタン （400m l) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （18. 0m l ) を滴下し、 室温で終夜撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出 し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥 させた。 ろ過した後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =3/2) にて精製することにより、 表記化合 物 28. 0 g (収率 67%) を褐色油状物質として得た。
NMR (270MHz, CDC13) δ ppm： 1.33 (3H， t, J=7.0), 3.48 (3H， s)， 3.90 (2H， s)， 4.29 (2H, q， J=7.0), 5.16 (2H, s)， 7.03 (2H， d， J=9.0), 7.28 (2H, d, J=9.0). 参考例 53
N— [3— (3—シァノフエニル） 一2— (E) 一プロぺニル 1 —N— (4—メ ト キシメ トキシフエ二ル） スルファモイル酢酸ェチル
3— (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロペン一 1—オール （0. 525 g)、 N- (4—メ トキシメ トキシフエ二ル） スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 00 g ) 及 びトリフエニルホスフィン （ 1. 12 g) を、 ジクロロメタン （30m l ) に溶解さ せ、 ァゾジカルボン酸ジェチル （0. 66m l ) を滴下した後、 室温で 3. 5時間撹 拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3/2) にて精製することにより、 表記化合物 1. 38 g (収率 94 %) を黄色油状物質として得た。
XH NMR (270MHz, CDC13) δρρτη： 1.37 (3H， t， J=7.0), 3.48 (3H， s), 3.99 (2H， s), 4.32 (2H， q， J=7.0), 4.49 (2H， d， J=6.0), 5.18 (2H, s)， 6.25 (1H， dt， J=16.0, 6.0)， 6.42 (1H， d， J=16.0), 7.06 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=7.0), 7.41 (2H, d， J=9.0), 7.52 (1H, d, J=7.0)， 7.54 (1H, d， J-7.0), 7.56 (1H, s). 参考例 54
N- 「3— (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロべニル] — N— (4—ヒ ド ロキシフエニル） スルファモイル酢酸ェチル
N— [3 - (3—シァノフヱニル） 一2— (E) 一プロぺニル] — N— (4—メ ト キシメ トキシフヱニル） スルファモイル酢酸ェチル （1 0. 7 g) を、酢酸ェチル （ 1 20m l) に溶解させ、 氷冷下、 4 M塩化水素酢酸ェチル溶液 （80m l ) を加えた 後、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水を加えた後、 酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用 いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、.残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1ノ1) にて精製することにより、 表記化合物 9. 1 g (収率 95%) を黄色油状物質として得た。
Ή NMR (270MHz, CDC13) δ ppm： 1.35 (3H， t， J=7.0)， 3.98 (2H， s), 4.30 (2H， q， J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.0), 6.23 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.39 (1H， d, J=16.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.34 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H， t， J=7.5), 7.50 (2H, m)， 7.54 (1H, s). 参考例 55
N— [4— ( 1一 t—ブトキシカルボニルピロリジン一 3—ィルォキシ） フエニル] 一 N— 「3— (3—シァノフヱニル） 一2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢 酸ェチル
N- [3— (3—シァノフヱニル） 一2— (E) 一プロぺニル] —N— (4—ヒ ド ロキシフエニル） スルファモイル酢酸ェチル （ 800 m g )、 1一 t一ブトキシカル ボニル _3—ヒ ドロキシピロリジン （45 Omg) 及びトリフエニルホスフィ ン （6 8 Omg) を、 テトラヒ ドロフラン （20m l ) に溶解させ、 ァゾジカルボン酸ジェ チル （0. 68m l) を加えた後、 室温で終夜撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロ口メタン 酢酸ェチル = 10/1) にて精製することにより、 表記化合物 90 Omg (収率 79%) を無色 無定形固体として得た。
!H NMR (270MHz, CDC13) Sppm： 1.36 (3H， t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 2.00 - 2.25 (2H, m)， 3.40 - 3.70 (4H, m)， 3.98 (2H， s)， 4.31 (2H, q， J=7.0), 4.48 (2H, d, J=6.5), 4.85 (1H， m)， 6.24 (1H， dt， J=16.0, 6.5)， 6.41 (IH, d， J=16.0), 6.87 (2H， d， J=9.0), 7.35-7.45 (3H, m)， 7.45-7.60 (3H， m). 参考例 56
3— 「3— [N- 「4 _ (1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキ シ） フエニル] 一 N— （2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ， 一 1— (E) —プロべニル] ベンゾニトリ
3— [3— [N— [4— （1一 t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキ シ） フヱニル] ァミノ] — 1— (E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （100 Omg) 及びグリコールアルデヒ ド 2量体 （277mg) を、 ジクロロメタン （20m l ) に 溶解させ、氷冷下、酢酸（0. 13m l )及びシアン化 3水素化ホウ素ナトリウム （7 2mg) を加え、 同温で 5時間撹拌した後、 室温で 4時間撹拌した。 反応液に水を加 えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸 マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 4 3) で精製す ることにより、 表記化合物 1 l O Omg (収率 50%) を黄色油状物質として得た。
!H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm 1.46 (9H, s), 1.72 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.45 (2H， t， J=5.5), 3.71 (2H, m)， 3.79 (2H， m), 4.07 (2H, m), 4.30 (IH, m), 6.31 (IH, dt， J=16.0, 5.5), 6.48 (IH, d, J=16.0)， 6.80 (2H, d， J=9.0), 6.84 (2H, d， J=9.0)， 7.39 (IH, t， J=8.0)， 7.49 (IH, d， J=8.0), 7.54 (IH, d， J-8.0), 7.60 (1H， s). 参考例 57
5—ニトロサリチル酸ェチル 5—ニトロサリチル酸 (1 0. 8 g) をエタノール （1 00m l ) に溶解させ、 室 温で濃硫酸 （92. 0 g) 加'えた後、 7. 5時間加熱還流させた。 反応液に水酸化ナ トリウム水溶液を加え中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和炭酸水素ナト リウム水、 0. 5 M塩酸及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 表記化合物 10. 7 g (収率 85%) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDC13) ^ppm： 1.47 (3H, t， J=7.0), 4.49 (2H, q， J=7.0), 7.09 (1H， d， J=9.0), 8.33 (1H， dd, J=9.0， 3.0)， 8.79 (1H, d, J=3.0). 参考例 58
4 - ( 1 _ tーブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3—エトキシ 力ルボ^ルニトロベンゼン
1— t—ブトキシカルボ二ルー 4—ヒ ドロキシピペリジン （10. 2 g)、 5—二 トロサリチル酸ェチル （1 0. 7 g) 及びトリフエニルホスフィン （ 1 7. 3 g) を ジクロロメタン （200 m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （1 0. 4m l) を滴下した後、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 3Z 1 ) で精製し、 得られた黄色固体にへキサンを加えてろ取することにより、 表記化合物 1 2. 3 g (収率 6 1%) を白色固体として得た。
'Η NMR (400MHz, CDC13) (J ppm： 1.40 (3H， t, J=7.0)， 1.47 (9H, s)， 1.91 (4H, m), 3.58 (4H， m), 4.39 (2H, q, J=7.0), 4.79 (1H, m), 7.04 (1H， d， J=9.0), 8.32 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.69 (1H, d, J=3.0). 参考例 59
4一 （ 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） _3_エトキシ カルボニルァニリン
4一 （1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一3—エトキシ カルボニルニトロベンゼン （5. 0 g) をメタノール （75m l ) に溶解させ、 パラ 007469
326
ジゥム—炭素触媒 （0. 5 g) を加えた後、 水素雰囲気下、 室温で 2. 5時間撹拌し た。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 表記化合物 4. 6 g (収率 99%) を灰色油状物質として得た。
NMR (400MHz, CDC13) Sppm 1.37 (3H， t, J=7.0), 1.46 (9H, s)， 1.70- 1.95 (4H, m)， 3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m)， 4.30-4.40 (1H， m), 4.34 (2H， q, J=7.0), 6.77 (IH, dd, J=9.0, 3.0), 6.83 (IH, d， J=9.0), 7.12 (IH, d, J=3.0). 参考例 60
N— 「4一 （ 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一3—ェ トキシカルボニルフエ二ル] スルファモイル 酸ェチル
4一 （ 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—エトキシ カルボ二ルァニリン （4. 6 g) 及びピリジン （2. Om l ) をジクロロメタン （7 Om l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （2. 5m l ) を滴下し、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 不溶物をろ過 （へキサン—酢酸ェチ ル = 1 ： 1) した後、 ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキ サン Z酢酸ェチル = 1Z1)で精製することにより、表記化合物 5.9 g (収率 90%) を橙色無定形固体として得た。
lH NMR (400MHz, CDC13) Sppm： 1.34 (3H， t， J=7.0), 1.37 (3H， t， J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.75-1.95 (4H， m)， 3.45-3.55 (2H， m)， 3.55-3.65 (2H, m)， 3.91 (2H, s)， 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, q， J=7.0), 4.59 (IH, m), 6.97 (1H， d， J=9.0), 7.47 (IH, dd, J=9.0, 3.0), 7.70 (IH, d， J=3.0). 参考例 61
N- [4 - ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—ェ トキシカルボユルフェニル] —N— 「3— (3—シァノフエニル） 一2— (E) ープ 口ぺニル 1スルファモイル酢酸ェチル
3 - (3—シァノフヱニル） —2— (E) —プロペン一 1一オール （1. 7 g)、 N— [4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジンー4—ィルォキシ） 一 3—エト キシカルボユルフェニル] スルファモイル酢酸ェチル （5. 9 g) 及びトリフエニル ホスフィン （4. 5 g) をジクロロメタン （ 1 0 0m l ) に溶解させ、 ァゾジカルボ ン酸ジェチル （2. 7m l ) を滴下した後、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下 濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢 酸ェチル = 2 1 )' で精製することにより、 表記化合物 5. 7 g (収率 8 1 %) を黄 色無定形固体として得た。
l NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.35 (3H， t, J=7.0), 1.36 (3H, t， J=7.0), 1.46 (9H, s)， 1.75-1.95 (4H， m), 3.45-3.65 (4H， m), 3.99 (2H, s)， 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, q, J=7.0), 4.49 (2H， d, J=7.0), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.41 (1H， d， J=16.0), 6.97 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.45-7.60 (4H， m)， 7.89 (1H, m). 参考例 6 2
3—ブロモー 4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 二 トロベンゼン
1一 t一ブトキシカルボニルー 4—ヒ ドロキシピぺリジン （ 2. 7 g )、 ジャーナ ル · ォブ · オーガニック ' ケミストリ一.， 第 6 3卷， 第 4 1 9 9頁 （ 1 9 9 8年） [J. Org. Chem.. ξ^, 4199 (1998)]に記載の方法に従い 3—ブロモ二トロベンゼンよ り合成された 3—ブロモ _ 4ーヒ ドロキシニトロベンゼン （ 1. 9 g) 及びトリフエ ニルホスフィ ン （4. 4 g) をジクロロメタン （5 0m l ) に溶解させ、 ァゾジカル ボン酸ジェチル （2. 7m l ) を滴下した後、 室温で 1 1. 5時間撹抨した。 反応液 を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキ サン 酢酸ェチル = 2/ 1)で精製することにより、表記化合物 3. 1 g (収率 9 1 %) を黄色油状物質として得た。
XH NMR (400MHz, CDC13) <5ppm： 1.48 (9H, s), 1.91 (4H, m), 3.59 (4H, m), 4.75 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=9.0), 8.19 (1H， dd， J=9.0, 3.0)， 8.48 (1H， d, J=3.0). 参考例 6 3
3—ブロモー 4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） ァ 二リン
3—ブロモ一4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジンー 4一ィルォキシ） 二 トロベンゼン （3. 1 g) を酢酸 （4 0m l ) に溶解させ、 亜鉛粉 （1 0. 0 g) を 1 0回に分けて加えた後、 室温で 5時間撹拌した。 反応液をセライ ト （登録商標） を 用いてろ過した後、 ろ液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和炭酸カリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥さ せた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 1 1 ) で精製することにより、 表記化合物 2. 0 g (収率 6 9%) を茶色無定形固体として得た。
l NMR (400MHz, CDC13) S ppm： 1.47 (9H, s)， 1.70-1.90 (4H， m), 3.30 - 3.40 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.30 (1H， m), 6.57 (1H, dd, J=9.0, 3.0)， 6.78 (1H， d, J=9.0), 6.91 (1H, d, J=3.0). 参考例 6 4
N— [3—ブロモ _ 4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィル才キ シ） フエニル 1スルファモイル酢酸ェチル
3—ブロモ一4— ( 1 一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） ァ 二リン （2. O g) 及びピリジン （0. 9m 1 ) をジクロロメタン （6 Om 1 ) に溶 解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （0. 9m l ) を滴下し、 室温で 2時 間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 / 1 ) で精製することにより、 表記化合物 2. 1 g (収率 74 %) を黄色無定形固体として得た。
'Η NMR (500MHz, CDC13) <5 ppm： 1.34 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.75- 1.95 (4H, m)， 3.45-3.55 (2H， m)， 3.55-3.65 (2H, m), 3.92 (2H, s)， 4.29 (2H, q， J=7.0), 4.55 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.56 (1H, m). 参考例 65
N- 「 3—ブロモ一 4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4ーィルォキ シ） フヱニル] — N— [3— (3—シァノフヱニル） 一2— (E) 一プロぺニル 1 ス ルファモイル酢酸ェチル
3 - (3—シァノフヱニル） _2_ (E) 一プロペン一 1一オール （0. 7 g)、 N— [ 3—ブロモ一 4一（ 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル （2. 1 ) 及ぴトリフエニルホスフィン （1. 4 g) をジクロロメタン （30m l ) に溶解させ、 ァゾジカルボン酸ジェチル （0. 9m l) を滴下した後、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：ジクロロメタンノ酢酸ェチル = 1 9/1) で精製することにより、 表記化合物 2. 2 g (収率 82%) を無色無定形固 体として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) ^ppm： 1.36 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.75- 1.95 (4H， m), 3.45-3.65 (4H, m)， 3.99 (2H， s)， 4.31 (2H, q， J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.58 (IH, m)， 6.22 (IH, dt, J=16.0, 6.0), 6.42 (1H， d， J=16.0), 6.90 (IH, m), 7.37 (1H， m)， 7.42 (1H， m)， 7.45-7.60 (3H， m)， 7.71 (IH, m). 参考例 66 -
2—ィソプロピル一 4一二ト口フエノール
2—イソプロピルフヱノール （4. l m l ) を酢酸 （30m l) に溶解させ、 氷冷 下、 69%硝酸 （4m l ) を加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応液を氷水に注いだ 後、 t一ブチルメチルエーテルで抽出し、 抽出液を水及ぴ飽和食塩水で順次洗浄した 後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチ ル =4/1) で精製することにより、 表記化合物 2. 66 g (収率 49%) を黄色固 体として得た。
l NMR (400MHz, CDC13) ^ppm： 1.30 (6H， d, J=7.0), 3.25 (IH, m), 6.82 (1H， d, J=9.0), 8.01 (IH, dd, J=9.0, 2.5)， 8.13 (1H， d， J=2.5). 参考例 67
4一 （ 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3—イソプロ ピル二トロベンゼン
1一 t—ブトキシカルボ二ルー 4ーヒ ドロキシピペリジン （2. 96 g)、 2—ィ ソプロピル一 4—ニトロフエノール （2. 66 g) 及びトリフエニルホスフィ ン （5. 00 g) をジクロロメタン （80m l ) に溶解させ、 ァゾジカルボン酸ジェチル （3. Om l ) を加えた後、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン） で精製することに より、 表記化合物 4. 07 g (収率 76%) を茶色固体として得た。
!H NMR (400MHz, CDC13) ^ppm： 1.26 (6H， d, J=7.0),1.48 (9H, s), 1.80- 1.90 (2H， m), 1.90-2.05 (2H， m)， 3.33 (1H, m), 352 (2H, m)， 3.62 (2H, m)， 4.67 (1H， m), 6.87 (1H, d， J=9.0), 8.08 (1H， dd， J=9.0, 3.0), 8.12 (1H, d， J=3.0). 参考例 68
4— ( 1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一3—イソプロ ピルァニリン
4 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—イソプロ ピルニトロベンゼン （4. 1 g) をメタノール （70m l ) に溶解させ、 パラジウム 一炭素触媒 （0. 4 g) をカロえ、 水素雰囲気下、 室温で 3時間撹拌した。 反応液をろ 過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒：へキサン 酢酸ェチル =3/2) で精製することにより、 表記化合物 2. 8 g (収率 74 %) を赤色油状物質として得た。
l NMR (400MHz, CDC13) Sppm： 1.18 (6H, d， J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70- 1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H， m), 3.20-3.40 (3H， m), 3.60-3.75 (2H， m), 4.29 (1H， m)， 6.47 (1H， dd， J=9.0, 3.0)， 6.60 (1H， d, J=3.0), 6.68 (1H, d， J=9.0). 参考例 69 N— 「4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—ィ ソプロピルフエニル 1 スルファモイル酢酸ェチル
4 _ ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3—イソプロ ピルァニリン （2. 8 g) 及びピリジン （ 1. 4m l ) をジクロロメタン （8 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （1. 5m l ) を滴下した後、 室 温で 4時間搅拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （溶出溶媒：ジクロロメタンノ酢酸ェチル = 1 9 1 ) で精製することにより、 表記化合物 3. 3 g (収率 8 0%) を黄色無定形固体として得た。
:H NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.20 (6H， d, J=7.0), 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s)， 1.75-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.30 (IH, m)， 3.40-3.50 (2H, m)， 3.55-3.65 (2H, m)， 3.90 (2H, s), 4.30 (2H， q, J=7.0), 4.50 (IH, m), 6.80 (1H， d, J=9.0), 7.13 (IH, dd， J=9.0, 3.0), 7.17 (IH, d, J=3.0). 参考例 7 0
N— 「 4一 （ 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—ィ ソプロピルフエニル] —N— [3 - (3—シァノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニ ル 1 スルファモイル酢酸ェチル
3— （3—シァノフヱニル） ー 2— (E) —プロペンー 1—オール （0. 5 g)、 N- [4— ( 1一 t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—イソ プロピルフエニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 5 g) 及びトリフエニルホスフ イン （1. 1 g) をジクロロメタン （5 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボ ン酸ジェチル （0. 7m l ) を滴下した後、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下 濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメ夕 ンノ酢酸ェチル = 1 9 Z 1 )で精製することにより、表記化合物 1. 8 g (収率 9 6%) を黄色無定形固体として得た。
lH NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 1.18 (6H， d， J=7.0)， 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.75-1.85 (2H, m)， 1.85-1.95 (2H, m), 3.29 (IH, m), 3.40-3.50 (2H， m)， 3.55-3.65 (2H, m), 3.99 (2H, s)， 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.52 (1H, m), 6.25 (1H， dt， J=16.0, 6.0)， 6.40 (1H, d， J=16.0), 6.81 (1H, d， J=9.0), 7.22 (1H， dd, J=9.0, 3.0), 7.31 (1H， d, J=3.0), 7.40 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m). 参考例 7 1
4一 （ 1一 t 一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—カルボキ シニトロベンゼン
4 - ( 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） _ 3—エトキシ カルボニルニトロベンゼン （ 1. O g) をエタノール （ 1 0m l ) に溶解させ、 水酸 化カリウム （0. 2 g) 水溶液 （0. 5m l ) を加えた後、 2時間加熱還流させた。 反応液に 1 M塩酸を加え中和した後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水及び飽和食塩 水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した 後、 減圧下溶媒を留去し、 表記化合物 0. 9 g (収率 9 6%) を淡黄色固体として得 た。.
l NMR (500MHz, CDC13) (？ ppm： 1.48 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m)， 4.87 (1H, m), 7.13 (1H， d， J=9.0), 8.39 (1H, dd, J=9.0, 3.0)， 8.93 (1H, d, J=3.0). 参考例 7 2
4一 （ 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—力ルバモ ィルニトロベンゼン
4一 （ 1— t—ブトキシカルボニルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—力ルボキ シニトロベンゼン （0. 9 g) をジクロロメタン （2 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロギ酸イソブチル （0. 3m l ) 及びトリェチルァミン （0. 4 m l ) を加え、 同温で 1時間撹拌した後、 2 8%アンモニア水 （0. 2 m l ) を加え、 室温で 1時間 撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出溶媒：ジクロロメタン/メタノール = 1 9/ 1 ) で精製することにより、 表記化合 物 0. 9 g (収率 9 8%) を淡黄色無定形固体として得た。 JH NMR (500MHz, CDC13) dppm： 1.48 (9H, s), 1.80-1.90 (2H， m)， 2.05-2.20 (2H， m), 3.30-3.40 (2H， m), 3.75-3.90 (2H， m), 4.81 (1H， m)， 7.11 (1H， d， J=9.0), 8.33 (1H， dd, J=9.0, 3.0), 9.09 (1H， d, J=3.0). 参考例 73
4— ( 1— t一ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—力ルバモ ィルァニリン '
4— ( 1— t—ブトキシカルボニルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—力ルバモ ィルニトロベンゼン （5. 7 g) をメタノ一ル （80m l) に溶解させ、 パラジウム 一炭素触媒 （0. 6 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2. 5時間撹拌した。 反応液 をろ過した後、 ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ジクロロメ タン Zメタノール = 19Z1) で精製することにより、 表記化合物 4. 8 g (収率 9 1%) を淡黄色無定形固体として得た。
!H NMR (500MHz, CDC13) 5ppm： 1.47 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m)， 1.95-2.05 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.44 (1H, m)， 6.78 (1H， dd, J=9.0, 3.0), 6.84 (1H， d， J=9.0), 7.50 (1H, d, J=3.0). 参考例 74
N— 「4— (1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一3—力 ルバ ル？ェニル] スルファモイル酢酸ェチル
4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3 _カルバモ ィルァ二リン （4. 8 g) 及びピリジン （2. 3m l) をジクロロメタン （80m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （2. 5m l ) を滴下し、 室温で 6時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒：ジクロロメタン メタノール = 19ノ 1) で精製し、 得られた橙色固 体にエーテルを加えた後、 ろ取することにより、 表記化合物 3. 7 g (収率 53%) を淡黄色固体として得た。
lH NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.32 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70- 1.85 (2H， m)， 2.00-2.15 (2H， m), 3.27 (2H， m), 3.75-3.85 (2H， m), 3.94 (2H, s)， 4.28 (2H, q， J=7.0), 4.65 (1H， m), 7.02 (IH, d, J=9.0), 7.59 (IH, dd, J=9.0, 3.0), 8.12 (1H， d， J=3.0). 参考例 7 5
N— 「4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—力 ルバモイルフエニル] — N— 「3— （3—シァノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニ ル] スルファモイル酢酸ェチル
3— （3—シァノフエニル） 一2 _ (E) 一プロペン一 1—オール （0. 7 g)、 N- [4一 （ 1 一 t一ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—カル バモイルフエ二ル] スルファモイル酢酸ェチル （2. 0 g) 及びトリフエニルホスフ イン （ 1. 5 g) をジクロロメタン （3 0m l ) に溶解させ、 ァゾジカルボン酸ジェ チル （0. 9m l ) を滴下した後、 室温で 8時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した 後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 / 2 ) で精製することにより、 表記化合物 2. 5 g (収率 9 4 ·%) を黄色無定形 固体として得た。
匪 R (500MHz, CDC13) (Jppm： 1.36 (3H, t， J=7.0), 1.47 (9H， s)， 1.75- 1.85 (2H， m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.27 (2H， m)， 3.75-3.85 (2H, m), 3.99 (2H， s)， 4.31 (2H， q， J=.7.0), 4.53 (2H， d， J=7.0)， 4.66 (1H， m), 6.22 (IH, dt， J=16.0, 7.0), 6.42 (IH, d, J=16.0), 7.01 (IH, m)， 7.39 (IH, m), 7.45-7.60 (2H, m)， 7.65-7.75 (2H, m)， 8.32 (IH, m). 参考例 7 6
4一 （ 1 一 t —ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3— （N—メ チルカルバ'モイル 二ト口べ—ンゼン
4一 （ 1一 t —ブトキシカルボニルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—力ルボキ シニトロベンゼン （3. 3 g) をジクロロメタン （5 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロギ酸イソブチル （ 1. 4 m l ) 及びトリェチルァミン （ 1. 4m l ) を加え、 007469
335
同温で 0. 5時間撹拌した後、 40 %メチルァミン水溶液 （ 1. 1 m l ) を加え、 室 温で 3時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （溶出溶媒：ジクロロメタン/メタノール = 1 9/1) で精製することにより、 表記化合物 3. 5 g (収率定量的） を黄色無定形固体として得た。
NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.48 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (2H， m)， 3.04 (3H, m)， 3.30-3.40 (2H, m)， 3.75-3.85 (2H, m), 4.79 (1H， m), 7.08 (1H, d， J=9.0)， 8.29 (1H, dd, J=9.0, 3.0)， 9.07 (1H, d, J=3.0). 参考例 Ί 7
4 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3— (N—メ チルカルバモイル） ァニリン
4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4一ィルォキシ） 一3— (N—メ チルカルバモイル） ニトロベンゼン （3. 5 g) をメタノール （50m l ) に溶解さ せ、 パラジウム一炭素触媒 （0. 4 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌し た。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン/メタノール = 1 9/1) で精製することによ り、 表記化合物 2. 9 g (収率 92%) を黄色無定形固体として得た。
NMR (500MHz, CDC13) 5ppm： 1.47 (9H，s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m)， 2.99 (3H, m)， 3.20 (2H， m), 3.75-3.85 (2H， m)， 4.40 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J=9.0, 3.0)， 6.81 (1H, d， J=9.0), 7.50 (1H, d, J=3.0). 参考例 78
N—「4一（1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ）一3— (N， ーメチルカルバモイル） フエニル 1 スルファモイル酷酸ェチル
4— ( 1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一3— （N—メ チルカルバモイル） ァニリン （2. 9 g) 及びピリジン （0. 8m l ) をジクロロメ タン （50m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （1. 3m l ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン 酢酸ェチル = 2 1 ) で精製する ことにより、 表記化合物 3. 0 g (収率 72%) を淡黄色固体として得た。
XH NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.28 (3H， t, J=7.0), 1.48 (9H， s), 1.70- 1.85 (2H， m)， 2.00-2.15 (2H, m), 3.05 (3H， m)， 3.29 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m)， 3.95 (2H, s), 4.22 (2H， q, J=7.0), 4.63 (IH, m), 7.00 (1H， d, J=9.0), 7.61 (1H， dd, J=9.0, 3.0)， 8.27 (IH, d， J=3.0). 参考例 79
N—「 4一（ 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） _ 3— (N，
フエニル J -N- [3 - 3—シァノフエ二ル)—一 2— (E1
-プーロぺ三ル； ルファモイル酢酸ェチル
3— （3—シァノフエニル） 一2— (E) 一プロペン一 1—オール （0. 5 g)ゝ N— [4— (1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） _3— (Ν' ーメチルカルバモイル） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 5 g) 及びトリ フエニルホスフィン （1. O g) をジクロロメタン （40m l) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （0. 6m l ) を滴下した後、 室温で 3時間撹拌した。 反 応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 1 2) で精製することにより、 表記化合物 1. 5 g (収率 77%) を無色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) <5 pm： 1.36 (3H， t， J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.75- 1.85 (2H, m)， 2.00-2.10 (2H， m), 3.01 (3H, m), 3.30 (2H， m), 3.70-3.80 (2H, m)， 3.99 (2H， s), 4.32 (2H， q, J=7.0), 4.53 (2H, d, J=7.0), 4.64 (IH, m)， 6.22 (1H， dt, J=16.0, 7.0), 6.42 (IH, d， J=16.0), 6.98 (IH, m), 7.35-7.45 (1H， m)， 7.45-7.55 (4H, m), 8.33 (IH, m). 参考例 80
4 - (1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3— (N, N ージメチルカルバモイル) _二ト口ベンゼン 4一 （ 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—カルボキ シニトロベンゼン （3. 4 g) をジクロロメタン （60m l) に溶解させ、 氷冷下、 クロロギ酸イソブチル （1. 4m l ) 及びトリェチルァミン （1. 5m l ) を加え、 同温で 0. 5時間撹拌した後、 50%ジメチルァミン水溶液 （1. 1m l ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出溶媒：ジクロロメタン メタノール = 19ノ1) で精製することによ り、 表記化合物 3. 1 g (収率 83%) を淡黄色無定形固体として得た。
XH NMR (400MHz, CDC13) Sppm： 1.47 (9H, s)， 1.75-2.10 (4H， m), 2.89 (3H, s)， 3.14 (3H, s), 3.35-3.65 (4H， m), 4.69 (IH, m), 7.00 (IH, d， J=9.0), 8.20 (IH, d, J=3.0), 8.25 (1H， dd, J=9.0, 3.0). 参考例 81
4 - ( 1 _ t一ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3— (N, N —ジメチルカルバモイル） ァニリン
4一 （ 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3— （N, N —ジメチルカルバモイル） 二ト口ベンゼン （3. 1 g) をメ夕ノール （30m l ) に 溶解させ、 パラジウム一炭素触媒 （0. 3 g) をカロえ、 水素雰囲気下、 室温で 1時間 撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶出溶媒：ジクロロメタン Zメタノール = 19/ 1 ) で精製するこ とにより、 表記化合物 2. 8 g (収率 99%) を黄色無定形固体として得た。
JH NMR (400MHz, CDC13) δ ppm： 1.45 (9H, s)， 1.55-1.95 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.09 (3H, s)， 3.25-3.40 (2H, m)， 3.50-3.65 (2H, m)， 4.20-4.30 (IH, m), 6.61 (IH, d, J=3.0), 6.64 (IH, dd, J=9.0, 3.0)， 6.76 (IH, d, J=9.0). 参考例 82
N—「4一（ 1一 tーブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） _ 3— (N，， N， 一ジメチルカルバモイル） フエニル 1 スルファモイル酢酸ェチル
4— ( 1 _ t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3_ (N, N —ジメチルカルバモイル） ァニリン （2. 8 g) 及びピリジン （0. 7m l ) をジク ロロメタン （30m l) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （1. 2 m l ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ジクロ口メタンノ酢酸ェチル = 1/1) で精 製することにより、 表記化合物 3. 3 g (収率 79%) を黄色無定形固体として得た。
*H NMR (400MHz, CDC13) 3ppm： 1.32 (3H， t, J=7.0), 1.46 (9H, s)， 1.70- 2.00 (4H， m), 2.87 (3H， s)， 3.10 (3H, s)， 3.30-3.50 (2H, m)， 3.50-3.60 (2H, m), 3.93 (2H， s)， 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.48 (IH, m), 6.91 (1H， d, J=9.0), 7.22 (IH, d, J=3.0), 7.34 (1H， dd, J=9.0, 3.0). 参考例 83
N - - ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ）一 3—（N，， N， 一ジメチルカルバモイル） フエニル" I 一 N— 「3— (3—シァノフエニル） 一 2 ― (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸ェチル
3 - (3—シァノフエニル） 一2— (E) —プロペン一 1—オール （0. 5 g)ゝ N— [4一 （ 1— tーブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3— (Ν', Ν， 一ジメチルカルバモイル） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 5 g) 及 ぴトリフエニルホスフィ ン （1. O g) をジクロロメタン （30m l) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （0· 6m l) を滴下し、 室温で 3時間撹拌した c 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 2)で精製することにより、表記化合物 1, 7 g (収 率 88%) を無色無定形固体として得た。
lH NMR (400MHz, CDC13) δ ppm： 1.34 (3H， t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.75- 2.00 (4H, m), 2.83 (3H， s)， 3.10 (3H, s), 3.30-3.60 (4H， m), 3.95-4.05 (2H, m)， 4.30 (2H， q， J=7.0), 4.47 (2H， d， J=7.0), 4.52 (1H， m)， 6.23 (IH, dt, J=16.0， 7.0)， 6.42 (IH, d, =16.0)， 6.92 (1H， m)， 7.35-7.55 (6H, m). 参考例 84 5—シァノ _ 2—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド
4—シァノフヱノール （25. 0 g) をトリフルォロ酢酸 （150m l ) に溶解さ せ、 へキサメチレンテトラミン （50. 0 g) を加え、 10 Otで 9時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 硫酸 （50m l ) 及び水 (300m l ) を加え、 室 温で 1時間攪拌した。 反応液をジクロロメタンで抽出し、 抽出液を水及び飽和食塩水 で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶出溶媒：酢 酸ェチル //ジクロロメタン二 1/19) で精製することにより、 表記化合物 4. 3 g
(収率 13%) を無色固体として得た。
l 謹 R (400MHz, CDC13) ^ppm： 7.11 (1H, d, J=9.0), 7.78 (1H, dd， J=9.0, 2.0)， 7.94 (1H， d， J=2.0), 9.93 (1H， s). 参考例 85
5—シァノー 2—ヒ ドロキシ桂皮アルデヒ ド
5—シァノ一2—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド （4. 3 g) 及びトリフエニルホス ホラニリデンァセトアルデヒ ド （9. 4 g) をトルエン （150m l ) に溶解させ、 70°Cで 2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒：酢酸ェチル ジクロロメタン = 1/3) で精製し、 標記化合 物 2. 3 g (収率 44%) を無色固体として得た。
XH NMR (400MHz, DMSO-d6) 8 ppm： 6.98 (1H, dd， J=16.0, 8.0), 7.08 (1H， d, J=9.0), 7.73 (1H， d, J=9.0)， 7.83 (1H， d, J=16.0), 8.22 (1H， s), 9.67 (1H， d, J=8.0). 参考例 86
5—シァノー 2—メ トキシメ トキシ桂皮アルデヒ ド
5—シァノ一 2—ヒ ドロキシ桂皮アルデヒ ド （2. 3 g) を N， N—ジメチルホル ムアミ ド （25m l ) に溶解させ、 氷冷下、 メ トキシメ トキシクロリ ド （1. 5m l ) 及びトリェチルァミン （2. 8m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウム を用いて乾燥させた。ろ過した後、減圧下溶媒を留去することにより、表記化合物（2, 8 g) (収率 98%) を無色固体として得た。
'Η NMR (400MHz, CDC13) S ppm： 3.52 (3H， s), 5.36 (2H， s), 6.80 (1H, dd， J=16.0, 8.0)， 7.30 (1H, d, J=9.0), 7.66 (1H, dd， J=9.0, 2.0), 7.75 (1H, d, J=16.0), 7.84 (1H, d， J=2.0), 9.74 (1H, d, J=8.0). 参考例 87
3 - (5—シァノー 2—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (E) —プロペン一 1 一オール
5—シァノ一 2—メ トキシメ トキシ桂皮アルデヒド （ 2. 8 g) をジクロロメタン (20m l ) 及びエタノール （40m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 塩化セリ ゥム （1. 7 g) を加え、 同温で 0. 5時間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム （0. 9 g) を加え、 さらに同温で 2時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加えた後、 ジクロロメタンで抽出し、 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒へキサン 酢酸ェチル = 1/1) で精製することにより、 表記化合物 2. 6 g (収率 93%) を黄色油状物質 として得た。
]H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 3.49 (3H， s), 4.37 (2H， d， J=5.0), 5.27 (2H, s), 6.41 (1H, dt, J=16.0, 5,0)， 6.90 (1H, d, J=16.0), 7.18 (1H, d, J=9.0), 7.49 (1H, dd， J=9.0, 2.0)， 7.72 (1H， d, J=2.0). 参考例 88
N- [4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一3—ク ロロフェニル 1 — N— 「3— (5—シァノー 2—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル
3— （5—シァノ一 2—メ トキシメ トキシフエ二ル） 一 2— (E) 一プロペン一 1 一オール （0. 6 g)、 N- [4一 （1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一 ィルォキシ） 一3—クロ口フエニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 3 g) 及びト リフヱニルホスフィン （0. 9 g) をジクロロメタン （40m l ) に溶解させ、 氷冷 下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （0. 6m l) を加え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： ジクロロメタン Z酢酸ェチル =9 1) で精製することにより、 表記化合物 1. 4 g (収率 74%) を黄色無定形固体として得た。
XH NMR (500MHz, CDC13) δ ρτη： 1.36 (3Η, t， J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75- 1.85 (2H, m)， 1.85-1.95 (2H， m)， 3.40-3.50 (2H, m), 3.44 (3H， s)， 3.55-3.65 (2H， m)， 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q， J=7.0), 4.48 (2H， d， J=7.0), 4.55 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.17 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.70 (1H， d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.13 (1H, d， J=9.0), 7.34 (1H， dd， J=9.0, 3.0), 7.47 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.55 (1H, d， J=3.0), 7.61 (1H， d， J=2.0). 参考例 89
3_クロ口一 5—ニト口サリチル酸メチル
3—クロ口サリチル酸 （4, 5 g) をメタノール （1 0m l ) 及びベンゼン （40 m 1 ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 2 Mトリメチルシリルジァゾメタン へキサ ン溶液 （20. Om l ) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得 られた無色油状物質を、 69 %硝酸 （1 5m l ) 及び濃硫酸 （1 5m l ) の混合液に 加えた後、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した 後、 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用い て乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた黄色固体にへキサンを加 えた後、 ろ取することにより、 表記化合物 2. 4 g (収率 39%) を黄色固体として 得た。
lH NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 4.07 (3H， s), 8.47 (1H, d, J=3.0), 8.72 (1H, d, J=3.0). 参考例 90
4— ( 1— t一ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—クロ口 5—メ トキシカルボニルニト口ベンゼン
1— t一ブトキシカルボニル一 4—ヒ ドロキシピペリジン （6. 3 g)、 3—クロ 口一 5—二トロサリチル酸メチル （2. 4 g) 及びトリフエニルホスフィン （10, 8 g) をジクロロメタン （100m l ) に溶解させ、 ァゾジカルボン酸ジェチル （6· 6m l ) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =4 Z1 ) で精製 することにより、 表記化合物 3. 4 g (収率 79%) を桃色固体として得た。
' NMR (500MHz, CDC13) 8 ppm： 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H， m)， 1.85-1.95 (2H, m)， 3.11 (2H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.97 (3H, s)， 4.44 (1H, m)， 8.43 (1H, d， J=3.0), 8.56 (1H， d, J=3.0). 参考例 91
4— ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—カルボキ シ一 3—クロ口 ト ベン ン
4— (1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—クロロー 5—メ トキシカルボニルニトロベンゼン （3. 4 g) を濃塩酸 （30m l ) に溶解さ せ、 751：で16時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた無色固体を、水（1 5 m l) 及びァセトン （1 5m l) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 炭酸水素ナトリ ゥム （1. 6 g) 及びジ _ t—プチルジカーボネート （2. 2 g) 加えた後、 40で で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 0. 5M塩酸、 水及び飽 和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ 過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた淡黄色固体にへキサンを加えた後、 ろ取す ることにより、 表記化合物 2. 6 g (収率 79%) を淡黄色固体として得た。
!H NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.48 (9H， s)， 1.85-1.95 (2H, m), 1.95-2.05 (2H， m), 3.16 (2H, m)， 3.90-4.00 (2H, m), 4.54 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=3.0), 8.70 (1H, d， J=3.0). 参考例 92
4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—カルバモ ィルー 3—クロロニトロベンゼン
4 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4一ィルォキシ） 一 5—カルボキ シー 3—クロロニトロベンゼン （2. 6 g) をジクロロメタン （80m l) に溶解さ せ、 氷冷下、 クロロギ酸イソブチル （ 1. 0m 1 ) 及びトリェチルァミン （1. lm 1) を加え、 同温で 0. 5時間撹拌した後、 28%アンモニア水 （0. 5m l) を加 え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン /メタノール = 19/1 ) で精製すること により、 表記化合物 2. 2 g (収率 84%) を淡黄色無定形固体として得た。
lH NMR (500MHz, CDC13) δ ρτη： 1.47 (9Η, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m)， 2.85 (2H, m), 4.05-4.15 (2H， m), 4.51 (1H, m)， 8.42 (1H， d, J=3.0)， 8.79 (1H, d, J=3.0). 参考例 93
4 - ( 1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一5—カルバモ ィルー 3—クロロア二リン
4— ( 1一 t—ブトキシカルボニルピぺリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—力ルバモ ィルー 3—クロロニトロベンゼン （2. 2 g) を酢酸 （100m l ) に溶解させ、 錫 粉 （9. 9 g) を加えた後、 室温で 1 1時間撹拌した。 反応液をセライ ト （登録商標） を用いてろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた淡黄色固体を炭酸カリウム水溶 液に溶解させた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した 後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を 留去することにより、 表記化合物 1. 7 g (収率 83%) を黄色無定形固体として得 た。 -
NMR (500MHz, CDC13) S pm： 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.77 (2H， m), 3.70-3.80 (2H， m), 4.17 (1H, m)， 6.84 (1H, d, J=3.0), 7.19 (IH, d, J=3.0). 参考例 94
N— [4 - ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—力 ルバモイルー 3—クロ口フエニル] スルファモイル酢酸ェチル
4一 （ 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—力ルバモ ィルー 3 _クロロア二リン （ 1. 7 g) をジクロロメタン （3 0m l ) に溶解させ、 ピリジン （0. 7m l ) を加えた後、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （0. 7 m l ) を滴下し、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン/メタノール = 1 / 1 ) で精 製することにより、 表記化合物 1 , 2 g (収率 4 8%) を淡黄色固体として得た。
JH NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.17 (3H， t, J=7.0), 1.40 (9H， s)，
1.55-1.65 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.95-3.05 (2H， m)， 3.70-3.80 (2H, m), 4.10 (2H， q, J=7.0), 4.21 (1H， m), 4.27 (2H, s), 7.28 (IH, d, J=3.0), 7.36 (IH, d, J=3.0). 参考例 9 5
N— 「4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—力 ルバモイル一 3—クロ口フエニル] 一 N— 「3— (3—シァノフエニル） _ 2— (E) —プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル
3— （3—シァノフヱニル） 一 2— (E) —プロペン一 1一オール （0. 4 g)、 N— [4 - ( 1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—カル バモイルー 3—クロ口フエニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 2 g) 及ぴトリフ ェニルホスフィン （0. 8 g) を、 ジクロロメタン （5 0m l ) 及びテトラヒ ドロフ ラン （2 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （0. 5m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： ジクロロメタン 酢酸ェチル = 3Z2) で精製することにより、 表記化合物 1. 5 g (収率定量的） を黄色無定形固体として 得た。
'Η NMR (400MHz, CDC13) ^ppm： 1.35 (3H, t， J=7.0), 1.46 (9H, s)， 1.65- 1.80 (2H, m)， 1.95-2.05 (2H, m), 2.79 (2H, m)， 4.00 (2H, s)， 4.00-4.15 (2H， m), 4.31 (2H, q， J=7.0), 4.38 (1H， m)， 4.53 (2H， d, J=7.0), 6.21 (1H， dt, J=16.0, 7.0), 6.46 (IH, d， J=16.0), 7.23 (1H， m), 7.41 (IH, m), 7.50-7.60 (3H， m)， 8.03 (1H， m). 参考例 96
3—メチル一 5—ニト口サリチル酸メチル
3—メチルサリチル酸 （5. 1 g) をメタノール （10m l) 及びベンゼン （40 m 1 ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 2 Mトリメチルシリルジァゾメタン へキサ ン溶液 （25. Om l ) を加えた後、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた無色油状物質を、 69 %硝酸 （1 5m l ) 及び濃硫酸 （15m l ) の混合液 に加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した後、 抽 出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥 させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =2Z1) で精製し、 得られた黄色固体にへ キサンを加えた後、 ろ取することにより、 表記化合物 1. 8 g (収率 25%) を淡黄 色固体として得た。
' NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 2.35 (3H, s), 4.03 (3H, s), 8.21 (1H， d, J=3.0), 8.66 (IH, d， J=3.0). 参考例 97
4 - (1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一3—メ トキシ 力ル '二ル一 —メチルニトロべンゼン
1一 t—ブトキシカルボ二ルー 4ーヒ ドロキシピペリジン （4. 2 g)、 3—メチ ルー 5—ニトロサリチル酸メチル （1. 8 g) 及びトリフエニルホスフィ ン （6. 8 g) をジクロロメタン （1 00m l) に溶解させ、 ァゾジカルボン酸ジェチル （4. lm l ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 4 1 ) で精製 することにより、 表記化合物 3. 1 g (収率 91%) を桃色油状物質として得た。
JH NMR (400MHz, CDC13) Sppm : 1.47 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2H， m)， 2.39 (3H， s)， 2.97 (2H， m), 3.90-4.00 (2H, m)， 3.95 (3H， s), 4.16 (1H， m), 8.22 (1H, d, J=3.0), 8.52 (1H, d, J=3.0). 参考例 98
4一 （1一 t—ブトキシカルボニルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—力ルボキ シー 5—メチルニト口ベンゼン
4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—メ トキシ カルボニル一 5—メチルニトロベンゼン （4. 0 g) を濃塩酸 （40m l ) に溶解さ せ、 75でで 7時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた白色固体を、 水 （2 Om l ) 及びァセトン （20m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 炭酸水素ナトリ ゥム （1. 9 g) 及びジ一 t一プチルジカーボネート （2. 7 g) 加えた後、 40 で 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 0. 5M塩酸、 水及び飽 和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させた。 ろ 過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた淡黄色固体にへキサンを加えた後、 ろ取す ることにより、 表記化合物 3. 6 g (収率 79%) を淡黄色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δ ppm： 1.47 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.43 (3H， s), 2.95 (2H， m), 4.00-4.10 (2H， m), 4.26 (1H， m)， 8.26 (1H， d, J=3.0), 8.69 (1H， d， J=3.0). 参考例 99
4 _ ( 1— t—ブトキシカルボニルビペリジン _ 4一ィルォキシ） 一 3—力ルバモ ィル一 5—メチルニトロベンゼン
4— ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—カルボキ シー 5—メチルニトロベンゼン （3. 6 g) をジクロロメタン （60m l ) に溶解さ 469
347
せ、 氷冷下、 クロロギ酸イソブチル （ 1. 4m 1 ) 及びトリェチルァミン （1. 6 m 1) を加え、 同温で 0. 5時間撹拌した後、 28%アンモニア水 （0. 7m l ) を加 え、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン メタノ一ル= 1 9/1) で精製する ことにより、 表記化合物 3. 9 g (収率定量的） を黄色油状物質として得た。
!H NMR (500MHz, CDC13) dppm： 1.46 (9H, s)， 1.70-1.80 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.79 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.17 (IH, m)， 8.20 (1H， d, J=3.0), 8.66 (IH, d, J=3.0). 参考例 100
4一 （ 1一 t一ブトキシカルボニルビペリジン一 4—ィルォキシ） _ 3—力ルバモ ィルー 5—メチルァニリン
4 - ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一 3—カルバモ ィルー 5—メチルニトロベンゼン （3. 9 g) をメタノール （1 0 Om 1 ) に溶解さ せ、 パラジウム一炭素触媒 （0. 5 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1. 5時間撹 拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮することにより、 表記化合物 3. 5 g (収率 97%) を黒緑色無定形固体として得た。
Ή NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.46 (9H, s)， 1.60-1.70 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.23 (3H， s), 2.71 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.80-3.90 (IH, m), 6.65 (IH, d， J=3.0), 7.11 (IH, d， J=3.0). 参考例 101
N- Γ4一 （1 _ t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—力 ルバモイル一 5—メチルフエニル 1 スルファモイル酢酸ェチル
4— ( 1一 t一ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—力ルバモ ィルー 5—メチルァニリン （3. 5 g) 及びピリジン （1. Om l ) をジクロ口メタ ン （80m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （1. 6m l ) を 滴下し、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン/メタノール = 19/ 1 ) で精製 することにより、 表記化合物 2. 6 g (収率 5 1 %) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.31 (3H， t， J=7.0)， 1.46 (9H, s), 1.65- 1.75 (2H， m)， 1.90-2.00 (2H, m), 2.33 (3H, s)， 2.74 (2H， m), 3.90-4.00 (IH, m), 3.97 (2H， s)， 4.00-4.15 (2H, m), 4.27 (2H， q, J=7.0), 7.44 (IH, d， J=3.0), 7.72 (1H， d, J=3.0). 参考例 102
N— 「4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一3—力 ルバモイル一 5—メチルフエニル] 一 N— 「3— （3—シァノフエニル） 一2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル
3— （3—シァノフエニル） _2— (E) —プロペン一 1一オール （0. 8 g)、 N- [ 4一 （ 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—カル バモイル一 5—メチルフエニル] スルファモイル酢酸ェチル （2. 6 g) 及びトリフ ェニルホスフィン （1. 7 g) を、 ジクロロメタン （50m l) 及びテトラヒ ドロフ ラン （50m l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （1. Om l) をカロえ、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1 2) で 精製することにより、 表記化合物 3. 2 g (収率 96%) を黄色無定形固体として得 た。
NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.35 (3H， t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.65- 1.75 (2H, m)， 1.85-1.95 (2H, m), 2.32 (3H， s)， 2.73 (2H， m)， 3.95-4.05 (IH, m)， 4.00 (2H, s), 4.05-4.15 (2H， m), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.52 (2H, d， J=7.0), 6.22 (IH, dt， J=16.0, 7.0)， 6.44 (IH, d， J=16.0), 7.22 (IH, m), 7.40 (IH, m), 7.50- 7.60 (3H, m), 7.91 (1H， m). 参考例 1 03
2_, 6—ジフルオロー 4—ニトロフエノール 2 , 6—ジフルオロフヱノール （2. 00 g) を酢酸 （20m 1 ) に溶解させ、 氷 冷下、 60%硝酸 （1. 20m l ) を滴下した後、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 氷水中に注いだ後、 酢酸ェチルを加えて抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去 し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =3 1〜2ノ1) で精製することにより、 表記化合物 1 · 37 g (収率 5 1 %) を 淡黄色固体として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) ^p m： 7.95 (2H， m). 参考例 1 04
4 - (1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一3, 5—ジフ ルォロニトロベンゼン
1一 t—ブトキシカルボニル一 4ーヒ ドロキシピペリジン （1. 73 g)、 2， 6 —ジフルオロー 4—ニトロフエノ一ル（1. 37 g)及びトリフエニルホスフィ ン （2. 6 7 g) をジクロロメタン （30m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェ チル （1. 57m l ) を滴下した後、 室温で 9時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチ ル = 6 1 ) で精製することにより、 表記化合物 2. 1 3 g (収率 76 %) を淡黄色 固体として得た。
JH NMR (400MHz, CDC13) δ ppm： 1.47 (9H, s)， 1.77-1.85 (2H， m), 1.89-1.96 (2H, m), 3.35 (2H， m), 3.72 (2H， m), 4.62 (1H， m)， 7.87 (2H, m). 参考例 1 05
4一 （1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジンー4一ィルォキシ） 一3, 5—ジフ ルォロア二リン
4一 （1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _4—ィルォキシ） 一3， 5—ジフ ルォロニト口ベンゼン （2. 1 3 g) をエタノール （40m l ) に溶解させ、 パラジ ゥムー炭素触媒 （0. 2 0 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 反応 液をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 2/1 ) で精製することにより、 表記化合物 1. 7 0 g (収率 8 7%) を無色固体として得た。
lH NMR (400MHz, CDC13) δρρπι： 1.46 (9Η, s), 1.72-1.78 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 3.23 (2H， m)， 3.77 (2H, m), 4.11 (1H， m)， 6.21 (2H， m). 参考例 1 0 6
N- [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3, 5 - フルォ口 _フェニル 1 スルファモイル醉酸ェチル
4一 （ 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3 , 5—ジフ ルォロア二リン （ 1. 7 0 g) 及びピリジン （0. 84m l ) をジクロロメタン （3 Om l ) に溶解させ、 氷冷下、 .クロロスルホニル酢酸ェチル （0. 76m l ) を滴下 し、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 抽出 液を飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過 した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサンノ酢酸ェチル = 2/ 1 ) で精製することにより、 表記化合物 2. 4 8 g (定量的） を黄色油状物質として得た。
l NMR (400MHz, CDC13) δρρτη： 1.34 (3Η, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.72- 1.82 (2H， m), 1.83-1.93 (2H, m)， 3.28 (2H, m), 3.75 (2H， m)， 3.95 (2H, s)， 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.31 (1H， m)， 6.95 (2H, m). 参考例 1 0 7
N- [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3， 5 ージフルオロフェニル] — N— [3— （3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロべ ニル 1 スルファモイル酷酸ェチル
3— （3—シァノフエニル） _ 2— (E) 一プロペン一 1一オール （0. 5 2 g)、 N— [4— ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3， 5 - ジフルオロフェニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 5 5 g) 及びトリフエニルホ スフイン （1. 02 g) をジクロロメタン （30m l) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジ カルボン酸ジェチル （0. 60m l) を滴下した後、 同温で 1時間撹拌した。 反応液 を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキ サン Z酢酸ェチル =2ノ 1) で精製することによ り、 表記化合物 1. 82 g (収率 9 1%) を無色無定形固体として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) δρρπι： 1.36 (3Η, t， J=7.0), 1.46 (9H, s)， 1.72- 1.82 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m)， 3.29 (2H， m), 3.73 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.37 (IH, m), 4.47 (2H, d, J=6.5), 6.20 (1H， dt, J=16.0, 6.5), 6.43 (IH, d, J=16.0), 7.12 (2H, m), 7.41 (IH, t， J=7.5), 7.53 (1H， d, J=7.5), 7.54 (IH, d, J=7.5), 7.57 (IH, s). 参考例 108
4— ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3， 5—ジク πロニト πベンゼン
1— t—ブトキシカルボ二ルー 4—ヒ ドロキシピペリジン （677 mg)、 2， 6 —ジクロ口一 4—ニトロフエノール （70 Omg) 及ぴトリフエニルホスフィ ン （1 15 Omg) をジクロロメタン （40m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸 ジェチル （0. 67m l) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 6 ノ1) で精製することにより、 表記化合物 95 Omg (収率 72%) を無色固体とし て得た。
l NMR (400MHz, CDC13) δ ppm： 1.48 (9H， s)， 1,85-2.00 (4H, m)， 3.20 (2H, m)， 3.91 (2H, m), 4.59 (IH, m), 8.23 (2H， s). 参考例 109
4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3 , 5—ジク 口ロアニリン
4— ( 1— t—ブトキシカルボニルピペリジン _ 4一ィルォキシ） 一 3， 5—ジク ロロニト口ベンゼン （ 1. 95 g) を酢酸 （50m l ) に溶解させ、 室温で亜鉛粉末 (1 1. 10 g) を 5回に分けて加えた後、 50でで 6時間撹拌した。 反応液をろ過 し、 ろ液を減圧下濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル及び水を加えて抽出し、 抽出液を飽 和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過し た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =3/1) で精製することにより、 表記化合物 1. 4 0 g (収率 78%) を無色固体として得た。
lH NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.47 (9H， s)， 1.80-1.95 (4H， m)， 3.09 (2H， m), 3.92 (2H， m), 4.22 (1H， m), 6.61 (2H， s). 参考例 1 1 0
N- 「4一 （ 1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4 _ィルォキシ） 一3, 5 -ジク—口口フエニル] スルファモイル酢酸ェチル
4 _ ( 1一 t一ブトキシカルボニルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3， 5—ジク 口ロア二リン （1. 40 g) 及びピリジン （ 0. 63m l) をジクロロメタン （30 m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （0. 57m l) を滴下し、 室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル及び水を加えて抽出し、 抽出液を飽 和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過し た後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =2/1) で精製することにより、 表記化合物 1. 8 9 g (収率 95%) を淡黄色無定形固体として得た。
¾ NMR (400MHz, CDC13) 5ppm： 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.80- 2.00 (4H， m), 3.14 (2H, m), 3.92 (2H, m), 3.96 (2H, s)， 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.37 (1H, m)， 7.33 (2H, s). 参考例 1 1 1
N- 「4— ( 1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3， 5 ージクロ口フエ二ル"！ 一N— し 3— 〔3—シァノフエニル) _ 一 2— (EJ —プロぺニ ル 1 スルファモイル酢酸ェチル
3 - (3—シァノフヱニル） 一2 _ (E) —プロペン一 1一オール （0. 59 g)、 N- [4 - ( 1— t一ブトキシカルボニルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3， 5— ジクロロフエニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 89 g) 及びトリフエニルホス フィン （1. 16 g) をジクロロメタン （30m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジ力 ルボン酸ジェチル （0. 68m l ) を滴下し、 同温で 4時間撹拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸 ェチル =3 1) で精製することにより、 表記化合物 2. 06 g (収率 86%) を無 色無定形固体として得た。
JH NMR (400MHz, CDC13) ^ppm： 1.36 (3H， t， J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.80- 2.00 (4H， m), 3.15 (2H, m)， 3.90 (2H, m)， 4.00 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H， m)， 4.47 (2H, d， J=6.5), 6.20 (1H， dt, J=16.0, 6.5), 6.44 (1H， d, J=16.0), 7.42 (1H， t, J=8.0)， 7.47 (2H， s), 7.53 (2H， m)， 7.58 (1H, s). 参考例 1 1 2
4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一3, 5—ジメ チル ト口 ンゼ
1一 t—ブトキシカルボニル一 4—ヒ ドロキシピペリジン （2. 40 g)、 2， 6 一ジメチルー 4—ニトロフエノール （1. 50 g) 及びトリフエニルホスフィン （3. 06 g) をジクロロメタン （60m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェ チル （1. 80m l ) を滴下し、 室温で 1 9時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 5 /1) で精製することにより、 表記化合物 2. 25 g (収率 71%) を無色固体とし て得た。
NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.48 (9H, s), 1.73 (2H， m)， 1.93 (2H, m)， 2.35 (6H, s), 2.93 (2H, m), 4.00-4.10 (3H， m), 7.92 (2H， s). 参考例 1 13 4一 （1 _ t一ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一3， 5—ジメ チルァニリン
4 - ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一3， 5—ジメ チルニトロベンゼン （2. 24 g) をエタノール （30m l) 及びテトラヒ ドロフラ ン （1 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 パラジウム一炭素触媒 （0. 20 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 反応液をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 2 /\) で精製することにより、 表記化合物 1. 94 g (収率 95%) を淡桃色固体と して得た。
lU NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.47 (9H， s), 1.66 (2H， m)， 1.92 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.86 (2H, m), 3.79 (1H， m), 4.02 (2H, m)， 6.36 (2H, s). 参考例 1 14
N— [4— （1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一3, 5 —ジメチルフエニル， スルファモイル酢酸ェチル
4— ( 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォキシ） 一3， 5—ジメ チルァ二リン （1. 94 g) 及びピリジン （0. 98m l ) をジクロロメタン （30 m l ) に溶解させ、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （0. 97m l ) を滴下し、 室温で 14時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチル及び水を加えて抽出し、 抽出液を飽和 食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した 後、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： へキサン/酢酸ェチル =2 1) で精製することにより、 表記化合物 2. 00 g (収 率 70%) を淡黄色固体として得た。
!H NMR (400MHz, CDC13) § ppm： 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H， s)， 1.69 (2H， m), 1.91 (2H， m), 2.26 (6H, s)， 2.89 (2H, m), 3.90 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.03 (2H， m)， 4.29 (2H, q， J=7.0), 6.98 (2H, s). 参考例 1 15 N— 「4一 （ 1— t一ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3, 5 —ジメチルフエニル" I 一 N— 「3— （3—シァノフエニル） — 2— (E) 一プロぺニ ル 1 スルファモイル酢酸ェチル
3— （3—シァノフエニル） — 2— (E) —プロペン一 1—オール （0. 5 5 g)、 N- [4 - ( 1 _ t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 3， 5 - ジメチルフエニル] スルファモイル酢酸ェチル （ 1. 5 0 g) 及びトリフエニルホス フィン （ 1. 0 8 g) をジクロロメタン （2 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジ力 ルボン酸ジェチル （0. 6 3 m l ) を滴下し、 同温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン Z酢酸ェチル = 2ノ1 )で精製することにより、表記化合物 1. 7 5 g (収率 9 0%) を無色無定形固体として得た。
Ή NMR (400MHz, CDC13) Sppm： 1.36 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H， s), 1.70 (2H, m)， 1.91 (2H, m)， 2.26 (6H, s), 2.90 (2H， m), 3.93 (1H， m), 3.99 (2H, s)， 4.00 (2H, m)， 4.30 (2H, q， J=7.0)， 4.47 (2H, d, J=6.5), 6.23 (IH, dt, J=16.0, 6.5), 6.42 (1H， d， J=16.0), 7.11 (2H, s)， 7.40 (IH, t, J=8.0), 7.52 (2H, m), 7.56 (IH, s). 参考例 1 1 6
4一 「N— [4— （ 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フ ェニル 1 一 N— 「3— (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロぺニル] ァミノ] 酪酸ェチル
3— [3— [N— [4 - ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキ シ） フヱニルァミノ] 一 1— (E) —プロぺニル] ベンゾニトリル （2. 0 0 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （4 Om 1 ) に溶解させ、 炭酸力リウム （6. 5 0 g) 及びブロモ酪酸ェチル （5. 0 0m l ) を 5回に分けて加え、 1 4 0 Cで 1 6時間撹 拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し た後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒 を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸 ェチル = 2ノ 1 ) で精製することにより、 表記化合物 1. 2 0 g (収率 4 8%) を黄 色油状物質として得た。
!H NMR (400MHz, CDC13) ^ppm： 1.25 (3H， t, J=7.0)， 1.46 (9H， s)， 1.65- 1.75 (2H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.0), 3.20-3.35 (4H， m), 3.65- 3.75 (2H， m), 4.02 (2H， d, J=5.0), 4.13 (2H, q， J=7.0), 4.27 (1H, m)， 6.29 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.47 (1H, d， J=16.0), 6.70 (2H， d, J=9.0), 6.84 (2H, d， J=9.0), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.49 (1H, d, J=8.0), 7.54 (1H， d, J=8.0), 7.61 (1H, s). 参考例 1 1 Ί
3— （3—シァノフエニル） 一 2—フルオロー 2— (Ζ) —プロペン一 1—オール ジャーナル ·ォブ ·オーガノメタリック 'ケミストリ一， 第 332卷， 第 1頁 （1 987) [J. Organomet. Chem..332.1 (1987)]に記載の方法に従い合成された 2— ジェチルホスホノ一 2—フルォロ酢酸 （4. 35 g) を、 テトラヒ ドロフラン （90 m l ) に溶解させ、 一 78°Cで攪 ¾":下、 1. 6Mブチルリチウムへキサン溶液 （28 m l ) を滴下し、 同温で 1時間撹拌した。 反応液に 3—シァノベンズアルデヒ ド （2. 66 g) のテトラヒドロフラン （1 0m l ) 溶液を 1 0分間で滴下し、 _78°Cで 3 時間撹拌した後、 0でに昇温させた。 反応液に水 （40m l ) を加えた後、 水層を分 離させ、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回抽出した。 全ての水層を合わ せた後、 濃塩酸を用いて溶液の p Hを 4に調整し、 t一ブチルメチルエーテルで 5回 抽出した後、 抽出液を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後.、 ろ液を 減圧下濃縮することにより、 中間体化合物 （3. 47 g) を白色固体として得た。 次いで、 得られた中間体化合物 （1. 1 5 g) 及びトリェチルァミン （0. 92m 1 ) をジクロロメタン （1 0m l ) に溶解させ、 氷冷攪拌下、 クロ口炭酸ェチル （0. 63m l ) をカロえ、 室温で 1 5分間撹拌した。 減圧下溶媒を留去し、 残渣に齚酸ェチ ル （1 0m l ) を加え不溶物をろ去した後、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をテトラヒ ドロフラン （1 Om l ) に溶解させ、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム水溶液（0. 45 gを水 5 m 1に溶解） を加え、 室温で 1 8時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えた後、 t一プチルメチルェ一テルで 3回抽出し、 抽出液を飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ た。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 3/2) で精製することにより、 表記化合物 0. 33 g (収率 3 1 %) を無色固体として得た。
¾画 R (500MHz, CDC13) ^ppm :4.32 (2H, dd， J=12.5, 5.5), 5.82 (IH, d, J=37.5), 7.45 (IH, t, J=8.0), 7.53 (IH, d, J=8.0), 7.70 (IH, d, J=8.0), 7.81 (IH, s). 参考例 1 18
. N— [4—（1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一4—ィルォキシ） フエニル] -N- 「3— （3—シァノフエニル） 一2—フルオロー 2— (Z) 一プロぺニル] ス ルファモイル酢酸ェチル
3— （3—シァノフヱニル） 一2—フルオロー 2— (Z) —プロペン一 1一オール (0. 45 g)、 N- [4 - (1— t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォ キシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 1 2 g) 及びトリフエニルホスフ イン （0. 80 g) をジクロロメタン （20m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカル ボン酸ジェチル （0. 48m l ) を滴下し、 同温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下 濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロ口メタ ン / 酢酸ェチル = 1 5Z1) で精製することによ り、 表記化合物 1. 40 g (収率 9 2 %) を無色油状物質として得た。
1H NMR (400MHz, CDC13) Sppm： 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H，s)， 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2H, m)， 3.68 (2H， m), 4.00 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1H， m)， 4.54 (2H, d, J=15.0), 5.62 (1H， d， J=36.5), 6.92 (2H, d, J=9.5), 7.42 (3H, m)， 7.51 (IH, d, J=7.0), 7.63 (1H， d, J=8.0), 7.71 (IH, s). 参考例 1 19
2—ヒ ドロキシィソフタル酸
2—メ トキシイソフタル酸 （1. O g) を 55%ヨウ化水素酸 (10m l ) に溶解 させ、 80でで 1時間撹拌した。 反応液を氷水に加え、 析出した沈殿物をろ取するこ とにより、 表記化合物 0. 9 g (収率 95%) を淡黄色固体として得た。
' NMR (400MHz, DMSO-d6) § ppm： 6.93 (1H, t, J=8.0), 7.96 (2H， d， J=8.0). 参考例 120
2—ヒ ドロキシイソフタル酸ジメチル
2—ヒ ドロキシイソフタル酸 （1. 9 g) をメタノール （20m l ) に溶解させ、 氷冷下、 塩化チォニル （1. 5m l ) を加え、 7 Ot:で 4時間撹拌した。 反応液を減 圧下濃縮することにより、 表記化合物 1. 5 g (68%) を白色固体として得た。 lH NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 3.96 (6H， s)， 6.94 (1H, t, J=8.0)， 8.06 (2H， d, J=8.0). 参考例 12 1
2—ヒ ドロキシ一 5—二トロイソフ夕ル酸ジメチル
2—ヒ ドロキシイソフタル酸ジメチル （ 1. 5 g) を、 69%硝酸 （5m l) 及び 濃硫酸 （5m l ) の混合液に加え、 氷冷下、 0. 5時間撹拌した。 反応液を氷水に注 ぎ、 齚酸ェチルで抽出し、 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無 水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 得られ た黄色固体をへキサンを加えてろ取することにより、 表記化合物 1. 6 g (収率 8 9%) を黄色固体として得た。
XH NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 4.03 (6H， s), 8.94 (2H, s). 参考例 122
2 - ( 1一 t—ブトキシカルボニルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—二トロイ ソフタル酸ジメチル
1一 t一ブトキシカルボ二ルー 4—ヒ ドロキシピペリジン （2. 6 g)、 2—ヒ ド 口キシ一 5—二トロイソフタル酸ジメチル （ 1. 6 g) 及びトリフエニルホスフィ ン (4. 4 g) をジクロロメタン （40m l) 及びテトラヒ ドロフラン （20m l) の 混合溶媒に溶解させ、 ァゾジカルボン酸ジェチル （2. 6m l ) を加え、 室温で 4時 間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (溶出溶媒：ジクロロメタンノ酢酸ェチル = 1 9 1) で精製し、 得られた黄色固 体をへキサン及び酢酸ェチル （4 1) を加えてろ取することにより、 表記化合物 2. 2 g (収率 78%) を白色固体として得た。
JH NMR (400MHz, CDC13) δ ppm： 1.46 (9H, s)， 1.70-1.80 (2H， m)， 1.85-1.95 (2H， m), 3.05 (2H, m)， 3.80-3.95 (2H, m)， 3.97 (6H, s), 4.29 (1H, m), 8.74 (2H，
参考例 123
2 - ( 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） 一 5—二トロイ ソフタル酸
2 - (1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5_二トロイ ソフタル酸ジメチル （10. 7 g) を濃塩酸 （1 00m l ) に溶解させ、 80でで 1 0時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣にへキサンを加え、 白色固体をろ 取した。 次いで、 得られた固体を水 （50m l ) 及びァセトン （5 Om I ) の混合溶 媒に溶解させ、 室温で炭酸水素ナトリウム （4. 6 g) 及びジ _ t—プチルジカーボ ネート （5. 9 g) 加え、 40でで 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシゥムを用いて乾燥させ た。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去し、 残渣にへキサンを加えた後、 ろ取することに より、 表記化合物 4: 1 g (収率 40%) を淡黄色固体として得た。
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) ^ppm： 1.40 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m)，
1.75-1.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m)， 3.55-3.65 (2H， m), 4.40 (1H， m), 8.54 (2H， s). 参考例 124
4— ( 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3, 5—ジカ ルパ'モイルニトロベンゼン ， 2 - ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—二トロイ ソフタル酸 （4. 6 g) をジクロロメタン （ 1 5 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ク口 ロギ酸イソブチル （4. 3m l ) 及びトリェチルァミン （4. 8m l ) を加え、 同温 で 0. 5時間撹拌した後、 2 8 %アンモニア水 （1. 9 m l ) を加え、 さらに室温で 1時間撹禅した。 析出した沈殿物をろ取することにより、 表記化合物 3. 0 g (収率 6 4 %) を淡黄色固体として得た。
!H NMR (500MHz, DMSO-d6) S pm： 1.40 (9H， s), 1.60-1.70 (2H, m)， 1.75-1.85 (2H, m)， 3.05-3.15 (2H, m)， 3.55-3.65 (2H， m)， 4.48 (1H， m), 8.31 (2H, s). 参考例 1 2 5
4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3, 5—ジカ ルバモイルァニリン
4一 （ 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） ー 3， 5—ジカ ルバモイルニトロベンゼン （3. 0 g) をメタノール （6 0m l ) に溶解させ、 パラ ジゥム一炭素触媒 （0. 3 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1時間撹拌した。 反応 液をろ過した後、 ろ液を減圧下濃縮することにより、 表記化合物 2. 8 g (収率定量 的） を黄色固体として得た。
Η NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.45 (9H， s), 1.55-1.70 (2H， m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.67 (2H, m)， 3.80-3.90 (2H， m)， 4.02 (1H, m)， 7.34 (2H， s). 参考例 1 2 6
N- [4 - (1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _4一ィルォキシ） 一 3, 5 ージカルバモイルフエ二ル 1 スルファモイル醉酸ェチル
4— ( 1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3， 5—ジカ ルバモイルァニリン （2. 8 g) をジクロロメタン （8 0m l ) に溶解させ、 ピリジ ン （ 1. 4 m l ) を加えた後、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （2. 4 m l ) を滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタンノメタノール =4 1) で精製する ことにより、 表記化合物 0. 9 g (収率 23%) を淡黄色固体として得た。
Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.18 (3H, t, J=7.0), 1.40 (9H, s)， 1.50-1.60 (2H, m), 1.75-1.85 (2H， m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.30 (2H, s)， 3.65- 3.75 (2H, m), 4.10 (2H， q, J=7.0), 4.15-4.20 (1H, m), 7.43 (2H， s). 参考例 127
N- [4 - ( 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一3. 5 —ジカルバモイルフエ二ル 1 一 N— 「3_ (3—シァノフヱニル） 一2— (E) —プ ロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル
3 - (3—シァノフエニル） 一 2— (E) —プロペン一 1 _オール （0. 9 g)、 N- [4一 （1一 t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一4—ィルォキシ） 一3， 5— ジカルバモイルフエニル] スルファモイル酢酸ェチル （0. 9 g) 及びトリフヱニル ホスフィ ン （1. 8 g) をジクロロメタン （30m l ) 及びテトラヒ ドロフラン （3 Om l ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （ 1. 1 m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロロメタン Z酢酸ェチル = 1Z2) で精製す ることにより、 表記化合物 0. 8 g (収率 73%) を黄色無定形固体として得た。
JH NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.26 (3H, t， J=7.0), 1.45 (9H, s)， 1.60- 1.75 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 4.00-4.15 (2H, m)， 4.03 (2H， s), 4.15-4.25 (1H， m), 4.31 (2H, q， J=7.0), 4.55 (2H, d， J=7.0), 6.22 (1H， dt, J=16.0, 7.0), 6.46 (1H， d, J=16.0), 7.35-7.45 (2H, m)， 7.50-7.60 (3H， m)， 8.16 (lH，m). 参考例 128
4—メチルー 5—ニト口サリチル酸メチル
4—メチルサリチル酸 （3. 5 g) をメタノール （8m l ) 及びベンゼン （32 m 1 ) の混合溶媒に溶解させ、 氷冷下、 2. 0 Mトリメチルシリルジァゾメタンへキサ ン溶液 （15. 0m l ) を加え、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 得られた黄色油状物質を、 氷冷下、 69%硝酸 （20m l ) に加え、 同温で 2時間撹 拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した後、 抽出液を水及び飽和食塩水 で順次洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減 圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン 酢酸ェチル -4Z1) で精製することにより、表記化合物 1. 3 g (収率 2 1 %) を淡黄色固体として得た。
!H NMR (500MHz, CDC13) dppm： 2.66 (3H， s)， 4.01 (3H， s)， 6.92 (1H, s), 8.66 (1H， s). 参考例 129
4 - ( 1一 tーブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—メ トキシ ルポニ」レ - 2一メチル二ト口ベ ^tfン
1一 t—ブトキシカルボニル _4ーヒ ドロキシピペリジン （5. 4 g)、 4—メチ ルー 5—ニトロサリチル酸メチル （2. 8 g) 及びトリフエニルホスフィン （9. 0 g) をジクロロメタン （100m l) に溶解させ、 ァゾジカルボン酸ジェチル （5. 4m l ) を加え、 室温で 9時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =4/1) で精製 することにより、 表記化合物 4. 9 g (収率 93%) を黄色油状物質として得た。
X NMR (400MHz, CDC13) ^ppm： 1.47 (9H， s), 1.85-1.95 (4H， m)， 2.68 (3H, s), 3.50-3.65 (4H， m), 3.91 (3H, s)， 4.78 (1H, m)， 6.84 (1H, s)， 8.63 (1H， s). 参考例 130
4 - ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5 _カルボキ 一 2—メチルニト口べンゼン
4— ( 1一 t—ブトキシカルボニルピペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—メ トキシ カルボ二ルー 2—メチルニトロベンゼン （4. 9 g) を濃塩酸 （1 00m l ) に溶解 させ、 80 で 5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた白色固体を、水（3 0m l ) 及びァセトン （3 0m l ) の混合溶媒に溶解させ、 室温で、 炭酸水素ナトリ ゥム （2. 3 g) 及びジ— t—プチルジカーボネート （3. 3 g) 加え、 4 0 で 1 時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有 機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。 ろ過した後、 減圧下溶媒を留去す ることにより、 表記化合物 4. 8 g (収率定量的） を黄色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) ppm : 1.48 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m)， 2.71 (3H， s)， 3.35-3.45 (2H, m), 3.70-3.80 (2H， m)， 4.85 (1H, m), 6.93 (1H， s)， 8.84 (1H, s). 参考例 1 3 1
4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—力ルバモ ィルー 2—メチルニトロべンゼ
4— ( 1 一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5 _カルボキ シー 2—メチルニトロベンゼン （4. 8 g) をジクロロメタン （ 1 0 0m l ) に溶解 させ、 氷冷下、 クロロギ酸イソブチル （1. 7m l ) 及びトリェチルァミン （1. 8 m l ) を加え、 同温で 1時間撹拌した後、 2 8%アンモニア水 （0. 8m l ) を加え、 さらに 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出溶媒：ジクロロメタンノメタノール = 1 9/1 ) で精製することによ り、 表記化合物 4. 7 g (収率 9 7%) を白色固体として得た。
l NMR (500MHz, DMSO-d6) Sppm： 1.41 (9H, s)， 1.75-1.85 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m)， 2.61 (3H, s), 3.20-3.30 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.93 (1H， m), 7.35 (1H, s), 8.42 (1H, s). 参考例 1 3 2
4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—力ルバモ ィル一 2—メチルァニリン
4— ( 1一 t—ブトキシカルボニルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 5—力ルバモ ィル一 2—メチルニトロベンゼン （4. 7 g) をメタノール （ 1 2 0m l ) に溶解さ せ、 パラジウム一炭素触媒 （0. 5 g).を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2時間撹拌し た。反応液をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮することにより、表記化合物 4. 0 g (収 率 9 3%) を黄色無定形固体として得た。
'Η NMR (500MHz, CDC13) δ ppm： 1.47 (9H, s), 1.65-1.75 (2H， m), 1.95-2.05 (2H， m)， 2.20 (3H， s), 3.18 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m)， 4.45 (1H， m), 6.74 (1H， s)， 7.47 (1H, s). 参考例 1 3 3
N— 「4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—力 ルバモイル一 2—メチルフエ二ル"! スルファモイル酢酸ェチル
4一 （ 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—カルバモ ィルー 2—メチルァニリン （4. 0 g) をジクロロメタン （6 0m l ) に溶解させ、 ピリジン （ 1. 2 m l ) を加えた後、 氷冷下、 クロロスルホニル酢酸ェチル （ 1. 9 m l ) を滴下し、 室温で 0. 5時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出溶媒：ジクロロメタンノメタノ一ル= 1 9/ 1 ) で精製することにより、 表記化合物 2. 8 g (収率 4 8%) を淡黄色固体として得た c
!H NMR (500MHz, CDC13) 5 ppm： 1.35 (3H， t， J=7.0)， 1.48 (9H, s), 1.75- 1.85 (2H， m)， 2.00-2.10 (2H， m), 2.49 (3H， s), 3.29 (2H， m)， 3.75-3.85 (2H, m)， 4.06 (2H， s), 4.33 (2H, q, J=7.0), 4.66 (1H, m)， 6.90 (1H， s)， 8.16 (1H, s). 参考例 1 3 4
N— 「4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—力 ルバモイルー 2—メチルフエニル" I 一 N— [3— （3—シァノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル 1 スルファモイル酢酸ェチル
3 - (3—シァノフヱニル） 一 2 _ (E) 一プロペン一 1—オール （0. 9 g)、 N— [4— ( 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 5—カル バモイルー 2—メチルフヱニル] スルファモイル酢酸ェチル （2. 8 g) 及びトリフ ェニルホスフィン （2. 0 g) をジクロ口メタン （ 1 0 Om i ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （1. 2m l ) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応液を 減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン /酢酸ェチル = 1 4) で精製することにより、表記化合物 2. 1 g (収率 58%) を黄色無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) ^ppm： 1.37 (3H， t, J=7.0), 1.47 (9H, s)， 1.75- 1.85 (2H， m)， 2.00-2.10 (2H, m)， 2.41 (3H， s), 3.25-3.35 (2H， m)， 3.75-3.85 (2H, m)， 4.02 (IH, d， J=14.0), 4.16 (IH, d, J=14.0), 4.20-4.25 (IH, m), 4.30-4.40 (2H， m), 4.65-4.75 (2H, m), 6.20-6.30 (1H， m)， 6.35 (IH, d, J=16.0), 6.88 (IH, s), 7.41 (1H， m), 7.50-7.55 (3H, m), 8.30 (1H， s). 参考例 135
3— (5—シァノ一 2—メチルフエニル） 一2— （E) —プロペン一 1—オール 1一 t—ブチルジメチルシロキシー 2—プロピン （2. 45 g) にカテコールボラ ン （1. 5m l ) を加え、 60 Cで 4時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた後、 トルエン （40m l) で希釈し、 3—ブロモ一 4 _メチルベンゾニトリル （2. 02 g)、 テトラキス （トリフヱニルホスフィン） パラジウム錯体 （0. 58 g) 及びナ トリウムエトキシド 20%エタノール溶液 （5. Om l ) を加え、 90°Cで 4時間撹 拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を 1 M水酸化ナトリゥ ム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリウムを用い て乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 8Z1)にて精製することにより、中間体化合物（ 2. 23 g) を得た。
次いで、 得られた中間体化合物をテトラヒドロフラン （60m l ) に溶解させ、 氷 冷下、 1 M弗化テトラプチルアンモニゥムノテトラヒドロフラン溶液 （1 2m l ) を 加えた後、 同温で 1時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 t一プチルメチルェ一テ ルで抽出し、 抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸ナトリ ゥムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =3/2) にて精製することにより、 表 記化合物 0. 64 g (収率 2工程 36%) を無色固体として得た。
JH NMR (500MHz, CDC13) dppm 2.41 (3H， s)， 4.39 (2H, bs)， 6.30 (1H， dt, J=16.0, 5.5)， 6.80 (IH, d, J=16.0), 7.25 (IH, d， J=8.0), 7.43 (IH, dd， J=8.0, 2.0)， 7.70 (IH, d， J=2.0). 参考例 136
N—「 4一 （ 1— t—ブトキシカルボ二ルビペリジン _ 4—ィルォキシ） フエニル] — N— 「3— （5—シァノ _ 2—メチルフエニル） 一2— (E) 一プロぺニル 1スル ファモイル醉酸ェチル
3—（5—シァノ一 2—メチルフヱニル） 一 2— (E)—プロペン _ 1—オール （0. 64 g)、 N- [4 - ( 1— t一ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] スルファモイル酢酸ェチル （1. 62 g)及びトリフエニルホスフィ ン （1. 16 g) をジクロロメタン （30m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン酸ジェ チル （0. 70m l ) を滴下した後、 同温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶出溶媒：ジクロロメタン/酢酸ェチ ル = 12ノ 1 ) で精製することにより、 表記化合物 2. 03 g (収率 92 %) を無色 無定形固体として得た。
¾ NMR (500MHz, CDC13) Sppm： 1.36 (3H, t, J=7.0)， 1.47 (9H， s), 1.75 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.25 (3H, s)， 3.43 (2H, m), 3.69 (2H， m)， 3.98 (2H， s)， 4.31 (2H， q， J=7.0), 4.47 (IH, m), 4.49 (2H, d， J=6.5), 6.05 (1H， dt, J=15.5, 6.5), 6,56 (1H， d， J=15.5), 6.92 (2H, d, J=10.0), 7.19 (1H， d, J=7.5), 7.40 (3H， m)， 7.55 (IH, s). 参考例 137
3— （5—シァノ一2—フルオロフェニル） _2— (E) —プロペン一 1—オール 1— t—ブチルジメチルシロキシー 2—プロピン （1. 70 g) にカテコールボラ ン （1. 07m l ) を加え、 60°Cで 3時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却させた 後、 トルエン （20m l ) で希釈し、 3—ブロモー 4—フルォ口べンゾニトリル （ 1. 40 g)、 テトラキス （トリフヱニルホスフィ ン） パラジウム錯体 （0. 4 1 g) 及 びナトリウムエトキシド 2 0%エタノール溶液 （3. 4m l ) を加えた後、 1 0 0で で 6時間撹拌した。 反応液に 1 M水酸化ナトリゥム水溶液を加えた後、 エーテル抽出 し、 抽出液を 1 M水酸化ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 有 機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。 減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1 0/1 ) にて 精製することにより、 中間体化合物 （1. 2 9 g) を得た。
次いで、 得られた中間体化合物をテトラヒドロフラン （1 0m l ) に溶解させ、 氷 冷下、 1 Mフッ化テトラプチルアンモニゥム テトラヒ ドロフラン溶液 （5. 3 0m 1 ) を加えた後、 同温で 1. 5時間撹拌した。 反応液に水を加えた後、 酢酸ェチルで 抽出し、 抽出液を水及び食塩水で順次洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムを 用いて乾燥させた。 反応液を濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1 1) にて精製することにより、 表記化合 物 0. 4 6 g (収率 2工程 3 7%) を無色固体として得た。
XH NMR (400MHz, CDC13) Sppm： 4.40 (2H, m), 6.52 (1H， dt, J=16.5， 5.0)， 6.75 (1H， d， J=16.5)， 7.16 (IH, dd, J=10.0， 8.5), 7.53 (IH, ddd, J=8.5， 5.0， 2.0), 7.70 (IH, dd, J=7.0, 2.0). 参考例 1 3 8
N- 「4一 （ 1— tーブトキシカルボ二ルビペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] -N- Γ3— (5—シァノー 2—フルオロフェニル） — 2— (E) 一プロぺニル 1 ェ 夕ンスルホンアミ ド
3— (5—シァノー 2—フルオロフェニル） 一 2— (E) —プロペン一 1—オール (0. 72 g)、 N— [4— ( 1一 t—ブトキシカルボ二ルビペリジン一 4 _ィルォ キシ） フエニル] エタンスルホンアミ ド （ 1. 6 3 g) 及ぴトリフエニルホスフィン ( 1. 3 7 g) をジクロロメタン （4 0m l ) に溶解させ、 氷冷下、 ァゾジカルボン 酸ジェチル （0. 8 3m l ) を滴下した後、 室温で 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：ジクロ口メタン 酢 酸ェチル = 1 0Z1) で精製することにより、 表記化合物 2. 0 0 g (収率 9 1 %) を無色油状物質として得た。
' NMR (400MHz, CDC13) ^ppm： 1.42 (3H, t， J=7.5), 1.47 (9H， s)， 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.06 (2H, q, J=7.5), 3.33 (2H， m), 3.68 (2H, m), 4.45 (3H, m)， 6.34 (1H， dt, J=16.0, 6.0), 6.54 (IH, d， J=16.0), 6.90 (2H， d, J=9.0), 7.12 (IH, dd， J=10.5, 9.0), 7.27 (2H, d， J=9.0), 7.51 (IH, ddd, J=9.0, 5.0, 2.0)， 7.68 (1H， dd， J=6.5, 2.0). 試験例 1
抗ファクタ一 Xa活性の測定
抗ファクタ一Xa活性の測定は、 Haraらの方法 [トロンボシス ' アンド 'へモスタ シス， 第 7 1卷， 第 3 1 4頁 （1 9 9 4年） [Thromb. Haemost..71.314 (1994)]] を一部改変して行った。 0. 9%塩化ナトリウム、 0. 4 mMの発色基質 S- 2222 (第 一化学薬品） および被検化合物を含む 5 0 mMの Tris塩酸緩衝液 （ p H 8. 4) を 混和し、 0. 2 5unit/mlのヒ トフアクター X a (コスモバイオ） を添加することに より反応を開始した。 コントロール群においては、 被験化合物の代わりに蒸留水を緩 衝液に加えた。 反応溶液 （総容量 0. 1ml) は、 室温で 5分間インキュベーション した。 4 0 5nmの吸光度を 9 6ウェルマイク口プレートリーダ一 （モデル 5 5 0、 バイオラッド） で持続的に測定し、 5分間の吸光度の増加をファクタ一 X a活性の指 標として算出した。被験化合物の抗ファクター X a活性を評価するために、 被験化合 物がファクター X a活性を 5 0%阻害する濃度 （I C50値） を求めた。 その結果、 本発明の前記一般式 （I ) を有するベンズアミジン誘導体が、 優れた活 性化血液凝固第 X因子阻害作用を有することがわかった。 I C5。力 1 OnM以下の化 合物を、 表 2に示す。 尚、 表中、 化合物 Aは、 WO 9 8/3 1 6 6 1 (E P 9 7 6 7 2 2) に記載の、 N— [4 - [ 1—ァセトイミ ドイル一 4ーピペリジルォキシ] フエ ニル] — N— [2— (3—アミジノフエノキシ） ェチル] スルファモイル酢酸の 2塩 酸塩を示す。
Figure imgf000371_0001
[表 2 ]
実施例化合物番号 ファクタ一 Xa阻害活性
Figure imgf000371_0002
実施例 3 8 6 実施例 4 6 4 実施例 8 4 5 実施例 9 7 4 実施 1 4 ' 6 実施 i 1例 1 8 1 実施 1例 2 8 3 実施 1例 2 8 3 実施 1例 2 9 0 実施 1例 2 9 0 実施 1例 3 1 0 0 実施 1例 3 1 0 0 実施例 3 7 1 実施例 3 8 7 実施例 4 7 5 実施例 4 6 8 実施ィ例 4 3 7 実施 ί例 4 9 8 実施例 54 4. 6
実施例 55 5. 0
実施例 56 1 0. 0
9. 3
化合物 A 1 30 試験例 2
抗トリプシン活性の測定
抗トリプシン活性の測定は、 Taniuchiらの方法 [ト口ンボシス ' アンド 'へモス 夕シス， 第 79卷， 第 543頁（1 998年） [Thromb. Haemost..79.543 (1998)]! を一部改変して行った。 0. 9%塩化ナトリウムを含む 5 OmM T r i s塩酸緩衝 fit 85 1 ( H 8. 4)、 5 1の発色基質 S_ 2222 (終濃度 0. 4mM、 第一化 学薬品）、 および被検化合物 5 1を混和し、 5 1のゥシ . トリプシン （終濃度 0. 2 5/ g-protein/m シグマ） を添加することにより反応を開始した。 コントロール 群においては、 被検化合物の代わりに蒸留水を緩衝液に添加した。 反応溶液 （総容量 0. lml) は室温でインキュベーションした。 405nmの吸光度を 96ウェルマィ クロプレートリーダ一 （モデル 550、 バイオラッ ド） にて連続測定して、 5分間の 吸光度の増加をトリプシン活性の指標として算出した。被検化合物の抗トリプシン活 性を評価するために、 被検化合物がトリプシン活性を 50%抑制するに要する濃度
(I C50値） を求めた。 結果を表 3に示す。
[表 3] 実施例化合物番号 抗トリプシン活性 [IC50 (nM)]
実施例 9 52 0
実施例 1 1 84 0 製剤例 1
ハ一ドカプセル剤 _ 5 Omgの粉末状の実施例 9の化合物、 1 28. 7 mgのラク ト一ス、 70mgのセ ルロース及び 1. 3mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、 60メッシュのふる いを通した後、 この粉末を 2 5 Omgの 3号ゼラチンカプセルに入れ、 カプセル剤と する。 製剤例 2
錠剤
5 Omgの粉末状の実施例 9の化合物、 1 24mgのラク トース、 25mgのセル口 —ス及び lmgのステアリン酸マグネシウムを混合し、 打錠機により打錠して、 1錠 20 Omgの錠剤とする。 この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。 製剤例 3
注射剤
1. 5重量0 /0の実施例 9の化合物を、 1 0容量0 /0のプロピレングリコール中で攪拌 し、 次いで、 注射用水で一定容量に調整した後、 滅菌して注射剤とする。
[産業上の利用可能性]
本発明の前記一般式 （I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、 優れた 活性化血液凝固第 X因子阻害作用を有し、 毒性も弱いため、 血液凝固性疾患 （例えば、 脳梗塞、 心筋梗塞又は末梢循環障害等の血栓性疾患） の予防薬又は治療薬 （特に治療 薬） として有用である。 本発明の一般式 （I) を有する化合物又はその薬理上許容される塩類を、 上記疾患 の治療薬又は予防薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許 容される、 賦形剤、 希釈剤等と混合し、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤若しくはシ 口ップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与すること ができる。 これらの製剤は、 賦形剤 （例えば、 乳糖、 白糖、 葡萄糖、 マンニトール、 ソルビト —ルのような糖誘導体； トウモロコシデンプン、 ノ s'レイショデンプン、 "澱粉、 デキ ストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビア ゴム ；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、 軽質無水珪酸、 合成珪 酸アルミニウム、 珪酸カルシウム、 メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩 誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸 カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、 滑沢剤 （例え ば、 ステアリン酸、 ステアリン酸カルシウム、 ステアリン酸マグネシウムのようなス テアリン酸金属塩；タルク ；コロイ ドシリカ ； ビーズワックス、 ゲイ蠟のようなヮッ クス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸； 安息香酸ナトリウム ； D Lロイシン ； ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリル硫酸マグネ シゥムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、 珪酸水和物のような珪酸類；及び、 上記 澱粉誘導体を挙げることができる。）、 結合剤 （例えば、 ヒドロキシプロピルセルロー ス、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリ ドン、 マクロゴール、 及び、 前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、 崩壊剤 （例えば、 低置換 度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチル セルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセ ルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、 カルボキシメチルスターチナトリゥム、 架橋ポリビニルピロリ ドンのような化学修飾されたデンプン ·セルロース類を挙げる ことができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイ ト、 ビーガムのようなコロイ ド性粘土； 水酸化マグネシゥム、 水酸化アルミニゥムのような金属水酸化物； ラウリル硫酸ナト リウム、 ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化べンザルコニゥ ムのような陽イオン界面活性剤；及び、 ポリオキシエチレンアルキルエーテル、 ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、 ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン 界面活性剤を挙げることができる。）、 安定剤 （メチルパラベン、 プロピルパラベンの ようなパラォキシ安息香酸エステル類； クロロブタノ一ル、 ベンジルアルコール、 フ ェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニゥム ； フエノール、 クレゾ一ルのようなフエノール類；チメ口サール； デヒ ドロ酢酸；及び、 ソルビン酸 を挙げることができる。）、 矯味矯臭剤 （例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される c その使用量は症状、 年齢等により異なる力、 経口投与の場合には、 1回当り下限 1 mg (好適には、 1 Omg)、 上限 1 00 Omg (好適には、 50 Omg) を、 静脈内投 与の場合には、 1回当り下限 0. 5mg (好適には、 5mg)、 上限 50 Omg (好適に は、 25 Omg) を成人に对して、 1日当り 1乃至 6回症状に応じて投与すること力5' 望ましい。

Claims

請 求 の 範 囲
一般式
Figure imgf000376_0001
[式中、
R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 一 C6アルキル基又は水酸基を示し、
R2は、 水素原子、 ハロゲン原子又は 一 C6アルキル基を示し、
R3は、 水素原子； C「C6アルキル基；水酸基、 カルボキシル基若しくは （C C6アルコキシ） カルボニル基で置換された C — ^アルキル基；一般式
o
COOR' (II)
(式中、 R7は、 C^— C6アルキル基を示し、 m及び nは、 同一又は異なって、 1乃 至 6の整数を示す。） を有する基； C7— C15ァラルキル基； 一 C6アルカノィル基； ヒドロキシ C2— C6アルカノィル基； C!— C6アルキルスルホニル基；又は、 （C!— C6アルコキシ） 力ルポ二ル基若しくは力ルボキシル基で置換された C C6ァルキ ルスルホニル基を示し、
R4及び R5は、 同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 Ct一 C6アルキル基、 ハロゲノ C,— C6アルキル基、 C — C6アルコキシ基、 カルボキシル基、 （C^一 C6 アルコキシ） カルボニル基、 力ルバモイル基、 （C!一 C6アルキル） 力ルバモイル基 又はジ （C^— C6アルキル） 力ルバモイル基を示し、
R6は、 1—ァセトイミ ドイルピロリジン一 3 _ィル基又は 1—ァセトイミ ドィル ピペリジン一 4—ィル基を示す。] を有するベンズアミジン誘導体或いはそれらの薬 理上許容される塩。
2 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R 1力、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原 子、 一 C4アルキル基又は水酸基であるべンズアミジン誘導体或いはそれらの薬理 上許容される塩。
3 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R 1力、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル 基、ェチル基又は水酸基であるべンズァミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容され る塩。
4 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R 1が、 水素原子、 弗素原子、 メチル基又は水酸 基であるべンズアミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
5 . 請求の範囲第 1項に於いて、 R 1力 ?、 水素原子又は水酸基であるべンズアミジ ン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
6 . 請求の範囲第 1項乃至第 5項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R 2 if、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子又は 一 C4アルキル基であるべンズ ァミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
7 . 請求の範囲第 1項乃至第 5項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R2 力 ?、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基又はェチル基であるべンズアミジン誘 導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
8 . 請求の範囲第 1項乃至第 5項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R2 力 ?、 水素原子、 弗素原子又はメチル基であるべンズアミジン誘導体或いはそれらの薬 理上許容される塩。
9 . 請求の範囲第 1項乃至第 5項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R2 力 ?、水素原子又は弗素原子であるべンズアミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容さ
1 0 . 請求の範囲第 1項乃至第 5項より選択される一の請求の範囲に於いて、 ： R 2 力 水素原子であるべンズアミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
1 1 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R3 力、 水素原子；
Figure imgf000378_0001
アルキル基； ヒ ドロキシ C i— C4アルキル基、 カルボキシ —C4アルキル基若しくは（C^—C^アルコキシ）カルボニル（C「 C4アルキル）基； 一般式
Figure imgf000378_0002
(式中、 R7は 一 C4アルキル基を示し、 m及び nは、 同一又は異なって、 1乃至 4の整数を示す。） を有する基；ベンジル基、 ナフチルメチル基、 ジフヱニルメチル 基若しくはフエネチル基； C i— C4アルカノィル基； ヒ ドロキシァセチル基、 3—ヒ ドロキシプロピオニル基若しくは 4—ヒ ドロキシブチリル基；メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロノ ンスルホニル基、 ブタンスルホニル基、 ペンタンスルホ ニル基若しくはへキサンスルホニル基；又は、 （C i—C^アルコキシ） カルボニル基 若しくはカルボキシル基で置換された C！ _ C 4アルキルスルホ二ル基であるベンズ アミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
1 2 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R3 せ、 水素原子； 一 C4アルキル基； 2—ヒ ドロキシェチル基、 カルボキシメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 プロポキシカルボニル メチル基若しくはブトキシカルボニルメチル基；一般式
Figure imgf000379_0001
(式中、 R 7はメチル基若しくはェチル基を示し、 m及び nは、 同一又は異なって、 1若しくは 2を示す。） を有する基；ベンジル基若しくはフヱネチル基；ホルミル基 若しくはァセチル基； ヒ ドロキシァセチル基；メタンスルホニル基、 エタンスルホニ ル基若しくはブタンスルホニル基；又は、 （C !— ^アルコキシ） カルボニル基若し くはカルボキシル基で置換された、 メタンスルホニル基若しくはエタンスルホニル基 であるべンズアミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
1 3 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R 3 力5'、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 力 ルボキシメチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 プ 口ポキシカルボニルメチル基、 ブトキシカルボニルメチル基、 ァセチル基、 ヒ ドロキ シァセチル基、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 ブタンスルホニル基、 メ トキシカルボニルメタンスルホニル基、 エトキシカルボニルメタンスルホニル基、 力 ルボキシメタンスルホニル基、 2—メ トキシカルボニルエタンスルホニル基、 2—ェ トキシカルボニルエタンスルホニル基又は 2—カルボキシエタンスルホニル基であ るべンズアミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
1 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R 3 力 イソプロピル基、 2—ヒ ドロキシェチル基、 カルボキシメチル基、 メ トキシカル ボニルメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 エタンスルホニル基、 メ トキシカル ボニルメタンスルホニル基、 エトキシカルボニルメタンスルホニル基、 カルボキシメ タンスルホニル基、 2—メ トキシカルボニルエタンスルホニル基、 2—エトキシカル ボニルエタンスルホニル基又は 2—カルボキシエタンスルホニル基であるべンズァ ミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
1 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R 3 が、 イソプロピル基、 カルボキシメチル基、 エトキシカルボニルメチル基、 エトキシ カルボニルメタンスルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル基であるべンズァ ミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
1 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 0項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R3 力?、 エトキシカルボニルメタンスルホニル基又はカルボキシメタンスルホニル基であ るべンズアミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
1 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R4 及び R 5力'、 同一又は異なって、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 C^—C 4アルキル基、 フルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2 —フルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 2、 2， 2—トリフルォロェチ ル基、 一 C 4アルコキシ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカ ルボニル基、 力ルバモイル基、 メチルカルバモイル基又は N， N—ジメチルカルバモ ィル基であるべンズアミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
1 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R4 力、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子又はトリフルォロメチル基であり、
R 5が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 一 C 4アルキル基、 フルォ ロメチル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 2—フルォロェチル基、 2 , 2—ジフルォロェチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、 C i— C 4ァルコ キシ基、 カルボキシル基、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 カルバモ ィル基、 メチルカルバモイル基又は N， N—ジメチルカルバモイル基であるべンズァ ミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
1 9. 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R4 が、 水素原子、 弗素原子又は塩素原子であり、
R5が、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基、 ェチル基、 トリフ ルォロメチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基又は力ルバモイル基であるべンズアミジン 誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
20. 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R4 が、 水素原子であり、
R5力 ?、 水素原子、 弗素原子、 塩素原子、 メチル基、 トリフルォロメチル基又は力 ルバモィル基であるベンズアミジン誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
2 1. 請求の範囲第 1項乃至第 1 6項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R4 、 水素原子であり、
R5力、 水素原子、 塩素原子、 メチル基又は力ルバモイル基であるべンズアミジン 誘導体或いはそれらの薬理上許容される塩。
22. 請求の範囲第 1項乃至第 2 1項より選択される一の請求の範囲に於いて、 R6 力 ?、 1一ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィル基であるべンズアミジン誘導体或い はそれらの薬理上許容される塩。
23. 請求の範囲第 1項より選択される下記群の化合物或いはそれらの薬理上許容 される塩：
N- [4一 （ 1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] 一 N - [3 - (3—アミジノフヱニル） —2— (E) —プロべニル] スルファモイル酢酸 ェチル、
N— [4— （ 1一ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—クロロフ ヱニル] — N_ [3— （3—アミジノフヱニル） 一2— (E) 一プロぺニル] スルフ ァモイル醉酸ェチル、 N— [4 - (1—ァセトイ ミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—メチルフ ヱニル] — N— [3 - (3—アミジノフヱニル） —2— (E) 一プロぺニル] スルフ ァモイル酢酸ェチル、
N— [4 - ( 1—ァセトイ ミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—カルバモ ィルフエニル] 一 N— [3— (3—アミジノフエニル） 一2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸ェチル、
N- [4一 （1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] — N - [3 - (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸,
N- [4一 （ 1—ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—フルォロ フヱニル] 一 N— [3— （3—アミジノフヱニル） 一2— (E) 一プロぺニル] スル ファモイル酢酸、
N— [ 4— （ 1—ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4—ィルォキシ） _ 3—クロロフ ェニル] 一 N— [3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] スルフ ァモイル酢酸、
N- [4— ( 1 _ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） 一3—メチルフ ヱニル] 一 N— [3— （3—アミジノフヱニル） 一2— (E) 一プロぺニル] スルフ ァモイル酢酸、
N- [4 - ( 1 _ァセトイミ ドイルピぺリジン一 4一ィルォキシ） _ 3—トリフル ォロメチルフエニル] 一 N— [3 - (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) —プロべ ニル] スルファモイル 酸、
N- [4— (1ーァセトイミ ドイル^ペリジン一 4—ィルォキシ） ー3—カルバモ ィルフヱニル] 一 N— [3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル 酸、
N— [4— (1—ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3， 5—ジク ロロフエニル] 一 N— [3 - (3—アミジノフヱニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル醉酸ェチル、
N— [4一 （ 1一ァセトイミ ドィルビペリジン一 4—ィルォキシ） 一 3， 5—ジク ロロフヱニル] 一 N— [3— (3—アミジノフエニル） 一 2— (E) 一プロぺニル] スルファモイル酢酸、 及び、
N— [ 4— （ 1 一ァセトイミ ドイルピペリジン一 4—ィルォキシ） フエニル] — N ― [ 3 - ( 3—アミジノフヱニル） 一 2—フルオロー 2— ( E ) —プロぺニル] スル ファモイル酢酸。
2 4 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベン ズァミジン誘導体又はその薬理上許容される塩の治療有効量を含有する医薬組成物。
2 5 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベン ズアミジン誘導体又はその薬理上許容される塩の治療有効量を含有する、血液凝固性 疾患の予防又は治療の為の組成物。
2 6 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベン ズァミジン誘導体又はその薬理上許容される塩の治療有効量を含有する、血栓性疾患 の予防又は治療の為の組成物。
2 7 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベン ズァミジン誘導体又はその薬理上許容される塩の治療有効量を含有する、脳梗塞の予 防又は治療の為の組成物。
2 8 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベン ズアミジン誘導体又はその薬理上許容される塩の治療有効量を含有する、心筋梗塞の 予防又は治療の為の組成物。
2 9 . 請求の範囲第 1項乃至第 2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベン ズアミジン誘導体又はその薬理上許容される塩の治療有効量を含有する、末梢循環障 害の予防又は治療の為の組成物。
3 0 . 血液凝固性疾患の予防又は治療の為の医薬を製造する為の、 請求の範囲第 1 項乃至第 2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベンズアミジン誘導体又は その薬理上許容される塩の使用。
3 1 . 血栓性疾患の予防又は治療の為の医薬を製造する為の、 請求の範囲第 1項乃 至第 2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベンズアミジン誘導体又はその 薬理上許容される塩の使用。
3 2 . 脳梗塞の予防又は治療の為の医薬を製造する為の、 請求の範囲第 1項乃至第
2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベンズアミジン誘導体又はその薬理 上許容される塩の使用。
3 3 . 心筋梗塞の予防又は治療の為の医薬を製造する為の、 請求の範囲第 1項乃至 第 2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベンズアミジン誘導体又はその薬 理上許容される塩の使用。
3 4 . 末梢循環障害の予防又は治療の為の医薬を製 ¾する為の、 請求の範囲第 1項乃 至第 2 3項より選択される一の請求の範囲に記載のベンズアミジン誘導体又はその 薬理上許容される塩の使用。
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