MXPA02004218A - Derivados de benzamidina. - Google Patents

Derivados de benzamidina.

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Fujimoto Koichi
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Abstract

Los derivados de benzamidina de la formula general (1) (ver formula) o sales farmacologicamente aceptables de los mismos presentan excelente actividad inhibidora contra el factor X de coagulacion sanguinea activado y son utiles como farmacos terapeuticos o preventivos para enfermedades relacionadas . con coagulacion sanguinea; en dicha formula, Rl es hidrogeno, halogeno, alquilo o hidroxilo; R2 es hidrogeno, halogeno o alquilo, R3 es hidrogeno, alquilo opcionalmente sustituido, aralquilo, alcanoilo opcionalmente sustituido o alqui1sulfonilo opcionalmente sustituido, R 4 y R 5 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi, carbonilo, alcoxicarbonilo o un carbamoilo opcionalmente sustituido, y R 6 es pirrolidina sustituida o piperidina substituida.

Description

DERIVADOS DE BENZAMIDINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a derivados de benzamidina y a sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen excelente actividad inhibidora contra el factor Xa. Esta invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como un ingrediente activo para la prevención o tratamiento de un trastorno de coagulación sanguínea. En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de esos compuestos en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno de coagulación sanguínea. En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para la prevención o tratamiento de un trastorno de coagulación sanguínea, donde ese método comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente efectiva de dichos compuestos a un animal de sangre caliente que necesite dicho tratamiento. Incluso, en otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Recientemente, el número de pacientes con enfermedades cardiovasculares está aumentando de acuerdo con el aumento en la población de edad avanzada. Entre estas enfermedades, las enfermedades trombóticas, tales como infarto cerebral, infarto al miocardio y enfermedades de oclusión periférica no sólo ocasionan la muerte, sino que también provocan una limitación importante en el individuo y la vida social de los pacientes que tienen un pronóstico deficiente. De esta manera, se sugiere que la terapia anticoagulante contra enfermedades trombóticas está cobrando cada vez más importancia. La coagulación sanguínea implica una compleja cascada de reacciones enzimáticas que pueden desatarse por un estímulo inicial, y amplificarse para concluir en la conversión catalizada por trombina del fibrinógeno soluble a la fibrina de la proteína insoluble en el plasma. Este proceso se conoce como la cascada de coagulación sanguínea y compende las vías intrínsecas y extrínsecas. El factor X activado (factor Xa) es una enzima clave en el punto de convergencia de ambas vías de coagulación. Forma un complejo con iones de calcio bivalentes, fosfolípidos y factor Va para convertir de manera eficiente la protrombina a trombina, y así acelera la coagulación sanguínea [por ejemplo, E.L. Smith, A. White et al, 'Principies of Biochemistry': Mammalian Biochemistry, 7a edición, McGraw-Hill, Inc. (1983), etc.]. ij^íg ¡jj^^^^fcá fcá ?iiAg Los inhibidores de warfarina y trombina se utilizan hoy en día como anticoagulantes. Aunque la warfarina se utiliza mucho como un agente antitrombótico oralmente activo, tiene limitaciones clínicas importantes. La actividad anticoagulante de la warfarina es antagonizada por la vitamina K, y a 5 menudo se ve afectada por interacciones con la dieta o fármacos de uso * común [por ejemplo, Clin. Farmacokinet.. 30, 416 (1996)]. Además, los inhibidores de trombina disponibles en la actualidad conllevan un riesgo de hemorragia como sucesos adversos relacionados con sus acciones farmacológicas, y en consecuencia, es necesario desarrollar anticoagulantes 10 novedosos. Dado que el factor Xa afecta la formación de trombina y que se sabe que los inhibidores del factor Xa ejercen actividades anticoagulantes, se sugiere que los inhibidores del factor Xa se conviertan en un tipo novedoso de anticoagulantes [por ejemplo, Drugs, 49, 856 (1995)]. Los derivados de amidina aromáticos o derivados de 15 amidiñonaftilo se describen como inhibidores del factor Xa competitivos en la publicación de la solicitud de patente japonesa No. Hei 5-208946 (EP 540051), WO 96/16940 (EP 798295) o WO 00/47553. Asimismo, los derivados de benzamidina, como bis(trifluoroacetato) del ácido N-[4-[1-acetimidoil-4- piperidiloxi]fenil]-N-[2-(3-amidinofenoxi)etil]sulfamoilacético, se describen en 20 WO 98/31661 (EP 976722).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los inventores estudiaron las acciones farmacológicas de diversos derivados de benzamidina durante muchos años para desarrollar 5 compuestos con una actividad anti-factor Xa excelente. El estudio condujo al descubrimiento de que los derivados de benzamidina con sustituyentes específicos presentan una actividad anti-factor Xa excelente, pero no • presentan actividad anti-tripsina que esté relacionada con sucesos adversos. Además, estos derivados son útiles para la profilaxis y terapia (en particular, 10 terapia) de trastornos de coagulación sanguínea. Estos resultados dieron como consecuencia esta invención. La presente invención se refiere a derivados de benzamidina y a * sus sales farmacéuticamente aceptables que tienen una actividad inhibidora excelente contra el factor Xa. Esta invención también se refiere a ¿» 15 composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos como un ingrediente activo para la prevención o tratamiento de un trastorno de coagulación sanguínea. En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de un trastorno de coagulación sanguínea. En otro aspecto esta 20 invención se refiere a un método para la prevención o tratamiento de un trastorno de coagulación sanguínea, donde dicho método comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de dichos compuestos a un animal de sangre caliente que necesite dicho tratamiento. Incluso en otro aspecto, esta invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos. Los derivados de benzamidina de la presente invención tienen la siguiente fórmula (I).
C(=NH)NH2 en donde: R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-Cß o un grupo hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de CrC6; R3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de Ci-Cß; un grupo alquilo de Ci-Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(C?-C6)carbonilo; un grupo de fórmula (II) (en donde R7 representa un grupo alquilo de Ci-Ce, m y n son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un entero de 1 a 6); un grupo aralquilo de C7-C15; un grupo alcanoilo de Ci-Cß; un grupo hidroxi(C2- ^^.^^^..^.a-^^ Cßjalcanoilo; un grupo alquil(C?-C6)sulfonilo; o un grupo alquil(C?-C6)sulfonilo que se sustituye con un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(CrC6)carbonilo; y R4 y R5 son iguales o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C Cß, un grupo halógeno-alquilo de C-?-C6, un grupo alcoxi de Ci-Cß, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(CrC6)carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo alquil(C?-C6)carbamoilo o un grupo di(alquil-CrC6)carbamoilo; y R6 representa un grupo 1 -acetimidoilpirrolidin-3-ilo ó grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo. Los ingredientes activos de la composición farmacéutica para la prevención o tratamiento de un trastorno de coagulación sanguínea de la presente invención son los derivados de benzamidina de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables. El "átomo de halógeno" en la definición de R1 puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; de preferencia un átomo de flúor, cloro o bromo; con mayor preferencia un átomo de flúor o cloro; y con mayor preferencia aún un átomo de flúor. El "grupo alquilo de C-i-Cß" en la definición de R1 es, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, tal como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3- dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo; de preferencia un grupo alquilo de CrC ; con mayor preferencia un grupo metilo o etilo; y con mayor preferencia aún un grupo metilo. El "átomo de halógeno" en la definición de R2 puede ser, por ejemplo, como se describe en la definición de R1; de preferencia un átomo de flúor o de cloro; y con mayor preferencia aún un átomo de flúor. El "grupo alquilo de C-i-Cß" en la definición de R2 puede ser, por ejemplo, como ya se describió en la definición de R1; de preferencia un grupo alquilo de C?-C ; con mayor preferencia un grupo metilo o etilo; y con mayor preferencia aún un grupo metilo. La porción de alquilo de C1-C6 del "grupo alquilo de C Cß" y el "grupo alquilo de que se sustituye con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(C?-C6)carbonilo" en la definición de R3 puede ser, por ejemplo, como se describe en la definición de R1. De preferencia, el "grupo alquilo de C-i-Cß" es un grupo alquilo de C?-C ; con mayor preferencia un grupo metilo, etilo o isopropilo; y con mayor preferencia aún un grupo isopropilo. Por otro lado, de preferencia, la porción alquilo de Ci-Cß del "grupo alquilo de Ci-Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(CrC6)carbonilo" es un grupo alquilo de C?-C4; con mayor preferencia un grupo metilo or etilo; y con mayor preferencia aún un grupo metilo. El "grupo alcoxi(C?-C6)carbonilo" de los sustituyentes del "grupo alquilo de C-i-Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o —- • - --,,! nn.npi^^^ü^ ai l^^,, ^?já Lii un grupo alcoxi(C?-C6)carbonilo" y el "grupo alquil(C?-C6)sulfonilo que se sustituye con un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(C?-C6)carbonilo" en la definición de R3 puede ser, por ejemplo, un grupo carbonilo unido a un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, ¡sopentiloxicarbonilo, 2-metilbutoxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, 1 -etilpropoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 4-metilpentiloxicarbonilo, 3-metilpentiloxicarbonilo, 2-metilpentiloxicarbonilo, 1 -metilpentiloxicarbonilo, 3,3-dimetilbutoxicarbonilo, 2,2-dimetilbutoxicarbonilo, 1 ,1 -dimetilbutoxicarbonilo, 1 ,2-dimetilbutoxicarbonilo, 1 ,3-dimetilbutoxicarbonilo, 2,3-dimetilbutoxicarbonilo o 2-etilbutoxicarbonilo; de preferencia un grupo alcoxi(CrC )carbonilo; con mayor preferencia un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y con mayor preferencia aún un grupo etoxicarbonilo. El "grupo alquilo de C-i-Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(CrC6)carbonilo" en la definición de R3 puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo de C Cß descrito con anterioridad que se sustituye con un grupo hidroxilo, carboxilo o grupo alcoxi(C?-C6)carbonilo, tal como un grupo hidroximetilo, 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1 -hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 1 -hidroxibutilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, carboximetilo, 1 -carboxietilo, 2-carboxietilo, 1 -carboxipropilo, 2-carboxipropilo, ^ |gj ^¡|j m?? intuí.. inirn ÜI. ÍI -HÉÉjÉgr"»* ^ ltL 3-carboxipropilo, 1-carboxibutilo, 2-carboxibutilo, 3-carboxibutilo, 4-carboxibutilo, 5-carboxipentilo, 6-carboxihexilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo, isopropoxicarbonilmetilo, butoxicarbonilmetilo, isobutoxicarbonilmetilo, s-butoxicarbonilmetilo, t-butoxicarbonilmetilo, pentiloxicarbonilmetilo, isopentiloxicarbonilmetilo, 2-metilbutoxicarbonilmetilo, neopentiloxicarbonilmetilo, 1-etilpropoxicarbonilmetilo, hexiloxicarbonilmetilo, 4-metilpentiloxicarbonilmetilo, 3-metilpentiloxicarbonilmetilo, 2-metilpentiloxicarbonilmetilo, 1 -metilpentiloxicarbonilmetilo, 3,3-dimetilbutoxicarbonilmetilo, 2,2-dimetilbutoxicarbonilmetilo, 1,1-dimetilbutoxicarbonilmetilo, 1 ,2-dimetilbutoxicarbonilmetiloo, 1 ,3-dimetilbutoxicarbonilmetilo, 2,3-dimetilbutoxicarbonilmetilo, 2-etilbutoxicarbonilmetilo, 1 -(metoxicarbonil)etilo, 1-(etoxicarbonil)etilo, 1-(propoxicarbonil)etilo, 1-(isopropoxicarbonil)etilo, 1-(butoxicarbonil)etilo, 1-(isobutoxicarbonil)etilo, 1-(s-butoxicarbonil)etilo, 1-(t-butoxicarbonil)etilo, 1-(pentiloxicarbonil)etilo, 1-(isopentiloxicarbonil)etilo, 1-(2-metilbutoxicarbonil)etilo, 1 -(neopentiloxicarbonil)etilo, 1 -(1 -etilpropoxicarbonil)etilo, 1-(hexiloxicarbonil)etilo, 1-(4-metilpentiloxicarbonil)etilo, 1-(3-metilpentiloxicarbonil)etilo, 1-(2-metilpentiloxicarbonil)etilo, 1 -(1 -metilpentiloxicarbonil)etilo, 1 -(3,3-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 1-(2,2-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 1-(1 ,1-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 1-(1 ,2-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 1-(1 ,3-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 1 -(2,3-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 1 -(2-etilbutoxicarbonil)etilo, 2-(metoxicarbonil)etilo, 2-(etoxicarbonil)etilo, 2- (propoxicarbonil)etilo, 2-(isopropoxicarbonil)etilo, 2-(butoxicarbonil)etilo, 2-(isobutoxicarbonil)etilo, 2-(s-butoxicarbonil)etilo, 2-(t-butoxicarbonil)etilo, 2- (pentiloxicarbonil)etilo, 2-(isopentiloxicarbonil)etilo, 2-(2-metilbutoxicarbonil)etilo, 2-(neopentiloxicarbonil)etilo, 2-(1 -etilpropoxicarbonil)etilo, 2-(hexiloxicarbonil)etilo, 2-(4-metilpentiloxicarbonil)etilo, 2-(3-metilpentiloxicarbonil)etilo, 2-(2-met.lpentiloxicarbonil)etilo, 2-(1 -metilpentiloxicarbonil)etilo, 2-(3,3-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 2-(2,2-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 2-(1 ,1-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 2-(1 ,2-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 2-(1 ,3-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 2-(2,3-dimetilbutoxicarbonil)etilo, 2-(2-etilbutoxicarbonil)etilo, 3-(metoxicarbonil)propilo, 3-(etoxicarbonil)propilo, 3-(propoxicarbonil)propilo, 3-(isopropoxicarbonil)propilo, 3- (butoxicarbonil)propilo, 3-(isobutoxicarbonil)propilo, 3-(s-butoxicarbonil)propilo, 3-(t-butoxicarbonil)propilo, 3-(pentiloxicarbonil)propilo, 3-(isopentiloxicarbonil)propilo, 3-(hexiloxicarbonil)propilo, 4- (metoxicarbonil)butilo, 4-(etoxicarbonil)butilo, 4-(propoxicarbonil)butilo, 4-(isopropoxicarbonil)butilo, 4-(butoxicarbonil)butilo, 4-(isobutoxicarbonil)butilo, 4-(s-butoxicarbonil)butilo, 4-(t-butoxicarbonil)butilo, 4-(pentiloxicarbonil)butilo, 4-(isopentiloxicarbonil)butilo, 4-(hexiloxicarbonil)butilo, 5-(metoxicarbonil)pentilo, 5-(etoxicarbonil)pentilo, 5-(propoxicarbonil)pentilo, 5-(butoxicarbonil)pentilo, 5-(pentiloxicarbonil)pentilo, 5-(hexiloxicarbonil)pentilo, 6-(metoxicarbonil)hexilo, 6-(etoxicarbonil)hexilo, 6-(propoxicarbonil)hexilo, 6-(butoxicarbonil)hexilo, 6-(pentiloxicarbonil)hexilo ó 6-(hexiloxicarbonil)hexilo. -?4? i?M?. ^.mmtái Máií > áá De preferencia el "grupo alquilo de C Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(CrC6)carbonilo" es un grupo hidroxi-alquilo de C?-C , carboxi-alquilo de CrC o alcox¡(d-C4)carbonil-alquilo de C1-C4; con mayor preferencia un grupo hidroxi-alquilo de C1-C4 o alcoxi(CrC4)carbonilmetilo; con mayor preferencia aún un grupo 2-hidroxietilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, propoxicarbonilmetilo o butoxicarbonilmetilo; incluso con mayor preferencia aún un grupo 2-hidroxietilo, carboximetilo, metoxicarbonilmetilo o etoxicarbonilmetilo; y con mayor preferencia aún un grupo carboximetilo o etoxicarbonilmetilo. El "grupo alquilo de d-C?" en la definición de R7 puede ser, por ejemplo, como se describe en la definición de R1; de preferencia un grupo alquilo de CrC ; con mayor preferencia un grupo metilo o etilo; y con mayor preferencia aún un grupo etilo. De preferencia, m es un entero de 1 a 4; y con mayor preferencia 1 ó 2. De preferencia, n es un entero de 1 a 4; y con mayor preferencia 1 ó 2. El "grupo aralquilo de C7-C15" en la definición de R3 puede ser, por ejemplo, un grupo "alquilo de CrC6" descrito con anterioridad que se sustituye con uno o dos anillos de hidrocarburo aromáticos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono, tal como un grupo bencilo, naftilmetilo, indenilmetilo, fenantrenilmetilo, antracenilmetilo, difenilmetilo, fenetilo, naftiletilo, fenilpropilo, 1^^^ g?fc^^^ naftilpropilo, fenilbutilo, naftilbutilo, fenilpentilo, naftilpentilo o fenilhexilo; de preferencia un grupo bencilo, naftilmetilo, difenilmetilo o fenetilo; con mayor preferencia un grupo bencilo o fenetilo; y con mayor preferencia aún un grupo bencilo. El "grupo alcanoilo de C C6" en la definición de R3 puede ser, por ejemplo, un grupo alcanoilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo o hexanoilo; de preferencia un grupo alcanoilo de CrC ; con mayor preferencia un grupo formilo o acetilo; y con mayor preferencia aún un grupo acetilo. El "grupo hidroxi-C2-C6 alcanoilo" en la definición de R3 puede ser, por ejemplo, el "grupo alcanoilo de C?-C6" ya descrito que se sustituye con hidroxilo, tal como un grupo hidroxiacetilo, 2-hidroxipropionilo, 3- hidroxipropionilo, 4-hidroxibutirilo, 5-hidroxivalerilo ó 6-hidroxihexanoilo; de preferencia un hidroxiacetilo, 3-hidroxipropionilo ó 4-hidroxibutirilo; y con mayor preferencia aún un grupo hidroxiacetilo. El "grupo alquil(C?-C6)sulfonilo" en la definición de R3 puede ser, por ejemplo, el "grupo alquilo de Ci-Cß" descrito con anterioridad que está unido a un grupo sulfonilo, tal como un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonil, isopropanosulfonilo, butanosulfonilo, isobutanosulfonilo, pentanosulfonilo, isopentanosulfonilo, neopentanosulfonilo, hexanosulfonilo o isohexanosulfonilo; de preferencia un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo, pentanosulfonilo o hexanosulfonilo; con mayor preferencia un grupo metanosulfonilo, etanosulfonilo o butanosulfonilo; y con mayor preferencia aún un grupo etanosulfonilo. El "grupo alqu¡l(C-?-C6)sulfonilo que se sustituye con un grupo carboxi o un grupo alcoxi(C?-C6)carbonilo" en la definición de R3 puede ser, por ejemplo, el "grupo alquil(CrC6)sulfonilo" descrito con anterioridad que está unido a un grupo seleccionado del grupo carboxilo o el grupo alcoxi(C Cßjcarbonilo descrito con anterioridad tal como un grupo metoxicarbonilmetanosulfonilo, etoxicarbonilmetanosulfonilo, propoxicarbonilmetanosulfonilo, isopropoxicarbonilmetanosulfonilo, butoxicarbonilmetanosulfonilo, isobutoxicarbonilmetanosulfonilo, s- butoxicarbonilmetanosulfonilo, t-butoxicarbonilmetanosulfonilo, pentiloxicarbonilmetanosulfonilo, isopentiloxicarbonilmetanosulfonilo, 2- metilbutoxicarbonilmetanosulfonilo, neopentiloxicarbonilmetanosulfonilo, 1 - etilpropoxicarbonilmetanosulfonilo, hexiloxicarbonilmetanosulfonilo, 4- metilpentiloxicarbonilmetanosulfonilo, 3-metilpentiloxicarbonilmetanosulfonilo, 2-metilpentiloxicarbonilmetanosulfonilo, 1-metilpentiloxicarbonil metanosulfonilo, 3,3-dimetilbutoxicarbonilmetanosulfonilo, 2,2- dimetilbutoxicarbonilmetanosulfonilo, 1 ,1-dimetilbutoxicarbonilmetanosulfonilo, 1 ,2-dimetilbutoxicarbonilmetanosulfonilo, 1 ,3-dimetilbutoxi carbonilmetanosulfonilo, 2,3-dimetilbutoxicarbonilmetanosulfonilo, 2- etilbutoxicarbonilmetanosulfonilo, 1 -(metoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 - (etoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 -(propoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 - (isopropoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 -(butoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 - (isobutoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 -(s-butoxicarbonil)etansulfonilo, 1 -(t- butoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 -(pentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 1 - (isopentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 1 -(2-metilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 - (neopentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 1 -(1 -etilpropoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 - 5 (hexiloxicarbonil)etanosulfonilo, 1-(4-metilpentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 1-(3- metilpentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 1-(2-metilpentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 1-(1-metilpentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 1-(3,3-dimetilbutoxicarbonil) etanosulfonilo, 1-(2,2-dimetilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 1-(1,1- dimetilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 -(1 ,2-dimetilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 10 1-(1 ,3-dimetilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 1-(2,3- dimetilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 -(2-etilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 2- (metoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(etoxicarbonil)etanosulfonilo, 2- (propoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(isopropoxicarbonil)etanosulfonilo, 2- (butoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(isobutoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(s- ? 15 butoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(t-butoxicarbonil)etanosulfonilo, 2- (pentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(isopentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(2- metilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(neopentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(1- etilpropoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(hexiloxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(4- metilpentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(3-metilpentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 20 2-(2-metilpentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(1- metilpentiloxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(3,3-dimetilbutoxicarbonil) etanosulfonilo, 2-(2,2-dimetilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(1 ,1- dimetilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(1 ,2-dimetilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(1 ,3-dimetilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(2,3- dimetilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 2-(2-etilbutoxicarbonil)etanosulfonilo, 1 - (metoxicarbonil)propanosulfonilo, 1 -(etoxicarbonil)propanosulfonilo, 1 - (propoxicarbonil)propanosulfonilo, 1-(butoxicarbonil)propanosulfonilo, 1- 5 (pentiloxicarbonil)propanosulfonilo, 1-(hexiloxicarbonil)propanosulfonilo, 2- •? (metoxicarbonil)propanosulfonilo, 2-(etoxicarbonil)propanosulfonilo, 2- (propoxicarbonil)propanosulfonilo, 2-(butoxicarbonil)propanosulfonilo, 2- (pentiloxicarbonil)propanosulfonilo, 2-(hexiloxicarbonil)propanosulfonilo, 3- (metoxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(etoxicarbonil)propanosulfonilo, 3- 10 (propoxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(¡sopropoxicarbonil)propanosulfonilo, 3- (butoxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(isobutoxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(s- butoxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(t-butoxicarbonil)propanosulfonilo, 3- (pentiloxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(¡sopentiloxicarbonil)propanosulfonilo, 3- (2-metilbutoxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(neopentiloxicarbonil) ? 15 propanosulfonilo, 3-(1-etilpropoxicarbonil)propanosulfonilo, 3- (hexiloxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(4-metilpentiloxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(3-metilpentiloxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(2-metilpentiloxicarbonil) propanosulfonilo, 3-(1 -metilpentiloxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(3,3- dimetilbutoxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(2,2-dimetilbutoxicarbonil) 20 propanosulfonilo, 3-(1 ,1-dimetilbutoxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(1 ,2- dimetilbutoxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(1 ,3-dimetilbutoxicarbonil) propanosulfonilo, 3-(2,3-dimetilbutoxicarbonil)propanosulfonilo, 3-(2- etilbutoxicarbonil)propanosulfonilo, 2-metoxicarbonil-1 -metiletanosulfonilo, 2- etoxica rbon il-1 -metiletanosulfonilo, 2-propoxicarbonil-1 -metiletanosulfonilo, 2-butoxicarbon?l-1 -metiletanosulfonilo, 1 -(metoxicarbonil)butanosulfonilo, 1- (etoxicarbonil)butanosulfonilo, 1-(propoxicarbonil)butanosulfonilo, 1-(butoxicarbonil)butanosulfonilo, 1-(pentiloxicarbonil)butanosulfonilo, 1-(hexiloxicarbonil)butanosulfonilo, 2-(metoxicarbonil)butanosulfonilo, 2-(etoxicarbonil)butanosulfonilo, 2-(propoxicarbonil)butanosulfonilo, 2-(butoxicarbonil)butanosulfonilo, 2-(pentiloxicarbonil)butanosulfonilo, 2-(hexiloxicarbonil)butanosulfonilo, 3-(metoxicarbonil)butanosulfonilo, 3-(etoxicarbonil)butanosulfonilo, 3-(propoxicarbonil)butanosulfonilo, 3-(butoxicarbonil)butanosulfonilo, 3-(pentiloxicarbonil)butanosulfonilo, 3-(hexiloxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(metoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(etoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(propoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(isopropoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(butoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(isobutoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(s-butoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(t-butoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(pentiloxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(isopentiloxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(2-metilbutoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(neopentiloxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(1-etilpropoxicarbonil) butanosulfonilo, 4-(hexiloxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(4-metilpentiloxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(3-metilpentiloxicarbonil) butanosulfonilo, 4-(2-metilpentiloxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(1-metilpentiloxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(3,3-dimetilbutoxicarbonil) butanosulfonilo, 4-(2,2-dimetilbutox¡carbonil)butanosulfonilo, 4-(1 ,1-dimetilbutoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(1 ,2-dimetilbutoxicarbonil) . z..t *A*MKy,*?rto*y.j*- Am.?.JSÍX¿JU»3Í butanosulfonilo, 4-(1 ,3-dimetilbutoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(2,3- dimetilbutoxicarbonil)butanosulfonilo, 4-(2-etilbutoxicarbonil)butanosulfonilo, 3- metoxicarbonil-2-metilpropanosulfonilo, 3-etoxicarbonil-2- metilpropanosulfonilo, 5-(metoxicarbonil)pentanosulfonilo, 5- (etoxicarbonil)pentanosulfonilo, 5-(propoxicarbonil)pentanosulfonilo, 5- (butoxicarbonil)pentanosulfonilo, 5-(pentiloxicarbonil)pentanosulfonilo, 5- (hexiloxicarbonil)pentanosulfonilo, 6-(metoxicarbonil)hexanosulfonilo, 6- (etoxicarbonil)hexanosulfonilo, 6-(propoxicarbonil)hexanosulfonilo, 6- (butoxicarbonil)hexanosulfonilo, 6-(pentiloxicarbonil)hexanosulfonilo, 6- (hexiloxicarbonil)hexanosulfonilo, carboximetanosulfonilo, 2- carboxietanosulfonilo, 3-carboxipropanosulfonilo, 2-carboxi-1- metiletanosulfonilo, 4-carboxibutanosulfonilo, 3-carboxi-2- metilpropanosulfonilo, 5-carboxipentanosulfonilo ó 6-carboxihexanosulfonilo; de preferencia un grupo alquil(CrC4)sulfonilo que se sustituye con un grupo carboxilo o alcoxi(C?-C4)carbonilo; con mayor preferencia un grupo metanosulfonilo o etanosulfonilo que se sustituye con un grupo carboxilo o alcoxi(C?-C4)carbonilo; incluso con mayor preferencia un grupo metoxicarbonilmetanosulfonilo, etoxicarbonilmetanosulfonilo, carboximetanosulfonilo, 2-metoxicarboniletanosulfonilo, 2- etoxicarboniletanosulfonilo o 2-carboxietanosulfonilo; y con mayor preferencia aún un grupo etoxicarbonilmetanosulfonilo o carboximetanosulfonilo. El "átomo de halógeno" en la definición de R4 y R5 puede ser, por ejemplo, como se describió en la definición de R1; de preferencia un átomo de flúor, cloro o bromo; con mayor preferencia un átomo de flúor o cloro; y con mayor preferencia aún un átomo de flúor. El "grupo alquilo de C-?-C6" en la definición de R4 y R5 puede ser, por ejemplo, como se describió en la definición de R1; de preferencia un grupo 5 alquilo de CrC ; con mayor preferencia un grupo metilo o etilo; y con mayor preferencia aún un grupo metilo. El "grupo halógeno-alquilo de Ci-Cß" en la definición de R4 y R5 puede ser, por ejemplo, el "grupo alquilo de Ci-Cß" descrito con anterioridad que está sustituido con 1 a 5 átmos de halógeno ya descrito, tal como un 10 grupo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, 6- fluorohexilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 3-cloropropilo, 4-clorobutilo, bromometilo, 3-bromopropilo, dibromopentilo, yodometilo o 2-fluoro-1 -cloroetilo; de preferencia un grupo alquilo de C1-C4 que está sustituido de 1 a 3 átomos de _. 15 halógeno seleccionados de átomos de flúor y cloro; con mayor preferencia un grupo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; y con mayor preferencia aún un grupo trifluorometilo. El "grupo alcoxi de C-i-Cß" en la definición de R4 y R5 puede ser, ' por ejemplo, un átomo de oxígeno que está unido al "grupo alquilo de C Cß" 20 ya descrito, tal como un grupo metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, 2-metilbutoxi, neopentiloxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 4-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi, 2-metilpentiloxi, 1- metilpentiloxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1 ,1 -dimetilbutoxi, 1 ,2- dimetilbutoxi, 1 ,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi o 2-etilbutoxi; de preferencia un grupo alcoxi de CrC4; con mayor preferencia un grupo metoxi o etoxi; y con mayor preferencia aún un grupo metoxi. El "grupo alcoxi(CrC6)carbonilo" en la definición de R4 y R5 puede ser, por ejemplo, como ya se describió en la definición de R3; de preferencia un grupo alcoxi(C?-C4)carbonilo; con mayor preferencia un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y con mayor preferencia aún un grupo etoxicarbonilo. El "grupo alquil(C?-C6)carbamoilo" en la definición de R4 y R5 puede ser, por ejemplo, grupo carbamoilo que está sustituido con un "grupo alquilo de C-i-Cß" ya descrito, tal como un grupo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, s-butilcarbamoilo, t-butilcarbamoilo, pentilcarbamoilo o hexilcarbamoilo; de preferencia un grupo alquil(CrC )carbamoilo; con mayor preferencia un grupo metilcarbamoilo o etilcarbamoilo; y con mayor preferencia aún un grupo metilcarbamoilo. El "di(alquil-C?-C6)carbamoilo" en la definición de R4 y R5 puede ser, por ejemplo, un grupo carbamoilo que está sustituido con dos "grupos alquilo de Ci-Cß" ya descritos, que pueden ser los mismos o diferentes, tal como un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N.N-dipropilcarbamoilo, N,N-diisopropilcarbamoilo, N,N-dibutilcarbamoilo, N,N-diisobutilcarbamoilo, N.N-di-s-butilcarbamoilo, N,N-di-t-butilcarbamoilo, N,N-dipentilcarbamoilo o N,N-dihexilcarbamoilo; de ^v á ímááÉá preferencia un grupo di(alquil-C?-C4)carbamoilo; con mayor preferencia un grupo N,N-d¡metilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo o N,N-dietilcarbamoilo; y con mayor preferencia aún un grupo N,N-dimetilcarbamoilo. Los compuestos de la fórmula (I) pueden convertirse a sus sales farmacéuticamente aceptables que les corresponden mediante tratamiento con un ácido de manera convencional. Por ejemplo, una solución del compuesto de fórmula (I) en un solvente (por ejemplo, un éter, un éster o un alcohol; de preferencia un éter o un alcohol) pueden tratarse con un ácido correspondiente a temperatura ambiente durante 1 a 30 minutos. El precipitado resultante se recoge por filtración o la solución resultante se concentra al vacío para dar dicha sal. Los ejemplos de esas sales incluyen carbonato, sales acidas minerales, tales como fluorhidrato, clorhidrato, bromhidrato, yodohidrato, nitrato, perclorato, sulfato o fosfato; sulfonatos tales como metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato o p-toluenosulfonato; carboxilatos tales como acetato, propionato, butirato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato, maleato o benzoato; o sales de aminoácidos tales como una sal de ácido glutámico o sal de ácido aspártico. Cuando los compuestos de la fórmula (I) tienen un grupo carboxilo, etc. en R3, esos compuestos pueden convertirse a sus sales farmacéuticamente aceptables que les corresponden mediante tratamiento con una base de manera convencional. Por ejemplo, una solución del compuesto de fórmula (I) en un solvente (por ejemplo, un éter, un éster o un alcohol; de preferencia un alcohol) se trata con una base correspondiente a temperatura ambiente durante 1 a 30 minutos. El precipitado resultante se recoge por filtración o la solución resultante se concentra al vacío para dar dicha sal. Los ejemplos de esas sales incluyen sales de metal alcalino, tales como sal de sodio, sal de potasio o sal de litio; sales de metal alcalinotérreo, tales como sal de calcio o sal de magnesio; sales de metales, tales como sal de aluminio, sal de fierro, sal de zinc, sal de cobre, sal de níquel o sal de cobalto; sal de amonio; sales de amina orgánicas, tales como sal de t-octilamina, sal de dibencilamina, sal de morfolina, sal de glucosamina, sal de fenilglicina de ester alquílico, sal de etilendiamina, sal de N-metilglucamina, sal de guanidina, sal de dietilamina, sal de trietilamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, sal de cloroprocaína, sal de procaína, sal de dietanolamina, sal de N-bencilfenetilamina, sal de piperazina, sal de tetrametilamonio o una sal de tris(hidroximetil)aminometano; de preferencia sales de metal alcalino (en especial sal de sodio o potasio). Cuando un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente acceptable del mismo tiene carbono(s) asimétricos, cada uno de esos átomos de carbono puede existir en una configuración (R) o (S). La presente invención incluye cada uno de los isómeros individuales y mezclas de dos o más isómeros en cualquier proporción. Estos isómeros ópticamente activos de fórmula (I) pueden producirse utilizando un material de partida ópticamente resuelto o pueden aislarse de una mezcla racémica de compuestos de formula (I) por técnicas de resolución óptica convencionales. nf i... Í lt n t tm*^^uiMá* JiMi Cuando un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable se recristaliza o se deja permanecer de manera que se abra a la atmósfera, puede absorber agua para formar un hidrato. La presente invención también abarca estos hidratos. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son: (1) un compuesto en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo hidroxilo; (2) un compuesto en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo hidroxilo; (3) un compuesto en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo hidroxilo; (4) un compuesto en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; (5) un compuesto en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo alquilo de C C4; (6) un compuesto en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo etilo; (7) un compuesto en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo; - ^*-'-~ myyyyy -yy4ß l^.??^l^ t? Í?M?? (8) un compuesto en donde R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; (9) un compuesto en donde R2 representa un átomo de hidrógeno; (10) un compuesto en donde R3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C-?-C4; un grupo hidroxi-alquilo de C-?-C4; un grupo carboxi-alquilo de C?-C ; un grupo alcoxi(CrC4)carbonilo-alquilo de C C4; un grupo de fórmula (II) (en donde R7 representa un grupo alquilo de C?-C4, m y n son los mismos o diferentes de y entre sí y cada uno representa un entero de 1 a 4); un grupo bencilo, un grupo naftilmetilo, un grupo difenilmetilo o un grupo fenetilo; un grupo alcanoilo de CrC4; un grupo hidroxiacetilo, un grupo 3-hidroxipropionilo o un grupo 4-hidroxibutirilo; un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo propanosulfonilo, un grupo butanosulfonilo, un grupo pentanosulfonilo o un grupo hexanosulfonilo; o un grupo alquil(C?-C4)sulfonilo que se sustituye con un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(C?-C4)carbonilo; (11 ) un compuesto en donde R3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de CrC4; un grupo 2-hidroxietilo, un grupo carboximetilo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo propoxicarbonilmetilo o un grupo butoxicarbonilmetilo; un grupo de fórmula (II) (en donde R7 representa un grupo metilo o grupo etilo, m y n son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un entero 1 ó 2); un grupo bencilo o un grupo fenetilo; un grupo formilo o un grupo acetilo; un grupo hidroxiacetilo; un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo o un grupo butanosulfonilo; o un grupo metanosulfonilo o un grupo etanosulfonilo que se sustituye con un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(CrC )carbonilo; (12) un compuesto en donde R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo carboximetilo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo propoxicarbonilmetilo, un grupo butoxicarbonilmetilo, un grupo acetilo, un grupo hidroxiacetilo, un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo butanosulfonilo, un grupo metoxicarbonilmetanosulfonilo, un grupo etoxicarbonilmetanosulfonilo, un grupo carboximetanosulfonilo, un grupo 2-metoxicarboniletanosulfonilo, un grupo 2-etoxicarboniletanosulfonilo o un grupo 2-carboxietanosulfonilo; (13) un compuesto en donde R3 representa un grupo isopropilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo carboximetilo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo metoxicarbonilmetanosulfonilo, un grupo etoxicarbonilmetanosulfonilo, un ; .*, .-i-A.-^S.-^..^^ gmpo carboximetanosulfonilo, un grupo 2-metoxicarboniletanosulfonilo, un grupo 2-etoxicarboniletanosulfonilo o un grupo 2-carboxietanosulfonilo; (14) un compuesto en donde R3 representa un gmpo isopropilo, un grupo carboximetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetanosulfonilo o un gmpo carboximetanosulfonilo; (15) un compuesto en donde R3 representa un gmpo etoxicarbonilmetanosulfonilo o un gmpo carboximetanosulfonilo; (16) un compuesto en donde R4 y R5 son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un gmpo alquilo de C1-C4, un gmpo fluorometilo, un gmpo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un gmpo 2-fluoroetilo, un gmpo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un gmpo alcoxi de C1-C4, un gmpo carboxilo, un gmpo metoxicarbonilo, un gmpo etoxicarbonilo, un gmpo carbamoilo, un gmpo metilcarbamoilo o un grupo N,N-dimetilcarbamoilo; (17) un compuesto en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un gmpo trifluorometilo, y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un gmpo alquilo de C1-C4, un gmpo fluorometilo, un gmpo difluorometilo, un gmpo trifluorometil, un gmpo 2-fluoroetilo, un gmpo 2,2-difluoroetilo, un gmpo 2,2,2-trifluoroetilo, un gmpo alcoxi de C1-C4, un gmpo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un gmpo carbamoilo, un gmpo metilcarbamoilo o un gmpo N,N-dimetilcarbamoilo; ?. lÁ ? á.L» ---*-.*****- ..... -^--.^__^,. -. .--..^..^ (18) un compuesto en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un gmpo etilo, un gmpo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un gmpo carbamoilo; (19) un compuesto en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un gmpo metilo, un gmpo trifluorometilo o un gmpo carbamoilo; (20) un compuesto en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo carbamoilo; y (21 ) un compuesto en donde R6 representa un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo. El orden preferido de R1 es de (1 ) a (4), el orden preferido de R2 es de (5) a (9), el orden preferido de R3 es de (10) a (15), y el orden preferido de R4 y R5 es de (16) a (20). Los ejemplos de compuestos de fórmula (I) incluyen cualquier combinación de 2 a 5 definiciones sustituyentes seleccionadas de los gmpos que consisten en (1) a (4), (5) a (9), (10) a (15), (16) a (20) y (21 ). Los siguientes compuestos son combinaciones preferidas: (22) un compuesto en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C-1-C4 o un gmpo hidroxilo; MilÍÍ ! .-,_ . ,. .... „.._ .. ^^^^^^t^g^ R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo alquilo de C1-C4; R3 representa un átomo de hidrógeno, un gmpo alquilo de C1-C4, un grupo hidroxi-alquilo de C1-C4, un gmpo carboxi-alquilo de C1-C4, un grupo 5 alcoxi(CrC4)carbonil-alquilo de C1-C4, un gmpo de fórmula (II) ^A^COOR7 (II) (en donde R7 representa un gmpo alquilo de C1-C4, m y n son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un entero de 1 a 4), un gmpo 10 bencilo, un gmpo naftilmetilo, un gmpo difenilmetilo, un gmpo fenetilo, un grupo alcanoilo de C1-C4, un gmpo hidroxiacetilo, un gmpo 3-hidroxipropionilo, un grupo 4-hidroxibutiril, un gmpo metanosulfonilo, un gmpo etanosulfonilo, un grupo propanosulfonilo, un gmpo butanosulfonilo, un grupo pentanosulfonilo, * un grupo hexanosulfonilo o un gmpo alquil(CrC4)sulfonilo que se sustituye 15 con un gmpo carboxilo o un gmpo alcoxi(C?-C4)carbonilo; R4 y R5 son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un gmpo alquilo de C1-C4, un gmpo fluorometilo, un gmpo difluorometilo, un gmpo trifluorometilo, un gmpo 2-fluoroetilo, un gmpo 2,2- 20 difluoroetilo, un gmpo 2,2,2-trifluoroetilo, un gmpo alcoxi de C1-C4, un gmpo carboxilo, un gmpo metoxicarbonilo, un gmpo etoxicarbonilo, un gmpo carbamoilo, un gmpo metilcarbamoilo o un gmpo N,N-dimetilcarbamoilo; (23) un compuesto en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo etilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo carboximetilo, un gmpo metoxicarbonilmetilo, un gmpo etoxicarbonilmetilo, un grupo propoxicarbonilmetilo, un gmpo butoxicarbonilmetilo, un gmpo de fórmula (II) (en donde R7 representa un gmpo metilo o gmpo etilo, m y n son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un entero 1 ó 2), un grupo bencilo, f un gmpo fenetilo, un grupo formilo, un gmpo acetilo, un gmpo hidroxiacetilo, « 15 un grupo metanosulfonilo, un gmpo etanosulfonilo, un gmpo butanosulfonilo, o un grupo metanosulfonilo o un gmpo etanosulfonilo que se sustituye con un gmpo carboxilo o un gmpo alcoxi(CrC4)carbonilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un gmpo trifluorometilo, y R5 representa un átomo de 20 hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un gmpo alquilo de C1-C4, un gmpo fluorometilo, un gmpo difluorometilo, un gmpo trifluorometilo, un gmpo 2-fluoroetilo, un gmpo 2,2-difluoroetilo, un gmpo 2,2,2-trifluoroetilo, un gmpo alcoxi de C1-C4, un grupo carboxilo, un *á***?Ítz.zA?j. -t. A~ikA, »..--._a^r<_i,._fc^^ _ gmpo metoxicarbonilo, un gmpo etoxicarbonilo, un gmpo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo N,N-dimetilcarbamoilo; y R6 representa un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo; (24) un compuesto en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un gmpo metilo o un gmpo hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo; R3 representa un átomo de hidrógeno, un gmpo metilo, un gmpo etilo, un gmpo isopropilo, un gmpo 2-hidroxietilo, un gmpo carboximetilo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un gmpo etoxicarbonilmetilo, un gmpo propoxicarbonilmetilo, un gmpo butoxicarbonilmetilo, un gmpo acetilo, un grupo hidroxiacetilo, un gmpo metanosulfonilo, un gmpo etanosulfonilo, un gmpo butanosulfonilo, un gmpo metoxicarbonilmetanosulfonilo, un gmpo etoxicarbonilmetanosulfonilo, un gmpo carboximetanosulfonílo, un gmpo 2- metoxicarboniletanosulfonilo, un gmpo 2-etoxicarboniletanosulfonilo o un gmpo 2-carboxietanosulfonilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un gmpo metilo, un gmpo etilo, un gmpo trifluorometilo, un gmpo metoxi, un gmpo etoxi o un gmpo carbamoilo; y R6 representa un gmpo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo; (25) un compuesto en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un gmpo hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R3 representa un grupo isopropilo, un grupo 2-hidroxietilo, un gmpo carboximetilo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo etanosulfonilo, un gmpo metoxicarbonilmetanosulfonilo, un gmpo etoxicarbonilmetanosulfonilo, un grupo carboximetanosulfonilo, 2-metoxicarboniletanosulfonilo, un grupo 2- etoxicarboniletanosulfonilo o un gmpo 2-carboxietanosulfonilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un gmpo metilo, un gmpo trifluorometilo o un grupo carbamoilo; y R6 representa un gmpo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo; (26) un compuesto en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R3 representa un gmpo isopropilo, un gmpo carboximetilo, un gmpo etoxicarbonilmetilo, un gmpo etoxicarbonilmetanosulfonilo o un gmpo carboximetanosulfonilo; y R4 representa un átomo de hidrógeno, y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un gmpo metilo o un gmpo carbamoilo; y R6 representa un gmpo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo; (27) un compuesto en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o un gmpo hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor; R3 representa un grupo etoxicarbonilmetanosulfonilo o un gmpo carboximetanosulfonilo; R4 representa un átomo de hidrógeno, y R5 representa un átomo de hidrógeno, átomo de cloro, grupo metilo o un grupo carbamoilo; y R6 representa un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo. El orden de compuestos preferidos de fórmula (I) es de (22) a (27).
Los ejemplos típicos de compuestos de fórmula (I) de la presente invención aparecen en los siguientes cuadros. Sin embargo, la presente invención no está limitada a esos compuestos. En los cuadros se utilizan las siguientes abreviaturas con los siguientes significados.
Ac gmpo acetilo Al gmpo acetimidoilo 1-AI-Pip(4) gmpo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo 1-AI-Pyrd(3) gmpo 1 -acetimidoilpirrolidin-3-ilo Bn gmpo bencilo Bu gmpo butilo i-Bu gmpo isobutilo sBu gmpo butilo secundario t-Bu gmpo butilo terciario Byr grupo butirilo Et gmpo etilo Hx gmpo hexilo Me gmpo metilo Np(1) gmpo 1 -naftilo Np(2) gmpo 2-naftilo Ph gmpo fenilo Pn gmpo pentilo Pr gmpo propilo iPr gmpo isopropilo Prn gmpo propionilo Va gmpo valerilo E-Í3á_fcfofe -la Zt^r fl?ML?^- z A-^Hf t -fe-i.-i. . ..,* a « _ , , ¿..^.a^.iit.-áasa^ ro -- •-- o o» o C XXXX XXXX 2222 2222 IOOOO _ a) O O O O u_ O ? ÜÜÜ O X X X LO LO LO LO LO LO LO XXXXXXXXXXXXXX LO LO LO LO LO LO LO xxxxxxxxxxxx XXXXXXXI O o xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx X X X X X X O O OO OOOO xxxxxxxxxx có c? c? co X X X xxxxxxxxxxxxxx c? c¿ co c? xxxxxxxx O - CN CO - CN CO L? co r- oo s> ? t- cN co L? co r^- oo s o -<- CN co co co co 3 LO CD 00 O) O co co co co co Tf Tf Tf Tf L cN c TÍ T?f cTof hTf- oTof sTf>ot l-*-l LOo LS lO lO lO lO lO CO CO CO CO s > (D(OCO (O O N S N LO LO O CN ro o cn n ^?w->.o(?(» du?5?Nj-k? - JXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXs Xii ixxxxxx t? t? O X XXm^OTix ixx in ux inin ipiH in f o < t o c X OOO CD 3 O oo roo to roo roo roo toroo Moroo roo roroo too roo too roo Moroo too roo roo roo roo roo roo too roo roo roo roo 10o 10o O r xo rxo rxo to X xoxoxoxo ooooo ooooooooooooooo x J 03 TJ y X 3 r < m 3 c C T "n• * « ^ ^ cS^? "' f ?ir* ro w ro io rxoxxoxxxxxxxxxxxxxxxxxxx J J o N J oro or o oooo io ro IX -X -X O OoOoO oQow Ooro Qoi QOor Ooo M Q or Ooo r Ooo M r Oor Ooo Qoj Ooo io OoM OOoo i Oor Ooo r r OOOoOoO O OmOmOmOmOmOmOmOmOmOOOmOmOmOmOmOmOmOmO X mO mm mOmOmOmOrnO_jj X CD ? X X X X X X W X X X X X X X X X X X X X X X X X X XXXXXX^c^oicn -nc-nc- iii i ii ii i iii 115 5-F H SO2CH2COOEt H H 1-AI-Pyrd(3) 116 6-F H SO2CH2COOEt H H 1-AI-Pyrd(3) 117 2-Cl H S02CH2COOEt H H 1-AI-Pyrd(3) 118 6-CI H SO2CH2COOEt H H 1-AI-Pyrd(3) 119 4-Me H SO2CH2COOEt H H 1-AI-Pyrd(3) 120 6-Me H SO2CH2COOEt H H 1-AI-Pyrd(3) 121 5-Et H SO2CH2COOEt H H 1-AI-Pyrd(3) 122 6-Pr H SO2CH2COOEt H H 1-AI-Pyrd(3) 123 2-OH H SO2CH2COOEt H H 1-AI-Pyr (3) 124 4-OH H S02CH2COOEt H H 1-AI-Pyrd(3) 125 5-OH H SO2CH2COOEt H H 1-AI-Pyrd(3) 126 6-OH H SO2CH2COOEt H H l-AI-Pynd(3) 127 H H SO2CH2COOPr H H l-AI-Pyrd(3) 128 H H SO2CH2COOBu H H l-AI-Pyrd(3) 129 H H SO2CH2COOPn H H l-AI-Pyr (3) 130 H H SO2CH2COOHx H H l-AI-Pyrcl(3) 131 H H SO2(CH2)2COOMe H H l-AI-Pyrd(3) 132 H H SO2(CH2)2COOEt H H l-AI-Pyrd(3) 133 H H SO2(CH2)2COOPr H H t-AI-Pyr (3) 134 H H SO2(CH2)2COOBu H H l-AI-Pyrd(3) 135 H H S02(CH2)2COOPn H H l-AI-Pyrd(3) 136 H H SO2(CH2)2COOHx H H l-AI-Pyrd(3) 137 H H SO2CH2COOH H H l-AI-Pyrd(3) 138 H H SO2CH2COOH 3-F H l-AI-Pyrd(3) 139 H H SO2CH2COOH 2-Cl H l-AI-Pyrd(3) 140 H H SO2CH2COOH 3-Cl H 1 -Al-Pyrd(3) 141 H H SO2CH2COOH 2-Me H -Al-Pynd(3) 142 H H SO2CH2COOH 3-Me H l-AI-Pyrd(3) 143 H H SO2CH2COOH 3-Et H -Al-Pyrd(3) 144 H H SO2CH2COOH 3-CF3 H 1 -Al-Pynd(3) 145 H H SO2CH2COOH 2-OMe H 1 -Al-Pyrd(3) 146 H H SO2CH2COOH 3-OEt H 1 -Al-Pyrd(3) 147 H H SO2CH2COOH 2-CONH2 H 1 -Al-Pyrd(3) 148 H H SO2CH2COOH 3-CONH2 H 1 -Al-Pyrd(3) 149 H H SO2CH2COOH 3-F 5-F 1 -Al-Py?j(3) 150 H H SO2CH2COOH 3-Cl 5-CI 1 -Al-Pyrd(3) 151 H H SO2CH2COOH 3-Me 5-Me 1 -Al-Pyrd(3) 152 H H SO2CH2COOH 3-Cl 5-CONH2 1 -Al-Pyrd(3) 153 H H SO2CH2COOH 2-Me 5-CONH2 1 -Al-Pyrd(3) 154 H H SO2CH2COOH 3-Me 5-CONH2 1 -Al-Pyrd(3) 155 H H SO2CH2COOH 3-CONH2 5-CONH2 1 -Al-Pyrd(3) 156 H F SO2CH2COOH H H 1 -Al-Pyrd(3) 157 H Cl SO2CH2COOH H H 1 -Al-Pyrd(3) ... ^Jti ti^«-.i8i^* M¿- 158 H Me SO2CH2COOH H H 1-AI-Pynd(3) 159 H Et SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 160 2-F H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 161 4-F H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 162 5-F H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 163 6-F H SO2CH2COOH H H 1-AI-Py? (3) 164 2-Cl H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 165 6-CI H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 166 4-Me H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 167 6-Me H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 168 5-Et H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 169 6-Pr H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 170 2-OH H SO2CH2COOH H H .-Al-Pyrcl(3) 171 4-OH H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 172 5-OH H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 173 6-OH H SO2CH2COOH H H 1-AI-Pyrd(3) 174 H H SO2CH2COOH H H t-AI-Pyrd(3) 175 H H SO2CH2COOH H H l-AI-Pyr l(3) 176 H H S02(CH2)2COOH H H l-AI-Py?J(3) 177 H H H H H l-AI-Pip(4) 178 H H H 2-F H l-AI-Pip(4) 179 H H H 3-F H l-AI-Pip(4) 180 H H H 2-CI H l-AI-Pip(4) 181 H H H 3-Cl H l-AI-Pip(4) 182 H H H 2-Br H l-AI-Pip(4) 183 H H H 3-Br H l-AI-Pip(4) 184 H H H 2-I H 1 -Al-Pip(4) 185 H H H 3-I H 1 -Al-Pip(4) 186 H H H 2-Me H 1 -Al-Pip(4) 187 H H H 3-Me H 1 -Al-Pip(4) 188 H H H 2-Et H 1 -Al-Pip(4) 189 H H H 3-Et H 1 -Al-Pip(4) 190 H H H 2-Pr H 1 -Al-Pip(4) 191 H H H 3-Pr H 1 -Al-Pip(4) 192 H H H 2-Bu H 1 -Al-Pip(4) 193 H H H 3-Bu H 1 -Al-Pip(4) 194 H H H 2-Pn H 1 -Al-Pip(4) 195 H H H 3-Pn H 1 -Al-Pip(4) 196 H H H 2-Hx H 1 -Al-Pip(4) 197 H H H 3-Hx H 1 -Al-Pip(4) 198 H H H 2-CF3 H 1 -Al-Pip(4) 199 H H H 3-CF3 H 1 -Al-Pip(4) 00 H H H 2-OMe H 1 -Al-Pip(4) í fei^b dbjá ^^mi 201 H H H 3-OMe H 1-AI-Pip(4) 202 H H H 2-OEt H 1-AI-Pip(4) 203 H H H 3-OEt H 1-AI-Pip(4) 204 H H H 2-COOH H 1-AI-Pip(4) 205 H H H 3-COOH H 1-AI-Pip(4) 206 H H H 2-COOMe H 1-AI-Pip(4) 207 H H H 3-COOMe H 1-AI-Pip(4) 208 H H H 2-COOEt H 1-AI-Pip(4) 209 H H H 3-COOEt H 1-AI-Pip(4) 210 H H H 2-COOPr H 1-AI-Pip(4) 211 H H H 3-COOPr H 1-AI-Pip(4) 212 H H H 2-COOBu H 1-AI-Pip(4) 213 H H H 3-COOBu H 1-AI-Pip(4) 214 H H H 2-COOPn H l-AI-Pip(4) 215 H H H 3-COOPn H l-AI-Pip(4) 216 H H H 2-COOHx H l-AI-Pip(4) 217 H H H 3-COOHx H l-AI-Pip(4) 218 H H H 2-CONH2 H l-AI-Pip(4) 219 H H H 3-CONH2 H l-AI-Pip(4) 220 H H H 2-CONHMe H l-AI-Pip(4) 221 H H H 3-CONHMe H l-AI-Pip(4) 222 H H H 2-CONHEt H l-AI-Pip(4) 223 H H H 3-CONHEt H l-AI-Pip(4) 224 H H H 2-CON(Me)2 H l-AI-Pip(4) 225 H H H 3-CON(Me)2 H l-AI-Pip(4) 226 H H H 2-CON(Me)Et H -Al-Pip(4) 227 H H H 3-CON(Me)Et H l-AI-Pip(4) 228 H H H 2-CON(Et)2 H l-AI-Pip(4) 229 H H H 3-CON(Et)2 H l-AI-Pip(4) 230 H H H 3-F 5-F 1 -Al-Pip(4) 231 H H H 3-Cl 5-CI 1 -Al-Pip(4) 232 H H H 3-Me 5-Me 1 -Al-Pip(4) 233 H H H 3-Cl 5-CONH2 1 -Al-Pip(4) 234 H H H 2-Me 5-CONH2 1 -Al-Pip(4) 235 H H H 3-Me 5-CONH2 1 -Al-Pip(4) 236 H H H 3-CONH2 5-CONH2 1 -Al-Pip(4) 237 H H Me H H 1 -Al-Pip(4) 238 H H Me 2-F H 1 -Al-Pip(4) 239 H H Me 3-F H 1 -Al-Pip(4) 240 H H Me 2-Cl H 1 -Al-Pip(4) 241 H H Me 3-Cl H 1 -Al-Pip(4) 242 H H Me 2-Br H 1 -Al-Pip(4) 243 H H Me 3-Br H 1 -Al-Pip(4) isii-fe ßkÉ^-^-'- y-yy^y^y-y-y-^y^y^z?tSÍ.? 244 H H Me 2-I H 1-AI-Pip(4) 245 H H Me 3-I H 1-AI-Pip(4) 246 H H Me 2-Me H 1-AI-Pip(4) 247 H H Me 3-Me H 1-AI-Pip(4) 248 H H Me 2-Et H 1-AI-Pip(4) 249 H H Me 3-Et H 1-AI-Pip(4) 250 H H Me 2-Pr H 1-AI-Pip(4) 251 H H Me 3-Pr H 1-AI-Pip(4) 252 H H Me 2-Bu H 1-AI-Pip(4) 253 H H Me 3-Bu H 1-AI-Pip(4) 254 H H Me 2-Pn H 1-AI-Pip(4) 255 H H Me 3-Pn H 1-AI-Pip(4) 256 H H Me 2-Hx H 1-AI-Pip(4) 257 H H Me 3-Hx H 1-AI-Pip(4) 258 H H Me 2-CF3 H l-AI-Pip(4) 259 H H Me 3-CF3 H l-AI-Pip(4) 260 H H Me 2-OMe H l-AI-Pip(4) 261 H H Me 3-OMe H l-AI-Pip(4) 262 H H Me 2-OEt H l-AI-Pip(4) 263 H H Me 3-OEt H l-AI-Pip(4) 264 H H Me 2-COOH H l-AI-Pip(4) 265 H H Me 3-COOH H l-AI-Pip(4) 266 H H Me 2-COOMe H l-AI-Pip(4) 267 H H Me 3-COOMe H l-AI-Pip(4) 268 H H Me 2-COOEt H l-AI-Pip(4) 269 H H Me 3-COOEt H l-AI-Pip(4) 270 H H Me 2-COOPr H l-AI-Pip(4) 271 H H Me 3-COOPr H l-AI-Pip(4) 272 H H Me 2-COOBu H -Al-Pip(4) 273 H H Me 3-COOBu H 1 -Al-Pip(4) 274 H H Me 2-COOPn H 1 -Al-Pip(4) 275 H H Me 3-COOPn H 1 -Al-Pip(4) 276 H H Me 2-COOHx H 1 -Al-Pip(4) 277 H H Me 3-COOHx H 1 -Al-Pip(4) 278 H H Me 2-CONH2 H 1 -Al-Pip(4) 279 H H Me 3-CONH2 H 1 -Al-Pip(4) 280 H H Me 2-CONHMe H 1 -Al-Pip(4) 281 H H Me 3-CONHMe H 1 -Al-Pip(4) 282 H H Me 2-CONHEt H 1 -Al-Pip(4) 283 H H Me 3-CONHEt H 1 -Al-Pip(4) 284 H H Me 2-CON(Me)z H 1 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CJi cj. cn en cj-? en c? cj? cj. & cj? C? C i jv jv v & j^ & v jv & co & CO M -i. O CD te -vl OT Ul Jv C? r? -* O CD te ^ OT CJl Jv CO IO -i O CD te --vl OT CJ1 J- C?) IO -i O CO 8 xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx ?w?ww?ww?cowwcflwc?WW ???c?W M oroo roo roo roo roo MoioO Moioo MoMoMoroo MoMoroo roo roo roo MoMoroo roo roo roo roo roo roo roo roo roo roo roo roo roo roo OOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO M xix x ooNx oj rx oo Mx oro rxo rxo rxo rxo Mxrxo rxo rxo rxo rxo ioxtxo rxo rxo Mxxoxrxxxo rxxxxxxxxxxx ooooooooooooooooiooiooo roorooo roo roo roo roo roorooroo roo rooioo QOOQQOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOO ooooooooooooooooooooooooooooooooooooo CO f ssfsf fsfsfsfsfssf fsfsfsfsfsfssf fsfsfsfsfsfssfsfsfsf fsfsfsfsfssf fsfsfsfsfs ??coroc-oc-oCfOc coc^?toiorororoioMeo?co?oooo QQQ&SSS SSSSSS SSS666Ó6666SSS OÓ6ÓTI I-T. O O O O F F F F F F F F F F F F F F F F F F 2222 XXXX m s10 N ~ F Los números de compuesto de ejemplificación de compuestos Los números de comuesto de eemlificación de comuestos Los números de compuesto de ejemplificación de compuestos incluso más preferidos aún son: 1410: N-[4-(1-acetim¡doilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo, 1 14: N-[4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofen¡l]-N-[3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo, 1420: N-[4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-¡loxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo, 1460: N-[4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-¡loxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3- (3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo, 1939: ácido N-[4-( 1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético, 1941 : ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N- [3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético, 1943: ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-¡loxi)-3-clorofenil]-N-[3- (3-amidinofen¡l)-2-(E)-propen¡l]su?fart.oilacético, 1949: ácido N-[4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3- (3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético, 1969: ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- trifluorometilfenil]-N-[3-(3-amidinofen¡l)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético, 1989: ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]- N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético, 2003: N-[4-(1-acetimidoilpiperid¡n-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamo?lacetato de etilo, 2007: ácido N-[4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]- N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético ó 2038: ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3- amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacético. El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención puede prepararse con facilidad de conformidad con los siguientes métodos. • rtltli-iM-lir i\m<iin ?X'"^Msik &ími^?t -niw *-; MÉTODO A Method A 20 MÉTODO B Method B (VI) (IVa) láijÉibrtÉi-É^^ MÉTODO C [Method C] • MÉTODO D [Method D] ^? mm éi^ En los esquemas de reacción anteriores: R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen con anterioridad; R3a representa un átomo de hidrógeno; R3b representa un grupo alquilo de C Cß; un grupo alquilo de Cy Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo protegido o un grupo alcoxi(Cr Cßjcarbonüo; un grupo de fórmula (II) (en donde R7, m y n son como se define con anterioridad); un grupo aralquilo de C7-C15; un grupo alquüsulfonüo de C Cß; o un grupo alquilsulfonilo de Cr Cß que se sustituye con un grupo alcoxi(C?-C6)carbonilo; R3C representa un grupo alquilo de Ci-Cß o un grupo aralquilo de R3d representa un grupo alcanoilo de C Cß o un grupo alcanoilo de C2-C6 sustituido con un grupo hidroxilo protegido; R8 es el mismo que R6, excepto que el grupo pirrolidina o piperidina tiene un grupo de protección en lugar del grupo acetimidoilo; R9 representa un grupo alquilo de C1-C5, un grupo arilo de Ce-C o un grupo aralquilo de C7-C14; R10 representa un grupo alcanoilo de CrC6; o un grupo alcanoilo de C2-C6 sustituido con un grupo hidroxilo protegido; R11 representa un grupo alquilo de C Cß; i gl^ggy R12 representa un grupo de protección para un grupo hidroxüo; R13 es el mismo que R1, excepto que cualquier grupo hidroxilo está protegido; y X representa un átomo de halógeno. 5 El "grupo alquilo de CrC6", el "grupo alquilo de CrC6 sustituido ? con un grupo alcox¡(C?-C6)carbonilo", el "grupo de fórmula (II) 10 (en donde R7, m y n son como se define con anterioridad)", el "grupo aralquüo de C7-C15", el "grupo alquilsulfonilo de C1-C6" y el "grupo alquilsulfonilo de d- Cß sustituido con el grupo alcoxi(CrC6)carbonüo" en la definición de R3b¡ el "grupo alquilo de C?-C6" y el "grupo aralquilo de C7-C15" en la definición de R3C, y el "grupo alcanoilo de C-i-Cß" en la definición de R3d tienen el mismo 15 significado que en la definición de R3 anterior. El "grupo alquilo de Ci-Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo protegido" en la definición de R3 tiene el mismo significado que en la definición de R3 anterior, excepto que el grupo hidroxilo está protegido. El "grupo alcanoilo de C2-C6 que se sustituye con un grupo 20 hidroxilo protegido" en la definición de R3d tiene el mismo significado que el "grupo hidroxil C2-C6 alcanoilo" en la definición de R3, excepto que el grupo hidroxilo está protegido.
Los grupos de protección hidroxilo del "grupo alquilo de C Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo protegido" en la definición de R3b, el "grupo alcanoilo de C2-C6 que se sustituye con un grupo hidroxüo protegido" en la definición de R3d y R10, el "grupo de protección hidroxilo" en la definición 5 de R12, y el "grupo de protección hidroxilo" incluidos en R13 no están limitados « en particular, siempre y cuando puedan funcionar por lo común como un a grupo de protección hidroxilo. Ejemplos de esos grupos de protección incluyen, por ejemplo, grupos alcanoilo, tales como los grupos formilo, acetilo, propionüo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, 10 nonanoüo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metünonanoüo, 3-etiloctanoüo, 3,7- dimetüoctanoüo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoüo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoüo, 1-metüpentadecanoilo, 14- metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoüo, heptadecanoüo, 15- metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metüheptadecanoilo, nonadecanoilo, 15 icosanoilo o henicosanoilo; grupos carboxialcano os, tales como los grupos » succinoilo, glutaroilo o adipoilo; grupos halógeno alcanoilo, tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo; grupos alcoxialcanoilo, tales como el grupo metoxiacetilo; grupos alquenoilo o alquinoilo, tales como el grupo (E)-2-metü-2-butenoilo; grupos arilcarbonilo, 20 tales como los grupos benzoilo, a-naftoilo o ß-naftoilo; grupos halógeno arilcarbonilo, tales como los grupos 2-bromobenzoilo o 4-clorobenzoüo; grupos alquilarilcarbonilo, tales como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoilo o 4-toluoilo; grupos alcoxiarilcarbonilo, tales como el grupo 4-anisoilo; grupos n?h-íaMlñl-il*rll-lll ¡l H li?ii! imm- tá^mi ^U ^ t^ carboxiarilcarbonilo, tales como 2-carboxibenzoüo, 3-carboxibenzoilo o 4- carboxibenzoilo; grupos nitroarilcarbonilo, tales como los grupos 2- nitrobenzoilo o 4-nitrobenzoüo; grupos (alcoxicarbonil)arilcarbonilo, tales como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoüo; grupos arilarilcarbonilo, tales como el 5 grupo 4-fenilbenzoilo; grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, tales f como los grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-üo, 4- metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-üo o 4-metoxitetrahidrotiopiran-á k 4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrotiofuranilo, tales como el grupo tetrahidrofuran-2-ilo o tetrahidrotiofuran-2-ilo; grupos alcoximetilo, tales como 10 los grupos metoximetilo, 1 ,1 -dimetil-1 -metoximetilo, etoximetilo, propoximetüo, isopropoximetilo, butoximetilo o t-butoximetilo; grupos alcoxialcoximetilo, tales como los grupos 2-metoxietoximetilo; grupos halógeno alcoximetilo, tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo o bis(2-cloroetoxi)metüo; grupos alcoxietilo, tales como los grupos 1-etoxietüo o 1 -(isopropoxi)etilo; grupos 15 halogenoetilo, tales como el grupo 2,2,2-tricloroetilo; grupos aralquilo que incluyen de 1 a 3 grupos arilo, tales como los grupos bencilo, a-naftilmetilo, ß- naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo o 9-antrilmetilo; grupos aralquilo, en donde la porción arilo se sustituye con uno o más grupos alquilo, alcoxi, halógeno o ciano, tales como los grupos 4-metilbencüo, 2,4,6- 20 trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencil, 4-metoxifenüdifenilmetilo, 2-nitrobencüo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencüo, 4-bromobencüo o 4-cianobencilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo; grupos halógeno alcoxicarbonilo, tales como el grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonüo; grupos alqueniloxicarbonilo, tales como los grupos viniloxicarbonilo o aliloxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo, en donde la porción arilo se sustituye opcionalmente con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alcoxi o nitro, tales como los grupos bencüoxicarbonüo, 4-metoxibencüoxicarbonüo, 3,4-dimetoxibencüoxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo ó 4-nitrobenciloxicarbonüo; o grupos sililo, tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metil-di-t-butilsililo, triisopropüsüüo, difenilmetilsililo, difenilbutüsüilo, difenüisopropilsilüo o fenüdiisopropüsilüo. Los "grupos de protección hidroxilo" preferidos del "grupo alquilo de C Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo protegido" en la definición de R3b, "grupos de protección hidroxilo" preferidos del "grupo alcanoilo de C2-C6 que se sustituye con un grupo hidroxilo protegido" en la definición de R3d y R10 son grupos alcanoilo; y con mayor preferencia aún el grupo acetilo. Los "grupos de protección hidroxilo" preferidos en la definición de R12 y R13 son grupos alcoximetilo; y con mayor preferencia aún el grupo metoximetilo. Los "grupos de protección amino" en la definición de R8 no están limitados en particular, siempre y cuando puedan funcionar por lo común como grupos de protección amino. Ejemplos de esos grupos de protección ¡ncluyen, por ejemplo, grupos alcanoilo de CI-CT, tales como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo o hexanoilo; grupos alcanoilo de C1-C4 que se sustituyen uno o más átomos de halógeno o grupos alcoxi de C1-C4, tales como los grupos cloroacetilo, LÁ-. a.- j-f-f.*.. - jf - * |t¡ ¡., í ? dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, 3-fluoropropionilo, 4,4-diclorobutirilo, metoxiacetilo, butoxiacetilo, etoxipropionilo o propoxibutirilo; grupos alquenoilo o alquinoilo de C3-C4, tales como los grupos acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo o isocrotonoilo; grupos arilcarbonilo de Cß-Cío que se sustituyen opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno, grupo alquilo de C1-C4, un grupo alcoxi de CrC4, un grupo alcoxicarbonilo de C1-C4, un grupo arilo de Cß-C-io o un grupo nitro, tales como los grupos benzoilo, a-naftoilo, ß-naftoilo, 2-fluorobenzoilo, 2-bromobenzoilo, 2,4-diclorobenzoilo, 6-cloro-a-naftoilo, 4-toluoilo, 4-propilbenzoilo, 4-t-butübenzoüo, 2,4,6-trimetilbenzoilo, 6-etil-a-naftoilo, 4-anisoüo, 4-propoxibenzoüo, 4-t-butoxibenzoilo, 6-etoxi-a-naftoilo, 2-etoxicarbonilbenzoilo, 4-t-butoxicarbonübenzoüo, 6-metoxicarbonü-a-naftoilo, 4-fenilbenzoüo, 4-fenü-a-naftoilo, 6-a-naftübenzoilo, 4-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo o 6-nitro-a-naftoüo; grupos alcoxicarbonilo de C1-C4 que se sustituyen opcionalmente con uno o más átomos de halógeno o grupos trialquil (CrC4)sililo, tales como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, ¡sopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, s-butoxicarbonüo, t-butoxicarbonilo, clorometoxicarbonüo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-fluoropropoxicarbonilo, 2-bromo-t-butoxicarbonüo, 2,2-dibromo-t-butoxicarbonilo, trietilsililmetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 4-tripropilsüilbutoxicarbonüo o t-butildimetilsililpropoxicarbonilo; grupos alqueniloxicarbonilo de C2-C5, tales como los grupos viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1 ,3-butadieniloxicarbonilo o 2-pentenüoxicarbonilo; grupos .«- 1 , , -^»^^aA..^,,^. >u<MMÉM AlMMjtaM arildicarbonilo, tales como el grupo ftaloilo; grupos aralquüo, tales como los grupos bencüo, fenetüo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, a-naftilmetilo, ß- naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, a-naftildifenil metilo o 9-antrilmetilo; grupos aralquiloxicarbonilo de C7-C15 que se sustituyen opcionalmente con un grupo metoxi o nitro, tales como los grupos benciloxicarbonilo, (1-fenil)bencüoxicarbonilo, a-naftilmetiloxicarbonilo, ß-naftümetüoxicarbonüo, 9- antrilmetiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-nitrobenciloxicarbonilo. Los grupos de protección amino preferidos en la definición de R8 son los grupos alcanoilo de CrC4, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, benzoilo, a-naftoilo, ß-naftoilo, anisoilo, nitrobenzoilo, alcoxicarbonilo de C1-C4, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, trietilsüümetoxicarbonüo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftaloilo, bencilo, benciloxicarbonilo o nitrobenciloxicarbonilo; con mayor preferencia los grupos formilo, acetilo, benzoilo, 4-anisoüo, 4-nitrobenzoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, ftaloilo, bencilo, benciloxicarbonilo o p-nitrobenciloxicarbonilo; y con mayor preferencia aún el grupo t-butoxicarbonilo. El "grupo alquilo de C1-C5" en la definición de R9 puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 5 átomos de carbono, tales como los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metübutüo, neopentilo o 1-etilpropilo; de preferencia un grupo alquilo de C1-C3; y con mayor preferencia el grupo metilo, etilo o propilo. li-Ui-t- A- ^^-..^..^^..^ A ^^ *****^^ -^**^ * * * *-i> El "grupo arilo de C6-C? " en la definición de R9 puede ser un anillo de hidrocarburo aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, tal como los grupos fenilo, indenilo, naftilo, fenantrenilo o antracenilo; de preferencia los grupos fenüo o naftilo; y con mayor preferencia el grupo fenilo. El "grupo aralquilo de C7-C14" en la definición de R9 puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo de C1-C5 que está unido a 1 ó 2 anillos de hidrocarburo aromáticos que tienen de 6 a 10 átomos de carbono, y que tiene un total de 7 a 14 átomos de carbono, tal como los grupos bencilo, a-naftilmetilo, indenilmetilo, difenilmetilo, 2-fenetilo, 2-a-naftüetüo, 3-fenilpropilo, 3-a-naftüpropilo, fenilbutilo, 4-a-naftilbutilo o 5-fenilpentilo; de preferencia los grupos bencilo, a-naftilmetilo, difenilmetilo o 2-fenetilo; con mayor preferencia los grupos bencilo o 2-fenetilo; y con mayor preferencia aún el grupo bencilo. El "grupo alcanoilo de C Cß" en la definición de R10 puede ser, por ejemplo, alcanoilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo o hexanoilo; de preferencia un grupo alcanoilo de C1-C4; y con mayor preferencia aún el grupo acetilo. La porción "alcanoilo de C -C6" del "grupo alcanoilo de C2-Cß sustituido con un grupo hidroxilo protegido" en la definición de R10 es el grupo alcanoilo de cadena recta o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, como se describió en el "grupo alcanoilo de Ci-Cß" anterior; de preferencia un grupo alcanoilo de C2-C4; y con mayor preferencia aún el grupo acetilo.
El "grupo alquilo de C Cß" en la definición de R11 puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metübutüo, neopentilo, 1-etilpropüo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metüpentilo, 2-metüpentüo, 1 -metilpentilo, 3,3-dimetilbutüo, 2,2-dimetilbutilo, 1 ,1 -dimetilbutilo, 1 ,2-dimetübutüo, 1 ,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutüo; de preferencia un grupo alquilo de CrC ; con mayor preferencia los grupos metilo o etilo; y con mayor preferencia aún el grupo etilo. El "átomo de halógeno" en la definición de X puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de yodo. Un compuesto de la fórmula (I) se prepara mediante el Método A. En el Paso A1 un compuesto de fórmula (V) puede prepararse mediante condensación de un compuesto de fórmula (lll) con un compuesto de fórmula (IV) en presencia de un derivado de fosfina y un compuesto azo en un solvente inerte. El solvente inerte empleado en el Paso A1 no está limitado en particular, siempre y cuando no presente un efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de |-T fl TtrJ iiHr^.Titfiíit-^^^^^-^^^^^^^^^ .¿-A^^-k i. carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); de preferencia un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un halógeno - hidrocarburo o un éter, con mayor preferencia un halógeno - hidrocarburo (diclorometano) o un éter (en particular éter dietílico o tetrahidrofurano). El derivado de fosfina empleado en el Paso A1 puede ser, por ejemplo, una tri-alquil-C-i-Cß-fosfina, tal como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina, tripentilfosfina o trihexüfosfina; una tri-aril-C6-C?o-fosfina, tal como trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina; o una tri-aril-Cß-Cio-fosfina que puede sustituirse con alquilo de C C4, tal como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina o tri-(6-etil-2-naftil)fosfina; de preferencia una tri-alquil-CrCß-fosfina (en particular trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfina) o una tri-aril-Cß-Cio-fosfína (en particular trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina); y con mayor preferencia tributilfosfina o trifenilfosfina. El compuesto azo empleado en el Paso A1 puede ser, por ejemplo, azodicarbonildipiperidina, o un di- alquil-C?-C4-azodicarbox¡lato, tal como dimetil azodicarboxilato, dietil azodicarboxilato, dipropil azodicarboxilato o dibutil azodicarboxilato; de preferencia azodicarbonildipiperidina, dimetil azodicarboxilato o dietil azodicarboxilato. La temperatura de reacción empleada en el Paso A1 varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero Ui?áJvJJlyy-ut *^.^ ^ por lo común está entre -50°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 60°C. El tiempo de reacción empleado en el Paso A1 varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos, y la 5 temperatura de reacción. Por lo regular es de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 6 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso A1 puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, cuando existen materiales insolubles en la mezcla de reacción, ésta 10 se filtra y el filtrado se concentra para dar el producto deseado; o, después de la reacción, el solvente se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de mangnesio anhídrido o similar y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto 15 así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación, cromatografía o similar. En el Paso A2, un compuesto de fórmula (I) puede prepararse mediante una combinación apropiada de las siguientes reacciones: (a) conversión del grupo ciano en un grupo amidino, 20 (b) eliminación del grupo de protección del grupo amino protegido, y (c) conversión del grupo amino en un grupo acetimidoüo; y si se desea, (d) hidrólisis de cualquier grupo éster, y (e) eliminación del grupo de protección de cualquier grupo hidroxilo protegido. La reacción esencial (a), que es la conversión del grupo ciano en 5 un grupo amidino, puede realizarse de conformidad con los siguientes métodos convencionales: (1 ) amonólisis de un compuesto éter imino intermediario, que se obtiene por una reacción del material de partida con un alcohol en presencia de un ácido, en un solvente inerte o en ausencia de un solvente (de 10 preferencia en un solvente inerte) o (2) hidrogenólisis de un compuesto amidoxima intermediario que se obtiene por reacción del material de partida con un compuesto hidroxilamina en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte. La reacción (a)(1) es una reacción en dos pasos. En el primer 15 paso; un derivado de éter imino se obtiene por una reacción del nitrilo con un ? alcohol en presencia de un ácido. El solvente inerte empleado en el primer paso de reacción (a)(1) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de 20 dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, •iifttitfffiíiiiiiit ^^^^^ clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como un éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un cetona, tal como acetona o metil etil cetona; un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo; un compuesto nitro, tal como un 5 nitrometano; una amida, tal como una formamida, N, N-dimetilformamida, N,N- f dimetilacetamida o N-metü-2-pirrolidinona; un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; o mezclas de los mismos; de preferencia un hidrocarburo aromático (en particular benceno) o un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano); y con mayor preferencia aún un halógeno - hidrocarburo (en 10 particular diclorometano). Esta reacción puede realizarse en un exceso de alcohol, como un reactivo y un solvente, y por lo regular se realiza en un alcohol, siempre y cuando no haya ningún efecto adverso en la reacción. Ejemplos de dicho alcohol ¡ncluyen metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol o 15 similares, de preferencia metanol o etanol. ? El ácido empleado en el primer paso de reacción (a)(1) es un ácido mineral, tal como cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; un ácido sulfónico, tal como ácido metanosulfónico, ácido 20 trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico o ácido p-toluenosulfónico; o un ácido de Lewis, tal como trifluoruro de boro, cloruro de aluminio, cloruro de fierro (lll), cloruro de zinc, cloruro de mercurio (II) o similares; de preferencia un ácido mineral o ácido de Lewis; y con mayor preferencia aún cloruro de hidrógeno. La temperatura de reacción empleada en el primer paso de reacción (a)(1 ) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo común está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción empleado en el primer paso de reacción (a)(1 ) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos, y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 48 horas, y de preferencia es de 1 hora a 15 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del primer paso de reacción (a)(1 ) puede aislarse de manera convencional (por ejemplo, evaporación del solvente). En determinados casos, el producto de reacción puede utilizarse en el siguiente paso de reacción sin aislamiento ni purificación. El segundo paso de reacción (a)(1 ) es amonólisis del derivato de éter imino obtenido en el primer paso. Esta reacción por lo común se efectúa en presencia de un compuesto amonio en un solvente inerte. El solvente inerte empleado en el segundo paso de reacción (a)(1 ) no está limitado en particular, siempre y cuando no presente un efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente ¡ncluyen un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o ¡sobutanol; agua; o mezclas de agua y un alcohol; de preferencia metanol, etanol, agua, metanol acuoso o etanol acuoso; y con mayor preferencia aún metanol acuoso o etanol acuoso. El compuesto amonio, es decir, la fuente del ion de amonio, empleado en el segundo paso de reacción (a)(1 ) es, por ejemplo, solución amoníaca acuosa, cloruro de amonio, carbonato de amonio o mezclas de los mismos; de preferencia cloruro de amonio. El pH del segundo paso de reacción (a)(1 ) es neutral o de base débil; de preferencia de 7 a 9 ajustado con solución amoníaca acuosa o ácido clorhídrico. La temperatura de reacción del segundo paso de reacción (a)(1 ) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo común está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción del segundo paso de reacción (a)(1 ) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común, es de 10 minutos a 48 horas, y de preferencia es de 1 hora a 15 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del segundo paso de reacción (a)(1 ) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, el solvente de la mezcla de reacción se evapora para dar el producto deseado; o, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extractante se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. La reacción (a)(2) es una reacción en dos pasos. En el primer paso, un derivado de amidoxima se obtiene por reacción del nitrilo con un compuesto hidroxilamina en un solvente inerte, si se desea, en presencia de una base. El solvente inerte empleado en el primer paso de reacción (a)(2) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; éter como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etüen glicol); una cetona como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro tal como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; una amida tal como formamida, N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrol id inona; un sulfóxído tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; o agua; de preferencia un alcohol (en particular metanol o etanol).
¡¡Ifil lto J H|j El compuesto hidroxilamina utilizado en el primer paso de reacción (a)(2) es una solución de hidroxilamina acuosa, una solución de hidroxilamina en un solvente orgánico o una sal de adición acida de los mismos. 5 La base usada en el primer paso de reacción (a)(2) no está ? limitada en particular, siempre que cuando una sal de adición acida de hidroxilamina se utilice en este paso, la base puede neutralizarla (cuando una solución de hidroxilamina se usa directamente, la base no siempre es necesaria). Ejemplos de dicha base incluyen un carbonato de metal alcalino, 10 tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un acetato de metal alcalino, tal como acetato de sodio; un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino, tal como 15 metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; o una base orgánica, tal como una trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetüamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N.N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno 20 (DBU); de preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio) o un alcóxido de metal alcalino (en particular t-butóxido de potasio). La temperatura de reacción del primer paso de reacción (a)(2) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo común está entre 0°C y 150°C, y de preferencia está entre 50°C y 100°C. El tiempo de reacción del primer paso de reacción (a)(2) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos, y la temperatura de reacción. Por lo regular es de 1 hora a 24 horas, y de preferencia es de 5 horas a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del primer paso de reacción (a)(2) puede aislarse de manera convencional (por ejemplo, evaporación del solvente). En determinados casos, el producto de reacción puede utilizarse en el siguiente paso de reacción sin aislamiento ni purificación. El segundo paso de reacción (a)(2) es hidrogenólisis del compuesto amidoxima obtenido en el primer paso. Antes de esta reacción, el grupo hidroxi se convierte a un grupo saliente, y por lo común se emplea un grupo acetilo. Por lo regular la acetilación se lleva a cabo utilizando anhídrido acético en ácido acético: si es necesario, puede realizarse en un solvente. El solvente empleado en la reacción de acetilación no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); una cetona tal como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro tal como nitrometano; o un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; de preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano) o un éter (en particular tetrahidrofurano). La temperatura de reacción de la acetilación varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo común está entre 0°C y 150°C, y de preferencia está entre 10°C y 50°C. El tiempo de reacción de la acetilación varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos, y la temperatura de reacción. Por lo común es de 1 hora a 24 horas, y de preferencia es de 5 horas a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de la reacción de acetilación puede aislarse de manera convencional (por ejemplo, evaporación del solvente después de finalizar la reacción). En determinados casos, el producto de reacción puede usarse en el siguiente paso de reacción sin aislamiento ni purificación. La hidrogenólisis del compuesto amidoxima (cuando el grupo hidroxilo se acetiliza, desacetilación) puede realizarse sin cambiar el solvente o, sí se desea, el solvente de la mezcla de reacción se evapora, el residuo se disuelve en un solvente inerte y luego también puede llevarse a cabo la hidrogenólisis en el solvente.
El solvente inerte utilizado en el segundo paso de la reacción (a)(2) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga un efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etüen glicol); una cetona tal como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro tal como nitrometano; un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; una amida tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metü-2-pirrolidinona; un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; un ácido carboxílico, tal como ácido fórmico o ácido acético; agua; o mezclas de los mismos; de preferencia un alcohol (en particular metanol o etanol), ácido acético o mezclas de los mismos. El catalizador empleado en la hidrogenólisis no está limitado en particular, siempre y cuando pueda emplearse por lo común en reducción catalítica. Ejemplos de dicho catalizador incluyen negro de paladio, paladio sobre carbón, hidróxido de paladio, hidróxido de paladio sobre carbón, níquel de Raney, óxido de rodio-aluminio, sulfato de paladio-bario, óxido de platino o negro de platino; de preferencia paladio sobre carbón.
La temperatura de reacción del segundo paso de reacción (a)(2) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo común está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 80°C. 5 El tiempo de reacción del segundo paso de reacción (a)(2) varía ? dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos, y la temperatura de reacción. Por lo regular es de 1 hora a 24 horas, y de preferencia es de 5 horas a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del 10 segundo paso de reacción (a)(2) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtra para eliminar el catalizador, el filtrado se concentra para dar el producto deseado, o después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtra para eliminar el catalizador, el filtrado se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua 15 (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. 20 La reacción esencial, reacción (b), es decir, la eliminación del grupo de protección del grupo amino protegido, se realiza de conformidad con técnicas conocidas para los expertos en el área de la siguiente manera.
Cuando el grupo de protección amino es un grupo formilo, acetilo, benzoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2- trimetilsililetoxicarbonilo, 2-bromo-t-butoxicarbonilo, 2,2-dibromo-t- butoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (1- 5 fenil )benciloxicarbonüo, 9-antrilmetiloxicarbonüo, p-metoxibenciloxicarbonilo o f p-nitrobenciloxicarbonilo, la reacción para retirar el grupo de protección puede llevarse a cabo por tratamiento con un ácido en un solvente inerte o en un solvente acuoso. En un caso dado puede obtenerse una sal de adición acida del compuesto deseado. 10 El ácido empleado en el paso (b) puede ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hidrobrómico o ácido trifluoroacético; de preferencia ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido hidrobrómico o ácido trifluoroacético. El solvente inerte empleado en el paso (b) no está limitado en 15 particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de 20 carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etüen glicol); un éster tal como acetato de metilo o acetato de etilo; un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; una amida tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; un ácido alifático tal como ácido fórmico o ácido acético; agua; o mezclas de agua y el solvente descrito con anterioridad; de preferencia un 5 halógeno - hidrocarburo, un éter, un alcohol, un ácido alifático o mezclas de agua y el solvente ya descrito; y con mayor preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano), un éter (en particular tetrahidrofurano o dioxano), un ácido alifático (en particular ácido acético), un alcohol (en particular metanol o etanol), agua o mezclas de agua y el solvente 10 ya descrito. La temperatura de reacción del paso (b) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, el solvente y el ácido, pero por lo común está entre -10°C y 150°C, y de preferencia está entre 0°C y 100°C. El tiempo de reacción del paso (b) varía dependiendo de la 15 naturaleza de los materiales de partida, el solvente y el ácido. Por lo común es i de 5 minutos a 48 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 15 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del paso (b) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el precipitado de la mezcla de reacción se filtra, si es necesario, 20 se neutraliza en un solvente, el solvente se evapora y el residuo se seca para dar el compuesto deseado; o, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se vierte en agua, si es necesario se neutraliza, y la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio , anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. Cuando el grupo de protección amino es un grupo alcanoilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arildicarbonilo, aralquilo o aralquüoxicarbonüo, la reacción para retirar el grupo de protección puede realizarse por tratamiento con una base en un solvente inerte o en un solvente acuoso. La base empleada en el paso (b) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino, tal como metil mercaptano de sodio o etil mercaptano de sodio; o una base orgánica, tal como hidrazina, metilamina, dimetilamina, etilamina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano i * . _-. _»?.^ t?t til tfflWr rflÉÉñh-fril "i itfltft A (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); de preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio), un hidróxido de metal alcalino (en particular hidróxido de sodio o hidróxido de potasio), un alcóxido de metal alcalino (en particular metóxido de 5 sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio) o una base orgánica (en ? particular hidrazina o metilamina). El solvente inerte empleado en el paso (b) no está limitado en ^ particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente 10 incluyen un hidrocarburo alifático tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter 15 dimetílico de di(etilen glicol); un alcohol tal, como metanol, etanol, propanol, 2- propanol o butanol; una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; agua; o mezclas de agua y el solvente descrito con anterioridad; de preferencia un halógeno - hidrocarburo, un éter, 20 un alcohol, o mezclas de agua y el solvente descrito con anterioridad; y con mayor preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano o dioxano), un alcohol (en particular metanol o etanol) o mezclas de agua y el solvente ya descrito. ? Á¿ .?*At*.yit Mi**^t*»**á Al¿AJ* ?^lti^^*i.*S -^ .iJ-t_ ^- ---i- ^ La temperatura de reacción del paso (b) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, la base, y el solvente, pero por lo común está entre -10°C y 50°C, y de preferencia está entre -5°C y 10°C. El tiempo de reacción del paso (b) varía dependiendo de la 5 naturaleza de los materiales de partida, la base, y el solvente. Por lo regular ? es de 5 minutos a 20 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 3 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del paso (b) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el precipitado de la mezcla de reacción se filtra, si es 10 se neutraliza en un solvente, el solvente se evapora para dar el compuesto deseado; o, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se vierte en agua, el pH de la mezcla resultante se ajusta, el precipitado se recoge por filtración para dar el compuesto deseado; o; después de la neutralización, la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, 15 benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. 20 Cuando el grupo de protección amino es un grupo t- butoxicarbonilo, la reacción para retirar el grupo de protección también puede llevarse a cabo por tratamiento con un compuesto sililo o un ácido de Lewis en un solvente inerte.
El compuesto sililo empleado en el paso (b) es, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, yoduro de trimetilsililo o trifluorometansulfonato de trimetilsililo. El ácido de Lewis utilizado en el paso (b) es, por ejemplo, cloruro a 5 de aluminio. El solvente empleado en el paso (b) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen, un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo o 10 tetracloruro de carbono; un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; o un nitrilo, tal como acetonitrilo; de preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano o cloroformo) o un nitrilo (en particular acetonitrilo). La temperatura de reacción del paso (b) varía dependiendo de la 15 naturaleza de los materiales de partida, los reactivos, y el solvente, pero por lo f común está entre -20°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción del paso (b) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos, el solvente, y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 10 horas, y de 20 preferencia es de 30 minutos a 3 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del paso (b) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la destilación del solvente, se agrega agua a la mezcla de reacción, la mezcla ...^- ^-a.^-. resultante se basifica y luego se filtra para dar el compuesto deseado; o, después de la basificación, la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. Cuando el grupo de protección amino es un grupo aliloxicarbonilo, la eliminación del grupo de protección puede realizarse a través de un método similar a la reducción catalítica del grupo aralquilo. Por ejemplo, el grupo aliloxicarbonilo puede eliminarse por paladio y trifenilfosfina o níquel tetracarbonilo. Cuando el grupo de protección amino es un grupo aralquilo o un grupo aralquüoxicarbonüo de C7-C11, la reacción para retirar el grupo de protección puede llevarse a cabo por contacto con un agente reductor (de preferencia reducción catalítica en presencia de un catalizador) o tratamiento con un agente oxidante en un solvente inerte. El solvente inerte empleado en la eliminación del grupo de protección por reducción catalítica no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano o ciciohexano; un hidrocarburo aromático, tal como tolueno, benceno o xileno; un éter, tal como fc-i. -.-'ír.iitMíiiB éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; un éster, tal como acetato de etilo o acetato de propilo; un alcohol, tal como metanol, etanol o 2-propanol; un ácido alifático, tal como ácido fórmico o ácido acético; o mezclas de agua y el solvente descrito con anterioridad; de preferencia un hidrocarburo alifático, un ? 5 hidrocarburo aromático, un éter, un éster, un alcohol, un ácido alifático o mezclas de agua y el solvente ya descrito; y con mayor preferencia un alcohol (en particular metanol o etanol), un ácido alifático (en particular ácido fórmico • o ácido acético) o mezclas de agua y el solvente ya descrito.
El catalizador empleado en la hidrogenólisis no está limitado en 10 particular, siempre y cuando pueda usarse por lo común en reducción catalítica. Ejemplos de dicho catalizador incluyen paladio sobre carbón, níquel de Raney, óxido de rodio-aluminio o sulfato de paladio-bario; de preferencia F paladio sobre carbón o níquel Raney.
La presión empleada en la hidrogenólisis no está limitada en 15 particular y por lo común es entre 1 y 10 atmósferas; de preferencia 1 atmósfera. La temperatura de reacción de la hidrogenólisis varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente, y el agente F reductor, pero por lo regular está entre 0°C y 100°C, y de preferencia está 20 entre 10°C y 50°C. El tiempo de reacción de la hidrogenólisis varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente, el agente reductor, y la temperatura de reacción. Por lo común es de 15 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de hidrogenólisis puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se filtra para retirar el catalizador, el filtrado se concentra, se vierte en agua, y la capa acuosa se basifica y el precipitado se recoge por filtración para dar el compuesto deseado; o, después de la basificación, la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. El solvente inerte utilizado en la eliminación del grupo de protección por oxidación no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción. Ejemplos de dicho solvente incluyen una cetona tal como acetona; un halógeno - hidrocarburo tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; un nitrilo tal como acetonitrilo; un éter tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; una amida tal como N.N-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo; o mezclas de agua y el solvente descrito con anterioridad; de preferencia un cetona, un halógeno - hidrocarburo, un nitrilo, un éter, una amida, un sulfóxido o mezclas de agua y el solvente descrito con anterioridad; y con mayor preferencia una cetona (en particular acetona), un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano), un nitrilo (en particular acetonitrilo), una amida (en particular triamida hexametilfosfórica), un sulfóxido (en particular sulfóxido de dimetilo) o mezclas de agua y el solvente ya descrito. El agente de oxidación empleado en la oxidación, por ejemplo, persulfato de potasio, persulfato de sodio, nitrato de amonio cérico (CAN) ó 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ); de preferencia CAN o DDQ. La temperatura de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente, y el agente de oxidación, pero por lo común es entre 0°C y 150°C, y de preferencia es entre 10°C y 50°C. El tiempo de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente, y el agente de oxidación. Por lo común es de 15 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de la reacción de oxidación puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla se filtra para retirar el agente de oxidación, el filtrado se concentra, se vierte en agua, y la capa acuosa se basifica y el precipitado se recoge por filtración para dar el compuesto deseado; o, después de la basificación, la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. La reacción esencial (c), que es la conversión del grupo amino en un grupo acetimidoilo se lleva a cabo mediante reacción de un material de partida con acetimidato de etilo o clorhidrato de acetimidato de etilo (de preferencia clorhidrato de acetimidato de etilo) en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base). El solvente inerte empleado en el paso (c) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); una cetona, tal como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro, tal como nitrometano; un nitrilo, tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; un amida, tal como ?M?m tt ?^? formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metil-2- pirrolidinona; o un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia un alcohol (en particular etanol). La base usada en el paso (c) puede ser, por ejemplo, un 5 carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un • hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; o una base orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, 10 diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) ó 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); de preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio) o una base orgánica (en particular 15 trietilamina). La temperatura de reacción del paso (c) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y del reactivo, pero por lo común está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. • El tiempo de reacción del paso (c) varía dependiendo de la 20 naturaleza de los materiales de partida, el reactivo, y la temperatura de reacción. Por lo regular es de 1 hora a 48 horas, y de preferencia es de 5 horas a 15 horas. á?ÁÍ?J» ^¿MIÉM^,,, ..^s^,.
Después de finalizar la reacción, el producto deseado del paso (c) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra para dar el compuesto deseado; o, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un 5 solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, 10 reprecipitación o cromatografía.
La reacción (d), hidrólisis de cualquier grupo éster (que es un procedimiento opcional) se realiza por tratamiento de un material de partida con un ácido o una base (de preferencia un ácido) en presencia o ausencia de un solvente inerte de acuerdo con técnicas conocidas para los expertos en la 15 técnica. ?. El solvente inerte utilizado en el paso (d) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un alcohol tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o 20 isobutanol; o mezclas de agua y el solvente descrito con anterioridad; de preferencia metanol acuoso o etanol acuoso.
El ácido utilizado en el paso (d) puede ser, por ejemplo, un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido hidrobrómico, ácido hidroyódico, ^jl?j^?^ fcg. ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico o ácido p-toluenosulfónico; o un ácido carboxílico tal como ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico o ácido maleico; de preferencia un ácido mineral (en particular ácido clorhídrico). La base utilizada en el paso (d) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; o un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; de preferencia hidróxido de sodio. La temperatura de reacción del paso (d) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y del reactivo. En la reacción de hidrólisis que emplea un ácido, por lo común está entre 0°C y 150°C, y de preferencia está entre 50°C y 100°C. En la reacción de hidrólisis que emplea una base, por lo común está entre -10°C y 50°C, y de preferencia está entre -5°C y 10°C. El tiempo de reacción del paso (d) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, del reactivo, y de la temperatura de reacción. En la reacción de hidrólisis que emplea un ácido, por lo común es de 30 minutos a 48 horas, y de preferencia es de 3 horas a 10 horas. En la reacción de hidrólisis que emplea una base, por lo regular es de 5 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 3 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del paso (d) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la 5 reacción, la mezcla de reacción se concentra para dar el compuesto deseado; o, después de la reacción, la mezcla de reacción se acidifica con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico), el precipitado se recoge por filtración para dar el • compuesto deseado; o, después de la acidificación, la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, 10 acetato de etilo o simüares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. Además, después de la reacción, se pasa gas de bióxido de carbono a través de una solución acuosa de la mezcla de reacción o se añade 15 carbonato de sodio o carbonato de potasio a una solución acuosa de la "? mezcla de reacción para producir un carbonato del producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. • El paso de reacción (e), la eliminación del grupo de protección de 20 un grupo hidroxilo protegido (que es un procedimiento opcional), puede llevarse a cabo de conformidad con un método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, T.W. Greene & P.G.M.Wuts; John Wiley & Sons, Inc.
Cuando el grupo de protección hidroxilo en un grupo formilo, acetilo, benzoilo, tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-üo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrotiofuran-2-üo, metoximetilo, 1 ,1 -dimetil-1 -metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, t-butoximetilo, 2-metoxietoxi metilo, 2,2,2-tricloroetoximetüo, bis(2-cloroetoxi)metüo, 1 -etoxietilo, 1 -(isopropoxi)etilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2-trimetüsililetoxicarbonilo, 2-bromo-t-butoxicarbonilo, 2,2-dibromo-t-butoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, (l-fenil)bencüoxicarbonüo, 9-antrümetiloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo o p-nitrobenciloxicarbonilo, el grupo de protección puede eliminarse por tratamiento con un ácido en un solvente inerte o un solvente acuoso. El ácido empleado en el paso (e) puede ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido hidrobrómico o ácido trifluoroacético; de preferencia ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido hidrobrómico o ácido trifluoroacético. El solvente inerte empleado en el paso (e) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de Ü . i^ »i_^^^ carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo; un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; un ácido alifático, tal como ácido fórmico o ácido acético; agua; o mezclas de agua y el solvente descrito con anterioridad; de preferencia un halógeno - hidrocarburo, un éter, un éster, un alcohol, un ácido alifático o mezclas de agua y el solvente ya descrito; y con mayor preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano), un éter (en particular tetrahidrofurano o dioxano), un éster (en particular acetato de etilo), un ácido alifático (en particular ácido acético), agua o mezclas de agua y el solvente ya descrito. La temperatura de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, del solvente, y del ácido, pero por lo regular está entre -10°C y 150°C, y de preferencia está entre 0°C y 60°C. El tiempo de reacción de paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente y el ácido. Por lo común es de 5 minutos a 20 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del paso (e) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se neutraliza apropiadamente, se concentra, se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así 5 obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. Cuando el grupo de protección hidroxilo es un alcanoilo, • alcanoilo carboxilado, halógeno - alcanoüo, alcoxialcanoilo, alcanoilo no saturado, arilcarbonilo, halógeno - arilcarbonilo, arilcarbonilo alquilado, 10 arilcarbonilo carboxilado, nitroarilcarbonilo, arilcarbonilo alcoxicarbonilado, o arilcarbonilo arilado, el grupo de protección puede retirarse por tratamiento con una base en un solvente inerte o solvente acuoso. La base empleada en el paso (e) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de sodio, carbonato de 15 potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido • de potasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino, tal como 20 metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino, tal como metil mercaptano de sodio o etil mercaptano de sodio; o una base orgánica, tal como hidrazina, metilamina, dimetilamina, etilamina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N- i A-li-i^^as*^ metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); de preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio); un hidróxido de metal alcalino (en particular hidróxido de sodio o hidróxido de potasio); un alcóxido de metal alcalino (en particular metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio) o una base orgánica (en particular hidrazina o metilamina). El solvente inerte del paso (e) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno -hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etüen glicol); un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; o mezclas de agua y el solvente descrito con anterioridad; de preferencia un halógeno - hidrocarburo, un éter, un alcohol, o mezclas de agua y el solvente ya descrito; y con mayor preferencia un éter (en ¡-ni lu tii riÉiíitun AA mtutt****** *""*' -^*--^-*--«--«-**-? particular tetrahidrofurano o dioxano), un alcohol (en particular metanol o etanol) o mezclas de agua y el solvente descrito con anterioridad. La temperatura de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente y la base, pero por lo regular 5 está entre -10°C y 150°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente y la base. Por lo común es de • 50 minutos a 20 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 5 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del paso 10 (e) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra, se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para 15 dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. Cuando el grupo de protección hidroxilo es un grupo aralquilo o • grupo aralquiloxicarbonilo, el grupo de protección puede eliminarse por 20 contacto con un agente de reducción (de preferencia reducción catalítica en presencia de un catalizador) en un solvente inerte o tratamiento con un agente de oxidación en un solvente inerte. ^ggg^ jH El solvente inerte utilizado en la reducción catalítica no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano o ciciohexano; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; un éster, tal como acetato de etilo o acetato de propilo; un alcohol, tal como metanol, etanol o 2-propanol; un ácido alifático, tal como ácido fórmico o ácido acético; o mezclas de agua y estos solventes orgánicos; de preferencia un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un éter, un éster, un alcohol, un ácido alifático o mezclas de agua y estos solventes orgánicos; y con mayor preferencia un alcohol (en particular metanol o etanol), un ácido alifático (en particular ácido fórmico o ácido acético) o mezclas de agua y estos solventes orgánicos. El catalizador del paso (e) no está limitado en particular, siempre y cuando por lo común pueda utilizarse en reducción catalítica. Ejemplos de dichos catalizadores incluyen paladio sobre carbón, níquel de Raney, óxido de rodio-aluminio o sulfato de paladio-bario; de preferencia paladio sobre carbón o níquel de Raney. La presión del paso (e) no está limitada en particular y por lo común es entre 1 y 10 atmósferas de presión; de preferencia 1 atmósfera de presión. La temperatura de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, de los solventes y el agente de reducción, pero por lo regular está entre 0°C y 100°C, y de preferencia está entre 10°C y 50°C. El tiempo de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, de los solventes, los agentes de reducción y la temperatura de reacción. Por lo común es de 15 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 3 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del paso (e) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se filtra para retirar el catalizador, el filtrado se concentra, se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. El solvente inerte utilizado en la eliminación del grupo de protección por oxidación no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción. Ejemplos de dicho solvente incluyen una cetona, tal como acetona; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; un nitrilo, tal como acetonitrilo; un éter, tal como éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano; una amida, tal como N,N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o mezclas de agua y estos solventes orgánicos; de preferencia una cetona, un halógeno - hidrocarburo, un nitrilo, un éter, una amida, un sulfóxido o mezclas de agua y estos solventes orgánicos; y con mayor preferencia una cetona (en particular acetona), un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano), un nitrilo (en particular acetonitrilo), una amida (en particular triamida hexametilfosfórica), un sulfóxido (en particular sulfóxido de dimetilo) o mezclas de agua y estos solventes orgánicos. El agente de oxidación empleado en la oxidación puede ser, por ejemplo, persulfato de potasio, persulfato de sodio, nitrato de amonio cérico (CAN) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ); de preferencia CAN o DDQ. La temperatura de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, del solvente y del agente de oxidación, pero por lo regular está entre 0°C y 150°C, y de preferencia está entre 10°C y 50°C. El tiempo de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, del solvente y del reactivo de oxidación. Por lo común es de 15 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 5 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se filtra para retirar el agente de oxidación, el filtrado se concentra, se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera 5 convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. Cuando el grupo de protección hidroxilo es un grupo sililo, el grupo de protección puede eliminarse por reacción con un compuesto que produce iones de floruro en un solvente inerte. El solvente inerte empleado en la eliminación del grupo sililo no 10 está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción. Ejemplos de dicho solvente ¡ncluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un • hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 15 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); de preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano). • El compuesto que produce iones de floruro puede ser, por 20 ejemplo, floruro de tetrabutilamonio, ácido hidrofluórico, ácido hidrofluórico- piridina o floruro de potasio; de preferencia floruro de tetrabutilamonio.
La temperatura de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y del reactivo, pero por lo regular está entre -50°C y 100°C, y de preferencia está entre -10°C y 50°C. El tiempo de reacción del paso (e) varía dependiendo de la 5 naturaleza de los materiales de partida, del reactivo y de la temperatura de reacción. Por lo común es de 5 minutos a 12 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 1 hora. • Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la 10 reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como 15 recristalización, reprecipitación o cromatografía. Los compuestos de fórmula (Va), (Vb), (Vc) o (Vd), cada uno de los cuales es un intermediario en el Método A, se preparan a través del Método B. • En el Paso B1 , un compuesto de fórmula (Va), que es un 20 compuesto de fórmula (V), en donde R3 es hidrógeno, se prepara a través del Paso B1(1 ), la condensación de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (IVa) en un solvente inerte en presencia o ausencia de tamices moleculares (de preferencia en presencia de tamices moleculares ,..~> ~~ I~+-J -> .y,^-^. > para polvo 5A) y luego mediante el Paso B1(2), la reducción del producto del Paso B1(1 ) que utiliza un agente de reducción en un solvente inerte. El solvente inerte empleado en el paso B1(1 ) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo; un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia un halógeno - hidrocarburo, un éter o un hidrocarburo aromático; con mayor preferencia un éter o un hidrocarburo aromático; con mayor preferencia aún un hidrocarburo aromático (en particular benceno o tolueno). La temperatura de reacción del Paso B1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y del solvente, pero por lo regular está entre 0°C y 150°C, y de preferencia está entre 50°C y 100°C. i . . iiáU iÉ?étof*^-~J^^ .«.^^-^--^^-^^^--^ El tiempo de reacción del Paso B1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y del solvente. Por lo común es de 5 minutos a 20 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra y luego se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares). El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. Además, el producto intermediario de este paso también puede utilizarse en el siguiente paso de reacción sin purificación. El solvente inerte empleado en el Paso B1(2) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; o mezclas de los mismos; de preferencia un halógeno - rJ*j*-fBriH,fr f >- hidrocarburo, un éter, un alcohol, o una mezcla de los mismos y con mayor preferencia un alcohol (en particular metanol o etanol). El agente de reducción empleado en este paso puede ser, por ejemplo, un compuesto de hidruro de aluminio, tal como hidruro de litio aluminio o hidruro de diisobutilaluminio; borohidruro de sodio, diborano, o simüares; de preferencia borohidruro de sodio. Además, cuando se utiliza borohidruro de sodio, cloruro de cerio puede usarse como un catalizador. La temperatura de reacción del paso B1(2) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y del solvente, pero por lo regular está entre -50°C y 50°C, y de preferencia está entre 0°C y 30°C. El tiempo de reacción del paso B1(2) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y del solvente. Por lo común es de 5 minutos a 20 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra o se divide entre agua helada y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. En el paso B2, un compuesto de fórmula (Vb), que es un compuesto de fórmula (V), en donde R3 es un grupo alquilo de Ci-Cß", un JMt ÍiMt*' *-^r-*-**'-^- * grupo alquilo de C Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo protegido o un grupo alcoxi(CrC6)carbonilo; un grupo de fórmula (II) o ¿ COOR (II) (en donde R7, m y n son como se definieron con anterioridad), un grupo aralquilo de C7-C15, un grupo alquilsulfonilo de C-I-CT, O un grupo alquilsulfonilo de C Cß sustituido con un grupo alcoxi(CrC6)carbonilo, se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (Va) con un compuesto de fórmula (Vil) en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base). El solvente inerte utilizado en este paso no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-d ¡cloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de d¡(etilen glicol); una cetona, tal como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro, tal como nitrometano; un nitrilo, tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metü-2-pirrolidinona; o un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano), un éter (éter dietílico o tetrahidrofurano) o una amida (en particular N, N-dimetilformamida). Ejemplos de la base utilizada en este paso incluyen un carbonato 5 de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o 10 hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; o una base orgánica, tal como metilamina, dimetilamina, etilamina, trietilamina, • tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N- dimetüamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanüina, 1 ,5- 15 diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); de preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio), un bicarbonato de metal alcalino (en particular bicarbonato de sodio o • bicarbonato de potasio) o un hidruro de metal alcalino (en particular hidruro de 20 litio o hidruro de sodio). La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y de los reactivos, pero por lo regular está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C.
El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, de los reactivos y de la temperatura. Por lo común es de 10 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 1 hora a 12 horas. 5 Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible • con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares). El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se 10 concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. • En el Paso B3, un compuesto de fórmula (Vc), que es un compuesto de fórmula (V), en donde R3 es alquilo de C-i-Cß o aralquilo de C7- 15 C-I5, se prepara por reacción de un compuesto de fórmula (Va) con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de ácido acético y cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en este paso no está limitado en • particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y 20 disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; una amida, tal 5 como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metil-2- pirrolidinona; un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; o mezclas de los mismos; de preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano), un alcohol (metanol o etanol) o mezclas de los mismos (en particular una mezcla de diclorometano y metanol). 10 La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo regular está entre -10°C y 150°C, y de preferencia está entre 0°C y 100°C. El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura. Por lo 15 común es de 10 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 1 hora a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares). El extracto 20 se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el Paso B4, un compuesto de fórmula (Vd), que es un compuesto de fórmula (V), en donde R3 es un grupo alcanoilo de CI-CT O un grupo alcanoilo deC2-Cß sustituido con un grupo hidroxilo protegido, se prepara mediante el Paso B4(1 ), la reacción de un compuesto de fórmula (Va) 5 con un compuesto de fórmula (IX) o (X) en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) y luego, si es necesario, Paso B4(2), la eliminación del grupo de protección hidroxilo del • producto del Paso B4(1 ). El solvente inerte empleado en este paso no está limitado en 10 particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter • de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, 15 tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etüen glicol); una cetona, tal como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro, tal como nitrometano; un • nitrilo, tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida, tal como formamida, 20 N, N-dimetilformamida, N.N-dimetüacetamida o N-metü-2-pirrolid inona; o un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano) o un éter (éter dietílico o tetrahidrofurano).
La base utilizada en este paso puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un 5 hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; o una base orgánica, tal como metilamina, dimetilamina, etilamina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetüamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietüanilina, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8- 10 diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); de preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio), un bicarbonato de metal alcalino (en particular bicarbonato de sodio o • bicarbonato de potasio) o una base orgánica (en particular trietilamina, piridina o 4-(N,N-dimetilamino)piridina). 15 La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo regular está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la • naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura. Por lo 20 común es de 10 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 1 hora a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible f *. j, ^^^- ^^.^^.^.áA con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares). El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional tal como 5 recristalización, reprecipitación o cromatografía. En el Paso B4(2), la eliminación del grupo de protección del grupo hidroxilo puede llevarse a cabo bajo condiciones de reacción similares a • las descritas en la reacción (e) del Paso A2. El Método C es otro método para la preparación del compuesto 10 de fórmula (V), que es un intermediario en el método A. En el Paso C1 , un compuesto de fórmula (V) puede prepararse por condensación de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de • fórmula (IV) en presencia de un catalizador de paladio y un derivado de fosfina en un solvente inerte. 15 El solvente inerte de este paso no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina • o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xüeno; un 20 halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o -^ -.rt^-a-a-tat-. éter dimetílico de di(etüen glicol); o un nitrilo tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; de preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano). El catalizador de paladio de este paso puede ser, por ejemplo, complejo de tris(dibencilidenacetone)dipaladio-cloroformo, 5 bis(dibencüidenacetone)paladio, paladio - acetato o dímero de cloruro de p- allilpaladio; de preferencia complejo de tris(dibencilidenacetone)dipaladio- cloroformo. El derivado de fosfina utilizado en este paso puede ser, por ejemplo, una tri-alquil(CrC6)fosfina, tal como trimetilfosfina, trietilfosfina, 10 tripropilfosfina, tributilfosfína, tripentilfosfína, trihexilfosfina o similares; una tri- aril(C6-C?o)fosfina, tal como trifenilfosfina, triindenilfosfina, trinaftilfosfina o f similares; o una tri-arü(C6-C?o)fosfina que puede ser sustituida con alquilo de C?-C , tal como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina, tributilfenilfosfína, tri-6-etü-2-naftilfosfina o similares; de preferencia una tri- 15 alquü(C?-C6)fosfina (en particular trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfína) o una tri-arü(C6-C?o)fosf¡na (en particular trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina); con mayor preferencia tributüfosfina o trifenilfosfina; y con mayor preferencia aún trifenilfosfina. • La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de 20 la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo regular está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura. Por lo 1t*$t^^>i'* i iáÉltiiilIltf*^^"----"-^^-^^ ""* *-^ común es de 10 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 5 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la 5 reacción, la mezcla de reacción se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. • El Método D es otro método para la preparación de un compuesto de fórmula (V), que es un intermediario en el Método A. 10 En el Paso D1, un compuesto de fórmula (XIII) puede prepararse por condensación de un compuesto de fórmula (lll) con un compuesto de fórmula (XII) en presencia de un derivado de fosfina y un compuesto azo en • un solvente inerte bajo condiciones similares a las descritas en el paso A1. En el paso D2, un compuesto de fórmula (XIV) puede prepararse 15 retirando un grupo de protección para un grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (XIII) bajo condiciones similares a las descritas en el paso A2(e). En el paso D3, un compuesto de fórmula (V) puede prepararse por condensación de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XV) en presencia de un derivado de fosfina y un compuesto azo en 20 un solvente inerte bajo condiciones similares a las descritas en el paso A1. Un compuesto de fórmula (lll), (IV), (IVa), (VI), (XI) o (XII), cada uno de los cuales es un material de partida de esta invención, puede prepararse con facilidad de la siguiente manera * i MÉTODO E Method E (XVI) (xvp) (vi) Step E2 • (III) • 11 Step E3 XCOOR (xvpi) 15 (XI) • .-. ¿-^^-..^^^^-^^ ,^^,,-^ .-yy-*-y->**~***^tíiU^ k-yy MÉTODO G Method G (Illa) MÉTODO H Method H (XXV) (XV) (XXVI) Step H2 (IVd) ¿^ l^A_-_?_w-. -«— ffi! *"*«.«-• -^" ^ MÉTODO J Method J (XXVa) (XXVII) Step J2 (Xlld) MÉTODO K Method K (XXVb) (XXVc) • Step K2 10 Step K3 (XXVd) *- -»V l-l)-.i MÉTODO L Method L • (XXVIa) pCXVlb) Step L2 10 (XXVIc) 15 ii^i.-..lS^?A MA.A^ -A .,A ^A t zA.i.AÍz-AM HÁAÍ - MÉTODO M Method M 10 (xxvpi) (XVI) Step M1 or or 15 (XXIX) (XXIII) .- ..t^j*m~*? ^-*--m~---- MÉTODO N Method N Step N1 (RnO)2P(O)CH(R2)COOEt - (RnO)2P(O)CH(R2)COOH (XXX) (XXXI) (III) (XXXII) 15 • MÉTODO O Method O (XXXIII) (xxvpi) En los esquemas de reacción anteriores: R1, R2, R3, R3a, R3b, R3C, R3d, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y X son como se definieron antes; R2a representa un átomo de hidrógeno; R5a representa un grupo carboxilo; R5b representa un grupo alcoxi(CrC6)carbonilo; R5C representa un grupo carbamoilo, un grupo alquil(d- Cßjcarbamoilo o un grupo di(alquil-CrC6)carbamoilo; y Z representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente. El "grupo alcoxi(CrC6)carbonilo" en la definición de R5 y el "grupo alquil(C?-C6)carbamoilo" y "grupo di(alquil-C?-C6)carbamoilo" en la definición de R5C tienen el mismo significado que aquéllos en R5 definidos con anterioridad, respectivamente. El "grupo saliente" en la definición de Z no está limitado en particular, siempre y cuando pueda salir como un grupo nucleófilo. Ejemplos ?idádtAáJi-h»¿-- i-fc^^ de dicho grupo saliente incluyen un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro, bromo o yodo; un grupo alcanosulfoniloxi de C?-C , tal como metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, propanosulfoniloxi o butanosulf oniloxi; un grupo halógeno alcanosulfoniloxi de C?-C , tal como trifluorometanosulfon iloxi, 5 2,2,2-tricloroetanosulfoniloxi, 3,3,3-tribromopropanosulfoniloxi o 4,4,4- trifluorobutanosulfoniloxi; o un grupo arilsulfoniloxi de Ce-Cío que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos alquilo de CrC4, tal como bencenosulfoniloxi, • a-naftilsulfoniloxi, ß-naftilsulfoniloxi, p-toluenosulfoniloxi, 4-t- butilbencenosulfoniloxi, mesitilenosulfoniloxi o 6-etil-a-naftilsulfoniloxi; de 10 preferencia un átomo de halógeno, metanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, 2,2,2-tricloroetanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, É k toluenosulfoniloxi o mesitilenosulfoniloxi; con mayor preferencia un átomo de halógeno, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, p- toluenosulfoniloxi o mesitilenosulfoniloxi; y con mayor preferencia aún un 15 átomo de flúor o de cloro. Los compuestos de las fórmulas (VI), (lll) y (XI) se preparan a través del método E. En el paso E1 , un compuesto de fórmula (VI) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula 20 (XVII) en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en el paso E1 no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un 5 éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); o un nitrilo, tal como acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo; de preferencia un hidrocarburo • aromático (en particular benceno o tolueno). La temperatura de reacción de Paso E1 varía dependiendo de la 10 naturaleza del material de partida y el reactivo, pero por lo regular está entre 0°C y 150°C, y de preferencia está entre 30°C y 100°C. El tiempo de reacción de Paso E1 varía dependiendo de la • naturaleza del material de partida, el reactivo y la temperatura. Por lo común es de 10 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 5 horas. 15 Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera • convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. 20 En el paso E2, un compuesto de fórmula (lll) se prepara por reducción de un compuesto de fórmula (VI) en presencia de un agente de reducción en un solvente inerte. t , * El solvente inerte usado en el paso E2 no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter 5 de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un alcohol, tal como 10 metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; o mezclas de los mismos. Cuando el agente de reducción es un hidruro de aluminio o diborano, el solvente inerte es un hidrocarburo alifático (en particular hexano o • ciciohexano), un hidrocarburo aromático (en particular benceno, tolueno o xileno) o un éter (en particular éter dietílico, tetrahidrofurano o dioxano). 15 Cuando el agente de reducción es borohidruro de sodio, el solvente inerte es un alcohol (en particular metanol o etanol) o una mezcla de un halógeno - hidrocarburo y un alcohol (en particular a mezcla de diclorometano y etanol). El agente de reducción utilizado en el paso E2 puede ser, por • ejemplo, un compuesto de hidruro de aluminio, tal como hidruro de litio 20 aluminio o hidruro de diisobutilaluminio; borohidruro de sodio o diborano; de preferencia borohidruro de sodio. Además, cuando se emplea borohidruro de sodio, puede utilizarse cloruro de cerio como catalizador. __*_ •j^*fcs^*it *-»»•» La temperatura de reacción del Paso E2 varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y del reactivo, pero por lo regular está entre -78°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción del Paso E2 varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura. Por lo común es de 10 minutos a 12 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 5 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares). El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio o similares, y luego se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. En el paso E3, un compuesto de fórmula (XI) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (lll) con un compuesto de fórmula (XVIII) en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en este paso no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o iíl iitiiMi.ÉiilMril tiirn ! n 1 i n miliín xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); una cetona, tal como 5 acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro, tal como nitrometano; un nitrilo, tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; o un # sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano) o un éter (en particular 10 éter dietílico o tetrahidrofurano). La base utilizada en este paso puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de • potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; o una 15 amina orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N- metilmoffolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N- dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); de preferencia una amina orgánica (en particular trietilamina o piridina). 20 La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero por lo regular está entre -50°C y 80°C, y de preferencia está entre -20°C y 50°C.
El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el reactivo y la temperatura. Por lo común es de 10 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 5 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares). El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio o similares, y luego se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. El Método G es otro procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Illa) que es un compuesto de fórmula (lll), en donde R2 es hidrógeno. En el paso G1 , un compuesto de fórmula (XXIV) puede prepararse mediante el Paso G1(1 ), la reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con catecolborano en presencia o ausencia de un solvente inerte (de preferencia en ausencia de un solvente inerte) y luego mediante el Paso G1(2), la reacción del intermediairo obtenida en el paso G1(1) con un compuesto de fórmula (XXIII) en presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en el paso G1(1 ) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifáílco, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, 5 tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un éter tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); de preferencia un • hidrocarburo alifático (en particular hexano o éter de petróleo) o un hidrocarburo aromático (en particular tolueno). 10 La temperatura de reacción del Paso G1(1 ) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y del reactivo, pero por lo regular está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 30°C y 80°C. • El tiempo de reacción del paso G1(1 ) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura. Por lo común 15 es de 10 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 5 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso G1(1) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra para dar el compuesto deseado.
• Además, el producto de este paso puede emplearse el el siguiente paso de 20 reacción sin purificación. El solvente inerte utilizado en el paso G1(2) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un 5 éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; o mezclas de los • mismos; de preferencia un hidrocarburo aromático (en particular tolueno). El catalizador de paladio utilizado en el paso G1(2) puede ser, 10 por ejemplo, un complejo de fosfina paladio, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio, complejo de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, complejo de cloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio o acetato de bis(trifenilfosfina)paladio; complejo de cloroformo tris(bencilidenacetona)dipaladio; 15 bis(dibencilideneacetone)paladio; dímero de cloruro de p-alilpaladio o acetato de paladio; de preferencia tetraquis(trifenilfosfina)paladio, complejo de cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o complejo de cloruro de bis(difenilfosfinofenOceno)paladio; y con mayor preferencia • tetraquis(trifenilfosfina)paladio. 20 La base utilizada en el paso G1(2) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un ?A? AA -l -. „_, A--.--- - alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t- butóxido de potasio o metóxido de litio; o una amina orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4- (N,N-dimetilamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5- 5 diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); de preferencia un alcóxido de metal alcalino (en particular etóxido de sodio). La temperatura de reacción del Paso G1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y del reactivo, pero por lo regular está 10 entre 0°C y 150°C, y de preferencia está entre 50°C y 120°C. El tiempo de reacción de Paso G1(2) varía dependiendo de la j naturaleza del material de partida, el reactivo y la temperatura. Por lo común es de 10 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 5 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso 15 G1(2) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares). El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio o similares, y • luego se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, 20 si es necesario, puede purificarse más de manera convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el paso G2, un compuesto de fórmula (Illa) puede prepararse retirando el grupo de protección hidroxilo del compuesto de fórmula (XXIV) de conformidad con un procedimiento similar al que se describe en el paso A2(e). En el Método H se prepara un compuesto de fórmula (IVa), (IVb), 5 (IVe) o (IVd). En el Paso H1 , un compuesto de fórmula (XXVI) puede prepararse a través del Paso H1(1 ), la reacción de un compuesto de fórmula (XXV), en donde Z es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (XV) en presencia de una base en un solvente inerte, o mediante el Paso H1(2), 10 condensación de un compuesto de fórmula (XXV), en donde Z es hidroxilo, con un compuesto de fórmula (XV) en presencia de un derivado de fosfina y F un compuesto azo en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en el paso H1(1 ) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y 15 disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, F tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un 20 éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un compuesto nitro, tal como nitrometano; un nitrilo, tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metil-2- pirrolidinona; o un sulfóxido tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia una amida (en particular N, N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida). La base utilizada en el paso H1 (1 ) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un acetato de metal alcalino, tal como acetato de sodio; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; una amina orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); un alquil-litio, tal como metil-litio, etil-litio o butil-litio; o una alquilamida de litio, tal como diisopropilamida de litio o diciclohexilamida de litio; de preferencia un hidruro de metal alcalino (en particular hidruro de litio o hidruro de sodio), un alcóxido de metal alcalino (en particular metóxido de sodio) o un alquil-litio (en particular butil-litio). La temperatura de reacción del Paso H1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y del reactivo, pero por lo regular está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre -5°C y 50°C. t.?A. S -i^^^^^^z?^ -tJk ^??^ ^Í.
El tiempo de reacción del Paso H1(1 ) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el reactivo y la temperatura. Por lo común es de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso H1(1 ) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares). El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio o similares, y luego se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. El solvente inerte utilizado en el paso H1(2) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico; éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); de preferencia un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un halógeno - hidrocarburo o un éter y con mayor preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano) o un éter (en particular éter dietílico o tetrahidrofurano).
El derivado de fosfina empleado en el paso H1(2) puede ser, por ejemplo, una tri-alquilCi-Cß-fosfina, tal como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina, tripentilfosfina, trihexilfosfina o similares; una tri- arilC6-C?o-fosfina, tal como trifenilfosfina, triindenilfosfina, trinaftilfosfina o 5 similares; o una tri-arilC?-Cio-fosfina que puede ser sustituida con un grupo alquilo de CrC4, tal como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina, tri-6-etil-2-naftilfosfina o similares; de preferencia una tri- alquilC Cß-fosfina (en particular trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfina) o una tri-arilCß-Cio-fosfina (en particular trifenilfosfina, 10 triindenilfosfina o trinaftilfosfina); y con mayor preferencia tributilfosfina o trifenilfosfina. El compuesto azo utilizado en el Paso H1(2) puede ser, por • ejemplo, azodicarbonildipiperidina, azodicarboxilato de di-alqu¡IC?-C4, tal como azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de 15 dipropilo o azodicarboxilato de dibutilo; de preferencia azodicarboxilato de dimetilo o azodicarboxilato de dietilo. La temperatura de reacción del Paso H1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y de los reactivos, pero por lo regular • está entre -20°C y 100°C, y de preferencia está entre -10°C y 50°C. 20 El tiempo de reacción del Paso H1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura. Por lo común es de 15 minutos a 48 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 24 horas.
Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso H1(2) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, cuando hay material insoluble en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra para dar el compuesto deseado; o la mezcla de reacción 5 se concentra y el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio o similares, y luego se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como 10 recristalización, reprecipitación o cromatografía. En el paso H2, un compuesto de fórmula (IVa) puede prepararse mediante el Paso H2(1 ), reducción de un compuesto de fórmula (XXVI) bajo • una atmósfera de hidrógeno entre 1 y 5 atmósferas de presión (de preferencia 1 atmósfera de presión) utilizando un catalizador para hidrogenación catalítica 15 en un solvente inerte o mediante el Paso H2(2), la reducción del compuesto de fórmula (XXVI) según un método conocido para los expertos en la técnica, por ejemplo, agitación en presencia de polvo de metal en ácido acético o similares. • El solvente inerte utilizado en el paso H2(1 ) (reducción catalítica) 20 no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; o mezclas de los mismos; de preferencia un alcohol (en particular metanol) o mezclas de un éter y un alcohol (en particular a mezcla de tetahidrofurano y metanol o etanol). El catalizador utilizado en la hidrogenación catalítica no está limitado en particular, siempre y cuando pueda utilizarse por lo común en la reducción catalítica. Ejemplos de dicho catalizador pueden ser, por ejemplo, negro de paladio, paladio sobre carbón, hidróxido de paladio, hidróxido de paladio sobre carbón, níquel de Raney, óxido de radio-aluminio, sulfato de paladio-bario, óxido de platino o negro de platino; de preferencia paladio sobre carbón. La temperatura de reacción del Paso H2(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero por lo regular está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción del Paso H2(1 ) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 6 horas. fr-.-.-- .^??&?^^?.Am?^tí^^ím?^i?lt ?lká Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtra para retirar el catalizador, el filtrado se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. El solvente inerte utilizado en el Paso H2(2) (reducción utilizando polvo de metal) puede ser, por ejemplo, ácido acético, ácido clorhídrico, agua, un alcohol o mezclas de un solvente orgánico miscible con agua; de preferencia ácido acético. El polvo de metal usado en el Paso H2(2) puede ser, por ejemplo, polvo de zinc, estaño o fierro; de preferencia polvo de zinc o estaño. La temperatura de reacción del Paso H2(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y de los reactivos, pero por lo regular está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción del Paso H2(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 3 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso H2(2) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se filtra para retirar el material insoluble y el filtrado se concentra para dar el producto deseado. El producto ..A..-A**XuáÜtou****,?t*IA así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. En el paso H3, un compuesto de fórmula (IVb) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (IVa) con un compuesto de fórmula (Vil) en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte bajo condiciones similares a las descritas en el paso B2. En el paso H4, un compuesto de fórmula (IVe) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (IVa) con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de ácido acético y cianoborohidruro de sodio en un solvente inerte bajo condiciones similares a las descritas en el paso B3. En el paso H5, un compuesto de fórmula (IVd) puede prepararse mediante el Paso H5(1 ), la reacción de un compuesto de fórmula (IVa) con un compuesto de fórmula (IX) o (X) en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte y luego, si es necesario, mediante el Paso H5(2), eliminación de un grupo hidroxilo de protección del producto del Paso H5(1) bajo condiciones similares a las descritas en el Paso B4(1) o A2(e), respectivamente. El Método J es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (Xlla), (Xllb), (Xllc) o (Xlld). En el paso J1 , un compuesto de fórmula (XXVIl) puede prepararse mediante el Paso J1(1 ), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVa), que es un compuesto de fórmula (XXV), en donde Z es un grupo - .^-_--a-^j??-«É-i».--tt_________?^^ ÉÉritJh hidroxilo, con un compuesto de fórmula R12-Za (en donde R12 es como ya se definió, y Za es el grupo saliente definido en Z) o un compuesto de fórmula R12a-O-R12a (en donde R12a es el grupo acilo definido en R12) en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte o mediante el Paso J1(2), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVa), que es un compuesto de fórmula (XXV), en donde Z es un grupo hidroxilo, con un compuesto de fórmula R12a-OH (en donde R12a es como se difinió con anterioridad) en presencia de un reactivo de condensación y en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte o mediante el Paso J1(3), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVa), que es un compuesto de fórmula (XXV), en donde Z es un grupo hidroxilo, con un compuesto de fórmula R12a-OH (en donde R12a es como se definió con anterioridad) en presencia de un halógeno fosfato de dialquilo, tal como clorofosfato de dietilo y en presencia de una base en un solvente inerte o mediante el Paso J1(4), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVa), que es un compuesto de fórmula (XXV), en donde Z es un grupo hidroxilo, con un derivado de dihidrofurano o dihidropirano en presencia o ausencia de un ácido (de preferencia en presencia de un ácido) en un solvente inerte. __ -J-t-----J-| ---í->-,-,-. -»--_-- El solvente inerte utilizado en el Paso J1(1 ) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un éster, tal como formiato de etil, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; una cetona, tal como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro, tal como nitrometano; un nitrilo, tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano), un éter (en particular éter dietílico o teterahidrofurano) o una amida (en particular N, N-dimetilformamida). La base empleada en el Paso J1(1 ) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de |^ ^¡y n_ l « potasio; un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; o una base orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); de preferencia un hidruro de metal alcalino (en particular hidruro de sodio), un alcóxido de metal alcalino (en particular t-butóxido de potasio) o una amina orgánica (en particular trietilamina o piridina). Además, una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina o 4-pirrolidinopiridina puede usarse en combinación con otra base. Puede añadirse una sal de amonio cuaternaria, tal como cloruro de benciltrietilamonio o cloruro de tetrabutilamonio o un éter corona, tal como dibenzo-18-corona-6, con el fin de catalizar la reacción. La temperatura de reacción del Paso J1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y del reactivo, pero por lo regular está entre -20°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción del Paso J1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 12 horas. Ejemplos típicos del compuesto de fórmula R12-Za pueden ser, por ejemplo, un halogenuro de acilo, tal como cloruro de acetilo, cloruro de - ?l -.41 iiíifi- ií. i- ft'j-f.i li i-r. -i * propionilo, bromuro de butirilo, cloruro de valerilo, cloruro de hexanoilo, cloruro de metoxicarbonilo, bromuro de metoxicarbonilo, cloruro de etoxicarbonilo, cloruro de propoxicarbonilo, cloruro de butoxicarbonilo, cloruro de hexiloxicarbonilo, cloruro de benzoilo, bromuro de benzoilo o cloruro de naftoilo; un halogenuro de sililo, tal como cloruro de t-butildimetilsililo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, bromuro de trietilsililo, cloruro de triisopropilsililo, cloruro de dimetilisopropilsililo, cloruro de dietilisopropilsililo, cloruro de t-butildifenilsililo, cloruro de difenilmetilsililo, cloruro de trifenilsililo; un trifluorometanosulfonato de sililo correspondiente a uno de los halogenuros de sililo ya descritos; un halogenuro de aralquilo, tal como cloruro de bencilo o bromuro de bencilo; o un halogenuro de alquilo sustituido, el cual se sustituye con un grupo alcoxi de C?-C , alcanoiloxi de C?-C ó alcoxicarboniloxi de C2- C5, tal como cloruro de metoximetilo, cloruro de etoximetilo, cloruro de pivaloiloximetilo o cloruro de etoxicarboniloximetilo; de preferencia un halogenuro de alquilo sustituido, el cual se sustituye con un grupo alcoxi de C1-C4, alcanoiloxi de C1-C4 ó alcoxicarboniloxi de C2-C5, (en particular cloruro de metoximetilo). Ejemplos típicos del compuesto de fórmula R12a-0-R12a pueden ser, por ejemplo, un alifático y anhídrido, tal como anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido valérico o anhídrido hexanoico. También puede utilizarse un anhídrido mezclado, tal como un anhídrido mezclado, de ácido fórmico y ácido acético.
El solvente inerte empleado en el Paso J1(2) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter 5 de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un • éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); una cetona, tal como 10 acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro, tal como nitrometano; un nitrilo, tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona o un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia un éter (en particular éter dietílico o tetrahidrofurano) o una amida (en particular N,N- 15 dimefílacetamida o N-metil-2-pirrolidinona). Ejemplos del reactivo de condensación utilizado en el Paso J1(2) incluyen 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, 1 ,1 '-carbonildiimidazol o yoduro de 2- cloro-1-metilpiridinium; de preferencia 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida. • Ejemplos de la base utilizada en el Paso J1(2) incluyen las 20 mismas bases que las utilizadas en el Paso J1 (1 ). La temperatura de reacción del Paso J1(2) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo regular está entre -20°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C.
El tiempo de reacción del Paso J1(2) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 12 horas. El solvente inerte usado en el Paso J1(3) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); una cetona, tal como acetona o metil etil cetona; un éster, tal como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un compuesto nitro, tal como nitrometano; un nitrilo, tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirtolidinona o un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia un éter (en particular éter dietílico o tetrahidrofurano). Ejemplos de la base empleada en el Paso J1(3) incluyen las mismas bases que las utilizadas en el Paso J1(1).
La temperatura de reacción del Paso J1(3) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y de los reactivos, pero por lo regular está entre -20°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción del Paso J1(3) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 12 horas. El solvente inerte utilizado en el paso J1(4) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente pueden ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 , 2-d ¡cloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un éster, tal como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un compuesto nitro, tal como nitrometano; un nitrilo, tal como acetonitrilo o isobutironitrilo; de preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano) o un éter (en particular éter dietílico o tetrahidrofurano). El ácido utilizado en el paso J1(4) puede ser, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido hidrofluórico, ácido clorhídrico, ácido - .-A-,A---- >A-_t^ --.......^ i í i tÜH?1i IÉi^ -^ais aa- ? ' hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares; un ácido sulfónico, tal como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico o ácido p-toluensulfónico; o un ácido carboxílico, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido benzoico o similares; de preferencia un ácido sulfónico (en particular ácido p-toluensulfónico). La temperatura de reacción del Paso J1(4) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y de los reactivos, pero por lo regular está entre -20°C y 10OX, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción del Paso J1(4) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso J1 puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares). El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
En el Paso J2, un compuesto de fórmula (Xlla) puede prepararse mediante el Paso J2(1 ), reducción de un compuesto de fórmula (XXVIl) bajo una atmósfera de hidrógeno entre 1 y 5 atmósferas de presión (de preferencia 1 atmósfera de presión) utilizando un catalizador para hidrogenación catalítica 5 en un solvente inerte, o mediante el Paso J2(2), reducción de un compuesto de fórmula (XXVIl) de conformidad con un procedimiento que es una reducción del grupo nitro al grupo amino, conocido para los expertos en la técnica, por ejemplo, agitación en presencia de polvo de metal en ácido acético o similares. El Paso J2 puede llevarse a cabo a través de un 10 procedimiento similar al descrito en el Paso H2. En el Paso J3, un compuesto de fórmula (Xllb) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Xlla) con un compuesto de • fórmula (Vil) en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte de acuerdo con un 15 procedimiento similar al descrito en el paso B2. En el Paso J4, un compuesto de fórmula (XI le) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Xlla) con un compuesto de fórmula (VIII) en presencia de ácido acético y cianoborohidruro de sodio en un • solvente inerte según un procedimiento similar al descrito en el Paso B3. 20 En el Paso J5, un compuesto de fórmula (XI Id) puede prepararse mediante el Paso J5(1), reacción de un compuesto de fórmula (Xlla) con un compuesto de fórmula (IX) o (X) en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte y luego, si es necesario, mediante el Paso J5(2), eliminación de un grupo de protección para un grupo hidroxilo del producto del Paso J5(1 ), conforme a un procedimiento similar al descrito en el Paso B4(1 ) o A2(e), respectivamente. En el Método K pueden prepararse compuestos de fórmula (XXVc) o (XXVd). En el Paso K1 , un compuesto de fórmula (XXVc) puede prepararse mediante el Paso K1(1 ), reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un alcohol en presencia de un reactivo de esterificación en un solvente inerte, o mediante el Paso K1(2), reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un reactivo de formación de éster activo en un solvente inerte y luego mediante reacción del éster activo con un alcohol en un solvente inerte, o mediante el Paso K1(3), reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un reactivo de halogenación en un solvente inerte y luego por reacción del halogenuro de acilo con un alcohol en un solvente inerte, o mediante el Paso K1(4), reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un alcohol en presencia de un ácido en un solvente inerte o sin un solvente (de preferencia sin un solvente). El reactivo de esterificación utilizado en el Paso K1(1 ) no está limitado, siempre y cuando pueda utilizarse por lo regular en el campo de la química orgánica sintética. Ejemplos de dicho reactivo de esterificación incluyen un diazoalcano o un trialquilsilildiazoalcano; de preferencia a lll?ÉiÜÉM? ^tori""i,g^" diazoalcano de C1-C6, tal como diazometano, diazoetano, diazopropano, diazobutano, diazopentano o diazohexano; o trimetilsilildiazometano; con mayor preferencia un diazoalcano de C C4 o trimetilsilildiazometano; y con mayor preferencia aún diazometano. El solvente inerte utilizado en la reacción con un diazoalcano de Ci-Cß no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo; o mezclas de los mismos; de preferencia un halógeno - hidrocarburo, un éter, un éster o mezclas de los mismos y con mayor preferencia un éter (en particular éter dietílico), un éster (en particular acetato de etilo), o mezclas de los mismos. El solvente inerte utilizado en la reacción con trimetilsilildiazometano no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, pentanol o hexanol; o mezclas de un alcohol descrito con anterioridad y un hidrocarburo alifático, tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo, un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno, un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno, un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol), o un éster, tal como acetato de metilo o acetato de etilo; de preferencia un alcohol (en particular metanol) o mezclas de un hidrocarburo aromático (en particular benceno) y un alcohol (en particular metanol). La temperatura de reacción del Paso K1(1 ) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y de los reactivos, pero por lo regular está entre -10°C y 100°C, y de preferencia está entre 10°C y 50°C. El tiempo de reacción del Paso K1(1) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 15 minutos a 2 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso K1(1) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el solvente de la mezcla de reacción se evapora para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. -_4-.?_--l---J-l-4-^ ^^----»->^ ..-. .-..i.,.---,.. ,.-^- i^-^ El reactivo de formación de éster activo utilizado en el Paso K1(2) no está limitado, siempre y cuando pueda emplearse por lo regular en el campo de la química orgánica sintética. Ejemplos de dicho reactivo de formación de éster activo incluyen cloroformiato de etilo; un compuesto N- 5 hidroxi, tal como N-hidroxisuccinimida, 1 -hidroxibenzotriazol o N-hidroxi-5- norbornen-2,3-dicarboximida; o un compuesto de disulfuro, tal como disulfuro de 2,2'-dipiridilo. La formación de un éster activo se lleva a cabo en presencia # de un reactivo de condensación, tal como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, 1 ,1'- carbonildiimidazol o trifenilfosfina. 10 El solvente inerte utilizado en ambas reacciones del Paso K1(2) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto.
• Ejemplos de dicho solvente incluyen un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, 15 clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; o un nitrilo, tal como acetonitrilo; de preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano) o una amida 20 (en particular N, N-dimetilformamida). La temperatura de reacción del Paso K1(2) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y de los reactivos. En la formación del éster activo, por lo regular está entre -70°C y 150°C, y de preferencia está entre -10°C y 100°C. En la reacción del éster activo con un alcohol, por lo regular está entre -20°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. El tiempo de reacción de ambas reacciones del Paso K1(2) varía 5 dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común, son de 30 minutos a 80 horas, y de preferencia son de 1 hora a 48 horas. • Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso K1(2) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de 10 finalizar la reacción, el solvente de la mezcla de reacción se evapora para dar el producto deseado; o, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se divide entre agua y un solvente • inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o 15 similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. El reactivo de halogenación utilizado en el Paso K1(3) no está • limitado, siempre y cuando pueda utilizarse por lo común en el campo de la 20 química orgánica sintética. Ejemplos de dicho reactivo de halogenación incluyen cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o pentacloruro de fósforo.
-^ -^ -. -^- - El solvente inerte utilizado en ambas reacciones del Paso K1(3) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); de preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano). La temperatura de reacción del Paso K1(3) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos. La temperatura de reacción de formación para un halogenuro de acilo está entre -70°C y 150°C, y de preferencia está entre -10°C y 100°C. La temperatura por reacción de un halogenuro de acilo con un alcohol está entre -20°C y 100°C, y de preferencia está entre 0°C y 50°C. Ambos tiempos de reacción del Paso K1(3) varían dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo regular son de 30 minutos a 80 horas, y de preferencia son de 1 hora a 48 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso K1(3) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el solvente de la mezcla de reacción se evapora para dar el producto deseado; o, después de finalizar la reacción, la mezcla de ^ ^??U reacción se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y se concentra para dar el compuesto deseado. El producto así obtenido, si es 5 necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. El solvente inerte utilizado en el Paso K1(4) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente 10 incluyen un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, • dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o triamida 15 hexametilfosfórica; o un nitrilo, tal como acetonitrilo; de preferencia un éter (en particular o éter dietílico o tetrahidrofurano). El ácido utilizado en el paso K1(4) puede ser, por ejemplo, un ácido mineral, tal como ácido hidrofluórico, ácido clorhídrico, ácido • hidrobrómico, ácido hidroyódico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, 20 ácido fosfórico o similares; un ácido sulfónico, tal como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido etansulfónico, ácido bencensulfónico o ácido p-toluensulfónico; o un ácido carboxílico, tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido . .......^..^ .ad-^^^ tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido benzoico o similares; de preferencia a ácido mineral (en particular ácido clorhídrico o ácido sulfúrico). La temperatura de reacción del Paso K1(4) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo regular está entre 0°C y 150°C, y de preferencia está entre 30°C y 10OX. El tiempo de reacción del Paso K1(4) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 30 minutos a 80 horas, y de preferencia es de 1 hora a 48 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso K1(4) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se evapora para dar el compuesto deseado; o, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. En el paso K2, un compuesto de fórmula (XXVd) puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVc) con amoníaco, una alquilamina de C?-C6 o una di(alquilCrC6)amina en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte. El solvente inerte empleado en este paso no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); un alcohol, tal como metanol, etanol, propanol, 2- propanol, butanol o isobutanol; una amida, tal como formamida, N,N- dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica o triamida de fósforo hexametilo; o un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia un halógeno - hidrocarburo o un éter; y con mayor preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano). Ejemplos de la base utilizada en el paso K2 incluyen un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; o un hidróxido de metal alcalino tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; de preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio). t?--tA-.-W- -A*_aA_a IkSti--— ti».» .»A..-te,-tl-J Ejemplos del amoníaco utilizado en el Paso K2 incluyen gas amoníaco o solución de amoníaco acuosa concentrada; de preferencia una solución de amoníaco acuosa. Ejemplos de la alquilamina de C Cß empleada en el Paso K2 5 incluyen mefilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, s-butilamina, t-butilamina, pentilamina o hexilamina. Ejemplos de la di(alquilCrC6)amina usada en el Paso K2 incluyen N, N-dimetilamina, N-etil-N-metilamina, N,N-dietilamina, N,N- dipropilamina, N,N-diisopropilamina, N,N-dibutilamina, N,N-diisobutilamina, 10 N,N-di-s-butilamina, N,N-di-t-butilamina, N,N-dipentilamina o N,N- dihexilamina. La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de • la naturaleza del material de partida y del reactivo, pero por lo regular está entre -10X y 100X, y de preferencia está entre OX y 50X. 15 ~ El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 3 horas. • Después de finalizar la reacción, el producto deseado de este 20 paso puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, el solvente se evapora para dar el compuesto deseado; o, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extractante se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, 5 reprecipitación o cromatografía.
En el paso K3, un compuesto de fórmula (XXVd) también se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con • amoníaco, una alquilamina de C Cß o una di(alquilCrC6)amina en un solvente inerte de conformidad con un método conocido para los expertos en 10 el campo de la química orgánica sintética. Ejemplos de dicho método pueden ser, por ejemplo, un método común en la síntesis de péptidos, tal como un método con azida, un método con éster activo, un método con anhídrido • mezclado o un método de condensación; de preferencia un método anhídrido mezclado. 15 En el método con azida, la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con hidrazina en un solvente inerte (por ejemplo, una amida tal como formamida, N.N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica, de preferencia N, N-dimetilformamida) entre -10X y 100X • (de preferencia entre OX y 50X) produce un derivado de hidrazida que se 20 convierte a un derivado de azida mediante la reacción con un compuesto de nitrito. El producto se trata con amoníaco, una alquilamina de C-i-Cß o una di(alquilC?-C6)amina.
Ejemplos del nitrito empleado en el método con azida incluyen un nitrito de metal alcalino, tal como nitrito de sodio o un nitrito de alquilo, tal como nitrito de isoamilo. El solvente inerte utilizado en el método con azida puede ser, por ejemplo, una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N.N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; o un derivado de pirrolidona, tal como N-metil-2-pirrolidona; de preferencia una amida (en particular N,N-dimetilformamida). Los dos pasos de reacción de azidación y de reacción con amoníaco o similares, una alquilamina de C-i-Cß o una di(alquilC?-C6)amina por lo común se llevan a cabo en un crisol. La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y de los reactivos. La temperatura de reacción de la reacción de azidación por lo regular está entre -70X y 50X, y de preferencia está entre -50X y OX. La temperatura de reacción de la reacción con amoníaco o similares está entre -70X y 50X, y de preferencia está entre -10X y 10X. El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. El tiempo de reacción para la azidación por lo regular es de 5 minutos a 3 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 1 hora. El tiempo de rt-tHlttir? r tf - -~»^..-»-fc--v a__ r?üitii_ ii-tt??rf ipf ??tthátit«? i' .iiÉrrtiift ii ír reacción de la reacción con amoníaco o similares por lo común es de 5 horas a 7 días, y de preferencia es de 10 horas a 5 días. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso K3 puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar 5 la reacción, la mezcla de reacción se evapora para dar el compuesto deseado; o, después de la reacción, el solvente se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter o acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego se concentra para dar el producto 10 deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. • En el método con éster activo, la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un reactivo de formación de éster activo en un solvente 15 inerte produce un éster activo. El producto luego se trata con amoníaco, una alquilamina de C-?-C6 o una di(alquilC?-C6)amina. El solvente inerte utilizado en ambas reacciones del método con éster activo no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún • efecto adverso en la reacción y disuleva el material de partida hasta cierto 20 punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de ijte= mm&^ mm^ i di(etilen glicol); una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; o un nitrilo, tal como acetonitrilo; de preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano) o una amida (en particular N, N-dimetilformamida). 5 Ejemplos del reactivo de formación de éster activo utilizado en el método con éster activo incluyen un compuesto N-hidroxi, tal como N- hidroxisuccinimida, 1 -hidroxibenzotriazol o N-hidroxi-5-norbornen-2,3- • dicarboximida; o un compuesto disulfuro, tal como disulfuro de 2,2'-dipiridilo. La formación de un éster activo se realiza en presencia de un reactivo de 9 10 condensación, tal como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, 1 ,1 '-carbonildiimidazol o trifenilfosfina. La temperatura de reacción del método con éster activo varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y de los reactivos. La temperatura de reacción para la formación de un éster activo por lo común 15 está -70X y 150X, y de preferencia está entre -10X y 100X. La temperatura de reacción para la reacción del éster activo con amoníaco o similares está entre -20X y 100X, y de preferencia está entre OX y 50X. El tiempo de reacción del método con éster activo varía • dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la 20 temperatura de reacción. Los tiempos de reacción de ambas reacciones por lo regular son de 30 minutos a 80 horas, y de preferencia son de 1 hora a 48 horas.
Después de finalizar la reacción, el producto deseado del método con éster activo puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se evapora para dar el compuesto deseado; o, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. En el método con anhídrido mezclado, la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un reactivo de formación de anhídrido mezclado en presencia de una base en un solvente inerte produce un anhídrido mezclado. El producto luego se trata con amoníaco, una alquilamina de Ci-Cß o una di(alquilC-?-C6)amina en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en el método con anhídrido mezclado puede ser, por ejemplo, un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); o una amida tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; de preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano). a- ..-i-* «,**-. - - ^^--- ---^---..
Ejemplo del reactivo de formación de anhídrido mezclado utilizado en el método con anhídrido mezclado puede ser, por ejemplo, un halógeno-formiato de alquilo de CrC , tal como cloroformiato de etilo o cloroformiato de isobutilo; un halogenuro de alcanoilo de C1-C5, tal como cloruro de pivaloilo; o un cianofosfonato de alquilo de C1-C4 o de arilo de CT-Cu, tal como cianofosfonato de dietilo o cianofosfonato de difenilo; de preferencia un halógeno-formiato de alquilo de C1-C4 (en particular cloroformiato de etilo). La base empleada en el método con anhídrido mezclado puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; o una base orgánica, tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1 ,5-d.azabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); de preferencia una amina orgánica (en particular trietilamina). La temperatura de reacción para la formación de un anhídrido mezclado varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y de los reactivos. Por lo regular está entre -50X y 10OX, y de preferencia está entre -10X y 50X. El tiempo de reacción para la formación de un anhídrido mezclado varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 5 minutos a 20 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 10 horas. El solvente inerte usado en la reacción del anhidruro con amoníaco o similares no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva los materiales de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); o una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; de preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano). La temperatura de reacción para la reacción de un anhídrido mezclado con amoníaco o similares varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y de los reactivos. Por lo regular está entre -30X y 100X, y de preferencia está entre OX y 80X. El tiempo de reacción para la reacción de un anhídrido mezclado con amoníaco o similares varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 5 minutos a 24 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 5 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del método con anhídrido mezclado puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se evapora para dar el compuesto deseado; o, después de finalizar la reacción, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua ,-_*«-. ?m?m m?**ü*??*AM , (por ejemplo, benceno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como 5 recristalización, reprecipitación o cromatografía. En el método de condensación, reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con amoníaco, una alquilamina de CrC6 o una di(alquilC?- • Cßjamina se lleva a cabo en presencia de un reactivo de condensación en un solvente inerte. ? 10 El reactivo de condensación empleado en el método de condensación puede ser, por ejemplo, 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, 1 ,1'- carbonildiimidazol o yoduro de 2-cloro-1-metilpiridinio; de preferencia 1 ,3- • diciclohexilcarbodiimida. La reacción del método de condensación puede efectuarse 15 mediante un procedimiento similar al descrito en el método con éster activo. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del método de condensación puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, el solvente se evapora para dar el compuesto • deseado; o, después de la reacción, el solvente se evapora, el residuo se 20 divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter o acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse -¡M mM m &ÉÉ iS ^S ÉU más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. En el Método L, se preparan los compuestos de fórmula (XXVIb) o (XXVIc). 5 En el paso L1, un compuesto de fórmula (XXVIb) se prepara mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula (XXVIa) de acuerdo con un método conocido para los expertos en la química orgánica sintética. La • hidrólisis puede llevarse a cabo por tratamiento de un compuesto de fórmula (XXVIa) con un ácido o una base en presencia o ausencia de un solvente 10 inerte de conformidad con un procedimiento similar al ya descrito en el paso A2(d). En el paso L2, un compuesto de fórmula (XXVIc) se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVIb) con amoníaco, una alquilamina de C-i-Cß o una di(alquilC?-C6)amina en un solvente inerte de 15 conformidad con un método conocido para los expertos en la química orgánica sintética. Ejemplo de dicho método incluye métodos comunes empleados en la síntesis de péptidos, tal como un método azida, un método con éster activo, un método con anhídrido mezclado o un método de • condensación; de preferencia un método con anhídrido mezclado. La reacción 20 del Paso L2 puede llevarse a cabo en un procedimiento similar al ya descrito en el paso K3. En el Método M se prepara un compuesto de fórmula (XVI) o (XXIII).
En el Paso M1 puede prepararse un compuesto de fórmula (XVI) o (XXIII). (1 ) mediante reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXIX) con un compuesto de fórmula R12-Za (en donde R12 y Za son como se 5 define con anterioridad) o un compuesto de fórmula R12a-0-R12a (en donde R12a es como se define con anterioridad) en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte; • (2) mediante reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXIX) con un compuesto de fórmula R12a-OH (en donde R12a es como se 10 define con anterioridad) en presencia de un reactivo de condensación y en presencia o ausencia de una base (de preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte; • (3) mediante reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXIX) con un compuesto de fórmula R12a-OH (en donde R12a es como se 15 define con anterioridad) en presencia de un halógenfosfato de dialquilo, tal como clorofosfato de dietilo y una base en un solvente inerte; o (4) mediante reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXIX) con un derivado dihidrofurano o dihidropirano en presencia o ausencia 9 de un ácido (de preferencia en presencia de un ácido) en un solvente inerte. 20 La reacción del Paso M1 se lleva a cabo a través de un procedimiento similar al ya descrito en el paso J1. El Método N es otro método para preparar un compuesto de fórmula (lll).
En el paso N1, un compuesto de fórmula (XXXI) puede prepararse mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula (XXX) en presencia de un ácido o una base en presencia o ausencia de un solvente inerte de conformidad con un procedimiento similar al ya descrito en el paso A2(d). En el paso N2, un compuesto de fórmula (XXXII) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (XXXI) con un compuesto de fórmula (XVI) en presencia de una base en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en este paso no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); una amida, tal como formamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; o un sulfóxido, tal como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; de preferencia un éter (en particular éter dietílico o tetrahidrofurano). La base utilizada en este paso puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino, tal como a,.-, ¿'j.-..^t^^MtAi. ^áAtt ia mt^^?i^^ ?A" bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un hidruro de metal alcalino, tal como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino, tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; una base orgánica tal como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N- metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N- dietilanilina, 1 ,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); un alquil-litio, tal como metil-litio, etil-litio o butil-litio; una alquilamida de litio, tal como diisopropilamida de litio o diciclohexilamida de litio; o una hexametildisilazida de metal alcalino, tal como hexametildisilazida de potasio o hexametildisilazida de sodio; de preferencia un alquil-litio (en particular butil-litio) o una alquilamida de litio (en particular diisopropilamida de litio). La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y de los reactivos, pero por lo regular está entre -150X y 50X, y de preferencia está entre -100X y OX. El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 10 minutos a 10 horas, y de preferencia es de 30 minutos a 5 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso N2 puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, el producto deseado se extrae con agua. La capa acuosa se ajusta a un pH ácido utilizando un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) y luego se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter o acetato de etilo o similares). El extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. En el paso N3, un compuesto de fórmula (lll) puede prepararse mediante el Paso N3(1), reacción de un compuesto de fórmula (XXXII) con un halógeno-carbonato-(alquilC?-C6) en presencia de una base en un solvente inerte y luego el Paso N3(2), reacción del intermediario obtenido en el paso N3(1) con borohidruro de sodio en un solvente inerte. El solvente inerte utilizado en el paso N3(1) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); de preferencia un halógeno - hidrocarburo (en particular diclorometano) o un éter (en particular éter dietílico o tetrahidrofurano). La base empleada en el paso N3(1) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio o bicarbonato de litio; un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; o una base orgánica, tal como metilamina, dimetilamina, etilamina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N.N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1 ,4-diazabic.clo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); de preferencia una amina orgánica (en particular trietilamina). Ejemplos del halógeno-carbonato-íalquilCrCß) empleado en el paso N3(1) incluyen fluorocarbonato de metilo, clorocarbonato de metilo, bromocarbonato de metilo, yodocarbonato de metilo, fluorocarbonato de etilo, clorocarbonato de etilo, bromocarbonato de etilo, yodocarbonato de etilo, fluorocarbonato de propilo, clorocarbonato de butilo, bromocarbonato de pentilo o yodocarbonato de hexilo; de preferencia clorocarbonato de metil o clorocarbonato de etilo. La temperatura de reacción del Paso N3(1) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y de los reactivos, pero por lo regular está entre -10X y 150X, y de preferencia está entre OX y 100X.
El tiempo de reacción del Paso N3(1) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 5 minutos a 12 horas, y de preferencia es de 10 minutos a 6 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso N3(1 ) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, si es necesario, la mezcla de reacción se filtra, el solvente del filtrado se evapora para dar el producto deseado; o, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter o acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares, y luego se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. - El solvente inerte utilizado en el Paso N3(2) no está limitado en particular, siempre y cuando no tenga ningún efecto adverso en la reacción y disuelva el material de partida hasta cierto punto. Ejemplos de dicho solvente incluyen un hidrocarburo alifático, tal como hexano, ciciohexano, heptano, éter de ligroina o petróleo; un hidrocarburo aromático, tal como benceno, tolueno o xileno; un halógeno - hidrocarburo, tal como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1 ,2-dicloroetano, clorobenceno o diclorobenceno; o un éter, tal como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, í?A*-AAé,.M.,h?yA ? * ,----fc,., .a í...^,^^ -^.a%t i i^^ dimetoxietano o éter dimetílico de di(etilen glicol); de preferencia un éter (en particular éter dietílico o tetrahidrofurano). La temperatura de reacción del Paso N3(2) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero por lo 5 regular está entre -1 OX y 150X, y de preferencia está entre OX y 10OX. El tiempo de reacción del Paso N3(2) varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de • reacción. Por lo común es de 1 hora a 48 horas, y de preferencia es de 6 horas a 24 horas. 9 10 Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso N3(2) puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter o acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o 15 similares, y luego se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. El Método O es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XXVIII) que es un material de partida para el Método M. 20 En el paso 01 , un compuesto de fórmula (XXVIII) puede prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (XXXIII) con hexametilentetramina en ácido trifluoroacético.
^MMM^Jt^ ^^^^.i,^^.^,^ La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y del reactivo. La temperatura para la reacción con hexametilentetramina por lo común está entre OX y 150X, y de preferencia está entre 50X y 120X. El tiempo de reacción para la reacción con hexametilentetramina varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Por lo común es de 1 hora a 24 horas, y de preferencia es de 6 horas a 12 horas. Después de finalizar la reacción, el producto deseado del Paso 01 puede aislarse de manera convencional. Por ejemplo, después de la reacción, el solvente se evapora para dar el producto deseado; o, después de la reacción, el solvente se evapora y el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benceno, éter dietílico o acetato de etilo o similares), el extracto se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio anhidro o similares y luego se concentra para dar el producto deseado. El producto así obtenido, si es necesario, puede purificarse más de manera convencional, tal como recristalización, reprecipitación o cromatografía. Los compuestos de partida de la presente invención que tienen las fórmulas (Vil), (VIII), (IX), (X), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVIII), (XXIX), (XXX) y (XXXIII) son conocidos o pueden prepararse con facilidad a través de métodos conocidos [por ejemplo, Bioorq.
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Med. Chem. Lett.. 8, 277 (1998), Tetrahedron Letters. 37, 6439 (1996) y similares].
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN 5 Los siguientes ejemplos y ejemplos de formulaciones tiene el propósito de ilustrar aún más la presente invención y no tienen el fin de limitar 9 el alcance de la invención.
Los espectros de RMN se reportan como valores d (ppm) con 10 relación al tetrametilsilano como la norma interna. Las constantes de acoplamiento (valores J) se reportan en Hertz (Hz), redondeados al más cercano 0.5Hz, utilizando las siguientes abreviaturas: d doblete dd doblete de dobletes ddd doblete doblete de dobletes 15 dt doblete de tripletes t triplete q cuartete m multiplete s singulete bs singulete amplio • í??iÉi?t^t ^-i*^^"-"^Mj^^^-^*"^>A'tj-'"'^ ¿ ¡yf ^l^Mjmigi EJEMPLO 1 Diclorhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4»iloxi)fenill-N-f3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propenil.etanosulfonamida (Compuesto de eiemplificación número 1080) 5 (a) Diclorhidrato de N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil.-N-f4- (piperidin-4-iloxi)fen¡netanosulfonamida • Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3- cianofenil)-2-(E)-propenil]etanosulfonamida (955 mg) en una mezcla de 10 diclorometano (40 ml) y etanol (20 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (30 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro 15 de amonio (193 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.375 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró in vacuo. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la • mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de 20 preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El sólido amorfo resultante se .. U*¿Jti?lJAl .it*?*Aj -A-Mh» i / disolvió en agua (10 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto deseado (354 mg, rendimiento 44%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.83 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.17 (2H, q, J=7.0), 3.19 (2H, m), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.64 (1H, m), 6.45 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.00 (2H, d, J=9.0), 7.37 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70 (2H, m), 7.89 (1 H, s); EM (FAB) m/z = 443 (M+H)+. (b) Diclorhidrato de N-14-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi .fenil.-N-r3- (3-amidinofenil)-2-(E)-propeninetanosulfonamida A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]etanosulfonamida (311 mg) en etanol (10 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (260 mg) y trietilamina (0.500 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml), la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título (243 mg, rendimiento 62%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.72 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.18 (2H, q, J=7.0), 3.50-3.59 (2H, m), 3.72 (1 H, m), 3.84 (1 H, m), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1 H, m), 6.46 (1 H, dt, J=15.5, 6.0), 6.55 (1 H, d, J=15.5), 7.01 (2H, d, J=9.0), 7.37 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1 H, t, J=8.0), 7.71 (2H, m), 7.91 (1 H, s); IR (KBr, cm-1) : 1674, 1625.
EJEMPLO 2 Diclorhidrato de N-I -.1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi.fenil .-N-f3-(3- amidinofenil)-2 -metil-2 -(E)-propenipetanosulfonamida (Compuesto de eiemplificación número 1220) (a) Diclorhidrato N-r3-(3-amidinofenil)-2-metil-2-(E.-propenill-N-f4-(piperidin-4-iloxi)fen¡netanosulfonamida Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilp¡peridin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenil]etanosulfonamida (839 mg) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y etanol (20 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y a una solución del residuo en etanol (30 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (166 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.320 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró in vacuo. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 5 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una 4 solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in 10 vacuo. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto deseado (514 mg, rendimiento 63%) como un sólido amorfo incoloro. • ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.84 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.09 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.16 (2H, q, J=7.0), 3.20 (2H, 15 m), 4.39 (2H, s), 4.64 (1 H, m), 6.35 (1 H, s), 7.01 (2H, d, J=9.5), 7.39 (2H, d, J=9.5), 7.47 (1 H, d, J=8.0), 7.55 (2H, m), 7.64 (1 H, d, J=8.0); IR (KBr, cm"1) : 1675. • (b) Diclorhidrato de N-Í4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi .fen.p-N-.3- 20 (3-amidinofenil.-2-metil-2-(E.-propen¡petanosulfonamida A una solución de N-[3-(3-amidinofenil)-2-metil-2-(E)-propenil]-N- [4-(piperidin-4-iloxi)fenil]etanosulfonamida diclorhidrato (303 mg) en etanol (10 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (246 mg) y trietilamina (0.460 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.9 ml), la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.4 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título (170 mg, rendimiento 45%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.71 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.04 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.17 (2H, q, J=7.0), 3.53 (2H, m), 3.72 (1 H, m), 3.83 (1 H, m), 4.39 (2H, s), 4.70 (1H, m), 6.35 (1 H, s), 7.01 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.47 (1 H, d, J=8.0), 7.55 (1 H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.65 (1 H, d, J=8.0); IR (KBr, cm"1) : 1673, 1626.
EJEMPLO 3 Diclorhidrato de etil N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi fenin-N.f3.(3- amidinofeniO-2-(E)-propenil1sulfamoilacetato (Compuesto de eiemplificación número 1410) (a) Diclorhidrato de etil N-f3-(3-amidinofenil)-2-.E.-propenilI-N-r4- (piperidin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato Se disolvió etil N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3- (3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato (1.46 g) en una mezcla de diclorometano (50 ml) y etanol (25 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (40 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.3 g en 15 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.58 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir el compuesto deseado (0.98 g, rendimiento 68%) como un sólido amorfo amarillo claro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.83 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.19 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.66 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=8.5), 7.39 (2H, d, J=8.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1 H, d, J=8.0), 7.72 (1 H, d, J=8.0), 7.89 (1 H, s); IR (KBr, cm"1) : 1737, 1675. (b) Diclorhidrato de etil N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil1-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenipsulfamoilacetato A una solución de etil N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4- (piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato diclorhidrato (1090 mg) en etanol (40 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (705 mg) y trietilamina (1.30 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se concentró a sequedad in vacuo. A una solución del residuo en metanol (15 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (812 mg, rendimiento 70%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.67-1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.5, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.5), 7.04 (2H, d, J=9.5), 7.39 (2H, d, J=9.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1673, 1626.
EJEMPLO 4 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoHpiperidin-4-iloxi)fenill-N-r3-(3' amidinofenil)-2-(E)-propenil.sulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 1939) Se disolvió diclorhidrato de etil N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato (440 mg) en ácido clorhídrico 3M (30 ml) y la mezcla se agitó a 80X durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en agua (15 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título (331 mg, rendimiento 78%). RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.73 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.51 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.80 (1 H, m), 4.18 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.5, 6.0), 6.55 (1 H, d, J=16.5), 7.03 (2H, d, J=8.5), 7.40 (2H, d, J=8.5), 7.54 (1 H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1 H, d, J=8.0), 7.87 (1 H, s); IR (KBr, cm-1) : 1733, 1673, 1627.
EJEMPLO 5 Diclorhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi.fenH 1-N-.3-(5-amidino» 2-fluorofenil)-2-(E)-propen¡netanosulfonamida (Compuesto de eiemplificación número 1280) 10 (a) Diclorhidrato de N-f3-(5-amidino-2-fluorofenil)-2-(E)-propenin- N-f4-(piperidin-4-iloxi)feninetanosulfonamida Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(5- ^-W ciano-2-fluorofenil)-2-(E)-propenil]etanosulfonamida (2.00 g) en una mezcla de diclorometano (60 ml) y etanol (40 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a 15 través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (50 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro f de amonio (0.39 g en 25 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.76 ml). 20 La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró in vacuo. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de .J------Ü preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto deseado (1.20 g, rendimiento 61%) como un sólido amorfo café claro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.82 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.17 (2H, q, J=7.0), 3.18 (2H, m), 4.49 (2H, d, J=6.0), 4.64 (1 H, m), 6.55 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (1H, d, J=16.0), 7.01 (2H, d, J=8.5), 7.37 (2H, d, J=8.5), 7.45 (1 H, m), 7.78 (1H, m), 8.11 (1H, m); IR (KBr, cm'1) : 3056, 1676. (b) Diclorhidrato de N-r4-(1-acet¡midoilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-f3- (5-amidino-2-fluorofenil)-2-(E)-propeninetanosulfonamida A una solución de diclorhidrato de N-[3-(5-amidino-2-fluorofenil)- 2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]etanosulfonamida (534 mg) en etanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (371 mg) y trietilamina (0.70 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml), la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título (415 mg, rendimiento 75%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.28 (3H, t, J=7.0), 1.74 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.18 (2H, q, J=7.0), 3.52 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.81 (1 H, m), 4.50 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1 H, m), 6.56 (1 H, dt, J=16.5, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.5), 7.02 (2H, d, J=9.0), 7.37 (2H, d, J=9.0), 7.46 (1 H, m), 7.78 (1 H, m), 8.12 (1 H, m); IR (KBr, crn"1) : 3113, 1674, 1625.
EJEMPLO 6 Diclorhidrato de N-r4- 1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenip«N»f3-(3- amidinofenil)-2-(E.-propenipsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1419) (a) Diclorhidrato de N-f3-.3-amidinofenin-2-(?)-propenil.-N-.2- metil-4-(piperidin-4-iloxi.fenipsulfamoilacetato de etilo Se disolvió etil N-[4-(1-t-butoxicarbonilp¡peridin-4-iloxi)-2- metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato (1.80 g) en una mezcla de diclorometano (60 ml) y etanol (40 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (50 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.32 g en 25 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.62 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró in vacuo. A una solución del residuo en metanol (30 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para dar el compuesto deseado (0.78 g, rendimiento 45%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-dß) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.73 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.18 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.25 (1H, m), 4.33 (1H, d, J=14.5), 4.45 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=14.5), 4.59 OH, m), 6.46 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=9.0), 6.90 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.81 (1H, s); IR (KBr, crtT1) : 1737, 1676. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi-2-metilfenill-N 3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[2-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (631 mg) j^ en etanol (30 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (397 mg) y trietilamina (0.75 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml), la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 24% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (15 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título (423 mg, rendimiento 60%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=6.5), 1.65-1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.48-3.59 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.85 (1 H, m), 4.21 (2H, q, J=6.5), 4.28 (1H, dd, J=14.5, 6.0), 4.34 (1H, d, J=15.0), 4.43 (1H, dd, J=14.5, 4.5), 4.49 (1H, d, J=15.0), 4.70 (1H, m), 6.46 (1 H, d, J=15.5), 6.49 (1 H, m), 6.90 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 6.93 (1 H, d, J=3.0), 7.41 (1 H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.72 (2H, m), 7.88 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1673, 1624. ^.._.-4-.->.---«-i Eiemplo 7 Diclorhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxifenin-N-f3- (3-amidinofenil)-2-(E)-propen¡risu.famoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1442) (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidinofenin-2-(?)-propenil.-N-.3- metox¡-4-(piperidin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxifenil]- N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (985 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 40 minutos. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (172 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.33 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 13 horas y se concentró in vacuo. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.5 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 17% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. El sólido se disolvió en una mezcla de metanol (20 ml) y una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.4 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (560 mg, rendimiento 58%) como un sólido amorfo amarillo claro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.56 (1 H, m), 6.46 (1 H, dt, J=15.5, 6.0), 6.57 (1H, d, J=15.5), 6.98 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.08 (1H, d, J=9.0), 7.11 (1 H, d, J=2.0), 7.55 (1 H, t, J=7.5), 7.69 (1 H, d, J=7.5), 7.73 (1 H, d, J=7.5), 7.90 (1 H. 3); IR (KBr, cm'1) : 1737, 1675. " 10 (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- metoxifenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil1sulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[3-metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (392 15 mg) en etanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (241 mg) y trietilamina (0.452 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 38 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.8 ml), la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS 20 YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.3 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título (317 mg, rendimiento 76%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.66-1.80 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.47-3.59 (2H, m), 3.72 (1 H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (1 H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.39 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.62 (1 H, m), 6.47 (1 H, dt, J=15.5, 5.5), 6.57 (1 H, d, J=15.5), 6.99 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 7.11 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.91 (1 H, s); IR (KBr, cnrf1) : 1738, 1674, 1625.
EJEMPLO 8 Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenin-N-r3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemptificación número 1414) (a) Diclorhidrato de N-r3-.3-amidinofenin-2-(E.-propenil.-N-r3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenipsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1200 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (20 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 2 horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in iLi-J-t- --!---... Mtl. -.. i.m?m?*Ul*m**A* * . ,--«-- „. . vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (208 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.40 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 13 horas y se concentró in vacuo. A una solución del 5 residuo en metanol (25 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.6 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando • 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de 10 hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua y la solución se liofilizó para dar el compuesto deseado (662 mg, rendimiento 56%) como un sólido amorfo amarillo claro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.88 15 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.17 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.78 (1 H, m), 6.44 (1 H, dt, J=16.0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1 H, d, J=9.5), 7.41 (1H, dd, J=9.5, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1 H, d, J=8.0), 7.88 (1 H, s); • IR (KBr, cm-1) : 1737, 1675. (b) Diclorhidrato de N-r4-(1-acetimidoilp>peridin-4-iloxi)-3- clorofenill-N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propen?l]-N-[3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (387 mg) 5 en etanol (10 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (232 mg) y trietilamina (0.440 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de • hidrógeno 4M en dioxano (1 ml), la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) 10 utilizando 22% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.25 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (15 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título (268 mg, rendimiento 66%) 15 corro un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.55 - 3.78 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1 H, m), 6.45 (1 H, dt, J=15.5, 6.0), 6.58 • (1H, d, J=15.5), 7.33 (1 H, d, J=9.0), 7.41 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 7.55 (1 H, t, 20 J=8.0), 7.59 (1 H, d, J=3.0), 7.70 (1 H, d, J=8.0), 7.73 (1 H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s); IR (KBr, cm'1) : 1738, 1673, 1623.
EJEMPLO 9 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-ilox0-3-clorofenifl- N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1943) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (187 mg) en ácido clorhídrico 3M (7 ml) y la mezcla se agitó a 80X durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.2 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título (147 mg, rendimiento 82%). 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.79 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.54-3.75 (4H, m), 4.23 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.83 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1 H, m), 7.68 (1 H, d, J=8.0), 7.73 (1 H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s); IR (KBr, cnrf1) : 1734, 1673, 1625. ~ t¡.?i~sg!^i EJEMPLO 10 Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil 1«N-.3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1412) (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenin-N-f3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fen¡nsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1210 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (20 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (215 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.41 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 17 horas y se concentró in vacuo. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 17% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.3 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (798 mg, rendimiento 67%) como un sólido amorfo amarillo claro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm - 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.19 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=7.0), 4.68 (1 H, m), 6.43 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.25 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.31 (1 H, t, J=9.0), 7.43 (1 H, dd, J=12.5, 2.5), 7.55 (1 H, t, J=8.0), 7.68 (1 H, m), 7.73 (1 H, d, J=8.0), 7.88 (1 H, bs); IR (KBr, cm'1) . 1737, 1675. (b) Diclorhidrato de N-í4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenin-N-f3-(3-amidinofenip-2-(E -propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (467 mg) en etanol (25 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (293 mg) y trietilamina (0.550 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 66 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.5 ml), la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 22% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.3 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (15 ml) y la ------SJ-Bfoilr 1 - --<•---' •- -- - ----- j ->n íMi'irfi ilÉiiílií fcaifrttiigSaiii íiiilji» solución se liofilizó para dar el compuesto del título (284 mg, rendimiento 57%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.68- 1.82 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.51 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.86 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.76 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=15.5, 6.0), 6.57 (1 H, d, J=15.5), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.35 (1H, t, J=9.0), 7.43 (1H, dd, J=12.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.73 (2H, m), 7.95 (1H, s); IR (KBr, cnrf1) : 1738, 1673, 1623. 10 EJEMPLO 11 • Diclorhidrato del ácido N-f4-(1-acetimidoilp¡peridin-4-iloxi)-3-fluorofenin- N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 1941) 15 Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- fluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (199 mg) en ácido clorhídrico 3M (7 ml) y la mezcla se agitó a 80X durante 2 • horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró 20 in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.2 ml) y la mezcla se A. Ai*y.Á.yiy.éX. - concentró a sequedad in vacuo. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y la solución se liofilizó para dar el compuesto del título (163 mg, rendimiento 86%). ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.77 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.71 (1 H, m), 3.80 (1 H, m), 4.23 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.44 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1 H, d, J=16.0), 7.26 (1H, m), 7.32 (1 H, t, J=8.5), 7.43 (1 H, dd, J=13.0, 2.0), 7.55 (1 H, t, J=8.0), 7.68 • (1 H, d, J=8.0), 7.72 (1 H, d, J=8.0), 7.88 (1 H, s); IR (KBr, crt?1) : 3295, 1733, 1673, 1624. 10 EJEMPLO 12 Diclorhidrato de N-I4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil1-N-r3-(5-amtdino- 2-metilfenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1771) 15 (a) Diclorhidrato de N-r3-(5-amidino-2-metilfenil.-2-(E.-propen¡p- N-,4-(piperidin-4-iloxi)fenil.sulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(5- ciano-2-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.03 g) en una 20 mezcla de diclorometano (40 ml) y etanol (40 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in ____l . Ü----. vacuo, y a una solución del residuo en etanol (45 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.36 g en 15 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.68 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró in vacuo. A una solución del 5 residuo en metanol (30 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% • acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de 10 hidrógeno 4M en acetato de etilo (1 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (1.49 g, rendimiento 75%) como un sólido amorfo incoloro. • ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.82 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.21 (2H, m), 4.19 (2H, q, 15 J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.66 (1 H, m), 6.30 (1 H, dt, J=16.0, 6.5), 6.66 (1H, d, J=16.0), 7.05 (2H, d, J=9.5), 7.37 (1 H, d, J=7.5), 7.38 (2H, d, J=9.5), 7.61 (1H, dd, J=7.5, 2.0), 7.86 (1 H, d, J=2.0); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674. 20 (b) Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetim¡doilpiperidin-4-iloxi)fen¡n-N-f3- (5-amid¡no-2-metilfenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(5-amidino-2-metilfenil)- 2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.43 g) en etanol (40 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (0.60 g) y trietilamina (1.4 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (2 ml), la mezcla resultante se concentró in 5 vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una • solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.8 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (1.18 g, 10 rendimiento 77%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.67- 1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.49 - 3.61 (2H, m), 3.72 (1 H, m), 3.83 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.72 (1 H, m), 6.32 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.66 (1 H, d, J=16.0), 7.06 (2H, d, 15 J=9.5), 7.38 (1 H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.5), 7.64 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.88 (1 H, d, J=2.0); IR (KBr, cm"1) : 1738, 1675, 1626. • ^3 EJEMPL0 13 Diclorhidrato de N-I4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-tr¡fluorometilfenin- N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1440) 5 (a) Diclorhidrato de N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E.-propenill-N-f4- (piperidin-4-ilox¡)-3-trifluorometilfen¡nsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- trifluorometilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo 10 (2.06 g) en una mezcla de diclorometano (50 ml) y etanol (25 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (45 ml) se añadieron solución 15 acuosa de cloruro de amonio (0.34 g en 15 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.63 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró in vacuo. A una solución del residuo en metanol (30 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2.5 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se 20 purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (1.21 g, rendimiento 60%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.87 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.33 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.44 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.5), 4.89 (1 H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.57 (1 H, d, J=16.0), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.55 (1 H, t, J=8.0), 7.66-7.73 (4H, m), 7.85 (1H, s); • IR (KBr, cm'1) : 1738, 1676. 10 (b) Diclorhidrato de N-í4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- trifluorometilfenin-N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo j A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]sulfamoilacetato de etilo (1.13 g) en etanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (0.65 g) 15 y trietilamina (1.20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml), la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 30% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido 20 amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (1.04 g, rendimiento 87%) como un sólido amorfo incoloro.
? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.81 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.59-3.73 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.5), 4.96 (1 H, m), 6.47 (1H, dt, J=16.5, 6.5), 6.58 (1 H, d, J=16.5), 7.44 (1 H, d, J=9.5), 7.56 (1 H, t, J=8.0), 7.71 (4H, m), 7.90 (1H, s); IR (KBr, crn"1) : 1739, 1673, 1618.
EJEMPLO 14 Diclorhidrato de N-Í4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenin-N-f3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1420) (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenin-N-f3-metil-4- (piperidin-4-iloxi)fenipsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]- N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.90 g) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y etanol (40 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (45 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.34 g en 15 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.64 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 13 horas y se concentró in vacuo. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (2 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (1.36 g, rendimiento 73%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.87 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.07 (2H, m), 3.17 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.65 (1 H, m), 6.44 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1 H, d, J=16.0), 7.05 (1 H, d, J=9.0), 7.24 (1 H, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (1 H, d, J=2.5), 7.54 (1 H, t, J=8.0), 7.71 (2H, m), 7.90 (1 H, s); IR (KBr, cnrf1) : 1738 A 675. (b) Diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- metilfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[3-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.23 g) en etanol (40 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (0.52 g) y trietilamina (1.20 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml), la mezcla resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 22% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.6 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (1.10 g, rendimiento 84%) como un sólido amorfo incoloro. • ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.77 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.60 - 3.80 (4H, m), 4.20 (2H, 10 q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1 H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1 H, d, J=16.0), 7.06 (1 H, d, J=9.0), 7.25 (1 H, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (1 H, d, J=2.5), 7.55 (1 H, t, J=8.0), 7.71 (2H, m), 7.91 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1672, 1624. 15 EJEMPL0 15 Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenip-N-.3-(3-amidino- 5-metilfenil)-2-(E)-propenil1sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1711) • 20 (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propenil1- N-f4-(piperidin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3- ciano-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.59 g) en una ?»----<A--faÍ- - mezcla de diclorometano (15 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.21 g en 4 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.53 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para dar el compuesto deseado (1.10 g, rendimiento 80%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.18 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.5), 4.66 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.51 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.68 (1 H, s); IR (KBr, crn/1) : 1737, 1674. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-f3-(3-amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (800 mg) en etanol (25 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (1400 mg) y ÉltB.,_i.^_.-..-. .1¿t.« J-i-*»_-.-<>.~.>*- ~ .« -jfc»-*, *, -. --»-*f--' > trietilamina (2.2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 27 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. El sólido residual se suspendió en acetato de etilo y se filtró para dar • el compuesto del título (400 mg, rendimiento 41%) como un sólido amorfo incoloro. 10 1H RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.70 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.65-3.95 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.5), 4.71 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.51 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.56 (2H, con dos singuletes), 7.70 (1H, s); 15 IR (KBr, cm"1) : 1738, 1672, 1625.
EJEMPLO 16 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenill-N-?3-(3- • amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacético (Compuesto de 20 eiemplificación número 2208) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4- iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo .J a-a-.. (200 mg) en ácido clorhídrico 1M (8 ml) y la mezcla se agitó a 80X durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en agua se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.2 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (110 mg, rendimiento 57%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.60-1.85 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.40-3.65 (2H, m), 3.65-3.95 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.0), 4.70 (1 H, m), 6.41 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.51 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.55 (2H, con dos singuletes), 7.69 (1 H, s); EM (FAB) m/z = 528 (M+H)+.
Eiemplo 17 Diclorhidrato de N-I -(1 -acettmidoilpiperidin-4-iloxi)fenil 1-N-f3-(3-amtdino- 4-fluorofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1638) (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidino-4-fluorofeniO-2-(E.-propenil1-N-í4-(piperidin-4-iloxi)fenipsulfamoilacetato de etilo - yy.^Á^^-^^M^??il Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3- ciano-4-fluorofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1530 mg) en una mezcla de diclorometano (15 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.25 horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (200 mg en 4 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.50 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para dar el compuesto deseado (550 mg, rendimiento 41%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.75- 1.95 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=6.0), 4.65 (1H, m), 6.35 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.53 (1 H, d, J=16.0), 7.03 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.42 (1H, m), 7.73 (2H, m); IR (KBr, cm"1) : 1737, 1677. (b) Diclorhidrato de N-14-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenip-N-.3-(3-amidino-4-fluorofenip-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidino-4-fluorofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (350 mg) en etanol (14 mí) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (160 mg) y trietilamina (0.36 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (8 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (279 mg, rendimiento 65%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.73 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.65 (2H, m), 3.65-3.90 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=5.5), 4.71 (1 H, m), 6.35 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.54 (1 H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1 H, m), 7.73 (2H, m); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1675, 1618. ..».-_-__ i .-.*v*^BiA,a,a.*.-J--^--fc^ EJEMPLO 18 Diclorhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi.fen..l-N-f3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propenillacetamida (Compuesto de eiemplificación número 948) (a) Diclorhidrato de N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeni..-N-f4- (piperidin-4-iloxi)feninacetamida Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3- cianofenil)-2-(E)-propenil]acetamida (1203 mg) en una mezcla de diclorometano (60 ml) y etanol (30 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (50 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (271 mg en 25 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.51 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.5 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 13% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.5 ml) y la solución se concentró in vacuo. Una solución del residuo en agua (10 ml) se liofilizó para dar el compuesto deseado (853 mg, rendimiento 72%) como un sólido amorfo amarillo claro. 1H RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.78 (3H, s), 1.83 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.90-3.30 (4H, m), 4.39 (2H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 6.40-6.60 5 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.28 (2H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=7.5), 7.71 (1H, d, J=7.5), 7.73 (1H, d, J=7.5), 7.94 (1H, s); IR (KBr, cm'1) : 1675, 1626. (b) Diclorhidrato de N-[4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-(3- 10 (3-amidinofenil)-2-(E.-propenil.acetam¡da A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]acetamida (400 mg) en metanol (20 ml) se • añadieron clorhidrato de etil acetimidato (320 mg) y trietilamina (0.60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 15 durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido • amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución 20 de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (342 mg, rendimiento 79%) como un sólido amorfo incoloro.
? RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.74 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.04 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.45-3.95 (4H, m), 4.39 (2H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.05 (2H, d, J=8.5), 7.28 (2H, d, J=8.5), 7.55 (1 H, t, J=7.5), 7.65-7.80 (2H, m), 7.95 (1 H, s); IR (KBr, cm-1) : 1672, 1624.
EJEMPLO 19 Diclorhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi.fenil 1-N-r3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propenin-2-hidroxiacetamida (Compuesto de eiemplificación número 1014) (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenin-N-r4- (piperidin-4-iloxi)fen¡n-2-hidroxiacetamida Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3- cianofenil)-2-(E)-propenil]-2-hidroxiacetamida (977 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (213 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.40 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 11% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del residuo en agua (10 ml) se liofilizó para dar el compuesto deseado (685 mg, rendimiento 72%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.84 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.90-3.80 (6H, m), 4.36 (2H, m), 4.65 (1 H, m), 6.50 (2H, m), 7.03 (2H, d, J=8.5), 7.28 (2H, d, J=8.5), 7.55 (1 H, t, J=7.5), 7.65-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, s); IR (KBr, cm'1) : 1673. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-f3-(3-amidinofenil.-2-(E)-propenil.-2-hidroxiacetamida A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]-2-hidroxiacetamida (385 mg) en metanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (300 mg) y trietilamina (0.56 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 14% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un -t . i l . sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (336 mg, 5 rendimiento 80%) como un sólido amorfo incoloro.
RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.73 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.30-3.90 (6H, m), 4.39 (2H, m), 4.69 (1 H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.28 (2H, d, J=9.0), 7.55 (1 H, t, J=8.0), 7.65-7.80 (2H, m), 7.93 (1H, s); 10 IR (KBr, cm-1) : 1671.
EJEMPLO 20 • Triclorhidrato de 3-r3-rN-l -(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenill-N- bencilaminol-1-(E)-propen¡pbenzamidina (Compuesto de eiemplificación 15 número 864) (a) Triclorhidrato de 3-f3-fN-bencil-N-.4-(piperidin-4-iloxi)feniH amino1-1-(E.-propenipbenzamidina • Se disolvió 3-[3-[N-bencil-N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- 20 iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (916 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (187 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.46 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 5 horas y luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (Cosmosil (marca • registrada) 75C18-PREP; Nacalai Tesque) utilizando 5% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en 10 metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró in vacuo. Una solución del residuo en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto deseado (581 • mg, rendimiento 60%) como un sólido amorfo café claro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.78 (2H, m), 2.03 (2H, m), 15 2.98 (2H, m), 3.15 (2H, m), 4.35 (2H, m), 4.50 (1H, m), 4.76 (2H, m), 6.61 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.70 (1H, d, J=16.0), 6.93 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.35- 7.50 (4H, m), 7.57 (1 H, t, J=8.0), 7.70 (1 H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1 H, s); • IR (KBr, cm 1) : 1675. 20 (b) Triclorhidrato de 3-f3-fN-f4-.1-acetimidoilPÍperidin-4-iloxi)fenil]- N-bencilaminol-1-(E.-propenipbenzamidina A una solución de triclorhidrato de 3-[3-[N-bencil-N-[4-(piperidin- 4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (335 mg) en metanol (20 ml) se 5 añadieron clorhidrato de etil acetimidato (230 mg) y trietilamina (0.51 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) 10 utilizando 30% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a • sequedad in vacuo. A solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (252 mg, rendimiento 70%) 15 como un sólido amorfo incoloro. RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.50-1.75 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.90 (4H, m), 4.40 (2H, m), 4.50-4.90 (3H, m), 6.63 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.74 (1H, d, J=16.0), 6.97 (2H, d, J=8.5), 7.15-7.30 (3H, • m), 7.40-7.60 (4H, m), 7.56 (1H, t, J=7.5), 7.66 (1H, d, J=7.5), 7.77 (1H, d, 20 J=7.5), 7.92 (1 H, s); IR (KBr, cm'1) : 1672, 1624. tíifai?tríi??i--ti-.?it?1?r ririMtptv ) fin •?t& Mm-áu EJEMPLO 21 Triclorhidrato de 3-.3-rN-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi.feniHamino.-1 - (E)-propenillbenzamidina (Compuesto de eiemplificación número 177) (a) Triclorhidrato de 3-r3-fN-í4-(piperidin-4-iloxi)feninamino1-1-(E)-propenillbenzamidina Se disolvió 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (900 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (222 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.54 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (735 mg, rendimiento 77%) como un sólido amorfo amarillo claro.
? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.82 (2H, m), 2.05 (2H, ), 3.03 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.55 (1 H, dt, J=16.0, 6.5), 6.79 (1 H, d, J=16.0), 7.05 (2H, m), 7.20-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=8.0), 7.70-7.80 (2H, m), 7.87 (1 H, s); IR (KBr, cm 1) : 1675. (b) Triclorhidrato de 3-r3-ÍN-F4-(1-acetimidoilpiperidin-4- iloxi)feninamino1-1-(E)-propeninbenzamidina A una solución de triclorhidrato de 3-[3-(N-[4-(piperidin-4- iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (345 mg) en metanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (185 mg) y trietilamina (0.52 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 30% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (272 mg, rendimiento 72%) como un sólido amorfo amarillo. ? RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.73 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (s, 3H), 3.40-3.95 (4H, m), 4.06 (2H, d, J=6.5), 4.69 (1 H, m), 6.56 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.80 (1H, d, J=16.0), 7.10 (2H, d, J=9.0), 7.35-7.55 (2H, m), 7.60 (1H, t, J=8.0), 7.70-7.80 (2H, m), 7.87 (1 H, s); IR (KBr, cm-1) : 1672, 1625. 5 EJEMPLO 22 Triclorhidrato de 3-f3-rN-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi.fenip-N- isopropilamino1-1-(E)-propenillbenzamidina (Compuesto de eiemplificación número 358) 10 (a) Triclorhidrato de 3-f3-fN-isopropil-N-f4-(piperidin-4- iloxi)fenil1amino.-1-(E.-propenil.benzamidina Se disolvió 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil-N- • isopropilamino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (705 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a 15 través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro • de amonio (159 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.39 ml). 20 La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% -j.*-^.--*-^ acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto deseado (570 mg, rendimiento 70%) como un sólido amorfo café claro. 1H RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.16 (3H, m), 1.40 (3H, m), 1.82 (2H, m), 2.07 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.98 (1 H, m), 4.41 (2H, m), 4.68 (1 H, m), 6.40 (1 H, m), 6.72 (1H, d, J=16.0), 7.13 (2H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70-7.85 (4H, m); IR (KBr, cm'1) : 1675. (b) Triclorhidrato de 3-r3-fN-f4-(1-acetim¡doilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-isopropilaminol-1-(E)-propen¡nbenzamidina A una solución de triclorhidrato de 3-[3-[N-isopropil-N-[4- (piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (310 mg) en metanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (229 mg) y trietilamina (0.52 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (259 mg, rendimiento 77%) como un sólido amorfo café claro.
RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.17 (3H, d, J=6.0), 1.43 (3H, d, J=6.0), 1.70 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.45-4.05 (5H, m), 4.41 (2H, m), 4.74 (1 H, m), 6.42 (1 H, dt, J=16.0, 7.0), 6.73 (1H, d, J=16.0), • 7.15 (2H, d, J=8.5), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70-7.90 (4H, m); IR (KBr, crt?1) : 1672, 1623. 10 EJEMPLO 23 Triclorhidrato de 2-fN-f4-(1 -acetimidoilpiperid.n-4-iloxi)fen¡p-N-.3-.3- • amidinofenil)-2-(E)-propen¡naminolacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 668) 15 (a) Triclorhidrato de 2-rN-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-prapenin-N-r4- (piperidin-4-iloxi)feninamino1acetato de etilo Se disolvió 2-[N-[4-(1 -t-butoxicarbonílpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3- • (3-cianofenil)-2-(E)-propenil]amino]acetato de etilo (1305 mg) en una mezcla 20 de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in fc^-t--J-i-_5... vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (269 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.66 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se añadió una solución de cloruro de 5 hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido • amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró a 10 sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto deseado (652 mg, rendimiento 48%) como un sólido amorfo amarillo claro. ? RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.18 (3H, t, J=7.0), 1.80 (2H, m), 2.04 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.17 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0), 4.10- 15 4.20 (4H, m), 4.42 (1H, m), 6.55 (1 H, dt, J=16.0, 5.0), 6.65 (2H, d, J=9.0), 6.67 (1 H, d, J=16.0), 6.87 (2H, d, J=9.0), 7.56 (1H, t, J=7.5), 7.65-7.80 (2H, m), 7.91 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1747, 1675. • 20 (b) Triclorhidrato de 2-fN-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenip-N- f3-(3-amidinofenil)-2-(E.-propen¡flam¡no.acetato de etilo A una solución de triclorhidrato de 2-[N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]acetato de etilo (400 mg) en A.J,, ->..... aj_«_- _a-i^t -a.-- ^^.t.í-iitit.. metanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (270 mg) y trietilamina (0.61 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 24% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se • agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en 10 agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (350 mg, rendimiento 81%) como un sólido amorfo amarillo claro. 1H RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.18 (3H, t, J=7.0), 1.70 # (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.45-3.85 (4H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0), 4.15-4.25 (4H, m), 4.48 (1 H, m), 6.56 (1 H, dt, J=16.0, 4.5), 6.66 (2H, d, J=9.0), 15 6.67 (1 H, d, J=16.0), 6.88 (2H, d, J=9.0), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.80 (2H, m), 7.92 (1 H, s); IR (KBr, cm-1) : 1747, 1672, 1623. • *«!i_#l $y- EJEMPLO 24 Triclorhidrato de 3-f3-fN-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxQfenill-N- etilamino1-1-(E)-propeninbenzamidina (Compuesto de eiemplificación número 297) (a) Triclorhidrato de 3-f3-fN-etil-N-f4-(piperidin-4-iloxi)fenin amino1-1-(E)-propen¡nbenzamidina • Se disolvió 3-[3-[N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N- etilamino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (700 mg) en una mezcla de 10 diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente • durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro 15 de amonio (178 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.44 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó • mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% 20 acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto deseado (570 mg, rendimiento 70%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1 07 (3H, t, J=7.0), 1.83 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.60 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.69 (1H, m), 6.48 (1 H, dt, J=16.0, 7.0), 6.72 (1 H, d, J=16.0), 7.15 (2H, d, J=8.5), 7.56 (1H, t, J=7.5), 7.66 (1H, d, J=7.5), 7.70-8.00 (4H, m); IR (KBr, cm-1) : 1675. (b) Triclorhidrato de 3-f3-rN-r4-.1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi .fenill- 10 N-etilamino.-1-(E)-propenil.benzam?dina A una solución de triclorhidrato de 3-[3-[N-etil-N-[4-(piperidin-4- A íloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (420 mg) en metanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (319 mg) y trietilamina (0.72 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente 15 durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido • amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución 20 de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad m vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (287 mg, rendimiento 63%) como un sólido amorfo incoloro.
? RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.09 (3H, t, J=7.0), 1.71 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.50-3.95 (6H, m), 4.30 (2H, m), 4.75 (1 H, m), 6.49 (1 H, dt, J=16.0, 6.5), 6.73 (1 H, d, J=16.0), 7.00-7.30 (2H, m), 7.58 (1 H, t, J=7.5), 7.67 (1 H, d, J=7.5), 7.75-7.90 (4H, m); 5 IR (KBr, crn"1) : 1673, 1623.
EJEMPLO 25 • Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimidoilpirrolidin-3-iloxi)fenip-N-.3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de 10 eiemplificación número 90) (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E,-propenifl-N-f4- (pirrolidin-3-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)fenil]-N-[3-(3- 15 cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2349 mg) en una mezcla de diclorometano (60 ml) y etanol (30 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a • temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in 20 vacuo, y a una solución del residuo en etanol (100 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (440 mg en 50 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.83 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 18% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución 5 de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (272 mg, rendimiento 12%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 2.05- 2.25 (2H, m), 3.15-3.50 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, 10 J=5.5), 5.12 (1H, m), 6.44 (1 H, dt, J=16.0, 5.5), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.01 (2H, d, J=9.0), 7.42 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1 H, t, J=8.0), 7.65-7.75 (2H, m), 7.90 (1H, s); • IR (KBr, cm'1) : 1737, 1675. 15 (b) Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimidoilpirrolidin-3-iloxi)fenin-N-f3- (3-amidinofenil.-2-(E.-propenipsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[4-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (400 mg) en • metanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (350 mg) y 20 trietilamina (0.50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (255 mg, rendimiento 59%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 2.10- 2.30 (2H, m), 2.26 y 2.29 (total 3H, cada singulete), 3.40-4.05 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.5), 5.10-5.30 (1H, m), 6.44 (1 H, dt, J=16.0, 5.5), 6.56 (1 H, d, J=16.0), 7.01 y 7.02 (total 2H, cada doblete, J=9.0), 7.42 y 7.43 (total 2H, cada doblete, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=7.5), 7.65- 7.75 (2H, m), 7.91 (1 H, s); IR (KBr, cnT1) : 1738, 1672, 1629.
EJEMPLO 26 Triclorhidrato de 2-fN-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenill-N-f3-(3- amidtnofen¡l)-2-(E)-propenil1aminolpropionato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 788) (a) Triclorhidrato de 2-fN-f3-(3-amidinofenil.-2-(E.-propenil.-N-r4- (piperidin-4-iloxi)fenipamino1propionato de etilo Se disolvió 2-[N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3- (3-cianofenil)-2-(E)-propenil]amino]propionato de etilo (882 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (177 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.43 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (384 mg) y el producto deseado crudo (200 mg, rendimiento 41 % anterior) como un sólido amorfo café, respectivamente. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.16 (3H, t, J=7.0), 1.44 (3H, d, J=7.0), 1.78 (2H, m), 2.04 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.18 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0), 3.96-4.15 (2H, m), 4.42 (1 H, m), 4.55 (1H, q, J=7.0), 6.55 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.64 (1 H, d, J=16.0), 6.72 (2H, d, J=8.5), 6.86 (2H, d, J=8.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s); IR (KBr, cm"1) : 1745, 1681. (b) Triclorhidrato de 2-fN-f4-(1-acetimidoilpÍperidin-4-iloxi)fen.l.»N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil aminolpropionato de etilo A una solución de a mezcla (544 mg) que contiene 2-[N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]propionato de etilo en metanol (30 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (360 mg) y trietilamina (0.81 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (468 mg, rendimiento de dos pasos 47%) como un sólido amorfo café claro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.15 (3H, t, J=7.0), 1.45 (3H, d, J=7.0), 1.68 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0), 3.95-4.20 (2H, m), 4.49 (1H, m), 4.56 (1H, q, J=7.0), 6.56 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.64 (1H, d, J=16.0), 6.76 (2H, d, J=9.0), 6.87 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1 H, t, J=8.0), 7.70 (1 H, d, J=8.0), 7.73 (1 H, d, J=8.0), 7.89 (1 H, s); IR (KBr, cm-1) : 1745, 1673, 1623. . frfj sfe- ', EJEMPLO 27 Triclorhidrato de 3-.3-rN-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil 1-N- metilamino1-1-(E)-propeninbenzamidina (Compuesto de eiemplificación número 237) (a) Triclorhidrato de 3-f3-fN-metil-N-f4-(piperidin-4-iloxi)fenipamino1-1-(E)-propeninbenzam¡dina Se disolvió 3-[3-[N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-metilamino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (761 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (181 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.44 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 8% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (401 mg, rendimiento 50%) como un sólido amorfo amarillo. RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.83 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.95-3.25 (7H, m), 4.22 (2H, m), 4.60 (1 H, m), 6.49 (1 H, dt, J=16.0, 6.5), 6.71 (1H, d, J=16.0), 6.90-7.90 (8H, m); IR (KBr, crn'1) : 1675. (b) Triclorhidrato de 3-.3-rN-í4-(1-acetimidoilpiperidin-4-i.oxi)feniri- N-metilamino1-1-(E)-propeninbenzamidina 10 A una solución de triclorhidrato de 3-[3-[N-metÍI-N-[4-(piperidin-4- iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (368 mg) en metanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (290 mg) y trietilamina (0.65 ml) a • temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro 15 de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 10% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución • de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a 20 sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (288 mg, rendimiento 72%) como un sólido amorfo café claro.
? RMN (270MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.71 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.40-3.70 (4H, m), 4.29 (2H, d, J=7.0), 4.75 (1 H, m), 6.50 (1 H, dt, J=16.0, 7.0), 6.76 (1 H, d, J=16.0), 7.15 (2H, d, J=9.0), 7.58 (1H, t, J=7.5), 7.69 (1 H, d, J=7.5), 7.70-7.85 (3H, m), 7.92 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1672, 1625.
EJEMPLO 28 Triclorhidrato de 3-f3-fN-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi.fenil.-N-.2- hidroxietil)amino1-1-(E)-propen¡nbenzamidina (Compuesto de eiemplificación numero 478) (a) Triclorhidrato de 3-r3-fN-(2-hidroxietil)-N-f4-(piperidin-4-iloxi)fenil'|amino1-1-(E)-propeninbenzamidina Se disolvió 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-(2-hidroxietil)amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1098 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (246 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.60 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 12 horas y luego se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 12% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorío. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto deseado (555 mg, rendimiento 48%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.82 (2H, m), 2.07 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.48 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.69 (1 H, d, J=16.0), 7.08 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.58 (1 H, t, J=8.0), 7.70 (1 H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s); IR (KBr, cm"1) : 1676. (b) Triclorhidrato de 3-f3-fN-f4-(1-acetimido¡lpiperidin-4-iloxi)fenin- N-.2-hidroxietil)amino1-1-(E)-propenipbenzamidina A una solución de triclorhidrato de 3-[3-[N-(2-hidroxietil)-N-(4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (295 mg) en metanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (362 mg) y trietilamina (0.41 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 16% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 5 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (175 mg, rendimiento 55%) como un sólido amorfo amarillo claro.
RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.71 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.40-4.00 (8H, m), 4.32 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.50 (1 H, dt, J=16.0, 6.5), 6.70 (1 H, d, J=16.0), 7.08 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.58 (1H, t, 10 J=8.0), 7.70 (1 H, d, J=8.0), 7.75 (1 H, d, J=8.0), 7.89 (1 H, s); IR (KBr, crn"1) : 1673, 1626.
• EJEMPLO 29 Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilfenin- 15 N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil.sulfamo¡lacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1450) (a) Diclorhidrato de N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenill-N-f3- • etoxicarbonil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil1sulfamoilacetato de etilo 20 Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- etoxicarbonilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.45 g) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y etanol (25 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 «f ? ¡t-m-i--. m - -i _.--._-.-»ta— ..... horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.44 g en 5 ml) y 28% solución acuosa de 5 amoníaco (1.00 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego se dejó permanecer durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 22% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol 10 (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.90 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (1.41 g, rendimiento 58%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.29 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.40 (4H, m), 4.19 15 (2H, q, J=7.0), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1 H, m), 7.55 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.89 (1 H, m); IR (KBr, cm-1) : 1729, 1676. • 20 (b) Diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- etoxicarbon¡lfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[3-etoxicarbonil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo ati-M-._--aiMh^M<rt---afa- (1.24 g) en etanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (0.72 g) y trietilamina (1.70 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se dejó permanecer durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó 5 mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 22% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de f hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.30 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (1.01 g, rendimiento 76%) 10 como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.60-3.70 (3H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.26 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.90 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, 15 J=16.0), 7.32 (1 H, m), 7.55 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 7.65-7.70 (3H, m), 7.90 (1H, m); IR (KBr, cm-1) : 1730, 1673, 1624.
• *«~ Mm~ ~~~~A:*»*>un *á EJEMPLO 30 Diclorhidrato del ácido N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- carboxifenin-N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacético (Compuesto de eiempliftcación número 1975) 5 Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- etoxicarbonilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo • (0.30 g) en ácido clorhídrico 3M (6 ml) y la mezcla se agitó a 80X durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró 10 in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 10% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (1.10 ml) se • concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.22 g, rendimiento 79%) como un sólido amorfo incoloro. 15 ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.75-1.90 (2H, m), 1.90- 2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.55-3.75 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.87 (1 H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.86 (1 H, m); IR (KBr, crn"1) : 1726, 1673, 1627. 20 EJEMPLO 31 Diclorhidrato de N-I4-(1 -acetimidoilpiper¡din-4-iloxi)-3-bromofenil.-N-f3- (3-amidinofenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1416) (a) Diclorhidrato de N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeniH-N-f3- bromo-4-(piperidin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[3-bromo-4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]- N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.20 g) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y etanol (25 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.40 g en 5 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.90 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego se dejó permanecer durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 22% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.70 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el ^Éít-ffffTlBfiffTrfci" ff ítl- i ifrü ffi l — f- nr f i - -«-«-------* compuesto deseado (1.34 g, rendimiento 61%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85- 1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.20 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.42 , 5 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1 H, m), 6.44 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1 H, d, J=16.0), 7.27 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.90 (1 H, m); f I R (KBr, cm-1 ) : 1737, 1675. 10 (b) Diclorhidrato de N-r4-(1-acetim¡doilpiperidin-4-iloxi)-3- bromofenin-N-f3-(3-amid¡nofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhídrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- • propenil]-N-[3-bromo-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.17 g) en etanol (30 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (0.67 g) y 15 trietilamina (1.50 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se dejó permanecer durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 22% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una 20 solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.20 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.97 g, rendimiento 77%) como un sólido amorfo incoloro.
? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.70- 1.90 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.55-3.75 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1 H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1 H, d, J=16.0), 7.29 (1 H, m), 7.45 (1 H, m), 7.55 (1 H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.90 (1 H, m); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1674, 1625.
EJEMPLO 32 10 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilp¡peridin-4-iloxi)-3-bromofenil1- N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 1945) • Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- 15 bromofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.80 g) en ácido clorhídrico 3M (15 ml) y la mezcla se agitó a 90X durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 22% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un 20 sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.37 g, rendimiento 48%) como un sólido amorfo incoloro.
? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.55-3.75 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.29 (1H, m), 7.46 (1 H, m), 7.55 (1 H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.89 (1H, m); IR (KBr, cm-1) : 1732, 1672, 1626.
EJEMPLO 33 Diclorhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil.-N-r3- (3-amidinofenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1426) (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E.-propenil.-N-f3-isopropil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil'|sulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.82 g) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (30 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.35 g en 5 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.80 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego se dejó permanecer durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.40 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (0.92 g, rendimiento 51 %) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.15 (6H, d, J=7.0), 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.21 (1 H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=6.0), 4.68 (1H, m), 6.45 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.04 (1 H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.29 (1 H, d, J=3.0), 7.54 (1 H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.89 (1H, m); IR (KBr, crn"1) : 1738, 1676. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-isopropil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (0.78 g) en etanol (30 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (0.50 g) y trietilamina (1.10 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas y se dejó permanecer durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó ,rfrt^..... -_.-^-..fffl - *.<«»-**«.ft-te -a-sito--fc ^*-- i mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.90 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.67 g, rendimiento 80%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz. DMSO-d6) d ppm : 1.14 (6H, d, J=7.0), 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.22 (1H, m), 3.50-3.60 (1 H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=6.0), 4.74 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1 H, d, J=16.0), 7.07 (1 H, d, J=9.0), 7.23 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 7.28 (1H, d, J=3.0), 7.55 (1H, m), 7.71 (2H, m), 7.90 (1 H, m); IR (KBr, crt?1) : 1739, 1673, 1623.
EJEMPLO 34 Diclorhidrato del ácido N-r4-d-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- isopropilfeniH-N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil1sulfamo¡lacético (Compuesto de eiemplificación número 1955) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidín-4-i.oxi)-3- isopropilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.51 g) en ácido clorhídrico 3M (20 ml) y la mezcla se agitó a 90X durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró l íiiliiiiiiiiii iflllllif ?¡1 T-ilíil in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (1.70 mi) se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.33 g, rendimiento 66%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.14 (6H, d, J=7.0), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.54 (1H, d, J=16.0), 7.06 (1H, d, J=9.0), 7.24 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.29 (1 H, d, J=3.0), 7.54 (1H, m), 7.71 (2H, m), 7.90 (1H, m); IR (KBr, cm'1) : 1733, 1673, 1625.
EJEMPLO 35 Diclbrhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenin-N- r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1460) (a) Diclorhidrato de N-.3-(3-amidinofenil.-2-(E.-propenil.-N-f3-carbamoil-4-(piperidin-4-iloxi)fen¡psulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.40 g) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (20 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 2.5 horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.50 g en 5 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (1.10 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego se dejó permanecer durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.90 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (0.60 g, rendimiento 25%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85- 2.00 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.24 (1 H, m), 7.50 (1 H, m), 7.54 (1H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, m); IR (KBr, cm"1) : 1736, 1671, 1658. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- carbamoilfenill-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-carbamoil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (0.44 g) en etanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (0.27 g) y trietilamina (0.60 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se dejó permanecer durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.50 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.37 g, rendimiento 78%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.44 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1 H, d, J=16.0), 7.28 (1 H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.78 (1 H, m),7.88 (1 H, m); IR (KBr, cm'1) : 1737, 1672.
I lilil í I lli I ílllli-llj EJEMPLO 36 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- carbamoilfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 1989) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.20 g) en ácido clorhídrico 1.5M (20 ml) y la mezcla se agitó a 60X durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (0.75 ml) se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.14 g, rendimiento 71%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.75-1.95 (2H, m), 2.00- 2.15 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.24 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1 H, m), 6.45 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.77 (1H, m), 7.88 (1H, m); IR (KBr, cm-1) : 1729, 1672. riíiriiifíiiifUTrffl-if^^ EJEMPLO 37 Diclorhidrato de N-r4-(1-acetimidoilp¡peridin-4-iloxi)-3-(N'- metilcarbamoil)fenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1462) 5 (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenill-N-f3-(N'- met¡lcarbamoil)-4-(piperidin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo • Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'- metilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo 10 (1.50 g) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (20 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a • temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución 15 acuosa de cloruro de amonio (0.29 g en 5 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.66 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se dejó permanecer durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como 20 eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.55 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (1.14 g, rendimiento 73%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85- 1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.79 (3H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.79 (1 H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1 H, d, J=16.0), 7.24 (1 H, m), 7.48 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.92 (1H, m); IR (KBr, cm-1) : 1737, 1676, 1641. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'- metilcarbamoil)fenin-N-f3-(3-amid¡nofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[3-(N'-metilcarbamoil)-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.00 g) en etanol (30 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (0.60 g) y trietilamina (1.35 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.00 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.79 g, rendimiento 74%) como un sólido amorfo incoloro.
? RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.75- 1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.50-3.80 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1 H, d, J=16.0), 7.27 (1 H, m), 7.50 (1 H, m), 7.55 (1H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.90 (1 H, m); IR (KBr, cm"1) : 1738, 1673, 1633.
EJEMPLO 38 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'- metilcarbamoil)fenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 1991) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxí)-3- (N'-metilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.53 g) en ácido clorhídrico 1.5M (30 ml) y la mezcla se agitó a 60X durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (2.20 ml) se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.42 g, rendimiento 82%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.75-1.90 (2H, m), 1.95- 2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.50-3.85 (4H, m), 4.25 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1 H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.90 (1 H, m); IR (KBr, crn" ) : 1732, 1673, 1628.
EJEMPLO 39 Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'.N'- dimetilcarbamoil)fenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenillsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1466) (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenin-N-f3- (N'.N,-dimetilcarbamoil)-4-(piperidin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N',N'- dimetilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.70 g) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (20 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.30 g en 5 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.70 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se dejó permanecer durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.00 ml) y la solución se concentró a 5 sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (0.75 g, rendimiento 44%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.75- • 1.95 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.95-3.15 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.35-4.55 (2H, m), 4.75 (1 H, m), 6.43 (1H, dt, 10 J=16.0, 6.0), 6.55 (1 H, d, J=16.0), 7.22 (1 H, d, J=9.0), 7.30 (1 H, d, J=3.0), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70 (2H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676, 1618. • (b) Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'.N'- 15 dimetilcarbamo¡l)fenin-N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[3-(N',N'-dimetilcarbamoil)-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato • de etilo (0.60 g) en etanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato 20 (0.35 g) y trietilamina (0.80 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se dejó permanecer durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% ÍÜg- .t? - acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.60 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.47 g, rendimiento 73%) 5 como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.60- 1.85 (2H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.50- 3.70 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35-4.55 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.79 (1 H, m), 6.44 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1 H, d, J=16.0), 7.25 (1 H, d, J=9.0), 7.29 10 (1 H, d, J=3.0), 7.45 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 7.54 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.90 (1 H, s); IR (KBr, cm"1) : 1738, 1673, 1618.
EJEMPLO 40 15 Diclorhidrato del ácido N-r4-d-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'.N'- dimetilcarbamoil)fen¡n-N-f3-(3-amidinofenin-2-(E)- propeninsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 1995) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- 20 (N'.N'-dimetilcarbamoi fenilJ-N-tS-ÍS-amidinofeni ^-ÍE)- propeniljsulfamoilacetato de etilo (0.30 g) en ácido clorhídrico 1.5M (10 ml) y la mezcla se agitó a 60X durante 9.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 10% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1 M (1.20 ml) se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.24 g, rendimiento 83%) como un 5 sólido amorfo incoloro. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.65-1.85 (2H, m), 1.90- 2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 4.25 (2H, s), 4.35-4.55 (2H, m), 4.78 (1 H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.24 (1 H, d, J=9.0), 7.29 (1 H, d, J=3.0), 7.46 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 10 7.54 (1 H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.88 (1 H, s); IR (KBr, crn"1) : 1733, 1672, 1614.
EJEMPLO 41 Diclorhidrato de N-|4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenill-N-f3-(5- 15 amidino-2-hidroxifenil)-2-(E)-propenipsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1843) (a) N-f3-(5-amidino-2-hidroxifenil)-2-(E)-propenip-N-r3-cloro-4-^ (piperid¡n-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo 20 Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]- N-[3-(5-ciano-2-metoximetoxifenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.4 g) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (20 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 .-ato» ..^ - ..__, __J J jtokitto --M--^»A --'--^----^--iJ ^lillji-t- horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (40 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.2 g en 10 ml) y 28% solución acuosa de t 5 amoníaco (0.5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego se dejó permanecer durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para dar el compuesto deseado (0.1 g, rendimiento 4%) como un 10 sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85- 1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.78 (1H, m), 6.38 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.66 (1 H, d, J=16.0), 7.04 (1 H, d, J=9.0), 7.31 (1 H, d, J=9.0), . 15 7.38 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.56 (1H, d, J=3.0), 7.62 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.94 (1 H, d, J=2.0). (b) Diclorhidrato de N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- clorofenin-N-f3-(5-amidino-2-hidroxifenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de 20 etilo A una solución de N-[3-(5-amidino-2-hidroxifenil)-2-(E)-propenil]- N-[3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (0.05 g) en etanol (10 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (0.04 g) y trietilamina Mí ttifflt .in iiKtil* - -^^^»*^^**^*^~*~'«»*'* «M»* (0.08 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó permanecer durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como 5 eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.05 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el '9 compuesto del título (0.04 g, rendimiento 59%) como un sólido amorfo incoloro. 10 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.70- 1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.50-3.80 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1 H, m), 6.39 (1H, dt, J=16.0, 9 6.0), 6.65 (1H, d, J=16.0), 7.08 (1H, d, J=9.0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.56 (1 H, d, J=2.0), 7.63 (1 H, dd, J=9.0, 2.0), 7.95 (1H, d, 15 J=2.0); IR (KBr, crn"1) : 1738, 1671. ...^.a^.^^^ EJEMPLO 42 Diclorhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamo¡l-3- clorofenill-N-r3-(3-am¡dinofenil)-2-(E)-propenil1sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1484) 5 (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenin-N-f5- carbamoil-3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo ' Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil- 3-clorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.50 g) 10 en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (20 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución 15 acuosa de cloruro de amonio (0.26 g en 5 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.60 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se dejó permanecer durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como 20 eluyente para producir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (0.55 g, rendimiento 37%) como un sólido amorfo incoloro. :^_^-a-- «-t^ *m^-^.A?^A^ f,*^ á*? t? a ¿ 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.90- 2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35 (1 H, m), 4.48 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1 H, d, J=16.0), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.88 5 (1H, m); IR (KBr, cm-1) : 1737, 1672. (b) Diclorhidrato de N-r4-(1-acet¡midoilpiperid¡n-4-iloxi.-5- carbamoil-3-clorofenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacetato de 10 etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)«2-(E)- propenil]-N-[5-carbamoil-3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (0.51 g) en etanol (25 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (0.30 g) y trietilamina (0.70 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se « 15 agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, luego se dejó permanecer durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de 20 hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.50 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.36 g, rendimiento 66%) como un sólido amorfo incoloro.
? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.75- 1.90 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.42 (1 H, m), 4.48 (2H, s), 4.52 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.89 (1 H, m); IR (KBr, crn"1) : 1738, 1671 , 1622.
EJEMPLO 43 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3- clorofenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 2013) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.20 g) en ácido clorhídrico 3M (20 ml) y la mezcla se agitó a 70X durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (0.80 ml) se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.16 g, rendimiento 83%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.75-1.90 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.35 (2H, s), liilÉH É 1 f|j|^^^-«-*-*">-^-** 4.42 (1H, m), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (1 H, d, J=16.0), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.87 (1H, m); IR (KBr, cm-1) : 1730, 1671 , 1628. 5 EJEMPLO 44 Diclorhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5- * metilfenin-N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1498) 10 (a) Diclorhidrato de N-í3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenin-N-r3- carbamoil-5-metil-4-(piperidin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil- 5-metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (3.20 g) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (30 ml). Se pasó gas de 15 cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (30 ml) se añadieron solución l É acuosa de cloruro de amonio (0.59 g en 8 ml) y 28% solución acuosa de 20 amoníaco (1.34 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y luego se dejó permanecer durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como -________,_____.-. _-_*_,..... .s^,^^,^^..^^ eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (3.00 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (2.85 g, rendimiento 90%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.15-4.20 (1 H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.39 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (1 H, d, J=16.0), 7.54 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.73 (1 H, m), 7.87 (1 H, m); IR (KBr, cm"1) : 1737, 1672. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-met¡lfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-carbamoil-5-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (2.68 g) en etanol (40 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (1.58 g) y trietilamina (3.55 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se dejó permanecer durante 13 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.44 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo paca dar el compuesto del título (0.38 g, rendimiento 13%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.70- 1.90 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.25 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (1H, d, J=16.0), 7.43 (2H, m), 7.55 (1H, • m), 7.69 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.88 (1H, m); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1672, 1625. 10 EJEMPLO 45 diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5- metilfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 2027) 15 Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- carbamoil-5-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.24 g) en ácido clorhídrico 3M (20 ml) y la mezcla se agitó a 70X durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y • 20 se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (1.00 ml) se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.18 g, rendimiento 78%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.70-1.85 (2H, m), 1.90- 2.00 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.30-3.45 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.25 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (1H, d, J=16.0), 7.43 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.86 (1H, m); • IR (KBr, cm"1) : 1731, 1672. 10 EJEMPLO 46 Diclorhidrato de N-Í4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-d.fluorofenill-N- r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo (Compuesto • de eiemplificación número 1474) 15 (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E.-propenin-N-f3.5- difluoro-4-(p¡peridin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo i. Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5- difluorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1823 m9) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de 20 cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución ^^^^^^^^---M--^, acuosa de cloruro de amonio (315 mg en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.59 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró in -A 5 vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1 M (2 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (1214 mg, rendimiento 68%) como un sólido amorfo 10 incoloro. RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.21 (3H, t, J=7.0), 1.85- 1.91 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.37 (1 H, m), 4.50 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1 H, d, J=16.0), 7.39 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1 H, . 15 d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1 H, s); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acet¡midoilpiperidin-4-iloxi)-3.5- difluorofenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo 20 A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[3,5-difluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1020 mg) en etanol (30 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (620 m) y trietilamina (1.17 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.0 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 22% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (15 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 20 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (851 mg, rendimiento 78%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.76-1.83 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.78 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.52 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.39 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.91 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1739, 1673, 1624.
EJEMPLO 47 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-ilox¡)-3,5- difluorofenip-N-f3-(3-amidinofenip-2-(E)-propenillsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 2003) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (415 mg) en ácido clorhídrico 2M (20 ml) y la mezcla se agitó a 60X durante 5 ^^^^^^^ |^fg^^^£ ^^^«LJ horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en 15% acetonitrilo acuoso (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1 M (1.0 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 20 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (319 mg, rendimiento 80%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, m), 3.78 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.46 (1 H, m), 4.52 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1 H, d, J=16.0), 7.38 (2H, m), 7.55 (1 H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1 H, d, J=8.0), 7.89 (1 H, s); IR (KBr, crn"1) : 3123, 1733, 1674, 1626.
EJEMPLO 48 Diclorhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4-Hoxi)-3.5-diclorofenil l«N-f3- (3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamo¡lacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1478) (a) Diclorhidrato de N-.3-(3-amidinofer?il.-2-(E)-prapenil.-N-f3.5-dicloro-4-(piperidin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilox¡)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2057 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (40 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (337 mg en 20 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.63 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2.0 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 23% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (1002 mg, rendimiento 49%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.21 (3H, t, J=7.0), 1.95-2.15 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1H, m), 4.53 (4H, m), 6.43 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1 H, d, J=16.0), 7.55 (1H, t, J=7.5), 7.67 (2H, s), 7.68 (1 H, d, J=7.5), 7.74 (1H, d, J=7.5), 7.88 (1H, s); IR (KBr, crt?1) : 1738, 1676. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilPÍperidin-4-iloxi)-3.5-diclorofenill-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3,5-dicloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (800 mg) en etanol (30 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (462 mg) y trietilamina (0.87 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1 M (1.0 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 20 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (722 mg, rendimiento 85%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.80- 2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.53 (5H, m), 6.43 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.63 (1H, d, J=16.0), 7.56 (1 H, t, J=8.0), 7.67 (2H, s), 7.68 (1 H, d, J=8.0), 7.74 (1 H, d, J=8.0), 7.88 (1 H, s); IR (KBr, cm"1) : 1739, 1674, 1624. t*MM,>á,l IMÉit ñ Él EJEMPLO 49 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5- diclorofenill-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 2007) 5 Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)- 3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo f (300 mg) en ácido clorhídrico 2M (20 ml) y la mezcla se agitó a 60X durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró 10 in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 18% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en 18% acetonitrilo acuoso (20 ml) se • añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 20 ml) se 15 liofilizó para dar el compuesto del título (233 mg, rendimiento 81%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.80-2.00 (2H, m), 2.00- 2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.39 (2H, s), f 4.53 (2H, d, J=6.0), 4.53 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, 20 J=16.0), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.67 (2H, s), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.90 (1 H, s); IR (KBr, crn"1) : 3127, 1733, 1673, 1625. .^ í?M^?.AA ií ?iti»l^^M^^^.?A?^t?M.?^M^ t^.«««?¿¡«»--,.--J----^ .
EJEMPLO 50 Diclorhidrato de N-I -(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3.5-dimet¡lfenip-N-f3- (3-amidinofenil)-2-(E)-propen¡nsulfamoilacetato de metilo (Compuesto de eiemplificación número 2429) 5 (a) Diclorhidrato de N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenill-N-f3.5- dimetil-4-(piperidin-4-iloxi)feninsulfamoilacetato de etilo .f Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5- dimetilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.75 g) 10 en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a F ^^ temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (30 ml) se añadieron solución 15 acuosa de cloruro de amonio (0.31 g en 15 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.57 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró in (É . vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS 20 YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar ,i-t---.á-.--,-_A AA^? zt^í i^i^^bfit^ ^í^aí A el compuesto deseado (1.21 g, rendimiento 70%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.94 (2H, m), 3.26 (2H, m), 4.12 (1 H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1 H, d, J=16.0), 7.17 (2H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s); IR (KBr, cm-1) : 1738, 1676. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-d¡metilfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de metilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3,5-dimetil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.00 g) en metanol (30 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (0.62 g) y trietilámina (1.16 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 20 ml) se liofilizó para dar el <-Jlfa---^.J--*-----W*----W----l compuesto del título (0.81 g, rendimiento 78%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.25-3.35 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.16 (2H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1 H, s); • IR (KBr, cm-1) : 1743, 1673, 1626. 10 EJEMPLO 51 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3.5- dimet¡lfenil1-N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenH.sulfamoilacético • (Compuesto de eiemplifícación número 2011) 15 Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)- 3,5-dimetilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de metilo (620 mg) en ácido clorhídrico 2M (20 ml) y la mezcla se agitó a 60X durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró fe in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack 20 ODS YMC) utilizando 18% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en 18% acetonitrilo acuoso (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 20 ml) se liofílizó para dar el compuesto del título (220 mg, rendimiento 57%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.85 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.17 5 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.17 (2H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1 H, s); f IR (KBr, cm-1) : 3131, 1733, 1673, 1626. 10 EJEMPLO 52 Triclorhidrato de 4-fN-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil .-N-|~3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propen¡pamino1butirato de etilo (Compuesto de F ^^ eiemplificación número 849) 15 (a) Triclorhidrato de 4-rN-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil.-ÍN-f4- (p¡peridin-4-iloxi)feninaminolbutirato de etilo ? Se disolvió 4-[N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3- (3-cianofenil)-2-(E)-propenil]amino]butirato de etilo (2.19 g) en una mezcla de (f diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a 20 través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro .. .ttt^^??^?sJU^l^Mk?^d?SO^atl J de amonio (0.43 g en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (1.04 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1 M (1.0 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 10 ml) se liofilizó para dar el compuesto deseado (1.52 g, rendimiento 66%) como un sólido amorfo amarillo claro. RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.19 (3H, t, J=7.0), 1.70- 1.95 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.39 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0), 4.00-4.20 (2H, m), 4.43 (1 H, m), 6.52 (1 H, dt, J=16.0, 5.5), 6.55-7.00 (5H, m), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.80 (2H, m), 7.88 (1 H, s); IR (KBr, cm-1) : 1728, 1674. (b) Triclorhidrato de 4-rN-í4-(1-acet¡midoilpiper¡din-4-iloxi.feni..-N- f3-(3-amidinofenil.-2-(E)-propenipamino.butirato de etilo A una solución de triclorhidrato de 4-[N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]butirato de etilo (1378 mg) en etanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de acetimidato de etilo (890 mg) y trietilamina (2.01 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 20 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (1072 mg, rendimiento 73%) como un sólido amorfo amarillo claro. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.16 (3H, t, J=7.0), 1.60-1.90 (4H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.30-2.40 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.04 (2H, q, J=7.0), 4.00-4.10 (2H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 6.49 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55-6.95 (5H, m), 7.57 (1 H, t, J=7.5), 7.65-7.75 (2H, m), 7.85 (1 H, s); IR (KBr, cm'1) : 1727, 1673, 1624.
EJEMPLO 53 Ticlorhidrato del ácido 4-rN-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)feniH-N-f3-(3- amidinofenil)-2-(E)-propenil.amino1butír¡co (Compuesto de eiemplificación número 663) Se disolvió triclorhidrato de 4-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]amino]butirato de etilo (572 mg) en ácido clorhídrico 2M (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente ^-,_^_^,.-^,-_. a.« durante 2 horas y luego a 50X durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 18% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en 18% acetonitrilo acuoso (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 20 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (333 mg, rendimiento 61%) como un sólido amorfo café claro. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.40-1.95 (4H, m), 1.95- 2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.25-2.35 (2H, m), 3.45-4.40 (8H, m), 4.65-4.80 (1 H, m), 6.50 (1 H, dt, J=15.5, 6.5), 6.55-7.30 (5H, m), 7.58 (1H, t, J=7.5), 7.65- 7.75 (2H, m), 7.85 (1 H, s); IR (KBr, cm"1) : 3119, 1726, 1673, 1625.
EJEMPLO 54 Diclorhidrato del ácido N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- trifluorometilfenin-N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1969) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- trifluorometilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (321 mg) en ácido clorhídrico 3M (15 ml) y la mezcla se agitó a 80X durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua (alrededor de 15 ml) se liofilizó para dar el compuesto del título (231 mg, rendimiento 75%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.79 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.40-3.75 (4H, m), 4.32 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.5), 4.96 (1 H, m), 6.47 (1H, dt, J=17.0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=17.0), 7.43 (1H, d, J=10.0), 7.54 (1H, d, J=7.5), 7.71 (4H, m), 7.92 (1H, s); IR (KBr, cnrf1) : 3102, 1734, 1675, 1617.
EJEMPLO 55 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-¡loxi)-3-metilfenil.- N-r3-(3-am¡dinofenil)-2-(E)-propenil.sulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 1949) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (480 mg) en ácido clorhídrico 3M (15 ml) y la mezcla se agitó a 80X durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró ...-«-o-. z, ^b&Ü S¡&*L *.a??*iM^L3¡íi in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (315 mg, rendimiento 69%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.78 (2H, m), 2.02 (2H, ), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.62 (4H, m), 3.71 (2H, s), 4.12 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1 H, m), 6.45 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.50 (1H, d, J=16.0), 7.02 (1 H, d, J=8.5), 7.36 (1H, s), 7.37 (1 H, d, J=8.5), 7.52 (1H, d, J=8.0), 7.67 (1 H, d, J=7.5), 7.69 (1 H, d, J=8.0), 7.86 (1 H, s); IR (KBr, cm-1) : 3067, 1678, 1608, 1497.
EJEMPLO 56 Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimido¡lpiperidin-4-iloxi)feni.1-N-.3-(3- amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propeninsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiempliflcación número 1509) (a) Diclorhidrato de N-f3-(3-amid¡nofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenin-N-í4-(piperidin-4-iloxi)feniHsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.41 g) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y etanol (25 ml). Se pasó gas de cloruro de ..---..»>?^tt ?a-t-,----.rf^^ hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (30 ml) se añadieron solución 5 acuosa de cloruro de amonio (0.25 g en 10 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.47 ml). La mezcla resultante se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2.0 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS 10 YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se • concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (1.00 g, rendimiento 75%) como un sólido amorfo incoloro. 15 ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.81 (2H, m>, 2.08 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.36 (2H, s), 4.56 (2H, d, J=16.5), 4.65 (1H, m), 5.94 (1 H, d, J=39.0), 7.05 (2H, d, J=9.5), 7.40 (2H, d, J=9.5), 7.56 (1H, d, J=8.0), 7.74 (2H, m), 7.81 (1 H, s); • IR (KBr, crt?1) : 3061 , 2985, 1737, 1676, 1507. 20 (b) Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi .feni..-N-f3- (3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (800 mg) en etanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (515 mg) y trietilamina (0.97 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 25% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se agregó una solución de ácido clorhídrico 4M en dioxano (0.5 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (458 mg, rendimiento 54%) como un sólido amorfo amarillo claro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.74 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.78 (1 H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.36 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=15.5), 4.71 (1 H, m), 5.96 (1 H, d, J=39.0), 7.05 (2H, d, J=9.5), 7.41 (2H, d, J=9.5), 7.59 (1 H, t, J=7.5), 7.67 (1 H, d, J=7.5), 7.76 (1 H, d, J=7.5), 7.80 (1 H, s); IR (KBr, cm-1) : 3103, 1738, 1673, 1627, 1606.
EJEMPLO 57 Diclorhidrato del ácido N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenill-N-f3-(3- amidtnofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenillsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 2038) 5 Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4- iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacetato de etilo f (265 mg) en ácido clorhídrico 3M (15 ml) y la mezcla se agitó a 80X durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró 10 in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 15% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se agregó una • solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.2 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo. Una solución del sólido residual en agua 15 (alrededor de 15 ml) se liofílizó para dar el compuesto del título (218 mg, rendimiento 86%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.74 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.72 (1 H, m), 3.82 (1 H, m), 4.20 (2H, s), 4.59 (2H, f d, J=15.5), 4.71 (1 H, m), 5.95 (1 H, d, J=38.0), 7.06 (2H, d, J=9.0), 7.42 (2H, d, 20 J=9.0), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1 H, d, J=8.0), 7.76 (1H, d, J=8.0), 7.81 (1H, s); IR (KBr, cm"1) : 1734, 1673, 1627.
Itff"^" ' ji*tT'-"' "^aai^i EJEMPLO 58 Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3.5-dicarbamoilfenin- N-f3-(3-am.dinofen¡l)-2-(E)-propenil1sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1506) (a) Diclorhidrato de N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E.-propeni.1-N-.3.5-d¡carbamoil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.84 g) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y etanol (25 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (25 ml) se añadieron solución acuosa de cloruro de amonio (0.15 g en 5 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (0.35 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas y se dejó permanecer durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 17.5% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.20 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (0.17 g, rendimiento 20%) como un sólido amorfo incoloro. ¿ -f- i i^---lM-».-- . y....... ?.-a&m. fa¿£j^-.._*.--.ffl---A. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.85- 2.00 (4H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.25- 4.35 (1 H, m), 4.45 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0), 6.45 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (1 H, d, J=16.0), 7.55 (1 H, t, J=8.0), 7.61 (2H, s), 7.67 (1 H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1 H, s); Espectroscopia de masas (FAB, m/z) : 587 [M+H]. p (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3.5- dicarbamoilfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo 10 A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propenil]-N-[3,5-dicarbamoil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo ! (0.17 g) en etanol (20 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (1.67 g) y trietilamina (1.68 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se . 15 purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 17.5% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (5 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.10 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.08 g, rendimiento 43%) como un 20 sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.75- 2.00 (4H, m), 2.28 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.30-4.40 (1 H, m), 4.45 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (1H, d, J=16.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.64 (2H, s), 7.68 (1H, d,' J=8.0), 7.72 (1 H, d, J=8.0), 7.88 (1 H, s); Espectroscopia de masas (FAB, m/z) : 628 [M+H].
EJEMPLO 59 Diclorhidrato del ácido N-r4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3.5- dicarbamoilfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeniHsulfamoilacético • (Compuesto de ejemplificación número 2035) 10 Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)- 3,5-dicarbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.07 g) en ácido clorhídrico 3M (10 ml) y la mezcla se agitó a 70X ^ durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación 15 (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 10% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (0.30 ml) se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.05 g, rendimiento 69%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.75-2.00 (4H, m), 2.27 • 20 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (1H, d, J=16.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.63 (2H, s), 7.67 (1 H, d, J=8.0), 7.72 (1 H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s); IR (KBr, cm'1) : 1729, 1668.
EJEMPLO 60 Diclorhidrato de N-f4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2- metilfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo (Compuesto de eiemplificación número 1491) 5 (a) Diclorhidrato de N-r3-(3-am¡dinofenil)-2-(E)-propenip-N f5- carbamoil-2-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fen¡nsulfamoilacetato de etilo Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil- 2-metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.10 g) 10 en una mezcla de diclorometano (25 ml) y etanol (25 ml). Se pasó gas de cloruro de hidrógeno a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se agitó en un recipiente de reacción con tapón a • temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, y a una solución del residuo en etanol (25 ml) se añadieron solución 15 acuosa de cloruro de amonio (0.59 g en 5 ml) y 28% solución acuosa de amoníaco (1.34 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas y se dejó permanecer durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de ^k preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 17.5% acetonitrilo acuoso como 20 eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.40 ml) y la solución se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto deseado (1.18 g, rendimiento 57%) como un sólido amorfo incoloro.
? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.25-4.30 (1H, m), 4.36 (1H, d, J=14.0), 4.45-4.50 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=14.0), 4.80 (1H, m), 6.40-6.55 (2H, m), 6.48 (1H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, s), 7.83 (1H,s); IR (KBr, cm"1) : 1737, 1673, 1657. (b) Diclorhidrato de N-f4-(1-acetim¡doilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenin-N-f3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de diclorhidrato de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[5-carbamoil-2-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.00 g) en etanol (50 ml) se añadieron clorhidrato de etil acetimidato (0.59 g) y trietilamina (1.33 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se dejó permanecer durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 20% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.00 ml) y la mezcla se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.98 g, rendimiento 92%) como un sólido amorfo incoloro. •—**>»- - - ' ----*.-. A-*-..... --~f *~^k? AAßa ?i, 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.75- 1.90 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 3.70-3.80 (1 H, m), 3.80-3.90 (1 H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.25-4.30 (1H, m), 4.36 (1 H, d, J=14.0), 4.45-4.50 (1 H, m), 4.51 (1 H, d, J=14.0), 4.87 (1H, m), 6.40-6.55 (2H, m), 7.19 (1 H, s), 7.56 (1 H, t, J=8.0), 7.70 (1 H, d, J=8.0), 7.72 (1 H, d, J=8.0), 7.82 (1 H, s), 7.84 (1 H, s); IR (KBr, crtV1) : 1737, 1672, 1622.
EJEMPLO 61 Diclorhidrato del ácido N-f4-(1-acetim¡doilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2- metilfen¡n-N-r3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propeninsulfamoilacético (Compuesto de eiemplificación número 2020) Se disolvió diclorhidrato de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5- carbamoil-2-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.80 g) en ácido clorhídrico 3M (40 ml) y la mezcla se agitó a 70X durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante HPLC de preparación (YMC-Pack ODS YMC) utilizando 12.5% acetonitrilo acuoso como eluyente para producir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (3.00 ml) se concentró a sequedad in vacuo para dar el compuesto del título (0.71 g, rendimiento 92%) como un sólido amorfo incoloro.
? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.75-1.90 (2H, m), 2.00- 2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.45-3.55 (1 H, m), 3.55-3.65 (1 H, m), 3.65-3.80 (1 H, m), 3.80-3.95 (1 H, m), 4.20-4.30 (1 H, m), 4.22 (1 H, d, J=15.0), 4.41 (1 H, d, J=15.0), 4.45-4.55 (1 H, m), 4.86 (1 H, m), 6.40-6.55 (2H, m), 7.18 (1 H, s), 7.55 (1 H, t, J=7.0), 7.70 (1 H, d, J=7.0), 7.72 (1 H, d, J=7.0). 7.83 (1 H, s), 7.84 (1 H, s); IR (KBr, crt?1) : 1730, 1672.
• EJEMPLO DE REFERENCIA 1 10 3-Cianocinamaldehído A una solución de 3-cianobenzaldehído (4.5 g) en tolueno (200 • ml) se añadió (trifenilfosforaniliden)acetaldehído (13.6 g) y la mezcla se agitó a 70X durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El 15 residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente y luego el producto se recristalizó a partir de una mezcla de tolueno y hexano para dar el compuesto deseado (3.09 g, rendimiento 57%) como cristales de aguja color amarillo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 6.76 (1 H, dd, J=16.0, 7.5), 20 7.46 (1 H, d, J=16.0), 7.58 (1H, t, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.80 (1H, d, J=8.0), 7.84 (1 H, s), 9.75 (1 H, d, J=7.5). > ¿,^,iM^-»-----..--i-^^ EJEMPLO DE REFERENCIA 2 3-(3-Cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol A una solución de 3-cianocinamaldehído (3.00 g) en una mezcla 5 de diclorometano (30 ml) y etanol (70 ml) se añadieron borohidruro de sodio (1.32 g) y cloruro de cerio (2.49 g) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano tres veces. El extractante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de 10 sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.27 g, rendimiento • cuantitativo) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 4.37 (2H, m), 6.43 (1 H, dt, 15 J=16.0, 5.0), 6.62 (1 H, d, J=16.0), 7.43 (1H, t, J=8.0), 7.52 (1 H, d, J=8.0), 7.60 (1 H, d, J=8.0), 7.65 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 f f3-(3-Cianofenil)-2-(E)-propenip etil carbonato 20 A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (403 mg) en diclorometano (6 ml) se añadió piridina (1 ml) y luego se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (0.38 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después de este tiempo, se añadió cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extractante se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (492 mg, rendimiento 84%) como un aceite incoloro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 4.24 (2H, q, J=7.0), 4.80 (2H, d, J=5.5), 6.36 (1 H, dt, J=16.0, 5.5), 6.67 (1H, d, J=16.0), 10 7.44 (1 H, t, J=8.0), 7.55 (1 H, d, J=8.0), 7.61 (1 H, d, J=8.0), 7.66 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 • 4-(1-t-Butoxicarbonilpiper¡din-4-iloxi)nitrobenceno ? 15 A una suspensión de hidruro de sodio (2.2 g) lavado con hexano en N, N-dimetilacetamida (150 ml) se añadió 1-t-butoxicarbonil-4- hidroxipiperidina (10.1 g) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió 4-tf fluoronitrobenceno durante 20 minutos, y la solución de reacción café oscuro 20 se agitó durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de amonio acuoso saturado con el fin de detener la reacción. La mezcla resultante se extrajo con éter t-butil metílico tres veces y el extractante se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (11.9 g, rendimiento 74%) como un sólido amarillo claro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.43 (9H, s), 1.76 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.56 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=9.0), 8.15 (2H, d, J=9.0).
• EJEMPLO DE REFERENCIA 5 10 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-ilox¡)anilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- • iloxi)nitrobenceno (11.9 g) en metanol (100 ml) se añadió paladio sobre carbón (1.9 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura 15 ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (10.7 g, rendimiento 99%) como un sólido rojo claro. • 20 RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.26 (1 H, m), 6.63 (2H, d, J=8.5), 6.76 (2H, d, J=8.5).
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fen¡netanosulfonamida A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)anilina (10.6 g) y piridina (8 ml) en diclorometano (75 ml) se añadió gota a gota cloruro de etanosulfonil (4.1 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la adición de metanol (1 ml), la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (11.7 g, rendimiento 84%) como un sólido rosa claro. RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.38 (3H, t, J=8.0), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.07 (2H, q, J=8.0), 3.34 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.42 (1 H, m), 6.88 (2H, d, J=9.0), 7.17 (2H, d, J=9.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-r3-(3-cianofenil)-2-(E)- propenilletanosulfonamida A una suspensión de [3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil] etil carbonato (1.04 g) y N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]etanosulfonamida (1.15 g) en tetrahidrofurano (9 ml) se añadieron complejo de cloroformo tris(dibencilidenacetona)paladio (0.077 g) y .^-...- ^ ^H1^^^ trifenilfosfina (0.039 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 8/1 como eluyente para dar el compuesto 5 deseado (1.57 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite amarillo claro. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.42 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.06 (2H, q, J=7.0), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), • 4.42 (2H, d, J=7.0), 4.44 (1H, m), 6.28 (1H, dt, J=15.5, 7.0), 6.42 (1H, d, J=15.5), 6.89 (2H, d, J=9.0), 7.26 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=7.5), 7.52 (2H, 10 m), 7.56 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 3-(3-Cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenal . 15 A una solución de 3-cianobenzaldehído (2.62 g) en tolueno (90 ml) se añadió 2-(trifenilfosforaniliden)propionaldehído (8.28 g) y la mezcla se agitó a 70X durante 11 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice f utilizando diclorometano como eluyente para dar el compuesto deseado (2.61 20 g, rendimiento 76%) como cristales de aguja color amarillo claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 2.07 (3H, s), 7.25 (1H, bs), 7.59 (1 H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1 H, d, J=8.0), 7.79 (1H, s), 9.63 (1H, s).
H^HH^HA^- EJEMPLO DE REFERENCIA 9 3-(3-Cianofenil)-2-metil-2-(E)-propen«1-ol A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenal (2.00 g) 5 en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (60 ml) se añadieron borohidruro de sodio (0.83 g) y cloruro de cerio (1.30 g) en un baño de hielo y se agita a la misma temperatura durante 3 horas. Después de la adición de f . cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano tres veces. El extractante se lavó con agua y salmuera. La capa 10 orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el F ^ compuesto deseado (2.05 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite amarillo claro. , 15 ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.87 (3H, s), 4.22 (2H, m), 6.52 (1 H, bs), 7.42 - 7.52 (3H, m), 7.55 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 f r3-(3-Cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenip etil carbonato 20 A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-metil-2-(E)-propen-1-ol (2.00 g) en diclorometano (20 ml) se añadió piridina (3 ml) y luego se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (1.30 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.46 g, rendimiento 87%) como un aceite incoloro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.90 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.0), 4.70 (2H, s), 6.53 (1 H, bs), 7.43 - 7.55 (4H, m).
• EJEMPLO DE REFERENCIA 11 N-f4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-f3-(3-cianofenil)-2 -metil-2 - 10 (E)-propeninetanosulfonamida A una suspensión de [3-(3-cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenil] etil • carbonato (1.10 g) y N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)fenil]etanosulfonamida (1.15 g) en tetrahidrofurano (9 ml) se añadieron 15 complejo de cloroformo tris (dibencilidenacetona)paladio (78 mg) y trifenilfosfina (39 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 12/1 como eluyente para dar el compuesto 20 deseado (0.58 g, rendimiento 36%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.42 (3H, t, J=7.5), 1.47 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.89 (3H, s), 1.91 (2H, m), 3.07 (2H, q, J=7.5), 3.34 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.45 (1 H, m), 6.21 (1 H, s), 6.89 (2H, d, J=9.0), 7.26 (2H, d, J=9.0), 7.32 (1 H, d, J=8.0), 7.35 (1 H, s), 7.38 (1H, t, J=8.0), 7.48 (1H, d, J=8.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 12 N-| -(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fen¡nsulfamoilacetato de etilo A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)anilina (4.39 g) y piridina (2.4 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (2.4 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a 10 temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la adición de metanol (0.5 ml), la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato • de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (4.96 g, rendimiento 75%) como un aceite rojo claro. 15 ~ RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.44 (1 H, m), 6.89 (2H, d, J=8.5), 7.27 (2H, d, J=8.5).
• EJEMPLO DE REFERENCIA 13 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-r3-(3-cianofenil)-2-(E)- propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.80 g), N- [4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (2.21 g) y trifenilfosfina (1.70 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.0 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 10/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.15 g, rendimiento 74%) como un aceite incoloro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.45 (1 H, m), 4.47 (2H, d, J=6.0), 6.24 (1 H, dt, J=15.5, 6.0), 6.40 (1 H, d, J=15.5), 6.90 (2H, d, J=8.5), 7.39 (3H, m), 7.51 (2H, m), 7.55 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 14 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilnitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (6.04 g), -metil-4-nitrofenol (4.59 g) y trifenilfosfina (10.20 g) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (6.1 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de efilo = 3/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (6.04 g, rendimiento 60%) como un sólido amarillo claro. RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.78 (2H, m), • 1.94 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.38 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.58 (1 H, m), 6.80 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J=9.5). 10 EJEMPLO DE REFERENCIA 15 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilanilina • A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2- ? 15 metilnitrobenceno (3.23 g) en metanol (30 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.21 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna .f de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para 20 dar el compuesto deseado (3.02 g, rendimiento 99%) como un aceite rojo claro.
? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.12 (3H, s), 3.27 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.59-6.69 (3H, m). 5 EJEMPLO DE REFERENCIA 16 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-ilox¡)-2-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo • A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2- 10 metilanilina (3.00 g) y piridina (1.6 ml) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.6 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la adición de • metanol (1 ml), la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando 15 hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.35 g, rendimiento 53%) como un sólido amarillo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.01 • (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1 H, m), 6.73 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.80 (1H, 20 d, J=3.0), 7.34 (1 H, d, J=8.0).
- S-ta-*- ... k.%r. -.At?.*i.A zkZi z ? EJEMPLO DE REFERENCIA 17 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenin-N-f3-(3-cianofenil)-2- (E)-propenipsulfamoilacetato de etilo 5 A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.48 g), N- [4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo (1.37 g) y trifenilfosfína (0.94 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.57 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se 10 concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 11/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.80 g, rendimiento cuantitativo) como un • sólido amorfo amarillo claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, - 15 s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.99 (1 H, d, J=15.0), 4.12 (1H, d, J=15.0), 4.27 (1H, dd, J=15.0, 6.0), 4.31 (2H, m), 4.44 (1 H, m), 4.50 (1 H, dd, J=15.0, 6.0), 6.28 (1H, dt, J=16.5, 6.0), 6.32 (1H, d, J=16.5), 6.76 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.79 (1 H, d, J=3.0), 7.39 (1 H, d, J=9.0), f 7.41 (1 H, d, J=7.5), 7.52 (3H, m). 20 EJEMPLO DE REFERENCIA 18 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxinitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (3.02 g), 5 2-metoxi-4-nitrofenol (2.54 g) y trifenilfosfína (10.20 g) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3.1 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 10 5/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (4.36 g, rendimiento 82%) como un aceite amarillo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.83 (2H, m), • 1.96 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.77 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.61 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.76 (1H, d, J=2.0), 7.87 (1H, dd, J=9.0, 2.0). 15 EJEMPLO DE REFERENCIA 19 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxianiMna A A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- 20 metoxinitrobenceno (4.36 g) en metanol (60 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.25 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 65 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía .---i.-A^-----.-,-,-,-^tMt fartt .ffflfr __ a.. i- -- áJ- ?i en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.03 g, rendimiento 51%) como un aceite rojo claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.78 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.15 (1H, m), 6.19 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.29 (1H, d, J=3.0), 6.76 (1H, d, J=8.5).
• EJEMPLO DE REFERENCIA 20 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxifenillsulfamoilacetato 10 de etilo A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- metoxianilina (2.00 g) y piridina (1.0 ml) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.0 ml) en un baño de hielo y la 15 mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el • compuesto deseado (2.56 g, rendimiento 87%) como un aceite rojo claro. 20 ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.32 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.76 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.78 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.36 (1 H, m), 6.82 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 6.88 (1H, d, J=9.0), 6.96 (1 H, d, J=2.5).
EJEMPLO DE REFERENCIA 21 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-¡loxi)-3-metox?fenip-N-f3-(3-cianofenil)' 2-(E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (338 mg), N- [4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxifenil]sulfamoilacetato de etilo (823 mg) y trifenilfosfina (1000 mg) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.43 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 12/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (985 mg, rendimiento 76%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.78 (2H, m), 1.93 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.50 (2H, d, J=7.0), 6.27 (1H, dt, J=15.5, 7.0), 6.42 (1H, d, J=15.5), 6.92 (1H, d, J=8.0), 7.03 (1H, dd, J=8.0, 3.0), 7.05 (1H, d, J=3.0), 7.42 (1H, t, J=8.0), 7.53 (2H, m), 7.58 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 22 4-(1-t-Butoxicarbonilp¡peridin-4-iloxi)-3-fluoronitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidrox¡piperidina (3.02 g), 5 2-fluoro-4-nitrofenol (2.36 g) y trifenilfosfína (5.11 g) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3.1 ml) en un baño de hielo y » la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 5/2 como 10 eluyente para dar el compuesto deseado (3.71 g, rendimiento 73%) como un sólido amarillo claro. r 1H RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.84 (2H, m), 1.97 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.66 (1H, m), 7.05 (1 H, m), 8.04 (2H, m). 15 EJEMPLO DE REFERENCIA 23 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluoroanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- 20 fluoronitrobenceno (3.71 g) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.30 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ?ád^^^^l^^t fi¡tA A^ A.n,-jß,z.AA A*.Á a.i---i. de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.27 g, rendimiento 97%) como un sólido rojo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.72 (2H, m), 1.86 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.17 (1 H, m), 6.35 (1 H, dd, J=8.5, 3.0), 6.44 (1 H, dd, J=12.5, 3.0), 6.82 (1 H, dd, J=9.0, 8.5).
EJEMPLO DE REFERENCIA 24 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluoroanilina (1.49 g) y piridina (0.77 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.77 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.58 g, rendimiento 71%) como un aceite rojo claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.77 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.42 (1 H, m), 6.97 (1 H, dd, J=9.0, 8.5), 7.04 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 7.17 (1H, dd, J=11.5, 3.0).
!^.-^--.-^ EJEMPLO DE REFERENCIA 25 N-r4-(1-t-butoxicarbon¡lpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenin-N-f3-(3-cianofenil)- 2-(E)-propeni.1sulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.40 g), N- [4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]sulfamoilacetato de etilo (1.15 g) y trifenilfosfina (0.85 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.51 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 10/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.21 g, rendimiento 81%) como un sólido amorfo amarillo claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.77 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1 H, m), 4.47 (2H, d, J=7.0), 6.22 (1 H, dt, J=16.0, 7.0), 6.41 (1 H, d, J=16.0), 6.98 (1H, dd, J=9.0, 8.5), 7.20 (1 H, dd, J=8.5, 2.0), 7.27 (1 H, m), 7.40 (1 H, dd, J=8.0, 7.0), 7.52 (1 H, d, J=7.0), 7.53 (1H, d, J=8.0), 7.56 (1 H, s). . ^-- -. p,-..^^ EJEMPLO DE REFERENCIA 26 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloronitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (3.32 g), 2-cloro-4-nitrofenol (2.36 g) y trifenilfosfina (5.11 g) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3.1 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 5/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.90 g, rendimiento 76%) como un sólido amarillo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.84-1.98 (4H, m), 3.54 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.73 (1 H, m), 7.00 (1 H, d, J=9.0), 8.14 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 27 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloroanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloronitrobenceno (2.40 g) en ácido acético (50 ml) se añadió polvo de zinc (5.60 g) en cuatro porciones a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de ,-_a?-A. -*-t _-^^ sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.99 g, rendimiento 87%) como un aceite anaranjado. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.77 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.73 (1 H, d, J=3.0), 6.80 (1 H, d, J=9.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 28 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofeninsulfamoilacetato de etilo 10 A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- cloroanilina (1.50 g) y piridina (0.56 ml) en diclorometano (20 ml) se añadió • gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.74 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de 15 reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.19 g, rendimiento 54%) como un aceite rojo claro.
• ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, 20 s), 1.79-1.92 (4H, m), 3.46 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.52 (1 H, m), 6.94 (1 H, d, J=9.0), 7.22 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1 H, d, J=2.5). t ~ *¡**V- lM~**-*.
EJEMPLO DE REFERENCIA 29 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenin-N-r3-(3-cianofen¡l)-2- (E)-propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.40 g), N- [4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]sulfamoilacetato de etilo (1.19 g) y trifenilfosfína (0.79 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.50 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 10/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.20 g, rendimiento 78%) como un sólido amorfo rojo claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.79-1.92 (4H, m), 3.47 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, j=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.55 (1 H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.32 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 7.41 (1H, t, J=7.5), 7.50-7.58 (4H, m). - fAifr **^»^^ EJEMPLO DE REFERENCIA 30 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperídin-4-iloxi)-3-trifluorometilnitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1.45 g), 5 2-trifluorometil-4-nitrofenol (1.38 g) [que se preparó a partir de 3- trifluorometilnitrobenceno de conformidad con el método descrito en J. Ora. Chem.. 63. 4199 (1998)] y trifenilfosfina (2.27 g) en diclorometano (65 ml) se f añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.4 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de 10 reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para dar el compuesto deseado (2.28 g, rendimiento 88%) como un aceite amarillo • claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.49 (9H, s), 1.88-1.99 (4H, 15 m), 3.51 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.83 (1 H, m), 7.09 (1 H, d, J=9.0), 8.41 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.53 (1H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 31 f 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trífluorometilanilina 20 A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- trifluorometilnitrobenceno (2.28 g) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.20 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a .J,^,i -..p-^.-^ temperatura ambiente durante 5i horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.69 g, rendimiento 80%) como un aceite rojo claro. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.76-1.88 (4H, m), 3.43 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.46 (1 H, m), 6.78 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 6.83 (1 H, d, J=9.0), 6.91 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 32 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- trifluorometilfenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluórometilanilina (1.69 g) y piridina (0.49 ml) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.76 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.74 g, rendimiento 73%) como un aceite rojo claro.
? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.83-1.94 (4H, m), 3.48-3.60 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.65 (1 H, m), 6.99 (1 H, d, J=9.0), 7.52 (1 H, dd, J=9.0, 2.5), 7.56 (1 H, d, J=2.5).
EJEMPLO DE REFERENCIA 33 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenin-N-f3-(3« cianofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.57 g), etil N-[4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-¡loxi)-3-trifluorometilfenil]sulfamoilacetato (1.74 g) y trifenilfosfina (1.07 g) en diclorometano (27 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.65 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 12/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.06 g, rendimiento 93%) como un sólido amorfo incoloro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.82-1.92 (4H, m), 3.46-3.62 (4H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.48 (2H, d, J=6.5), 4.66 (1 H, m), 6.22 (1 H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.98 (1 H, d, J=7.5), 7.41 (1H, dd, J=8.0, 7.5), 7.52 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.58 (1 H, dd, J=9.0, 2.0), 7.72 (1 H, d, J=2.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 34 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilnitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (3.62 g), 5 2-metil-4-nitrofenol (2.55 g) y trifenilfosfina (5.25 g) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3.2 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para dar 10 el compuesto deseado crudo (4.07 g) como un aceite amarillo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.84 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.49 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.66 (1H, m), 6.86 (1H, • d, J=8.5), 8.07 (2H, m). 15 EJEMPLO DE REFERENCIA 35 4-(1-t-Butoxicarbon¡lpiperidin-4-iloxi)-3-metilanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- f metilnitrobenceno (4.07 g) en metanol (40 ml) se añadió paladio sobre carbón 20 (0.41 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.73 g, rendimiento en dos pasos, del ejemplo de referencia 41 , 53%) como un aceite rojo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.25 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 6.53 (1H, d, J=2.5), 6.68 (1H, d, J=8.5).
EJEMPLO DE REFERENCIA 36 • N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfeninsulfamoilacetato de etilo 10 A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- metilanilina (1.63 g) y piridina (0.81 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.86 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la 15 adición de metanol (0.5 ml), la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.84 g, rendimiento 76%) como un sólido amorfo café claro.
• ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, 20 s), 1.78 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.43 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.48 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=8.0), 7.12 (2H, m).
EJEMPLQ E REFERENCIA 37 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenin-N-f3-(3-cianofenin-2- (E)-propenillsulfamoilacetato de etilo 5 A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.64 g), N- [4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo * (1.84 g) y trifenilfosfina (1.26 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a f gota azodicarboxilato de dietilo (0.76 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se 10 concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 12/1 como eluyente * para dar el compuesto deseado (1.90 g, rendimiento 79%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, , 15 s), 1.78 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.44 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.50 (1H, m), 6.24 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.80 (1H, d, J=8.0), 7.24 (2H, m), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.50 (1H, d, J=7.5), 7.52 (1H, d, J=8.0), 7.56 (1H, s). • iimi *»*-* **. «.-o,....* ... , ._*-. *.*>*~**» ^-^^^---^ M ? EJEMPLO DE REFERENCIA 38 3-Bromo-5-cianotolueno A una solución de 3,5-dibromotolueno (10.00 g) en 1-metil-2- 5 pirrolidona (70 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (5.20) y la mezcla se agitó a 200X durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se separó entre agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con f^ ácido clorhídrico 1M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante 10 cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 9/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.70 g, rendimiento 21%). RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 2.39 (3H, s), 7.40 (1 H, s), 7.57 • (1 H, s), 7.60 (1 H, s). 15 EJEMPLO DE REFERENCIA 39 3-(3-Ciano-5-metilfenil)-2-(E)-propen»1-ol Se añadió catecolborano (1.07 ml) a 1-t-butildimetilsililoxi-2- k propina (1.70 g) y la mezcla se agitó a 60X durante 3 horas. La mezcla de 20 reacción se enfrió a temperatura ambiente y a esta mezcla se añadieron tolueno (20 ml), 3-bromo-5-cianotolueno (1.40 g), complejo de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.42 g) y una solución de etóxido de sodio al 20% en etanol (3.40 ml). La mezcla resultante se agitó a 100X durante 3 _____________to^|t_._t____^-<^----^ horas. La mezcla de reacción se separó entre agua y éter. El extracto se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se purifícó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 5 19/1 como eluyente para dar un derivado de éter silílico (1.50 g). A una solución del derivado de éter silílico en tetrahidrofurano (30 ml) se agregó una solución de floruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (7 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó entre agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con agua 10 y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (0.54 g, rendimiento en dos pasos 43%) como un aceite amarillo. 15 ? RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 2.38 (3H, s), 4.35 (2H, d, J=5.0), 6.40 (1 H, dt, J=16.0, 5.0), 6.58 (1 H, d, J=16.0), 7.33 (1 H, s), 7.40 (1H, s), 7.46 (1 H. s). • -t*^-..^.^^^^^ EJEMPLO 0€ REFERENCIA 40 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-f3-(3-ciano-5-metilfenil)-2- (E)-propeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-ciano-5-metilfenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.54 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.50 g) y trifenilfosfina (1.10 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.66 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.70 g, rendimiento 91%) como un sólido amorfo. ? RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.40-4.50 (3H, m), 6.21 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.36 (1H, d, J=16.0), 6.90 (2H, m), 7.30-7.45 (5H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 41 3-(3-Ciano-4-fluorofenil)-2-(E)-propen-1-ol Se añadió catecolborano (1.07 ml) a 1-t-butildimetilsililoxi-2-propina (1.70 g) y la mezcla se agitó a 60X durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a esta mezcla se añadieron tolueno (20 ml), 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (1.43 g), complejo de tetraquis(trifenilfosfina)palad?o (0.42 g) y a 20% solución de etóxido de sodio en etanol (3.4 ml). La mezcla resultante se agitó a 100X durante 4 horas. La mezcla de reacción se separó entre agua y éter. El extracto se lavó con 5 hidróxido de sodio acuoso 1M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 19/1 como eluyente para dar un derivado de éter silílico (1.33 g). A una solución del derivado de éter silílico en tetrahidrofurano 10 (20 ml) se agregó una solución de floruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (6 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó entre agua y • acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se 15 purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3.2?1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (0.48 g, rendimiento en dos pasos 37%) como un aceite amarillo. RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 4.30-4.40 (2H, m), 6.35 (1H, f dt, J=16.0, 5.0), 6.59 (1 H, d, J=16.0), 7.18 (1 H, m), 7.55-7.65 (2H, m). 20 EJEMPLO DE REFERENCIA 42 N-r4-(1-t-butoxicarbonilp»per¡din-4-iloxi)fenin-N-f3-(3-ciano-4-fluorofenil)- 2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.48 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.30 g) y trifenilfosfina (1.00 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.60 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.53 g, rendimiento 93%) como un sólido amorfo. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.40-4.50 (3H, m), 6.16 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.37 (1H, d, J=16.0), 6.91 (2H, d, J=9.0), 7.14 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.45-7.55 (2H, m). Í____u __¿|__4____|__u___^ ¡t>?l llíl Ílll- ÍÜ-.li -ÍÉIIl? & j EJEMPLO DE REFERENCIA 43 3-f3-fN-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)feninaminoM-(E)- propenillbenzonitrilo 5 Una suspensión de 3-cianocinamaldehído (6.0 g), 4-(1-t- butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)anilina (11.3 g) y tamices moleculares 5A (15.0 g) en tolueno (30 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de f reacción se filtró a través de Celite (marca registrada) y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de diclorometano y 10 éter para producir un derivado de imina (12.9 g). A una suspensión del derivado de imina en etanol (200 ml) se agregó una cantidad catalítica de cloruro de cerio y luego borohidruro de sodio • (1.1 g) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura. La mezcla de reacción se concentró in vacuo y se separó entre agua y acetato de 15 etilo: El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para producir un sólido amarillo. El sólido se lavó con éter ák diisopropílico para dar el compuesto deseado (10.0 g, rendimiento 60%) como 20 cristales amarillo claro. RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.60 - 1.80 (2H, m), 1.80 - 1.95 (2H, m), 3.20 - 3.35 (2H, m), 3.65 - 3.80 (2H, m), 3.93 (2H, dd, J=5.5, 1.0), 4.28 (1 H, m), 6.39 (1 H, dt, J=16.0, 5.5), 6.61 (1 H, d, J=16.0), 6.61 (2H, d, J=9.0), 6.81 (2H, d, J=9.0), 7.41 (1H, t, J=7.5), 7.51 (1H, d, J=7.5), 7.57 (1 H, d, J=7.5), 7.63 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 44 3-r3-fN-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-metilamino1-1-(E)- propenillbenzonitrilo • A una suspensión de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1000 mg) y paraformaldehído 10 (138 mg) en diclorometano (20 ml) se añadieron ácido acético (0.26 ml) y cianoborohidruro de sodio (144 mg) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se añadió metanol (20 ml). La • mezcla resultante se agitó a 30X durante 5 horas. La mezcla de reacción se separó entre agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se 15 secó sobre sulfato de magnesio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (761 mg, rendimiento 74%) como un aceite amarillo. RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.72 (2H, m), 20 1.87 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.28 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=5.0), 4.29 (1 H, m), 6.32 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.51 (1H, d, J=16.0), 6.72 (2H, d, J=9.0), 6.86 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1 H, t, J=7.5), 7.49 (1 H, d, J=7.5), 7.56 (1 H, d, J=7.5), 7.62 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 45 3-r3-rN-r4-(1-t-butoxicarbonilp¡peridin-4-iloxi)fenin-N-etilam¡no]-1-(E)- propenillbenzonitrilo 5 A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)fen?l]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1000 mg) y acetaldehído (0.52 ml) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y metanol (20 ml) se añadieron ácido acético (0.26 ml) y cianoborohidruro de sodio (144 mg) en un baño de hielo.
La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas y luego a 10 temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua, y entonces la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extractante se " lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtró, y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1-»2/1 como 15 eluyente para dar el compuesto deseado (661 mg, rendimiento 62%) como un aceite amarillo. 1H RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.16 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.72 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.36 (2H, q, J=7.0), 3.71 (2H, m), 4.01 (2H, d, J=5.0), 4.26 (1H, m), 6.31 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.50 (1H, d, 20 J=16.0), 6.69 (2H, d, J=9.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=7.5), 7.49 (1H, d, J=7.5), 7.55 (1H, d, J=7.5), 7.61 (1H, s). * p f|¡)i-^.-«^.^.^^ EJEMPLO DE REFERENCIA 46 3-r3-rN-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenill-N-isopropilamino1-1- (E)-propeniHbenzonitrilo A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1500 mg) en acetona (20 ml) se añadieron ácido acético (0.20 ml) y cianoborohidruro de sodio (214 mg) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se calentó bajo reflujo durante 8 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (583 mg, rendimiento 35%) como un aceite amarillo claro. RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.18 (6H, d, J=6.5), 1.46 (9H, s), 1.60 - 1.80 (2H, m), 1.80 - 1.95 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.71 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=4.5), 4.00 (1H, m), 4.26 (1H, m), 6.33 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.53 (1H, d, J=16.0), 6.73 (2H, d, J=9.0), 6.82 (2H, d, J=9.0), 7.38 (1H, t, J=7.5), 7.47 (1 H, d, J=7.5), 7.53 (1 H, d, J=7.5), 7.60 (1 H, s). ,--.« ._. - . ^-*- JI.-4S----.
EJEMPLO DE REFERENCIA 47 3-f3-fN-bencil-N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperídin-4-tloxi)fenipamino]-1-(E)- propenil] benzonitrilo 5 A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1000 mg) y benzaldehído (0.52 ml) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y metanol (20 ml) se añadieron ácido acético (0.26 ml) y cianoborohidruro de sodio (144 mg) en un baño de hielo. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 10 horas. Después de la 10 adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se • purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1?2/1 como eluyente para dar el compuesto í 15 deseado (924 mg, rendimiento 76%) como un aceite amarillo. RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.11 (2H, d, J=5.0), 4.26 (1H, m), 4.52 (2H, s), 6.32 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.48 (1H, d, J=16.0), 6.71 (2H, d, f J=9.0), 6.81 (2H, d, J=9.0), 7.20 - 7.60 (9H, m). 20 ^.^.^^..^..^ EJEMPLO DE REFERENCIA 48 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-f3-(3-cianofenil)-2-(E)- propenillacetamida 5 A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (503 mg) y piridina (0.14 ml) en diclorometano (10 ml) se agregó anhídrido acético (0.13 ml) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El 10 extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1?etil acetato como eluyente para producir cristales amarillos. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico para dar el t 15 compuesto deseado (403 mg, rendimiento 50%) como cristales amarillo claro. 1H RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.88 (3H, s), 1.70 - 1.95 (4H, m), 3.33 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.41 (2H, d, J=5.5), 4.47 (1H, m), 6.32 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.38 (1H, d, J=16.0), 6.91 (2H, d, J=9.0), 7.07 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.51 (1H, d, J=8.0), 7.55 (1H, d, J=8.0), 7.58 (1H, 20 s). ám m^? i^umm^?M EJEMPLO DE REFERENCIA 49 N-r4-(1-t-butoxicarbonilp¡perid¡n-4-iloxi)fenin-N-f3-(3-cianofenin-2-(El- propenill-2-hidroxiacetamida 5 A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1000 mg) y piridina (0.28 ml) en diclorometano (20 ml) se agregó cloruro de acetoxiacetilo (0.27 ml) en un ¡ baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato 10 de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El * residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice ^ utilizando hexano/acetato de etilo = 2/3 como eluyente para producir el intermediario deseado (1232 mg) como un sólido amorfo incoloro. - 15 A una solución del intermediario en metanol (20 ml) se añadió carbonato de potasio (640 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extractante se lavó con salmuera. La capa f orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se 20 concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (977 mg, rendimiento 86%) como un sólido amorfo incoloro. ri5 f»* rf' -T-Tt't'T' 1H RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.76 (2H, m), 1.93 (2H, m), 3.28 - 3.40 (2H, m), 3.60 - 3.80 (2H, m), 3.81 (2H, d, J=4.5), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.47 (1 H, m), 6.30 (1 H, dt, J=16.0, 6.5), 6.44 (1 H, d, J=16.0), 6.93 (2H, d, J=9.0), 7.07 (2H, d, J=9.0), 7.42 (1 H, t, J=7.5), 7.53 (1 H, d, J=7.5), 5 7.56 (1 H, d, J=7.5), 7.59 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 50 • 2-fN-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fen¡n-N-f3-(3-ctanofen¡n-2-(E - propenillaminolacetato de etilo 10 A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitriIo (1.00 g) en N, N-dimetilformamida • (20 ml) se añadieron carbonato de potasio (0.96 g) y bromoacetato de etilo (0.62 ml). La mezcla se agitó a 70X durante 9 horas. Después de la adición 15 de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.31 g, 20 rendimiento cuantitativo) como un aceite amarillo. ? RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.88 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.03 (2H, m), 4.15 - 4.35 (5H, m), 6.36 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.57 (1 H, d, J=16.0), 6.65 (2H, d, J=9.0), 6.83 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1 H, t, J=7.5), 7.50 (1H, d, J=7.5), 7.57 (1 H, d, J=7.5), 7.63 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 51 5 2-fN-f4-(1-t-butox¡carbonilpiperid¡n-4-iloxi)fenin-N-f3-(3-cianofenil)-2-(E)- propenillaminolpropionato de etilo • A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1200 mg) en N,N- 10 dimetilformamida (20 ml) se añadieron carbonato de potasio (1710 mg) y 2- bromopropionato de etilo (1.5 ml). La mezcla se agitó a 100X durante 12 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con • acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. f 15 El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (882 mg, rendimiento 60%) como un aceite amarillo. RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, f s), 1.50 (3H, d, J=7.0), 1.71 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.70 (2H, m), 20 4.17 (2H, q, J=7.0), 4.01 - 4.32 (3H, m), 4.38 (1H, q, J=7.0), 6.36 (1 H, dt, J=16.0, 4.5), 6.57 (1 H, d, J=16.0), 6.73 (2H, d, J=9.0), 6.82 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.49 (1 H, d, J=8.0), 7.55 (1 H, d, J=8.0), 7.61 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 52 N-(4-metoximetoxifenil)sulfamoilacetato de etilo A una solución de 4-metoximetoxianilina (20.9 g) y piridina (33 5 ml) en diclorometano (400 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (18.0 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la adición de agua, la mezcla de • reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado 10 se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (28.0 g, rendimiento 67%) como un • aceite café.
? RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 3.48 (3H, 15 s), 3.90 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 5.16 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=9.0), 7.28 (2H, d, J=9.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 53 • N-r3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen¡n-N-(4- 20 metoximetoxifeniDsulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.525 g), N- (4-metoximetoxifenil)sulfamoilacetato de efilo (1.00 g) y trifenilfosfina (1.12 g) <_tt_Mt____MÉ__________________ en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de díetilo (0.66 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.38 g, rendimiento 94%) como un aceite amarillo. 1H RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.37 (3H, t, J=7.0), 3.48 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0), 4.49 (2H, d, J=6.0), 5.18 (2H, s), 6.25 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 7.06 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=7.0), 10 7.41 (2H, d, J=9.0), 7.52 (1 H, d, J=7.0), 7.54 (1 H, d, J=7.0), 7.56 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 54 • N-f3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenin-N-(4-hidroxifenil)sulfamoilacetato de etilo 15 A una solución de N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propeni.]-N-(4- metoximetoxifenil)sulfamoilacetato (10.7 g) en acetato de etilo (120 ml) se agregó una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (80 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. 20 La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Después de la adición de agua, el residuo se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de -ztss- í sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (9.1 g, rendimiento 95%) como un aceite amarillo. ? RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.0), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.39 (1H, , 5 d, J=16.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.34 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=7.5), 7.50 (2H, m), 7.54 (1 H, s). f EJEMPLO DE REFERENCIA 55 N-r4-(1-t-butoxicarbon¡lp¡rrolidin-3-iloxi)fenin-N-f3-(3-cianofenil)-2-(E)- 10 propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propeni.]-N-(4- • hidroxifenil)sulfamoilacetato de etilo (800 mg), 1 -t-butoxicarbonil-3- hidroxipirrolidina (450 mg) y trifenilfosfina (680 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) . 15 se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.68 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purifícó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 10/1 como eluyente para dar f el compuesto deseado (900 mg, rendimiento 79%) como un sólido amorfo 20 incoloro. ? RMN (270MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 2.00 - 2.25 (2H, m), 3.40 - 3.70 (4H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.48 (2H, d, J=6.5), 4.85 (1H, m), 6.24 (1 H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.87 (2H, d, J=9.0), 7.35-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 56 3-f3-rN-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-(2- hidroxietil)aminol-1-(E)-propeninbenzonitrilo A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1000 mg) y dímero de glicolaldehído (277 mg) en diclorometano (20 ml) se añadieron ácido acético (0.13 ml) y cianoborohidruro de sodio (72 mg) en un baño de hielo. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 horas y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/3 como eluyente para dar el compuesto deseado (1100 mg, rendimiento 50%) como un aceite amarillo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.72 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=5.5), 3.71 (2H, m), 3.79 (2H, m), 4.07 (2H, m), 4.30 (1H, m), 6.31 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.48 (1H, d, J=16.0), 6.80 (2H, d, J=9.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.49 (1H, d, J=8.0), 7.54 (1H, d, J=8.0), 7.60 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 57 5-nitrosalicilato de etilo A una solución de ácido 5-nitrosaiicílico (10.8 g) en etanol (100 f ml) se añadió ácido sulfúrico concetrado (92.0 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 7.5 horas. Después de la neutralización 10 con hidróxido de sodio acuoso, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extractante se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, 0.5M ácido clorhídrico y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de • magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (10.7 g, rendimiento 85%) como un sólido amarillo. 15 RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (3H, t, J=7.0), 4.49 (2H, q, J=7.0), 7.09 (1H, d, J=9.0), 8.33 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.79 (1H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 58 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilnitrobenceno • 20 A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (10.2 g), etil 5-nitrosalicilato (10.7 g) y trifenilfosfina (17.3 g) en diclorometano (200 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (10.4 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/1 como eluyente para producir un sólido amarillo. Una suspensión del sólido en hexano se filtró para dar el compuesto deseado (12.3 g, rendimiento 61%) como un sólido blanco. RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.40 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, • s), 1.91 (4H, m), 3.58 (4H, m), 4.39 (2H, q, J=7.0), 4.79 (1 H, m), 7.04 (1H, d, J=9.0), 8.32 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 8.69 (1H, d, J=3.0). 10 EJEMPLO DE REFERENCIA 59 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilanilina • A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-i.oxi)«3- 15 etoxicarbonilnitrobenceno (5.0 g) en metanol (75 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.5 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (4.6 g, rendimiento 99%) como un aceite gris. • 20 RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.70-1.95 (4H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7.0), 6.77 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.83 (1 H, d, J=9.0), 7.12 (1H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 60 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- etoxicarbonilfeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilanilina (4.6 g) y piridina (2.0 ml) en diclorometano (70 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (2.5 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se suspendió en una mezcla de hexano/acetato de etilo = 1/1 y se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (5.9 g, rendimiento 90%) como un sólido amorfo anaranjado. RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.37 (3H, t, J=7.Ó), 1.47 (9H, s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, q, J=7.0), 4.59 (1 H, m), 6.97 (1 H, d, J=9.0), 7.47 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 7.70 (1H, d, J=3.0). &»- .
EJEMPLO DE REFERENCIA 61 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-¡loxi)-3-etoxicarbonilfenin-N-r3-(3- cianofenil)-2-(E)-propenil1sulfamoilacetato de etilo 5 A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (1.7 g), N-[4- (1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilfenil]sulfamoilacetato de etilo (5.9 g) y trifenilfosfina (4.5 g) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.7 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El 10 residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto * deseado (5.7 g, rendimiento 81 %) como un sólido amorfo amarillo. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 » 15 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, q, J=7.0), 4.49 (2H, d, J=7.0), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.41 (1 H, d, J=16.0), 6.97 (1H, m), 7.40 (1 H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 7.89 (1 H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 62 20 3-Bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-¡loxi)nitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2.7 g), 3- bromo-4-hidroxinitrobenceno (1.9 g) [que se preparó a partir de 3- bromonitrobenceno de conformidad con el método descrito en J. Orq. Chem.. 63. 4199 (1998)] y trifenilfosfina (4.4 g) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 11.5 horas. La mezcla de reacción se 5 concentró in vacuo. El residuo se purifícó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.1 g, rendimiento 91%) como un aceite amarillo. f 1H RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.91 (4H, m), 3.59 (4H, m), 4.75 (1 H, m), 6.96 (1 H, d, J=9.0), 8.19 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 8.48 10 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 63 • 3-Bromo-4-(1-t-butoxicarbonilp¡peridin-4-iloxi)anilina . 15 A una solución de 3-bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)nitrobenceno (3.1 g) en ácido acético (40 ml) se añadió polvo de zinc (10.0 g) en diez porciones y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca f registrada) y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extractante se lavó 20 con carbonato de potasio saturado acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.0 g, rendimiento 69%) como un sólido amorfo café. RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.70-1.90 (4H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.30 (1 H, m), 6.57 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.78 (1 H, d, J=9.0), 6.91 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 64 • N-f3-bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenillsulfamoilacetato de etilo 10 A una solución de 3-bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4- iloxi)anilina (2.0 g) y piridina (0.9 ml) en diclorometano (60 ml) se añadió gota • a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.9 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se Í 15 concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.1 g, rendimiento 74%) como un sólido amorfo amarillo.
• RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, 20 s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.55 (1 H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.56 (1H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 65 N -f 3-bromo-4-(1 -t-butoxicarbon i I pi peridi n -4-iloxi)fen H.-N -f 3-(3-cianofeniD- 2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo 5 A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.7 g), N-[3- bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (2.1 g) y trifenilfosfina (1.4 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.9 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El 10 residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.2 g, rendimiento 82%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 f 15 (2H, d, J=6.0), 4.58 (1 H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.90 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.42 (1 H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.71 (1 H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 66 2-lsopropil-4-nitrofenol 20 A una solución de 2-isopropilfenol (4.1 ml) en ácido acético (30 ml) se añadió 69% ácido nítrico (4 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de la adición de agua helada, la mezcla de reacción se extrajo con éter t-butil metílico. El extractante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.66 g, rendimiento 49%) como un sólido amarillo. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.30 (6H, d, J=7.0), 3.25 (1H, m), 6.82 (1 H, d, J=9.0), 8.01 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.13 (1 H, d, J=2.5).
EJEMPLO DE REFERENCIA 67 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilnitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2.96 g), 2-isopropil-4-nitrofenol (2.66 g) y trifenilfosfina (5.00 g) en diclorometano (80 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (3.0 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano como eluyente para dar el compuesto deseado (4.07 g, rendimiento 76%) como un sólido café. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.26 (6H, d, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 3.33 (1 H, m), 3.52 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=9.0), 8.08 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.12 (1H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 68 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- isopropilnitrobenceno (4.1 g) en metanol (70 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.4 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para 10 dar el compuesto deseado (2.8 g, rendimiento 74%) como un aceite rojo. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.18 (6H, d, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 3.60-3.75 (2H, m), • 4.29 (1H, m), 6.47 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 6.60 (1H, d, J=3.0), 6.68 (1H, d, J=9.0). . 15 EJEMPLO DE REFERENCIA 69 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfeninsulfamoilacetato de etilo f A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- 20 isopropilanilina (2.8 g) y piridina (1.4 ml) en diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.5 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.3 g, rendimiento 80%) como un sólido amorfo amarillo.
? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.20 (6H, d, J=7.0), 1.37 (3H, 5 t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.50 (1 H, m), 6.80 (1 H, d, J=9.0), 7.13 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 7.17 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 70 10 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenin-N-f3-(3- ? clanofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo F A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.5 g), N-[4- (1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil]sulfamoilacetato de etilo (1.5 . 15 g) y trifenilfosfina (1.1 g) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota _ azodicarboxilato de dietilo (0.7 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de f sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como eluyente para dar 20 el compuesto deseado (1.8 g, rendimiento 96%) como un sólido amorfo amarillo. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.18 (6H, d, J=7.0), 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.29 (1 H, m), ..-.-Jt-i-. --*!^... ,-.-^»^-.-.^ 3.40-3.50 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.52 (1 H, m), 6.25 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.40 (1H, d, J=16.0), 6.81 (1 H, d, J=9.0), 7.22 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 7.31 (1 H, d, J=3.0), 7.40 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m). 5 EJEMPLO DE REFERENCIA 71 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbox¡nitrobenceno A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- 10 etoxicarbonilnitrobenceno (1.0 g) en etanol (10 ml) se agregó una solución acuosa de hidróxido de potasio (0.2 g en 0.5 ml) y la mezcla se calentó jijare) ¿^ reflujo durante 2 horas. Después de la neutralización con ácido clorhídrico 1M, • la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio „ 15 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (0.9 g, rendimiento 96%) como un sólido amarillo. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.87 (1H, m), f 7.13 (1H, d, J=9.0), 8.39 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 8.93 (1 H, d, J=3.0). 20 _-_>-^i_-*-^^ EJEMPLO DE REFERENCIA 72 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilnitrobenceno A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- 5 carboxinitrobenceno (0.9 g) en diclorometano (20 ml) se añadieron cloroformiato de isobutilo (0.3 ml) y trietilamina (0.4 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de • reacción se añadió 28% amoníaco acuoso (0.2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se 10 concentró in vacuo. El residuo se purifícó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para * dar el compuesto deseado (0.9 g, rendimiento 98%) como un sólido amorfo • amarillo claro.
? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, _ 15 m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.81 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=9.0), 8.33 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 9.09 (1H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 73 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilanilina • 20 A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- carbamoilnitrobenceno (5.7 g) en metanol (80 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.6 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (4.8 g, rendimiento 91%) como un sólido amorfo amarillo claro. 5 ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.44 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.84 (1H, d, J=9.0), 7.50 (1H, d, J=3.0).
• EJEMPLO DE REFERENCIA 74 10 N-f4-(1-t-butoxicarbonilp¡peridin-4-iloxi)-3- ? carbamoilfenillsulfamoilacetato de etilo • A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- carbamoilanilina (4.8 g) y piridina (2.3 ml) en diclorometano (80 ml) se añadió s 15 gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (2.5 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como f eluyente para dar el compuesto deseado (3.7 g, rendimiento 53%) como un 20 sólido amarillo claro.
RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.32 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.65 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=9.0), 7.59 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.12 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 75 5 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfentn-N-f3-(3- cianofenil)-2-(E)-propen¡psulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.7 g), N-[4- (1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]sulfamoilacetato de etilo 10 (2.0 g) y trifenilfosfina (1.5 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.9 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El • residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/2 como eluyente para dar el compuesto 15 deseado (2.5 g, rendimiento 94%) como un sólido amorfo amarillo. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.53 (2H, d, J=7.0), 4.66 (1H, m), 6.22 (1H, dt, f J=16.0, 7.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 7.01 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, 20 m), 7.65-7.75 (2H, m), 8.32 (1 H, m).
¡-SK?íi. ..-.• - ÍÍ^J-Íz\\\\^^ EJEMPLO DE REFERENCIA 76 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N-metilcarbamoil)nitrobenceno A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- 5 carboxinitrobenceno (3.3 g) en diclorometano (50 ml) se añadieron cloroformiato de isobutilo (1.4 ml) y trietilamina (1.4 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió 40% metilamina acuosa (1.1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se 10 concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.5 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido • amorfo amarillo. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, 15 m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.04 (3H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.79 (1 H, m), 7.08 (1 H, d, J=9.0), 8.29 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 9.07 (1H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 77 f 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N-metilcarbamoil)anilina 20 A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N- metilcarbamoil)nitrobenceno (3.5 g) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.4 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.9 g, rendimiento 92%) como un 5 sólido amorfo amarillo. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.99 (3H, m), 3.20 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.40 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.81 (1H, d, J=9.0), 7.50 (1H, d, J=3.0). 10 EJEMPLO DE REFERENCIA 78 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperídin-4-iloxt)-3-(N'- metilcarbamoil.fenil.sulfamoilacetato de etilo A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N-j 15 metilcarbamoil)anilina (2.9 g) y piridina (0.8 ml) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.3 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 2/1 20 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.0 g, rendimiento 72%) como un sólido amarillo claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.28 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.05 (3H, m), 3.29 (2H, m), 3.70-3.85 -ttitf-tt-é-t liM" -?MfrArtí r - g¿f (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7.0), 4.63 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 7.61 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 8.27 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 79 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'-metilcarbamoil)fenill-N'f3- (3-cianofenil)-2-(E)-propenir.sulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.5 g), N-[4-(1-t-butox¡carbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'-metilcarbamoil)fenil] sulfamoilacetato de etilo (1.5 g) y trifenilfosfina (1.0 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.6 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.5 g, rendimiento 77%) como un sólido amorfo incoloro. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.01 (3H, m), 3.30 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0), 4.53 (2H, d, J=7.0), 4.64 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.42 (1 H, d, J=16.0), 6.98 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 8.33 (1H, m). íiÉii.iii-lií í hiii- - — *~- fltflfifttf ? EJEMPLO DE REFERENCIA 80 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N,N- dimetilcarbamoiDnitrobenceno A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carboxinitrobenceno (3.4 g) en diclorometano (60 ml) se añadieron cloroformiato de isobutilo (1.4 ml) y trietilamina (1.5 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió 50% dimetilamina acuosa (1.1 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.1 g, rendimiento 83%) como un sólido amorfo amarillo claro. ~ RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.75-2.10 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.35-3.65 (4H, m), 4.69 (1 H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 8.20 (1 H, d, J=3.0), 8.25 (1H, dd, J=9.0, 3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 81 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)anilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)nitrobenceno (3.1 g) en metanol (30 ml) se añadió paladio .i-.i.i.ii. Mi-SÉJ- ? É**>~^ ? »~» sobre carbón (0.3 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.8 g, rendimiento 99%) como un sólido amorfo amarillo. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.45 (9H, s), 1.55-1.95 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3.0), 6.64 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.76 (1H, d, J=9.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 82 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'JM'« dimetilcarbamoil.fenil.sulfamoilacetato de etilo A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)anilína (2.8 g) y piridina (0.7 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.2 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.3 g, rendimiento 79%) como un sólido amorfo amarillo. Él t ÉÉ.hÍÍtti - - --*--'*--«''-«-- ---..--*.- -...-^ ««-.«-¿a*---*** z--é M ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.32 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.70-2.00 (4H, m), 2.87 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.30-3.50 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.48 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=9.0), 7.22 (1 H, d, J=3.0), 7.34 (1 H, dd, J=9.0, 3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 83 N-r4-(1-t-butoxicarbon¡lpiperidin-4-iloxi)-3-(N'.N'-dimetilcarbamoil)fentll- N-r3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil1sulfamoilacetato de etilo 10 A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.5 g), N-[4- (1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N',N'-dimetilcarbamoil)fenil] sulfamoilacetato de etilo (1.5 g) y trifenilfosfina (1.0 g) en diclorometano (30 • ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.6 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla 15 de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.7 g, rendimiento 88%) como un sólido amorfo incoloro. • ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, 20 s), 1.75-2.00 (4H, m), 2.83 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.30-3.60 (4H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=7.0), 4.52 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.92 (1H, m), 7.35-7.55 (6H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 84 5-Ciano-2-hidroxibenzaldehído A una solución de 4-cianofenol (25.0 g) en ácido trifluoroacético : 5 (150 ml) se añadió hexametilentetramina (50.0 g) y la mezcla se agitó a 100X durante 9 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadieron ácido sulfúrico (50 ml) y agua (300 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla • resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y 10 salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de • etilo = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (4.3 g, rendimiento 13%) como un sólido incoloro. . 15 RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 7.11 (1H, d, J=9.0), 7.78 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.94 (1 H, d, J=2.0), 9.93 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 85 • 5-Ciano-2-hidroxicinamaldehído 20 A solución de 5-ciano-2-hidroxibenzaldehído (4.3 g) y (trifenilfosforanilidene)acetaldehído (9.4 g) en tolueno (150 ml) se agitó a 70X durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 3/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.3 g, rendimiento 44%) como un sólido incoloro.
RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 6.98 (1H, dd, J=16.0, 8.0), 7.08 (1H, d, J=9.0), 7.73 (1H, d, J=9.0), 7.83 (1H, d, J=16.0), 8.22 (1H, s), 9.67 (1H, d, J=8.0).
• EJEMPLO DE REFERENCIA 86 5-Ciano-2-metoximetoxicinamaldehído 10 A una solución de 5-ciano-2-hidroxicinamaldehído (2.3 g) en N, N-dimetilformamida (25 ml) se añadieron cloruro de metoximetilo (1.5 ml) y trietilamina (2.8 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de 15 etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (2.8 g, rendimiento 98 %) como un sólido incoloro. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 3.52 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.80 • (1H, dd, J=16.0, 8.0), 7.30 (1H, d, J=9.0), 7.66 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.75 (1H, 20 d, J=16.0), 7.84 (1H, d, J=2.0), 9.74 (1H, d, J=8.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 87 3-(5-Ciano-2-metoximetoxifenil)-2-(E)-propen-1-ol A una solución de 5-ciano-2-metoximetóxicinamaldehído (2.8 g) 5 en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (40 ml) se añadió cloruro de cerio (1.7 g) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla resultante se añadió borohidruro de sodio (0.9 f g) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reacción se 10 extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna • de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.6 g, rendimiento 93%) como un aceite amarillo. 15 ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 3.49 (3H, s), 4.37 (2H, d, J=5.0), 5.27 (2H, s), 6.41 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.90 (1H, d, J=16.0), 7.18 (1H, d, J=9.0), 7.49 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.72 (1 H, d, J=2.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 88 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofen¡n-N-f3-(5-ciano-2- metoximetoxifenil)-2-(E)-propenillsulfamo¡lacetato de etilo 5 A una solución de 3-(5-ciano-2-metoximetoxifenil)-2-(E)-propen- 1-ol (0.6 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- clorofeniljsulfamoilacetato de etilo (1.3 g) y trifenilfosfina (0.9 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.6 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 9/1 como eluyente para dar el compuesto • deseado (1.4 g, rendimiento 74%) como un sólido amorfo amarillo. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, _. 15 s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.55- 3.65 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.48 (2H, d, J=7.0), 4.55 (1 H, m), 5.23 (2H, s), 6.17 (1 H, dt, J=16.0, 7.0), 6.70 (1H, d, J=16.0), 6.94 (1 H, d, J=9.0), 7.13 (1 H, d, J=9.0), 7.34 (1 H, dd, J=9.0, 3.0), 7.47 (1H, dd, J=9.0, 2.0), f 7.55 (1 H, d, J=3.0), 7.61 (1 H, d, J=2.0). 20 ^..^^.^^.^..,- , ^T^^ ^?&.^ ^*y^^^« .-----_V-. -V-U--_. ¿i EJEMPLO DE REFERENCIA 89 3-cloro-5-nitrosalicilato de metilo A una solución de ácido 3-clorosalicílico (4.5 g) en una mezcla 5 de metanol (10 ml) y benceno (40 ml) se agregó una solución de (trimetilsilil)diazometano 2M en hexano (20 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de • reacción se concentró in vacuo. Al aceite incoloro residual se añadieron 69% ácido nítrico (15 ml) y se concentró ácido sulfúrico (15 ml) y la mezcla se agitó 10 a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se • filtró y el filtrado se concentró in vacuo para producir un sólido amarillo. Al sólido se añadió hexano y la mezcla se filtró para dar el compuesto deseado 15 (2.4 g, rendimiento 39%) como un sólido amarillo. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 4.07 (3H, s), 8.47 (1H, d, J=3.0), 8.72 (1 H, d, J=3.0).
• EJEMPLO DE REFERENCIA 90 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloro-5- metoxicarbonilnitrobenceno 5 A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (6.3 g), metil 3-cloro-5-nitrosalicilato (2.4 g) y trifenilfosfina (10.8 g) en diclorometano (100 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (6.6 ml) y la mezcla se agitó a f. temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de 10 sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.4 g, rendimiento 79%) como un sólido rosa. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, • m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.44 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=3.0), 8.56 (1 H, d, J=3.0). 15 EJEMPLO DE REFERENCIA 91 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carboxi-3-cloronitrobenceno f Una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloro-5- 20 metoxicarbonilnitrobenceno (3.4 g) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml) se agitó a 75X durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. A una solución del sólido incoloro residual en una mezcla de agua (15 mi) y acetona (15 ml) se añadieron bicarbonato de sodio (1.6 g) y di-t- butildicarbonato (2.2 g) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a 40X durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con ácido clorhídrico 0.5M, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para producir un sólido amarillo claro. Al sólido se añadió hexano y la mezcla se filtró para dar el compuesto deseado (2.6 g, rendimiento 79%) como un sólido amarillo claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.54 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=3.0), 8.70 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 92 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-cloronitrobenceno A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carboxi- 3-cloronitrobenceno (2.6 g) en diclorometano (80 ml) se añadieron cloroformiato de isobutilo (1.0 ml) y trietilamina (1.1 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió 28% amoníaco acuoso (0.5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.2 g, rendimiento 84%) como un sólido amorfo amarillo claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.85 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.51 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=3.0), 8.79 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 93 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-cloroanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-cloronitrobenceno (2.2 g) en ácido acético (100 ml) se añadió polvo de estaño (9.9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 11 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca registrada) y el filtrado se concentró in vacuo. El sólido residual amarillo claro se disolvió en carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (1.7 g, rendimiento 83%) como un sólido amorfo amarillo. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.17 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=3.0), 7.19 (1 H, d, J=3.0).
IL------.Í----tt t-..----t.J EJEMPLO DE REFERENCIA 94 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbarnoil-3- clorofeninsulfamoilacetato de etilo A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpíperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-cloroanilina (1.7 g) y piridina (0.7 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.7 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.2 g, rendimiento 48%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.17 (3H, t, J=7.0), 1.40 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0), 4.21 (1H, m), 4.27 (2H, s), 7.28 (1 H, d, J=3.0), 7.36 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 95 N-f4-(1.t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil1-N-f3-(3- cianofen¡l)-2-(E)-propen¡psulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.4 g), N-Í4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil]sulfamoilacetato de t??lJMJuLMát? .i. -_--«^...»-. M^^ ..- .«._-. ........- A etilo (1.2 g) y trifenilfosfina (0.8 g) en una mezcla de diclorometano (50 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.5 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.5 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido amorfo amarillo. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.79 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.00-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.38 (1 H, m), 4.53 (2H, d, J=7.0), 6.21 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.46 (1 H, d, J=16.0), 7.23 (1 H, m), 7.41 (1H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 8.03 (1 H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 96 3-metil-5-nitrosalicilato de metilo A una solución de ácido 3-metilsalicílico (5.1 g) en una mezcla de metanol (10 ml) y benceno (40 ml) se agregó una solución de (trimetilsilil)diazometano 2M en hexano (25 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El aceite incoloro residual se añadió a 69% ácido nítrico (15 ml) y se concentró ácido sulfúrico (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante j 5 cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para producir un sólido amarillo. Al sólido se añadió hexano y la mezcla se filtró para dar el compuesto deseado (1.8 g, rendimiento 25%) 9- como un sólido amarillo claro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 2.35 (3H, s), 4.03 (3H, s), 8.21 10 (1 H, d, J=3.0), 8.66 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 97 • 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxicarbonil-5- metilnitrobenceno , 15 A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (4.2 g), metil 3-metil-5-nitrosalicilato (1.8 g) y trifenilfosfína (6.8 g) en diclorometano (100 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (4.1 ml) y la mezcla se agitó a f temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in 20 vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.1 g, rendimiento 91%) como un aceite rosa. ..y^ A^^AM^¡*~*f ^AA*a*&*-A^h*^ -?»**] ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.16 (1H, m), 8.22 (1H, d, J=3.0), 8.52 (1H, d, J=3.0). . 5 EJEMPLO DE REFERENCIA 98 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carboxi-5-metilnitrobenceno 9 Una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- metoxicarbonil-5-metilnitrobenceno (4.0 g) en ácido clorhídrico concentrado 10 (40 ml) se agitó a 75X durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. A una solución del sólido incoloro residual en una mezcla de agua (20 ml) y acetona (20 ml) se añadieron bicarbonato de sodio (1.9 g) y F ^ bicarbonato di-t-butilo (2.7 g) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a 40X durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de 15 etilo. ?l extractante se lavó con ácido clorhídrico 0.5M, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para producir un sólido amarillo claro. Al sólido se añadió hexano y la mezcla se filtró para dar el compuesto deseado (3.6 g, ák rendimiento 79%) como un sólido amarillo claro. 20 ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.95 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.26 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=3.0), 8.69 (1H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 99 4-(1-t-Butoxicarbonilp¡peridin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilnitrobenceno A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carboxi-5-metil nitrobenceno (3.6 g) en diclorometano (60 ml) se añadieron cloroformiato de isobutilo (1.4 ml) y trietilamina (1.6 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió 28% amoníaco acuoso (0.7 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.9 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite amarillo. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.79 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.17 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=3.0), 8.66 (1H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 100 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilnitrobenceno (3.9 g) en metanol (100 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.5 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a ^__to_. *._-__, . ._tJIM-_.t--U.-g.tt-.- 8JtábxAMM lX.? .Í temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (3.5 g, rendimiento 97%) como un sólido amorfo verde oscuro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.71 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 6.65 (1 H, d, J=3.0), 7.11 (1 H, d, J=3.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 101 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5- 10 metilfenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3- • carbamoil-5-metilanilina (3.5 g) y piridina (1.0 ml) en diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.6 ml) en un baño de hielo y 15 la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.6 g, rendimiento 51%) como un • sólido amarillo claro. 20 ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.31 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.74 (2H, m), 3.90-4.00 (1 H, m), 3.97 (2H, s), 4.00-4.15 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.0), 7.44 (1H, d, J=3.0), 7.72 (1 H, d, J=3.0). llilfa-l-É-tlIliÉIÉ-UltiH l llll Ullíll-l-lm I I EJEMPLO DE REFERENCIA 102 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilfen¡n-N-f3-(3- cianofenil)-2-(E)-propenil1sulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.8 g), N-[4- (1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo (2.6 g) y trifenilfosfina (1.7 g) en una mezcla de diclorometano (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.0 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (3.2 g, rendimiento 96%) como un sólido amorfo amarillo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.73 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.00 (2H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.52 (2H, d, J=7.0), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.44 (1H, d, J=16.0), 7.22 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.91 (1H, m). fc-_4Aái-_i--é _ -._--i- ?>M^-M-- rt---t>J^-,-. , -».- ~-^^__«-»--«-_«_-i-«u-»»-* EJEMPLO DE REFERENCIA 103 2.6-Difluoro-4-nitrofenol A una solución de 2,6-difluorofenol (2.00 g) en ácido acético (20 ml) se añadió gota a gota 60% ácido nítrico (1.20 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de verter en agua helada, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/1 ? 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.37 g, rendimiento 51%) como un sólido amarillo claro. RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 7.95 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 104 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3.5-difluoronitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1.73 g), 2,6-difluoro-4-nitrofenol (1.37 g) y trifenilfosfína (2.67 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.57 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = _....,^.fi^t...-...-_-€.*.^^ 6/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.13 g, rendimiento 76%) como un sólido amarillo claro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.77-1.85 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.62 (1 H, m), 7.87 (2H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 105 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluoroanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluoronitrobenceno (2.13 g) en etanol (40 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.20 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purifícó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar er compuesto deseado (1.70 g, rendimiento 87%) como un sólido incoloro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.72-1.78 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.77 (2H, m), 4.11 (1H, m), 6.21 (2H, m). ^.^.t^A^»...^^ EJEMPLO DE REFERENCIA 106 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofen¡psulfamoilacetato de etilo 5 A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5- difluoroanilina (1.70 g) y piridina (0.84 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.76 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El 10 extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se fíltró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.48 g, rendimiento cuantitativo) como un aceite amarillo. 15 ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.72-1.82 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.31 (1H, m), 6.95 (2H, m).
• ,A-,tA l -^,.. fe^-i^^ EJEMPLO DE REFERENCIA 107 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3.5-difluorofenin-N-f3-(3- cianofenil)-2-(E)-propenil.surfamoilacetato de etilo 5 A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.52 g), N- [4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]sulfamoilacetato de etilo (1.55 g) y trifenilfosfína (1.02 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.60 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se 10 concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.82 g, rendimiento 91%) como un sólido amorfo • incoloro. RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, 15 s), 1.72-1.82 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.73 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.37 (1 H, m), 4.47 (2H, d, J=6.5), 6.20 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.43 (1 H, d, J=16.0), 7.12 (2H, m), 7.41 (1H, t, J=7.5), 7.53 (1H, d, J=7.5), 7.54 (1H, d, J=7.5), 7.57 (1 H, s).
• EJEMPLO DE REFERENCIA 108 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicloronitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (677 mg), 5 2,6-dicloro-4-nitrofenol (700 mg) y trifenilfosfína (1150 mg) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.67 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 10 6/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (950 mg, rendimiento 72%) como un sólido incoloro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.85-2.00 (4H, • m), 3.20 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.59 (1 H, m), 8.23 (2H, s). 15 EJEMPLO DE REFERENCIA 109 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3.5-dicloroanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonipiperidin-4-iloxi)-3,5-if dicloronitrobenceno (1.95 g) en ácido acético (50 ml) se añadió polvo de zinc 20 (11.10 g) en cinco porciones a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 50X durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se separó entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.40 g, rendimiento 78%) como un sólido incoloro. 5 RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.80-1.95 (4H, m), 3.09 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.22 (1 H, m), 6.61 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 110 Etil N-I -(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3.5- 10 diclorofenillsulfamoilacetato A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5- • dicloroanilina (1.40 g) y piridina (0.63 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.57 ml) en un baño de hielo y la 15 mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se separó entre acetato de etilo y agua. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 20 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.89 g, rendimiento 95%) como un sólido amorfo amarillo claro. . ^iAsMíi& gmmjm ^ ^-^y^y^--^^ 1H RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 3.14 (2H, m), 3.92 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.37 (1 H, m), 7.33 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 111 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3.5-diclorofenin-N-f3-(3- cianofeniD-2-(E)-propeniNsu.famoilacetato A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.59 g), etil N-[4-(1-t-butoxicarbonilp¡peridin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]sulfamoilacetato (1.89 g) y trifenilfosfina (1.16 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.68 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice" utilizando hexano/acetato de etilo = 3/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.06 g, rendimiento 86%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 3.15 (2H, m), 3.90 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1 H, m), 4.47 (2H, d, J=6.5), 6.20 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.44 (1H, d, J=16.0), 7.42 (1H, t, J=8.0), 7.47 (2H, s), 7.53 (2H, m), 7.58 (1 H, s). lié-i-iM-ij- - l^-*-''--MaÉ EJEMPLO DE REFERENCIA 112 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilnitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2.40 g), 2,6-dimetil-4-nitrofenol (1.50 g) y trifenilfosfina (3.06 g) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.80 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 5/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.25 g, rendimiento 71%) como un sólido incoloro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.35 (6H, s), 2.93 (2H, m), 4.00-4.10 (3H, m), 7.92 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 113 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3.5-dimetilanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5- dimetilnitrobenceno (2.24 g) en una mezcla de etanol (30 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.20 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó medíante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.94 g, rendimiento 95%) como un sólido rosa claro. 1H RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.66 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.86 (2H, m), 3.79 (1 H, m), 4.02 (2H, m), 6.36 (2H, 5 s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 114 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiper¡din-4-iloxi)-3.5-dimetilfen¡nsulfamoilacetato de etilo 10 A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperídin-4-iloxi)-3,5- dimetilanilina (1.94 g) y piridina (0.98 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió • gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.97 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de la 15 adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando f hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado 20 (2.00 g, rendimiento 70%) como un sólido amarillo claro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.69 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.89 (2H, m), 3.90 (1 H, m), 3.93 (2H, s), 4.03 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.0), 6.98 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 115 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-¡loxi)-3.5-dimetilfenill-N-r3-(3- cianofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.55 g), N- [4-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilfenil]sulfamoilacetato de etilo (1.50 g) y trifenilfosfina (1.08 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.63 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.75 g, rendimiento 90%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.90 (2H, m), 3.93 (1 H, m), 3.99 (2H, s), 4.00 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42 (1H, d, J=16.0), 7.11 (2H, s), 7.40 (1 H, t, J=8.0), 7.52 (2H, m), 7.56 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 116 4-rN-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-f3-(3-cianofenil)-2-(E)- propenillaminolbutirato de etilo A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (2.00 g) en N, N-dimetilformamida (40 ml) se añadieron carbonato de potasio (6.50 g) y bromobutirato de etilo (5.00 ml) en cinco porciones y la mezcla se agitó a 140X durante 16 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.20 g, rendimiento 48%) como un aceite amarillo. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.25 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.0), 3.20-3.35 (4H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=5.0), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.27 (1H, m), 6.29 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.47 (1H, d, J=16.0), 6.70 (2H, d, J=9.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.49 (1H, d, J=8.0), 7.54 (1H, d, J=8.0), 7.61 (1H, s). -^a^^auagují^ gn&m_ EJEMPLO DE REFERENCIA 117 3-(3-C¡anofen¡l)-2-fluoro-2-(Z)-propen-1-ol A una solución de ácido 2-dietilfosfono-2-fluoroacético (4.35 g) [que se preparó de conformidad con el método descrito en J. Orqanomet. Chem., 332. 1 (1987)] en tetrahidrofurano (90 ml) se añadió gota a gota una solución de butillitio 1.6M en hexano (28 ml) a -78X y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota a solución de 3-cianobenzaldehído (2.66 g) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 10 minutos. La mezcla resultante se agitó a -78X durante 3 horas y luego la temperatura de la mezcla de reacción se elevó a OX. Después de la adición de agua, la capa orgánica de la mezcla resultante se extrajo con bicarbonato de sodio acuoso saturado dos veces. La capa acuosa combinada se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico concentrado y luego se extrajo con éter t-butit metílico cinco veces. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para producir un intermediario deseado (3.47 g) como un sólido blanco. A una solución del intermediario (1.15 g) y trietilamina (0.92 ml) en diclorometano (10 ml) se añadió cloroformiato de etilo (0.63 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Al residuo se añadió acetato de etilo, la mezcla se filtró, y luego el filtrado se concentró in vacuo. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó una solución de ¿1^^.-^^^-^..^^^^ borohidruro de sodio (0.45 g) en agua (5 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reacción se extrajo con éter t-butil metílico tres veces. El extractante se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (0.33 g, rendimiento 31%) como un sólido incoloro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 4.32 (2H, dd, J=12.5, 5.5), 5.82 (1 H, d, J=37.5), 7.45 (1 H, t, J=8.0), 7.53 (1H, d, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.81 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 118 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-f3-(3-cianofenil)-2-fluoro- 2-.Z)-propenH.sulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propen-1-ol (0.45 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.12 g) y trifenilfosfina (0.80 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.48 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 15/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.40 g, rendimiento 92%) como un aceite incoloro. RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.30 5 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1 H, m), 4.54 (2H, d, J=15.0), 5.62 (1 H, d, J=36.5), 6.92 (2H, d, J=9.5), 7.42 (3H, m), 7.51 (1 H, d, J=7.0), 7.63 (1 H, d, J=8.0), 7.71 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 119 10 Acido 2-hidroxiisoftálico » Una solución de ácido 2-metoxiisoftálico (1.0 g) en 55% ácido • hidroyódico (10 ml) se calentó a 80X durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y el precipitado se recogió por filtración para dar el 15 compuesto deseado (0.9 g, rendimiento 95%) como un sólido amarillo claro. ? RMN (400MHz, DMSO-d6) d ppm : 6.93 (1H, t, J=8.0), 7.96 (2H, d, J=8.0). f EJEMPLO DE REFERENCIA 120 20 2-hidroxiisoftalato de dimetilo A una solución de ácido 2-hidroxiisoftálico (1.9 g) en metanol (20 ml) se añadió cloruro de tionilo (1.5 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a 70X durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró ín vacuo para dar el compuesto deseado (1.5 g, rendimiento 68%) como un sólido blanco. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 3.96 (6H, s), 6.94 (1H, t, J=8.0), 8.06 (2H, d, J=8.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 121 2-hidroxi-5-nitroisoftalato de dimetilo 2-hidroxiisoftalato de dimetilo (1.5 g) se añadió a una mezcla de 69% ácido nítrico (5 ml) y ácido sulfúrico concentrado (5 ml) y la mezcla se agitó en un baño de hielo durante 0.5 horas. Después de verter en agua helada, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para producir un sólido amarillo. Al sólido se añadió hexano y la mezcla se filtró para dar el compuesto deseado (1.6 g, rendimiento 89%) como un sólido amarillo. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 4.03 (6H, s), 8.94 (2H, s). íá U í^^^^^^ EJEMPLO DE REFERENCIA 122 2-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-nitroisoftalato de dimetilo A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2.6 g), 2- 5 hidroxi-5-nitroisoftalato de dimetilo (1.6 g) y trifenilfosfina (4.4 g) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (2.6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura f ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice 10 utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como eluyente para producir un sólido amarillo. Al sólido se añadió hexano/acetato de etilo = 4/1 y luego la mezcla se filtró para dar el compuesto deseado (2.2 g, rendimiento 78%) • como un sólido blanco. 1H RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.46 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, 15 m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 3.97 (6H, s), 4.29 (1 H, m), 8.74 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 123 f Acido 2-(1 -t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-nitroisoftálico 20 Una solución de dimetil 2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5- nitroisoftalato (10.7 g) en ácido clorhídrico concentrado (100 ml) se agitó a 80X durante 10 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Al residuo se añadió hexano para producir un sólido blanco que se recogió por filtración. A una solución del sólido en una mezcla de agua (50 ml) y acetona (50 ml) se añadieron bicarbonato de sodio (4.6 g) y bicarbonato de di-t-butilo (5.9 g) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 40X durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. Al residuo se añadió hexano y la mezcla se filtró para dar el compuesto deseado (4.1 g, rendimiento 40%) como un sólido amarillo claro. ? RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.40 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.40 (1H, m), 8.54 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 124 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperid¡n-4-iloxi)-3.5-dicarbamoilnitrobenceno A una solución de ácido 2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-nitroisoftálico (4.6 g) en diclorometano (150 ml) se añadieron cloroformiato de isobutilo (4.3 ml) y trietilamina (4.8 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió 28% amoníaco acuoso (1.9 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado de la mezcla de reacción ááá¿ ky*kyy y yi iiym ^?íJ^±á^ se filtró para dar el compuesto deseado (3.0 g, rendimiento 64%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.40 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.48 (1H, m), 8.31 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 125 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3.5-dicarbamoilanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilnitrobenceno (3.0 g) en metanol (60 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.3 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (2.8 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido amarillo. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.45 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.67 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.02 (1H, m), 7.34 (2H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 126 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5- dicarbamoilfenipsulfamoilacetato de etilo 5 A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5- dicarbamoilanilina (2.8 g) y piridina (1.4 ml) en diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (2.4 ml) en un baño de hielo y 9- 'a rnezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía 10 en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 4/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (0.9 g, rendimiento 23%) como un sólido amarillo claro. ™ RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.18 (3H, t, J=7.0), 1.40 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.30 (2H, s), 15 3.65-3.75 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0), 4.15-4.20 (1H, m), 7.43 (2H, s). * EJEMPLO DE REFERENCIA 127 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3.5-dicarbamoilfenin-N-r3-(3-f cianofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo 20 A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.9 g), N-[4- (1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilfenil]sulfamoilacetato de etilo (0.9 g) y trifenilfosfina (1.8 g) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y ¿ ? ^-^Jyy^-^--y-^^'y'y^-^---i.-y-^^^ -fato-»-* i^?t l?f?ft^ák? f tetrahidrofurano (30 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (1.1 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 1/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (0.8 g, rendimiento 73%) como un sólido amorfo amarillo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.45 (9H, s), 1.60-1.75 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.15-4.25 (1 H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.55 (2H, d, J=7.0), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.46 (1 H, d, J=16.0), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 8.16 (1 H, m).
EJEMPLO DE REFERENCIA 128 4-metil-5-nitrosalicilato de metilo A una solución de ácido 4-metilsalicílico (3.5 g) en una mezcla de metanol (8 ml) y benceno (32 ml) se agregó una solución de (trimetilsilil)diazometano 2.0M en hexano (15.0 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. Al aceite amarillo residual se añadió 69% ácido nítrico (20 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (1.3 g, rendimiento 21%) como un sólido amarillo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 2.66 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.92 (1H, s), 8.66 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 129 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-metoxicarbonil-2- metilnitrobenceno A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (5.4 g), metil 4-metil-5-nitrosalicilato (2.8 g) y trifenilfosfina (9.0 g) en diclorometano (100 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (5.4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (4.9 g, rendimiento 93%) como un aceite amarillo. RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.85-1.95 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.50-3.65 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.78 (1H, m), 6.84 (1H, s), 8.63 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 130 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carboxi-2-metilnitrobenceno Una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-metoxicarbonil-2-metilnitrobenceno (4.9 g) en ácido clorhídrico concentrado (100 ml) se agitó a 80X durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. A una solución del sólido blanco residual en una mezcla de agua (30 ml) y acetona (30 ml) se añadieron bicarbonato de sodio (2.3 g) y bicarbonato de di-t-butilo (3.3 g) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 40X durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (4.8 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido amorfo amarillo. ~ RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.48 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.85 (1 H, m), 6.93 (1 H, s), 8.84 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 131 4-(1-t-Butoxicarbon¡lpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilnitrobenceno A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carboxi-2-metilnitrobenceno (4.8 g) en diclorometano (100 ml) se añadieron cloroformiato de isobutilo (1.7 ml) y trietilamina (1.8 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió 28% amoníaco acuoso (0.8 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (4.7 g, rendimiento 97%) como un sólido blanco. 1H RMN (500MHz, DMSO-d6) d ppm : 1.41 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.20-3.30 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.93 (1H, m), 7.35 (1 H, s), 8.42 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 132 4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilanilina A una solución de 4-(1-t-butoxicarbon¡lpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilnitrobenceno (4.7 g) en metanol (120 ml) se añadió paladio sobre carbón (0.5 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró in vacuo para dar el compuesto deseado (4.0 g, rendimiento 93%) como un sólido amorfo amarillo. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.47 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.18 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.45 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.47 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 133 N-f4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2- metilfenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilanilina (4.0 g) y piridina (1.2 ml) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.9 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.8 g, rendimiento 48%) como un sólido amarillo claro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.29 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=7.0), 4.66 (1 H, m), 6.90 (1 H, s), 8.16 (1H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 134 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenill-N-f3-(3- cianofenil)-2-(E)-propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.9 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperid¡n-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo (2.8 g) y trifenilfosfina (2.0 g) en diclorometano (100 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (1.2 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de 5 sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/4 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.1 g, rendimiento 58%) como un sólido amorfo amarillo. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.25-3.35 (2H, m), 3.75- 3.85 (2H, m), 4.02 (1 H, d, J=14.0), 4.16 (1H, d, J=14.0), 4.20-4.25 (1 H, m), 10 4.30-4.40 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 6.20-6.30 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=16.0), 6.88 (1 H, s), 7.41 (1 H, m), 7.50-7.55 (3H, m), 8.30 (1H, s).
• EJEMPLO DE REFERENCIA 135 3-(5-Ciano-2-metilfenil)-2-(E)-propen-1-ol 15 Se añadió catecolborano (1.5 ml) a 1 -t-butildimetilsililoxi-2- propina (2.45 g) y la mezcla se agitó a 60X durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a esta mezcla se añadieron f tolueno (40 ml), 3-bromo-4-metilbenzonitrilo (2.02 g), complejo de 20 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.58 g) y una solución al 20% de etóxido de sodio en etanol (5.0 ml). La mezcla resultante se agitó a 90X durante 4 horas. La mezcla de reacción se separó entre agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 8/1 como eluyente para dar un intermediario deseado (2.23 g). A una solución del intermediario en tetrahidrofurano (60 ml) se agregó una solución de floruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (12 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se separó entre agua y éter t-butil metílico. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto deseado (0.64 g, rendimiento en dos pasos 36%) como un sólido incoloro. RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 2.41 (3H, s), 4.39 (2H, bs), 6.30 (1 H, dt, J=16.0, 5.5), 6.80 (1 H, d, J=16.0), 7.25 (1 H, d, J=8.0), 7.43 (1 H, dd, J=8.0, 2.0), 7.70 (1 H, d, J=2.0).
EJEMPLO DE REFERENCIA 136 N-r4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fen¡p-N-f3-(5-ciano-2-metilfenil)-2- (E)-propenillsulfamoilacetato de etilo A una solución de 3-(5-ciano-2-metilfenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.64 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.62 g) y trifenilfosfina (1.16 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota ^ azodicarboxilato de dietilo (0.70 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 12/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.03 g, rendimiento 92%) como un sólido amorfo incoloro. ? RMN (500MHz, CDCI3) d ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.43 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (1H, m), 4.49 (2H, d, J=6.5), 6.05 (1H, dt, J=15.5, 6.5), 6.56 (1 H, d, J=15.5), 6.92 (2H, d, J=10.0), 7.19 (1 H, d, J=7.5), 7.40 (3H, m), 7.55 (1 H, s).
EJEMPLO DE REFERENCIA 137 3-.5-C¡ano-2-fluorofenil)-2-(E)-propen-1-ol Se añadió catecolborano (1.07 ml) a 1 -t-butildimetilsililoxi-2- propina (1.70 g) y la mezcla se agitó a 60X durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y a esta mezcla se añadieron tolueno (20 ml), 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (1.40 g), complejo de tetraquis(trifenilfosfína)paladio (0.41 g) y una solución al 20% de etóxido de sodio en etanol (3.4 ml). La mezcla resultante se agitó a 100X durante 6 horas. Después de la adición de hidróxido de sodio acuoso 1M, la mezcla de reacción se extrajo con éter. El extracto se lavó con hidróxido de sodio acuoso 1M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 10/1 como eluyente para dar un intermediario deseado (1.29 g). 5 A una solución del intermediario en tetrahidrofurano (10 ml) se agregó una solución de floruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (5.30 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se separó entre agua y acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de 10 magnesio anhidro y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (0.46 g, • rendimiento en dos pasos 37%) como un sólido incoloro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 4.40 (2H, m), 6.52 (1H, dt, 15 J=16.5, 5.0), 6.75 (1 H, d, J=16.5), 7.16 (1 H, dd, J=10.0, 8.5), 7.53 (1 H, ddd, J=8.5, 5.0, 2.0), 7.70 (1H, dd, J=7.0, 2.0).
• EJEMPLO DE REFERENCIA 138 N-f4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenin-N-f3-(5-ciano-2-fluorofenil - 2-(E)-propenil1etanosulfonamida A una solución de 3-(5-ciano-2-fluorofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.72 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]etanosulfonamida (1.63 g) y trifenilfosfina (1.37 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.83 ml) en un baño de hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 10/1 como eluyente para dar el compuesto deseado (2.00 g, rendimiento 91%) como un aceite incoloro. ? RMN (400MHz, CDCI3) d ppm : 1.42 (3H, t, J=7.5), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.06 (2H, q, J=7.5), 3.33 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.45 (3H, m), 6.34 (1 H, dt, J=16.0, 6.0), 6.54 (1 H, d, J=16.0), 6.90 (2H, d, J=9.0), 7.12 (1 H, dd, J=10.5, 9.0), 7.27 (2H, d, J=9.0), 7.51 (1 H, ddd, J=9.0, 5.0, 2.0), 7.68 (1H, dd, J=6.5, 2.0).
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Determinación de actividad de anti-factor Xa La actividad del anti-factor Xa se determinó de conformidad con el método de Hará et al. (Thromb. Haemost. 7_1. 314 (1994), con ligeras fat^m modificaciones. Se mezclaron un regulador de pH de 50 mM tris-HCl, (pH 8.4) que contenía 0.9 % NaCI, 0.4 mM sustrato cromogénico, S-2222 (Daiichi Puré Chemicals Co., Ltd., Tokio, Japón), y un compuesto de prueba, y la reacción se inició añadiendo 0.25 unidades/ml de factor humano Xa (Cosmo Bio Co., 5 Ltd, Tokio, Japón). Se añadió agua destilada en lugar del compuesto de prueba al regulador de pH, en el grupo de control. La mezcla de reacción en un volumen total de 0.1 ml se incubó durante 5 minutos a temperatura ambiente. La absorbancia a 405 nm se midió de manera continua utilizando un lector de microplacas de 96 cavidades (modelo 550, BioRad), y el aumento 10 en absorbancia durante 5 minutos se calculó como un índice de actividad de factor Xa. Los valores IC50, concentración a la cual el compuesto inhibe la actividad de factor Xa en 50%, se determinó para calcular la actividad de anti¬ • factor Xa del compuesto de prueba. Los resultados indicaron que los derivados de benzamidina que 15 tienen la fórmula general (I) presentan excelentes efectos inhibidores contra la actividad de factor Xa. Los compuestos con valores IC50 menores a 10 nM se listan en el cuadro 2, donde el compuesto A indica la sal de diclorhidrato del ácido N-[4-[1-acetimidoil-4-piperidiloxi]fenil]-N-[2-(3-amidinofenoxi)etil] f sulfamoilacético, que ya se ha descrito en WO 98/31661 (EP 976722). f fc ? k?yi **-* »y ~ fT*»*y~ -^H-h-i- CUADRO 2 Número de ejemplo Actividad inhibidora de factor del compuesto de Xa [IC50(nM)] prueba 3 8.6 4 6.4 8 4.5 9 7.4 10 4.6 11 8.1 22 8.3 23 8.3 28 9.0 29 9.0 31 10.0 34 10.0 36 7.1 38 8.7 41 7.5 46 6.8 47 3.7 49 9.8 54 4.6 55 5.0 56 10.0 57 9.3 Compuesto A 130 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Determinación de Actividad anti-tripsina.
La actividad de anti-tripsina se determinó de conformidad con el método de Taniuchi et al. IThromb. Haemost.. 79, 543 (1998)] con ligeras modificaciones. En primer lugar se mezclaron 85 µl de un regulador de pH de 50 mM tris-HCI,(pH 8.4) que contenía 0.9 % NaCI, 5 µl de sustrato cromogénico, S-2222 (concentración final de 0.4 mM, Daiichi Puré Chemicals Co., Ltd., Tokio, Japón) y 5 µl de un compuesto de prueba, y la reacción se inició añadiendo 5 µl de tripsina bovina (concentración final de 0.25 µg- 5 protein/ml, Sigma). Se añadió agua destilada en lugar del compuesto de prueba al regulador de pH, en el grupo de control. La mezcla de reacción en un volumen total de 0.1 ml se incubó a temperatura ambiente. La absorbancia a 405 nm se midió de manera continua utilizando un lector de microplacas de 96 cavidades (modelo 550, BioRad), y el aumento en absorbancia durante 5 10 minutos se calculó como un índice de actividad de tripsina. El valor IC50, concentración a la cual el compuesto inhibe la actividad de tripsina en 50%, se determinó para calcular la actividad anti-tripsina del compuesto de prueba. Los • resultados aparecen en el cuadro 3. 15 CUADRO 3 Número de ejemplo del Actividad anti-tripsina compuesto de prueba [ICso(nM)] 9 520 11 840 • EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Cápsula dura Se combinaron un polvo del compuesto obtenido en el Ejemplo 9 5 (50 mg), lactosa (128.7 mg), celulosa (70 mg) y estearato de magnesio (1.3 mg), se pasaron a través de un tamiz malla No. 60 y se llenó en una cápsula de gelatina dura No. 3 en una cantidad de 250 mg.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2 10 Tableta Se combinan un polvo del compuesto obtenido en el Ejemplo 9 • (50 mg), lactosa (124 mg), celulosa (25 mg) y estearato de magnesio (1 mg) y se comprimen mediante una tableteadora para formar una tableta con un peso 15 de 200 mg. Si es necesario, estas tabletas pueden recubrirse con azúcar de manera convencional.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 f Formulación inyectable 20 El compuesto obtenido en el Ejemplo 9 (peso 1.5%) se agita en propilenglicol (volumen 10%). La mezcla se ajusta con agua para inyección de conformidad con un volumen definido y se esteriliza para producir una formulación inyectable.
Aplicabilidad industrial Los derivados de benzamidina de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables presentan una excelente actividad inhibidora contra el factor Xa, así como baja toxicidad. Son útiles para el tratamiento o prevención (en especial tratamiento) de trastornos de la coagulación sanguínea (por ejemplo, enfermedades trombóticas, tales como infarto cerebral, infarto al miocardio, enfermedad de circulación periférica o similares). Cuando el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de la presente invención se utiliza como un agente terapéutico o profiláctico para las enfermedades descritas con anterioridad, puede administrarse solo, o puede administrarse una mezcla del mismo y excipiente(s), diluyente(s) farmacéuticamente aceptable(s) y similares en diversas formas de dosificación, tales como tabletas, cápsulas, granulos, polvos, jarabes o similares para administración oral; e inyecciones, supositorios o similares para administración parenteral. Estas formas de dosificación pueden prepararse utilizando aditivos, tales como excipientes, lubricantes, aglutinadores, desintegrantes, emulsionantes, estabilizadores, correctivos, diluyentes y similares de manera convencional. ., -j-fc-ja-aa. ,.-, ... *. m tul tf y f"tMM? ,*M?* °"'a*a-~? Los ejemplos de excipientes incluyen excipientes orgánicos, pro ejemplo, derivados de azúcar, tales como lactosa, sacarosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados de almidón, tales como almidón de maíz, almidón de papa, a-almidón o dextrina; derivados de celulosa, tales como celulosa 5 cristalina; acacia; dextrano; pululana; y excipientes inorgánicos, por ejemplo, derivados de silicato, tales como ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio o metasilicato de aluminato de magnesio; ff derivados de fosfato, tales como fosfato de calcio; derivados de carbonato, tales como carbonato de calcio; o derivados de sulfato, tales como sulfato de 10 calcio. Ejemplos de lubricantes incluyen derivados de stearato de metales, tales como ácido esteárico, estearato de calcio o estearato de • magnesio; talco; sílice coloidal; ceras, tales como cera de abeja o blanco de ballena; ácido bórico; ácido adípico; derivados de sulfato, tales como sulfato 15 de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; derivados de lauril sulfato, tales como lauril sulfato de sodio y lauril sulfato de magnesio; derivados de ácido silícico, tales como anhídrido de ácido silícico e hidrato de ácido silícico; y los derivados de almidón descritos con anterioridad con j relación a excipientes. 20 Ejemplos de aglutinadores incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, Macrogol (marca registrada) y los excipientes, como ya se describió.
Ejemplos de disintegrantes incluyen derivados de celulosa, tales como hidroxipropilcelulosa de sustitución baja, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio entrelazada internamente; derivados de celulosa de almidón químicamente modificados, tales como carboximetilalmidón, carboximetilalmidón de sodio; y polivinilpirrolidona entrelazada. Ejemplos de emulsionantes incluyen arcillas coloidales, tales como bentonita o Veegum; hidróxidos de metal, tales como hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio; agentes tensioactivos aniónicos, tales como lauril sulfato de sodio o estearato de calcio; agentes tensioactivos catiónicos, tales como cloruro de benzalconio o agentes tensioactivos non- iónicos, tales como éter polioxietilen alquílíco, esteres de polioxietilensorbitán de ácidos grasos, o esteres de sacarosa de ácidos grasos. Ejemplos de estabilizadores incluyen para-hidroxibenzoatos, tales como metilparabeno o propilparabeno; alcoholes, tales como clorobutanol, alcohol bencílico o alcohol fenetílico; cloruro de benzalconio; derivados de fenol, tales como fenol o cresol; timerosal; ácido dehidroacético, o ácido sórbico. Ejemplos de correctivos incluyen agentes edulcorantes, para amargar y saborizantes, los cuales son de uso convencional. La dosis del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos varía dependiendo de una variedad de factores, tales como los síntomas y la edad del paciente. Un nivel de dosificación adecuado para administración oral es de 1 mg (de preferencia 10 mg) por dosis como un nivel inferior a1000 mg (de preferencia 500 mg) por dosis como un límite superior para un adulto. Un nivel de dosifícación adecuado para administración intravenosa es de 0.5 mg (de preferencia 5 mg) por dosis como un límite inferior a 500 mg (de preferencia 250 mg) por dosis como un límite superior para un adulto. El nivel de dosifícación del compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos pueden administrarse de 1 a 6 veces por día, dependiendo de los síntomas del paciente. •

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un derivado de benzamidina de la siguiente fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-Cß o un grupo hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-Cß; R3 representa un átomo de hidrógeno; un grupo alquilo de C-i-Cß; un grupo alquilo de Ci-Cß que se sustituye con un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(C?-C6)carbonilo; un grupo de fórmula (II)
O
COOR' £H¿ (II) (en donde R7 representa un grupo alquilo de CrC6, y m y n son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un entero de 1 a 6); un grupo aralquilo de C7-C15; un grupo alcanoilo de CrC6; un grupo hidroxi-C2-C6- alcanoilo; un grupo alquilsulfonilo de C C6; o un grupo alquilsulfonilo de C?-C6 que se sustituye con un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(C?-C6)carbonilo; R4 y R5 son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de CrC6, un grupo halógeno-alquilo de C?-C6l un grupo alcoxi de C-?-C6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi(CrC6)carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo alquil(Cr Cßjcarbamoilo o un grupo di(alquilCrC6)carbamoilo; y R6 representa un grupo 1-acetimidoilp¡rrol¡d¡n-3-¡lo o un grupo l-acetimidoilpiperidin-4-ilo. 2.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C1-C4 o un grupo hidroxilo. 3.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo hidroxilo. 4.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo hidroxilo.
B-^ j-te,^.
5.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
6.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente 5 aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo alquilo de t^p C1-C4.
7.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente 10 aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 * a 5, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo etilo.
8.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 15 a 5, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo.
9.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno o un 20 átomo de flúor.
10.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque R2 representa un átomo de hidrógeno.
11.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de CrC4, un grupo hidroxi-alquilo de C1-C4, un grupo carboxialquilo de C1-C4, un grupo alcoxi(C?-C4)carbonil- alquilo de C1-C4, un grupo de fórmula (II) (en donde R7 representa un grupo alquilo de C1-C4, y m y n son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un entero de 1 a 4), un grupo bencilo, un grupo naftilmetilo, un grupo difenilmetilo, un grupo fenetilo, un grupo alcanoil de CrC , un grupo hidroxiacetilo, un grupo 3-hidroxipropionilo, un grupo 4-hidroxibutirilo, un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo propanosulfonilo, un grupo butanosulfonilo, un grupo pentanosulfonilo, un grupo hexanosulfonilo o un grupo alquilsulfonilo de C1-C4 que se sustituye con un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(CrC4)carbonilo.
12.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo carboximetilo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo propoxicarbonilmetilo, un grupo butoxicarbonilmetilo, un grupo de fórmula (II) o _ XXO? . COOR7 (II) (en donde R7 representa un grupo metilo o grupo etilo, y m y n son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un entero de 1 ó 2), un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo hidroxiacetilo, un grupo metansulfonilo, un grupo etansulfonilo, un grupo butanosulfonilo, o un grupo metanosulfonilo o un grupo etanosulfonilo que se sustituye con un grupo carboxilo o un grupo alcoxi(CrC4)carbonilo.
13.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo isopropilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo carboximetilo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo propoxicarbonilmetilo, un grupo butoxicarbonilmetilo, un grupo acetilo, un grupo de hidroxiacetilo, un grupo metanosulfonilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo butanosulfonilo, un grupo metoxicarbonilmetanosulfonilo, un grupo etoxicarbonilmetanosulfonilo, un grupo carboximetanosulfonilo, un grupo 2-metoxicarboniletanosulfonilo, un grupo 2-etoxicarboniletanosulfonilo o un grupo 2-carboxietanosulfonilo.
14.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R3 representa un grupo isopropilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo carboximetilo, un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo etanosulfonilo, un grupo metoxicarbonilmetanosulfonilo, un grupo etoxicarbonilmetanosulfonilo, un grupo carboximetanosulfonilo, un grupo 2-metoxicarboniletanosulfonilo, un grupo 2-etoxicarboniletanosulfonilo o un grupo 2-carboxietanosulfonilo.
15.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R3 representa un grupo isopropilo, un grupo carboximetilo, un grupo etoxicarbonilmetilo, un grupo etoxicarbonilmetanosulfonilo o un grupo carboximetanosulfonilo.
16.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque R3 representa un grupo etoxicarbonilmetanosulfonilo o un grupo carboximetanosulfonilo.
17.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque R4 y R5 son los mismos o diferentes entre sí y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, a átomo de bromo, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un 2,2- grupo difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo N,N-dimetilcarbamoilo.
18.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C1-C4, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo alcoxi de C1-C4, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo N.N-dimetilcarbamoilo.
19.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque R4 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi o un grupo carbamoilo.
20.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo o un grupo carbamoilo. -^-- -----... A^-. ^_-|M^^^É«->---i.¿-.
21.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado además porque R4 representa un átomo de hidrógeno y R5 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo o un 5 grupo carbamoilo.
22.- El derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, caracterizado además porque R6 representa un grupo 1- acetimidoilpiperidin-4-ilo. 10
23.- El derivado de benzamidina de conformidad con la « reivindicación 1 que se selecciona de los siguientes compuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: etil N-[4-(1-acetimídoilpiperidin- 4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato, etil N-[4-(1- acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- 15 propenil]sulfamoilacetato, etil N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]- N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato, etil N-[4-(1- acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propeniljsulfamoilacetato, ácido N-[4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3- (3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético, ácido N-[4-(1- 20 acet¡midoilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propeniljsulfamoilacético, ácido N-[4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético, ácido N-[4-(1 - acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propeniljsulfamoilacético, ácido N-[4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3- trifluorometilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético, ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2- (E)-propenil]sulfamoilacético, etil N-[4-(1 -acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5- diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato, ácido N-[4- (1-acetimidoilp¡peridin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)- propeniljsulfamoilacético, y ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3- (3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacético.
24.- Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable de[ mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
25.- Un agente caracterizado porque contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de benzamidina o un sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para utilizarse en el tratamiento o prevención de un trastorno de coagulación sanguínea.
26.- Un agente caracterizado porque contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para utilizarse en el tratamiento o prevención de enfermedad trombótica. ll ttii?.?r.??fll^fitf^
27.- Un agente caracterizado porque contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para utilizarse en el tratamiento o prevención de 5 infarto cerebral.
28.- Un agente caracterizado porque contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para utilizarse en el tratamiento o prevención de 10 infarto al miocardio. ß
29.- Un agente caracterizado porque contiene una cantidad v terapéuticamente efectiva de un derivado de benzamidina o una sal * farmacéuticamente aceptable del mismo que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, para utilizarse en el tratamiento o prevención de 15 trastorno de circulación periférica.
30.- Un derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para utilizarse como un medicamento.
31.- El uso de un derivado de benzamidina o una sal • 20 farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de un trastorno de coagulación sanguínea.
32.- El uso de un derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en ia preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedad trombótica.
33.- El uso de un derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infarto cerebral.
34.- El uso de un derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de infarto al miocardio.
35.- El uso de un derivado de benzamidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de trastorno de circulación periférica.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1245564T3 (da) * 1999-10-28 2006-08-14 Sankyo Co Benzamidinderivater
CZ20032728A3 (cs) * 2001-04-05 2004-02-18 Sankyo Company, Limited Benzamidinové deriváty
WO2002089803A1 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Sankyo Company, Limited Composition for iontophoresis
MXPA04009007A (es) * 2002-03-15 2005-07-01 Kissei Pharmaceutical Nuevos cristales de derivado de 5-hidroxicarbamimidoil-2-hidroxi-bencenosulfonamida.
US20070254930A1 (en) * 2004-11-23 2007-11-01 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. Oral Preparation Having Improved Bioavailability
CN103159620A (zh) * 2013-03-28 2013-06-19 广西师范大学 一种2-羟基间苯二甲酸的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
ZA951617B (en) * 1994-03-04 1997-02-27 Lilly Co Eli Antithrombotic agents.
ES2193202T3 (es) 1994-12-02 2003-11-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nuevo derivado de amidinonaftilo o sal de este.
BR9612423B1 (pt) * 1996-01-02 2010-11-30 composto de n-[(amino-imino-metil ou amino-metil) fenil] propil amidas substituìdas, e, composição farmacêutica.
JP3565864B2 (ja) * 1996-09-12 2004-09-15 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗擬固薬としてのこれらの使用
TW542822B (en) * 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
US6399627B1 (en) * 1999-02-11 2002-06-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
DK1245564T3 (da) * 1999-10-28 2006-08-14 Sankyo Co Benzamidinderivater

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