ES2261248T3 - Derivados de benzamidina. - Google Patents

Derivados de benzamidina.

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ES2261248T3
ES2261248T3 ES00970070T ES00970070T ES2261248T3 ES 2261248 T3 ES2261248 T3 ES 2261248T3 ES 00970070 T ES00970070 T ES 00970070T ES 00970070 T ES00970070 T ES 00970070T ES 2261248 T3 ES2261248 T3 ES 2261248T3
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Koichi c/o Sankyo Company Limited FUJIMOTO
Fumitoshi c/o Sankyo Company Limited ASAI
Hayao c/o Sankyo Company Limited MATSUHASHI
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

Un derivado de benzamidina de la siguiente fórmula (I) o sus sales en las formas farmacéuticamente aceptables: en qué: R1 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6 o un grupo hidroxilo; R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C1-C6; R3 representa un grupo alquilsulfonilo de C1-C6 que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C1- C6)carbonilo; R4 y R5 son iguales o diferentes el uno del otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-C6, un halógeno-grupo alquilo de C1-C6, un grupo alcóxido de C1-C6, un grupo carboxilo, un grupo (alcóxido de C1-C6)carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo (alquilo de C1-C6)carbamoilo o un grupo di(alquilo de C1- C6)carbamoilo; y R6 representa un grupo 1-acetimidoilpirrolidin-3-ilo o un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo.

Description

Derivados de benzamidina.
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de benzamidina y sus sales farmacéuticamente aceptables que presentan una excelente actividad inhibidora frente el factor Xa. Esta invención además, se refiere a las composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos en forma de ingrediente activo para la prevención o el tratamiento de un desorden de coagulación sanguínea. En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un desorden de coagulación sanguínea. En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para la preparación de un medicamento, para la prevención o el tratamiento de un desorden de coagulación sanguínea, este método comprende la administración de una cantidad efectiva farmacéuticamente de dichos compuestos a un animal de sangre caliente que necesite este tratamiento. En otro aspecto más, esta invención se refiere a un proceso para la preparación de dichos compuestos.
Antecedentes
Recientemente, ha incrementado el número de pacientes con enfermedades cardiovasculares de acuerdo con el aumento de la población de edad. Entre estas enfermedades, las enfermedades trombóticas como el infarto cerebral, el infarto de miocardio y las enfermedades de oclusión periférica no sólo inducen a la muerte, también causan una limitación significativa en la vida individual y social de los pacientes que presentan un pronóstico pobre. Así pues, se sugiere que la terapia anticoagulante contra las enfermedades trombóticas es cada vez más impor-
tante.
La coagulación de la sangre implica una cascada compleja de reacciones enzimáticas que se pueden desencadenar mediante un estímulo inicial, y se pueden amplificar para terminar en la conversión catalizada por trombina de fibrinógeno soluble a la proteína de fibrina del plasma insoluble. Este proceso se conoce como cascada de coagulación sanguínea e incluye rutas intrínsecas y extrínsecas. El factor X activado (factor Xa) es un enzima clave en el punto de convergencia de ambas rutas de coagulación. Forma un complejo con iones de calcio bivalentes, fosfolípidos y el factor Va para convertir de forma eficiente la protrombina a trombina, y en consecuencia acelera la coagulación sanguínea [e.g., E.L. Smith, A. White et al., "Principles of Biochemistry": Mammalian Biochemistry, 7^{th} edition, McGraw-Hill, Inc. (1983), etc.].
Los inhibidores de warfarin y trombina se utilizan actualmente como anti-coagulantes. A pesar que la warfarin se utiliza ampliamente en forma de agentes anti-trombóticos activos oralmente, presenta limitaciones clínicas significativas. La actividad anti-coagulante de la warfarin se antagoniza por la vitamina K, y a menudo está afectada por interacciones con la dieta o con fármacos utilizados comúnmente [e.g., Clin. Pharmacokinet., 30, 416 (1996)]. Además, los inhibidores de trombina disponibles actualmente conllevan un riesgo de hemorragia como evento adverso asociado con sus acciones farmacéuticas, y en consecuencia hay la necesidad que se desarrollen anti-coagulantes nuevos. Como el factor Xa afecta la formación de la trombina y se sabe que los inhibidores del factor Xa ejercen actividades anti-coagulantes, se sugiere que los inhibidores del factor Xa pueden ser un nuevo tipo de anti-coagulantes [e.g., Drugs, 49, 856 (1995)].
Los derivados de amidina aromáticos o los derivados de amidinonaftilo se describen como inhibidores del factor Xa competitivos en la aplicación de la patente de publicación No. Hei 5-208946 (EP 540051), WO 96/16940 (EP 798295) o WO 00/47553. Además, los derivados de benzamidina como ácido N-[4-[1-acetimidoil-4-piperidiloxi]fenil]-N-[2-(3-amidinofenoxi)etil]sulfamoilacético de bis(trifluoroacetato) se describen en la WO 98/31661 (EP 976722).
Divulgación de la invención
Los inventores estudiaron las acciones farmacológicas de varios derivados de benzamidina durante muchos años para desarrollar compuestos con excelente actividad anti-factor Xa. Nuestro estudio resultó en el descubrimiento que los derivados de benzamidina con sustituyentes específicos exhiben una actividad anti-factor Xa excelente, pero no exhiben actividad anti-tripsina que está asociada con efectos adversos. Además, estos derivados son útiles para la profilaxis y la terapia (en particular la terapia) de los desórdenes de coagulación sanguínea. Estos resultados llevan a la presente invención.
La presente invención se refiere a derivados de benzamidina y a sus sales farmacéuticamente aceptables que presentan actividad inhibidora excelente contra el factor Xa. Esta invención además se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen dichos compuestos en forma de ingrediente activo para la prevención o el tratamiento de un desorden de coagulación sanguínea. En otro aspecto, esta invención se refiere al uso de dichos compuestos en la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de un desorden de coagulación sanguínea. En otro aspecto, esta invención se refiere a un método para la preparación de medicamentos, para la prevención o el tratamiento de un desorden de coagulación sanguínea, en qué dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva farmacéuticamente de dichos compuestos a un animal de sangre caliente en necesidad de este tratamiento. En otro aspecto más, esta invención se refiere a un proceso para la preparación de dichos compuestos.
Los derivados de benzamidina de la presente invención presentan la siguiente fórmula (I):
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en qué:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{3} representa un C_{1}-C_{6} grupo alquilsulfonilo que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo; y
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes el uno del otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un halógeno- grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo alcóxidos de C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo (alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo o un grupo di(alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo; y
R^{6} representa un grupo 1-acetimidoilpirrolidin-3-ilo o un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo.
El ingrediente activo de la composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento del desorden de coagulación sanguínea de la presente invención son los derivados de benzamidina de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables.
El "átomo de halógeno" en la definición de R^{1} puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, de cloro, de bromo o de iodo; con preferencia un átomo de flúor, de cloro o de bromo; con más preferencia un átomo de flúor o de cloro; y el de más preferencia un átomo de flúor.
El "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" en la definición de R^{1} es, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que presenta de uno a seis átomos de carbono como un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo; con preferencia un grupo alquilo C_{1}-C_{4}; con más preferencia un grupo metilo o etilo; y el de más preferencia un grupo metilo.
El "átomo de halógeno" en la definición de R^{2} puede ser, por ejemplo, tal y como se describe en la definición de R^{1}; con preferencia un átomo de flúor o cloro; y el de más preferencia un átomo de flúor.
El "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" en la definición de R^{2} puede ser, por ejemplo, tal y como se describe en la definición de R^{1}; con preferencia un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}; con más preferencia un grupo metilo o etilo; y el de más preferencia un grupo metilo.
El motivo alquilo de C_{1}-C_{6} de "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" en la definición de R^{3} puede ser, por ejemplo, tal y como se describe en la definición de R^{1}. Con preferencia el "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}; con más preferencia un grupo metilo, etilo o isopropilo; y el de más preferencia un grupo isopropilo. Por otro lado, con preferencia el motivo alquilo de C_{1}-C_{6} de "grupo alquilo de C_{1}-C_{6} que se substituye por un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo o un (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo" es un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}; con más preferencia un grupo metilo o etilo; y el de más preferencia un grupo metilo.
El "grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo" de los sustituyentes de "grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6} que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo" en la definición de R^{3} puede ser, por ejemplo, un grupo carbonilo unido a un grupo alcóxido de cadena lineal o ramificada que presenta de uno a seis átomos de carbono como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, 2-metilbutoxicarbonilo, neopentiloxicarbonilo, 1-etilpropoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 4-metilpentiloxicarbonilo, 3-metilpentiloxicarbonilo, 2-metilpentiloxicarbonilo, 1-metilpentiloxicarbonilo, 3,3-dimetilbutoxicarbonilo, 2,2-dimetilbutoxicarbonilo, 1,1-dimetilbutoxicarbonilo, 1,2-dimetilbutoxicarbonilo, 1,3-dimetilbutoxicarbonilo, 2,3-dimetilbutoxicarbonilo o 2-etilbutoxicarbonilo; con preferencia un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{4})carbonilo; con más preferencia un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y el de más preferencia un grupo etoxicarbonilo.
El "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" en la definición de R^{7} puede ser, por ejemplo, tal y como se describe en la definición de R^{1}; con preferencia un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}; con más preferencia un grupo metilo o etilo; y el de más preferencia un grupo etilo.
Con preferencia m es un entero del 1 al 4; y con más preferencia es 1 o 2.
Con preferencia n es un entero del 1 al 4; y con más preferencia es 1 o 2.
El "grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6}" en la definición de R^{3} puede ser, por ejemplo, el "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" que se ha descrito anteriormente que está unido a un grupo sulfonilo, como un grupo metansulfonilo, etansulfonilo, propansulfonilo, isopropansulfonilo, butansulfonilo, isobutansulfonilo, pentansulfonilo, isopentansulfonilo, neopentansulfonilo, hexansulfonilo o isohexansulfonilo; con preferencia un grupo metansulfonilo, etansulfonilo, propansulfonilo, butansulfonilo, pentansulfonilo o hexansulfonilo; con más preferencia un grupo metansulfonilo, etansulfonilo o butansulfonilo; y el de más preferencia un grupo etansulfonilo.
El "grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6} que se sustituye por un grupo carbóxido o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo" en la definición de R^{3} puede ser, por ejemplo, el "grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6}" que se ha descrito anteriormente que está unido a un grupo que se selecciona de grupo carboxilo o grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo que se ha descrito anteriormente como un grupo metoxicarbonilmetansulfonilo, toxicarbonilmetansulfonilo, propoxicarbonilmetansulfonilo, isopropoxicarbonilmetansulfonilo, butoxicarbonilmetansulfonilo, isobutoxicarbonilmetansulfonilo, s-butoxicarbonilmetansulfonilo, t-butoxicarbonilmetansulfonilo, pentiloxicarbonilmetansulfonilo, isopentiloxicarbonilmetansulfonilo, 2-metilbutoxicarbonilmetansulfonilo, neopentiloxicarbonilmetansulfonilo, 1-etilpropoxicarbonilmetansulfonilo, hexiloxicarbonilmetansulfonilo, 4-metilpentiloxicarbonilmetansulfonilo, 3-metilpentiloxicarbonilmetansulfonilo, 2-metilpentiloxicarbonilmetansulfonilo, 1-metilpentiloxicarbonilmetansulfonilo, 3,3-dimetilbutoxicarbonilmetansulfonilo, 2,2-dimetilbutoxicarbonilmetansulfonilo, 1,1-dimetilbutoxicarbonilmetansulfonilo, 1,2-dimetilbutoxicarbonilmetansulfonilo, 1,3-dimetilbutoxicarbonilmetansulfonilo, 2,3-dimetilbutoxicarbonilmetansulfonilo, 2-etilbutoxicarbonilmetansulfonilo, 1-(metoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(etoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(propoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(isopropoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(butoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(isobutoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(s-butoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(t-butoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(pentiloxicarbonil)etansulfonilo, 1-(isopentiloxicarbonil)etansulfonilo, 1-(2-metilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(neopentiloxicarbonil)etansulfonilo, 1-(1-etilpropoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(hexiloxicarbonil)etansulfonilo, 1-(4-metilpentiloxicarbonil)etansulfonilo, 1-(3-metilpentiloxicarbonil)etansulfonilo, 1-(2-metilpentiloxicarbonil)etansulfonilo, 1-(1-metilpentiloxicarbonil)etansulfonilo, 1-(3,3-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(2,2-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(1,1-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(1,2-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(1,3-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(2,3-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(2-etilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(metoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(etoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(propoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(isopropoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(butoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(isobutoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(s-butoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(t-butoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(pentiloxicarbonil)etansulfonilo, 2-(isopentiloxicarbonil)etansulfonilo, 2-(2-metilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(neopentiloxicarbonil)etansulfonilo, 2-(1-etilpropoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(hexiloxicarbonil)etansulfonilo, 2-(4-metilpentiloxicarbonil)etansulfonilo, 2-(3-metilpentiloxicarbonil)etansulfonilo, 2-(2-metilpentiloxicarbonil)etansulfonilo, 2-(1-metilpentiloxicarbonil)etansulfonilo, 2-(3,3-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(2,2-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(1,1-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(1,2-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(1,3-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(2,3-dimetilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 2-(2-etilbutoxicarbonil)etansulfonilo, 1-(metoxicarbonil)propansulfonilo, 1-(etoxicarbonil)propansulfonilo, 1-(propoxicarbonil)propansulfonilo, 1-(butoxicarbonil)propansulfonilo, 1-(pentiloxicarbonil)propansulfonilo, 1-(hexiloxicarbonil)propansulfonilo, 2-(metoxicarbonil)propansulfonilo, 2-(etoxicarbonil)propansulfonilo, 2-(propoxicarbonil)propansulfonilo, 2-(butoxicarbonil)propansulfonilo, 2-(pentiloxicarbonil)propansulfonilo, 2-(hexiloxicarbonil)propansulfonilo, 3-(metoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(etoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(propoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(isopropoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(butoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(isobutoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(s-butoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(t-butoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(pentiloxicarbonil)propansulfonilo, 3-(isopentiloxicarbonil)propansulfonilo, 3-(2-metilbutoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(neopentiloxicarbonil)propansulfonilo, 3-(1-etilpropoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(hexiloxicarbonil)propansulfonilo, 3-(4-metilpentiloxicarbonil)propansulfonilo, 3-(3-metilpentiloxicarbonil)propansulfonilo, 3-(2-metilpentiloxicarbonil)propansulfonilo, 3-(1-metilpentiloxicarbonil)propansulfonilo, 3-(3,3-dimetilbutoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(2,2-dimetilbutoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(1,1-dimetilbutoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(1,2-dimetilbutoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(1,3-dimetilbutoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(2,3-dimetilbutoxicarbonil)propansulfonilo, 3-(2-etilbutoxicarbonil)propansulfonilo, 2-metoxicarbonil-1-metiletansulfonilo, 2-etoxicarbonil-1-metiletansulfonilo, 2-propoxicarbonil-1-metiletansulfonilo, 2-butoxicarbonil-1-metiletansulfonilo, 1-(metoxicarbonil)butansulfonilo, 1-(etoxicarbonil)butansulfonilo, 1-(propoxicarbonil)butansulfonilo, 1-(butoxicarbonil)butansulfonilo, 1-(pentiloxicarbonil)butansulfonilo, 1-(hexiloxicarbonil)butansulfonilo, 2-(metoxicarbonil)butansulfonilo, 2-(etoxicarbonil)butansulfonilo, 2-(propoxicarbonil)butansulfonilo, 2-(butoxicarbonil)butansulfonilo, 2-(pentiloxicarbonil)butansulfonilo, 2-(hexiloxicarbonil)butansulfonilo, 3-(metoxicarbonil)butansulfonilo, 3-(etoxicarbonil)butansulfonilo, 3-(propoxicarbonil)butansulfonilo, 3-(butoxicarbonil)butansulfonilo, 3-(pentiloxicarbonil)butansulfonilo, 3-(hexiloxicarbonil)butansulfonilo, 4-(metoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(etoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(propoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(isopropoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(butoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(isobutoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(s-butoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(t-butoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(pentiloxicarbonil)butansulfonilo, 4-(isopentiloxicarbonil)butansulfonilo, 4-(2-metilbutoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(neopentiloxicarbonil)butansulfonilo, 4-(1-etilpropoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(hexiloxicarbonil)butansulfonilo, 4-(4-metilpentiloxicarbonil)butansulfonilo, 4-(3-metilpentiloxicarbonil)butansulfonilo, 4-(2-metilpentiloxicarbonil)butansulfonilo, 4-(1-metilpentiloxicarbonil)butansulfonilo, 4-(3,3-dimetilbutoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(2,2-dimetilbutoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(1,1-dimetilbutoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(1,2-dimetilbutoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(1,3-dimetilbutoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(2,3-dimetilbutoxicarbonil)butansulfonilo, 4-(2-etilbutoxicarbonil)butansulfonilo, 3-metoxicarbonil-2-metilpropansulfonilo, 3-etoxicarbonil-2-metilpropansulfonilo, 5-(metoxicarbonil)pentansulfonilo, 5-(etoxicarbonil)pentansulfonilo, 5-(propoxicarbonil)pentansulfonilo, 5-(butoxicarbonil)pentansulfonilo, 5-(pentiloxicarbonil)pentansulfonilo, 5-(hexiloxicarbonil)pentansulfonilo, 6-(metoxicarbonil)hexansulfonilo, 6-(etoxicarbonil)hexansulfonilo, 6-(propoxicarbonil)hexansulfonilo, 6-(butoxicarbonil)hexansulfonilo, 6-(pentiloxicarbonil)hexansulfonilo, 6-(hexiloxicarbonil)hexansulfonilo, carboximetansulfonilo, 2-carboxietansulfonilo, 3-carboxipropansulfonilo, 2-carboxi-1-metiletansulfonilo, 4-carboxibutansulfonilo, 3-carboxi-2-metilpropansulfonilo, 5-carboxipentansulfonilo o 6-carboxihexan-
sulfonilo;
con preferencia un grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4} que se sustituye por un grupo carboxilo o (alcóxido de C_{1}-C_{4})carbonilo; con más preferencia un grupo metansulfonilo o etansulfonilo que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{4})carbonilo; aún con más preferencia un grupo metoxicarbonilmetansulfonilo, etoxicarbonilmetansulfonilo, carboximetansulfonilo, 2-metoxicarboniletansulfonilo, 2-etoxicarboniletansulfonilo o 2-carboxietansulfonilo; y el de más preferencia un grupo etoxicarbonilmetansulfonilo o carboximetansulfonilo.
El "átomo de halógeno" en la definición de R^{4} y R^{5} puede ser, por ejemplo, tal y como se describe en la definición de R^{1}; con preferencia un átomo de flúor, de cloro o de bromo; con más preferencia un átomo de flúor o de cloro; y el de más preferencia un átomo de flúor.
El "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" en la definición de R^{4} y R^{5} puede ser, por ejemplo, tal y como se describe en la definición de R^{1}; con preferencia un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}; con más preferencia un grupo metilo o etilo; y el de más preferencia un grupo metilo.
El "halógeno- grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" en la definición de R^{4} y R^{5} puede ser, por ejemplo, el "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" que se ha descrito anteriormente que se sustituye por de 1 a 5 átomos de halógeno que se han descrito anteriormente, como un grupo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 4-fluorobutilo, 6-fluorohexilo, clorometilo, 2-cloroetilo, 3-cloropropilo, 4-clorobutilo, bromometilo, 3-bromopropilo, dibromopentilo, iodometilo o 2-fluoro-1-cloroetilo; con preferencia un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} que se sustituye por de 1 a 3 átomos de halógeno que se seleccionan de átomos de flúor y de cloro; con más preferencia un grupo fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo o 2,2,2-trifluoroetilo; y el de más preferencia un grupo trifluorometilo.
El "grupo alcóxido de C_{1}-C_{6}" en la definición de R^{4} y R^{5} puede ser, por ejemplo, un átomo de oxígeno que está unido al "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" que se ha descrito anteriormente, como un grupo metóxido, etóxido, propóxido, isopropóxido, butóxido, isobutóxido, s-butóxido, t-butóxido, pentilóxido, isopentilóxido, 2-metilbutóxido, neopentilóxido, 1-etilpropóxido, hexilóxido, 4-metilpentilóxido, 3-metilpentilóxido, 2-metilpentilóxido, 1-metilpentilóxido, 3,3-dimetilbutóxido, 2,2-dimetilbutóxido, 1,1-dimetilbutóxido, 1,2-dimetilbutóxido, 1,3-dimetilbutóxido, 2,3-dimetilbutóxido o 2-etilbutóxido; con preferencia un grupo alcóxido de C_{1}-C_{4}; con más preferencia un grupo metóxido o etóxido; y el de más preferencia un grupo metóxido.
El "grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo" en la definición de R^{4} y R^{5} puede ser, por ejemplo, tal y como se describe en la definición de R^{3}; con preferencia un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{4})carbonilo; con más preferencia un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo; y el de más preferencia un grupo etoxicarbonilo.
El "grupo (alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo" en la definición de R^{4} y R^{5} puede ser, por ejemplo, un grupo carbamoilo que se sustituye por un "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" que se ha descrito anteriormente, como un grupo metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, propilcarbamoilo, isopropilcarbamoilo, butilcarbamoilo, isobutilcarbamoilo, s-butilcarbamoilo, t-butilcarbamoilo, pentilcarbamoilo o hexilcarbamoilo; con preferencia un grupo (alquilo de C_{1}-C_{4})carbamoilo; con más preferencia un grupo metilcarbamoilo o etilcarbamoilo; y el de más preferencia un grupo metilcarbamoilo.
El "grupo di(alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo" en la definición de R^{4} y R^{5} puede ser, por ejemplo, un grupo carbamoilo que se puede sustituir por dos "grupos alquilo de C_{1}-C_{6}" que se han descrito anteriormente, que pueden ser iguales o distintos, como un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N,N-dipropilcarbamoilo, N,N-diisopropilcarbamoilo, N,N-dibutilcarbamoilo, N,N-diisobutilcarbamoilo, N,N-di-s-butilcarbamoilo, N,N-di-t-butilcarbamoilo, N,N-dipentilcarbamoilo o N,N-dihexilcarbamoilo; con preferencia un grupo di(alquilo de C_{1}-C_{4})carbamoilo; con más preferencia un grupo N,N-dimetilcarbamoilo, N-etil-N-metilcarbamoilo o N,N-dietilcarbamoilo; y el de más preferencia un grupo N,N-dimetilcarbamoilo.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir a sus correspondientes sales en las formas farmacéuticas aceptables mediante el tratamiento con un ácido de una forma convencional.
Por ejemplo, una solución del compuesto de fórmula (I) en un solvente (por ejemplo, un éter, un éster o un alcohol; con preferencia un éter o un alcohol) se pueden tratar con el ácido correspondiente a temperatura ambiente durante de 1 a 30 minutos. El precipitado resultante se recoge por filtración o la solución resultante se concentra al vacío para obtener dicha sal. Los al ejemplos de estas sales incluyen carbonato; sales de ácido mineral como hidrofloruro, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroioduro, nitrato, perclorato, sulfato o fosfato; sulfonatos como metansulfonato, trifluorometansulfonato, etansulfonato, benzensulfonato o p-toluensulfonato; carboxilatos como acetato, propionato, butirato, fumarato, succinato, citrato, tartrato, oxalato, maleato o benzoato; o sales de aminoácido como sal de ácido glutámico o sal de ácido aspártico.
Cuando los compuestos de fórmula (I) presentan un grupo carboxilo etc. en R^{3}, estos compuestos se pueden convertir a sus correspondientes sales en forma farmacéutica aceptable mediante el tratamiento con una base de una forma convencional. Por ejemplo, una solución del compuesto de fórmula (I) en un solvente (por ejemplo, un éter, un éster o un alcohol; con preferencia un alcohol) se trata una base correspondiente a temperatura ambiente durante de 1 a 30 minutos. El precipitado resultante se recoge por filtración o la solución resultante se concentra al vacío para obtener esta sal. Los ejemplos de estas sales incluyen sales de metales alcalinos como sal de sodio, potasio o litio; sales de metales alcalinotérrios como sal de calcio o sal de magnesio; sales de metales como una sal de aluminio, una sal de hierro, una sal de zinc, una sal de cobre, una sal de níquel o una sal de cobalto; una sal de amonio; sales de aminas orgánicas como una sal de t-octilamina, una sal de dibenzilamina, una sal de morfolino, una sal de glucosamina, una sal de alquiléster de fenilglicina, una sal de etilendiamina, una sal de N-metilglucamina, una sal de guanidina, una sal de dietilamina, una sal de trietilamina, una sal de diciclohexilamina, una sal de N,N'-dibenziletilendiamina, una sal de cloroprocaina, una sal de procaina, una sal de dietanolamina, una sal de N-benzilfenetilamina, una sal piperazina, una sal de tetrametilamonio o una sal de tris(hidroximetil)aminometano; con preferencia sales de metales alcalinos (en particular una sal de sodio o potasio).
Cuando un compuesto de fórmula (I) o sus sales en la forma farmacéutica aceptable presentan un carbono(s) asimétrico, cada uno de dichos átomos de carbono pueden existir en la configuración (R) o (S). La presente invención incluye cada uno de los isómeros individuales y mezclas de dos o más isómeros en cualquier proporción. Estos isómeros activos óptimamente de fórmula (I) se pueden producir utilizando un material de partida óptimamente resuelto o se puede aislar de una mezcla racémica de compuestos de fórmula (I) mediante técnicas de resolución ópticas convencionales.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o su sal en la forma farmacéutica aceptable se recristaliza o se deja en contacto con la atmósfera, puede absorber agua para formar un hidrato. La presente invención también abarca estos hidratos.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son:
(1) un compuesto en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o un grupo hidroxilo;
(2) un compuesto en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo hidroxilo;
(3) un compuesto en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo hidroxilo;
(4) un compuesto en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
(5) un compuesto en qué R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};
(6) un compuesto en qué R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo etilo;
(7) un compuesto en qué R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo;
(8) un compuesto en qué R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
(9) un compuesto en qué R^{2} representa un átomo de hidrógeno;
(10) un compuesto en qué R^{3} representa un grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4} que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{4})carbonilo;
(11) un compuesto en qué R^{3} representa un grupo metansulfonilo o un grupo etansulfonilo que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{4})carbonilo;
(12) un compuesto en qué R^{3} representa un grupo metoxicarbonilmetansulfonilo, un grupo etoxicarbonilmetansulfonilo, un grupo carboximetansulfonilo, un grupo 2-metoxicarboniletansulfonilo, un grupo 2-etoxicarboniletansulfonilo o un grupo 2-carboxietansulfonilo;
(13) un compuesto en qué R^{3} representa un grupo etoxicarbonilmetansulfonilo o un grupo carboximetansulfo-
nilo;
(14) un compuesto en qué R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes el uno del otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo alcóxido de C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo N,N-dimetilcarbamoilo;
(15) un compuesto en qué R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo, y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo alcóxido de C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo N,N-dimetilcarbamoilo;
(16) un compuesto en qué R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metóxido, un grupo etóxido o un grupo carbamoilo;
(17) un compuesto en qué R^{4} representa un átomo de hidrógeno, y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo o un grupo carbamoilo;
(18) un compuesto en qué R^{4} representa un átomo de hidrógeno, y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo carbamoilo; y
(19) un compuesto en qué R^{6} representa un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo.
El orden preferido de R^{1} es de (1) a (4), el orden preferido de R^{2} es de (5) a (9), el orden preferido de R^{3} es de (10) a (13), y el orden preferido de R^{4} y R^{5} es de (14) a (18). Los ejemplos de los compuestos de fórmula (I) incluyen cualquier combinación de 2 a 5 definiciones de sustituyentes que se seleccionan de los grupos que consisten en de (1) a (4), de (5) a (9), de (10) a (13), de (14) a (18) y (19). Los siguientes compuestos son las combinaciones preferi-
das:
(20) un compuesto en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o un grupo hidroxilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4};
R^{3} representa un grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4} que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{4})carbonilo;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes el uno del otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo alcóxido de C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo N,N-dimetilcarbamoilo;
(21) un compuesto en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo hidroxilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo etilo;
R^{3} representa un grupo metansulfonilo, un grupo etansulfonilo, un grupo butansulfonilo, o un grupo metansulfonilo o un grupo etansulfonilo que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{4})carbonilo;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo, y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo alcóxido de C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo N,N-dimetilcarbamoilo;
y
R^{6} representa un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo;
\newpage
(22) un compuesto en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo hidroxilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo;
R^{3} representa un grupo metoxicarbonilmetansulfonilo, un grupo etoxicarbonilmetansulfonilo, un grupo carboximetansulfonilo, un grupo 2-metoxicarboniletansulfonilo, un grupo 2-etoxicarboniletansulfonilo o un grupo 2-carboxietansulfonilo;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro, y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metóxido, un grupo etóxido o un grupo carbamoilo; y
R^{6} representa un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo;
(23) un compuesto en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R^{3} representa un grupo metoxicarbonilmetansulfonilo, un grupo etoxicarbonilmetansulfonilo, un grupo carboximetansulfonilo, un grupo 2-metoxicarboniletansulfonilo, un grupo 2-etoxicarboniletansulfonilo o un grupo 2-carboxietansulfonilo;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo o un grupo carbamoilo; y
R^{6} representa un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo;
(24) un compuesto en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R^{3} representa un grupo etoxicarbonilmetansulfonilo o un grupo carboximetansulfonilo; y
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo carbamoilo; y
R^{6} representa un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo;
(25) un compuesto en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor;
R^{3} representa un grupo etoxicarbonilmetansulfonilo o un grupo carboximetansulfonilo;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno, y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo carbamoilo; y
R^{6} representa un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo.
El orden de los compuestos preferidos de fórmula (I) es de (20) a (25).
Los típicos ejemplos de compuestos de fórmula (I) de la presente invención se muestran en las siguientes tablas. La presente invención, sin embargo, no se limita a estos compuestos. A lo largo de las tablas se utilizan las siguientes abreviaciones con los siguientes significados.
\vskip1.000000\baselineskip
Ac
: \hskip0,5cm Grupo acetilo
AI
: \hskip0,5cm Grupo acetimidoilo
1-AI-Pip(4)
: \hskip0,5cm Grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo
1-AI-Pyrd(3)
: \hskip0,5cm Grupo 1-acetimidoilpirrolidin-3-ilo
Bn
: \hskip0,5cm Grupo benzilo
Bu
: \hskip0,5cm Grupo butilo
i-Bu
: \hskip0,5cm Grupo isobutilo
sBu
: \hskip0,5cm Grupo butilo secundario
t-Bu
: \hskip0,5cm Grupo butilo terciario
Byr
: \hskip0,5cm Grupo butirilo
Et
: \hskip0,5cm Grupo etilo
Hx
: \hskip0,5cm Grupo hexilo
Me
: \hskip0,5cm Grupo metilo
Np(1)
: \hskip0,5cm Grupo 1-naftilo
Np(2)
: \hskip0,5cm Grupo 2-naftilo
Ph
: \hskip0,5cm Grupo fenilo
Pn
: \hskip0,5cm Grupo pentilo
Pr
: \hskip0,5cm Grupo propilo
iPr
: \hskip0,5cm Grupo isopropilo
Prn
: \hskip0,5cm Grupo propionilo
Va
: \hskip0,5cm Grupo valerilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
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23
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25
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29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
Los números de los compuestos de ejemplificación de los compuestos preferidos son 90, 93, 101, 137, 140, 142, 148, 1408, 1410, 1411, 1412, 1413, 1414, 1415, 1416, 1419, 1420, 1422, 1424, 1426, 1434, 1440, 1442, 1448, 1450, 1460, 1462, 1466, 1474, 1478, 1482, 1484, 1492, 1498, 1509, 1513, 1539, 1638, 1711, 1771, 1839, 1843, 1849, 1881, 1939, 1941, 1943, 1945, 1949, 1951, 1955, 1963, 1969, 1971, 1975, 1977, 1979, 1989, 1991, 1995, 2003, 2007, 2011, 2013, 2027, 2038, 2040, 2042, 2044, 2048, 2054, 2068, 2070, 2076, 2078, 2088, 2094, 2109, 2208, 2262, 2266, 2272, 2304 o 2353.
Los números de los compuestos de ejemplificación de los compuestos más preferidos son 90, 137, 1408, 1410, 1412, 1414, 1416, 1419, 1420, 1426, 1440, 1442, 1450, 1460, 1462, 1466, 1474, 1478, 1482, 1484, 1492, 1498, 1509, 1513, 1638, 1711, 1771, 1839, 1843, 1849, 1881, 1939, 1941, 1943, 1945, 1949, 1951, 1955, 1969, 1971, 1975, 1979, 1989, 1991, 1995, 2003, 2007, 2011, 2013, 2027, 2038, 2040, 2042, 2094, 2208, 2262, 2266, 2272 o 2304.
Los números de los compuestos de ejemplificación de los compuestos aún más preferidos son 1410, 1412, 1414, 1420, 1426, 1440, 1442, 1450, 1460, 1462, 1466, 1474, 1478, 1482, 1484, 1498, 1509, 1839, 1843, 1939, 1941, 1943, 1945, 1949, 1955, 1969, 1971, 1975, 1979, 1989, 1991, 1995, 2003, 2007, 2011, 2013, 2027 o 2038.
Los números de los compuestos de ejemplificación de los compuestos que más se prefieren son:
1410 : N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo,
1414 : N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo,
1420 : N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo,
1460 : N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo,
1939 : ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
1941 : ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
1943 : ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
1949 : ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
1969 : ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
1989 : ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
2003 : N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo,
2007 : ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético o
2038 : ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacético.
El compuesto de fórmula (I) de la presente invención se puede preparar fácilmente de acuerdo con los siguientes métodos.
Método A 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
39
Método B
40 
\vskip1.000000\baselineskip
Método C
41
Método D
42
En los esquemas de reacción anteriores:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son tal y como se han definido anteriormente;
R^{3}_{a} representa un átomo de hidrógeno;
R^{3}_{b} representa un grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6} que se sustituye por un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo;
R^{8} es igual que R^{6} excepto que el grupo pirrolidino o piperidina tiene un grupo protector en vez del grupo acetimidoilo;
R^{11} representa un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{12} representa un grupo protector para un grupo hidroxilo;
R^{13} es igual que R^{1} excepto que cualquier grupo hidroxilo está protegido; y
X representa un átomo de halógeno.
El "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}", el "grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6}" y el "grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo" en la definición de R^{3}_{b} tiene el mismo significado que en la definición de R^{3} de más arriba.
El "grupo protector hidroxilo" en la definición de R^{12}, y el "grupo protector hidroxilo" incluido en R^{13} no están limitados en particular con tal que pueden funcionar normalmente como un grupo protector hidroxilo. Los ejemplos de estos grupos protectores incluyen, por ejemplo, grupos alcanoilo como grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo, octanoilo, nonanoilo, decanoilo, 3-metilnonanoilo, 8-metilnonanoilo, 3-etiloctanoilo, 3,7-dimetiloctanoilo, undecanoilo, dodecanoilo, tridecanoilo, tetradecanoilo, pentadecanoilo, hexadecanoilo, 1-metilpentadecanoilo, 14-metilpentadecanoilo, 13,13-dimetiltetradecanoilo, heptadecanoilo, 15-metilhexadecanoilo, octadecanoilo, 1-metilheptadecanoilo, nonadecanoilo, icosanoilo o henicosanoilo; grupos carboxialcanoilo como los grupos succinoilo, glutaroilo o adipoilo; grupos halogenoalcanoilo como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo; grupos alcoxialcanoilo como el grupos metoxiacetilo; grupos alquenoilo o alquinoilo como el grupo (E)-2-metil-2-butenoilo; grupos arilcarbonilo como los grupos benzoilo, \alpha-naftoilo o \beta-naftoilo; grupos halogenarilcarbonilo como los grupos 2-bromobenzoilo o 4-clorobenzoilo; grupos alquilarilcarbonilo como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoilo o 4-toluoilo; grupos alcoxiarilcarbonilo como el grupos 4-anisoilo; grupos carboxiarilcarbonilo como 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo o 4-carboxibenzoilo; grupos nitroarilcarbonilo como los grupos 2-nitrobenzoilo o 4-nitrobenzoilo; grupos (alcoxicarbonil)arilcarbonilo como el grupo 2-(metoxicarbonil)benzoilo; grupos arilarilcarbonilo como el grupo 4-fenilbenzoilo; grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo como tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo o 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; grupos tetrahidrofuranilo o tetrahidrothiofuranilo como el grupo tetrairofuran-2-ilo o tetrairotiofuran-2-ilo; grupos alcoximetilo como los grupos metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo o t-butoximetilo; grupos alcoxialcoximetilo como los grupos 2-metoxietoximetilo; grupos halogenoalcoximetilo como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo o bis(2-cloroetoxi)metilo; grupos alcoxietilo como los grupos 1-etoxietilo o 1-(isopropoxi)etilo; grupos halogenetilo como el grupo 2,2,2-tricloroetilo; grupos aralquilo incluyendo de 1 a 3 grupos arilo como los grupo benzilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo o 9-antrilmetilo; grupos aarlquilo en qué el motivo arilo se sustituye por uno o más grupos alquilo, alcóxido, halógeno o ciano, como los grupos 4-metilbenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,4,5-trimetilbenzilo, 4-metoxibenzilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo, 4-clorobenzilo, 4-bromobenzilo o 4-cianobenzilo; grupos alcoxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo o isobutoxicarbonilo; grupos halogenalcoxicarbonilo como el grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos alqueniloxicarbonilo como viniloxicarbonilo o aliloxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo en qué el motivo arilo se encuentra opcionalmente sustituido por 1 o 2 sustituyentes que se seleccionan de alcóxido o nitro como los grupos benziloxicarbonilo, 4-metoxibenziloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 2-nitrobenziloxicarbonilo o 4-nitrobenziloxicarbonilo; o grupos sililo como grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metil-di-t-butilsililo, triisopropilsililo, difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo o fenildiisopropilsililo.
Los "grupos hidroxilo protectores" preferidos en la definición de R^{12} y R^{13} son grupo alcoximetilo; y el de más preferencia es el grupo metoximetilo.
Los "grupos amino protectores" en la definición de R^{8} no están limitados en particular con tal que puedan funcionar como grupos amino protectores. Los ejemplos de estos grupos protectores incluyen, por ejemplo, grupo alcanoilo de C_{1}-C_{6} como grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo, isovalerilo o hexanoilo; grupos alcanoilo de C_{1}-C_{4} que se sustituyen por uno o más átomos de halógeno o grupos alcóxido de C_{1}-C_{4} como cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, 3-fluoropropionilo, 4,4-diclorobutirilo, metoxiacetilo, butoxiacetilo, etoxipropionilo o propoxibutirilo; grupos alquenoilo o alquinoilo de C_{3}-C_{4} como los grupos acriloilo, propioloilo, metacriloilo, crotonoilo o isocrotonoilo; grupos arilcarbonilo de C_{6}-C_{10} que de forma opcional se sustituyen con uno o más sustituyentes que se seleccionan de un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo alcóxido de C_{1}-C_{4}, un grupo alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, un grupo arilo de C_{6}-C_{10} o un grupo nitro, como los grupos benzoilo, \alpha-naftoilo, \beta-naftoilo, 2-fluorobenzoilo, 2-bromobenzoilo, 2,4-diclorobenzoilo, 6-cloro-\alpha-naftoilo, 4-toluoilo, 4-propilbenzoilo, 4-t-butilbenzoilo, 2,4,6-trimetilbenzoilo, 6-etil-\alpha-naftoilo, 4-anisoilo, 4-propoxibenzoilo, 4-t-butoxibenzoilo, 6-etoxi-\alpha-naftoilo, 2-etoxicarbonilbenzoilo, 4-t-butoxicarbonilbenzoilo, 6-metoxicarbonil-\alpha-naftoilo, 4-fenilbenzoilo, 4-fenil-\alpha-naftoilo, 6-\alpha-naftilbenzoilo, 4-nitrobenzoilo, 2-nitrobenzoilo o 6-nitro-\alpha-naftoilo; grupos alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4} que de forma opcional se sustituyen por uno o más átomos de halógeno o grupos trialquil(de C_{1}-C_{4})sililo, como los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, clorometoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2-fluoropropoxicarbonilo, 2-bromo-t-butoxicarbonilo, 2,2-dibromo-t-butoxicarbonilo, trietilsililmetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 4-tripropilsililbutoxicarbonil o t-butildimetilsililpropoxicarbonilo; grupos alqueniloxicarbonilo de C_{2}-C_{5} como los grupos viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1,3-butadieniloxicarbonilo o 2-penteniloxicarbonilo; grupos arildicarbonilo como el grupo ftaloilo; grupos aralquilo como los grupos benzilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo o 9-antrilmetilo; grupos aralquiloxicarbonilo de C_{7}-C_{15} que de forma opcional de sustituyen por un grupo metóxido o nitro, como grupos benziloxicarbonilo, (1-fenil)benziloxicarbonilo, \alpha-naftilmetiloxicarbonilo, \beta-naftilmetiloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonil o p-nitrobenziloxicarbonilo.
Los grupo protectores amino preferidos en la definición de R^{8} son lo grupos alcanoilo de C_{1}-C_{4}, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, benzoilo, \alpha-naftoilo, \beta-naftoilo, anisoilo, nitrobenzoilo, alcoxicarbonilo de C_{1}-C_{4}, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, trietilsililmetoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, ftaloilo, benzilo, benziloxicarbonilo o nitrobenziloxicarbonilo; con más preferencia los grupos formilo, acetilo, benzoilo, 4-anisoilo, 4-nitrobenzoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, ftaloilo, benzilo, benziloxicarbonilo o p-nitrobenziloxicarbonilo; y el de más preferencia el grupo t-butoxicarbonilo.
El "grupo alquilo de C_{1}-C_{6}" en la definición de R^{11} puede ser, por ejemplo, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que presente de 1 a 6 átomos de carbono, como los grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo o 2-etilbutilo; con preferencia un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}; con más preferencia los grupos metilo o etilo; y el de más preferencia el grupo etilo.
El "átomo de halógeno" en la definición de X puede ser, por ejemplo, un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo o átomo de iodo.
Un compuesto de fórmula (I) se prepara mediante el Método A.
En el paso A1 se puede preparar un compuesto de fórmula (V) mediante la condensación de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (IV) en presencia de un derivado de fosfina y un compuesto azo en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en el paso A1 no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; o un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; con preferencia un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un hidrocarburo halogenado o un éter, con más preferencia un hidrocarburo halogenado (diclorometano) o un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano).
Los derivados de fosfina utilizados en el paso A1 puede ser, por ejemplo, un tri-C_{1}-C_{6}-alquilfosfina como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina, tripentilfosfina o trihexilfosfina; un tri-C_{6}-C_{10}-arilfosfina como trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina; o un tri-C_{6}-C_{10}-arilo fosfina que se puede sustituir por alquilo de C_{1}-C_{4} como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina o tri-(6-etil-2-naftil)fosfina; con preferencia un tri-C_{1}-C_{6}-alquilfosfina (en particular trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfina) o un tri-C_{6}-C_{10}-arilfosfina (en particular trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina); y con más preferencia tributilfosfina o trifenilfosfina.
El compuesto azo utilizado en el paso A1 puede ser, por ejemplo, azodicarbonildipiperidina, o un azodicarboxilato de di-C_{1}-C_{4}-alquilo como azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de dipropilo o azodicarboxilato de dibutilo; con preferencia azodicarbonildipiperidina, azodicarboxilato de dimetilo o azodicarboxilato de dietilo.
La temperatura de reacción utilizada en el paso A1 varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -50ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 60ºC.
El tiempo de reacción utilizado en el paso A1 varía dependiendo de la naturaleza de los materiales de partidas, los reactivos, y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 5 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es de 10 minutos a 6 horas.
Después de la terminación de la reacción, el producto deseado del paso A1 se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, cuando existen materiales insolubles en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra para obtenerse el producto deseado; o, después de la reacción, el solvente se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como recristalización, reprecipitación, cromatografía o similares.
En el paso A2, un compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante una combinación apropiada de las siguientes reacciones:
(a) la conversión del grupo ciano a un grupo amidino,
(b) la eliminación del grupo protector del grupo amino protegido, y
(c) la conversión del grupo amino a un grupo acetimidoilo; y
si se desea,
(d) la hidrólisis de cualquier grupo éster, y
(e) la eliminación del grupo protector de cualquier grupo hidroxilo protegido.
La reacción esencial (a), que es la conversión del grupo ciano a un grupo amidino, se puede llevar a cabo de acuerdo con los siguientes métodos convencionales:
(1) la amonólisis de un compuesto de éter de imino intermediario, que se obtiene mediante una reacción del material de partida con un alcohol en presencia de un ácido, en un solvente inerte o en ausencia de un solvente (con preferencia en un solvente inerte) o
(2) la hidrogenólisis de un intermediario de compuesto amidoxima que se obtiene mediante la reacción del material de partida con un compuesto de hidroxilamina en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte.
La reacción (a)(1) es una reacción en dos pasos. En el primer paso, se obtiene un derivado de éter de imino mediante una reacción de un nitrilo con un alcohol en presencia de un ácido.
El solvente inerte utilizado en el primer paso de la reacción (a)(1) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una cetona como acetona o metil etil cetona; un éster como acetato de etilo o acetato de etilo; un compuesto nitro como nitrometano; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo ; un sulfolano; o sus mezclas; con preferencia un hidrocarburo aromático (en particular benzeno) o un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano); y el de más preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano).
Esta reacción se puede llevar a cabo en un exceso de alcohol, como un reactivo y un solvente, y normalmente se lleva a cabo en un alcohol con tal que no haya efecto adverso sobre la reacción. Los ejemplos de este alcohol incluyen metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol o similares, con preferencia metanol o etanol.
El ácido utilizado en el primer paso de reacción (a)(1) es un ácido mineral como cloruro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; un ácido sulfónico como un ácido metansulfónico, un ácido trifluormetansulfónico, un ácido etansulfónico, un ácido benzensulfónico o un ácido p-toluensulfónico; un ácido de Lewis como trifloruro de boro, cloruro de aluminio, cloruro de hierro (III), cloruro de zinc, cloruro de mercurio (II) o similares; con preferencia un ácido mineral o ácido de Lewis; y el de más preferencia cloruro de hidrógeno.
La temperatura de reacción utilizada en el primer paso de la reacción (a)(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción utilizado en el primer paso de reacción (a)(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos, y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 48 horas, y con preferencia es de 1 hora hasta 15 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del primer de reacción (a)(1) se puede aislar de una forma convencional (por ejemplo, la evaporación del solvente). En algunos casos, el producto de la reacción se puede utilizar en el siguiente paso de reacción sin aislamiento o purificación.
El segundo paso de la reacción (a)(1) es la amonólisis del derivado de éter de imino obtenido en el primer paso. Esta reacción normalmente se lleva a cabo en presencia de un compuesto de amonio en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en el segundo paso de reacción (a)(1) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; agua; o mezclas de agua y un alcohol; con preferencia metanol, etanol, agua, metanol acuoso o etanol acuoso; y el de más preferencia metanol acuoso o etanol acuoso.
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El compuesto de amonio, es decir la fuente de ión amonio, utilizado en el segundo paso de reacción (a)(1) es, por ejemplo, solución de amoníaco acuoso, cloruro de amonio, carbonato de amonio o sus mezclas; con preferencia cloruro de amonio.
El pH del segundo paso de la reacción (a)(1) es neutro o débilmente básico; con preferencia desde 7 a 9, ajustado con una solución de amoníaco acuoso o ácido clorhídrico.
La temperatura de reacción del segundo paso de la reacción (a)(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del segundo paso de la reacción (a)(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 48 horas, y con preferencia es desde 1 hora hasta 15 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del segundo paso de reacción (a)(1) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, el solvente de la mezcla de reacción se evapora para obtenerse el producto deseado; o, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extractante con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
La reacción (a)(2) es una reacción en dos pasos. En el primer paso, se obtiene un derivado de amidoxima mediante la reacción del nitrilo con un compuesto de hidroxilamina en un solvente inerte, si se desea, en presencia de una base.
El solvente inerte utilizado en el primer paso de la reacción (a)(2) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una cetona como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; un sulfolano; o agua; con preferencia un alcohol (en particular metanol o etanol).
El compuesto de hidroxilamina utilizado en el primer paso de la reacción (a)(2) es una solución de hidroxilamina acuosa, una solución de hidroxilamina en un solvente orgánico o sus sales de adición ácida.
La base utilizada en el primer paso de la reacción (a)(2) no está en particular limitado con tal que cuando se utilizan las sales de adición ácida de hidroxilamina en este paso, la base puede neutralizarla (cuando de utiliza una solución de hidroxilaminas directamente, la base no es siempre necesaria). Los ejemplos de esta base incluyen un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; un acetato de metal alcalino como acetato de sodio; un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; o una base orgánica como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); con preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio) o un alcóxido de metal alcalino (en particular t-butóxido de potasio).
La temperatura de reacción del primer paso de la reacción (a)(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 50ºC y 100ºC.
El tiempo de reacción del primer paso de la reacción (a)(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos, y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 1 hora hasta 24 horas, y con preferencia es desde 5 horas hasta 12 horas.
Después de la terminación de la reacción, se puede aislar el producto deseado del primer paso de la reacción (a)(2) de una forma convencional (por ejemplo, la evaporación del solvente). En ciertos casos, se puede utilizar el producto de reacción en el siguiente paso de reacción sin aislamiento o purificación.
El segundo paso de la reacción (a)(2) es la hidrogenólisis del compuesto de amidoxima obtenido en el primer paso. Antes de esta reacción, el grupo hidróxido se convierte a un grupo saliente, y normalmente se utiliza un grupo acetilo. La acetilación normalmente se lleva a cabo utilizando anhídrido acético en ácido acético: si es necesario, se puede llevar a cabo en un solvente.
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El solvente utilizado en la reacción de acetilación no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una cetona como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro como nitrometano; o un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; con preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano) o un éter (en particular tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción de la acetilación varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 10ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de la acetilación varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos, y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 1 hora hasta 24 horas, y con preferencia es desde 5 horas hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, se puede aislar el producto deseado de la reacción de acetilación de una forma convencional (por ejemplo, la evaporación del solvente después de la finalización de la reacción). En ciertos casos, el producto de reacción se puede utilizar en el siguiente paso de reacción sin aislamiento o purificación.
La hidrogenólisis del compuesto de amidoxima (cuando el grupo hidroxilo se acetila, desacetilación) se puede llevar a cabo sin cambiar el solvente o, si se desea, el solvente de la mezcla de reacción se evapora, el residuo se disuelve en un solvente inerte y después la hidrogenólisis también se puede llevar a cabo en el solvente.
El solvente inerte utilizado en el segundo paso de la reacción (a)(2) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una cetona como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo ; o sulfolano; un ácido carboxílico como ácido fórmico o ácido acético; agua; o sus mezclas; con preferencia un alcohol (en particular metanol o etanol), ácido acético o sus mezclas.
El catalizador utilizado en la hidrogenólisis no está en particular limitado con tal que normalmente se utilice en la reducción catalítica. Los ejemplos de este catalizador incluye paladio negro, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, hidróxido de paladio sobre carbono, níquel de Raney, rodio-óxido de aluminio, paladio-sulfato de bario, óxido de platino o platino negro; con preferencia paladio sobre carbono.
La temperatura de reacción del segundo paso de la reacción (a)(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 80ºC.
El tiempo de reacción del segundo paso de la reacción (a)(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos, y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 1 hora hasta 24 horas, y con preferencia normalmente es desde 5 horas hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, se puede aislar el producto deseado del segundo paso de la reacción (a)(2) de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtra para eliminar el catalizador, se concentra el filtrado para obtenerse el producto deseado, o después de la finalización de la reacción, se filtra la mezcla de la reacción para eliminar el catalizador, se divide el filtrado entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como recristalización, reprecipitación o cromatografía.
La reacción esencial, la reacción (b), ésta es, la eliminación del grupo protector del grupo amino protegido, se lleva a cabo de acuerdo con las técnicas conocidas por aquellos especialistas en el campo como se explicará más adelante.
Cuando el grupo protector amino es un grupo formilo, acetilo, benzoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 2-bromo-t-butoxicarbonilo, 2,2-dibromo-t-butoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, (1-fenil)benziloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo o p-nitrobenziloxicarbonilo, la reacción para eliminar el grupo protector se puede llevar a cabo mediante el tratamiento con un ácido en un solvente inerte o en un solvente acuoso. En ciertos casos, se pueden obtener unas sales de adición ácida del compuesto deseado.
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El ácido utilizado en el paso (b) puede ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico o ácido trifluoroacético; con preferencia ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico o ácido trifluoroacético.
El solvente inerte utilizado en el paso (b) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un éster como acetato de metilo o acetato de etilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo ; o sulfolano; un ácido alifático como ácido fórmico o ácido acético; agua; o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; con preferencia un hidrocarburo halogenado, un éter, un alcohol, un ácido alifático o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; y con más preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano), un éter (en particular tetrahidrofurano o dioxano), un ácido alifático (en particular ácido acético), un alcohol (en particular metanol o etanol), agua o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente.
La temperatura de reacción del paso (b) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente y el ácido, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 100ºC.
El tiempo de reacción del paso (b) varía dependiendo de la naturaleza del material de partidas, el solvente y el ácido. Normalmente es desde 5 minutos hasta 48 horas, y es con preferencia desde 10 minutos hasta 15 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso (b) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, el precipitado de la mezcla de reacción se filtra, si es necesario, se neutraliza en un solvente, el solvente se evapora y el residuo se seca para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se verte sobre agua, si es necesario se neutraliza, y la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
Cuando el grupo protector amino es un grupo alcanoilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alqueniloxicarbonilo, arildicarbonilo, aralquilo o aralquiloxicarbonilo, la reacción para eliminar el grupo protector se puede llevar a cabo mediante el tratamiento con una base en un solvente inerte o en un solvente acuoso.
La base utilizada en el paso (b) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; un hidruro de metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de postasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino como metilmercaptano de sodios o etilmercaptano de sodio; o una base orgánica como hidrazina, metilamina, dimetilamina, etilamina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); con preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio), un hidróxido de metal alcalino (en particular hidróxido de sodio o hidróxido de postasio), un alcóxido de metal alcalino (en particular metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio) o una base orgánica (en particular hidrazina o metilamina).
El solvente inerte utilizado en el paso (b) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; agua; o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; con preferencia un hidrocarburo halogenado, un éter, un alcohol, o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; y con más preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano o dioxano), un alcohol (en particular metanol o etanol) o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente.
La temperatura de reacción del paso (b) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, la base, y el solvente, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 50ºC, y preferiblemente entre -5ºC y 10ºC.
El tiempo de reacción del paso (b) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, la base, y el solvente. Normalmente es desde 5 minutos hasta 20 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 3 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso (b) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, el precipitado de la mezcla de reacción se filtra, si es necesario, se neutraliza en un solvente, el solvente se evapora para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se verte sobre agua, el pH de la mezcla resultante se ajusta, el precipitado se recoge por filtración para obtenerse el compuesto deseado; o; después de la neutralización, la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
Cuando el grupo protector amino es un grupo t-butoxicarbonilo, la reacción para eliminar el grupo protector también se puede llevar a cabo mediante el tratamiento con un compuesto de sililo o un ácido de Lewis en un solvente inerte.
El compuesto de sililo utilizado en el paso (b) es, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, ioduro de trimetilsililo o trifluorometansulfonato de trimetilsililo.
El ácido de Lewis utilizado en el paso (b) es, por ejemplo, cloruro de aluminio.
El solvente utilizado en el paso (b) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen, un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; un éter como éter de dietilo, tetrahidrofurano o dioxano; o un nitrilo como acetonitrilo; con preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano o cloroformo) o un nitrilo (en particular acetonitrilo).
La temperatura de reacción del paso (b) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos, y el solvente, pero se encuentra normalmente entre -20ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso (b) varía dependiendo de la naturaleza del material de partidas, los reactivos, el solvente, y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 3 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso (b) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la destilación del solvente, se añade agua a la mezcla de reacción, se basifica la mezcla resultante y después se filtra para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la basificación, la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
Cuando el grupo protector amino es un grupo aliloxicarbonilo, la eliminación del grupo protector se puede llevar a cabo mediante un método similar a la reducción catalítica del grupo aralquilo. Por ejemplo, se puede eliminar el grupo aliloxicarbonilo por paladio y trifenilfosfina o tetracarbonilo de níquel.
Cuando el grupo protector amino es un grupo aralquilo o un grupo aralquiloxicarbonilo de C_{7}-C_{11}, la reacción para eliminar el grupo protector se puede llevar a cabo mediante el contacto con un agente reductor (con preferencia reducción catalítica en presencia de un catalizador) o el tratamiento con un agente oxidante en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en la eliminación del grupo protector mediante la reducción catalítica no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano o ciclohexano; un hidrocarburo aromático como tolueno, benzeno o xileno; un éter como éter de dietilo, tetrahidrofurano o dioxano; un éster como acetato de etilo o acetato de propilo; un alcohol como metanol, etanol o 2-propanol; un ácido alifático como ácido fórmico o ácido acético; o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; con preferencia un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un éter, un éster, un alcohol, un ácido alifático o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; y con más preferencia un alcohol (en particular metanol o etanol), un ácido alifático (en particular ácido fórmico o ácido acético) o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente.
El catalizador utilizado en la hidrogenólisis no está en particular limitado con tal que se pueda utilizar normalmente en la reducción catalítica. Los ejemplos de este catalizador incluyen paladio sobre carbono, níquel Raney, rodio-óxido de aluminio o paladio-sulfato de bario; con preferencia paladio sobre carbono o níquel Raney.
La presión utilizada en la hidrogenólisis no está en particular limitado y normalmente es entre 1 y 10 atmósferas de presión; con preferencia 1 atmósfera de presión.
La temperatura de reacción de la hidrogenólisis varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente, y el agente reductor, pero se encuentra normalmente entre 0ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 10ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de la hidrogenólisis varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente, el agente reductor, y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 15 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de la hidrogenólisis se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se filtra para eliminar el catalizador, el filtrado se concentra, se verte sobre agua, y se basifica la capa acuosa y se recoge el precipitado por filtración para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la basificación, la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El solvente inerte utilizado en la eliminación del grupo protector mediante oxidación no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción. Los ejemplos de este solvente incluyen una cetona como acetona; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; un nitrilo como acetonitrilo; un éter como éter de dietilo, tetrahidrofurano o dioxano; una amida como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; con preferencia una cetona, un hidrocarburo halogenado, un nitrilo, un éter, una amida, un sulfóxido o mezclas de agua y los solventes que se han descrito anteriormente; y con más preferencia una cetona (en particular acetona), un halogenohidrocarbono (en particular diclorometano), un nitrilo (en particular acetonitrilo), una amida (en particular triamida hexametilfosfórica), un sulfóxido (en particular sulfóxido de dimetilo) o mezclas de agua y los solventes que se han descrito anteriormente.
El agente oxidante utilizado en la oxidación es, por ejemplo, persulfato potasio, persulfato de sodio, nitrato de amonio cérico (CAN) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ); con preferencia CAN o DDQ.
La temperatura de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente, y el agente oxidante, pero se encuentra normalmente entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 10ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente, y el agente oxidante. Normalmente es desde 15 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de la reacción de oxidación se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, se filtra la mezcla para eliminar el agente oxidante, el filtrado se concentra, se verte sobre agua, y la capa acuosa se basifica y el precipitado se recoge por filtración para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la basificación, la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extractante que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
La reacción esencial (c), que es la conversión del grupo amino a un grupo acetimidoilo se lleva a cabo mediante la reacción de un material de partida con acetimidato de etilo o hidrocloruro de etilacetimidato (con preferencia hidrocloruro de etilacetimidato) en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base (con preferencia en presencia de una base).
El solvente inerte utilizado en el paso (c) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente inlcuye un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una cetona como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; o un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; con preferencia un alcohol (en particular etanol).
La base utilizada en el paso (c) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de postasio o hidróxido de litio; o una base orgánica como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); con preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio) o una base orgánica (en particular trietilamina).
La temperatura de reacción del paso (c) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso (c) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el reactivo, y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 1 hora hasta 48 horas, y con preferencia es desde 5 horas hasta 15 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso (c) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
La reacción (d), la hidrólisis de cualquier grupo éster (que es un proceso opcional) se consigue mediante el tratamiento de un material de partida con un ácido o una base (con preferencia un ácido) en presencia o ausencia de un solvente inerte de acuerdo con las técnicas conocidas por aquellos especialistas en el campo.
El solvente inerte utilizado en el paso (d) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; con preferencia metanol acuoso o etanol acuoso.
El ácido utilizado en el paso (d) puede ser, por ejemplo, un ácido mineral como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; un ácido sulfónico como un ácido metansulfónico, un ácido trifluorometansulfónico, un ácido etansulfónico, un ácido benzensulfónico o un ácido p-toluensulfónico; o un ácido carboxílico como ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico o ácido maleico; con preferencia un ácido mineral (en particular ácido clorhídrico).
La base utilizada en el paso (d) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; o un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de postasio o hidróxido de litio; con preferencia hidróxido de sodio.
La temperatura de reacción del paso (d) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo. En la reacción de hidrólisis que utiliza un ácido, normalmente es entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 50ºC y 100ºC. En la reacción de hidrólisis que utiliza una base, normalmente es entre -10ºC y 50ºC, y preferiblemente entre -5ºC y 10ºC.
El tiempo de reacción del paso (d) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el reactivo, y la temperatura de reacción. En la reacción de hidrólisis que utiliza un ácido, normalmente es desde 30 minutos hasta 48 horas, y con preferencia es desde 3 horas hasta 10 horas. En la reacción de hidrólisis que utiliza una base, normalmente es desde 5 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 3 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso (d) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción se concentra la mezcla de reacción para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la reacción, la mezcla de reacción se acidifica con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico), el precipitado se recoge por filtración para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la acidificación, la mezcla resultante se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentró para obtenerse el compuesto deseado.
Además, después de la reacción, se pasa dióxido de carbono gas a través de una solución acuosa de la mezcla de reacción o se añade carbonato de sodio o carbonato de potasio a una solución acuosa de la mezcla de reacción para conseguir un carbonato del producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de modo convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El paso de la reacción (e), la eliminación del grupo protector de un grupo hidroxilo protegido (que es un proceso opcional), se puede llevar a cabo se acuerdo con un método descrito en Protective Groups in Organic Synthesis, 3^{era} edición, T.W. Greene & P.G.M. Wuts; John Wiley & Sons, Inc.
Cuando el grupo protector hidroxilo es un grupo formilo, acetilo, benzoilo, tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo, tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrotiofuran-2-ilo, metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo, t-butoximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 1-etoxietilo, 1-(isopropoxi)etilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 2-trimetilsililetoxicarbonilo, 2-bromo-t-butoxicarbonilo, 2,2-dibromo-t-butoxicarbonilo, viniloxicarbonilo, benziloxicarbonilo, (1-fenil)benziloxicarbonilo, 9-antrilmetiloxicarbonilo, p-metoxibenziloxicarbonilo o p-nitrobenziloxicarbonilo, el grupo protector se puede eliminar mediante el tratamiento con un ácido en un solvente inerte o en un solvente acuoso.
El ácido utilizado en el paso (e) puede ser, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido bromhídrico o ácido trifluoroacético; con preferencia ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico o ácido trifluoroacético.
El solvente inerte utilizado en el paso (e) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un éster como acetato de metilo o acetato de etilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; un ácido alifático como ácido fórmico o ácido acético; agua; o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; con preferencia un hidrocarburo halogenado, un éter, un éster, un alcohol, un ácido alifático o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; y con más preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano), un éter (en particular tetrahidrofurano o dioxano), un éster (en particular acetato de etilo), un ácido alifático (en particular ácido acético), agua o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente.
La temperatura de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente, y el ácido, pero normalmente se encuentra entre -10ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 60ºC.
El tiempo de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente y el ácido. Normalmente es desde 5 minutos hasta 20 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso (e) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se neutraliza de forma apropiada, se concentra, se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
Cuando el grupo protector hidroxilo es un alcanoilo, alcanoilo carboxilado, halogenoalcanoilo, alcoxialcanoilo, alcanoilo insaturado, arilcarbonilo, halogenoarilcarbonilo, arilcarbonilo alquilado, arilcarbonilo carboxilado, nitroarilcarbonilo, arilcarbonilo alcoxicarbonilado, o arilcarbonilo arilado, el grupo protector se puede eliminar mediante el tratamiento con una base en un solvente inerte o un solvente acuoso.
La base utilizada en el paso (e) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; un hidruro de metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de postasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; un mercaptano de metal alcalino como metilmercaptano de sodio o etilmercaptano de sodio; o una base orgánica como hidrazina, metilamina, dimetilamina, etilamina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); con preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio); un hidróxido de metal alcalino (en particular hidróxido de sodio o hidróxido de postasio); un alcóxido de metal alcalino (en particular metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio) o una base orgánica (en particular hidrazina o metilamina).
El solvente inerte del paso (e) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; con preferencia un hidrocarburo halogenado, un éter, un alcohol, o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente; y con más preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano o dioxano), un alcohol (en particular metanol o etanol) o mezclas de agua y el solvente que se ha descrito anteriormente.
La temperatura de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente y la base, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
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El tiempo de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente y la base. Normalmente es desde 50 minutos hasta 20 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 5 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso (e) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra, se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
Cuando el grupo protector hidroxilo es un grupo aralquilo o un grupo aralquiloxicarbonilo, el grupo protector se puede eliminar mediante el contacto con un agente reductor (con preferencia reducción catalítica en presencia de un catalizador) en un solvente inerte o mediante el tratamiento con un agente oxidante en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en la reducción catalítica no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano o ciclohexano; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un éter como éter de dietilo, tetrahidrofurano o dioxano; un éster como acetato de etilo o acetato de propilo; un alcohol como metanol, etanol o 2-propanol; un ácido alifático como ácido fórmico o ácido acético; o mezclas de agua y estos solventes orgánicos; con preferencia un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, éter, un éster, un alcohol, un ácido alifático o mezclas de agua y estos solventes orgánicos; y con más preferencia un alcohol (en particular metanol o etanol), un ácido alifático (en particular ácido fórmico o ácido acético) o mezclas de agua y estos solventes orgánicos.
El catalizador del paso (e) no está en particular limitado con tal que se pueda utilizar normalmente en la reducción catalítica. Los ejemplos de estos catalizadores incluyen paladio sobre carbono, níquel Raney, rodio-óxido de aluminio o paladio-sulfato de bario; con preferencia paladio sobre carbono o níquel Raney.
La presión del paso (e) no está en particular limitada y normalmente es entre 1 y 10 atmósferas de presión; con preferencia 1 atmósfera de presión.
La temperatura de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los solventes y el agente reductor, pero se encuentra normalmente entre 0ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 10ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los solventes, los agentes reductores y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 15 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 3 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso (e) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se filtra para eliminar el catalizador, el filtrado se concentra, se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El solvente inerte utilizado en la eliminación del grupo protector mediante la oxidación no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción. Los ejemplos de este solvente incluyen una cetona como acetona; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo o tetracloruro de carbono; un nitrilo como acetonitrilo; un éter como éter de dietilo, tetrahidrofurano o dioxano; una amida como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o mezclas de agua y estos solventes orgánicos; con preferencia una cetona, un hidrocarburo halogenado, un nitrilo, un éter, una amida, un sulfóxido o mezclas de agua y estos solventes orgánicos; y con más preferencia una cetona (en particular acetona), un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano), un nitrilo (en particular acetonitrilo), una amida (en particular triamida hexametilfosfórica), un sulfóxido (en particular sulfóxido de dimetilo ) o mezclas de agua y estos solventes orgánicos.
El agente oxidante utilizado en la oxidación puede ser, por ejemplo, persulfato de potasio, persulfato de sodio, nitrato de amonio cérico (CAN) o 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ); con preferencia CAN o DDQ.
La temperatura de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente y el agente oxidante, pero se encuentra normalmente entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 10ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de la reacción de oxidación varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el solvente y el reactivo oxidante. Normalmente es desde 15 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se filtra para eliminar el agente oxidante, el filtrado se concentra, se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), el extracto que contiene el compuesto deseado se lava con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
Cuando el grupo protector hidroxilo es un grupo sililo, el grupo protector se puede eliminar mediante la reacción con un compuesto que produce ión floruro en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en la eliminación del grupo sililo no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; o un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; con preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano).
El compuesto que produce el ión floruro puede ser, por ejemplo, floruro de tetrabutilamonio, ácido fluorhídrico, ácido fluorhídrico-piridina o floruro de potasio; con preferencia floruro de tetrabutilamonio.
La temperatura de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero se encuentra normalmente entre -50ºC y 100ºC, y preferiblemente entre -10ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso (e) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el reactivo y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 5 minutos hasta 12 horas, y es con preferencia desde 10 minutos hasta 1 hora.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
Los compuestos de fórmula (Va) o (Vb), que cada uno son un intermediario en el Método A, se preparan mediante el Método B.
En el paso B1, un compuesto de fórmula (Va), que es un compuesto de fórmula (V) en qué R^{3} es hidrógeno, se prepara mediante el paso B1(1), la condensación de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (IVa) en un solvente inerte en presencia o ausencia de tamices moleculares (con preferencia en presencia de tamices moleculares en polvo de 5A) y después mediante el paso B1(2), la reducción del producto del paso B1(1) utilizando un agente reductor en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en el paso B1(1) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un éster como acetato de metilo o acetato de etilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; con preferencia un hidrocarburo halogenado, un éter o un hidrocarburo aromático; con más preferencia un éter o un hidrocarburo aromático; todavía con más preferencia un hidrocarburo aromático (en particular benzeno o tolueno).
La temperatura de reacción del paso B1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el solvente, pero se encuentra normalmente entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 50ºC y 100ºC.
El tiempo de reacción del paso B1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el solvente. Normalmente es desde 5 minutos hasta 20 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra y después se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares). Se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía. Además, el producto intermediario de este paso también se puede utilizar en el siguiente paso de reacción sin purificación.
El solvente inerte utilizado en el paso B1(2) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol o butanol; o sus mezclas; con preferencia un hidrocarburo halogenado, un éter, un alcohol, o sus mezclas y con más preferencia un alcohol (en particular metanol o etanol).
El agente reductor utilizado en este paso puede ser, por ejemplo, un compuestos de hidruro de aluminio como hidruro de aluminio litio o hidruro de diisobutilaluminio; borohidruro de sodio, diborano, o similares; con preferencia borohidruro de sodio. Además, cuando se utiliza borohidruro de sodio, se puede utilizar cloruro de cerio como catalizador.
La temperatura de reacción del paso B1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el solvente, pero se encuentra normalmente entre -50ºC y 50ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 30ºC.
El tiempo de reacción del paso B1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el solvente. Normalmente es desde 5 minutos hasta 20 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, se concentra la mezcla de reacción o se divide entre agua hielo y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el paso B2, un compuesto de fórmula (Vb), que es un compuesto de fórmula (V) en qué R^{3} es un grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6} sustituido por un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo, se prepara mediante la reacción de un compuesto de fórmula (Va) con un compuesto de fórmula (VII) en un solvente inerte en presencia o ausencia de una base (con preferencia en presencia de una base).
El solvente inerte utilizado en este paso no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una cetona como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; o un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; un sulfolano; con preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano), un éter (éter de dietilo o tetrahidrofurano) o una amida (en particular N,N-dimetilformamida).
Los ejemplos de la base utilizada en este paso incluyen un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; un hidruro de metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de postasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; o una base orgánica como metilamina, dimetilamina, etilamina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); con preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio), un hidrogencarbonato de metal alcalino (en particular hidrogencarbonato de sodio o hidrogencarbonato de potasio) un hidruro de metal alcalino (en particular hidruro de litio o hidruro de sodio).
La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de estos paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura. Normalmente es desde 10 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es desde 1 hora hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares). Se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El Método C es otro método para la preparación del compuesto de fórmula (V) que es un intermediario en el método A.
En el paso C1, se puede preparar un compuesto de fórmula (V) mediante la condensación de un compuesto de fórmula (XI) con un compuesto de fórmula (IV) en presencia de un catalizador de paladio y un derivado de fosfina en un solvente inerte.
El solvente inerte de este paso no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; o un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; con preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano).
El catalizador de paladio de este paso puede ser, por ejemplo, complejo tris(dibenzilidenacetona)dipaladio-cloroformo, bis(dibenzilidenacetona)paladio, acetato de paladio o dímero de cloruro de \pi-alilpaladio; con preferencia complejo tris(dibenzilidenacetona)dipaladio-cloroformo.
El derivado de fosfina utilizado en este paso puede ser, por ejemplo, una tri-C_{1}-C_{6}-alquilfosfina como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina, tripentilfosfina, trihexilfosfina o similares; una tri-C_{6}-C_{10}-arilfosfina como trifenilfosfina, triindenilfosfina, trinaftilfosfina o similares; o una tri-C_{6}-C_{10}-arilo fosfina que se pueden sustituir con un alquilo C_{1}-C_{4} como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina, tri-6-etil-2-naftilfosfina o similares; con preferencia una tri-C_{1}-C_{6}-alquilfosfina (en particular trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfina) o un tri-C_{6}-C_{10}-arilfosfina (en particular trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina); con más preferencia tributilfosfina o trifenilfosfina; y el de más preferencia trifenilfosfina.
La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El método D es otro método para la preparación de un compuesto de fórmula (V) que es un intermediario en el Método A.
En el paso D1, se puede preparar un compuesto de fórmula (XIII) mediante la condensación de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XII) en presencia de un derivado de fosfina y un compuesto azo en un solvente inerte bajo condiciones similares a las que se describen en el paso A1.
En el paso D2, un compuesto de fórmula (XIV) se puede preparar mediante la eliminación de un grupo protector por un grupo hidroxilo del compuesto de fórmula (XIII) bajo condiciones similares a las que se describen en el paso A2(e).
En el paso D3, un compuesto de fórmula (V) se puede preparar mediante la condensación de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XV) en presencia de derivado de fosfina y un compuesto azo en un solvente inerte bajo condiciones similar a las que se describen en el paso A1.
Un compuesto de fórmula (III), (IV), (IVa), (VI), (XI) o (XII), cada uno es un material de partida de esta invención, se puede preparar de forma fácil tal y como se describe a continuación.
Método E 
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43
Método G 
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44 
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Método H 
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45
Método J 
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46 
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Método K 
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Método L 
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Método M 
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Método N 
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50 
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Método O 
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51 
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En los esquemas citados anteriormente:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{3}_{a}, R^{3}_{b}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13} y X son tal y como se han definido anteriormente;
R^{2}_{a} representa un átomo de hidrógeno;
R^{5}_{a} representa un grupo carboxilo;
R^{5}_{b} representa un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo;
R^{5}_{c} representa un grupo carbamoilo, un grupo (alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo o un grupo di(alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo; y
Z representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente.
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El "grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo" en la definición de R^{5}_{b} y el "grupo (alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo" y el "grupo di(alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo" en la definición de R^{5}_{c} tienen el mismo significado que en R^{5} definido anteriormente, respectivamente.
El "grupo saliente" en la definición de Z no está en particular limitado con tal que pueda salir en forma de grupo nucleofílico. Los ejemplos de este grupo saliente incluyen un átomo de halógeno como un átomo de cloro, bromo o de iodo; un grupo alcansulfonilóxido C_{1}-C_{4} como metansulfonilóxido, etansulfonilóxido, propansulfonilóxido o butansulfoniloxi; un grupo alcansulfonilóxido de C_{1}-C_{4} de halógeno como trifluorometansulfonilóxido, 2,2,2-tricloroetansulfonilóxido, 3,3,3-tribromopropansulfonilóxido o 4,4,4-trifluorobutansulfonilóxido; o un grupo arilsulfonilóxido C_{6}-C_{10} que de forma opcional se puede sustituir por de 1 a 3 grupos alquilo de C_{1}-C_{4} como benzensulfonilóxido, \alpha-naftilsulfonilóxido, \beta-naftilsulfonilóxido, p-toluensulfonilóxido, 4-t-butilbenzensulfonilóxido, mesitilensulfonilóxido o 6-etil-\alpha-naftilsulfonilóxido; con preferencia un átomo de halógeno, metansulfonilóxido, etansulfonilóxido, trifluorometansulfonilóxido, 2,2,2-tricloroetansulfonilóxido, benzensulfonilóxido, toluensulfonilóxido o mesitilensulfonilóxido; con más preferencia un átomo de halógeno, metansulfonilóxido, trifluorometansulfonilóxido, benzensulfonilóxido, p-toluensulfonilóxido o mesitilensulufonilóxido; y aún con más preferencia un átomo de flúor o de cloro.
Los compuestos de fórmula (VI), (III) y (XI) se preparan mediante el método E.
En el paso E1, se puede preparar un compuesto de fórmula (VI) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto de fórmula (XVII) en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en el paso E1 no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; o un nitrilo como acetonitrilo, propionitrilo o butironitrilo; con preferencia un hidrocarburo aromático (en particular benzeno o tolueno).
La temperatura de reacción del paso E1 varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero se encuentra normalmente entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 30ºC y 100ºC.
El tiempo de reacción del paso E1 varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el reactivo y la temperatura. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el paso E2, se prepara un compuesto de fórmula (III) mediante la reducción de un compuesto de fórmula (VI) en presencia de un agente reductor en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en el paso E2 no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; o sus mezclas. Cuando el agente reductor es un hidruro o diborano de aluminio o, el solvente inerte es un hidrocarburo alifático (en particular hexano o ciclohexano), un hidrocarburo aromático (en particular benzeno, tolueno o xileno) o un éter (en particular éter de dietilo, tetrahidrofurano o dioxano). Cuando el agente reductor es borohidruro de sodio, el solvente inerte es un alcohol (en particular metanol o etanol) o una mezcla de un hidrocarburo halogenado y un alcohol (en particular una mezcla de diclorometano y etanol).
El agente reductor utilizado en el paso E2 puede ser, por ejemplo, un compuesto de hidruro de aluminio como hidruro de aluminio litio o hidruro de diisobutilaluminio; borohidruro de sodio o diborano; con preferencia borohidruro de sodio. Además, cuando se utiliza borohidruro de sodio, se puede utilizar cloruro de cerio como catalizador.
La temperatura de reacción del paso E2 varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero se encuentra normalmente entre -78ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso E2 varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura. Normalmente es desde 10 minutos hasta 12 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares). Se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio o similares, y después se concentra para obtener el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En paso el E3, se puede preparar un compuesto de fórmula (XI) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de fórmula (XVIII) en presencia o ausencia de una base (con preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en este paso no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una cetona como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; o un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; con preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano) o un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano).
La base utilizada en este paso puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; o una amina orgánica como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); con preferencia una amina orgánica (en particular trietilamina o piridina).
La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero se encuentra normalmente entre -50ºC y 80ºC, y preferiblemente entre -20ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el reactivo y la temperatura. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares). Se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio o similares, y después se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El método G es otro procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (IIIa) que es un compuesto de fórmula (III) en qué R^{2} es hidrógeno.
En el paso G1, un compuesto de fórmula (XXIV) se puede preparar mediante el paso G1(1), la reacción de un compuesto de fórmula (XXII) con catecolborano en presencia o ausencia de un solvente inerte (con preferencia en ausencia de un solvente inerte) y después mediante el paso G1(2), la reacción del intermediario obtenido en el paso G1(1) con un compuesto de fórmula (XXIII) en presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en el paso G1(1) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; o un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; con preferencia un hidrocarburo alifático (en particular hexano o éter de petróleo) o un hidrocarburo aromático (en particular tolueno).
La temperatura de reacción del paso G1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 30ºC y 80ºC.
El tiempo de reacción del paso G1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso G1(1) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se concentra para obtenerse el compuesto deseado. Además, el producto de este paso se puede utilizar en el siguiente paso de reacción sin purificación.
El solvente inerte utilizado en el paso G1(2) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; o sus mezclas; con preferencia un hidrocarburo aromático (en particular tolueno).
El catalizador de paladio utilizado en el paso G1(2) puede ser, por ejemplo, un complejo paladio fosfina como tetrakis(trifenildosfina)paladio, complejo cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, complejo cloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio o acetato de bis(trifenilfosfina)paladio; complejo cloroformo de tris(benzilidenacetona)dipaladio; bis(dibenzilidenacetona)paladio; acetato de paladio o dímero de cloruro de \pi-alilpaladio; con preferencia tetrakis(trifenilfosfina)paladio, complejo cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio o complejo cloruro de bis(difenilfosfinoferroceno)paladio; y con más preferencia tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
La base utilizada en el paso G1(2) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; un alcóxido de metal alcalino como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; o una amina orgánica como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU); con preferencia un alcóxido de metal alcalino (en particular etóxido de sodio).
La temperatura de reacción del paso G1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero se encuentra normalmente entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 50ºC y 120ºC.
El tiempo de reacción del paso G1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el reactivo y la temperatura. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso G1(2) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares). Se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio o similares, y después se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el paso G2, un compuesto de fórmula (IIIa) se puede preparar mediante la eliminación del grupo protector hidroxilo del compuesto de fórmula (XXIV) de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en el paso A2(e).
En el Método H, se prepara un compuesto de fórmula (IVa), (IVb), (IVc) o (IVd).
En el paso H1, se puede preparar un compuesto de fórmula (XXVI) mediante el paso H1(1), la reacción de un compuesto de fórmula (XXV), en qué Z es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (XV) en presencia de una base en un solvente inerte, o mediante el paso H1(2), la condensación de un compuesto de fórmula (XXV) en qué Z es hidroxilo, con un compuesto de fórmula (XV) en presencia de un derivado de fosfina y un compuesto azo en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en el paso H1(1) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un compuesto nitro como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; o un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; con preferencia una amida (en particular N,N-dimetilformamida o N,N-dimetilacetamida).
La base utilizada en el paso H1(1) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; un acetato de metal alcalino como acetato de sodio; un hidruro de metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de postasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; una amina orgánica como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); un alquillitio como metillitio, etillitio o butillitio; o un alquilamida de litio como diisopropilamida de litio o diciclohexilamida de litio; con preferencia un hidruro de metal alcalino (en particular hidruro de litio o hidruro de sodio), un alcóxido de metal alcalino (en particular metóxido de sodio) o un alquillitio (en particular butillitio).
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La temperatura de reacción del paso H1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre -5ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso H1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, el reactivo y la temperatura. Normalmente es desde 5 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso H1(1) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares). Se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio o similares, y después se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El solvente inerte utilizado en el paso H1(2) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo; éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; con preferencia un hidrocarburo alifático, un hidrocarburo aromático, un hidrocarburo halogenado o un éter y con más preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano) o un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano).
El derivado de fosfina utilizado en el paso H1(2) puede ser, por ejemplo, una tri-C_{1}-C_{6}-alquilfosfina como trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina, tributilfosfina, tripentilfosfina, trihexilfosfina o similares; una tri-C_{6}-C_{10}-arilfosfina como trifenilfosfina, triindenilfosfina, trinaftilfosfina o similares; o una tri-C_{6}-C_{10}-arilo fosfina que se puede sustituir por un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} como tolildifenilfosfina, tritolilfosfina, trimesitilfosfina, tributilfenilfosfina, tri-6-etil-2-naftilfosfina o similares; con preferencia una tri-C_{1}-C_{6}-alquilfosfina (en particular trimetilfosfina, trietilfosfina, tripropilfosfina o tributilfosfina) o una tri-C_{6}-C_{10}-arilfosfina (en particular trifenilfosfina, triindenilfosfina o trinaftilfosfina); y con más preferencia tributilfosfina o trifenilfosfina.
El compuesto azo utilizado en el paso H1(2) puede ser, por ejemplo, azodicarbonildipiperidina, un azodicarboxilato de di-C_{1}-C_{4}-alquilo como azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de dipropilo o azodicarboxilato de dibutilo; con preferencia azodicarboxilato de dimetilo o azodicarboxilato de dietilo.
La temperatura de reacción del paso H1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -20ºC y 100ºC, y preferiblemente entre -10ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso H1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura. Normalmente es desde 15 minutos hasta 48 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 24 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso H1(2) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, cuando no hay material insoluble en la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se filtra y se concentra el filtrado para obtenerse el compuesto deseado; o se concentra la mezcla de reacción y el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio o similares, y después se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el paso H2, se puede preparar un compuesto de fórmula (IVa) mediante el paso H2(1), la reducción de un compuesto de fórmula (XXVI) bajo una atmósfera de hidrógeno de entre 1 y 5 atmósferas de presión (con preferencia 1 atmósfera de presión) utilizando un catalizador para la hidrogenación catalítica en un solvente inerte o mediante el paso H2(2), la reducción del compuesto de fórmula (XXVI) de acuerdo con un método conocido por aquellos especialistas en el campo, por ejemplo, someter a agitación en presencia de polvo de metal en ácido acético o similares.
El solvente inerte utilizado en el paso H2(1) (la reducción catalítica) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; o sus mezclas; con preferencia un alcohol (en particular metanol) o mezclas de un éter y un alcohol (en particular una mezcla de tetrahidrofurano y metanol o etanol).
El catalizador utilizado en la hidrogenación catalítica no está en particular limitado con tal que se pueda utilizar de forma normal en la reducción catalítica. Los ejemplos de este catalizador pueden ser, por ejemplo, paladio negro, paladio sobre carbono, hidróxido de paladio, hidróxido de paladio sobre carbono, níquel Raney, rodio-óxido de aluminio, paladio-sulfato de bario, óxido de platino o platino negro; con preferencia paladio sobre carbono.
La temperatura de reacción del paso H2(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso H2(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 6 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtra para eliminar el catalizador, el filtrado se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El solvente inerte utilizado en el paso H2(2) (la reducción utilizando polvo de metal) puede ser, por ejemplo, ácido acético, ácido clorhídrico, agua, un alcohol o mezclas de un solvente orgánico miscible con agua; con preferencia ácido acético.
El polvo de metal utilizado en el paso H2(2) puede ser, por ejemplo, zinc, estaño o hierro en polvo; con preferencia polvo de zinc o estaño.
La temperatura de reacción del paso H2(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso H2(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 3 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso H2(2) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se filtra para eliminar el material insoluble y el filtrado se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el paso H3, se puede preparar un compuesto de fórmula (IVb) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (IVa) con un compuesto de fórmula (VII) en presencia o ausencia de una base (con preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte bajo condiciones similares a las descritas en el paso B2.
El Método J es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XIIa), (XIIb), (XIIc) o (XIId).
En el paso J1, se puede preparar un compuesto de fórmula (XXVII) mediante el paso J1(1), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVa), que es un compuesto de fórmula (XXV) en qué Z es un grupo hidroxilo, con un compuesto de fórmula R^{12}-Z_{a} (en qué R^{12} es tal y como se ha definido anteriormente, y Z_{a} es el grupo saliente definido en Z) o un compuesto de fórmula R^{12}_{a}-O-R^{12}_{a} (en qué R^{12}_{a} es el grupo acilo definido en R^{12}) en presencia o ausencia de una base (con preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte o
mediante el paso J1(2), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVa), que es un compuesto de fórmula (XXV) en qué Z es un grupo hidroxilo, con un compuesto de fórmula R^{12}_{a}-OH (en qué R^{12}_{a} es tal y como se ha definido anteriormente) en presencia de un reactivo de condensación y en presencia o ausencia de una base (con preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte o
mediante el paso J1(3), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVa), que es un compuesto de fórmula (XXV) en qué Z es un grupo hidroxilo, con un compuesto de fórmula R^{12}_{a}-OH (en qué R^{12}_{a} es tal y como se ha definido anteriormente) en presencia de un dialquilo halogenofosfato como clorofosfato de dietilo y en presencia de una base en un solvente inerte o
mediante el paso J1(4), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVa), que es un compuesto de fórmula (XXV) en qué Z es un grupo hidroxilo, con un derivado de dihidrofurano o dihidropirano en presencia o ausencia de un ácido (con preferencia en presencia de un ácido) en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en el paso J1(1) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un éster como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; una cetona como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; con preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano), un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano) o una amida (en particular N,N-dimetilformamida).
La base utilizada en el paso J1(1) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; un hidruro de metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un alcóxido de metal alcalino como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; o una base orgánica como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); con preferencia un hidruro de metal alcalino (en particular hidruro de sodio), un alcóxido de metal alcalino (en particular t-butóxido de potasio) o una amina orgánica (en particular trietilamina o piridina).
Además, se puede utilizar una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilamino)piridina o 4-pirrolidinopiridina en combinación con otra base. Se pueden añadir unas sales de amonio cuaternarias como cloruro de benziltrietilamonio o cloruro de tetrabutilamonio o un éter corona como dibenzo-18-corona-6 para catalizar la reacción.
La temperatura de reacción del paso J1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero se encuentra normalmente entre -20ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso J1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 12 horas.
Los típicos ejemplos del compuesto de fórmula R^{12}-Z_{a} pueden ser, por ejemplo, un haluro de acilo como cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, bromuro de butirilo, cloruro de valerilo, cloruro de hexanoilo, cloruro de metoxicarbonilo, bromuro de metoxicarbonilo, cloruro de etoxicarbonilo, cloruro de propoxicarbonilo, cloruro de butoxicarbonilo, cloruro de hexiloxicarbonilo, cloruro de benzoilo, bromuro de benzoilo o cloruro de naftoilo; un haluro de sililo como cloruro de t-butildimetilsililo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de trietilsililo, bromuro de trietilsililo, cloruro de triisopropilsililo, cloruro de dimetilisopropilsililo, cloruro de dietilisopropilsililo, cloruro de t-butildifenilsililo, cloruro de difenilmetilsililo, cloruro de trifenilsililo; un trifluorometansulfonato de sililo correspondiente a uno de los haluros de sililo que se han descrito anteriormente; un haluro de aralquilo como cloruro de benzilo o bromuro de benzilo; o un haluro de alquilo como cloruro de metoximetilo, cloruro de etoximetilo, cloruro de pivaloiloximetilo o cloruro de etoxicarboniloximetilo; con preferencia un haluro de alquilo (en particular cloruro de metoximetilo).
Los típicos ejemplos del compuesto de fórmula R^{12}_{a}-O-R^{12}_{a} puede ser, por ejemplo, un alifático y anhídrido como anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido valérico o anhídrido hexanoico. También se puede utilizar un anhídrido mezcla, como un anhídrido mezclado, de ácido fórmico y ácido acético.
El solvente inerte utilizado en el paso J1(2) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una cetona como acetona o metil etil cetona; un compuesto nitro como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona o un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; con preferencia un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano) o una amida (en particular N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona).
Los ejemplos de reactivo de condensación utilizado en el paso J1(2) incluyen 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol o ioduro de 2-cloro-1-metilpiridina; con preferencia 1,3-diciclohexilcarbodiimida.
Los ejemplos de la base utilizada en el paso J1(2) incluyen las mismas bases que las que se utilizan en el paso J1(1).
La temperatura de reacción del paso J1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -20ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso J1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 12 horas.
El solvente inerte utilizado en el paso J1(3) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una cetona como acetona o metil etil cetona; un éster como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un compuesto nitro como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona o un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo ; o sulfolano; con preferencia un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano).
Los ejemplos de la base utilizada en el paso J1(3) incluyen las mismas bases que las que se han utilizado en el paso J1(1).
La temperatura de reacción del paso J1(3) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -20ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso J1(3) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 12 horas.
El solvente inerte utilizado en el paso J1(4) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente pueden ser, por ejemplo, un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un éster como formato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo o carbonato de dietilo; un compuesto nitro como nitrometano; un nitrilo como acetonitrilo o isobutironitrilo; con preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano) o un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano).
El ácido utilizado en el paso J1(4) puede ser, por ejemplo, un ácido mineral como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares; un ácido sulfónico como un ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, un ácido etansulfónico, un ácido benzenosulfónico o un ácido p-toluensulfónico; o un ácido carboxílico como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido benzoico o similares; con preferencia un ácido sulfónico (en particular un ácido p-toluensulfónico).
La temperatura de reacción del paso J1(4) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -20ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso J1(4) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso J1 se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares). Se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el paso J2, se puede preparar un compuesto de fórmula (XIIa) mediante el paso J2(1), la reducción de un compuesto de fórmula (XXVII) bajo una atmósfera de hidrógeno de entre 1 y 5 atmósferas de presión (con preferencia 1 atmósfera de presión) utilizando un catalizador para la hidrogenación catalítica en un solvente inerte, o mediante el paso J2(2), la reducción de un compuesto de fórmula (XXVII) de acuerdo con un procedimiento que es una reducción de un grupo nitro a un grupo amino conocido por aquellos especialistas en el campo, por ejemplo, la agitación en presencia de polvo de metal en ácido acético o similares. El paso J2 se puede llevar a cabo de forma similar a la que se describe en el paso H2.
En el paso J3, se puede preparar un compuesto de fórmula (XIIb) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIIa) con un compuesto de fórmula (VII) en presencia o ausencia de una base (con preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en el paso B2.
En el Método K, se pueden preparar los compuestos de fórmula (XXVc) o (XXVd).
En el paso K1, se puede preparar un compuesto de fórmula (XXVc) mediante el paso K1(1), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un alcohol en presencia de un reactivo de esterificación en un solvente inerte, o
Mediante el paso K1(2), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un reactivo de formación de éster activo en un solvente inerte y después mediante la reacción de un éster activo con un alcohol en un solvente inerte, o
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Mediante el paso K1(3), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un reactivo de halogenación en un solvente inerte y después mediante la reacción del haluro de acilo con un alcohol en un solvente inerte, o
Mediante el paso K1(4), la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un alcohol en presencia de un ácido en un solvente inerte o sin solvente (con preferencia sin solvente).
El reactivo de esterificación utilizado en el paso K1(1) no está limitado con tal que normalmente se pueda utilizar en el campo de la química sintética orgánica. Los ejemplos de este reactivo de esterificación incluyen un diazoalcano o un trialquilsilildiazoalcano; con preferencia un diazoalcano de C_{1}-C_{6} como diazometano, diazoetano, diazopropano, diazobutano, diazopentano o diazohexano; o trimetilsilildiazometano; con más preferencia un diazoalcano de C_{1}-C_{4} o trimetilsilildiazometano; y el de más preferencia diazometano.
El solvente inerte utilizado en la reacción con un diazoalcano de C_{1}-C_{6} no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. El ejemplo de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un éster como acetato de metilo o acetato de etilo; o sus mezclas; con preferencia un hidrocarburo halogenado, un éter, un éster o sus mezclas y con más preferencia un éter (en particular éter de dietilo), un éster (en particular acetato de etilo), o sus mezclas.
El solvente inerte utilizado en la reacción con trimetilsilildiazometano no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, t-butanol, pentanol o hexanol; o mezclas de un alcohol que se ha descrito anteriormente y un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo, un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno, un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno, un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo, o un éster como acetato de metilo o acetato de etilo; con preferencia un alcohol (en particular metanol) o mezclas de un hidrocarburo aromático (en particular benzeno) y un alcohol (en particular metanol).
La temperatura de reacción del paso K1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partidas y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 10ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del paso K1(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 15 minutos hasta 2 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso K1(1) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la terminación de la reacción, se evapora el solvente de la mezcla de reacción para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El reactivo de formación del éster activo utilizado en el paso K1(2) no está en particular limitado con tal que se pueda utilizar en el campo de la química orgánica sintética. Los ejemplos de reactivo de formación del éster activo incluyen cloroformato de etilo; un compuesto N-hidróxido como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboximida; o un compuesto disulfuro como disulfuro de 2,2'-dipiridilo. La formación de un éster activo se lleva a cabo en presencia de un reactivo de condensación como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina.
El solvente inerte utilizado en ambas reacciones del paso K1(2) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; o un nitrilo como acetonitrilo; con preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano) o una amida (en particular N,N-dimetilformamida).
La temperatura de reacción del paso K1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos. En la formación del éster activo, normalmente es entre -70ºC y 150ºC, y preferiblemente entre -10ºC y 100ºC. En la reacción del éster activo con un alcohol, normalmente es entre -20ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de ambas reacciones del paso K1(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente son entre 30 minutos hasta 80 horas, y con preferencia son desde 1 hora hasta 48 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso K1(2) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, el solvente de la mezcla de reacción se evapora para obtenerse el producto deseado; o, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se concentra y el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El reactivo de halogenación utilizado en el paso K1(3) no está limitado con tal que se pueda utilizar en el campo de la química orgánica sintética. Los ejemplos de estos reactivos de halogenación incluyen cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo o pentacloruro de fósforo.
El solvente inerte utilizado en ambas reacciones del paso K1(3) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; o un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; con preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción del paso K1(3) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos. La temperatura de reacción de la formación para un haluro de acilo es entre -70ºC y 150ºC, y preferiblemente entre -10ºC y 100ºC.
La temperatura para la reacción de un haluro de acilo con un alcohol es entre -20ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
Ambos tiempos de reacción del paso K1(3) varían dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente son entre 30 minutos y 80 horas, y con preferencia son desde 1 hora hasta 48 horas.
Después de la finalización de la reacción, se puede aislar el producto deseado del paso K1(3) de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, se evapora el solvente de la mezcla de reacción para obtenerse el producto deseado; o, después de la finalización de la reacción, se evapora la mezcla de reacción, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y se concentra para obtenerse el compuesto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El solvente inerte utilizado en el paso K1(4) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; o un nitrilo como acetonitrilo; con preferencia un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano).
El ácido utilizado en el paso K1(4) puede ser, por ejemplo, un ácido mineral como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido iodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o similares; un ácido sulfónico como un ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, un ácido etansulfónico, un ácido benzenosulfónico o un ácido p-toluensulfónico; o un ácido carboxílico como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido benzoico o similares; con preferencia un ácido mineral (en particular ácido clorhídrico o ácido sulfúrico).
La temperatura de reacción del paso K1(4) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 30ºC y 100ºC.
El tiempo de reacción del paso K1(4) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 30 minutos hasta 80 horas, y con preferencia es desde 1 hora hasta 48 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso K1(4) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se evapora para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el paso K2, se puede preparar un compuesto de fórmula (XXVd) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVc) con amoníaco, una alquilamina de C_{1}-C_{6} o un di(C_{1}-C_{6} alquil)amina en presencia o ausencia de una base (con preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en este paso no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; un alcohol como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol o isobutanol; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, triamida hexametilfosfórica o triamida hexametilfosfórica; o un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; con preferencia un hidrocarburo halogenado o un éter; y con más preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano).
Los ejemplos de la base utilizada en el paso K2 incluyen un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; o un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de postasio o hidróxido de litio; con preferencia un carbonato de metal alcalino (en particular carbonato de sodio o carbonato de potasio).
Los ejemplos del amoníaco utilizado en el paso K2 incluyen amoníaco gas o una solución de amoníaco acuoso concentrado; con preferencia una solución de amoníaco acuoso.
Los ejemplos de la alquilamina de C_{1}-C_{6} utilizada en el paso K2 incluyen metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, butilamina, isobutilamina, s-butilamina, t-butilamina, pentilamina o hexilamina.
Los ejemplos de la di(alquilo de C_{1}-C_{6})amina utilizada en el paso K2 incluyen N,N-dimetilamina, N-etil-N-metilamina, N,N-dietilamina, N,N-dipropilamina, N,N-diisopropilamina, N,N-dibutilamina, N,N-diisobutilamina, N,N-di-s-butilamina, N,N-di-t-butilamina, N,N-dipentilamina o N,N-dihexilamina.
La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 3 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado de este paso se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, el solvente se evapora para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extractante con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el paso K3, también se prepara un compuesto de fórmula (XXVd) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con amoníaco, una alquilamina de C_{1}-C_{6} o una di(alquilo de C_{1}-C_{6})amina en un solvente inerte de acuerdo con un método conocido por aquellos especialista en la química orgánica sintética. Los ejemplos de este método pueden ser, por ejemplo, un método usual en la síntesis de péptidos como un método de azida, un método de éster activo, un método de anhídrido mezclado o un método de condensación; con preferencia un método de anhídrido mezclado.
En el método de azida, la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con hidrazina en un solvente inerte (por ejemplo, una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica, con preferencia N,N-dimetilformamida) a entre -10ºC y 100ºC (con preferencia entre 0ºC y 50ºC) provee un derivado de hidrazida que se convierte a un derivado de azida mediante la reacción con un compuesto nitrito. Se trata el producto con amoníaco, una alquilamina de C_{1}-C_{6} o una di(C_{1}-C_{6} alquil)amina.
Los ejemplos del nitrito utilizado en el método azida incluyen un nitrito de metal alcalino como nitrito de sodio o un nitrito de alquilo como nitrito de isoamilo.
El solvente inerte utilizado en el método azida puede ser, por ejemplo, una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; o un derivado de pirrolidona como N-metil-2-pirrolidona; con preferencia una amida (en particular N,N-dimetilformamida).
Normalmente se llevan a cabo los dos pasos de reacción de azidación y reacción con amoníaco o similares, una alquilamina de C_{1}-C_{6} o una di(alquilo de C_{1}-C_{6})amina en un pote.
La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos. La temperatura de reacción de la reacción de azidación normalmente es entre -70ºC y 50ºC, y preferiblemente entre -50ºC y 0ºC. La temperatura de reacción de la reacción con amoníaco o similares es entre -70ºC y 50ºC, y preferiblemente entre -10ºC y 10ºC.
El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. El tiempo de reacción para la azidación normalmente es desde 5 minutos hasta 3 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 1 hora. El tiempo de reacción de la reacción con amoníaco o similares es normalmente desde 5 horas hasta 7 días, y con preferencia es desde 10 horas hasta 5 días.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso K3 se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se evapora para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la reacción, el solvente se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter o acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el método de éster activo, la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un reactivo de formación de éster activo en un solvente inerte proporciona un éter activo. Después el producto se trata con amoníaco, una alquilamina de C_{1}-C_{6} o una di(C_{1}-C_{6} alquil)amina.
El solvente inerte utilizado en ambas reacciones del método del éster activo no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; o un nitrilo como acetonitrilo; con preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano) o una amida (en particular N,N-dimetilformamida).
Los ejemplos del reactivo de formación del éster activo utilizado en el método de éster activo incluyen un compuesto N-hidróxido como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida; o un compuesto disulfuro como disulfuro de 2,2'-dipiridilo. La formación de un éster activo se lleva a cabo en presencia de un reactivo de condensación como 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol o trifenilfosfina.
La temperatura de reacción del método del éster activo varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos. La temperatura de reacción para la formación de un éster activo normalmente es entre -70ºC y 150ºC, y preferiblemente entre -10ºC y 100ºC. La temperatura de reacción para la reacción del éster activo con amoníaco o similares es entre -20ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción del método del éster activo varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Los tiempos de reacción de ambas reacciones son normalmente desde 30 minutos hasta 80 horas, y con preferencia son desde 1 hora hasta 48 horas.
Después de la finalización de la reacción, se puede aislar el producto deseado del método del éster activo de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se evapora para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el método del anhídrido mezclado, la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con un reactivo de formación de anhídrido mezclado en presencia de una base en un solvente inerte proporciona un anhídrido mezclado. El producto después de trata con amoníaco, una alquilamina de C_{1}-C_{6} o una di(C_{1}-C_{6} alquil)amina en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en el método del anhídrido mezclado puede ser, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; o una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; con preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano).
El ejemplo del reactivo de formación del anhídrido mezclado utilizado en el método del anhídrido mezclado puede ser, por ejemplo, un halogenoformato de alquilo de C_{1}-C_{4}, como cloroformato de etilo o cloroformato de isobutilo; un haluro de alcanoilo C_{1}-C_{5} como cloruro de pivaloilo; o un alquilo de C_{1}-C_{4} o cianofosfonato de arilo C_{6}-C_{14} como cianofosfonato de dietilo o cianofosfonato de difenilo; con preferencia un halogenoformato de alquilo de C_{1}-C_{4} (en particular cloroformato de etilo).
La base utilizada en el método del anhídrido mezclado puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; o una base orgánica como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); con preferencia una amina orgánica (en particular trietilamina).
La temperatura de reacción para la formación de un anhídrido mezclado varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos. Normalmente es entre -50ºC y 100ºC, y preferiblemente entre -10ºC y 50ºC.
El tiempo de reacción para la formación de un anhídrido mezclado varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 5 minutos hasta 20 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 10 horas.
El solvente inerte utilizado en la reacción del anhídrido con amoníaco o similares no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; o una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o triamida hexametilfosfórica; con preferencia un éter (en particular tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción para la reacción de un anhídrido mezclado con amoníaco o similares varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos. Normalmente es entre -30ºC y 100ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 80ºC.
El tiempo de reacción para la reacción de un anhídrido mezclado con amoníaco o similares varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 5 minutos hasta 24 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 5 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del método del anhídrido mezclado se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción se evapora para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter, acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el método de condensación, se lleva a cabo la reacción de un compuesto de fórmula (XXVb) con amoníaco, una alquilamina de C_{1}-C_{6} o una di(C_{1}-C_{6} alquil)amina en presencia de un reactivo de condensación en un solvente inerte.
El reactivo de condensación utilizado en el método de condensación puede ser, por ejemplo, 1,3-diciclohexilcarbodiimida, 1,1'-carbonildiimidazol o ioduro de 2-cloro-1-metil piridinio; con preferencia 1,3-diciclohexilcarbodiimida.
La reacción del método de condensación se puede llevar cabo de forma similar a la que se describe en el método de éster activo.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del método de condensación se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, el solvente se evapora para obtenerse el compuesto deseado; o, después de la reacción, el solvente se evapora, el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter o acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el Método L, se preparan los compuestos de fórmula (XXVIb) o (XXVIc).
En el paso L1, se prepara un compuesto de fórmula (XXVIb) mediante la hidrólisis de un compuesto de fórmula (XXVIa) de acuerdo con un método conocido por aquellos especialistas en el campo de la química orgánica sintética. La hidrólisis se puede llevar a cabo mediante el tratamiento de un compuesto de fórmula (XXVIa) con un ácido o una base en presencia o ausencia de un solvente inerte de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en el paso A2(d).
En el paso L2, se prepara un compuesto de fórmula (XXVIc) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVIb) con amoníaco, una alquilamina de C_{1}-C_{6} o una di(C_{1}-C_{6} alquil)amina en un solvente inerte de acuerdo con un método conocido por aquellos especialistas en el campo de la química orgánica sintética. Los ejemplos de este método incluyen los métodos usuales utilizados en la síntesis de péptidos, como un método azida, un método de éster activo, un método de anhídrido mezclado o un método de condensación; con preferencia un método anhídrido mezclado. La reacción del paso L2 se puede llevar a cabo de forma similar a la que se describe en el paso K3.
En el Método M, se prepara un compuesto de fórmula (XVI) o (XXIII).
En el paso M1 se puede preparar un compuesto de fórmula (XVI) o (XXIII).
(1) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXIX) con un compuesto de fórmula R^{12}-Z_{a} (en qué R^{12} y Z_{a} son tal y como se han definido anteriormente) o un compuesto de fórmula R^{12}_{a}-O-R^{12}_{a} (en qué R^{12}_{a} es tal y como se ha definido anteriormente) en presencia o ausencia de una base (con preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte;
(2) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXIX) con un compuesto de fórmula R^{12}_{a}-OH (en qué R^{12}_{a} es tal y como se ha definido anteriormente) en presencia de un reactivo de condensación y en presencia o ausencia de una base (con preferencia en presencia de una base) en un solvente inerte;
(3) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXIX) con un compuesto de fórmula R^{12}_{a}-OH (en qué R^{12}_{a} es tal y como se ha definido anteriormente) en presencia de un halogenofosfato de dialquilo como clorofosfato de dietilo y una base en un solvente inerte; o
(4) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXVIII) o (XXIX) con un derivado de dihidrofurano o dihidropirano en presencia o ausencia de un ácido (con preferencia en presencia de un ácido) en un solvente inerte.
La reacción del paso M1 se lleva a cabo de forma similar a la que se describe en el paso J1.
El Método N es otro método para preparar un compuesto de fórmula (III).
En el paso N1, se puede preparar un compuesto de fórmula (XXXI) mediante hidrólisis de un compuesto de fórmula (XXX) en presencia de un ácido o una base en presencia o ausencia de un solvente inerte de acuerdo con un procedimiento similar al que se describe en el paso A2(d).
En el paso N2, se puede preparar un compuesto de fórmula (XXXII) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXXI) con un compuesto de fórmula (XVI) en presencia de una base en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en este paso no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; una amida como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida o N-metil-2-pirrolidinona; o un sulfóxido como sulfóxido de dimetilo; o sulfolano; con preferencia un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano).
La base utilizada en este paso puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; un hidruro de metal alcalino como hidruro de litio, hidruro de sodio o hidruro de potasio; un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de postasio o hidróxido de litio; un alcóxido de metal alcalino como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio o metóxido de litio; una base orgánica como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); un alquilo de litio como metilo de litio, etilo de litio o butilo de litio; una alquilamida de litio como diisopropilamida de litio o diciclohexilamida de litio; o una hexametildisilazida de metal alcalino como hexametildisilazida de potasio o hexametildisilazida de sodio; con preferencia un alquilo de litio (en particular butilo de litio) o una alquilamida de litio (en particular diisopropilamida de litio).
La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -150ºC y 50ºC, y preferiblemente entre -100ºC y 0ºC.
El tiempo de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 10 minutos hasta 10 horas, y con preferencia es desde 30 minutos hasta 5 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso N2 se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, se extrae el producto deseado con agua. La capa acuosa se ajusta a un pH acídico utilizando un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico) y después se extrae con un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter o acetato de etilo o similares). Se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
En el paso N3, se puede preparar un compuesto de fórmula (III) mediante el paso N3(1), la reacción de un compuesto de fórmula (XXXII) con un (alquilo de C_{1}-C_{6})halogenocarbonato en presencia de una base en un solvente inerte y después el paso N3(2), la reacción del intermediario obtenido en el paso N3(1) con borohidruro de sodio en un solvente inerte.
El solvente inerte utilizado en el paso N3(1) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; o un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; con preferencia un hidrocarburo halogenado (en particular diclorometano) o un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano).
La base utilizada en el paso N3(1) puede ser, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino como carbonato de sodio, carbonato de potasio o carbonato de litio; un hidrogencarbonato de metal alcalino como hidrogencarbonato de sodio, hidrogencarbonato de potasio o hidrogencarbonato de litio; un hidróxido de metal alcalino como hidróxido de sodio, hidróxido de postasio o hidróxido de litio; o una base orgánica como metilamina, dimetilamina, etilamina, trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) o 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); con preferencia una amina orgánica (en particular trietilamina).
Los ejemplos del (alquilo de C_{1}-C_{6})halogenocarbonato utilizados en el paso N3(1) incluyen fluorocarbonato de metilo, clorocarbonato de metilo, bromocarbonato de metilo, iodocarbonato de metilo, fluorocarbonato de etilo, clorocarbonato de etilo, bromocarbonato de etilo, iodocarbonato de etilo, fluorocarbonato de propilo, clorocarbonato de butilo, bromocarbonato de pentilo o iodocarbonato de hexilo; con preferencia clorocarbonato de metilo o clorocarbonato de etilo.
La temperatura de reacción del paso N3(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 100ºC.
El tiempo de reacción del paso N3(1) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 5 minutos hasta 12 horas, y con preferencia es desde 10 minutos hasta 6 horas.
Después de la finalización de la reacción, el producto deseado del paso N3(1) se puede aislar de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, si es necesario, se filtra la mezcla de reacción, se evapora el solvente del filtrado para obtenerse el producto deseado; o, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter o acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El solvente inerte utilizado en el paso N3(2) no está en particular limitado con tal que no tenga efecto adverso sobre la reacción y que disuelva el material de partida en alguna medida. Los ejemplos de este solvente incluyen un hidrocarburo alifático como hexano, ciclohexano, heptano, ligroina o éter de petróleo; un hidrocarburo aromático como benzeno, tolueno o xileno; un hidrocarburo halogenado como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano, clorobenzeno o diclorobenzeno; o un éter como éter de dietilo, éster de diisopropilo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano o éter de di(etlenglicol)dimetilo; con preferencia un éter (en particular éter de dietilo o tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción del paso N3(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y los reactivos, pero se encuentra normalmente entre -10ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 0ºC y 100ºC.
El tiempo de reacción del paso N3(2) varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 1 hora hasta 48 horas, y con preferencia es desde 6 horas hasta 24 horas.
Después de la finalización de la reacción, se puede aislar el producto deseado del paso N3(2) de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, la mezcla de reacción se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter o acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares, y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
El Método O es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (XXVIII) que es un material de partida para el método M.
En el paso O1, se puede preparar un compuesto de fórmula (XXVIII) mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XXXIII) con hexametilentetramina en ácido trifluoroacético.
La temperatura de reacción de este paso varía dependiendo de la naturaleza del material de partida y el reactivo. La temperatura para la reacción con hexametilenetetramina normalmente es entre 0ºC y 150ºC, y preferiblemente entre 50ºC y 120ºC.
El tiempo de reacción para la reacción con hexametilentetramina varía dependiendo de la naturaleza del material de partida, los reactivos y la temperatura de reacción. Normalmente es desde 1 hora hasta 24 horas, y con preferencia es desde 6 horas hasta 12 horas.
Después de la finalización de la reacción, se puede aislar el producto deseado del paso O1 de una forma convencional. Por ejemplo, después de la reacción, se evapora el solvente para obtenerse el producto deseado; o, después de la reacción, el solvente se evapora y el residuo se divide entre agua y un solvente inmiscible con agua (por ejemplo, benzeno, éter de dietilo o acetato de etilo o similares), se lava el extracto con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido o similares y después se concentra para obtenerse el producto deseado. El producto obtenido de esta manera, si es necesario, se puede purificar más de una forma convencional como la recristalización, la reprecipitación o la cromatografía.
Los compuestos de partida de la presente invención que presenta las fórmulas (VII), (VIII), (IX), (X), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XXII), (XXIII), (XXV), (XXVIII), (XXIX), (XXX) y (XXXIII) se conocen o se pueden preparar de forma fácil por métodos conocidos [por ejemplo, Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 277 (1998), Tetrahedron Letters, 37, 6439 (1996) y similares].
Mejor modo de llevar a cabo la invención
Los siguientes ejemplos y los ejemplos de formulación pretenden ilustrar más la presente invención y no pretenden limitar el objetivo de la invención.
Los espectros de RMN se describen como valores \delta (ppm) respeto a tetrametilsilano tal y como en el estándar interno. Las constantes de acoplamiento (valores J) se describen en Hertz (Hz), redondados al 0.5Hz más próximo, utilizando las siguientes abreviaciones:
D
: \hskip0,5cm Doblete
Dd
: \hskip0,5cm doblete de dobletes
ddd
: \hskip0,5cm doblete de doblete de dobletes
dt
: \hskip0,5cm doblete de tripletes
t
: \hskip0,5cm Triplete
q
: \hskip0,5cm Cuartete
m
: \hskip0,5cm Multipleto
s
: \hskip0,5cm Singulete
bs
: \hskip0,5cm Singulete ancho
Ejemplo 1
(Comparativo)
Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]etansulfonamida (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]etansulfonamida
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]etansulfonamida (955 mg) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y etanol (20 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 9 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (30 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (193 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.375 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró al vacío. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativo (YMC-Pack ODS YMC) utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto deseado (354 mg, rendimiento de 44%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.83 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.17 (2H, q, J=7.0), 3.19 (2H, m), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.64 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.00 (2H, d, J=9.0), 7.37 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70 (2H, m), 7.89 (1H, s);
MS (FAB) m/z = 443 (M+H)^{+}.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]etansulfonamida
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]etansulfonamida (311 mg) en etanol (10 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (260 mg) y trietilamina (0.500 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml), la mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativo (YMC-Pack ODS YMC) utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (243 mg, rendimiento de 62%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.72 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.18 (2H, q, J=7.0), 3.50-3.59 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=15.5, 6.0), 6.55 (1H, d, J=15.5), 7.01 (2H, d, J=9.0), 7.37 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.71 (2H, m), 7.91 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1674, 1625.
Ejemplo 2
(Comparativo)
Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-metil-2-(E)-propenil]etansulfonamida (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-metil-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]etansulfonamida
Se disolvió de N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenil]etansulfonamida (839 mg) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y etanol (20 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 8 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y a una solución del residuo en etanol (30 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (166 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.320 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró al vacío. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativo (YMC-Pack ODS YMC) utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto deseado (514 mg, rendimiento de 63%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.84 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.09 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.16 (2H, q, J=7.0), 3.20 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.64 (1H, m), 6.35 (1H, s), 7.01 (2H, d, J=9.5), 7.39 (2H, d, J=9.5), 7.47 (1H, d, J=8.0), 7.55 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=8.0);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1675.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-metil-2-(E)-propenil]etansulfonamida
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-metil-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]etansulfonamida (303 mg) en etanol (10 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (246 mg) y trietilamina (0.460 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.9 ml), la mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativo (YMC-Pack ODS YMC) utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.4 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (170 mg, rendimiento 45%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.71 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.04 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.17 (2H, q, J=7.0), 3.53 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.39 (2H, s), 4.70 (1H, m), 6.35 (1H, s), 7.01 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.47 (1H, d, J=8.0), 7.55 (1H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.65 (1H, d, J=8.0);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1673, 1626.
Ejemplo 3 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1410) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.46 g) en una mezcla de diclorometano (50 ml) y etanol (25 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 8 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (40 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.3 g en 15 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.58 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativo (YMC-Pack ODS YMC) utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir el compuesto deseado (0.98 g, rendimiento de 68%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.83 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.19 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.66 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=8.5), 7.39 (2H, d, J=8.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1675.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1090 mg) en etanol (40 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (705 mg) y trietilamina (1.30 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas y después se concentró hasta sequedad al vacío. A una solución del residuo en metanol (15 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativo (YMC-Pack ODS YMC) utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (812 mg, rendimiento de 70%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.67-1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.50 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.5, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.5), 7.04 (2H, d, J=9.5), 7.39 (2H, d, J=9.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1673, 1626.
Ejemplo 4 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1939)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (440 mg) en ácido clorhídrico 3M (30 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 80ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativo (YMC-Pack ODS YMC) utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El residuo se disolvió en agua (15 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (331 mg, rendimiento de 78%).
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.73 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.51 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.18 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.5, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.5), 7.03 (2H, d, J=8.5), 7.40 (2H, d, J=8.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1733, 1673, 1627.
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Ejemplo 5
(Comparativo)
Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(5-amidino-2-fluorofenil)-2-(E)-propenil]etansulfonamida (a) Dihidrocloruro de N-[3-(5-amidino-2-fluorofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]etansulfonamida
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(5-ciano-2-fluorofenil)-2-(E)-propenil]etansulfonamida (2.00 g) en una mezcla de diclorometano (60 ml) y etanol (40 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (50 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.39 g en 25 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.76 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró al vacío. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto deseado (1.20 g, rendimiento de 61%) en forma de un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.82 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.17 (2H, q, J=7.0), 3.18 (2H, m), 4.49 (2H, d, J=6.0), 4.64 (1H, m), 6.55 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (1H, d, J=16.0), 7.01 (2H, d, J=8.5), 7.37 (2H, d, J=8.5), 7.45 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.11 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3056, 1676.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(5-amidino-2-fluorofenil)-2-(E)-propenil]etansulfonamida
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(5-amidino-2-fluorofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]etansulfonamida (534 mg) en etanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (371 mg) y trietilamina (0.70 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml), la mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (415 mg, rendimiento de 75%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.28 (3H, t, J=7.0), 1.74 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.18 (2H, q, J=7.0), 3.52 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.81 (1H, m), 4.50 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.56 (1H, dt, J=16.5, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.5), 7.02 (2H, d, J=9.0), 7.37 (2H, d, J=9.0), 7.46 (1H, m), 7.78 (1H, m), 8.12 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3113, 1674, 1625.
Ejemplo 6 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1419) (a) Dihidrocloruro N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[2-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.80 g) en una mezcla de diclorometano (60 ml) y etanol (40 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (50 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.32 g en 25 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.62 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró al vacío. A una solución del residuo en metanol (30 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativo (YMC-Pack ODS YMC) utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.78 g, rendimiento de 45%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.73 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.00 (2H, m), 3.18 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.25 (1H, m), 4.33 (1H, d, J=14.5), 4.45 (1H, m), 4.46 (1H, d, J=14.5), 4.59 (1H, m), 6.46 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=9.0), 6.90 (1H, s), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.81 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1676.
(b) Dihidrocloruro N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi-2-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[2-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (631 mg) en etanol (30 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (397 mg) y trietilamina (0.75 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 64 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml), la mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 24% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (15 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (423 mg, rendimiento 60%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=6.5), 1.65-1.79 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.31 (3H, s), 3.48-3.59 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.85 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=6.5), 4.28 (1H, dd, J=14.5, 6.0), 4.34 (1H, d, J=15.0), 4.43 (1H, dd, J=14.5, 4.5), 4.49 (1H, d, J=15.0), 4.70 (1H, m), 6.46 (1H, d, J=15.5), 6.49 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.93 (1H, d, J=3.0), 7.41 (1H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.72 (2H, m), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1673, 1624.
Ejemplo 7 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxifenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1442) (a) Dihidrocloruro N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxifenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (985 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 40 minutos. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (172 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.33 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 13 horas y se concentró al vacío. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.5 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativo (YMC-Pack ODS YMC) utilizando acetonitrilo acuoso al 17% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Se disolvió el sólido en una mezcla de metanol (20 ml) y una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.4 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (560 mg, rendimiento de 58%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.56 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=15.5, 6.0), 6.57 (1H, d, J=15.5), 6.98 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.08 (1H, d, J=9.0), 7.11 (1H, d, J=2.0), 7.55 (1H, t, J=7.5), 7.69 (1H, d, J=7.5), 7.73 (1H, d, J=7.5), 7.90 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1675.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxifenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución dihidrocloruro N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-metoxi-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (392 mg) en etanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (241 mg) y trietilamina (0.452 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 38 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.8 ml), la mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativo (YMC-Pack ODS YMC) utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.3 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (10 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (317 mg, rendimiento 76%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.66-1.80 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.47-3.59 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.82 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.39 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=5.5), 4.62 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J=15.5, 5.5), 6.57 (1H, d, J=15.5), 6.99 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.11 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.71 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.91 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1674, 1625.
Ejemplo 8 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1414) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1200 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (20 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 2 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (208 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.40 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 13 horas y se concentró al vacío. A una solución del residuo en metanol (25 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.6 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto deseado (662 mg, rendimiento de 56%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.88 (2H, m), 2.10 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.17 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.78 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1H, d, J=9.5), 7.41 (1H, dd, J=9.5, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=2.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1675.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (387 mg) en etanol (10 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (232 mg) y trietilamina (0.440 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml), la mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 22% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.25 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (15 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (268 mg, rendimiento 66%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.55-3.78 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=15.5, 6.0), 6.58 (1H, d, J=15.5), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.59 (1H, d, J=3.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1673, 1623.
Ejemplo 9 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1943)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (187 mg) en ácido clorhídrico 3M (7 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 80ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.2 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (147 mg, rendimiento de 82%).
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.79 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.54-3.75 (4H, m), 4.23 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.83 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.60 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1734, 1673, 1625.
Ejemplo 10 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1412) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1210 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (20 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (215 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.41 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 17 horas y se concentró al vacío. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 17% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.3 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (798 mg, rendimiento de 67%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85 (2H, m), 2.09 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.19 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=7.0), 4.68 (1H, m), 6.43 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.25 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.31 (1H, t, J=9.0), 7.43 (1H, dd, J=12.5, 2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, m), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, bs);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1675.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (467 mg) en etanol (25 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (293 mg) y trietilamina (0.550 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 66 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.5 ml), la mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 22% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.3 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido amorfo resultante se disolvió en agua (15 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (284 mg, rendimiento de 57%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.68-1.82 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.51 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.86 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.76 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=15.5, 6.0), 6.57 (1H, d, J=15.5), 7.26 (1H, d, J=9.0), 7.35 (1H, t, J=9.0), 7.43 (1H, dd, J=12.0, 2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.73 (2H, m), 7.95 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1673, 1623.
Ejemplo 11 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1941)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (199 mg) en ácido clorhídrico 3M (7 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 80ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.2 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El residuo se disolvió en agua (10 ml) y la solución se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (163 mg, rendimiento de 86%).
\newpage
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.77 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.71 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.23 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.26 (1H, m), 7.32 (1H, t, J=8.5), 7.43 (1H, dd, J=13.0, 2.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3295, 1733, 1673, 1624.
Ejemplo 12 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(5-amidino-2-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1771) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(5-amidino-2-metilfenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(5-ciano-2-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.03 g) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y etanol (40 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (45 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.36 g en 15 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.68 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró al vacío. A una solución del residuo en metanol (30 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.49 g, rendimiento de 75%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.82 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.05 (2H, m), 3.21 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.66 (1H, m), 6.30 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.66 (1H, d, J=16.0), 7.05 (2H, d, J=9.5), 7.37 (1H, d, J=7.5), 7.38 (2H, d, J=9.5), 7.61 (1H, dd, J=7.5, 2.0), 7.86 (1H, d, J=2.0);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1674.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(5-amidino-2-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(5-amidino-2-metilfenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.43 g) en etanol (40 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.60 g) y trietilamina (1.4 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (2 ml), la mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.8 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (1.18 g, rendimiento 77%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.67-1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.49-3.61 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, s), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.72 (1H, m), 6.32 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.66 (1H, d, J=16.0), 7.06 (2H, d, J=9.5), 7.38 (1H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.5), 7.64 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.88 (1H, d, J=2.0);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1675, 1626.
Ejemplo 13 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1440) (a) Dihidrocloruro N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.06 g) en una mezcla de diclorometano (50 ml) y etanol (25 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (45 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.34 g en 15 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.63 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y se concentró al vacío. A una solución del residuo en metanol (30 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2.5 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.21 g, rendimiento de 60%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.87 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.33 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.44 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.5), 4.89 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.66-7.73 (4H, m), 7.85 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1676.
(b) Etil N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato dihidrocloruro
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]sulfamoilacetato de etilo (1.13 g) en etanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.65 g) y trietilamina (1.20 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml), la mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 30% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (1.04 g, rendimiento 87%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.81 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.59-3.73 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.5), 4.96 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J=16.5, 6.5), 6.58 (1H, d, J=16.5), 7.44 (1H, d, J=9.5), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.71 (4H, m), 7.90 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1739, 1673, 1618.
Ejemplo 14 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1420) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.90 g) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y etanol (40 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (45 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.34 g en 15 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.64 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 13 horas y se concentró al vacío. A una solución del residuo en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.36 g, rendimiento de 73%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.87 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.07 (2H, m), 3.17 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.65 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.05 (1H, d, J=9.0), 7.24 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.71 (2H, m), 7.90 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1675.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.23 g) en etanol (40 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.52 g) y trietilamina (1.20 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la adición de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml), la mezcla resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 22% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.6 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (1.10 g, rendimiento de 84%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.77 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.30 (3H, s), 3.60-3.80 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.06 (1H, d, J=9.0), 7.25 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.29 (1H, d, J=2.5), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.71 (2H, m), 7.91 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1672, 1624.
Ejemplo 15 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1711) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-ciano-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.59 g) en una mezcla de diclorometano (15 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.21 g en 4 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.53 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.10 g, rendimiento de 80%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.18 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.5), 4.66 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.51 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.68 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1674.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (800 mg) en etanol (25 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (1400 mg) y trietilamina (2.2 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 27 horas y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. El sólido residual se suspendió en acetato de etilo y se filtró para obtenerse el compuesto del título (400 mg, rendimiento de 41%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.70 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.65-3.95 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.5), 4.71 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.51 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.56 (2H, que contiene 2 singuletes), 7.70 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1672, 1625.
Ejemplo 16 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 2208)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidino-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (200 mg) en ácido clorhídrico 1M (8 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 80ºC durante 8 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en agua se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.2 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (110 mg, rendimiento 57%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
\newpage
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.60-1.85 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.36 (3H, s), 3.40-3.65 (2H, m), 3.65-3.95 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=5.0), 4.70 (1H, m), 6.41 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.51 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.39 (2H, d, J=9.0), 7.55 (2H, que contiene 2 singuletes), 7.69 (1H, s);
MS (FAB) m/z = 528 (M+H)^{+}.
Ejemplo 17 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidino-4-fluorofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1638) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidino-4-fluorofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1530 mg) en una mezcla de diclorometano (15 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.25 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (200 mg en 4 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.50 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente toda la noche y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (550 mg, rendimiento de 41%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.95 (2H, m), 2.00-2.20 (2H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=6.0), 4.65 (1H, m), 6.35 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.53 (1H, d, J=16.0), 7.03 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.42 (1H, m), 7.73 (2H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1677.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidino-4-fluorofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidino-4-fluorofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (350 mg) en etanol (14 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (160 mg) y trietilamina (0.36 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (8 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (279 mg, rendimiento 65%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.73 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.65 (2H, m), 3.65-3.90 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=5.5), 4.71 (1H, m), 6.35 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.54 (1H, d, J=16.0), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, m), 7.73 (2H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1675, 1618.
Ejemplo 18
(Comparativo)
Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]acetamida (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]acetamida
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]acetamida (1203 mg) en una mezcla de diclorometano (60 ml) y etanol (30 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (50 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (271 mg en 25 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.51 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.5 ml). La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 13% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.5 ml) y la solución se concentró al vacío. Se lifolizó una solución del residuo en agua (10 ml) para obtenerse el compuesto deseado (853 mg, rendimiento de 72%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.78 (3H, s), 1.83 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.90-3.30 (4H, m), 4.39 (2H, m), 4.50-4.80 (1H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.28 (2H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=7.5), 7.71 (1H, d, J=7.5), 7.73 (1H, d, J=7.5), 7.94 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1675, 1626.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]acetamida
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]acetamida (400 mg) en metanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (320 mg) y trietilamina (0.60 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (342 mg, rendimiento de 79%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.74 (2H, m), 1.78 (3H, s), 2.04 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.45-3.95 (4H, m), 4.39 (2H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.05 (2H, d, J=8.5), 7.28 (2H, d, J=8.5), 7.55 (1H, t, J=7.5), 7.65-7.80 (2H, m), 7.95 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1672, 1624.
Ejemplo 19
(Comparativo)
Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-2-hidroxiacetamida (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]-2-hidroxiacetamida
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]-2-hidroxiacetamida (977 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (213 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.40 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) se añadió. La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 11% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío. Una solución del residuo en agua (10 ml) se lifolizó para obtenerse el compuesto deseado (685 mg, rendimiento de 72%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.84 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.90-3.80 (6H, m), 4.36 (2H, m), 4.65 (1H, m), 6.50 (2H, m), 7.03 (2H, d, J=8.5), 7.28 (2H, d, J=8.5), 7.55 (1H, t, J=7.5), 7.65-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1673.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-2-hidroxiacetamida
A una solución de dihidrocloruro N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]-2-hidroxiacetamida (385 mg) en metanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (300 mg) y trietilamina (0.56 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 14% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (336 mg, rendimiento de 80%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.73 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.30-3.90 (6H, m), 4.39 (2H, m), 4.69 (1H, m), 6.40-6.60 (2H, m), 7.04 (2H, d, J=9.0), 7.28 (2H, d, J=9.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.80 (2H, m), 7.93 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1671.
Ejemplo 20
(Comparativo)
Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-benzilamino]-1-(E)-propenil]benzamidina (a) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-benzil-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina
Se disolvió 3-[3-[N-benzil-N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (916 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (187 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.46 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna de gel de sílice (Cosmosil (marca comercial) 75C18-PREP; Nacalai Tesque) utilizando acetonitrilo al 5% acuoso en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró al vacío. Una solución del residuo en agua (aproximadamente 10 ml) se lifolizó para obtenerse el compuesto deseado (581 mg, rendimiento de 60%) en forma de un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.78 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.15 (2H, m), 4.35 (2H, m), 4.50 (1H, m), 4.76 (2H, m), 6.61 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.70 (1H, d, J=16.0), 6.93 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.57 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1675.
(b) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-benzilamino]-1-(E)-propenil]benzamidina
A una solución de trihidrocloruro de 3-[3-[N-benzil-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (335 mg) en metanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (230 mg) y trietilamina (0.51 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 30% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto del título (252 mg, rendimiento de 70%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.50-1.75 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.90 (4H, m), 4.40 (2H, m), 4.50-4.90 (3H, m), 6.63 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.74 (1H, d, J=16.0), 6.97 (2H, d, J=8.5), 7.15-7.30 (3H, m), 7.40-7.60 (4H, m), 7.56 (1H, t, J=7.5), 7.66 (1H, d, J=7.5), 7.77 (1H, d, J=7.5), 7.92 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1672, 1624.
Ejemplo 21
(Comparativo)
Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (a) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina
Se disolvió 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (900 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (222 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.54 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) se añadió. La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró al vacío para obtenerse el compuesto deseado (735 mg, rendimiento de 77%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.82 (2H, m), 2.05 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.20 (2H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 6.55 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.79 (1H, d, J=16.0), 7.05 (2H, m), 7.20-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, t, J=8.0), 7.70-7.80 (2H, m), 7.87 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1675.
(b) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina
A una solución de trihidrocloruro 3-[3-[N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (345 mg) en metanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (185 mg) y trietilamina (0.52 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 30% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto del título (272 mg, rendimiento de 72%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.73 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.30 (s, 3H), 3.40-3.95 (4H, m), 4.06 (2H, d, J=6.5), 4.69 (1H, m), 6.56 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.80 (1H, d, J=16.0), 7.10 (2H, d, J=9.0), 7.35-7.55 (2H, m), 7.60 (1H, t, J=8.0), 7.70-7.80 (2H, m), 7.87 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1672, 1625.
Ejemplo 22
(Comparativo)
Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-isopropilamino]-1-(E)-propenil]benzamidina (a) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-isopropil-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina
Se disolvió 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil-N-isopropilamino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (705 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (159 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.39 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró al vacío. Una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) se lifolizó para obtenerse el compuesto deseado (570 mg, rendimiento de 70%) en forma de un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.16 (3H, m), 1.40 (3H, m), 1.82 (2H, m), 2.07 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.98 (1H, m), 4.41 (2H, m), 4.68 (1H, m), 6.40 (1H, m), 6.72 (1H, d, J=16.0), 7.13 (2H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70-7.85 (4H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1675.
(b) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-isopropilamino]-1-(E)-propenil]benzamidina
A una solución de trihidrocloruro 3-[3-[N-isopropil-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (310 mg) en metanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (229 mg) y trietilamina (0.52 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto del título (259 mg, rendimiento de 77%) en forma de un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.17 (3H, d, J=6.0), 1.43 (3H, d, J=6.0), 1.70 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.45-4.05 (5H, m), 4.41 (2H, m), 4.74 (1H, m), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.73 (1H, d, J=16.0), 7.15 (2H, d, J=8.5), 7.50-7.65 (2H, m), 7.70-7.90 (4H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1672, 1623.
Ejemplo 23
(Comparativo)
Trihidrocloruro de 2-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]amino]acetato de etilo (a) Trihidrocloruro de 2-[N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]acetato de etilo
Se disolvió 2-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]amino]acetato de etilo (1305 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (269 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.66 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío. Una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) se lifolizó para obtenerse el compuesto deseado (652 mg, rendimiento de 48%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.18 (3H, t, J=7.0), 1.80 (2H, m), 2.04 (2H, m), 3.00 (2H, m), 3.17 (2H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0), 4.10-4.20 (4H, m), 4.42 (1H, m), 6.55 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.65 (2H, d, J=9.0), 6.67 (1H, d, J=16.0), 6.87 (2H, d, J=9.0), 7.56 (1H, t, J=7.5), 7.65-7.80 (2H, m), 7.91 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1747, 1675.
(b) Trihidrocloruro de 2-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]amino]acetato de etilo
A una solución de trihidrocloruro 2-[N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]acetato de etilo (400 mg) en metanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (270 mg) y trietilamina (0.61 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso 24% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto del título (350 mg, rendimiento de 81%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.18 (3H, t, J=7.0), 1.70 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.45-3.85 (4H, m), 4.11 (2H, q, J=7.0), 4.15-4.25 (4H, m), 4.48 (1H, m), 6.56 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.66 (2H, d, J=9.0), 6.67 (1H, d, J=16.0), 6.88 (2H, d, J=9.0), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.80 (2H, m), 7.92 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1747, 1672, 1623.
Ejemplo 24
(Comparativo)
Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-etilamino]-1-(E)-propenil]benzamidina (a) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-etil-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina
Se disolvió 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-etilamino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (700 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (178 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.44 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto deseado (570 mg, rendimiento de 70%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.07 (3H, t, J=7.0), 1.83 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.60 (2H, m), 4.30 (2H, m), 4.69 (1H, m), 6.48 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.72 (1H, d, J=16.0), 7.15 (2H, d, J=8.5), 7.56 (1H, t, J=7.5), 7.66 (1H, d, J=7.5), 7.70-8.00 (4H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1675.
(b) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-etilamino]-1-(E)-propenil]benzamidina
A una solución de trihidrocloruro de 3-[3-[N-etil-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (420 mg) en metanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (319 mg) y trietilamina (0.72 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto del título (287 mg, rendimiento de 63%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.09 (3H, t, J=7.0), 1.71 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.50-3.95 (6H, m), 4.30 (2H, m), 4.75 (1H, m), 6.49 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.73 (1H, d, J=16.0), 7.00-7.30 (2H, m), 7.58 (1H, t, J=7.5), 7.67 (1H, d, J=7.5), 7.75-7.90 (4H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1673, 1623.
Ejemplo 25 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpirrolidin-3-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 90) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2349 mg) en una mezcla de diclorometano (60 ml) y etanol (30 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (100 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (440 mg en 50 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.83 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml). La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 18% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (272 mg, rendimiento de 12%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 2.05-2.25 (2H, m), 3.15-3.50 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.5), 5.12 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.01 (2H, d, J=9.0), 7.42 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.75 (2H, m), 7.90 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1675.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpirrolidin-3-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(pirrolidin-3-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (400 mg) en metanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (350 mg) y trietilamina (0.50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano a la mezcla de reacción (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto del título (255 mg, rendimiento de 59%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 2.10-2.30 (2H, m), 2.26 y 2.29 (total 3H, cada singulete), 3.40-4.05 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.34 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=5.5), 5.10-5.30 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.56 (1H, d, J=16.0), 7.01 y 7.02 (total 2H, cada doblete, J=9.0), 7.42 y 7.43 (total 2H, cada doblete, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=7.5), 7.65-7.75 (2H, m), 7.91 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1672, 1629.
Ejemplo 26
(Comparativo)
Trihidrocloruro de 2-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]amino]propionato de etilo (a) Trihidrocloruro de 2-[N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]propionato de etilo
Se disolvió 2-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]amino]propionato de etilo (882 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (177 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.43 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano a una solución del sólido en metanol (10 ml) (0.5 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (384 mg) y el producto crudo deseado (200 mg, rendimiento de 41% citado anteriormente) en forma de un sólido amorfo marrón, respectivamente.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.16 (3H, t, J=7.0), 1.44 (3H, d, J=7.0), 1.78 (2H, m), 2.04 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.18 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0), 3.96-4.15 (2H, m), 4.42 (1H, m), 4.55 (1H, q, J=7.0), 6.55 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.64 (1H, d, J=16.0), 6.72 (2H, d, J=8.5), 6.86 (2H, d, J=8.5), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1745, 1681.
(b) Trihidrocloruro de 2-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]amino]propionato de etilo
A una solución de una mezcla (544 mg) que contenía 2-[N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]propionato de etilo en metanol (30 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (360 mg) y trietilamina (0.81 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano a la mezcla de reacción (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto del título (468 mg, rendimiento de dos pasos del 47%) en forma de un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.15 (3H, t, J=7.0), 1.45 (3H, d, J=7.0), 1.68 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.60 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7.0), 3.95-4.20 (2H, m), 4.49 (1H, m), 4.56 (1H, q, J=7.0), 6.56 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.64 (1H, d, J=16.0), 6.76 (2H, d, J=9.0), 6.87 (2H, d, J=9.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1745, 1673, 1623.
Ejemplo 27
(Comparativo)
Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-metilamino]-1-(E)-propenil]benzamidina (a) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-metil-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina
Se disolvió 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-metilamino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (761 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (181 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.44 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 8% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (401 mg, rendimiento de 50%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.83 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.95-3.25 (7H, m), 4.22 (2H, m), 4.60 (1H, m), 6.49 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.71 (1H, d, J=16.0), 6.90-7.90 (8H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1675.
(b) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-metilamino]-1-(E)-propenil]benzamidina
A una solución de trihidrocloruro de 3-[3-[N-metil-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (368 mg) en metanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (290 mg) y trietilamina (0.65 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 10% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto del título (288 mg, rendimiento de 72%) en forma de un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H RMN (270MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.71 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.13 (3H, s), 3.40-3.70 (4H, m), 4.29 (2H, d, J=7.0), 4.75 (1H, m), 6.50 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.76 (1H, d, J=16.0), 7.15 (2H, d, J=9.0), 7.58 (1H, t, J=7.5), 7.69 (1H, d, J=7.5), 7.70-7.85 (3H, m), 7.92 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1672, 1625.
Ejemplo 28
(Comparativo)
Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-(2-hidroxietil)amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (a) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-(2-hidroxietil)-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina
Se disolvió 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-(2-hidroxietil)amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1098 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (246 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.60 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml). La solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 12% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto deseado (555 mg, rendimiento de 48%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.82 (2H, m), 2.07 (2H, m), 3.03 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.31 (2H, m), 4.62 (1H, m), 6.48 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.69 (1H, d, J=16.0), 7.08 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.58 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1676.
(b) Trihidrocloruro de 3-[3-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-(2-hidroxietil)amino]-1-(E)-propenil]benzamidina
A una solución de trihidrocloruro de 3-[3-[N-(2-hidroxietil)-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzamidina (295 mg) en metanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (362 mg) y trietilamina (0.41 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano a la mezcla de reacción (1 ml) y la solución se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 16% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto del título (175 mg, rendimiento de 55%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.71 (2H, m), 2.03 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.40-4.00 (8H, m), 4.32 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.50 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.70 (1H, d, J=16.0), 7.08 (2H, m), 7.50 (2H, m), 7.58 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.75 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1673, 1626.
Ejemplo 29 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1450) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-etoxicarbonil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.45 g) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y etanol (25 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.44 g en 5 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (1.00 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas y después se dejó durante 13 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 22% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.90 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.41 g, rendimiento de 58%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.29 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.40 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.30 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.89 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1729, 1676.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-etoxicarbonil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.24 g) en etanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.72 g) y trietilamina (1.70 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se dejó durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 22% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.30 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (1.01 g, rendimiento de 76%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.27 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.60-3.70 (3H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.26 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.90 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.32 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.65-7.70 (3H, m), 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1730, 1673, 1624.
Ejemplo 30 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carboxifenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1975)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.30 g) en ácido clorhídrico 3M (6 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 80ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 10% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (1.10 ml) se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.22 g, rendimiento de 79%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.75-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.55-3.75 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.87 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, m), 7.50-7.65 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.86 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1726, 1673, 1627.
Ejemplo 31 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-bromofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1416) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-bromo-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[3-bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.20 g) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y etanol (25 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.40 g en 5 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.90 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas y después se dejó durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 22% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.70 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.34 g, rendimiento 61%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.20 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1675.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-bromofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-bromo-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.17 g) en etanol (30 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.67 g) y trietilamina (1.50 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y se dejó durante 14 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 22% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.20 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.97 g, rendimiento de 77%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.55-3.75 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.42 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.29 (1H, m), 7.45 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1674, 1625.
Ejemplo 32 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-bromofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1945)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-bromofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.80 g) en ácido clorhídrico 3M (15 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 90ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 22% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.37 g, rendimiento de 48%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.55-3.75 (4H, m), 4.26 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.29 (1H, m), 7.46 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.89 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1732, 1672, 1626.
Ejemplo 33 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1426) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-isopropil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.82 g) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (30 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.35 g en 5 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.80 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas y después se dejó durante 13 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.40 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (0.92 g, rendimiento de 51%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.15 (6H, d, J=7.0), 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.00-3.20 (4H, m), 3.21 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=6.0), 4.68 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.04 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.29 (1H, d, J=3.0), 7.54 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.89 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1676.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-isopropil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (0.78 g) en etanol (30 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.50 g) y trietilamina (1.10 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 7 horas y se dejó durante 17 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.90 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.67 g, rendimiento de 80%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.14 (6H, d, J=7.0), 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.22 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.33 (2H, s), 4.43 (2H, d, J=6.0), 4.74 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.07 (1H, d, J=9.0), 7.23 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.28 (1H, d, J=3.0), 7.55 (1H, m), 7.71 (2H, m), 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1739, 1673, 1623.
Ejemplo 34 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1955)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.51 g) en ácido clorhídrico 3M (20 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 90ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Se concentró una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (1.70 ml) hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.33 g, rendimiento de 66%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.14 (6H, d, J=7.0), 1.70-1.85 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.21 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.21 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 4.73 (1H, m), 6.46 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.54 (1H, d, J=16.0), 7.06 (1H, d, J=9.0), 7.24 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.29 (1H, d, J=3.0), 7.54 (1H, m), 7.71 (2H, m), 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1733, 1673, 1625.
Ejemplo 35 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1460) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-carbamoil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.40 g) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (20 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 2.5 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.50 g en 5 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (1.10 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas y después se dejó durante 13 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.90 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (0.60 g, rendimiento de 25%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85-2.00 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.80 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.24 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1736, 1671, 1658.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-carbamoil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (0.44 g) en etanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.27 g) y trietilamina (0.60 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se dejó durante 14 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.50 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.37 g, rendimiento de 78%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.86 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.28 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.78 (1H, m), 7.88 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1672.
Ejemplo 36 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1989)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.20 g) en ácido clorhídrico 1.5 M (20 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Se concentró una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (0.75 ml) hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.14 g, rendimiento de 71%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.75-1.95 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.45-3.65 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 4.24 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.85 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.70 (2H, m), 7.77 (1H, m), 7.88 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1729, 1672.
Ejemplo 37 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'-metilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1462) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-(N'-metilcarbamoil)-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'-metilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.50 g) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (20 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.29 g en 5 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.66 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y después se dejó durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.55 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.14 g, rendimiento de 73%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.79 (3H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.79 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.24 (1H, m), 7.48 (1H, m), 7.54 (1H, m), 7.62 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.92 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1676, 1641.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'-metilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-(N'-metilcarbamoil)-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.00 g) en etanol (30 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.60 g) y trietilamina (1.35 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.00 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.79 g, rendimiento de 74%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.50-3.80 (4H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.37 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, m), 7.50 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1673, 1633.
Ejemplo 38 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'-metilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1991)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'-metilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.53 g) en ácido clorhídrico 1.5 M (30 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Se concentró una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (2.20 ml) hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.42 g, rendimiento de 82%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.75-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.50-3.85 (4H, m), 4.25 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 7.27 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.65-7.75 (3H, m), 7.90 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1732, 1673, 1628.
Ejemplo 39 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N',N'-dimetilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1466) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-(N',N'-dimetilcarbamoil)-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N',N'-dimetilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.70 g) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (20 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.30 g en 5 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.70 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 5 horas y después se dejó durante 13 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (1.00 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (0.75 g, rendimiento de 44%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.95 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.97 (3H, s), 2.95-3.15 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.38 (2H, s), 4.35-4.55 (2H, m), 4.75 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.22 (1H, d, J=9.0), 7.30 (1H, d, J=3.0), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.54 (1H, t, J=8.0), 7.70 (2H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1676, 1618.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N',N'-dimetilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-(N',N'-dimetilcarbamoil)-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (0.60 g) en etanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.35 g) y trietilamina (0.80 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas y se dejó durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.60 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.47 g, rendimiento de 73%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.60-1.85 (2H, m), 1.85-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35-4.55 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.79 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.25 (1H, d, J=9.0), 7.29 (1H, d, J=3.0), 7.45 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.54 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.90 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1673, 1618.
Ejemplo 40 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N',N'-dimetilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1995)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-(N',N'-dimetilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.30 g) en ácido clorhídrico 1.5 M (10 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 9.5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 10% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Se concentró una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (1.20 ml) hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.24 g, rendimiento de 83%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.65-1.85 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.69 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.50-3.70 (4H, m), 4.25 (2H, s), 4.35-4.55 (2H, m), 4.78 (1H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55 (1H, d, J=16.0), 7.24 (1H, d, J=9.0), 7.29 (1H, d, J=3.0), 7.46 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.54 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1733, 1672, 1614.
Ejemplo 41 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(5-amidino-2-hidroxifenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1843) (a) N-[3-(5-amidino-2-hidroxifenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(5-ciano-2-metoximetoxifenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.4 g) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (20 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (40 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.2 g en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.5 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas y después se dejó durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.1 g, rendimiento de 4%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.40 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.78 (1H, m), 6.38 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.66 (1H, d, J=16.0), 7.04 (1H, d, J=9.0), 7.31 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.56 (1H, d, J=3.0), 7.62 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.94 (1H, d, J=2.0).
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(5-amidino-2-hidroxifenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de N-[3-(5-amidino-2-hidroxifenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (0.05 g) en etanol (10 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.04 g) y trietilamina (0.08 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 5 horas y se dejó durante 13 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.05 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.04 g, rendimiento de 59%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.50-3.80 (4H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.41 (2H, s), 4.45 (2H, d, J=6.0), 4.84 (1H, m), 6.39 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.65 (1H, d, J=16.0), 7.08 (1H, d, J=9.0), 7.33 (1H, d, J=9.0), 7.38 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.56 (1H, d, J=2.0), 7.63 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.95 (1H, d, J=2.0);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1671.
Ejemplo 42 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1484) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[5-carbamoil-3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.50 g) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (20 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.26 g en 5 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.60 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas y después se dejó durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (0.55 g, rendimiento de 37%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.90-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35 (1H, m), 4.48 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.88 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1672.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[5-carbamoil-3-cloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (0.51 g) en etanol (25 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.30 g) y trietilamina (0.70 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y después se dejó durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (0.50 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.36 g, rendimiento de 66%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.90 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.42 (1H, m), 4.48 (2H, s), 4.52 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.89 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1671, 1622.
Ejemplo 43 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 2013)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.20 g) en ácido clorhídrico 3M (20 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 70ºC durante 1.5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Se concentró una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (0.80 ml) hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.16 g, rendimiento de 83%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.75-1.90 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.35 (2H, s), 4.42 (1H, m), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (1H, d, J=16.0), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (3H, m), 7.87 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1730, 1671, 1628.
Ejemplo 44 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1498) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-carbamoil-5-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (3.20 g) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (30 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (30 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.59 g en 8 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (1.34 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas y después se dejó durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (3.00 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (2.85 g, rendimiento de 90%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.90-3.00 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.15-4.20 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.39 (2H, s), 4.47 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (1H, d, J=16.0), 7.54 (2H, m), 7.57 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.87 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1672.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3-carbamoil-5-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (2.68 g) en etanol (40 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (1.58 g) y trietilamina (3.55 ml) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y se dejó durante 13 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.44 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.38 g, rendimiento de 13%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.70-1.90 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.25 (1H, m), 4.40 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (1H, d, J=16.0), 7.43 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.69 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.88 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1672, 1625.
Ejemplo 45 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 2027)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.24 g) en ácido clorhídrico 3M (20 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 70ºC durante 2.5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Se concentró una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (1.00 ml) hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.18 g, rendimiento de 78%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.70-1.85 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.30-3.45 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.25 (1H, m), 4.27 (2H, s), 4.48 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (1H, d, J=16.0), 7.43 (2H, m), 7.55 (1H, m), 7.67 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.86 (1H, m);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1731, 1672.
Ejemplo 46 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1474) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3,5-difluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1823 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 5.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (315 mg en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.59 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (2 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1214 mg, rendimiento de 68%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.21 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.91 (2H, m), 2.04-2.10 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.37 (1H, m), 4.50 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.39 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1676.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3,5-difluoro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1020 mg) en etanol (30 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (620 m) y trietilamina (1.17 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.0 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 22% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (15 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 20 ml) para obtenerse el compuesto del título (851 mg, rendimiento de 78%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.76-1.83 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.78 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1H, m), 4.51 (2H, s), 4.52 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.39 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.91 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1739, 1673, 1624.
Ejemplo 47 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 2003)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (415 mg) en ácido clorhídrico 2M (20 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en acetonitrilo acuoso al 15% (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 20 ml) para obtenerse el compuesto del título (319 mg, rendimiento 80%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.70-1.90 (2H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.60 (2H, m), 3.78 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.46 (1H, m), 4.52 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.38 (2H, m), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.89 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3123, 1733, 1674, 1626.
Ejemplo 48 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1478) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3,5-dicloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2057 mg) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (40 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (337 mg en 20 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.63 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2.0 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 23% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1002 mg, rendimiento de 49%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.21 (3H, t, J=7.0), 1.95-2.15 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1H, m), 4.53 (4H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.55 (1H, t, J=7.5), 7.67 (2H, s), 7.68 (1H, d, J=7.5), 7.74 (1H, d, J=7.5), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1676.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3,5-dicloro-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (800 mg) en etanol (30 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (462 mg) y trietilamina (0.87 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 20 ml) se lifolizó para obtenerse el compuesto del título (722 mg, rendimiento de 85%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.22 (3H, t, J=7.0), 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0), 4.53 (5H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.63 (1H, d, J=16.0), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.67 (2H, s), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1739, 1674, 1624.
Ejemplo 49 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 2007)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (300 mg) en ácido clorhídrico 2M (20 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 18% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en acetonitrilo acuoso al 18% (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 20 ml) para obtenerse el compuesto del título (233 mg, rendimiento de 81%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.80-2.00 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.40-3.55 (2H, m), 3.80-4.00 (2H, m), 4.39 (2H, s), 4.53 (2H, d, J=6.0), 4.53 (1H, m), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.67 (2H, s), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.90 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3127, 1733, 1673, 1625.
Ejemplo 50 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de metilo (Compuesto de ejemplificación número 2429) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3,5-dimetil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.75 g) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (30 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.31 g en 15 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.57 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.21 g, rendimiento de 70%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.23 (3H, t, J=7.0), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.94 (2H, m), 3.26 (2H, m), 4.12 (1H, m), 4.19 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.17 (2H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1738, 1676.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de metilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3,5-dimetil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.00 g) en metanol (30 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.62 g) y trietilamina (1.16 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 20 ml) para obtenerse el compuesto del título (0.81 g, rendimiento de 78%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.25-3.35 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.85 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.18 (1H, m), 4.38 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 6.42 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.16 (2H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1743, 1673, 1626.
Ejemplo 51 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 2011)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de metilo (620 mg) en ácido clorhídrico 2M (20 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 18% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en acetonitrilo acuoso al 18% (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 20 ml) para obtenerse el compuesto del título (220 mg, rendimiento de 57%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.75 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.23 (6H, s), 2.29 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.85 (1H, m), 4.02 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.22 (2H, s), 4.44 (2H, d, J=6.0), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.17 (2H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3131, 1733, 1673, 1626.
Ejemplo 52
(Comparativo)
Trihidrocloruro de 4-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]amino]butirato de etilo (a) Trihidrocloruro de 4-[N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-[N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]butirato de etilo
Se disolvió 4-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]amino]butirato de etilo (2.19 g) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (15 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 5.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (20 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.43 g en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (1.04 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 14 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 10 ml) para obtenerse el compuesto deseado (1.52 g, rendimiento de 66%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.19 (3H, t, J=7.0), 1.70-1.95 (4H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.39 (2H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 4.07 (2H, q, J=7.0), 4.00-4.20 (2H, m), 4.43 (1H, m), 6.52 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.55-7.00 (5H, m), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.65-7.80 (2H, m), 7.88 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1728, 1674.
(b) Trihidrocloruro de 4-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]amino]butirato de etilo
A una solución de trihidrocloruro de 4-[N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]amino]butirato de etilo (1378 mg) en etanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (890 mg) y trietilamina (2.01 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 20 ml) para obtenerse el compuesto del título (1072 mg, rendimiento de 73%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.16 (3H, t, J=7.0), 1.60-1.90 (4H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.30-2.40 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 4.04 (2H, q, J=7.0), 4.00-4.10 (2H, m), 4.40-4.55 (1H, m), 6.49 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.55-6.95 (5H, m), 7.57 (1H, t, J=7.5), 7.65-7.75 (2H, m), 7.85 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1727, 1673, 1624.
Ejemplo 53
(Comparativo)
Trihidrocloruro de ácido 4-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]amino]butírico
Se disolvió trihidrocloruro de 4-[N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]amino]butirato de etilo (572 mg) en ácido clorhídrico 2M (20 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas y después a 50ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 18% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en acetonitrilo acuoso al 18% (20 ml) se añadió ácido clorhídrico 1M (1.0 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 20 ml) para obtenerse el compuesto del título (333 mg, rendimiento de 61%) en forma de un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.40-1.95 (4H, m), 1.95-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.25-2.35 (2H, m), 3.45-4.40 (8H, m), 4.65-4.80 (1H, m), 6.50 (1H, dt, J=15.5, 6.5), 6.55-7.30 (5H, m), 7.58 (1H, t, J=7.5), 7.65-7.75 (2H, m), 7.85 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3119, 1726, 1673, 1625.
Ejemplo 54 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1969)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (321 mg) en ácido clorhídrico 3M (15 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 80ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 15 ml) para obtenerse el compuesto del título (231 mg, rendimiento de 75%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.79 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.40-3.75 (4H, m), 4.32 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.5), 4.96 (1H, m), 6.47 (1H, dt, J=17.0, 6.5), 6.57 (1H, d, J=17.0), 7.43 (1H, d, J=10.0), 7.54 (1H, d, J=7.5), 7.71 (4H, m), 7.92 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3102, 1734, 1675, 1617.
Ejemplo 55 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 1949)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (480 mg) en ácido clorhídrico 3M (15 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 80ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (315 mg, rendimiento de 69%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.78 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.62 (4H, m), 3.71 (2H, s), 4.12 (1H, m), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.70 (1H, m), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.50 (1H, d, J=16.0), 7.02 (1H, d, J=8.5), 7.36 (1H, s), 7.37 (1H, d, J=8.5), 7.52 (1H, d, J=8.0), 7.67 (1H, d, J=7.5), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.86 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3067, 1678, 1608, 1497.
Ejemplo 56 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1509) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (1.41 g) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y etanol (25 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 10 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (30 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.25 g en 10 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.47 ml). La mezcla resultante se dejó a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2.0 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.5 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.00 g, rendimiento de 75%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.81 (2H, m), 2.08 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.22 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.36 (2H, s), 4.56 (2H, d, J=16.5), 4.65 (1H, m), 5.94 (1H, d, J=39.0), 7.05 (2H, d, J=9.5), 7.40 (2H, d, J=9.5), 7.56 (1H, d, J=8.0), 7.74 (2H, m), 7.81 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3061, 2985, 1737, 1676, 1507.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]-N-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (800 mg) en etanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (515 mg) y trietilamina (0.97 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (2 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 25% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (15 ml) se añadió una solución de ácido clorhídrico 4M en dioxano (0.5 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (458 mg, rendimiento de 54%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.74 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.28 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.78 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.36 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=15.5), 4.71 (1H, m), 5.96 (1H, d, J=39.0), 7.05 (2H, d, J=9.5), 7.41 (2H, d, J=9.5), 7.59 (1H, t, J=7.5), 7.67 (1H, d, J=7.5), 7.76 (1H, d, J=7.5), 7.80 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 3103, 1738, 1673, 1627, 1606.
Ejemplo 57 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 2038)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (265 mg) en ácido clorhídrico 3M (15 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 80ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 15% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en metanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.2 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío. Se lifolizó una solución del sólido residual en agua (aproximadamente 15 ml) para obtenerse el compuesto del título (218 mg, rendimiento de 86%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.74 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.20 (2H, s), 4.59 (2H, d, J=15.5), 4.71 (1H, m), 5.95 (1H, d, J=38.0), 7.06 (2H, d, J=9.0), 7.42 (2H, d, J=9.0), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.76 (1H, d, J=8.0), 7.81 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1734, 1673, 1627.
Ejemplo 58 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1506) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3,5-dicarbamoil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.84 g) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y etanol (25 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1.5 horas. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (25 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.15 g en 5 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (0.35 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2.5 horas y se dejó durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 17.5% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.20 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (0.17 g, rendimiento de 20%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.85-2.00 (4H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.25-4.35 (1H, m), 4.45 (2H, s), 4.50 (2H, d, J=6.0), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (1H, d, J=16.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.61 (2H, s), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
MASS (FAB, m/z) : 587 [M+H].
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[3,5-dicarbamoil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (0.17 g) en etanol (20 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (1.67 g) y trietilamina (1.68 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 5.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 17.5% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (5 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (0.10 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.08 g, rendimiento de 43%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.75-2.00 (4H, m), 2.28 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.20 (2H, q, J=7.0), 4.30-4.40 (1H, m), 4.45 (2H, s), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.44 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.61 (1H, d, J=16.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.64 (2H, s), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.88 (1H, s);
MASS (FAB, m/z) : 628 [M+H].
Ejemplo 59 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 2035)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.07 g) en ácido clorhídrico 3M (10 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 70ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 10% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Se concentró una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (0.30 ml) hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.05 g, rendimiento de 69%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.75-2.00 (4H, m), 2.27 (3H, s), 3.45-3.55 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.35-4.40 (1H, m), 4.51 (2H, d, J=6.0), 6.45 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.60 (1H, d, J=16.0), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.63 (2H, s), 7.67 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.87 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1729, 1668.
Ejemplo 60 Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (Compuesto de ejemplificación número 1491) (a) Dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[5-carbamoil-2-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
Se disolvió N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (2.10 g) en una mezcla de diclorometano (25 ml) y etanol (25 ml). Se pasó cloruro de hidrógeno gas a través de la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. La mezcla resultante se sometió a agitación en un vaso de reacción con tapa a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y a una solución del residuo en etanol (25 ml) se añadieron una solución de cloruro de amonio acuoso (0.59 g en 5 ml) y una solución de amoníaco acuoso al 28% (1.34 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 7 horas y se dejó durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 17.5% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (20 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.40 ml) y la solución se concentró hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.18 g, rendimiento de 57%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.85-1.95 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.05-3.15 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.25-4.30 (1H, m), 4.36 (1H, d, J=14.0), 4.45-4.50 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=14.0), 4.80 (1H, m), 6.40-6.55 (2H, m), 6.48 (1H, s), 7.55 (1H, t, J=8.0), 7.69 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.77 (1H, s), 7.83 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1673, 1657.
(b) Dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de dihidrocloruro de N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]-N-[5-carbamoil-2-metil-4-(piperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.00 g) en etanol (50 ml) se añadieron hidrocloruro de acetimidato de etilo (0.59 g) y trietilamina (1.33 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y se dejó durante 14 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 20% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. A una solución del sólido en etanol (10 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1.00 ml) y se concentró la mezcla hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.98 g, rendimiento 92%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.75-1.90 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7.0), 4.25-4.30 (1H, m), 4.36 (1H, d, J=14.0), 4.45-4.50 (1H, m), 4.51 (1H, d, J=14.0), 4.87 (1H, m), 6.40-6.55 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.56 (1H, t, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.72 (1H, d, J=8.0), 7.82 (1H, s), 7.84 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1737, 1672, 1622.
Ejemplo 61 Dihidrocloruro de ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético (Compuesto de ejemplificación número 2020)
Se disolvió dihidrocloruro de N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo (0.80 g) en ácido clorhídrico 3M (40 ml) y se sometió la mezcla a agitación a 70ºC durante 1.5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante HPLC (YMC-Pack ODS YMC) preparativo utilizando acetonitrilo acuoso al 12.5% en forma de un eluente para conseguir un sólido amorfo. Se concentró una solución del sólido en ácido clorhídrico 1M (3.00 ml) hasta sequedad al vacío para obtenerse el compuesto del título (0.71 g, rendimiento de 92%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.75-1.90 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.34 (3H, s), 3.45-3.55 (1H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.65-3.80 (1H, m), 3.80-3.95 (1H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 4.22 (1H, d, J=15.0), 4.41 (1H, d, J=15.0), 4.45-4.55 (1H, m), 4.86 (1H, m), 6.40-6.55 (2H, m), 7.18 (1H, s), 7.55 (1H, t, J=7.0), 7.70 (1H, d, J=7.0), 7.72 (1H, d, J=7.0), 7.83 (1H, s), 7.84 (1H, s);
IR (KBr, cm^{-1}) : 1730, 1672.
\newpage
Ejemplo de referencia 1
3-Cianocinnamaldehído
A una solución de 3-cianobenzaldehído (4.5 g) en tolueno (200 ml) se añadió (trifenilfosforanilideno)acetaldehído (13.6 g) y se sometió la mezcla a agitación a 70ºC durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo por cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano como líquido de agotamiento y después el producto se recristalizó a partir de una mezcla de tolueno y hexano para obtenerse el compuesto deseado (3.09 g, rendimiento de 57%) en forma de cristales de aguja amarillos pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 6.76 (1H, dd, J=16.0, 7.5), 7.46 (1H, d, J=16.0), 7.58 (1H, t, J=8.0), 7.73 (1H, d, J=8.0), 7.80 (1H, d, J=8.0), 7.84 (1H, s), 9.75 (1H, d, J=7.5).
Ejemplo de referencia 2
3-(3-Cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol
A una solución de 3-cianocinnamaldehído (3.00 g) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (70 ml) se añadieron borohidruro de sodio (1.32 g) y cloruro de cerio (2.49 g) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 1.5 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano tres veces. El extractante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.27 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 4.37 (2H, m), 6.43 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.62 (1H, d, J=16.0), 7.43 (1H, t, J=8.0), 7.52 (1H, d, J=8.0), 7.60 (1H, d, J=8.0), 7.65 (1H, s).
Ejemplo de referencia 3
Carbonato de [3-(3-Cianofenil)-2-(E)-propenil] etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (403 mg) en diclorometano (6 ml) se añadió piridina (1 ml) y después se añadió gota a gota cloroformato de etilo (0.38 ml) en un baño de hielo. La mezcla se sometió a agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Después de este tiempo, se añadió cloruro de amonio acuoso a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extractante se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (492 mg, rendimiento 84%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 4.24 (2H, q, J=7.0), 4.80 (2H, d, J=5.5), 6.36 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.67 (1H, d, J=16.0), 7.44 (1H, t, J=8.0), 7.55 (1H, d, J=8.0), 7.61 (1H, d, J=8.0), 7.66 (1H, s).
Ejemplo de referencia 4
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)nitrobenzeno
A una suspensión de hidruro de sodio (2.2 g) lavado con hexano en N,N-dimetilacetamida (150 ml) se añadió 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (10.1 g) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se añadió 4-fluoronitrobenzeno durante 20 minutos, y se sometió a agitación la solución de reacción marrón oscuro durante 4 horas. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de amonio acuoso saturado para parar la reacción. La mezcla resultante se extrajo con éter de metilo t-butilo tres veces y el extractante se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (11.9 g, rendimiento de 74%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.43 (9H, s), 1.76 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.65 (2H, m), 4.56 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=9.0), 8.15 (2H, d, J=9.0).
Ejemplo de referencia 5
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)anilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)nitrobenzeno (11.9 g) en metanol (100 ml) se añadió paladio sobre carbono (1.9 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (10.7 g, rendimiento de 99%) en forma de un sólido rojo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.63 (2H, d, J=8.5), 6.76 (2H, d, J=8.5).
Ejemplo de referencia 6
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]etansulfonamida
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)anilina (10.6 g) y piridina (8 ml) en diclorometano (75 ml) se añadió gota a gota cloruro de etansulfonilo (4.1 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la adición de metanol (1 ml), se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (11.7 g, rendimiento 84%) en forma de un sólido rosa pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.38 (3H, t, J=8.0), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.07 (2H, q, J=8.0), 3.34 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.42 (1H, m), 6.88 (2H, d, J=9.0), 7.17 (2H, d, J=9.0).
Ejemplo de referencia 7
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]etansulfonamida
A una suspensión de carbonato de [3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil] etilo (1.04 g) y N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]etansulfonamida (1.15 g) en tetrahidrofurano (9 ml) se añadieron complejo de cloroformo de tris(dibenzilidenacetona)paladio (0.077 g) y trifenilfosfina (0.039 g) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 8/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.57 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.42 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.06 (2H, q, J=7.0), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.42 (2H, d, J=7.0), 4.44 (1H, m), 6.28 (1H, dt, J=15.5, 7.0), 6.42 (1H, d, J=15.5), 6.89 (2H, d, J=9.0), 7.26 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=7.5), 7.52 (2H, m), 7.56 (1H, s).
Ejemplo de referencia 8
3-(3-Cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenal
A una solución de 3-cianobenzaldehído (2.62 g) en tolueno (90 ml) se añadió 2-(trifenilfosforaniliden)propionaldehído (8.28 g) y se sometió la mezcla a agitación a 70ºC durante 11 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.61 g, rendimiento de 76%) en forma de cristales de aguja amarillos pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 2.07 (3H, s), 7.25 (1H, bs), 7.59 (1H, t, J=8.0), 7.68 (1H, d, J=8.0), 7.74 (1H, d, J=8.0), 7.79 (1H, s), 9.63 (1H, s).
Ejemplo de referencia 9
3-(3-Cianofenil)-2-metil-2-(E)-propen-1-ol
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenal (2.00 g) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y etanol (60 ml) se añadieron borohidruro de sodio (0.83 g) y cloruro de cerio (1.30 g) en un baño de hielo y se sometió a agitación a la misma temperatura durante 3 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano tres veces. El extractante se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.05 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.87 (3H, s), 4.22 (2H, m), 6.52 (1H, bs), 7.42-7.52 (3H, m), 7.55 (1H, s).
Ejemplo de referencia 10
Carbonato de [3-(3-Cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenil] etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-metil-2-(E)-propen-1-ol (2.00 g) en diclorometano (20 ml) se añadió piridina (3 ml) y después se añadió gota a gota cloroformato de etilo (1.30 ml) en un baño de hielo. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.46 g, rendimiento de 87%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.90 (3H, s), 4.25 (2H, q, J=7.0), 4.70 (2H, s), 6.53 (1H, bs), 7.43-7.55 (4H, m).
Ejemplo de referencia 11
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenil]etansulfonamida
A una suspensión de carbonato de [3-(3-cianofenil)-2-metil-2-(E)-propenil] etilo (1.10 g) y N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]etansulfonamida (1.15 g) en tetrahidrofurano (9 ml) se añadieron complejo de cloroformo de tris(dibenzilidenacetona)paladio (78 mg) y trifenilfosfina (39 mg) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 12/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.58 g, rendimiento de 36%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.42 (3H, t, J=7.5), 1.47 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.89 (3H, s), 1.91 (2H, m), 3.07 (2H, q, J=7.5), 3.34 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.45 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.89 (2H, d, J=9.0), 7.26 (2H, d, J=9.0), 7.32 (1H, d, J=8.0), 7.35 (1H, s), 7.38 (1H, t, J=8.0), 7.48 (1H, d, J=8.0).
Ejemplo de referencia 12
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)anilina (4.39 g) y piridina (2.4 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (2.4 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la adición de metanol (0.5 ml), se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (4.96 g, rendimiento de 75%) en forma de un aceite rojo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.89 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.44 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.5), 7.27 (2H, d, J=8.5).
Ejemplo de referencia 13
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.80 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (2.21 g) y trifenilfosfina (1.70 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.0 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 10/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.15 g, rendimiento de 74%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.45 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=6.0), 6.24 (1H, dt, J=15.5, 6.0), 6.40 (1H, d, J=15.5), 6.90 (2H, d, J=8.5), 7.39 (3H, m), 7.51 (2H, m), 7.55 (1H, s).
Ejemplo de referencia 14
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilnitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (6.04 g), 3-metil-4-nitrofenol (4.59 g) y trifenilfosfina (10.20 g) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (6.1 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (6.04 g, rendimiento de 60%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.78 (2H, m), 1.94 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.38 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.58 (1H, m), 6.80 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=9.5).
\newpage
Ejemplo de referencia 15
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilnitrobenzeno (3.23 g) en metanol (30 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.21 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.02 g, rendimiento 99%) en forma de un aceite rojo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.12 (3H, s), 3.27 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.59-6.69 (3H, m).
Ejemplo de referencia 16
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilanilina (3.00 g) y piridina (1.6 ml) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.6 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de la adición de metanol (1 ml), se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.35 g, rendimiento 53%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.01 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 6.73 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.80 (1H, d, J=3.0), 7.34 (1H, d, J=8.0).
Ejemplo de referencia 17
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.48 g), etil N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-2-metilfenil]sulfamoilacetato (1.37 g) y trifenilfosfina (0.94 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.57 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 11/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.80 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.99 (1H, d, J=15.0), 4.12 (1H, d, J=15.0), 4.27 (1H, dd, J=15.0, 6.0), 4.31 (2H, m), 4.44 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J=15.0, 6.0), 6.28 (1H, dt, J=16.5, 6.0), 6.32 (1H, d, J=16.5), 6.76 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.79 (1H, d, J=3.0), 7.39 (1H, d, J=9.0), 7.41 (1H, d, J=7.5), 7.52 (3H, m).
Ejemplo de referencia 18
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxinitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (3.02 g), 2-metoxi-4-nitrofenol (2.54 g) y trifenilfosfina (10.20 g) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3.1 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 20 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 5/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (4.36 g, rendimiento 82%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.83 (2H, m), 1.96 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.77 (2H, m), 3.94 (3H, s), 4.61 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.76 (1H, d, J=2.0), 7.87 (1H, dd, J=9.0, 2.0).
Ejemplo de referencia 19
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxianilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxinitrobenzeno (4.36 g) en metanol (60 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.25 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 65 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.03 g, rendimiento de 51%) en forma de un aceite rojo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.18 (2H, m), 3.78 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.15 (1H, m), 6.19 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.29 (1H, d, J=3.0), 6.76 (1H, d, J=8.5).
Ejemplo de referencia 20
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxifenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxianilina (2.00 g) y piridina (1.0 ml) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.0 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 2 horas y después a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.56 g, rendimiento 87%) en forma de un aceite rojo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.32 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.76 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.78 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.36 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 6.88 (1H, d, J=9.0), 6.96 (1H, d, J=2.5).
Ejemplo de referencia 21
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxifenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (338 mg), etil N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxifenil]sulfamoilacetato (823 mg) y trifenilfosfina (1000 mg) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.43 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 12/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (985 mg, rendimiento de 76%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.78 (2H, m), 1.93 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.80 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.02 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0), 4.43 (1H, m), 4.50 (2H, d, J=7.0), 6.27 (1H, dt, J=15.5, 7.0), 6.42 (1H, d, J=15.5), 6.92 (1H, d, J=8.0), 7.03 (1H, dd, J=8.0, 3.0), 7.05 (1H, d, J=3.0), 7.42 (1H, t, J=8.0), 7.53 (2H, m), 7.58 (1H, s).
Ejemplo de referencia 22
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluoronitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (3.02 g), 2-fluoro-4-nitrofenol (2.36 g) y trifenilfosfina (5.11 g) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3.1 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 5/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.71 g, rendimiento de 73%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.84 (2H, m), 1.97 (2H, m), 3.41 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.66 (1H, m), 7.05 (1H, m), 8.04 (2H, m).
Ejemplo de referencia 23
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluoroanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluoronitrobenzeno (3.71 g) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.30 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.27 g, rendimiento de 97%) en forma de un sólido rojo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.72 (2H, m), 1.86 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.75 (2H, m), 4.17 (1H, m), 6.35 (1H, dd, J=8.5, 3.0), 6.44 (1H, dd, J=12.5, 3.0), 6.82 (1H, dd, J=9.0, 8.5).
Ejemplo de referencia 24
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluoroanilina (1.49 g) y piridina (0.77 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.77 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.58 g, rendimiento de 71%) en forma de un aceite rojo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.77 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.32 (2H, m), 3.72 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.42 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=9.0, 8.5), 7.04 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.17 (1H, dd, J=11.5, 3.0).
Ejemplo de referencia 25
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.40 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]sulfamoilacetato de etilo (1.15 g) y trifenilfosfina (0.85 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.51 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 10/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.21 g, rendimiento de 81%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.77 (2H, m), 1.91 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=7.0), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.98 (1H, dd, J=9.0, 8.5), 7.20 (1H, dd, J=8.5, 2.0), 7.27 (1H, m), 7.40 (1H, dd, J=8.0, 7.0), 7.52 (1H, d, J=7.0), 7.53 (1H, d, J=8.0), 7.56 (1H, s).
Ejemplo de referencia 26
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloronitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (3.32 g), 2-cloro-4-nitrofenol (2.36 g) y trifenilfosfina (5.11 g) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3.1 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 5/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.90 g, rendimiento de 76%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.84-1.98 (4H, m), 3.54 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.73 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 8.14 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.31 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 27
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloroanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloronitrobenzeno (2.40 g) en ácido acético (50 ml) se añadió zinc en polvo (5.60 g) en cuatro porciones a temperatura ambiente y se sometió la mezcla a agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.99 g, rendimiento de 87%) en forma de un aceite naranja.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.77 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.26 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.73 (1H, d, J=3.0), 6.80 (1H, d, J=9.0).
Ejemplo de referencia 28
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloroanilina (1.50 g) y piridina (0.56 ml) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.74 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.19 g, rendimiento de 54%) en forma de un aceite rojo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.79-1.92 (4H, m), 3.46 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.52 (1H, m), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.22 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.40 (1H, d, J=2.5).
\newpage
Ejemplo de referencia 29
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.40 g), etil N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]sulfamoilacetato (1.19 g) y trifenilfosfina (0.79 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.50 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 2.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 10/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.20 g, rendimiento 78%) en forma de un sólido amorfo rojo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.79-1.92 (4H, m), 3.47 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 4.55 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.32 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.41 (1H, t, J=7.5), 7.50-7.58 (4H, m).
Ejemplo de referencia 30
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilnitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1.45 g), 2-trifluorometil-4-nitrofenol (1.38 g) [que se preparó a partir de 3-trifluorometilnitrobenzeno de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 63, 4199 (1998)] y trifenilfosfina (2.27 g) en diclorometano (65 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.4 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.28 g, rendimiento 88%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.49 (9H, s), 1.88-1.99 (4H, m), 3.51 (2H, m), 3.64 (2H, m), 4.83 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=9.0), 8.41 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.53 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 31
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilnitrobenzeno (2.28 g) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.20 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.69 g, rendimiento de 80%) en forma de un aceite rojo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.76-1.88 (4H, m), 3.43 (2H, m), 3.59 (2H, m), 4.46 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.83 (1H, d, J=9.0), 6.91 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 32
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilanilina (1.69 g) y piridina (0.49 ml) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.76 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.74 g, rendimiento de 73%) en forma de un aceite rojo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.83-1.94 (4H, m), 3.48-3.60 (4H, m), 3.91 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.65 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=9.0), 7.52 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 7.56 (1H, d, J=2.5).
Ejemplo de referencia 33
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.57 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]sulfamoilacetato de etilo (1.74 g) y trifenilfosfina (1.07 g) en diclorometano (27 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.65 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 12/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.06 g, rendimiento de 93%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.82-1.92 (4H, m), 3.46-3.62 (4H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.48 (2H, d, J=6.5), 4.66 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.98 (1H, d, J=7.5), 7.41 (1H, dd, J=8.0, 7.5), 7.52 (2H, m), 7.57 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.72 (1H, d, J=2.0).
Ejemplo de referencia 34
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilnitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (3.62 g), 2-metil-4-nitrofenol (2.55 g) y trifenilfosfina (5.25 g) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (3.2 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado crudo (4.07 g) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.84 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.29 (3H, s), 3.49 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.66 (1H, m), 6.86 (1H, d, J=8.5), 8.07 (2H, m).
Ejemplo de referencia 35
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilnitrobenzeno (4.07 g) en metanol (40 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.41 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.73 g, rendimiento de dos pasos, del Ejemplo de referencia 41, de 53%) en forma de un aceite rojo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.30 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.25 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J=8.5, 2.5), 6.53 (1H, d, J=2.5), 6.68 (1H, d, J=8.5).
Ejemplo de referencia 36
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilanilina (1.63 g) y piridina (0.81 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.86 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de la adición de metanol (0.5 ml), se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.84 g, rendimiento de 76%) en forma de un sólido amorfo marrón pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.78 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.22 (3H, s), 3.43 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.48 (1H, m), 6.79 (1H, d, J=8.0), 7.12 (2H, m).
Ejemplo de referencia 37
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.64 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo (1.84 g) y trifenilfosfina (1.26 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.76 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 12/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.90 g, rendimiento de 79%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.78 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.44 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.50 (1H, m), 6.24 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.80 (1H, d, J=8.0), 7.24 (2H, m), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.50 (1H, d, J=7.5), 7.52 (1H, d, J=8.0), 7.56 (1H, s).
Ejemplo de referencia 38
3-bromo-5-cianotolueno
A una solución de 3,5-dibromotolueno (10.00 g) en 1-metil-2-pirrolidona (70 ml) se añadió cianuro de cobre (I) (5.20) y se sometió la mezcla a agitación a 200ºC durante 1.5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se dividió entre agua y acetato de etilo. Se lavó el extracto con ácido clorhídrico 1M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 9/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.70 g, rendimiento de 21%).
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 2.39 (3H, s), 7.40 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.60 (1H, s).
Ejemplo de referencia 39
3-(3-ciano-5-metilfenil)-2-(E)-propen-1-ol
Se añadió catecolborano (1.07 ml) a 1-t-butildimetilsililoxi-2-propino (1.70 g) y se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a esta mezcla se añadieron tolueno (20 ml), 3-bromo-5-cianotolueno (1.40 g), complejo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.42 g) y una solución de etóxido de sodio al 20% en etanol (3.40 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a 100ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y éter. Se lavó el extracto con hidróxido de sodio acuoso 1M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse un derivado de éter de sililo (1.50 g).
A una solución del derivado de éter de sililo en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió una solución de floruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (7 ml) y se sometió la mezcla a agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.54 g, rendimiento de dos pasos de 43%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 2.38 (3H, s), 4.35 (2H, d, J=5.0), 6.40 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.58 (1H, d, J=16.0), 7.33 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, s).
Ejemplo de referencia 40
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-ciano-5-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-ciano-5-metilfenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.54 g), etil N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato (1.50 g) y trifenilfosfina (1.10 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.66 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 4.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.70 g, rendimiento de 91%) en forma de un sólido amorfo.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.40-4.50 (3H, m), 6.21 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.36 (1H, d, J=16.0), 6.90 (2H, m), 7.30-7.45 (5H, m).
Ejemplo de referencia 41
3-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(E)-propen-1-ol
Se añadió catecolborano (1.07 ml) a 1-t-butildimetilsililoxi-2-propino (1.70 g) y se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a esta mezcla se añadieron tolueno (20 ml), 5-bromo-2-fluorobenzonitrilo (1.43 g), complejo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.42 g) y una solución de etóxido de sodio al 20% en etanol (3.4 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a 100ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y éter. Se lavó el extracto con hidróxido de sodio acuoso 1M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse un derivado de éter de sililo (1.33 g).
A una solución del derivado de éter de sililo en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió una solución de floruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (6 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3.2\rightarrow1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.48 g, rendimiento de dos pasos de 37%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 4.30-4.40 (2H, m), 6.35 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.59 (1H, d, J=16.0), 7.18 (1H, m), 7.55-7.65 (2H, m).
Ejemplo de referencia 42
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.48 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.30 g) y trifenilfosfina (1.00 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.60 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.53 g, rendimiento de 93%) en forma de un sólido amorfo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.40-4.50 (3H, m), 6.16 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.37 (1H, d, J=16.0), 6.91 (2H, d, J=9.0), 7.14 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=9.0), 7.45-7.55 (2H, m).
Ejemplo de referencia 43
3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo
Una suspensión de 3-cianocinamaldehído (6.0 g), 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)anilina (11.3 g) y tamices moleculares de 5A (15.0 g) en tolueno (30 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca comercial) y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se recristalizó a partir de una mezcla de diclorometano y éter para obtenerse un derivado de imina (12.9 g).
A una suspensión del derivado de imina en etanol (200 ml) se añadió una cantidad catalítica de cloruro de cerio y después borohidruro de sodio (1.1 g) en un baño de hielo. La mezcla se sometió a agitación a la misma temperatura. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y se dividió entre agua y acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 en forma de un eluente para conseguir un sólido amarillo. El sólido se lavó con éster de diisopropilo para obtenerse el compuesto deseado (10.0 g, rendimiento de 60%) en forma de cristales amarillos pálidos.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.20-3.35 (2H, m), 3.65-3.80 (2H, m), 3.93 (2H, dd, J=5.5, 1.0), 4.28 (1H, m), 6.39 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.61 (1H, d, J=16.0), 6.61 (2H, d, J=9.0), 6.81 (2H, d, J=9.0), 7.41 (1H, t, J=7.5), 7.51 (1H, d, J=7.5), 7.57 (1H, d, J=7.5), 7.63 (1H, s).
Ejemplo de referencia 44
3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-metilamino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo
A una suspensión de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1000 mg) y paraformaldehído (138 mg) en diclorometano (20 ml) se añadieron ácido acético (0.26 ml) y cianoborohidruro de sodio (144 mg) en un baño de hielo. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente toda la noche y después se añadió metanol (20 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a 30ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (761 mg, rendimiento de 74%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.72 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.92 (3H, s), 3.28 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=5.0), 4.29 (1H, m), 6.32 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.51 (1H, d, J=16.0), 6.72 (2H, d, J=9.0), 6.86 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=7.5), 7.49 (1H, d, J=7.5), 7.56 (1H, d, J=7.5), 7.62 (1H, s).
Ejemplo de referencia 45
3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-etilamino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo
A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1000 mg) y acetaldehído (0.52 ml) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y metanol (20 ml) se añadieron ácido acético (0.26 ml) y cianoborohidruro de sodio (144 mg) en un baño de hielo. La mezcla se sometió a agitación a la misma temperatura durante 2 horas y después a temperatura ambiente toda la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla después se extrajo con acetato de etilo. El extractante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1\rightarrow2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (661 mg, rendimiento de 62%) en forma de un aceite amarillo.
\newpage
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.16 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.72 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.36 (2H, q, J=7.0), 3.71 (2H, m), 4.01 (2H, d, J=5.0), 4.26 (1H, m), 6.31 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.50 (1H, d, J=16.0), 6.69 (2H, d, J=9.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=7.5), 7.49 (1H, d, J=7.5), 7.55 (1H, d, J=7.5), 7.61 (1H, s).
Ejemplo de referencia 46
3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-isopropilamino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo
A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1500 mg) en acetona (20 ml) se añadieron ácido acético (0.20 ml) y cianoborohidruro de sodio (214 mg) en un baño de hielo. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente toda la noche y después se calentó bajo reflujo durante 8 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (583 mg, rendimiento de 35%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.18 (6H, d, J=6.5), 1.46 (9H, s), 1.60-1.80 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.71 (2H, m), 3.91 (2H, d, J=4.5), 4.00 (1H, m), 4.26 (1H, m), 6.33 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.53 (1H, d, J=16.0), 6.73 (2H, d, J=9.0), 6.82 (2H, d, J=9.0), 7.38 (1H, t, J=7.5), 7.47 (1H, d, J=7.5), 7.53 (1H, d, J=7.5), 7.60 (1H, s).
Ejemplo de referencia 47
3-[3-[N-benzil-N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo
A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1000 mg) y benzaldehído (0.52 ml) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y metanol (20 ml) se añadieron ácido acético (0.26 ml) y cianoborohidruro de sodio (144 mg) en un baño de hielo. La mezcla se calentó bajo reflujo durante 10 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1\rightarrow2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (924 mg, rendimiento de 76%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.26 (2H, m), 3.69 (2H, m), 4.11 (2H, d, J=5.0), 4.26 (1H, m), 4.52 (2H, s), 6.32 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.48 (1H, d, J=16.0), 6.71 (2H, d, J=9.0), 6.81 (2H, d, J=9.0), 7.20-7.60 (9H, m).
Ejemplo de referencia 48
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]acetamida
A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (503 mg) y piridina (0.14 ml) en diclorometano (10 ml) se añadió anhídrido acético (0.13 ml) en un baño de hielo. La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1\rightarrowacetato de etilo en forma de un eluente para conseguir cristales amarillos. Se lavaron los cristales con éster de diisopropilo para obtenerse el compuesto deseado (403 mg, rendimiento de 50%) en forma de cristales amarillos pálidos.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.88 (3H, s), 1.70-1.95 (4H, m), 3.33 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.41 (2H, d, J=5.5), 4.47 (1H, m), 6.32 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.38 (1H, d, J=16.0), 6.91 (2H, d, J=9.0), 7.07 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.51 (1H, d, J=8.0), 7.55 (1H, d, J=8.0), 7.58 (1H, s).
Ejemplo de referencia 49
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]-2-hidroxiacetamida
A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1000 mg) y piridina (0.28 ml) en diclorometano (20 ml) se añadió cloruro de acetoxiacetilo (0.27 ml) en un baño de hielo. La mezcla se sometió a agitación a la misma temperatura durante 1 hora. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/3 en forma de un eluente para conseguir el intermediario deseado (1232 mg) en forma de un sólido amorfo incoloro.
\newpage
A una solución del intermediario en metanol (20 ml) se añadió carbonato de potasio (640 mg). La mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extractante se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (977 mg, rendimiento de 86%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.76 (2H, m), 1.93 (2H, m), 3.28-3.40 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 3.81 (2H, d, J=4.5), 4.46 (2H, d, J=6.5), 4.47 (1H, m), 6.30 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.44 (1H, d, J=16.0), 6.93 (2H, d, J=9.0), 7.07 (2H, d, J=9.0), 7.42 (1H, t, J=7.5), 7.53 (1H, d, J=7.5), 7.56 (1H, d, J=7.5), 7.59 (1H, s).
Ejemplo de referencia 50
2-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]amino]acetato de etilo
A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1.00 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadieron carbonato de potasio (0.96 g) y bromoacetato de etilo (0.62 ml). La mezcla se sometió a agitación a 70ºC durante 9 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.31 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.71 (2H, m), 1.88 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.71 (2H, m), 4.03 (2H, m), 4.15-4.35 (5H, m), 6.36 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.57 (1H, d, J=16.0), 6.65 (2H, d, J=9.0), 6.83 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=7.5), 7.50 (1H, d, J=7.5), 7.57 (1H, d, J=7.5), 7.63 (1H, s).
Ejemplo de referencia 51
2-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]amino]propionato de etilo
A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1200 mg) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadieron carbonato de potasio (1710 mg) y 2-bromopropionato de etilo (1.5 ml). La mezcla se sometió a agitación a 100ºC durante 12 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (882 mg, rendimiento de 60%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.24 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.50 (3H, d, J=7.0), 1.71 (2H, m), 1.87 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.70 (2H, m), 4.17 (2H, q, J=7.0), 4.01-4.32 (3H, m), 4.38 (1H, q, J=7.0), 6.36 (1H, dt, J=16.0, 4.5), 6.57 (1H, d, J=16.0), 6.73 (2H, d, J=9.0), 6.82 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.49 (1H, d, J=8.0), 7.55 (1H, d, J=8.0), 7.61 (1H, s).
Ejemplo de referencia 52
N-(4-metoximetoxifenil)sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-metoximetoxianilina (20.9 g) y piridina (33 ml) en diclorometano (400 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (18.0 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda la noche. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (28.0 g, rendimiento de 67%) en forma de un aceite marrón.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 3.48 (3H, s), 3.90 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 5.16 (2H, s), 7.03 (2H, d, J=9.0), 7.28 (2H, d, J=9.0).
Ejemplo de referencia 53
N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]-N-(4-metoximetoxifenil)sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.525 g), N-(4-metoximetoxifenil)sulfamoilacetato de etilo (1.00 g) y trifenilfosfina (1.12 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.66 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.38 g, rendimiento de 94%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.37 (3H, t, J=7.0), 3.48 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0), 4.49 (2H, d, J=6.0), 5.18 (2H, s), 6.25 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 7.06 (2H, d, J=9.0), 7.40 (1H, t, J=7.0), 7.41 (2H, d, J=9.0), 7.52 (1H, d, J=7.0), 7.54 (1H, d, J=7.0), 7.56 (1H, s).
Ejemplo de referencia 54
N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]-N-(4-hidroxifenil)sulfamoilacetato de etilo
A una solución de N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]-N-(4-metoximetoxifenil)sulfamoilacetato (10.7 g) en acetato de etilo (120 ml) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo (80 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Después de la adición de agua, el residuo se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (9.1 g, rendimiento de 95%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 3.98 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.0), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.39 (1H, d, J=16.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.34 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=7.5), 7.50 (2H, m), 7.54 (1H, s).
Ejemplo de referencia 55
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpirrolidin-3-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]-N-(4-hidroxifenil)sulfamoilacetato de etilo (800 mg), 1-t-butoxicarbonil-3-hidroxipirrolidina (450 mg) y trifenilfosfina (680 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.68 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente toda la noche. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 10/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (900 mg, rendimiento de 79%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (270MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 2.00-2.25 (2H, m), 3.40-3.70 (4H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.48 (2H, d, J=6.5), 4.85 (1H, m), 6.24 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.87 (2H, d, J=9.0), 7.35-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m).
Ejemplo de referencia 56
3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-(2-hidroxietil)amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo
A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (1000 mg) y glicolaldehído dímero (277 mg) en diclorometano (20 ml) se añadieron ácido acético (0.13 ml) y cianoborohidruro de sodio (72 mg) en un baño de hielo. La mezcla se sometió a agitación a la misma temperatura durante 5 horas y después a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/3 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1100 mg, rendimiento de 50%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.72 (2H, m), 1.89 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=5.5), 3.71 (2H, m), 3.79 (2H, m), 4.07 (2H, m), 4.30 (1H, m), 6.31 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.48 (1H, d, J=16.0), 6.80 (2H, d, J=9.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.49 (1H, d, J=8.0), 7.54 (1H, d, J=8.0), 7.60 (1H, s).
Ejemplo de referencia 57
Etil 5-nitrosalicilato
A una solución de ácido 5-nitrosalicílico (10.8 g) en etanol (100 ml) se añadió ácido sulfúrico concentrado (92.0 g) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 7.5 horas. Después de la neutralización con hidróxido de sodio acuoso, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extractante se lavó con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado, ácido clorhídrico 0.5 M y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse el compuesto deseado (10.7 g, rendimiento de 85%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (3H, t, J=7.0), 4.49 (2H, q, J=7.0), 7.09 (1H, d, J=9.0), 8.33 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.79 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 58
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilnitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (10.2 g), 5-nitrosalicilato de etilo (10.7 g) y trifenilfosfina (17.3 g) en diclorometano (200 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (10.4 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/1 en forma de un eluente para conseguir un sólido amarillo. Una suspensión del sólido en hexano se filtró para obtenerse el compuesto deseado (12.3 g, rendimiento de 61%) en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.40 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.91 (4H, m), 3.58 (4H, m), 4.39 (2H, q, J=7.0), 4.79 (1H, m), 7.04 (1H, d, J=9.0), 8.32 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.69 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 59
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilnitrobenzeno (5.0 g) en metanol (75 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.5 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse el compuesto deseado (4.6 g, rendimiento de 99%) en forma de un aceite gris.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.70-1.95 (4H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.30-4.40 (1H, m), 4.34 (2H, q, J=7.0), 6.77 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.83 (1H, d, J=9.0), 7.12 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 60
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilfenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilanilina (4.6 g) y piridina (2.0 ml) en diclorometano (70 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (2.5 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. El residuo se suspendió en una mezcla de hexano/acetato de etilo = 1/1 y se filtró. Se purificó el filtrado mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (5.9 g, rendimiento de 90%) en forma de un sóldo naranja amorfo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.91 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, q, J=7.0), 4.59 (1H, m), 6.97 (1H, d, J=9.0), 7.47 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.70 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 61
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (1.7 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilfenil]sulfamoilacetato de etilo (5.9 g) y trifenilfosfina (4.5 g) en diclorometano (100 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.7 ml) y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (5.7 g, rendimiento de 81%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.35 (2H, q, J=7.0), 4.49 (2H, d, J=7.0), 4.62 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.41 (1H, d, J=16.0), 6.97 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.45-7.60 (4H, m), 7.89 (1H, m).
Ejemplo de referencia 62
3-Bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)nitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2.7 g), 3-bromo-4-hidroxinitrobenzeno (1.9 g) [que se preparó a partir de 3-bromonitrobenzeno de acuerdo con el método descrito en J. Org. Chem., 63, 4199 (1998)] y trifenilfosfina (4.4 g) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (2.7 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 11.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.1 g, rendimiento de 91%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.91 (4H, m), 3.59 (4H, m), 4.75 (1H, m), 6.96 (1H, d, J=9.0), 8.19 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.48 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 63
3-Bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)anilina
A una solución de 3-bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)nitrobenzeno (3.1 g) en ácido acético (40 ml) se añadió zinc polvo (10.0 g) en diez porciones y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca comercial) y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extractante se lavó con carbonato de potasio acuoso orgánico, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.0 g, rendimiento de 69%) en forma de un sólido amorfo marrón.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.70-1.90 (4H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.30 (1H, m), 6.57 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.78 (1H, d, J=9.0), 6.91 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 64
N-[3-bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)anilina (2.0 g) y piridina (0.9 ml) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.9 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.1 g, rendimiento de 74%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.92 (2H, s), 4.29 (2H, q, J=7.0), 4.55 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.56 (1H, m).
Ejemplo de referencia 65
N-[3-bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.7 g), N-[3-bromo-4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (2.1 g) y trifenilfosfina (1.4 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.9 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.2 g, rendimiento de 82%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.95 (4H, m), 3.45-3.65 (4H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.58 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.90 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.42 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.71 (1H, m).
Ejemplo de referencia 66
2-Isopropil-4-nitrofenol
A una solución de 2-isopropilfenol (4.1 ml) en ácido acético (30 ml) se añadió ácido nítrico al 69% (4 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Después de la adición de agua hielo, la mezcla de reacción se extrajo con metil éter de t-butilo. El extractante se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.66 g, rendimiento de 49%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.30 (6H, d, J=7.0), 3.25 (1H, m), 6.82 (1H, d, J=9.0), 8.01 (1H, dd, J=9.0, 2.5), 8.13 (1H, d, J=2.5).
Ejemplo de referencia 67
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilnitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2.96 g), 2-isopropil-4-nitrofenol (2.66 g) y trifenilfosfina (5.00 g) en diclorometano (80 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (3.0 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (4.07 g, rendimiento de 76%) en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.26 (6H, d, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 3.33 (1H, m), 3.52 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.67 (1H, m), 6.87 (1H, d, J=9.0), 8.08 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.12 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 68
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilnitrobenzeno (4.1 g) en metanol (70 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.4 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.8 g, rendimiento de 74%) en forma de aceite rojo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.18 (6H, d, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.20-3.40 (3H, m), 3.60-3.75 (2H, m), 4.29 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.60 (1H, d, J=3.0), 6.68 (1H, d, J=9.0).
Ejemplo de referencia 69
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilanilina (2.8 g) y piridina (1.4 ml) en diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.5 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.3 g, rendimiento de 80%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.20 (6H, d, J=7.0), 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.90 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.50 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=9.0), 7.13 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.17 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 70
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.5 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-isopropilfenil]sulfamoilacetato de etilo (1.5 g) y trifenilfosfina (1.1 g) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.7 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.8 g, rendimiento de 96%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.18 (6H, d, J=7.0), 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.46 (2H, d, J=6.0), 4.52 (1H, m), 6.25 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.40 (1H, d, J=16.0), 6.81 (1H, d, J=9.0), 7.22 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.31 (1H, d, J=3.0), 7.40 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m).
Ejemplo de referencia 71
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carboxinitrobenzeno
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-etoxicarbonilnitrobenzeno (1.0 g) en etanol (10 ml) se añadió una solución de hidróxido de postasio acuoso (0.2 g en 0.5 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas. Después de la neutralización con ácido clorhídrico 1M, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse el compuesto deseado (0.9 g, rendimiento de 96%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.45-3.55 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.87 (1H, m), 7.13 (1H, d, J=9.0), 8.39 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.93 (1H, d, J=3.0).
\newpage
Ejemplo de referencia 72
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilnitrobenzeno
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carboxinitrobenzeno (0.9 g) en diclorometano (20 ml) se añadieron clororformato de isobutilo (0.3 ml) y trietilamina (0.4 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió amoníaco acuoso al 28% (0.2 ml) y la mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.9 g, rendimiento de 98%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.81 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=9.0), 8.33 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 9.09 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 73
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilnitrobenzeno (5.7 g) en metanol (80 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.6 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se filtró. Se purificó el filtrado mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (4.8 g, rendimiento de 91%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.19 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.44 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.84 (1H, d, J=9.0), 7.50 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 74
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilanilina (4.8 g) y piridina (2.3 ml) en diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (2.5 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.7 g, rendimiento de 53%) en forma de un sólido amarillo
pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.32 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.94 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.65 (1H, m), 7.02 (1H, d, J=9.0), 7.59 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.12 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 75
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.7 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]sulfamoilacetato de etilo (2.0 g) y trifenilfosfina (1.5 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.9 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 8 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.5 g, rendimiento de 94%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.27 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.53 (2H, d, J=7.0), 4.66 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 7.01 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.45-7.60 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 8.32 (1H, m).
Ejemplo de referencia 76
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N-metilcarbamoil)nitrobenzeno
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carboxinitrobenzeno (3.3 g) en diclorometano (50 ml) se añadieron clororformato de isobutilo (1.4 ml) y trietilamina (1.4 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió 40% metilamina acuosa (1.1 ml) y la mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.5 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.80-1.90 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.04 (3H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.79 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=9.0), 8.29 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 9.07 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 77
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N-metilcarbamoil)anilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N-metilcarbamoil)nitrobenzeno (3.5 g) en metanol (50 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.4 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.9 g, rendimiento de 92%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.99 (3H, m), 3.20 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.40 (1H, m), 6.74 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.81 (1H, d, J=9.0), 7.50 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 78
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'-metilcarbamoil)fenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N-metilcarbamoil)anilina (2.9 g) y piridina (0.8 ml) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.3 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.0 g, rendimiento de 72%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.28 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 3.05 (3H, m), 3.29 (2H, m), 3.70-3.85 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.22 (2H, q, J=7.0), 4.63 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 7.61 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 8.27 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 79
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'-metilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.5 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N'-metilcarbamoil)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.5 g) y trifenilfosfina (1.0 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.6 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.5 g, rendimiento de 77%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 3.01 (3H, m), 3.30 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.32 (2H, q, J=7.0), 4.53 (2H, d, J=7.0), 4.64 (1H, m), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.98 (1H, m), 7.35-7.45 (1H, m), 7.45-7.55 (4H, m), 8.33 (1H, m).
Ejemplo de referencia 80
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)nitrobenzeno
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carboxinitrobenzeno (3.4 g) en diclorometano (60 ml) se añadieron clororformato de isobutilo (1.4 ml) y trietilamina (1.5 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió dimetilamina acuosa al 50% (1.1 ml) y la mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.1 g, rendimiento de 83%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.75-2.10 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.35-3.65 (4H, m), 4.69 (1H, m), 7.00 (1H, d, J=9.0), 8.20 (1H, d, J=3.0), 8.25 (1H, dd, J=9.0, 3.0).
\newpage
Ejemplo de referencia 81
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)anilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)nitrobenzeno (3.1 g) en metanol (30 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.3 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.8 g, rendimiento de 99%) en forma de un sólido amorfo
amarillo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.45 (9H, s), 1.55-1.95 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.25-3.40 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 4.20-4.30 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3.0), 6.64 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 6.76 (1H, d, J=9.0).
Ejemplo de referencia 82
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N',N'-dimetilcarbamoil)fenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N,N-dimetilcarbamoil)anilina (2.8 g) y piridina (0.7 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.2 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.3 g, rendimiento de 79%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.32 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.70-2.00 (4H, m), 2.87 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.30-3.50 (2H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.93 (2H, s), 4.28 (2H, q, J=7.0), 4.48 (1H, m), 6.91 (1H, d, J=9.0), 7.22 (1H, d, J=3.0), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 3.0).
Ejemplo de referencia 83
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N',N'-dimetilcarbamoil)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.5 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-(N',N'-dimetilcarbamoil)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.5 g) y trifenilfosfina (1.0 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.6 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.7 g, rendimiento de 88%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.75-2.00 (4H, m), 2.83 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.30-3.60 (4H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=7.0), 4.52 (1H, m), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.42 (1H, d, J=16.0), 6.92 (1H, m), 7.35-7.55 (6H, m).
Ejemplo de referencia 84
5-Ciano-2-hidroxibenzaldehído
A una solución de 4-cianofenol (25.0 g) en ácido trifluoroacético (150 ml) se añadió hexametilenetetramina (50.0 g) y se sometió la mezcla a agitación a 100ºC durante 9 horas. Después de enfriarla hasta temperatura ambiente, se añadieron ácido sulfúrico (50 ml) y agua (300 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Se lavó el extracto con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (4.3 g, rendimiento de 13%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 7.11 (1H, d, J=9.0), 7.78 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.94 (1H, d, J=2.0), 9.93 (1H, s).
Ejemplo de referencia 85
5-Ciano-2-hidroxicinnamaldehído
Una solución de 5-ciano-2-hidroxibenzaldehído (4.3 g) y (trifenilfosforaniliden)acetaldehído (9.4 g) en tolueno (150 ml) se sometió a agitación a 70ºC durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 3/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.3 g, rendimiento de 44%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 6.98 (1H, dd, J=16.0, 8.0), 7.08 (1H, d, J=9.0), 7.73 (1H, d, J=9.0), 7.83 (1H, d, J=16.0), 8.22 (1H, s), 9.67 (1H, d, J=8.0).
Ejemplo de referencia 86
5-Ciano-2-metoximetoxicinamaldehído
A una solución de 5-ciano-2-hidroxicinamaldehído (2.3 g) en N,N-dimetilformamida (25 ml) se añadieron cloruro de metoximetilo (1.5 ml) y trietilamina (2.8 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse el compuesto deseado (2.8 g, rendimiento de 98%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 3.52 (3H, s), 5.36 (2H, s), 6.80 (1H, dd, J=16.0, 8.0), 7.30 (1H, d, J=9.0), 7.66 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.75 (1H, d, J=16.0), 7.84 (1H, d, J=2.0), 9.74 (1H, d, J=8.0).
Ejemplo de referencia 87
3-(5-Ciano-2-metoximetoxifenil)-2-(E)-propen-1-ol
A una solución de 5-ciano-2-metoximetoxicinnamaldehído (2.8 g) en una mezcla de diclorometano (20 ml) y etanol (40 ml) se añadió cloruro de cerio (1.7 g) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla resultante se añadió borohidruro de sodio (0.9 g) y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. Se lavó el extracto con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.6 g, rendimiento de 93%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 3.49 (3H, s), 4.37 (2H, d, J=5.0), 5.27 (2H, s), 6.41 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.90 (1H, d, J=16.0), 7.18 (1H, d, J=9.0), 7.49 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.72 (1H, d, J=2.0).
Ejemplo de referencia 88
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(5-ciano-2-metoximetoxifenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(5-ciano-2-metoximetoxifenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.6 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]sulfamoilacetato de etilo (1.3 g) y trifenilfosfina (0.9 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.6 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 9/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.4 g, rendimiento de 74%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.55-3.65 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.48 (2H, d, J=7.0), 4.55 (1H, m), 5.23 (2H, s), 6.17 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.70 (1H, d, J=16.0), 6.94 (1H, d, J=9.0), 7.13 (1H, d, J=9.0), 7.34 (1H, dd, J=9.0, 3.0), 7.47 (1H, dd, J=9.0, 2.0), 7.55 (1H, d, J=3.0), 7.61 (1H, d, J=2.0).
Ejemplo de referencia 89
3-cloro-5-nitrosalicilato de metilo
A una solución de ácido 3-clorosalicílico (4.5 g) en una mezcla de metanol (10 ml) y benzeno (40 ml) se añadió una solución de (trimetilsilil)diazometano 2M en hexano (20 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Al aceite incoloro residual se añadieron ácido nítrico al 69% (15 ml) y ácido sulfúrico concentrado (15 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse un sólido amarillo. Se añadió hexano al sólido y la mezcla se filtró para obtenerse el compuesto deseado (2.4 g, rendimiento de 39%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 4.07 (3H, s), 8.47 (1H, d, J=3.0), 8.72 (1H, d, J=3.0).
\newpage
Ejemplo de referencia 90
4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloro-5-metoxicarbonilnitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (6.3 g), 3-cloro-5-nitrosalicilato de metilo (2.4 g) y trifenilfosfina (10.8 g) en diclorometano (100 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (6.6 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.4 g, rendimiento de 79%) en forma de un sólido rosa.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.11 (2H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.44 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=3.0), 8.56 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 91
4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carboxi-3-cloronitrobenzeno
Una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-cloro-5-metoxicarbonilnitrobenzeno (3.4 g) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml) se sometió a agitación a 75ºC durante 16 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. A una solución del sólido incoloro residual en una mezcla de agua (15 ml) y acetona (15 ml) se añadieron hidrogencarbonato de sodio (1.6 g) y di-t-butildicarbonato (2.2 g) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a 40ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con ácido clorhídrico 0.5 M, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse un sólido amarillo pálido. Al sólido se añadió hexano y se filtró la mezcla para obtenerse el compuesto deseado (2.6 g, rendimiento de 79%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.54 (1H, m), 8.45 (1H, d, J=3.0), 8.70 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 92
4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-cloronitrobenzeno
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carboxi-3-cloronitrobenzeno (2.6 g) en diclorometano (80 ml) se añadieron clororformato de isobutilo (1.0 ml) y trietilamina (1.1 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió amoníaco acuoso al 28% (0.5 ml) y la mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.2 g, rendimiento de 84%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.85 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.51 (1H, m), 8.42 (1H, d, J=3.0), 8.79 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 93
4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-cloroanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-cloronitrobenzeno (2.2 g) en ácido acético (100 ml) se añadió estaño en polvo (9.9 g) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 11 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite (marca comercial) y el filtrado se concentró al vacío. El sólido amarillo residual se disolvió en carbonato de potasio acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.7 g, rendimiento de 83%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.17 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=3.0), 7.19 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 94
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-cloroanilina (1.7 g) y piridina (0.7 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.7 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.2 g, rendimiento de 48%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.17 (3H, t, J=7.0), 1.40 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.95-3.05 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0), 4.21 (1H, m), 4.27 (2H, s), 7.28 (1H, d, J=3.0), 7.36 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 95
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.4 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-3-clorofenil]sulfamoilacetato de etilo (1.2 g) y trifenilfosfina (0.8 g) en una mezcla de diclorometano (50 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.5 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.5 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.79 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.00-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.38 (1H, m), 4.53 (2H, d, J=7.0), 6.21 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.46 (1H, d, J=16.0), 7.23 (1H, m), 7.41 (1H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 8.03 (1H, m).
Ejemplo de referencia 96
Metil 3-metil-5-nitrosalicilato
A una solución de ácido 3-metilsalicílico (5.1 g) en una mezcla de metanol (10 ml) y benzeno (40 ml) se añadió una solución de (trimetilsilil)diazometano 2M en hexano (25 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. El aceite incoloro residual incoloro se añadió a ácido nítrico al 69% (15 ml) y ácido sulfúrico concentrado (15 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre agua hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 en forma de un eluente para conseguir un sólido amarillo. Se añadió hexano al sólido y la mezcla se filtró para obtenerse el compuesto deseado (1.8 g, rendimiento de 25%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 2.35 (3H, s), 4.03 (3H, s), 8.21 (1H, d, J=3.0), 8.66 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 97
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxicarbonil-5-metilnitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (4.2 g), 3-metil-5-nitrosalicilato de metilo (1.8 g) y trifenilfosfina (6.8 g) en diclorometano (100 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (4.1 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.1 g, rendimiento de 91%) en forma de un aceite rosa.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.97 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.16 (1H, m), 8.22 (1H, d, J=3.0), 8.52 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 98
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carboxi-5-metilnitrobenzeno
Una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-metoxicarbonil-5-metilnitrobenzeno (4.0 g) en ácido clorhídrico concentrado (40 ml) se sometió a agitación a 75ºC durante 7 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. A una solución del sólido incoloro residual en una mezcla de agua (20 ml) y acetona (20 ml) se añadieron hidrogencarbonato de sodio (1.9 g) y di-t-butilo dicarbonato (2.7 g) en un baño de hielo. La mezcla resultante se sometió a agitación a 40ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extractante se lavó con ácido clorhídrico 0.5 M, agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse un sólido amarillo pálido. Al sólido se añadió hexano y la mezcla se filtró para obtenerse el compuesto deseado (3.6 g, rendimiento de 79%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.95 (2H, m), 4.00-4.10 (2H, m), 4.26 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=3.0), 8.69 (1H, d, J=3.0).
\newpage
Ejemplo de referencia 99
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilnitrobenzeno
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carboxi-5-metilnitrobenzeno (3.6 g) en diclorometano (60 ml) se añadieron clororformato de isobutilo (1.4 ml) y trietilamina (1.6 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió amoníaco acuoso al 28% (0.7 ml) y la mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.9 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.79 (2H, m), 4.05-4.15 (2H, m), 4.17 (1H, m), 8.20 (1H, d, J=3.0), 8.66 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 100
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilnitrobenzeno (3.9 g) en metanol (100 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.5 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse el compuesto deseado (3.5 g, rendimiento de 97%) en forma de un sólido amorfo verde oscuro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.71 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=3.0), 7.11 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 101
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilanilina (3.5 g) y piridina (1.0 ml) en diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.6 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.6 g, rendimiento de 51%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.31 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.74 (2H, m), 3.90-4.00 (1H, m), 3.97 (2H, s), 4.00-4.15 (2H, m), 4.27 (2H, q, J=7.0), 7.44 (1H, d, J=3.0), 7.72 (1H, d, J=3.0).
Ejemplo de referencia 102
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.8 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoil-5-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo (2.6 g) y trifenilfosfina (1.7 g) en una mezcla de diclorometano (50 ml) y tetrahidrofurano (50 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.0 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (3.2 g, rendimiento de 96%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.73 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.00 (2H, s), 4.05-4.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.52 (2H, d, J=7.0), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.44 (1H, d, J=16.0), 7.22 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 7.91 (1H, m).
Ejemplo de referencia 103
2,6-Difluoro-4-nitrofenol
A una solución de 2,6-difluorofenol (2.00 g) en ácido acético (20 ml) se añadió gota a gota ácido nítrico al 60% (1.20 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de verterla sobre agua hielo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/1\rightarrow 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.37 g, rendimiento de 51%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 7.95 (2H, m).
Ejemplo de referencia 104
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluoronitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (1.73 g), 2,6-difluoro-4-nitrofenol (1.37 g) y trifenilfosfina (2.67 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.57 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 9 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 6/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.13 g, rendimiento de 76%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.77-1.85 (2H, m), 1.89-1.96 (2H, m), 3.35 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.62 (1H, m), 7.87 (2H, m).
Ejemplo de referencia 105
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluoroanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluoronitrobenzeno (2.13 g) en etanol (40 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.20 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.70 g, rendimiento de 87%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.72-1.78 (2H, m), 1.83-1.89 (2H, m), 3.23 (2H, m), 3.77 (2H, m), 4.11 (1H, m), 6.21 (2H, m).
Ejemplo de referencia 106
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluoroanilina (1.70 g) y piridina (0.84 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.76 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.48 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.72-1.82 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 3.28 (2H, m), 3.75 (2H, m), 3.95 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.31 (1H, m), 6.95 (2H, m).
Ejemplo de referencia 107
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.52 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]sulfamoilacetato de etilo (1.55 g) y trifenilfosfina (1.02 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.60 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.82 g, rendimiento 91%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.72-1.82 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 3.29 (2H, m), 3.73 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.37 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=6.5), 6.20 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.43 (1H, d, J=16.0), 7.12 (2H, m), 7.41 (1H, t, J=7.5), 7.53 (1H, d, J=7.5), 7.54 (1H, d, J=7.5), 7.57 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de referencia 108
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicloronitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (677 mg), 2,6-dicloro-4-nitrofenol (700 mg) y trifenilfosfina (1150 mg) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.67 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 6/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (950 mg, rendimiento de 72%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.85-2.00 (4H, m), 3.20 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.59 (1H, m), 8.23 (2H, s).
Ejemplo de referencia 109
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicloroanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonipiperidin-4-iloxi)-3,5-dicloronitrobenzeno (1.95 g) en ácido acético (50 ml) se añadió zinc en polvo (11.10 g) en cinco porciones a temperatura ambiente y se sometió la mezcla a agitación a 50ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.40 g, rendimiento de 78%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.80-1.95 (4H, m), 3.09 (2H, m), 3.92 (2H, m), 4.22 (1H, m), 6.61 (2H, s).
Ejemplo de referencia 110
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicloroanilina (1.40 g) y piridina (0.63 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.57 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.89 g, rendimiento de 95%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.34 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 3.14 (2H, m), 3.92 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.37 (1H, m), 7.33 (2H, s).
Ejemplo de referencia 111
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.59 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]sulfamoilacetato de etilo (1.89 g) y trifenilfosfina (1.16 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.68 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.06 g, rendimiento 86%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.80-2.00 (4H, m), 3.15 (2H, m), 3.90 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.41 (1H, m), 4.47 (2H, d, J=6.5), 6.20 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.44 (1H, d, J=16.0), 7.42 (1H, t, J=8.0), 7.47 (2H, s), 7.53 (2H, m), 7.58 (1H, s).
Ejemplo de referencia 112
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilnitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2.40 g), 2,6-dimetil-4-nitrofenol (1.50 g) y trifenilfosfina (3.06 g) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.80 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 19 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 5/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.25 g, rendimiento de 71%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.73 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.35 (6H, s), 2.93 (2H, m), 4.00-4.10 (3H, m), 7.92 (2H, s).
Ejemplo de referencia 113
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilnitrobenzeno (2.24 g) en una mezcla de etanol (30 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.20 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.94 g, rendimiento de 95%) en forma de un sólido rosa pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.66 (2H, m), 1.92 (2H, m), 2.19 (6H, s), 2.86 (2H, m), 3.79 (1H, m), 4.02 (2H, m), 6.36 (2H, s).
Ejemplo de referencia 114
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilfenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilanilina (1.94 g) y piridina (0.98 ml) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (0.97 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.00 g, rendimiento de 70%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.33 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.69 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.89 (2H, m), 3.90 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.03 (2H, m), 4.29 (2H, q, J=7.0), 6.98 (2H, s).
Ejemplo de referencia 115
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.55 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dimetilfenil]sulfamoilacetato de etilo (1.50 g) y trifenilfosfina (1.08 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.63 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.75 g, rendimiento de 90%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.70 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.90 (2H, m), 3.93 (1H, m), 3.99 (2H, s), 4.00 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.47 (2H, d, J=6.5), 6.23 (1H, dt, J=16.0, 6.5), 6.42 (1H, d, J=16.0), 7.11 (2H, s), 7.40 (1H, t, J=8.0), 7.52 (2H, m), 7.56 (1H, s).
Ejemplo de referencia 116
4-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]amino]butirato de etilo
A una solución de 3-[3-[N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]amino]-1-(E)-propenil]benzonitrilo (2.00 g) en N,N-dimetilformamida (40 ml) se añadieron carbonato de potasio (6.50 g) y bromobutirato de etilo (5.00 ml) en cinco porciones y se sometió la mezcla a agitación a 140ºC durante 16 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 2/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.20 g, rendimiento de 48%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.25 (3H, t, J=7.0), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.36 (2H, t, J=7.0), 3.20-3.35 (4H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.02 (2H, d, J=5.0), 4.13 (2H, q, J=7.0), 4.27 (1H, m), 6.29 (1H, dt, J=16.0, 5.0), 6.47 (1H, d, J=16.0), 6.70 (2H, d, J=9.0), 6.84 (2H, d, J=9.0), 7.39 (1H, t, J=8.0), 7.49 (1H, d, J=8.0), 7.54 (1H, d, J=8.0), 7.61 (1H, s).
Ejemplo de referencia 117
3-(3-Cianofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propen-1-ol
A una solución de ácido 2-dietilfosfono-2-fluoroacético (4.35 g) [que se preparó de acuerdo con el método descrito en J. Organomet. Chem., 332, 1 (1987)] en tetrahidrofurano (90 ml) se añadió gota a gota una solución de butil litio 1.6 M en hexano (28 ml) a -78ºC y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió gota a gota una solución de 3-cianobenzaldehído (2.66 g) en tetrahidrofurano (10 ml) durante 10 minutos. La mezcla resultante se sometió a agitación a -78ºC durante 3 horas y después la temperatura de la mezcla de reacción se aumentó hasta 0ºC. Después de la adición de agua, la capa orgánica de la mezcla resultante se extrajo con hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado dos veces. La capa acuosa combinada se ajustó hasta pH 4 con ácido clorhídrico concentrado y después se extrajo con metil éter de t-butilo cinco veces. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse un intermediario deseado (3.47 g) en forma de un sólido marrón.
A una solución del intermediario (1.15 g) y trietilamina (0.92 ml) en diclorometano (10 ml) se añadió cloroformato de etilo (0.63 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se añadió acetato de etilo al residuo, la mezcla se filtró, y después el filtrado se concentró al vacío. A una solución del residuo en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió una solución de borohidruro de sodio (0.45 g) en agua (5 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reacción se extrajo con metil éter de t-butilo tres veces. El extractante se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, se filtró y se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.33 g, rendimiento de 31%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 4.32 (2H, dd, J=12.5, 5.5), 5.82 (1H, d, J=37.5), 7.45 (1H, t, J=8.0), 7.53 (1H, d, J=8.0), 7.70 (1H, d, J=8.0), 7.81 (1H, s).
Ejemplo de referencia 118
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propen-1-ol (0.45 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.12 g) y trifenilfosfina (0.80 g) en diclorometano (20 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.48 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 15/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.40 g, rendimiento de 92%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.00 (2H, s), 4.30 (2H, q, J=7.0), 4.46 (1H, m), 4.54 (2H, d, J=15.0), 5.62 (1H, d, J=36.5), 6.92 (2H, d, J=9.5), 7.42 (3H, m), 7.51 (1H, d, J=7.0), 7.63 (1H, d, J=8.0), 7.71 (1H, s).
Ejemplo de referencia 119
Ácido 2-hidroxiisoftálico
Una solución de ácido 2-metoxiisoftálico (1.0 g) en ácido iodhídrico al 55% (10 ml) se calentó a 80ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vertió sobre agua hielo y el precipitado se recogió por filtración para obtenerse el compuesto deseado (0.9 g, rendimiento de 95%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 6.93 (1H, t, J=8.0), 7.96 (2H, d, J=8.0).
Ejemplo de referencia 120
2-hidroxiisoftalato de dimetilo
A una solución de ácido 2-hidroxiisoftálico (1.9 g) en metanol (20 ml) se añadió cloruro de tionilo (1.5 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a 70ºC durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío para obtenerse el compuesto deseado (1.5 g, rendimiento de 68%) en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 3.96 (6H, s), 6.94 (1H, t, J=8.0), 8.06 (2H, d, J=8.0).
\newpage
Ejemplo de referencia 121
2-hidroxi-5-nitroisoftalato de dimetilo
Se añadió 2-hidroxiisoftalato de dimetilo (1.5 g) a una mezcla de ácido nítrico al 69% (5 ml) y ácido sulfúrico concentrado (5 ml) y se sometió la mezcla a agitación en un baño de hielo durante 0.5 horas. Después de verterla sobre agua hielo, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse un sólido amarillo. Al sólido se añadió hexano y la mezcla se filtró para obtenerse el compuesto deseado (1.6 g, rendimiento de 89%) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 4.03 (6H, s), 8.94 (2H, s).
Ejemplo de referencia 122
2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-nitroisoftalato de dimetilo
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (2.6 g), 2-hidroxi-5-nitroisoftalato de dimetilo (1.6 g) y trifenilfosfina (4.4 g) en una mezcla de diclorometano (40 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (2.6 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 19/1 en forma de un eluente para conseguir un sólido amarillo. Se añadió hexano/acetato de etilo = 4/1 al sólido y después la mezcla se filtró para obtenerse el compuesto deseado (2.2 g, rendimiento de 78%) en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.46 (9H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 3.05 (2H, m), 3.80-3.95 (2H, m), 3.97 (6H, s), 4.29 (1H, m), 8.74 (2H, s).
Ejemplo de referencia 123
Ácido 2-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-nitroisoftálico
Una solución de 2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-nitroisoftalato de dimetilo (10.7 g) en ácido clorhídrico concentrado (100 ml) se sometió a agitación a 80ºC durante 10 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se añadió hexano al residuo para obtenerse un sólido blanco que se recogió por filtración. A una solución del sólido en una mezcla de agua (50 ml) y acetona (50 ml) se añadieron hidrogencarbonato de sodio (4.6 g) y dicarbonato de di-t-butilo (5.9 g) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a 40ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se añadió hexano al residuo y la mezcla se filtró para obtenerse el compuesto deseado (4.1 g, rendimiento de 40%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.40 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.40 (1H, m), 8.54 (2H, s).
Ejemplo de referencia 124
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilnitrobenzeno
A una solución de ácido 2-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-nitroisoftálico (4.6 g) en diclorometano (150 ml) se añadieron clororformato de isobutilo (4.3 ml) y trietilamina (4.8 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 0.5 horas. A la mezcla de reacción se añadió amoníaco acuoso al 28% (1.9 ml) y la mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El precipitado de la mezcla de reacción se filtró para obtenerse el compuesto deseado (3.0 g, rendimiento de 64%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.40 (9H, s), 1.60-1.70 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.48 (1H, m), 8.31 (2H, s).
Ejemplo de referencia 125
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilnitrobenzeno (3.0 g) en metanol (60 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.3 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse el compuesto deseado (2.8 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.45 (9H, s), 1.55-1.70 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.67 (2H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.02 (1H, m), 7.34 (2H, s).
Ejemplo de referencia 126
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilfenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilanilina (2.8 g) y piridina (1.4 ml) en diclorometano (80 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (2.4 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 4/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.9 g, rendimiento de 23%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.18 (3H, t, J=7.0), 1.40 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.30 (2H, s), 3.65-3.75 (2H, m), 4.10 (2H, q, J=7.0), 4.15-4.20 (1H, m), 7.43 (2H, s).
Ejemplo de referencia 127
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.9 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-3,5-dicarbamoilfenil]sulfamoilacetato de etilo (0.9 g) y trifenilfosfina (1.8 g) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y tetrahidrofurano (30 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (1.1 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 1/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.8 g, rendimiento de 73%) en forma de un sólido amorfo amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.26 (3H, t, J=7.0), 1.45 (9H, s), 1.60-1.75 (2H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.60-2.75 (2H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.15-4.25 (1H, m), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.55 (2H, d, J=7.0), 6.22 (1H, dt, J=16.0, 7.0), 6.46 (1H, d, J=16.0), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (3H, m), 8.16 (1H, m).
Ejemplo de referencia 128
4-metil-5-nitrosalicilato de metilo
A una solución de ácido 4-metilsalicílico (3.5 g) en una mezcla de metanol (8 ml) y benzeno (32 ml) se añadió una solución de (trimetilsilil)diazometano 2.0 M en hexano (15.0 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Al aceite amarillo residual se añadió ácido nítrico al 69% (20 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre agua hielo y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (1.3 g, rendimiento de 21%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 2.66 (3H, s), 4.01 (3H, s), 6.92 (1H, s), 8.66 (1H, s).
Ejemplo de referencia 129
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-metoxicarbonil-2-metilnitrobenzeno
A una solución de 1-t-butoxicarbonil-4-hidroxipiperidina (5.4 g), 4-metil-5-nitrosalicilato de metilo (2.8 g) y trifenilfosfina (9.0 g) en diclorometano (100 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (5.4 ml) y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 9 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 4/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (4.9 g, rendimiento de 93%) en forma de un aceite amarillo.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.85-1.95 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.50-3.65 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.78 (1H, m), 6.84 (1H, s), 8.63 (1H, s).
Ejemplo de referencia 130
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carboxi-2-metilnitrobenzeno
Una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-metoxicarbonil-2-metilnitrobenzeno (4.9 g) en ácido clorhídrico concentrado (100 ml) se sometió a agitación a 80ºC durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. A una solución del sólido residual blanco en una mezcla de agua (30 ml) y acetona (30 ml) se añadieron hidrogencarbonato de sodio (2.3 g) y dicarbonato de di-t-butilo (3.3 g) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se sometió a agitación a 40ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido, se filtró y el filtrado se concentró al vacío para obtenerse el compuesto deseado (4.8 g, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.48 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.35-3.45 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m), 4.85 (1H, m), 6.93 (1H, s), 8.84 (1H, s).
Ejemplo de referencia 131
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilnitrobenzeno
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carboxi-2-metilnitrobenzeno (4.8 g) en diclorometano (100 ml) se añadieron clororformato de isobutilo (1.7 ml) y trietilamina (1.8 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió amoníaco acuoso al 28% (0.8 ml) y la mezcla resultante se sometió a agitación durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (4.7 g, rendimiento de 97%) en forma de un sólido marrón.
^{1}H RMN (500MHz, DMSO-d_{6}) \delta ppm : 1.41 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.61 (3H, s), 3.20-3.30 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.93 (1H, m), 7.35 (1H, s), 8.42 (1H, s).
Ejemplo de referencia 132
4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilanilina
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilnitrobenzeno (4.7 g) en metanol (120 ml) se añadió paladio sobre carbono (0.5 g) y se sometió la mezcla a agitación bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío para obtenerse el compuesto deseado (4.0 g, rendimiento de 93%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.47 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.20 (3H, s), 3.18 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.45 (1H, m), 6.74 (1H, s), 7.47 (1H, s).
Ejemplo de referencia 133
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilanilina (4.0 g) y piridina (1.2 ml) en diclorometano (60 ml) se añadió gota a gota clorosulfonilacetato de etilo (1.9 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/metanol = 19/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.8 g, rendimiento de 48%) en forma de un sólido amarillo pálido.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.35 (3H, t, J=7.0), 1.48 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.29 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.33 (2H, q, J=7.0), 4.66 (1H, m), 6.90 (1H, s), 8.16 (1H, s).
Ejemplo de referencia 134
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenil]-N-[3-(3-cianofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(3-cianofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.9 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)-5-carbamoil-2-metilfenil]sulfamoilacetato de etilo (2.8 g) y trifenilfosfina (2.0 g) en diclorometano (100 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (1.2 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/4 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.1 g, rendimiento de 58%) en forma de un sólido amorfo amarillo.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.37 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75-1.85 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.25-3.35 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.02 (1H, d, J=14.0), 4.16 (1H, d, J=14.0), 4.20-4.25 (1H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 6.20-6.30 (1H, m), 6.35 (1H, d, J=16.0), 6.88 (1H, s), 7.41 (1H, m), 7.50-7.55 (3H, m), 8.30 (1H, s).
\newpage
Ejemplo de referencia 135
3-(5-Ciano-2-metilfenil)-2-(E)-propen-1-ol
Se añadió catecolborano (1.5 ml) a 1-t-butildimetilsililoxi-2-propina (2.45 g) y se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a esta mezcla se añadieron tolueno (40 ml), 3-bromo-4-metilbenzonitrilo (2.02 g), complejo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.58 g) y una solución de etóxido de sodio al 20% en etanol (5.0 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a 90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Se lavó el extracto con hidróxido de sodio 1 M acuoso, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido, y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 8/1 como líquido de agotamiento para obtenerse a intermediario deseado (2.23 g).
A una solución del intermediario en tetrahidrofurano (60 ml) se añadió una solución de floruro de tetrabutilamonio 1M en tetrahidrofurano (12 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se dividió entre agua y metil éter de t-butilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 3/2 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.64 g, rendimiento de dos pasos de 36%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 2.41 (3H, s), 4.39 (2H, bs), 6.30 (1H, dt, J=16.0, 5.5), 6.80 (1H, d, J=16.0), 7.25 (1H, d, J=8.0), 7.43 (1H, dd, J=8.0, 2.0), 7.70 (1H, d, J=2.0).
Ejemplo de referencia 136
N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(5-ciano-2-metilfenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo
A una solución de 3-(5-ciano-2-metilfenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.64 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]sulfamoilacetato de etilo (1.62 g) y trifenilfosfina (1.16 g) en diclorometano (30 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.70 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 12/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.03 g, rendimiento de 92%) en forma de un sólido amorfo incoloro.
^{1}H RMN (500MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.36 (3H, t, J=7.0), 1.47 (9H, s), 1.75 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.25 (3H, s), 3.43 (2H, m), 3.69 (2H, m), 3.98 (2H, s), 4.31 (2H, q, J=7.0), 4.47 (1H, m), 4.49 (2H, d, J=6.5), 6.05 (1H, dt, J=15.5, 6.5), 6.56 (1H, d, J=15.5), 6.92 (2H, d, J=10.0), 7.19 (1H, d, J=7.5), 7.40 (3H, m), 7.55 (1H, s).
Ejemplo de referencia 137
3-(5-Ciano-2-fluorofenil)-2-(E)-propen-1-ol
Se añadió catecolborano (1.07 ml) a 1-t-butildimetilsililoxi-2-propina (1.70 g) y se sometió la mezcla a agitación a 60ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y a esta mezcla se añadieron tolueno (20 ml), 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo (1.40 g), complejo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0.41 g) y una solución de etóxido de sodio al 20% en etanol (3.4 ml). La mezcla resultante se sometió a agitación a 100ºC durante 6 horas. Después de la adición de hidróxido de sodio acuoso 1 M, la mezcla de reacción se extrajo con éter. Se lavó el extracto con hidróxido de sodio acuoso al 1 M, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhídrido y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 10/1 como líquido de agotamiento para obtenerse un intermediario deseado (1.29 g).
A una solución del intermediario en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió una solución 1 M de floruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (5.30 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a la misma temperatura durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhídrido y después se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando hexano/acetato de etilo = 1/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (0.46 g, rendimiento de dos pasos de 37%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 4.40 (2H, m), 6.52 (1H, dt, J=16.5, 5.0), 6.75 (1H, d, J=16.5), 7.16 (1H, dd, J=10.0, 8.5), 7.53 (1H, ddd, J=8.5, 5.0, 2.0), 7.70 (1H, dd, J=7.0, 2.0).
Ejemplo de referencia 138
N-[4-(1-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(5-ciano-2-fluorofenil)-2-(E)-propenil]etansulfonamida
A una solución de 3-(5-ciano-2-fluorofenil)-2-(E)-propen-1-ol (0.72 g), N-[4-(1-t-butoxicarbonilpiperidin-4-iloxi)fenil]etansulfonamida (1.63 g) y trifenilfosfina (1.37 g) en diclorometano (40 ml) se añadió gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.83 ml) en un baño de hielo y se sometió la mezcla a agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando diclorometano/acetato de etilo = 10/1 como líquido de agotamiento para obtenerse el compuesto deseado (2.00 g, rendimiento de 91%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (400MHz, CDCl_{3}) \delta ppm : 1.42 (3H, t, J=7.5), 1.47 (9H, s), 1.74 (2H, m), 1.90 (2H, m), 3.06 (2H, q, J=7.5), 3.33 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.45 (3H, m), 6.34 (1H, dt, J=16.0, 6.0), 6.54 (1H, d, J=16.0), 6.90 (2H, d, J=9.0), 7.12 (1H, dd, J=10.5, 9.0), 7.27 (2H, d, J=9.0), 7.51 (1H, ddd, J=9.0, 5.0, 2.0), 7.68 (1H, dd, J=6.5, 2.0).
Ejemplo de Prueba 1
Determinación de la actividad anti-factor Xa.
Se determinó la actividad anti-factor Xa de acuerdo con el método de Hara et al. (Thromb. Haemost, 71, 314 (1994), con pequeñas modificaciones. Se mezclaron un tampón tris-HCl 50 mM (pH 8.4) que contenía NaCl 0.9%, sustrato cromogénico 0.4 mM, S-2222 (Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd., Tokyo, Japan), y un compuesto de prueba, y la reacción se empezó mediante la adición de 0.25 unidades/ml de factor humano Xa (Cosmo Bio Co., Ltd, Tokyo, Japan). Se añadió agua destilada en vez del compuesto de la prueba al tampón en el grupo control. Se incubó la mezcla de reacción en un volumen total de 0.1 ml durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se midió la absorbancia a 405 nm de forma continua utilizando un lector de microplatos de 96 pozos (modelo 550, BioRad), y se calculó el aumento de absorbancia durante 5 minutos como índice de actividad del factor Xa. Los valores de IC_{50}, la concentración a la que el compuesto inhibe la actividad del factor Xa al 50%, se determinó para estimar la actividad anti-factor Xa del compuesto de la prueba.
Los resultados indicaron que los derivados de benzamidina que presentan la fórmula general (I) exhiben un efecto inhibitorio excelente contra la actividad del factor Xa. Los compuestos con valores de IC_{50} inferiores a 10 nM se listan en la Tabla 2, dónde el compuesto A indica sal de dihidrocloruro de ácido N-[4-[1-acetimidoil-4-piperidiloxi]fenil]-N-[2-(3-amidinofenoxi)etil]sulfamoilacético, que ya se ha descrito en la WO 98/31661 (EP 976722).
52 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
Número del Ejemplo del compuesto Actividad inhibidora del factor Xa
de la prueba [IC_{50}(nM)]
\hskip2,5cm 3 8.6
4 6.4
8 4.5
9 7.4
10 4.6
11 8.1
22 (comparativo) 8.3
23 (comparativo) 8.3
28 (comparativo) 9.0
29 9.0
31 10.0
34 10.0
36 7.1
38 8.7
41 7.5
46 6.8
TABLA 2 (continuación)
Número del Ejemplo del compuesto Actividad inhibidora del factor Xa
de la prueba [IC_{50}(nM)]
\hskip2,5cm 47 3.7
49 9.8
54 4.6
55 5.0
56 10.0
57 9.3
Compuesto A 130
Ejemplo de prueba 2
Determinación de la actividad anti-tripsina
Se determinó la actividad anti-tripsina de acuerdo con el método de Taniuchi et al. [Thromb. Haemost., 79, 543 (1998)] con pequeñas modificaciones. Primero, se mezclaron 85 \mul de un tampón tris-HCl 50 mM (pH 8.4) que contenía NaCl al 0.9%, 5 \mul de sustrato cromogénico, S-2222 (concentración final de 0.4 mM, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd., Tokyo, Japan) y 5 \mul de un compuesto de prueba, y la reacción se empezó mediante la adición de 5 \mul de tripsina bovina (concentración final de 0.25 \mug-proteína/ml, Sigma). Se añadió agua destilada en vez del compuesto de la prueba al tampón en el grupo control. Se incubó la mezcla de reacción en un volumen total de 0.1 ml a temperatura ambiente. Se midió la absorbancia a 405 nm de forma continua utilizando un lector de microplato de 96 pozos (modelo 550, BioRad), y se calculó el aumento de absorbancia durante 5 minutos en forma del índice de actividad tripsina. El valor IC_{50}, la concentración a la que el compuesto inhibe la actividad tripsina al 50%, se determinó para estimar la actividad anti-tripsina del compuesto de prueba. Los resultados se muestran en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
Número de ejemplo del compuesto de prueba Actividad anti-tripsina [IC_{50}(nM)]
9 520
11 840 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de formulación 1
Cápsula dura
Un polvo del compuesto obtenido en el Ejemplo 9 (50 mg), lactosa (128.7 mg), celulosa (70 mg) y estearato de magnesio (1.3 mg) se mezclaron, se pasaron a través de un tamiz de malla de No. 60 y se metieron en cápsulas de gelatina duras del No. 3 en una cantidad de 250 mg.
Ejemplo de formulación 2
Tableta
Un polvo del compuesto obtenido en el Ejemplo 9 (50 mg), lactosa (124 mg), celulosa (25 mg) y estearato de magnesio (1 mg) se mezclaron y se comprimieron mediante una máquina de tabletas para formar una tableta que pesaba 200 mg. Si es necesario, estas tabletas se pueden recubrir con azúcar de una forma convencional.
Ejemplo de formulación 3
Formulación inyectable
El compuesto obtenido en el Ejemplo 9 (1.5% en peso) se sometió a agitación en propilenglicol (10% de volumen). La mezcla se ajustó con agua para la inyección de acuerdo con un volumen definido y se esterilizaron para obtenerse una formulación inyectable.
\newpage
Aplicabilidad industrial
Los derivados de benzamidina de fórmula (I) y en sus formas farmacéuticamente aceptables exhiben una excelente actividad inhibidora del factor Xa y una baja toxicidad. Son útiles en el tratamiento y la prevención (en particular en el tratamiento) de los desórdenes de la coagulación sanguínea (por ejemplo, enfermedades trombóticas como el infarto cerebral, el infarto de miocardio, la enfermedad de circulación periférica o similares).
Cuando se utiliza el compuesto (I) o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de la presente invención como agente terapéutico o agente profiláctico para las enfermedades que se han descrito anteriormente, se puede administrar solo, o mezclado y se pueden administrar excipiente(s), diluente(s) y similares en la forma farmacéutica aceptable en varias formas de dosificación como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, jarabes o similares para la administración oral; y inyecciones, supositorios o similares par la administración parenteral.
Las formas de dosificación se puede preparar utilizando aditivos como excipientes, lubricantes, aglutinantes, disintegradores, emulsionadores, estabilizadores, correctores, diluentes y similares de una forma convencional.
Los ejemplos de excipientes incluyen excipientes orgánicos, por ejemplo, derivados del azúcar como lactosa, sucrosa, glucosa, manitol o sorbitol; derivados del almidón como almidón de maíz, fécula de patata, \alpha-almidón o dextrina; derivados de celulosa como celulosa cristalina; acacia; dextran; pululan; y excipientes inorgánicos, por ejemplo, derivados de silicatos como ácido silícico ligero, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio o metasilicato de aluminato de magnesio; derivados de fosfato como fosfato de calcio; derivados de carbonato como carbonato de calcio; o derivados de sulfato como sulfato de calcio.
Los ejemplos de lubricantes incluyen derivados de estearato de metal como ácido esteárico, estearato de calcio o estearato de magnesio; talco; sílice coloidal; ceras como cera de abeja o espermaceti; ácido bórico; ácido adípico; derivados de sulfato como sulfato de sodio; glicol; ácido fumárico; benzoato de sodio; DL-leucina; derivados de sulfato de laurilo como laurilsulfato de sodio y laurilsulfato de magnesio; derivados de ácido silícico como ácido silícico anhídrido e hidrato de ácido silícico; y los derivados del almidón que se han descrito anteriormente en relación a los excipientes.
Los ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, Macrogol (marca comercial) y los excipientes tal y como se describen más arriba.
Los ejemplos de disintegrantes incluyen derivados de celulosa como hidroxipropilcelulosa poco-sustituida, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de calcio y carboximetilcelulosa de sodio entrecruzada internamente; derivados de almidón·celulosa modificados químicamente como almidón de carboximetilo, almidón de carboximetilo de sodio; y polivinilpirrolidona entrecruzada.
Los ejemplos de emulsionadores incluyen arcilla coloidal como bentonita o veegum; hidróxidos de metales como hidróxido de magnesio o hidróxido de aluminio; surfactantes aniónicos como laurilsulfato de sodio o estearato de calcio; surfactantes catiónicos como cloruro de benzalconio o surfactantes no-iónicos como éter de alquilo de polioxietileno, ésteres de polioxietilensorbitan de ácidos grasos, o ésteres de sucrosa de ácidos grasos.
Los ejemplos de estabilizadores incluyen para-hidroxibenzoatos como metilparaben o propilparaben; alcoholes como clorobutanol, alcohol benzílico o alcohol fenetílico; cloruro de benzalconio; derivados de fenol como fenol o cresol; timerosal; ácido dehidroacético, o ácido sórbico.
Los ejemplos de correctores incluyen edulcorantes, agentes agrios y de condimento, que se utilizan de forma convencional.
La dosis del compuesto de fórmula (I) o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables varía dependiendo de una variedad de factores como los síntomas y la edad del paciente. Un nivel de dosificación adecuado para la administración oral es desde 1 mg (con preferencia 10 mg) por dosis como límite inferior hasta 1000 mg (con preferencia 500 mg) por dosis como límite superior para un adulto. Un nivel de dosificación adecuado para la administración intravenosa es desde 0.5 mg (con preferencia 5 mg) por dosis como límite inferior hasta 500 mg (con preferencia 250 mg) por dosis como límite superior para un adulto. El nivel de dosificación del compuesto de fórmula (I) o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables se pueden administrar desde 1 a 6 veces por día dependiendo de los síntomas del paciente.

Claims (28)

1. Un derivado de benzamidina de la siguiente fórmula (I) o sus sales en las formas farmacéuticamente aceptables:
53
en qué:
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6} o un grupo hidroxilo;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de C_{1}-C_{6};
R^{3} representa un grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{6} que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo;
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes el uno del otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un halógeno-grupo alquilo de C_{1}-C_{6}, un grupo alcóxido de C_{1}-C_{6}, un grupo carboxilo, un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{6})carbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo (alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo o un grupo di(alquilo de C_{1}-C_{6})carbamoilo; y
R^{6} representa un grupo 1-acetimidoilpirrolidin-3-ilo o un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo.
2. Un derivado de benzamidina o sus sales en la forma farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4} o un grupo hidroxilo.
3. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo etilo o un grupo hidroxilo.
4. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un grupo metilo o un grupo hidroxilo.
5. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, en qué R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo.
6. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en qué R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, a átomo de bromo o un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}.
7. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en qué R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo etilo.
8. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en qué R^{2} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo metilo.
9. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en qué R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un átomo de flúor.
10. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, en qué R^{2} representa un átomo de hidrógeno.
11. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en qué R^{3} representa un grupo alquilsulfonilo de C_{1}-C_{4} que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{4})carbonilo.
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12. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en qué R^{3} representa a un grupo metansulfonilo o un grupo etansulfonilo que se sustituye por un grupo carboxilo o un grupo (alcóxido de C_{1}-C_{4}).
13. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en qué R^{3} representa un grupo metoxicarbonilmetansulfonilo, un grupo etoxicarbonilmetansulfonilo, un grupo carboximetansulfonilo, un grupo 2-metoxicarboniletansulfonilo, un grupo 2-etoxicarboniletansulfonilo o un grupo 2-carboxietansulfonilo.
14. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en qué R^{3} representa un grupo etoxicarbonilmetansulfonilo o un grupo carboximetansulfonilo.
15. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, en qué R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes el uno del otro y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo alcóxido de C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo N,N-dimetilcarbamoilo.
16. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, en qué R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un grupo trifluorometilo y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo alquilo de C_{1}-C_{4}, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2,2-difluoroetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo alcóxido de C_{1}-C_{4}, un grupo carboxilo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo carbamoilo, un grupo metilcarbamoilo o un grupo N,N-dimetilcarbamoilo.
17. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, en qué R^{4} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metóxido, un grupo etóxido o un grupo carbamoilo.
18. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, en qué R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo metilo, un grupo trifluorometilo o un grupo carbamoilo.
19. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, en qué R^{4} representa un átomo de hidrógeno y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un grupo metilo o un grupo carbamoilo.
20. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 19, en qué R^{6} representa un grupo 1-acetimidoilpiperidin-4-ilo.
21. Un derivado de benzamidina de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona de entre los siguientes compuestos, o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables:
N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo,
N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo,
N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo,
N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo,
ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-fluorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-clorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-metilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-trifluorometilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3-carbamoilfenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacetato de etilo,
ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)-3,5-diclorofenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-(E)-propenil]sulfamoilacético,
ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-iloxi)fenil]-N-[3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-(Z)-propenil]sulfamoilacético;
ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-il)oxi-3-carbamoilfenil]-N-[(Z)-3-(3-amidinofenil)-2-fluoro-2-propenil]sulfamoilacético, y
ácido N-[4-(1-acetimidoilpiperidin-4-il)oxifenil]-N-[(E)-3-(3-amidinofenil)-2-metil-2-propenil]sulfamoilacético.
22. Una composición farmacéutica que comprenda una cantidad efectiva terapéuticamente de un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21, junto con un transportador o diluente en la forma farmacéuticamente aceptable.
23. Un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21 para su uso como un medicamento.
24. El uso de un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un desorden de coagulación sanguínea.
25. El uso de un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades trombóticas.
26. El uso de un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infarto cerebral.
27. El uso de un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de infarto de miocardio.
28. El uso de un derivado de benzamidina o sus sales en sus formas farmacéuticamente aceptables de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 21 en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de desorden de circulación periférica.
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