NO321990B1 - Monoklonale antistoffer mot interleukin-15, farmasoytisk sammensetning inneholdende slike og anvendelse av antistoffene for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer forbundet med IL-15. - Google Patents
Monoklonale antistoffer mot interleukin-15, farmasoytisk sammensetning inneholdende slike og anvendelse av antistoffene for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer forbundet med IL-15. Download PDFInfo
- Publication number
- NO321990B1 NO321990B1 NO19973705A NO973705A NO321990B1 NO 321990 B1 NO321990 B1 NO 321990B1 NO 19973705 A NO19973705 A NO 19973705A NO 973705 A NO973705 A NO 973705A NO 321990 B1 NO321990 B1 NO 321990B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- monoclonal antibody
- antibody according
- treatment
- medicament
- antibodies
- Prior art date
Links
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 title claims description 81
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 title claims description 81
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 102000004556 Interleukin-15 Receptors Human genes 0.000 claims description 15
- 108010017535 Interleukin-15 Receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016036 idiopathic nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 4
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 claims 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 5
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 101001055157 Homo sapiens Interleukin-15 Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 102000056003 human IL15 Human genes 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 108091092724 Noncoding DNA Proteins 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 239000013611 chromosomal DNA Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000003617 erythrocyte membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002309 gasification Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000002500 microbody Anatomy 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000009343 monoculture Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010242 retro-orbital bleeding Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 230000005026 transcription initiation Effects 0.000 description 1
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
- C07K14/5443—IL-15
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse omfatter monoklonale antistoffer mot IL-15 og farmasøytiske sammensetninger omfattende slike. Oppfinnelsen angår videre anvendelse av antistoffene for fremstilling av medikamenter for behandling av ulike sykdomstilstander hos pattedyr der en reduksjon i IL-15-aktivitet er ønsket.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Interleukin-15 er en kjent T-cellevekstfaktor som underbygger proliferasjon av en IL-2-avhengig cellelinje, CTLL-2. IL-15 som først ble rapportert av Grabstein et al., i Science, 264:965 (1994), et sekretorisk cytokin omfattende et aminosyreforløperpolypeptid på 162 aminosyrer inneholdende en aminosyreledersekvens på 48 aminosyrer som leder til et modent protein på 114 aminosyrer, Grabstein et al. beskrev også kloningen av det humane fullengde cDNA som koder for aminosyreforløperen på 162 aminosyrer, som inneholder et 5' ikke kodende område på 316 bp og en åpen leseramme på 486 bp (eller en åpen leseramme på 489 bp inkludert stopp kodonet på 3 bp) og et 3' ikke-kodende område på 400 bp. IL-15 har mange egenskaper til felles med IL-2. Disse egenskapene omfatter proliferering og aktivering av humane og murine T-celler, induksjon av lymfokinaktivert drepercelle (LAK)-aktivitet, naturlig drepercelle (NK)-aktivitet og cytotoksisk T-lymfocytt (CTL)-aktivitet og kostimulering av B-celleproliferering og differensiering. IL-15 og IL-2 er dessuten strukturelt sett homologe molekyler som har evnen til å bindes til minst tre ulike reseptorsubenheter på T-cellemembranoverflaten. IL-2-reseptorer inneholder minst tre subenheter, a, p og y (Toshikazu et al., Science, 257:379 (1992). Både IL-15 og IL-2 deler binding med en felles P-y subenhetskompleks, mens IL-15 og IL-2 binder hver for seg spesifikt til en a-reseptorsubenhet (hhv. IL-15Ra og IL-2Ra). Nylig ble IL-15Ra oppdaget, denne er gjenstand for en annen pågående søknad med serie nr. 08/300,903. Antistoffer rettet mot y-kjeden til IL-2-reseptoren (anti-IL-2Ra) har ingen virkning på IL-15-binding (Grabstein et al.,Id). Antistoffer rettet mot |3-subenheten til IL-2-reseptoren, dvs. TU27, TUl 1 eller Mikpi har imidlertid evnen til blokkere aktiviteten til IL-15, noe som tyder på at IL-15 anvender p-subenheten for signalisering. Likeledes er y-kjeden av IL-2-reseptoren krevet for signaloverføring (Giri et al., EMBO J., 75:2822 (1994). Kombinasjonen av p- og y-subenhetene i IL-15-reseptorkomplekset bandt IL-15 til transfekterte COS-celler, men ikke subenhetene alene.
Følgende publikasjoner beskriver IL-15 antagonister;
E.D. Sevier et al., Clin. Chem., vol. nr. 11,1981, s 1797-1806;
S.A. Tinubu et al., Journal of Immunology, vol. 153,1994, s 4330-4338;
RJ. Armitage et al., Journal of Immunology, vol. 154,1995, s. 483-490;
W.E. Carson et al., Journal of Experimental Medicine, vol. 180,1994, s. 1395-1403;
US 5206344; og US 5208020.
Publikasjonene beskriver ikke de monoklonale antistoffene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Visse sykdomstilstander og fysiologiske tilstander er mediert av T-celler. Slike sykdommer omfatter organtransplantatavstøtnig, "graft-versus-host"-sykdom, autoimmun sykdom, reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, dermatologiske forstyrrelser, insulinavhengig diabetes mellitus, synsforstyrrelser og idiopatisk nefrotisk syndrom/idiopatisk membranøs nefropati. Allografl avstøtning og "graft-versus-host"-sykdom (GVHD) er forbundet med økt ekspresjon av IL-2-reseptor. T-celler aktivert som respons på fremmede vevsforlikelighets-antigener ser ut til å uttrykke IL-2-reseptorkomplekset. Ulike behandlinger er foreslått og undersøkt. F.eks. rapporterte Tinubu et al. (J. Immunol., 755:4330 (1994) at anti-IL-2RP monoklonalt antistoff, Mikpi, forlenget allograft overlevelse av hjerte hos primater. Det er en økning i ekspresjon av IL-"RP-subenheten på CD4- og DC8-uttrykkende celler i forbindelse med akutt allograft avstøtning, noe som tyder på at uttrykket av IL-2Rp-subenheten ser ut til å øke på alloreaktive T-celler. Se, for eksempel, Niguma et al., Transplation, 52:296 (1991.
Forut for foreliggende oppfinnelse har det imidlertid ikke vært terapier som fokuserte på IL-15-ligand-reseptorinteraksjonen som en metode for behandling av GVHD eller for å fremme allograft overlevelse.
O ppsummering av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse angår monoklonalt antistoff dannet mot interleukin-15 kjennetegnet ved SEQ JJD NO: 1 eller SEQ ID NO: 2 som forhindrer at IL-15 overfører et signal gjennom en av P- eller y-subenhetene til IL-15-reseptorkomplekset.
Monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen omfatter antistoffer kjennetegnet ved SEQ UD NO: 1 eller 2 som forhindrer at IL-15 overfører et signal gjennom en av P- eller y-subenhetene til IL-15-reseptorkomplekset, der det monoklonale antistoffet interfererer med binding av aminosyren Asp<56> i IL-15-molekylet til P-subenheten av IL-15-reseptorkomplekset og/eller aminosyren Gin<156> i IL-15-molekylet til y-subenheten til H-15-reseptorkomplekset.
Foreliggende oppfinnelse angår videre en farmasøytisk sammensetning kjennetegnet ved at den omfatter et monoklonalt antistoff ifølge oppfinnelsen, og en farmasøytisk akseptable bærer eller fortynningsmiddel.
Oppfinnelsen er også rettet på anvendelse av de monoklonale antistoffene for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand der en reduksjon i IL-15-aktivitet på T-celler er ønskelig. Slike sykdommer omfatter organtransplantatavstøtning, "graft-versus-host"-sykdom, autoimmun sykdom, reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, dermatologiske forstyrrelser, insulinavhengig diabetes mellitus, øyesykdommer og idiopatiske nefrotisk syndrom/idiopatisk membranøs nefropati. Særlig ved allograft avstøtning kan IL-15-aktiviteten føre til en vertsimmunrespons mot transplantatet og eventuelt en avstøtning. Likeledes ved GVAH viderefører transplantatet, vanligvis et benmargstransplantat, en immunrespons mot verten. Undertrykkelse av slike aktiviteter ved hjelp av IL-15-antistoffer ifølge oppfinnelsen kan være fordelaktig ved fremmelse av forlenget transplantatoverlevelse og ved behandling av
GVHD.
Ulike forskere har rapportert om forlengelse av transplantatoverlevelse ved anvendelse av antistoffer, slik som anti-TAC, et anti-human IL-2-a-reseptormonoklonalt antistoff, se (Reed et al., Transplantation, 47:55- 59 (1989), hvori anti-TAC er vist å bedre allograft transplantasjon av primatnyre. Også, Brown et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 55:2663 (1991) beskriver anvendelse av humanisert anti-TAC forlenget primat hjerteallograft overlevelse. Kirkman et al., Transplantation, 57:107 (1991) beskriver også et klinisk forsøk der anti-TAC er involvert i forebyggelse av tidlig allograft avstøtning. Etter som JJL-15 har mange biologiske aktiviteter som ligner på IL-2 og særlig deler visse reseptorsubenheter med IL-2, som interfererer med en skadelig aktivitet av IL-15 ved sykdomstilstander har et særlig terapeutisk potensiale.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Med "rekombinant DNA-teknologi" eller "rekombinant" som anvendt heri, menes teknikker og fremgangsmåte for fremstilling av spesifikke polypeptider fra mikrobielle- (f.eks. bakterie, insekt eller gjær) eller pattedyrceller eller organismer (f.eks. transgener) som er transformert eller transfektert med klonede eller syntetiske DNA-sekvenser for å muliggjøre biosyntese av heterologe peptider. Native glykosyleirngsmønstre vil kun oppnås med pattedyrcelleekspresjonssystemer. Gjær tilveiebringer et forskjellig glykosyleringsrnønster. Prokaryot celleeksplosjon (f.eks. E.coli) produserer generelt polypeptider uten glykosylering.
En "nukleotidsekvens" refererer seg til et polynukleotid i form av et separat fragment eller som en bestanddel av en større DNA-konstruksjon, som er avledet fra DNA eller RNA isolert minst en gang i vesentlig ren form (dvs. fri for forurensende endogene bestanddeler) og i en mengde eller konsentrasjon som muliggjør identifisering, manipulering og gjenvinning av polynukleotid- komponentnukleotidsekvensene ved hjelp av vanlige biokjemiske fremgangsmåte, slik som de beskrevet i Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2. red., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY (1989). Slike sekvenser tilveiebringes fortrinnsvis i form av en åpen leseramme uten interne ikke transplanterte sekvenser, eller introner som vanligvis er til stede i eukaryote gener. Sekvenser av ikke-translatert DNA kan være til stede i 5' eller 3' i en åpen leseramme der sekvensene ikke interfererer med manipulering eller ekspresjon av de kodede områder.
"Rekombinant ekspresjonsvektor" refererer seg til et plasmid omfattende en transkripsjonen enhet kjennetegnet ved en sammensetning av (1) et genetisk element eller elementer som har en regulatorisk rolle ved genekspresjon, f.eks. promotorer eller enhancere, (2) en strukturell er kodende sekvens som koder for IL-15 eller et IL-15-antistoff, og (3) egnede transkripsjons- og translasjonsinitieringssekvenser og, dersom dette er ønskelig termineringssekvenser. De foreliggende eksempler på ulike regulatoriske elementer som kan anvendes er diskutert under (se rekombinante DNA-teknikker). Strukturelle elementer ment for anvendelse i gjærekspresjonssystemer omfatter fortrinnsvis en leder sekvens som muliggjør ekstracellulærsekresjon av translaterte polypeptider i en gjærvertscelle. Alternativt, i et bakterielt ekspresjonssystem kan det rekombinante polypeptid omfatte en N-terminalmetoinrest. Den N-
terminale metioninrest kan deretter kløyves fra det uttrykte rekombinante polypeptid for å tilveiebringe et produkt som er egnet for ytterligere rensing.
"Rekombinant mikrobielt ekspresjonssystem" refererer seg til én i det vesentlige homogen monokultur av egnede vertsmikroorganismer, f.eks. bakterier slik som E. coli eller gjær, slik som S. cerviasiae, som har stabilt integrert en rekombinant transkripsjonen enhet in dets kromosomale DNA eller som bærer den rekombinante transskripsjonsenheten som en bestanddel av et iboende plasmid. Vertsceller bestående av et rekombinant mikrobielt ekspresjonssystem er generelt avkommet av en enkelt transformert stamcelle. Rekombinante mikrobielle ekspresjonssystemer uttrykker heterologe polypeptider etter induksjon av de regulatoriske elementer bundet til en strukturell nukleotidsekvens som uttrykkes.
Fremstilling av IL- 15
Human eller ape-IL-15 kan fremstilles ifølge fremgangsmåtenene beskrevet av Grabstein et al., Science, 264965 (1994), eller ved hjelp av vanlige fremgangsmåter, slik som polymerasekjedereaksjon (PCR). En avsetning av human IL-15 cDNA ble gjort i American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA (ATCC) 19. februar 1993 med aksesjonsnr. 69245. Deponeringen ble kalt "141-hETF". Deponeringen ble gjort ifølge Budapesttraktaten.
Monoklonale antistoffer mot IL- 15
Oppfinnelsen er rettet mot et monoklonalt antistoff med IL-15-aktivitet som interfererer med signaloverføringen av IL-15 ved et reseptorkompleks. De monoklonale antistoffene ifølge
oppfinnelsen er monoklonale antistoff mot interleukin-15 (IL-15) kjennetegnet ved SEQ ID NO: 1 eller 2 som forhindrer at IL-15 overfører et signal gjennom en av P- eller y-subenhetene til IL-15-reseptorkomplekset, der det monoklonale antistoffet interfererer med binding av aminosyren Asp<56> i IL-15-molekylet til P-subenheten av IL-15-reseptorkomplekset og/eller aminosyren Gin<156> i IL-15-molekylet til y-subenheten til IL-15-reseptorkomplekset. I en utførelsesform er antistoffet humanisert. I en annen utførelsesform er antistoffet transgent. IL-15, deriblant derivater derav i tillegg til deler eller fragmenter av disse proteiner, slik som IL-15-peptider kan anvendes for fremstilling av antistoffer som spesifikt binder til IL-15. Uttrykket "antistoffer" forstås å omfatte polyklonale antistoffer, monoklonale antistoffer, fragmenter derav, slik som F(ab')2 og Fab-fragmenter, i tillegg til rekombinant fremstilte bindingspartnere. Affiniteten til et monoklonalt antistoff eller bindingspartner kan letthet bestemmes av en vanlig fagperson på området, (se Scatchard, Ann. N.Y. Acad. Sei., 51: 660-672 (1949). Spesifikke eksempler på slike antistoffer er tilveiebrakt i eksempel 1 heri.
Generelt kan monoklonale antistoffer mot IL-15 fremstilles ved anvendelse av følgende fremgangsmåte. Renset IL-15, et fragment derav, syntetiske peptider eller celler som uttrykker IL-15 kan anvendes for å generere monoklonale antistoffer mot IL-15 ved anvendelse av fremgangsmåter kjent perse, f.eks. teknikkene beskrevet i US patent 4,411,993.1 korte trekk immuniseres mus med IL-15 som immunogen emulgert i fullstendig Freud's adjuvans eller RJJ3I-adjuvans (RBBI Corp., Hamilton, Montana) og injiseres i mengder varierende fra 10-100 ig subkutant eller intrapeirtonealt. Ti til tolv dager senere, innsprøytes de immuniserte dyrene med ytterligere IL-15 emulgert i ufullstendig Freud's adjuvans. Mus innsprøytes periodevis deretter ukentlig eller annenhver uke. Serumprøver tas periodevis ved hjelp av retro-orbital blødning eller haletuppeksekusjon for testing av IL-15-antistoffer ved hjelp av dot blot analyse, ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) eller inhibering av IL-15-aktivitet på CTLL-2-celler.
Etter påvisning av egnet antistofftiter tilveiebringes positive dyr med en ytterligere intravenøs injeksjon av IL-15 i saltoppløsning. Tre til fire dager senere avlives dyrene, miltceller innhøstes og miltceller fusjoneres med en murinmyelomcellelinje, f.eks. NS1 eller fortrinnsvis P3x63Ag8.653 (ATCC CRL1580). Fusjoner danner hybridomceller, som utplates på flere mikrotiterplater i et HAT (hypoksantin, aminopterin, og tymidin) selektivt medium for å hemme proliferering av ikke-fusjonerte myelomceller og myelom hybrider.
Hybridomcellene screenes ved hjelp av ELISA med hensyn til reaktivitet mot renset IL-15 ved hjelp av tilpasninger av teknikker beskrevet i Engvall et al., Immunochem. 5:871,1971 og i US patent 4,703,004. En foretrukket screeningsteknikk er antistoffinnfangingsteknikken beskrevet i Beckmann et al., (J. Immunol. 744:4212,1990). Positive hybridomceller kan injiseres intraperitonealt inn i syngeneiske Balb/c-mus for å fremstille ascites inneholdende høye konsentrasjoner av monoklonale anti-IL-15 monoklonale antistoffer. Alternativt kan hybridomceller dyrkes in vitro i kolber eller rulle flasker ved hjelp av ulike fremgangsmåter. Monoklonale antistoffer fremstilles i museascites kan renses ved hjelp av ammoniumsulfatutfelling, etterfulgt av geleksklusjonskromatografi. Alternativt kan affinitetskromatografi basert på binding av antistoff til protein A eller protein G også anvendes, affinitetskromatografi basert på binding til IL-15 kan også anvendes.
Andre "antistoffer" kan fremstilles ved anvendelse av beskrivelsen tilveiebrakt heri og faller således innen rammen av oppfinnelsen. Fremgangsmåter anvendt for å generere humaniserte antistoffer kan finnes i US patent nr. 4,816,567 og WO 94/10332; fremgangsmåter for generering av mikro legemer kan finnes i WO 94/09817; og fremgangsmåter for fremstilling av transgene antistoffer kan finnes i GB 2 272 440.
For å bestemme hvilke monoklonale antistoffer som er antagonister er anvendelse av en screeningsanalyse foretrukket.
En CTLL-2-prrolifereringsanalyse er foretrukket for dette formål. Se Gillis og Smith, Nature 255:154 (1977).
Antistoffene ifølge oppfinnelsen finner, som beskrevet ovenfor og mer detaljert
nedenfor, anvendelse ved fremming av allograft overlevelse og ved behandling av pasienter med "graft-versus-host"-sykdom. En annen anvendelse for antistoffene omfatter behandling av senfase HTLV (human T-cellelymfosofisk virus) i-indusert voksen T-celleleukemilymfom, se Burton et al., Proe. Nati. Acad. Sei., 97:4935 (1994). Andre anvendelser omfatter evnen til å forebygge B-celle eller T-Celle stimulering in vitro. Undersøke reseptor-ligandinteraksjon, i diagnostiske sett mot infeksiøs sykdom og forstyrrelser i fordøyelseskanalen. Som følge av aktiviteten til
antistoffene ifølge oppfinnelsen kan nye fremgangsmåter for behandling av visse sykdommer etableres. Det er f.eks. beskrevet forebyggelse av allograft avstøtning hos en pasient med dette behov og behandling av GVHD hos en pasient med dette behov, hvor behandling omfatter administrering av et farmasøytisk preparat omfattende en mengde av en IL-15-antagonist som er effektiv til å hemme IL-15-aktivitet og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner. Andre sykdommer der målcellene (cellene som er antatt å være primærresponsive for sykdomstilstanden, eller et symptom på sykdomstilstanden) uttrykker EL-15-reseptorkomplekset og hvor en blokkering eller hemming av signaloverføringen gjennom P- eller y-subenhetene til IL-15-reseptoren er ønskelig, kan også behandles med medikamentet ifølge oppfinnelsen. Slike sykdomstilstander kan behandles etter undersøkelse av at målcellene uttrykker IL-15-reseptorkomplet. Tillegg til GVHD og allograft avstøtning kan slike sykdomstilstander f.eks. omfatte lymfomer, carcinomer, leukemier, rabdosarkomer og visse autoimmune sykdommer, slik som reumatoid artritt. Ovennevnte liste er ikke fullstendig for alle sykdomstilstander hvori målcellene uttrykker IL-15-reseptorkomplekset og må ikke anses å være begrensende for oppfinnelsen.
Farmasøytiske preparater omfattende de ovenfor beskrevne IL-15-antistoffene er også omfattet av oppfinnelsen.
Administrering av antistoffer mot IL- 15
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelse av antistoffer for fremstilling av farmasøytiske preparater omfattende en effektiv mengde av IL-15-antistoff i en egnet fortynner eller bærer. En IL-15-antistoff ifølge oppfinnelsen kan formuleres ifølge kjente fremgangsmåter anvendt for fremstilling av farmasøytiske anvendbare preparater. Et IL-15-antistoff kan kombineres i blanding, enten som eneste aktive bestanddel eller sammen med andre kjente aktive bestanddeler, med farmasøytisk egnede fortynnere, (f.eks. Tris-HCL, acetat, fosfat), konserveirngsmidler (f.eks. timerosal, benzylalkohol, parabener), emulgatorer, oppløsningsmidler, hjelpemidler og/eller bærere. Egnede bærere og deres formuleringer er beskrevet i Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed. 1980, Mack Publishing Co. Slike preparater kan dessuten inneholde et IL-15-antistoff sammensatt av polyetylenglykol (PEG) metallioner eller inkorporert i polymere forbindelser, slik som polyeddiksyre, eller inkorporert i polymere forbindelser, slik som polyeddiksyre, hydrogeler, etc. eller inkorporert i liposomer, mikroemulsjoner, miceller, unilamellære eller multilamellære vesikler, erytrocytt spøkelser (ghosts) eller sfæroplaster. Slike preparater influerer på den fysiske tilstand, oppløselighet, stabilitet, in v/vø-frigjøringsgrad og fjerningsgrad av et IL-15-antistoff in vivo. Et IL-15-antistoff kan også konjugeres til antistoffer mot vevsspesifikke reseptorer, ligander eller antigener, eller kobles til vevsspesifikke reseptorligander. IL-15-antistoffene ifølge oppfinnelsen kan administreres topisk, parenteralt, rektalt eller ved inhalering. Med uttrykket "parenteralt" omfattes subkutane injeksjoner, intravenøs, intramuskulær, intrasisterneinjeksjon eller infusjonsteknikker. Disse preparatene inneholder vanligvis en effektiv mengde av en IL-15-antistoff, alene eller sammen med en effektiv mengde av enhver annen aktiv bestanddel. Slike doser og ønskede medikamentkonsentrasjoner i preparatene kan variere avhengig av mange faktorer, deriblant ønsket anvendelse, pasientens kroppsvekt og alder og administreringsvei. Forutbestemte doser kan bestemmes ut fra dyretester og doseskaleringen for human administrering kan utføres ifølge artsakseptable praktiseringer.
I tillegg til det ovenfor beskrevne er de følgende eksempler ment å illustrere særlige utførelsesformer.
Eksempel 2
Monoklonale antistoffer mot IL- 15
Foreliggende eksempel beskriver fremgangsmåten anvendt for å fremstille tre monoklonale anti-IL-15-antistoffer som virker som antagonister mot IL-15. Alle fremgangsmåter anvendt er vanlige teknikker bortsett fra når dette er bemerket.
Balb/c-mus ble injisert intraperitonealt ved to anledninger med tre ukers intervaller med 10 ig gjæravledet human-IL-15 i nærvær av RIBI-adjuvans (PJBI Corp., Hamilton, Montana). Museserum ble så analysert ved hjelp av vanlig dot blot teknikk, antistoiffnnfanging (ABC) og nøytraliseirngsanalyse (CTLL-2-analyse) for å bestemme hvilket dyr som var best til å fusere. Tre uker senere ble mus gitt en intravenøs innsprøyting av 3 ig av human-IL-15 suspendert i steril PBS. Tre dager senere ble mus avlivet og miltceller ble fusjonert Ag8,653 myelomceller (ATCC) etterfulgt av etablering av protokoller. I korte trekk ble Ag8.653-celler vasket flere ganger i serumfritt medium og fusjonert til musemiltceller i en grad på tre miltceller per myelomcelle. Fusjonsmidlet var 50% PEG: 10% DMSO (Sigma) Fusjonen ble platet ut i tyve 96-brønners flatbunnede plater (Corning) inneholdende HAT-supplementert DMEM-medium og tillatt å gro i åtte dager. Supernatanter fra resulterende hybridomer ble innsamlet og tilsatt til en 96-brønners plate i 60 minutter som først var dekket med geit-anti-mus Ig. Etter vask ble <125>I-IL-15 tilsatt til hver brønn, inkubert i 60 minutter ved romtemperatur og vasket fire ganger. Positive celler ble deretter detektert ved hjelp av autoradiografi ved -70<c> ved anvendelse av Kadok X-Omat S film. Positive kloner ble dyrket i svellingskultur og supernatanter ble deretter renset over en protein A-kolonne (Pharmacia). Klonene kalt Ml 10, Ml 11 og Ml 12 ble isomerket deretter som IgGl-monoklonale antistoffer. Hybridomer som produserte monoklonale antistomer Ml 10, Ml 11 og Ml 12 ble deponert i American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA (ATCC) 13. mars, 1996 og merket med hhv. aksessjonnr. HB-12061, HB-12062 og HB-12063. Alle deponeringer ble gjort ifølge bestemmelsene i Budapesttraktaten.
Genererte monoklonale antistoffer kanaliseres med hensyn til IL-15-antagonistaktivitet ved anvendelse av CTLL-2-analyse som i det vesentlige er beskrevet av Gillis, et al., Id.
Eksempel 4
Inhibering av IL- 15- aktivitet ved CTLL- 2- analvse
Foreliggende eksempel illustrerer en fremgangsmåte for påvisning av hindringen av signaloverføring av IL-15 gjennom 0- og y-subenhetene av IL-15-reseptorkomplekset frembrakt av antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Antagonistaktivitet til monoklonale antistoffer, PEGylert IL-15 og IL-15-muteiner kanaliseres ved anvendelse av en modifisert CTLL-2-celle <3>H-tymidininkorporeringsanalyse (Gillis, et al. Id.). Serielle fortynninger av antagonister kan utføres i 96-brønners flatbunnede veveskulturplater (Costar, Cambridge, MA) i DMEM-medium (supplert med 5% FCS, NEAA, NaPyruvat, HEPES pH 7,4,2-PS) i et endelig volum på 50 il. En ikke-optimal mengde av IL-15 (endelig konsentrasjon på 20-40 pg/ml) ble så tilsatt til alle analysebrønner (5 il/brønn) etter seriefortynning av prøver og før tilsetning av celler. Vaskede CTLL-2-celler ble tilsatt (ca. 2000 per brønn i 50 il) og platene ble inkubert i 24 timer ved 37°C i en fuktig atmosfære på 10% CO2 i luft. Dette ble etterfulgt av fem timers inkubering med 0,5 iCi av 3H-tymidin (25 Ci/mMol, Amersham, Arlington Heights, IL). Kulturene ble så innhøstet på glassfiberfiltere og tellet ved hjelp av overstrømsgassionisering, enten på en multidetektor direkte P-teller (Matrix 96, Packard Instrument Company, Meridien, CT) på en P-scintileirngsteller. Antallet per minutt (CPM) generert ved hjelp av analysen ble forandret til prosent inhibering og de prosentvise inhiberingsverdiene ved hver titrert antagonistprøve ble anvendt for å kalkulere antagonistaktivitet i enheter/ml.
Det var nødvendig å nøytralisere 40 pg/ml av IL-15 i en CTLL inhiberingsanalyse for å vise datene som viser konsentrasjonen i tabell I under. Tabell II under viser aktiviteten til IL-15 (agonistaktivitet) og IL-15-antagonister i CTLL og CTLL-inhibeirngsanalyser.
Claims (13)
1.
Monoklonalt antistoff dannet mot interleukin-15 (IL-15) karakterisert ved SEQ ID NO:
1 eller SEQ ID NO: 2 som forhindrer at IL-15 overfører et signal gjennom en av J3- eller y-subenhetene til IL-15-reseptorkomplekset.
2.
Monoklonalt antistoff mot interleukin-15 (IL-15) karakterisert ved SEQ ID NO: 1 eller 2 som forhindrer at IL-15 overfører et signal gjennom en av P- eller y-subenhetene til IL-15-reseptorkomplekset, der det monoklonale antistoffet interfererer med binding av aminosyren Asp<56> i IL-15-molekylet til P-subenheten av IL-15-reseptorkomplekset og/eller aminosyren Gin<156> i IL-15-molekylet til y-subenheten til IL-15-reseptorkomplekset.
3.
Monoklonalt antistoff ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at antistoffet er humanisert.
4.
Monoklonalt antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert ved at antistoffet er transgent.
5.
Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter et monoklonalt antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, og en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
6.
Monoklonalt antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for anvendelse ved behandling av organtransplantatavstøtning, graft versus host disease, autoimmun sykdom, reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, lymfom, karsinom, leukemi, rabdosarkom, dermatologisk forstyrrelse, forstyrrelse i gastrointestinalkanalen, insulinavhengig diabetes mellitus, en okular forstyrrelse, idiopatisk nefrotisk syndorm/idiopatisk membranøs nefropati og HTLV-1-indusert leukemi-lymfom.
7.
Monoklonalt antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for anvendelse ved behandling av reumatoid artritt.
8.
Monoklonalt antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for anvendelse ved behandling av en dermatologisk forstyrrelse.
9.
Anvendelse av et monoklonalt antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament for behandling av organtransplantatavstøtning, graft versus host disease, autoimmun sykdom, reumatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, lymfom, karsinom, leukemi, rabdosarkom, dermatologisk forstyrrelse, forstyrrelse i gastrointestinalkanalen, insulinavhengig diabetes mellitus, en okular forstyrrelse, idiopatisk nefrotisk syndorm/idiopatisk membranøs nefropati og HTLV-1 -indusert leukemi-lymfom.
10.
Anvendelse av et monoklonalt antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament for behandling av reumatoid artritt.
11.
Anvendelse av et monoklonalt antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament for behandling av en dermatologisk forstyrrelse.
12.
Anvendelse av et monoklonalt antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament for behandling av graft versus host disease.
13.
Anvendelse av et monoklonalt antistoff ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4 for fremstilling av et medikament for forlengelse av allograft-overlevelse hos en pasient.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/392,317 US5795966A (en) | 1995-02-22 | 1995-02-22 | Antagonists of interleukin-15 |
| PCT/US1996/002520 WO1996026274A1 (en) | 1995-02-22 | 1996-02-21 | Antagonists of interleukin-15 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO973705D0 NO973705D0 (no) | 1997-08-12 |
| NO973705L NO973705L (no) | 1997-10-22 |
| NO321990B1 true NO321990B1 (no) | 2006-07-31 |
Family
ID=23550114
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19973705A NO321990B1 (no) | 1995-02-22 | 1997-08-12 | Monoklonale antistoffer mot interleukin-15, farmasoytisk sammensetning inneholdende slike og anvendelse av antistoffene for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer forbundet med IL-15. |
| NO20060194A NO20060194L (no) | 1995-02-22 | 2006-01-12 | Antagonister mot interleukin-15 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20060194A NO20060194L (no) | 1995-02-22 | 2006-01-12 | Antagonister mot interleukin-15 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US5795966A (no) |
| EP (2) | EP0811065B2 (no) |
| JP (2) | JPH11500908A (no) |
| KR (1) | KR19980702238A (no) |
| AT (1) | ATE339505T1 (no) |
| AU (1) | AU708549B2 (no) |
| CA (2) | CA2210491C (no) |
| DE (1) | DE69636538T3 (no) |
| DK (1) | DK0811065T4 (no) |
| ES (1) | ES2271951T5 (no) |
| FI (2) | FI120497B (no) |
| MX (1) | MX9706294A (no) |
| NO (2) | NO321990B1 (no) |
| NZ (1) | NZ303843A (no) |
| PT (1) | PT811065E (no) |
| WO (1) | WO1996026274A1 (no) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7192935B1 (en) | 1993-03-08 | 2007-03-20 | Amgen Inc. | Polynucleotides encoding epithelium-derived T-cell factor and uses thereof |
| US5574138A (en) | 1993-03-08 | 1996-11-12 | Immunex Corporation | Epithelium-derived T-cell factor |
| AU680909B2 (en) * | 1994-04-06 | 1997-08-14 | Immunex Corporation | Interleukin-15 |
| US7008624B1 (en) * | 1995-02-22 | 2006-03-07 | Immunex Corporation | Antagonists of interleukin-15 |
| US5795966A (en) * | 1995-02-22 | 1998-08-18 | Immunex Corp | Antagonists of interleukin-15 |
| AUPN378095A0 (en) * | 1995-06-23 | 1995-07-20 | Bresagen Limited | Haemopoietic growth factor antagonists and uses therefor |
| DK0927254T3 (da) * | 1996-04-26 | 2005-10-03 | Beth Israel Hospital | Interleukin-15-antagonister |
| CA2252557A1 (en) * | 1996-04-26 | 1997-11-06 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Antagonists of interleukin-15 |
| US6451308B1 (en) | 1996-04-26 | 2002-09-17 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Antagonists of interleukin-15 |
| AU729515B2 (en) * | 1996-10-17 | 2001-02-01 | Immunomedics Inc. | Non-antigenic toxin-conjugate and fusion protein of internalizing receptor system |
| US5874566A (en) * | 1996-10-25 | 1999-02-23 | Hisamitsu Pharmaceutical Co. Inc. | Il-15 triplex oligonucleotides |
| DE69810091T2 (de) * | 1997-02-21 | 2003-10-09 | Vlaams Interuniv Inst Biotech | Verwendung von interleukin-15 |
| EP1102862A4 (en) * | 1998-07-07 | 2002-05-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | ANTISENSE OLIGNUCLEOTIDES AGAINST IL-15 |
| GB9814892D0 (en) * | 1998-07-10 | 1998-09-09 | Kennedy Rheumatology Inst | Treatment of celiac disease |
| US5985663A (en) * | 1998-11-25 | 1999-11-16 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of interleukin-15 expression |
| US6307024B1 (en) | 1999-03-09 | 2001-10-23 | Zymogenetics, Inc. | Cytokine zalpha11 Ligand |
| CN1927883B (zh) * | 1999-03-09 | 2011-09-21 | 津莫吉尼蒂克斯公司 | 新的细胞因子zalpha11配体 |
| WO2001002003A1 (en) * | 1999-07-06 | 2001-01-11 | Bulfone Paus Silvia | Method of treating psoriasis with il-15 antagonist |
| AR025984A1 (es) * | 1999-10-07 | 2002-12-26 | Maxygen Aps | Polipeptidos oligomericos de cadena simple |
| US6797263B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-09-28 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Compositions and methods for achieving immune suppression |
| IL154925A0 (en) | 2000-09-14 | 2003-10-31 | Beth Israel Hospital | Modulation of il-2 and il-15-mediated t cell responses |
| WO2003007685A2 (en) | 2001-07-17 | 2003-01-30 | University Of Florida | Detecting and treating reproductive tract disorders |
| US7247304B2 (en) * | 2001-08-23 | 2007-07-24 | Genmab A/S | Methods of treating using anti-IL-15 antibodies |
| US7329405B2 (en) * | 2001-08-23 | 2008-02-12 | Genmab A/S | Human antibodies specific for interleukin 15 (IL-15) |
| RS51829B (sr) * | 2001-08-23 | 2012-02-29 | Genmab A/S. | Ljudska antitela specifična za interleukin 15 (il-15) |
| WO2003090429A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Docomo Communications Laboratories Usa, Inc. | Signature schemes using bilinear mappings |
| CU23093A1 (es) * | 2002-10-09 | 2005-10-19 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Composición vacunal que comprende interleucina-15 (il-15) |
| EA015897B1 (ru) * | 2003-02-26 | 2011-12-30 | Генмаб А/С | Применение человеческого моноклонального антитела к ил-15 в составе композиции и лекарственного препарата (варианты), композиция и лекарственный препарат, его включающие |
| CA2533702C (en) * | 2003-07-22 | 2012-05-22 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Method for preparing functionalized polymers from polymer alcohols |
| JP5744369B2 (ja) * | 2004-02-27 | 2015-07-08 | アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル | ＩＬ１５−Ｒα用ＩＬ−１５結合部位およびアゴニスト／アンタゴニスト活性を有する特異的ＩＬ−１５突然変異体 |
| AR050293A1 (es) * | 2004-08-11 | 2006-10-11 | Moll Tomas | Polipeptidos de interleuquina-15 mutante |
| CU23472A1 (es) * | 2004-09-17 | 2009-12-17 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Péptido antagonista de la interleucina-15 |
| AU2005335217A1 (en) * | 2004-10-05 | 2007-02-15 | Ochsner Clinic Foundation | Enhancement of B cell proliferation by IL-15 |
| MX2007014474A (es) | 2005-05-17 | 2008-02-07 | Univ Connecticut | Composiciones y metodos para inmunomodulacion en un organismo. |
| EP1777294A1 (en) | 2005-10-20 | 2007-04-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | IL-15Ralpha sushi domain as a selective and potent enhancer of IL-15 action through IL-15Rbeta/gamma, and hyperagonist (IL15Ralpha sushi -IL15) fusion proteins |
| US8055951B2 (en) * | 2007-04-10 | 2011-11-08 | International Business Machines Corporation | System, method and computer program product for evaluating a virtual machine |
| CN108948177B (zh) | 2007-05-11 | 2022-04-22 | 阿尔托生物科学有限公司 | 融合分子与il-15变异体 |
| CU23716A1 (es) * | 2008-09-30 | 2011-10-05 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Péptido antagonista de la actividad de la interleucina-15 |
| US20100145285A1 (en) * | 2008-12-09 | 2010-06-10 | Cook Critical Care, Incorporated | Multi-lumen catheter configuration |
| EP2614151B1 (en) | 2010-09-08 | 2019-07-24 | Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus | Interleukin 15 as selectable marker for gene transfer in lymphocytes |
| US11053299B2 (en) | 2010-09-21 | 2021-07-06 | Immunity Bio, Inc. | Superkine |
| ES2651170T3 (es) | 2010-09-21 | 2018-01-24 | Altor Bioscience Corporation | Moléculas de fusión solubles multímeras de IL-15 y métodos para elaborar y usar las mismas |
| WO2012099886A1 (en) | 2011-01-18 | 2012-07-26 | Bioniz, Llc | Compositions and mehthods for modulating gamma-c-cytokine activity |
| DK2986312T3 (da) | 2013-04-19 | 2022-02-14 | Cytune Pharma | Cytokinafledt behandling med reduceret vaskulært lækagesyndrom |
| US9959384B2 (en) | 2013-12-10 | 2018-05-01 | Bioniz, Llc | Methods of developing selective peptide antagonists |
| MA39711A (fr) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Nektar Therapeutics | Conjugués d'une fraction d'il-15 et d'un polymère |
| MX2017000116A (es) | 2014-06-30 | 2017-05-30 | Altor Bioscience Corp | Moleculas basadas en il-15 y metodos para su uso. |
| US10333696B2 (en) | 2015-01-12 | 2019-06-25 | X-Prime, Inc. | Systems and methods for implementing an efficient, scalable homomorphic transformation of encrypted data with minimal data expansion and improved processing efficiency |
| AU2016334085B2 (en) | 2015-10-09 | 2019-11-21 | Bioniz Therapeutics, Inc. | Modulating gamma - c -cytokine activity |
| MA45488A (fr) | 2015-10-22 | 2018-08-29 | Juno Therapeutics Gmbh | Procédés, kits et appareil de culture de cellules |
| WO2017120479A1 (en) * | 2016-01-07 | 2017-07-13 | The Schepens Eye Research Institute, Inc. | Therapeutics for ocular immunoinflammatory diseases |
| WO2017218533A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Torque Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for promoting immune cell function |
| WO2018041989A1 (en) | 2016-09-02 | 2018-03-08 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for diagnosing and treating refractory celiac disease type 2 |
| WO2018073248A1 (en) | 2016-10-17 | 2018-04-26 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Prognosis of demyelinating diseases patients and treatment thereof |
| AU2017345791B2 (en) | 2016-10-21 | 2020-10-22 | Altor Bioscience Corporation | Multimeric IL-15-based molecules |
| UA126284C2 (uk) * | 2016-12-21 | 2022-09-14 | Сефалон, Інк. | Антитіла, які специфічно зв'язуються з людським il-15, та їхнє застосування |
| CU24546B1 (es) | 2016-12-30 | 2021-09-07 | Ct Ingenieria Genetica Biotecnologia | Composición vacunal que comprende un mutante de la interleucina-15 humana |
| CA3074826A1 (en) | 2017-09-05 | 2019-03-14 | Torque Therapeutics, Inc. | Therapeutic protein compositions and methods of making and using the same |
| CU24545B1 (es) | 2017-12-29 | 2021-09-07 | Ct Ingenieria Genetica Biotecnologia | Péptido antagonista de la actividad de la interleucina-15 |
| TW202128757A (zh) | 2019-10-11 | 2021-08-01 | 美商建南德克公司 | 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白 |
| WO2023086772A1 (en) | 2021-11-12 | 2023-05-19 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind to b7h3 and nkg2d |
| WO2024102636A1 (en) | 2022-11-07 | 2024-05-16 | Xencor, Inc. | Bispecific antibodies that bind to b7h3 and mica/b |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA811368B (en) | 1980-03-24 | 1982-04-28 | Genentech Inc | Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator |
| US4411993A (en) | 1981-04-29 | 1983-10-25 | Steven Gillis | Hybridoma antibody which inhibits interleukin 2 activity |
| NZ201705A (en) | 1981-08-31 | 1986-03-14 | Genentech Inc | Recombinant dna method for production of hepatitis b surface antigen in yeast |
| US4853332A (en) * | 1982-10-19 | 1989-08-01 | Cetus Corporation | Structural genes, plasmids and transformed cells for producing cysteine depleted muteins of biologically active proteins |
| US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
| US4703004A (en) | 1984-01-24 | 1987-10-27 | Immunex Corporation | Synthesis of protein with an identification peptide |
| US5206344A (en) * | 1985-06-26 | 1993-04-27 | Cetus Oncology Corporation | Interleukin-2 muteins and polymer conjugation thereof |
| US5071972A (en) | 1986-01-31 | 1991-12-10 | Genetics Institute, Inc. | DNA sequences encoding novel thrombolytic proteins |
| EP0276846A3 (en) | 1987-01-29 | 1989-07-26 | Zymogenetics, Inc. | Colony-stimulating factor derivatives |
| AU643427B2 (en) | 1988-10-31 | 1993-11-18 | Immunex Corporation | Interleukin-4 receptors |
| US5208020A (en) | 1989-10-25 | 1993-05-04 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use |
| US5350683A (en) | 1990-06-05 | 1994-09-27 | Immunex Corporation | DNA encoding type II interleukin-1 receptors |
| WO1992003918A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
| WO1992016221A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-10-01 | Synergen, Inc. | Pegylation of polypeptides |
| US5440021A (en) * | 1991-03-29 | 1995-08-08 | Chuntharapai; Anan | Antibodies to human IL-8 type B receptor |
| DE69232604T2 (de) | 1992-11-04 | 2002-11-07 | City Of Hope Duarte | Antikörperkonstrukte |
| GB9223377D0 (en) | 1992-11-04 | 1992-12-23 | Medarex Inc | Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes |
| US5747024A (en) * | 1993-03-08 | 1998-05-05 | Immunex Corporation | Vaccine adjuvant comprising interleukin-15 |
| US5574138A (en) * | 1993-03-08 | 1996-11-12 | Immunex Corporation | Epithelium-derived T-cell factor |
| US5552303A (en) | 1993-03-08 | 1996-09-03 | Immunex Corporation | DNA encoding epithelium-derived T-cell factor |
| US5591630A (en) * | 1994-05-06 | 1997-01-07 | Immunex Corporation | Monoclonal antibodies that bind interleukin-15 receptors |
| US5696234A (en) * | 1994-08-01 | 1997-12-09 | Schering Corporation | Muteins of mammalian cytokine interleukin-13 |
| US5795966A (en) * | 1995-02-22 | 1998-08-18 | Immunex Corp | Antagonists of interleukin-15 |
| EP1978033A3 (en) † | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
| CA2219486A1 (en) † | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
-
1995
- 1995-02-22 US US08/392,317 patent/US5795966A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-21 NZ NZ303843A patent/NZ303843A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 WO PCT/US1996/002520 patent/WO1996026274A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-21 MX MX9706294A patent/MX9706294A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-02-21 CA CA002210491A patent/CA2210491C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-21 CA CA2637795A patent/CA2637795C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-21 JP JP8525853A patent/JPH11500908A/ja not_active Withdrawn
- 1996-02-21 DE DE69636538T patent/DE69636538T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 ES ES96907112T patent/ES2271951T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 DK DK96907112.5T patent/DK0811065T4/da active
- 1996-02-21 EP EP96907112A patent/EP0811065B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-21 EP EP06076615A patent/EP1770163A3/en not_active Withdrawn
- 1996-02-21 AU AU50275/96A patent/AU708549B2/en not_active Ceased
- 1996-02-21 AT AT96907112T patent/ATE339505T1/de active
- 1996-02-21 KR KR1019970705635A patent/KR19980702238A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-02-21 PT PT96907112T patent/PT811065E/pt unknown
-
1997
- 1997-08-12 NO NO19973705A patent/NO321990B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-08-15 FI FI973361A patent/FI120497B/fi not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-14 US US09/134,132 patent/US6013480A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 US US09/134,456 patent/US6168783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-14 US US09/134,134 patent/US6165466A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-20 US US09/196,427 patent/US6177079B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-01-12 NO NO20060194A patent/NO20060194L/no unknown
- 2006-01-27 FI FI20060080A patent/FI121571B/fi not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-11-12 JP JP2007293169A patent/JP2008133276A/ja not_active Revoked
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO321990B1 (no) | Monoklonale antistoffer mot interleukin-15, farmasoytisk sammensetning inneholdende slike og anvendelse av antistoffene for fremstilling av et medikament for behandling av sykdommer forbundet med IL-15. | |
| US7763434B2 (en) | Antagonists of interleukin-15 | |
| US6440407B1 (en) | Methods of ex-vivo expansion of hematopoietic cells using interleukin-3 (IL-3) multiple mutation polypeptides | |
| CN100467488C (zh) | Il-7融合蛋白 | |
| JPH07508179A (ja) | ヒトインターロイキン−１３ | |
| EP0808365A1 (en) | Human interleukin-1 receptor accessory protein | |
| Teng et al. | Characterization of chicken interleukin 2 receptor α chain, a homolog to mammalian CD25 | |
| US5536657A (en) | Recombinant DNA encoding human receptor for interleukin-12 | |
| NZ264003A (en) | Interleukin-12 receptor protein and dna, immunoglobulin capable of binding the protein and pharmaceutical compositions | |
| JP3979008B2 (ja) | Ｇ−ｃｓｆレセプターアゴニスト抗体及びそのスクリーニング方法 | |
| US20070081979A1 (en) | Multi-functional chimeric hematopoietic receptor agonists | |
| KR20230167026A (ko) | Cxcr2 및 gpc3에 대한 star를 공동-발현하는 t 세포, 및 이의 용도 | |
| EP0528928B1 (en) | Interleukin-4 binding protein-gamma | |
| JPH1189582A (ja) | 炎症性サイトカイン誘導因子の遺伝子 | |
| CZ346799A3 (cs) | Chimérické proteiny jako flt3 ligandy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |