JP2008133276A - インターロイキン−15のアンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
【解決手段】哺乳類のインターロイキン−15(「IL−15」)のアンタゴニストが開示され、そしてそれには各々がIL−15R α−サブユニットに結合することが可能であり、かつIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットのいずれかを介してシグナルを伝達することが不可能な、IL−15の突然変異体および改変IL−15分子。さらに、IL−15がIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットのいずれかを介するシグナル伝達を実施することを阻害する、IL−15に対するモノクローナル抗体。
【選択図】なし
Description
本発明は一般的には、本明細書でインターロイキン−15(「IL−15」)として引用される哺乳類上皮由来T細胞因子ポリペプチドのアンタゴニストに関する。本発明はより具体的には、IL−15の突然変異体、IL−15に対するモノクローナル抗体、およびIL−15複合体に関し、これらは各々インビトロCTLLアッセイにおいてT−リンパ球の増殖を刺激化するIL−15の能力を有意に減少させる。IL−15活性の減少が所望される、哺乳類の様々な疾患状態を治療するための方法も本発明に含まれる。
インターロイキン−15はIL−2依存性細胞株CTLL−2の増殖を支援することができる既知のT−細胞増殖因子である。IL−15はGrabsteinらにより、Science, 264:965 (1994) に、114アミノ酸の成熟蛋白質をもたらす、48アミノ酸リーダー配列を含む162アミノ酸前駆体ポリペプチドを含む分泌型サイトカインとして初めて報告された。 Grabsteinらは更に、316bpの5’非コーディング領域および486bpの読み取り枠(もしくは停止コドン用の3bpを含む場合には489bpの読み取り枠)、および400bpの3’非コーディング領域を含む、162アミノ酸前駆体をコードする全長ヒトcDNAのクローニングも記載している。
本発明は、IL−15アンタゴニスト並びにヒト疾患の治療のためにそのアンタゴニストを用いる方法に関する。具体的にはそのような治療法には哺乳類における同種移植片の生残率を亢進させること、およびGVHDを治療することが含まれる。IL−15アンタゴニストは、IL−15がIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットのいずれかを介して細胞へシグナルを伝達することを防ぎ、よってIL−15の生物学的活性を拮抗することにより効力を発揮する。本発明の所定のアンタゴニストはIL−15がIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットに結合することを妨害する一方で、 IL−15のIL−15Rαへの結合は実質的には妨害しない。
IL−15Rαに結合する能力を保持するが、IL−15レセプター複合体のβ−および/またはγ−サブユニットに対する親和性が実質的に減少しているかもしくはそのような親和性を全く有さない改変IL−15分子も更に本発明の範囲内に含まれる。改変IL−15分子は、結合が妨害もしくは妨げられるような様式で(通常は標的結合部位もしくはその近傍での改変)その改変が作製されている限り、いかなる形態でもよい。このような改変IL−15分子の例には、IL−15/IL−15レセプター結合を立体的に妨害する一つもしくは複数の化学基に共有結合により複合体形成させられる成熟IL−15もしくはIL−15の突然変異体がある。例えば成熟IL−15はIL−15Rαに対するIL−15の高親和性を維持しながらも、そのIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−鎖に対するIL−15の結合を阻害することができるIL−15分子上の特異的部位に部位特異的グリコシル化を含ませてもよく、あるいは例えばポリエチレングリコール(PEG)、モノメトキシPEG(mPEG)、デキストラン、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリアミノ酸(例えば、ポリ−L−リシンもしくはポリヒスチジン)、アルブミン、ゼラチン等の基に共有結合により結合させてもよい。その基の立体障害特性を利用することにより、特異的レセプターサブユニットへの結合を拮抗することができる。PEG鎖を、例えばIL−2、GM−CSF、アスパラギナーゼ、免疫グロブリン、ヘモグロブリン、およびその他のもののような蛋白質に対して複合体形成させることのの他の利点は、当該技術分野に知られている。例えば、PEGがインビボでの循環半減期を延長させること(例えば、Delgado, et al., Crit. Rev. Ther. Drug. Carr. Syst., 9:249 (1992)、を参照されたい)、溶解度を高めること(例えば、Katre, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 84:1487 (1987)、を参照されたい)、および免疫原性を減少させること(例えば、Katre, N.V., Immunol. 144:209 (1990)、を参照されたい)が知られている。
本発明は、IL−15レセプター複合体を介するIL−15のシグナル伝達を妨害するIL−15活性のアンタゴニストに関する。具体的には、本発明のIL−15アンタゴニストは、(a)IL−15レセプターのα−サブユニットへの結合が可能であり、かつIL−15レセプター複合体のβ−および/もしくはγ−サブユニットを介するシグナルの伝達が不可能である成熟IL−15もしくは天然IL−15の突然変異体;(b) IL−15が、IL−15レセプター複合体のβ−および/もしくはγ−サブユニットを介してシグナル伝達を実施することを阻害する、IL−15に対するモノクローナル抗体;ならびに(c)IL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットのいずれかを介してシグナル伝達を実施するIL−15の能力を妨害するが、IL−15Rαに対するIL−15の結合は妨害しないような、ある化学基に共有結合により連結されているIL−15分子、を含む群から選択される。先に記載される突然変異体をコードするDNAも本発明の範囲内に含まれる。
ヒトもしくはサルのIL−15は、Grabsteinら(Science, 264;965 (1994))(これは引用により本明細書に取り込まれる)により記載される方法に従うか、もしくは例えばポリメラーゼ連鎖反応(PCR)のような常法により取得することができる。ヒトIL−15 cDNAの寄託は1993年2月19日にthe American Type Culture Collection, Rockville, MD, USA (ATCC) に行われ、かつ受託番号69245が割り振られている。この寄託物は「I41−hETF」と命名されている。この寄託はブタペスト条約の規定に従って実施された。
アンタゴニストを産生することができる多くの可能なIL−15の突然変異が存在する。このような突然変異はβ−もしくはγ−サブユニットのシグナル伝達に関与すると考えられる特異的アミノ酸部位で作製することができるか;あるいは突然変異を、β−もしくはγ−サブユニットのシグナル伝達にとって必要であると考えられるIL−15の全領域にわたって作製することができる。典型的には、突然変異はアミノ酸残基の添加、置換、もしくは欠失として作製することができる。好ましくは置換もしくは欠失突然変異体が好ましく、置換突然変異体が最も好ましい。
一般的に、IL−15突然変異体ポリペプチドは、形質転換させた宿主細胞をIL−15突然変異体ポリペプチドを発現させるのに必要な培養条件下で培養することにより調製することができる。得られる発現突然変異体をその後、培養培地もしくは細胞抽出物から精製することができる。IL−15突然変異体は、例えばAmicon社もしくはMillipore Pellicon社の限外濾過装置のような市販品として入手可能な蛋白質濃縮用フィルターを用いて濃縮することができる。濃縮段階を含む場合も、もしくは含まない場合も、その培養培地を例えば疎水性クロマトグラフィー媒質のような精製用マトリックスに適用させることができる。フェニルセファロース(Phenyl Sepharose)(登録商標)CL−4B(Pharmacia社)が好ましい媒質である。別法では、陰イオン交換樹脂を用いることができ、例えば、遊離の(pendant)ジエチルアミノエチル(DEAE)基を有するマトリックスもしくは基質を用いることができる。このマトリックスは、アクリルアミド、アガロース、デキストラン、セルロース、もしくは蛋白質精製の際に共通して利用される他のタイプのものもよい。別法ではゲル濾過用媒質を用いることもできる。
本明細書に開示される成熟IL−15ポリペプチド(配列番号1に示されるアミノ酸49〜162の配列を含む成熟したサルのIL−15、および配列番号2に示されるアミノ酸残基49〜162の配列を有する成熟したヒトのIL−15)、ならびにIL−15突然変異体を、他の化学部分との共有結合性複合体もしくは凝集性複合体を形成させることにより改変してもよい。このような部分は、IL−15Rαに対するIL−15の高親和性を維持しながらIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−鎖へのIL−15の結合を阻害することができる、IL−15分子上の特異的部位における、PEG、mPEG、デキストラン、PVP、PVA、ポリアミノ酸(例えば、ポリ−L−リシンもしくはポリヒスチジン)、アルブミン、およびゼラチンを含むことができる。さらに、IL−15を、IL−15Rαに対するIL−15の高親和性を維持しながら、IL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−鎖へのIL−15の結合を阻害することができる部位で特異的にグリコシル化することもできる。複合体形成用の好ましい基は、PEG、デキストラン、およびPVPである。本発明における使用に最も好ましいものはPEGであり、このPEGの分子量は約1,000〜約20,000の間であることが好ましい。約5000の分子量がIL−15の複合体形成を実施するには好ましいが、他の分子量のPEG分子も同様に適切であろう。多種多様のPEG形態が本発明の使用に適する。例えばPEGをスクシンイミジルコハク酸PEG(SS−PEG)(このSS−PEGはインビボでの加水分解的開裂に感受性を示すエステル結合を提供する)、スクシンイミジル炭酸PEG(SC−PEG)(このSC−PEGはウレタン結合が提供し、かつインビボでの加水分解的開裂に安定である)、スクシンイミジルプロピオン酸PEG(SPA−PEG)(このSPA−PEGは、インビボで安定なエーテル結合を提供する)、ビニルスルホンPEG(VS−PEG)、およびマレイミドPEG(Mal−PEG)の形態で用いられることができ、これら全てはShearwater Polymers, Inc. 社(Huntsville, AL)から市販品として入手することができる。一般的には、SS−PEG、SC−PEG、およびSPA−PEGはポリペプチド中のリシン残基と特異的に反応する一方で、VS−PEGおよびMal−PEGの各々は遊離のシステイン残基と反応する。しかしながらMal−PEGはアルカリ性pHではリシン残基と反応する傾向にある。SC−PEGおよびVS−PEGが好ましく、かつそのインビボでの安定性およびリシン残基に対する特異性のためSC−PEGが最も好ましい。
あるいは、本発明のアンタゴニストは、 IL−15レセプター複合体のα−、β−、もしくはγ−サブユニットの内のいずれかに対するIL−15の結合を阻害する、IL−15に対するモノクローナル抗体の形態をとることができる。本発明の一つの態様では、IL−15(その誘導体を含む)ならびに例えばIL−15ペプチドのようなそれらの蛋白質の部分もしくは断片を用いてIL−15に特異的に結合する抗体を調製することができる。本発明では用語「抗体」は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、例えばF(ab’)2およびFab断片のようなそれらの断片、ならびに組換え的に産生させた結合用パートナーを含むものと理解されるべきである。モノクローナル抗体もしくは結合用パートナーの親和性は当業者により容易に決定することができる(Scatchard, Ann. N.Y. Acad. Sci., 51: 660-672 (1949) を参照されたい)。このようなモノクローナル抗体の具体例が本明細書の実施例2に提供される。
本発明は、適切な希釈剤もしくは担体中に有効量のIL−15アンタゴニストを含む薬剤組成物を用いる方法を提供する。本発明のIL−15アンタゴニストは、薬剤学的に有用な組成物を調製するために用いられる既知の方法に従って処方することができる。IL−15アンタゴニストを、単一の活性物質としてかもしくは他の既知の活性物質と一緒にかのいずれかの状態で、混合剤として、薬剤学的に適切な希釈剤(例えば、Tris−HCl、酢酸、リン酸)、保存料(例えば、チメロサル(Thimerosal)、ベンジルアルコール、パラベン)、乳化剤、可溶化剤、アジュバント、および/または担体と組み合わせることができる。適切な担体およびそれらの製剤法はRemington s Pharmaceutical Sciences, 16th ed. 1980, Mack Publishing Co.に記載されている。それに加え、このような組成物は、ポリエチレングリコール(PEG)、金属イオンと複合体形成しているか、もしくは例えばポリ酢酸、ポリグリコール酸、ヒドロゲルなどのような重合性化合物内に取り込まれているか、あるいはリポソーム、ミクロエマルジョン、ミセル、単層もしくは多重層のベシクル、赤血球ゴースト、またはスフェロブラスト内に取り込まれるIL−15アンタゴニストを含むことができる。このような組成物はIL−15アンタゴニストの物理的状態、溶解度、安定性、インビボでの放出速度、およびインビボでの浄化速度に影響を及ぼすであろう。更にはIL−15アンタゴニストを、組織特異的レセプター、リガンドもしくは抗原に対する抗体に複合体形成させるか、または組織特異的レセプターのリガンドに連結させることもできる。
IL−15の突然変異体
この実施例は、IL−15のアンタゴニストとして機能する、成熟IL−15もしくは天然のIL−15の突然変異体を取得するための方法を記載する。IL−15はIL−2同様、IL−2Rβγ複合体に結合し、そしてその複合体を通してシグナル伝達を行うことができ、そしてそれ自体IL−2と構造的類似性を共有することが提案されている。IL−2においてIL−2R β−およびγ−鎖(Zurawski et al., EMBO J., 12 (13):5113 (1993))との相互作用にとって重要であることが既に示されている残基と等価のL−15中の残基をベストフィット配列アラインメントにより、β−鎖についてはアスパラギン酸(残基56(Asp))であり、そしてγ−鎖についてはグルタミン(残基156(Gln))であることを決定した(アミノ酸の番号付けは、配列番号1および2のアミノ酸残基1〜162により示されるペプチドの配列に基づく)。
IL−15に対するモノクローナル抗体
この実施例は、IL−15のアンタゴニストとして機能する3つの抗IL−15モノクローナル抗体を取得するのに用いられた方法を記載する。用いられた全方法は注釈がなされている以外は常法である。
改変IL−15分子
この実施例は、IL−15アンタゴニストとして機能する改変IL−15分子を取得するための方法を記載する。
全複合体形成反応は、Shearwater Polymers, Inc. 社(Huntsville, AL)からスクシンイミジルコハク酸PEG(SS−PEG)、スクシンイミジル炭酸PEG(SC−PEG)、VS−PEG、およびMal−PEGの形態で取得した分子量5000のPEGを用いて実施した。 SS−PEGとSC−PEGとの両方はリシンのε−アミノ基と反応し、 SS−PEGの場合には加水分解に対して不安定なエステル結合を形成し、そしてSC−PEGの場合には加水分解に対して安定なウレタン結合を形成する。PEG化(PEGylation)は、SS−PEGとSC−PEGについてはpH9.0で50nM NaH2PO4中で;そしてVS−PEGとMal−PEGを含む反応物についてはpH7.0で実施した。これらの反応は100μg/ml、0.5mlの容積で進行させた。各反応で、PEGを、1:1、3:1、10:1、および100:1のリシンに対するPEGのモル比率で反応混合物に添加した(サルの各IL−15分子中には9つのリシン残基が存在する)。これらの反応を4℃下で一晩進行させた。
CTLL−2アッセイにおけるIL−15活性の阻害
この実施例は更に、本発明のアンタゴニストによる、IL−15レセプター複合体のβ−およびγ−レセプターサブユニットを介するIL−15のシグナル伝達の阻害を決定するための方法を詳細に説明する。
Claims (25)
- インターロイキン−15(IL−15)がIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットのいずれかを介してシグナルを伝達することを阻害するIL−15のアンタゴニストであって、そのようなIL−15アンタゴニストがIL−2レセプター複合体に対するモノクローナル抗体ではない上記アンタゴニスト。
- (a) IL−15レセプターのα−サブユニットに結合することが可能であって、かつIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットを介してシグナルを伝達することが不可能な天然のIL−15の突然変異体;
(b)IL−15がIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットを介してシグナルを伝達することを阻害する、IL−15に対するモノクローナル抗体;
(c)成熟したIL−15が、PEG、mPEG、PVP、およびデキストリンからなる群より選択される巨大不活性部分に共有結合により連結されている複合体形成させてあるIL−15分子であって;IL−15Rα−サブユニットに結合することが可能であり、かつIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットを介してシグナルを伝達することが不可能である、上記複合体形成させてあるIL−15分子:
からなる群より選択される、請求項1に記載のアンタゴニスト。 - アミノ酸残基Asp56もしくはGln156のいずれかの内の少なくとも一つが欠失しているか、あるいは天然に存在する異なるアミノ酸残基で置換されている、請求項2に記載のアンタゴニスト。
- Asp56およびGln156のいずれかもしくは両方が各々セリンもしくはシステインで置換される、請求項3に記載のアンタゴニスト。
- Asp56がセリンもしくはシステインで置換される、請求項4に記載のアンタゴニスト。
- Gln156がセリンもしくはシステインで置換される、請求項4に記載のアンタゴニスト。
- IL−15がIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットを介してシグナルを伝達することを妨害する、IL−15に対するモノクローナル抗体である、請求項2に記載のアンタゴニスト。
- HB−12061、HB−12062およびHB−12063からなる群より選択されるATCC受託番号を有するハイブリドーマから取得されるモノクローナル抗体である、請求項7に記載のアンタゴニスト。
- M110である、請求項7に記載のアンタゴニスト。
- M111である、請求項7に記載のアンタゴニスト。
- M112である、請求項7に記載のアンタゴニスト。
- 請求項2のIL−15の突然変異体をコードする単離された核酸。
- IL−15の突然変異体が、欠失しているかもしくは天然に存在する異なるアミノ酸残基で置換されているアミノ酸残基Asp56もしくはGln156の内の少なくとも一つを有する、請求項12に記載の単離された核酸。
- Asp56およびGln156のいずれかもしくは両方が各々セリンもしくはシステインで置換される、請求項13に記載の単離された核酸。
- Asp56がセリンもしくはシステインで置換される、請求項13に記載の単離された核酸。
- Gln156がセリンもしくはシステインで置換される、請求項13に記載の単離された核酸。
- 請求項12の核酸を含む組換えベクター。
- 請求項17のベクターで形質転換もしくはトランスフェクトさせてある宿主細胞。
- 請求項2に記載のIL−15突然変異体を産生する方法であって、そのようなIL−15の発現の助けとなる培養条件下で請求項18に記載の宿主細胞を培養することを含む、上記方法。
- IL−15活性を阻害するのに有効な量の請求項1に記載のアンタゴニスト、および薬剤学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、薬剤組成物。
- アンタゴニストがIL−15Rα−サブユニットに結合することが可能であり、かつIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットを介してシグナルを伝達することが不可能な天然のIL−15の突然変異体である、請求項20に記載の薬剤組成物。
- アンタゴニストが、IL−15がIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットを介してシグナルを伝達することを阻害する、IL−15に対するモノクローナル抗体である、請求項20に記載の薬剤組成物。
- アンタゴニストが、PEGに共有結合で連結されており、かつ IL−15R α−サブユニットに結合することが可能であり、かつIL−15レセプター複合体のβ−もしくはγ−サブユニットを介してシグナルを伝達することが不可能なIL−15分子であり、そしてそのアンタゴニストに加えて薬剤学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む、請求項20に記載の薬剤組成物。
- 請求項20に記載の薬剤組成物を投与することを含む、移植片対宿主疾患の症状を有する患者を治療するための方法。
- 請求項20に記載の薬剤組成物を投与することを含む、同種移植片の生残率をその移植片を必要とする患者内で延長させるための方法。
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