NO319741B1 - Fremgangsmate ved in vivo-diagnostikk ved hjelp av NIR-straling - Google Patents
Fremgangsmate ved in vivo-diagnostikk ved hjelp av NIR-straling Download PDFInfo
- Publication number
- NO319741B1 NO319741B1 NO19972509A NO972509A NO319741B1 NO 319741 B1 NO319741 B1 NO 319741B1 NO 19972509 A NO19972509 A NO 19972509A NO 972509 A NO972509 A NO 972509A NO 319741 B1 NO319741 B1 NO 319741B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dimethyl
- sulfobutyl
- oxoethyl
- ylidene
- amino
- Prior art date
Links
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 19
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title description 14
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 15
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 14
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 6
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 101100448208 Human herpesvirus 6B (strain Z29) U69 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 abstract 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 10
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 5
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002867 asparto group Chemical group 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 3
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxycyclobut-2-en-1-one Chemical compound OC1=CC(=O)C1 IHXWECHPYNPJRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@H](CC)[C@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine group Chemical group N1=CCC2=CC=CC=C12 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000001499 laser induced fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 238000009607 mammography Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 2
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanamine Chemical compound CC1(C)OCC(CN)O1 HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- HUVKWLPRPNFDPL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5,5-dimethylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound CCC1=CC=CC(C)(C)C1 HUVKWLPRPNFDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical compound N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLDCXRBGBKJDT-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-ethyl-1,1-dimethylbenzo[e]indol-2-ylidene)methyl]-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CC1(C)C(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2N(CC)C1=CC1=C(O)C(=O)C1=O QNLDCXRBGBKJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPKOQZARSBBQRG-UHFFFAOYSA-M 3-ethyl-1,1,2-trimethylbenzo[e]indol-3-ium;iodide Chemical compound [I-].C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1[N+](CC)=C(C)C2(C)C BPKOQZARSBBQRG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KAQNISRSBHMTHY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-oxoheptanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C)CCCC(O)=O KAQNISRSBHMTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 108010003118 Bacteriochlorophylls Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- DMTLQZRCRZTIRL-UHFFFAOYSA-N CC[N+](C1=C(C2(C)C)C3=CC=CC=C3C=C1)=C2C=C1C(O)=C(C=C2N(CCCCS([O-])(=O)=O)C3=CC=CC=C3C2(C)CCCC(O)=O)C1=O Chemical compound CC[N+](C1=C(C2(C)C)C3=CC=CC=C3C=C1)=C2C=C1C(O)=C(C=C2N(CCCCS([O-])(=O)=O)C3=CC=CC=C3C2(C)CCCC(O)=O)C1=O DMTLQZRCRZTIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVABJMSSDUECT-UHFFFAOYSA-L berberin sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2.C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 OJVABJMSSDUECT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WFSXUTWNNVIIIG-ZPUQHVIOSA-N glutaconaldehyde Chemical compound O\C=C\C=C\C=O WFSXUTWNNVIIIG-ZPUQHVIOSA-N 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N naphthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3C(N=C3C4=CC5=CC=CC=C5C=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=C2C(C=CC=C2)=C2)C2=C1N=C1C2=CC3=CC=CC=C3C=C2C4=N1 LKKPNUDVOYAOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940109328 photofrin Drugs 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical compound C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
- C09B23/086—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines more than five >CH- groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B69/00—Dyes not provided for by a single group of this subclass
- C09B69/10—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds
- C09B69/105—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds containing a methine or polymethine dye
Description
Oppfinnelsen vedrører cyaninfargestoffer av den generelle formel som angitt i krav 1. Slike cyaninfargestoffer kan brukes som kontrastmidler i fluorescens- og transilluminasjonsdiagnostikken i NIR-området.
For å kunne fastslå sykdommer er man i vesentlig grad av-hengig av om det lykkes å oppnå informasjoner om strukturer og deres forandringer i de primært ikke-tilgjengelige dypere vevsjikt. Dette kan i tillegg til føling, blottlegging, eller punktering, skje ved de moderne avbildningsteknikker, så som røntgen, magnetresonanstomografi eller ultralyddi-agnostikk.
Da biologisk vev har en relativt høy gjennomtrengelighet for langbølget lys i bølgelengdeområdet fra 650 - 100 nm, har dermed diagnostikeren en helt annen fremgangsmåte for fremstilling av vevsbilder til rådighet. Den kjensgjerning at nærinfrarødt lys kan trenge gjennom vev i flere centime-ters dybde utnyttes i transilluminasjonsavbildning. Denne teknikk har hittil gjort det mulig å diagnostisere beten-nelser i nesebihulene og kjevehulene eller å påvise væske-opphopninger eller blod i overflatenære vevsområder (Beuthan J., MUller G.) Infrarotdiaphanoskopie, Med. Tech. 1 (1992) 13-17).
Forsøk for å påvise brysttumorer har hittil forløpt util-fredsstillende {Navarro, G.A.; Profia, A. E.; Contrast on diaphanography of the breast; Med. Phys. 150 (1988) 181-187; Aspegren, K.; Light Scanning Versus Mammography for the detection of Breast Cancer in Screening and Clinical Practice, Cancer 65 (1990) 1671-77), men på grunn av de nyeste apparattekniske utviklinger ser det mer lovende ut (Klingenbeck J.; Laser-Mammography with NTR-Light; Gynåkol. Geburtsh.- Rundschau 33 Suppl. 1 (1993) 299-300); Benaron D.A.; Optical Imaging reborn with technical ad-vances, Diagnostic Imaging (1994) 69-76).
I tillegg til påvisningen av ikke-absorberende stråling kan også fluorescensstrålingen som emitteres etter bestråling med nærinfrarødt lys gi vevsspesifikke informasjoner. Den såkalte autofluorescens utnyttes for å skille mellom aterosklerotisk og normalt vev. {Henry, P.D., et al., Laser-Induced Autofluorescence of human Arteries, Circ. Res. 63
(1988) 1053-59).
Det vesentlige problem ved utnyttelse av nærinfrarød stråling er den overordentlig sterke brytning av lyset, slik at selv med forskjellige fotofysikalske egenskaper avtegner en skarp avgrenset gjenstand seg bare uskarpt fra sine omgi-velser. Problemet øker med voksende avstand fra overflaten og kan som hovedsakelig begrensende faktor bli anselig, både ved transilluminasjonen og ved påvisningen av fluorescens st rål ing.
Til forbedring av differensieringen mellom normalt og sykt vev kan egnede fluorescensfargestoffer bidra, da de anriker seg i sykt vev (spesielt tumorer) og har en spesifikk ad-sorpsjons- og emisjonsadferd. Endringen av det (brutte) innstrålte lys som bevirkes ved adsorpsjon av fargestoffet, eller fluorescensen som induseres ved aktiveringsstrålingen, påvises og gir de egentlige vevsspesifikke informasjoner .
Eksempler på anvendelse av fargestoffer for in vivo-diagnostikk på mennesker er overvåking i blodet med fotometriske metoder for å påvise fordelingsrom, blodstrøm eller metabo-liserings- og utskillelsesfunksjoner, samt synliggjøring av gjennomsiktige strukturer i øyet (oftalmologi). Foretrukne fargestoffer for disse anvendelser er indocyaningrønt og fluorescein (Googe, J. M. et al., Intraoperative Fluorescein Angiography; Ophthalmology, 100 (1993), 1167-70).
Indocyaningrønt (cardiogrønt) anvendes for måling av lever-funksjon, hjertetid- og slagvolumer, samt organblodomløpet og det perifere blodomløpet. ( I. Med. 24 (1993) 10-27) og utprøves som kontrastmiddel for påvisning av tumorer. Indo-cyaningrønt bindes 100% til albumin og frigis i leveren. Fluorescenskvanteutbyttet er lavt i vandig miljø. LDso-ver-dien (0,84 mmol/kg) er tilstrekkelig høy, men det kan frem-kalles sterke anafylaktiske reaksjoner. Indocyaningrønt er ustabilt i løsning, og det kan ikke anvendes i saltholdige medier, da det skjer en utfeining.
For å lokalisere og avbilde tumorer har det hittil blitt anvendt fotosensibilatorer (bl.a. hematoporfyrinderivater, fotofrin II, benzoporfyrin, tetrafenylporfyrin, klorin, ftalocyanin) som var ment for anvendelse i den fotodynami-ske terapi (PDT) (Bonnett R.; New photosensitizers for the photodynamic therapy of tumors, SPIE vol. 2078 (1994)). De angitte forbindelser har den felles ulempe at de oppviser dårlig absorpsjon i bølgelengdeområdet fra 650 til 1200 nm. Den fototoksisitet som er nødvendig for PDT, er forstyr-rende for rent diagnostiske formål. Ytterligere skrifter vedrørende dette tema: U. S.- PS 4945239; WO 84/ 04665, WO 90/ 10219, DE- OS 4136769, DE- PS 2910760.
I U. S.- PS 4943239 beskrives tallrike apparatanordninger for påvisning av brystkreft, og som kontrastforhøyende absorp-sjonsfargestoff nevnes det kjente fluorescein, fluorescamin og riboflavin. Disse fargestoffer har den felles ulempe at de absorberes i det synlige bølgelengdeområde fra 400-600 nm, i hvilket lysgjennomsiktigheten av vev er meget liten.
I DE- QS 4136869 beskrives et apparat for fluorescenspåvis-ning av vevsomrader som er anriket med fluorescerende substanser. Substansene er bakterioklorofyll og derivater, samt naftalocyanin. Disse strukturer utmerker seg ved adsorpsjoner i området fra 700-899 nm med ekstinksjons-koeffisienter på inntil 70000 l.mol"<1>. De her angitte forbindelser har i tillegg til fluorescensegenskapen den evne at de ved bestråling kan generere singulettoksygen, og dermed virker de cytotoksisk (fotosensibilatorer for foto-dynamisk terapi). Denne fotosensibiliserende virkning er i høyeste grad uønsket for et rent, virkningsfritt diagnos-tikum.
Dessuten er syntesen av bakterioklorofyllforbindelsene både omstendelig og dyr, da det kreves naturprodukter som ut-gangssubstanser; naftalocyaninene utmerker seg ofte ved meget liten fotostabilitet. De kjente forbindelser i disse klasser har liten vannoppløselighet, og syntesen av enhet-lige, hydrofile derivater er omstendelig.
WO 84/ 04665 beskriver en in-vivo-fremgangsmåte for fluore-scenspåvisning av tumorer under anvendelse av fotosensi-bilisatorene hematoporfyrin og -derivat. (Hp og HpD), uro-og copro- og protoporfyrin og tallrike mesosubstituerte porfyriner, samt fargestoffene riboflavin, fluorescein, acridin-orange, berberinsulfat og tetracykliner. De oven-nevnte fotofysikalske og farmakokjemiske krav oppfylles ikke av de nevnte substanser.
Folli et al., Cancer Research 54, 2543-2649 (1994) beskriver et med et cyaninfargestoff forbundet monoklonalt antistoff som ble anvendt for påvisning av en subkutant implantert tumor. Påvisningen av dypereliggende patologiske prosesser gjør det riktignok nødvendig å anvende ytterligere forbedrede fargestoffer. Videre synes det som om høyere fargestoffdoseringer er uegnet for anvendelse av antistoffer som bærere på grunn av forventede bivirkninger.
Cyaninfargestoffer og beslektede polymetinfargestoffer finner anvendelse også som bestanddeler i fotografiske sjikt. Slike fargestoffer trenger ingen luminescensegen-skaper. Cyaninfargestoffer med luminescens-(fluorescens-) egenskaper er blitt syntetisert for anvendelse i fluore-scensmikroskopi og gjennomstrømningscytometri og er blitt koblet til biomolekyler, f.eks. forbindelser med jodacetyl-grupper som spesifikke markører for sulfhydrylgrupper i proteiner (Waggoner, A.S. et al.; Cyanine dye Labeling Reagents for Sulfhydryl Groups. Cytometry, 10, (1989) 3-10). På denne måte markeres proteiner og isoleres. Ytterligere litteratureksempler : Cytometry 12 (1990) 723-30; Anal. Lett. 25 (1992) 415-28; Bioconjuqate Chem. 4 (1993) 105-11.
I DE- OS 39 12 046 tilhørende Waggoner, A.S., beskrives en fremgangsmåte ved merking av biomolekyler med cyanin- og beslektede fargestoffer, så som merocyanin og styrylfarge-stoffer som inneholder minst en sulfonat- eller sulfonsyre-gruppering. Det nevnte skrift vedrører en et-trinns samt to-trinns markeringsfremgangsmåte i et vandig medium, hvorved det finner sted en kovalent reaksjon mellom fargestoff og en amin-, hydroksy-, aldehyd- eller sulfhydrylgruppe på proteiner eller andre biomolekyler.
DE- OS 3828360 vedrører en fremgangsmåte ved merking av antitumorantistoffer, spesielt melanom- og kolonkarsinom-spesifikke antistoffer, med fluorescein og indocyaningrønt for oftalmologiske formål. Dannelsen av indocyaningrønt på biomolekyler er ikke kovalent (fargestoffantistoffkombina-sjon, blanding).
Fremgangsmåtene som er kjent fra teknikkens stand for in-vivo-diagnostikk ved hjelp av NIR-stråling oppviser føl-gelig en rekke ulemper som gjorde det umulig å anvende dem i utstrakt medisinsk diagnostikk.
Den direkte anvendelse av synlig lys eller NIR-stråling er begrenset til overflatenære kroppsområder, og dette henger sammen med den sterke brytning av det innstrålte lys.
Tilsetningen av fargestoffer for forbedring av kontrasten og oppløsningsevnen fremkaller dog en rekke ytterligere problemer. Man må nemlig anbringe målestokker for disse fargestoffene som gjelder generelt for diagnostikk. Således må slike stoffer bare oppvise liten toksisitet, da de for det meste iakttas i høyere doser og også over et lengre diagnosetidsrom. Videre må disse for diagnose egnede fargestoffer være lett oppløselige i vann og tilstrekkelig, dvs. i det minste så lenge diagnosen varer, kjemisk og fotofysi-kalsk stabile. Dessuten settes det krav til stabilitet ved-rørende metaboliseringen i organismen.
Hittil har verken fargestoffer med slike egenskaper eller en egnet fremgangsmåte ved in-vivo-diagnostikk ved hjelp av NIR-bestråling stått til rådighet.
Til grunn for oppfinnelsen ligger derfor den oppgave å til-veiebringe et fargestoff egnet for in-vivo-diagnostikk som overvinner ulempene i teknikkens stand.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, utmerker seg ved at de absorberer i bølgelengdeområdet fra 650 til 1200 nm og fluoriserer, de har absorpsjonskoeffisienter fra ca. 100.000 1'mol-1 •cm-1 og høyere og, såfremt fluorescens er ønsket, har de fluorescenskvanteutbytter større enn 5%, de har en tilstrekkelig vannoppløselighet, fordragelighet og in vitro- og in vivo- samt fotostabilitet. De utskilles på kortest mulig tid nesten fullstendig. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er lette og økonomiske å syntetisere i færrest mulig reaksjonstrinn fra kommersielt tilgjengelige utgangs-materialer.
Cyaninfargestoffene ifølge oppfinnelsen tilføres vevene ved in vivo-diagnostikk for eksempel ved intravenøs injeksjon, og lys fra det synlige til nærinfrarøde område fra 650 til 1200 nm innstråles. Den ikke-absorberte stråling og fluorescensstrålingen registreres enkeltvis eller begge sammen eller begge tidsforskjøvet mot hverandre. Av de erholdte data oppnås et syntetisk bilde.
Opptaket av fluorescensbilder kan skje ifølge forskjellige metoder. Foretrukket er de metoder hvor vevet bestråles i en stor flate og fluorescensinformasjonen oppløses på stedet ved opptak med et CCD-kamera, eller vevsarealet som skal avbildes, avføles med en lysstråle som er innbundet i en optisk lysleder, og de erholdte signaler omsettes tall-messig til et bilde. Lyset innstråles i et smalt bånd i området for henholdsvis absorpsjonsmaksimum og fluorescens-aktiveringsbølgelengden for de forbindelsesmessige forbindelser. Den ikke-absorberte bestråling kan likeledes påvises på den beskrevne måte, og de erholdte signaler kan bearbeides.
Innstrålings- og iakttagelsesvinkelen kan velges ifølge de anatomiske forhold og den optimale kontrast fra tilfelle til tilfelle. Ved substraksjon av bildene før og etter fargestofftilsetningen kan metodens følsomhet ytterligere forbedres. Ved vurdering av tidsforløpet for de fargestoff-betingede forandringer kan det erholdes ytterligere informasjoner som er nyttige for diagnostikken.
De måletekniske fremgangsmåter er kjent for fagmannen. Fagmannen er videre kjent med hvilke apparatmessige parametere som må velges for å oppnå optimale nedtegnelses- og bear-beidelsesbetingelser ved på forhånd gitte absorpsjons, henholdsvis fluorescensbølgelengder for de oppfinnelsesmessig anvendte fargestoffer med den generelle formel I.
Ved hjelp av de ovenfor beskrevne teknikker kan man oppsøke selv små objekter med noen få mm<3> volum i dypere sjikt av vevet eller i ikke-transparente kroppsvæsker. På grunn av lysbrytninger og den dermed forbundne begrensede oppløsning forblir det vanskelig å bestemme den nøyaktige form og størrelse av objektet, hvilket for noen viktige diagnostiske spørsmålsstillinger heller ikke er nødvendig. Overraskende viste et etter applikasjon av et cyaninfargestoff utført fluorescenslysopptak av en naken mus med et CCD-kamera en fluorescensintensitet som var tusen ganger høyere enn med et tilsvarende dosert porfyrin.
Den beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av de oppfinnelsesmessige forbindelser egner seg spesielt for fremstilling av bilder av vev som ikke er patologisk forandret, systemiske sykdommer, tumorer, blodkar, aterosklerotisk plaque og av perfusjon og diffusjon.
Cyaninfargestoffer ifølge oppfinnelsen anbringes i vevet på forskjellige måter. Spesielt foretrukket er intravenøs til-førsel av fargestoffene.
Doseringen kan være meget forskjellig, alt etter anvendel-sesformålet. Målet er en påviselig fargestoffkonsentrasjon i vevsområdet som skal diagnostiseres, hvorved en konsentrasjon på 1-100 ug/l i vevet eller i kroppsvæsken for det meste er tilstrekkelig. Dette mål oppnås ved direkte injeksjon i små kroppshulrom eller små blod- eller lymfekar generelt ved administrasjon av 0,1-100 mg av det aktuelle fargestoff i 0,1-10 ml bærervæske. Foretrukket er i dette tilfelle 1-10 mg fargestoff. For farging av blodkarene eller for påvisning av spesielle vev eller strukturer etter intravenøs injeksjon er det for det meste nødvendig med høyere doseringer (større eller lik 100 mg). Den øvre gren-se for doseringen fastsettes bare ved de enkelte substan-sers og tilberedningers fordragelighet.
Gjenstanden for foreliggende oppfinnelse er cyaninfargestoffer med den generelle formel V.
hvor
Q er et fragment
hvor R<30> betyr et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en karboksygruppe, en alkoksyrest med 1 til 4 karbonatomer eller et kloratom, X og Y betyr uavhengig av hverandre et fragment -0-, -S-, -CH=CH-, eller -C(CH2R32) (CH2R<33>)-, b betyr et helt tall 2 eller 3, R<20> til R<29>,
R<32> og R<33> betyr uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en karboksy- , en sulfonsyre-rest eller en karboksyalkyl-, alkoksykarbonyl- eller alkoksyoksoalkylrest med inntil 10 C-atomer eller sulfoalkylrest med inntil 4 C-atomer,
eller betyr et polylysin, polyetylenglykol, metoksypolyety-
lenglykol, polyvinylalkohol, dekstran, karboksydekstran eller en kaskadepolymer, lignende struktur
eller representerer en rest med den generelle formel VI
under den forutsetning at når X og Y betyr 0, S, -CH=CH-eller -C(CH3)2-, tilsvarer minst én av restene R<20> til R<29> en polylysin, polyetylenglykol, metoksypolyetylenglykol, polyvinylalkohol, dekstran, karboksydekstran eller kaskadepolymerlignende struktur eller et residuum av den generelle
formel VI,
hvor
o og s er lik 0 eller betyr uavhengig av hverandre et helt tall fra 1 til 6,
q og v uavhengig av hverandre betyr 0 eller 1,
R<34> betyr et hydrogenatom eller en metylrest,
R<35> betyr en alkylrest med 3 til 6 C-atomer, som oppviser 2 til n-1 hydroksygrupper, hvor n er antallet C-atomer, eller en med 1 til 3 karboksygrupper substituert alkylrest med 1 til 6 C-atomer, arylrest med 6 til 9 C-atomer eller arylalkylrest med 7 til 15 C-atomer, eller en rest med den generelle formel Uld eller Ule
under den forutsetning at q betyr 1, eller en polylysin, polyetylenglykol, metoksypolyetylenglykol, poly-
vinylalkohol, dekstran, karboksydekstran eller en kaskadepolymerlignende struktur eller
R20 og R21, R21 og R22, R22 og R23, R24 og R25, R25 og R26, R26 og R<27>sammen med de mellom dem liggende karbonatomer danner en 5- eller 6-leddet aromatisk eller mettet kondensert ring,
samt deres fysiologisk akseptable salter hvor cyanin-fargestof f ene har en hydrofilisitet og som er særpreget ved at de har en n-oktanol/vann fordelingskoeffisient på mindre enn 2,0.
Spesielt foretrukne cyaninfargestoffer er
5-[2-[(1,2-dikarboksyetyl)amino]-2-oksoetyl]-2-[7-[5-[2-(1,2-dikarboksyetyl)amino]-2-oksoetyl]-1,3-dihydro-3,3-dimetyl-1-(4-sulfbutyl)-2ff-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatri-enyl]-3,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, indre salt, monokaliumsalt,
2-[7-[5-[2-[(ll-karboksy-2-okso-l,4,7,19-tetraaza-4, 7,10-tri(karboksymetyl)-1-undecyl)amino]-2-oksoetyl]-1,3-di-hydro-3,3-dimetyl-l-etyl-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatri-enyl] -3, 3-dimetyl-l- (4-sulf obutyl) -3H-indolium, indre salt,
2-[7-[1,3-dihydro-3,3-dimetyl-5-[2-[(metoksypolyoksyetyl-en)-amino]-2-oksoetyl]-1-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3,3-dimetyl-5-[2-[(metoksypolyoksyetyl-en)amino]-2-oksoetyl]-1-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt,
2-[7-[I,3-dihydro-3,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3,3-dimetyl-5-(metoksypolyoksy-etylen)aminokarbonyl-1-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt,
3-(3-karboksypropyl)-2-[7-[3-(3-karboksypropyl)-1,3-di-hydro-3-metyl-(1-(4-sulfobutyl)-2tf-indol-2-yliden]-1, 3, 5-heptatrienyl]-3-metyl-l-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt,
2-[7-[1,3-dihydro-5-[2-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-2-oksoetyl]-3,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-2ff-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-5-[2-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-2-oksoetyl] -3, 3-dimetyl-l- (4-sulfobutyl) -3iJ-indolium, natriumsalt.
Oppfinnelsen angår videre anvendelse av slike cyaninfargestoffer ved fremstilling av NIR-kontrastmidler som angitt i krav 3, samt slike midler for in vivo-diagnostikk som angitt i krav 4.
En vesentlig egenskap hos de oppfinnelsesmessige forbindelser og de oppfinnelsesmessig anvendte forbindelser består i at de har en hydrofilisitet som kjennetegnes ved en n-oktanol/vann-fordelingskoeffisient på mindre enn 2,0 (fordelingskoeffisient n-oktanol/0,01 M Tris-buffer med 0,9% kok-salt, innstilt på pH 7,4, begge faser mettet mot hverandre) . Forbindelsene har ingen utpregede, for et rent diag-nostikum uønskede, fotosensibiliserende eller fototoksiske egenskaper. De er videre lett fordragelige og de utskilles.
Ved disse egenskaper atskiller forbindelsene seg fra de tidligere kjente fargestoffer som er blitt foreslått eller anvendt i in vivo-diagnostikken. Fluorescenskvanteutbyt-tene, som spesielt hos cyaninfargestoffet synker drastisk i vandige medier ved aggregering, kan sammenlignes med dem som kan måles i apolare løsningsmidler, da en aggregat- og micelledannelse undertrykkes på grunn av den forhøyde vann-oppløselighet og de hydrofile gruppers plassbehov. Proteinaffiniteten av en gruppe av de foretrukne forbindelser er liten, den farraakokinetiske atferd er tilnærmelses-vis den samme som for f.eks. insulin eller sakkarose.
Overraskende viste det seg at også hos disse forbindelser, til tross for den enkle molekyloppbygning, skjer det en diagnostisk tilstrekkelig anrikning i bestemte strukturer i organismen, f.eks. også i tumorer, og etter jevn fordeling av fargestoffet i organismen finner eliminasjonen fra tu-morområdene forsinket sted sammenlignet med det omliggende vev.
Fordrageligheten av substansene er meget høy. Spesielt foretrukket er substanser med LD5o-verdier på mer enn 0,5 mmol/kg kroppsvekt beregnet på et enkelt fargestoffmolekyl.
De oppfinnelsesmessige og oppfinnelsesmessig anvendte forbindelser utmerker seg ved høy in vitro- og in vivo- samt fotostabilitet. Ved henstand av en vandig løsning i dags-belyste rom er spesielt de foretrukne forbindelser etter 2 dager til 98% og etter 12 til 70% uforandret.
De beskrevne fotofysikalske og farmakokinetiske egenskaper hos de oppfinnelsesmessige og oppfinnelsesmessig anvendte forbindelser atskiller seg fra det eneste cyaninfargestoff som er tillatt for anvendelse på pasienter, indocyaningrønt (cardiogreen).
Det er mulig å syntetisere cyaninfargestoffer som absorberer ved bølgelengder på 650 til 1200 nm med høye ekstink-sjonskoeffisienter og fluoriserer med høy virkningsgrad. Syntesen av de oppfinnelsesmessige og oppfinnelsesmessig anvendte cyaninfargestoffer skjer overveiende ifølge litte-raturkjente metoder, f.eks. F.M. Hamer i The Cyanine Dyes and Related Compounds, John Wiley and Sons, New York, 1964; Cytometry, 10, (1988) 3-10; 11 (1990) 418-430; 12 (1990) 723-30; Bioconjugate Chem. 4 (1993) 105-11, Anal. Biochem., 217 (1994) 197-204; Tetrahedron 45 (1989) 4845-66, Euro-peisk patentsøknad 0 591 820 Al.
En gjenstand for foreliggende oppfinnelse er videre også diagnostiske midler som inneholder forbindelser med den generelle formel V.
Disse midler fremstilles ifølge kjente metoder, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og/eller bærerstoffer samt fortynningsmidler og lignende. Dertil hører fysiologisk akseptable elektrolytter, buffere, detergenser og substanser for justering av osmolaliteten samt for forbedring av stabiliteten og løseligheten, som f.eks. cyklo-dekstrin. Ved de forholdsregler som normalt anvendes i farmasien sørges det for sammensetningenes sterilitet ved fremstillingen og spesielt før applikasjonen.
Følgende eksempler belyser oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av
5-[2-[(1,2-dikarboksyetyl)amino]-2-oksoetyl]-2-[7-[5-[2-[(1,2-dikarboksyetyl)amino]-2-oksoetyl]-1,3-dihydro-3, 3-dimetyl-1-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-hepta-trienyl] -3, 3-dimetyl-l- (4-sulfobutyl) -3/f-indolium, indre salt, monokaliumsalt
Av 5-karboksymetyl-2-[7-[5-karboksymetyl-l,3-dihydro-3,3-dimetyl-1- (4-sulfobutyl) -2H-indol-2-yliden] -1,3, 5-heptatri-enyl]-3, 3-dimetyl-l-(4-sulf obutyl)-3ff-indolium, indre salt, monokaliumsalt fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter di-N-hydroksysuccinimidesteren ( Cytometry 11 (1990) 418-430). Til en løsning av 0,5 g (0,51 mmol) av disuccinimididyl-esteren i 5 ml DMF tilsettes 0,16 g (1,22 mmol) asparagin-syre i 1 ml DMF. Reaksjonsblandingen røres i 48 t ved værelsestemperatur, og produktet utfelles ved tilsetning av eter. Rensing på RP-18 (LiChroprep, 15-25u, H20:MeOH 99:1 til 1:1) og påfølgende frysetørking, samt tørking i 24 t ved 50°C/0,01 mbar gir 0,27 g (51%) produkt.
Analyse:
Eksempel 2
Fremstilling av
2-[7-[5-[2-[(ll-karboksy-2-okso-l,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tri(karboksymetyl)-1-undecyl)amino]-2-oksoetyl]-1,3-di-hydro-3,3-dimetyl-l-etyl-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatri-enyl] -3, 3-dimetyl-l- (4-sulf obutyl) -3if-indolium, indre salt.
Til en løsning av 0,5 g (0,73 mmol) 2-(7-[5-{karboksy-metyl) -1,3-dihydro-3,3-dimetyl-l-etyl-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-3ff-indo-lium-N-succinimidylester, indre salt ( Cytometry 11 (1990) 418-430) i 5 ml metanol tilsettes langsomt dråpevis 43 mg (0,65 mmol) 85% hydrazinhydrat i 1 ml metanol ved -10°C og omrøres i 2 timer ved denne temperatur. Reaksjonsløsningen inndampes under vakuum til ca. 3 ml, tilsettes 1 ml isopropanol og oppbevares over natten ved -20°C. De utfelte krystaller suges opp, og tørkes ved en oljepumpe. Man erholder 0,27 g (61%) trikarbocyaninkarboksylsyrehydrazid.
Til en løsning av 0,21 g (0,51 mmol) dietylentriaminpenta-eddiksyremonoetylestermonoanhydrid i 20 ml DMF og 0,2 ml trietylamin tilsettes under omrøring 0,27 g (0,45 mmol) av hydrazidet, blandingen omrøres i 48 timer ved værelsestemperatur. Etter filtrering inndampes løsningsmidlet ved 0,2 mbar, residuet røres med CH2CI2, filtreres og tørkes i høyvakuum. Det erholdte produkt røres i 5 ml 3M vandig NaOH ved værelsestemperatur, deretter justeres med halvkon-sentrert HC1 til pH 2,0, 1 ml isopropanol tilsettes og de krystaller som erholdes etter 18 t henstand ved 4°C, suges av og tørkes i høyvakuum i 25 t ved 60°C. Utbytte 0,23 g (52%) som et mørkt, rødglinsende granulat.
Analyse:
Eksempel 3:
Fremstilling av
2-[7-[1,3-dihydro-3,3-dimetyl-5-[2-[(metoksypolyoksy-etylen)-amino]-2-oksoetyl]-1-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3,3-dimetyl-5-[2-[metoksypoly-oksyetylen)amino]-2-oksoetyl]-1-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt.
Til en løsning av 800 mg metoksypolyoksyetylenamin (ca. 0,16 mmol; midlere molmasse ca. 5000) i 10 ml CH2CI2 til-setter man en løsning av 0,08 mmol av N,N-disuccinimidyl-esteren fra eksempel 1 i 1 ml DMF, og det omrøres i 24 t ved værelsestemperatur. Det faste stoff som faller ut etter tilsetning av eter, avfiltreres og renses kromatografisk (Sephadex G50-medium, H2O som eluens), utbytte ca. 58% som grønnblått pulver etter frysetørking og tørking over P2Os.
Midlere molmasse beregnet: 10771, funnet: 10820.
Eksempel 4
2-[7-[1/3-dihydro-3,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3,3-dimetyl-5-(metoksypolyoksy-etylen)aminokarbonyl-1-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt .
0,41 g (0,5 mmol) 2-[7-[1,3-dihydro-3,3-dimetyl-l-(4-sulfo-butyl-1-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-hepatri-enyl]-3,3-dimetyl-5-karboksy-l-(4-sulfobutyl)-3H-indolium-N-succinimidylester, natriumsalt røres sammen med 2,3 g metoksypolyoksyetylenamin (0,46 mmol; midlere molmasse 5000) i 18 t 70 ml CH2CI2 ved værelsestemperatur under argon, løsningsmidlet konsentreres i vakuum til halvparten, og produktet isoleres som beskrevet i eksempel 3. Det erholdes 2,1 g produkt som grønnblått pulver.
Eksempel 5
Fremstilling av
3-(3-karboksypropyl)-2-[7-[3-(3-karboksypropyl)-1,3-di-hydro-3-metyl-l-(4-sulfobutyl)-2ff-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3-metyl-l-(4-sulfobutyl)-3tf-indolium, natriumsalt
6,5 g (50 mmol) fenylhydrazinhydroklorid og 8,7 g (55 mmol) 5-metyl-6-oksoheptansyre røres i 50 ml konsentrert eddik-syre 1 t ved værelsestemperatur og 5 t ved 120°C. Etter konsentrering røres residuet med 20 ml vann, og de oppståtte krystaller filtreres vekk og tørkes ved hjelp av en oljepumpe.
Man erholder 6,9 g (83%) brunlige krystaller som suspenderes i 60 ml diklorbenzen og etter tilsetning av 11,6 g (85 mmol) 1,4-butansulfon oppvarmes i 8 t ved 150°C. Etter avkjøling til værelsestemperatur tilsettes 200 ml aceton, og den oppståtte feining filtreres vekk. Denne suspenderes i eter og filtreres på nytt etter 18 timers røring, og tørkes ved hjelp av en oljepumpe. Man erholder 10.7 g (70%) 3-(3-karboksypropyl)-2,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-3H-indolenin, som renses kromatografisk (RP-18, LiChroprep, 15-25 y, MeOH:H20 som eluens).
Fremstillingen av indotrikarbocyaninfargestoffet skjer ved 30 min oppvarming av 5,0 g (13,6 mmol) indolenin og 1,9 g (6,8 mmol) glutaconaldehyddianilhydroklorid i 100 ml eddik-syreanhydrid under tilsetning av 25 ml konsentrert eddik-syre og 2,3 g (27,6 mmol) vannfritt natriumacetat ved 120°C. Felningen som oppnås etter tilsetning av 500 ml eter, renses kromatografisk (i 1,0 g porsjoner, RP-18, LiChroprep, 15-25 u, MeOH:H20 som eluens), og deretter frysetørkes den. Man erholder 2,5g (45%) produkt.
Analyse:
Eksempel 6
Fremstilling av
2-[[3-[[3-(karboksypropyl)-1,3-dihydro-3-metyl-l-(4-sulfo-butyl) -2H-indol-2-yliden] metyl] -2-hydroksy-4-okso-2-cyklo-buten-l-yliden]metyl]-1,l-dimetyl-3-etyl-lH-benz(e)indol-ium, indre salt
Til en løsning av 1,36 g (8,0 mmol) kvadratsyredietylester og 1,6 ml trietylamin i 12 ml etanol, oppvarmet til 70°C, tilsettes 3,65 g (10,0 mmol) 3-etyl-l,1,2-trimetyl-lH-benz(e)indoliumjodid. Etter 10 min omrøring ved 80°C avkjø-les til 0°C, og de utfelte, rødfarvede krystaller filtreres vekk, vaskes med eter og tørkes i vakuum. Rensing ved kro-matograf i på kiselgel (CH2C12 : AcOH 9:1 til 7:3) gir 1,33 g (46%) 2-etoksy-l-[(3-etyl-l,1-dimetyl-lH-bens(e)indol-2-yliden)-metyl]-cyklobuten-3,4-dion. Dette suspenderes i 15 ml kokende etanol, og det tilsettes under omrøring 0,5 ml 40-% NaOH. Den erholdte løsning røres 5 min ved 80°C, og etter avkjøling til værelsestemperatur tilsettes 5 ml 2N HC1. Det etter konsentrasjon utfelte 1-[(3-etyl-l,1-di-metyl-lH-benz(e)indol-2-yliden)-metyl]-2-hydroksycyklo-buten-3,4-dion (1,30 g) filtreres, tørkes og anvendes uten ytterligere rensing i neste syntesetrinn. Fremstillingen av squarainfargestoffet skjer ved omsetning av 1,30 g (3,9 mmol) av det erholdte kvadratsyrederivat med 1,43 g (3,9 mmol) 3-(3-karboksypropyl)-2,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-3H-indolenin. Komponentene oppvarmes i 80 ml toluen og 80 ml 1-butanol i 18 t med vannutskiller og deretter befries de for løsningsmidlene i vakuum. Residuet tilsettes eter, og de oppståtte krystaller avfiltreres eter 16 timers omrøring ved værelsestemperatur og renses kromatografisk (RP-18, LiChroprep, 15-25 u, MeOH:H20 som eluens). Utbytte 0,95 g (35%) .
Analyse:
Eksempel 7
Fremstilling av
2-[7-[1,3-dihydro-5-[2-[(2,3-dihydroksypropyl)amin]-2 oksoetyl]-3,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-5-[2-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-2-oksoetyl]-3,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt
Til 2,0 g (6,4 mmol) 2,3,3-trimetyl-3H-indol-5-yleddiksyre-succinimidyl-ester i 50 ml CH2CI2 tilsettes 0,84 g (6,4 mmol) 4-aminometyl-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan. Etter 5 t omrøring ved værelsestemperatur helles det på 100 ml vann, ekstraheres med CH2CI2, og de organiske faser konsentreres. Etter kromatografisk rensing (kiselgel CH2CI2 ; MeOH 98:2) erholder man 1,86 g (88%) av amidet, som røres i 20 ml diklorbenzen med 1,36 g (10,0 mmol) 1,4-butansulfon i 7 t ved 100°C og i 12 t ved værelsestemperatur. Granulatet som oppstår etter omrøring med 50 ml aceton, avfiltreres og renses kromatografisk (RP-18, LiChroprep, 15-25 u, MeOH:H20 som eluens). Man erholder 0,85 g (28% beregnet på utgangs-forbindelsen) 5-[2,2-dimetyl-l,3-dioksa-4-cyklopentyl)-metyl]amino-2-oksoetyl]-2,2,2-trimetyl-l-(4-sulfobutyl-3H-indolenin.
Omsetningen av fargestoffet skjer ifølge eksempel 4, idet man oppvarmer 10 min ved 120°C. Råproduktet røres i 5 ml MeOH under tilsetning av 100 mg p-toluensulfonsyre 16 t ved værelsestemperatur. Uløselige deler separeres, og filtra-tet oppbevares deretter etter tilsetning av 3 ml isopropanol ved -20°C. Det utfelte pulver renses kromatografisk (RP-18, LiChroprep, 15-25 u, MeOH:H20 som eluens), fryse-tørkes og tørkes 24 t ved 50°C/0,01 mbar. Utbytte 0,32 g (37%) .
Analyse:
Eksempel 8
Til en bedøvet, tumorbærende nakenmus (Swiss-Nude, tumor LS 174 T i den høyre bakpart) ble det administrert 2-[7-(1,3-dihydro-3,3-dimetyl-5-(metoksykarbonyl)-1-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3,3-dimetyl-5-(metoksykarbonyl)-1-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt i en dose på 3,8 umol/kg kroppsvekt i.v.
De laserinduserte fluorescensopptak ble utført før og til forskjellige tider etter substansapplikasjonen med en fluorescens-imaginator (Physikalisch-Technische Bundesan-stalt, Berlin Charlottenburg). Aktiveringen skjedde med monokromatisk laserlys ved 740 nm ved utkobling av strål-ingen over et lysledersystem. Aktiveringsstrålingen under 740 nm ble fjernet ved et kantfilter, og det laserinduserte fluorescenslys over 740 nm ble opptatt med et CCD-kamera (Charge Coupled Device), og dataene ble lagret som svart/- hvitt-bilder.
Opptakssekvensen på figur 1 viser tydelig den generelle økning av fluorescensintensiteten etter substansapplikasjonen (Bilde A, B). Etter 30 s iakttas en jevnt fordelt intensitet med forhøyede verdier i lever-lunge-området og tumoren (B). I det ytterligere tidsforløp inntil 1 t (C, D, E) fordeler substansen seg i dyret økende grad. Etter 18 t kan man iaktta i tumoren (den høyre bakpart) en fluorescensintensitet som i forhold til resten av kroppen er tydelig forhøyet.
Figur 1 viser fluorescenslysopptak (svart/hvitt-bilde) av en nakenmus (Swiss Nude) til forskjellige tidspunkter etter i.v.-applikasjon av 3,8 umol/kg kroppsvekt av 2-[7-[1,3-dihydro-3,3-dimetyl-5-metoksykarbonyl)-1-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3,3-dimetyl-5-(metoksykarbonyl)-1-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt.
A-E: høyrelaterale opptak, F: posteriore opptak A: før applikasjon
B: 30 s,
C: 1 min,
D: 10 min,
E: 1 t etter applikasjon,
F: 18 t etter applikasjon.
Claims (4)
1. Cyaninfargestoffer med den generelle formel V
hvor
Q er et fragment
hvor
R<30> betyr et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en karboksy
gruppe, en alkoksyrest med 1 til 4 karbonatomer eller et kloratom,
b betyr et helt tall 2 eller 3,
X og Y betyr hver uavhengig av hverandre et -0-, -S-, - CH=CH-, eller -C (CH2R32) (CH2R<33>) -fragment,
R<20> til R<29>, R<32> og R3<3> betyr uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en karboksy-, en sulfon-syrerest eller en karboksyalkyl-, alkoksykarbonyl- eller alkoksyoksoalkylrest med inntil 10 C-atomer eller en sulfoalkylrest med inntil 4 C-atomer
eller betyr et polylysin, polyetylenglykol, metoksypolyetylenglykol, polyvinylalkohol, dekstran, karboksydekstran eller en kaskadepolymerlignende struktur, eller representerer en rest med den generelle formel VI
under den forutsetning at når X og Y betyr 0, S, -CH=CH-eller -C(CH3)2-/ tilsvarer minst én av restene R<20> til R<29> en polylysin, polyetylenglykol, metoksypolyetylenglykol, polyvinylalkohol, dekstran, karboksydekstran eller en kaskadepolymerlignende struktur eller et residuum av den generelle formel VI,
hvor
o og s er lik 0 eller betyr uavhengig av hverandre et helt
tall fra 1 til 6,
q og v betyr uavhengig av hverandre 0 eller 1,
R<34> betyr et hydrogenatom eller en metylrest,
R<35> betyr en alkylrest med 3 til 6 C-atomer, som oppviser 2
til n-1 hydroksygrupper, hvor n er antallet C-atomer, eller en med med 1 til 3 karboksygrupper substituert alkylrest med 1 til 6 C-atomer, arylrest med 6 til 9 C-atomer eller arylalkylrest med 7 til 15 C-atomer, eller en rest med den generelle formel Uld eller Ille
under den forutsetning at q betyr 1, eller en polylysin,
polyetylenglykol, metoksypolyetylenglykol, polyvinylalkohol, dekstran, karboksydekstran eller en kaskade-polymerliknende struktur, eller
R20 og R21, R21 og R22, R22 og R<2>3, R24 og R<2>5, R25 og R26, R26 og R<27> sammen med de mellom dem liggende karbonatomer danner en 5- eller 6-leddet aromatisk eller mettet kondensert ring samt deres fysiologisk akseptable salter,
hvor cyaninfargestoffene har en hydrofilisitet, karakterisert ved at de har en n-oktanol/vann fordelingskoeffisient på mindre enn 2,0.
2. Cyaninfargestoff ifølge krav 1, nemlig 5-[2-[{1,2-dikarboksyetyl)amino]-2-oksoetyl]-2-[7-[5-[2-{1,2-dikarboksyetyl)amino]-2-oksoetyl]-1,3-dihydro-3,3-dimetyl-1- (4-sulfbutyl) -2if-indol-2-yliden] -1, 3, 5-heptatri-enyl]-3, 3-dimetyl-l-(4-sulf obutyl)-3H-indolium, indre salt, monokaliumsalt,
2-[7-[5-[2-[(ll-karboksy-2-okso-l,4,7,19-tetraaza-4,7,10-tri(karboksymetyl)-1-undecyl)amino]-2-oksoetyl]-1,3-di-hydro-3,3-dimetyl-l-etyl-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatri-enyl] -3, 3-dimetyl-l- (4-sulf obutyl) -3H-indolium, indre salt, 2-[7-[1,3-dihydro-3,3-dimetyl-5-[2-[(metoksypolyoksyetyl-en)-amino]-2-oksoetyl]-1-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3,3-dimetyl-5-[2-[(metoksypolyoksyetyl-en)amino]-2-oksoetyl]-1-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt,
2- [7-[1,3-dihydro-3,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-2H-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3,3-dimetyl-5-(metoksypolyoksy-etylen)aminokarbonyl-1-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt,
3- (3-karboksypropyl)-2-[7-[3-(3-karboksypropyl)-1,3-di-hydro-3-metyl-(1-(4-sulfobutyl)-2tf-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-3-metyl-l-(4-sulfobutyl)-3ff-indolium, natriumsalt,
2-[7-[l,3-dihydro-5-[2-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-2-oksoetyl]-3,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-2ff-indol-2-yliden]-1,3,5-heptatrienyl]-5-[2-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-2-oksoetyl]-3,3-dimetyl-l-(4-sulfobutyl)-3H-indolium, natriumsalt.
3. Anvendelse av cyaninfargestoffer ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av midler egnet for in vivo-diagnostikk ved hjelp av NIR-bestråling.
4. Middel for in vivo-diagnostikk, karakterisert ved at det inneholder minst ett av cyaninfargestoffene ifølge krav 1 eller 2 sammen med konvensjonelle hjelpe- og bærerstoffer, samt eksipienter og også fortynningsmidler.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4445065A DE4445065A1 (de) | 1994-12-07 | 1994-12-07 | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
| PCT/DE1995/001465 WO1996017628A1 (de) | 1994-12-07 | 1995-10-10 | Verfahren zur in-vivo-diagnostik mittels nir-strahlung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO972509L NO972509L (no) | 1997-06-02 |
| NO972509D0 NO972509D0 (no) | 1997-06-02 |
| NO319741B1 true NO319741B1 (no) | 2005-09-12 |
Family
ID=6536117
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19972509A NO319741B1 (no) | 1994-12-07 | 1997-06-02 | Fremgangsmate ved in vivo-diagnostikk ved hjelp av NIR-straling |
| NO20053239A NO20053239D0 (no) | 1994-12-07 | 2005-07-01 | Forbindelser egnet for in vivo diagnostikk ved hjelp av NIR-straling. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20053239A NO20053239D0 (no) | 1994-12-07 | 2005-07-01 | Forbindelser egnet for in vivo diagnostikk ved hjelp av NIR-straling. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (10) | US6083485A (no) |
| EP (2) | EP1181940B1 (no) |
| JP (4) | JPH10510250A (no) |
| KR (2) | KR100340290B1 (no) |
| CN (1) | CN1089008C (no) |
| AT (2) | ATE238071T1 (no) |
| AU (1) | AU709152B2 (no) |
| CA (1) | CA2205906C (no) |
| DE (3) | DE4445065A1 (no) |
| DK (2) | DK1181940T3 (no) |
| ES (2) | ES2198446T3 (no) |
| HU (1) | HUT77378A (no) |
| IL (4) | IL116018A0 (no) |
| NO (2) | NO319741B1 (no) |
| NZ (1) | NZ294568A (no) |
| PT (2) | PT1181940E (no) |
| WO (1) | WO1996017628A1 (no) |
| ZA (1) | ZA959707B (no) |
Families Citing this family (185)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4445065A1 (de) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Diagnostikforschung Inst | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
| DE19539409C2 (de) * | 1995-10-11 | 1999-02-18 | Diagnostikforschung Inst | Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik |
| US5804389A (en) * | 1995-12-29 | 1998-09-08 | Phanos Technologies, Inc. | Method for detecting abnormal epithelial cell shedding |
| US5709845A (en) * | 1996-05-13 | 1998-01-20 | Rajagopalan; Raghavan | Tricyclic functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| US5688966A (en) * | 1996-07-26 | 1997-11-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Compounds and method for synthesizing sulfoindocyanine dyes |
| DE19649971A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Diagnostikforschung Inst | Optische Diagnostika zur Diagnostik neurodegenerativer Krankheiten mittels Nahinfrarot-Strahlung (NIR-Strahlung) |
| US6280703B1 (en) | 1997-03-13 | 2001-08-28 | Mallinckrodt Inc. | Simultaneous multimodal measurement of physiological function |
| US6228344B1 (en) * | 1997-03-13 | 2001-05-08 | Mallinckrodt Inc. | Method of measuring physiological function |
| DE19717904A1 (de) | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Diagnostikforschung Inst | Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie |
| GB9712524D0 (en) | 1997-06-16 | 1997-08-20 | Nycomed Imaging As | Method |
| WO1999013764A1 (fr) * | 1997-09-12 | 1999-03-25 | Communaute Europeenne | Detection et cartographie de zones enflammees de tissus vivants |
| WO1999013916A2 (en) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Nycomed Imaging As | Methods and compositions for medical imaging |
| US6133445A (en) | 1997-12-17 | 2000-10-17 | Carnegie Mellon University | Rigidized trimethine cyanine dyes |
| US6685895B1 (en) | 1997-12-17 | 2004-02-03 | Ethicon, Inc. | Method and apparatus for processing device with reduced occlusion |
| US6596232B1 (en) | 1997-12-17 | 2003-07-22 | Ethicon, Inc. | Device processing apparatus and method having positive pressure with two partitions to minimize leakage |
| US6645430B1 (en) | 1997-12-17 | 2003-11-11 | Ethicon, Inc. | Method and apparatus for processing device with fluid submersion |
| ATE441434T1 (de) * | 1998-04-03 | 2009-09-15 | Mallinckrodt Inc | Nichtkovalente biokonjugate für diagnose und therapie |
| US20030235846A1 (en) * | 1998-04-08 | 2003-12-25 | Terpetschnig Ewald A. | Luminescent compounds |
| US7411068B2 (en) * | 1998-04-08 | 2008-08-12 | Terpetschnig Ewald A | Luminescent compounds |
| US7250517B2 (en) * | 1998-04-08 | 2007-07-31 | Ewald A. Terpetschnig | Luminescent compounds |
| US20030176663A1 (en) * | 1998-05-11 | 2003-09-18 | Eidgenossische Technische Hochscule | Specific binding molecules for scintigraphy |
| US6083486A (en) * | 1998-05-14 | 2000-07-04 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared fluorescent probes |
| US6592847B1 (en) * | 1998-05-14 | 2003-07-15 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared flourescent probes |
| US20030180221A1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-09-25 | Schering Ag | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
| JP2000095758A (ja) * | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| US7547721B1 (en) | 1998-09-18 | 2009-06-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
| US6652836B2 (en) | 1998-10-15 | 2003-11-25 | Fluoroprobe, Inc. | Method for viewing tumor tissue located within a body cavity |
| US6299860B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-10-09 | Fluoro Probe, Inc. | Method for viewing diseased tissue located within a body cavity |
| US6284223B1 (en) * | 1998-10-15 | 2001-09-04 | Fluoroprobe, Inc. | Method for viewing tumor tissue located within a body cavity |
| SE9804328D0 (sv) * | 1998-12-15 | 1998-12-15 | Christer Busch | Contrast agent for facilitating ocular identification and inspection of lymph nodes |
| US6602274B1 (en) | 1999-01-15 | 2003-08-05 | Light Sciences Corporation | Targeted transcutaneous cancer therapy |
| WO2000041725A2 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | Light Sciences Corporation | Therapeutic compositions for metabolic bone disorders or bone metastases |
| JP2002534218A (ja) * | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ライト サイエンシーズ コーポレイション | 非侵襲性の脈管療法 |
| DE69934519T2 (de) * | 1999-02-12 | 2007-09-27 | Trushin, Alexei Ivanovich | Verfahren zur diagnose proliferierender regionen und vorrichtung zur durchführung desselben |
| DE19917713A1 (de) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Diagnostikforschung Inst | Kurzkettige Peptid-Farbstoffkonjugate als Konstrastmittel für die optische Diagnostik |
| US6217848B1 (en) * | 1999-05-20 | 2001-04-17 | Mallinckrodt Inc. | Cyanine and indocyanine dye bioconjugates for biomedical applications |
| US20030114434A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-06-19 | James Chen | Extended duration light activated cancer therapy |
| DE19948650A1 (de) * | 1999-09-29 | 2001-07-19 | Diagnostikforschung Inst | Galenische Formulierungen |
| EP1267935A2 (en) * | 2000-01-12 | 2003-01-02 | Light Sciences Corporation | Novel treatment for eye disease |
| US6180086B1 (en) * | 2000-01-18 | 2001-01-30 | Mallinckrodt Inc. | Hydrophilic cyanine dyes |
| US7198778B2 (en) | 2000-01-18 | 2007-04-03 | Mallinckrodt Inc. | Tumor-targeted optical contrast agents |
| US6180087B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-30 | Mallinckrodt Inc. | Tunable indocyanine dyes for biomedical applications |
| US7790144B2 (en) * | 2000-01-18 | 2010-09-07 | Mallinckrodt Inc. | Receptor-avid exogenous optical contrast and therapeutic agents |
| US20080233050A1 (en) * | 2000-01-18 | 2008-09-25 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic optical agents |
| US6939532B2 (en) * | 2000-01-18 | 2005-09-06 | Mallinckrodt, Inc. | Versatile hydrophilic dyes |
| US6395257B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-05-28 | Mallinckrodt Inc. | Dendrimer precursor dyes for imaging |
| EP1259548A1 (en) * | 2000-02-24 | 2002-11-27 | Eidgenössische Technische Hochschule Zürich | Antibody specific for the ed-b domain of fibronectin, conjugates comprising said antibody, and their use for the detection and treatment of angiogenesis |
| US7575761B2 (en) * | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| SK2882003A3 (en) * | 2000-09-07 | 2003-08-05 | Schering Ag | Receptor in the EDb fibronectin domain |
| DE10046215B4 (de) * | 2000-09-19 | 2004-04-15 | Institut für Chemo- und Biosensorik Münster e.V. i.Ins. | Fluorochrome und deren Verwendung |
| US7597878B2 (en) * | 2000-09-19 | 2009-10-06 | Li-Cor, Inc. | Optical fluorescent imaging |
| EP1319047B1 (en) * | 2000-09-19 | 2006-01-04 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes |
| NO20004795D0 (no) | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Nycomed Imaging As | Peptidbaserte forbindelser |
| DE20122672U1 (de) * | 2000-09-29 | 2007-04-05 | Molecular Probes, Inc., Eugene | Modifizierte Carbocyaninfarbstoffe und deren Konjugate |
| EP2325263B1 (en) | 2000-09-29 | 2013-01-23 | Life Technologies Corporation | Modified carbocyanine dyes and their conjugates |
| US6663847B1 (en) * | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
| US20040180809A1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-09-16 | Mallinckrodt Inc. | Tissue-specific exogenous optical agents |
| US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
| US6716413B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-04-06 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents |
| US20070092450A1 (en) * | 2000-10-16 | 2007-04-26 | Mallinckrodt Inc. | Tissue-specific exogenous optical agents |
| US6733744B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-05-11 | Mallinckrodt Inc. | Indole compounds as minimally invasive physiological function monitoring agents |
| US6656451B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-02 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as novel dyes for organ function monitoring |
| US7556797B2 (en) * | 2000-10-16 | 2009-07-07 | Mallinckrodt Inc. | Minimally invasive physiological function monitoring agents |
| US6669926B1 (en) | 2000-10-16 | 2003-12-30 | Mallinckrodt, Inc. | Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients |
| AU2002236683A1 (en) | 2000-10-27 | 2002-05-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Non-isotopic detection of osteoblastic activity in vivo using modified bisphosphonates |
| US7383076B2 (en) * | 2000-11-27 | 2008-06-03 | The General Hospital Corporation | Fluorescence-mediated molecular tomography |
| US6984373B2 (en) | 2000-12-23 | 2006-01-10 | Dyax Corp. | Fibrin binding moieties useful as imaging agents |
| US20030044353A1 (en) * | 2001-01-05 | 2003-03-06 | Ralph Weissleder | Activatable imaging probes |
| AU2006200164B2 (en) * | 2001-04-09 | 2007-03-08 | Oncofluor, Inc. | Method for viewing tumor tissue located within a body cavity |
| US20030031627A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Mallinckrodt Inc. | Internal image antibodies for optical imaging and therapy |
| US20030105300A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-06-05 | Mallinckrodt Inc. | Tumor targeted photodiagnostic-phototherapeutic agents |
| US6761878B2 (en) * | 2001-10-17 | 2004-07-13 | Mallinckrodt, Inc. | Pathological tissue detection and treatment employing targeted benzoindole optical agents |
| US20030152577A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Mallinckrodt Inc. | Dye-bioconjugates for simultaneous optical diagnostic and therapeutic applications |
| ES2398393T3 (es) | 2002-03-01 | 2013-03-15 | Dyax Corp. | Péptidos de unión a KDR y a VEGF/KDR y su uso en diagnóstico y terapia |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US20050100963A1 (en) | 2002-03-01 | 2005-05-12 | Dyax Corporation | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| AU2003248900A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-02-02 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Conjugated infrared fluorescent substances for detection of cell death |
| US20040132092A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-08 | Stetson Christopher M. | Determining the density of functional moieties on polymer reagents |
| US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| CA2514131A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-05 | Schering Ag | Hydrophilic, thiol-reactive cyanine dyes and conjugates thereof with biomolecules for fluorescence diagnosis |
| WO2004078778A2 (en) | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Dyax Corp. | PEPTIDES THAT SPECIFICALLY BIND HGF RECEPTOR (cMet) AND USES THEREOF |
| WO2005000218A2 (en) | 2003-05-31 | 2005-01-06 | Washington University | Macrocyclic cyanine and indocyanine bioconjugates provide improved biomedical applications |
| US7803624B2 (en) * | 2003-09-30 | 2010-09-28 | Cytyc Corporation | Automated cytological sample classification |
| US7750163B2 (en) | 2003-10-31 | 2010-07-06 | GE Healthcare U.K. Limited | Cyanine dye labelling reagents |
| US20080308744A1 (en) * | 2003-11-18 | 2008-12-18 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Serum Albumin Conjugated to Fluorescent Substances for Imaging |
| JP2005145921A (ja) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 診断用蛍光造影剤及び蛍光造影診断方法 |
| JP2005170812A (ja) * | 2003-12-09 | 2005-06-30 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 蛍光造影剤及び蛍光造影方法 |
| US7682602B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-03-23 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Near-infrared fluorescent contrast medium |
| JP4487180B2 (ja) * | 2004-03-18 | 2010-06-23 | ソニー株式会社 | 情報生成装置及び情報生成方法 |
| RU2393167C2 (ru) * | 2004-06-16 | 2010-06-27 | Джи-И Хелткер АС | Пептидные соединения |
| US7465810B2 (en) * | 2004-10-25 | 2008-12-16 | Anaspec, Inc. | Reactive 1,3′-crosslinked carbocyanine |
| ITMI20050328A1 (it) | 2005-03-03 | 2006-09-04 | Univ Degli Studi Milano | Composti peptidomimetrici e preparazione di derivati biologicamente attivi |
| WO2007002332A2 (en) * | 2005-06-21 | 2007-01-04 | Mallinckrodt Inc. | Optical imaging contrast agents |
| US8227621B2 (en) * | 2005-06-30 | 2012-07-24 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes and methods of use |
| DK1937676T3 (en) * | 2005-09-02 | 2017-03-06 | Visen Medical Inc | Biocompatible fluorescent imaging compounds |
| JP5416970B2 (ja) | 2005-09-02 | 2014-02-12 | ビセン メディカル， インコーポレイテッド | ニコチン酸及びピコリン酸誘導近赤外線蛍光団 |
| ES2618361T3 (es) * | 2005-09-02 | 2017-06-21 | Visen Medical, Inc. | Marcadores colorantes fluorescentes que contienen sulfonamida N,N-disustituida biocompatible |
| DK1792949T3 (da) * | 2005-12-05 | 2010-12-06 | Dyomics Gmbh | Hydrofil markør på basis af diastereoisomere cyaniner |
| DE102006029454A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Dyomics Gmbh | Hydrophile Marker auf Basis von diasteromeren |
| WO2007136413A2 (en) | 2005-12-22 | 2007-11-29 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible fluorescent metal oxide nanoparticles |
| US20070148094A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Uzgiris Egidijus E | Polymeric imaging agents and medical imaging methods |
| AR059193A1 (es) | 2006-01-31 | 2008-03-12 | Bayer Schering Pharma Ag | Modulacion de la actividad de mdl-1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
| EP1815870A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-08 | DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum | Cyanine dye compounds linked to metal chelator for bi-modal diagnostic imaging |
| EP1987846B1 (en) * | 2006-02-23 | 2016-07-13 | Adeka Corporation | Diagnostic marker |
| US20100022449A1 (en) * | 2006-03-09 | 2010-01-28 | Mallinckrodt Inc. | Receptor-avid exogenous optical contrast and therapeutic agents |
| JP5391691B2 (ja) | 2006-03-31 | 2014-01-15 | 和光純薬工業株式会社 | ピラゾール系シアニン色素 |
| US20070281363A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-12-06 | Ewald Terpetschnig | Luminescent compounds |
| US20080076188A1 (en) * | 2006-06-19 | 2008-03-27 | Patsenker Leonid D | Luminescent compounds |
| US7993927B2 (en) | 2006-07-03 | 2011-08-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Histology methods |
| WO2008060833A2 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Composition, method, system, and kit for optical electrophysiology |
| WO2008073458A2 (en) | 2006-12-11 | 2008-06-19 | Bracco Imaging S.P.A. | Fibrin-binding peptides and conjugates thereof |
| DE102007002726A1 (de) * | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| WO2008094637A2 (en) | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Seta Biomedicals. Llc | Luminescent compounds |
| JP5476989B2 (ja) | 2007-01-31 | 2014-04-23 | 和光純薬工業株式会社 | ゲノムｄｎａ断片の増幅または欠失の検出方法 |
| DK2118206T3 (en) * | 2007-02-09 | 2018-06-18 | Visen Medical Inc | POLYCYCLOF COLORS AND APPLICATION THEREOF |
| WO2008109832A2 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Visen Medical, Inc. | Viable near-infrared fluorochrome labeled cells and methods of making and using same |
| JP2008261784A (ja) * | 2007-04-13 | 2008-10-30 | Olympus Corp | 生体観察方法 |
| EP2005970A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Berlin Science Partners GmbH i.V. | Bildgebende Diagnostik durch Kombination von Kontrastmitteln |
| CA2699912A1 (en) | 2007-09-19 | 2009-03-26 | Oncofluor, Inc. | Method for imaging and treating organs and tissues |
| DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
| EP2223086B2 (en) | 2007-12-14 | 2016-06-01 | Biotium Inc. | Fluorescent compounds - labeling dyes |
| US8253725B2 (en) * | 2007-12-28 | 2012-08-28 | St. Jude Medical, Atrial Fibrillation Division, Inc. | Method and system for generating surface models of geometric structures |
| WO2009092062A2 (en) | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Visen Medical, Inc. | Fluorescent imaging agents |
| US20090214436A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-27 | Washington University | Dichromic fluorescent compounds |
| US8546072B2 (en) | 2008-02-22 | 2013-10-01 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Substrate for assaying β-glucan and/or endotoxin and assay method |
| EP2147684A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-27 | Bracco Imaging S.p.A | Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases |
| US7951959B2 (en) | 2008-09-17 | 2011-05-31 | Thermo Fisher Scientific (Milwaukee) LLC | Hydrophilic labels for biomolecules |
| WO2010049042A2 (en) * | 2008-10-27 | 2010-05-06 | Sony Corporation | A dye comprising a chromophore to which an acyloin group is attached |
| CN102281904A (zh) * | 2008-11-20 | 2011-12-14 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 染料缀合物成像剂 |
| US8864821B2 (en) * | 2008-11-26 | 2014-10-21 | Visen Medical, Inc. | Methods and compositions for identifying subjects at risk of developing stent thrombosis |
| US20100143258A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | General Electric Company | Tumor margin imaging agents |
| GB0823315D0 (en) | 2008-12-22 | 2009-01-28 | Ge Healthcare As | Fluorescent Probes |
| JP5500875B2 (ja) * | 2009-01-30 | 2014-05-21 | キヤノン株式会社 | 新規化合物、該新規化合物を用いたプローブ及び該新規化合物もしくは該プローブを用いた蛍光イメージング用造影剤 |
| RU2011138096A (ru) | 2009-03-19 | 2013-04-27 | Дженерал Электрик Компани | Агенты для оптической визуализации |
| JP2012524153A (ja) * | 2009-04-17 | 2012-10-11 | ライコア インコーポレイテッド | 置換シアニン染料を用いた蛍光イメージング |
| WO2011025950A2 (en) | 2009-08-28 | 2011-03-03 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for tomographic imaging in diffuse media using a hybrid inversion technique |
| JP5945226B2 (ja) | 2009-09-22 | 2016-07-05 | ビセン メディカル， インコーポレイテッド | 拡散媒質の仮想屈折率整合のためのシステムおよび方法 |
| DE102010022110A1 (de) * | 2010-05-31 | 2011-12-01 | LMU Universität München Department Chemie | Cyaninfarbstoffe als Kontrastmittel zur Unterstützung der Augenchirurgie |
| US8623324B2 (en) | 2010-07-21 | 2014-01-07 | Aat Bioquest Inc. | Luminescent dyes with a water-soluble intramolecular bridge and their biological conjugates |
| HUE043961T2 (hu) * | 2010-07-30 | 2019-09-30 | Smartdyelivery Gmbh | Mérési eljárás szervfunkció meghatározására |
| GB201015806D0 (en) | 2010-09-21 | 2010-10-27 | Ge Healthcare As | Vascular imaging agents |
| WO2012054749A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-26 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes and their conjugates |
| EP2655327B1 (en) | 2010-12-21 | 2016-02-24 | Pierce Biotechnology, Inc. | Fluorescent compounds |
| JP6122840B2 (ja) | 2011-05-09 | 2017-04-26 | ビセン メディカル， インコーポレイテッド | 炭酸脱水酵素標的化剤およびそれの使用方法 |
| US8889884B1 (en) | 2011-07-14 | 2014-11-18 | Pierce Biotechnology, Inc. | Phosphine derivatives of fluorescent compounds |
| US9249307B2 (en) | 2011-08-16 | 2016-02-02 | Pierce Biotechnology, Inc. | Benzocyanine compounds |
| GB201116733D0 (en) | 2011-09-28 | 2011-11-09 | Ge Healthcare As | Peptide margin imaging agents |
| EP3338617B1 (en) | 2012-01-23 | 2020-08-19 | Washington University | Goggle imaging systems and devices |
| US9751868B2 (en) | 2012-02-28 | 2017-09-05 | Pierce Biotechnology, Inc. | Benzocyanine compounds |
| US20140072515A9 (en) | 2012-03-02 | 2014-03-13 | Greg Hermanson | Cyanine compounds |
| WO2013141331A1 (ja) | 2012-03-22 | 2013-09-26 | 和光純薬工業株式会社 | マイクロサテライト領域を有するdnaの検出方法 |
| US9932625B2 (en) | 2012-03-22 | 2018-04-03 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Method for identification and detection of mutant gene using intercalator |
| CN104245954A (zh) | 2012-03-30 | 2014-12-24 | 文森医学公司 | 细菌成像剂及其使用方法 |
| US10835127B2 (en) * | 2012-04-13 | 2020-11-17 | Baker Idi Heart & Diabetes Institute Holdings Limited | Atherosclerotic plaque detection |
| US9592307B2 (en) | 2012-07-20 | 2017-03-14 | Canon Kabushiki Kaisha | Compound and photoacoustic imaging contrast medium containing the compound |
| US9371362B2 (en) | 2012-08-15 | 2016-06-21 | Visen Medical, Inc. | Prostate specific antigen agents and methods of using same for prostate cancer imaging |
| US9676787B2 (en) | 2012-08-28 | 2017-06-13 | Pierce Biotechnology, Inc. | Benzopyrylium compounds |
| US10743768B2 (en) | 2012-10-15 | 2020-08-18 | Visen Medical, Inc. | Systems, methods, and apparatus for imaging of diffuse media featuring cross-modality weighting of fluorescent and bioluminescent sources |
| WO2014144702A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Visen Medical, Inc. | 4,4-disubstituted cyclohexyl bridged heptamethine cyanine dyes and uses thereof |
| EP2970342B1 (en) | 2013-03-15 | 2024-01-24 | VisEn Medical, Inc. | Substituted silaxanthenium red to near-infrared fluorochromes for in vitro and in vivo imaging and detection |
| JP6549554B2 (ja) | 2013-03-15 | 2019-07-24 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | コレステロール流出を刺激する、減少した毒性を有するペプチド |
| US9353092B2 (en) | 2013-06-27 | 2016-05-31 | University Of Notre Dame Du Lac | Synthesis and use of croconaine compounds |
| WO2015038968A1 (en) | 2013-09-13 | 2015-03-19 | The General Hospital Corporation | Activatable fibrin-binding probes |
| EP3062825B1 (en) | 2013-10-31 | 2022-08-24 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Near-infrared fluorescent contrast bioimaging agents and methods of use thereof |
| WO2015066296A1 (en) * | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Near-infrared fluorescent nerve contrast agents and methods of use thereof |
| US10022189B2 (en) | 2013-12-16 | 2018-07-17 | Stryker Sustainability Solutions, Inc. | Apparatus and method for cleaning an instrument |
| AU2014373656B2 (en) | 2013-12-31 | 2019-12-05 | Cornell University | Systems, methods, and apparatus for multichannel imaging of fluorescent sources in real time |
| KR20150145468A (ko) | 2014-06-19 | 2015-12-30 | 김영미 | 숯 성형물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 숯 성형물 |
| UA109751C2 (uk) * | 2014-09-26 | 2015-09-25 | Спосіб визначення гідрогелю в біологічних тканинах | |
| CA2970719C (en) | 2014-12-15 | 2023-08-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Cyclic peptides with enhanced nerve-binding selectivity, nanoparticles bound with said cyclic peptides, and use of same for real-time in vivo nerve tissue imaging |
| US10806804B2 (en) | 2015-05-06 | 2020-10-20 | Washington University | Compounds having RD targeting motifs and methods of use thereof |
| US9670318B2 (en) | 2015-05-28 | 2017-06-06 | Miltenyi Biotec Gmbh | Bright fluorochromes based on multimerization of fluorescent dyes |
| EP3098269B1 (en) | 2015-05-28 | 2022-04-06 | Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG | Bright fluorochromes based on multimerization of fluorescent dyes on branched polyether scaffolds |
| CA3007657A1 (en) | 2015-12-15 | 2017-06-22 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Imaging systems and methods for tissue differentiation, e.g., for intraoperative visualization |
| CN109073556A (zh) * | 2016-04-28 | 2018-12-21 | 国立大学法人名古屋大学 | 荧光探针、荧光检测方法及荧光探针的使用方法 |
| KR101855395B1 (ko) * | 2016-09-26 | 2018-05-09 | 부경대학교 산학협력단 | 근적외선을 이용한 폐종양 스크리닝 방법 |
| JP2020500863A (ja) | 2016-11-30 | 2020-01-16 | メモリアル スローン ケタリング キャンサー センター | 阻害剤官能化超小型ナノ粒子およびその方法 |
| EP3412303A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-12 | Medizinische Universität Innsbruck | Improved pharmacokinetics and cholecystokinin-2 receptor (cck2r) targeting for diagnosis and therapy |
| US11091646B2 (en) | 2017-08-14 | 2021-08-17 | Seta Biomedicals, Llc | Luminescent squaraine rotaxane compounds |
| DK3969063T3 (da) | 2019-05-13 | 2023-09-25 | Bracco Imaging Spa | Modificerede cyaninfarvestoffer og konjugater deraf |
| KR20210069945A (ko) | 2019-12-04 | 2021-06-14 | 삼성전자주식회사 | 생체정보 추산 장치 및 방법 |
| US11712482B2 (en) | 2019-12-13 | 2023-08-01 | Washington University | Near infrared fluorescent dyes, formulations and related methods |
| EP4015004A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-22 | Phi Pharma SA | Proteoglycan specific branched peptides |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1522421A1 (de) * | 1967-01-17 | 1969-07-31 | Agfa Gevaert Ag | Optisch sensibilisiertes lichtempfindliches Material |
| JPS5552750A (en) * | 1978-10-12 | 1980-04-17 | Mochida Pharm Co Ltd | Laser knife* which can be detected* of tumor portion |
| JPS55116259A (en) * | 1979-03-01 | 1980-09-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | Microimmunoassay method |
| US4541438A (en) * | 1983-06-02 | 1985-09-17 | The Johns Hopkins University | Localization of cancerous tissue by monitoring infrared fluorescence emitted by intravenously injected porphyrin tumor-specific markers excited by long wavelength light |
| AU641361B2 (en) * | 1988-05-02 | 1993-09-23 | Zynaxis Technologies, Incorporated | Compounds, compositions and method for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles |
| DE3828360A1 (de) * | 1988-08-20 | 1990-02-22 | Stanowsky Alexander Dr | Farbstoff-markierter antitumor-antikoerper und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3912046B4 (de) * | 1988-09-02 | 2004-03-25 | Carnegie Mellon University | Verfahren zum Markieren einer Komponente einer wäßrigen Flüssigkeit und lumineszenzphotostabiles Reaktionsprodukt |
| US5153112A (en) * | 1988-09-05 | 1992-10-06 | Konica Corporation | Method of processing silver halide photographic materials |
| SE8900612D0 (sv) * | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Jonas Johansson | Vaevnadskarakterisering utnyttjande ett blodfritt fluorescenskriterium |
| US4945239A (en) * | 1989-03-29 | 1990-07-31 | Center For Innovative Technology | Early detection of breast cancer using transillumination |
| US5098379A (en) * | 1990-01-10 | 1992-03-24 | Rochester Medical Corporation | Catheter having lubricated outer sleeve and methods for making and using same |
| ATE206395T1 (de) * | 1990-05-15 | 2001-10-15 | Hyperion Inc | Fluoreszierende porphyrin- und fluoreszierende phthalocyanin-polyethylenglykol-, polyol- und saccharidderivate als fluoreszierende sonden |
| US5880287A (en) * | 1990-05-15 | 1999-03-09 | Hyperion, Inc. | Polyoxyhydrocarbyl related products and methods for fluorescence assays |
| WO1992000748A1 (en) * | 1990-07-06 | 1992-01-23 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
| DE4136769A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-06 | Humboldt-Universitaet Zu Berlin, O-1086 Berlin, De | Verfahren zum diagnostizieren von mit fluoreszierenden substanzen angereicherten, insbesondere tumoroesen gewebebereichen |
| US5298379A (en) * | 1992-06-30 | 1994-03-29 | Eastman Kodak Company | Radiation sensitive element with absorber dye to enhance spectral sensitivity range |
| DE4323368C2 (de) * | 1993-07-13 | 1998-01-15 | Domschke Wolfram | Verwendung einer Markersubstanz zur Unterscheidung von verändertem Gewebe in einer Umgebung von unverändertem Gewebe |
| US6238931B1 (en) * | 1993-09-24 | 2001-05-29 | Biosite Diagnostics, Inc. | Fluorescence energy transfer in particles |
| DE4445065A1 (de) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Diagnostikforschung Inst | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
| DE19539409C2 (de) * | 1995-10-11 | 1999-02-18 | Diagnostikforschung Inst | Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik |
| CN1173954C (zh) * | 1996-01-16 | 2004-11-03 | 鲁米根公司 | 与磷酸酶反应产生化学发光的化合物、组合物和方法 |
| DE19649971A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Diagnostikforschung Inst | Optische Diagnostika zur Diagnostik neurodegenerativer Krankheiten mittels Nahinfrarot-Strahlung (NIR-Strahlung) |
| DE19717904A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Diagnostikforschung Inst | Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie |
| US7175953B2 (en) * | 1999-04-09 | 2007-02-13 | Institute Fuer Diagnostik Forschung | Short-warp peptide-dye conjugate as contrast agent for optical diagnostic |
| US6630570B1 (en) * | 1999-04-09 | 2003-10-07 | Insitut für Diagnostikforschung GmbH | Short-chain peptide-dye conjugates as contrast media for optical diagnosis |
| EP1088559A3 (de) * | 1999-09-29 | 2002-10-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Galenische Formulierungen |
| JP2003261464A (ja) * | 2002-03-07 | 2003-09-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影法 |
| US20060239916A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-10-26 | Kai Licha | Use of cyanine dyes for the diagnosis of proliferative diseases |
| EP1743658A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-17 | Schering Aktiengesellschaft | Optical imaging of rheumatoid arthritis |
-
1994
- 1994-12-07 DE DE4445065A patent/DE4445065A1/de not_active Ceased
-
1995
- 1995-10-10 HU HU9701797A patent/HUT77378A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-10-10 EP EP01250366A patent/EP1181940B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 DE DE59510982T patent/DE59510982D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 JP JP8517228A patent/JPH10510250A/ja active Pending
- 1995-10-10 PT PT01250366T patent/PT1181940E/pt unknown
- 1995-10-10 CA CA002205906A patent/CA2205906C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-10 AU AU37409/95A patent/AU709152B2/en not_active Expired
- 1995-10-10 CN CN95196624A patent/CN1089008C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 DK DK01250366T patent/DK1181940T3/da active
- 1995-10-10 DE DE59510658T patent/DE59510658D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 ES ES95935348T patent/ES2198446T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 DK DK95935348T patent/DK0796111T3/da active
- 1995-10-10 KR KR1020017002925A patent/KR100340290B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 AT AT95935348T patent/ATE238071T1/de active
- 1995-10-10 NZ NZ294568A patent/NZ294568A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 AT AT01250366T patent/ATE285254T1/de active
- 1995-10-10 PT PT95935348T patent/PT796111E/pt unknown
- 1995-10-10 EP EP95935348A patent/EP0796111B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 US US08/849,369 patent/US6083485A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 ES ES01250366T patent/ES2236131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 WO PCT/DE1995/001465 patent/WO1996017628A1/de active IP Right Grant
- 1995-10-10 KR KR1019970703597A patent/KR100312939B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-15 ZA ZA959707A patent/ZA959707B/xx unknown
- 1995-11-16 IL IL11601895A patent/IL116018A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 IL IL141384A patent/IL141384A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-02 NO NO19972509A patent/NO319741B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-06 US US09/518,947 patent/US6258340B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-12 IL IL14138401A patent/IL141384A0/xx active IP Right Grant
- 2001-05-07 US US09/850,660 patent/US7025949B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-14 JP JP2001143906A patent/JP3836687B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-26 US US10/180,272 patent/US6926885B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-30 IL IL15374502A patent/IL153745A0/xx unknown
-
2003
- 2003-02-19 US US10/368,997 patent/US6913743B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-12-16 US US11/013,596 patent/US20050106106A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-29 US US11/093,082 patent/US20050169844A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-26 JP JP2005128309A patent/JP2005232190A/ja not_active Withdrawn
- 2005-07-01 NO NO20053239A patent/NO20053239D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-22 US US11/387,367 patent/US7655217B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-22 US US11/387,200 patent/US7445767B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-09-24 JP JP2009219451A patent/JP2010065036A/ja active Pending
-
2010
- 2010-01-26 US US12/693,749 patent/US20100129293A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO319741B1 (no) | Fremgangsmate ved in vivo-diagnostikk ved hjelp av NIR-straling | |
| AU2010210547B2 (en) | Charge-balanced imaging agents | |
| EP1443860A2 (en) | Carbocyanine dyes for tandem, photodiagnostic and therapeutic applications | |
| WO2003065888A1 (en) | Dye-bioconjugates for simultaneous optical diagnostic and therapeutic applications | |
| EP2201897A2 (en) | Tumor targeted photodiagnostic-phototherapeutic agents | |
| AU779026B2 (en) | Antibody dye conjugates for binding to target structures of angiogenesis in order to intraoperatively depict tumor peripheries |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |