DE3828360A1 - Farbstoff-markierter antitumor-antikoerper und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents
Farbstoff-markierter antitumor-antikoerper und verfahren zu seiner herstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Farbstoff-markierte Antitumor-Anti
körper und Verfahren zu ihrer Herstellung. Sie betrifft ins
besondere ein Verfahren zum Markieren von Antitumor-Anti
körpern, insbesondere spezifischen monoklonalen Antitumor-
Antikörpern, jedweder Gattung, speziell Melanom-spezifischer
Antikörper und Coloncarcinom-spezifischer Antikörper, mit
einem Farbstoff, vorzugsweise Fluoreszein oder Indocyanin,
sowie die dabei erhaltenen Farbstoff-markierten Antitumor-
Antikörper, die eine technisch einfache, strahlenbelastungsfreie,
frühzeitige Diagnostik und Therapie von Tumoren, insbesondere
malignen Tumoren, ermöglichen.
Die derzeit auf dem Markt erhältlichen Antitumor-Antikörper,
insbesondere Melanom-spezifischen oder Coloncarcinom-spezi
fischen Antikörper, die auf einer Antigen-Antikörper-Reak
tion zwischen dem Antigen maligner Tumor, insbesondere malig
nes Melanom oder Coloncarcinom, und dem Antitumor-spezifi
schen, insbesondere Melanom-spezifischen oder Coloncarcinom
spezifischen Antikörper beruhen, werden üblicherweise durch
Kombination mit einem radioaktiven Nuklid, z.B. J-123, J-131,
Tc-99m oder In-111 markiert, bevor sie dem Patienten intra
venös appliziert werden, so daß die radioaktive Strahlung
emittierenden markierten Antikörper auf ihrem Weg innerhalb
des Körpers verfolgt und insbesondere ihre Position innerhalb
des Tumors, in dem sie sich anreichern, erkannt werden kann.
Dies erfolgt z.B. bei einem mit Tc-99m markierten melanom
spezifischen Antikörper durch den Einsatz einer Gammastrahlen-
Kamera. Durch die Melanom-spezifische Anreicherung des
radioaktiv markierten Antikörpers läßt sich bei nachweis
barer Anreicherung innerhalb des suspekten Tumors die Diag
nose eines malignen Melanoms stellen, sofern es sich nicht
um eine unspezifische Anreicherung beispielsweise innerhalb
des retikuloendothelialen Systems handelt. Die dafür erfor
derlichen Szintigramme werden in der Regel 18 Stunden nach der
i.v. Applikation sowohl in planarer Technik als auch in
SPECT erstellt. Auf diese Weise ist es möglich, durch radio
aktive Markierung der Antikörper und anschließende Applika
tion eine szintigraphische Darstellung von Tumoren und deren
Metastasen zu erhalten. Hierbei kommen in der Regel Anti
körper zum Einsatz, die auf der Zelloberfläche von Tumoren
lokalisiert sind und tumorassoziierte Antigene erkennen.
Theoretisch würde eine beliebig kleine Tumorzellpopulation
bei genügender Aktivitätsanlagerung szintigraphisch darstell
bar sein, in der Praxis hat sich jedoch gezeigt, daß Voraus
setzung für eine klinisch verifizierbare positive Reaktion
eine gewisse Mindestgröße des Tumors ist. Sie ist erforderlich,
um eine ausreichend große Menge des radioaktiv markierten
Antikörpers für das Erkennen mit einer Gammastrahlenkamera
zu gewährleisten. Die Radioimmunszintigraphie mit monoklonalen
Antikörpern bietet zwar die Möglichkeit einer spezifischen
Tumordiagnostik in vivo, es hat sich jedoch in der Praxis
gezeigt, daß eine Abhängigkeit der immunszintigraphischen
Darstellbarkeit von der Größe einer Läsion besteht in dem
Sinne, daß zwischen der Größe eines Tumors und seiner Anti
genkonzentration eine inverse Beziehung besteht, daß also
kleine Tumore relativ mehr Antikörper binden können als
größere.
Für den klinischen Einsatz der Radioimmurszintigraphie muß
aber gefordert werden, daß sich auch kleine Tumore, die mit
den konventionellen Methoden, wie z.B. durch Ophthalmoskopie
und durch Ultraschall, nicht diagnostiziert werden können,
erfassen lassen. Außerdem ist die Strahlenbelastung bei der
Radioimmunszintigraphie nicht unerheblich.
Aufgabe der Erfindung war es daher, eine Methode zu entwickeln,
mit deren Hilfe es möglich ist, Tumore auf technisch einfache, strahlen
belastungsfreie Weise in einem möglichst frühen Stadium und
wenn sie noch sehr klein sind, zu diagnostizieren, um da
durch die Gefahr der Metastasierung herabzusetzen und eine
frühzeitige Therapie zu ermöglichen.
Es wurde nun gefunden, daß diese Aufgabe erfindungsgemäß
dadurch gelöst werden kann, daß maligne Tumore, insbesondere
maligne Melanome und Coloncarcinome, durch Markieren der
dafür spezifischen Antikörper mit einem Farbstoff sichtbar
gemacht werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zum Markieren von
Antitumor-Antikörpern, insbesondere spezifischen monoklonalen
Antitumor-Antikörpern, jedweder Gattung, das dadurch gekenn
zeichnet ist, daß ein beliebiger Antitumor-Antikörper, ins
besondere ein spezifischer monoklonaler Antitumor-Antikörper,
mit einem Farbstoff markiert bzw. kombiniert wird.
Als Antitumor-Antikörper wird vorzugsweise ein Melanom-spezifi
scher Antikörper, speziell der Melanom-spezifische Antikörper
Antimelanom-MAB (225.28S), bei dem es sich um das lyophilisiert
F(ab′) 2-Fragment des IgG2a-Immunglobulins handelt, oder ein
spezifischer monoklonaler Coloncarcinom-Antikörper verwendet.
Als Farbstoff wird vorzugsweise Fluoreszein oder Indocyanin
verwendet, wobei die Markierung bzw. Kombination des Antitu
mor-Antikörpers mit dem Farbstoff vorzugsweise durch Inkuba
tion mit einer Farbstofflösung, insbesondere einer 10%igen
Farbstofflösung, durchgeführt wird.
Gegenstand der Erfindung sind auch die bei der Durchführung
dieses Verfahrens erhaltenen markierten Antitumor-Antikörper,
insbesondere spezifischen monoklonalen Antitumor-Antikörper,
jedweder Gattung, speziell Melanom-spezifische monoklonale
Antikörper und Coloncarcinom-spezifische monoklonale Anti
körper, die mit einem Farbstoff, vorzugsweise Fluoreszein
oder Indocyanin, markiert sind und die nach dem vorstehend
beschriebenen Verfahren hergestellt werden können.
Da maligne Tumore, insbesondere maligne Melanome der
Haut, der Bindehaut, der Regenbogenhaut und der Aderhaut
sowie Coloncarcinome innerhalb des Auges direkt sichtbar
sind, ist eine Markierung dieser Tumore mit einem radioak
tiven Nuklid nicht erforderlich und häufig auch nicht er
wünscht, wenn sie mit einer anderen Substanz, die direkt
sichtbar ist, markiert werden können. Hierfür bietet sich
in erster Linie Fluoreszein, ein Farbstoff, der zur ophthalmo
logischen Diagnostik routinemäßig eingesetzt wird und der
zur sogenannten Fluoreszenzangiographie in der Ophthalmologie
häufig benutzt wird, an. Auch andere Farbstoffe, wie z.B.
Indocyanin, ein grüner Farbstoff, der zur Angiographie
bereits umfangreichen Erprobungen unterzogen worden ist,
kann dafür eingesetzt werden.
Als Fluoreszenz wird die Eigenschaft bestimmter Moleküle
bezeichnet, Licht einer längeren Wellenlänge zu emittieren,
wenn sie durch Licht einer kürzeren Wellenlänge angeregt
werden. Das Licht wird also nicht direkt reflektiert, son
dern in seiner Eigenschaft verändert.
Physikalisch besteht das Phänomen der Fluoreszenz darin, daß
durch das einfallende Licht die Elektronen des Fluoreszeins
auf ein höheres Energieniveau angehoben werden. Bei der an
schließenden spontanen Rückführung auf das Ausgangsniveau
wird Energie in Form elektromagnetischer Wellen als Licht
längerer Wellenlänge abgestrahlt.
Das Absorptionsmaximum des Fluoreszeins liegt bei Licht einer
Wellenlänge von 490 nm im blauen Teil des Spektrums. Durch
Licht dieser Wellenlänge läßt sich die größte Zahl der
Fluoreszeinmoleküle zur Fluoreszenz anregen. Das emittierte
Licht hat dabei eine Wellenlänge von etwa 530 nm im grünen
Bereich des Spektrums.
Um sicherzustellen, daß nur blaues Licht in das untersuchte
Auge und nur grünes Licht auf das Untersucherauge bzw. die
dokumentierende Kamera gelangt, sind zwei verschiedene
Filter erforderlich. Am Beispiel des Auges wird weißes Licht,
das vom Blitzlicht der Kamera ausgeht, durch ein blaues
Filter (Erregerfilter) geleitet und erreicht als blaues
Licht den Augenhintergrund, in dem es die Fluoreszeinmole
küle in den Netzhaut- und Aderhaut-Gefäßen anregt. Diese
geben Licht einer längeren Wellenlänge (grünes Licht) ab,
das dann durch ein Gelb-Grün-Filter ungehindert den Film der
Kamera erreichen kann, während vom Augenhintergrund reflek
tiertes blaues Licht durch dieses Gelb-Grün-Filter (Sperr
filter) zurückgehalten wird.
Eine Anreicherung des beispielsweise an den Melanom-spezifi
schen Antikörper gebundenen Fluoreszeins innerhalb des malig
nen Melanoms ist aufgrund der spezifischen Antigen-Anti
körper-Reaktion somit möglich und kann erfindungsgemäß auch
sichtbar gemacht werden. Hierdurch wird eine Strahlenbela
stung des Organismus mit radioaktiven Nukliden vermieden.
Die erfindungsgemäße Sichtbarmachung ermöglicht auch das
Erkennen kleiner Tumore, bei denen das Auflösungsvermögen
einer Gammastrahlenkamera insbesondere unter Berücksichti
gung der unspezifischen Anreicherung innerhalb des redikulo
endothelialen Systems nicht mehr ausreicht. Hierdurch können
differentialdiagnostisch von anderen Tumoren schwer abgrenz
bare Läsionen (z.B. Nävi, Hämangiome und dgl.) früher als
bisher erkannt und damit auch früher therapiert werden. Dies
bedeutet für den Patienten eine geringere Gefahr der Metasta
sierung und somit die Chance einer Lebensverlängerung und
frühzeitigeren Therapie.
Erfindungsgemäß lassen sich auch Coloncarcinome innerhalb
des Auges spezifisch erkennen. Anstelle von Fluoreszein
kann auch Indocyanin, ein grüner Farbstoff, als Markierungsma
terial verwendet werden, der zur Angiographie in einer Reihe
von Kliniken in der Erprobung ist. Erfindungsgemäß sind
prinzipiell alle Farbstoffe geeignet, die in der Angio
graphie einsetzbar sind.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Der Melanom-spezifische Antikörper Antimelanom-MAB (225.28S)
ist als gebrauchsfertiges Kit von der Firma Sorin, Italien,
erhältlich. Es handelt sich dabei um das hydrophilisierte
F(ab′)2-Fragment des IgG2a-Immunglobulins, das gegen ein
hochmolekulares Melanom-assoziiertes Antigen gerichtet ist.
Die Markierung dieses Antikörpers erfolgt gemäß Stand der
Technik durch Inkubation mit 500 bis 1000 MBq 99m-Per
technetat. Freies Pertechnetat wird chromatographisch abge
trennt. Zur Tumordiagnostik wird der mit 99 m-Pertechnetat
markierte Antikörper intravenös appliziert.
Erfindungsgemäß läßt sich nun der Antikörper Antimelanom-
MAB (225.28S) anstatt mit 99m-Pertechnetat auch durch Inkuba
tion mit einer 10%igen Fluoreszein-Lösung (z.B. einer sol
chen der Firma Braun, Melsungen) markieren. Dieser mit
Fluoreszein markierte Antikörper wird ebenfalls intravenös
appliziert und reichert sich spezifisch innerhalb des Tumors
an und wird dadurch sichtbar.
Die Erfindung wurde zwar vorstehend unter Bezugnahme auf
spezifische Ausführungsformen näher erläutert, es ist jedoch
für den Fachmann selbstverständlich, daß sie darauf keines
wegs beschränkt ist, sondern daß diese in vielfacher Hinsicht
abgeändert und modifiziert werden können, ohne daß dadurch
der Rahmen der vorliegenden Erfindung verlassen wird.
Claims (9)
1. Verfahren zum Markieren von Antitumor-Antikörpern,
insbesondere spezifischen monoklonalen Antitumor-Anti
körpern, jedweder Gattung,
dadurch gekennzeichnet, daß ein beliebiger
Antitumor-Antikörper, insbesondere ein spezifischer mono
klonaler Antitumor-Antikörper, mit einem Farbstoff markiert
(kombiniert) wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß als Antitumor-Antikörper ein Melanom-spezifischer
Antikörper verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß als melanomspezifische Antikörper Antimelanom-MAB
(225.28S), bei dem es sich um das lyophilisierte F(ab′) 2-
Fragment des IgG2a-Immunglobulins handelt, verwendet wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß als Farbstoff Fluoreszein verwendet
wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 , dadurch
gekennzeichnet, daß zur Durchführung der Markierung (Kombi
nation) der Antitumor-Antikörper mit einer Farbstofflösung,
vorzugsweise einer 10%igen Farbstofflösung, inkubiert wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß als Farbstoff anstelle von Fluoreszein
Indocyanin verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß als Antitumor-Antikörper ein monoklonaler Coloncarcinom-
Antikörper verwendet wird.
8. Melanomspezifischer Antikörper, insbesondere melanom
spezifischer monoklonaler Antikörper, jedweder Gattung,
der mit einem Farbstoff, vorzugsweise Fluoreszein oder
Indocyanin, markiert ist.
9. Coloncarcinom-spezifischer Antikörper, insbesondere
Coloncarcinom-spezifischer monoklonaler Antikörper jedweder
Gattung, der mit einem Farbstoff, vorzugsweise Fluoreszein
oder Indocyanin, markiert ist.
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