WO2008155330A1 - Diagnosesubstanz und verfahren zur diagnose von prostataerkrankungen - Google Patents

Diagnosesubstanz und verfahren zur diagnose von prostataerkrankungen Download PDF

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine Diagnosesubstanz zur Anwendung in einem Verfahren zur Diagnose von Prostataerkrankungen, enthaltend ein Koppelmolekül und einen mit diesem verbundenen, mit Hilfe einer Detektionseinrichtung detektierbaren Marker, wobei das Koppelmolekül an eine als Folge einer bestimmten Erkrankung im Prostatagewebe gebildeten molekularen Struktur spezifisch bindet. Die Erfindung betrifft ausserdem ein Diagnoseverfahren, bei dem der Prostata über die Blutbahn eine Diagnosesubstanz zugeführt wird, die ein Koppelmolekül und einen mit diesem verbundenen Marker enthält, wobei zur Detektierung der Marker eine Detektionseinrichtung im oder am Körper positioniert wird. Es werden CEA-CAM1 und /oder Selectin oder Integrin detektiert.

Description

Beschreibung
Diagnosesubstanz und Verfahren zur Diagnose von Prostataerkrankungen
Die Erfindung betrifft eine Diagnosesubstanz zur Anwendung in einem Verfahren zur Diagnose von Prostataerkrankungen und ein solches Verfahren. Beim Auftreten von Symptomen oder im Zuge von Vorsorgemaßnahmen werden die Tastuntersuchung und die Be- Stimmung der PSA-Konzentration im Blut standardmäßig angewendet. PSA ist die Abkürzung für das prostata-spezifische Antigen, einem Eiweiß, das fast ausschließlich in der Prostata gebildet wird. Es ist im Prostatasekret enthalten und dient der Verflüssigung des Samens. In geringen Mengen tritt es auch ins Blut über und kann dort mit einem Labortest nachgewiesen werden. Überschreiten die PSA-Werte einen bestimmten Wert, ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein Prostatakarzinom vorliegt, erhöht. Es kann sich aber auch um eine gutartige Prostataerkrankung, etwa um eine benigne Prostatahyperplasie (BPH) , (Prostatavergrößerung) , oder um eine Prostatitis
(Prostataentzündung) handeln. Auch die Tastuntersuchung ist wenig spezifisch, so dass für eine gesicherte Diagnose meist mehrere Biopsien, die für den Patienten unangenehm sind und aufwändige Laboruntersuchungen nach sich ziehen, erforderlich sind.
Davon ausgehend ist es die Aufgabe der Erfindung, eine Diagnosesubstanz der eingangs genannten Art und ein Diagnoseverfahren anzugeben, die eine zuverlässige und einfach durchzu- führende Erkennung von Prostataerkrankungen, insbesondere eine Abgrenzung von Prostatakrebs von BPH und Prostatitis erlauben .
Diese Aufgabe wird durch eine Diagnosesubstanz nach Anspruch 1 und ein Verfahren nach Anspruch 15 gelöst. Eine erfindungsgemäße Diagnosesubstanz enthält ein Molekül, das an eine als Folge einer bestimmten Erkrankung im Prostatagewebe gebildeten molekularen Struktur - worunter einzelne Moleküle, Mole- külverbände oder molekulare Oberflächenstrukturen zu verstehen sind - spezifisch ankoppelt bzw. bindet (und deswegen hier als Koppelmolekül bezeichnet wird) . Mit dem Koppelmolekül, das z.B. nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip mit der mo- lekularen Struktur zusammenwirkt, lässt sich mit hoher Spezifität ein Gewebe mit einer bestimmten krankhaften Veränderung adressieren. Die Koppelmoleküle sind mit einem Marker versehen, so dass eine Anreicherung von Koppelmolekülen in einem bestimmten krankhaft veränderten Gewebe feststellbar ist. Aufgrund vor allem der Tatsache, dass eine aufwändige und für den Patienten unangenehme Biopsie nicht erforderlich ist, lässt sich die Diagnosesubstanz bzw. ein mit ihr durchgeführtes Diagnoseverfahren als billiger Screening-Test etwa für den niedergelassenen Arzt konzipieren.
Vorzugweise wird ein Koppelmolekül eingesetzt, das an ein in einem kranken Gewebe ausgebildetes Signalmolekül bindet. Signalmoleküle dienen beispielsweise der intrazellulären Kommunikation und reichern sich häufig im vaskulären Endothel an, wodurch sie leicht über die Blutbahn erreichbar sind. Im Prostatakarzinom finden sich andere Signalmoleküle als im Prostatitisgewebe, so dass eine selektive Adressierung dieser Gewebe mit entsprechenden Koppelmolekülen, vorzugsweise mit Antikörpern, die sehr spezifisch binden, möglich ist. Im FaI- Ie des Prostatakarzinoms ist die Verwendung von CEACAMl-
Antikörpern als Koppelmoleküle besonders im Hinblick auf eine Früherkennung vorteilhaft, da sich das zu den Zelladhäsions- molekülen zählende CEACAMl schon in einem frühen Stadium des Prostatakarzinoms ausbildet. Zur Diagnose einer Prostatitis ist in der Diagnosesubstanz ein Koppelmolekül enthalten, das an ein in einem entzündeten Gewebe ausgebildetes Signalmolekül bindet. Auch hier sind entsprechende Antikörper als Koppelmoleküle denkbar. In entzündeten Geweben bilden sich bereits in einem frühen Entzündungsstadium zu den Zelladhäsi- onsmolekülen zählende Selektine im vaskulären Endothel aus. Eine frühzeitige Prostatitisdiagnose ist daher mit einem an Selektin bindenden Koppelmolekül, insbesondere mit dem Selek- tin-Liganden Sialyl Lewis X, möglich. Ein sich ebenfalls in einem frühen Entzündungsstadium bildendes Zelladhäsionsmole- kül ist Integrin, das beispielsweise mit Integrin-Liganden als Koppelmoleküle adressiert werden kann. Generell können beispielsweise anstelle von oft nur schwer herstell- oder ge- winnbaren Antikörpern auch andere Moleküle verwendet werden, beispielsweise Aptamere oder Anticaline. Aptamere sind selektiv bindende RNA-Ketten. Anticaline sind synthetische Polypeptide. Durch entsprechendes Protein-Design lassen sie sich so gestalten, dass sie Antikörpern entsprechende Bindungsei- genschaften aufweisen.
Was die Detektion der sich in einem kranken Gewebe anreichernden Koppelmoleküle betrifft, stehen eine Vielzahl von medizinisch erprobten Möglichkeiten zur Verfügung. Beispiels- weise können als Marker magnetische oder magnetisierbare Partikel eingesetzt werden, die mit Hilfe von Magnetfeldsensoren detektierbar sind. Vorzugsweise werden jedoch Marker verwendet, die elektromagnetische Wellen, etwa sichtbares Licht o- der Röntgenstrahlen absorbieren und beispielsweise anhand ih- res Absorptionsspektrums detektiert werden können. Wenn die
Diagnosesubstanz unterschiedliche, d.h. sich jeweils in einem bestimmten krankhaften Gewebe anreichernde Koppelmoleküle enthält, müssen die jeweiligen Marker unterschiedliche Absorptionsspektren aufweisen, damit sie mit der Detektionsein- richtung unterschieden werden und unterschiedliche Krankheitsherde erkannt werden können. Besonders bevorzugt sind Marker-Farbstoffe, die im nahen Infrarot (NIR) absorbieren. Menschliches und tierisches Gewebe ist für NIR besonders durchlässig, wodurch sich auch tiefer im Körper liegende Re- gionen erreichen lassen. Besonders bevorzugt sind Fluoreszenzfarbstoffe, da diese in der Regel in einem von ihrem Fluoreszenzspektrum verschiedenen Wellenlängenbereich absorbieren, so dass das von ihnen ausgesendete Fluoreszenzlicht leicht aus dem Anregungslicht herausgefiltert werden kann. Aus den oben genannten Gründen ist ein Fluoreszenzfarbstoff vorteilhaft, dessen Absorptions- und Fluoreszenzspektrum im nahem Infrarot liegen. Zur Durchführung einer Diagnose wird die Diagnosesubstanz - vorzugsweise intravenös verabreicht - dem Zielgebiet über die Blutbahn zugeführt und eine Anreicherung von markierten Koppelmolekülen mit Hilfe einer im oder am Körper positionierten Detektionseinrichtung festgestellt. Die Detektionseinrichtung ist vorzugsweise in einer Rektalsonde integriert. Denkbar ist, dass in zeitlicher Abfolge jeweils auf die Diagnose einer bestimmten Erkrankung abzielende Untersuchungen durchgeführt werden, wobei nach Verabreichung einer spezifischen Di- agnosesubstanz mit Hilfe der Detektionseinrichtung auf das
Vorhandensein einer Markeranreicherung getestet wird. Besonders im Hinblick auf im Rahmen von Screening-Tests durchgeführte Untersuchungen ist es vorteilhaft, wenn eine Diagnosesubstanz verabreicht wird, die auf unterschiedliche Erkran- kungen anspricht, die also die entsprechenden Koppelmoleküle und diese individualisierende Marker enthält. Eine in diesem Falle eingesetzte Detektionseinrichtung ist dabei zweckmäßigerweise so ausgestaltet, dass die unterschiedlichen Marker mit ausreichender Trennschärfe erkennen kann. So kann mit ei- nem einzigen Test das Vorliegen einer bestimmten Erkrankung, beispielsweise eines Prostatakarzinoms zuverlässig festgestellt werden.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen näher erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Darstellung, welche die Bildung von Signalmolekülen in Prostatagewebe verdeutlicht,
Fig. 2 eine die Durchführung einer Differenzialdiagnose aufzeigende schematische Darstellung.
Wie in anderen Körpergeweben auch, bilden sich in der Prostata bei Vorhandensein eines Karzinoms 1 in der Wand 2 eines Blutgefäßes 3 Signalmoleküle 4 aus. Im Falle eines Karzinoms 1 handelt es sich beispielsweise um CEACAMl-Moleküle . Im Falle eines Prostatitisgewebe 5 bilden sich ebenfalls in der Wand 2 bzw. einem diese auskleidenden Endothel von Blutgefä- ßen 3 beispielsweise Selektinmoleküle aus. Das Vorhandensein der genannten Signalmoleküle 4 wird nun zur spezifischen Erkennung dieser Gewebe ausgenutzt, indem mit Markern 6 versehene, spezifisch an die genannten Signalmoleküle 4 bindende Koppelmoleküle 7 eingesetzt werden. Im Falle des Prostatakarzinoms 1 wird beispielsweise ein CEACAMl-Antikörper verwendet. Als Koppelmolekül 7, das im Falle eines Prostatitisgewe- bes 5 an Selektin bindet, wird beispielsweise der Selektinli- gant Sialyl-Lewis-X verwendet. Bei den Markern 6 handelt es sich ganz allgemein um Moleküle oder Partikel, die mit Hilfe einer Detektionseinrichtung 8 erkennbar sind. Beispielsweise handelt es sich bei den Markern um fluoreszierende Farbstoffe, deren Absorptions- und Fluoreszenzspektrum im nahen Infrarot, also in einem Wellenlängenbereich etwa von 750 bis 2000 nm liegt. Menschliches und tierisches Gewebe ist im Nahinfrarotbereich besonders durchlässig, so dass auch tiefer liegende Gewebeschichten erreicht werden können.
Die Detektionseinrichtung 8 ist beispielsweise in einer Rek- talsonde 9 integriert und umfasst mindestens eine Leuchteinrichtung 10 beispielsweise in Form einer LED, ein für das jeweilige Fluoreszenzlicht sensitives Empfangselemente 11 und eine Ausleseeinheit 12, die die optischen Signale in ein e- lektrisches Signal 13 umwandelt.
In Fig. 2 ist ein Verfahren angedeutet, bei dem eine Diagnosesubstanz verabreicht wird, die unterschiedliche Koppelmoleküle enthält, nämlich solche, die an CEACAMl des Prostatakarzinoms und solche, die an Selektin des Prostatitisgewebes binden, beispielsweise CACAMl-Antikörper und Sialyl-Lewis-X. Die Koppelmoleküle 7, 7a, 7b sind jeweils mit Markern 8a, 8b, nämlich mit zumindest einem Fluoreszenzfarbstoff-Molekül verbunden, wobei diese unterschiedliche Fluoreszenzspektrum aufweisen, so dass sie voneinander unterschieden werden können und dadurch eine gleichzeitige Detektion möglich ist. Die zwischen der Prostata und der Rektalsonde 9 vorhandene Darmwand 15 wird sowohl von dem Anregungs- als auch dem Fluoreszenzlicht problemlos durchdrungen. Beispielsweise wird für die Krebserkennung als Marker 8a ein Farbstoffmolekül verwendet, das im kurzwelligen Bereich fluoresziert. Hier kommt beispielsweise der Fluoreszenzfarbstoff NIR-I mit einem Absorptionsmaximum bei 755nm und einem Fluoreszenzmaximum bei 790 nm in Frage. Für die Prostatitiserkennung wird ein im längerwelligen Bereich fluoreszierender Farbstoff, beispielsweise Indocyaningrün mit einem Absorptionsmaximum bei 800 nm und einem Fluoreszenzmaximum bei 830 nm verwendet. Die Rektalsonde 9 bzw. eine sonstige Detektionseinrichtung enthält entsprechend schmalbandige LED's 10a, 10b als Leuchteinrichtung und ein ebenfalls schmalbandiges Empfangselement 11. Die LED 10a ist auf den Marker 6a des krebssensitiven Koppelmoleküls 7a, die LED 10b auf den Marker 6 des prostatitis- sensitiven Koppelmoleküls 7b abgestimmt. Diesem sind gegebe- nenfalls schmalbandige Filter 14a, 14b vorgeschaltet, die auf das Fluoreszenzlicht des Markers 6a bzw. 6b abgestimmt sind, d.h. außerhalb des jeweiligen Fluoreszenzspektrums liegende Wellenlängen absorbieren. Je nachdem, welches Krankheitsbild vorliegt, wird ein Signal 13a bzw. 13b erzeugt, welches ein Prostatakarzinom oder eine Prostatitis anzeigt. Die jeweils anderen Koppelmoleküle werden im Körper verteilt und schließlich ausgeschieden. Eine BPH wird diagnostiziert, wenn trotz vergrößerter Prostata weder krebs- noch prostatitis-sensitive Koppelmoleküle angereichert werden. Aus messtechnischen Grün- den kann es vorteilhaft sein, eine Detektionseinheit als Referenz vorzusehen (nicht gezeigt) , welche die absolute Lichtintensität des Hintergrundes misst. Ein genaueres Ausleseergebnis kann mit einer Detektionseinheit (nicht gezeigt) erreicht werden, die als bildgebende Einheit ausgestaltet ist. Dabei kommen gängige Verfahren wie Laserscan-Verfahren oder kamera-basierte Verfahren, letztere von der Fluoreszenz- Angiographie am Auge her bekannt, zum Einsatz.

Claims

Patentansprüche
1. Diagnosesubstanz zur Anwendung in einem Verfahren zur Diagnose von Prostataerkrankungen, enthaltend ein Koppelmolekül und einen mit diesem verbundenen, mit Hilfe einer Detektion- seinrichtung detektierbaren Marker, wobei das Koppelmolekül an eine als Folge einer bestimmten Erkrankung im Prostatagewebe gebildeten molekularen Struktur spezifisch bindet.
2. Diagnosesubstanz nach Anspruch 1, mit einem Koppelmolekül, das an ein in einem erkrankten Gewebe gebildetes Signalmolekül bindet.
3. Diagnosesubstanz nach Anspruch 2, mit einem Koppelmolekül, das an ein in einem Krebsgewebe ausgebildeten Signalmolekül bindet .
4. Diagnosesubstanz nach Anspruch 2, mit einem Koppelmolekül, das an ein in einem entzündeten Gewebe ausgebildetes Signal- molekül bindet.
5. Diagnosesubstanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, mit einem Antikörper als Koppelmolekül.
6. Diagnosesubstanz nach Anspruch 5, enthaltend einen CEA- CAMl-Antikörper .
7. Diagnosesubstanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, mit einem Selektin- oder Integrin-Liganden als Koppelmolekül.
8. Diagnosesubstanz nach Anspruch 7, die als Selektin-Ligand Sialyl Lewis X enthält.
9. Diagnosesubstanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die als Koppelmolekül ein Aptamer enthält.
10. Diagnosesubstanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die als Koppelmolekül ein Anticalin enthält.
11. Diagnosesubstanz nach einem der vorhergehenden Ansprüche, mit einem elektromagnetische Wellen absorbierenden Marker.
12. Diagnosesubstanz nach Anspruch 11, mit einem im nahen Infrarot absorbierenden Marker.
13. Diagnosesubstanz nach Anspruch 11, mit einem Fluoreszenzfarbstoff-Molekül als Marker.
14. Diagnosesubstanz nach Anspruch 13, mit einem Fluoreszenzfarbstoff-Molekül, dessen Absorptions- und Fluoreszenzspektrum im nahen Infrarot liegt.
15. Verfahren zur Diagnose von Prostataerkrankungen, bei dem der Prostata über die Blutbahn eine Diagnosesubstanz zugeführt wird, die ein Koppelmolekül und einen mit diesem verbundenen Marker nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält, wobei zur Detektierung der Marker eine Detektionseinrichtung im oder am Körper positioniert wird.
16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem die Detektionseinrichtung in einer Rektalsonde integriert ist.
17. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, bei dem eine Diagnosesubstanz verwendet wird, die verschiedene, spezifisch an Zielmoleküle unterschiedlicher Krankheitsherde der Prostata bindende Koppelmoleküle enthält, denen jeweils ein von Markern der anderen Koppelmoleküle mittels der Detektionsein- richtung unterscheidbarer Marker zugeordnet ist.
18. Verfahren nach Anspruch 15 oder 16, bei dem nacheinander verschiedene Diagnosesubstanzen appliziert werden, wobei jede Diagnosesubstanz wenigstens ein spezifisch an ein Zielmolekül eines Krankheitsherdes der Prostata bindendes Koppelmolekül und einen Marker aufweist, der mittels der Detektionseinrichtung von Markern anderer Diagnosesubstanzen unterscheidbar ist .
19. Verfahren nach Anspruch 18, bei dem eine zur Detektion mehrerer unterschiedlicher Marker geeignete Detektionsein- richtung verwendet wird.
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