RU2393167C2 - Пептидные соединения - Google Patents
Пептидные соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2393167C2 RU2393167C2 RU2006144279/04A RU2006144279A RU2393167C2 RU 2393167 C2 RU2393167 C2 RU 2393167C2 RU 2006144279/04 A RU2006144279/04 A RU 2006144279/04A RU 2006144279 A RU2006144279 A RU 2006144279A RU 2393167 C2 RU2393167 C2 RU 2393167C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- compound
- compound according
- cyanine dye
- groups
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 87
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 72
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims abstract description 27
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 16
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims description 15
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims description 15
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N lysine Chemical compound NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 10
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims description 10
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 8
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 8
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 7
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N (2s)-2,7-diaminoheptanoic acid Chemical compound NCCCCC[C@H](N)C(O)=O NMDDZEVVQDPECF-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 4
- PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 3-aminoalanine Chemical compound [NH3+]CC(N)C([O-])=O PECYZEOJVXMISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N N-Methyl-arginine Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NTWVQPHTOUKMDI-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 19
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 abstract description 13
- 238000012800 visualization Methods 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000007794 visualization technique Methods 0.000 abstract 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 61
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 4
- 239000002870 angiogenesis inducing agent Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000004291 polyenes Polymers 0.000 description 4
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- UQTZMGFTRHFAAM-ZETCQYMHSA-N 3-iodo-L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(I)=C1 UQTZMGFTRHFAAM-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 108010047852 Integrin alphaVbeta3 Proteins 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- -1 for example Chemical group 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical group C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000298 carbocyanine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000009543 diffuse optical tomography Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 2
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 2
- 238000005305 interferometry Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DIORMHZUUKOISG-UHFFFAOYSA-N sulfoformic acid Chemical group OC(=O)S(O)(=O)=O DIORMHZUUKOISG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical class CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical group C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 129038-42-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 XLBBKEHLEPNMMF-SSUNCQRMSA-N 0.000 description 1
- HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[g]indole Chemical group C1=CC=CC2=C(NC=C3)C3=CC=C21 HIYWOHBEPVGIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNTIRRQEPHPUCI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-(2-aminoethoxy)ethoxy]ethoxy]ethylamino]-2-oxoethoxy]acetic acid Chemical compound NCCOCCOCCOCCNC(=O)COCC(O)=O GNTIRRQEPHPUCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 229940127449 Integrin Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N L-lanthionine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSC[C@H](N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100015391 Mus musculus Ralgds gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000781681 Protobothrops flavoviridis Disintegrin triflavin Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000011122 anti-angiogenic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001427 coherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 108010045325 cyclic arginine-glycine-aspartic acid peptide Proteins 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 108010025752 echistatin Proteins 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N meso-lanthionine Natural products OC(=O)C(N)CSCC(N)C(O)=O DWPCPZJAHOETAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 230000014399 negative regulation of angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000012014 optical coherence tomography Methods 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 1
- QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M pinacyanol iodide Chemical class [I-].C1=CC2=CC=CC=C2N(CC)C1=CC=CC1=CC=C(C=CC=C2)C2=[N+]1CC QWYZFXLSWMXLDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70546—Integrin superfamily
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
- C07K5/0817—Tripeptides with the first amino acid being basic the first amino acid being Arg
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
- C07K5/126—Tetrapeptides
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/531—Production of immunochemical test materials
- G01N33/532—Production of labelled immunochemicals
- G01N33/533—Production of labelled immunochemicals with fluorescent label
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым пептидным соединениям и их применению в способах диагностической оптической визуализации. Более конкретно, данное изобретение относится к применению таких пептидных соединений в качестве нацеленных векторов, которые связываются с рецепторами, ассоциирующимися с ангиогенезом. Соединения метят по меньшей мере одним цианиновым репортерным красителем, и они могут быть использованы в качестве контрастных агентов в оптической визуализации при диагностике заболеваний, связанных с ангиогенезом. 2 н. и 7 з.п. ф-лы.
Description
Данное изобретение относится к новым пептидным соединениям и их применению в способах диагностической оптической визуализации или лечения заболевания. Более конкретно, изобретение относится к применению таких пептидных соединений в качестве нацеленных векторов, связывающихся с рецепторами, ассоциирующимися с ангиогенезом. Соединения могут быть использованы в качестве контрастных агентов при диагностике или лечении заболеваний, связанных с ангиогенезом.
Как правило, новые кровеносные сосуды могут образовываться посредством двух разных механизмов: васкулогенеза или ангиогенеза. Ангиогенез представляет собой образование новых кровеносных сосудов посредством ветвления существующих сосудов. Первичным стимулом этого процесса может являться недостаточный приток питательных веществ и кислорода (гипоксия) к клеткам ткани. Клетки могут реагировать путем секреции ангиогенных факторов, которых существует множество; один из часто упоминаемых примеров - васкулярный эндотелиальный фактор роста (VEGF). Эти факторы инициируют секрецию протеолитических ферментов, которые разрушают белки базальной мембраны, а также ингибиторов, которые ограничивают действие этих потенциально вредных ферментов. Другое известное действие ангиогенных факторов заключается в том, чтобы вызвать миграцию и деление эндотелиальных клеток. Эндотелиальные клетки, которые прикреплены к базальной мембране и образуют непрерывный слой вокруг кровеносных сосудов на стороне, противоположной просвету сосудов, не претерпевают митоз. Объединенный эффект от утраты прикрепления и сигналов с рецепторов к ангиогенным факторам заставляет эндотелиальные клетки перемещаться, делиться, перегруппировываться и, наконец, синтезировать базальную мембрану вокруг новых сосудов.
Ангиогенез замечен в росте и ремоделировании тканей, включая заживление ран и воспалительные процессы. Кроме того, ингибирование ангиогенеза считается перспективной стратегией противоопухолевого лечения. Превращения, сопутствующие ангиогенезу, также являются очень многообещающими для диагностики, очевидным примером чего является злокачественное заболевание, но данная концепция также является многообещающей при воспалении и множестве заболеваний, связанных с воспалением, включая атеросклероз, причем макрофаги при ранних атеросклеротических поражениях представляют собой потенциальные источники ангиогенных факторов. Эти факторы также вовлечены в реваскуляризацию областей миокарда, подвергшихся инфаркту, которая происходит, если стеноз ликвидируют в течение короткого времени.
Дополнительные примеры нежелательных условий, ассоциированных с неоваскуляризацией или ангиогенезом, развитием или пролиферацией новых кровеносных сосудов, представлены ниже. В связи с этим также сделана ссылка на WO 98/47541.
Заболевания и показания, ассоциированные с ангиогенезом, представляют собой, например, разные формы рака и метастазирования, например рак молочной железы, кожи, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, предстательной железы, легкого или яичников.
Другие заболевания и показания представляют собой воспаление (например, хроническое), атеросклероз, ревматоидный артрит и гингивит.
Дополнительными заболевания и показаниями, ассоциированными с ангиогенезом, являются артериовенозные дефекты, астроцитомы, хориокарциномы, глиобластомы, глиомы, гемангиомы (у детей, капиллярные), гематомы, гиперплазия эндометрия, ишемическое повреждение миокарда, эндометриоз, саркома Капоши, дегенерация желтого пятна, меланома, нейробластомы, окклюзивное заболевание периферических артерий, остеоартрит, псориаз, ретинопатия (диабетическая, пролиферативная), склеродерма, семиномы и неспецифический язвенный колит.
В ангиогенез вовлечены рецепторы, уникальные для эндотелиальных клеток и окружающих тканей. Эти маркеры включают рецепторы факторов роста, такие как VEGF и интегриновое семейство рецепторов. Иммуногистохимические исследования продемонстрировали, что множество интегринов, возможно наиболее значительно класс αv, экспрессируется на апикальной поверхности кровеносных сосудов [Conforti, G., et al. (1992) Blood 80:37-446] и доступны для нацеливания циркулирующих в кровеносной системе лигандов [Pasqualini, R., et al. (1997) Nature Biotechnology 15:542-546]. α5β1 также является важным интегрином, способствующим сборке фибронектиновой матрицы и инициации прикрепления клеток к фибронектину. Он также играет важную роль в миграции клеток.
Интегрин αvβ3 является одним из рецепторов, которые, как известно, ассоциированы с ангиогенезом. Стимулированные эндотелиальные клетки, по-видимому, полагаются на этот рецептор в отношении выживания в течение критического периода процесса ангиогенеза, поскольку антагонисты αvβ3 интегринового рецептора/взаимодействия с лигандом индуцируют апоптоз и ингибируют рост кровеносных сосудов.
Интегрины представляют собой гетеродимерные молекулы, в которых α- и β-субъединицы пронизывают липидный бислой клеточной мембраны. α-Субъединица имеет четыре домена, связывающих Са2+, на своей внеклеточной цепи, а β-субъединица имеет ряд внеклеточных цистеин-богатых доменов.
Множество лигандов (например, фибронектин), вовлеченных в клеточную адгезию, содержат трипептидную последовательность аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (RGD). Последовательность RGD, по-видимому, действует в качестве первичного сайта распознавания для лигандов, презентирующих эту последовательность, и рецепторов на поверхности клеток. Обычно полагают, что вторичные взаимодействия между лигандом и рецептором усиливают специфичность взаимодействия. Эти вторичные взаимодействия могут происходить между группировками лиганда и рецептора, которые находятся непосредственно по соседству с последовательностью RGD, или в сайтах, которые находятся на расстоянии от последовательности RGD.
Известно, что RGD-пептиды связываются с рядом интегриновых рецепторов и могут регулировать ряд клеточных явлений, имеющих важное клиническое применение. Возможно, наиболее широко изученное действие RGD-пептидов и их имитаторов относится к их применению в качестве антитромботических средств, когда они нацелены на интегрин тромбоцитов Gpllbllla.
Ингибирование ангиогенеза в тканях путем введения антагониста αvβ3 или αvβ5 с использованием антител или пептидов, содержащих RGD, описано, например, в WO 97/06791 и WO 95/25543. В ЕР 578083 описан ряд моноциклических пептидов, содержащих RGD. Циклические RGD-пептиды, содержащие множество мостиков, также описаны в WO 98/54347 и WO 95/14714.
Дополнительные примеры RGD, включающие пептидные соединения, содержатся в WO 01/77145, WO 02/26776 и WO 03/006491. В WO 01/77145 раскрыты бициклические пептиды RGD-типа, конъюгированные с репортерной группировкой. В WO 05/003466 также раскрыты пептиды RGD-типа, конъюгированные с флуоресцеином, для применения в оптической визуализации.
Существует клиническая потребность в разработке более специфичных неинвазивных методов для визуализации заболеваний, связанных с ангиогенезом, и для лечения таких заболеваний. Такие способы визуализации играют главную роль в оценке новых антиангиогенных способов лечения. Возможность оценить действительный уровень ангиогенеза имеет клиническую значимость при диагностике заболеваний, связанных с ангиогенезом, на ранней стадии. Оптическая визуализация может быть использована для оценки уровня ангиогенеза, и в изобретении предложены новые соединения, полезные в качестве контрастных агентов для оптической визуализации для этой задачи.
Принимая во внимание потребности в данной области, в изобретении предложены пептидные соединения, меченные цианиновыми красителями, для применения в качестве контрастных агентов для оптической визуализации или для терапевтического лечения. Для эффективного in vivo нацеливания и визуализации интегриновых рецепторов, ассоциированных с ангиогенезом, требуется селективный, высокоаффинный вектор RGD-типа, который химически устойчив и стабилен. Кроме того, путь экскреции является важным фактором при разработке визуализирующих агентов с целью уменьшения проблем, возникающих с фоновым шумом. Этим жестким условиям удовлетворяют пептидные соединения, меченные цианиновым красителем, описанные в настоящем изобретении.
В соответствии с одним из аспектов изобретения предложены новые пептидные соединения, как они определены в формуле изобретения. Эти соединения обладают аффинностью в отношении интегриновых рецепторов, например аффинностью в отношении интегрина αvβ3, и помечены цианиновым репортерным красителем.
Соединения, или их физиологически приемлемые соли, включают пептидный вектор и по меньшей мере один цианиновый краситель, где пептидный вектор включает аминокислотную последовательность Х3-G-D и где пептидный вектор и по меньшей мере один цианиновый краситель соединены, предпочтительно ковалентной связью. Х3 представляет собой аргининовый, N-метиларгининовый или аргининовый миметик, G представляет собой глицин и D представляет собой аспарагиновую кислоту. Пептидный вектор обладает аффинностью к интегриновым рецепторам, таким как рецепторы αvβ3.
Цианиновый краситель (CyDye™) далее обозначен буквой Z. Цианиновые красители представляют собой соединения, характеризующиеся полиеновой цепью, содержащей нечетное количество атомов углерода, связанных чередующимися простыми и кратными, предпочтительно двойными углерод-углеродными связями, оканчивающимися на каждом конце аминогруппой, одна из которых кватернизирована. Цианин и аналогичные арил-линкер-арильные хромофоры возможно несут подвешенные или конденсированные кольцевые заместители. Общее описание цианиновых красителей и их синтез описаны в US 6048982 и US 5268486. которые включены в данное описание посредством ссылки. Цианиновые красители особенно полезны из-за широкого диапазона спектральных свойств и имеющихся структурных вариантов. Ассортимент цианиновых красителей хорошо известен и протестирован, они обладают низкой токсичностью и имеются в продаже (GE Healthcare, ранее Amersham Biosciences). Цианиновые красители представляют собой одно семейство высокоинтенсивных красителей, обладающих хорошей растворимостью в воде. Они не чувствительны к рН в интервале рН 3-10, демонстрируют низкое неспецифическое связывание и являются более фотостабильными по сравнению с флуоресцеином.
Предпочтительное воплощение изобретения предполагает конъюгацию цианиновых красителей с пептидными векторами, приводящую к уменьшению задерживания в пуле крови. В этом воплощении изобретения предложено соединение, включающее цианиновые красители с двумя или одной группировкой сульфоновой кислоты или без нее. Красители с уменьшенным количеством группировок сульфоновой кислоты, конъюгированные с пептидами, такими как RGD-пептид, обладают низким связыванием с плазмой крови и уменьшенным неспецифическим связыванием с фоновой тканью. Группы сульфоновой кислоты не придают какой-либо гидрофильности красителям, что является необходимым свойством для визуализации in vivo. Цианиновые красители традиционно использовались in vitro, где полисульфонирование красителей было важно для того, чтобы эти красители были очень хорошо растворимы в воде. Неожиданно было обнаружено, что путем удаления групп сульфоновой кислоты из красителя было получено более оптимальное биораспределение соединений.
В этом воплощении изобретения авторы изобретения предпочтительно используют цианиновые красители, каждый из которых содержат 2 или 1 группировку сульфоновой кислоты или не содержит группировок сульфоновой кислоты для уменьшения связывания с плазмой крови и неспецифического связывания пептидного соединения. Неожиданно было обнаружено, что соединения являются достаточно гидрофильными для растворения в воде.
Цианиновый краситель предпочтительно выбран из группы, состоящей из карбоцианинов, оксацианинов, тиацианинов и азацианинов, представленных ниже общими формулами
В этих структурах группы R1 являются одинаковыми или разными и представляют собой замещенные или незамещенные алкильные группы, предпочтительно С1-С6алкилы, и могут включать простой эфир или группу -N-CO-N-. Алкильные группы возможно замещены группами карбокси, сульфоновой кислоты, амина, аммония или сложного эфира. Группы R1 могут образовывать мостики с любым из атомов углерода полиеновых цепей, например группой -N-CO-N- или эфирной группой. Группы R2 также являются одинаковыми или разными и представляют собой замещенные или незамещенные алкильные группы. Алкильные группы возможно замещены группами карбокси или сульфоновой кислоты, но предпочтительно группы R2 представляют собой низшие алкильные группы, например С1-С6алкильные, и наиболее предпочтительно метильные группы. Возможные ароматические группы обозначены пунктирными линиями для того, чтобы охватить структуры, включающие конденсированные бензольные кольца и конденсированные нафтольные кольца. Кольца являются замещенными или незамещенными. Кольца могут быть замещены группами сульфоновой кислоты, карбоксильными группами, гидроксильными группами, алкил(сульфоалкил)аминогруппами, бис(сульфоалкил)аминогруппами, сульфоалкоксигруппами, сульфоалкилсульфонильными группами, алкильными или замещенными алкильными или сульфоалкиламиногруппами. Алкильные группы предпочтительно представляют собой низшие алкилы, например содержащие от 1 до 6 атомов углерода. Y выбран из водорода, галогенидной группы, аминогруппы или сульфонила, и предпочтительно представляет собой водород. Полиеновая цепь цианинового красителя также может содержать одну или более чем одну циклическую химическую группу, образующую мостики между двумя или более атомами углерода полиеновой цепи, например путем включения группы -СО- между двумя углеродными атомами цепи, как в сквареновых красителях, или путем включения алкильного мостика. Эти мостики могут служить для увеличения химической или фотостабильности красителя.
В формулах I-IV, I представляет собой положительное целое число 1, 2, 3 или 4, что приводит к триметинцианинам, имеющим углеродный мостик из трех атомов углерода, пентаметиновым, гептаметиновым или нонаметиновым цианиновым красителям. Предпочтительно цианиновый краситель представляет собой пентаметиновый или гептаметиновый краситель с углеродными мостиками, состоящими из 5 и 7 атомов углерода соответственно.
В отношении формулы I-IV предпочтительные красители содержат в общей сложности 2 или 1 группировку сульфоновой кислоты или не содержат группировок сульфоновой кислоты, присоединенных к индольным кольцам или бензиндольным кольцам.
Предпочтительные красители выбраны из группы карбацианинов. И еще предпочтительными являются карбацианиновые красители индольного типа. Предпочтительные красители этого типа проиллюстрированы формулой V:
где Х представляет собой группировку сульфоновой кислоты или отсутствует, группы R1 являются одинаковыми или разными и представляют собой замещенные или незамещенные низшие алкильные группы, например возможно замещенные С1-С6алкильные группы. Алкильные группы замещены, например, группами карбокси, сульфоновой кислоты, амино, аммониевыми или сложноэфирными группами, например гетероциклическими эфирными группами (например NHS-эфир). Группы R2 представляют собой низшие алкильные группы, такие как С1-С6алкилы, предпочтительно метильные группы, возможно замещенные, например, группами карбокси или сульфоновой кислоты. 1 представляет собой 1, 2 или 3.
R1, R2 и X представляют собой потенциальные сайты связывания для связывания красителя с пептидным вектором, причем предпочтительными являются группы R1 и X. В предпочтительном воплощении одна группа R1 связана с пептидным вектором, тогда как другая группа R1 представляет собой возможно замещенную низшую алкильную группу.
Наиболее предпочтительные красители представляют собой Cy5-моноNHS-эфир-бисSO3 и Cy7-моноNНS-эфир-бисSO3, представленные ниже:
Cy5-моноNHS-эфир-бисSO3
Cy7-моноNHS-эфир-бисSO3
Подходящие цианиновые красители для применения в соединениях по изобретению имеют спектр эмиссии в видимой или ближней инфракрасной области, предпочтительно в интервале 500-900 нм, более предпочтительно в интервале 650-850 нм.
Соединения по изобретению включают аминокислотную последовательность Х3-G-D, обладающую аффинностью в отношении интегриновых рецепторов. Соединение предпочтительно включает дополнительные аминокислоты и возможно другие группировки, где последовательность Х3-G-D представляет собой сайт связывания пептидного вектора, функционирующего в качестве вектора, связывающегося с рецептором интегринового типа.
Соединение по изобретению может быть связано, например, путем образования одного или более циклизирующих мостиков в участке пептидного вектора. Моноциклическое пептидное соединение может быть получено путем образования дисульфидной связи или тиоэфирной связи между аминокислотами. Пептидное соединение, включающее один циклизующий мостик, более специфично в отношении αvβ3 и более предпочтительно по сравнению с линейным пептидом. Соединения по изобретению предпочтительно включают два циклизующих мостика между разными аминокислотами соединений или между аминокислотами и другими группировками. Термин "циклизующие мостики" относится к любой комбинации аминокислот с функциональными группами, позволяющими вводить мостик, либо между аминокислотами и группами -(СН2)n-, либо -(СН2)n-С6Н4-. n представляет собой положительное целое число от 1 до 10. Некоторые предпочтительные примеры представляют собой дисульфиды, дисульфидные миметики, такие как -(СН2)4-карбамостик, тиоацеталь, тиоэфирные мостики (цистатион или лантионин) и мостики, содержащие сложные эфиры или простые эфиры. Предпочтительно один из мостиков образует дисульфидную связь, а второй мостик содержит тиоэфирную (сульфидную) связь.
Еще одно воплощение соединения по изобретению определено формулой (VIa)
где А определен формулой (VIб)
и Z представляет собой по меньшей мере один цианиновый краситель, связанный с одним или более чем одним X1, X6 или Х7 в А, возможно через спейсерную группу,
соединение, включающее два циклизующих мостика,
где,
Х3, G и D являются такими, как определено выше;
Ra представляет собой группу -(СН2)n- или -(СН2)Н-С6Н4-, которая образует участок мостика, связанный с любым из Х2, Х4 или Х6, где
n представляет собой положительное целое число от 1 до 10;
X1 представляет собой связь или 1, 2, 3, 4 или 5 аминокислотных остатков, где по меньшей мере один аминокислотный остаток возможно функционализирован спейсерной группировкой, и указанный аминокислотный остаток предпочтительно имеет функциональную боковую цепь, такую как кислотная или аминогруппа, и предпочтительно выбран из аспарагиновой или глутаминовой кислоты, гомолизина или диаминоалициклической кислоты, такой как лизин или диаминопропионовая кислота; и
Х2 и Х4 независимо представляют собой аминокислотные остатки, способные образовывать циклизующий мостик, такие как цистеиновые или гомоцистеиновые остатки, образующие дисульфидные или тиоэфирные связи, или другие аминокислотные остатки, способные образовывать циклизующий мостик, такие как аспарагиновая кислота и лизин, предпочтительно Х2 и Х4 представляют собой остатки цистеина или гомоцистеина, предпочтительно Х2 и Х4 образуют циклизующие мостики между друг другом или с Ra или Х6; и
Х5 представляет собой гидрофобную аминокислоту или ее производное, предпочтительно представляет собой тирозиновый, фенилаланиновый, 3-йодтирозиновый или нафтилаланиновый остаток, более предпочтительно фенилаланиновый или 3-йодтирозиновый остаток; и
Х6 представляет собой аминокислотный остаток, способный образовывать циклизующий мостик, предпочтительно тиолсодержащий аминокислотный остаток, предпочтительно цистеиновый или гомоцистеиновый остаток, предпочтительно Х6 образует циклизующий мостик с Ra, Х2 или Х4; и
Х7 представляет собой спейсерную или биомодифицирующую группировку или отсутствует, предпочтительно включает монодисперсный полиэтиленгликолевый (ПЭГ) структурный блок, содержащий от 1 до 10 единиц указанного структурного блока, причем указанный биомодификатор обладает функцией модифицировать фармакокинетику и почечный клиренс указанных агентов. Дополнительно Х7 также может представлять собой от 1 до 10 аминокислотных остатков, предпочтительно включающих глицин, лизин, аспарагиновую кислоту или серин. Х7 также может обозначать спейсер или биомодификатор, включающий как аминокислотные остатки, так и ПЭГ-подобную структуру, предпочтительно комбинацию бисаминоэтилэтиленгликоля и глицина. В предпочтительном воплощении Х7 представляет собой единицу, состоящую из монодисперсной ПЭГ-подобной структуры, 17-амино-5-оксо-6-аза-3,9,12,15-тетраоксагептадекановой кислоты формулы (X)
где m равен целому числу от 1 до 10, и где С-конец представляет собой амидную или кислотную группировку. Обнаружено, что биомодификатор Х7 модифицирует фармакокинетику и скорость клиренса крови от этих соединений. Биомодификатор влияет на уменьшение поглощения соединений в ткани, т.е. мышце, печени и т.д., таким образом обеспечивая более хорошую диагностическую визуализацию ввиду меньшего влияния фона. Секреция в основном происходит через почки, и это является еще одним преимуществом данного биомодификатора.
Пептидное соединение содержит пептидный вектор, определенный аминокислотной последовательностью, образованной X1, Х2, Х3, G, D, Х4, X5 и Х6 формулы VIб, и этот пептид составляет нацеленный вектор, обладающий аффинностью к рецепторам интегрина, ассоциированным с ангиогенезом.
В зависимости от расположения циклизующих мостиков, соединения включают "дискретные", "гнездовые" или "взаимосвязанные" конфигурации. Предпочтительно два мостика в каждом из соединений находятся:
между Ra и Х6 и между Х2 и Х4 (образуя гнездовую конфигурацию);
между Ra и X2 и между Х4 и Х6 (дискретная конфигурация);
между Ra и Х4 и между Х2 и Х6 (образуя взаимосвязанную конфигурацию).
В предпочтительном воплощении один мостик образует тиоэфирную связь, а второй мостик образует дисульфидную связь.
В предпочтительном воплощении соединения по изобретению определены приведенными ниже формулами:
где Ra, Х3, G, D, Х5, и Х7 являются такими, как определено для формулы VIб;
X'1 содержит аминокислотный остаток с функциональной боковой цепью, такой как кислая или аминная группа, причем аминокислота предпочтительно выбрана из аспарагиновой или глутаминовой кислоты, гомолизина или диаминоалициклической кислоты, такой как лизин или диаминопропионовая кислота, более предпочтительно аспарагиновая кислота или лизин;
Х'2, Х'4 и Х'6 представляют собой аминокислотные остатки, образующие дисульфидную или тиоэфирную связь, например цистеины или гомоцистеины, (показаны дисульфидные и тиоэфирные связи);
W1 представляет собой спейсерную группировку или отсутствует, и предпочтительно представляет собой производное глутаровой и/или янтарной кислоты, и/или основанной на полиэтиленгликоле единицы, связывающей цианиновый репортерный краситель с пептидом. Другие типичные спейсерные (W1) элементы включают полисахариды структурного типа, полисахариды накапливаемого типа, полиаминокислоты, и их метиловые и этиловые эфиры, и полипептиды, олигосахариды и олигонуклеотиды, которые могут содержать или не содержать сайты расщепления ферментами. Роль спейсерной группировки W1 заключается в том, чтобы дистанционировать относительно объемный краситель от связывающегося с рецептором домена пептидного компонента;
h представляет собой положительное целое число 1 или 2;
и, когда присутствует по меньшей мере одна группа Z, Z представляет собой цианиновый краситель.
Соединения предпочтительно включают только одну группу Z.
Цианиновый краситель, обозначаемый Z, связан с X'1, W1, Х6 или Х7 пептидного вектора, например посредством образования амидной связи, сульфонамидной связи или тиоэфирной связи. Амидная связь, например, образуется в результате реакции между амином и карбоксильной группой, сульфонамидная связь, например, образуется в результате реакции между амином и активированной сульфоновой кислотой, а тиоэфирная связь, например, образуется в результате реакции между тиолом и галогенидом. X'1 пептидного вектора, содержащий по меньшей мере одну аминокислоту с функциональной боковой цепью, составляет предпочтительную точку присоединения цианинового красителя. Активные сложные эфиры цианиновых красителей, такие как NHS-эфиры, считаются особенно полезными при синтезе соединений, образующих амидную связь с пептидным вектором.
В предпочтительном аспекте соединения формулы VII-IX или их физиологически приемлемые соли имеют следующие характеристики:
Ra предпочтительно представляет собой -(CH2)-.
Кроме того, X'1 представляет собой аминокислотный остаток с функциональной боковой цепью, такой как кислота или аминогруппа, аминокислота предпочтительно выбрана из аспарагиновой или глутаминовой кислоты, гомолизина или диаминоалициклической кислоты, такой как лизин или диаминопропионовая кислота, более предпочтительно аспарагиновая кислота или лизин.
Х'2, Х'4 и Х'6 независимо предпочтительно представляют собой цистеиновый или гомоцистеиновый остаток.
Х3 предпочтительно представляет собой аргинин.
X5 предпочтительно представляет собой тирозин, фенилаланин, 3-иодтирозин или нафтилаланин, и более предпочтительно фенилаланин или 3-иодтирозин.
Х7 и W1 являются такими, как определено для формулы VIb. Предпочтительно Х7 содержит от 1 до 10 единиц монодисперсного ПЭГ структурного блока или отсутствует, а W1 предпочтительно отсутствует.
Z представляет собой цианиновый краситель или отсутствует, так что соединение содержит по меньшей мере одну группировку цианинового красителя.
В предпочтительном аспекте соединения представляет собой соединения формулы VII (гнездовая конфигурация) или их физиологически приемлемые соли, и более предпочтительно они имеют приведенные выше характеристики.
Любой из аминокислотных остатков, как определено в формуле VIб, предпочтительно может представлять собой встречающуюся в природе аминокислоту. В большинстве случаев предпочтительно, чтобы все аминокислоты в пептидном векторе находились в L-форме. Однако в некоторых воплощениях изобретения одна, две, три или более чем три аминокислоты в пептиде предпочтительно находятся в D-форме. Включение таких аминокислот в D-форме может оказывать значительный эффект на увеличение стабильности соединения в сыворотке крови.
Некоторые соединения по изобретению представляют собой высокоаффинные векторы RGD-типа. Используемый в данном описании термин "высокоаффинный вектор RGD-типа" относится к соединениям, которые имеют Ki менее 10 нМ и предпочтительно менее 5 нМ в конкурентном анализе связывания в отношении αvβ3 интегрина и где значение Ki определено путем конкуренции с известным высокоаффинным лигандом эхистатином. Способы осуществления таких конкурентных анализов хорошо известны в данной области техники.
Соединения, определенные в настоящем изобретении, неожиданно стабильны in vivo и в условиях, используемых при мечении с использованием цианинового красителя.
Некоторые примеры соединений по изобретению проиллюстрированы ниже. Соединения А, Б и В включают пентаметина карбацианин с соответственно одной, двумя или четырьмя группами сульфоновой кислоты, конъюгированными с RGD-содержащим пептидом (Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys). Соединения А и Б включают краситель Cy5, тогда как соединение В включает краситель Cy5.5:
Соединение А:
Соединение Б:
Соединение В:
Соединение Г:
Соединение содержит пептид RGD-типа (Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys), связанный с двумя группами цианинового красителя (Cy5).
Соединение Д: Соединение содержит пептид Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys, связанный с индоцианиновым зеленым (ICG).
Соединение Е: Соединение содержит пептид Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys, связанный с Сy3В.
Соединение Ж: Соединение содержит пептид Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys, связанный с Cy5, где R1 представляет собой алкил, замещенный аммониевой группой.
Соединение 3: Пептидное соединение, представленное ниже, содержащее пептид Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys, может быть связано с цианиновым красителем посредством образования связи между аспарагиновой кислотой (X1) с амино-функционализированным цианиновым красителем или путем реакции NHS-эфира цианинового красителя с амино-ПЭГ, расположенным в Х7.
Соединение И: Соединение содержит пептид Lys-Asp-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys-Gly, связанный с Cy5.
Соединение K: c[-Asp-D-Phe-Lys(Cy5.5)-Arg-Gly-]
Новые соединения по изобретению могут быть использованы в качестве контрастных агентов в оптической визуализации или при лечении заболеваний. Предпочтительным воплощением изобретения являются соединения, описанные для применения в оптической визуализации и предпочтительно для диагностики заболеваний, связанных с ангиогенезом.
Соединения по изобретению полезны в качестве визуализирующих агентов в детекции ангиогенеза у людей и животных. Продукты также могут быть полезны в доклинических моделях животных и позволяют контролировать терапевтическую эффективность новых лекарственных средств в фармацевтическом исследовании, например, в онкологии.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по изобретению или его соли, например количество, эффективное для усиления контрастности изображения при in vivo визуализации, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, эксципиентами или разбавителями.
Кроме того, в изобретении предложена фармацевтическая композиция для лечения заболевания, содержащая эффективное количество соединения или его соли вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, эксципиентами или разбавителями. Композиция может быть использована в лечении заболеваний, связанных с ангиогенезом, например путем фотодинамической терапии.
В соответствии с еще одним аспектом в изобретении предложено применение соединения по изобретению для изготовления контрастного агента для оптической визуализации для применении в способе диагностики, при котором указанный контрастный агент вводят в организм человека или животного и получают изображение по меньшей мере части указанного организма.
Таким образом предполагается, что применение соединений в изготовлении терапевтических композиций (лекарств) и в способах терапевтического или профилактического лечения организма человека или животного, предпочтительно лечения заболеваний, связанных с ангиогенезом, представляет собой дополнительные аспекты изобретения.
В соответствии с еще одним аспектом в изобретении предложен способ получения изображения организма человека или животного путем оптической визуализации, при которой в указанный организм, например в сосудистую систему, вводят контрастный агент и получают изображение по меньшей мере части указанного организма, в которой распределен указанный контрастный агент, где в качестве указанного контрастного агента используют описанное соединение.
В соответствии с еще одним аспектом изобретения предложен способ получения улучшенных изображений организма человека или животного путем оптической визуализации предварительно введенной композиции с контрастным агентом, содержащей соединение, как оно определено, при котором получают изображение по меньшей мере части указанного организма.
В соответствии с еще одним аспектом в изобретении предложен способ контроля за эффектом лечения организма человека или животного лекарством для борьбы с состоянием, ассоциированным с ангиогенезом, при котором в указанный организм вводят описанное соединение и детектируют захват указанного агента клеточными рецепторами, предпочтительно рецепторами эндотелиальных клеток, в частности рецепторами αvβ3, причем указанное введение и детекцию возможно, но предпочтительно, осуществляют неоднократно, например перед, во время и после лечения указанным лекарственным средством. Указанная детекция включает метод оптической визуализации.
Контрастные агенты по изобретению предназначены для применения при оптической визуализации. Любой способ, который позволяет получать изображение для диагностики заболевания, наблюдения за развитием заболевания или наблюдения за ходом лечения заболевания, основанный на взаимодействии со светом электромагнитного спектра в диапазоне от ультрафилетового до ближнего инфракрасного излучения, охвачен термином оптическая визуализация. Оптическая визуализация включает все способы, от непосредственной визуализации без применения какого-либо устройства и применения устройств, таких как различные индикаторы, катетеры и оборудование для оптической визуализации, например компьютерное оборудование для томографического представления. Контрастные агенты полезны в способах оптической визуализации и методиках изменения, включая, без ограничения ими: люминесцентную визуализацию; эндоскопию; флуоресцентную эндоскопию; оптическую когерентную томографию; визуализацию на основе светопропускания; визуализацию на основе светопропускания с разрешением по времени; конфокальную визуализацию; нелинейную микроскопию; фотоакустическую визуализацию; акустико-оптическую визуализацию; спектроскопию; отражательную спектроскопию; интерферометрию; когерентную интерферометрию; диффузную оптическую томографию и флуоресцентно-опосредованную диффузную оптическую томографию (непрерывно-волновые системы, системы с временными интервалами и частотными областями), и измерение светорассеяния, абсорбции, поляризации, люминесценции, длительности существования флуоресценции, квантового выхода и гашения. Предпочтительными являются способы оптической диагностической визуализации, основанные на флуоресцентной идентификации или измерениях.
Пептидные векторы соединений по настоящему изобретению можно синтезировать с использованием известных способов химического синтеза и особенно полезным является твердофазный способ Merrifield, используемый в автоматическом пептидном синтезаторе (J. Am. Chem. Soc, 85:2149 (1964)). Кроме того, связывание цианинового красителя, такого как активный эфир цианинового красителя, также может быть осуществлено автоматически с использованием автоматического пептидного синтезатора с образованием амидной связи между пептидом и группировкой цианинового красителя. Другие связи между цианиновым красителем и пептидом, такие как тиоэфирные или сульфонамидные связки, также могут быть получены автоматически, либо взаимодействие красителя и пептида можно осуществить путем обычного ручного химического синтеза. Синтез пептидов при помощи твердофазных методов основан на последовательном добавлении защищенных аминокислот, связанных, возможно через линкерную группу, с твердофазным носителем. В одном из обычно используемых способов α-аминогруппа подходящим образом защищена кислотолабильными или лабильными по отношению к основаниям защитными группами. После добавления и связывания первого аминокислотного остатка α-амино-защитную группу удаляют. Цепь удлиняют путем последовательного добавления дополнительных защищенных аминокислотных производных или пептидных фрагментов и/или подходящим образом дериватизированных и защищенных производных цианинового красителя. Таким образом, меченное красителем пептидное соединение по изобретению может быть сконструировано путем последовательного добавления аминокислот или производного цианинового красителя.
Пептидные векторы, содержащие множество мостиков, синтезируют с использованием различных защитных групп для цистеина, таким образом, что нет никакой неопределенности относительно окончательной уложенной формы вектора. Может быть использован синтез, раскрытый в WO 03/006491, описывающий каким образом образуются пептиды, включающие тиоэфирные и дисульфидные мостики. Тиоэфирную циклизацию, например, можно осуществить следующим образом: Cys(t-Bu)-защищенный пептид растворяют в смеси вода/ацетонитрил (1 мг/мл). Смесь доводят до рН 8, используя разбавленный раствора аммиака, и перемешивают в течение ночи.
Дисульфидные мостики могут быть образованы путем окисления в DMSO/THF (диметолсульфоксид.тетрагидрофуран) следующим образом; пептид растворяют в 5% DMSO/трифторуксусной кислоте (TFA) (1 мг/мл) и смесь перемешивают в течение 30 минут.
Цианиновые красители имеются в продаже у GE Healthcare, ранее Amersham Biosciences, например NHS-эфир Cy5, 1 мг, РА15101.
Пептидные векторы и пептидные соединения могут быть очищены с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и охарактеризованы посредством масс-спектрометрии и аналитической ВЭЖХ перед тестированием in vitro.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано при помощи следующих, не ограничивающих объем изобретения примеров.
Примеры
Сокращения:
TSTU: O-(N-сукцинимидил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат
TFA: Трифторуксусная кислота
DMF: N,N-Диметилформамид
NMM: N-Метилморфолин
Пример 1: Синтез Cys2-6: c[CH2CO-Lys(Cy5 моно-SO3)-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(ПЭГ)n-NH2 (n=1)
Вышеприведенный пептид конструировали с использованием стандартных способов твердофазного пептидного синтеза. Хлорацетилированный пептид отщепляли от твердого носителя и циклизовали в растворе с образованием сначала тиоэфирного мостика, а затем дисульфидного мостика. NHS-Эфир Cy5-монокислоты-моно-SO3 (4,5 мг, 0,008 ммоль) получали путем обработки TSTU (2,1 мг, 0,0076 ммоль) и NMM (0,009 мл, 0,08 ммоль) в DMF (2 мл) в течение 1 ч. Затем раствор добавляли к пептиду (20 мг, 0,016 ммоль), и реакция продолжалась в течение ночи при отсутствии света. DMF выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой препаративной хроматографии (колонка Vydac C18, 218ТР1022; растворители: А=вода/0,1% TFA и Б=CH3CN/0,1% TFA; градиент 20-40% Б в течение 60 мин; поток 10 мл/мин; детекция при 254 нм) с получением 4,9 мг (34%) чистого продукта (аналитическая ВЭЖХ: колонка Phenomenex Luna C18, 00G-4252-E0; растворители: А=вода/0,1% TFA и Б=CH3CN/0,1% TFA; градиент 25-45% Б в течение 20 мин; поток 1,0 мл/мин; время удержания 15,2 мин; детекция при 214 и 254 нм). Дополнительное определение характеристик осуществляли с использованием масс-спектрометрии, получая значение m/z 902,1 [МН2+].
Пример 2: Синтез Cys2-6; с[CH2CO-Lys(Cy5 бис-SO3)-Cys-Ara-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(ПЭГ)n-NH2 (n=1)
Вышеприведенный пептид конструировали с использованием стандартных способов твердофазного пептидного синтеза. Хлорацетилированный пептид отщепляли от твердого носителя и циклизовали в растворе с образованием сначала тиоэфирного мостика, а затем дисульфидного мостика. Бициклический пептид (24 мг, 0,02 ммоль) добавляли в виде твердого вещества к раствору Cy5-моно NHS-эфир-бис-SO3 (7,5 мг, 0,01 ммоль) в DMF (2 мл), а затем добавляли NMM (0,01 мл, 0,09 ммоль). Реакция продолжалась в течение ночи при отсутствии света. DMF выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной хроматографии (колонка Vydac С 18, 218ТР1022; растворители: А=вода/0,1% TFA и Б=CH3CN/0,1% TFA; градиент 10-30% Б в течение 60 мин; поток 10 мл/мин; детекция при 254 нм) с получением 6,6 мг (37%) чистого продукта (аналитическая ВЭЖХ: колонка Phenomenex Luna С18, 00G-4252-E0; растворители: А=вода/0,1% TFA и Б=CH3CN/0,1% TFA; градиент 15-35% Б в течение 20 мин; поток 1,0 мл/мин; время удержания 19,5 мин; детекция при 214 и 254 нм). Дополнительное определение характеристик осуществляли с использованием масс-спектрометрии, получая m/z 949,1 [МН2+].
Пример 3: Синтез Cys 2-6: c[CH2CO-Lys(Cy7 бис-SO3)-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(ПЭГ)n-NH2 (n=1)
Вышеприведенный конъюгат конструировали с использованием стандартных способов твердофазного пептидного синтеза. Хлорацетилированный пептид отщепляли от твердого носителя и циклизовали в растворе с образованием сначала тиоэфирного мостика, а затем дисульфидного мостика. NHS-Эфир Cy7-монокислота-бис-SO3 получали путем обработки Cy7 (5,4 мг, 1 экв.) TSTU (2,1 мг, 0,95 экв.) и NMM (5 экв.) в DMF (2 мл) в течение 1 ч. Затем раствор добавляли к пептиду (18,9 мг, 0,0156 ммоль, 2 экв.) в DMF (2 мл), и реакция продолжалась при отсутствии света, как правило в течение ночи. DMF выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной хроматографии (колонка Vydac C18, 218ТР1022; растворители: А=вода/0,1% TFA и Б=CH3CN/0,1% TFA; градиент 15-35% Б в течение 60 мин; поток 10 мл/мин; детекция при 254 нм) с получением 5,2 мг (36%) чистого соединения (аналитическая ВЭЖХ: колонка Phenomenex Luna C18, 00G-4252-E0; растворители: А=вода/0,1% TFA и Б=CH3CN/0,1% TFA; градиент 20-40% Б в течение 20 мин; поток 1,0 мл/мин; время удержания 16,6 мин; детекция при 214 и 254 нм). Дополнительное определение характеристик осуществляли с использованием масс-спектрометрии, получая m/z 961,9 [MH2+].
Пример 4: Синтез Cys2-6: c[CH2CO-Lys(Cv7 моно-SO3)-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(ПЭГ)n-NH2 (n=1)
Пептид конструировали с использованием стандартных способов твердофазного пептидного синтеза. Хлорацетилированный пептид отщепляли от твердого носителя и циклизовали в растворе с образованием сначала тиоэфирного мостика, а затем дисульфидного мостика. NHS-Эфир Cy7-монокислота-моно-SO3 получали путем обработки Cy7 (6 мг, 1 экв.) TSTU (3 мг, 0,95 экв.) и NMM (5 экв.) в DMF (1 мл) в течение 1 ч. Затем раствор добавляли к пептиду (14,7 мг, 0,012 ммоль, 1,2 экв.) в DMF (2 мл), и реакции продолжалась в течение ночи в темноте. DMF выпаривали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали при помощи обращенно-фазовой препаративной хроматографии (колонка Vydac C18, 218ТР1022; растворители: А=вода/0,1% TFA и Б=CH3CN/0,1% TFA; градиент 25-35% Б в течение 60 мин; поток 10 мл/мин; детекция при 254 нм) с получением 7,0 мг (38%) чистого соединения (аналитическая ВЭЖХ: колонка Phenomenex Luna C18, 00G-4252-E0; растворители: А=вода/0,1% TFA и Б=CH3CN/0,1% TFA; градиент 30-40% Б в течение 20 мин; поток 1,0 мл/мин; время удержания 17,4 мин; детекция при 214 и 254 нм). Дополнительное определение характеристик осуществляли с использованием масс-спектрометрии, получая m/z 922,1 [МН2+].
Пример 5: Анализ белкового связывания конъюгатов красителя, содержащих 1, 2 и 4 группы сульфоновой кислоты
Анализ белкового связывания окрашенных конъюгатов по изобретению осуществляли посредством равновесного диализа и скоростного диализа в соответствии с описанным в книге "Protein-Ligand Interactions: Hydrodynamics and calorimetry", edited by Stephen E. Harding and Babur Z. Chowdhry, Oxford University Press, published 2001, chapter 2 by Bent Honore, Department of Medical Biochemisty, University of Aarhus.
Результаты:
| Соединение: | Белковое связывание (%) |
| № А из Примера 1 | 17 |
| RGD-пептид Cy5-моно-SO3 | |
| № Б из Примера 2 | 21 |
| RGD-пептид Cy5-бис-SO3 | |
| № В | |
| RGD-пептид Cy5.5-4-SO3 | 45 |
Примеры демонстрируют, что цианиновые красители с уменьшенным количеством группировок сульфоновой кислоты при конъюгации с RGD-пептидом обладают меньшим связыванием с плазмой крови и уменьшенным неспецифическим связыванием с фоновой тканью.
Claims (9)
1. Соединение, представляющее собой конъюгат пептидного вектора и по меньшей мере одного цианинового красителя, где пептидный вектор содержит аминокислотную последовательность Х3-G-D, и соединение представляет собой соединение формулы VIIA:
,
где Х3 представляет собой аргинин или N-метиларгинин,
G представляет собой глицин,
D представляет собой аспарагиновую кислоту,
Ra представляет собой группу -(СН2)n-, которая образует участок мостика, связанный с Х'6, где n представляет собой положительное целое число от 1 до 10,
h представляет собой положительное целое число 1 или 2,
X'1 содержит аминокислотный остаток с функциональной боковой цепью, такой как аминная группа,
Х'2, Х'4 и Х'6 представляют собой аминокислотные остатки, образующие дисульфидную связь или тиоэфирную связь,
Х5 представляет собой фенилаланин,
Х7 представляет собой спейсерную или биомодифицирующую группировку, содержащую от 1 до 10 единиц монодисперсного полиэтиленгликолевого (ПЭГ) структурного блока,
присутствует одна из групп Z, где Z представляет собой цианиновый краситель, и указанный цианиновый краситель каждый содержит 0, 1 или 2 группировки сульфоновой кислоты;
или его физиологически приемлемая соль.
где Х3 представляет собой аргинин или N-метиларгинин,
G представляет собой глицин,
D представляет собой аспарагиновую кислоту,
Ra представляет собой группу -(СН2)n-, которая образует участок мостика, связанный с Х'6, где n представляет собой положительное целое число от 1 до 10,
h представляет собой положительное целое число 1 или 2,
X'1 содержит аминокислотный остаток с функциональной боковой цепью, такой как аминная группа,
Х'2, Х'4 и Х'6 представляют собой аминокислотные остатки, образующие дисульфидную связь или тиоэфирную связь,
Х5 представляет собой фенилаланин,
Х7 представляет собой спейсерную или биомодифицирующую группировку, содержащую от 1 до 10 единиц монодисперсного полиэтиленгликолевого (ПЭГ) структурного блока,
присутствует одна из групп Z, где Z представляет собой цианиновый краситель, и указанный цианиновый краситель каждый содержит 0, 1 или 2 группировки сульфоновой кислоты;
или его физиологически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где цианиновый краситель выбран из групп карбацианинов, оксацианинов, тиацианинов и азацианинов.
3. Соединение по п.1, где цианиновый краситель представляет собой карбацианиновый краситель.
4. Соединение по п.1, где Ra представляет собой -(СН2)-.
5. Соединение по п.1, где X'1 выбран из гомолизина, лизина или диаминопропионовой кислоты.
6. Соединение по п.1, где Х'2, Х'4 и Х'6 независимо представляют собой цистеиновый или гомоцистеиновый остаток.
7. Соединение по п.1, где Х3 представляет собой аргинин.
8. Соединение по любому из пп.1-7, где цианиновый краситель Z связан с X'1 или Х7 посредством амидной, сульфонамидной или тиоэфирной связи.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством у αvβ3 интегрину и содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-8 вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми адъювантами, эксципиентами или разбавителями.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO20042523 | 2004-06-16 | ||
| NO20042523 | 2004-06-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2006144279A RU2006144279A (ru) | 2008-07-27 |
| RU2393167C2 true RU2393167C2 (ru) | 2010-06-27 |
Family
ID=34979156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2006144279/04A RU2393167C2 (ru) | 2004-06-16 | 2005-06-15 | Пептидные соединения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7897142B2 (ru) |
| EP (1) | EP1765863B1 (ru) |
| JP (1) | JP5280683B2 (ru) |
| CN (2) | CN101001870A (ru) |
| AT (1) | ATE538135T1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0512209A (ru) |
| ES (1) | ES2376557T3 (ru) |
| PL (1) | PL1765863T3 (ru) |
| RU (1) | RU2393167C2 (ru) |
| WO (1) | WO2005123768A1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014055253A1 (en) * | 2012-10-04 | 2014-04-10 | The General Hospital Corporation | Methods of synthesizing and using peg-like fluorochromes |
| RU2680068C2 (ru) * | 2013-09-02 | 2019-02-14 | Л'Ореаль | Способ окрашивания кератиновых волокон с применением катионных стириловых дисульфидных красителей и композиция, содержащая указанные красители |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002313616A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-29 | Amersham Health As | Peptide-based compounds for targeting intergin receptors |
| EP1814598B1 (en) * | 2004-11-22 | 2011-01-12 | Ge Healthcare As | Contrast agents to target extracellular matrix |
| ITMI20050328A1 (it) | 2005-03-03 | 2006-09-04 | Univ Degli Studi Milano | Composti peptidomimetrici e preparazione di derivati biologicamente attivi |
| GB0718957D0 (en) * | 2007-09-28 | 2007-11-07 | Ge Healthcare Ltd | Optical imaging agents |
| GB0718967D0 (en) * | 2007-09-28 | 2007-11-07 | Ge Healthcare Ltd | Peptide imaging agents |
| DK2268317T3 (da) | 2008-03-14 | 2020-05-25 | Visen Medical Inc | Integrin-targeteringssubstanser og in vivo- og in vitro-billeddannelsesmetoder som anvender samme |
| US20100291706A1 (en) * | 2009-05-15 | 2010-11-18 | Millipore Corporation | Dye conjugates and methods of use |
| ES2398042T3 (es) * | 2009-10-21 | 2013-03-13 | Cyanagen Srl | Kit y procedimiento para el marcaje de biomoléculas |
| GB201010878D0 (en) | 2010-06-29 | 2010-08-11 | Ge Healthcare As | Dye compositiion and dye syntheses |
| WO2012001063A1 (en) | 2010-06-29 | 2012-01-05 | Ge Healthcare As | Dye compositions and dye syntheses |
| WO2014013730A1 (en) | 2012-07-20 | 2014-01-23 | Canon Kabushiki Kaisha | Compound and photoacoustic imaging contrast medium containing the compound |
| CN107022350A (zh) * | 2017-04-20 | 2017-08-08 | 深圳大学 | 一种荧光造影材料及其制备方法与应用 |
| CN107739528A (zh) * | 2017-09-30 | 2018-02-27 | 武汉工程大学 | 一种五肽改性菁染料化合物及其制备方法和应用 |
| SG11202110389SA (en) | 2019-05-13 | 2021-10-28 | Bracco Imaging Spa | Modified cyanine dyes and conjugates thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4445065A1 (de) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Diagnostikforschung Inst | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
| EP1272507B1 (en) * | 2000-04-12 | 2005-06-29 | Amersham Health AS | Integrin binding peptide derivatives |
| AU2002313616A1 (en) * | 2001-07-10 | 2003-01-29 | Amersham Health As | Peptide-based compounds for targeting intergin receptors |
| NO20033115D0 (no) * | 2003-07-08 | 2003-07-08 | Amersham Health As | Peptid-baserte forbindelser |
-
2005
- 2005-06-15 CN CNA2005800273703A patent/CN101001870A/zh active Pending
- 2005-06-15 PL PL05752383T patent/PL1765863T3/pl unknown
- 2005-06-15 EP EP05752383A patent/EP1765863B1/en not_active Not-in-force
- 2005-06-15 ES ES05752383T patent/ES2376557T3/es active Active
- 2005-06-15 CN CNA2005800198740A patent/CN1968963A/zh active Pending
- 2005-06-15 JP JP2007516412A patent/JP5280683B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-15 WO PCT/NO2005/000210 patent/WO2005123768A1/en active Application Filing
- 2005-06-15 AT AT05752383T patent/ATE538135T1/de active
- 2005-06-15 US US11/570,156 patent/US7897142B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-15 BR BRPI0512209-0A patent/BRPI0512209A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-15 RU RU2006144279/04A patent/RU2393167C2/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014055253A1 (en) * | 2012-10-04 | 2014-04-10 | The General Hospital Corporation | Methods of synthesizing and using peg-like fluorochromes |
| RU2680068C2 (ru) * | 2013-09-02 | 2019-02-14 | Л'Ореаль | Способ окрашивания кератиновых волокон с применением катионных стириловых дисульфидных красителей и композиция, содержащая указанные красители |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL1765863T3 (pl) | 2012-05-31 |
| JP5280683B2 (ja) | 2013-09-04 |
| WO2005123768A1 (en) | 2005-12-29 |
| RU2006144279A (ru) | 2008-07-27 |
| ATE538135T1 (de) | 2012-01-15 |
| BRPI0512209A (pt) | 2008-02-19 |
| EP1765863B1 (en) | 2011-12-21 |
| ES2376557T3 (es) | 2012-03-14 |
| CN1968963A (zh) | 2007-05-23 |
| JP2008504237A (ja) | 2008-02-14 |
| US20080095715A1 (en) | 2008-04-24 |
| EP1765863A1 (en) | 2007-03-28 |
| CN101001870A (zh) | 2007-07-18 |
| US7897142B2 (en) | 2011-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2393167C2 (ru) | Пептидные соединения | |
| ES2861528T3 (es) | Colorantes del NIR dirigidos al PSMA y sus usos | |
| AU2014228504B2 (en) | Substituted silaxanthenium red to near-infrared fluorochromes for in vitro and in vivo imaging and detection | |
| RU2475266C2 (ru) | Оптические агенты визуализации | |
| Luciano et al. | A nonaggregating heptamethine cyanine for building brighter labeled biomolecules | |
| JP7285537B2 (ja) | Ｃａ ｉｘ標的ｎｉｒ色素及びそれらの使用 | |
| RU2484111C2 (ru) | Агенты для оптической визуализации | |
| AU2013303233C1 (en) | Prostate specific antigen agents and methods of using same for prostate cancer imaging | |
| JP5057994B2 (ja) | 光学イメージング | |
| JP2010534711A (ja) | ペプチドイメージング剤 | |
| NO332926B1 (no) | Peptidbaserte forbindelser, farmasoytiske sammensetninger omfattende slike, fremgangsmate for fremstilling og anvendelse | |
| Villaraza et al. | Improved speciation characteristics of PEGylated indocyanine green-labeled Panitumumab: revisiting the solution and spectroscopic properties of a near-infrared emitting anti-HER1 antibody for optical imaging of cancer | |
| JP2022532628A (ja) | 修飾シアニン色素およびそのコンジュゲート | |
| EP1816475A1 (en) | Use of cyanine dyes for the diagnosis of disease associated with angiogenesis | |
| JP2012500191A (ja) | 異形成の検出方法 | |
| US20170333577A1 (en) | Quinoline-3-carboxamide compounds and their use in diagnosis | |
| JP2023530575A (ja) | 近赤外シアニン色素およびそのコンジュゲート | |
| Park et al. | In vivo monitoring of angiogenesis in a mouse hindlimb ischemia model using fluorescent peptide-based probes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140616 |