CN102281904A - 染料缀合物成像剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及适于体内光学成像的成像剂，其包含二氢咔唑
染料与诸如肽的生物靶向部分的缀合物。还公开了药物组合物和试剂盒以及体内成像方法。所述二氢咔唑
Description
发明领域
本发明涉及适于体内光学成像的成像剂，其包含二氢咔唑
染料与诸如肽的生物靶向部分的缀合物。还公开了药物组合物和试剂盒以及体内成像方法。
发明背景
许多光学成像剂使用近红外(NIR)吸收花青染料作为其荧光光学报道分子。为了使光学信号敏感性最大化，染料的最佳光物理性质应当允许在其组织处于最大程度透明的电磁光谱部分(700-850nm)中激发并发射。符合该需求的花青染料为七次甲基花青染料(式A)：
由于多次甲基链的长度，与具有较短吸收波长的五次甲基花青和三次甲基花青相比，七次甲基花青染料显示出降低的化学和光稳定性。对于体内应用，已经尝试通过在次甲基链的中心形成环来增加七次甲基花青染料的稳定性。
US 6083485及其同族专利(counterpart)公开了使用具有2.0或更小的辛醇-水分配系数的花青染料的体内近红外(NIR)光学成像方法。还公开了所述染料与分子量至多30kDa的“生物检测单元”的缀合物，该缀合物结合到特定细胞群体上或选择性结合到受体上，或积聚在组织或肿瘤中。US 6083485的染料也可以缀合到大分子，诸如聚赖氨酸、葡聚糖或聚乙二醇上。没有公开特异性染料-缀合物。
US 5892056公开了式B的染料：
其中：
R1为C1-18烷基、芳基、磺基烷基、羧基烷基、硫酸根合烷基、酰氧基烷基、二烷氨基亚烷基、环氨基亚烷基、酰基或烯基；
R2为C1-18烷基；
R3和R4为H或C1-18烷基；
R5为H、NO2、羧基、磺基、OH、卤素(Hal)、二氧磷基；或C1-18烷氧基、烷硫基、氧烷基、酰基、烷基、芳基或氨基，
其中任何两个R5基团、或R4和R5、或R1和R4可以一起形成被取代或未被取代的芳基、杂芳基、脂环或杂环；且
Z表示完成选自以下各物的染料所必需的原子：羰菁、氮杂羰菁、半花青(hemicyanine)、苯乙烯基、二氮杂羰菁、三氮杂羰菁、二氮杂半花青、多次甲基花青、氮杂多次甲基花青、全极型(holopolar)、吲哚菁、部花青、方酸
和二氮杂半花青染料。
US 5892056没有公开染料与生物靶向部分的缀合物或适合制备这类缀合物的染料的官能化型式。US 5892056也没有公开体内光学成像应用。
JP 2005-220045A (Konica Minolta MG KK)公开了用于特别是癌症的体内光学成像的包封在微载体、特别是脂质体中的染料。所描述的染料为花青染料，包括吲哚菁绿(ICG)；和US 5892056中公开的染料，包括具有至少4个磺酸酯基取代基的这类染料。JP 2005-220045没有公开任何染料与生物靶向分子的缀合物。
US 2005/0136007A1公开了近红外荧光造影剂，其包含式C的花青化合物：
其中：
R为H、低级烷基或芳基；
R1和R2各自为含有水溶性基团的脂族基团；
R3和R4各自为低级烷基或芳基，条件是R3和R4可彼此结合以形成碳环；L1-L6各自为次甲基(methine)基团，条件是当n为1或2时，L6可与R3或R4组合以形成碳环且当n为0时，L4可与R3或R4组合以形成碳环；
Z1和Z2各自为形成5或6元环所必需的非金属原子团；
X为中和所述分子的电荷所必需的抗衡离子；
p为中和所述分子的电荷所必需的X的数量；
m为2-4的整数；且
n为0-2的整数。
US 2005/0136007A1没有公开染料与生物靶向分子的缀合物或适合制备这类缀合物的染料的官能化型式。
发明概述
本发明提供二氢咔唑
染料，其具有适于体内光学成像的光物理性质。已经发现本发明的染料具有荧光性且具有与花青染料Cy7媲美的性质。在现有技术中对于二氢咔唑
染料没有报道该荧光性质。
本发明的二氢咔唑
染料的连接所述杂环的次甲基链的2个碳原子形成所述6-元环的一部分。US 2005/0136007A1的染料仅次甲基链的1个碳原子形成稠环的一部分。本发明的染料用水溶性基团和便于与生物靶向分子缀合的基团官能化。这提供作为与多种生物靶向分子的缀合物的适合体内光学成像的本发明的染料。本发明的染料还具有比相应七次甲基花青染料高的量子产额。
发明详述
第一方面，本发明提供适合哺乳动物身体的体内光学成像的成像剂，其包含式I的缀合物：
[BTM]-(L)n-CzD
(I)
其中：
BTM为生物靶向部分；
CzD为式II的二氢咔唑
染料：
其中：
R1、R2和R11-R16各自独立地为Ra基团，
R3-R10各自独立地为H、-SO3M1、-CO2M1、C2-7羧基烷基、C1-4羟基烷基或任选用1-3个羟基取代的C2-7羧酰胺基烷基，其中M1独立地为H或Bc，且Bc为生物相容的阳离子；
R17-R20各自独立地为H或Ra基团；
其中Ra为C1-4烷基、C1-4磺基烷基、C2-7羧基烷基或C1-4羟基烷基；
L为式-(A)m-的合成连接基，其中A各自独立地为-CR2-、-CR＝CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-NR(C＝O)NR-、-NR(C＝S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8亚环杂烷基、C4-8亚环烷基、C5-12亚芳基或C3-12亚杂芳基、氨基酸、糖或单分散聚乙二醇(PEG)结构单元；
R各自独立地选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基；
m为值为1-20的整数；
n为值为0或1的整数；
条件是所述二氢咔唑
染料包含至少2个磺酸取代基。
术语“成像剂”是指适于整个(即完整)哺乳动物身体的目标区域的体内光学成像的化合物。所述哺乳动物优选为人类受试者。该成像可为侵入性的(例如手术或内窥镜的)或非侵入性的。该成像任选可用以便于活组织检查(例如经由内窥镜仪器中的活组织检查通道)或肿瘤切除术(例如经由肿瘤边缘识别的手术程序)。
尽管式I的缀合物适于体内成像，但其也可以具有体外应用(例如量化生物样品中的BTM的测定或组织样品中的BTM的可视化)。所述成像剂优选用于体内成像。
术语“生物靶向部分”(BTM)是指在施用后被选择性吸收或定位于哺乳动物身体的特定位点的化合物。这类位点可能例如牵涉在特定疾病状态中以指示器官或代谢过程如何工作。所述生物靶向部分优选包括：3-100聚体肽、肽类似物、类肽或肽模拟物，其可为线型肽或环状肽或其组合；单个氨基酸；酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂(包括部分激动剂)或酶抑制剂；受体-结合性化合物(包括受体底物、拮抗剂、激动剂或底物)；寡核苷酸或寡-DNA或寡-RNA片段。
术语“肽”是指包含通过肽键(即，将一个氨基酸的胺与另一氨基酸的羧基连接的酰胺键)连接的两个或更多个如下定义的氨基酸的化合物。术语“肽模拟物”或“模拟物”是指模拟肽或蛋白质的生物活性但在化学性质上不再是肽的生物活性化合物，即它们不再含有任何肽键(即，氨基酸之间的酰胺键)。在此，术语肽模拟物更广义地用以包括在性质上不再完全是肽的分子，如假肽(pseudo-petide)、半肽(semi-petide)和类肽。术语“肽类似物”是指包含如下所述的一种或多种氨基酸类似物的肽。还参见“Synthesis of Peptides and Peptidomimetics(肽和肽模拟物的合成)”，M.Goodman等，Houben-Weyl E22c，Thieme。
术语“氨基酸”是指L-或D-氨基酸、氨基酸类似物(例如萘基丙氨酸)或氨基酸模拟物，它们可为天然存在或纯合成来源的，并且可为旋光纯的，即单对映体，因此为手性的，或为对映体的混合物。在本文中使用氨基酸的常规3字母或单字母缩写。本发明的氨基酸优选为旋光纯的。术语“氨基酸模拟物”是指天然存在的氨基酸的合成类似物，其为等排体(isostere)，即被设计成模拟天然化合物的空间结构和电子结构。这类等排体为本领域技术人员众所周知的，并且包括但不限于酯肽、逆反(retro-inverso)肽、硫代酰胺、环烷或1，5-二取代四唑[参见M.Goodman，Biopolymers，24，137，(1985)]。
当BTM为酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂、酶抑制剂或受体-结合性化合物时，其优选为非肽且更优选为合成的。术语“非肽”是指不含任何肽键(即，在两个氨基酸残基之间的酰胺键)的化合物。合适的酶底物、拮抗剂、激动剂或抑制剂包括葡萄糖和葡萄糖类似物，诸如氟脱氧葡萄糖；脂肪酸或弹性酶、血管紧张素II或金属蛋白酶抑制剂。优选的非肽血管紧张素II拮抗剂为洛沙坦(Losartan)。合适的合成受体-结合性化合物包括雌二醇、雌激素、孕酮、黄体酮及其他甾类激素；多巴胺D-1或D-2受体的配体或多巴胺转运子，诸如莨菪烷；和5-羟色胺受体的配体。
术语“磺酸取代基”是指式-SO3M1的取代基，其中M1为H或Bc，且Bc为生物相容的阳离子。所述-SO3M1取代基共价键结到碳原子，且所述碳原子可为芳基(诸如R3-R10基团)或烷基(即磺基烷基)。术语“生物相容的阳离子”(Bc)是指带正电的抗衡离子，其与离子化的带负电的基团(在这种情况下为磺酸根)形成盐，其中所述带正电的抗衡离子也是非毒性的，因此适合给予哺乳动物身体，尤其是人体。合适的生物相容阳离子的实例包括：碱金属钠或钾；碱土金属钙和镁；和铵离子。优选的生物相容阳离子为钠和钾，最优选为钠。
式II的二氢咔唑染料(CzD)为能够在光学成像程序中使用绿至近红外光波长(500-1200nm，优选600-1000nm)的光直接或间接检测的荧光染料或发色团。所述CzD优选具有荧光性质。
式I的连接基-(A)m-的作用之一预计是将CzD与BTM的活性位点隔开。这特别重要，因为CzD体积较大，因此可能发生不利的空间相互作用。这可以通过挠性(例如简单烷基链)(以使该CzD具有使其自身的位置远离活性位点的自由度)和/或刚性(诸如CzD远离活性位点定向的环烷基或芳基间隔基)的组合实现。还可以利用连接基的性质以改变成像剂的生物分布。因此，例如，在连接基中引入醚基将有助于使血浆蛋白质结合最小化。当-(A)m-包含聚乙二醇(PEG)结构单元或具有1-10个氨基酸残基的肽链时，所述连接基可用于改变所述成像剂的体内药物代谢动力学和血液清除速率。所述“生物改性剂”连接基可以加速成像剂从诸如肌肉或肝的背景组织和/或从血液中清除，由此由于较少的背景干扰而产生更好的诊断图像。生物改性剂连接基也可用于促进例如的特定排泄途径。
优点在于，可以充分控制它们的制造和杂质状况。天然来源的单克隆抗体及其片段因此不在本文所用的术语“合成”的范围内。所述BTM优选选自：3-100聚体肽、酶底物、酶拮抗剂或酶抑制剂。BTM最优选为3-100聚体肽或肽类似物。当所述BTM为肽时，其优选为4-30聚体肽，最优选为5-28聚体肽。
在式II中，优选R19和R20中的至少一个为H，最优选两者都为H。
R3-R10的羧酰胺基烷基取代基优选具有式
-(CHR′)xCONR′2，
其中x为值为1-6的整数，且
R′各自独立地为H、C1-3烷基或C1-3羟基烷基。
优选的这类取代基为-(CH2)xCONR′2，其中x和R′如上定义。
该二氢咔唑染料(CzD)优选具有总共3或4个选自-SO3M1基团(R3-R10)和磺基烷基(当Ra选择为C1-4磺基烷基时)的磺酸取代基。优选CzD包含1-3个磺基烷基取代基，最优选CzD的至少2个磺酸取代基选择为磺基烷基。所述磺基烷基优选位于位置R1、R2、R15或R18。在式II中，所述磺基烷基优选具有式-(CH2)kSO3M1，其中M1为H或Bc，k为值为1-4的整数，且Bc为生物相容的阳离子(如上定义)。k优选为3或4。
优选选择式II中的R11和R12，使得一者为Rb基团，且另一者为CH3，其中Rb为C1-4磺基烷基或C2-7羧基烷基。
式I的[BTM]-(L)n-部分优选连接在式II的CzD的位置R1、R2、R11或R17处，更优选连接在R1、R11或R17处，最优选连接在R1或R11处。
特别优选的CzD染料具有式IIa：
其中：
R1a和R2a各自独立地为Rb基团；
R11a-R12a各自独立地为CH3或Rb基团；
R13a-R15a各自独立地为CH3、CH2OH或C2-5羧基烷基；
R17a和R18a各自独立地为H或Rb基团；
R21和R22各自独立地为-SO3M1或-CO2M1；
其中Rb和M1如上定义；
n各自独立地为0、1或2。
在式IIa中，R17a和R18a中的至少一者优选为H。最优选R17a＝R18a＝H。在式IIa中，R1a和R2a中的至少一者优选为C1-4磺基烷基，最优选两者都为C1-4磺基烷基。在式IIa中，R11a和R12a之一优选为Rb基团，且另一者为CH3，其中Rb如上定义。
当BTM为肽时，优选的这类肽包括：
-促生长素抑制素、奥曲肽和类似物，
-结合到ST受体的肽，其中ST是指由埃希氏大肠杆菌(E.coli)和其他微生物产生的热稳定的毒素；
-层粘蛋白片段，例如YIGSR、PDSGR、IKVAV、LRE和KCQAGTFALRGDPQG，
-用于白细胞积聚的靶向位点的N-甲酰基肽，
-血小板因子4(PF4)及其片段，
-含RGD(Arg-Gly-Asp)的肽，其例如可以靶向血管生成[R.Pasqualini等，Nat Biotechnol.1997 Jun；15(6)：542-6]；[E.Ruoslahti，Kidney Int.1997May；51(5)：1413-7]，
-α2-抗纤维蛋白溶酶、纤连蛋白或β-酪蛋白、纤维蛋白原或血小板反应蛋白(thrombospondin)的肽片段。α2-抗纤维蛋白溶酶、纤连蛋白、β-酪蛋白、纤维蛋白原和血小板反应蛋白的氨基酸序列可见于下列参考文献：α2-抗纤维蛋白溶酶前体[M.Tone等，J.Biochem，102，1033，(1987)]；β-酪蛋白[L.Hansson等，Gene，139，193，(1994)]；纤连蛋白[A.Gutman等，FEBS Lett.，207，145，(1996)]；血小板反应蛋白-1前体[V.Dixit等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，83，5449，(1986)]；R.F.Doolittle，Ann.Rev.Biochem.，53，195，(1984)；
-作为血管紧张素的底物或抑制剂的肽，诸如：
血管紧张素II Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe(E.C.Jorgensen等，J.Med.Chem.，1979，Vol 22，9，1038-1044)
[Sar，Ile]血管紧张素II：Sar-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Ile(R.K.Turker等，Science，1972，177，1203)。
-血管紧张素Ⅰ：Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu。
当BTM为肽时，在肽的一端或两端，优选两端上缀合有代谢抑制基团(MIG)。由此保护的肽的两端对体内成像应用来说是重要的，否则预计发生迅速代谢，随之损失BTM肽的选择性结合亲合力。术语“代谢抑制基团”(MIG)是指抑制或遏制该BTM肽在氨基末端或羧基末端的酶(尤其是肽酶，诸如羧基肽酶)代谢的生物相容基团。这类基团对体内应用来说特别重要并且为本领域技术人员众所周知，且对肽胺末端来说，其合适地选自：
N-酰基化基团-NH(C＝O)RG，其中酰基基团-(C＝O)RG具有选自以下基团的RG：C1-6烷基、C3-10芳基或包括聚乙二醇(PEG)结构单元。下文描述适于连接基(L)的PEG基团。优选的这类PEG基团为式Bio1或Bio2(见下文)的生物修饰剂。优选的这类氨基末端MIG基团为乙酰基、苄氧基羰基或三氟乙酰基，最优选为乙酰基。
适用于肽羧基末端的代谢抑制性基团包括：羧酰胺、叔丁基酯、苄基酯、环己基酯、氨基醇或聚乙二醇(PEG)结构单元。适用于BTM肽的羧基末端氨基酸残基的MIG基团为：其中该氨基酸残基的末端胺被C1-4烷基、优选甲基N-烷基化。优选的这类MIG基团为羧酰胺或PEG，最优选的这类基团为羧酰胺。
当一个或两个肽末端被MIG基团保护时，该-(L)n[CzD]部分可以任选连接到MIG基团上。优选至少一个肽末端不含MIG基团，以使-(L)n[CzD]部分在该位置的连接分别产生式IVa或IVb的化合物：
[CzD]-(L)n-[BTM]-Z2 (IVa)；
Z1-[BTM]-(L)n-[CzD] (IVb)；
其中：
Z1连接到BTM肽的N-末端上，且为H或MIG；
Z2连接到BTM肽的C-末端上，且为OH、OBc或MIG，
其中Bc为生物相容的阳离子(如上定义)。
在式IVa和IVb中，Z1和Z2优选两者独立地为MIG。对Z1和Z2来说，优选的这类MIG基团如上文对肽末端所述。尽管BTM肽在任一肽末端的代谢抑制也可以通过以此方式连接-(L)n[CzD]部分来实现，但-(L)n[CzD]本身在本发明的MIG的定义之外。
该BTM肽任选可包含具有适于CzD的容易缀合的侧链的至少一个额外氨基酸残基，并形成连接基(L)的A残基的一部分。合适的这类氨基酸残基包括用于与胺官能化的CzD染料缀合的Asp或Glu残基，或用于与羧基-或活性酯-官能化的CzD染料缀合的Lys残基。用于CzD缀合的额外氨基酸残基合适地远离BTM肽的结合区定位，且优选位于C-或N-末端。优选用于缀合的氨基酸残基为Lys残基。
当存在合成连接基(L)时，其优选包含便于缀合到[BTM]和CzD上的末端官能团。在第五方面(见下文)中描述了合适的这类基团(Qa)。当L包含具有1-10个氨基酸残基的肽链时，所述氨基酸残基优选选自甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或丝氨酸。当L包含PEG部分时，其优选包含由式Bio1或Bio2的单分散PEG-样结构的低聚形成的单元：
式Bio1的17-氨基-5-氧代-6-氮杂-3，9，12，15-四氧杂十七烷酸
其中p为1-10的整数。或者，可以使用基于式Bio2的丙酸衍生物的PEG-样结构：
其中p如对式Bio1所定义且q为3-15的整数。
在式Bio2中，p优选为1或2，且q优选为5-12。
当所述连接基不含PEG或肽链时，优选的L基团具有所连接原子的骨架链，所连接原子构成具有2-10个原子、最优选2-5个原子、特别优选2或3个原子的-(A)m-部分。2个原子的最小连接基骨架链实现了良好分开CzD以使任何不合意的相互作用最小化的优点。
不可购得的BTM肽可以通过如P.Lloyd-Williams，F.Albericio和E.Girald；Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins(肽和蛋白质的合成的化学方法)，CRC Press，1997中所述的固相肽合成法合成。
可以如下制备成像剂：
为了使CzD便于缀合到BTM上，在所述CzD上合适地连接有反应性官能团(Qa)。所述Qa基团被设计成与BTM的互补官能团反应，因此在CzD和BTM之间形成共价键。BTM的互补官能团可为BTM的固有部分，或可以通过用如本领域中已知的双官能团衍生化来引入。表1表示反应性基团和它们的互补对应物的实例：
表1：反应性取代基和可与其反应的互补基团
术语“活化酯”或“活性酯”是指羧酸的酯衍生物，其被设计为更好的离去基，因此容许更容易地与诸如胺的亲核体反应。合适的活性酯的实例有：N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、五氟苯酚、五氟硫代苯酚、对-硝基酚和羟基苯并三唑。优选的活性酯为N-羟基琥珀酰亚胺和五氟苯酚酯。
当Qa为叠氮化物或炔烃时，缀合反应包括形成三唑环的“点击化学(clickchemistry)”。缀合物形成中所用的点击化学的详情描述在：“Synthesis andFunctionalization of Biomolecules via Click Chemistry(经由点击化学的生物分子合成和官能化)”，C.Schilling等，第15章，第355-378页，“Click Chemistry forBiotechnology and Materials Science(生物技术和材料科学的点击化学)”[J.Lahann(编)，Wiley(2009)]。用炔烃或叠氮基使生物靶向分子官能化的其他方法由Nwe等描述[Cancer Biother.Radiopharm.，24(3)，289-302(2009)]。Li等提供了N3-L1-CO2H型化合物(其中L1为-(CH2)4-)的合成，及其用于缀合含胺的BTMs的用途[Bioconj.Chem.，18(6)，1987-1994(2007)]。Hausner等描述了N3-L1-CO2H的相关方法，其中L1为-(CH2)2-[J.Med.Chem.，51(19)，5901-5904(2008)]。De Graaf等[Bioconj.Chem.，20(7)，1281-1295(2009)]描述具有叠氮化物侧链的非天然氨基酸及其在肽或蛋白质中的位点特异性结合以便随后的点击缀合。
诸如蛋白质、肽、核酸、碳水化合物等的BTM中存在的官能团的实例包括：羟基、氨基、巯基、羰基(包括醛和酮)和硫代磷酸酯。合适的Qa基团可以选自：羧基；活化酯；异硫氰酸酯；马来酰亚胺；卤代乙酰胺；酰肼；乙烯基砜、二氯三嗪和氨基磷酸酯。Qa优选为：羧酸的活化酯、异硫氰酸酯、马来酰亚胺或卤代乙酰胺。
当互补基团为胺或羟基时，Qa优选为活化酯，优选的这类酯如上所述。CzD上的优选的这类取代基为5-羧基戊基的活化酯。当互补基团为硫醇时，Qa优选为马来酰亚胺或碘代乙酰胺基团。
Licha等[Topics Curr.Chem.，222，1-29(2002)；Adv.Drug Deliv.Rev.，57，1087-1108(2005)]描述了用于使光学染料缀合到生物分子上的一般方法。本发明中所用的肽、蛋白质和寡核苷酸底物可以在末端位置或在一个或多个内部位置处标记。关于使用荧光染料标记试剂的蛋白质标记的综述和实例，参见“Non-Radioactive Labelling，a Practical Introduction(非放射性标记，实用引言)”，Garman，A.J.Academic Press，1997；“Bioconjugation-Protein Coupling Techniquesfor the Biomedical Sciences(生物医学科学的生物缀合-蛋白质偶联技术)”，Aslam，M.and Dent，A.，Macmillan Reference Ltd，(1998)。可以利用在合成肽中获得位点特异性标记的方案，例如参见Hermanson，G.T.，“Bioconjugate Techniques(生物缀合技术)”，Academic Press(1996)。
成像剂的制备方法优选包括：
(i)BTM的胺官能团与式Y1-(L)n-[CzD]的化合物的反应；或
(ii)BTM的羧酸或活化酯官能团与式Y2-(L)n-[CzD]的化合物的反应；
(iii)BTM的硫醇基团与式Y3-(L)n-[CzD]的化合物的反应；
其中BTM、MIG、L、n和CzD如上定义，且
Y1为羧酸、活化酯、异硫氰酸酯或硫氰酸酯基团；
Y2为胺基；
Y3为马来酰亚胺基团。
Y2优选为伯胺基或仲胺基，最优选为伯胺基。在步骤(iii)中，BTM的硫醇基优选来自半胱氨酸残基。
在步骤(i)-(iii)中，所述BTM任选可具有能够潜在地与CzD衍生物反应，用合适的保护基保护以便仅在所要位点选择性发生化学反应的其他官能团。术语“保护基团”是指抑制或遏制不合意的化学反应但被设计为反应性足以使其可以在足够温和以致不会改变分子其余部分的条件下从所述官能团上裂解的基团。在脱保护后，获得所要产物。胺保护基为本领域技术人员众所周知的且合适地选自：Boc(其中Boc为叔丁氧基羰基)、Fmoc(其中Fmoc为芴基甲氧基羰基)、三氟乙酰基、烯丙氧基羰基、Dde[即1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己叉基)乙基]或Npys(即3-硝基-2-吡啶亚磺酰基)。合适的硫醇保护基有Trt(三苯甲基)、Acm(乙酰氨基甲基)、t-Bu(叔丁基)、叔丁基硫基、甲氧基苄基、甲基苄基或Npys(3-硝基-2-吡啶亚磺酰基)。其他保护基团的使用描述在‘Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)’，Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，(John Wiley & Sons，1991)。优选的胺保护基团为Boc和Fmoc，最优选为Boc。优选的胺保护基团为Trt和Acm。
本发明的CzD染料可如实施例中所述制备。
Licha(见上文)以及Flanagan等[Bioconj.Chem.，8，751-756(1997)]；Lin等[ibid，13，605-610(2002)]和Zaheer[Mol.Imaging，1(4)，354-364(2002)]描述了使光学报道染料缀合到氨基酸和肽上的方法。使连接基(L)缀合到BTM上的方法使用与单独染料类似的化学(见上文)并且是在本领域中已知的。
第二方面，本发明提供以适合哺乳动物施用的形式的包含第一方面的成像剂以及生物相容载体的药物组合物。
“生物相容载体”为流体，特别是液体，可以将成像剂悬浮或溶解在其中，以使组合物生理学耐受，即可以在无毒性或没有不适当不适的情况下给予哺乳动物身体。所述生物相容载体合适地为可注射的载体液体，诸如无菌无热原的注射用水；水溶液，诸如盐水(其可以有利地平衡以使最终注射用产品为等渗的)；一种或多种张力调节物质(例如血浆阳离子与生物相容的抗衡离子的盐)、糖(例如葡萄糖或蔗糖)、糖醇(例如山梨糖醇或甘露糖醇)、二醇(例如甘油)或其他非离子多元醇材料(例如聚乙二醇、丙二醇和类似物)的水溶液。所述生物相容载体优选为无热原的注射用水或等渗盐水。
所述成像剂和生物相容载体各自供应在合适的小瓶或容器中，其包括能够保持无菌完整性和/或放射安全性的密封容器以及任选的惰性顶空气体(例如氮气或氩气)，同时容许通过注射器或套管添加和取出溶液。优选的这类容器为隔封小瓶，其中用顶封(overseal)(通常为铝)压接上气密盖子。所述盖子适合在保持无菌完整性的同时用皮下注射针单次或多次剌穿(例如压接上的隔封盖子)。这类容器的额外优点在于，如果需要，该盖子可以在不允许诸如氧气或水蒸气的外部大气侵入的情况下承受真空(例如来改变顶空气体或脱气溶液)和承受诸如压降的压力变化。
优选的多剂量容器包括单个大体积小瓶(例如10-30cm3体积)，其含有多患者剂量，由此可以在制剂的可用寿命中以各种时间间隔将单个患者剂量取出到临床级注射器中以适应临床状况。预填充的注射器被设计为容纳单人剂量或“单位剂量”，因此优选为适合临床用途的一次性或其他注射器。本发明的药物组合物优选具有适合单个患者的剂量且提供在如上所述的合适的注射器或容器中。
所述药物组合物任选可含有额外赋形剂，诸如抗微生物防腐剂、pH调节剂、填料、稳定剂或摩尔渗透压浓度调节剂。术语“抗微生物防腐剂”是指抑制诸如细菌、酵母或霉菌的可能有害微生物生长的试剂。抗微生物防腐剂还可以根据所用剂量显示出一些杀菌性质。本发明的一种或多种抗微生物防腐剂的主要作用是抑制所述药物组合物中任何这类微生物的生长。然而，抗微生物防腐剂也可任选用以抑制在施用之前在用于制备所述组合物的一个或多个试剂盒组分中可能有害的微生物的生长。合适的抗微生物防腐剂包括：对羟基苯甲酸酯，即对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯或其混合物；苯甲醇；苯酚；甲酚；西曲溴铵(cetrimide)和硫柳汞(thiomersal)。优选的抗微生物防腐剂为对羟基苯甲酸酯。
术语“pH调节剂”是指可用以确保组合物的pH值在人或哺乳动物施用的可接受限度内(约pH4.0-10.5)的化合物或化合物混合物。合适的这类pH调节剂包括药学上可接受的缓冲剂，诸如苜蓿素(tricine)、磷酸盐或TRIS[即三(羟甲基)氨基甲烷]；和药学上可接受的碱，诸如碳酸钠、碳酸氢钠或其混合物。当组合物以试剂盒形式使用时，pH调节剂任选可提供在单独小瓶或容器中，使得试剂盒的使用者可作为多步骤程序的一部分而调节pH。
术语“填料”是指在制造和冻干过程中可有助于材料操作的药学上可接受的填充剂。合适的填料包括无机盐，诸如氯化钠；和水溶性糖或糖醇，诸如蔗糖、麦芽糖、甘露糖醇或海藻糖。
第二方面的药物组合物可在无菌制造(即清洁室)条件下制备以产生所要的无菌非热原产物。优选关键组分、特别是相关试剂以及与成像剂接触的那些设备部件(例如小瓶)为无菌的。组分和试剂可通过本领域已知的方法灭菌，包括：无菌过滤、使用例如γ-辐射的最终灭菌、高压灭菌、干热处理或化学处理(例如用环氧乙烷)。优选提前使一些组分灭菌，以使得需要进行操作数最小化。然而，作为预防措施，优选包括至少一个无菌过滤步骤作为药物组合物制备中的最后步骤。第二方面的药物组合物优选由如对下列第三方面所述的试剂盒制备。
第三方面，本发明提供用于制备第二方面的药物组合物的试剂盒，其包含以无菌固体形式的第一方面的成像剂，使得在用生物相容载体的无菌供给品重构时发生溶解以产生所要的药物组合物。
在这种情况下，所述成像剂以及上述其他任选赋形剂可以以冻干粉末形式提供在合适的小瓶或容器中。所述试剂随后被设计成用所要生物相容载体重构以产生准备给予哺乳动物的无菌无热原形式的药物组合物。
所述成像剂的优选的无菌固体形式为冻干固体。所述无菌固体形式优选供应在如对药物组合物(见上文)所述的药品级容器中。在将试剂盒冻干时，制剂任选可包含选自糖、优选甘露糖醇、麦芽糖或tricine的防冻剂。
第四方面，本发明提供式I的缀合物：
[BTM]-(L)n-CzD
(I)
其中：L、n、BTM和CzD及其优选方面如在第一方面定义。
第四方面的缀合物可用于制备包含式II和IIa的CzD染料的成像剂和药物组合物。BTM、L、n和式II和IIa的CzD染料的优选方面如上所述。可以如本发明的第一和第五方面中所述制备所述缀合物。
第五方面，本发明提供可用于制备第四方面的缀合物的官能化二氢咔唑
染料(CzD)，其中所述CzD具有如第一方面定义的式II或IIa，且所述CzD进一步包含基团Qa，其中Qa为适于缀合到BTM的反应性官能团。
反应性“官能团”(Qa)及其优选的实施方案如第一方面(见上文)所述。
第六方面，本发明提供哺乳动物身体的体内光学成像的方法，其包括使用第一方面的成像剂或第二方面的药物组合物以得到BTM的体内定位位点的图像。
术语“光学成像”是指基于与绿至近红外区(波长500-1200nm)的光的相互作用形成用于疾病的检测、分期或诊断，跟踪疾病进展或用于跟踪疾病治疗的图像的任何方法。光学成像进一步包括从不使用任何装置的直接可视化到涉及使用装置(诸如各种观测仪器、导管和光学成像设备，例如用于层析X射线断层法(tomographic)的计算机辅助软件)的所有方法。模态和测量技术包括但不限于：发光成像；内镜检查法；荧光内镜检查法；光学相干断层扫描；透射成像；时间分辨透射成像；共焦成像；非线性显微术；光声成像；声光成像；光谱法；反射光谱法；干涉量度学；相干干涉量度学；扩散光学X射线断层成像和荧光介导的扩散光学X射线断层成像(连续波、时域和频域系统)和光散射、吸收、偏振、发光、荧光寿命、量子产额和猝灭的测量。(Tuan Vo-Dinh(编辑)：“BiomedicalPhotonics Handbook”(2003)，CRC Press LCC；Mycek&Pogue(编辑)：“Handbookof Biomedical Fluorescence”(2003)，Marcel Dekker，Inc.；Splinter & Hopper：“AnIntroduction to Biomedical Optics”(2007)，CRC Press LCC提供这些技术的更多细节。
绿至近红外区的光的波长合适地为500-1200nm，优选为600-100nm。所述光学成像方法优选为荧光内镜检查法。第六方面的哺乳动物身体优选为人体。所述成像剂的优选实施方案如对第一方面(见上文)所述。具体地说，所用的CzD染料优选为荧光的。
在第六方面的方法中，所述成像剂或药物组合物优选预先给予所述哺乳动物身体。“预先施用”是指在成像之前已由临床医师实施的步骤，其中成像剂例如以静脉注射形式给予患者。该实施方案包括使用第一实施方案的成像剂制造用于哺乳动物身体的涉及BTM的疾病状态的体内诊断成像的诊断剂。
第六方面的优选光学成像方法为荧光反射成像(FRI)。在FRI中，将本发明的成像剂给予要诊断的受试者，随后用激发光-通常连续波(CW)激发-照射该受试者的组织表面。该光激发成像剂的CzD染料。使用荧光检测器检测由该激发光产生的来自成像剂的荧光。优选过滤返回光以分离出荧光分量(全部或部分)。由荧光形成图像。通常，进行极小处理(没有用处理器计算光学参数，诸如寿命、量子产额等)且该图像绘制了荧光强度。所述成像剂被设计成集中在疾病区域，产生更高的荧光强度。因此，该疾病区域在荧光强度图像中产生正对比。优选使用CCD照相机或芯片得到图像以实现实时成像。
激发波长随所用的特定CzD染料而变，但对本发明的染料来说通常为500-1200nm。产生激发光的装置可为常规激发光源，诸如：激光器(例如离子激光器、染料激光器或半导体激光器)；卤素光源或氙光源。任选可以使用各种滤光器以得到最佳激发波长。
优选的FRI方法包括如下步骤：
(i)用激发光照射哺乳动物身体内的目标组织表面；
(ii)使用荧光检测器检测通过CzD的激发产生的来自成像剂的荧光；
(iii)通过荧光检测器检测的光任选经过滤以分离出荧光分量；
(iv)由步骤(ii)或(iii)的荧光形成所述目标组织表面的图像。
在步骤(i)中，激发光优选在性质上为连续波(CW)。在步骤(iii)中，优选过滤所检测的光。特别优选的FRI方法为荧光内镜检查法。
第六方面的供选成像方法使用FDPM(频域光子迁移)。这具有优于连续波(CW)方法的优点，其中该染料在组织内的更大检测深度是重要的[Sevick-Muraca等，Curr.Opin.Chem.Biol.，6，642-650(2002)]。对这类频域/时域成像，如果CzD具有可根据要成像的病变的组织深度和所用仪器类型调节的荧光性质，则是有利的。
所述FDPM方法如下：
(a)使具有不均匀组成的所述哺乳动物身体的光散射性生物组织暴露在具有预定的随时间改变的强度的来自光源的光中以激发该成像剂，该组织多次散射该激发光；
(b)响应所述暴露来检测来自该组织的多次散射光发射；
(c)通过用处理器建立许多数值，由该发射量化整个组织中的荧光特征，这些数值各自对应于在该组织内的不同位置处的荧光特征水平，该荧光特征水平随该组织的不均匀组成而变；和
(d)通过根据步骤(c)的数值绘制该组织的不均匀组成来产生该组织的图像。
步骤(c)的荧光特征优选对应于成像剂的吸收，且优选进一步包括绘制与成像剂施用之前组织的吸附和散射系数对应的许多量。步骤(c)的荧光特征优选对应于荧光寿命、荧光量子效率、荧光产额和成像剂吸收中的至少一种。荧光特征优选独立于发射强度且独立于成像剂浓度。
步骤(c)的量化优选包括：(i)建立数值的评估，(ii)作为该评估值的函数确定发射计算值，(iii)比较发射计算值与所述检测的发射以确定误差，(iv)作为该误差的函数提供荧光特征的改良评估值。该量化优选包括由将该组织的多次光散射行为建模的数学关系确定这些数值。第一选项的方法优选进一步包括通过检测所述荧光特征的变化来监测该组织的体内代谢性质。
第六方面的光学成像优选用于辅助哺乳动物身体的疾病状态的管理。术语“管理”是指用于：检测、分期、诊断、监测疾病进展或监测治疗。该疾病状态合适地为其中牵涉该成像剂的BTM的疾病状态。成像应用优选包括基于照相机的表面成像、内镜检查法和手术指导。Sevick-Muraca等[Curr.Opin.Chem.Biol.，6，642-650(2002)]综述了合适的光学成像方法的更多细节。
第七方面，本发明提供哺乳动物身体的疾病状态的检测、分期、诊断、疾病进展监测或治疗监测的方法，包括第六方面的体内光学成像法。
通过以下详述的非限制性实施例说明本发明。实施例1提供咔唑
染料前体的合成。实施例2提供具有N-磺基烷基(改善水溶性)的咔唑染料前体的合成。实施例3提供具有羧基烷基取代基(使染料便于缀合到生物靶向分子)的咔唑染料前体的合成。实施例4提供具有磺基烷基和羧基烷基取代基二者的咔唑
染料前体的合成。实施例5提供作为基于改善的咔唑
染料合成的预言性(prophetic)实施例的本发明的三种染料(染料1、染料2和染料3)的合成。实施例6提供本发明的二氢咔唑
染料具有体内光学成像的合适光物理性质的证据。
缩写
BP：沸点
CV：柱体积
DCM：二氯甲烷
DMF：N，N′-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
HPLC：高效液相色谱
LC-MS：液相色谱质谱
PBS：磷酸盐缓冲盐水
RT：室温
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
(i)1，3-二甲基吲哚(化合物1a)
将1-甲基-1-苯基肼(6g，49.2mmol)缓慢加到在乙酸(12ml)中的丙醛(3.2g，9mmol)中。在加入期间放出热量。将溶液在CEM微波反应器(200℃，300W，保持时间1分钟)中加热。在高真空旋转蒸发器上除去乙酸且将所得黑色胶状物溶解于DCM(20ml)中，加入硅胶(50g)且将样品浓缩至干燥。柱色谱(A＝汽油40-60，B＝DCM，1-4CV在10％B下，13CV 80％B，40g管柱)。收集快速流出的大峰并浓缩以产生不纯的黄色油。该不纯物质通过分馏纯化，BP＝190℃，在100Pa(1毫巴)下，其中从较高沸点流分中必须谨慎分离产物以产生所要物质(3.7g，44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.33(3H，s，甲基)，3.73(3H，s，N-甲基)，6.82(1H，s，2-CH)，7.1(1H，dd，吲哚)，7.21(1H，dd，吲哚)，7.28(1H，d，吲哚)，7.57(1H，d，吲哚)。
(ii)4，4，4a，9-四甲基-1，2，3，4，5，6-六氢咔唑-2-酮(化合物1b)
将1，3-二甲基吲哚(化合物1a；200mg，1.38mmol)溶解于乙腈(2ml)中并在冰水浴中冷却。加入硫酸(97％，0.2ml)，且1分钟后，加入异亚丙基丙酮(405mg，4.14mmol)。放出热量且继续搅拌半小时，此后允许温度经1小时升至室温。在冷却和搅拌下将反应物缓慢加到NaHCO3(1.267g)在水(10ml)中的悬浮液中，用乙醚(3x 20ml)萃取且经MgSO4干燥。蒸发产生浅黄色油，将其溶解于乙醚(20ml)中，且将溶液在硅胶(约5g)上干燥。柱色谱(A＝汽油40-60，B＝DCM，1-4CV 5％B至10％B，10CV 100％B，13CV，100％B，120g管柱)产生一种主要物质，其在静置时结晶以产生所要物质(302mg，90％)。
1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.81(3H，s，CH 3)，1.06(3H，s，CH 3)，1.46(3H，s，CH 3)，2.20(1H，d，3-CH)，2.32(1H，d，3-CH)，2.62(3H，s，N-CH 3)，2.72(2H，m，1-CH 2)，3.55(1H，dd，9a-CH)，6.54(1H，d，8-CH)，6.76(1H，dd，6-CH)，7.06(1H，d，5-CH)，7.14(1H，dd，7-CH)。
(iii)2-亚甲基-4，4，4a，9-四甲基-1，2，3，4，5，6，-四氢咔唑(化合物1c)
将化合物1b(870mg，4.04mmol)溶解于干燥的THF(2ml)中并冷却到-40℃。加入吡啶(10μl)，接着在氮气下经约1分钟加入Tebbe试剂的溶液(在甲苯中的0.5M溶液，2当量，8.08mmol，16.16ml)。将混合物在-40℃下搅拌半小时且使其经2小时升至室温。反应通过向冷却的反应混合物中加入氢氧化钠溶液(0.45ml的15％水溶液)来中止(放出热量和气体)。将暗绿色混合物用乙醚(60ml)稀释并在Celite硅藻土垫上过滤。加入硅胶(约20g)并蒸发溶剂。柱色谱(A＝汽油40-60，B＝DCM，1-3CV 0-5％B，3-7CV 5％B至40％B，7-9CV 40％B至100％B，120g管柱)产生作为主要物质的所要产物(0.38g，39％)。
1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.57(3H，s，甲基)，0.96(3H，s，甲基)，1.41(3H，s，甲基)，1.84(1H，d，CH 3)，2.28(1H，d，CH 3)，2.43(dd，1H，H 1)，2.62(1H，dd，H1)，2.64(3H，s，N-甲基)，2.99(1H，dd，H 9a)，4.68(1H，d，exo-CH2)，4.81(1H，d，exo-CH2)，6.55(1H，d，H 8)，6.74(1H，dd，H 6)，7.05(1H，d，H 5)，7.12(1H，dd，H7)。
将在无水甲醇中的化合物1c(300mg，1.24mmol)、碘(2当量，631mg，2.49mmol)和碘化钠(615mg，4.1mmol)在回流下在氮气下加热2小时。在冷却之后，形成沉淀物，将其通过过滤收集，用冰冷的水洗涤并在高真空下干燥，产生所要产物(110mg，23％)。将滤液用硫代硫酸钠溶液(0.2ml，饱和)处理且产物通过半制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)150x 21.2mm，A＝水，B＝MeCN，15ml/min，λ＝330nm，0-5min 5％B，12min 70％B，12-14min 95％B，14-18min 5％B，tr＝11min)纯化。冷冻干燥产生灰白色固体(122mg，27％)。总产率：50％。
1H NMR(MeOH-d3)：δ(ppm)0.59(3H，s，甲基)，1.50(3H，s，甲基)，1.54(3H，s，甲基)，2.31(3H，s，甲基)，2.45(1H，d，H 3)，3.03(1H，d，H 3)，3.99(3H，s，N-甲基)，7.03(1H，s，H 1)，7.61(1H，dd)，7.65(1H，dd)，7.75(2H，m)。
实施例2：合成N-磺基烷基咔唑前体(化合物2e)
(i)3-甲基-1-(4-磺基丁基)吲哚(化合物2b)
将3-甲基吲哚(化合物2a；311mg，2.38mmol)溶解于干燥的DMF(5ml)中且以一次性加入作为在DMF(干燥，2ml)中的悬浮液的氢化钠(97mg，4.04mmol，1.7当量)(用干燥的乙醚洗涤)。将微悬浮体在室温下搅拌30分钟且加入1，4-丁烷磺内酯(324mg，2.38mmol)。将反应物搅拌1小时。随后将反应物加到乙醚(100ml)中且将悬浮液在4℃下储存16小时。滗去上清液并用乙醚湿磨固体。在高真空下干燥灰白色固体(410mg，61％)。HNMR显示存在约17％摩尔DMF。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)1.54(2H，m，N-CH2CH2CH 2CH2-SO3 -)，1.74(2H，m，N-CH2CH 2CH2CH2-SO3 -)，2.24(3H，s，甲基)，2.40(2H，t，N-CH2CH2CH2CH 2-SO3 -)，4.10(2H，t，N-CH 2CH2CH2CH2-SO3 -)，6.98(1H，dd，Ar)，7.11(1H，dd，Ar)，7.12(1H，s，2-H)，7.39(1H，d，ArH)，7.41(1H，d，ArH)。
(ii)9-(4-磺基丁基)-4，4，4a-三甲基-1，2，3，4，5，6-六氢咔唑-2-酮四丁基铵盐(化 合物2c)
将化合物2b(2.0g，6.92mmol)悬浮在乙腈(150ml)中并升温至70℃，接着超声处理且进一步升温，直到大部分物质溶解。加入异亚丙基丙酮(2当量，1.36g，13.84mmol)，接着缓慢加入硫酸(97％，1ml)。将反应物在室温下在氮气下搅拌16小时。加入异亚丙基丙酮(1ml)，接着加入硫酸(97％，0.5ml)且继续搅拌24小时。
将反应溶液在真空下浓缩以产生油，随后加入水(80ml)。在搅拌下以小部分加入氢氧化四正丁基铵(固体)，直到pH为约7，且将溶液用乙酸乙酯(4x 50ml)萃取。洗涤物不经干燥，而是浓缩以产生黄色油(3.5g)，将其在高真空下干燥16小时。将油溶解于DCM(80ml)中并在硅胶(约50g)上干燥。柱色谱(A＝DCM，B＝10％甲醇/DCM，C＝甲醇，0-2CV 100％A，2-10CV 0-100％B，10-12CV 100％B，12-17CV 0-20％C，17-20CV 20％C，330g管柱)产生各种流分。在12CV之后洗脱的三种主要流分显示含有所要产物和作为不同盐的一些原料。最慢流出的流分通过HNMR显示，含有作为纯净物质的四丁基铵盐的所要产物(0.87g，21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.80(3H，s，甲基)，1.00(12H，t，NCH2CH2CH2CH 3)，1.06(3H，s，甲基)，1.45(8H，tt，NCH2CH2CH 2CH3)，1.46(3H，s，甲基)，1.55(2H，m，N-CH2CH2 CH 2CH2-SO3 -)，1.6(8H，m，NCH2CH 2CH2CH3)，1.82(2H，tt，N-CH2CH 2CH2CH2-SO3 -)，2.20(2H，2xd重叠，H 3a/b体系)，2.67(2H，m，H 1a/b体系)，2.80(2H，2xd，N-CH 2CH2CH2CH2-SO3 -)，3.0(2H，m，N-CH2CH 2CH2CH2-SO3 -)，3.32(8H，t，NCH 2CH2CH2CH3)，3.61(1H，dd，9a-H)，6.44(1H，d，8-H)，6.65(1H，dd，6-H)，7.00(1H，d，5-H)，7.06(1H，dd，7-H)。
(iii)2-亚甲基-9-(4-磺基丁基)-4，4，4a-三甲基-1，2，3，4，5，6-六氢咔唑四丁基铵盐 (化合物2d)
使用甲苯共沸蒸发(干燥的甲苯，3x 20ml)干燥化合物2c(200mg，0.33mmol)且将其溶解于THF(干燥，20ml)中。使用cardice/丙酮浴将溶液冷却到-40℃。经约2分钟缓慢加入Tebbe试剂(在甲苯中的0.5M溶液，1mmol，2ml，3当量)。在-40℃下在氮气下将反应物搅拌30分钟且在搅拌下使其升至室温历时另外30分钟(总反应时间1.5小时)。在冷却下缓慢加入氢氧化四丁基铵(3当量，1mmol)在水中的溶液(剧烈反应)，将混合物在-15℃下储存过夜。向室温混合物中加入DCM(50ml)且在玻璃烧结漏斗上过滤混合物。使用相分离器柱从滤液中除去水且将DCM溶液浓缩至干燥以产生橙色油。将粗产物溶解于DCM(15ml)中，且加入氢氧化四丁基铵溶液(1ml的在甲醇中的1M溶液)。将溶液在硅胶(约5g)上干燥。柱色谱(A＝DCM，B＝10％甲醇/DCM，C＝甲醇，0-1CV 100％A，1-8CV0-100％B，8-10CV 100％B，10-17CV 100％B至20％C，16-17％C 20％C，40g管柱)产生各种峰，经证明最慢流出的流分为所要产物(140mg，70％)，而且含有20-30％作为杂质的原料酮。将不纯的物质用于下一步骤。
1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.55(3H，s，甲基)，0.90(3H，s，甲基)，1.00(12H，t，，NCH2CH2CH2 CH 3)，1.34(3H，s，甲基)，1.45(8H，tt，NCH2CH2 CH 2CH3)，1.55(2H，m，N-CH2CH2 CH 2CH2-SO3 -)，1.6(8H，m，NCH2 CH 2CH2CH3)，1.90(2H，m，N-CH2 CH 2CH2CH2-SO3 -)，2.20(2H，m，N-CH 2CH2CH2CH2-SO3 -)，2.35(1H，d，H 3)，2.55(1H，d，H 3)，2.80(3H，m，H 1和H 9a)，3.0(2H，m，N-CH2 CH 2CH2CH2-SO3 -)，3.32(8H，t，NCH 2CH2CH2CH3)，4.63(1H，s，环外亚甲基)，4.76(1H，s，环外亚甲基)，6.42(1H，d)，6.62(1H，dd)，7.00(1H，d)，7.05(1H，dd)。
(iv) 2e)
将化合物2d(100mg，0.17mmol)溶解于甲醇(干燥，10ml)中并加入碘(1当量，41mg，0.17mmol)。将溶液在回流下加热35分钟。将反应溶液浓缩到约一半体积且缓慢加入水以产生约10ml的总体积。纯化通过半制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)150x 21.2mm，A＝水，B＝MeCN，15ml/min，λ＝330nm，0-2min 5％B，12min 70％B，12-14min 95％B，14-18min，5％B，tr＝20.9min)进行。将收集的流分浓缩，随后冷冻干燥。质量产量＝19mg。
1H NMR(MeOH-d4)：δ(ppm)0.59(3H，s，甲基)，1.02(3H，t，甲基)，1.4(q)，1.5(m)，1.65(2H，m)，1.9(2H，m)，2.05(2H，m)，2.30(2H，m)，2.45(2H，2xd)，2.9(m)，3.05(2H，2xd)，3.25(2H，m)，4.45(m)，7.12(1H，s)，7.64-7.8(4H，m)。
(i)3-(3-甲氧基羰基丙-1-基)-1-甲基吲哚(化合物3c)
将1-甲基-1-苯基肼(3a；845g，6.93mmol)溶解于乙酸(10ml)中且逐滴加入己二酸半醛甲酯(3b；997mg，6.93mmol)(放热)。将溶液在回流下在氮气下加热3小时。在高真空旋转蒸发器上除去乙酸且将所得稠油溶解于DCM(20ml)中，加入硅胶(约10g)且将样品浓缩至干燥。柱色谱(A＝汽油40-60，B＝DCM，1-5CV10％-30％B，5-10CV 30％-100％B，10-14CV 100％B，120g管柱)。收集单个大峰并将其浓缩以产生油(1.1g，69％)。
1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)2.06(2H，tt，COCH2 CH 2CH2)，2.39(2H，t，COCH 2CH2CH2)，2.79(2H，t，COCH2CH2 CH 2)，3.66(3H，s，OMe)，3.74(3H，s，N-甲基)，6.84(1H，s，H 2)，7.10(1H，dd，Ar)，7.26(1H，dd，Ar)，7.27(1H，d，Ar)，7.60(1H，d，Ar)。
(ii)4a-(3-羧基丙-1-基)-4，4，9-三甲基-1，2，3，4，5，6-四氢咔唑-2-酮(化合物3d)
将化合物3c(250mg，1.08mmol)和异亚丙基丙酮(106mg，1.08mmol)溶解于乙腈(5ml)中并冷却到0℃。将溶液脱气(真空/氮气循环3次)并放置在氮气下。逐滴加入硫酸(97％，0.5ml)并在0℃下搅拌反应物。使反应物升至室温并搅拌48小时。使用10％的K2CO3水溶液将反应物的pH调节到约5，且将溶液用乙醚(3x 20ml)萃取，将萃取物经MgSO4干燥并浓缩以产生粉色油。产物通过柱色谱(A＝DCM，B＝10％MeOH/DCM，1-8CV 0％-50％B，8-12CV 50％-100％B，12-18CV 100％B，40g管柱)纯化。洗脱一种流分，显示其为所要产物和相应羧酸的混合物。该混合物通过重复柱色谱程序来分离。得到两种流分。较快流出的物质为所要产物(0.25g，70％)且较慢流出的物质为相应游离酸(0.1g，29％)。
1H NMR(CDCl3)：δ(ppm)0.87(3H，s，甲基)，1.06(3H，s，甲基)，1.30(1H，m，COCH2 CH 2CH2)，1.46(1H，m，COCH2 CH 2CH2)，1.66(1H，m，COCH2CH2 CH 2)，2.0(1H，m，COCH2CH2 CH 2)，2.20(2H，2xd重叠，H 3)，2.33(2H，t，COCH 2CH2CH2)，2.62(3H，s，N-甲基)，2.71(2H，2xd，H 1)，3.58(1H，dd，H 9a)，3.64(3H，s，OMe)，6.50(1H，d，H 8)，6.76(1H，dd，H 6)，6.95(1H，d，H 5)，7.12(1H，dd，H7)。
(iii)4a-(3-羧基丙-1-基)-2-甲叉基-4，4，9-三甲基-1，2，3，4，5，6-四氢咔唑(化合物 3e)
该化合物使用与对于化合物2d相同的程序使用化合物3d来制备。
(iv)
物(化合物3f)
该化合物使用与对于化合物2e相同的程序使用化合物3e来制备。
(i)3-(3-甲氧基羰基丙-1-基)吲哚(化合物4c)
向苯基肼(4a；4.04g，37.4mmol)在乙酸中的溶液中逐滴加入己二酸半醛甲酯(4b；5.92g，41.1mmol)且将其在回流下加热1小时。让混合物冷却，随后在真空中除去溶剂以提供暗橙色固体。所述物质使用快速色谱(100％DCM洗脱剂→5％MeOH)纯化。将粗化合物以液体注入形式装载到管柱上。得到两种流分F3-20(纯，1H NMR)1.48g和F21-31(稍微不纯～95％，1H NMR)0.978g。得到化合物4c，产率31％。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ2.00(2H，五重峰，J＝7.7Hz，CH2CH 2CH2)，2.35(2H，t，J＝7.3Hz，CH2)，2.75(2H，t，J＝7.02Hz，CH 2CO2Me)，3.61(3H，s，OMe)，6.81(1H，d，J＝2.1Hz，NHCH)，7.07(1H，ddd，J＝8.3Hz，7.3Hz和1.5Hz，ArCH)，7.14(1H，ddd，J＝8.2Hz，7.05Hz和1.2Hz，ArCH)，7.23(1H，d，J＝7.5Hz，ArCH)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz，ArCH)，10.77(1H，br s，NH)。
(ii)3-(3-甲氧基羰基丙-1-基)-1-(4-磺基丁基)吲哚(化合物4d)
将化合物4c(4.0g，20.7mmol)溶解于DMF(50ml)中且作为在DMF(20ml)中的悬浮液一次性加入氢化钠(0.81g，20.2mmol)。在室温下搅拌暗紫色悬浮液6小时。加入0.5摩尔当量的NaH和磺内酯，且使反应物在室温下进一步搅拌6小时。将反应混合物加到乙醚中且将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。过滤混合物且收集的固体迅速转化为胶状物。将胶状物在甲醇中洗涤/将其溶解于甲醇中且蒸发至干燥以形成脆橙色泡沫(3.88g，56％)。
1H NMR(DMSO；300MHz)，1.49-1.61(2H，m，CH2)，1.73-1.91(2H，m，CH2)，2.32(2H，t，JHH 7Hz，CH2)，2.43(2H，t，J＝7Hz，CH2)，2.68(2H，t，J＝7Hz，CH2)，4.09(2H，t，J＝7Hz，CH2)，6.98(1H，dt，J＝7Hz，J＝0.6Hz，ArCH)，7.10(2H，dt，J＝7和0.6Hz，ArCH)，7.13(1H，s，ArCH)，7.41(1H，d，J＝8Hz，ArCH)，7.50(1H，d，J＝7Hz，ArCH)。
(iii)4a-(3-羧基丙-1-基)-4，4-二甲基-9-(4-磺基丁基)-1，2，3，4，5，6-四氢咔唑-2- 酮(化合物4e)
该化合物类似于化合物2c使用化合物4d和异亚丙基丙酮制备。
(iv)4a-(3-羧基丙-1-基)-4，4-二甲基-2-甲叉基-9-(4-磺基丁基)-1，2，3，4，5，6-四 氢咔唑(化合物4f)
该化合物类似于化合物2d使用化合物4e制备。
(v)
化物(化合物4g)
该化合物类似于化合物2e使用化合物4f制备。
(i)4，4，4a，9-四甲基-2-(3-(1E-4，4，4a，9-四甲基-4，4a-二氢-3H-咔唑-2-叉基)丙-1- 
这是对于US 5892056中的合成的改进合成。
来自实施例1的化合物1d(110mg，0.30mmol)和原甲酸三乙酯(3当量，133mg，0.90mmol)在回流下在吡啶中在氮气下在暗处加热4小时。在真空下除去吡啶且将粗产物溶解于甲醇(3ml)中，同时使曝光最少化。半制备型HPLC(Phenomenex Luna C18(2)150x 21.2mm，A＝0.5％TFA/水，B＝0.5％TFA/MeCN，15ml/min，λ＝700nm，0-1min 10％B，13min 95％B，13-17min 95％B，17-20min，10％B，tr＝13.7min)。将多次操作的产物峰手动收集到闪烁小瓶中，将闪烁小瓶立即置于冰箱中(也在暗处)。将流分组合且除去溶剂以产生深蓝/金色薄膜。将产物溶解于甲苯(10ml)中且在真空下除去溶剂。最后，在高真空下干燥产物24小时。HNMR和LCMS表明产物不纯。如上所述重复纯化步骤两次(3mg，2％)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)0.67(6H，s，甲基)，1.40(6H，s，甲基)，1.56(6H，s，甲基)，2.80(2H，dd，H 3)，3.0(2H，dd，H 3)，3.52(6H，s，N-甲基)，6.29(2H，s，H1)，6.40(2H，d，次甲基)，7.23(2H，dd)，7.26(2H，d)，7.40(2H，dd)，7.55(2H，d，H8)，7.88(1H，t，中心次甲基H)。
LCMS：m/z C35H41N2的计算值：489.3，实验值：489[M]+。
染料1类似于染料A使用1摩尔当量的各化合物1d和化合物3f制备。
染料2类似于染料A使用1摩尔当量的各化合物2e和化合物3f制备。
染料3类似于染料A使用1摩尔当量的各化合物2e和化合物4g制备。
(a)染料A与花青染料Cy7的吸光度和荧光比较
将0.1-0.2mg小瓶染料最初溶解于100μl DMSO中，随后在PBS中稀释到指定浓度。用HP 8452A二极管阵列分光光度计对2.5μM溶液进行吸光度测量。用Varian Cary Eclipse荧光分光光度计在标准化仪器设置(600V PMT设置)下对250nM溶液进行荧光测量。结果示于图1-4中。染料A的实测吸光度(在746nm下)等于260,000/M/cm(图1)。Cy7A的实测吸光度(在748nm下)等于250,000/M/cm(图3)。
图2和4的荧光光谱可直接比较，因为两种样品在相同小瓶浓度、稀释介质(PBS)和仪器设置下获得。
(b)光致漂白
在相同光照条件下将2ml稀溶液暴露于氙光源(Karl Storz Xenon 175型201321 20)中。在暴露期间将样品池保持在处于室温的水浴中，以避免样品加热。在0、1、2、3、5和10分钟暴露下记录来自样品的荧光光谱。光谱示于图5和6中。
Claims (29)
1.适于哺乳动物身体的体内光学成像的成像剂，其包含式I的缀合物：
[BTM]-(L)n-CzD
(I)
其中：
BTM为生物靶向部分；
CzD为式II的二氢咔唑染料：
其中：
R1、R2和R11-R16各自独立地为Ra基团，
R3-R10各自独立地为H、-SO3M1、-CO2M1、C2-7羧基烷基、C1-4羟基烷基或任选用1-3个羟基取代的C2-7羧酰胺基烷基，其中M1独立地为H或Bc，且Bc为生物相容的阳离子；
R17-R20各自独立地为H或Ra基团；
其中Ra为C1-4烷基、C1-4磺基烷基、C2-7羧基烷基或C1-4羟基烷基；
L为式-(A)m-的合成连接基，其中A各自独立地为-CR2-、-CR＝CR-、-C≡C-、-CR2CO2-、-CO2CR2-、-NRCO-、-CONR-、-NR(C＝O)NR-、-NR(C＝S)NR-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CR2OCR2-、-CR2SCR2-、-CR2NRCR2-、C4-8亚环杂烷基、C4-8亚环烷基、C5-12亚芳基或C3-12亚杂芳基、氨基酸、糖或单分散聚乙二醇(PEG)结构单元；
R各自独立地为选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基烷基或C1-4羟基烷基；
m为值为1-20的整数；
n为值为0或1的整数；
条件是所述二氢咔唑
染料包含至少2个磺酸取代基。
2.权利要求1的成像剂，其中R19＝R20＝H。
3.权利要求1或2的成像剂，其中CzD具有总共3个或4个磺酸取代基。
4.权利要求3的成像剂，其中所述磺酸取代基包含1-3个磺基烷基。
5.权利要求1-4中任一项的成像剂，其中所述磺基烷基独立地具有式-(CH2)kSO3M1，其中M1如权利要求1中定义且k为值为1-4的整数。
6.权利要求1-5中任一项的成像剂，其中R11和R12之一为Rb基团，且另一者为CH3，其中Rb为C1-4磺基烷基或C2-7羧基烷基。
7.权利要求1-6中任一项的成像剂，其中其具有式IIa：
其中：
R1a和R2a各自独立地为Rb基团；
R11a-R12a各自独立地为CH3或Rb基团；
R13a-R15a各自独立地为CH3、CH2OH或C2-5羧基烷基；
R17a和R18a各自独立地为H或Rb基团；
R21和R22各自独立地为-SO3M1或-CO2M1；
其中Rb如权利要求6中定义；
n各自独立地为0、1或2。
8.权利要求6的成像剂，其中R17a和R18a中的至少一者为H。
9.权利要求7或8的成像剂，其中R1a＝R2a＝C1-4磺基烷基。
10.权利要求7-9中任一项的成像剂，其中R11a和R12a之一为Rb基团，且另一者为CH3，其中Rb为C1-4磺基烷基或C2-7羧基烷基。
11.权利要求1-10中任一项的成像剂，其中BTM选自：
(i)单个氨基酸；
(ii)3-100聚体肽；
(iii)酶底物、酶拮抗剂、酶激动剂、酶抑制剂；
(iv)受体-结合性化合物；
(v)寡核苷酸；
(vi)寡-DNA或寡-RNA片段。
12.权利要求11的成像剂，其中BTM为3-100聚体肽。
13.权利要求12的成像剂，其具有式IVa或IVb：
[CzD]-(L)n-[BTM]-Z2 (IVa)；
Z1-[BTM]-(L)n-[CzD] (IVb)；
其中：
Z1连接到所述BTM肽的N-末端上，且为H或MIG；
Z2连接到所述BTM肽的C-末端上，且为OH、OBc或MIG，
其中Bc如权利要求1中定义，且
MIG为代谢抑制基团，其为生物相容基团，其抑制或遏制所述BTM肽的酶代谢。
14.权利要求13的成像剂，其中Z1＝Z2＝MIG。
15.药物组合物，其包含以适于哺乳动物施用形式的权利要求1-14中任一项的成像剂以及生物相容载体。
16.权利要求15的药物组合物，其具有适于单个患者的剂量且在合适的注射器或容器中提供。
17.用于制备权利要求15或16的药物组合物的试剂盒，其包含无菌固体形式的权利要求1-14中任一项的成像剂，从而在用生物相容载体的无菌供给品重构时发生溶解以产生所要药物组合物。
18.权利要求17的试剂盒，其中所述无菌固体形式为冻干固体。
19.式I的缀合物：
[BTM]-(L)n-CzD
(I)
其中：L和n如权利要求1中定义；
BTM如权利要求1、11或12中任一项定义；且
CzD如权利要求1-10中任一项定义。
20.官能化二氢咔唑
染料(CzD)，其可用于制备权利要求19的缀合物，其中所述CzD具有如权利要求1-10中任一项定义的式II或IIa，且所述CzD进一步包含基团Qa，其中Qa为适合与BTM缀合的反应性官能团。
21.权利要求20的官能化染料，其中Qa包含C2-7羧基烷基或活化的酯基。
22.哺乳动物身体的体内光学成像的方法，其包括使用权利要求1-14的成像剂或权利要求15或16的药物组合物以获得BTM的体内定位位点的图像。
23.权利要求22的方法，其中权利要求1-14的成像剂或权利要求15或16的药物组合物已经预先给予所述哺乳动物身体。
24.权利要求23的方法，其包括以下步骤：
(i)用激发光照射所述哺乳动物身体内的目标组织表面；
(ii)使用荧光检测器检测通过CzD的激发产生的来自所述成像剂的荧光；
(iii)通过所述荧光检测器检测的光任选过滤以分离出荧光分量；
(iv)由步骤(ii)或(iii)的荧光形成所述目标组织表面的图像。
25.权利要求24的方法，其中步骤(i)的激发光在性质上为连续波(CW)。
26.权利要求23的方法，其包括：
(a)使具有不均匀组成的所述哺乳动物身体的光散射性生物组织暴露在具有预定的随时间改变的强度的来自光源的光中以激发所述成像剂，所述组织多次散射所述激发光；
(b)响应于所述暴露检测来自所述组织的多次散射光发射；
(c)通过用处理器建立许多数值，由所述发射量化整个所述组织的荧光特征，这些数值各自对应于在所述组织内的不同位置处的荧光特征水平，所述荧光特征水平随所述组织的不均匀组成而变；和
(d)通过根据步骤(c)的数值绘制所述组织的不均匀组成来产生所述组织的图像。
27.权利要求22-26中任一项的方法，其中所述光学成像方法包括荧光内窥镜检查法。
28.权利要求22-27中任一项的方法，其中所述体内光学成像用于辅助哺乳动物身体的疾病状态的检测、分期、诊断、疾病进展监测或治疗监测。
29.哺乳动物身体的疾病状态的检测、分期、诊断、疾病进展监测或治疗监测的方法，其包括权利要求22-28中任一项的体内光学成像方法。
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