HUT77378A - Közeli infravörös sugárzással végzett in vivo diagnosztikai eljárás - Google Patents
Közeli infravörös sugárzással végzett in vivo diagnosztikai eljárás Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77378A HUT77378A HU9701797A HU9701797A HUT77378A HU T77378 A HUT77378 A HU T77378A HU 9701797 A HU9701797 A HU 9701797A HU 9701797 A HU9701797 A HU 9701797A HU T77378 A HUT77378 A HU T77378A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- sulfobutyl
- dimethyl
- independently
- Prior art date
Links
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 230000005855 radiation Effects 0.000 title claims description 20
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 title 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 6
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 6
- -1 hydroxy, carboxy, acetoxy, amino Chemical group 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 24
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 241001435619 Lile Species 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 6
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 5
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 4
- DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M merocyanine Chemical compound [Na+].O=C1N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C(=O)C1=C\C=C\C=C/1N(CCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2O\1 DZVCFNFOPIZQKX-LTHRDKTGSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004964 sulfoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- YFUMKDXIKGOQDA-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxy-3-methoxypropane Chemical group COCCCOC=C YFUMKDXIKGOQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000004999 nitroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical group OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical class C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002867 asparto group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005027 hydroxyaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- JNMJIHMWKBWNRC-UHFFFAOYSA-N hydroperoxysulfonylformic acid Chemical compound OOS(=O)(=O)C(O)=O JNMJIHMWKBWNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 abstract description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N caprylic alcohol Natural products CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 6
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- BDBMLMBYCXNVMC-UHFFFAOYSA-O 4-[(2e)-2-[(2e,4e,6z)-7-[1,1-dimethyl-3-(4-sulfobutyl)benzo[e]indol-3-ium-2-yl]hepta-2,4,6-trienylidene]-1,1-dimethylbenzo[e]indol-3-yl]butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS(O)(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C BDBMLMBYCXNVMC-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 5
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 4
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 3
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 3
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FELLHWJAUQSSNB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxypropoxy)ethanamine Chemical compound COCCCOCCN FELLHWJAUQSSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C Chemical class CC(O)C1=C(C)/C2=C/C3=N/C(=C\C4=C(CCC(O)=O)C(C)=C(N4)/C=C4\N=C(\C=C\1/N\2)C(C)=C4C(C)O)/C(CCC(O)=O)=C3C UJKPHYRXOLRVJJ-MLSVHJFASA-N 0.000 description 2
- LVYFEFOIVGYFAJ-UHFFFAOYSA-M CC1(CCCC(O)=O)C(C=CC=C2)=C2[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)=C1C=CC=CC=CC=C1N(CCCCS(O)(=O)=O)C2=CC=CC=C2C1(C)CCCC([O-])=O.[Na+] Chemical compound CC1(CCCC(O)=O)C(C=CC=C2)=C2[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)=C1C=CC=CC=CC=C1N(CCCCS(O)(=O)=O)C2=CC=CC=C2C1(C)CCCC([O-])=O.[Na+] LVYFEFOIVGYFAJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical class Cl* 0.000 description 2
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000712 neurohormone Substances 0.000 description 2
- 102000008434 neuropeptide hormone activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040002669 neuropeptide hormone activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N (2s)-5-amino-2-(methylamino)-5-oxopentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSZFSNZOGAXEGH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- XEPNFUAOCCUBLC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1H-indole hydroiodide Chemical compound [I-].C1=CC=C2[NH2+]CCC2=C1 XEPNFUAOCCUBLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUBPDPHWANFEJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,3-trimethylindol-5-yl)acetic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2C(C)(C)C(C)=NC2=C1 QUBPDPHWANFEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNLDCXRBGBKJDT-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-ethyl-1,1-dimethylbenzo[e]indol-2-ylidene)methyl]-4-hydroxycyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CC1(C)C(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2N(CC)C1=CC1=C(O)C(=O)C1=O QNLDCXRBGBKJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 3h-dioxole Chemical compound C1OOC=C1 XKTYXVDYIKIYJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAQNISRSBHMTHY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-6-oxoheptanoic acid Chemical compound CC(=O)C(C)CCCC(O)=O KAQNISRSBHMTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010003118 Bacteriochlorophylls Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O Chemical compound CC1=C/2NC(\C=C3/N=C(/C=C4\N\C(=C/C5=N/C(=C\2)/C(C=C)=C5C)C(C=C)=C4C)C(C)=C3CCC(O)=O)=C1CCC(O)=O KSFOVUSSGSKXFI-GAQDCDSVSA-N 0.000 description 1
- DMTLQZRCRZTIRL-UHFFFAOYSA-N CC[N+](C1=C(C2(C)C)C3=CC=CC=C3C=C1)=C2C=C1C(O)=C(C=C2N(CCCCS([O-])(=O)=O)C3=CC=CC=C3C2(C)CCCC(O)=O)C1=O Chemical class CC[N+](C1=C(C2(C)C)C3=CC=CC=C3C=C1)=C2C=C1C(O)=C(C=C2N(CCCCS([O-])(=O)=O)C3=CC=CC=C3C2(C)CCCC(O)=O)C1=O DMTLQZRCRZTIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNHDQOZWJDCYJY-UHFFFAOYSA-N COC(C1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2C1)=O Chemical class COC(C1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C2C1)=O PNHDQOZWJDCYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N D-iditol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000000898 Thymopoietin Substances 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N acridine orange free base Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3C=C21 DPKHZNPWBDQZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M bacteriochlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC([C@H](CC)[C@H]3C)=[N+]4C3=CC3=C(C(C)=O)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 DSJXIQQMORJERS-AGGZHOMASA-M 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N benzoquinolinylidene Natural products C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJVABJMSSDUECT-UHFFFAOYSA-L berberin sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2.C1=C2CC[N+]3=CC4=C(OC)C(OC)=CC=C4C=C3C2=CC2=C1OCO2 OJVABJMSSDUECT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000005026 carboxyaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 235000017168 chlorine Nutrition 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 1
- 238000001917 fluorescence detection Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 125000005179 haloacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003569 hematoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- JLTCWSBVQSZVLT-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-1-[(2-amino-2-oxoethyl)amino]-1-oxohexan-2-yl]-1-[19-amino-7-(2-amino-2-oxoethyl)-10-(3-amino-3-oxopropyl)-13-benzyl-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxa Chemical compound NCCCCC(C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C1NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(N)CSSC1.N1C(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 JLTCWSBVQSZVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 150000002871 norepinephrines Chemical class 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 238000012634 optical imaging Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N oxathiane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCCCO1 MHYFEEDKONKGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1 JOVOSQBPPZZESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038531 phenylhydrazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 231100000760 phototoxic Toxicity 0.000 description 1
- 208000007578 phototoxic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000018 phototoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229950003776 protoporphyrin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N succinamic acid Chemical class NC(=O)CCC(O)=O JDVPQXZIJDEHAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N tetraphenylporphyrin Chemical class C1=CC(C(=C2C=CC(N2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3N2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 YNHJECZULSZAQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000020681 well water Nutrition 0.000 description 1
- 239000002349 well water Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B23/00—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes
- C09B23/02—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups
- C09B23/08—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines
- C09B23/086—Methine or polymethine dyes, e.g. cyanine dyes the polymethine chain containing an odd number of >CH- or >C[alkyl]- groups more than three >CH- groups, e.g. polycarbocyanines more than five >CH- groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
- C09B69/00—Dyes not provided for by a single group of this subclass
- C09B69/10—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds
- C09B69/105—Polymeric dyes; Reaction products of dyes with monomers or with macromolecular compounds containing a methine or polymethine dye
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
- Studio Devices (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás in-vivo diagnosztizáláshoz közeli infravörös sugárzás (NIR-sugárzás) segítségével vízoldható színezékeknek és ezek meghatározott fotokémiai és farmakokémiai tulajdonságokkal rendelkező biomolekula-adduktumainak, mint kontrasztanyagoknak az alkalmazása útján a fluoreszcencia és transzluminációs diagnosztika területén a NIR-tartományban. A találmány kiterjed továbbá új színezékekre és ezeket tartalmazó gyógyszerészeti anyagokra.
Betegségeknek a felismerése nagy mértékben attól függ, hogy mennyire sikerül ismereteket szerezni a felépítéssükről és ezek változásairól a szövetek elsődlegesen nem hozzáférhető mélyebb rétegeiből. Ez történhet tapintás, szabaddá tétel vagy pungálás mellett a modern képadó eljárásokkal, így a.Röntgen, a mágneses rezonancia-tomográfia vagy az ultrahang-diagnosztika segítségével.
Mivel a biológiai szövetek viszonylag nagy mértékű áteresztőképességgel rendelkeznek a 650 - 1000 nm hullámhossztartomány hosszúhullámú fénye számára, ezzel a diagnosztikusnak teljesen más eljárás áll rendelkezésére a képi szövetábrázoláshoz. Az a tény, hogy a közeli fény több centiméterig át tud hatolni a szöveten, felhasználásra kerül az átvilágító képképzésben. Ez a technika lehetővé teszi mindezideig az orrmelléküregek, valamint az állcsont! öblök gyulladásának a diagnózisát vagy a folyadékok felhalmozódásának vagy a vérnek a kimutatását a felülethez közeli szövetrégiókban (Beuthan J.,
Müller G.; Infrarotdiaphanoskopie, Med. Tech. 1(1992) 13-17).
Az eddigi kísérletek a mellrák felismeréséhez mindezideig nem voltak kielégítőek (Navarro, G.A.; Profio, A.E.; Contrast in diaphanography of the breast; Med. Phys. 150 (1988) 187;
Aspegren, K.; Ligth Scanning Versus Mammography fór the Detection of breast Cancer in Screening and Clinical Practice,
Cancer 65 (1990) 1671-77), a legújabb műszertechnikai fejlődések alapján azonban jobb siker Ígérkezik (Klingenbeck J.;
Laser-Mammography with NIR-Light, Gynakol.-Geburtsh.-Rundsch.
suppl.1 (1993) 299-300); Benaron D.A.; Optical Imaging reborn with technical advanves, Diagnostic Imaging (1994) 69-76) .
A nem abszorbeált ugárzás kimutatása mellett a közeli infravörös fénnyel való besugárzás után kibocsátott fluoreszcensz-sugárzás szövetspecifikus információkat képes szolgáltatni. Ez az úgynevezett autofluoreszcencia felhasználható ahhoz, hogy atheroszklerotikus szövetek megkülönböztethetők legyenek (Henry P.D. et al., Laser-Induced Autofluorescence of
Humán Arteries, Circ. Rés. 63 (1988) 1053-59).
A lényegesebb probléma a közeli infravörös sugárzás használatánál a fény rendkívül erős szórása, így a különböző fotofizikális tulajdonságoknál nem kölönül el élesen egy erősen behatárolt tárgy a környezettől. A probléma a felület növekvő távolságával fokozódik és ez a legfőbb korlátozó tényezőnek • · · · · · • · · · ··· ··· • · · · · · tekinthető mind az átvilágításnál, mind a fluoreszkáló sugárzás kimutatásánál.
A normális és a beteg szövet közötti megkülönböztetés javításához hozzájárulhatnak olyan megfelelő fluoreszkáló színezékek, amelyek a megbetegedett szövetben (különösen a daganatokban) feldúsulnak és specifikus abszorpciós és eissziós viselkedést mutatnak. A (szórt) besugárzott fénynek a színezék abszopciója által kiváltott változása vagy a gerjesztő sugárzás által indukált diagnosztika számára az embernél a nyomonkövetés a vérben fotokémiai módszerekkel az elosztóterek felismerése érdekében a vérfolyás vagy az anyagcsereés a kiválasztási funkciók, valamint a szem átlátszó szerkezetének a láthatóvá tétele (ophthalmologia). Előnyös színezékek ezekhez az alkalmazásokhoz az indocianinzöld és a fluorescein (Googe, J.M. et al., Intraoperative Fluorescein Angiography;
Ophthamology, 100, (1993), 1167-70).
Az indocianinzöld (Cardiogreen) májfunkcióknak, szívritmusidő- és a szívverés nagyságának, valamint a szervi és perifériás átvérzéseknek a méréséhez kerül alkalmazásra (I. Med.
(1993), 10-27) és kontrasztanyagként alkalmazható tumorkimutatáshoz. Az indocianinzöld 100 %-ig albuminhoz kötődik és a májban válik szabaddá. A fluoreszcensz-mennyiség .kihasználása vizes közegben csekély. Az LD50 (0,84 mmol/kg) kielégítően nagy, mégis erős anafilaktikus reakciókat vált ki. Az indocia• ·
- 5 ninzöld oldatban labilis és nem alkalmazható sótartalmú közegben, mivel kicsapódik.
Tumorok lokalizálására és lebontására eddig a fotodinamikus terápiában (PDT) történő alkalmazásra kidolgozott fotoszenzibilátorok (többek között a hematoporfirin-származékok, a fotofrin II, a benzoporfőrinek, a tetrafenil-porfőrinek, a klorinok, a ftalocianinok kerülnek felhasználásra [Bonnet R;
New photosensitizers fór the photodynanic therapy of tumours,
SPIE Vol. 2078 (1994)]. A felsorolt vegyületeknek az a közös hátránya, hogy a 650 - 1200 nm hullámhosz-tartományban csak mérsékelt abszorpciót mutatnak. A PDT számára szükséges fototoxicitás tisztán diagnosztikai célhelyzetek számára zavaróak.
További irodalmakat ehhez a témához a 4 945 239. számú USA-beli szabadalmi lerásban, a WO 84/04665. számú, a WO 90/10219 számú nemzetközi közzétett szbadalmi bejelentésekben, a DE-OS
136 769. számú német nyilvánosságrahozatali iratban, valamint a DE-PS 2 910 760. számú német szabadalmi leírásban ismertetnek.
A 4 945 234. számú USA-beli szabadalmi leírásban számos készülékbeli előírás van megadva a mellrák kimutatására átvilágítás segítségével és kontrasztnövelő abszorpciós színezékekként az ismert fluoreszceint, a fluoreszkamint és a riboflavint nevezik meg. Ezeknek a színezékeknek a közös hátránya az, hogy 400 - 600 nm látható hullámhossz-tartományban abszorbeálnak, amely tartományban a szövet fényáteresztőképessége nagyon csekély.
A DE-OS 4 136 769. számú német nyilvánosságrahozatali iratban készüléket írnak le fluoreszkáló anyagokkal dúsított szövettartományok fluoreszcenciájának a kimutatására. Az anyagok a bakterioklorofil és a származékok, valamint a naftalocianinok közül kerülnek ki. Ezek a szerkezetek abszorciókkal tűnnek ki 700 - 800 nm tartományban és az abszorpciós koefficiensük egészen 70 000 1 mól'1 cm'1 -ig terjed. Az itt felsorolt vegyületek a fluorescensz tulajdonságaik mellett olyan képességgel rendelkeznek, hogy besugárzás útján szingulett oxigént tudnak gerjeszteni és ezáltal citotoxikusan hatnak (fotoszenzibilátorok a fotodinamikus terápia számára). Ez a fotoszenzibilizáló hatás valamely tiszta, hatásmentes diagnosztikum számára egyáltalán nem kívánatos.
Ezen túlmenően a bakteriofil vegyületek emellett költségesek és drágák, mivel természetes termékek szükségesek kiindulási anyagokként. A naftocianinok gyakran nagyon csekély fotostabilitásukkal tűnnek ki. Ennek az osztálynak az ismert vegyületei nagyon rosszul oldódnak vízben, az egységes hidrofil származékok szintézise nagyon költséges.
A WO 84/04665. számú közzétett nemzetközi találmányi bejelentésben in-vivo eljárást írnak le tumorok fluoreszcensz kimutatására fotostabilizátorok, így hematoporfirin és ennek származéka (Hp és HpD), uro- és kopro- és protoporfirin, • · · · · · « · · · · · · · · ······ ·
- 7 - ..........
valamint nagy számú monoszubsztituált porfirinek, továbbá a riboflavin, fluorescein, akridin-orange, berberinszulfát és a tetraciklinek alkalmazására. A fent nevezett fotofizikai és farmakokémiai követelményeket a nevezett anyagok nem teljesítik.
Folli et al. a Cancer Research 54, 2643-2649 (1994) irodalmi helyen leírnak egy cianinszínezékkel összekötött monokolonális antitestet, amelyet egy szubkután beültetett tumor bizonyítására alkalmaztak. Mélyebben fekvő patológiai folyamatok bizonyítása szükségessé teszi kétségtelenül további javított színezékek alkalmazását. Továbbá nagyobb mennyiségű színezékek adagolása antitesteknek, mint vivőanyagoknak az alkalmazását a várható mellékhatások alapján alkalmatlanná teszik.
Cianinszínezékek és ezekkel rokon polimetin-színezékek fotokémiai rétegek alkotóanyagaiként is alkalmazásra kerülnek.
Ilyen színezékeknek nincs szükségük lumineszcensz tulajdonságokra. Lumineszcensz-(fluoreszcensz)-tulajdonságokkal rendelkező cianinszínezékeket a fluoreszcensz-mikroszkópiában és az átfogó citometriában való alkalmazásra szintetizáltak és biomolekulákhoz kapcsoltak, például jódacetil-csoportokkal rendelkező vegyületeket, mint specifikus jelzőket proteinek szulfhidrid-csoportjai számára (Waggoner, A.S. et al.; Cyanine dye
Labeling reagents fór Sulfhydryl Groups, Cytometry, 10,(1989).
- 10). Ilymódon a proteineket jelölik és elkülönítik.
··»-· · »** · ··»· «• ι « * · · · * « ·Ο« *·« ···*·« · · ·· ** ·» · · ft
- 8 További irodalmi példák: Cytometry 12 (1990) 723-30; Anal.
Lett. 25 (1992) 415-28; Bioconjugate Chem. 4 (1993) 105-11.
A DE-OS 39 12 046. számú német nyilvánosságrahozatali iratban Waggoner, A.S. leír egy eljárást biomolekuláknak cianinnal és rokon vegyületekkel, így merocianinnal és olyan sztiril-színezékekkel történő jelölésére, amelyek legalább egy szulfonát- vagy szulfonsavcsoportot tartalmaznak. Az említett iratban megadnak egy- valamint kétlépcsős jelzőeljárást, amelyet vizes közegben végeznek, miközben kovalens reakció megy végbe a színezék és az amin-, hidroxi-, aldehid- vagy a szulfocsoport között proteineken vagy más biomolekulákon.
A DE-OS 3 828 360. számú német nyilvánosságrahozatali iratban leírnak egy eljárást antitumor-antitestek, mégpedig malanom- és' vastagbélkarcinoma-specifikus antitestek jelölésére fluoreszceinnel és indocianinzölddel oftamológiai célhelyzetekre. Az indocianinzöld kötése a biomolekulához nem kovalens (szinezés-antitestkombináció, elegy).
A technika állásából ismert eljárások az in-vivo-diagnosztizáláshoz NIR-sugárzásal egész sor olyan hátrányokat mutatnak, amelyek miatt ezek alkalmazása a széles orvosi diagnosztikában eddig lehetetlen volt.
A látható fény vagy a NIR-sugárzás közvetlen alkalmazása a felületközeli tartományokra korlátozódik, amely a besugárzott fény erős szórásával van összefüggésben.
···· 1' «>-*-·« »·*· • » « * * · » · » ·«· *»» »««··· « » .»« «« 5· « · ·««
Színezékek adagolása a kontraszt és a feloldóképesség javítása érdekében mégis egy sor további problémát idéz elő.
Ezekkel a színezékekkel szemben ugyanis olyan mértékeket kell alkalmazni, amelyek általában érvényesek a diagnosztika számára. így olyan anyagok alkalmazhatók, amelyek csak csekély toxicitással rendelkeznek, mivel ezek többnyire nagyobb adagokban, hosszabb diagnózis-időtérben is alkalmazásra kerülnek. Ezeknek a diagnózis számára alkalmas színezékeknek továbbá jó vízoldhatóknak és elegendőknek kell lenniök, azaz legalább a diagnózis időtartama alatt kémiailag és fotofizikailag stabilnak kell maradniok. Stabilizálásra is kell törekedni szervezetben történő anyagcsere-átalakulást illetően.
Ezideig sem ilyen tulajdonságokkal rendelkező színezékek, sem megfelelő eljárások nem álltak rendelkezésre a NIR-sugárzással történő in-vivo diagnosztika számára.
A találmány kidolgozásához az szolgált alapul, hogy szükség volt olyan in-vivo diagnosztika megteremtésére alkalmas eljárásra, amely a technika állása szerinti hátrányokat kiküszöböli .
Ezt a feladatot a találmány szerint azzal oldottuk meg, hogy eljárást dolgoztunk ki az in-vivo diagnosztizáláshoz NIR-sugárzás segítségével, amelynél
Bi-(F-WrJn, (I) általános képletnek megfelelő vegyületeket használunk, ebben a képletben • ·
-ΙΟΙ értéke Ο és 6 közötti szám, n értéke 0 és 10 közötti szám,
B jelentése valamely biológiai reagensegység, amelynek a molekulatömege legfeljebb 30000, és amely meghatározott sejtpopulációkhoz vagy specifikus receptorokhoz kötődik vagy szövetekben vagy daganatokban felhalmozódik vagy túlnyomóan a vérben marad vagy nem specifikusan kötődő makromolekula,
F olyan színezéket képvisel, amelynek az abszorciós maximuma 650 és 1200 nm közötti tartományban van,
W olyan hidrofil csoportot jelent, amely javítja a vízoldhatóságot, mimellett az (I) általános képletnek megfelelő vegyület n-oktanol-víz-eloszlási koefficiense kisebb 2-néi vagy egyenlő 2,0-vel, azzal a megszorítással, hogy 1=0, valamint ezek fiziológiailag elviselhető sóit alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárás számára különösen előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben például B jelentése aminosav, peptid, CDR (complementarity determining regions), azaz egymást kiegészítőén meghatározó területek, antigén, antigénrész (hapten), enzimkivonat, enzim-társfaktor, biotin, karotinoid, hormon, neurohormon, idegátvivő (neurotransmitter), növekedési faktor, limfokin, lecitin, toxin, szénhidrát, oligoszacharid, poliszacharid, dextrán, oligonukleotid vagy valamely receptorokat megkötő gyógyszer.
• ·
-11A találmány szerinti eljárás számára különösen alkalmas (I) általános képletnek megfelelő vegyületek továbbá azok, amelyekben például F jelentése valamely (Ha) általános képletű cianinszínezék, amelyben r jelentése 0, 1 vagy 2 értékű szám azzal a kikötéssel, hogy r = 2 számára a mindenkor kétszeresen előforduló L6 és L7 fragmentek egyenlők illetve különbözők lehetnek,
L* - L7 egymással megegyezők vagy egymástól különbözők és egymástól függetlenül CH vagy CR fragmentet képviselnek, mimellett
R jelentése halogénatom, hidroxi-, karboxi-, acetoxi-, amino-, nitro-, ciano- vagy szulfonsavcsoport vagy egy legfeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, hidroxialkil-, karboxialkil-, alkoxi-, alkoxikarbonil-, szulfoalkil-, alkilamino-, dialkilamino- vagy halogénalkil-csoport, legfeljebb 9 szénatomos aril-, alkilaril-, hidroxiaril-, karboxiaril-, szulfoaril-, arilamino-, diarilamino-, nitroaril- vagy halogénaril-csoport, vagy emellett R olyan kötést képvisel, amely egy másik R csoporthoz kötődik és együtt a köztük lévő L1 - L7 csoportokkal 4-6 tagú gyűrűt alkot vagy R két különböző helyzeten mindenkor olyan kötéseket képvisel, amelyek egy
-CO- fragmenten keresztül össze vannak kötve,
R3 - R*2 egymással megegyező vagy egymástól különböző szubsztituensek és egymástól függetlenül hidrogénatomot, • ·
-12egy előzőekben megadott B vagy W csoportot képviselnek, vagy jelentésük legfeljebb 6 szénatomos alkil-csoport vagy alkenil-csoport vagy legfeljebb 9 szénatomos arilvagy aralkil-csoport, mimellett az alkil-, alkenil-, aril- vagy aralkil-csoport egy a fent megadott jelentésű
W csoporttal helyettesítve van, vagy a mindenkor két egymással szomszédos R3 - R*° csoport a köztük lévő olyan 5-6 szénatomos gyűrűk figyelembe vétele mellett kapcsolódnak, amelyek telítettek, telítetlenek vagy aromásak és adott esetben valamely fent megadott jelentésű R csoportot hordanak,
X és Y egymással megegyezők vagy egymástól különbözők lehetnek és 0, S, Se vagy Te jelentésüek vagy valamely -C(CH3)2-, -CH=CH- vagy -CR13R14 fragmentet képviselnek, mimellett R13 és R14 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fent megadott jelentésű B vagy W csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil-csoport vagy alkenil-csoport vagy legfeljebb 9 szénatomos arilvagy aralkil-csoport, mimellett az alkil-, alkenil-, aril- vagy aralkilcsoport adott esetben valamely fent megadott W csoporttal helyettesítve van,
F jelentése továbbá valamely (Ilb) általános képletnek, megfelelő squarain-színezék, amelyben • ·
-13s és t jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1 szám azzal a megszorítással, hogy s és t jelentése egyidejűleg nem lehet 1,
R3 - Ri2, x és y jelentése az előzőekben megadott F jelentés ezenkívül valamely (IIc) általános képletű sztirilszínezék, amelyben r, L* - L6, R3 - R11 és X jelentése az előzőekben megadott, vagy valamely (Ild) általános képletű merocianin-színezék, amelyben r, I? - R6, R3 - R8, R11 és X jelentése az előzőekben megadott és G oxigén- vagy kénatomot képvisel.
A találmány szerinti eljárás számára különösen alkalmas (I) általános képletnek megfelelő vegyületek azok, amelyekben
W jelentése karboxi- vagy szulfonsav-csoport vagy valamely karboxialkil-csoport vagy egy - legfeljebb 12 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, vagy egy
-(CH2)a-O-Z vagy (-CH2-CH2-O) a-Z (III) általános képletű csoportot jelent, amelyben a értéke 0 és 6 közötti szám,
Z jelentése hidrogénatom vagy olyan 3-6 szénatomos alkilcsoport, amely 2 - n-1 hidroxicsoportot tartalmaz, amelyben n a C-atomok száma vagy valamely 2-4 hidroxicsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril- vagy aralkil-csoport vagy valamely 1-3 karboxicsoporttal
-14• · · · ··· ··· ······ · helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-3 karboxicsoporttal helyettesített 6-9 szénatomos arilcsoport vagy 1-3 karboxicsoporttal helyettesített arilkilcsoport vagy 6-15 szénatomos nitroaril-, illetve nitroaralkil-csoport vagy 2-4 szénatomos szulfoalkilcsoport, vagy valamely (Illa) vagy (Illb) általános képletű csoportot jelent, vagy egy
- (CH2) □- (CO) p-NR'- (CH2) s- (NH-CO) q-R2 (lile) általános képletű maradékot jelent, amelyben o és s értéke egymástól függetlenül 0, 1, 3, 4, 5, vagy 6 szám, p és q értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1,
R* és R2 egymástól függetlenül valamely fent megadott jelentésű Z csoport a (Illa) és (Illb) általános képletű szubsztituensek kivételével vagy egymástól függetlenül a (Ilid) vagy (lile) általános képletű maradékok annak figyelembe vételével, hogy p és q =1, vagy valamely (lile) általános képletű maradék a fent megadott jelentéssel.
A találmány szerinti eljárás számára alkalmazott vegyületek azáltal tűnnek ki, hogy 650 - 1200 nm hullámhossz-tartományban abszorbeálnak és fluoreszkálnak, abszorpciós koefficieseik körülbelül 100 000 1 mól'1 cm'1 vagy nagyobb, és amenynyire kívánatos a fluoreszcensz mennyiség-kihasználások • · • · ··· ···
-15nagyobbak 5 %-nál, ezenkívül kielégítően vízoldhatók és invivo-, valamint fotostabilitással rendelkeznek. A vegyületek lehetőleg rövid időn belül szinte teljesen ismét kiválnak. A találmány szerint alkalmazott vegyületek szintetikusan és kedvező áron meglehetősen kevés reakciólépésben kereskedelemben beszerezhető kiindulási anyagokból előállíthatók.
Találmány szerint az eljárás kivitelezésénél az in-vivo-diagnosztizáláshoz az (I) általános képlet szerinti anyagok közül egyet vagy többet intravénás injekció útján viszünk be és fényt sugárzunk be 650 - 1200 nm látható - közeli infravörös tartományból. A nem abszorbeált sugárzást és a fluoreszcensz sugárzást külön-külön vagy a kettőt egyidejűleg vagy a kettőt egymással szemben késleltetve regisztráljuk. A kapott adatokból szintetikus képet alkotunk.
A fluoreszcensz képek felvételét különböző módszerek szerint végezhetjük. Előnyösek azok a módszerek, amelyeknél a szövetet nagy felületen besugározzuk és a fluoreszcensz-információt helyenként feloldjuk, CCD-kamerával történő felvétellel ábrázoljuk vagy a leképezendő szövetterületet valamely optikai fényvezetőbe összpontosított fénysugárral letapogatjuk és a kapott jeleket számítás útján képpé alakítjuk. A fényt keskeny sávban besugározzuk a találmány szerinti vegyületek abszorpciós maximumainak, illetve a fluoreszcens gerjesztőhullámhosszainak a függvényében. A nem abszorbeált sugárzást • · · · · · • · · · ··· ··· ··«··· · ·
-16ugyancsak a leírt módon detektáljuk és a kapott jeleket feldolgozzuk.
A besugárzó- és megfigyelő szögek az anatómiai adottságok és az optimális kontraszt szerint esetről-esetre válaszhatók.
A képek kivonása által a színezőanyag adagolása előtt vagy után a módszer érzékenysége tovább javítható. A színezék által meghatározott változások időlefutásának a kiértékelése útján a diagnosztika számára hasznos további információkat kaphatunk.
A méréstechnikai eljárások a szakember számára ismertek.
Ismert a szakember számára továbbá az is, hogy milyen berendezéshez tartozó paramétereket válasszon azért, hogy az (I) általános képletű találmány szerit alkalmazott színezékek előre megadott abszorpciójánál, illetve fluoreszcensz hullámhosszánál optimális felvázolt és kiértékelési feltételek legyenek elérhetők.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (I) általános képletű vegyületeknek az F színezékrendszer változtatható szerkezetbeli természete egy további serkentő és emissziós hullámhossz-tartományt takar. Fennáll a lehetősége annak, hogy olyan serkentő hullámhosszakat kapjunk, amelyek egy önálló serkentő forrásnak, például egy diodalézernek felelnek meg és így egy előre megadott mérőkészülékhez, illetve eszköztechnikai komponenshez illeszkedjenek.
A leírt technikák segítségével kevés mmJ térfogatú kis tárgy a szövetek mélyebb rétegeiben vagy a nem átlátszó test··«· · t ··».<,«· ·«« · • ♦ » * 9 * • · · · «·» «·· ··«··« · * ·* 9 9 9 9 »4 ·9«
-17folyadékokban megtalálja a helyét. A fényszórás és az azzal összekapcsolt korlátozott feloldódás alapján nehéz marad a tárgyak pontos formájának és nagyságának a meghatározása, amely néhány fontos diagnosztikai kérdésfeltevés számára nem is követelmény.
Meglepő módon egy cianinszínezék alkalmazása után egy meztelenegér CCD-kamerával végrehajtott fluoreszcenszfelvétele olyan fluoreszensz-intenzitást adott, amely ezerszeresen nagyobb volt, mint egy megfelelően adagolt porfirinnél.
A fent leírt eljárás a találmány szerinti vegyületek alkalmazása esetén különösen alkalmas nem patológiásán megváltoztatott szövet, szervezeti megbetegedések, tumorok, véredények atheroszklerotikus foltok, valamint a perfuzió és a diffúzió képi ábrázolásához.
A találmány szerint használt vegyületeket különböző módokon visszük be a szövetbe. Különösen előnyös a színezékek intravénás beadása.
Az adagolás az alkalmazás céljának megfelelően nagyon különböző lehet. A cél egy felismerhető színezékkoncentráció a diagnosztizálandó szövettartományban, amelyhez többnyire 1-100 mikrogram/ml a szövetben vagy a testfolyadékokban kielégítő. E célt a kis testüregekbe vagy a vér- vagy nyirokedényekbe való befecskendezéssel érjük el általában 0,1 - 100 mg megfelelő színezéknek 0,1 - 10 ml vivőanyagfolyadékban történő beadása útján. Ebben az esetben előnyös 1 - 10 mg színezék alkalma···* -.-) «· .· <„ · ··· „ . « « • * « » · *. ··« ·<*··«« · »· » »- · ··>
-18zása. A véredények színezéséhez vagy speciális szüvetek vagy struktúrák felismeréséhez az intravénás injekció alkalmazása után többnyire nagyobb (100 mg vagy ennél nagyobb) adagok szükségesek. Az adagolás felső határait csak a mindenkori adagok és készítmények elviselhetősége adja meg. A találmány így tehát az olyan Bi-(F-Wn)m típusú vegyületek alkalmazására terjed ki, amelyekben F egy színezéket képvisel a polimetinszínezékek, különösen a cianinszínezékek közül. Alkalmazhatók a merocianin-, sztiril-, oxonolszínezékek és a squarilium-színezékek is. W olyan szerkezetelemet jelent, amely mértékadóan hozájárul az összmolekula hidrofil jellegéhez. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél 1 jelentése 0, és amelyeknek az n-oktánol/víz eloszlási együtthatója 2-nél kisebb (n-oktanol/0,01 mól TRIS-puffer 0,9 tömeg % konyhasóval, 7,4 pH-ra beállítva, mindkét fázis egymással szemben telített).
Valamely B biológiai felismerési egység például egy aminosav, egy peptid, egy CDR (complementarity detemining regions = egymást kiegészíően meghatározó terület), valamely antigén, atigénrész (hapten), enzimkivonat, valamely enzim-társfaktor, biotin, karbotinoid, valamely hormon, neurohormon, neuroközvetítő, növekedési tényező, limfokin, lecitin, toxin, valamely szénhidrát, egy oligoszacharid, egy poliszacharid, dextrán, egy nukleázok ellen stabilizált oligonukleotid vagy valamely receptormegkötő gyógyszer.
β · ··
-19Α vegyületek az előbb megnevezett csoportokból például a következők lehetnek: oxitocinok, vazopresszinek, angiotenzinek, melanocit-stimuláló hormonok, szomatosztatinok, tirotropint felszabadító hormonok, gonadotropint felszabadító hormonok, tesztoszterinek, esztradiolok, progeszteronok, kortizolok, aldoszteronok, D vitamin, gastrinek, szekretinek, szomatropinok, inzulinok, glukanonok, kalcitoninek, növekedési hormont felszabadító hormonok, prolaktinok, enkefalinok, dopaminok, norepinefrinek, szerotoninok, epinefrinek, interleukinok, angiogeninek, timopoietinek, eritropoietinek, fibrinogének, angiotenzinogének a mekamilamin, ranitidin, cimetidin, lovasztatinok, izoproterenol-származékok vagy a transferin.
Ezek az anyagok a biológiai felismerési egység megválasztása által lehetővé tesznek feldúsulást a test meghatározott részeiben különböző mechanizmusok alapján. A mechanizmusok magukban foglalnak kötődést a sejten kívüli szerkezetekhez, feldúsulást különböző biológiai szállítórendszerek segítségével, lehetővé teszik továbbá a sejtfelületeknek vagy a sejtközötti komponenseknek a felismerését.
A találmány szerint alkalmazandók továbbá olyan vegyületek, amelyeknél B egy nemspecifikusan kötődő makromolekula, így például polilizin, polietilén-glikol, metoxipolietilén-glikol, polivinil-alkohol, dextrán, karboxi-dextrán vagy egy kaszkádpolimer fajta szerkezet kovalensen kötődik F-hez.
-20»··· ···· ··· ‘ • · · • ··· ···
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületekben valamely alkil-, aril- vagy aralkilcsoport hidroxicsoportokkal például 2-hidroxi-etil-, 2-hidroxi-propil-, 3-hidroxi-propil-,
4-hidroxi-butil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 1,3-dihidroxi-prop-2-il-, trisz-(hidroximetil)-metil-, 1,3,4-trihidroxi-but-2-il-glukozil-, 4-(1,2-dihidroxi-etil)-fenil- vagy 2,4-, 2,5-,
3,5- vagy 3,4-dihidroxi-fenil-csoportokat alkot.
Valamely alkil-, aril- vagy arilcsoport 1-3 karboxicso-porttal például karboxi-metil-, karboxi-etil-, karboxi-propil-, karboxi-butil-, 1,2-dikarboxi-etil-, 1,3-dikarboxi-propil-, 3,5-dikarboxi-fenil-, 3,4-dikarboxi-fenil-, 2,4-dikarboxi-fenil- vagy 4-(1,2-dikarboxi-etil)-fenil-csoportot alkot.
Valamely szulfoalkil-csoporton előnyösen 2-szulfoetil·-, 3
-szulfopropil- és 4-szulfobutil-csoportot kell érteni.
Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknél W az R3, illetve R8, R6, illetve Rl0, valamint R11 vagy R‘2 helyzeteket foglalja el, duplán is jelen lehet az R3/R5, illetve az R?/R9 helyzeteken.
A találmány szerint alkalmazott vegyületek abszorbeálnak ,
650 nm és 1200 nm közötti spekrális tartományban. A vegyületek abszorpciós koefficiensei körülbelül 100 000 1 mól' cm’1 nagyságúak és nagyobbak egy szinezékmolekulára vonatkoztatva. A fluoreszcensz mennyiségi kihasználások 5 %-nál nagobbak olyan • · ··
-21színezékeknél, amelyek a fluoreszcensz képadás számára kerülnek alkalmazásra.
A találmány további tárgyát alkotják az (V) általános képletnek megfelelő cianinszínezékek, amelyben Q jelentése valamely (a), (b), (c) vagy (d) fragment,
R30 jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport, karboxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy egy klóratom, (b) értéke 2 vagy 3 egész szám, R31 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, x és y egymástól függetlenül -0-, -S-, -CH=CH- vagy -C(H2R32) (CH2RjJ) képletű csoport, R20 - R29, R32 és R33 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, egy karboxicsoport, szulfonsav-maradék vagy legfeljebb 10 szénatomos karboxialkil-, alkoxi-karbonil- vagy alkoxi-oxoalkil-maradék vagy egy nem specifikusan kötődő makromolekula vagy egy - (0) v- (CH2) o-CO-NR34- (CH2) r- (NH-CO) q-R35 (VI) általános képletű maradék azzal a megszorítással, hogy X és Y
0, S, -CH=CH- vagy -C(CH3)2 csoportok megfelelő jelentésénél az R20 - R29 maradékok egyike egy nem specifikusan kötődő makromolekulának vagy a (VI) általános képletnek felel meg, mimellett o és s jelentése egyaránt 0 vagy egymástól függetlenül és 6 közötti egész szám, q és v jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1,
Rj4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, ···· ···· ····
-22R35 jelentése 3-6 szénatomos alkilcsoport, amely n-1 hidroxicsoportot tartalmaz, mimellett n a szénatomok száma, vagy valamely 1-3 karboxicsorttal helyettesített
1-6 szénatomos alkilcsoport, 6-9 szénatomos arilcsoport vagy 7-15 szénatomos arilalkil-csoport, vagy valamely (Ilid) vagy (lile) képletű csoport azzal a megszorítással, hogy q értéke 1 szám, vagy valamely nem specifikusan kötődő makromolekulát jelent,
R20 és R21, R21 és R22, R22 és R23, R24 és R25, R25 és R26, R26 és R27 együtt a köztük lévő szénatomokkal 5- vagy 6-tagú aromás vagy telített kapcsolódó gyűrűt alkot, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.
A találmány szerinti (V) általános képletű vegyületekben az alkil-, aril- vagy aralkilcsoportok hidroxi- vagy karboxicsoportokkal együtt az előzőekben előnyösként említett jelentésinek .
Különösen előnyös cianinszínezékek a következők:
5-(2-[(1,2-dikarboxietil)amino]-2-oxoetil}—2—{7—[5—[2—(l,2—
-dikarboxietil)amino]-2-oxotil]-1,3-dihidro-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-1-(4-szulfobutil)-3H-indolium-közömbös só, monokalciumsó,
2—{7— [5—[2—[(ll-karboxi-2-oxo-1,4,7,10-tetraaza-4,7,10tri(karboxinetil)-1-undecil)amino]-2-oxoetil]-1,3-dihidro-3,3····. .··. ···: ·.··’
......... ···.
·..· ·..· ’··* .....
-23-dimetil-l-etil-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-1-(4-szulfobutil)-3-inolinium-közömbös só,
2-{7-[1,3-dihidro-3,3-dimeti1-5-[2-[(metoxipolioxi-etilén)-amino]-2-oxoetil]-1-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-5-{2-[(metoxi-polioxi-etilén)amino] -2-oxoetil}-1-(4-szulfobutil)-3H-indolinium-nátriumsó,
2- {7-[1,3-dihidro-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1, 3,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-5-(metoxi-polioxi-etilén)aminokarbonil-1-(4-szulfobutil)-3H-indolium-nátriumsó,
3- (3-karboxipropil)—2—{7—[3-(3-karboxipropil)-1,3-dihidro-3-metil-1-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil } -3-metil-l-(4-szulfobutil)-3H-indolium-nátriumsó,
2-{[3-[[3-(3-karboxipropil)-1,3-dihidro-3-metil-l-(4-szulfobutil) -2H-indol-2-ilidén]metil]-2-hidroxi-4-oxo-2-ciklobuten1- ilidén]metil}-1,l-dimetil-3-etil-lH-benz(e)indolium-közömbös só,
2- {7-[1,3-dihidro-5-[2-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-2-oxoetil] -3, 3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-2H-indo1-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-5-{2-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-2-oxoetil}-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-3H-indolium-nátriumsó.
A találmány szerinti vegyületek és a találmány szerint alkalmazott vegyületek lényeges tulajdonsága abban van, hogy azok 2,0-nél kisebb n-oktanol/víz eloszlási koefficiensek által jellemzett hidrofilitással rendelkeznek (n-oktanol eloszlási koefficiens/0,01 mól TRIS-puffer 0,9 %-os konyha-24···· ··» » • »·· ··· sóval 7,4 pH-ra beállítva, mindkét fázis egymással szemben telítve). A vegyületek nem rendelkeznek kifejezett, a tiszta diagnosztikum számára nem kívánt fotostabilizáló, illetve fototoxikus tulajdonságokkal. Ezek továbbá jól elviselhetők és kiválasztódnak.
E tulajdonságuk által a találmány szerinti vegyületek elhatárolódnak az eddig ismert in-vivo-diagnosztikában javasolt vagy alkalmazott színezékektől. A fluoreszcensz mennyiségi felhasználások, amelyek különösen cianinszínezékeknél vizes közegekben az aggregálódás következtében drasztikusan csökkennek, összehasonlíthatók az apoláris oldószerekben mértekkel, mivel a hidrofil csoportoknak a fokozott vízoldhatósága és a térigénybevétele által az aggregátum- és a micellaképződés visszaszorul.
Az előnyben részesített vegyületek egy csoportjának a proteinaffinitása csekély, a farmakokinetikus viselkedés körülbelül megfelel például az inzulin vagy a szacharóz viselkedésének .
Meglepő módon megmutatkozott, hogy ezeknél a vegyületeknél az egyszerű molekulafelépítés ellenére végbemegy egy diagnosztikailag kielégítő feldúsulás a szervezetben meghatározott szerkezetekben, például a tumorokban is, és a színezéknek a szervezetben történő egyenletes eloszlása után az eltávolítás a tumortartományoból a környező szövethez hasonlítva késlekedve történik meg.
• · ··
-25Az anyagok elviselhetősége nagyon nagy mértékű. Különösen előnyösek azok az anyagok, amelyeknek az LD50 értéke 0,5 mmol/kg testsúlynál nagyobb valamely egyedi színezékmolekulára vonatkoztatva.
A találmány szerinti és a találmány szerint alkalmazott vegyületek nagy in-vivo- és in-vitro-, valamint fotostabilitásukkal tűnnek ki. Vizes oldatnak nappali fénnyel megvilágított termekben való tartásánál a különösen előnyös vegyületek tömeg %-a 2 nap után és 70 tömeg %-a 12 nap után is változatlan marad.
A találmány szerinti és a találmány szerint alkalmazott vegyületek leírt fotofizikai és farmakokinetikai tulajdonságai különböznek az egyes betegeken alkalmazott cianinszínezéktől, az indocianinzöldtől (Cardiogreen) is.
A találmány körében tartoznak továbbá azok az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyekben B 1-értékei nagyobbak vagy egyenlők 1-gyel, előnyösen 1 vagy 2 nagyságúak.
Lehetséges olyan cianinszínezékek szintézise, amelyek 650-1200 nm hullámhosszaknál nagy extinkciós koefficiensekkel abszorbeálnak és nagy hatásossággal fluoreszkálnak. A találmány szerinti és a találmány szerint alkalmazott cianinszínezékek szintézise túlnyomóan az irodalomban ismert módszerekre támaszkodik, ilyenek irodalmak például F.M. Hamer in The Cyanine
Dyes and Related Compounds, John Wiley and Sons, New York,
1964; Cytometry, 10 (1989) 3-10; 11 (1990) 418-430; 12 (1990) • ··
-26723-730; Bioconjugate Chem. 4 (1993) 105-11, Anal. Biochem.
217 (1994) 197-104; Tetrahedron 45 (1989) 4845-66, és a 0 591
820 Al. számú európai szabadalom.
Az (I) általános képletű találmány szerint alkalmazott színezék-biomolekula-adduktumok előállítása ismert, és az előzőekben megadott F-Wn vegyületnek valamely B biológiai felismerési egységgel való reakciója útján megy végbe.
Ehhez az F-Wn képletű vegyületnek legalább egy, előnyösen pontosan olyan csoportsulást kell tartalmaznia, amely amin-, hidroxi-, aldehid- vagy szulfhidrilcsoport szemben a biológiai felismerési egységeken kovalensen reaktivok. Ilyen csoportok ismertek az irodalomból és többek között a DE-OS 39 12 046.
számú német nyivánosságrahozatali irat ismerteti ezeket.
Különösen előnyös csoportok az izotiocianát, az izocianát, hidroxi-szukcinimid-észter és a hidroxi-szulfoszukcinkcinimidészter, amelyek az aminofunkciókkal szemben reaktivok és egy tiokarbamid-, karbamid- és amidhidat alkotnak, valamint a halogénacetil és a borostyánkősav-amid csoportosulások, amelyek a szulfhidril-csoportokkal szemben reaktívak és egy tioéterhidat alkotnak.
A karboxicsoportok az alkoholfunkciókkal továbbá alkalmas aktiváló reagensek (például DCC) alkalmazása közben észterkötéseket vagy éterszerkezeteket alakítanak, valamint aldehidfunkciók hidrazinokkal iminszerkezeteket képeznek.
-27• · · · ·· · • · • ···
Az említett reaktív csoportokat a találmány szerinti vagy a találmány szerint alkalmazott (I) általános képletű színezékekhez vagy ezek szintetikus elővegyületeihez kapcsoljuk vagy a jelenlévő funkciókat a reaktív csoportokba bevisszük. A reaktív csoportokat közvetlenül a színezékrendszeren vagy úgynevezett kötőszerkezetek (például aralkilszerkezetek, alkilláncok) segítségével megköthetjük.
Az F-Wn reakciója B biológiai felismerő egységekkel előnyösen DMF-ben vagy vizes közegben vagy DMF/víz-elegybe 7,4 és közötti pH-értékeknél megy végbe. A mólarányt a színezékmolekula és a biomolekula között (terhelési fok) abszorpciós spektroszkópiával határozzuk meg. A nem kötődött alkotóanyagokat kromatográfiásan vagy szűréssel leválasztjuk.
Hasonló módon kapcsoljuk azokat a makromolekulákat a színezékekhez, amelyek a megfelelő funkciókkal rendelkeznek.
Az anyagok nagyon különböző tulajdonságúak lehetnek. A molekulatömeg néhány száz és 100 000 feletti tartományban változhat. Az anyagok semlegesek vagy elektromosan töltöttek lehetnek. Előnyösek a savas színezékeknek fiziológiailag elviselhető bázisokkal, így nátriummal, metil-glutaminnal, lizinnel alkotott sói vagy lítiummal, kalciummal, gadoliniummal, mint kationokkal képezett sók.
A kapott színezék-biomolekula adduktumok kimagasló módon teljesítik a fent leírt fotofizikai, toxikológiai, kémiai és gazdasági követelményeket.
-28»· ···· ··· • · · • ··· ··· • · • · · ··*
A találmány továbbá kiterjed az (V) általános képletű cianinszinezékeknek az in-vivo-diagnosztikában történő alkalmazására NIR-sugárzás segtségével az (I) általános képletű vegyületek alkalmazásának megfelelően.
A találmány magában foglal továbbá olyan diagnosztikai szereket is, amelyek az (V) vagy (I) általános képleteknek megfelelő vegyületeket tartalmazzák.
Ezeket a szereket a szakember számára ismert módszerekkel állítjuk elő adott esetben szokásos segéd- és/vagy vivőanyagok, valamint higítószerek és hasonlók alkalmazása közben.
Ezekhez tartoznak a fiziológiailag elviselhető elektrolitok, pufferok, detergensek és olyan anyagok, amelyek alkalmasak az ozmózisos nyomáshoz való alkalmazásra, valamint a stabilitás és az oldhatóság javításához, így például a ciklodextrin. A gyógyszerészetben szokásos szabályok betartása útján gondoskodni kell a készítmények sterilitásáról az előállítás folyamán és különösen az alkalmazás előtt.
A találmányt a következőkben példákon is bemutatjuk. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a részek, százalékok és az arányok tömegrészeket, tömegszázalékokat és tömegarányokat jelentenek, amennyiben másként nem adjuk meg.
-29···« ···· ···' • · · • ··· ···
1. példa
5-{2-[(2-dikarboxietil)amino]-2-oxoetil}—2—{7—[5—[2—[(1,2
-dikarboxietil)amino]-2-oxoetil]-1,3-dihidro-3,3-dimetil-1-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}
-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-3H-indolium-közömbös só, monokáliumsó előállítása
5-karboximetíl-2-{7-[5-karboximetil-l,3-ihidro-3,3-dimetil-l- (4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3-5-heptatrienil}-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-3H-indolinium- közömbös sóból, monokalciumsóból, ismert módon élőálltjuk a di-N-hidroxiszukcinimid-észtert (Cytometry 11 (1990) 418-430) .
0,5 g (0,51 mmol diszukcinimidil-észter 5 ml DMF-el készí tett oldatához hozzáadunk 0,16 g (1,22 mmol) aszparaginsavat 1 ml DNF-ben oldva. A reakcióelegyet 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten és észter hozzáadásával a terméket kicsapjuk. A kapott anyagot RP-18-οη (LiChroprep, 15-25 mikron,
H-O:MeOH 99:1 - 1:1) tisztítjuk és ezt követően fagyasztva, valamint 24 óra hosszat 50 C°/0,01 mbar nyomáson szárítjuk és így 0,27 g (51 tömeg %) terméket kapunk.
Analízis:
Számított: C 54,43 H 5,54 N 5,40 0 24,68 S 6,18 K 3,77
Talált:
C 54,04 H 5,81 N 5,22
S 6,13 K 3,85 • · · · ·* • · ···· »*·· ·♦·’ • · · • ··· ···
·..· · ·· ···' . példa
2—{7—[5— [2— [(ll-karboxi-2-oxo-1,4,7,10-tetraaza-4,7,10-tri(karboximetil)-1-undecilamino]-2-oxoetil]-1,3-dihidro
-3,3-dimetil-l-etil-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-3H-indolium-közömbös só előállítása
0,5 g (0,73 mmol) 2-{7-[5-(karboximetil)-1,3-dihidro-3,3-dimetil-l-etil-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-1-(4-szulfobutil)-3H-inolium-N-szukcinimidil-észterközömbös só (Cytometry 11 (1990) 418-430) 5 ml metanollal készített oldatához -10 C°-on lassan hozácsepegtetünk 43 mg (0,65 mmol) 85 tömeg %-os hidrazin-hidrátot és az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. A reakcióoldatot vákuumban körülbelül 3 ml-re betöményítjük, 1 ml izopropanolt adunk hozzá és éjszakán át -20 C°-on tartjuk. A kivált kristályokat leszivatással elkülönítjük és az ólajszivattyún szárítjuk. Ilymódon 0,27 g (61 tömeg %) trikarbocianin-karbonsav-hidrazidot kapunk.
0,21 g (0,51 mmol) dietiléntriamin-pentaecetsav-monoetilészter-monoanhidrid 20 ml DMF-el és 0,2 ml trietil-aminnal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 0,27 g (0,45 mmol) hidrazint és az elegyet 48 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Szűrés után az oldószert 0,2 mbar nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot CH2Cl2-vel keverjük, szűrjük és nagyvákuumban szárítjuk. A kapott terméket 5 ml 3 molos vizes
-31·» ·»·· ··*· • · · • · ··· • · * «· ·· ·· · * ··» ·
NaOH-oldattal 4 óra gosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána féltömény HCl-lel a pH-t 2,0-re állítjuk, 1 ml izopropanolt adunk hozzá és 18 óra hosszat 4 C°-on állni hagyjuk, a kivált kristályokat leszivatással elkülönítjük és nagyvákuumban 60 C°-on 24 óra hosszat szárítjuk. Ilymódon 0,23 g (52 tömeg %) sötét, vörösen csillogó granulátumot kapunk.
Analízis:
Számított: C 59,32 H 6,60 N 9,88 0 20,96 S 3,23
Talált: C 54,15 H 6,70 N 9,50 S 3,19
3. példa
2-{7-[1,3-dihidro-3,3-dimeti-5-[2-[(metoxipropil-oxietilén) -amino]-2-oxoetil-l-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-5-{2-[(metoxi-propiloxi-etilén)amino]-2-oxoetil}-1-(4-szulfobutil)-3H-inolinium-nátriumsó eőállítása
800 mg metoxi-propiloxi-etilénamin (körülbelül 0,16 mmol), átlagos móltömeg körülbelül 5000) 10 ml CH2Cl2-vel készített oldatához hozzáadjuk 0,08 mmol 1. példában megadott N,N- diszukcinimidil-észter 1 ml DMF-el készített oldatát és az elegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Az éter hozzáadása után kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és kromatográfiásan tisztítjuk (Sephadex G50 közeg, H2O eluens). A kitermelés körülbelül 58 tömeg % zöldeskék por ι .»· ·*·· ··· * * 4 *
Η ·* ···.
· ·’ ···
-32fagyasztva és P2O5 felett történő szárítás után.
Átlagos móltömeg: számított: 10771, talált: 1C820
4. példa
2— {7 —[1,3-dihidro-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-idén]-1,3,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-5-(metoxi-polioxietilén)aminokarbonil-1-(4-szulfobutil)-3H-indolium-nátriumsó előállítása
0,41 g (0,5 mmol) 2-{7-[1,3-diro-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil-1-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil } -3, 3-dimetil-5-karboxi-l-(4-szulfobutil)-3H-indolium-N-szukcinimidil-észter-nátriumsót 2,3 g metoxi-propiloxi-etilaminnal (0,46 mmol; átlagos móltömeg 5000) együtt keverünk 18 óra hosszat 70 ml CH2Cl2-ben szobahőmérsékleten argongáz légkörben. Az oldószert a felére beszűkítjük és a terméket a 3.
példában leírt módon elkülönítjük. ílymódon 2,1 g terméket kapunk zöldesbarna szímű porként.
Átlagos móltömeg: számított: 5701, talált: 5791
-33LW·-· ·«*· - * ··. ·*♦ • » » ·*♦ . példa
3-(3-karboxipropil)—2—{7—[3-(3-karboxipropil)-1,3-dihidro-3-metil-l-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-3-metil-l-(4-szulfobutil)-3H-indolium-nátriumsó előállítása
6,5 g (50 mmol) fenilhidrazin-hidrokloridot és 8,7 g (55 mmol) 5-metil-6-oxoheptánsavval 50 ml tömény ecetsavban 1 óra hosszat együtt keverünk szobahőmérsékleten és 5 óra hosszat 120 C°-on. Beszűkítés után a maradékot 20 ml vízzel elkeverjük és a keletkező kristályokat szűréssel elkülönítjük és olajszivattyún szárítjuk.
Ilymódon 9,6 g (83 tömeg %) barnás színű kristályokat kapunk, amelyeket 60 ml diklór-benzolban szuszpendálunk és
11,6 g (85 mmol) 1,4-butánszulton hozzáadása után 8 óra hosszat 150 C°-on hevítjük, ezt követően pedig szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 200 ml acetont adunk az elegyhez és a keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot éterben szuszpendáljuk és 18 óra hosszat történő keverés után a csapadékot szűréssel elkülönítjük és ólajszivattyún szárítjuk. Ilymódon 10,7 g (70 tömeg %) 3-(3-karboxipropil)-2,3-dimetil-1-(4-szulfobutil)-3H-indolenint kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (RP-18, LiChroprep, 15-25 mikron,
MeOH:H2O eluens).
Az indotrikarbocianin-színezék előállítását úgy végezzük, hogy 5,0 g (13,6 mmol) indolenint és 1,9 g (6,8 mmol) gluta-34konaldehid-dianil-hidrokloridot 100 ml ecetavanhidridben keverünk 25 ml tömény ecetsav és 2,3 g (27,6 mmol) vízmentes nátrium-acetát hozzáadása közben 120 C°-on. Ezután 500 ml éter hozzáadása után csapadékot kapunk, amelyet kromatográfiásan tisztítunk (1,0 gramos adagokban, RP-18. LiChroprep, 15-25 mikron, MeOH:H2O eluens), majd ezt követően fagyasztva szárítunk. Ilymódon 2,5 g (45 tömeg %) terméket kapunk.
Analízis:
Számított: C 60,13 H 6,28 N 3,42 0 19,54 S 7,83 Na 2,81
Talált: C 59,90 H 6,34 N 3,39 S 7,72 Na 2,78
6. példa
2-{[3 - [[3-(3-karboxipopil)-1,3-dihidro-3-metil-l-(4-szulfobutil)2H-indol-2-ilidén]metil]2-hidroxi-4-oxo-2-ciklobuten-l-ilidén]metil)-1,1-dimetil-3-etil-lHbenz (e)indolium-közömbös só előállítása
1,36 g (8,0 mmol) kvadrátsav-dietilészter és 1,6 ml trietil-amin 12 ml elanollal készített és 70 C°-ra melegített oldatához hozzáadunk 3,65 g (10,0 mmol) 3-etil-l,1,2-trimetil-ΙΗ-benz(e)indolinium-jodidot. Az elegyet 10 percig keverjük
C°-on, utána 0 C°-ra hütjük és a kivált vörös színű kristályokat szűréssel elkülönítjük, éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A kapott anyagot kromatográfiás úton kovagélen tisztítjuk (CH2C12 : AcOH 9:1 - 7:3) és így 1,33 g (46 tömeg %)
2-etoxi-l-[(3-etil-l,1-dimetil-lH-benz(e)indol-2-ilidén)• ·
-35-metil]-ciklobutén-3,4-diont kapunk. Az anyagot 15 ml forró etanolban szuszpendáljuk és keverés közben hozzáadunk 0,5 ml tömeg %-os NaOH-t. A kapott oldatot 5 percig keverjük 80
C°-on és szobahőmérsékletre történő lehűlés után hozzáadunk 5 ml 2 normál HCl-oldatot, majd az egészet betöményítjük.
Ilymódon 1,30 g 1-[(3-etil-l,1-dimetil-lH-benz(e)indol-2-ilidén)-metil]-2-hidroxi-ciklobutén-3,4-diont szűréssel elkülönítünk, szárítunk és további tisztítás nélkül a legközelebbi szintézislépésben felhasználjuk. A squarain-színezék előállítását úgy végezzük, hogy 1,30 g (3,9 mmol) kapott kvadrátsav-származékot 1,43 g (3,9 mmol) 3-(3-karboxi-propil)-2,3-dimetil-1-(4-szulfobutil)-3H-indoleninnel reagáltatunk. A komponenseket 80 ml toluolban és 80 ml 1-butanolban 18 óra hosszat vízleválasztón melegítjük és ezt követően vákuumban megszabadítjuk az odószertől. A maradékhoz étert adunk és a keletkező krisályokat 16 óra hosszat szobahőmérskleten történő keverés után szűréssel elkülönítjük és kromatográfiásan tisztítjuk (RP-18, LiChrorep, 15-25 mikron, MeOH:H2O eluáló szét), így
0,95 g terméket kapunk 36 tömeg%-os kitermeléssel.
Analízis:
Számított: C 68,60 H 6,20 N 4,10 O 16,40 S 4,70
Talált:
C 68,25 H 6,35 N 4,04
S 4,59
-367. példa
2-{7-[1,3-dihido-5-[2-[(, 3-dihidroxipropil)amino]-2-oxoetil]-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-5-{2-[(2,3-dihidroxipropil) amino]-oxoetil}-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-3H-indolinium-nátriumsó előállítása
2,0 g (6,4 mmol) 2,3,3-trimetil-3H-indol-5-il-ecetsav-szukcinimidil-észterhez 50 ml CH2Cl2-ben hozzáadunk 0,84 g (6,4 mmol) 4-aminometil-2,2-dimetil-l,3-dioxolánt. Az elegyet óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, utána 100 ml vízre öntjük, CH2Cl2-vel extraháljuk és a szerves fázisokat betöményítjük. Kromatográfiás tisztítás (kovagél CH2C12 : MeOH 98:2) után 1,86 g (88 tömeg %) amidot kapunk, amelyet 20 ml diklórbenzolban 1,36 g (10,0 mmol) 1,4-butánszultonnal 7 óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Ezután 50 ml acetonnal való elkeverést követően keletkező granulátumot szűréssel elkülönítjük és kromatográfiásan tisztítjuk (RP-18, LiChroprep, 15-25 mikron, MeOH:H2O eluálószer). Ilymódon 0,85 g 5-{2-[(2,2-dimetil,
3-dioxa-4-ciklopentil)metil]amino-2-oxoetil)-2,3,3-trimetil-l-(4-szulfobutil-3H-indolenit kapunk (28 tömeg %-os kiterelés a kiindulási vegyületre számítva).
Az átalakítást színezékké a 4. példára támaszkodva végezzük, miközben 10 percig 120 C°-on hevítjük az anyagot. A nyers terméket 5 ml MeOH-ban 100 mg p-toluol-szulfonsav hozzáadása közben 16 óra hosszat keverjük, utána az oldhatatlan részt • ·
-37leválasztjuk és a szürletet ezt követően 3 ml izopropanol hoz záadása után -20 C°-on tároljuk. A kivált port kromatográfiásan tisztítjuk (RP-18, LiChroprep, 15-25 mikron, MeOH:H2O eluáló szer), előbb fagyasztva, 24 óra hosszat pedig 50
C°/0,01 mbar-nál szárítjuk. Kitermelés 0,32 g (37 tömeg %).
Analízis:
| Számított: C 56,70 H | 6,45 N | 5, 88 0 | 20,14 S | 6,73 K 4,10 |
| Talált: C 56,39 H | 6,88 N | 5, 67 | S | 6,58 K 3,93 |
| 8.példa | ||||
| Egy narkotizált, | tumorral | terhelt | mezteken | egérnek (Swiss |
Nude, Tumor LS 174 T a jobb hátulsó oldalon) intravénásán beadtunk 2-{7-[1,3-dihidro-3,3-dimetil-5-(metoxikarbonil)-1-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-5-(metoxikarbonil)-1-(4-szulfobutil)-3H-indolium-nátriumsót 3,8 mikromol/kg testsúly mennyiségben.
A lézerrel gerjesztett fluoreszcensz felvételeket előbb vagy különböző időkben az anyag alkalmazása után valamely fluoreszcensz-képképzővel (Physikalisch-Technische Bundesanstalt, Berlin Charlottenburg) készítettük. A gerjesztést monokromatikus lézerfénnyel 740 nm-nél a sugár kikapcsolása útján egy fényvezető rendszerrel végeztük. A gerjesztősugárzást 740 nm alatt egy élszűrővel eltávolítottuk és a lézerrel gerjesztett fluoreszcenszfényt 740 nm felett egy CCD-kamerával • · ·
-38(Charge Coupled Device) felvettük és az adatokat feketefehérképekként tároltuk.
Az 1. ábra szerinti felvételszekvencia világosan mutatja a fluoreszcensz-intenzitás általános növekedését az anyag alkalmazása után (A, B kép). 30 másodperc után egyenletesen elosztott emelt értékű intenzitás figyelhető meg a máj-tüdő tartományban és a tumorban (B). A további 1 órás idő lefolyása alatt (C,D,E) az anyag fokozatosan eloszlik az állatban. A tumorban 18 óra eltelte után (jobb hátulsó oldal) egy a maradéktesttel szemben világosan észlelhető fokozott fluoreszcensz-intenzitás.
Az 1. ábra egy meztelen egér (Swiss-Nude) fluoreszcensz felvételeit mutatja (fekete-fehér kép) különböző időpontokban
3,8 mikromol/kg testsúly 2-(7-[1,3-ihidro-3,3-dimetil-5-(metoxikarboni1)-1,4-(szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-5-(metoxikarboni1-1- (4-szulfobutil )-3H-indolium-nátriumsó intravénás alkalmazása után.
A-E: jobboldali felvételek, F: poszteriális felvételek
A: alkalmazás előtt,
B: 30 másodperc,
C: 1 perc,
D: 10 perc,
E: alkalmazás után,
F: 18 órával alkalmazás után.
Claims (8)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás in-vivo-diagnosztizáláshoz NIR-sugárzás segítségével, azzal jellemezve, hogy aBx-(F-Wn)m (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben1 értéke 0 és 6 közötti, n értéke 0 és 10 közötti és m értéke 1 és 100 közötti szám,B jelentése legfeljebb 30 000 molekulatömegű biológiai felismerési egység, amely meghatározott sejtpopulációkhoz vagy specifikusan receptorokhoz kötődik vagy szövetekben vagy tumorokban feldúsul vagy túlnyomóan a vérben visszamarad vagy egy nem specifikusan kötődő makromolekula,F olyan színezéket képvisel, amelynek az abszorpciós maximuma 650 -tői 1200 nm-ig terjedő tartományban van,W olyan hidrofil-csoportot jelent, amely javítja a vízoldhatóságot, mimellett az (I) általános képletnek megfelelő vegyület n-oktanol-víz-eloszlási együtthatója
- 2,0-nél kisebb vagy legfeljebb 2,0, valamint legfeljebb ezek fiziológiailag elfogadható sóit alkalmazzuk.2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben B jelentése valamely aminosav,-40• · · · · · • · · · ·· ··· • · · · · · · egy peptid, CDR (complementarity determining region), valamely antigén, félantigén (haptén), enzimkivonat, enzim-társfaktor, biotin, karotinoid, valamely hormon, neutrohormon, neutroátvivő, növekedési tényező, limfokin, lecitin, toxin, szénhidrát, oligoszacharid, poliszacharid, dextrán, oligonukleotid vagy valamely receptormegkötő gyógyszer.
- 3. A megelőző igénypontok legalább egyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletbenF valamely (Ha) általános képletű cianinszínezéket képvisel, amelyben r értéke 0, 1 vagy 2 szám, azzal a megszorítással, hogy ha r = 2, akkor a mindenkori duplán előforduló L6 és L7 fragmentek egyenlők, illetve különbözők lehetnek,L' - Lz egymással megegyeznek vagy egymástól különböznek és egymástól függetlenül -CH vagy -CR csoportot képviselnek, mimellettR jelentése halogénatom, hidroxi-, karboxi-, acetoxi-, amino-, nitro-, ciano- vagy szulfonsavcsoport vagy legeljebb 6 szénatomos alkil-, alkenil-, karboxialkil-, alkoxi-, alkoxikarbonil-, szulfoalkil-, alkilamino-, dialkilamino- vagy halogénalkil-csoport, legfeljebb 9 szénatomos aril-,alkilaril-,hidroxiaril-,-41karboxiaril-, szulfoaril-, arilamino-, diarilamino-, nitroaril- vagy halogénaril-csoport, vagy emellett R egy olyan kötést képvisel, amely egy másik R csoporthoz kötődik és a közöttük lévő L1 - L7 csoportokkal 4-6 tagú gyűrűt alkot, vagy emellett R két különböző helyzetben mindenkor egy kötést képvisel, amelyek egy -CO- fragmentummal össze vannak kötve,RJ - Riz: csoportok egyenlők vagy különbözők lehetnek és egymástól függetlenül hidrogénatomot, B vagy W csoportot képviselnek, amelyeknek a jelentés fent megadott, vagy valamely legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport vagy alkenilcsoport, vagy legfeljebb 9 szénatomos aril- vagy aralkilcsoport, mimellett az aikil-, alkenil-, aril- vagy vagy az aralkilcsoport adott esetben valamely fent megadott jelentésű csoporttal helyettesítve van, vagy mimellett mindenkor két egymással szomszédos R3 - R10 csoport a köztük lévő C-atomok figyelembe vétele mellett olyan 5-6 tagú gyűrűt alkot, amely telített, telítetlen vagy aromás jellegű és adott esetben ezek valamely fent megadott jelentésű R csoportot hordanak,X és Y egymással megegyezők vagy .egymástól különbözők és egymástól függetlenül 0, S, Se vagy Te atomot jelentenek vagy egy -C(CH3)2-, -CH=CH- vagy -CRljR14 csoportot képviselnek, • · · · · · • · · · ··· ··· ······ · ·-42mimellett R*3 és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom egy fent megadott jelentésű B vagy W csoport vagy legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport vagy legfeljebb 9 szénatomos aril- vagy aralkilcsoport, mimellett az alkil-, alkenil-, aril- vagy aralkilcsport adott esetben egy fent megadott jelentésű W csoporttal helyettesítve van, valamely (llb) általános képletű squarain-színezéket jelent, amelyben s és t egymástól függetlenül 0 vagy 1 szám azzal a megszorítással, hogy s és t egyidejűleg nem lehet 1,R3 * - Rl2, x és y az előzőekben megadott jelentésű, valamely (IIc) általános képletű sztiril-színezék, amelyben r, L1 - L6 * * *, R3 - R11 és X jelentése fent megadott, vagy valamely (Ild) általános képletű merocianin-színezék, amelyben r, L1 - LÍJ , R3 -Rö, R'1 és X jelentése a fent megadottakkal egyezik és G oxigén- vagy kénatomot képvisel.
- 4. A megelőző igénypontok bármelyike szeriti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletben W jelentése karboxi- vagy szulfonsav-csoport vagy legfeljebb 12 szénatomos karboxialkil-csoport vagy alkoxikarbonil- vagy alkoxioxoalki1-csoport, valamely • ·-43-(CH2)a-O-Z vagy (-CH2-CH2-O) a-Z (III) általános képletű maradék, amelyben a értéke 0 és 6 közötti szám,Z hidrogénatom vagy olyan 3-6 szénatomos alkilcsoport, amely 2 és n-1 közötti hidroxicsoportot tartalmaz, ahol n a C-atomok száma, vagy 2-4 hidroxicsoporttal helyettesített 6-10 szénatomos aril- vagy aralkilcsoport vagy 1-3 karboxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatomos akilcsoport vagy 1-3 karboxicsoporttal helyettesített 6-9 szénatomos arilcsoport vagy 1-3 karboxicsoporttal helyettesített arilalkilcsoport vagy6-15 szénatomos nitroaril-, illetve nitroaralkil-csoport vagy 2-4 szénatomos szulfoalkil-csoport vagy valamely (Illa) vagy (Illb) képletű csoportot képvisel, vagy valamely- (CH2)o- (CO)p-NR1- (CH2)s- (NH-CO)q-R2 (lile) általános képletű csoportot jelent, amelyben o és s egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szám, p és q jelentése egymástól függetlenül 0 vagy 1,R és R2 egymástól függetlenül Z csoport előzőekben megadott jelentésű a (Illa) és (Illb) általános képletű helyettesítők kivételével vagy-44egymástól függetlenül (Ilid) vagy (lile) általános képletű csoportot jelent azzal a megszorítással, hogy p és q = 1 szám, vagy a fent megadott jelentésű (lile) csoport.
- 5. (V) általános képletű cianinszínezékek, e képletbenQ jelentése (a), (b), (c) vagy (d) fragment, mimellett RJ° hidrogénatom, hidroxicsoport, karboxiesoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy klóratom, b értéke 2 vagy 3 egész szám, R31 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,X és Y egymástól függetlenül -0-, -S-, -CH=CH- vagy —C (CH2R32) (CH2R33) fragment,R20 - R29, R32 és R33 egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxicsoport, karboxiesoport, szulfonsavcsoport vagy legfeljebb 10 szénatomos karboxialkil-, alkoxikarbonil-vagy alkoxioxoalkil-csoport vagy legfeljebb 4 szénatomos szulfoalkil-csoport, vagy valamely nem specifikusan kötődő makromolakula, vagy valamely- (0) v- (CH2) o-CO-NR34- (CH2) s- (NH-CO) q-R35 (VI) általános képletű csoport azzal a megszorítással, hogy mennyiben X és Y jelentése 0, S, -CH=CH- vagy -C(CH3)2-, az r.3 _ £,2:) csoportoknak legalább az egyike egy nem specifikusan-45kötődő makromolekulának vagy a (VI) általános képletnek felel meg, mimellett o és s értéke 0 vagy egymástól függetlenül 1 és
- 6 közötti egész szám, q és v egymástól függetlenül 0 vagy 1 szám,Rj4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport,R35 jelentése olyan 3-6 C-atomos alkilcsoport, amely2 és n-1 közötti hidroxicsoporttal rendelkezik, mimellett n a C-atomok száma, vagy 1-3 karboxicsoporttal helyettesített 1-6 szénatoms alkilcsoport, 6-9 szénatomos arilcsoport vagy 7-15 szénatomos arilalkilcsoport vagy (Ilid) vagy (lile) általános képletű maradék azzal a megszorítással, hogy q értéke 1, vagy egy nem specifikusan kötődő makromolakulát jelent,R20 és R23, R21 és R22, R22 és R23, R24 és R25, R25 és R26, R2C és R27 részek a köztük lévő szénatomokkal 5- vagy 6-tagú aromás vagy telített kapcsolt gyűrűt alkotnak, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sói.6. Az 5. igénypont szrinti cianinszínezékek, mégpedig5-{2-[(1,2-dikarboxietil)amino]-oxoetil}-2-{7-[5—[2—(1,2— dikarboxietil)amino]-2-oxoetil]-1,3-dihidro-3,3-dimetil1- (4-szulfobutil)-lH-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-3H-indolium-közömbös só, monokáliumsó, ··«· «'7 -<» «»· · ··* · « · · « * * w 9 9 · · ·» · · « «·«·*· · «-46- · “ *· * '2-{7-[5-[2-[(ll-karboxi-2-oxo-l, 4,7, 10-tetraaza-4,7,10tri(karboximetil)-1-undecil)amino]-2-oxoetil-l,3-dihro3.3- dimetil-l-etil-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5-heptatrienil}3.3- dimetil-l-(4-szulfobutil)-3H-indolium-közömbös só,2-{7-[1,3-dihidro-3,3-dimetil-5-[(metoxipropiloxi-etilén) amino]-2-oxoetil]-1-(4-szolfobutil)-2H-indol-2-ilidén]1.3.5- heptatrienil}-3,3-dimetil-5-[2-[metoxi-propiloxietilén) amino]-2-oxoetil}-1-(4-szulfobutil)-3H-indoliumnátriumsó,2-{7-[1,3-dihidro-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-2H-indol2- ilidén]-1,3,5-heptatrienil}-3,3-dimetil-5-(metoxipropiloxi-etilén) aminokarbonil-1-(4-szulfobutil)-3Hindolium-nátriumsó,3- (3-karboxipropil)-2-{7-[3-(3-karboxipropil)-1,3-dihidro3-metil-1-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-1,3,5heptatrienil}-3-metil-l-(4-szulfobutil)-3H-indoliumnátriumsó2-{ [3-[[3-(karboxipropil)-1,3-dihidro-3-etil-1-(4szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]-metil]-2-hidroxi-4-oxo2-ciklobuten-l-ilidén]-metil}-1,l-dimetil-3-etil-lHbenz (e)indolium-közömbös só,2-{7-[1,3-dihidro-5-[2-[(2,3-dihidroxipropil)amino]-2oxoetil]-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-2H-indol-2-ilidén]1.3.5- heptatrienil}—5—[2—[(2,3-dihidroxipropil)amino]-2-4Ί- oxoetil]-3,3-dimetil-l-(4-szulfobutil)-3H-indoliumnátriumsó.
- 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti cianinszínezékek alkalmazása az in-vivo-diagnosztikához NIR-sugárzás segítségével .
- 8. Szer in-vivo-diagnosztikához, azzal jellemezve, hogy legalább egyet tartalmaz 5. vagy 6. igénypont szerinti cianinszínezékek közül szokásos segéd- és vivőanyagokkal, valamint higítóanyagokkal együtt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4445065A DE4445065A1 (de) | 1994-12-07 | 1994-12-07 | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77378A true HUT77378A (hu) | 1998-04-28 |
Family
ID=6536117
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701797A HUT77378A (hu) | 1994-12-07 | 1995-10-10 | Közeli infravörös sugárzással végzett in vivo diagnosztikai eljárás |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (10) | US6083485A (hu) |
| EP (2) | EP1181940B1 (hu) |
| JP (4) | JPH10510250A (hu) |
| KR (2) | KR100340290B1 (hu) |
| CN (1) | CN1089008C (hu) |
| AT (2) | ATE238071T1 (hu) |
| AU (1) | AU709152B2 (hu) |
| CA (1) | CA2205906C (hu) |
| DE (3) | DE4445065A1 (hu) |
| DK (2) | DK1181940T3 (hu) |
| ES (2) | ES2198446T3 (hu) |
| HU (1) | HUT77378A (hu) |
| IL (4) | IL116018A0 (hu) |
| NO (2) | NO319741B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ294568A (hu) |
| PT (2) | PT1181940E (hu) |
| WO (1) | WO1996017628A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA959707B (hu) |
Families Citing this family (186)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4445065A1 (de) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Diagnostikforschung Inst | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
| DE19539409C2 (de) * | 1995-10-11 | 1999-02-18 | Diagnostikforschung Inst | Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik |
| US5804389A (en) * | 1995-12-29 | 1998-09-08 | Phanos Technologies, Inc. | Method for detecting abnormal epithelial cell shedding |
| US5709845A (en) * | 1996-05-13 | 1998-01-20 | Rajagopalan; Raghavan | Tricyclic functional dyes for contrast enhancement in optical imaging |
| US5688966A (en) * | 1996-07-26 | 1997-11-18 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Compounds and method for synthesizing sulfoindocyanine dyes |
| DE19649971A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Diagnostikforschung Inst | Optische Diagnostika zur Diagnostik neurodegenerativer Krankheiten mittels Nahinfrarot-Strahlung (NIR-Strahlung) |
| US6228344B1 (en) * | 1997-03-13 | 2001-05-08 | Mallinckrodt Inc. | Method of measuring physiological function |
| US6280703B1 (en) | 1997-03-13 | 2001-08-28 | Mallinckrodt Inc. | Simultaneous multimodal measurement of physiological function |
| DE19717904A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Diagnostikforschung Inst | Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie |
| GB9712524D0 (en) | 1997-06-16 | 1997-08-20 | Nycomed Imaging As | Method |
| US6393315B1 (en) * | 1997-09-12 | 2002-05-21 | Communaute Europeenne | Detecting and mapping of inflamed zones in a living tissue |
| WO1999013916A2 (en) * | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Nycomed Imaging As | Methods and compositions for medical imaging |
| US6133445A (en) * | 1997-12-17 | 2000-10-17 | Carnegie Mellon University | Rigidized trimethine cyanine dyes |
| US6685895B1 (en) | 1997-12-17 | 2004-02-03 | Ethicon, Inc. | Method and apparatus for processing device with reduced occlusion |
| US6645430B1 (en) | 1997-12-17 | 2003-11-11 | Ethicon, Inc. | Method and apparatus for processing device with fluid submersion |
| US6596232B1 (en) | 1997-12-17 | 2003-07-22 | Ethicon, Inc. | Device processing apparatus and method having positive pressure with two partitions to minimize leakage |
| US6423547B1 (en) * | 1998-04-03 | 2002-07-23 | Mallinckrodt Inc. | Non-covalent bioconjugates useful for diagnosis and therapy |
| US20030235846A1 (en) * | 1998-04-08 | 2003-12-25 | Terpetschnig Ewald A. | Luminescent compounds |
| US7411068B2 (en) * | 1998-04-08 | 2008-08-12 | Terpetschnig Ewald A | Luminescent compounds |
| US7250517B2 (en) * | 1998-04-08 | 2007-07-31 | Ewald A. Terpetschnig | Luminescent compounds |
| US20030176663A1 (en) * | 1998-05-11 | 2003-09-18 | Eidgenossische Technische Hochscule | Specific binding molecules for scintigraphy |
| US6083486A (en) * | 1998-05-14 | 2000-07-04 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared fluorescent probes |
| US6592847B1 (en) * | 1998-05-14 | 2003-07-15 | The General Hospital Corporation | Intramolecularly-quenched near infrared flourescent probes |
| JP2000095758A (ja) * | 1998-09-18 | 2000-04-04 | Schering Ag | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影方法 |
| US7547721B1 (en) | 1998-09-18 | 2009-06-16 | Bayer Schering Pharma Ag | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
| US20030180221A1 (en) * | 1998-09-18 | 2003-09-25 | Schering Ag | Near infrared fluorescent contrast agent and fluorescence imaging |
| US6284223B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-09-04 | Fluoroprobe, Inc. | Method for viewing tumor tissue located within a body cavity |
| US6652836B2 (en) | 1998-10-15 | 2003-11-25 | Fluoroprobe, Inc. | Method for viewing tumor tissue located within a body cavity |
| US6299860B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-10-09 | Fluoro Probe, Inc. | Method for viewing diseased tissue located within a body cavity |
| SE9804328D0 (sv) * | 1998-12-15 | 1998-12-15 | Christer Busch | Contrast agent for facilitating ocular identification and inspection of lymph nodes |
| JP2002534218A (ja) * | 1999-01-15 | 2002-10-15 | ライト サイエンシーズ コーポレイション | 非侵襲性の脈管療法 |
| CA2358662A1 (en) * | 1999-01-15 | 2000-07-20 | James Chen | Therapeutic compositions for metabolic bone disorders or bone metastases |
| US6602274B1 (en) | 1999-01-15 | 2003-08-05 | Light Sciences Corporation | Targeted transcutaneous cancer therapy |
| AU3855499A (en) * | 1999-02-12 | 2000-08-29 | Mikhail Leonidovich Stakhanov | Method for diagnosing proliferation regions and device for realising the same |
| DE19917713A1 (de) * | 1999-04-09 | 2000-10-19 | Diagnostikforschung Inst | Kurzkettige Peptid-Farbstoffkonjugate als Konstrastmittel für die optische Diagnostik |
| US6217848B1 (en) * | 1999-05-20 | 2001-04-17 | Mallinckrodt Inc. | Cyanine and indocyanine dye bioconjugates for biomedical applications |
| US20030114434A1 (en) * | 1999-08-31 | 2003-06-19 | James Chen | Extended duration light activated cancer therapy |
| DE19948650A1 (de) * | 1999-09-29 | 2001-07-19 | Diagnostikforschung Inst | Galenische Formulierungen |
| EP1267935A2 (en) * | 2000-01-12 | 2003-01-02 | Light Sciences Corporation | Novel treatment for eye disease |
| US20080233050A1 (en) * | 2000-01-18 | 2008-09-25 | Mallinckrodt Inc. | Diagnostic and therapeutic optical agents |
| US6180087B1 (en) | 2000-01-18 | 2001-01-30 | Mallinckrodt Inc. | Tunable indocyanine dyes for biomedical applications |
| US7198778B2 (en) * | 2000-01-18 | 2007-04-03 | Mallinckrodt Inc. | Tumor-targeted optical contrast agents |
| US6395257B1 (en) | 2000-01-18 | 2002-05-28 | Mallinckrodt Inc. | Dendrimer precursor dyes for imaging |
| US6939532B2 (en) * | 2000-01-18 | 2005-09-06 | Mallinckrodt, Inc. | Versatile hydrophilic dyes |
| US7790144B2 (en) | 2000-01-18 | 2010-09-07 | Mallinckrodt Inc. | Receptor-avid exogenous optical contrast and therapeutic agents |
| US6180086B1 (en) * | 2000-01-18 | 2001-01-30 | Mallinckrodt Inc. | Hydrophilic cyanine dyes |
| CA2400622A1 (en) * | 2000-02-24 | 2001-08-30 | Eidgenossische Technische Hochschule Zurich | Antibody specific for the ed-b domain of fibronectin, conjugates comprising said antibody, and their use for the detection and treatment of angiogenesis |
| US7575761B2 (en) * | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| EP1381629B1 (de) * | 2000-09-07 | 2008-09-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | REZEPTOR DER EDb-FIBRONEKTIN-DOMÄNE (II) |
| DE10046215B4 (de) * | 2000-09-19 | 2004-04-15 | Institut für Chemo- und Biosensorik Münster e.V. i.Ins. | Fluorochrome und deren Verwendung |
| US7597878B2 (en) | 2000-09-19 | 2009-10-06 | Li-Cor, Inc. | Optical fluorescent imaging |
| DE60116510T2 (de) * | 2000-09-19 | 2006-07-13 | Li-Cor, Inc., Lincoln | Cyaninfarbstoffe |
| NO20004795D0 (no) | 2000-09-26 | 2000-09-26 | Nycomed Imaging As | Peptidbaserte forbindelser |
| WO2002026891A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Molecular Probes, Inc. | Modified carbocyanine dyes and their conjugates |
| EP1770129B1 (en) | 2000-09-29 | 2012-07-25 | Life Technologies Corporation | Modified carbocyanine dyes and their conjugates |
| US6663847B1 (en) * | 2000-10-13 | 2003-12-16 | Mallinckrodt Inc. | Dynamic organ function monitoring agents |
| US6673334B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-01-06 | Mallinkcrodt, Inc. | Light sensitive compounds for instant determination of organ function |
| US6669926B1 (en) | 2000-10-16 | 2003-12-30 | Mallinckrodt, Inc. | Hydrophilic light absorbing indole compounds for determination of physiological function in critically ill patients |
| US6733744B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-05-11 | Mallinckrodt Inc. | Indole compounds as minimally invasive physiological function monitoring agents |
| US20070092450A1 (en) * | 2000-10-16 | 2007-04-26 | Mallinckrodt Inc. | Tissue-specific exogenous optical agents |
| US7556797B2 (en) * | 2000-10-16 | 2009-07-07 | Mallinckrodt Inc. | Minimally invasive physiological function monitoring agents |
| US6716413B1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-04-06 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as tissue-specific exogenous optical agents |
| US20040180809A1 (en) * | 2000-10-16 | 2004-09-16 | Mallinckrodt Inc. | Tissue-specific exogenous optical agents |
| US6656451B1 (en) * | 2000-10-16 | 2003-12-02 | Mallinckrodt, Inc. | Indole compounds as novel dyes for organ function monitoring |
| AU2002236683A1 (en) | 2000-10-27 | 2002-05-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Non-isotopic detection of osteoblastic activity in vivo using modified bisphosphonates |
| US7383076B2 (en) * | 2000-11-27 | 2008-06-03 | The General Hospital Corporation | Fluorescence-mediated molecular tomography |
| US6984373B2 (en) | 2000-12-23 | 2006-01-10 | Dyax Corp. | Fibrin binding moieties useful as imaging agents |
| US20030044353A1 (en) * | 2001-01-05 | 2003-03-06 | Ralph Weissleder | Activatable imaging probes |
| AU2006200164B2 (en) * | 2001-04-09 | 2007-03-08 | Oncofluor, Inc. | Method for viewing tumor tissue located within a body cavity |
| US20030031627A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-02-13 | Mallinckrodt Inc. | Internal image antibodies for optical imaging and therapy |
| US20030105300A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-06-05 | Mallinckrodt Inc. | Tumor targeted photodiagnostic-phototherapeutic agents |
| US6761878B2 (en) * | 2001-10-17 | 2004-07-13 | Mallinckrodt, Inc. | Pathological tissue detection and treatment employing targeted benzoindole optical agents |
| US20030152577A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-08-14 | Mallinckrodt Inc. | Dye-bioconjugates for simultaneous optical diagnostic and therapeutic applications |
| CA2513044A1 (en) | 2002-03-01 | 2004-08-05 | Dyax Corp. | Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| EP2301587B1 (en) | 2002-03-01 | 2014-06-25 | Dyax Corp. | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis |
| US8623822B2 (en) | 2002-03-01 | 2014-01-07 | Bracco Suisse Sa | KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy |
| US7794693B2 (en) | 2002-03-01 | 2010-09-14 | Bracco International B.V. | Targeting vector-phospholipid conjugates |
| US7261876B2 (en) | 2002-03-01 | 2007-08-28 | Bracco International Bv | Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications |
| WO2004006963A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Conjugated infrared fluorescent substances for detection of cell death |
| US20040132092A1 (en) * | 2003-01-03 | 2004-07-08 | Stetson Christopher M. | Determining the density of functional moieties on polymer reagents |
| US7226577B2 (en) | 2003-01-13 | 2007-06-05 | Bracco Imaging, S. P. A. | Gastrin releasing peptide compounds |
| PL376459A1 (en) * | 2003-01-24 | 2005-12-27 | Schering Ag | Hydrophilic, thiol-reactive cyanine dyes and conjugates thereof with biomolecules for fluorescence diagnosis |
| US20050214859A1 (en) | 2003-03-03 | 2005-09-29 | Dyax Corp. | Peptides that specifically bind HGF receptor (cMet) and uses thereof |
| US7850946B2 (en) | 2003-05-31 | 2010-12-14 | Washington University In St. Louis | Macrocyclic cyanine and indocyanine bioconjugates provide improved biomedical applications |
| US7803624B2 (en) * | 2003-09-30 | 2010-09-28 | Cytyc Corporation | Automated cytological sample classification |
| ATE522580T1 (de) * | 2003-10-31 | 2011-09-15 | Ge Healthcare Ltd | Cyaninfarbstoffe als markieragenzien |
| WO2005082423A2 (en) * | 2003-11-18 | 2005-09-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Serum albumin conjugated to fluorescent substances for imaging |
| JP2005145921A (ja) * | 2003-11-19 | 2005-06-09 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 診断用蛍光造影剤及び蛍光造影診断方法 |
| JP2005170812A (ja) * | 2003-12-09 | 2005-06-30 | Konica Minolta Medical & Graphic Inc | 蛍光造影剤及び蛍光造影方法 |
| US7682602B2 (en) * | 2003-12-19 | 2010-03-23 | Konica Minolta Medical & Graphic, Inc. | Near-infrared fluorescent contrast medium |
| JP4487180B2 (ja) * | 2004-03-18 | 2010-06-23 | ソニー株式会社 | 情報生成装置及び情報生成方法 |
| RU2393167C2 (ru) * | 2004-06-16 | 2010-06-27 | Джи-И Хелткер АС | Пептидные соединения |
| US7465810B2 (en) * | 2004-10-25 | 2008-12-16 | Anaspec, Inc. | Reactive 1,3′-crosslinked carbocyanine |
| ITMI20050328A1 (it) | 2005-03-03 | 2006-09-04 | Univ Degli Studi Milano | Composti peptidomimetrici e preparazione di derivati biologicamente attivi |
| CN101203248A (zh) * | 2005-06-21 | 2008-06-18 | 马林克罗特公司 | 光学成像造影剂 |
| US8227621B2 (en) * | 2005-06-30 | 2012-07-24 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes and methods of use |
| JP5416970B2 (ja) | 2005-09-02 | 2014-02-12 | ビセン メディカル， インコーポレイテッド | ニコチン酸及びピコリン酸誘導近赤外線蛍光団 |
| CA2621137C (en) * | 2005-09-02 | 2014-07-29 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible n,n-disubstituted sulfonamide-containing fluorescent dye labels |
| ES2612738T3 (es) * | 2005-09-02 | 2017-05-18 | Visen Medical, Inc. | Agentes de formación de imágenes fluorescentes biocompatibles |
| DE102006029454A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Dyomics Gmbh | Hydrophile Marker auf Basis von diasteromeren |
| ATE480596T1 (de) * | 2005-12-05 | 2010-09-15 | Dyomics Gmbh | Hydrophile marker auf der basis von diastereomeren cyaninen |
| EP1973575B1 (en) | 2005-12-22 | 2019-07-24 | Visen Medical, Inc. | Biocompatible fluorescent metal oxide nanoparticles |
| US20070148094A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Uzgiris Egidijus E | Polymeric imaging agents and medical imaging methods |
| DOP2007000020A (es) | 2006-01-31 | 2007-09-15 | Bayer Schering Pharma Ag | Modulación de la actividad de mdl-1 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias |
| EP1815870A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-08 | DKFZ Deutsches Krebsforschungszentrum | Cyanine dye compounds linked to metal chelator for bi-modal diagnostic imaging |
| US8735177B2 (en) | 2006-02-23 | 2014-05-27 | Adeka Corporation | Diagnostic marker |
| US20100022449A1 (en) * | 2006-03-09 | 2010-01-28 | Mallinckrodt Inc. | Receptor-avid exogenous optical contrast and therapeutic agents |
| ES2374507T3 (es) | 2006-03-31 | 2012-02-17 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Colorante de cianina a base de pirazol. |
| US20070281363A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-12-06 | Ewald Terpetschnig | Luminescent compounds |
| US20080076188A1 (en) * | 2006-06-19 | 2008-03-27 | Patsenker Leonid D | Luminescent compounds |
| US7993927B2 (en) | 2006-07-03 | 2011-08-09 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Histology methods |
| WO2008060833A2 (en) | 2006-10-24 | 2008-05-22 | The Research Foundation Of State University Of New York | Composition, method, system, and kit for optical electrophysiology |
| JP5364589B2 (ja) | 2006-12-11 | 2013-12-11 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ | 診断および治療適用用フィブリン結合ペプチドコンジュゲート |
| DE102007002726A1 (de) * | 2007-01-18 | 2008-07-31 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Kaskaden-Polymer-Komplexe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
| WO2008094637A2 (en) | 2007-01-30 | 2008-08-07 | Seta Biomedicals. Llc | Luminescent compounds |
| JP5476989B2 (ja) | 2007-01-31 | 2014-04-23 | 和光純薬工業株式会社 | ゲノムｄｎａ断片の増幅または欠失の検出方法 |
| JP5643514B2 (ja) | 2007-02-09 | 2014-12-17 | ビセン メディカル， インコーポレイテッド | ポリシクロ染料およびその使用 |
| WO2008109832A2 (en) * | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Visen Medical, Inc. | Viable near-infrared fluorochrome labeled cells and methods of making and using same |
| JP2008261784A (ja) * | 2007-04-13 | 2008-10-30 | Olympus Corp | 生体観察方法 |
| EP2005970A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Berlin Science Partners GmbH i.V. | Bildgebende Diagnostik durch Kombination von Kontrastmitteln |
| EP2197340A4 (en) | 2007-09-19 | 2015-10-21 | Oncofluor Inc | METHOD FOR THE PRESENTATION AND TREATMENT OF ORGANS AND WOVEN FABRICS |
| DE102007059752A1 (de) | 2007-12-10 | 2009-06-18 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Funktionalisierte, feste Polymernanopartikel enthaltend Epothilone |
| CN101946171B (zh) | 2007-12-14 | 2014-03-12 | 拜奥蒂乌姆股份有限公司 | 荧光化合物 |
| US8253725B2 (en) * | 2007-12-28 | 2012-08-28 | St. Jude Medical, Atrial Fibrillation Division, Inc. | Method and system for generating surface models of geometric structures |
| CA2749108C (en) | 2008-01-18 | 2017-06-27 | Visen Medical, Inc. | Intramolecularly-quenched fluorescent imaging agents |
| US20090214436A1 (en) | 2008-02-18 | 2009-08-27 | Washington University | Dichromic fluorescent compounds |
| WO2009104741A1 (ja) | 2008-02-22 | 2009-08-27 | 和光純薬工業株式会社 | β-グルカン及び／又はエンドトキシン測定用基質並びに測定方法 |
| EP2147684A1 (en) | 2008-07-22 | 2010-01-27 | Bracco Imaging S.p.A | Diagnostic Agents Selective Against Metalloproteases |
| US7951959B2 (en) | 2008-09-17 | 2011-05-31 | Thermo Fisher Scientific (Milwaukee) LLC | Hydrophilic labels for biomolecules |
| EP2362884B1 (en) * | 2008-10-27 | 2017-08-02 | Sony Corporation | A dye comprising a chromophore to which an acyloin group is attached |
| WO2010057944A1 (en) * | 2008-11-20 | 2010-05-27 | Ge Healthcare As | Dye conjugate imaging agents |
| US8864821B2 (en) | 2008-11-26 | 2014-10-21 | Visen Medical, Inc. | Methods and compositions for identifying subjects at risk of developing stent thrombosis |
| US20100143258A1 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | General Electric Company | Tumor margin imaging agents |
| GB0823315D0 (en) | 2008-12-22 | 2009-01-28 | Ge Healthcare As | Fluorescent Probes |
| JP5500875B2 (ja) * | 2009-01-30 | 2014-05-21 | キヤノン株式会社 | 新規化合物、該新規化合物を用いたプローブ及び該新規化合物もしくは該プローブを用いた蛍光イメージング用造影剤 |
| WO2010106169A1 (en) | 2009-03-19 | 2010-09-23 | General Electric Company | Optical imaging agents |
| CA2758952C (en) * | 2009-04-17 | 2016-01-12 | Li-Cor, Inc. | Fluorescent imaging with substituted cyanine dyes |
| DK2470887T3 (da) | 2009-08-28 | 2020-04-06 | Visen Medical Inc | Systemer til tomografisk billeddannelse i diffuse medier ved at anvende en hybrid inversionsteknik |
| US8401619B2 (en) | 2009-09-22 | 2013-03-19 | Visen Medical, Inc. | Systems and methods for virtual index-matching of diffusive media |
| DE102010022110A1 (de) * | 2010-05-31 | 2011-12-01 | LMU Universität München Department Chemie | Cyaninfarbstoffe als Kontrastmittel zur Unterstützung der Augenchirurgie |
| US8623324B2 (en) | 2010-07-21 | 2014-01-07 | Aat Bioquest Inc. | Luminescent dyes with a water-soluble intramolecular bridge and their biological conjugates |
| ES2732832T3 (es) * | 2010-07-30 | 2019-11-26 | Smartdyelivery Gmbh | Procedimiento de medición para determinar una función de un órgano |
| GB201015806D0 (en) | 2010-09-21 | 2010-10-27 | Ge Healthcare As | Vascular imaging agents |
| EP2630196B1 (en) | 2010-10-20 | 2017-09-06 | Li-Cor, Inc. | Cyanine dyes and their conjugates |
| EP3029027B1 (en) | 2010-12-21 | 2018-06-27 | Pierce Biotechnology, Inc. | Fluorescent compounds |
| US10221159B2 (en) | 2011-05-09 | 2019-03-05 | Visen Medical, Inc. | Carbonic anhydrase targeting agents and methods of using same |
| US8889884B1 (en) | 2011-07-14 | 2014-11-18 | Pierce Biotechnology, Inc. | Phosphine derivatives of fluorescent compounds |
| US9249307B2 (en) | 2011-08-16 | 2016-02-02 | Pierce Biotechnology, Inc. | Benzocyanine compounds |
| GB201116733D0 (en) | 2011-09-28 | 2011-11-09 | Ge Healthcare As | Peptide margin imaging agents |
| EP2806781B1 (en) | 2012-01-23 | 2018-03-21 | Washington University | Goggle imaging systems and methods |
| US9751868B2 (en) | 2012-02-28 | 2017-09-05 | Pierce Biotechnology, Inc. | Benzocyanine compounds |
| US20140072515A9 (en) | 2012-03-02 | 2014-03-13 | Greg Hermanson | Cyanine compounds |
| US9932625B2 (en) | 2012-03-22 | 2018-04-03 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Method for identification and detection of mutant gene using intercalator |
| EP2840136B1 (en) | 2012-03-22 | 2017-02-08 | Wako Pure Chemical Industries, Ltd. | Method for detecting dna having microsatellite region |
| US9375493B2 (en) | 2012-03-30 | 2016-06-28 | Visen Medical, Inc. | Bacterial imaging agents and methods of using same |
| JP6398093B2 (ja) * | 2012-04-13 | 2018-10-03 | ベイカー ハート アンド ダイアベーツ インスティテュート | アテローム斑の検出 |
| CN104470546B (zh) * | 2012-07-20 | 2018-02-27 | 佳能株式会社 | 化合物和含有所述化合物的光声成像造影剂 |
| EP2885006B1 (en) | 2012-08-15 | 2018-08-08 | VisEn Medical, Inc. | Prostate specific antigen agents and methods of using same for prostate cancer imaging |
| WO2014035712A1 (en) | 2012-08-28 | 2014-03-06 | Pierce Biotechnology, Inc. | Benzopyrylium compounds |
| EP2906106B1 (en) | 2012-10-15 | 2023-06-14 | VisEn Medical, Inc. | Systems, methods, and apparatus for imaging of diffuse media featuring cross-modality weighting of fluorescent and bioluminescent sources |
| EP2970674B1 (en) | 2013-03-15 | 2018-12-12 | VisEn Medical, Inc. | 4,4-disubstituted cyclohexyl bridged heptamethine cyanine dyes and uses thereof |
| AU2014228504C1 (en) | 2013-03-15 | 2019-10-03 | Visen Medical, Inc. | Substituted silaxanthenium red to near-infrared fluorochromes for in vitro and in vivo imaging and detection |
| SG11201507287SA (en) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Univ California | Peptides having reduced toxicity that stimulate cholesterol efflux |
| US9353092B2 (en) | 2013-06-27 | 2016-05-31 | University Of Notre Dame Du Lac | Synthesis and use of croconaine compounds |
| US10471163B2 (en) | 2013-09-13 | 2019-11-12 | The General Hospital Corporation | Activatable fibrin-binding probes |
| US11001562B2 (en) | 2013-10-31 | 2021-05-11 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Near-infrared fluorescent nerve contrast agents and methods of use thereof |
| CA2929116C (en) | 2013-10-31 | 2024-02-27 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Near-infrared fluorescent contrast bioimaging agents and methods of use thereof |
| US10022189B2 (en) | 2013-12-16 | 2018-07-17 | Stryker Sustainability Solutions, Inc. | Apparatus and method for cleaning an instrument |
| CN113349707A (zh) | 2013-12-31 | 2021-09-07 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 用于荧光源实时多通道成像的系统、方法和设备 |
| KR20150145468A (ko) | 2014-06-19 | 2015-12-30 | 김영미 | 숯 성형물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 숯 성형물 |
| UA109751C2 (uk) * | 2014-09-26 | 2015-09-25 | Спосіб визначення гідрогелю в біологічних тканинах | |
| US10335501B2 (en) | 2014-12-15 | 2019-07-02 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Cyclic peptides with enhanced nerve-binding selectively, nanoparticles bound with said cyclic peptides, and use of same for real-time in vivo nerve tissue imaging |
| WO2016179350A1 (en) | 2015-05-06 | 2016-11-10 | Washington University | Compounds having rd targeting motifs and methods of use thereof |
| US9670318B2 (en) | 2015-05-28 | 2017-06-06 | Miltenyi Biotec Gmbh | Bright fluorochromes based on multimerization of fluorescent dyes |
| EP3098269B1 (en) | 2015-05-28 | 2022-04-06 | Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG | Bright fluorochromes based on multimerization of fluorescent dyes on branched polyether scaffolds |
| US20190090750A1 (en) | 2015-12-15 | 2019-03-28 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Imaging systems and methods for tissue differentiation, e.g., for intraoperative visualization |
| EP3450963A4 (en) * | 2016-04-28 | 2020-01-29 | National University Corporation Nagoya University | FLUORESCENCE PROBE, FLUORESCENCE DETECTION METHOD AND METHOD FOR USING A FLUORESCENCE PROBE |
| KR101855395B1 (ko) * | 2016-09-26 | 2018-05-09 | 부경대학교 산학협력단 | 근적외선을 이용한 폐종양 스크리닝 방법 |
| US11660354B2 (en) | 2016-11-30 | 2023-05-30 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Inhibitor-functionalized ultrasmall nanoparticles and methods thereof |
| EP3412303A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-12 | Medizinische Universität Innsbruck | Improved pharmacokinetics and cholecystokinin-2 receptor (cck2r) targeting for diagnosis and therapy |
| US11091646B2 (en) | 2017-08-14 | 2021-08-17 | Seta Biomedicals, Llc | Luminescent squaraine rotaxane compounds |
| CA3095410A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Perkinelmer Health Sciences, Inc. | Systems and methods for 3d reconstruction of anatomical organs and inclusions using short-wave infrared (swir) projection tomography |
| FI3969063T3 (fi) | 2019-05-13 | 2023-09-15 | Bracco Imaging Spa | Muunnettuja syaniiniväriaineita ja niiden konjugaatteja |
| KR20210069945A (ko) | 2019-12-04 | 2021-06-14 | 삼성전자주식회사 | 생체정보 추산 장치 및 방법 |
| WO2021119423A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Washington University | Near infrared fluorescent dyes, formulations and related methods |
| EP4015004A1 (en) | 2020-12-18 | 2022-06-22 | Phi Pharma SA | Proteoglycan specific branched peptides |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1522421A1 (de) * | 1967-01-17 | 1969-07-31 | Agfa Gevaert Ag | Optisch sensibilisiertes lichtempfindliches Material |
| JPS5552750A (en) * | 1978-10-12 | 1980-04-17 | Mochida Pharm Co Ltd | Laser knife* which can be detected* of tumor portion |
| JPS55116259A (en) * | 1979-03-01 | 1980-09-06 | Fuji Photo Film Co Ltd | Microimmunoassay method |
| US4541438A (en) * | 1983-06-02 | 1985-09-17 | The Johns Hopkins University | Localization of cancerous tissue by monitoring infrared fluorescence emitted by intravenously injected porphyrin tumor-specific markers excited by long wavelength light |
| WO1989010758A1 (en) * | 1988-05-02 | 1989-11-16 | Zynaxis Technologies, Inc. | Compounds, compositions and method for binding bio-affecting substances to surface membranes of bio-particles |
| DE3828360A1 (de) * | 1988-08-20 | 1990-02-22 | Stanowsky Alexander Dr | Farbstoff-markierter antitumor-antikoerper und verfahren zu seiner herstellung |
| DE3912046B4 (de) * | 1988-09-02 | 2004-03-25 | Carnegie Mellon University | Verfahren zum Markieren einer Komponente einer wäßrigen Flüssigkeit und lumineszenzphotostabiles Reaktionsprodukt |
| US5153112A (en) * | 1988-09-05 | 1992-10-06 | Konica Corporation | Method of processing silver halide photographic materials |
| SE8900612D0 (sv) * | 1989-02-22 | 1989-02-22 | Jonas Johansson | Vaevnadskarakterisering utnyttjande ett blodfritt fluorescenskriterium |
| US4945239A (en) * | 1989-03-29 | 1990-07-31 | Center For Innovative Technology | Early detection of breast cancer using transillumination |
| US5098379A (en) * | 1990-01-10 | 1992-03-24 | Rochester Medical Corporation | Catheter having lubricated outer sleeve and methods for making and using same |
| ES2163393T3 (es) * | 1990-05-15 | 2002-02-01 | Hyperion Inc | Porfirina fluorescente y ftalocianina fluorescente - derivados de polietilenglicol, poliol y sacaridos como sondas fluorescentes. |
| US5880287A (en) * | 1990-05-15 | 1999-03-09 | Hyperion, Inc. | Polyoxyhydrocarbyl related products and methods for fluorescence assays |
| WO1992000748A1 (en) * | 1990-07-06 | 1992-01-23 | Enzon, Inc. | Poly(alkylene oxide) amino acid copolymers and drug carriers and charged copolymers based thereon |
| DE4136769A1 (de) * | 1991-11-05 | 1993-05-06 | Humboldt-Universitaet Zu Berlin, O-1086 Berlin, De | Verfahren zum diagnostizieren von mit fluoreszierenden substanzen angereicherten, insbesondere tumoroesen gewebebereichen |
| US5298379A (en) | 1992-06-30 | 1994-03-29 | Eastman Kodak Company | Radiation sensitive element with absorber dye to enhance spectral sensitivity range |
| DE4323368C2 (de) * | 1993-07-13 | 1998-01-15 | Domschke Wolfram | Verwendung einer Markersubstanz zur Unterscheidung von verändertem Gewebe in einer Umgebung von unverändertem Gewebe |
| US6238931B1 (en) * | 1993-09-24 | 2001-05-29 | Biosite Diagnostics, Inc. | Fluorescence energy transfer in particles |
| DE4445065A1 (de) * | 1994-12-07 | 1996-06-13 | Diagnostikforschung Inst | Verfahren zur In-vivo-Diagnostik mittels NIR-Strahlung |
| DE19539409C2 (de) * | 1995-10-11 | 1999-02-18 | Diagnostikforschung Inst | Kontrastmittel für die Nahinfrarot-Diagnostik |
| CN1173954C (zh) * | 1996-01-16 | 2004-11-03 | 鲁米根公司 | 与磷酸酶反应产生化学发光的化合物、组合物和方法 |
| DE19649971A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Diagnostikforschung Inst | Optische Diagnostika zur Diagnostik neurodegenerativer Krankheiten mittels Nahinfrarot-Strahlung (NIR-Strahlung) |
| DE19717904A1 (de) * | 1997-04-23 | 1998-10-29 | Diagnostikforschung Inst | Säurelabile und enzymatisch spaltbare Farbstoffkonstrukte zur Diagnostik mit Nahinfrarotlicht und zur Therapie |
| US7175953B2 (en) * | 1999-04-09 | 2007-02-13 | Institute Fuer Diagnostik Forschung | Short-warp peptide-dye conjugate as contrast agent for optical diagnostic |
| US6630570B1 (en) * | 1999-04-09 | 2003-10-07 | Insitut für Diagnostikforschung GmbH | Short-chain peptide-dye conjugates as contrast media for optical diagnosis |
| EP1088559A3 (de) * | 1999-09-29 | 2002-10-02 | INSTITUT FÜR DIAGNOSTIKFORSCHUNG GmbH AN DER FREIEN UNIVERSITÄT BERLIN | Galenische Formulierungen |
| JP2003261464A (ja) * | 2002-03-07 | 2003-09-16 | Fuji Photo Film Co Ltd | 近赤外蛍光造影剤および蛍光造影法 |
| US20060239916A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-10-26 | Kai Licha | Use of cyanine dyes for the diagnosis of proliferative diseases |
| EP1743658A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-17 | Schering Aktiengesellschaft | Optical imaging of rheumatoid arthritis |
-
1994
- 1994-12-07 DE DE4445065A patent/DE4445065A1/de not_active Ceased
-
1995
- 1995-10-10 AT AT95935348T patent/ATE238071T1/de active
- 1995-10-10 AT AT01250366T patent/ATE285254T1/de active
- 1995-10-10 AU AU37409/95A patent/AU709152B2/en not_active Expired
- 1995-10-10 ES ES95935348T patent/ES2198446T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 KR KR1020017002925A patent/KR100340290B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 CN CN95196624A patent/CN1089008C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 EP EP01250366A patent/EP1181940B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 DK DK01250366T patent/DK1181940T3/da active
- 1995-10-10 US US08/849,369 patent/US6083485A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 CA CA002205906A patent/CA2205906C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-10 DE DE59510658T patent/DE59510658D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 PT PT01250366T patent/PT1181940E/pt unknown
- 1995-10-10 ES ES01250366T patent/ES2236131T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 JP JP8517228A patent/JPH10510250A/ja active Pending
- 1995-10-10 EP EP95935348A patent/EP0796111B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 DE DE59510982T patent/DE59510982D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-10 PT PT95935348T patent/PT796111E/pt unknown
- 1995-10-10 DK DK95935348T patent/DK0796111T3/da active
- 1995-10-10 KR KR1019970703597A patent/KR100312939B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 HU HU9701797A patent/HUT77378A/hu not_active Application Discontinuation
- 1995-10-10 NZ NZ294568A patent/NZ294568A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-10 WO PCT/DE1995/001465 patent/WO1996017628A1/de active IP Right Grant
- 1995-11-15 ZA ZA959707A patent/ZA959707B/xx unknown
- 1995-11-16 IL IL11601895A patent/IL116018A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-11-16 IL IL141384A patent/IL141384A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-06-02 NO NO19972509A patent/NO319741B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-06 US US09/518,947 patent/US6258340B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-02-12 IL IL14138401A patent/IL141384A0/xx active IP Right Grant
- 2001-05-07 US US09/850,660 patent/US7025949B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-14 JP JP2001143906A patent/JP3836687B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-06-26 US US10/180,272 patent/US6926885B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-30 IL IL15374502A patent/IL153745A0/xx unknown
-
2003
- 2003-02-19 US US10/368,997 patent/US6913743B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-12-16 US US11/013,596 patent/US20050106106A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-29 US US11/093,082 patent/US20050169844A1/en not_active Abandoned
- 2005-04-26 JP JP2005128309A patent/JP2005232190A/ja not_active Withdrawn
- 2005-07-01 NO NO20053239A patent/NO20053239D0/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-22 US US11/387,367 patent/US7655217B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-22 US US11/387,200 patent/US7445767B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-09-24 JP JP2009219451A patent/JP2010065036A/ja active Pending
-
2010
- 2010-01-26 US US12/693,749 patent/US20100129293A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77378A (hu) | Közeli infravörös sugárzással végzett in vivo diagnosztikai eljárás | |
| AU2010210547B2 (en) | Charge-balanced imaging agents | |
| Rajagopalan et al. | Stabilization of the optical tracer agent indocyanine green using noncovalent interactions | |
| WO2007028118A2 (en) | Nicotinic acid and picolinic acid derived near-infrared fluorophores | |
| WO2007028163A1 (en) | Biocompatible fluorescent imaging agents | |
| JP2003510294A (ja) | 手術中に腫瘍の周縁を視覚化するための、血管新生の標的構造物に対する抗体−色素結合物 | |
| Zhang et al. | Synthesis and evaluation of novel galactose-carbocyanine fluorescent contrast agents with enhanced hydrophilicity and rigid molecular constraint |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FC4A | Lapse of provisional application due to refusal |