NO301007B1 - Forbedret fluoreringsprosess - Google Patents

Forbedret fluoreringsprosess Download PDF

Info

Publication number
NO301007B1
NO301007B1 NO910879A NO910879A NO301007B1 NO 301007 B1 NO301007 B1 NO 301007B1 NO 910879 A NO910879 A NO 910879A NO 910879 A NO910879 A NO 910879A NO 301007 B1 NO301007 B1 NO 301007B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
threo
oxazoline
phenyl
reaction
fluoromethyl
Prior art date
Application number
NO910879A
Other languages
English (en)
Other versions
NO910879L (no
NO910879D0 (no
Inventor
Doris P Schumacher
Jon E Clark
Bruce L Murphy
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22921827&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO301007(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of NO910879L publication Critical patent/NO910879L/no
Publication of NO910879D0 publication Critical patent/NO910879D0/no
Publication of NO301007B1 publication Critical patent/NO301007B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/02—Bonding areas; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/04—Structure, shape, material or disposition of the bonding areas prior to the connecting process
    • H01L2224/05—Structure, shape, material or disposition of the bonding areas prior to the connecting process of an individual bonding area
    • H01L2224/0554—External layer
    • H01L2224/0555—Shape
    • H01L2224/05552—Shape in top view
    • H01L2224/05554—Shape in top view being square
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/42—Wire connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/47—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process
    • H01L2224/48—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process of an individual wire connector
    • H01L2224/4805—Shape
    • H01L2224/4809—Loop shape
    • H01L2224/48091—Arched
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/42—Wire connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/47—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process
    • H01L2224/48—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process of an individual wire connector
    • H01L2224/481—Disposition
    • H01L2224/48151—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive
    • H01L2224/48221—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked
    • H01L2224/48245—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked the item being metallic
    • H01L2224/48247—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked the item being metallic connecting the wire to a bond pad of the item
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/42—Wire connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/47—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process
    • H01L2224/49—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process of a plurality of wire connectors
    • H01L2224/491—Disposition
    • H01L2224/4912—Layout
    • H01L2224/49171—Fan-out arrangements

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en forbedret fremgangsmåte for omdannelse av et hydroxyderivat til den tilsvarende fluorforbindelse. Nærmere bestemt angår oppfinnelsen en fremgangsmåte for omdannelse av substituerte hydroxy-oxazolin-forbindelser til de tilsvarende substituerte fluorderivater. De sistnevnte forbindelser er anvendbare mellomprodukter
ved fremstilling av D-(threo)-l-aryl-2-acylamido-3-fluor-l-propanolforbindelser som er antibakterielle midler.
US patentskrift nr. 4.235.892 beskriver D-(threo)-l-aryl-2-acylamido-3-fluor-l-propanolforbindelser som er kjent innen faget som bredspektrede, antibakterielle midler anvendbare ved behandling av grampositive, gramnegative og rickettsiale infeksjoner. En foretrukken forbindelse beskrevet i det angitte patent, er D(-)-threo-1-(4-methylsul-fonylfenyl)-2-dikloracetamido-3-fluor-l-propanol, også kjent som florfenicol.
US patentskrift 4.311.857 beskriver metoder for fremstilling av D-(threo)-l-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler ved omsetning av D-(threo)-l-aryl-2-N-beskyttet-amino-1,3-propandiol med dialkylaminosvoveltrifluorid etter-fulgt av fjerning av den N-beskyttende gruppe, og deretter omsetning av den resulterende D-(threo)-l-aryl-2-amino-3-fluor-l-propanol med et lavere alkansyrederivat.
Europapatentsøknad 130.633 beskriver oxazolin- og oxazolidinonforbindelser anvendbare som mellomprodukter ved fremstilling av l-aryl-2-amino-3-fluor-l-propanolforbind-elser. Denne patentsøknad beskriver at den primære hydroxy-gruppe av det egnede, substituerte oxazolin- eller oxazoli-dinonderivat kan erstattes med fluor under anvendelse av forskjellige fluoreringsmidler, slik som fosforfluorider, hydrofluorsyre og 2-klor-l,1,2-trifluortriethylamin, også angitt som Yarovenko-reagens. Når det sistnevnte reagens anvendes som fluoreringsmiddel, utføres reaksjonen under vannfrie betingelser og i homogen fase, fortrinnsvis i acetonitril ved koketemperaturen. Fluoroxazolinderivatet som resulterer fra den kjente prosess, omdannes deretter ved en serie av trinn som alle er kjent innen faget, til de ønskede D- (threo)-1-aryl-2-amino-3-fluor-l-propanolforbind-elser.
Det er nå funnet at fluorsubstituerte oxazolin-forbindelser kan fremstilles i uventet høye utbytter fra hydroxyoxazolinforbindelser ved omsetning av de sistnevnte forbindelser med a,a-difluoralkylaminfluorerende reagenser under trykk snarere enn ved utførelse av reaksjonen i et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel ved tilbakeløps-betingelser.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel
hvori er en enkelt- eller dobbeltbinding,
Y er hydrogen, nitro, methylthio, methylsulfoxy eller methyl-sulfonyl;
R<1> er alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, fenylalkyl, fenylalkenyl, fenyl, pyridyl, alkylpyridinyl, nitrofenyl, alkoxyfenyl, dialkylaminofenyl, alkoxycinnamyl, R2 er hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, fenylalkyl, fenylalkenyl, fenyl, pyridyl, alkylpyridinyl, nitrofenyl, alkoxyfenyl, dialkylaminofenyl, alkoxycinnamyl ,
R<1> sammen med R2 er et oxygenatom;
R3 er hydrogen; og
ved omsetning av en forbindelse av formel II
hvori Y og R er som ovenfor definert, med et a,a-difluoralkyl-aminfluorerende middel av formel III
hvori Xx er klor eller fluor,
X2 er klor, fluor eller trifluormethyl,
R<4> og R<5> er individuelt lavere alkyl, og
R<4> og R<5> sammen med det bundne nitrogenatom betegner resten av et heterocyclisk radikal inneholdende 5 til 7 ringatomer, i et inert organisk løsningsmiddel.
Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at omsetningen utføres i et lukket system under trykk ved å oppvarme reaksjonsblandingen til 40-150 °C.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Som anvendt i foreliggende beskrivelse og krav, er uttrykkene angitt i det etterfølgende, med mindre annet er angitt, definert som følger: Uttrykket "alkyl" angir en rettkjedet, mettet hydrocarbongruppe (dvs. hydrocarboner som har carbon-carbon-enkeltbindinger) inneholdende fra 1 til 6 carbonatomer,
eller en forgrenet, mettet hydrocarbongruppe med 3 til 6 carbonatomer, slik som f.eks. methyl (dvs. -CH3), ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl, pentyl, hexyl og lignende.
Uttrykket "halo" eller "halogen" angir fluor, klor, brom eller jod.
Uttrykket "haloalkyl" angir en alkylgruppe hvori ett eller flere av hydrogenatomene er blitt erstattet med et halogenatom, slik som f.eks. klormethyl, fluormethyl, brom-methyl, trifluormethyl, diklormethyl, 2-klor-2-fluorethyl, 6,6,6-triklorhexyl og lignende.
Uttrykket "cycloalkyl" angir en mettet, carbocyklisk ring karakterisert ved lukkede ringer og inneholdende fra 3 til 6 carbonatomer, slik som f.eks. cyclopropyl, cyclo-butyl, cyclopentyl, cyclohexyl og lignende.
Uttrykket "alkenyl" angir en rettkjedet hydrocarbongruppe med 2 til 6 carbonatomer eller en forgrenet hydrocarbongruppe med 3 til 6 carbonatomer som har minst én carbon-carbon-dobbeltbinding, slik som ethenyl (dvs. -CH=CH2), propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, isobutenyl, 1-pentenyl, 2-methyl-l-butenyl, 1-hexenyl og lignende.
Uttrykket "alkynyl" angir en rettkjedet hydrocarbongruppe med 2 til 6 carbonatomer eller en forgrenet hydrocarbongruppe med 4 til 6 carbonatomer som har en carbon-til-carbon-trippelbinding slik som ethynyl (dvs. -CsCH), 1- propynyl, 1-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 1-hexynyl, 2- hexynyl, 3-hexynyl og lignende.
Uttrykket "alkoxy" angir en alkylgruppe inneholdende fra 1 til 6 carbonatomer kovalent bundet til et oxygenatom, slik som f.eks. methoxy (dvs. - OCE^), ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy og lignende.
Oxazolinforbindelsene av formel II fremstilles etter kjente prosedyrer, se Europapatentsøknad nr. 130.633, D.P. Elliot, J. Chem. Soc. 1949, 589-594.
De a,a-difluoralkylaminfluorerende midler av
formel III fremstilles etter kjente prosedyrer. US patentskrift nr. 3.153.644 beskriver fremstilling av a,oc-difluor-alkylaminer ved omsetning av a,a-difluoralkylener med sekun-dære aminer. Beskrivelsen i US patentskrift nr. 3.153.644
for fremstilling av a,a-difluoralkylaminfluorerende midler anvendt i foreliggende oppfinnelse, er inkorporert ved referanse.
I forbindelse med forbindelsen av formel III betegner uttrykket "heterocyklisk radikal inneholdende fra 5 til 7 ringatomer" pyrrolidino, 2-methylpyrrolidino, 2,2-dimethylpyrrolidino og lignende alkylpyrrolidinogrupper, 4-methylpiperazino, 2,4-dimethylpiperazino og lignende alkylpiperazinogrupper, morfolino, piperidino, 2-methylpiperidino, 3-methylpiperidino og lignende alkylpiperidino-grupper, hexamethylenimino, homomorfolino og lignende.
Eksempler på fluorerende reagenser av formel III er: N-(2-klor-l,1,2-trifluorethyl)-diethylamin, N-(2-klor-1,1, 2-trif luorethyl) -dimethylamin, N- (2-klor-l, 1,-2-trif luor-ethyl) -dipropylamin, N-(2-klor-l,1,2-trifluorethyl)-pyrro-lidin, N-(2-klor-l,1,2-trifluorethyl)-2-methylpyrrolidin, N-(2-klor-l,1,2-trifluorethyl)-4-methylpiperazin, N-(2-klor-1,1,2-trifluorethyl)-morfolin, N-(2-klor-l,1,2-tri-fluorethyl)-piperidin, N-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl)-diethylamin. De foretrukne fluoreringsmidler er N-(2-klor-1,1,2-trifluorethyl)-diethylamin og N-(1,1,2,3,3,3-hexa-fluorpropyl)-diethylamin.
Ved utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes en oxazolinforbindelse av formel II med en a,a-difluoralkylaminforbindelse av formel III i et inert løs-ningsmiddel under trykkbetingelser ved forhøyede temperaturer.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres i et lukket system ved forhøyede temperaturer. Reaksjonen utføres ved oppvarming av reaksjonsblandingen til temperaturer på ca. 40°C til ca. 150°C, fortrinnsvis ved 80 til 125°C.
Da reaksjonen utføres i et lukket system, bestemmes trykket av reaksjonstemperaturen og kan variere fra ube-tydelig over atmosfæretrykk til flere tusen kg/cm 2. Et foretrukket trykkområde er fra ca. 4,2 kg/cm 2 til ca.
7,0 kg/cm 2. Trykkbetingelsene kan oppnås ved anvendelse av en trykkreaktor, slik som en rustfri stålreaktor, teflon-foret reaktor, Hastelloy-reaktor og lignende.
Mengden av cx,a-difluorert alkylaminreagens av formel III er fortrinnsvis i overskudd over den som er nød-vendig støkiometrisk for å reagere så mye som mulig av car-binolforbindelsen; imidlertid er det mulig å utføre reaksjonen med et svakt overskudd av hydroxyreagenset. Mol-forholdet mellom a,a-difluorert alkylaminreagens av formel III og hydroxyforbindelsen er fra ca. 0,7:1 til 5:1, mer spesifikt 1:1 til 2:1, og fortrinnsvis 1,3:1.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen utføres hen-siktsmessig under inerte betingelser. Denne reaksjon kan utføres i et organisk løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsbetingelsene. Egnede, organiske løsningsmidler innbefatter klorerte hydrocarboner slik som methylenklorid, kloroform, methylkloroform, diklorethan; 1,1,1-triklor-ethylen, klorbenzen, 1,2-diklorbenzen, 1,2,4-triklorbenzen, tetrahydrofuran, acetonitril, tert.-butyImethylether, ethylacetat og lignende. Et foretrukket løsningsmiddel er methylenklorid.
Reaksjonstiden vil være avhengig av valg av betingelser og er vanligvis fra 0,5 til 24 timer. Når reaksjonen effektivt er fullført, kan isolering av det fluorerte produkt bevirkes ved konvensjonelle prosedyrer slik som ekstraksjon, filtrering, kromatografi, destillasjon, utfell-ing og lignende.
For å eliminere eller redusere enhver bireaksjon
kan fremgangsmåten, om ønsket, utføres under en inert atmos-fære slik som nitrogen.
Foreliggende oppfinnelse gir uventet høye utbytter av fluor^oxazolinforbindelser når hydroxyoxazolinforbindelser omsettes med a,a-difluoralkylaminfluorerende reagenser under trykk sammenlignet med å utføre reaksjonen i løs-ningsmiddel eller fortynningsmidde1 ved tilbakeløpstempera-turen. Tabell I viser utbyttet av fluor-oxazolinforbind-elser i henhold til foreliggende oppfinnelse sammenlignet med de kjente prosesser, dvs. utførelse av fluoreringen i et løsningsmiddel eller fortynningsmiddel ved tilbakeløps-temperaturen.
Fluor-oxazolinforbindelsene av formelen kan deretter omdannes til D-(threo)-l-aryl-2-acylamido-3-fluor-l-propanol f orbindelsene av formel hvori R<6> er mono-, di-, trihalomethyl, azidomethyl eller methylsulfonylmethyl, i henhold til prosedyrer velkjente innen faget. Eksempelvis kan fluor-oxazolinforbindelsene omsettes med syre, fortrinnsvis uorganiske syrer, i vandig medium eller i vann/organiske fortynningsblandinger under dannelse av D-(threo)-l-aryl-2-amino-3-fluor-l-propanol. Den sistnevnte forbindelse omsettes deretter med en lavere alkansyre, lavere haloalkansyre eller derivater derav, slik som et syreklorid eller anhydrid, i nærvær av base.
De etterfølgende eksempler beskriver oppfinnelsen
i detalj. Det vil være innlysende for fagmannen at modi-fikasjon, både i materialer og metoder, kan utøves uten å avvike fra oppfinnelsens formål.
Fremstilling av fluorerende midler
1. N-( 2- klor- l, 1, 2- trifluorethyl)- diethylamin
454 g (3,91 mol) klortrifluorethylen ble boblet i 350 g (4,8 mol) diethylamin i ca. 6 timer mens temperaturen ble opprettholdt ved 30-45°C ved anvendelse av et isbad. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og ble deretter destillert i vakuum under dannelse av 415 g
(2,2 M) N-(2-klor-l,l,2-trifluorethyl)-diethylamin.
2. N-( 1, 1, 2, 3, 3, 3- hexafluorpropyl)- diethylamin
260 g (1,73 mol) hexafluorpropylen ble boblet i en løsning av 287 ml (200 g; 2,74 mol) diethylamin og 400 ml methylenklorid i ca. 2 timer idet den indre temperatur ble holdt ved ca. 10° under anvendelse av et isbad. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Lavtkokende forbindelser ble fjernet ved destillasjon ved 70-80 mm, og produktet ble destillert ved 27-32°C og 8-10 mm, under dannelse av 238 ml (293 g; 1,31 mol) av N-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl)-diethylamin.
Eksempel 1
D- threo- 2- fenyl- 4- fluormethyl- 5-( 4- methylsulfonylfenyl)-2- oxazolin
(a) Til 0,25 g (0,754 mmol) D-threo-2-fenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin suspendert i 2,5 ml tørt methylenklorid ved romtemperatur og under nitrogen ble det tilsatt 0,18 ml (0,22 g, 0,980 mmol) N-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl)-diethylamin. Blandingen ble tilsatt til en "Teflon"-bombe, og bomben ble oppvarmet i et oljebad ved 100°C i 3 timer. Etter avkjøling til 0°C ble reaktoren åpnet, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med ethylacetat og vasket med vann og saltvann. Et utbytte på 92% av D-threo-2-fenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonyl-fenyl)-2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard under anvendelse av HPLC. (b) Prosedyren ifølge (a) ble gjentatt bortsett fra at methylenkloridløsningsmidlet ble erstattet med acetonitril, og et utbytte på 79% D-threo-2-fenyl-(4-fluormethyl)-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard under anvendelse av HPLC. (c) Prosedyren ifølge (a) ble gjentatt, bortsett fra at methylenkloridløsningsmidlet ble erstattet med tetrahydrofuran, og et utbytte på 71% D-threo-2-fenyl-4-fluormethyl-5- (4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard under anvendelse av HPLC. (d) Prosedyren ifølge (a) ble gjentatt, bortsett fra at reaktoren ble oppvarmet til en temperatur på 80°C, og et utbytte på 91% D-threo-2-fenyl-4-fluormethyl-5-(4-methyl-sulf onylfenyl)-2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard. (e) Prosedyren ifølge (a) ble gjentatt, bortsett fra at reaktoren ble oppvarmet til en temperatur på 125°C, og et utbytte på 92% D-threo-2-fenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonyl)-2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard.
Eksempel 2
D-( threo)- 2- fenyl- 4- fluormethyl- 5-( 4- methylsulfonylfenyl)-2- oxazolin
Til en oppslemning av 0,5 g (1,67 mmol) D-threo-2-fenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin i 10 ml methylenklorid ble tilsatt 0,39 ml (0,48 g, 2,17 mmol) N-(2-klor-l,1,2-trifluorethyl)-diethylamin. Blandingen
ble tilsatt til en "Teflon"-bombe, og reaktoren ble oppvarmet i et oljebad til 110°C i 45 minutter. Etter avkjøling til 0°C ble bomben åpnet, og reaksjonsblandingen ble ekstrahert med ethylacetat og vasket med vann og saltvann. Et utbytte på 92% av D-(threo)-2-fenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard.
Eksempel 3
D-( threo)- 2- fenyl- 4- fluormethyl- 5-( 4- methylthiofenyl)- 2-oxazolin
(a) En suspensjon av 0,25 g (0,84 mmol) D-(threo)-2-fenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiofenyl)-2-oxazolin i 2,5 ml tørt methylenklorid ble anbrakt i en "Teflon"-bombe. Mens reaksjonsoppslemningen ble opprettholdt under nitrogen ble 0,23 ml (0,28 g, 1,24 mmol) N-U, 1, 2 ,-3, 3 , 3-^héxaf luorpropyl) - diethylamin tilsatt til blandingen. Bomben ble lukket og oppvarmet i et oljebad til 100°C i 3 timer. Etter avkjøl-
ing til ca. 0°C ble reaktoren åpnet, og reaksjonsblandingen ble fortynnet med ethylacetat. Løsningen ble vasket to ganger med vann, og de vandige vaskeløsninger ble tilbakeekstrahert én gang med ethylacetat. De kombinerte, organiske lag ble vasket én gang med saltvann og konsentrert. Resi-duet ble oppløst i methylenklorid, filtrert for å fjerne ethvert salt og konsentrert under dannelse av et utbytte på 86% av D-(threo)-2-fenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiofenyl) -2-oxazolin sammenlignet med en ytre standard.
(b) Prosedyren ifølge (a) ble gjentatt, bortsett
fra at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 3 timer. Et utbytte på 13% av D-(threo)-2-fenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiofenyl)-2-oxazolin ble erholdt
sammenlignet med en ytre standard under anvendelse av HPLC.
Eksempel 4
D-( threo)- 2- fenyl- 4- fluormethyl- 5-( 4- methylsulfonylfenyl)-2- oxazolin
(a) Til 0,25 g (0,754 mmol) D-(threo)-2-feny1-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin suspendert i 2,5 ml tørt methylenklorid ved romtemperatur og under nitrogen ble tilsatt 0,18 ml (0,22 g, 0,980 mmol) N-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl)-diethylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløpskokning i 2 timer. Et utbytte på 14% D- (threo)-2-éfenyl-4-f luormethyl-5- (4-methyl-sulf onylfenyl)-2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard under anvendelse av HPLC. (b) Fremgangsmåten ble gjentatt, bortsett fra at methylenkloridløsningsmidlet ble erstattet med acetonitril, og et utbytte på 67% D-(threo)-2-fenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard under anvendelse av HPLC. (c) Fremgangsmåten ble gjentatt, bortsett fra at methylenkloridløsningsmidlet ble erstattet med tetrahydrofuran, og et utbytte på 21% D-(threo)-2-feny1-4-fluormethyl-5- (4-methylsulfonylf enyl) -2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard under anvendelse av HPLC.
Eksempel 5
D-( threo)- 2- methyl- 4- fluormethyl- 5-( 4- methylthiofenyl)- 2-oxazolin
(a) Til 0,25 g (1,05 mmol) D-(threo)-2-methy1-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiofenyl)-2-oxazolin suspendert i 2,5 ml tørt methylenklorid ved romtemperatur og under nitrogen, ble det tilsatt 0,38 ml (0,47 g, 2,11 mmol) Kr-il, 1, 2 , 3 ,3 , 3-hexaf luorpropyl)-diethylamin. Blandingen ble tilsatt til en "Teflon"-bombe, og bomben ble oppvarmet i et oljebad til 100°C i 2 timer. Etter avkjøling til 0°C ble bomben åpnet og reaksjonsblandingen ekstrahert med ethylacetat og ble vasket med vann og saltvann. Et utbytte på 74% av D-(threo)-2-methyl-4-fluormethyl-5-(4-methyl-
thiofenyl)-2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard under anvendelse av HPLC.
(b) Prosedyren ifølge (a) ble gjentatt, bortsett
fra at reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløps-kokning i 2 timer. Et utbytte på 17% D-(threo)-2-methy1-4-fluormethyl-5-(4-methylthiofenyl)-2-oxazolin ble erholdt sammenlignet med en ytre standard under anvendelse av HPLC.
Eksempel 6
5- ( 4- methylthiofenyl) - 4- f luormethyl- oxazolidin- 2- on
Til en løsning av 250 mg (1,0 mmol) 5-(4-methylthiofenyl) -4-hydroxymethyl-oxazolidin-2-on i 30 ml methylenklorid ble tilsatt 0,21 ml (1,3 mmol) N-(2-klor-l,1,2-trifluor-ethyl) -diethylamin. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet i en teflon-bombe til 110°C i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og fortynnet med ethylacetat. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, tørket og konsentrert. Kromatografi på silicagel ga 150 mg (0,62 mmol) 62% 5-(4-methylthiofenyl)-4-fluormethyl-oxazolidin-2-on.
Eksempel 7
D-( threo)- 1-( 4- methylsulfonylfenyl)- 2- dikloracetamido- 3-fluor- l- propanol
Til 1,00 g (2,96 mmol) D-(threo)-2-diklormethyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin i 10 ml tørt methylenklorid ved romtemperatur ble tilsatt 0,70 ml (0,86 g, 3,84 mmol) N-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl)-diethylamin. Blandingen ble oppvarmet i en "Teflon"-bombe til 100°C i 3 timer. Etter avkjøling til 0°C ble bomben åpnet og innholdet oppvarmet til romtemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 0,30 ml 12N HC1, og løs-ningen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Ca. 0,5 ml 28% ammoniumhydroxyd ble tilsatt for å justere pH til 10. Fjerning av løsningsmidlet under vakuum ga et HPLC-renhets-korrigert utbytte på 1,01 g (95%) D-(threo)-1-(4-methyl-sulf onylfenyl)-2-dikloracetamido-3-fluor-l-propanol.
Eksempel 8
D-( threo)- 1-( 4- methylsulfonylfenyl)- 2- dikloracetamido- 3-fluor- l- propanol a) Til 500 ml 12N HC1 oppvarmet til 100°C ble tilsatt 46,5 g (0,138 mol) D-threo-2-fenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin i 500 ml methylenklorid i løpet av 0,5 time, idet methylenkloridet fikk destillere fra reaksjonskaret. Etter fjerning av methylenkloridet ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 100°C i 18 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen ekstrahert to ganger med ethylacetat, og de kombinerte, organiske lag ble tilbakeekstrahert én gang med 6N HC1. De kombinerte, sure, vandige løsninger ble konsentrert og restvannet fjernet ved azeotrop destillasjon med isopropanol. Det gjenværende,
faste materiale ble triturert med acetonitril (ca. 150 ml)
og avkjølt til 5°C. De faste materialer ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kald acetonitril, tørket under vakuum ved 15°C under dannelse av 62 g (HPLC renhet 53%;
89% av teoretisk) D-(threo)-1-(4-methylsulfonylfenyl)-2-amino-3-fluor-l-propanol-hydroklorid.
b) Til en løsning av 9,95 g (30,2 mmol) D-(threo)-l-(4-methylsulfonylfenyl)-2-amino-3-fluor-l-propanol-hydroklorid
i 100 ml methanol ble det tilsatt 4,2 ml (30,2 mmol, 3,05 g) triethylamin og 15,6 ml (21,6 g, 151 mmol) methyldikloracetat. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 24 time: og konsentrert til mindre enn 1/4 volum. Vann ble tilsatt, og det resulterende bunnfall ble filtrert og tørket under dannelse av 8,62 g D-(threo)-1-(4-methylsulfonylfenyl)-2-dikloracetamido-3-fluor-l-propanol. Omkrystallisering fra isopropanol ga 6,61 g produkt.
Eksempel 9
Gjentagelse av prosedyren detaljert beskrevet i eksempel l(a) og anvendelse av den egnede hydroxy-oxazolinforbindelse av formel II gir følgende forbindelser i utbytter isolert ved kolonnekromatografi:
1. D-(threo)-2-(4-dimethylaminofenyl)-4-fluormethy1-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin - 93% utbytte. 2. D-(threo)-2-(3-methyl-2-pyridinyl)-4-fluormethy1-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin - 63% utbytte. 3. D- (threo)-2-(4-nitrofenyl)-4-fluormethyl-5-(4-methyl-sulf onylf enyl)-2-oxazolin - 92% utbytte. 4. D- (threo)-2-(4-methoxyfenyl)-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin - 88% utbytte. 5. D-(threo)-2-(4-methoxycinnamy1)-4-fluormethy1-5-(4-methylsulfonylfenyl)-2-oxazolin - 67% utbytte.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel hvori er en enkelt- eller dobbeltbinding, Y er hydrogen, nitro, methylthio, methylsulfoxy eller methyl-sulfonyl; R<1> er alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, fenylalkyl, fenylalkenyl, fenyl, pyridyl, alkylpyridinyl, nitrofenyl, alkoxyfenyl, dialkylaminofenyl, alkoxycinnamyl, R2 er hydrogen, alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, fenylalkyl, fenylalkenyl, fenyl, pyridyl, alkylpyridinyl, nitrofenyl, alkoxyfenyl, dialkylaminofenyl, alkoxycinnamyl , R<1> sammen med R2 er et oxygenatom; R3 er hydrogen; og ved omsetning av en forbindelse av formel II hvori Y og R er som ovenfor definert, med et a,a-difluoralkyl-aminf luorerende middel av formel III hvori Xj er klor eller fluor, X2 er klor, fluor eller trifluormethyl, R4 og R<5> er individuelt lavere alkyl, og R4 og R<5> sammen med det bundne nitrogenatom betegner resten av et heterocyclisk radikal inneholdende 5 til 7 ringatomer, i et inert organisk løsningsmiddel, karakterisert ved at omsetningen utføres i et lukket system under trykk ved å oppvarme reaksjonsblandingen til 40-150 °C.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 5, hvori reaksjonen utføres ved en temperatur på fra 85 °C til 125 °C.
NO910879A 1988-09-14 1991-03-06 Forbedret fluoreringsprosess NO301007B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/244,210 US4876352A (en) 1988-09-14 1988-09-14 Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups
PCT/US1989/003826 WO1990002739A1 (en) 1988-09-14 1989-09-12 Improved fluorination process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO910879L NO910879L (no) 1991-03-06
NO910879D0 NO910879D0 (no) 1991-03-06
NO301007B1 true NO301007B1 (no) 1997-09-01

Family

ID=22921827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO910879A NO301007B1 (no) 1988-09-14 1991-03-06 Forbedret fluoreringsprosess

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4876352A (no)
EP (2) EP0359190B1 (no)
JP (1) JPH03502695A (no)
KR (1) KR940003288B1 (no)
AT (1) ATE126514T1 (no)
AU (1) AU631141B2 (no)
DE (1) DE68923839T2 (no)
ES (1) ES2075018T3 (no)
FI (1) FI89914C (no)
GR (1) GR3017921T3 (no)
HK (1) HK186096A (no)
HU (1) HU207057B (no)
LU (1) LU88719I2 (no)
NO (1) NO301007B1 (no)
WO (1) WO1990002739A1 (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5243056A (en) * 1983-06-02 1993-09-07 Zambon S.P.A. Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoro propane derivatives
US5153328A (en) * 1984-02-03 1992-10-06 Zambon S.P.A. 2 Hydrocarbyl-4 substituted methyl 5 (4 substituted phenyl)-oxazolines
US5332835A (en) * 1984-02-03 1994-07-26 Zambon S.P.A. Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process
RU2071468C1 (ru) * 1990-10-25 1997-01-10 Шеринг Корпорейшн Способ получения [r-(r*,s*)]-2,2-дихлор-n-1(фторметил)-2-гидрокси-2-[4-(метилсульфонил)-фенил]-этилацетамида и способ получения д-(-)-трео-2-(дихлорметил)-4,5-дигидро-5-[4-(метилсульфонил)-фенил]-4-оксазолметанола
IT1249048B (it) 1991-02-21 1995-02-11 Zambon Spa Processo per la preparazione di trans-(5r)-2-ossazoline -2,4,5, trisostituite
US5352832A (en) * 1992-12-18 1994-10-04 Schering Corporation Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates
DE4437932A1 (de) * 1994-10-24 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von in einer Seitenkette fluorierten Alkyloxazolen und neue, in einer Seitenkette fluorierte Alkyloxazole
US5663361A (en) * 1996-08-19 1997-09-02 Schering Corporation Process for preparing intermediates to florfenicol
IL163749A0 (en) * 2002-03-08 2005-12-18 Schering Plough Ltd Novel florfenicol-type antibiotics
US7439268B2 (en) * 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
US20050049210A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
US7126005B2 (en) 2003-10-06 2006-10-24 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing florfenicol
PE20060489A1 (es) 2004-08-13 2006-06-19 Schering Plough Ltd Formulacion farmaceutica que comprende un antibiotico, un triazol y un corticosteroide
MX2007003378A (es) 2004-09-23 2007-05-10 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales mediante el uso de nuevos derivados de trifluorometansulfonanilida oxima eter.
DE602005017419D1 (de) * 2004-11-19 2009-12-10 Schering Plough Ltd Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten
MX2007007528A (es) * 2004-12-21 2007-10-08 Intervet Int Bv Composicion veterinaria inyectable.
US20060281695A1 (en) * 2005-06-09 2006-12-14 Schering-Plough Animal Health Corporation Control of parasites in animals by N-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and N-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
US7518017B2 (en) 2006-02-17 2009-04-14 Idexx Laboratories Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds
US20070238700A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Winzenberg Kevin N N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites
CN101600686A (zh) * 2006-12-13 2009-12-09 先灵-普劳有限公司 氯霉素、甲砜霉素及其类似物的水溶性前药
EP2091909A1 (en) * 2006-12-13 2009-08-26 Schering-Plough Ltd. Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs
EP2150245A1 (en) * 2007-04-27 2010-02-10 Schering-Plough Ltd. Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
MX368680B (es) 2007-06-27 2019-10-11 Du Pont Administración subcutánea de un derivado de isoxazol-benzamida para usarse en un método para proteger un mamífero de una pulga.
US7550625B2 (en) * 2007-10-19 2009-06-23 Idexx Laboratories Esters of florfenicol
PL2217207T3 (pl) * 2007-11-09 2019-05-31 Intervet Int Bv Preparat o szybkim uwalnianiu w postaci stałej, jego przygotowanie i zastosowanie
TWI468407B (zh) 2008-02-06 2015-01-11 Du Pont 中離子農藥
CN102131772B (zh) * 2008-07-30 2015-03-11 英特威国际有限公司 用作氟苯尼考的中间体的*唑啉-保护的氨基二醇化合物的制备方法
UA107804C2 (en) 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Mixtures of pesticides mezoionnyh
UA110924C2 (uk) 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
AU2010279587A1 (en) 2009-08-05 2012-02-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mesoionic pesticides
KR20120050467A (ko) 2009-08-05 2012-05-18 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 메소이온성 살충제
BRPI1002023A2 (pt) 2010-03-01 2011-10-25 Nanocore Biotecnologia S A forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas
MA34247B1 (fr) 2010-05-27 2013-05-02 Du Pont Forme cristalline du 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorométhyl) phényl] -4,5-dihydro-5-(trifluorométhyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2, 2,2-trifluoroéthyl) amino] éthyl]-1-naphtalènecarboxamide
WO2012087630A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
CN103980168A (zh) * 2014-05-29 2014-08-13 京山瑞生制药有限公司 一种高纯度氟苯尼考的合成新方法
CN106278964B (zh) * 2016-07-31 2018-01-16 浙江润康药业有限公司 氟苯尼考的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169133A (en) * 1962-07-02 1965-02-09 Upjohn Co 3alpha-fluoroandrostanes and 15beta-fluorogesterone
US3153644A (en) * 1962-07-31 1964-10-20 Upjohn Co 16alpha, 17alpha-(2-halo-1-di-lower-alkylamino-2-haloalkylidenedioxy)-steroids and process for the preparation thereof
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
ES488154A0 (es) * 1979-02-05 1981-04-16 Schering Corp Un procedimiento para la preparacion de un compuesto d-(treo-1-aril-2-acilamido-3-fluor-1-propanol
US4235892A (en) * 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
DE3486438T2 (de) * 1983-06-02 1998-08-13 Schering Plouth Ltd Verfahren zur Herstellung von 1-(Phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluor-propan-Derivaten
US4603422A (en) * 1984-09-26 1986-07-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Long-lived laser dye
US4698353A (en) * 1985-11-13 1987-10-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic heterocyclic oxazolones
US4955090A (en) * 1989-11-13 1990-09-11 Alexander Stefan Zero gravity toilet

Also Published As

Publication number Publication date
FI911236A0 (fi) 1991-03-13
EP0359190A1 (en) 1990-03-21
US4876352A (en) 1989-10-24
NO910879L (no) 1991-03-06
NO910879D0 (no) 1991-03-06
JPH03502695A (ja) 1991-06-20
ES2075018T3 (es) 1995-10-01
EP0434732A1 (en) 1991-07-03
JPH0552830B2 (no) 1993-08-06
KR940003288B1 (ko) 1994-04-20
HUT55766A (en) 1991-06-28
DE68923839D1 (de) 1995-09-21
ATE126514T1 (de) 1995-09-15
EP0359190B1 (en) 1995-08-16
AU4311089A (en) 1990-04-02
KR900701766A (ko) 1990-12-04
HU895576D0 (en) 1991-05-28
FI89914C (fi) 1993-12-10
HK186096A (en) 1996-10-11
WO1990002739A1 (en) 1990-03-22
AU631141B2 (en) 1992-11-19
HU207057B (en) 1993-03-01
GR3017921T3 (en) 1996-01-31
LU88719I2 (fr) 1996-08-23
DE68923839T2 (de) 1995-12-21
FI89914B (fi) 1993-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO301007B1 (no) Forbedret fluoreringsprosess
Schumacher et al. An efficient synthesis of florfenicol
US9556163B2 (en) Process for the preparation of a rivaroxaban and intermediates formed in said process
US7847095B2 (en) Process for 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethoxy]-3(s)-(4-fluorophenyl)-4-morpholinyl]methyl]-1,2-dihydro-3h-1.,2,4-triazol-3-one
EP0189771A2 (en) (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
JP2002371070A (ja) Ｎ−無水カルボン酸の製造方法
WO1992018486A1 (en) Improved process for the preparation of [1s-(1r*, 2s*, 3r*)]-n-(4-(morpholinylsulfonyl)-l-phenylalanyl-3-(2-amino-4-thiazolyl)-n-[(1-cyclohexylmethyl)-2,3-dihydroxy-5-methylhexyl]-l-alaninamide
Numata et al. Reaction of α-Halosulfoxides with Amines
JP5477984B2 (ja) 光学活性４，４−二置換オキサゾリジン誘導体製造のための方法
JPS589103B2 (ja) テトラミゾ−ル及びその酸付加塩の製造に有用な中間体の製法
JP4140066B2 (ja) 場合により２−置換されている５−クロロイミダゾール−４−カルボアルデヒドの製造方法
US3468900A (en) Process for preparing isoxazole compounds
US4283544A (en) Preparation of 2-(2,2-dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxazolines
EP1201662B1 (en) Preparation of thiazoles
JPH05112564A (ja) フエニルチアゾール誘導体
JP5024851B2 (ja) 光学活性４，４−二置換オキサゾリジン誘導体とその製造方法
JP2675924B2 (ja) アミノケトン類の製造方法
JPH0625154B2 (ja) ベンズオキサゾリル−及びベンズチアゾリルオキシフエノキシプロピオン酸誘導体の製造法
JPS63211264A (ja) インドリン類の製造法
HU203093B (en) Process for producing nitromethylene derivatives
KR100814266B1 (ko) Ｎ-카복시산 무수물의 제조방법
JP3924611B2 (ja) Ｎ−アシルスルフェンアミド化合物の製造方法
DK153783B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af hydrazidiner eller syreadditionssalte deraf udfra iminoalkylethere
EP0070088A1 (en) Process for preparing an aminoethylthiomethylimidazole
NZ216242A (en) Oxazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired