DE68923839T2 - Fluorierungsverfahren. - Google Patents

Fluorierungsverfahren.

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Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Überführung eines Hydroxyderivats in die entsprechende Fluorverbindung. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zum Überführen substituierter Hydroxyoxazolinverbindungen in die entsprechenden substituierten Fluorderivate. Letztere Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von D-(threo)-1-Aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolverbindungen, welche antibakterielle Mittel sind.
  • Das US-Patent Nr. 4 235 892 offenbart D-(threo)-1-Aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolverbindungen, die im Stand der Technik als bei der Behandlung von grampositiven, gramnegativen und Ricksettia-Infektionen bevorzugte antibakterielle Mittel mit breitem Spektrum bekannt sind. Eine in dem angeführten Patent offenbarte bevorzugte Verbindung ist das auch als Florfenicol bekannte D(-)-(threo)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamido-3-fluor-1-propanol.
  • Das US-Patent Nr. 4 311 857 offenbart Verfahren zum Herstellen von D-(threo)-1-Aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolen durch Umsetzen eines N-geschützten D-(threo)-1-Aryl-2-amino-1,3-propandiols mit Dialkylaminoschwefeltrifluorid, gefolgt vom Entfernen der N-Schutzgruppe und anschließendem Umsetzen des sich daraus ergebenden D-(threo)-1-Aryl-2-amino-3-fluor-1-propanols mit einem Niederalkansäurederivat.
  • Die europäische Patentanmeldung 130 633 offenbart Oxazolin- und Oxazolidinonverbindungen, die als Zwischenprodukte beim Herstellen von 1-Aryl-2-amino-3-fluor-1-propanolverbindungen brauchbar sind. Diese Patentanmeldung offenbart, daß die primäre Hydroxygruppe der entsprechend substituierten Oxazolin- und Oxazolidinonderivate durch Fluor ersetzt werden kann, indem verschiedene Fluorierungsmittel, wie etwa Phosphorfluoride, Fluorwasserstoffsäure und auch als Yarovenko-Reagenz bezeichnetes 2- Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin, benützt werden. Wenn letzteres Reagenz als Fluorierungsmittel eingesetzt wird, wird die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen und in homogener Phase, vorzugsweise in Acetonitril bei Siedepunktstemperatur, durchgeführt. Das Fluoroxazolinderivat, das sich aus dem bekannten Verfahren ergibt, wird anschließend durch eine Reihe von Schritten, die alle im Stand der Technik bekannt sind, in die gewünschten D-(threo)-1-Aryl-2-amino-3-fluor-1-propanolverbindungen überführt.
  • Wir haben jetzt gefunden, daß fluorsubstituierte Oxazolinverbindungen statt durch Ausführen der Reaktion in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel unter Rückfluß in unerwartet höheren Ausbeuten aus Hydroxyoxazolinverbindungen durch Umsetzen letzterer Verbindungen mit α,α-Difluoralkylaminfluorierungsmitteln unter Druckbedingungen hergestellt werden können.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zum Überführen von Hydroxyverbindungen in das entsprechende Fluorderivat in hohen Ausbeuten bereit, wobei die Carbinolverbindung mit einem α,α-Difluoralkylaminfluorierungsmittel unter Bedingungen des Drucks umgesetzt wird. Das Verfahren stellt ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I bereit
  • worin Y, R', R² und R³ nachstehend definiert werden.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das Verfahren dieser Erfindung umfaßt das Behandeln einer Hydroxyverbindung
  • worin
  • Y Wasserstoff, Nitro, Methylthio, Methylsulfoxy oder Methylsulfonyl ist;
  • R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, aromatisches Heterocyclyl mit 2-14 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem O-, S- und/oder N-Heteroatom ist;
  • R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, aromatisches Heterocyclyl mit 2-14 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem O-, S- und/oder N-Heteroatom ist;
  • R¹ zusammen mit R² ein Sauerstoffatom ist;
  • R³ Wasserstoff ist und
  • R² zusammen mit R³ eine kovalente Bindung ist, unter mehr als Atmosphärendruck mit einem α,α-Difluoralkylamin-Fluorierungsmittel der Formel III
  • worin X&sub1; Chlor oder Fluor ist,
  • X&sub2; Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist,
  • R&sup4; und R&sup5; für sich genommen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind und
  • R&sup4; und R&sup5; mit dem gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen den Rest eines heterocyclischen, fünf bis sieben Ringatome enthaltenden Restes darstellen.
  • Wenn die nachstehend aufgeführten Ausdrücke in der vorliegenden Beschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendet werden, sind sie, solange nicht anders angegeben, wie folgt definiert:
  • Der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" bezieht sich auf eine gerade, gesättigte Kohlenwasserstoff-Struktureinheit (d.h. Kohlenwasserstoffe mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen), die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder auf eine verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoff-Struktureinheit mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa zum Beispiel Methyl (d.h. -CH&sub3;), Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid.
  • Der Ausdruck "Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl" bezieht sich auf eine Alkyl- Struktureinheit, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt worden sind, wie etwa zum Beispiel Chlormethyl, Fluormethyl, Brommethyl, Trifluormethyl, Dichlormethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl und 6,6,6-Trichlorhexyl.
  • Der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten carbocyclischen Ring, der durch geschlossene Ringe gekennzeichnet ist und 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie etwa zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl" bezieht sich auf eine gerade Kohlenwasserstoff-Struktureinheit aus zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte Kohlenwasserstoff-Struktureinheit aus drei bis sechs Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung, wie etwa Ethenyl (d.h. -CH=CH&sub2;), Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Isobutenyl, 1-Pentenyl, 2-Methyl-1-butenyl und 1-Hexenyl.
  • Der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl" bezieht sich auf eine gerade Kohlenwasserstoff-Struktureinheit aus zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte Kohlenwasserstoff-Struktureinheit aus vier bis sechs Kohlenstoffatomen mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung, wie etwa Ethinyl (d.h. -C=CH), 1-Propinyl, 1- Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl und 3- Hexinyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkyl-Struktureinheit, die 1 bis 6 kovalent an ein Sauerstoffatom gebundene Kohlenstoffatome enthält, wie etwa zum Beispiel Methoxy (d.h. -OCH&sub3;), Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy und Hexoxy.
  • Der Ausdruck "C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl" bezieht sich auf eine Aryl- Struktureinheit aus 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, die an eine Alkyl-Struktureinheit aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen kovalent gebunden ist, wie etwa zum Beispiel Benzyl und Phenylethyl.
  • Der Ausdruck "C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl" bezieht sich auf eine Aryl- Struktureinheit aus sechs bis 15 Kohlenstoffatomen, die an eine Alkenyl-Struktureinheit aus zwei bis sechs Kohlenstoffatomen kovalent gebunden ist, wie etwa zum Beispiel 2-Phenyl-1-ethenyl (Cinnamyl) und 4-Phenyl-2-butenyl.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf eine carbocyclische Struktureinheit, die wenigstens einen Ring vom benzoiden Typ enthält, wobei die Arylgruppen vorzugsweise 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Indenyl und Indanyl.
  • Der Ausdruck "aromatisch-heterocyclisch" bezieht sich auf eine cyclische Struktureinheit mit wenigstens einem die Ringstruktur unterbrechenden O-, S- und/oder N-Heteroatom und mit einer zum Liefern der aromatischen Eigenschaft genügenden Zahl ungesättigter Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, Stickstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, zum Beispiel 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3- Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 5- oder 6-[1,2,4-Triazinyl], 3- oder 5-[1,2,4-Thiadiazolyl), 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl.
  • Die Oxazolinverbindungen der Formel II werden durch bekannte Verfahren hergestellt; siehe europäische Patent&nmeldung Nr. 130 633, D. F. Elloit, J. Chem. Soc. 1949, 589-594.
  • Die α,α-Difluoralkylaminfluorierungsmittel der Formel III werden durch bekannte Verfahren hergestellt. Das US-Patent Nr. 3 153 644 offenbart die Herstellung von α,α-Difluoralkylaminen durch die Reaktion von α,α-Difluoralkylenen mit sekundären Aminen.
  • Im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel III bedeutet der Ausdruck "5 bis 7 Ringatome enthaltender heterocyclischer Rest" Pyrrolidino, 2-Methylpyrrolidino, 2, 2-Dimethylpyrrolidino und ähnliche Alkylpyrrolidinogruppen, 4-Methylpiperazino, 2,4-Dimethylpiperazino und ähnliche Alkylpiperazinogruppen, Morpholino, Piperidino, 2-Methylpiperidino, 3-Methylpiperidino und ähnliche Alkylpiperidinogruppen, Hexamethylenimino, Homomorpholino.
  • Beispiele der Fluorierungsreagenzien der Formel III sind: N-(2- Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)dimethylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)dipropylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)pyrrolidin, N-(2-Chlor- 1,1,2-trifluorethyl)-2-methylpyrrolidin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)-4-methylpiperazin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)morpholin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)piperidin, N-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl)diethylamin. Die bevorzugten Fluorierungsmittel sind N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin und N- (1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl)diethylamin.
  • Beim Durchführen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird eine Oxazolinverbindung der Formel II mit einer α,α-Difluoralkylaminverbindung der Formel III in einem inerten Lösungsmittel unter Druckbedingungen bei erhöhten Temperaturen umgesetzt.
  • Das Verfahren dieser Erfindung wird bei erhöhten Temperaturen in einem geschlossenen System ausgeführt. Die Reaktion wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von 40 ºC bis 1500, vorzugsweise auf 800 bis 125ºC, durchgeführt.
  • Da die Reaktion in einem geschlossenen System durthgeführt wird, wird der Druck durch die Reaktionstemperatur bestimmt und er kann von leicht über Atmosphärendruck bis zu mehreren hundert bar (tausend psi) reichen. Ein bevorzugter Druckbereich ist von 4,1 bis 6,9 bar (60 psi bis 100 psi). Die Druckbedingungen können durch Einsetzen eines Druckreaktionsgefäßes, wie etwa ein Edelstahlreaktionsgefäß, mit Teflon ausgekleidetes Reaktionsgefäß und Hastelloy-Reaktionsgefäß, zustande gebracht werden.
  • Die Menge des α,α-difluorierten Alkylaminreagenzes der Formel III ist vorzugsweise im Überschuß über die nach der Stöchiometrie erforderliche Menge, um soviel wie möglich Carbinolverbindung umzusetzen. Es ist jedoch möglich, die Reaktion mit einem leichten Überschuß des Hydroxyreagenzes durchzuführen. Das Molverhältnis des α,α-difluorierten Alkylaminreagenzes der Formel III zur Hydroxyverbindung beträgt von b,7:1 bis 5:1, insbesondere 1:1 bis 2:1 und vorzugsweise 1,3:1.
  • Das Verfahren der Erfindung wird bequemerweise unter inerten Bedingungen durchgeführt. Diese Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Geeignete organische Lösungsmittel schließen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Methylchloroform, Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethylen, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, tert-Butylmethylether und Essigsäureethylester, ein. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid.
  • Die Reaktionszeit hängt von der Wahl der Bedingungen ab und reicht üblicherweise von 0,5 bis 24 Stunden. Wenn die Reaktion tatsächlich beendet ist, kann die Isolierung des fluorierten Produkts durch herkömmliche Verfahren, wie etwa Extraktion, Filtration, Chromatographie, Destillation und Fällung, bewirkt werden.
  • Zum Ausschalten oder Verringern irgendwelcher Nebenreaktionen kann das Verfahren gewünschtenfalls unter einer inerten Atmosphäre wie etwa Stickstoff ausgeführt werden.
  • Verglichen mit dem Durchführen der Reaktion in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel unter Rückfluß liefert die vorliegende Erfindung unerwartet höhere Ausbeuten an Fluoroxazolinverbindungen, wenn Hydroxyoxazolinverbindungen mit α,α-Difluoralkylaminfluorierungsmitteln unter Druck umgesetzt werden. Tabelle I zeigt die Ausbeute an Fluoroxazolinverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verglichen mit dem Verfahren des Standes der Technik, d.h. Ausführen der Fluorierung in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel unter Rückfluß. Tabelle 1 Substrat Lösungsmittel Temperatur Druck Ausbeute bar (psi) Phenyl Rückfluß (a) siehe Beispiel 1
  • (b) siehe Beispiel 4
  • (c) siehe Beispiel 5
  • Die Fluoroxazolinverbindungen der Formel können anschließend gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren in die D-(threo)- 1-Aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolverbindungen der Formel
  • überführt werden, worin R&sup6; Mono-, Di-, Trihalogenmethyl, Azidomethyl oder Methylsulfonyl ist. Zum Beispiel können die Fluoroxazolinverbindungen mit Säure, vorzugsweise anorganischen Säuren, in wäßrigem Medium oder in Gemischen aus Wasser/organischem Verdünnungsmittel unter Liefern des D-(threo)-1-Aryl-2-amino-3- fluor-1-propanols umgesetzt werden. Letztere Verbindung wird anschließend mit einer Niederalkansäure, Halogenniederalkansäure oder deren Derivaten, wie etwa ein Säurechlorid oder -anhydrid, in Anwesenheit einer Base umgesetzt.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung im einzelnen. Für den Fachmann ist offensichtlich, daß eine Abänderung sowohl der Materialien als auch Verfahren ausgeübt werden kann, ohne vom Zweck und der Absicht dieser Offenbarung abzuweichen.
    • Herstellung von Fluorierungsmitteln 1. N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin
  • Chlortrifluorethylen (454 g; 3,91 Mol) wird während etwa 6 Stunden in Diethylamin (350 g; 4,8 Mol) eingeblasen, während die Temperatur durch Verwendung eines Eisbads bei 30-45ºC gehalten wird. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum unter Ergeben von 415 g (2,2 Mol) N-(2- Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin destilliert.
    • 2. N-1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethlamin
  • Hexafluorpropylen (260 g; 1,73 Mol) wird während ungefähr 2 Stunden in eine Lösung von 287 ml (200 g; 2,74 Mol) Diethylamin und 400 ml Methylenchlorid eingeblasen, wobei durch Verwendung eines Eisbads eine Innentemperatur von etwa 10ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Niedrigsiedende Verbindungen werden durch Destillation bei 9,33-10,7 kPa (70-80 mm) entfernt und das Produkt wird bei 27-32 ºC und 1,07-1,33 kPa (8-10 mm) destilliert, wodurch 238 ml (293 g; 1,31 Mol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin hergestellt werden.
    • BEISPIEL 1 D-THREO-2-PHENYL-4-FLUORMETHYL-5-(4-METHYLSULFONYLPHENYL)-2- OXAZOLIN
  • (a) 0,25 g (0,754 mMol) in 2,5 ml trockenem Methylenchlorid suspendiertem D-threo-2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin wurden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 0,18 ml (0,22 g, 0,980 mMol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde einer Teflon- Bombe zugesetzt und die Bombe wurde in einem Ölbad 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen auf 0 ºC wurde das Reaktionsgefäß geöffnet und das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 92% D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (b) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, außer daß das Lösungsmittel Methylenchlorid durch Acetonitril ersetzt wurde. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 79% D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (c) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, außer daß das Lösungsmittel Methylenchlorid durch Tetrahydrofuran ersetzt wurde. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 71% D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4- methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (d) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, außer daß das Reaktionsgefäß auf eine Temperatur von 80ºC erhitzt wurde. Beim Vergleichen mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 91% D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2- oxazolin erhalten.
  • (e) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, außer daß das Reaktionsgefäß auf eine Temperatur von 125ºC erhitzt wurde. Als mit einem äußeren Standard verglichen wurde&sub1; wurde eine Ausbeute von 92% D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
    • BEISPIEL 2 D-(THREO-2-PHENYL-4-FLUORMETHYL-5-(4-METHYLSULFONYLPHENYL)-2- OXAZOLIN
  • Einer Anschlämmung von 0,5 g (1,67 mMol) D-threo-2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin in 10 ml Methylenchlorid wurden 0,39 ml (0,48 g, 2,17 mMol) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde einer Teflon-Bombe zugesetzt und das Reaktionsgefäß wurde in einem Ölbad 45 Minuten auf 110ºC erhitzt. Nach Kühlen au wurde die Bombe geöffnet und das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Verglichen mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 92% D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl)-5-4-methylsulfonylphenyl-2-oxazolin erhalten.
    • BEISPIEL 3 D-(THREO)-2-PHENYL-4-FLUORMETHYL-5-(4-METHYLTHIOPHENYL-2-OXAZOLIN
  • (a) Eine Suspension von 0,25 g (0,84 mMol) D-(threo)-2-Phenyl- 4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin in 2, 5 ml trockenem Methylenchlorid wurde in eine Teflon-Bombe verbracht. Während die Reaktionsanschlämmung unter Stickstoff gehalten wurde, wurden dem Gemisch 0,23 ml (0,28 g, 1,24 mMol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin zugesetzt. Die Bombe wurde geschlossen und in einem Ölbad 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen auf etwa 0ºC wurde das Reaktionsgefäß ggöffnet und das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt. Die Lösung wurde zwei Mal mit Wasser gewaschen und die wäßrigen Waschungen wurden ein Mal mit Essigsäureethylester rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden ein Mal mit Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, zum Entfernen von etwaigem Salz filtriert und zum Liefern einer Ausbeute von 86% D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin beim Vergleich mit einem äußeren Standard eingeengt.
  • (b) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, außer daß das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Eine Ausbeute von 13% D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin wurde erhalten, wenn mittels HPLC mit einem äußeren Standard verglichen wurde.
    • BEISPIEL 4 D-(THREO)-2-PHENYL-4-FLUORMETHYL-5-(4-METHYLSULFONYLPHENYL)-2-OXAZOLIN
  • (a) 0,25 g (0,754 mMol) in 2,5 ml trockenem Methylenchlorid suspendiertem D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin wurden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 0,18 ml (0,22 g, 0,980 mMol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 14% D-(threo)-2-Phenyl-4- fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (b) Das Verfahren wurde wiederholt, außer daß das Lösungsmittel Methylenchlorid durch Acetonitril ersetzt wurde: Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 67% D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (c) Das Verfahren wurde wiederholt, außer daß das Lösungsmittel Methylenchlorid durch Tetrahydrofuran ersetzt wurde. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 21% D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
    • BEISPIEL 5 D-(THREO)-2-METHYL-4-FLUORMETHYL-5-(4-METHYLTHIOPHENYL-2-OXAZOLIN
  • (a) 0,25 g (1,05 mMol) in 2,5 ml trockenem Methylenchlorid suspendiertem D-(threo)-2-Methyl-4-hydroxymethyl-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin wurden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 0,38 ml (0,47 g, 2,11 mMol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde einer Teflon-Bombe zugesetzt und die Bombe wurde in einem Ölbad 2 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen auf 0ºC wurde die Bombe geöffnet und das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 74% D-(threo)-2-Methyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (b) Das Verfahren (a) wurde wiederholt, außer daß das Reaktionsgemisch 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem externen Standard wurde eine Ausbeute von 17% D-(threo)-2-Methyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin erhalten.
    • BEISPIEL 6 5-(4-METHYLTHIOPHENYL-4-FLUORMETHYLOXAZOLIDIN-2-ON
  • Einer Lösung von 250 mg (1,0 mMol) 5-(4-Methylthiophenyl)-4- hydroxymethyl-oxazolidin-2-on in 30 ml Methylenchlorid wurden 0,21 ml (1,3 mMol) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)-diethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Teflon-Bombe 1,5 Stunden auf 110ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
  • Chromatographie an Kieselgel lieferte 150 mg (0,62 mMol), 62% 5- (4-Methylthiophenyl)-4-fluormethyl-oxazolidin-2-on.
    • BEISPIEL 7 D-(THREO)-1-(4-METHYLSULFONYLPHENYL-2- DICHLORACETAMIDO-3-FLUOR-1-PROPANOL
  • 1,00 g (2,96 mMol) D-(threo)-2-Dichlormethyl-4-hydroxymethyl-5- (4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 0,70 ml (0,86 g, 3,84 mMol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Teflon-Bombe 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen auf 0 ºC wurde die Bombe geöffnet und der Inhalt wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Dem Reaktionsgemisch wurden 0,30 ml 12N HCl zugesetzt und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zum Einstellen des ph auf 10 wurden etwa 0,5 ml 28%iges Ammoniumhydroxid zugesetzt. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte eine auf HPLC-Reinheit korrigierte Ausbeute von 1,01 g (95%) D-(threo)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamido-3-fluor-1-propanol.
    • BEISPIEL 8 D-(THREO-1-(4-METHYLSULFONYLPHENYL-2- DICHLORACETAMIDO-3-FLUOR-1-PROPANOL
  • a) 500 ml auf etwa 100ºC erhitzter 12N HCl wurden während 0,5 Stunden 46,5 g (0,138 Mol) D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4- methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin in 500 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei man das Methylenchlorid aus dem Reaktionsgefäß destillieren ließ. Nach Entfernen des Methylenchlorids wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung zwei mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden ein Mal mit 6N HCl rückextrahiert. Die vereinigten sauren, wäßrigen Lösungen wurden eingeengt und das restliche Wasser wurde durch azeotrope Destillation mit Isopropanol entfernt. Der restliche Feststoff wurde mit Acetonitril (etwa 150 ml) angerieben und auf 5ºC gekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 15ºC unter Liefern von 62 g (HPLC-Reinheit 53%; 89% der Theorie) D-(threo)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-1-propanol- hydrochlorid getrocknet.
  • b) Einer Lösung von 9,95 g (30,2 mMol) D-(threo)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-1-propanol-hydrochlorid in 100 ml Methanol wurden 4,2 ml (30,2 mMol, 3,05 g) Triethylamin und 15,6 ml (21,6 g, 151 mMol) Dichloressigsäuremethylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf weniger als ein viertel Volumen eingeengt. Wasser wurde zugesetzt und der sich daraus ergebende Niederschlag wurde filtriert und unter Liefern von 8,62 g D-(threo)-1- (4-Methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamido-3-fluor-1-propanol getrocknet. Umkristallisation aus Isopropanol lieferte 6,61 g Produkt.
    • BEISPIEL 9
  • Wiederholen des in Beispiel 1(a) erläuterten Verfahrens und Verwenden der entsprechenden Hydroxyoxazolinverbindung der Formel II lieferte die folgenden Verbindungen in Ausbeuten nach Isolierung durch Säulenchromatographie:
  • 1. D-(threo)-2-(4-Dimethylaminophenyl)-4-fluormethyl-5-(4- methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin - 93% Ausbeute
  • 2. D-(threo)-2-(3-Methyl-2-pyridinyl)-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin - 63% Ausbeute
  • 3. D-(threo)-2-(4-Nitrophenyl)-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin - 92% Ausbeute
  • 4. D- (threo)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin - 88% Ausbeute
  • 5. D-(threo)-2-(4-Methoxycinnamyl)-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin - 67% Ausbeute

Claims (9)

1. Verfahren zum Herstellen vpn Verbindungen der Formel
worin
Y Wasserstoff, Nitro, Methylthio, Methylsulfoxy oder Methylsulfonyl ist;
R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, aromatisches Heterocyclyl mit 2-14 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem O-, S- und/oder N-Heteroatom ist;
R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, aromatisches Heterocyclyl mit 2-14 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem O-, S- und/oder N-Heteroatom ist;
R¹ zusammen mit R² ein Sauerstoffatom ist;
R³ Wasserstoff ist und
R² zusammen mit R³ eine kovalente Bindung ist, welches das Behandeln einer Verbindung der Formel
worin Y, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, unter mehr als Atmosphärendruck mit einem α,α-Difluoralkylamin- Fluorierungsmittel der Formel III
worin X&sub1; Chlor oder Fluor ist,
X&sub2; Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist,
R&sup4; und R&sup5; für sich genommen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind und
R&sup4; und R&sup5; mit dem gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen den Rest eines heterocyclischen, fünf bis sieben Ringatome enthaltenden Restes darstellen, umfaßt.
2. Verfahren des Anspruchs 1, wobei die Reaktion bei einem Druck von 4,1 bis 6,9 bar (60 psi bis 100 psi) durchgeführt wird.
3. Verfahren des Anspruchs 2, wobei die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. Verfahren des Anspruchs 3, wobei das inerte organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylenchlorid, Chloroform, Methylchloroform, 1,1,1-Trichlorethylen, Dichlorethan, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Dimethylformamid ausgewählt ist.
5. Verfahren des Anspruchs 4, wobei das inerte organische Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
6. Verfahren des Anspruchs 1, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 40ºC bis 150ºC durchgeführt wird.
7. Verfahren des Anspruchs 5, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 85ºC bis 125ºC durchgeführt wird.
8. Verfahren des Anspruchs 1, wobei die α,α-Difluoralkylaminverbindung der Formel III N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin oder (N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin ist.
9. Verfahren des Anspruchs 1, wobei die Oxazolinverbindung der Formel II 2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2- oxazolin, 2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2- oxazolin, 2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfoxyphenyl)-2- oxazolin oder 2-Dichlormethyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin ist.
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