DE68923839T2 - Fluorierungsverfahren. - Google Patents

Fluorierungsverfahren.

Info

Publication number
DE68923839T2
DE68923839T2 DE68923839T DE68923839T DE68923839T2 DE 68923839 T2 DE68923839 T2 DE 68923839T2 DE 68923839 T DE68923839 T DE 68923839T DE 68923839 T DE68923839 T DE 68923839T DE 68923839 T2 DE68923839 T2 DE 68923839T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxazoline
alkyl
reaction
threo
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE68923839T
Other languages
English (en)
Other versions
DE68923839D1 (de
Inventor
Jon E Clark
Bruce L Murphy
Doris P Schumacher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme LLC
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22921827&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE68923839(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE68923839D1 publication Critical patent/DE68923839D1/de
Publication of DE68923839T2 publication Critical patent/DE68923839T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/02—Bonding areas; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/04—Structure, shape, material or disposition of the bonding areas prior to the connecting process
    • H01L2224/05—Structure, shape, material or disposition of the bonding areas prior to the connecting process of an individual bonding area
    • H01L2224/0554—External layer
    • H01L2224/0555—Shape
    • H01L2224/05552—Shape in top view
    • H01L2224/05554—Shape in top view being square
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/42—Wire connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/47—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process
    • H01L2224/48—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process of an individual wire connector
    • H01L2224/4805—Shape
    • H01L2224/4809—Loop shape
    • H01L2224/48091—Arched
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/42—Wire connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/47—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process
    • H01L2224/48—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process of an individual wire connector
    • H01L2224/481—Disposition
    • H01L2224/48151—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive
    • H01L2224/48221—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked
    • H01L2224/48245—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked the item being metallic
    • H01L2224/48247—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked the item being metallic connecting the wire to a bond pad of the item
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/42—Wire connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/47—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process
    • H01L2224/49—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process of a plurality of wire connectors
    • H01L2224/491—Disposition
    • H01L2224/4912—Layout
    • H01L2224/49171—Fan-out arrangements

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)

Description

    HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein verbessertes Verfahren zur Überführung eines Hydroxyderivats in die entsprechende Fluorverbindung. Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf ein Verfahren zum Überführen substituierter Hydroxyoxazolinverbindungen in die entsprechenden substituierten Fluorderivate. Letztere Verbindungen sind nützliche Zwischenprodukte bei der Herstellung von D-(threo)-1-Aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolverbindungen, welche antibakterielle Mittel sind.
  • Das US-Patent Nr. 4 235 892 offenbart D-(threo)-1-Aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolverbindungen, die im Stand der Technik als bei der Behandlung von grampositiven, gramnegativen und Ricksettia-Infektionen bevorzugte antibakterielle Mittel mit breitem Spektrum bekannt sind. Eine in dem angeführten Patent offenbarte bevorzugte Verbindung ist das auch als Florfenicol bekannte D(-)-(threo)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamido-3-fluor-1-propanol.
  • Das US-Patent Nr. 4 311 857 offenbart Verfahren zum Herstellen von D-(threo)-1-Aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolen durch Umsetzen eines N-geschützten D-(threo)-1-Aryl-2-amino-1,3-propandiols mit Dialkylaminoschwefeltrifluorid, gefolgt vom Entfernen der N-Schutzgruppe und anschließendem Umsetzen des sich daraus ergebenden D-(threo)-1-Aryl-2-amino-3-fluor-1-propanols mit einem Niederalkansäurederivat.
  • Die europäische Patentanmeldung 130 633 offenbart Oxazolin- und Oxazolidinonverbindungen, die als Zwischenprodukte beim Herstellen von 1-Aryl-2-amino-3-fluor-1-propanolverbindungen brauchbar sind. Diese Patentanmeldung offenbart, daß die primäre Hydroxygruppe der entsprechend substituierten Oxazolin- und Oxazolidinonderivate durch Fluor ersetzt werden kann, indem verschiedene Fluorierungsmittel, wie etwa Phosphorfluoride, Fluorwasserstoffsäure und auch als Yarovenko-Reagenz bezeichnetes 2- Chlor-1,1,2-trifluortriethylamin, benützt werden. Wenn letzteres Reagenz als Fluorierungsmittel eingesetzt wird, wird die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen und in homogener Phase, vorzugsweise in Acetonitril bei Siedepunktstemperatur, durchgeführt. Das Fluoroxazolinderivat, das sich aus dem bekannten Verfahren ergibt, wird anschließend durch eine Reihe von Schritten, die alle im Stand der Technik bekannt sind, in die gewünschten D-(threo)-1-Aryl-2-amino-3-fluor-1-propanolverbindungen überführt.
  • Wir haben jetzt gefunden, daß fluorsubstituierte Oxazolinverbindungen statt durch Ausführen der Reaktion in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel unter Rückfluß in unerwartet höheren Ausbeuten aus Hydroxyoxazolinverbindungen durch Umsetzen letzterer Verbindungen mit α,α-Difluoralkylaminfluorierungsmitteln unter Druckbedingungen hergestellt werden können.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung stellt ein verbessertes Verfahren zum Überführen von Hydroxyverbindungen in das entsprechende Fluorderivat in hohen Ausbeuten bereit, wobei die Carbinolverbindung mit einem α,α-Difluoralkylaminfluorierungsmittel unter Bedingungen des Drucks umgesetzt wird. Das Verfahren stellt ein Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der Formel I bereit
  • worin Y, R', R² und R³ nachstehend definiert werden.
    • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das Verfahren dieser Erfindung umfaßt das Behandeln einer Hydroxyverbindung
  • worin
  • Y Wasserstoff, Nitro, Methylthio, Methylsulfoxy oder Methylsulfonyl ist;
  • R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, aromatisches Heterocyclyl mit 2-14 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem O-, S- und/oder N-Heteroatom ist;
  • R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, aromatisches Heterocyclyl mit 2-14 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem O-, S- und/oder N-Heteroatom ist;
  • R¹ zusammen mit R² ein Sauerstoffatom ist;
  • R³ Wasserstoff ist und
  • R² zusammen mit R³ eine kovalente Bindung ist, unter mehr als Atmosphärendruck mit einem α,α-Difluoralkylamin-Fluorierungsmittel der Formel III
  • worin X&sub1; Chlor oder Fluor ist,
  • X&sub2; Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist,
  • R&sup4; und R&sup5; für sich genommen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind und
  • R&sup4; und R&sup5; mit dem gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen den Rest eines heterocyclischen, fünf bis sieben Ringatome enthaltenden Restes darstellen.
  • Wenn die nachstehend aufgeführten Ausdrücke in der vorliegenden Beschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendet werden, sind sie, solange nicht anders angegeben, wie folgt definiert:
  • Der Ausdruck "C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl" bezieht sich auf eine gerade, gesättigte Kohlenwasserstoff-Struktureinheit (d.h. Kohlenwasserstoffe mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen), die von 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, oder auf eine verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoff-Struktureinheit mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa zum Beispiel Methyl (d.h. -CH&sub3;), Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Pentyl und Hexyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf Fluorid, Chlorid, Bromid oder Iodid.
  • Der Ausdruck "Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl" bezieht sich auf eine Alkyl- Struktureinheit, in der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch ein Halogenatom ersetzt worden sind, wie etwa zum Beispiel Chlormethyl, Fluormethyl, Brommethyl, Trifluormethyl, Dichlormethyl, 2-Chlor-2-fluorethyl und 6,6,6-Trichlorhexyl.
  • Der Ausdruck "C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten carbocyclischen Ring, der durch geschlossene Ringe gekennzeichnet ist und 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, wie etwa zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl" bezieht sich auf eine gerade Kohlenwasserstoff-Struktureinheit aus zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte Kohlenwasserstoff-Struktureinheit aus drei bis sechs Kohlenstoffatomen mit wenigstens einer Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung, wie etwa Ethenyl (d.h. -CH=CH&sub2;), Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Isobutenyl, 1-Pentenyl, 2-Methyl-1-butenyl und 1-Hexenyl.
  • Der Ausdruck "C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl" bezieht sich auf eine gerade Kohlenwasserstoff-Struktureinheit aus zwei bis sechs Kohlenstoffatomen oder eine verzweigte Kohlenwasserstoff-Struktureinheit aus vier bis sechs Kohlenstoffatomen mit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff- Dreifachbindung, wie etwa Ethinyl (d.h. -C=CH), 1-Propinyl, 1- Butinyl, 1-Pentinyl, 2-Pentinyl, 1-Hexinyl, 2-Hexinyl und 3- Hexinyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" bezieht sich auf eine Alkyl-Struktureinheit, die 1 bis 6 kovalent an ein Sauerstoffatom gebundene Kohlenstoffatome enthält, wie etwa zum Beispiel Methoxy (d.h. -OCH&sub3;), Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentoxy und Hexoxy.
  • Der Ausdruck "C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl" bezieht sich auf eine Aryl- Struktureinheit aus 6 bis 15 Kohlenstoffatomen, die an eine Alkyl-Struktureinheit aus einem bis sechs Kohlenstoffatomen kovalent gebunden ist, wie etwa zum Beispiel Benzyl und Phenylethyl.
  • Der Ausdruck "C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl" bezieht sich auf eine Aryl- Struktureinheit aus sechs bis 15 Kohlenstoffatomen, die an eine Alkenyl-Struktureinheit aus zwei bis sechs Kohlenstoffatomen kovalent gebunden ist, wie etwa zum Beispiel 2-Phenyl-1-ethenyl (Cinnamyl) und 4-Phenyl-2-butenyl.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf eine carbocyclische Struktureinheit, die wenigstens einen Ring vom benzoiden Typ enthält, wobei die Arylgruppen vorzugsweise 6 bis 15 Kohlenstoffatome enthalten, zum Beispiel Phenyl, Naphthyl, Indenyl und Indanyl.
  • Der Ausdruck "aromatisch-heterocyclisch" bezieht sich auf eine cyclische Struktureinheit mit wenigstens einem die Ringstruktur unterbrechenden O-, S- und/oder N-Heteroatom und mit einer zum Liefern der aromatischen Eigenschaft genügenden Zahl ungesättigter Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, Stickstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen, wobei die aromatischen heterocyclischen Gruppen vorzugsweise 2 bis 14 Kohlenstoffatome enthalten, zum Beispiel 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3- Thienyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 3-, 5- oder 6-[1,2,4-Triazinyl], 3- oder 5-[1,2,4-Thiadiazolyl), 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Indolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl.
  • Die Oxazolinverbindungen der Formel II werden durch bekannte Verfahren hergestellt; siehe europäische Patent&nmeldung Nr. 130 633, D. F. Elloit, J. Chem. Soc. 1949, 589-594.
  • Die α,α-Difluoralkylaminfluorierungsmittel der Formel III werden durch bekannte Verfahren hergestellt. Das US-Patent Nr. 3 153 644 offenbart die Herstellung von α,α-Difluoralkylaminen durch die Reaktion von α,α-Difluoralkylenen mit sekundären Aminen.
  • Im Zusammenhang mit der Verbindung der Formel III bedeutet der Ausdruck "5 bis 7 Ringatome enthaltender heterocyclischer Rest" Pyrrolidino, 2-Methylpyrrolidino, 2, 2-Dimethylpyrrolidino und ähnliche Alkylpyrrolidinogruppen, 4-Methylpiperazino, 2,4-Dimethylpiperazino und ähnliche Alkylpiperazinogruppen, Morpholino, Piperidino, 2-Methylpiperidino, 3-Methylpiperidino und ähnliche Alkylpiperidinogruppen, Hexamethylenimino, Homomorpholino.
  • Beispiele der Fluorierungsreagenzien der Formel III sind: N-(2- Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)dimethylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)dipropylamin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)pyrrolidin, N-(2-Chlor- 1,1,2-trifluorethyl)-2-methylpyrrolidin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)-4-methylpiperazin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)morpholin, N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)piperidin, N-(1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl)diethylamin. Die bevorzugten Fluorierungsmittel sind N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin und N- (1,1,2,3,3,3-hexafluorpropyl)diethylamin.
  • Beim Durchführen des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird eine Oxazolinverbindung der Formel II mit einer α,α-Difluoralkylaminverbindung der Formel III in einem inerten Lösungsmittel unter Druckbedingungen bei erhöhten Temperaturen umgesetzt.
  • Das Verfahren dieser Erfindung wird bei erhöhten Temperaturen in einem geschlossenen System ausgeführt. Die Reaktion wird durch Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von 40 ºC bis 1500, vorzugsweise auf 800 bis 125ºC, durchgeführt.
  • Da die Reaktion in einem geschlossenen System durthgeführt wird, wird der Druck durch die Reaktionstemperatur bestimmt und er kann von leicht über Atmosphärendruck bis zu mehreren hundert bar (tausend psi) reichen. Ein bevorzugter Druckbereich ist von 4,1 bis 6,9 bar (60 psi bis 100 psi). Die Druckbedingungen können durch Einsetzen eines Druckreaktionsgefäßes, wie etwa ein Edelstahlreaktionsgefäß, mit Teflon ausgekleidetes Reaktionsgefäß und Hastelloy-Reaktionsgefäß, zustande gebracht werden.
  • Die Menge des α,α-difluorierten Alkylaminreagenzes der Formel III ist vorzugsweise im Überschuß über die nach der Stöchiometrie erforderliche Menge, um soviel wie möglich Carbinolverbindung umzusetzen. Es ist jedoch möglich, die Reaktion mit einem leichten Überschuß des Hydroxyreagenzes durchzuführen. Das Molverhältnis des α,α-difluorierten Alkylaminreagenzes der Formel III zur Hydroxyverbindung beträgt von b,7:1 bis 5:1, insbesondere 1:1 bis 2:1 und vorzugsweise 1,3:1.
  • Das Verfahren der Erfindung wird bequemerweise unter inerten Bedingungen durchgeführt. Diese Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Geeignete organische Lösungsmittel schließen chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie etwa Methylenchlorid, Chloroform, Methylchloroform, Dichlorethan, 1,1,1-Trichlorethylen, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol, Tetrahydrofuran, Acetonitril, tert-Butylmethylether und Essigsäureethylester, ein. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist Methylenchlorid.
  • Die Reaktionszeit hängt von der Wahl der Bedingungen ab und reicht üblicherweise von 0,5 bis 24 Stunden. Wenn die Reaktion tatsächlich beendet ist, kann die Isolierung des fluorierten Produkts durch herkömmliche Verfahren, wie etwa Extraktion, Filtration, Chromatographie, Destillation und Fällung, bewirkt werden.
  • Zum Ausschalten oder Verringern irgendwelcher Nebenreaktionen kann das Verfahren gewünschtenfalls unter einer inerten Atmosphäre wie etwa Stickstoff ausgeführt werden.
  • Verglichen mit dem Durchführen der Reaktion in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel unter Rückfluß liefert die vorliegende Erfindung unerwartet höhere Ausbeuten an Fluoroxazolinverbindungen, wenn Hydroxyoxazolinverbindungen mit α,α-Difluoralkylaminfluorierungsmitteln unter Druck umgesetzt werden. Tabelle I zeigt die Ausbeute an Fluoroxazolinverbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung verglichen mit dem Verfahren des Standes der Technik, d.h. Ausführen der Fluorierung in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel unter Rückfluß. Tabelle 1 Substrat Lösungsmittel Temperatur Druck Ausbeute bar (psi) Phenyl Rückfluß (a) siehe Beispiel 1
  • (b) siehe Beispiel 4
  • (c) siehe Beispiel 5
  • Die Fluoroxazolinverbindungen der Formel können anschließend gemäß im Stand der Technik bekannten Verfahren in die D-(threo)- 1-Aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanolverbindungen der Formel
  • überführt werden, worin R&sup6; Mono-, Di-, Trihalogenmethyl, Azidomethyl oder Methylsulfonyl ist. Zum Beispiel können die Fluoroxazolinverbindungen mit Säure, vorzugsweise anorganischen Säuren, in wäßrigem Medium oder in Gemischen aus Wasser/organischem Verdünnungsmittel unter Liefern des D-(threo)-1-Aryl-2-amino-3- fluor-1-propanols umgesetzt werden. Letztere Verbindung wird anschließend mit einer Niederalkansäure, Halogenniederalkansäure oder deren Derivaten, wie etwa ein Säurechlorid oder -anhydrid, in Anwesenheit einer Base umgesetzt.
  • Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung im einzelnen. Für den Fachmann ist offensichtlich, daß eine Abänderung sowohl der Materialien als auch Verfahren ausgeübt werden kann, ohne vom Zweck und der Absicht dieser Offenbarung abzuweichen.
    • Herstellung von Fluorierungsmitteln 1. N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin
  • Chlortrifluorethylen (454 g; 3,91 Mol) wird während etwa 6 Stunden in Diethylamin (350 g; 4,8 Mol) eingeblasen, während die Temperatur durch Verwendung eines Eisbads bei 30-45ºC gehalten wird. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum unter Ergeben von 415 g (2,2 Mol) N-(2- Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin destilliert.
    • 2. N-1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethlamin
  • Hexafluorpropylen (260 g; 1,73 Mol) wird während ungefähr 2 Stunden in eine Lösung von 287 ml (200 g; 2,74 Mol) Diethylamin und 400 ml Methylenchlorid eingeblasen, wobei durch Verwendung eines Eisbads eine Innentemperatur von etwa 10ºC gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Niedrigsiedende Verbindungen werden durch Destillation bei 9,33-10,7 kPa (70-80 mm) entfernt und das Produkt wird bei 27-32 ºC und 1,07-1,33 kPa (8-10 mm) destilliert, wodurch 238 ml (293 g; 1,31 Mol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin hergestellt werden.
    • BEISPIEL 1 D-THREO-2-PHENYL-4-FLUORMETHYL-5-(4-METHYLSULFONYLPHENYL)-2- OXAZOLIN
  • (a) 0,25 g (0,754 mMol) in 2,5 ml trockenem Methylenchlorid suspendiertem D-threo-2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin wurden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 0,18 ml (0,22 g, 0,980 mMol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde einer Teflon- Bombe zugesetzt und die Bombe wurde in einem Ölbad 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen auf 0 ºC wurde das Reaktionsgefäß geöffnet und das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 92% D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (b) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, außer daß das Lösungsmittel Methylenchlorid durch Acetonitril ersetzt wurde. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 79% D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (c) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, außer daß das Lösungsmittel Methylenchlorid durch Tetrahydrofuran ersetzt wurde. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 71% D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4- methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (d) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, außer daß das Reaktionsgefäß auf eine Temperatur von 80ºC erhitzt wurde. Beim Vergleichen mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 91% D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2- oxazolin erhalten.
  • (e) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, außer daß das Reaktionsgefäß auf eine Temperatur von 125ºC erhitzt wurde. Als mit einem äußeren Standard verglichen wurde&sub1; wurde eine Ausbeute von 92% D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
    • BEISPIEL 2 D-(THREO-2-PHENYL-4-FLUORMETHYL-5-(4-METHYLSULFONYLPHENYL)-2- OXAZOLIN
  • Einer Anschlämmung von 0,5 g (1,67 mMol) D-threo-2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin in 10 ml Methylenchlorid wurden 0,39 ml (0,48 g, 2,17 mMol) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde einer Teflon-Bombe zugesetzt und das Reaktionsgefäß wurde in einem Ölbad 45 Minuten auf 110ºC erhitzt. Nach Kühlen au wurde die Bombe geöffnet und das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Verglichen mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 92% D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl)-5-4-methylsulfonylphenyl-2-oxazolin erhalten.
    • BEISPIEL 3 D-(THREO)-2-PHENYL-4-FLUORMETHYL-5-(4-METHYLTHIOPHENYL-2-OXAZOLIN
  • (a) Eine Suspension von 0,25 g (0,84 mMol) D-(threo)-2-Phenyl- 4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin in 2, 5 ml trockenem Methylenchlorid wurde in eine Teflon-Bombe verbracht. Während die Reaktionsanschlämmung unter Stickstoff gehalten wurde, wurden dem Gemisch 0,23 ml (0,28 g, 1,24 mMol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin zugesetzt. Die Bombe wurde geschlossen und in einem Ölbad 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen auf etwa 0ºC wurde das Reaktionsgefäß ggöffnet und das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester verdünnt. Die Lösung wurde zwei Mal mit Wasser gewaschen und die wäßrigen Waschungen wurden ein Mal mit Essigsäureethylester rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden ein Mal mit Kochsalzlösung gewaschen und eingeengt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst, zum Entfernen von etwaigem Salz filtriert und zum Liefern einer Ausbeute von 86% D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin beim Vergleich mit einem äußeren Standard eingeengt.
  • (b) Das Verfahren von (a) wurde wiederholt, außer daß das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Eine Ausbeute von 13% D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin wurde erhalten, wenn mittels HPLC mit einem äußeren Standard verglichen wurde.
    • BEISPIEL 4 D-(THREO)-2-PHENYL-4-FLUORMETHYL-5-(4-METHYLSULFONYLPHENYL)-2-OXAZOLIN
  • (a) 0,25 g (0,754 mMol) in 2,5 ml trockenem Methylenchlorid suspendiertem D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin wurden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 0,18 ml (0,22 g, 0,980 mMol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin zugesetzt. Die Reaktion wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 14% D-(threo)-2-Phenyl-4- fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (b) Das Verfahren wurde wiederholt, außer daß das Lösungsmittel Methylenchlorid durch Acetonitril ersetzt wurde: Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 67% D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (c) Das Verfahren wurde wiederholt, außer daß das Lösungsmittel Methylenchlorid durch Tetrahydrofuran ersetzt wurde. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 21% D-(threo)-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin erhalten.
    • BEISPIEL 5 D-(THREO)-2-METHYL-4-FLUORMETHYL-5-(4-METHYLTHIOPHENYL-2-OXAZOLIN
  • (a) 0,25 g (1,05 mMol) in 2,5 ml trockenem Methylenchlorid suspendiertem D-(threo)-2-Methyl-4-hydroxymethyl-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin wurden bei Raumtemperatur und unter Stickstoff 0,38 ml (0,47 g, 2,11 mMol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde einer Teflon-Bombe zugesetzt und die Bombe wurde in einem Ölbad 2 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen auf 0ºC wurde die Bombe geöffnet und das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäureethylester extrahiert und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem äußeren Standard wurde eine Ausbeute von 74% D-(threo)-2-Methyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin erhalten.
  • (b) Das Verfahren (a) wurde wiederholt, außer daß das Reaktionsgemisch 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde. Beim Vergleichen mittels HPLC mit einem externen Standard wurde eine Ausbeute von 17% D-(threo)-2-Methyl-4-fluormethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2-oxazolin erhalten.
    • BEISPIEL 6 5-(4-METHYLTHIOPHENYL-4-FLUORMETHYLOXAZOLIDIN-2-ON
  • Einer Lösung von 250 mg (1,0 mMol) 5-(4-Methylthiophenyl)-4- hydroxymethyl-oxazolidin-2-on in 30 ml Methylenchlorid wurden 0,21 ml (1,3 mMol) N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)-diethylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Teflon-Bombe 1,5 Stunden auf 110ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit Essigsäureethylester verdünnt. Die organische Schicht wurde zwei Mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt.
  • Chromatographie an Kieselgel lieferte 150 mg (0,62 mMol), 62% 5- (4-Methylthiophenyl)-4-fluormethyl-oxazolidin-2-on.
    • BEISPIEL 7 D-(THREO)-1-(4-METHYLSULFONYLPHENYL-2- DICHLORACETAMIDO-3-FLUOR-1-PROPANOL
  • 1,00 g (2,96 mMol) D-(threo)-2-Dichlormethyl-4-hydroxymethyl-5- (4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin in 10 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur 0,70 ml (0,86 g, 3,84 mMol) N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin zugesetzt. Das Gemisch wurde in einer Teflon-Bombe 3 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen auf 0 ºC wurde die Bombe geöffnet und der Inhalt wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Dem Reaktionsgemisch wurden 0,30 ml 12N HCl zugesetzt und die Lösung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Zum Einstellen des ph auf 10 wurden etwa 0,5 ml 28%iges Ammoniumhydroxid zugesetzt. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte eine auf HPLC-Reinheit korrigierte Ausbeute von 1,01 g (95%) D-(threo)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamido-3-fluor-1-propanol.
    • BEISPIEL 8 D-(THREO-1-(4-METHYLSULFONYLPHENYL-2- DICHLORACETAMIDO-3-FLUOR-1-PROPANOL
  • a) 500 ml auf etwa 100ºC erhitzter 12N HCl wurden während 0,5 Stunden 46,5 g (0,138 Mol) D-threo-2-Phenyl-4-fluormethyl-5-(4- methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin in 500 ml Methylenchlorid zugesetzt, wobei man das Methylenchlorid aus dem Reaktionsgefäß destillieren ließ. Nach Entfernen des Methylenchlorids wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden auf 100ºC erhitzt. Nach Kühlen auf Raumtemperatur wurde die Lösung zwei mal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden ein Mal mit 6N HCl rückextrahiert. Die vereinigten sauren, wäßrigen Lösungen wurden eingeengt und das restliche Wasser wurde durch azeotrope Destillation mit Isopropanol entfernt. Der restliche Feststoff wurde mit Acetonitril (etwa 150 ml) angerieben und auf 5ºC gekühlt. Die Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit kaltem Acetonitril gewaschen und im Vakuum bei 15ºC unter Liefern von 62 g (HPLC-Reinheit 53%; 89% der Theorie) D-(threo)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-1-propanol- hydrochlorid getrocknet.
  • b) Einer Lösung von 9,95 g (30,2 mMol) D-(threo)-1-(4-Methylsulfonylphenyl)-2-amino-3-fluor-1-propanol-hydrochlorid in 100 ml Methanol wurden 4,2 ml (30,2 mMol, 3,05 g) Triethylamin und 15,6 ml (21,6 g, 151 mMol) Dichloressigsäuremethylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und auf weniger als ein viertel Volumen eingeengt. Wasser wurde zugesetzt und der sich daraus ergebende Niederschlag wurde filtriert und unter Liefern von 8,62 g D-(threo)-1- (4-Methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamido-3-fluor-1-propanol getrocknet. Umkristallisation aus Isopropanol lieferte 6,61 g Produkt.
    • BEISPIEL 9
  • Wiederholen des in Beispiel 1(a) erläuterten Verfahrens und Verwenden der entsprechenden Hydroxyoxazolinverbindung der Formel II lieferte die folgenden Verbindungen in Ausbeuten nach Isolierung durch Säulenchromatographie:
  • 1. D-(threo)-2-(4-Dimethylaminophenyl)-4-fluormethyl-5-(4- methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin - 93% Ausbeute
  • 2. D-(threo)-2-(3-Methyl-2-pyridinyl)-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin - 63% Ausbeute
  • 3. D-(threo)-2-(4-Nitrophenyl)-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin - 92% Ausbeute
  • 4. D- (threo)-2-(4-Methoxyphenyl)-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin - 88% Ausbeute
  • 5. D-(threo)-2-(4-Methoxycinnamyl)-4-fluormethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin - 67% Ausbeute

Claims (9)

1. Verfahren zum Herstellen vpn Verbindungen der Formel
worin
Y Wasserstoff, Nitro, Methylthio, Methylsulfoxy oder Methylsulfonyl ist;
R¹ C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub2;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, aromatisches Heterocyclyl mit 2-14 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem O-, S- und/oder N-Heteroatom ist;
R² Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkenyl, C&sub2;&submin;&sub6;-Alkinyl, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Ar-C&sub1;&submin;&sub6;-alkenyl, C&sub6;&submin;&sub1;&sub5;-Aryl, aromatisches Heterocyclyl mit 2-14 Kohlenstoffatomen und wenigstens einem O-, S- und/oder N-Heteroatom ist;
R¹ zusammen mit R² ein Sauerstoffatom ist;
R³ Wasserstoff ist und
R² zusammen mit R³ eine kovalente Bindung ist, welches das Behandeln einer Verbindung der Formel
worin Y, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, unter mehr als Atmosphärendruck mit einem α,α-Difluoralkylamin- Fluorierungsmittel der Formel III
worin X&sub1; Chlor oder Fluor ist,
X&sub2; Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist,
R&sup4; und R&sup5; für sich genommen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl sind und
R&sup4; und R&sup5; mit dem gebundenen Stickstoffatom zusammengenommen den Rest eines heterocyclischen, fünf bis sieben Ringatome enthaltenden Restes darstellen, umfaßt.
2. Verfahren des Anspruchs 1, wobei die Reaktion bei einem Druck von 4,1 bis 6,9 bar (60 psi bis 100 psi) durchgeführt wird.
3. Verfahren des Anspruchs 2, wobei die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
4. Verfahren des Anspruchs 3, wobei das inerte organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methylenchlorid, Chloroform, Methylchloroform, 1,1,1-Trichlorethylen, Dichlorethan, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol, 1,2,4-Trichlorbenzol, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Acetonitril und Dimethylformamid ausgewählt ist.
5. Verfahren des Anspruchs 4, wobei das inerte organische Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
6. Verfahren des Anspruchs 1, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 40ºC bis 150ºC durchgeführt wird.
7. Verfahren des Anspruchs 5, wobei die Reaktion bei einer Temperatur von 85ºC bis 125ºC durchgeführt wird.
8. Verfahren des Anspruchs 1, wobei die α,α-Difluoralkylaminverbindung der Formel III N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)diethylamin oder (N-(1,1,2,3,3,3-Hexafluorpropyl)diethylamin ist.
9. Verfahren des Anspruchs 1, wobei die Oxazolinverbindung der Formel II 2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2- oxazolin, 2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylthiophenyl)-2- oxazolin, 2-Phenyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfoxyphenyl)-2- oxazolin oder 2-Dichlormethyl-4-hydroxymethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-oxazolin ist.
DE68923839T 1988-09-14 1989-09-12 Fluorierungsverfahren. Expired - Lifetime DE68923839T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/244,210 US4876352A (en) 1988-09-14 1988-09-14 Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE68923839D1 DE68923839D1 (de) 1995-09-21
DE68923839T2 true DE68923839T2 (de) 1995-12-21

Family

ID=22921827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE68923839T Expired - Lifetime DE68923839T2 (de) 1988-09-14 1989-09-12 Fluorierungsverfahren.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4876352A (de)
EP (2) EP0434732A1 (de)
JP (1) JPH03502695A (de)
KR (1) KR940003288B1 (de)
AT (1) ATE126514T1 (de)
AU (1) AU631141B2 (de)
DE (1) DE68923839T2 (de)
ES (1) ES2075018T3 (de)
FI (1) FI89914C (de)
GR (1) GR3017921T3 (de)
HK (1) HK186096A (de)
HU (1) HU207057B (de)
LU (1) LU88719I2 (de)
NO (1) NO301007B1 (de)
WO (1) WO1990002739A1 (de)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5243056A (en) * 1983-06-02 1993-09-07 Zambon S.P.A. Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoro propane derivatives
US5332835A (en) * 1984-02-03 1994-07-26 Zambon S.P.A. Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process
US5153328A (en) * 1984-02-03 1992-10-06 Zambon S.P.A. 2 Hydrocarbyl-4 substituted methyl 5 (4 substituted phenyl)-oxazolines
SK281740B6 (sk) * 1990-10-25 2001-07-10 Schering Corporation Spôsob prípravy fluórfenikolu a jeho analógov
IT1249048B (it) 1991-02-21 1995-02-11 Zambon Spa Processo per la preparazione di trans-(5r)-2-ossazoline -2,4,5, trisostituite
US5352832A (en) * 1992-12-18 1994-10-04 Schering Corporation Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates
DE4437932A1 (de) * 1994-10-24 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von in einer Seitenkette fluorierten Alkyloxazolen und neue, in einer Seitenkette fluorierte Alkyloxazole
US5663361A (en) * 1996-08-19 1997-09-02 Schering Corporation Process for preparing intermediates to florfenicol
WO2003077828A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-25 Schering-Plough, Ltd. Novel florfenicol-type antibiotics
US7439268B2 (en) * 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
US20050049210A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
US7126005B2 (en) 2003-10-06 2006-10-24 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing florfenicol
EP1776109B1 (de) 2004-08-13 2008-12-31 Schering-Plough Ltd. Pharmazeutische formulierungen mit einem antibiotikum, einem triazol und einem kortikosteroid
CN101065352A (zh) 2004-09-23 2007-10-31 先灵-普劳有限公司 使用新的三氟甲磺酰苯胺肟醚衍生物控制动物中的寄生虫
DE602005017419D1 (de) * 2004-11-19 2009-12-10 Schering Plough Ltd Kontrolle von parasiten bei tieren mittels verwendung von parasitiziden 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitril-derivaten
PT1830885E (pt) * 2004-12-21 2008-12-22 Intervet Int Bv Composição veterinária injectável
PE20070108A1 (es) * 2005-06-09 2007-02-09 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales con derivados de n-[(feniloxi)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-[(fenilsulfanil)fenil]-1,1,1-trifluorometansulfonamida
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
US7518017B2 (en) 2006-02-17 2009-04-14 Idexx Laboratories Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds
US20070238700A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Winzenberg Kevin N N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites
MX2009006282A (es) * 2006-12-13 2009-06-23 Schering Plough Ltd Profarmacos solubles en agua de florfenicol y sus analogos.
CN101600686A (zh) * 2006-12-13 2009-12-09 先灵-普劳有限公司 氯霉素、甲砜霉素及其类似物的水溶性前药
CA2685264A1 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Schering-Plough Ltd. Compounds and methods for enhancing solubility of florfenicol and structurally-related antibiotics using cyclodextrins
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
PL2957284T3 (pl) 2007-06-27 2018-08-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sposób zwalczania szkodników zwierzęcych
US7550625B2 (en) * 2007-10-19 2009-06-23 Idexx Laboratories Esters of florfenicol
BRPI0818906A2 (pt) * 2007-11-09 2015-05-12 Intervet Int Bv Formulação sólida de liberação rápida, preparação e uso da mesma
TWI468407B (zh) 2008-02-06 2015-01-11 Du Pont 中離子農藥
JP2011529895A (ja) * 2008-07-30 2011-12-15 インターベツト・インターナシヨナル・ベー・ベー フロルフェニコール中間体として有用なオキサゾリン保護アミノジオール化合物を調製する方法
UA110924C2 (uk) 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
KR20120050467A (ko) 2009-08-05 2012-05-18 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 메소이온성 살충제
UA107804C2 (en) 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Mixtures of pesticides mezoionnyh
WO2011017347A2 (en) 2009-08-05 2011-02-10 E. I. Du Pont De Nemours And Company Mesoionic pesticides
BRPI1002023A2 (pt) 2010-03-01 2011-10-25 Nanocore Biotecnologia S A forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas
HUE028501T2 (en) 2010-05-27 2016-12-28 Du Pont 4- [5- [3-Chloro-5- (trifluoromethyl) phenyl] -4,5-dihydro-5- (trifluoromethyl) -3-isoxazolyl] -N- [2-oxo-2 - [(2.2, 2-Trifluoroethyl) amino] ethyl] -1-naphthalenecarboxamide crystalline form
WO2012087630A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
CN103980168A (zh) * 2014-05-29 2014-08-13 京山瑞生制药有限公司 一种高纯度氟苯尼考的合成新方法
CN106278964B (zh) * 2016-07-31 2018-01-16 浙江润康药业有限公司 氟苯尼考的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169133A (en) * 1962-07-02 1965-02-09 Upjohn Co 3alpha-fluoroandrostanes and 15beta-fluorogesterone
US3153644A (en) * 1962-07-31 1964-10-20 Upjohn Co 16alpha, 17alpha-(2-halo-1-di-lower-alkylamino-2-haloalkylidenedioxy)-steroids and process for the preparation thereof
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
US4235892A (en) * 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
ES488154A0 (es) * 1979-02-05 1981-04-16 Schering Corp Un procedimiento para la preparacion de un compuesto d-(treo-1-aril-2-acilamido-3-fluor-1-propanol
ATE143953T1 (de) * 1983-06-02 1996-10-15 Zambon Spa Verfahren zur herstellung von 1-(phenyl)-1- hydroxy-2-amino-3-fluor-propan-derivaten
US4603422A (en) * 1984-09-26 1986-07-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Long-lived laser dye
US4698353A (en) * 1985-11-13 1987-10-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic heterocyclic oxazolones
US4955090A (en) * 1989-11-13 1990-09-11 Alexander Stefan Zero gravity toilet

Also Published As

Publication number Publication date
AU4311089A (en) 1990-04-02
HK186096A (en) 1996-10-11
HUT55766A (en) 1991-06-28
KR900701766A (ko) 1990-12-04
US4876352A (en) 1989-10-24
FI911236A0 (fi) 1991-03-13
JPH03502695A (ja) 1991-06-20
ES2075018T3 (es) 1995-10-01
WO1990002739A1 (en) 1990-03-22
NO910879D0 (no) 1991-03-06
EP0434732A1 (de) 1991-07-03
EP0359190A1 (de) 1990-03-21
AU631141B2 (en) 1992-11-19
FI89914C (fi) 1993-12-10
GR3017921T3 (en) 1996-01-31
NO301007B1 (no) 1997-09-01
KR940003288B1 (ko) 1994-04-20
JPH0552830B2 (de) 1993-08-06
LU88719I2 (fr) 1996-08-23
HU207057B (en) 1993-03-01
EP0359190B1 (de) 1995-08-16
NO910879L (no) 1991-03-06
ATE126514T1 (de) 1995-09-15
FI89914B (fi) 1993-08-31
HU895576D0 (en) 1991-05-28
DE68923839D1 (de) 1995-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE68923839T2 (de) Fluorierungsverfahren.
DE3888756T2 (de) Carbamoylpyrrolidonderivate, ihre Verwendung und Herstellung.
GB1588639A (en) 5-(substituted phenyl)-oxazolidinones and sulphur analogues thereof and also a process for their production
DE3883456T2 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolinonderivaten.
DE3486438T2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1-(Phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluor-propan-Derivaten
DE69021823T2 (de) 3-Aryl-Oxazolidinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Therapie.
DE69101141T2 (de) Neue Guanidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE69010285T2 (de) Als Spasmolytica geeignete Dibenzothiazepin-Derivate.
DE3689919T2 (de) Polyfluorisoxazolamine, ihre Herstellung und Anwendung.
US4001223A (en) Adamantane-piperazine derivatives
Brannock et al. The Preparation of 4-Pentenenitriles and 3, 4-Pentadienenitriles from N-(2-alkenyl)-and N-(2-alkynyl) Amides
DE3883891T2 (de) Benzimidazol-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung.
DE1795651B2 (de) Verfahren zur Herstellung von 6-substituierten 23,5,6-Tetrahydroimidazo [2,1-bJ thiazolen
DE3886185T2 (de) 2-Thiazolidinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung.
JPS6025428B2 (ja) ４‐（ヒドロキシメチル）イミダゾール化合物の製法
JPS6030310B2 (ja) イミダゾールの製法
DE2219601A1 (de) beta-Lactame und Verfahren zu deren Herstellung
US3101342A (en) Diquaternary bis-[4-alkylthiopyridyl-(1)]-alkanes
EP0004070B1 (de) 2-Methylen-3-(3-methyl-2-butenyl)-oxazolidine(II), Verfahren zu deren Herstellung, bei diesem Verfahren benötigte Zwischenprodukte und Verwendung von II zur Herstellung von 2-(2,2-Dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxazolinen(I)
DE69027780T2 (de) 4-heteroaryl-piperidin-zwischenprodukte und deren herstellung
JPS63211264A (ja) インドリン類の製造法
DE2727588A1 (de) Verfahren zur abspaltung der nitrilfunktion aus tertiaeren nitrilen
FI61311B (fi) Nytt foerfarande foer framstaellning av 2-acylamino-bentsylaminer
JPH0625154B2 (ja) ベンズオキサゾリル−及びベンズチアゾリルオキシフエノキシプロピオン酸誘導体の製造法
KR820000786B1 (ko) 우라실 유도체의 제조법

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition