KR940003288B1 - 개선된 불소화 방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
개선된 불소화 방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
본 발명은 하이드록시 유도체를 상응하는 플루오르 화합물로 전환시키는 개선된 방법에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 치환된 하이드록시-옥사졸린 화합물을 상응하는 치환된 플루오르 유도체로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 치환된 플루오르 유도체는 항균제인 D-(트레오)-1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올 화합물의 제조시 유용한 중간생성물이다.
미합중국 특허 제4,235,892호는 당해 기술분야에 그램 양성, 그램 음성 및 리케챠(rickettsia) 감염 치료에 유용한 광역 항균제로서 공지되어 있는 D-(트레오)-1-아릴-2-아실아미도-3-플루오로-1-프로판올 화합물에 대해 기술하고 있다. 상기 특허에 기술된 바람직한 화합물은 또한 플로르페니콜(florfenicol)로서 공지되어 있는, D(-)-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올이다.
미합중국 특허 제4,311,857호는 D-(트레오)-1-아릴-2-N-보호된-아미노-1,3-프로판디올을 디알킬아미노설퍼트리플루오라이드와 반응시키고, N-보호 그룹을 제거시킨다음, 생성된 D-(트레오)-1-아릴-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 저급 알카노산 유도체와 반응시켜 D-(트레오)-1-아릴-2-아실아미노-3-플루오로-1-프로판올을 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다.
유럽 특허원 제130,633호는 1-아릴-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올 화합물의 제조시 중간생성물로 유용한 옥사졸린 및 옥사졸리디논 화합물에 대해 기술하고 있다. 상기 특허원은 적절히 치환된 옥사졸린 및 옥사졸리디논 유도체의 1급 하이드록시 그룹을 각종 불소화제[예 : 플루오르화인, 플루오르화수소산 및 야로벤코(Yarovenko) 시약으로도 칭해지는 2-클로로-1,1,2-트리플루오로트리에틸아민]를 사용하여 불소로 대체시킬 수 있다는 사실에 대해 기술하고 있다. 2-클로로-1,1,2-트리플루오로트리에틸아민을 불소화제로서 사용할 경우에는, 반응을 무수 상태하의 균일 상중에서, 바람직하게는 아세토니트릴중에서 비점온도에서 수행한다. 이어서, 공지된 방법에 의해 수득된 플루오로옥사졸린 유도체를 당해 기술 분야에 공지되어 있는 일련의 단계를 통해 목적하는 D-(트레오)-1-아릴-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올 화합물로 전환시킨다.
본 발명을 통해, 용매 또는 희석제중에서 환류시키면서 반응을 수행하는 것보다는 가압하에서 하이드록시 옥사졸린 화합물을 α,α-디플루오로알킬아민 불소화제와 반응시킴으로써 하이드록시 옥사졸린 화합물로부터 플루오로 -치환된 옥사졸린 화합물을 기대 이상의 높은 수율로 제조할 수 있다는 사실을 밝혀냈다.
[발명의 요약]
본 발명은 가압상태에서 카르비놀 화합물을 α,α-디플루오로알킬아민 불소화제와 반응시켜 하이드록시 화합물을 상응하는 플루오로 유도체로 높은 수율로 전환시키는 개선된 방법을 제공한다. 이 방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서, Y, R1, R2및 R3는 후술되는 바와 동일하다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명의 방법은 가압하에서 일반식(Ⅱ)의 하이드록시 화합물을 일반식(Ⅲ)의 α,α-디플루오로알킬아민 불소화제로 처리함을 포함한다.
상기식에서, Y는 수소, 니트로, 할로, 메틸티오, 메틸설폭시 또는 메틸설포닐이고, R1은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아르알킬, 아르알케닐, 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭이며, R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이크롤알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아르알킬, 아르알케닐, 아릴 또는 방향족 헤테로 사이클릭이고, R1은 R2와 함께 산소원자를 나타내며, R3는 수소이고, R2는 R3와 함께 공유결합을 나타내며, X1은 염소 또는 불소이고, X2는 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이며, R4및 R5는 각각 알킬이고, R4및 R5는 결합된 질소원자와 함께 5 내지 7개의 환 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 라디칼의 잔기를 나타낸다.
본 명세서 및 특허청구 범위에서 사용된 용어들은 특별한 언급이 없는 한, 하기에서 정의된 의미를 갖는다.
용어 “알킬”은 탄소수 1내지 6의 직쇄 포화 탄화수소잔기(즉, 탄소-탄소 단일결합을 갖는 탄화수소) 또는 탄소수 3 내지 6의 측쇄 포화 탄화수소 잔기, 예를 들어, 메틸(즉, -CH3), 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 펜틸, 헥실 등을 나타낸다.
용어 “할로”는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 “할로알킬”은 1개 이상의 수소원자를 할로겐 원자로 치환한 알킬 잔기, 예를 들어, 클로로메틸, 플루오로메틸, 브로모메틸, 트리플루오로메틸, 디클로로메틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 6,6,6-트리클로로헥실 등을 나타낸다.
용어 “사이클로알킬”은 폐환이 특징인 탄소수 3내지 6의 포화 카보사이클릭환, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 나타낸다.
용어 “알케닐”은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 탄소수 2내지 6의 직쇄 탄화수소 잔기 또는 탄소수 3내지 6의 측쇄 탄화수소 잔기, 예를 들어, 에테닐(즉, -CH=CH2), 프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 1-펜테닐, 2-메틸-1-부테닐, 1-헥세닐 등을 나타낸다.
용어 “알키닐”은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 탄소수 2내지 6의 직쇄 탄화수소 잔기 또는 탄소수 4 내지 6의 측쇄 탄화수소 잔기, 예를 들어, 에티닐(즉,-CCH), 1-프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 나타낸다.
용어 “알콕시”는 산소 원자에 공유결합된 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기, 예를 들어, 메톡시(즉, -OCH3), 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 나타낸다.
용어 “아르알킬”은 탄소수 1 내지 6의 알킬 잔기에 공유결합된 탄소수 6 내지 15의 아릴 잔기, 예를 들어, 벤질, 페닐에틸 등을 나타낸다.
용어 “아르알케닐”은 탄소수 2 내지 6의 알케닐 잔기에 공유결합된 탄소수 6 내지 15의 아릴 잔기, 예를 들어, 2-페닐-1-에테닐(신나밀), 4-페닐-2-부테닐 등을 나타낸다.
용어 “아릴”은 바람직하게는 탄소수 6내지 15의 아릴 그룹을 갖는, 하나 이상의 벤제노이드-형 환을 함유하는 카보사이클릭 잔기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐 등을 나타낸다.
용어 “방향족 헤테로사이클릭”은 방향족 특성을 제공하기에 충분한 수의 불포화 탄소-탄소 이중결합, 질소-탄소 이중결합 등을 갖고 환 구조를 차단하는 하나 이상의 O, S 및/ 또는 N 헤테로원자를 갖는 사이클릭 잔기를 의미하며, 이때 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 바람직하게는 탄소원자 2 내지 14개를 함유하고, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 3-또는 4-피라다지날, 3-, 5-또는 6-[1,2,4-트리아지닐], 3- 또는 5-[1,2,4,-티아디아졸릴], 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴 , 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴 등을 나타낸다.
일반식(Ⅱ)의 옥사졸린 화합물은 공지된 방법에 의해 제조한다[참조 : 유럽 특허원 제130,633호, D.F. Elloit, J. Chem. Soc. 1949, 589-594].
일반식(Ⅲ)의 α,α- 디플루오로알킬아민 불소화제를 공지된 방법에 의해 제조한다. 미합중국 특허 제3,153,644호는 α,α-디플루오로알킬렌과 2급 아민을 반응시켜 α,α-디플루오로알킬아민을 제조하는 방법에 대해 기술하고 있다. 본 발명에 유용한 α,α-디플루오로알킬아민 불소화제의 제조방법에 대해 기술한 미합중국 특허 제3,153,644호를 참고문헌으로서 본원에 인용한다.
일반식(Ⅲ)의 화합물과 관련하여, 용어 “5 내지 7개의 환 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 라디칼”은 피롤리디노, 2-메틸피롤리디노, 2,2-디메틸피롤리디노 등과 같은 알킬피롤리디노 그룹, 4-메틸피페라지노, 2,4, -디메틸피페라지노 등과 같은 알킬피페라지노 그룹, 모르폴리노, 피페리디노, 2-메틸피페리디노, 3-메틸피페리디노 등과 같은 알킬피페리디노그룹, 헥사메틸렌아미노, 호모모르폴리노 등을 나타낸다.
일반식(Ⅲ)의 불소화제의 예에는 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디프로필아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디프로필아민, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)피롤리딘, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸) 2-메틸피롤리딘, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸) 4-메틸피페라진, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)모르폴린, N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)피페리딘, N-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민이 있다. 바람직한 불소화제는 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민 및 N-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민이다.
본 발명에 따른 방법을 수행함에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 옥사졸린 화합물을 가압 상태하에 승온에서 불활성 용매중에서 일반식(Ⅲ)의 α,α-디플루오로알킬아민 화합물과 반응시킨다.
본 발명의 방법을 승온에서 밀폐된 계에서 수행한다. 반응 혼합물을 약 40 내지 약 150℃, 바람직하게는 80 내지 125℃에서 가열함으로써 반응을 수행한다.
반응을 밀폐된 계내에서 수행함으로, 압력은 반응온도에 따라 결정되는데 그 범위는 대기압보다 약간 높은 압력 내지 수천 psi의 압력일 수 있다. 바람직한 압력은 약 60 내지 약 100psi이다. 압력 조건은 압력반응기[예 : 스테인레스 스틸 반응기, 테플론-내장된 반응기, 하스텔로이(Hastelloy)반응기 등]를 사용하여 달성할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 α,α-디플루오르화 알킬아민 시약의 양은 가능한한 많은 카르비놀 화합물이 반응하도록 하기 위해 화학양론적으로 요구되는 양 이상의 과량이 바람직하나, 미과량의 하이드록시 시약을 사용하여 반응을 수행할 수도 있다. 하이드록시 화합물에 대한 일반식(Ⅲ)의 α,α-디플루오르화 알킬아민 시약의 몰비는 약 0.7 : 1 내지 5 : 1, 바람직하게는 1 : 1 내지 2 : 1, 가장 바람직하게는 1.3 : 1이다.
본 발명의 방법은 편리하게는 불활성 조건하에서 수행된다. 본 반응을 반응조건에 불활성인 유기용매중에서 수행할 수 있다. 적합한 유기 용매에는 염소화된 탄화수소(예 : 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸 클로로포름, 디클로로에탄), 1,1,1-트리클로로에틸렌, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 3급-부틸 메틸 에테르, 에틸 아세테이트 등이 있다. 바람직한 용매는 메틸렌 클로라이드이다.
반응시간은 선택되는 조건에 따라 결정되는데 일반적으로 약 0.5 내지 약 24시간이다. 반응이 사실상 완료되면, 추출, 여과 크로마토그래피, 증류, 침전 등과 같은 통상적인 공정을 통해 불소화된 생성물의 분리를 수행할 수 있다.
가능한 부반응을 제거하거나 줄이기 위해, 경우에 따라, 질소와 같은 불활성 대기하에서 공정을 수행할 수 있다.
용매 또는 희석제중에서 환류시키면서 반응을 수행한 경우와 비교하여, 본 발명은 하이드록시 옥사졸린 화합물을 가압하에서 α,α-디플루오로알칼아민 불소화제와 반응시킬 경우 플루오로-옥사졸린 화합물을 기대 이상의 고수율로 제공한다. 표 1은 선행기술의 방법, 즉 용매 또는 희석제 중에서 환류시키면서 불소화를 수행하는 방법과 비교한 바, 본 발명에 따른 플루오로-옥사졸린 화합물의 수율로 나타낸 것이다.
[표 1]
(a) 실시예 1 참조
(b) 실시예 4 참조
(c)실시에 5 참조
이어서, 플루오로-옥사졸린 화합물을 당해 기술분야에 널리 공지된 방법을 통해 하기 일반식의 D-(트레오)-1-아릴-2-아실아미노-3-플루오로-1-프로판올 화합물로 전환시킬 수 있다.
상기식에서, R6는 모노 ; 디 ; 또는 트리-할로메틸, 아지도메틸 또는 메틸설포닐메틸이다. 예를 들어, 플루오로-옥사졸린 화합물을 수성 매질 또는 물/유기 희석제 혼합물 중에서 산, 바람직하게는 무기산과 반응시켜 D-(트레오)-1-아릴-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올을 수득할 수 있다. 이어서, 수득된 화합물을 염기의 존재하에서, 저급 알카노산, 저급 할로알카노산 또는 이의 유도체(예 : 산 염화물 또는 무수물)와 반응시킨다.
하기 실시에는 본 발명을 상술하기 위한 것이다. 본 발명의 목적 및 의도를 벗어나지 않는한, 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 물질 및 방법 모두에 대한 변형이 가능하다.
[불소화의 제조]
1 . N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민
빙욕을 사용하여 온도를 30 내지 45℃로 유지하면서, 클로로트리플루오로에틸렌(454g, 3.91몰)을 약 6시간에 걸쳐 디에틸아민(350g, 4.8몰) 내로 버블링(bubbling)시킨다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공중에서 증류시켜 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)-디에틸아민 415g(2.2몰)을 수득한다.
2 . N-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민
빙욕을 사용하여 내부온도를 약 10℃로 유지하면서, 헥사플루오로프로필렌(260g, 1.73몰)을 약 2시간에 걸쳐 디에틸아민 287㎖(200g, 2.74몰) 및 메틸렌 클로라이드 400㎖의 용액내로 버블링시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 저 비등 화합물을 70 내지 80㎜에서 증류하여 제거한 뒤 생성물을 27 내지 32℃ 및 8 내지 10㎜에서 증류하여 N-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민 238㎖(293g, 1.31몰)을 수득한다.
[실시예 1]
D-트레오-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린
(a) 질소하에 실온에서 무수 메틸렌 클로라이드 2.5㎖에 현탁시킨 D-트레오-2-페닐-4-하이드록시메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린 0.25g(0.754밀리몰)에 N-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민 0.18㎖(0.22g : 0.980밀리몰)을 가한다. 이 혼합물을 테플론 봄(bomb)에 가한 뒤, 봄을 100℃의 오일욕중에서 3시간동안 가열한다. 0℃로 냉각시킨 후, 반응기를 열고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 물 및 염수를 사용하여 세척한다. HPLC를 사용하여 외부 표준물과 비교한다. D-트레오-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린을 92%의 수율로 수득한다.
(b) (a)의 공정을 반복하되, 메틸렌 클로라이드 용매대신 아세토니트릴을 사용하여, HPLC를 사용하여 외부 표준물과 비교한 바 D-트레오-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린을 79%의 수율로 수득한다.
(c) (a)의 공정을 반복하되, 메틸렌 클로라이드 용매대신 테트라하이드로푸란을 사용하고, HPLC를 사용하여 외부 표준물과 비교한 바, D-트레오-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린을 71%의 수율로 수득한다.
(d) (a)의 공정을 반복하되, 반응기를 80℃로 가열하여, 외부 표준물과 비교하여 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린을 91%의 수율로 수득한다.
(e) (a)의 공정을 반복하되, 반응기를 125℃로 가열하여, 외부 표준물과 비교하여 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐)-2-옥사졸린을 92%의 수율로 수득한다.
[실시예 2]
D-트레오-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린
메틸렌 클로라이드 10㎖중의 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린 0.5g(1.67밀리몰)의 슬러리에 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민 0.39㎖(0.48g, 2.17밀리몰)을 가한다. 혼합물을 테플론 봄에 가하고 반응기를 110℃의 오일욕중에서 45분간 가열한다. 0℃로 냉각시킨 후, 봄을 열고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 물 및 염수로 세척한다. 외부 표준물과 비교하여 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린을 92%의 수율로 수득한다.
[실시예 3]
D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸티오페닐)-2-옥사졸린
(a) 무수 메틸렌 클로라이드 2.5㎖중의 D-(트레오)-2-페닐-4-하이드록시메틸-5-(4-메틸티오페닐)-2-옥사졸린 0.25g(0.84밀리몰)의 현탁액을 테플론 봄내에 넣는다. 반응슬러리를 질소하에 유지시키면서, N-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민 0.23㎖(0.28g, 1.24밀리몰)을 혼합물에 가한다. 봄을 닫고 100℃의 오일욕 중에서 3시간동안 가열한다. 약 0℃로 냉각시킨 후, 반응기를 열고 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한다. 용액을 물로 2회 세척한 다음, 수성 침전물을 에틸 아세테이트로 1회 역추출한다. 합한 유기 층을 염수로 1회 세척한 뒤 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 여과하여 모든 염을 제거한 뒤 농축시켜 외부 표준물과 비교하여 수율이 86%인 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸티오페닐)-2-옥사졸린을 수득한다.
(b) (a)의 공정을 반복하되, 반응혼합물을 환류시키면서 3시간 동안 가열한다. HPLC를 사용하여 외부 표준물과 비교한 경우 수율이 13%인 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸티오페닐)-2-옥사졸린을 수득한다.
[실시예 4]
D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린
(a) 질소하에 실온에서 무수 메틸렌 클로라이드 2.5㎖중에 현탁시킨 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린 0.25g(0.754밀리몰)에 N-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민 0.18㎖(0.22g, 0.980밀리몰)를 가한다. 반응물을 환류시키면서 2시간 동안 가열한다. HPLC를 사용하여 외부 표준물과 비교한 경우 수율이 14%인 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린을 수득한다.
(b) 상기 방법을 반복하되, 메틸렌 클로라이드 용매대신 아세토니트릴을 사용하여, HPLC를 사용하여 외부 표준물과 비교한 경우 수율이 67%인 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린을 수득한다.
(c) 상기 방법을 반복하되, 메틸렌 클로라이드 용매대신 테트하이드로푸란을 사용하여, HPLC를 사용하여 외부 표준물과 비교한 경우 수율이 21%인 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린을 수득한다.
[실시예 5]
D-(트레오)-2-메틸-4-플루오로메틸-5-(4-메틸티오페닐)-2-옥사졸린
(a) 질소하에 실온에서 무수 메틸렌 클로라이드 2.5㎖중에 현탁시킨 D-(트레오)-2-메틸-4-하이드록시메틸-5-(4-메틸티오페닐)-2-옥사졸린 0.25g(1.05밀리몰)에 N-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민 0.38㎖(0.47g, 2.11밀리몰)을 가한다. 혼합물을 테플론 봄에 가하고 봄을 100℃의 오일욕중에서 2시간동안 가열한다. 0℃로 냉각시킨 후, 봄을 열고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 뒤 물 및 염수로 세척한다. HPLC를 사용하여 외부표준물과 비교한 경우 수율이 74%인 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸티오페닐)-2-옥사졸린을 수득한다.
(b) (a)의 공정을 반복하되, 단 반응 혼합물을 환류시키면서 2시간동안 가열한다. HPLC를 사용하여 외부표준물과 비교한 경우 수율이 17%인 D-(트레오)-2-메틸-4-플루오로메틸-5-(4-메틸티오페닐)-2-옥사졸린을 수득한다.
[실시예 6]
5-(4-메틸티오페닐)-4-플루오로메틸옥사졸리딘-2-온
메틸렌 클로라이드 30㎖중의 5-(4-메틸티오페닐)-4-하이드록시메틸-옥사졸린-2-온 250㎎(1.0밀리몰)의 용액에 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오에틸)-디에틸아민 0.2㎖(1.3밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 110℃에서 테플론 봄중에서 1.5시간동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시킨 후 에틸 아세테이트로 희석한다. 유기층을 물로 2회 세척한 뒤 건조시키고 농축시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 5-(4-메틸티오페닐)-4-플루오로메틸-옥사졸리딘-2-온 150㎎(0.62밀리몰, 수율 : 62%)을 수득한다.
[실시예 7]
D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
실온에서 무수 메틸렌 클로라이드 10㎖중의 D-(트레오)-2-디클로로메틸-4-하이드록시메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린 1.00g(2.96밀리몰)에 N-(1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민 0.70㎖(0.86g, 3.84밀리몰)을 가한다. 혼합물을 100℃에서 테프론 봄중에서 3시간 동안 가열한다. 0℃로 냉각시킨 후, 봄을 열고 내용물을 실온으로 가온한다. 반응 혼합물에 12N HCl 0.30㎖을 가하고 이 용액을 실온에서 1시간동안 교반한다. 28% 수산화 암모늄 약 0.5㎖를 가하여 pH를 10으로 조절한다. 진공하에서 용매를 제거하면 HPLC순도 보정된 수율이 1.01g(95%) D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올이 수득된다.
[실시예 8]
D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올
(a) 약 100℃에서 가열된 12N HCl 500㎖에 메틸렌 클로라이드를 반응용기로부터 증류시키면서 0.5시간에 걸쳐 메틸렌 클로라이드 500㎖중 D-(트레오)-2-페닐-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린 46.5g(0.138몰)을 가한다. 메틸렌 클로라이드를 제거한 후, 반응 혼합물을 100℃에서 18시간동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 뒤, 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고 합한 유기층을 6N HCl로 1회 역추출한다. 합한 산성 수용액을 농축시키고 잔류하는 물을 이소프로판올과 함께 공비증류시켜 제거한다. 잔여 고체를 아세토니트릴(약 150㎖)로 연마한 뒤 5℃로 냉각시킨다. 고체를 여과하여 수거하고, 차거운 아세토니트릴로 세척한 뒤 진공하에 15℃에서 건조시켜 D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올 하이드로클로라이드 62g(HPLC 순도 53% ; 이론치의 89%)을 수득한다.
(b) 메탄올 100㎖중의 D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-아미노-3-플루오로-1-프로판올 하이드로클로라이드 9.95g(30.2밀리몰) 용액에 트리에틸아민 4.2㎖(30.2밀리몰, 3.05g) 및 메틸 디클로로아세테이트 15.6㎖(21.6g, 151밀리몰)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 뒤 용적이 1/4 미만으로 될때까지 농축한다. 물을 가하고 생성된 침전물을 여과한 뒤 건조시켜 D-(트레오)-1-(4-메틸설포닐페닐)-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올 8.62g을 수득한다. 이소프로판올로부터 재결정화하여 생성물 6.61g을 수득한다.
[실시예 9]
실시예 1(a)에서 상술된 공정을 반복하고 일반식(Ⅱ)의 적합한 하이드록시-옥사졸린 화합물을 사용하여, 컬럼 크로마토그래피한 결과 하기 수율을 갖는 하기 화합물을 제조한다.
1. D-(트레오)-2-(4-디메틸아미노페닐)-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린-수율 93%
2. D-(트레오)-2-(3-메틸-2-피리디닐)-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린- 수율 63%
3. D-(트레오)-2-(4-니트로페닐)-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린-수율 92%
4. D-(트레오)-2-(4-메톡시페닐)-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린-수율 88%
5. D-(트레오)-2-(4-메톡시 신나밀)-4-플루오로메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린-수율 67%

Claims (9)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가압하에서 일반식(Ⅲ)의 α,α-디플루오로알킬아민 불소화제로 처리함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, Y는 수소, 니트로, 메틸티오, 메틸설폭시 또는 메틸설포닐이고, R1은 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아르알킬, 아르알케닐, 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릭이며, R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아르알킬, 아르알케닐, 아릴 또는 방향족 헤테로 사이클릭이고, R1은 R2와 함께 산소원자를 나타내며, R3는 수소이고, R2는 R3와 함께 공유결합을 나타내며, X1은 염소 또는 불소이고, X2는 염소, 불소 또는 트리플루오로메틸이며, R4및 R5는 각각 저급알킬이고, R4및 R5는 결합된 질소원자와 함께 5내지 7개의 환 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 라디칼 잔기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을 약 60 내지 약 100psi의 압력에서 수행하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 반응을 불활성 유기 용매중에서 수행하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 불활성 유기 용매가 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 메틸클로로포름, 1,1,1-트리클로로에틸렌, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 1,2-디클로로벤젠, 1,2,4-트리클로로벤젠, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 불활성 유기 용매가 메틸렌 클로라이드인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 반응을 약 40 내지 약 150℃의 온도에서 수행하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 반응을 85 내지 125℃의 온도에서 수행하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 α,α- 디플루오로알킬아민 화합물이 N-(2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸)디에틸아민 또는 (N-1,1,2,3,3,3-헥사플루오로프로필)디에틸아민인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 옥사졸린 화합물이 2-페닐-4-하이드록시메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린, 2-페닐-4-하이드록시메틸-5-(4-메틸티오페틸)-2-옥사졸린, 2-페닐-4-하이드록시메틸-5-(4-메틸설폭시페닐)-2-옥사졸린 또는 2-디클로로메틸-4-하이드록시메틸-5-(4-메틸설포닐페닐)-2-옥사졸린인 방법.
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