FI89914B - Foerbaettrat fluoriseringsfoerfarande - Google Patents

Foerbaettrat fluoriseringsfoerfarande Download PDF

Info

Publication number
FI89914B
FI89914B FI911236A FI911236A FI89914B FI 89914 B FI89914 B FI 89914B FI 911236 A FI911236 A FI 911236A FI 911236 A FI911236 A FI 911236A FI 89914 B FI89914 B FI 89914B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
oxazoline
process according
phenyl
threo
aryl
Prior art date
Application number
FI911236A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI911236A0 (fi
FI89914C (fi
Inventor
Doris P Schumacher
Jon E Clark
Bruce L Murphy
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22921827&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI89914(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of FI911236A0 publication Critical patent/FI911236A0/fi
Publication of FI89914B publication Critical patent/FI89914B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI89914C publication Critical patent/FI89914C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/02—Bonding areas; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/04—Structure, shape, material or disposition of the bonding areas prior to the connecting process
    • H01L2224/05—Structure, shape, material or disposition of the bonding areas prior to the connecting process of an individual bonding area
    • H01L2224/0554—External layer
    • H01L2224/0555—Shape
    • H01L2224/05552—Shape in top view
    • H01L2224/05554—Shape in top view being square
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/42—Wire connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/47—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process
    • H01L2224/48—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process of an individual wire connector
    • H01L2224/4805—Shape
    • H01L2224/4809—Loop shape
    • H01L2224/48091—Arched
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/42—Wire connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/47—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process
    • H01L2224/48—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process of an individual wire connector
    • H01L2224/481—Disposition
    • H01L2224/48151—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive
    • H01L2224/48221—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked
    • H01L2224/48245—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked the item being metallic
    • H01L2224/48247—Connecting between a semiconductor or solid-state body and an item not being a semiconductor or solid-state body, e.g. chip-to-substrate, chip-to-passive the body and the item being stacked the item being metallic connecting the wire to a bond pad of the item
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
    • H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
    • H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/42—Wire connectors; Manufacturing methods related thereto
    • H01L2224/47—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process
    • H01L2224/49—Structure, shape, material or disposition of the wire connectors after the connecting process of a plurality of wire connectors
    • H01L2224/491—Disposition
    • H01L2224/4912—Layout
    • H01L2224/49171—Fan-out arrangements

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Glass Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Description

Parannettu fluorisointimenetelmä. - Förbättrat fluoriserings- förfarande.
1 89914 Tämän keksinnön kohteena on parannettu menetelmä muuntaa hyd-roksijohdos vastaavaksi fluoriyhdisteeksi. Tarkemmin sanottuna tämän keksinnön kohteena on menetelmä muuntaa substituoidut hydroksi-oksatsoliiniyhdisteet vastaaviksi substituoiduiksi fluorijohdoksiksi. Jälkimmäiset yhdisteet ovat hyödyllisiä välituotteita valmistettaessa D-1 -(treo)-1 -aryyli-2-asyyli-amido-3-fluori-1-propanoliyhdisteitä, jotka ovat antibakte-riaalisia aineita.
U.S. patentti no. 4,235,892 esittää D-(treo)-1-aryyli-2-asyyli-amido-3-fluori-1-propanoliyhdisteitä, jotka tunnetaan alalla laajana kirjona antibakteriaalisia aineita, jotka ovat hyödyllisiä käsiteltäessä gram-positiivisia, gram-negatiivisia ja ri-ketsiaalisia infektioita. Mainitun patentin edullinen yhdiste on D(-)-treo-1-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-diklooriasetami-do-3-fluori-1-propanoli, joka tunnetaan myös florfenikolina.
U.S. patentti No. 4,311,857 esittää menetelmiä valmistaa D-(treo)-1-aryyli-2-asyyliamido-3-fluori-1-propanoleja saattamalla D-(treo)-1-aryyli-2-N-suojattu amino-1 ,3-propaanidioli reagoimaan dialkyyliaminorikkitrifluoridin kanssa, minkä jäl-: : keen poistetaan N-suojaava ryhmä ja sitten saatetaan saatu D- (treo)-1-aryyli-2-amino-3-fluori-1-propanoli reagoimaan alempi alkanoinihappojohdoksen kanssa.
Eurooppalainen patenttihakemus 130,633 esittää oksatsoliini- ja oksatsolidinoniyhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä välituotteina valmistettaessa 1-aryyli-2-amino-3-fluori-1-propanoliyhdisteitä. Tämä patenttihakemus paljastaa, että sopivasti substiuoitu-jen oksatsoliini- ja oksatsolidinonijohdosten primäärinen hyd-roksiryhmä voidaan korvata fluorilla käyttämällä erilaisia 2 89914 fluorisointiaineita; kuten alifosforifluorideja, fluorivetyhap-poa ja 2-kloori-1,1,2-trifluoritrietyyliamiinia, joka tunnetaan myös Yarovenko-reagenssina. Kun jälkimmäistä reagenssia käytetään fluorisointiaineena, reaktio suoritetaan vedettömissä olosuhteissa ja homogeenisessa faasissa, mieluummin asetonitrii-lissä kiehumispisteen lämpötilassa. Sitten tunnetulla menetelmällä saatu fluorioksatsoliinijohdos muunnetaan erilaisilla, alalla tunnetuilla vaiheilla halutuiksi D-(treo)-1-aryyli-2-amino-3-fluori-1-propanoliyhdisteiksi.
Olemme nyt todenneet, että fluori-substituoidut oksatsoliiniyh-disteet voidaan valmistaa odottamattoman suurilla saannoilla hydroksioksatsoliiniyhdisteistä saattamalla jälkimmäiset yhdisteet reagoimaan a,a-difluorialkyyliamiinifluorisointireagens-sien kanssa paineen alla mieluummin kuin suorittamalla reaktio liuottimessa tai laimennusaineessa refluksoiden.
Tähän keksintöön kuuluu parannettu menetelmä muuntaa hydroksi-yhdisteitä vastaavaksi fluorijohdokseksi korkeilla saannoilla, jossa karbinoliyhdiste saatetaan reagoimaan a,α-difluorialkyyliamiinif luorisointiaineen kanssa paineolosuhteissa. Valmistustapaan kuuluu menetelmä valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä R1 R2 X .
0 N-RJ I
Y CH-CH-CH2 F
missä Y, R1, R2 ja R3 ovat määritelty jäljempänä.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä käsitellään paineen alla hydroksiyhdistettä
II
3 89914
Rl R2 X . „ 0 N -11
~ I I
Y -<0)“CH -CH-CH2 0H
missä Y on vety, nitro, halogeeni, metyylitio, metyylisulfoksi tai metyylisulfonyyli; R1 on alkyyli, halogeenialkyyli, sykloalkyyli, alkenyyli, alky-nyyli, alkoksi, aralkyyli, aralkenyyli, aryyli, aromaattinen heterosykli; R2 on vety, alkyyli, halogeenialkyyli, sykloalkyyli, alkenyyli, alkynyyli, alkoksi, aralkyyli, aralkenyyli, aryyli, aromaattinen heterosykli; r1 yhdessä R2:n kanssa on happiatomi; R3 on vety; ja R2 yhdessä R3:n kanssa on kovalenttinen sidos, kaavan III mukaisen α,α-difluorialkyyliamiinifluorisointiaineen kanssa H F R4 I I ^
X2 - c - C - N III
II \ c X1 F R5 missä X-| on kloori tai fluori; X2 on kloori, fluori tai trifluorimetyyli; R4 ja R5 otettuna yksittäisesti ovat alkyyli, ja R4 ja R5 otettuna yhdessä kiinnittyneen typpiatomin kanssa on heterosyklisen radikaalin jäännös, jossa on 5-7 rengasatomia.
4 3991 4
Esillä olevassa selityksessä ja liitetyissä patenttivaatimuksissa käytettynä alla luetellut termit tarkoittavat seuraavaa, ellei toisin mainita:
Termi "alkyyli" tarkoittaa suoraa tyydyttynyttä hiilivetyryh-mää (ts. hiilivetyjä, jossa on yksinkertaisia hiili-hiili sidoksia), jossa on 1 - 6 hiiliatomia, tai haarautunutta tyydyttynyttä hiilivetyryhmää, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi metyyli (ts. -CH3), etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, tert-butyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavaa .
Termi "halogeeni" tarkoittaa fluoridia, kloridia, bromidia tai jodidia.
Termi "halogeenialkyyli" tarkoittaa alkyyliryhmää, jossa on yksi tai useampi vetyatomi korvattu halogeeniatomilla, kuten esimerkiksi kloorimetyyli, fluorimetyyli, bromimetyyli, trifluori-metyyli, dikloorimetyyli, 2-kloori-2-fluorietyyli, 6,6,6-tri-klooriheksyyli ja vastaava.
Termi "sykloalkyyli" tarkoittaa tyydyttynyttä karbosyklistä rengasta, jolle on ominaista suljetut renkaat ja jossa on 3-6 hiiliatomia, kuten esimerkiksi syklopropyyli, syklo-butyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli ja vastaava.
Termi "alkenyyli" tarkoittaa 2-6 hiiliatomista suoraa hiilivetyryhmää tai 3-6 hiiliatomista haarautunutta hiilivetyryhmää, jossa on ainakin yksi hiili-hiili-kaksoissidos, kuten ete-nyyli (ts. -CH=CH2), propenyyli, 1-butenyyli, 2-butenyyli, iso-butenyyli, 1-pentenyyli, 2-metyyli-1-butenyyli, 1-heksenyyli ja vastaava.
Termi "alkynyyli" tarkoittaa 2-6 hiiliatomista suoraa hiilivetyryhmää tai 4-6 hiiliatomista haarautunutta hiilivetyryh- I: 5 8 9 914 mää, jossa on yksi hiili-hiili-kolmoissidos kuten etynyyli (ts. -C =CH), 1-propynyyli, 1-butynyyli, 1-pentynyyli, 2-pentynyyli, 1- heksynyyli, 2-heksynyyli, 3-heksynyyli ja vastaava.
Termi "alkoksi" tarkoittaa 1-6 hiiliatomista alkyyliryhmää, joka on kovalenttisesti sitoutunut happiatomiin, kuten esimerkiksi metoksi (ts. -OCH3), etoksi, propoksi, isopropoksi, bu-toksi, pentoksi, heksoksi ja vastaava.
Termi "aralkyyli" tarkoittaa 6-15 hiiliatomista aryyliryhmää, joka on kovalenttisesti sitoutunut 1-6 hiiliatomiseen alkyy-liryhmään kuten esimerkiksi, bentsyyli, fenyylietyyli ja vastaava .
Termi "aralkenyyli" tarkoittaa 6-15 hiiliatomista aryyliryhmää, joka on kovalenttisesti sitoutunut 2-6 hiiliatomiseen alkenyyliryhmään, kuten esimerkiksi 2-fenyyli-1-etenyyli (kin-namyyli), 4-fenyyli-2-butenyyli ja vastaava.
Termi "aryyli" tarkoittaa karbosyklistä ryhmää, jossa on ainakin yksi bentsenoid-tyyppinen rengas, aryyliryhmien sisältäessä mieluummin 6-15 hiiliatomia, esimerkiksi fenyyli, naftyyli, indenyyli, indanyyli, ja vastaava.
Termi "aromaattinen heterosyklinen" tarkoittaa syklistä ryhmää, jossa on ainakin yksi O-, S- ja/tai N-heteroatomi, joka katkaisee rengasrakenteen ja jossa on riittävä määrä tyydyttämättömiä hiili-hiili-kaksoissidoksia, typpi-hiili-kaksoissidoksia ja vastaavia antamaan .aromaattisen luonteen, aromaattisten hetero-syklisten ryhmien sisältäessä mieluummin 2-14 hiiliatomia, esimerkiksi 2-, 3- tai 4-pyridyyli, 2- tai 3-furyyli, 2- tai 3-tienyyli, 2-, 4- tai 5-tiatsolyyli, 2-, 4- tai 5-imidatsolyyli, 2- , 4- tai 5-pyrimidinyyli, 2-pyratsinyyli, 3- tai 4-pyridatsi-nyyli, 3-, 5- tai 6-Q1,2,4-triatsinyyli3, 3- tai 5-[1 , 2,4-tia-diatsolyylij, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- tai 7-bentsofuranyyli, 2-, 3-, 6 9 S 1 4 4-, 5-, 6- tai 7-indolyyli, 3-, 4- tai 5-pyratsolyyli, 2-, 4-tai 5-oksatsolyyli ja vastaava.
Kaavan II mukaiset oksatsoliiniyhdisteet valmistetaan tunnetuilla menetelmillä; katso eurooppalainen patenttihakemus no. 130,633, D.F. Elloit, J. Chem. Soc. 1949, 589-594.
Kaavan III mukaiset a,a-difluorialkyyliamiinifluorisointiai-neet valmistetaan tunnetuilla menetelmillä. U.S. patentti no. 3,153,644 esittää a,a-difluorialkyyliamiinien valmistuksen saattamalla a,a-difluorialkyleenit reagoimaan sekundääristen amiinien kanssa. Esillä olevassa keksinnössä käytetty U.S. patentin no. 3,153,644 esitys a,α-difluorialkyyliamiinin valmistamiseksi on sisällytetty selitykseen.
Kaavan III mukaisen yhdisteen yhteydessä termi "heterosyklinen radikaali jossa on 5 - 7 rengasatomia" tarkoittaa pyrrolidii-noa, 2-metyylipyrrolidiinoa, 2,2-dimetyylipyrrolidiinoa ja vastaavia alkyylipyrrolidiinoryhmiä, 4-metyylipiperatsinoa, 2,4-dimetyylipiperatsinoa ja vastaavia alkyylipiperatsinoryhmiä, morfoliinoa, piperidiinoa, 2-metyylipiperidiinoa, 3-metyylipi-peridiinoa ja vastaavia alkyylipiperidiinoryhmiä, heksamety-leeni-iminoa, homomorfoliinoa ja vastaavaa.
Esimerkkejä kaavan III mukaisista fluorisointiaineista ovat: N-(2-kloori-1,1,2-trifluorietyyli)dietyyliamiini, N-(2-kloori-1,1,2-trifluorietyyli)dimetyyliamiini, N-(2-kloori-1,1,2-tri-fluorietyyliJdipropyyliamiini, N-(2-kloori-1 ,1,2-trifluorietyy-li)pyrrolidiini, N-(2-kloori-1 ,1 ,2-trifluorietyyli)-2-metyyli-pyrrolidiini, N-(2-kloori-1 ,1 ,2-trifluorietyyli)-4-metyylipipe-ratsiini, N-(2-kloori-1 ,1 ,2-trifluorietyyli)morfoliini, N-(2-kloori-1,1,2-trifluorietyyli) piperidiini, N-(1,1,2,3,3,3-hek-safluoripropyyli)dietyyliamiini. Edullisia fluorisointiaineita ovat N-(2-kloori-1,1,2-trifluorietyyli)dietyyliamiini ja N-(1,1,2,3,3,3-heksafluoripropyyli)dietyyliamiini.
I; 7 8 9 91 4
Keksinnön mukaisen menetelmän suorittamisessa saatetaan kaavan II mukainen oksatsoliiniyhdiste reagoimaan kaavan III mukaisen a, ot-dif luorialkyyliamiinin kanssa inertissä liuottimessa paine-olosuhteissa korotetuissa lämpötiloissa.
Tämän keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan suljetussa systeemissä korotetuissa lämpötiloissa. Reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktioseosta lämpötiloissa noin 40°C - noin 150°C, mieluummin 80°C - 125°C.
Kun reaktio on suoritettu suljetussa systeemissä, paine määritellään reaktiolämpötilalla ja se voi vaihdella hieman yli il-mankehän paineesta aina useampaan sataan bariin. Edullinen paine on välillä noin 4,2 bar - noin 7,2 bar.Paineolosuhteet voidaan saada aikaan käyttämällä painereaktoria, kuten ruostumatonta terästä olevaa reaktoria, teflon päällysteistä reaktoria, Hastelloy-reaktoria ja vastaavaa.
Kaavan III mukaisen a,a-difluorisoidun alkyyliamiinireagenssin määrä on mieluummin ylimäärin, yli sen mitä vaaditaan stoikio-metrisesti niin, että mahdollisimman paljon karbinoliyhdistettä reagoi; kuitenkin on mahdollista suorittaa reaktio hydroksirea-genssin pienen ylimäärän kanssa. Kaavan III mukaisen α,α-di-fluorisoidun alkyyliamiinireagenssin moolisuhde hydroksiyhdis-teeseen on noin 0,7:1 - 5:1, tarkemmin sanoen 1:1 - 2:1, ja mieluummin 1,3:1.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan tarkoituksenmukaisesti inerteissä olosuhteissa. Tämä reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, joka on inertti reaktio-olosuhteille. Sopivia orgaanisia liuottimia ovat klooratut hiilivedyt kuten me-tyleenikloridi, kloroformi, metyylikloroformi, dikloorietaani; 1,1,1-trikloorietyleeni, klooribentseeni, 1,2-diklooribentsee-ni, 1 , 2,4-triklooribentseeni, tetrahydrofuraani, asetonitriili, tert-butyylimetyylieetteri, etyyliasetaatti ja vastaava.
8 39914
Edullinen liuotin on metyleenikloridi.
Reaktioaika riippuu olosuhteiden valinnasta, tavallisesti välillä noin 0,5 - noin 24 tuntia. Kun reaktio on täysin lopussa, fluorisointituotteen eristäminen voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä kuten uuttamalla, suodattamalla, kromatogra-foimalla, tislaamalla, saostamalla tai vastaavasti.
Menetelmä voidaan haluttaessa suorittaa inertissä ilmakehässä kuten typen alla kaikkien sivureaktioiden poistamiseksi tai vähentämiseksi.
Esillä olevaan keksintöön kuuluu fluori-oksatsoliiniyhdisteiden odottamattoman suuret saannot kun hydroksioksatsoliiniyhdisteet saatetaan reagoimaan a,α-difluorialkyyliamiinifluorisointirea-genssien kanssa paineen alla verrattuna reaktion suorittamista liuottimessa tai laimentimessa refluksoiden. Taulukko I osoittaa esillä olevan keksinnön mukaisten fluori-oksatsoliiniyhdisteiden saannot verrattuna tekniikan tason menetelmään: ts. fluorisoinnin suorittamiseen liuottimessa tai laimentimessa refluksoiden.
Taulukko I
R1 2 O^N-R3 ~ I '
Ϊ 9 oV-CH - CH CH2 OH
substraatti liuotin lämpötila paine saanto R1 Y °C bar (HPLC)
II
fenyyli CH3SO2 CH2C12 100 7,2 92%a 2 fenyyli CH3S02 CH2C12 refluksointi - 14%^ 9 >3991 4 3. fenyyli CH3SO2 CH2CN 100 7,2 79%a 4. fenyyli CH3SO2 CH2CN refluksointi - 67%k 5. fenyyli CH3SO2 THF 100 7,2 71%a 6. fenyyli CH3SO2 THF refluksointi - 21%^ 7. CH3 CH3S CH2C12 100 7,2 74%c 8. CH3 CH3S CH2CI2 refluksointi - 17%c (a) katso esimerkki 1 (b) katso esimerkki 4 (c) katso esimerkki 5
Kaavan mukaiset fluori-oksatsoliiniyhdisteet voidaan sitten muuntaa D-(treo)-1-aryyli-2-asyyliamido-3-fluori-1-propanoli-yhdisteiksi
?H
Y~\( JVch-ch-ch2f '-' NHCOR6 missä on mono-, di-, trihalogeenimetyyli, atsidometyyli tai metyylisulfonyylimetyyli, alalla hyvin tunnettujen menetelmien mukaisesti. Esimerkiksi fluori-oksatsoliiniyhdisteet voidaan saattaa reagoimaan hapon kanssa, mieluummin epäorgaanisten happojen kanssa, vesipitoisessa väliaineessa tai veden/orgaanisen laimentimen seoksessa, jolloin saadaan D-(treo)-1-aryyli-2-ami-no-3-fluori-1-propanolia. Sitten jälkimmäinen yhdiste saatetaan reagoimaan alempi alkanoinihapon, alempi halogeenialkanoiniha-pon tai niiden johdosten kanssa, kuten happokloridin tai anhyd-ridin kanssa, emäksen läsnäollessa.
Seuraavat esimerkit kuvaavat yksityiskohtaisesti keksintöä.
Alan ammattilaisille on selvää, että sekä materiaalien että menetelmien muunnoksia voidaan soveltaa poikkeamatta tämän keksinnön merkityksestä ja tarkoituksesta.
,0 09914
Fluorisointiaineiden valmistus 1 . N- ( 2-Kloori-1 ,1 ,2-trif luorietyyli )dietyyliatniini
Klooritrifluorietyleeni (454 g; 3,91 moolia) kuplitetaan di-etyyliamiiniin (350 g; 4,8 moolia) noin yli 6 tuntia samalla kun lämpötilaa pidetään 30-45°C:ssa käyttämällä jäähaudetta. Seosta sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa ja sitten tislataan tyhjössä, jolloin saadaan 415 g (2,2 M) N-(2-kloori-1 ,1,2-trifluorietyyli)dietyyliamiinia.
2. N-(1,1,2,3,3,3-Heksafluoripropyyli)dietyyliamiini
Heksafluoripropyleeni (260 g; 1,73 moolia) kuplitetaan liuokseen, jossa on 287 ml (200 g; 2,74 moolia) dietyyliamiinia ja 400 ml metyleenikloridia noin yli 2 tuntia, pitäen sisäinen lämpötila noin 10°C:ssa käyttämällä jäähaudetta. Sitten reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Matalalla kiehuvat yhdisteet poistetaan haihduttamalla 70-80 mm:ssa ja tuote tislataan 27-32°C:ssa ja 8-10 mmrssa, tuottaen 238 ml (293 g; 1,31 moolia) N-(1,1,2,3,3,3-heksafluoripropyyli)di-etyyliamiinia.
Esimerkki 1 D-Treo-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifenyy-li)-2-oksatsoliini (a) Huoneenlämpötilassa ja typen alla 2,5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia suspentoituun 0,25 g:aan (0,754 mmoolia) D-treo-2-fenyyli-4-hydroksimetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliinia lisättiin 0,18 ml (0,22 g, 0,980 mmoolia) N-(1 ,1 , 2,3,3,3-heksafluoripropyyli) dietyyliamiinia. Seos lisättiin teflonastiaan ja astia kuumennettiin öljyhauteessa 100°C:ssa 3 tuntia. Jäähdytettiin 0oc:een, minkä jälkeen
II
11 8991 4 reaktori avattiin ja reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. D-treo-2-fe-nyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisu1fonyylifenyyli)-2-oksatso-liinin 92 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin käyttämällä HPLCrtä.
(b) Menetelmä (a) toistettiin paitsi, että metyleenikloridi-liuotin korvattiin asetonitriilillä, D-treo-2-fenyyli-(4-fluo-rimetyyli )-5-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoii inin 79 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin käyttämällä HPLC:tä.
(c) Menetelmä (a) toistettiin paitsi, että metyleenikloridi-liuotin korvattiin tetrahydrofuraanilla, D-treo-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliinin 71 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin käyttämällä HPLC:tä.
(d) Menetelmä (a) toistettiin paitsi, että reaktori kuumennettiin lämpötilaan 80°C, D-treo-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliinin 91 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin.
(e) Menetelmä (a) toistettiin paitsi, että reaktori kuumennettiin lämpötilaan 125°C, D-treo-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisulfonyyli)-2-oksatsoliinin 92 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin.
Esimerkki 2 D-(Treo)-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisulfonyyli-fenyyli)-2-oksatsoliini
Lietteeseen, jossa oli 0,5 g (1,67 mmoolia) D-treo-2-fenyyli-4-hydroksimetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsolii- 12 3991 4 nia 10 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin 0,39 ml (0,48 g, 2,17 mmoolia) N-(2-kloori-1 ,1,2-trifluorietyyli)dietyyliamii-nia. Seos lisättiin teflonastiaan ja reaktori kuumennettiin öljyhauteessa 110°C:ssa 45 minuuttia. Jäähdytettiin 0°C:een, minkä jälkeen astia avattiin ja reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. D-(treo)-2-fenyyli-4-fluorimetyyli)-5-4-metyylisulfonyyli-fenyyli-2-oksatsoliinin 92 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin.
Esimerkki 3 D-(Treo)-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylitiofenyyli) -2-oksatsoliini (a) Suspensio, jossa oli 0,25 g (0,84 mmooli) D-(treo)-2-fenyy-li-4-hydroksimetyyli-5-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsoiiinia 2,5 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia pantiin teflonastiaan. Kun reaktiolietettä pidettiin typen alla, lisättiin 0,23 ml (0,28 g, 1,24 mmoolia) N-(1,1 ,2,3,3,3-heksafluoripropyyli)dietyyli-amiinia seokseen. Astia suljettiin ja kuumennettiin öljyhau-teessa 100°C:ssa 3 tuntia. Jäähdytettiin noin 0°C:een, minkä jälkeen reaktori avattiin ja reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla. Liuos pestiin kahdesti vedellä ja vesipitoiset pesunesteet takaisinuutettiin kerran etyyliasetaatilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin kerran kyllästetyllä suolaliuoksella ja väkevöitiin. Jäännös liuotettiin metyleeniklori-diin, suodatettiin kaikkien suolojen poistamiseksi ja väkevöitiin, jolloin saatiin D-(treo)-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsoliinin 86 %:n saanto kun verrattiin ulkostandardiin.
(b) Menetelmä (a) toistettiin paitsi, että reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia. D-(treo)-2-fenyyli-4-fluori- 1 3 8 9 91 4 metyyli-5-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsoliinin 13 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin käyttämällä HPLCrtä.
Esimerkki 4 D-(Treo)-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifen-yyli)-2-oksatsoliini (a) Huoneenlämpötilassa ja typen alla 2,5 ml:ssa kuivaa mety-leenikloridia suspentoituun 0,25 g:aan (0,754 mmoolia) D- (treo)-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifenyy-li)-2-oksatsoliinia lisättiin 0,18 ml (0,22 g, 0,980 mmoolia) N-(1 ,1 ,2,3,3,3-heksafluoripropyyliJdietyyliamiinia. Reaktiota kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. D-(treo)-2-fenyyli-4-fluo-rimetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliinin 14 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin käyttämällä HPLCrtä.
(b) Menetelmä toistettiin paitsi, että metyleenikloridiliuotin korvattiin asetonitriilillä, D-(treo)-2-fenyyli-4-fluorimetyy-li-5-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliinin 67 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin käyttämällä HPLCrtä.
(c) Menetelmä toistettiin paitsi, että metyleenikloridiliuotin korvattiin tetrahydrofuraanilla, D-(treo)-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5- (4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliinin 21 %rn saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin käyttämällä HPLCr tä.
Esimerkki 5 D-(Treo)-2-metyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsoliini (a) Huoneenlämpötilassa ja typen alla 2,5 mlrssa kuivaa mety- 1 4 3991 4 leenikloridia suspentoituun 0,25 g:aan (1,05 mmoolia) D-(treo)- 2- metyyli-4-hydroksimetyyli-5-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatso-liinia lisättiin 0,38 ml (0,47 g, 2,11 mmoolia) N-(1,1,2,3,3,3-heksafluoripropyyli)dietyyliamiinia. Seos lisättiin teflonas-tiaan ja astia kuumennettiin öljyhauteessa 100°C:ssa 2 tuntia. Jäähdytettiin 0°C:een, minkä jälkeen astia avattiin ja reaktio-seos uutettiin etyyliasetaatilla ja pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. D-(treo)-2-metyyli-4-fluorimetyyli-5- (4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsoliinin 74 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin käyttämällä HPLC:tä.
(b) Menetelmä (a) toistettiin paitsi, että reaktioseosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. D-(Treo)-2-metyyli-4-fluori-metyyli-5-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsoliinin 17 %:n saanto saatiin kun verrattiin ulkostandardiin käyttämällä HPLC:tä.
Esimerkki 6 5-(4-Metyylitiofenyyli)-4-fluorimetyylioksatsolidin-2-oni
Liuokseen, jossa oli 250 mg (1,0 mmoolia) 5-(4-metyylitiofe-nyyli)-4-hydroksimetyylioksatsolidin-2-onia 30 ml:ssa metylee-nikloridia lisättiin 0,21 ml (1,3 mmoolia) N-(2-kloori-1,1,2-trifluorietyyli)dietyyliamiinia. Reaktioseosta kuumennettiin teflonastiassa 110°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja laimennettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen kerros pestiin kahdesti vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Kromatografoimalla silikageelillä saatiin 150 mg (0,62 mmoolia), 62 % 5-(4-metyy-litiofenyyli)-4-fluorimetyylioksatsoiidin-2-onia.
Esimerkki 7 D-(Treo)-1 -(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-diklooriasetamido- 3- fluori-1-propanoli 15 0991 4 1,00 g:aan (2,96 mmoolia) D-(treo)-2-dikloorimetyyli-4-hydrok-simetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliinia 10 ml:ssa kuivaa metyleenikloridia huoneenlämpötilassa lisättiin 0,70 ml (0,86 g, 3,84 mmoolia) N-(1,1,2,3,3,3-heksafluoripro-pyyli)dietyyliamiinia. Seosta kuumennettiin teflonastiassa 100°C:ssa 3 tuntia. Jäähdytettiin 0°C:een, minkä jälkeen astia avattiin ja sisältö lämmitettiin huoneenlämpötilaan. Reaktio-seokseen lisättiin 0,30 ml 12N HCl:ää ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Noin 0,5 ml 28-prosenttista ammo-niumhydroksidia lisättiin pH:n säätämiseksi arvoon 10. Poistamalla liuotin tyhjössä saatiin HPLC-puhtaaseen korjattu D-(treo)-1 -(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-diklooriasetamido-3-fluori-1-propanolin 1,01 g:n (95 %) saanto.
Esimerkki 8 D-(Treo)-1 -(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-diklooriasetamido-3-fluori-1-propanoli a) 100°C:ssa kuumennettuun 500 mlraan 12N HCl:ää lisättiin 46,5 g (0,138 moolia) D-treo-2-fenyyli-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifenyyli ) -2-oksatsoliinia 500 ml:ssa metyleenikloridia yli 0,5 tuntia antaen metyleenikloridin tislautua reaktioasti-asta. Metyleenikloridi poistettiin, minkä jälkeen reaktioseosta kuumennettiin 100°C:ssa 18 tuntia. Jäähdytettiin huoneenlämpö-tilaan, minkä jälkeen liuos uutettiin kaksi kertaa etyyliasetaatilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset takaisinuutettiin kerran 6 N HClrllä. Yhdistetyt happamat vesiliuokset väkevöi-tiin ja jäljelle jäänyt vesi poistettiin aseotrooppisella tislauksella isopropanolilla. Jäljelle jäänyt kiinteä aine hierrettiin asetonitriilin (noin 150 ml) kanssa ja jäähdytettiin 5°C:een. Kiinteät aineet otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä asetonitriilillä, kuivattiin tyhjössä 15°C:ssa, jolloin saatiin 62 g (HPLC-puhtaus 53 %; 89 % teoriassa) D- 16 8991 4 (treo)-1-(4-metyylisuIfonyylifenyyli)-2-amino-3-fluori-1-propanol ihydrokloridia.
b) Liuokseen, jossa oli 9,95 g (30,2 mmoolia) D-(treo)-1 -(4-metyy1isulfonyylifenyyli)-2-amino-3-fluori-1-propanolihydro-kloridia 100 ml:ssa metanolia lisättiin 4,2 ml (30,2 mmoolia, 3,05 g) trietyyliamiinia ja 15,6 ml (21,6 g, 151 mmoolia) me-tyylidiklooriasetaattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia ja väkevöitiin vähempään kuin 1/4 tilavuuteen. Lisättiin vettä ja saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 8,62 g D-(treo)-1-(4-metyylisulfonyy-lifenyyli)-2-diklooriasetamido-3-fluori-1-propanolia. Uudel-leenkiteyttämällä isopropanolista saatiin 6,61 g tuotetta.
Esimerkki 9
Toistamalla yksityiskohtaisesti menetelmä esimerkissä 1 (a) ja käyttämällä sopivaa kaavan II mukaista hydroksi-oksatsoliiniyh-distettä saadaan seuraavia yhdisteitä pylväskromatograafisesti eristetyillä saannoilla: 1. D-(treo)-2-(4-dimetyyliaminofenyyli)-4-fluorimetyyli-5- (4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliini - 93 %:n saanto.
2. D-(treo)-2-(3-metyyli-2-pyridinyyli)-4-fluorimetyyli-5- (4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliini - 63 %:n saanto.
3. D-(treo)-2-(4-nitrofenyyli)-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisul-fonyylifenyyli)-2-oksatsoliini - 92 %:n saanto.
4. D-(treo)-2-(4-metoksifenyyli)-4-fluorimetyyli-5-(4-metyylisulf onyylifenyyli)-2-oksatsoliini - 88 %:n saanto.
5. D-(treo)-2-(4-metoksikinnamyyli)-4-fluorimetyyli-5-(4-metyy-lisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliini - 67 %:n saanto.
h

Claims (9)

09914
1. Menetelmä valmistaa yhdisteitä, joilla on kaava R1 R2 X ,
0. RJ <<ö> CH- CH — CH2 F missä Y on vety, nitro, metyylitio, metyylisulfoksi tai metyyli-sulfonyyli; on alkyyli, halogeenialkyyli, sykloalkyyli, alkenyyli, ai" kynyyli, alkoksi, aralkyyli, aralkenyyli, aryyli, aromaattinen heterosykli; R3 on vety, alkyyli, halogeenialkyyli, sykloalkyyli, alkenyyli, alkynyyli, alkoksi, aralkyyli, aralkenyyli, aryyli, aromaattinen heterosykli; r1 yhdessä R3:n kanssa on happiatomi; R3 on vety; ja R3 yhdessä R3:n kanssa on kovalenttinen sidos, kaavan ΐχχ mu_ kaisella a,α-difluorialkyyliamiinifluorisointiaineella, tunnettu siitä, että käsitellään paineen alla yhdis_ tettä, jolla on kaava R1 R2 (D ^ N - R3 II CH - CH— CH2 OH 3991 4 missä Y ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan III mukaisen a,a-difluorialkyyliamiinifluorisointiaineen kanssa H F R4 I I / X? - C - C - N III II V «= Xl F r5 missä Xi on kloori tai fluori, X2 on kloori, fluori tai trifluorimetyyli R4 ja R^ otettuna yksittäisesti ovat alempi alkyyli, ja R4 ja R^ otettuna yhdessä kiinnittyneen typpiatomin kanssa on heterosyklisen radikaalin jäännös, jossa on 5-7 rengasatomia.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan paineessa noin 4,2 bar - noin 7,2 bar.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan inertissä orgaanisessa liuot-timessa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että orgaaninen liuotin on joukosta metyleenikloridi, kloroformi, metyylikloroformi, 1,1,1-trikloorietyleeni, dikloo-rietaani, klooribentseeni, 1,2-diklooribentseeni, 1,2,4-tri-klooribentseeni, etyyliasetaatti, tetrahydrofuraani, asetonit-riili ja dimetyyliformamidi.
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti orgaaninen liuotin on metyleenikloridi.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 40°C - noin 150°C. 19 39914
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä että reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 85°C - 125°C.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukainen a,α-difluorialkyyliamiini-yhdiste on N-(2-kloori-1,1,2-trifluorietyyli)dietyyliamiini tai (N—(1,1,2,3,3,3-heksafluoripropyyli)dietyyliamiini.
9. Patenttivaaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan II mukainen oksatsoliiniyhdiste on 2-fenyy-li-4-hydroksimetyyli-5-(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoli ini , 2-fenyyli-4-hydroksimetyyli-5-(4-metyylitiofenyyli)-2-oksatsoliini, 2-fenyyli-4-hydroksimetyyli-5-(4-metyylisulfoksi-fenyyli)-2-oksatsoliini tai 2-dikloorimetyyli-4-hydroksimetyy- 1i — 5 —(4-metyylisulfonyylifenyyli)-2-oksatsoliini. 20 89914
FI911236A 1988-09-14 1991-03-13 Foerbaettrat fluoriseringsfoerfarande FI89914C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24421088 1988-09-14
US07/244,210 US4876352A (en) 1988-09-14 1988-09-14 Pressurized fluorination of hydroxy alkyl groups
US8903826 1989-09-12
PCT/US1989/003826 WO1990002739A1 (en) 1988-09-14 1989-09-12 Improved fluorination process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI911236A0 FI911236A0 (fi) 1991-03-13
FI89914B true FI89914B (fi) 1993-08-31
FI89914C FI89914C (fi) 1993-12-10

Family

ID=22921827

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI911236A FI89914C (fi) 1988-09-14 1991-03-13 Foerbaettrat fluoriseringsfoerfarande

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4876352A (fi)
EP (2) EP0434732A1 (fi)
JP (1) JPH03502695A (fi)
KR (1) KR940003288B1 (fi)
AT (1) ATE126514T1 (fi)
AU (1) AU631141B2 (fi)
DE (1) DE68923839T2 (fi)
ES (1) ES2075018T3 (fi)
FI (1) FI89914C (fi)
GR (1) GR3017921T3 (fi)
HK (1) HK186096A (fi)
HU (1) HU207057B (fi)
LU (1) LU88719I2 (fi)
NO (1) NO301007B1 (fi)
WO (1) WO1990002739A1 (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5243056A (en) * 1983-06-02 1993-09-07 Zambon S.P.A. Intermediates for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoro propane derivatives
US5332835A (en) * 1984-02-03 1994-07-26 Zambon S.P.A. Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process
US5153328A (en) * 1984-02-03 1992-10-06 Zambon S.P.A. 2 Hydrocarbyl-4 substituted methyl 5 (4 substituted phenyl)-oxazolines
EP0555340B1 (en) * 1990-10-25 1994-12-07 Schering Corporation Process for preparing florfenicol, its analogs and oxazoline intermediates thereto
IT1249048B (it) 1991-02-21 1995-02-11 Zambon Spa Processo per la preparazione di trans-(5r)-2-ossazoline -2,4,5, trisostituite
US5352832A (en) * 1992-12-18 1994-10-04 Schering Corporation Asymmetric process for preparing florfenicol, thiamphenicol chloramphenicol and oxazoline intermediates
DE4437932A1 (de) * 1994-10-24 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von in einer Seitenkette fluorierten Alkyloxazolen und neue, in einer Seitenkette fluorierte Alkyloxazole
US5663361A (en) * 1996-08-19 1997-09-02 Schering Corporation Process for preparing intermediates to florfenicol
CN1649829A (zh) * 2002-03-08 2005-08-03 先灵-普劳有限公司 新型氟苯尼考类抗生素
US7439268B2 (en) * 2003-07-18 2008-10-21 Idexx Laboratories Compositions containing prodrugs of florfenicol and methods of use
US20050049210A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-03 Idexx Laboratories, Inc. Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds
US7126005B2 (en) 2003-10-06 2006-10-24 Aurobindo Pharma Limited Process for preparing florfenicol
EP1776109B1 (en) * 2004-08-13 2008-12-31 Schering-Plough Ltd. Pharmaceutical formulation comprising an antibiotic, a triazole and a corticosteroid
BRPI0515917A (pt) 2004-09-23 2008-08-12 Schering Plough Ltd controle de parasitas em animais pelo uso de novos derivados de éter de oxima de trifluorometanossulfonanilida
MX2007006072A (es) * 2004-11-19 2007-07-11 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales mediante el uso de derivados del parasiticida 2-fenil-3-(1h-pirrol-2-il)acrilonitrilo.
PL1830885T3 (pl) * 2004-12-21 2009-04-30 Intervet Int Bv Iniekcyjna kompozycja weterynaryjna zawierająca florfenikol
EP1890547A2 (en) * 2005-06-09 2008-02-27 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by n-[(phenyloxy)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide and n-[(phenylsulfanyl)phenyl]-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide derivatives
US8119667B2 (en) * 2005-12-29 2012-02-21 Schering-Plough Animal Health Corporation Carbonates of fenicol antibiotics
US7518017B2 (en) 2006-02-17 2009-04-14 Idexx Laboratories Fenicol compounds and methods synthesizing 2-trifluoroacetamido-3-substituted propiophenone compounds
US20070238700A1 (en) * 2006-04-10 2007-10-11 Winzenberg Kevin N N-phenyl-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide hydrazone derivative compounds and their usage in controlling parasites
CA2672795A1 (en) * 2006-12-13 2008-06-26 Schering-Plough Ltd. Water-soluble prodrugs of chloramphenicol, thiamphenicol, and analogs thereof
US8084643B2 (en) * 2006-12-13 2011-12-27 Intervet Inc. Water-soluble prodrugs of florfenicol and its analogs
PE20090234A1 (es) * 2007-04-27 2009-04-02 Schering Plough Ltd Composiciones farmaceuticas que comprenden florfenicol y ciclodextrinas
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
HUE037127T2 (hu) 2007-06-27 2018-08-28 Du Pont Állati károkozó irtására szolgáló eljárás
US7550625B2 (en) * 2007-10-19 2009-06-23 Idexx Laboratories Esters of florfenicol
AU2008324852A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Intervet International B.V. Fast release solid formulation, preparation and use thereof
TWI401023B (zh) 2008-02-06 2013-07-11 Du Pont 中離子農藥
CA2732017A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Intervet International B.V. Process for preparing oxazoline-protected aminodiol compounds useful as intermediates to florfenicol
UA107804C2 (en) 2009-08-05 2015-02-25 Du Pont Mixtures of pesticides mezoionnyh
UA110924C2 (uk) 2009-08-05 2016-03-10 Е. І. Дю Пон Де Немур Енд Компані Мезоіонні пестициди
EP2461684A2 (en) 2009-08-05 2012-06-13 E. I. du Pont de Nemours and Company Mesoionic pesticides
IN2012DN00838A (fi) 2009-08-05 2015-06-26 Du Pont
BRPI1002023A2 (pt) 2010-03-01 2011-10-25 Nanocore Biotecnologia S A forma farmacêutica sólida de dissolução rápida para tratamento de infecções bacterianas
MA34247B1 (fr) 2010-05-27 2013-05-02 Du Pont Forme cristalline du 4-[5-[3-chloro-5-(trifluorométhyl) phényl] -4,5-dihydro-5-(trifluorométhyl)-3-isoxazolyl]-n-[2-oxo-2-[(2, 2,2-trifluoroéthyl) amino] éthyl]-1-naphtalènecarboxamide
WO2012087630A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyridine and pyrimidine compounds for controlling invertebrate
WO2013158422A1 (en) 2012-04-17 2013-10-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for controlling invertebrate pests
CN103980168A (zh) * 2014-05-29 2014-08-13 京山瑞生制药有限公司 一种高纯度氟苯尼考的合成新方法
CN106278964B (zh) * 2016-07-31 2018-01-16 浙江润康药业有限公司 氟苯尼考的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3169133A (en) * 1962-07-02 1965-02-09 Upjohn Co 3alpha-fluoroandrostanes and 15beta-fluorogesterone
US3153644A (en) * 1962-07-31 1964-10-20 Upjohn Co 16alpha, 17alpha-(2-halo-1-di-lower-alkylamino-2-haloalkylidenedioxy)-steroids and process for the preparation thereof
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
US4235892A (en) * 1979-02-05 1980-11-25 Schering Corporation, Patent Dept. 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanols, methods for their use as antibacterial agents and compositions useful therefor
ES488154A0 (es) * 1979-02-05 1981-04-16 Schering Corp Un procedimiento para la preparacion de un compuesto d-(treo-1-aril-2-acilamido-3-fluor-1-propanol
EP0678506A3 (en) * 1983-06-02 1996-07-24 Zambon Spa Intermediates for the preparation of 1-phenyl-1-hydroxy-2-amino-3-fluoropropane derivatives.
US4603422A (en) * 1984-09-26 1986-07-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Long-lived laser dye
US4698353A (en) * 1985-11-13 1987-10-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cardiotonic heterocyclic oxazolones
US4955090A (en) * 1989-11-13 1990-09-11 Alexander Stefan Zero gravity toilet

Also Published As

Publication number Publication date
NO910879D0 (no) 1991-03-06
AU631141B2 (en) 1992-11-19
FI911236A0 (fi) 1991-03-13
ES2075018T3 (es) 1995-10-01
DE68923839T2 (de) 1995-12-21
US4876352A (en) 1989-10-24
KR940003288B1 (ko) 1994-04-20
HUT55766A (en) 1991-06-28
LU88719I2 (fr) 1996-08-23
HK186096A (en) 1996-10-11
KR900701766A (ko) 1990-12-04
ATE126514T1 (de) 1995-09-15
AU4311089A (en) 1990-04-02
WO1990002739A1 (en) 1990-03-22
JPH0552830B2 (fi) 1993-08-06
HU895576D0 (en) 1991-05-28
JPH03502695A (ja) 1991-06-20
HU207057B (en) 1993-03-01
FI89914C (fi) 1993-12-10
NO910879L (no) 1991-03-06
NO301007B1 (no) 1997-09-01
EP0359190B1 (en) 1995-08-16
EP0434732A1 (en) 1991-07-03
EP0359190A1 (en) 1990-03-21
GR3017921T3 (en) 1996-01-31
DE68923839D1 (de) 1995-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI89914B (fi) Foerbaettrat fluoriseringsfoerfarande
EP0922040B2 (en) Process for preparing intermediates to florfenicol
US4743700A (en) Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds
Satoh et al. The practical procedure for a preparation of 1-chloroalkyl p-tolyl sulfoxides in high optically active form: A very short synthesis of optically active disparlure
EP0496692A1 (en) 2-Methoxyphenylpiperazine derivatives
CN1083446C (zh) 2－氯噻唑化合物的制备方法
EP0130633A2 (en) Process for the preparation of 1-(phenyl)-1-hydroxy-2-amino-3-fluoro propane derivatives
CN111303079A (zh) 混合碱促进元素硫水相合成硫代酰胺的方法
FI59592B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 3,4-dihydro-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid
IE43687B1 (en) Process for synthesis of amino compounds
Numata et al. Reaction of α-Halosulfoxides with Amines
JPS6361945B2 (fi)
JPH08225549A (ja) 側鎖−フツ素化アルキルオキサゾールの製造法および新規な側鎖−フツ素化アルキルオキサゾール
Leflemme et al. Synthesis of New Asymmetric Phosphonylated Thiazolines and their Use in Olefination Reactions
US4426529A (en) Preparation of 2-(2-2-dimethyl-3-buten-1-yl)-2-oxaxolines
US5235063A (en) Process of preparing by condensation certain
RU2346936C2 (ru) Способ синтеза гетероциклических соединений
CA1272213A (en) Process for inverting the configuration of optically active compounds, and optically active intermediates produced in this process
EP0120094B1 (en) Azetidinone compounds
SU344644A1 (ru) Способ получения 5-нитрофурфурилиденами- нооксазолидинопов
US3969351A (en) Morpholine containing isothiocyanobenzoxazoles
EP0070088A1 (en) Process for preparing an aminoethylthiomethylimidazole
JP2675924B2 (ja) アミノケトン類の製造方法
JPH0625154B2 (ja) ベンズオキサゾリル−及びベンズチアゾリルオキシフエノキシプロピオン酸誘導体の製造法
JP2023538815A (ja) カルボキサミドおよびカルボキサミド誘導体とハロアカノールからのヘテロ環化合物の合成

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: K20010001

FC Application refused

Free format text: SANAKO OY

RF Appeal filed
FCK Appeal rejected

Free format text: PATENT IN FORCE

SPCL Withdrawal, rejection or dismissal of a supplementary protection certificate