JPH03502695A

JPH03502695A - フッ素化改良法

Info

Publication number: JPH03502695A
Application number: JP1509847A
Authority: JP
Inventors: シュマチャー，ドリス・ピー; クラーク，ジョン・イー; マーフィー，ブルース・エル
Original assignee: シェリング・コーポレーション
Priority date: 1988-09-14
Filing date: 1989-09-12
Publication date: 1991-06-20
Also published as: DE68923839T2; AU4311089A; HK186096A; HUT55766A; KR900701766A; US4876352A; FI911236A0; ES2075018T3; WO1990002739A1; NO910879D0; EP0434732A1; EP0359190A1; AU631141B2; FI89914C; GR3017921T3; NO301007B1; KR940003288B1; JPH0552830B2; LU88719I2; HU207057B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】フッ素化改良法九吸の背量本発明は、ヒドロキシｙＪ導体を対応するフッ素化合物へ変換するための改良法に関する。さらに詳しくは、本発明は、置換されたヒドロキシ−オキサゾリン化合物をその対応する置換されたフッ素誘導体に変換するための方法に間する。後者の化合物は、抗！菌剤であるＤ−（＋−レオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３−フルオロ−１−プロパツール化合物の製法における有用な中間体である。

米国特許第４，２３５．８９２　号明細書に、ダラム陽性、ダラム陰性およびリケッチア属の怒染の泊陵に有用な広範スベ２トルの抗細菌剤として当該技術分野で知られているＤ−（＋・レオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３−フルオロ−１−プロパツール化き物が開示されている。前記の特許に開示された好ましい化合物は、フロルフェニコールとしても知られているＤ（−）−１−レオ− １−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジクロロアセＩ・アミド−３−フルオロ−１−プロパツールである。

米国特許第４，３１１，８５７　’４明細書に、Ｄ−（トレオ）−１−アリール −２−Ｎ＝保護アミノ−１，３−プロパンジオールと三フッ化ジアルキルアミン硫黄とを反応させ、続いてＮ−保護基を除去し、た後、得られるＤ−（トレオ） −１−アリール−２−アミノ−３−フルオロ−１−プロパツールを低級アルカン酸誘導体と反応させることによるＤ−（トレオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３−フルオロ−１−プロパツールを製造する方法か開示されている。

欧州特許出膨第１３０，６３３　’：明細書に、１−アリール−２−アミノ−３ −フルオロ−１−１０パノール化合物を製造する場きの中間体として有用なオキサゾリン化き物およびオキサゾリジノン化３物が開示されている。この特許１願には、適当に置換されたオキサゾリン誘導体およびオキサゾリジノン誘導体の第一級ヒドロキシ基を種々のフッ素化剤、例えばフッ化リン、フ・フ化水素酸およびヤロヴエン：ｌ　（Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ）試薬とも呼ばれる２−クロロ−１，１，２ｉ−リフルオロトリエヂルアミンを用いてフッ素で置換することができることか開示されている。後者の試薬をフッ素化剤として用いる場合、反応は無水条件下で且つ均質相で、好ましくは、沸点温度でのアセトニトリルの方法から得られるフルオロオキサゾリン誘導体を、いずれも当該技術分野で公知の一連の段階によって所望のＤ−（トレオ）−１−アリール−２−アミノ−３−フルオロ− １−プロパツール化合物に変換する。

現在、本発明者は、フッ素置換オギサゾリン化合物をヒドロキシオキサゾリン化ご物から、その化合物とフッ素化試薬であるα，α−ジフルオロアルキルアミンとを加圧下で反応させることによーノて、還流させながら溶媒または稀釈剤中で反応を行なうよりもむしろ意外にも高い収率で製造することができることを発見している。

魚咽凶蒙わ本発明は、ヒドロキシ化ご物を対応するフッ素誘導体に高収率で変換するための改良法であ−２て、カルビノール化合物をα，αージフルオロアルキルアミンフッ素化剤と加圧条件下で反応させる方法を提供する．その方法は、式Ｉ（式中、Ｙ．Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は下記に定義される）を有する化ご物を製造するための方法を提供する。

圧型の紅組査説朋本発明の方法は、加圧条件下でヒドロキシ１ヒご物（式中、Ｙは水素、二１へ口、ハロ、メチルチオ、メチルスルホキシまたはメチルスルホニルであり、Ｒ１はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルテニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アラルテニル、アリール、芳香族複索環式であり、Ｒ２は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルゲニル，アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アラルテニル、アリール、芳香族複素環式であり、Ｒ１とＲ２が一緒に１個の酸素原子であり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ２とＲ３が一緒に１個の共有結合である）を、式■（式中、Ｘｌは塩素またはフッ素であり、結合した窒素原子と一緒に選択されるＲ４およびＲ５は５〜７個の環原子を有する複素環式基の残基を表わす）を有するα，αージフルオロアルキルアミンフッ素化剤で処理することから成る。

本明細書および添付した請求の範囲において下記に記載した用語を用いる場き、特に断らない限り、下記のように定義される。

「アルキル」という用語は１〜６個の炭素原子を有するｑ’ｉＡｍ８和炭化水素残炭化水素残基、炭素−炭素単結合を有する炭化水素）または３〜６個の炭素原子を有する分校状飽和炭化水素残基、例えばメチル（すなわち、　Ｃ　Ｈ　３　）　、エチル、プロピル、イン１０ビル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等を意味する。

１ハロ」という用語はフッ化物、塩化物、臭化物またはヨウ化物を意味する。

「ハロアルキル」という用語は１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル残基、例えばり四ロメチル、フルオロメチル、ブロモメチル、ｌ−リフルオロメチル、ジクロロアセル、２−りロワー２−フルオロエチル、６．６．６ −ｌ−ジクロロヘキシル等を意味する。

「シクロアルキル」という用語は、閉環を特徴とし且つ３〜６個の炭素原子を有する飽和炭素環式環、例えばシクロプロプル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を意味する。

「アルテニル」という用語は、２〜６個の炭素原子を有する直鎖炭化水素残基または３〜６個の炭素原子を有する分校状炭化水素残基が少なくとも１個の炭素− 炭素二重結合を有する、例えばエチニル（すなわち、−ＣＨ＝ＣＨ２）　、プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブ１ニル、１−ペンテニル、２−メチル−１−ブテニル、１−へキセニル等を意味する。

「アルキニル」という用語は、２−６個の炭素原子を有する直鎖炭化水素残基または４〜６個の炭素原子を有する分校状炭化水素残基が１個の炭素−炭素三重結きを有する、例えばエチニル（すなわち、−ＣｉＣＨ）　、１−プロピニル、１ −ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、１−へキシニル、２−へキシニル、３−へキシニル等を意味する。

「アルコキシ」という用語は１〜６個の炭素原子を有するアルキル残基が酸素原子に共有結きしたもの、例えばメｌ−キシ（すなわち、−０ＣＨ３）、エトキシ、１０ボキシ、インプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等を意味する。

「アラルキル」という用語は６〜１５＠の炭素原子を有するアリール残基が１〜６個の炭素原子を有するアルキル残基に共有結合したもの、例えばベンジル、フェニルエチル等を意味する。

「アラルテニル」という用語は６−１５個の炭素原子を有するアリール残基が２〜６個の炭素原子を有するアリール残基に共有結きしたもの、例えば２−フェニル−１−エチニル（シンナミル）、４−フェニル−２−ブテニル等を意味する。

「アリール」という用語は、少なくとも１個のベンゼノイド型環を有し、好ましくは６〜１５個の炭素原子を有するアリール基を有する炭素環式環、例えばフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル等を意味する。

「芳香族複素環式」という用語は、環構造を中断する少なくとも１個のへテロ原子０、Ｓおよび／またはＮを有し且つ芳香族性を与えるのに１分な数の不飽和炭素−炭素二重結き、窒素−炭素二重結合等を有し、好ましくは２〜１４個の炭素原子を有する芳香族複素環式基を有する環状残基、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、２−チェニル、３−チェニル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−イミダゾリル、４− イミダゾリル、５−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５− ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、３−［１゜２．４−１−リアジニルコ、５−　［１，２，４−１−リアジニル］、６− ［１，２゜４−トリアジニル］、３−［１，２，４−チアジアゾリルコ、５−　［１，２，４−チアジアゾリル］、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル、４−ベンゾフラニル、５−ベンゾフラニル、６−ベンゾフラニル、７−ベンゾフラニル、２−インドリル、３−インドリル、４−インドリル、５−インドリル、６−インドリル、７−イン′ドリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリｌし、２−オキサシリル、４−オキサシリル、５−オキサシリル等を意味する。

式■を有するオキサゾリン化合物は既知の方法で製造される、すなわち、欧州特許出願第１３０．６３３号明細書、ディー・エフ・エロイ１−（Ｄ、Ｆ。

Ｂ１１ｏｉｔ）、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９４９．５８９−５９４を参照されたい。

弐■を有するα、α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤は既知の方法で製造される。米国特許第３，１５３，６４４　号明細書に、α、α−ジフルオロアルキレンと第２級アミンとの反応によるα、α−ジフルオロアルキルアミンの製法が開示されている０本発明で用いたα、α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化製剤の製法についての米国特許第３，１５３，６４４　号明細書の開示を参考文献として引用する。

式■を有する化ご物に間して、「５〜７個の環原子を有する複素環式基」という用語はピロリジノ、２−メチルピロリジノ、２．２−ジメチルピロリジノ等のアルキルピロリジノ基；４−メチルピペラジノ、２．４−ジメチルピペラジノ等のアルキルピペラジノ基１モルホリノ、ピペラジノ、２−メチルピペリジノ、３− メチルビベリジノ等のアルキルピペリジノ基：ヘキサメチレンイミノ、ホモモルホリノ等を意味する。

式■を有するフッ素化試薬の例は、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−１−リフルオロエチル）ジエチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−１−リフルオロエチル）ジメチルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−１−リフルオロエチル）ジプロピルアミン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−１−リフルオロエチル）ピロリジン、Ｎ−２（２−クロロ−１，１，２−１−リフルオロエチル）２− メチルピロリジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−１−リフルオロエチル）４ −メづ・ルビペラジン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−１−リフルオロエチル）モルホリン、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−１−リフルオロエチル）ピペリジン、Ｎ−（１，１゜２．３，３．３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルアミンである。好ましいフッ素化剤は、Ｎ−（２−クロロ−１，１，２−１−リフルオロエチル）ジエチルアミンおよびＮ−（１，１，２，３，３，３−へキサフルオロプロピル）ジエチルアミンである。

本発明の方法を実施する場合、式■を有するオキサゾリン化合物を、弐■を有するα、α−ジフルオロアルキルアミン化会初会物活性溶媒中、加圧条件下高温度で反応させる。

本発明の方法は密閉系中、高温度で行なわれる１反応は反応混合物を約４０℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは８０℃〜１２５℃で加熱することによって生じる。

反応は密閉系で行なわれるので、圧力は反応温度によって決定され、大気圧を僅かに１回る圧力から数１ｐｓｉまでであることができる。好ましい圧力範囲は約６０ｐｓｉ〜約１００　ｐｓｉである。加圧条件は加圧反応器、例えばステンレス鋼製反応器、テフロンを施した反応器、ハステロイ製反応器等を用いることによ−）て得ることができる。

弐■を有するα、ａ−ニフッ素化アルキルアミン試薬の量は、可能な限り多量に反応させるようなカルビノール化合物の化学量論によ−）て必要とされる量に対して過剰であるのが好ましいが、僅かに過剰のしドロキシ試薬との反応を行なうことが可能である。弐■を有するα、α−ニフッ素化アルキルアミン試薬のしドロキシ化合物に対するモル比は約０．７：１〜５：１、詳細には１：１〜２：１、好ましくは１．３　：　１である。

本発明の方法は不活性条件下で行なうのが好都合である。この反応は反応条件に対して不活性である有ｍ溶媒中で行なうことができる。適当な有機溶媒として、塩化メチレン、クロロホルム、メチルクロロホルム、ジクロロエタンのような塩素化炭化水素、１．１．１−トリクロロニゲ〜レン、クロロベンゼン、１．２− ジクロロベンゼン、１．２．４−１−ジクロロベンゼン、テトうしドロフラン、アセト二ｌ・リル、ｔ−ブチル−メチル−エーテル、酢酸エチル等が挙げられる。好ましい溶媒は塩化メチレンである。

反応時間は条件の選択に依存し、約０．５〜約２４時間であるのが一般的である。

反応を効果的に完了する場き、フッ素化生成物の４ｇを通常の方法、例えば抽出、−過、クロマｌ−グラフィー、蒸留、沈殿等によ一ノて行なってもよい。

副反応をいずれも除去または減少させるために、所望により、その方法を窒素のような不活性雰囲気下で行な−）でもよい。

本発明は、しドロキシオキサゾリン化ご物をα、α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化試薬と加圧下で反応させる場合に、還流させながら溶媒または稀釈剤中での反応を行なうのと比較して意外にも高い収率のフルオロ−オキサゾリン化ご物を提供する０表−１に、本発明によるフルオロ−オキサゾリン化ご物の収率を、先行技術の方法、すなわち還流さｔながら溶媒または稀釈剤中でフッ素化を行なう方法と比較して例証する。

表−■ 基質　　　　　　　　　溶媒　　　　温度　　圧力　　　収率ＲＩ　　　　　Ｙ　　　　　　　　　　　　　　’Ｃｐｓｉ　　　　ＩＨＰＬｃ）遵４ｂ−五５１ −一が７弐Ｌノ啄−二−−藩二（ａ）実施例１を参照されたい。

［ｂ）実施例４を参照されたい。

［ｃ）実施例５を参照されたい。

次に、前記の式についてのフルオロ−オキサゾリン化合物を、当該技術分野で周知の方法によれば、式（式中、Ｒ６はモノハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、アジドメチルまたはメチルスルホニルメチルである）を有するＤ−（＋−レオ）−１−アリール−２−アシルアミド−３−フルオロ−１−１０パノール化き物に変換することができる１例えば、フルオロ−オキサゾリン化合物を酸、好ましくはｘａａａと、水性媒臂中または水／有機稀釈剤混合物中で反応させてＤ−（１−レオ）−１ −アリール−２−アミノ−３−フルオロ−１−プロパツールを得ることができる０次に、この化−ご物を低級アルカン酸、低級ハロアルカン酸またはそれらの誘導体、例えば酸塩化物またはＨ無水物と、塩基存在下で反応させる。

下記の実施例に、本発明を＃絹に記載する。この開示の目的および意味から逸脱することなく、材料および方法双方の変更を行なうことができるということは当該技術者に当然のことである。

ヱヱ黒化別Ω艶迭１、Ｎ−（２−り四ロー１．１．２−１−リ々旨ｉロエチル〉ンエヂルアミンクロロトリフルオロエチレン（４５４ｇ；　３．９１モル）をジエチルアミン（３５００；４．８モル）に約６時間を要して吹き込み、温度は水浴の利用により３０〜４５℃で保持される。その混合物を室温で一晩中撹拌した後、真空中で蒸留してＮ−（２−クロロ−１，１，２−１−リフルオロエチル）ジエチルアミン４１５ｇ（２，２モル）か得られる。

ヘキサフルオロプロピレン（２６００、１，７３モル）を、ジエチルアミン２８７１ｌ（２００Ｑ　　；　２．７４モル）および塩化メチレン４００ｎｌの溶液に約２時間を要して、水浴の利用により約１０℃の内部温度を保持しながら吹き込む６次に、反応混合物を室温で１８時間撹拌する。低沸点（ヒ３物を７０−８０順での募留によ一つて除去し、生成物を２７−３２℃、８−１０　Ｉｌｌ　７ ″蒸留してＮ　　（１，，１，２，３，３，３−へキサフルオロプロピル）ジエチルアミン２３８１１ｔ　（２９３ｇ　；　１．３１モル）を生成する。

犬ル遡１Ｄ−トレオー２−フェニルー４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル　−２−オキ　ゾリン（ａｌＤ−トレオー２−フェニルー４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン０．２５　ｔ）　（０，７５４ミリモル）を乾鰻塩化メチレン２．５　ｉｆに室温で且つ窒素下で慧濁さ仕たものに、Ｎ −（１，１，２，３゜３．３−へキサフルオロプロピルリモル）を加えた．その混合物をテフロンボンベに入れ、そのボンベを油浴中１００℃で３時間加熱した．０゛Ｃまで冷却後、反応器を開け，反応混合物を酢酸エチルで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した．高速液体クロマトグラフィーを用いて外部標準と比較すると収率９２％のＤ−トレオー２ーフェニルー４ーフルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンが得られたｔｂ）　（ａ）の方法を、塩化メチレン溶媒をアセトニトリルいて繰り返し、高速液体クロマトグラフィーを用いて外部標準と比較すると収率７９％のＤ−トレオー２ーフェニル−（４−フルオロメチル）−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

ｆｃ）　（ａ）の方法を、塩化メチレン溶媒をテトラヒドロフランで１き換えることを除いて繰り返し、高速液体クロマｌーグラフィーを用いて外部標準と比較すると収率７１％のＤ−トレオー２ーフェニルー４ーフルオロメチル−５−（４ −メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

（ｄ）　ｆａ）の方法を、反応器を８０℃の温度まで加熱することを除いて繰り返し、外部Ｗｅと比較すると収率９１％のＤ−トレオー２ーフェニルー４ーフルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

（ｅ）　（ａ）の方法を、反応器を１２５℃の温度まで加熱することを除いて繰り返し、外部標準と比較すると収率９２？ｔのＩ）−トレオー２ーフェニルー４ーフルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

犬姐例１塩化メチレン１０１１１中のＤ−１−レオ−２−フェニル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンｏ．ｓｇ　　（１．ロアミリモル）のスラリーにＮ−　（２−クロロ−１．１．２トリフルオロエチル）ジエチルアミン０．３９　［１１　　（０．４８　Ｑ、２．１７ミリモル）を加えた．その混合物をテフロンボンベに入れ、その反応器を油浴中１１０ ℃で４５分間加熱した．Ｏ″Ｃまで冷却後にボンベを開け、反応温ご物を酢酸エチルで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した。

外部Ｗｅと比較すると収率９２％のＤ−（１−レオ）−２−フェニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

Ｘ庸医旦Ｄ−（トレオ）−２−フェニル−、４−フルオロメチル−５−（４−メチルチオフェニｌし）−２−オキサゾリン（ａ）乾燥塩化メチレン２．５　１を中のＤ−（＋ーレオ）−２−フェニル−・４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリン０．２５　ｇの懸濁液をテフロンボンベに入れた．反応スラリーを窒素下で保持しながら、Ｎ−（１。

１、２，３．３．３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルアミン０．２３　ｎｌ　　（０．２８ｇ、１．２４ミリモル）をその混３物に加えた．ボンベを密閉し、油浴中１００°Ｃで３時間加熱した．約０℃まで冷却後、反応器を開け、反応温き物を酢酸エチルで稀釈した．その溶液を水で２回洗浄し、その水性洗浄液を酢酸エチルで１回逆抽出した．合わせた有機層をブラインで１回洗浄し、濃縮した．残留物を塩化メチレン溶解さき、Ｐ遇して任意の塩を除去し、そして濃縮して、外部標準と比較すると収１ｓ８６％のＤ−（１−レオ）−２−フェニル−４ −フルオロメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

（ｂ）　ｆａ）の方法を、反応混合物を還流させながら３時間加熱することを除いて繰り返した．嵩速液体りロマトグラフィーを用いて外部標準と比較すると収率１３％のＤ−（１−レオ）−２−フェニル−４−フルオロメチル−５−（４− メチルチオフェニル）−２−オキサゾリンか得られた。

太騰刑ユＤ−（トレオ）−２−フェニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキ　ゾリン（ａ）乾燥塩化メチレン２．５　ｍｌに懸濁させたＤ−（＋ーレオ）−２−フェニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン０、２５　ａ　（０．７５４ミリモル）に、Ｎ−（１，１，２，３．３．３−ヘキサフルオロプロピル）ジエチルアミン０．１８　ｉｔ　　（０．２２　ａ、０．９８０ミリモル）を加えた．反応を還流させながら２時間加熱した．高速液体クロマトグラフィーを用いて外部標準と比較すると収率１４ｎｇのＤ− （１−レオ）−２−フェニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

ｆｂ）塩化メチレン溶媒をアセ１−二トリルで置き換えることを除いて前記の方法を繰り返し、高速液体クロマトグラフィーを用いて外部Ｗ準と比較すると収率６７％のＤ−（トレオ）−２−フェニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

ｆｃ）塩化メチレン溶媒をテトうしドロフランで置き換えることを除いて前記の方法を繰り返し、高速液体クロマトグラフィーを用いて外部標準と比較すると収率２１％のＤ−（トレオ〉−２−フェニル−４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

Ｘ社男旦（ａ）乾燥塩化メチレン２．５　ＩＩｆに室温で且つ窒素下で懸濁させたＤ−（＋ーレオ）−２−メチル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリン０．２５　ｇ（１．０５ミリモル）に、Ｎ　　（１，１，２．３．３．３−へキサフルオロプロピル）ジエチルアミン０．３８　Ｉｌｆ　　（０．４７　Ｑ、２．１１ミリモル）を加えた．その混ご物をテフロンボンベに入れ、ボンベを油浴中１００℃で２時間加熱した．０℃まで冷却後、ボンベを開け、反応温ご物を酢酸エチルで抽出し、そして水およびブラインで洗浄した．高速液体クロマトグラフィーを用いて外部Ｗｅと比較すると収率７４％のＤ− Ｎ−レオ）−２−メチル−４−フルオロメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

ｆｂ）　［ａ）の方法を、反応温き物を還流させながら２時間加熱することを除いて繰り返した．高速液体クロマトグラフィーを用いて外部標準と比較すると収率１７％のＤ−（１−レオ）−２−メチル−４−フルオロメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリンが得られた。

大組区立塩化メチレン３０１１中の５−（４−メチルチオフェニル）−４−ヒドロキシメチル−オキサゾリジン−２−オン２５０１１Ｑ　（１．０ミリモル）の溶液にＮ −（２−り四ロー１．１．２−トリフルオロエチル）−ジエチルアミン０．２１　ｉｆ　　（１，３ミリモル）を加えた０反応混合物をテフロンボンベ中１１０ ℃で１，５時間加熱した。反応混ご物を冷却し、酢酸エチルで稀釈した。有機層を水で２回洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。シリカゲルて′のクロマトグラフィーにより、６２％の５−（４−メチルチオフェニル）−４−フルオロメチル −オキサゾリジン−２−オン１５０１Ω（０，（３２ミリモル）が得られた。

天旌広ヱＤ−（＋−レオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル　−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−１０パノール室温での乾燥塩化メチレン１０　ｒａｆ中のＤ−（＋−レオ）−２−ジクロロメチル−４−ヒドロキシメチル−５− （４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン１．００　ｆｌｌ　（２，９１３ミリモル）に、Ｎ−（１，１，２，３，３，３−へキサフルオロプロピル）ジエチルアミン０．７０　Ｉｌｌ　　（０，８６ＬＪ、３．８４ミリモル）を加えた。その混合物をテフロンボンベ中１００℃で３時間加熱した。０℃まで冷却後、ボンベを開け、その内容物を室温まで加温した１反応混合物に１２Ｎ　　ＨＣＩを０．３０ｉｌ加え、その溶液を室温で１時間撹拌した。２８％の水酸化アンモニウム約０．５ｎｌを加えてｐＨを１０にｆｌｉｌ整した。真空下で溶媒を除去することにより、高速液体クロマトグラフィー純度で補正された収量のＤ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジクロロアセ）・アミド−３−フルオロ−１−１０パノール１．０１　Ｑ　（９５％）か得られた。

太姐伝旦Ｄ−（トし第１ｌ−（４−メチルスルホニルフェニル　−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパツール（ａ）約１００℃で加熱された５００１１１の１２Ｎ−ＨＣｌに、塩化メチレン５００ｎｌ中のＤ−１ルオー２−フェニル−４ニフルオ口メチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル〉−２−オキサゾリン４Ｇ、５０　（０，１３８モル）を、０．５時間を要して塩化メチレンを反応容器から蒸留させながら加えた。塩化メチレンを除去した後、反応混ご物を１００℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、その溶液を酢酸エチルで２回抽出し、会わ仕た有機層を６Ｎ　　ＨＣＩで１回逆抽出した。きわせた酸性水溶液を濃縮し、残留する水をイン１０パノールとの共沸蒸留によ−）て除去した。

残留する固形物をアセ）・二ｌ−リル（約１５０１）で摩砕し、５℃まで冷却した。その固形物を一過によって採取し、冷アセト二ｌ・リルで洗浄し、そして真空下１５℃で乾燥さ仕てＤ−（トレオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−アミノ−３−フルオロ−１−プロパツール塩酸塩６２ｇ（高速液体クロマトグラフィー純度５３％−理論の８９％）が得られた。

［ｂ）メタノール１００ｎｌ中のＤ−（＋−レオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−アミノ−３−フルオロ−１−プロパツール塩酸塩９．９５　Ｑ　（３０，２ミリモル〉の溶液に、１へジエチルアミン４．２　Ｉｌｌ　（３０，２ミリモル、３．０５０＞およびジクロロ酢酸メチル１５．６１１　　（２１，（１，１５１ミリモル）を加えた０反応混ご物を室温で２４時間攪拌し、４分の１未満の容量まで濃縮した。水を加え、得られる沈殿を一過し、そして乾燥させてＤ−（＋−レオ）−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−ジクロロアセトアミド−３−フルオロ−１−プロパツール８．６２ｇが得られた。インプロパツールからの再結晶により生成物６．６１ｇが得られた。

犬姐遡旦実施例１（ａ）に記載した方法を繰り返すことおよび式■を有する適当なヒドロキシ−オキサゾ１ル化合物を用いることにより、下記の化Ｑｆｌｌをカラムクロマトグラフィーによ−）て単離される収率で得た。

１、Ｄ−（ｌルオ）−２−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−フルオロメグ・ルー５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン、収率９３％。

２、Ｄ−（１−レオ）−２−（３−メチル−２−ピリジニル）−４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン、収率Ｇ３％。

３、Ｄ−（＋−レオ）−２−（４−二トロフェニル）−４−フルオロメチル−５ −（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン、収率９２％。

４、Ｄ−（＋−レオ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−フルオロメチル− ５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン、収率８８％。

５、Ｄ−（＋・レオ）−２−（４−メＩ−キシ−シンナミル）−４−フルオロメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン、収＄６７％。

手続補正書１、事件の表示ＰＣＴ／ＵＳ８９１０３８２６２、発明の名称フッ素化改良法／３、補正をする者４、代理人住　所　　東京都千代田区大手町二丁目２番１号新大手町ビル　２０６区５、補正の対象請求の範囲（別紙）（１）請求の範囲を次の通りに補正する。

（式中、Ｙは水素、二）・口、メチルヂオ、メチルスルホニルまたはメチルスルホニルであり、Ｒ１はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アラルケニル、アリール、芳香族複素環式であり、　Ｒ２は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アラルケニル、アリール、芳香族複素環式であり、Ｒ１とＲ２か一緒に１個の酸素原子であり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ２とＲ３か一緒に１個の共有結きである）を有する化合物を、式■を有するα 、α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤を用いて製造する方法であって、当該方法は、加圧下で式（式中、ＹおよびＲは前記に定義の通りである）を有する化合物を式■ ＦＲ４（式中、Ｘｌは塩素またはフッ素であり、×２は塩素、フッ素またはＩ−リフルオロメチルであり、単独に選択されるＲ４およびＲ５は低級アルキルであり、そして結きした窒素原子と一緒に選択されるＲ４およびＲ５は５゛〜７個の環原子を有する複素環式基の基を表わす）を有するα、α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤で処理することから成る、前記方法、」以　　上国際調査報告　　　？ＣＴ／ＵＳ　８９７０３８２６

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｙは水素、ニトロ、メチルチオ、メチルスルホキシまたはメチルスルホニルであり、Ｒ１はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アラルケニル、アリール、芳香族複素環式であり、Ｒ２は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルキル、アラルケニル、アリール、芳香族複素環式であり、Ｒ１とＲ２が−緒に１個の酸素原子であり、Ｒ３は水素であり、そしてＲ２とＲ３が−緒に１個の共有結合である）を有する化合物を、式ＩＩＩを有するα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤を用いて製造する方法であって、当該方法は、加圧下で式 ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ（式中、ＹおよびＲは前記に定義の通りである）を有する化合物を式ＩＩＩ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩＩ（式中、Ｘ１は塩素またはフッ素であり、Ｘ２は塩素、フッ素またはトリフルオロメチルであり、単独に選択されるＲ４およびＲ５は低級アルキルであり、そして結合した窒素原子と−緒に選択されるＲ４およびＲ５は５〜７個の環原子を有する複素環式基の残基を表わす）を有するα，α−ジフルオロアルキルアミンフッ素化剤で処理することから成る、前記方法。
２．反応を約６０ｐｓｉ〜約１００ｐｓｉの圧力で行なう請求項１に記載の方法。
３．反応を不活性有機溶媒中で行なう請求項２に記載の方法。
４．不活性有機溶媒が塩化メチレン、クロロホルム、メチルクロロホルム、１，１，１−トリクロロエチレン、ジクロロエタン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドより成る群から選択される請求項３に記載の方法。
５．不活性有機溶媒が塩化メチレンである請求項４に記載の方法。
６．反応を約４０℃〜約１５０℃の温度で行なう請求項１に記載の方法。
７．反応を８５℃〜１２５℃の温度で行なう請求項５に記載の方法。
８．式ＩＩＩを有するα，α−ジフルオロアルキルアミン化合物がＮ−（２−クロロ−１，１，２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンまたはＮ−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロピル）ジメチルアミンである請求項１に記載の方法。
９．式ＩＩを有するオキサゾリン化合物が２−フェニル−４−ヒドロキシメチル −５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリン、２−フェニル− ４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルチオフェニル）−２−オキサゾリン、２−フェニル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル） −２−オキサゾリンまたは２−ジクロロメチル−４−ヒドロキシメチル−５−（４−メチルスルホニルフェニル）−２−オキサゾリンである請求項１に記載の方法。