NO174656B - Fremgangsmaate for fremstilling av et farmasoeytisk preparat av en stabil vannsuspensjon av sucralfat - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som i det vesentlige omfatter en stabil vannsuspensjon av sucralfat, hvori det ikke finnes oppslemmingsmiddel.

Sucralfat er basisk aluminiumssaccharosesulfat og anvendes i humanmedisin til behandling av mage- og tolvfinger-tarmsår. Det virker i fordøyelseskanalen ved å tildekke slimhinnemembranen i magen og tolvfingertarmen ved dannelse av flerverdige bindinger med de deler av slimhinnemembranen som har sår. På denne måte oppnåes en effektiv beskyttelse for den skadede del av slimhinnemembranen sammen med en generelt bedre beskyttelse av slimhinnemembranen mot administreringen av gastrolesive medikamenter, slik som ikke-steroidholdige antiinflammatoriske midler.

Preparater som inneholder sucralfat fremstilles vanligvis som faste farmasøytiske former, slik som tabletter, granulater eller pulvere. Disse farmasøytiske formene har den ulempe at det aktive middel bare fremviser et redusert overflateareal som begrenser dets beskyttelsesvirkning på slimhinnemembranen .

På grunnlag av disse betraktningene ville en forbedring bli oppnådd ved å bruke flytende preparater i suspensjonsform som ville gi en hurtigere og mer fullstendig f6ring av slimhinnemembranen og derved sikre større terapeutisk effektivi-tet.

Ved fremstilling av farmasøytiske suspensjoner anvendes vanligvis suspensjonsmidler for å redusere sedimentasjons-hastigheten til de oppslemmede partikler og, dersom sedimentasjon skulle inntre med tiden, for å muliggjøre fullstendig nyoppslemming av de faste partiklene ved enkel risting.

I vandig suspensjon kan de nevnte egenskaper- oppnåes ved å tilsette glycerol, glucose eller saccharosesirup, sorbi-toloppløsning eller stoffer som øker densiteten til det opp-slemmende medium, eller ved å tilsette fortykningsmidler eller viskositetsøkende midler. Stoffer som er i stand til å øke viskositet og forhindre sedimentasjon av faste partikler, er generelt cellulose- eller gummiderivater. Alle forsøk på

å fremstille farmasøytiske preparater som inneholder sucral-

fat i suspensjon ved hjelp av stoffer som vanligvis brukes innen det farmasøytiske område for fremstilling av stabil suspensjon, har slått feil.

I DE patentskrift nr. 3 430 806 beskrives en fremgangsmåte for stabilisering av farmasøytiske preparater i form av suspensjoner som inneholder sucralfat. Med denne fremgangsmåte tilsettes 1-5% gummixanthan og 1 - 12,5% av et peptiserings-middel i forhold til sucralfatinnholdet som suspensjonsmidler. Stabile sucralfatsuspensjoner oppnåes på denne måte, men med ulempene ved kostnaden for de tilsatte stoffer, operasjonene som kreves for å danne suspensjonsmediet og behovet for å mikronisere råmaterialet.

Det er nå funnet at det er mulig å oppnå stabile sucralfatsuspensjoner uten tilsetning av suspensjonsmidler ved å anvende sucralfat med særskilte fysikalsk-kjemiske egenskaper.

I så henseende har vi funnet at sucralfat med passende fysikalsk-kjemiske karakteristika virker som et fortykningsmiddel og suspensjonsmiddel, og derfor gjør det mulig å fremstille stabile suspensjoner uten bruk av noe additiv som tilhører klassen av suspensjons- og viskositetsøkende midler, slik som gummixanthan, cellulosederivater eller andre gummier eller peptiseringsmidler. Ved denne fysikalsk-kjemiske form kommer man også utenom behovet for å mikronisere det aktive middel ettersom produktet har en partikkeldiameter som er mindre enn 10 um. Når det ble testet på mennesker, viste det erholdte produkt seg å bli perfekt tolerert, og ved endoskopundersøkelse har det blitt påvist å gi regresjon av pyrose og epigastralgi, og forbedring i tilbakeløp til spiserør og gastroduodenal nedbrytning.

Følgelig vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som i det vesentlige omfatter en stabil vannsuspensjon av sucralfat, hvori det ikke finnes oppslemmingsmiddel.

Fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den omfatter følgende trinn:

- sucralfat oppløses i en saltsyreoppløsning,

- natriumhydroksid tilsettes inntil oppløsningens pH-verdi ligger innenfor intervallet 4-4,5, - den derved erholdte sucralfatgel vaskes med vann og utvinnes gjennom dekantering og/eller sentrifugering slik at det fås en gel inneholdende 30-80 vekt% vann, og

- den fuktige sucralfatgel dispergeres ved mekanisk omrøring i en vannoppløsning av sorbitol som inneholder 5-40 vekt% sorbitol, hvorved den derved erholdte suspensjon inneholder 1-40 vekt% sucralfat.

Det sucralfatholdige farmasøytiske preparat fremstilt ifølge oppfinnelsen utviser den karakteristiske festeegenskap til slimhinnemembraner; denne egenskap kan lett vurderes ved å smake på produktet. Faktisk kan man, når man smaker på noen få milliliter av suspensjonen, klart legge merke til en astringerende bindingsfølelse ved kinnslimhinnemembranene; denne følelse ledsages av en tydelig hvitgjøring av tungen og en seig festing av produktet til kinnslimhinnemembranene.

Sucralfat i pulverform som ikke har den fysiske struktur som her er påberopt, fremviser ikke denne egenskapen. Faktisk fremviser en suspensjon fremstilt ved å gå ut fra kommersielt sucralfat i pulverform ikke den sansefornemmelse som er beskrevet for produktet fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, ved smaking.

Den fremstilte fuktige gel har følgende vektsammen-setning:"

Granulometriske kjennetegn for den dispergerte fase (Coulter Counter TAII, kapillæråpning 70 um), fig. 1.

Undersøkt størrelsesområde: 1,3 - 40 ym

Diameter for volumoverflaten: 3 - 4 um (mindre enn 6 um) Vektprosent faststoffer under 5 um: ikke mindre enn 50% Rheologiske kjennetegn (Rotovisco RV 12; målesystemer NV og MVI, temperatur 25°C), fig. 2.

Selv etter risting for prøvetakingen fremviser de vandige suspensjoner en betydelig sigegrense, både statisk og dynamisk, som ligger mellom 50 og 100 (typisk for en 20% vekt/volum suspensjon ved 25°C).

Grenseviskositeten (beregnet fra den lineære del av rheogrammet) er på 10 - 30 mPa.s.

Etter rheologisk henstand oppviser suspensjonen en økning i den opprinnelige sigegrense (tilstedeværelse av en støtte) etterfulgt av et hurtig fall på grunn av oppbrytning av den tiksotrope struktur.

På den annen side adskiller en 20% vekt/volum kommersiell suspensjon "Ulcogant" seg på følgende måter fra en lignende suc-ralf a tgel suspens jon :

Granulometriske kjennetegn:

Diameter for volumoverflate: 7 - 8 um

Vektprosent faste stoffer under 5 ym: mindre enn 20% Rheologiske kjennetegn: fig. 3.

Statisk og dynamisk sigegrense under 20 Pa

grenseviskositet: ca. 25 mPa.s

Etter rheologisk henstand påvises ingen betydelig økning i den opprinnelige sigegrense.

I tillegg til den beskrevne fremgangsmåte kan den fuktige sucralfatgel fremstilles fra saccharoseoctasulfat eller en av dets synteseforløpere.

Farmasøytiske preparater som inneholder sucralfat i oppslemmet form fremstilles ved å dispergere den fuktige sucralfatgel i en carbohydratoppløsning ved omgivelsestempera-tur, homogenisere ved hjelp av en turbin og deretter filtrere suspensjonen gjennom en sikt med 0,595-0,074 mm åpninger. Alternativt kan farmasøytiske preparater som inneholder sucralfat i oppslemmet form fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilles ved å fremstille sucralfatet i gelform direkte i suspensjonen, idet man går ut fra det pulveri-serte sucralfat.

Carbohydratoppløsningen er fortrinnsvis en sorbitol-oppløsning ved en konsentrasjon på 5 - 40 vekt%. Denne oppløs-ning inneholder små mengder preserveringsmiddel, slik som 0,05 -0,5% sorbinsyre eller natriumbenzoat, og små mengder smaksstoffer, slik som 0,05 - 0,5% .mintessens.

Det farmasøytiske preparat inneholder 1-40 vekt% sucralfat i suspensjon i form av en gel med selvoppslemmende egenskaper. Nevnte preparat " har, når det inneholder 20 vekt% sucralfat, en tiksotroprheologisk oppførsel (Rotovisko, målesystem PK.l) med en skjærspenningsgrense mellom 300 og

4 4-1 450 Pa, et tiksotropiområde mellom 30 x 10 og 50 x 10 Pa.s og en viskositet etter oppheving av den tiksotrope struktur mellom 30 og 50 mPa.s. De dispergerte partikler har en gjennom-snittlig volumoverflatediameter på mindre enn 6 um.

Dette preparatet beholder sine suspensjonskarakteri-stika i noen hundre dager, er tiksotropt strukturert og blir flytende ved risting.

Det faktum at stabile sucralfatsuspensjoner oppnåes i henhold til foreliggende oppfinnelse, kan tilskrives den be-stemte gelform til sucralfatet som gjør det mulig for slutt-suspensjonen å bli tiksotropisk organisert. Etter et passende tidsrom ved henstand er denne suspensjonen perfekt homogen, stabil og ensartet, idet den tiksotrope struktur ervervet mens preparatet er hensatt gjør det mulig for disse egenskapene å bli permanent opprettholdt. Normal risting som vanlige farmasøytiske suspensjoner utsettes for, får sucralfatsuspensjonen til å vende tilbake til tilstrekkelig fluiditet til å gjøre det mulig for den å kunne helles lett slik at den fore-skrevne produktdose kan tas ut uten problem.

I laboratorietestene nedenunder er den terapeutiske aktivitet av sucralfatsuspensjonen fra gel fremstilt ifølge oppfinnelsen rapportert i sammenligning med aktiviteten av sucralfatsuspensjoner ifølge teknikkens stand.

Tester in vivo på rotter

Test N. 1

For å undersøke mekanismene ved gastrisk "cito"-beskyttelse og for kvantitativt å evaluere den beskyttende virk-ning av fuktig sucralfat-gel, har vi utført et forsøk på om-trent 200 albinorotter av hunkjønn (Wistar-typestamme, vekt 250 - 300 g). Vi hadde særlig til hensikt å bekrefte beskytt-elsen og/eller sucralfat-gelens evne til å forhindre utbrudd av magesår indusert ved flere og kombinerte stresspåvirkninger, idet vi brukte Caradente-metoden (Proe. XII Int. Cong. Int. .Chronobiol. II Ponte sider 156-177, 1977) og sammenlignet gelen med sucralfatpulver ifølge teknikkens stand.

Rottene ble foret 48 timer før forsøket med en 17% sucroseoppløsning for å lette evakueringen fra magen av rå-fibrer som normalt er til stede i dietten. Dyrene ble så gjennom en sonde i magen gitt 0,3 ml/100 g kroppsvekt av en sucralfatsuspensjon, bedøvet med ethyletherdamp og plassert i trange "konflikt"-bur som så ble holdt i kalde omgivelser ved 6°C i 4 timer. Kontrollene ble testet med et like stort volum fysiologisk oppløsning og håndtert på samme måte. Rottene ble avlivet og magene ble plassert i fysiologisk opp-løsning, spaltet i planet til den store krumning og flatet ut ved hjelp av nåler på en korkoverflate. De dannede magesår ble avlest i millimeter ved å bruke et disseksjonsmikro-skop WILD M 650 med x 16 objektiv og okular med mikrometer-skala i en dobbel blindkontroll.

Forsøk N. 1

Det ble brukt 30 rotter oppdelt i tre grupper:

1 - Kontrollgruppe

2 - Gruppe tidligere behandlet med sucralfatpulver (kommersielt produkt i 10% vekt/volum suspensjon)

3 - Gruppe tidligere behandlet med fuktig sucralfatgel i

10% vekt/volum suspensjon

Rottene ble så utsatt for stress ved hjelp av den tidligere nevnte metode; evalueringen av virkningen er rapportert i tabellen.

Forsøk N. 2

Den magebeskyttende aktivitet av sucralfatgel administrert i to forskjellige konsentrasjoner, 10% og 20%, sammenlignet med en hurtiglaget 20% sucralfatsuspensjon som er kommersielt tilgjengelig i Vest-Tyskland ("Ulcogant", parti n. 3530) ble testet. Til de tre gruppene ble det samme volum suspensjon administrert for de tre nevnte preparater. En gruppe ble brukt som kontroll. Forsøksresultatene er rapportert i tabell 2.

Forsøk N. 3

40 albino hunrotter av Wistar-stamme ble benyttet, oppdelt i to grupper. Til den første gruppe ble "Ulcogant"-suspensjonen fortynnet til 10% med vann administrert, og til den andre gruppen ble den våte gel, 10% sucralfat-suspensjon administrert.

Resultatene som ble oppnådd etter stress ved identiske betingelser med de som er rapportert for forsøk 2, var:

Konklusjoner

Resultatene ovenfor viser tydelig at den magebeskyttende aktivitet av 10 vekt% sucralfat i form av våt gel er høy og lik med den aktivitet som kan oppnåes ved administrering av den samme mengde av en kommersiell suspensjon med 20 vekt% konsentrasjon av sucralfat.

En fremgangsmåte for fremstilling av den fuktige tiksotrope sucralfatgel og den forholdsvis stabile suspensjon for farmasøytisk bruk, er beskrevet nedenunder ved hjelp av eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av den fuktige sucralfat-gel:

50 g pulverisert sucralfat ble oppslemmet i 800 ml IN HC1 og suspensjonen ble omrørt i fullstendig oppløsning. Den erholdte oppløsning ble filtrert og IN NaOH ble tilsatt til pH 4 - 4,5 for å utfelle sucralfatet i form av gel. Gelen ble sentrifugert og supernatantvæsken fjernet. 250 ml H20 ble tilsatt, blandingen omrørt, sentrifugert og supernatanten fjernet.

Denne operasjonen ble gjentatt tre ganger.

0,1 vekt% ascorbinsyre og natriumbenzoat ble tilsatt til denne gelen som så ble lagret i sin fuktige tilstand inntil det øyeblikk den skulle oppslemmes. Gelen kan filtreres under et trykk på 1 atmosfære eller kan testes for å redusere vannprosenten.

Den således fremstilte gel har de følgende karakteristika:

kjemisk struktur: a) IR-spektrum (Se figur 2)

b) Røntgen: amorft produkt

størrefordeling: dvs ca. 6 ym

område 2-20 ym

rheologi: (10% suspensjon i vann) Rotovisko-Haake, RV 12, PKI-system, tiksotropisk oppførsel: skjærspenningsgrense 250 - 500 Pa tiksotropisk område 10-35 x 10 4 Pa.s<-1 >begrensende viskositet 10-15 mPa.sek.

Eksempel 2

Fremstilling av sucralfatsuspensjon:

Følgende stoffer ble brukt:

Sucralfatet ble dispergert i blandingen av 70% sorbitol, sorbinsyre, natriumbenzoat og mintessens. Dispersjonen ble homogenisert med en turbin og filtrert gjennom en sikt med 0,074 mm åpninger.

Den erholdte suspensjon har følgende egenskaper:

Etter lagring i 180 dager i en gradert sylinder med propp (diameter 25 mm) utviser suspensjonen ikke noe super-natantlag og ser ut til å ha en tiksotrop struktur. Ved risting blir den flytende uten noe permanent sediment.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat som i det vesentlige omfatter en stabil vannsuspensjon av sucralfat, hvori det ikke finnes oppslemmingsmiddel, karakterisert ved at den omfatter følgende trinn: - sucralfat oppløses i en saltsyreoppløsning, - natriumhydroksid tilsettes inntil oppløsningens pH-verdi ligger innenfor intervallet 4-4,5, - den derved erholdte sucralfatgel vaskes med vann og utvinnes gjennom dekantering og/eller sentrifugering slik at det fås en gel inneholdende 30-80 vekt% vann, og - den fuktige sucralfatgel dispergeres ved mekanisk omrøring i en vannoppløsning av sorbitol som inneholder 5-40 vekt% sorbitol, hvorved den derved erholdte suspensjon inneholder 1-40 vekt% sucralfat.