FI88257C - Foerfarande foer framstaellning av stabila sukralfatsuspensioner, vilka icke innehaoller suspenderingsmedel - Google Patents

Description

Menetelmä pysyvien suspendointiainelta sisältämättömien sukralfaattisuspensiolden valmistamiseksi 1 38257 Tämä keksintö koskee pysyvinä suspensioina olevia 5 farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena perusaineena sukralfaattia ja joissa el ole suspendoivia aineita.

Sukralfaattl on emäksinen alumiinisakkaroosisul-faatti, ja sitä käytetään Ihmlslääketleteessä hoidettaessa 10 maha- ja pohjukaissuollhaavoja. Se vaikuttaa ruoansulatuskanavassa peittäen mahalaukun ja pohjukaissuolen limakalvon muodostamalla moniarvoisia sidoksia haavautuneiden limakalvon osien kanssa. Tällä tavoin saadaan aikaan vaurioituneen limakalvon osan tehokas suojaus ja samalla 15 yleisesti parempi limakalvon suojaus ruoansulatuskanavaa vaurioittavilta lääkkeiltä, joita ovat esimerkiksi ei-steroidiset tulehduslääkkeet.

Koostumuksia, jotka sisältävät sukralfaattia, valmistetaan tavallisesti kiinteinä lääkemuotoina, kuten tab-20 letteinä, rakeina tai pulvereina. Näillä lääkemuodoilla on se huono puoli, että aktiivisella perusaineella on vain pieni pinta-ala, mikä rajoittaa sen toimintaa limakalvon suoj ana.

Näiden näkökohtien perusteella parempia tuloksia 25 voitaisiin saavuttaa käyttämällä nestemäisiä valmisteita suspensiona, mikä tekisi mahdolliseksi limakalvon nopeamman ja täydellisemmän päällystymisen ja siten varmistaisi paremman terapeuttisen tehon.

Lääkesuspensioita valmistettaessa suspendoivia ai-30 neita käytetään tavallisesti pienentämään suspendoitunei-den hiukkasten laskeutumisnopeutta, ja jos laskeutuminen tapahtuu hitaasti, tekemään mahdolliseksi kiinteiden hiukkasten suspendoitumisen uudelleen pelkästään ravistamalla.

Vesisuspensioissa nämä ominaisuudet voidaan saada 35 aikaan lisäämällä glyseriiniä, glukoosia tai sakkaroosi- 2 38257 siirappia, sorbitoliliuosta tai aineita, jotka lisäävät suspendoivan aineen tiheyttä tai lisäämällä paksunnos-aineita tai viskositeettia kohottavia aineita. Aineet, jotka pystyvät kohottamaan viskositeettia ja estämään 5 kiinteiden hiukkasten laskeutumisen, ovat tavallisesti selluloosa- tai kumijohdannalsia. Kaikki yritykset valmistaa sukralfattia sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia suspensiona käyttäen apuna farmasian alueella pysyvien suspensioiden valmistuksessa tavallisesti käytettyjä ai-10 neita ovat epäonnistuneet.

DE-patenttijulkaisussa 3 430 809 kuvataan menetelmää sukralfaattia sisältävien suspensioina olevien lääkevalmisteiden stabiloimiseksi. Tässä menetelmässä suspen-doiviksi aineiksi lisätään sukralfaattipitoisuudesta las-15 kettuna 1 - 5 % ksantaanikumia ja 1 - 12 % peptisoijaa. Tällä tavalla saadaan pysyviä sukralfaattisuspensioita, mutta haittana ovat lisäaineiden aiheuttamat kustannukset, jotka johtuvat suspendoivan aineen valmistustoimenpiteistä ja tarpeesta mikronisoida raaka-aine.

20 Nyt on havaittu, että on mahdollista valmistaa sukralfaattisuspensioita lisäämättä suspendoivia aineita käyttämällä sukralfaattia, jolla on erityiset fysikaalis- kemialliset ominaisuudet. Tässä yhteydessä on havaittu, että sopivat fysikaalis-kemialliset ominaisuudet omaava 25 sukralfaatti toimii paksuntavana ja suspendoivana aineena ja siten tekee mahdolliseksi pysyvien suspensioiden valmistuksen ilman minkään suspendoivien ja viskositeettiä kohottavien aineiden ryhmään kuuluvan lisäaineen kuten ksantaanikumin, selluloosajohdannaisten tai muiden kumien 30 tai peptisoijien käyttöä.

Tämä fysikaalis-kemiallinen muoto tekee tarpeettomaksi aktiivisen aineosan mikronisoinnin, kun tuotteen hiukkaskoko on alle 10 pm. Suoritettaessa kokeita ihmisellä, on saatu tuote osoittautunut täydellisesti siede-35 tyksi, ja endoskooppisissa tutkimuksissa sen on todettu 3 38257 vähentävän närästystä ja sydänalakipua ja vähentävän ruokatorventulehdukseen ja mahan ja pohjukaissuolen haavaumaan liittyvää vuotoa.

Keksintö koskee menetelmää pysyvien sukralfaatti-5 suspensioiden valmistamiseksi, jossa ei ole suspendoimis-aineita.

Tämän keksinnön mukaista märkägeelisukralfaattia valmistetaan jauhetusta sukralfaatista käsittelemällä HC1-liuoksella, jonka pitoisuus on 3,7 - 37 %, ympäristön läm-10 pötilassa koko ajan sekoittaen.

Saatua liuosta käsitellään ympäristön lämpötilassa NaOH-liuoksella, jonka pitoisuus on 3,7 - 37 %, kunnes saavutetaan pH-arvo 4,0 - 4,5.

Saostunut geeli erotetaan sentrifugoimalla ja pes-15 tään dispergoimalla ja sekoittamalla veteen, minkä jälkeen suoritetaan sentrifugointi, ja tämä toimenpide toistetaan useita kertoja.

Säilöntäaineita kuten sorbiinihappoa ja natrium-bentsoaattia on lisätty näin valmistettuun geeliin 0,5-2 20 paino-%, ja hyytelöä säilytetään sen jälkeen märkänä, kunnes se käytetään suspension valmistukseen.

Keksinnön mukaisesti - sukralfaatti liuotetaan kloorivetyhappoliuokseen, - natriumhydroksidia lisätään kunnes liuoksen pH-arvo on 25 välillä 4 - 4,5, - näin saatu sukralfaattigeeli pestään vedellä ja otetaan talteen dekantoimalla ja/tai sentrifugoimalla siten, että saadaan geeli, jossa on 30 - 80 % vettä, ja - dlspergoidaan kostea sukralfaattigeeli mekaanisesti se-30 koittamalla sorbitolin vesiliuokseen, jossa on 5-40 paino-% sorbitolia, jolloin näin saatu suspensio sisältää 1-40 paino-% sukralfaattia.

Sukralfaatin märkägeelisuspensiolla, joka on tämän keksinnön kohde, on tyypillinen ominaisuus kiinnittyä li-35 makalvoihin; tätä ominaisuutta voidaan arvioida maistamalla tuotetta.

* 88257

Maistamalla muutamia millilitroja suspensiota voidaan selvästi havaita kutistava sitoutumisen tunne posken limakalvoihin; tähän tuntemukseen liittyy kielen muuttuminen selvästi valkoiseksi ja tuotteen itsepintainen kiin-5 nittyminen posken limakalvoihin.

Jauhemuodossa olevalla sukralfaatilla, jolla ei ole patenttivaatimuksessa vaadittuja ominaisuuksia, ei ole tätä ominaisuutta. Itse asiassa suspensiolla, joka on valmistettu käyttäen lähtöaineena kaupallista sukralfaattia 10 (valmistaja Formion), ei ole sitä maistettaessa sellaista tuntua kuin keksinnön mukaisesti valmistetun tuotteen yhteydessä on kuvattu.

Valmistetulla märkägeelillä on seuraava painoprosentteina ilmoitettu koostumus: sakkaroosisulfaattia 9 -15 31 %, alumiinia 4 - 14 %, vettä 30 - 80 %.

Dispergoidun faasin granulometriset ominaisuudet (Coulter Counter TAII, kapillaarin aukko 70 pm), kuva 1

Tutkittu kokoluokka: 1,3 - 40 pm; ominaishalkai-sija: 3 - 4 pm (alle 6 pm); kiintoaine alle 5 pm, joka 20 painoprosentteina ei ole alle 50 %.

Reologiset ominaisuudet (Rotovisko RV 12; mittaus-systeemit NV ja MVI, lämpötila 25 eC) kuva 2.

Vesisuspensiolla on myös näytteenoton takia suoritetun sekoituksen jälkeen merkittävä sekä staattinen että 25 dynaaminen ryömyraja välillä 50 - 100 [tyypillisesti 20-%:iselle (w/v) suspensiolle lämpötilassa 25 eC]. Raja-viskositeetti (laskettu reogrammin lineaarisesta osuudesta) on 10 - 30 mPa*s. Reologisen seisomisen jälkeen suspension alkuperäinen ryömyraja kasvaa (käyrässä huippu), 30 minkä jälkeen se laskee nopeasti tiksotrooppisen rakenteen rikkoutumisen vuoksi. Sitä vastoin 20-%:inen (w/v) kaupallinen suspensio Ulcogant eroaa vastaavasta sukralfaatti-geeiisuspensiosta seuraavasti:

Granulometriset ominaisuudet: kuva 3 35 Ominaishalkaisija: 7-8 pm, kiintoainetta alle 5 pm, joka on painoprosentteina alle 20 %.

i 5 38257

Reologiset ominaisuudet:

Staattinen ja dynaaminen ryömyraja alle 20 Pa; ra-javiskositeetti noin 25 mPa*s, Teologisen seisomisen jälkeen ei ole osoitettu alkuperäisen ryömyrajan merkittävää 5 kasvamista.

Kuvatun menetelmän lisäksi sukralfaatin märkägeeliä voidaan valmistaa sakkaroosioktasulfaatista tai jostakin sen synteesin esiasteesta.

Sukralfaattia suspendoituneena sisältäviä farma-10 seuttisia koostumuksia valmistetaan dispergoimalla mainit tua sukralfaattimärkägeeliä hiilihydraattiliuoksessa ympäristön lämpötilassa homogenoimalla turpiinilla ja sen jälkeen suodattamalla suspensio 30 - 200 meshin seulalla. Vaihtoehtoisesti tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja 15 sukralfaattia suspendoituneena sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa valmistamalla sukralfaatti geelinä suoraan suspensiossa käyttäen lähtöaineena jauhettua sukralfaattia.

Hiilihydraattiliuos on edullisesti sorbitoliliuos, 20 jonka pitoisuus on 5 - 40 paino-%. Tämä liuos sisältää pieniä määriä säilöntäainetta, kuten 0,05 - 0,5 paino-% sorbiinihappoa tai natriumbentsoaattia ja pieniä määriä aromiaineita, kuten 0,05 - 0,5 paino-% mlnttuesanssia.

Farmaseuttinen koostumus sisältää suspensiossa 25 1-40 paino-% sukralfaattia geelinä, jolla on itsesuspen- doivia ominaisuuksia.

Mainitulla koostumuksella, kun se sisältää 25 paino-% sukralfaattia, on tiksotrooppinen vlrtauskäyttäytymi-nen (Rotovisko, mittaussysteemi PK.l) ja leikkausraja on 30 300 - 450 Pa, tiksotroopinen alue 30·104 - 50*104 Pa*s'1, ja viskositeetti tiksotrooppisen rakenteen hajottua on 30 -50 mPa*s. Dispergoituneiden hiukkasten keskimääräinen omi-naishalkaisija on alle 6 pm.

Tämän koostumuksen suspensio-ominaisuudet säilyvät 35 joitakin satoja päiviä, rakenne on tiksotrooppinen ja koostumus muuttuu nestemäiseksi sekoitettaessa.

c L[COCr/ 6 u ο i. j /

Se, että pysyviä sukralfaattisuspensioita saadaan tämän keksinnön mukaisesti, on tunnusomaista erityiselle sukralfaatin geelimuodolle, joka tekee mahdolliseksi lopullisen suspension tiksotrooppisuuden. Tämä suspensio on 5 sopivan seinsonta-ajan jälkeen täysin homogeeninen, pysyvä ja yhtenäinen, ja tiksotrooppinen rakenne tekee mahdolliseksi sen, että valmisteen seisoessa nämä ominaisuudet säilyvät pysyvästi.

Lääkesuspensioiden yhteydessä usein käytetty taval-10 linen ravistaminen palauttaa sukralfaattisuspensioon riittävän kaadettavuuden, niin että määrätty annos tuotetta voidaan poistaa ongelmitta.

Seuraavissa laboratoriokokeissa selostetaan tämän keksinnön mukaisesti geelistä valmistetun sukralfaattisus-15 pension terapeuttista aktiivisuutta verrattuna tekniikan tilan mukaisten sukralfaattisuspensioiden aktiivisuuteen.

Rotilla suoritettuja in vivo-testejä

Testi 1

Sukralfaattigeeliä käyttäen vatsaan nopeasti ai-20 kaansaadun suojauksen tutkimiseksi ja suojavaikutuksen määrittämiseksi kvantitatiivisesti suoritettiin koe käyttäen 200 naarasalbinorottaa (Wistar-suku, paino 250 -300 g).

Erityisesti tarkoituksena oli osoittaa sukralfaat-25 tigeelin suojaava ja/tai estävä vaikutus mahahaavoihin, jotka ovat aiheutuneet toistuvista ja yhdistetyistä rasituksista, käyttäen Caradenten menetelmää (Proc. XII Int. Cong. Int. Chronobiol. Il Ponte, ss. 156 - 177, 1977) ja vertaamalla vaikutusta tunnetun tekniikan mukaiseen suk-30 raifaatijauheeseen.

Rottia ruokittiin 48 tuntia ennen koetta 17-%:isel-la sakkaroosiliuoksella vatsan tyhjentämisen nopeuttamiseksi raakakuiduista, joita on tavallisesti mukana ruokavaliossa.

35 Eläimille annettiin sen jälkeen kokeen aikana vat- sansisäisesti sukralfaattisuspensiota 0,3 ml/100 g ruu- 7 38257 miinpainoa, ja anestesoitiin etyylieetterihöyryllä ahtaisiin häkkeihin, joita säilytettiin sen jälkeen viileässä paikassa lämpötilassa 6 °C 4 tunnin ajan. Vertailuryhmälle annettiin yhtä suuri määrä fysiologista liuosta ja käsi-5 teltiin samalla tavalla.

Rotat tapettiin ja niiden mahalaukut laitettiin fysiologiseen liuokseen, leikattiin ison kaarteen mukaisesti ja levitettiin neulojen avulla korkkitasolle.

Muodostuneet haavat mitattiin millimetreinä käytit) täen leikkelymikroskooppia WILD M 650 (Heerbrugg Leitz Italia, Milano), jossa on 16-kertaisen suurennuksen omaava objektiivi ja okulaarissa mikrometriasteikko, ja suoritettiin kaksi sokeakoetta vertailukokeina.

Koe 1 15 Käytettiin 30 rottaa, jotka jaettiin kolmeen ryhmään: 1 - vertailuryhmä, 2 - ryhmä, joka oli käsitelty etukäteen sukralfaattijauheella (kaupallisen tuotteen 10-%:inen (w/v) suspensio), 3 - ryhmä, joka oli käsitelty sukralfaatin märkägeelillä 10-%:isena (w/v) suspensiona. 20 Rotat käsiteltiin sen jälkeen edellä esitetyllä menetelmällä; vaikutuksen arvionti on esitetty taulukossa.

Taulukko 1 Jännityksen aiheuttamat haavat (millimetreinä ± ASD)* 25 Vertailunäyte Sukralfaattijauhe, Sukralfaattimärkä- 10-%:inen suspensio geeli, 10-%sinen suspensio 27,78 12,23 4,24 (± 9,82) (± 5,53) (± 1,54) 30 * ASD s keskimääräinen standardipoikkeama

Koe 2

Tutkittiin sukralfaattigeelin mahaa suojaavaa vaikutusta, joka oli saatu aikaan käyttäen kahta eri konsen-traatiota, 10 % ja 20 %, verraten Saksassa (Merck 35 Ulcogant, Lot. n. 3.530) kaupallisesti saatavissa olevan sukralfaatin 20-%:isen suspension vaikutukseen.

8 88257

Kolmelle ryhmälle annettiin kullekin sama tilavuus kunkin kolmen valmisteen suspensiota. Yhtä ryhmää käytettiin vertailuryhmänä. Kokeen tulokset on esitetty taulukossa 2.

5 Taulukko 2 Jännityksen aiheuttamat haavat (milli metreinä ± ASD)

Vertailu Ulcogant Sukralfaatti- Sukralfaatti- 20-%:inen märkägeeli, märkägeeli, 10 susp. 20-%:inen susp. 10-%:inen susp.

59,5 7,69 6,29 7,56 (± 12,73) (± 1,94) (± 1,95) (± 2,07)

Koe 3 15 Käytettiin 40 Wistar-sukuista naarasrottaa, jotka oli jaettu 2 ryhmään. Ensimmäiselle ryhmälle annettiin Ulcogant-suspensiota laimennettuna vedellä 10-%:iseksi ja toiselle ryhmälle annettiin sukralfaatimärkägeelin 10-%:ista suspensiona.

20 Käsittelyn jälkeen saadut tulokset, jotka on saatu samoissa olosuhteissa kuin kokeessa 2, olivat:

Taulukko 3 Jännityksen aikaansaamat haavat (millimetreinä ± ASD) 25 Vertailunäyte Ulcogant-suspensio, Sukralfaatti, märkä- laimennettu geeli, 10-%:inen 10-%iseksi suspensio 59,5 14,77 6,15 (± 12,73) (± 5,31) (± 1,36) 30

Edellä olevat tulokset osoittavat, että 10 pai-no-%risen sukralfaattimärkägeelin vatsaa suojaava vaikutus on hyvä ja samanlainen kuin voidaan saada aikaan antamalla sama määrä kaupallista suspensiota, joka sisältää 20 pai-35 no-% sukralfaattia.

···, n r r ’ 9 J ϋ / ,: /

Tiksotrooppisen sukralfaattimärkägeelin valmistusmenetelmää ja farmaseuttiseen käyttöön tarkoitettua suhteellisen pysyvää suspensiota on kuvattu seuraavassa ei-rajoittavien esimerkkien avulla.

5 Esimerkki 1

Sukralfaattimärkägeelin valmistus 50 g jauhettua sukralfaattia suspendoidaan 800 ml:an 1 M HCl:a ja suspensiota sekoitetaan, kunnes liukeneminen on täydellistä. Saatu liuos suodatetaan ja lisä-10 tään 1 M NaOHra, kunnes pH on 4 - 4,5, sukralfaatin saos-tamiseksi geelinä.

Geeli sentrifugoidaan ja supernatanttineste poistetaan. Lisätään 250 ml vettä, seosta sekoitetaan, sentrifugoidaan ja supernatantti poistetaan. Tämä menettely tois-15 tetaan kolme kertaa.

Tähän geeliin lisätään 0,1 paino-% askorbiinihappoa ja natriumbentsoaattia, minkä jälkeen geeliä säilytetään märässä tilassa suspendoimiseen asti. Geeli voidaan suodattaa käyttäen 101,3 kPa:n painetta tai sitä voidaan pu-20 ristaa veden osuuden vähentämiseksi.

Näin valmistetulla geelillä on seuraavat ominaisuudet:

Koostumus: sakkaroosisulfaattia 9 - 13 %, alumiinia 4 - 14 %, vettä 30 - 80 % 25 Kemiallinen rakenne: a) IR-spektri (ks. kuva 1), b) röntgenanalyysi: amorfinen tuote

KokoJakautuma: keskim. halkaisija 6 pm, kokoluokka 2 - 30 pm

Reologia: (10-%:inen suspensio vedessä) Rotovisco-30 Haake, RV 12, PKI-systeemi, tiksotrooppinen käyttäytymi nen; leikkausraja 250-500 Pa, tiksotrooppinen alue, 10 - 35*104 Pa^s'1, rajaviskositeetti 10 - 15 mPa*s.

Esimerkki 2

Sukralfaattisuspension valmistus 35 Käytettiin seuraavia aineita: sukralfaatigeeliä 20 g, 70-%:ista sorbitolia 50 ml, sorbiinihappoa 0,1 %, 10 38257 natriumbervtsoaattia 0,1 %, mlnttuesanssia 0,1 % ja puhdi-tettua vettä, niin että tilavuudeksi tuli 100 ml.

Sukralfaatti dispergoidaan 70-%:isen sorbitolin, sorbiinihapon, natriumbentsoaatin ja minttuesanssin seok-5 seen. Dispersio homogenoidaan turpiinin avulla ja suodatetaan 200 meshin seulalla.

Saadulla suspensiolla on seuraavat ominaisuudet: leikkausraja (20 °C) 400 Pa, tiksotrooppinen alue 35·104 Pa*s'x, rajaviskositeetti 40 mPa*s, tiheys 10 11,15 g·cm'3, pH 4,9.

Kun suspensiota on säilytetty 180 päivän ajan asteikolla varustetussa suljetussa astiassa (halkaisija 25 mm), siinä ei havaita supernatanttikerrosta, ja rakenne on tiksotrooppinen.

15 Ravistettaessa suspensio muuttuu juoksevaksi ilman pysyvää sakkaa.

i

Claims (1)

11 36257 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka oleellisesti käsittää pysyvän sukralfaatin 5 vesisuspension, jossa ei ole suspendoimisaineita, lähtien kaupallisesta jauhemaisesta sukralfaatista, tunnet-t u siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: - sukralfaatti liuotetaan kloorivetyhappolluokseen, - natriumhydroksidia lisätään kunnes liuoksen pH-arvo on 10 välillä 4 - 4,5, - näin saatu sukralfaattigeeli pestään vedellä ja otetaan talteen dekantoimalla ja/tai sentrifugoimalla siten, että saadaan geeli, jossa on 30 - 80 paino-% vettä, ja - dispergoidaan kostea sukralfaattigeeli mekaanisesti se-15 koittamalla sorbitolin vesiliuokseen, jossa on 5 - 40 paino-% sorbitolia, jolloin näin saatu suspensio sisältää 1-40 paino-% sukralfaattia. ia 88257 Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition, vilken väsentligen omfattar en stabil vatten-5 suspension av sukralfat, väri ej finnes suspenderingsme-del, kännetecknat därav, att det omfattar följande steg: - sukralfat löses i en klorvätesyralösning, - natriumhydroxid tillsättes tills lösningens pH-värde 10 ligger inom intervallet 4-4,5 - den sälunda erhälinä sukralfatgelen tvättas med vatten och tages tillvara genom dekantering och/eller cetrifuge-ring sälunda att en gel innehällande 30 - 80 vikt-% vatten erhälles, och 15. den fuktiga sukralfatgelen dispergeras genom mekanisk omrörning i en vattenlösning av sorbitol, innehällande 5 -40 vikt-% sorbitol, varvid den sälunda erhällna suspensi-onen innehäller 1-40 vikt-% sukralfat.