NO173441B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinoner - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinoner Download PDF

Info

Publication number
NO173441B
NO173441B NO89894856A NO894856A NO173441B NO 173441 B NO173441 B NO 173441B NO 89894856 A NO89894856 A NO 89894856A NO 894856 A NO894856 A NO 894856A NO 173441 B NO173441 B NO 173441B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
pyridazinone
piperazinyl
methyl
ethyl
Prior art date
Application number
NO89894856A
Other languages
English (en)
Other versions
NO894856L (no
NO173441C (no
NO894856D0 (no
Inventor
Heinz Blaschke
Heimo Stroissnig
Harald Fellier
Rita Enzenhofer
Original Assignee
Hafslund Nycomed Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hafslund Nycomed Pharma filed Critical Hafslund Nycomed Pharma
Publication of NO894856D0 publication Critical patent/NO894856D0/no
Publication of NO894856L publication Critical patent/NO894856L/no
Publication of NO173441B publication Critical patent/NO173441B/no
Publication of NO173441C publication Critical patent/NO173441C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive piperazinyl-3(2H)-pyridazinoner og deres farmasøytiske anvendbare salter.
Det er kjent at a-reseptorblokkere kan anvendes som blodtrykksenkende middel. Således beskriver DE-PS 19 42 405 arylsubstituerte piperazinylpropylenamino-uraciler som virker blodtrykksenkende og som blokkerer den av adrenalin og noradrenalin fremkalte blodtrykkshevende virkning på despinaliserte rotter.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinyl-alkyl-3(2H)-pyridazinoner med formelen:
der
R^ betyr hydrogen, fenyl, benzyl, eller C^.^-alkyl, eventuelt substituert en eller flere ganger med hydroksy, eller med en gruppe NR4R5 der R4 og R5 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl,
R2 og R3 betyr hydrogen,halogen, C1_6~alkoksy eller
alkyl hvorved minst en av restene R2 og R3 betyr hydrogen;
Rfc betyr hydrogen eller C1_4~alkyl;
B betyr ()-alkylen;
Rg og R9 betyr hydrogen; og
Z er pyridyl eller fenyl, eventuelt substituert en eller to ganger med C1_6-alkyl, C1_6-alkoksy, benzyloksy, trifluormetyl, halogen, hydroksy eller nitro,
samt farmasøytisk aksepterbare salter derav, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man
a) omsetter en forbindelse med formelen:
der Ri, R2 og R3 er som angitt ovenfor og M betyr en
avspaltbar gruppe, med en forbindelse med formel:
der Rfc, B.Rg, Rq og Z er som angitt ovenfor; eller
b) i en forbindelse med formel I, der en av restene R2 og R3 betyr halogen og de øvrige er som angitt ovenfor,
erstatter halogenet i R2 og R3 med hydrogen ved hjelp av hydrerende dehalogenering; eller
c) omsetter en forbindelse med formel I, der en av restene R2 eller R3 er halogen og de øvrige som angitt ovenfor, med
et alkalimetallalkoholat, hvorved halogen i R2 eller R3 omdannes til en rest med betydningen C^_^-alkoksy; eller
d) i en forbindelse med formel I, der R-^ har betydningen i-propyl, sek-butyl, t-butyl eller benzyl og de øvrige er
som angitt ovenfor, spalter av R^ med syrer; eller
e) overfører et pyridazin med formelen:
der R2, R3, Rf,, B, Rg, Rg og Z er som angitt ovenfor og R7
betyr C1_6-alkyl, til det tilsvarende 3(2H)-pyridazinon ved eterspalting med syre; eller
f) alkylerer en forbindelse med formel I der R^ er hydrogen og en av restene R2 eller R3 er halogen og de øvrige som
angitt ovenfor, ved reaksjon med et alkyleringsmiddel i posisjon 2 i pyridazinringen; og
g) eventuelt overfører de under a) til e) oppnådde forbindelser med formel I til de farmasøytisk godtagbare salter
derav.
Uttrykket C^_^-alkyl omfatter alle rette og en- eller flerforgrenede, mettede hydrokarboner med 1 til 6 karbonatomer som for eksempel metyl, isopropyl, tert-butyl, neopentyl, heksyl og lignende.
I C1_^)-alkoksygruppen har alkylresten den ovenfor angitte betydning.
Uttrykket C^_7-alkylen betyr en toverdig, rett eller en eller flere ganger forgrenet, mettet hydrokarbonrest med 1 til 7 karbonatomer.
Med halogen menes fluor, klor, brom eller jod.
Av forbindelsene med formel I er de foretrukket der resten Ri betyr hydrogen, metyl, etyl, tert-butyl, benzyl, 2-hydroksyetyl eller 2-dimetylaminoetyl;
R2 og R3 betyr hydrogen, klor, brom eller metoksy, hvorved minst en av restene R2 eller R3 betyr hydrogen;
R6 betyr hydrogen, metyl eller etyl;
B betyr rett C2_&-alkylen;
Rg og Rg betyr hydrogen; og
Z er pyridyl eller fenyl, eventuelt substituert en eller to ganger med C^^-alkyl, C1_&-alkoksy, benzyloksy, trifluormetyl, halogen, hydroksy eller nitro.
Spesielt foretrukket er forbindelsen 2-metyl-4-klor-5-( (2-( 4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl )amino )-3(2E )-pyridazinon.
Forbindelsene med formel I kan, hvis R^ betyr hydrogen, helt eller delvis foreligge i sin tautomere form. Også disse tautomere former utgjør en del av oppfinnelsen.
Som avspaltbar gruppe M i henhold til fremgangsmåtevarianten a) egner seg alle vanligvis anvendte avspaltbare grupper som halogen, p-toluensulfonyl, metansulfonyl eller trifluormetan-sulfonyl og lignende. Fortrinnsvis anvender man forbindelser med formel II der M betyr klor eller brom.
Gjennomføringen av reaksjonen i henhold til variant a) skjer ved at en forbindelse med formel II eller dennes tautomerer omsettes med en forbindelse med formel III i et under reaksjonsbetingelsene inert fortynningsmiddel ved temperaturer mellom ca. 20 og 150°C eller uten oppløsningsmiddel i smelte. Som fortynningsmiddel anvendes for eksempel DMF, DMSO, acetonitril, benzen, toluen, aceton, dietylketon, eddikester, amylacetat, etylenglykoldimetyleter, dietylen-glykoldimetyleter, tetralin eller alkoholer som metanol, etanol, heksanol, decanol, dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonsvarigheten ligger vanligvis mellom 2 og 200 timer, hvorved høyere reaksjonstemperaturer betinger kortere reaksjonstider og omvendt. Foretrukne reaksjonsbetingelser er omsetningen av reaksjonspartnerne i acetonitril i 5 til 50 timer under tilsetning av minst et mol kaliumhydrogenkarbonat som syrebindende middel ved tilbakeløpstemperatur.
Ved omsetningen av en forbindelse med formel II med en forbindelse med formel III oppstår det posisjonsisomerer da R2 oppfører seg som en avspaltbar gruppe. Separeringen av posisjonsisomerene skjer ved vanlige metoder innen kjemien, fortrinnsvis ved omkrystallisering og søylekromatografi.
I henhold til fremgangsmåtevariant b) blir halogen i R2°S K3 erstattet med hydrogen ved hydrerende dehalogenering. Fortrinnsvis skjer dette i oppløsning under tilsetning av en katalysator av edelmetall eller av Raney-nikkel. Spesielt gunstig har det vist seg å anvende palladium-på-trekull som katalysator. Som oppløsningsmidler anvendes for eksempel alkoholer som metanol, etanol, heksanol og lignende, estre som metylacetat, etylacetat og lignende, iseddik eller vandig saltsyre eller eventuelt natronlut. Man arbeider ved de for katalytisk hydrering vanlige trykk, fortrinnsvis ved trykk mellom normaltrykk og 5 bar. Temperaturen kan ligge mellom 0 og 120°C avhengig av den anvendte forbindelse og trykket, fortrinnsvis arbeider man ved 20 til 70°C. Hydreringen gjennomføres til det beregnede støkiometriske vannopptak hvorved et lite overskudd av hydrogen vanligvis ikke er ugunstig.
I henhold til fremgangsvariant c) skjer reaksjonen med alkalimetallalkoholatet, fortrinnsvis et natriummetylat, i et polart fortynningsmiddel som DMF eller DMSO i cykliske etre som dioksan eller tetrahydrofuran, i dietyleter, dietylen-glykoldimetyleter eller i alkoholer, hvorved anvendelsen av alkoholene som ligger til grunn for alkoholatet er spesielt foretrukket. Omsetningen skjer ved en temperatur av 80 til 200°C og man kan, hvis ønskelig, arbeide i en trykkbeholder ved trykk fra ca. 2 til 10 bar. Reaksjonsvarigheten ligger alt efter type utgangsforbindelse og reaksjonsparametre forøvrig, spesielt avhengig av trykk og temperatur, ved ca. 6 til 120 timer. Fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen i metanolisk oppløsning uten trykk ved tilbakeløpstemperatur i løpet av 30 til 60 timer.
Avspaltingen av R^ i henhold til variant d) kan skje ved hjelp av uorganiske eller organiske syrer. Eksempler på uorganiske syrer er HC1 og EBr, hvorved denne syre også kan anvendes i vandig oppløsning eller oppløst i iseddik. Eksempler på organiske syrer er trifluoreddiksyre, trifluor-metansulfonsyre og metansulfonsyre. Avspaltingen skjer ved oppvarming i de nevnte syrer ved temperaturer fra 50 til 120°C, fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur; reaksjonsvarigheten utgjør avhengig av typen utgangsforbindelser og de øvrige reaksjonsparametre ca. & til 12 timer.
Omdanningen av et pyridazin med formel IV ved eterspalting i et 3(2H)-pyridazinon med formel I i henhold til variant e) kan skje med de i variant d) nevnte syrer. Fortrinnsvis anvender man forbindelser med formel IV der R7 betyr metyl. Reaksjonen gjennomføres avhengig av typen utgangsforbindelse og de øvrige reaksjonsparametre, i løpet av 5 minutter til 6 timer ved ca. 50 til 120°C, fortrinnsvis ved den anvendte syres tilbakeløpstemperatur.
Omsetningen av en forbindelse med formel I der resten Rj betyr hydrogen, i henhold til variant f) med et alkyleringsmiddel, skjer i vandig alkalisk oppløsning hvorved man som CO-oppløsningsmiddel kan tilsette alkoholer som metanol eller etanol, cykliske etre som THF, dioksan, DMF eller DMSO. Reaksjonen kan gjennomføres ved temperaturer fra ca. 20 til 120°C og fortrinnsvis ved 20 til 70°C. Reaksjonsvarigheten utgjør, avhengig av typen utgangsforbindelse og de øvrige reaksjonsparametre, 1 til 12 timer og fortrinnsvis 1 til 4 timer.
Opparbeidingen av de i henhold til variantene a) til f) oppnådde forbindelser skjer på vanlig måte ved inndamping, utfelling med vann, felling som salt, omkrystallisering eller ved preparativ søylekromatografi. Den sistnevnte metode er spesielt av betydning i det tilfellet når substituenten R2 i henhold til varianten a) under de gitte betingelser oppfører seg som en avspaltbar gruppe hvorved det oppstår posisjons-isomere sluttprodukter.
De ved omsetningene i henhold til a) til f) oppnådde forbindelser med formel I er baser og kan på vanlig måte overføres til de tilsvarende farmasøytisk anvendbare salter med uorganiske eller organiske syrer. Saltdannelsen kan for eksempel gjennomføres idet en forbindelse med formel I oppløses i et egnet oppløsningsmiddel som vann, aceton eller acetonitril, i alkoholer som metanol, etanol, heksanol, decanol eller i blandinger av disse alkoholer med etre, fortrinnsvis med dietyleter, tilsetter en i det minste ekvivalent mengde av den ønskede syre, sørger for en god blanding og filtrerer av det utfelte salt efter ferdig saltdannelse eller destillerer av oppløsningsmidlet under vakuum. Eventuelt kan saltene omkrystalliseres efter isoleringen.
Farmasøytisk anvendbare salter er for eksempel slike med uorganiske syrer som salt-, hydrobrom-, svovel-, fosfor-eller salpetersyre eller med organiske syrer som sitron-, vin-, malein-, fumar-, rav-, eple-, metansulfon-, amino-sulfon-, eddik-, benzosyre og lignende.
De som utgangsstoffer anvendte pyridazoner er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjente måter. Således oppnår man: 4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon og 4,5-diklor-2-metyl-3(2H)-pyridazinon ved kondensasjon av mucoklorsyre med hydrazin eller metylhydrazin i henhold til F. Reichenbacher og K. Drury, DE-PS 10 86 238, videre 4,5-diklor-2-hydroksyetyl-3(2H)-pyridazinon og 4,5-diklor-2-dietylaminoetyl-3(2H)-pyridazinon som analogiforbindelse til 4 ,5-diklor-2-metyl-aminoetyl-3(2H)-pyridazinon i analog reaksjon i henhold til R. Schoenbeck og E. Kloimstein, "Monatsh. Chem.", 99., 15
(1968).
De som utgangsstoffer anvendte piperazinylalkylderivater er kjente eller kan fremstilles analogt kjente metoder. Således kan 4-aryl- og 4-heteroaryl-piperazinderivater som i 1—posisjon har en cyanalkylrest reduseres ved katalytisk hydrering til de ønskede aminoalkylpiperazinderivater. De preparative metoder som anvendes er for eksempel beskrevet i: Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", bd. XI, 1, side 24-108 og 272-289, Georg Thieme Verlag, Stuttgart
(1957), videre i Jp. Kokai 82 42 679, US-PS 3 398 151, FR-PS 2 261 756 og DE-OS 23 34 009.
Pyridazinene med formel IV kan fremstilles ved den i eksempel
14 angitte metode.
3,4,6-triklorpyridazin fremstilles i henhold til R.H. Mazzoni og P.E. Spoerri, "J. Am. Chem. Soc", 76, 2201 (1954 ).
De nye forbindelser med formel I og deres farmasøytisk aksepterbare salter oppviser i in vitro-modeller en frem-ragende inhibering av de perifere a-reseptorer (a^-adrenosep-torer). I tillegg har tallrike av de undersøkte stoffer en god virkning på sentrale 5HT-lA-reseptorer.
På grunn av disse farmakologiske egenskaper kan de nye forbindelser anvendes alene eller i blanding med andre virksomme stoffer i form av vanlige galeniske preparater ved høyt blodtrykk eller hjertesykdommer i medikamentet.
Forbindelsene med formel. I er bestemt for anvendelse på mennesker og kan administreres på vanlig måte, for eksempel oralt eller parenteralt. Fortrinnsvis administreres de oralt hvorved dagsdosen utgjør ca. 0,015 til 15 mg/k kroppsvekt, fortrinnsvis 0,15 til 1,5 mg/kg. Ved intravenøs admini-strering utgjør den daglige dose ca. 11,5 til 1500 jjg/kg kroppsvekt og fortrinnsvis 15 til 150 jjg/kg kroppsvekt. Den behandlende lege kan dog, avhengig av den generelle tilstand og pasientens alder, avhengig av forbindelsen med formel I, sykdommens art og formuleringens art, også foreskrive doser over og under disse verdier.
Forbindelsene med formel I kan administreres alene eller i forbindelse med andre farmasøytisk aktive stoffer hvorved innholdet av forbindelsen med formel I vanligvis ligger mellom 0,1 og 99$. Generelt foreligger de farmasøytisk aktive forbindelser i blanding med egnede inerte hjelpestoffer og/eller bærere som fortynningsmidler, for eksempel farmasøy-tisk akseptable oppløsningsmidler, gelatiner, gummiarabicum, melkesukker, stivelse, magnesiumstearat, talkum, vegetabilske oljer, polyalkylenglykol, vaseliner og lignende.
De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, for eksempel som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler og lignende, i halvfast form, for eksempel som salver eller i flytende form, for eksempel som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og inneholder hjelpestoffer som konserverings-, stabiliserings- eller emulgeringsmidler, salter for endring av det osmotiske trykk og lignende. Spesielt kan de farmasøytiske preparater inneholde oppfinnelsens forbindelser i kombinasjon med andre terapeutisk virksomme stoffer. Sammen med disse kan oppfinnelsens forbindelser for eksempel formuleres til kombina-sjonspreparater sammen mea ae oventor angitte njeipestoiter og/eller bærere eller fortynnlngsmldler.
De nedenfor som eksempler anførte forbindelser foreligger overveiende i form av salter og/eller solvater, hvorved tallangivelsene betegner det aktuelle støkiometriske forhold. I UV-spekteret betyr det første tall frekvensen og tallet i parentes (andre tall) ekstinksjonen.
Anvendte forkortelser:
Eksempel 1
2-metyl-5-brom-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon og
2-metyl-4-brom-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2E)-pyridazinon.
3,0 g (0,0112 mol) 2-metyl-4,5-dibrom-3(2H)-pyridazinon, 2,64 g (0,0112 mol) l-(2-aminoetyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin og 1,2 g (0,0112 mol) finpulverisert kaliumhydrogenkarbonat oppvarmes i 100 ml dimetylformamid under god omrøring i 20 timer til 80°C, man suger det hele av varmt fra uorganisk materiale og damper det hele inn under vannstrålepumpe. Den tilbakeblivende brune olje oppløses i 0,5N HC1, ekstraheres tre ganger med eter, vannfasen gjøres alkalisk og fordeles mellom vann og kloroform. Efter tørking med natriumsulfat og inndamping av kloroformfasen blir det tilbake 4,74 g brun olje som separeres på silikagel (Matrex Silica S160, 0,020-0,045 mm) ved preparativ søylekromatografi med metylen-klorid:metanol i volumforholdet 40:1,5. Som første fraksjon opptrer 0,67 g 2-metyl-5-brom-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl-)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 14,2$ av det teoretiske utbyttet; ved tilsetning av den ekvivalente
fumarsyre i absolutt etanol oppnår man fumaratet som farveløs krystallinsk substans med smeltepunkt 185-186°C;
C 49,5$, H 5,3$, Br 15,3$, N 12,6$, 0 17,3$;
UV i 0,1N HC1: 208 (4,63), 226 (s, 4,40), 286 (s, 3,95), 302 (4,07).
Ved ytterligere eluering oppnår man som andre fraksjon 2,07 g 2-metyl-4-brom-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino )-3(2H)-pyridazinon som oppløses i absolutt etanol og hvor til det settes fumarsyre. Man oppnår farveløst krystallinsk fumarat (2,3 ekv.) av smeltepunkt 125-129°C;
43,8$ av det teoretiske utbytte;
C 46,3$, H 5,0$, Br 11,9$, N 9,9$, 0 26,9$;
UV i 0,1N HC1: 212 (4,63), 226 (s, 4,40), 282 (s, 383), 302 (s, 3,71).
Eksempel 2
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon og
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino )-3(2H)-pyridazinon.
10,0 g (0,0559 mol) 2-metyl-4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon, 13,2 g (0,0559 mol) l-(2-aminoetyl )-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin og 5,6 g (0,0559 mol) kaliumhydrogenkarbonat oppvarmes i 200 ml acetonitril under omrøring i 20 timer under tilbakeløp, suges av varmt fra uorganisk materiale og settes hen kaldt. Det felles ut 7,7 g 2-metyl-5-klor-4-4((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 36,5$ av det teoretiske utbytte, som farveløst krystallinsk bunnfall som efter omkrystallisering fra etanol gir 6,8 g (32,2$) ren base. Efter behandling med eterisk HC1 i etanol omdannes det til dihydrokloridet med smeltepunkt 210-220°C;
C 45,9$, H 5,7$, Cl(tot) 23,6$, Cl- 16,0$;
farveløst, krystallinsk substans;
UV i 0,1N HC1: 210 (4,55), 230 (4,30), 300 (4,17).
Efter avkjøling av acetonitrilmoderluten oppnår man en hvit krystallinsk felling av 4,5 g 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 21,3$ av det teoretiske utbytte, som ved oppløsning i isopropanol og tilsetning av eterisk saltsyre omdannes til dihydrokloridet med smeltepunkt 218-225°C og som oppnås i ren form ved omkrystallisering fra isopropanol med smeltepunkt 223-227°C, farveløse krystaller, 14,3$ av det teoretiske utbytte;
C 48,0$, H 5,7$, Cl(tot) 23,5$, Cl- 15,7$, N 15,0$,
0 7,8$;
UV i etanol: 210 (4,5), 230 (4,57), 286 (4,00),
304 (s, 381).
Eksempel 3
2-t-butyl-4-klor-5-((2-(3-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon og
2-t-butyl-5-klor-4-((2-(3-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino-3(2H)-pyridazinon.
15,0 g (0,055 mol)l-aminoetyl-4-(3-trifluormetylfenyl)-piperazin og 15,2 g (0,069 mol) 2-t-butyl-4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon oppvarmes med 6,9 g (0,069 mol) finpulverisert kaliumhydrogenkarbonat i 100 ml acetonitril under utelukkelse av fuktighet i 96 timer under tilbakeløp og god omrøring; fast materiale filtreres fra, man damper det hele inn under vakuum og fordeler mellom eter og IN HC1, ekstraherer den sure fase ytterligere to ganger med eter, gjør det hele alkalisk med natronlut og ekstraherer på ny tre ganger med kloroform, tørker den organiske fase med natriumsulfat og damper inn oppløsningsmidlet; resten veier 30,1 g og underkastes preparativ søylekromatografi på silikagel (Matrex Silica Si60, 0,020-0,045 mm) med metylenklorid:metanol i volumforholdet 40:1 som elueringsmiddel. Man oppnår 18,8 g 2-t-butyl-4-klor-5-((2-(3-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon som første fraksjon. 74,6$ av
det teoretiske utbytte. Av dette blir 3,80 g oppløst i 50 ral aceton og overføres med eterisk saltsyre til 3,55 g lett vannoppløselig, farveløst krystallinsk hydroklorid (2,8 HC1-ekv.) med smeltepunkt 124127°C; 54,0$ av det teoretiske utbytte;
C 42,4$, H 6,0 $, Cl(tot) 23,0$, Cl- 16,7$, F 9,2$,
N 11,9$, 0 7,5$;
UV i etanol: 206 (4,39), 210 (4,4), 216 (4,37),
258 (4,08), 304 (4,12).
Som andre fraksjon eluerer man 8,3 g isomer 2-t-butyl-5-klor-4-((2-(3-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino-3(2H)-pyridazinon; 32,9$ av det teoretiske utbytte; 1,50 g av denne fraksjon felles ut i 50 ml absolutt etanol og med et overskudd av eterisk saltsyre og man oppnår 1,20 g dihydroklorid med smeltepunkt 187-190°C som lett vannoppløselig, farveløst, krystallinsk stoff.
22,6$ av det teoretiske utbytte;
C 47,4$, H 5,5$, Cl(tot) 20,0$, Cl- 13,2$, F 10,3$,
N 13,2$, 0 3,6$;
UV i etanol: 212 (s, 4,39), 232 (4,52), 256 (4,19),
290 (3,97), 304 (s, 3,86).
Eksempel 4
2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon og
2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
10,0 g (0,040 mol) l-aminopropyl-4-(2-metoksyfenyl )-piperazin og 7,9 g (0,044 mol)2-metyl-4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon oppvarmes sammen med 4,4 g (0,044 mol) kaliumhydrogenkarbonat i 100 ml nydestillert dioksan i 10 timer til 80°C og omrøres derefter i 3 dager ved romtemperatur. Efter avfiltrering av uorganisk materiale damper man inn under vakuum, resten oppløses med vandig saltsyre og ekstraheres flere ganger med eter; vannfasen gjøres alkalisk med natronlut, det hele
rystes ut tre ganger med kloroform, tørkes med natriumsulfat og man oppnår efter inndamping under vakuum 15,7 g av en isomerblanding. Denne separeres ved preparativ søylekromato-grafi på silikagel (Matrex Silica Si 60 0,020-0,045 mm) med eter .-metanol i volumforholdet 40:5 som mobil fase.
Som første fraksjon eluerer man 7,43 g 2-metyl-4-klor-5-( (3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 47,5$ av det teoretiske utbytte. Av dette oppløses 5,0 g i absolutt etanol, det tilsettes etanolisk saltsyre og man oppnår 5,6 g dihydroklorid med smeltepunkt 205-220° C;
C 48,7$, H 6,5$, Cl(tot) 22,8$, Cl- 15,3$, N 15,0$,
0 7,0$;.
UV i 0.1N HC1: 210 (4,49), 230 (4,54), 282 (3,93),
302 (s, 3,85).
Ved fortsatt eluering isolerer man som andre fraksjon 5,95 g 2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 38,1$ av det teoretiske utbytte. Efter oppløsning i absolutt etanol og tilsetning av etanolisk saltsyre ga 4,0 g av dette produkt 3,9 g dihydroklorid med smeltepunkt 226-228°C; 37,1$ av det teoretiske utbytte.
C 49,0$, H 6,5$, Cl(tot) 22,9$, Cl- 15,3$, N 14,8$,
0 6,8$.
UV i 0,1N HC1: 204 (4,48), 230 (s, 4,54), 286 (s, 3,95), 302 (3,85), 312 (s, 4,04).
Eksempel 5
2-metyl-4-klor-5-((6-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)-heksyl)amino)-3(2H)-pyridazinon og
2-metyl-5-klor-4-((6-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)-heksyl )amino)-3(2H)-pyridazinon.
5,8 g (0,020 mol) l-aminoheksyl-4-(2-metoksyfenyl)-piperazin og 4,45 g (0,025 mol) 2-metyl-4,5-diklor-2-metyl-3(2H)-
pyridazinon oppvarmes til koking sammen med 2,50 g (0,025 mol finpulverisert kaliumhydrogenkarbonat i 100 ml absolutt etanol under utelukkelse av fuktighet i 48 timer under tilbakeløp; man fjerner det uorganiske bunnfall ved fil-trering, damper filtratet inn under vakuum, gjør det hele surt med IN HC1, ekstraherer den sure, vandige oppløsning tre ganger med eter, innstiller pH-verdien alkalisk med natronlut og ekstraherer på ny tre ganger med kloroform, tørker den organiske fase med natriumsulfat og inndamper oppløsnings-midlet under vakuum; resten på 10,0 g underkastes preparativ søylekromatografi på silikagel (Waters Prep-Pak) med metylenkloridrmetanol:konsentrert ammoniakk i volumforholdet 40:1,5:0,1 som elueringsmiddel. Man eluerer i første omgang 3,70 g 2-metyl-4-klor-5-((6-(4-(2-piperazinyl-l)heksyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon som første fraksjon; 42,6$ av det teoretiske utbytte. Derav oppløses 2,00 g i 50 ml etanol p.A. og dette omdannes med eterisk saltsyre til 2,20 g vann-oppløselig, farveløst dihydroklorid med smeltepunkt 160-175'C;
38,0$ av det teoretiske utbytte;
C 50,3$, H 6,8$, Cl(tot) 19,4$, Cl- 13,1$, N 13,2$,
0 10,3$;
UV i etanol: 212 (4,46), 216 (4,45, s), 234 (4,50),
286 (3,96), 304 (3,87, s).
Som andre fraksjon eluerer man 4,1 g isomer 2-metyl-5-klor-4-((6-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)heksyl)amino)-3(2H)-pyridazinon; 47,2$ av det teoretiske utbytte. Av denne fraksjon blir 2,00 g oppløst i 50 ml p.A. etanol og omdannes 1 eterisk saltsyre til 1,50 g vannoppløselig, farveløst, krystallinsk dihydroklorid med smeltepunkt 153-165°C;
19,7$ av det teoretiske utbytte;
C 52,3$, H 6,8$, Cl(tot) 20,6$, Cl- 13,8$, N 13,9$,
0 6,4$;
UV i etanol: 212 (4,47), 216 (4,44), 240 (4,29),
302 (4,14), 312 (3,89, s).
Eksempel 6
2-metyl-4-klor-5-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon og
2-metyl-5-klor-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon.
10,0 g (0,038 mol) 4-aminobutyl-2-metoksyfenyl-piperazin og 8,5 g (0,048 mol) 2-metyl-4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon oppløses sammen med 4,75 g (0,048 mol kaliumhydrogenkarbonat i 70 ml vannfri dimetylsulfoksyd og holdes i 15 timer ved 80°C hvorefter det hele fortynnes med 200 ml vann og trekkes ut flere ganger med kloroform. Den organiske fase vaskes ytterligere tre ganger med vann og ekstraheres derefter med IN HC1. Den vandige fase gjøres alkalisk, rystes ut med kloroform, tørkes med natriumsulfat og man oppnår efter inndamping under vakuum 16,9 g av en produktblanding. Den ytterligere separering skjer ved preparativ søylekromatografi på silikagel (Matrex Silica Si60 0,020-0,045 m) med eter:-metanol i volumforholdet 40:5 som mobile fase.
Som første fraksjon isolerer man 5,50 g (35,7$ av det teoretiske utbytte) 2-metyl-5-klor-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl-1)butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, 30,1$ av det teoretiske utbytte; dette oppløses i absolutt etanol, det tilsettes etanolisk saltsyre og man oppnår dihydrokloridet med smeltepunkt 205-207°C;
C 50,1$, H 6,5$, Cl(tot) 21,5$, Cl- 14,5$, N 14,4$,
0 7,0$;
UV i etanol: 206 (4,43), 210 (4,50), 244 (4,15),
296 (4,12), 312 (4,09).
Efter ytterligere eluering oppnår man som andre fraksjon 8,40 g 2-metyl-4-klor-5-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)amino)-3(2H)-pyridazinon, 54,6$ av det teoretiske utbytte; som efter oppløsning i absolutt etanol og tilsetning av etanolisk saltsyre gir farveløst, krystallinsk dihydroklorid med smeltepunkt 183-192°C;
C 50,10$, H 6,1$, Cl(tot) 21,8$, Cl- 14,9$, N 14,9$,
0 0,7$;
UV i etanol: 210 (4,41), 218 (4,42), 232 (4,46),
236 (4,45), 286 (3,96).
Eksempel 7
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2,6-dimetylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon og
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2,6-dimetylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
9,2 g (0,039 mol) l-aminoetyl-4-(2,6-dimetylfenyl)-piperazin og 8,8 g (0,049 mol) 2-metyl-4,5-diklor-3(2H)-pyridazinon oppvarmes sammen med 4,9 g (0,049 mol) finpulverisert kaliumhydrogenkarbonat i 100 ml toluen under utelukkelse av fuktighet i 20 timer under tilbakeløp og god omrøring til koking; uorganisk materiale filtreres av, det hele dampes inn under vakuum, resten oppløses i IN HC1, ekstraheres tre ganger med eter, pE-verdien i den vandige fase innstilles så alkalisk hvorefter man ekstraherer ytterligere tre ganger med kloroform, tørket den organiske fase med natriumsulfat og fordamper oppløsningsmidlet; resten på 15,7 g underkastes preparativ søylekromatografi på silikagel (Waters PrepPak) med metylenklorid:metanol i volumforholdet 40:1 som elueringsmiddel.
Man oppnår 5,70 g 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2,6-dimetylfenyl )-piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon, 32,6$ av det teoretiske utbytte, som første fraksjon, derav oppløses 3,80 g i 50 ml absolutt etanol, det tilsettes eterisk saltsyre og det hele overføres til 3,00 g lett vannoppløselig, farveløst krystallinsk dihydroklorid med smeltepunkt 235-242°C.
32,6$ av det teoretiske utbytte;
C 50,7$, E 6,3$, Cl(tot) 23,2$, Cl- 15,4$, N 15,6$,
0 4,2$;
UV i etanol: 220 (4,40), 232 (4,49); 290 (3,85),
311 (3,81)
Som andre søylefraksjon oppnår man 7,40 g 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2,6-dimetylfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3( 2H)-pyridazinon, 42,3$ av det teoretiske utbytte; 4,0 g oppløses i 50 ml absolutt etanol, felles med et overskudd av eterisk saltsyre og man oppnår 2,40 g lett vannoppløselig, farveløst krystallinsk hydroklorid med smeltepunkt 225-232°C.
24,9$ av det teoretiske utbytte;
C 55,5$, H 6,8$, Cl(tot) 17,3$, Cl- 6,6$, N 17,2$,
0 3,2$
UV i etanol: 212 (4,35), 216 (4,34), 233 (4,11),
304 (4,09), 312 (4,03).
Analogt de angitte eksempler 1 til 7 fremstilles de følgende forbindelser: 5-klor-4-((2-(4-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 214 (4,39), 302 (3,91), 312 (3,85) 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-fenylpiperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 204 (4,48), 232 (4,24), 300 (4,11) 2-metyl-5-klor-4-(metyl-(2-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 210 (4,36), 218 (4,36), 236 (4,37), 280 (s, 3,95), 300 (4,03) 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
206 (4,44), 226 (4,27), 298 (4,08), 310 (s, 4,02)
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon.
204 (4,51), 226 (s, 4,221), 300 (4,47) 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(3-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon. 214 (4,48), 248 (s, 4,06), 304 (4,18), 312 (s, 4,1) 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-benzyloksyfenyl)piperazinyl-1)etyl )amino )-3(2H)-pyridazinon. 210 (4,58), 234 (s, 4,18), 300 (4,08), 311 (s, 3,99) 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-hydroksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,55), 230 (s, 4,17), 235 (s, 4,108), 300 (4,10), 311 (s, 4,02) 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 208 (4,43), 230 (4,20), 300 (4,10), 312 (s, 4,00) 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 208 (4,49), 219 (s, 4,37), 238 (4,06), 256 (4,16), 304 (4,17). 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(4-klor-3-trifluormetylfenyl)-piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon. 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(3-klorfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon.
UV: Solvens: etanol,
210 (4,39), 216 (4,40), 235 (s, 4,04), 258 (4,13),
304 (4,15).
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(3,5-diklorfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon.
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 208 (4,24), 230 (4,28), 300 (4,08), 312 (s, 3,98) 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(4-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,32), 240 (4,27), 304 (4,12), 312 (s, 4,08) 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(4-nitrofenyl)piperazinyl-1 )etyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon. 204 (4,34), 232 (4,18), 304 (4,09), 312 (s, 4,06), 382 (4,20) 2-t-butyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon.
208 (4,65), 282 (s, 3,94), 300 (4,01)
2-(2-dimetylaminoetyl)-5-klor-4-(2-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
206 (4,42), 230 (4,12), 285 (3,79), 302 (4,04), 312 (3,86) 2-hydroksyetyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 208 (4,52), 232 (s, 4,14), 304 (4,10). 2-(2-hydroksyetyl)-5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,41), 240 (4,09), 258 (4,17), 304 (4,18), 312 (s, 4,11) 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-5-klor-4-(metyl-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino )-3(2E)-pyridazinon. 2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-etoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,45), 226 (s, 4,16), 302 (4,10), 312 (s, 4,02) 2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino )-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,42), 230 (4,14), 302 (4,08), 312 (s, 3,99) 2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 204 (4,4), 230 (4,24), 302 (4,11), 313 (s, 4,17) 2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(4-fluorfenyl)piperazinyl-l)propyl)-amino-3(2H)-pyrIdazinon. 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,24), 250 (4,26), 304 (4,24) 4-klor-5-((2-(4-(3-trifluormetyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-fenylpiperazinyl-l)etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,41), 230 (4,57), 288 (3,92). 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
210 (4,49), 228 (4,57), 282 (3,99), 304 (s, 3,81)
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
212 (4,52), 228 (4,58), 286 (4,03), 304 (s, 3,80). 2-metyl-4-klor-5-((etyl-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(3-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino )-3(2H)-pyridazinon. 214 (4,6), 232 (4,56), 250 (s, 4,09), 290 (3,97), 304 (s, 3,89) 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-etoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-hydroksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 208 (4,54), 230 (4,53), 282 (3,96), 302 (s, 3,8) 2-metyl-4-klor-5-((4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino )-3(2H )-pyridazinon. 214 (4,80), 230 (4,88), 286 (4,30), 305 (s, 4,09) 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-benzyloksyfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.208 (4,67), 230 (4,54), 284 (3,96), 304 (s, 3,82) 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon.
200 (4,29), 210 (4,45), 230 (4,53), 286 (3,89) 302 (s, 3,59)
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon.
208 (4,44), 232 (4,51), 256 (4,20), 294 (3,95), 304 (s, 3,91). 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(3,5-diklorfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(3-klorfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 212 (s, 4,30), 230 (4,56), 288 (3,89), 304 (s, 3,78). 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(4-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 204 (4,34), 208 (4,34), 232 (4,54), 292 (3,93), 304 (s, 3,89) 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(4-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 208 (4,28), 232 (4,47), 296 (3,81), 312 (3,83), 382 (4,13) 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-pyridyl-2)piperazinyl-l)etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon. 2-t-butyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 212 (4,68), 230 (4,64), 282 (4,02), 312 (s, 3,68). 2-(dimetylaminoetyl)-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon. 210 (4,49), 232 (4,57), 282 (3,95), 309 (s, 3,81). 2-hydroksyetyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1 )etyl )amino)-3(2H)-pyridazinon. 212 (4,58), 232 (4,54), 286 (4,00), 304 (s, 3,85) 2-hydroksyetyl-4-klor-5-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)-piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,41), 234 (4,48), 256 (4,19), 294 (3,99), 304 (s, 3,95) 2-fenyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-(metyl-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino )-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino )-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-etoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1 )propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 208 (4,47), 232 (4,56), 290 (3,88), 302 (s, 3,84). 2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-2(2H)-pyridazinon. 204 (4,39), 232 (4,59), 290 (3,89), 305 (s, 3,86). 2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(4-fluorfenyl))piperazinyl-l )-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(pyridyl-2)piperazinyl-l)propyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-klor-5-((6-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )-heksyl) amino)-3(2H)—pyr idaz inon.
212 (4,46), 216 (s, 4,45), 234 (4,50), 286 (3,96),
304 (s, 3,87)
Eksempel 8
2-metyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyr i dazInon.
3,0 g (0,00794 mol) 4-klor-2-metyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl-1)etyl)amino-3(2H)-pyridazinon oppløses i 10 ml absolutt metanol, man tilsetter 1,38 g (0,01 mol) kaliumkarbonat og 0,3 g 10 $-ig palladium-på-trekull og hydrerer ved romtemperatur til hydrogenopptaket er ferdig. Efter avfiltrering av katalysatoren og det uorganiske materialet dampes det hele inn under vakuum og man oppnår 2,5 g 2-metyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino-3(2H)-pyridazinon (91,7$ av det teoretiske) som farveløst, krystallinsk rest som oppløses i varm isopropanol og det tilsettes eterisk saltsyre. Man oppnår 2,0 g (66,3$ av det teoretiske) hydroklorid med smeltepunkt 237-245°C;
C 55,6$, H 7,0$, Cl(tot) 9,3$, Cl- 9,3$, N 18,3$, 0 9,8$
Eksempel 9
4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
1,66 g (0,00312 mol) 6-klor-2-metyl-4-((2-(4-(2-metoksy-fenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-pyridazinon hydreres i 100 ml etanol med 0,0046 mol NaOH og 100 mg 10 $-ig palladium-på-trekull ved 60°C i en time inntil ferdig hydrogenopptak; katalysatoren filtreres av, dampes inn og trekkes av med varm absolutt alkohol som derefter gjøres sur med alkoholisk saltsyre. Man oppnår 1,28 g 2-metyl-4-((2-(4-(2-metoksy-
fenyl)piperazinyl-l )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon (81,5$ av det teoretiske) som farveløst, krystallinsk hydroklorid med smeltepunkt 235-244°C (under spalting).
C 40,3$, H 6,4$, Cl- 24,3$, N 13,9$, 0 15,0$
På analog måte fremstilles: 4-((2-(4-(2-hydroksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-((2-(4-fenyldpiperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,33), 252 (4,08), 298 (4,16), 310 (s, 3,97). 2-metyl-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 200 (3,81), 204 (3,88), 220 (4,14), 282 (s, 4,05), 296 (4,12). 2-metyl-4-(etyl-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-((2-(4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 214 (4,57), 224 (s, 4,55), 282 (4,03). 2-metyl-4-((2-(4-(2-metoksy-4-metylfenyl )piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
2-metyl-4-((6-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl)heksyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
Salt: 3,0 HC1:
2-metyl-4-((2-(4-(2-etoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyr i daz inon. 208 (4,28), 227 (s, 4,02), 288 (4,05) 2-metyl-4-((2-(4-(2-hydroksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon. 206 (4,46), 225 (s, 4,11), 288 (4,15), 304 (s, 4,01) 2-metyl-4((2-(4-(2,6-dimetylfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1)etyl)-amino)-3(2E)-pyridazinon. 204 (4,4), 258 (4,20), 300 (4,20), 312 (s, 4,05) 2-metyl-4-((2-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyr idazinon. 2-metyl-4-((2-(4-(4-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl )amino )-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,28), 234 (4,03), 244 (4,03), 300 (4,18), 312 (s, 4,06) 2-t-butyl-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl )amino )-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,51), 225 (s, 4,24), 290 (4,20), 312 (s, 3,76) 2-t-tmtyl-4-((2-(4-(3-trifluormetyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 206 (3,79), 260 (4,13), 298 (4,10) 2-(2-dimetylaminoetyl)-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 208 (4,43), 229 (s, 4,17), 285 (s, 4,26), 296 (4,28), 312 (s, 4,12). 2-hydroksyetyl-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-(2-hydroksyetyl)-4-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 206 (4,34), 211 (s, 4,27), 260 (4,21), 300 (4,21), 312 (s, 4,06). 2-metyl-4-((2-(4-pyridyl-2)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 4-( (3-(4-(2-etoksyfenyl )piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyr i daz inon. 2-metyl-4-((3-(4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-((3-(4-(2-etoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino )-3(2H )-pyridazinon. 206 (4,35), 296 (4,15), 312 (s, 3,92) 2-metyl-4-((3-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l )propyl )amino )-3(2H)-pyr i daz inon. 2-metyl-4-((3-(4-(4-fluorfenyl)plperazlnyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyr i daz inon. 2-metyl-4-((3-(4-(pyridyl-2 )piperazinyl-l )propyl)amino)-3(2H )-pyridazinon. 4-((4-( 4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 5-((2-(4-(3-trifluorfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-5-((2-(4-fenylpiperazinyl-l)etyl)amino)-3( 2E)-pyridazinon. 204 (s, 4,59), 208 (4,62), 230 (4,66), 252 (s, 4,23), 284 (4,23). 2-metyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyr i daz inon. 2-metyl-5-((2-(4-(2-metoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 198 (4,34), 212 (4,53), 224 (4,53), 280 (4,01). 2-metyl-5-((2-(4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 210 (4,5), 288 (4,02), 304 (s, 3,83). 2-metyl-5-(etyl-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-5-((2-(4-(2-etoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-5-((2-(4-(2-hydroksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon. 210 (4,63), 224 (4,53), 280 (4,03). 2-metyl-4-((2-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon.2-metyl-5-((2-(4-(2,6-dimetylfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyr i daz inon. 206 (4,26), 214 (4,35), 224 (4,38), 232 (4,38), 280 (3,88). 2-metyl-4-((2-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-5-((2-(4-(4-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyr idazinon. 208 (4,40), 218 (4,39), 230 (4,50), 286 (3,94). 2-metyl-5-((2-(4-(pyridyl-2 )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-t-butyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H )-pyridazinon. 210 (4,48), 226 (4,50), 276 (4,05). 2-t-butyl-5-((2-(4-(3-trifluormetyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 210 (s, 4,43), 222 (s, 4,50), 230 (4,53), 258 (4,23), 278 (s, 4,05) 2-(2-dimetylaminoetyl)-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl )amino )-3(2H)-pyridazinon. 2-hydroksyetyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl )-amino)-3(2H )-pyridazinon. 2-(2-hydroksyetyl)-5-((2-(4-(3-trifluormetyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 212 (4,33), 218 (4,31), 232 (4,35), 258 (4,14), 294 (3,91) 2-fenyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H ) -pyr i daz inon. 2-metyl-5-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 212 (4,56), 218 (s, 4,51), 230 (4,51), 284 (4,01) l-metyl-5-((3-(4-(2-etoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-l)-propyl )amino)-3(2H)-pyridazinon. 212 (4,49), 228 (4,46), 280 (3,98). 2-metyl-4-((3-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-5-((3-(4-(4-fluorfenyl )piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-5-((3-(4-(pyridyl-2 )piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 2-metyl-5-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl)amino )-3(2H)-pyridazinon• 2-metyl-5-((6-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl)heksyl)amino-3(2H)-pyr i daz inon.
Eksempel 10
5-metoksy-2-metyl-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
4,2 g (0,011 mol) 5-klor-2-metyl-4-4((2-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon oppvarmes i metanol hvori det er oppløst 0,010 mol natriummetylat, oppvarmes i 50 timer under tilbakeløp og damper derefter inn under vakuum. Resten tas opp med vann, hvorved det felles ut 1,6 g 5-metoksy-2-metyl-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon (38,9$ av det teoretiske). Man suger av, tørker, oppløser i aceton og overfører det hele til 1,50 g (24,5$ av det teoretiske) fumaratsalt ved tilsetning av fumarsyre ved tilbakeløpstemperatur. Smeltepunkt 144-148°C;
C 54,0$, H 6,1$, N 12,5$, 0 27,4$;
UV i 0,1N HC1: 208 (4,42), 226 (s, 4,22), 300 (4,47).
Eksempel 11
5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon.
4,25 g (0,0093 mol) 2-t-butyl-5-klor-4-((2-(4-(3-trifluor-metylf enyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon omrøres med 50 ml konsentrert vandig saltsyre ved romtemperatur i 72 timer, gjøres basis og ekstraheres tre ganger med kloroform, den organiske fase dampes derefter inn, tørkes med natriumsulfat og man inngir resten med aceton. Den krystal-linske utfelling av 5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)-piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon veier 2,40 g (47,7$ av det teoretiske). Man overfører dette ved oppløsning i 100 ml varm absolutt alkohol og tilsetning av eterisk saltsyre til 2,20 g (46,7$ av det teoretiske) dihydroklorid med smeltepunkt 220-223°C;
C 40,6$, H 4,2$, Cl(tot) 21,1$, Cl- 14,2$, F 11,5$, N 13,9$, 0 8,7$;
UV i 0,1N HC1: 208 (4,42), 226 (s, 4,22), 300 (4,47)
Den følgende forbindelse fremstilles på analog måte:
4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl )etyl )amino )-3(2H)-pyridazinon.
210 (4,38), 228 (4,42), 280 (3,81), 304 (3,72).
Eksempel 12
2-metyl-6-klor-4-4((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1 )propyl )amino )-3(2E )-pyridazinon.
6,0 g (0,0159 mol) finforrevet 6-klor-4-((3-(4-(2-metoksy-fenyl)piperazinyl-l )propyl )amino)-3(2H)-pyridazinon suspen-deres i 100 ml 2N NaOH og omrøres ved 60°C med 1,51 ml dimetylsulfat (0,0159 mol) i 2 timer og avkjøles derefter; man ekstraherer flere ganger med kloroform, tørker den organiske fase og damper inn. Fra den oljeaktige rest krystalliserer over natt 3,50 g (56,2$ av det teoretiske) av urent 2-metyl-6-klor-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon, som renses ved preparativ kromatografi på silikagel (Waters PrepPak). Renfraksjonen oppløses i isopropanol, det tilsettes eterisk saltsyre og man oppnår 0,85 g (11,2$ av det teoretiske) hvitt, krystallinsk dihydroklorid med smeltepunkt 218-229°C;
C 40,6$, H 4,2$, Cl(tot) 21,1$, Cl- 14,2$, F 11,5$,
N 13,9$, 0 8,7$
Eksempel 13
6-klor-2-etyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon.
1,80 g (0,00474 mol) finforrevet 6-klor-4-((3-(4-(2-metoksy-fenyl)piperazinyl-l )propyl )amino-3(2H)-pyridazinon suspen-deres i 80 ml 2N NaOH, man tilsetter 1,8 ml (0,014 mol) etyljodid og omrører ved romtemperatur i 90 minutter, derefter tilsettes nok en gang 1,8 ml etyljodid og man omrører i ytterligere 2 timer. Man damper av oppløsnings-midlet, tar det hele opp i vann og ekstraherer med kloroform. Fra den tørkede organiske fase forblir det ved inndamping tilbake en brun olje som ved oppløsning i etanol og tilsetning av etanolisk saltsyre gir 0.70 g (30,6$ av det teoretiske) rent dihydroklorid av 6-klor-2-etyl-4-((3-(4-(2-
metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl)amino-3(2H)-pyridazinon som et hvitt krystallinsk stoff med smeltepunkt 202-207°C;
C 49,4$, H 6,4$, Cl(tot) 21,8$, Cl- 14,6$, N 14,3$,
0 7,7$.
Eksempel 14
6-klor-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl)amino)-3(2H)-pyx idazinon.
4,00 g (0,00985 mol) 6-klor-3-metoksy-4-((4-(4-(2-metoksy-fenyl)piperazinyl-l)butyl)amino-pyridazin oppløses i 40 ml iseddik og det tilsettes 40 ml 63 $-ig HBr. Man koker det hele i 2 timer under tilbakeløp, det tilsettes 200 ml vann, man nøytraliserer med 30 $-ig KOH til pH 6 og suger av utfelt substans og vasker godt med vann. Man oppnår 3,85 g (99,7$ av det teoretiske) 6-klor-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)butyl)amino-3(2H)-pyridazinon, som renses ved omkrystallisering fra etanol under tilsetning av karbon og det tilsettes umiddelbart etanolisk saltsyre hvorved man oppnår 3,26 g (68,7$ av det teoretiske) rent dihydroklorid med smeltepunkt 247-252°C;
C 47,2$, H 6,0$, Cl(tot) 21,9$, Cl- 14,6$, N 14,4$,
0 10,0$
De for gjennomføring av de ovenfor angitte eksempler nødvendige utgangsstoffer fremstilles som angitt nedenfor: 6-klor-3-metoksy-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)butyl)amino)pyridazin.
3,28 g (0,008 mol) 3,6-diklor-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl )-l-piperazinyl)butyl)amino)pyridazin og 0,32 g (0,008 mol) natriummetylat omrøres i 150 ml metanol i 144 timer ved 50"C. Derefter dampes det hele inn under vakuum, man oppløser resten i kloroform og ryster det hele ut med vann. Man damper av oppløsningsmidlet, oppløser det hele i eter, filtrerer klart og benytter eterisk HC1 for å felle ut hydrokloridet av
6-klor-3-metoksy-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)butyl)amino)pyridazin, 3,14 ekv. HC1 med smeltepunkt 139-150°C,
Utbytte: 91,1$ av det teoretiske.
3,6-diklor-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl)-amino)pyridazin.
9,25 g (0,050 mol) 3,4 ,6-triklorpyridazin omrøres med 6,90 g (0,050 mol vannfri pulverisert kaliumkarbonat og 13,15 g (0,050 mol) l-(4-aminobutyl)-4-(2-metoksyfenyl)piperazin i 1350 ml tørr acetonitril i 96 timer ved romtemperatur. Derefter suger man av og damper inn filtratet under vakuum. Resten tas opp i etanol og med eterisk HC1 feller man ut trihydrokloridet av 3,6-diklor-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl-1)butyl)amino)pyridazin med smeltepunkt 155-170°C;
Utbytte: 54,2$ av det teoretiske.
De følgende forbindelser fremstilles på analog måte: 6-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyr i daz i non. 2-metyl-6-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )etyl )-amino)-3(2H )-pyridazinon. 6-klor-4-((2-(4-(2-isopropoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon. 210 (4,48), 234 (s, 4,08), 246 (s, 3,94), 288 (4,13), 309 (s, 3,82). 6-klor-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 6-klor-4-((3-(4-(2-metoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2E)-pyridazinon. 206 (4,6), 226 (s, 4,19), 288 (4,28), 09 (s, 4,03). 2-mety1-6-klor-(3-(4-(4-(2-etoksyfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 6-klor-2-metyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2H )-pyridazinon. 6-klor-2-etyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon. 6-klor-2-hydroksyetyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon.
Eksempel A
Bestemmelse av affiniteten av forbindelser med formel I til a^-adrenoreseptorer.
Affiniteten til forbindelser med den generelle formel I til a^-adrenoreseptorer ble bestemt ved den av R.S. Williams, D.F. Dukes og R.F. Lefkowitz i "J. Cardiovasc. Pharmacol." 3, 522-531 (1981) beskrevne metode. I henhold til denne metode måler man den kompetitive fortrengning av tritiert Prazosin (2-(4-(2-furoyl)-l-piperizinyl)-4-amino-6,7-dimetoksy-kinazolin) på rottehjertemembraner på grunn av prøvestoffene og som IC5Q, altså 50$ inhiberende konsentrasjon, benyttet man den konsentrasjon som bevirket en 50 $-ig hemming av den spesifikke binding av det tritierte Prazosin på a^-adreno-reseptorene i rottehjertemembraner.
Fra disse ICsg-verdier bestemte man de konsentrasjonsuavhengige inhibitorkonstanter Kj-a^ tilsvarende det som er angitt av Y. Cheng og H.W. Prusoff i "Biochem. Pharmacol." 22, 3099-3108 (1973).
Resultatene av disse undersøkelser er sammenfattet i følgende tabell:
Tabell I
Inhiberingskonstanter på a^-adrenoreseptor: 2-metyl-5-brom-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )etyl )-amino )-3(2H )-pyridazinon
Ki = 1,33
2-metyl-4-brom-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )etyl)-amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 5,88
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )etyl)-amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki - 1,51
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )etyl)-amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 7,57
2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 32,2
2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 3,48 2-metyl-4-klor-5-((4-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)butyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 6,05
2-metyl-5-klor-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl)-amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 2,15
5-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l )etyl)amino)-3(2H )-pyridazinon
Ki = 2,95
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(4-fenylpiperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 86,7
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazinyl-1 )etyl )amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 6,01
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 22,4
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-benzyloksyfenyl)piperazinyl-1 )etyl )amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 2,54
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-hydroksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 2,55
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-l)etyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 1,21 2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 47,3
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H )-pyridazinon
Ki = 2,51
2-t-butyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl )amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 42,2
2-(2-dimetylaminoetyl)-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon
Ki = 15,8
2-hydroksyetyl-5-klor-4((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 2,42
2-metyl-5-klor-4-(metyl-N-(3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 12,9
2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki - 5,34
2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-etoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino )-3(2E)-pyridazinon
Ki = 4,99
2-metyl-5-klor-4((3-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-l)propyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 4,45 2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-1)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 4,89
4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl )amino)-3(2H)-pyridazinon.
Ki = 5,43
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-fenylpiperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 4,05
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 31,4
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 6,98
2-metyl-4-klor-5-(etyl-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 37,1
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-etoksyfenyl)piperazinyl-l )etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 7,59
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-hydroksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 15,4
2-metyl-4-klor-5-((4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1 )etyl )amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 20,8 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-benzyloksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 2,0
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-l )etyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 6,27
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 94,2
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l )etyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 28,2
2-t-butyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 12,8
2-(dimetylaminoetyl)-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 17,3
2-hydroksyetyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon
Ki = 10,8
2-fenyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl )-amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 4,48
2-metyl-4-klor-5-(metyl-N-((3-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-1) propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 3,55 2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1)propyl )amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 4,33
2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-etoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1 )propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 3,78
2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 31,4
2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)-propyl )amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 32,8
2-metyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H )-pyridazinon
Ki = 190,0
4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3( 2H )-pyridazinon
Ki = 42,2
4-((2-(4-(2-hydroksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3( 2H )-pyridazinon
Ki = 84,0
2-metyl-4-((2-(4-fenylpiperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 90,3
2-metyl-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 15,7 2-metyl-4-(etyl-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 68,0
2-metyl-4-((2-(4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 73,6
2-metyl-4-((2-(4-(2-etoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 13,6
2-metyl-4-((2-(4-(2-hydroksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyr i daz inon
Ki = 65,5
2-metyl-4-((2-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 21,4
2-t-butyl-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 60,8
2-hydroksyetyl-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )etyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 17,7
4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 26,1
4-((3-(4-(2-etoksyfenyl )piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 13,0 2-metyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 24,7
2-metyl-4-((3-(4-(2-hydroksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1 )propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 20,9
2-metyl-4-((3-(4-(2-etoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2E)-pyridazinon
Ki = 13,6
2-metyl-4-((3-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 30,2
4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl )amino-3(2H)-pyridazinon
Ki = 4,64
2-metyl-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl)amino)-3(2H)-pyr i daz inon
Ki = 11,8
2-metyl-5-((2-(4-fenylpiperazinyl-1)etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 157,0
2-metyl-5-((2-(4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon
Ki = 82,6
2-metyl-5-(etyl-(2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 20,6 2-metyl-5-((2-(4-(2-etoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 103,0
2-metyl-5-((2-(4-(2-hydroksyfenyl)piperazinyl-l )etyl)amino)-3(2H) -pyr i daz inon
Ki = 65,8
2-metyl-5-((2-(4-(2-metylfenyl)piperazinyl-l)etyl )amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 48,4
2-mety1-4-((2-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 89,4
2-t-butyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2E) -pyr i daz inon.
Ki = 6,03
2-hydroksyetyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l )etyl)-amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 128,0
2-fenyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon
Ki = 61,6
2-metyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl )amino)-3(2E)-pyridazinon
Ki = 40,5
2-metyl-5-((3-(4-(2-etoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 23,3 2-metyl-4-((3-(4-(2-metylfenyl )piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 49,3
2-metyl-5-((4-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 5,38
2-metyl-5-metoksy-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 7,83
4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 5,43
6-klor-2-metyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 11,0
6-klor-2-etyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 18,0
6-klor-4-((4-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)butyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 3,34
6-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 12,8
2-metyl-6-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2E)-pyridazinon
Ki = 5,63 6-klor-4-((2-(4-(2-isopropoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino )-3(2E)-pyridazinon
Ki = 10,0
6-klor-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl )amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 11,0
6-klor-4-((3-(4-(2-metoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-l )-propyl )amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 7,49
2-metyl-6-klor-3-((3-(4-(2-etoksyfenyl)piperazinyl-l )propyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 6,5
6-klor-2-hydroksyetyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 9,6
Sammenligningsforbindelse: 6-(3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl)amino)-l,3-di-metyl-uracil ( "TJRAPIDIL" )
Ki = 110,0
Eksempel B
Bestemmelse av affiniteten av forbindelser med formel I til 5-HT-lA-reseptorer.
Affiniteten av forbindelser med den generelle formel I til 5-HT-lA-reseptorer ble bestemt i henhold til den metode som er beskrevet av H. Gozlan, S. Elmestikawy, L. Pichat, J. Glowinski og M. Hamon i "Nature", 305, 140-142 (1983). I henhold til denne metode måler man den kompetitive fortrengning av tritiert 8-OH-DPAT (8-hydroksy-(di-n-propyl-amino)tetralin) på rottehjernemembraner på grunn av prøve-stoffene og fastslår som IC50, altså 50 %- ig inhiberende konsentrasjon, den konsentrasjon som bevirker en 50 %- ig hemming av den spesifikke binding til tritiert 8-OH-DPAT på 5-HT-lA-reseptorer i rottehjernemembraner.
Fra IC5ø-verdiene fastslo man de konsentrasjonsuavhengige inhibitorkonstanter Kj-a^ og Kj-5HT-1A tilsvarende det som er angitt av Y. Cheng og H.W. Prusoff i "Biochem. Pharmacol.", 22, 3099-3108 (1973).
Resultatene av disse undersøkelser er sammenfattet i følgende tabell:
Tabell II
Inhiberingskonstanter på 5-HTlA-reseptorer: 2-metyl-5-brom-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 16,2
2-metyl-4-brom-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki= 33,6
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 16,6
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki - 63,2
2-metyl-4-klor-5-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 50,7 2-metyl-5-klor-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 1,40
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksy-5-metylfenyl )piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 85,1
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksy-4-metylfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2E)-pyridazinon
Ki = 126,0
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 8,31
2-metyl-5-klor-4-((2-(4-(2-fluorfenyl)piperazinyl-1)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 80,8
2-t-liutyl-5-klor-4-( (2-(4-(2-metoksyf enyl )piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 9,45
2-hydroksyetyl-5-klor-4((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 25,6
4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyr i daz inon.
Ki = 27,0
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-fenylpiperazinyl-l)etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 106,0 2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(2-fenyl)piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 36,8
2-metyl-4-klor-5-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 28,5
2-t-butyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 39,8
2-(dimetylaminoetyl )-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)-piperazinyl-1)etyl )amino )-3(2H )-pyridazinon
Ki = 118
2-hydroksyetyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 86,3
2-fenyl-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 75,8
2-metyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyri daz inon
Ki = 43,6
2-metyl-4-(etyl-(2--(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l )etyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 40,7
2-metyl-4-((2-(4-(2-metoksy-5-metylfenyl)piperazinyl-1)etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 186,0 2-metyl-4-((2-(4-(2-hydroksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 36,5
2-metyl-4-((2-(4-(3-trifluormetylfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 4,56
2-hydroksyetyl-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)-amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 18,2
2-metyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 15,9
2-metyl-5-(etyl-(2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 24,2
2-t-butyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 65,8
2-hydroksyetyl-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)etyl)-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 55,8
2-metyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl )piperazinyl-l)propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 55,3
2-metyl-5-metoksy-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-1 )etyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 90,8 4-klor-5-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)etyl)amino )-3(2H)-pyridazinon
Ki = 27,0
6-klor-2-metyl-4-((3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )-propyl)amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 46,6
2-metyl-6-klor-4-((2-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l )etyl )-amino)-3(2H)-pyridazinon
Ki = 28,4
Sammenligningsforbindelse: 6-(3-(4-(2-metoksyfenyl)piperazinyl-l)propyl)amino )-l,3-dimetyluracil ("UEAPIDIL")
Ki 93,1

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive piperazinylalkyl-3(2H)-pyridazinoner med formelen:
    der
    Ri betyr hydrogen, fenyl, benzyl, eller C^.^-alkyl, eventuelt substituert en eller flere ganger med hydroksy, eller med en gruppe NR4R5 der R4 og R5 er like eller forskjellige og betyr hydrogen, metyl eller etyl,
    R2 og R3 betyr hydrogen,halogen, C1_6~alkoksy eller alkyl hvorved minst en av restene R 2 og R3 betyr hydrogen;
    Rfc betyr hydrogen eller C^^-alkyl;
    B betyr (C1_?)-alkylen;
    Rg og Rg betyr hydrogen; og
    Z er pyridyl eller fenyl, eventuelt substituert en eller to ganger med C^^-alkyl, C^^-alkoksy, benzyloksy, trifluormetyl, halogen, hydroksy eller nitro,
    samt farmasøytisk aksepterbare salter derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med formelen:
    der Ri, R2 og R3 er som angitt ovenfor og M betyr en avspaltbar gruppe, med en forbindelse med formel:
    der R( j, B,Rg, Rg og Z er som angitt ovenfor; eller b) i en forbindelse med formel I, der en av restene R2 og R3 betyr halogen og de øvrige er som angitt ovenfor, erstatter halogenet i R2 og R3 med hydrogen ved hjelp av hydrerende dehalogenering; eller c) omsetter en forbindelse med formel I, der en av restene R2 eller R3 er halogen og de øvrige som angitt ovenfor, med et alkalimetallalkoholat, hvorved halogen i R2 eller R3 omdannes til en rest med betydningen C^_^-alkoksy; eller d) i en forbindelse med formel I, der R^ har betydningen i-propyl, sek-butyl, t-butyl eller benzyl og de øvrige er som angitt ovenfor, spalter av R^ med syrer; eller e) overfører et pyridazin med formelen:
    der R2, R3, Rfc, B, Rg, Rg og Z er som angitt ovenfor og R7 betyr C^^-alkyl, til det tilsvarende 3(2H)-pyridazinon ved eterspalting med syre; eller f) alkylerer en forbindelse med formel I der R^ er hydrogen og en av restene R2 eller R3 er halogen og de øvrige som angitt ovenfor, ved reaksjon med et alkyleringsmiddel i posisjon 2 i pyridazinringen; og g) eventuelt overfører de under a) til e) oppnådde forbindelser med formel I til de farmasøytisk godtagbare salter derav.
NO894856A 1988-12-06 1989-12-05 Analogifremgansmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinoner NO173441C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT299188 1988-12-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO894856D0 NO894856D0 (no) 1989-12-05
NO894856L NO894856L (no) 1990-06-07
NO173441B true NO173441B (no) 1993-09-06
NO173441C NO173441C (no) 1993-12-15

Family

ID=3543605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO894856A NO173441C (no) 1988-12-06 1989-12-05 Analogifremgansmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinoner

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5034391A (no)
EP (1) EP0372305B1 (no)
JP (1) JPH02200676A (no)
KR (1) KR900009626A (no)
CN (1) CN1022565C (no)
AT (1) ATE92487T1 (no)
AU (1) AU622501B2 (no)
CA (1) CA2004298A1 (no)
DD (1) DD290885A5 (no)
DE (1) DE58905151D1 (no)
DK (1) DK169102B1 (no)
ES (1) ES2058449T3 (no)
FI (1) FI93956C (no)
GR (1) GR3008659T3 (no)
HU (1) HU203748B (no)
IE (1) IE62890B1 (no)
IL (1) IL92442A0 (no)
LT (2) LTIP1615A (no)
LV (1) LV10273B (no)
MD (2) MD382C2 (no)
MY (1) MY106282A (no)
NO (1) NO173441C (no)
NZ (1) NZ231625A (no)
PT (1) PT92488B (no)
RU (2) RU1823874C (no)
UA (1) UA19756A1 (no)
YU (1) YU229289A (no)
ZA (1) ZA899320B (no)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162321A (en) * 1989-12-20 1992-11-10 Adir Et Compagnie 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
HU208124B (en) * 1990-04-25 1993-08-30 Nissan Chemical Ind Ltd Process for producing pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such derivatives as active ingredient
HU214320B (hu) * 1991-12-20 1998-03-02 EGIS Gyógyszergyár Rt. Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US5605896A (en) * 1992-02-25 1997-02-25 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities
IT1254469B (it) * 1992-02-25 1995-09-25 Recordati Chem Pharm Derivati benzopiranici e benzotiopiranici
US5474994A (en) * 1992-05-26 1995-12-12 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A
IT1258315B (it) * 1992-04-10 1996-02-22 Recordati Chem Pharm Derivati del flavone
US6960597B2 (en) * 2000-06-30 2005-11-01 Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists
HU225955B1 (en) * 2001-07-26 2008-01-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel 2h-pyridazin-3-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HU227237B1 (en) * 2001-09-27 2010-12-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them
BR0306988A (pt) * 2002-01-18 2004-11-23 Pharmacia Corp Piridazinonas substituìdas como inibidores de p38
HU227592B1 (en) * 2002-11-13 2011-09-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions
US20050176755A1 (en) * 2003-10-31 2005-08-11 Dyatkin Alexey B. Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists
US20050192279A1 (en) * 2004-02-10 2005-09-01 Kent Barbay Pyridazinones as antagonists of alpha4 integrins
WO2005077914A1 (en) * 2004-02-10 2005-08-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. PYRIDAZINONE UREAS AS ANTAGONISTS OF α4 INTEGRINS
AU2011213621A1 (en) * 2010-02-08 2012-08-30 Allergan, Inc. Pyridazine derivatives useful as cannabinoid - 2 agonists

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1086238B (de) * 1959-02-03 1960-08-04 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (4, 5)-Dihalogenpyridazonen-(6)
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
BE755015A (fr) * 1969-08-20 1971-02-01 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Piperazinyl-alcoylamino-uraciles substitues par un groupe aryle, leurs ethers et thioethers, ainsi que leur procede de preparation
FR2124164A1 (en) * 1971-02-10 1972-09-22 Ferlux Phenyl pyridazonyl piperazines - analgesics hypotensives sedatives and antibacterials
DE2334009A1 (de) * 1973-07-04 1975-01-23 Boehringer Mannheim Gmbh Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
FR2261756A1 (en) * 1974-02-27 1975-09-19 Roussel Uclaf 2-Thiazole-N-(Piperazino or piperidino) alkyl carboxamides - as hypotensive and anti-hypertensive agents of low toxicity
LU74319A1 (no) * 1976-02-09 1977-08-19
JPS5742679A (en) * 1980-08-29 1982-03-10 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Preparation of phenylpiperazine derivative
JPH0641454B2 (ja) * 1985-02-27 1994-06-01 日産化学工業株式会社 ピリダジノン誘導体
EP0201765B1 (en) * 1985-04-27 1991-09-18 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it
TR22638A (tr) * 1985-07-30 1988-01-29 Nissan Chemical Ind Ltd Piridazinon tuerevleri,bunlarin ve hasarat oeldueruecue bilesiklerin hazirlanmasina mahsus usul
HU195645B (en) * 1985-10-30 1988-06-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
US4859672A (en) * 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
US4978665A (en) * 1987-01-20 1990-12-18 Nissan Chemical Industries Ltd. 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it
GB8903130D0 (en) * 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones

Also Published As

Publication number Publication date
DD290885A5 (de) 1991-06-13
HUT52094A (en) 1990-06-28
RU2024517C1 (ru) 1994-12-15
JPH02200676A (ja) 1990-08-08
MD382C2 (ro) 1996-06-30
KR900009626A (ko) 1990-07-05
DE58905151D1 (de) 1993-09-09
LV10273A (lv) 1994-10-20
ATE92487T1 (de) 1993-08-15
EP0372305B1 (de) 1993-08-04
NO894856L (no) 1990-06-07
ZA899320B (en) 1991-02-27
PT92488A (pt) 1990-06-29
FI895824A0 (fi) 1989-12-05
FI93956C (fi) 1995-06-26
AU4589889A (en) 1990-06-14
CN1043129A (zh) 1990-06-20
IE893721L (en) 1990-06-06
DK611789A (da) 1990-06-07
HU203748B (en) 1991-09-30
AU622501B2 (en) 1992-04-09
MD383C2 (ro) 1996-06-30
LTIP1808A (en) 1995-08-25
LV10273B (en) 1995-04-20
DK611789D0 (da) 1989-12-05
EP0372305A1 (de) 1990-06-13
MY106282A (en) 1995-04-29
PT92488B (pt) 1995-08-09
NO173441C (no) 1993-12-15
FI93956B (fi) 1995-03-15
UA19756A1 (uk) 1997-12-25
YU229289A (en) 1991-10-31
NZ231625A (en) 1991-02-26
IL92442A0 (en) 1990-08-31
ES2058449T3 (es) 1994-11-01
CA2004298A1 (en) 1990-06-06
NO894856D0 (no) 1989-12-05
RU1823874C (ru) 1993-06-23
DK169102B1 (da) 1994-08-15
LTIP1615A (en) 1995-07-25
CN1022565C (zh) 1993-10-27
LT3945B (en) 1996-05-27
GR3008659T3 (no) 1993-11-30
IE62890B1 (en) 1995-03-08
US5034391A (en) 1991-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO173441B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinoner
TWI241295B (en) Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
NO118710B (no)
NO309424B1 (no) Pyrimidindion-, pyrimidintrion-, triazindion-, tetrahydrokinazolindionderivater som <alfa>1-adrenergiske reseptorantagonister
KR20010031880A (ko) 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약
KR20090092303A (ko) 사이클로알킬아민 치환된 이소퀴놀린 유도체
NO162176B (no) Middel for bekjempelse av plantesykdommer og anvendelse derav.
JPWO1996007641A1 (ja) 複素環誘導体及び医薬
US3944551A (en) N-Coumaranyl and chromanyl -methyl-or sulfur analogs thereof-N'- thiazolyl piperazines
NO822949L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av anilid-derivater.
CA1271751A (en) Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives
JPH09241161A (ja) 医 薬
TW517052B (en) 2-substituted 1,2-benzoisonthiazole derivatives, their preparation and use
CA2306429C (fr) Derives cyclohexaniques difonctionnalises en 1,4, en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
NO744530L (no)
CA1141382A (en) 2-(1-piperazinyl)-cycloheptimidazole derivatives
SI8912292A (sl) Postopek za pripravo novih piperazinil-alkil-3(2h)-piridazinonov
SK1182000A3 (en) 2-{3-[4-(2-T-BUTYL-6-TRIFLUOROMETHYLPYRIDIN-4-YL)-PIPERAZIN-ì (54) -1-YL]PROPYLMERCAPTO} PYRIMIDIN-4-OL-FUMARATE
Corsano et al. Synthesis and pharmacological activity of some new pyridazinones
DE3902316A1 (de) Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel
EP1054003A1 (en) Urocanic acid derivatives
SK692005A3 (sk) Substituované alkyl-pyridazinóny na liečenie zlyhávania pamäti a učenia
FI69074C (fi) Foerfarande foer framstaellning av som psykotropiskt medel anvaendbar karbazolderivat
WO1999036408A1 (fr) Nouveaux derives pyrimidine
JPS59141583A (ja) チオピラノピリミジン誘導体およびその酸付加塩