SI8912292A - Postopek za pripravo novih piperazinil-alkil-3(2h)-piridazinonov - Google Patents

Postopek za pripravo novih piperazinil-alkil-3(2h)-piridazinonov Download PDF

Info

Publication number
SI8912292A
SI8912292A SI8912292A SI8912292A SI8912292A SI 8912292 A SI8912292 A SI 8912292A SI 8912292 A SI8912292 A SI 8912292A SI 8912292 A SI8912292 A SI 8912292A SI 8912292 A SI8912292 A SI 8912292A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
found
calc
piperazinyl
amino
pyridazinone
Prior art date
Application number
SI8912292A
Other languages
English (en)
Inventor
Heinz Blaschke
Heimo Stroissnig
Harald Fellier
Rita Enzenhofer
Original Assignee
Hafslund Nycomed Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hafslund Nycomed Pharma filed Critical Hafslund Nycomed Pharma
Priority claimed from YU02292/89A external-priority patent/YU229289A/xx
Publication of SI8912292A publication Critical patent/SI8912292A/sl

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Izum se nanaša na postopek za pripravo novih piperazinilalkil-(3-2H)-piridazinonov s formulo subst. fenil, naftil, piridil ali tiazolil in njihovih farmacevtsko uporabnih soli, izhajajoč iz o Sl 8912292 A I, kjer pomenijo Ri vodik, fenil, benzil nesubst. ali subst. hidroksi, piperidin, morfolin ali -NR4R5, kjer sta R4 in R5 enaka ali različna in sta vodik, metil ali etil, subst.alkil, R2 in R3 vodik, halogen, alkoksi ali alkil, pri čemerje vsaj eden vodik, Revodik, alkil, fenil, benzil ali feniletil, B nesubst. ali s hidroksi, alkilom ali -NR4R5 subst. alkilen, ki je lahko sklenjen v alicikličen 4- do 7-obroč, Re in Rg, ki sta lahko enaka ali različna, vodik ali alkil in Z nesubst.ali z alkilom, alkoksilom, beziloksilom, trifluormetilom, halogenom, nitro, cikloalkoksilom, alkiltio, trifluormetiltio ali s skupino -NR4R5 (HI) HM ------- B ------- i ΙΠ \__ f II in lil oz. s pretvorbo ustreznih spojin s formulo I. Končni produkti so uporabni v zdravilih za zdravljenje hipertonije, srčne insuficience in motenj perifernega obtoka.

Description

CL PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT
Novi piperazinilalkil-3(2H)-piridazinoni in postopek za njihovo pripravo
Tehnično področje izuma
Predloženi izum se nanaša na nove piperazinilalkil-3(2H)-piridazinone in njihove farmacevtsko uporabne soli ter na njihovo pripravo in uporabo kot sredstva za znižanje krvnega tlaka.
Tehnični problem
Obstajala je potreba po novih piperazinilalkil-3(2H)-piridazinonih, ki znižujejo krvni tlak, ter po tehnološko naprednem postopku za njihovo pripravo.
Stanje tehnike
Znano je, da se da blokeije alfa-receptoijev uporabiti kot sredstva za znižanje krvnega tlaka. Tako npr. opisujejo v DE-PS 19 42 405 arilno substituirane piperazinilpropilenamino-uracile, ki učinkujejo zniževalno na krvni tlak, ter blokirajo efekt zvišanja krvnega tlaka, izzvan z adrenalinom in noradrenalinom na despinalizirani podgani.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Predmet izuma so novi piperazinilalkil-3(2H)-piridazinoni s formulo
R, o
II
M_ B- N N- Z
R v kateri predstavljajo ostanki
Ri vodik, fenil, benzil, nesubstituiran ali enkrat ali večkrat s hidroksi, piperidino, morfolino, ali s skupino NR4R5, v kateri sta R4R5 lahko enaka ali različna in predstavljata vodik, metil ali etil, substituiran (Cj-C^-alkil,
R2 in R3 vodik, halogen, (Cj-C^-alkoksi ali (C^C^-alkil, pri čemer vsaj eden izmed ostankov R2 ali R3 pomeni vodik,
R6 vodik, (Cj-C^-alkil, fenil, benzil ali feniletil,
B nesubstituiran ali enkrat ali večkrat s hidroksi, (Cj-C^-alkilom ali s skupino NR4R5 substituiran (Cj-C^-alkilen, ki je v danem primeru lahko sklenjen v alicikličen 4- do 7-členski obroč,
Rg in R9, ki sta lahko enaka ali različna, vodik ali (Cj-C^-alkil in
Z nesubstituiran ali enkrat ali večkrat s (Cj-C^-alkilom, (Cj-C^-alkoksi, benziloksi, trifluormetilom, halogenom, nitro, (C3-C7)-cikloalkoksi, (Cj-CJ-alkiltio, trifluormetiltio, ali s skupino NR4R5 substituiran fenil, naftil, piridil ali tiazolil, kot tudi njihovih farmacevtsko uporabnih soli, ki je značilen po tem, da
a) spojino s formulo
I v kateri so Rp R2 in R3, kot je zgoraj definirano, in M pomeni odcepljivo skupino, pretvorimo s spojino s formulo
v kateri so R6, B, Rg, R9 in Z, kot je zgoraj definorano, ali
b) v spojini s formulo I, v kateri eden izmed ostankov R2 ali R3 predstavlja halogen in so ostali ostanki, kot je zgoraj definirano, nadomestimo halogen pri R2 ali R3 s pomočjo hidrimega dehalogeniranja z vodikom, ali spojino s formulo I, v kateri eden izmed ostankov R^ ali R3 predstavlja halogen in so ostali ostanki, kot je zgoraj definirano, pretvorimo z alkoholatom alkalijske kovine, pri čemer prevedemo halogen pri R2 ali R3 v ostanek s pomenom (CjC6)-alkoksi, ali
d) v spojini s formulo I, v kateri ima R^^ pomen i-propila, sek.-butila, terc.-butila ali benzila in so ostali ostanki, kot je zgoraj definirano, odcepimo Rx s kislinami, ali
e) piridazin s formulo
T iv v kateri so R2, R3, R6, B, Rg, R9 in Z, kot je zgoraj definirano, in ima R7 pomen (GpCgj-alkila, ob etrski cepitvi s kislino prevedemo v ustrezni 3-(2H)piridazinon, ali
f) spojino s formulo I, v kateri Rj^ pomeni vodik in eden izmed ostankov R^ ali R3 predstavlja halogen, in so preostali ostanki, kot je zgoraj definirano, alkiliramo z reakcijo z alkilirnim reagentom v položaju 2 piridazinskega obroča in
g) po želji spojino s formulo I, dobljeno po a) do e), prevedemo v njene farmacevtsko prenesljive soli.
Izraz (Cj^-Cgj-alkil obsega vse ravne in enkrat ali večkrat razvejene, nasičene ogljikovodične ostanke z 1 do 6 atomi ogljika, kot npr. metil, izopropil, terc.-butil, neopentil, heksil in podobno.
V (C1-C6)-alkoksi skupini ima alkilni ostanek zgornji pomen.
Izraz (C1-C7)-alkilen stoji za dvovalenten, raven ali enkrat ali večkrat razvejen, nasičen ogljikovodični ostanek z 1 do 7 atomi ogljika, pri čemer je v primeru prisotnosti vsaj štirih atomov ogljika lahko alkilenska veriga v danem primeru sklenjena v alicikličen, nasičen obroč s 4 do 7 atomi ogljika, kot npr. ciklobutilen, cikloheptilen. V (Cj-C^)cikloalkoksi skupini ima cikloalkilni ostanek pomen nasičenega, alicikličnega ogljikovodičnega ostanka s 3 do 7 atomi ogljika.
Pod halogenom razumemo fluor, klor, brom ali jod.
Izmed spojin s formulo I so prednostne tiste, V katerih predstavljajo ostanki
R-j vodik, metil, etil, terc.-butil, benzil, 2-hidroksietil ali 2-dimetilaminoetil,
R2 in vodik, klor, brom ali metoksi, pri čemer vsaj eden izmed ostankov R2 ali R3 pomeni vodik,
R6 vodik, metil ali etil,
B raven (C^-C^j-alkilen,
Rg in Rp vodik in
Z nesubstituiran ali enkrat ali večkrat z metilom, (Cj-C^j-alkoksiiom, benziloksilom, trifluormetilom, fluoro, kloro ali nitro substituiran fenil, ali nesubstituiran piridil-2.
Posebno prednostna je spojina 2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksi-fenil) piperazinill)etil)amino)-3(2H)-piridazinon.
Spojine s formulo I lahko v primeru, ko ima R1 pomen vodika, nastopajo deloma ali v celoti v tavtomerni obliki. Tudi te tavtomerne oblike so sestavni del predloženega izuma.
Kot odcepljiva skupina M po varianti a) postopka so primerne vse običajno uporabljane odcepljive skupine, kot halogen, p-toluolsulfonil, metansulfonil ali trifluormetansulfonil ipd. Prednostno uporabljamo spojine s formulo II, v kateri pomeni M klor ali brom.
Izvedba reakcije po varianti a) postopka poteka na ta način, da spojino s formulo II ali njen tavtomer pretvorimo s spojino s formulo III v razredčilu, inertnem pri reakcijskih pogojih, pri temperaturah med okoli 20 in 150 °C, ali brez topila v talini. Kot razredčila pridejo v poštev npr. DMF, DMSO, acetonitril, benzol, toluol, aceton, dietilketon, ocetester, amilacetat, etilenglikoldimetileter, dietilenglikoldimetileter, tetralin ali alkoholi kot metanol, etanol, heksanol, dekanol, dioksan ali tetrahidrofuran. Reakcija traja med približno 2 in 200 urami, pri čemer višje reakcijske temperature pogojujejo krajše reakcijske čase in obratno. Prednostni reakcijski pogoji so presnova reakcijskih udeležencev v acetonitrilu v teku 5 do 50 ur, ob dodatku vsaj enega mola kalijevega hidrogenkarbonata kot sredstva za vezanje kisline, pri temperaturi refluksa.
Pri presnovi spojine s formulo II s spojino s formulo III nastanejo položajni izomeri, ker se R2 obnaša kot odcepljiva skupina. Ločba položajnih izomerov poteka z običajnimi metodami v kemiji, prednostno s prekristalizacijo in kolonsko kromatografijo.
Po varianti b) postopka nadomestimo halogen pri R2 ali R3 s pomočjo hidrirnega dehalogeniranja z vodikom. Prednostno poteka v raztopini ob dodatku katalizatorja iz žlahtne kovine ali Raneyevega niklja. Posebno seje obnesla uporaba paladija na oglju kot katalizatorja. Kot topila pridejo v poštev alkoholi kot metanol, etanol, heksanol in podobni, estri kot metilacetat, etilacetat in podobni, ledocet ali vodna solna kislina ali natrijev lug. Delamo pri tlakih, običajnih za katalitsko hidriranje, prednostno pri tlakih od normalnega tlaka do okoli 5 bar. Temperatura lahko znaša - v odvisnosti od uporabljene spojine in tlaka - med okoli 0 °C in 120 °C; prednsotno delamo pri 20 do 70 °C. Hidriranje vršimo do preračunanega stehiometričnega navzema vodika, pri čemer neznaten prebitek vodika v večini primerov ne škodi.
Po varianti c) postopka poteka reakcija z alkoholatom alkalijske kovine, prednostno natrijevim metilatom, v polarnem razredčilu kot DMF, DMSO, v cikličnih etrih kot dioksanu ali tetrahidrofuranu, v dietiletru, dietilenglikoldimetiletru, ali v alkoholih, pri čemer je uporaba alkohola, ki je osnova alkoholata, posebno prednostna. Presnova poteka pri temperaturah od okoli 80 do 200 °C in jo lahko po želji izvedemo v tlačni posodi pri tlakih okoli 2 do 10 bar. Reakcija traja v odvisnosti od vrste izhodnih spojin in reakcijskih partnerjev, zlasti v odvisnosti od tlaka in temperature, okoli 6 do 120 ur. Prednostno vršimo reakcijsko v metanolni raztopini brez tlaka pri temperaturi refluksa v teku 30 do 60 ur.
Odcepitev Rj po varianti d) postopka lahko poteka z anorganskimi ali organskimi kislinami. Primeri za anorganske kisline so HC1 in HBr, pri čemer se da te kisline uporabiti tako v vodni raztopini, kot tudi raztopljene v ledoctu. Primeri za organske kisline so trifluorocetna kislina, trifluormetansuslfonska kislina in metansulfonska kislina. Od5 cepitev poteka s segrevanjem v navedenih kislinah pri temperaturah okoli 50 do 120 °C, prednostno pri temperaturi refluksa; reakcija traja v odvisnosti od vrste izhodnih spojin in preostalih reakcijskih parametrov okoli 0,5 do 12 ur.
Pretvorba piridazina s formulo IV z etrsko cepitvijo v 3(2H)-piridazinon s formulo I po varianti e) postopka lahko poteka s kislinami, navedenimi pri varianti d) postopka. Prednostno uporabimo spojine s formulo IV, v kateri pomeni R7 metil. Reakcijo izvedemo v odvisnosti od vrste izhodnih spojin in ostalih reakcijskih parametrov v času 5 minut do 6 ur pri okoli 50 do 120 °C, prednostno pri temperaturi refluksa uporabljene kisline.
Presnova spojine s formulo I, v kateri ostanek Rj^ predstavlja vodik, po varianti f) postopka z alkilirnim reagentom poteka v vodno-alkalni raztopim, pri čemer kot ko-topila dodamo alkohole kot metanol ali etanol, ciklične etre, npr. THF, dioksan, DMF ali DMSO. Reakcijo lahko izvedemo pri temperaturah od okoli 20 do 120 °C, prednostno pri 20 do 70 °C. Reakcija traja - v odvisnosti od vrste izhodnih spojin in ostalih reakcijskih parametrov -1 do 12 ur, prednostno 1 do 4 ure.
Dodelava spoji, dobljen po variantah a) do f) postopka, poteka na običajen način z uparjenjem, obarjanjem z vodo, obarjanjem kot sol, prekristaliziranjem ali s preparativno kolonsko kromatografijo. Zadnje navedena metoda je pomembna zlasti tedaj, kadar se po varianti a) postopka substituent R2 obnaša pri danih reakcijskih pogojih kot odcepljiva skupina, s čemer nastanejo položajno izomerni končni produkti.
Pri pretvorbi a) do f) dobljene spojine s formulo I so baze in se jih da na običajen način z anorganskimi ali organskimi kislinami pretvoriti v njihove farmacevtsko uporabne soli. Tvorbo soli lahko izvedemo npr. tako, da spojino s formulo I raztopimo v primernem topilu, kot npr. v vodi, acetonu ali acetonitrilu, v alkoholih kot metanolu, etanolu, heksanolu, dekanolu, ali v zmeseh teh alkoholov z etri, prednostno z dietiletrom, dodamo vsaj ekvivalentno množino želene kisline, poskrbimo za dobro premešanje in po končani tvorbi soli odfiltriramo oborjeno sol, ali oddestiliramo topilo v vakuumu. V danem primeru se da kisline prekristalizirati po izoliranju.
Farmacevtsko uporabne soli so npr. soli z anorganskimi kislinami kot npr. solno, bromovodikovo, žveplovo, fosforovo ali dušikovo kislino, ali z organskimi kislinami kot citronsko, vinsko, maleinsko, fumarovo, jantarjevo, jabolčno, metansulfonsko , aminosulfonsko, ocetno, benzojsko kislino in podobnimi.
Kot izhodne snovi uporabljeni piridazinoni so znani, ali pa se jih da pripraviti po samih po sebi znanih metodah, tako dobimo:
4,5-diklor-3(2H)-piridazinon in 4,5-diklor-2-metil-3(2H)-piridazinon s kondenzacijo mukoklorove kisline s hidrazinom ali metilhidrazinom po F. Reichenbacher in K.Drury, DE-PS 10 86 238, nadalje 4,5-diklor-2-hidroksietil-3(2H)-piridazinon in 4,5-diklor-2dietilaminoetil-3(2H)-piridazinon kot analogni spojini 4,5-diklor-2-dimetil-aminoetil3(2H)-piridazinona po analogni reakciji po R. Schoenbeck in E. Kloimstein, Monatsh. Chem. 99,15 (1968).
Kot izhodne snovi uporabljeni piperazinilalkilni derivati so znani ali pa se jih da pripraviti analogno znanim metodam. Tako lahko 4-aril- in 4-heteroaril-piperazinske derivate, ki nosijo v položaju 1 cianalkilni ostanek, s katalitskim hidriranjem reduciramo v želene aminoalkilpiperazinske derivate. Preparativne metode, ki naj jih uporabimo, so opisane npr. v:
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, zv. XI, 1, strani 24 - 108 in 272 289, Georg Thieme Verlag Stuttgart (1957), nadalje v Jp. Kokai 82 42 679, US-PS 3,398,151, FR-PS 2.261.756 in DE-OS 23 34 009.
Piridazine s formulo IV se da pripraviti po metodi, navedeni v primeru 14.
3,4,6-diklorpiridazin se dobi po R.H. Mazzoni in P.E. Spoerri, J.Am.Chem.Soc. 76,2201 (1954).
Nove spojine s formulo I in njihove farmacevtsko uporabne soli kažejo pri in vitro modelih izvrstno inhibiranje perifernih alfa-receptorjev (alfa1-adrenoceptorjev. Dodatnoimajo številne preizkušane snovi dober učinek na centralne 5HT-lA-receptorje.
Na osnovi teh farmakoloških lastnosti se da nove spojine same ali v zmesi z drugimi učinkovinami v obliki običajnih galenskih pripravkov uporabljati v zdravilih pri visokem krvnem tlaku in srčnih obolenjih.
Spojine s formulo I so namenjene za uporabo na človeku in za dajanje na običajen način, kot npr. oralno ali parenteralno. Prednostno se jih daje oralno, pri čemer znaša dnevna doza okoli 0,015 do 15 mg/kg telesne mase, prednostno 0,15 do 1,5 mg/kg telesne mase. Pri intravenoznem dajanju znaša dnevna doza okoli 1,5 do 1500 mcg/kg telesne mase, prednostno okoli 15 do 150 mcg/kg telesne mase. Lečeči zdravnik pa lahko v odvisnosti od splošnega stanja in starosti pacienta, ustrezne snovi s formulo I, vrste bolezni in vrste formulacije, predpiše tudi večje ali manjše doze.
Spojine s formulo I lahko dajemo same ali v zvezi z drugimi farmacevtsko učinkovitimi snovmi, pri čemer znaša vsebnost spojin s formulo I med približno 0,1 in 99 %. Na splošno nastopajo farmacevtsko učinkovite spojine v zmesi s primernimi, inertnimi, pomožnimi in/ali nosilnimi snovmi ali razredčili, kot npr. farmacevtsko neoporečnimi topili, želatino, arabskim gumijem, mlečnim sladkorjem, škrobom, magnezijevim stearatom, smukcem, rastlinskimi olji, polialkilenglikolom, vazelino in podobnimi.
Farmacevtski pripravki lahko nastopajo v trdni obliki, npr. kot tablete, dražeji, supozitoriji, kapsule in podobno, v poltrdni obliki, npr. kot maziva, ali v tekoči obliki, npr. kot raztopine, suspenzije ali emulzije. V danem primeru so steriliziram in vsebujejo pomožne snovi kot konzervirna, stabilizirna ali emulgirna sredstva, soli za spremembo osmotskega tlaka in podobno.
Zlasti pa lahko vsebujejo farmacevtski pripravki spojine v smislu izuma v kombinaciji z drugimi, terapevtsko dragocenimi snovmi. S temi se da spojine v smislu izuma forulirati npr. skupaj z zgoraj navedenimi pomožnimi in/ali nosilnimi snovmi ali razredčili v kombinacijske pripravke.
V nadaljevanju kot primer navedene spojine nastopajo pretežno v obliki njihovih soli in/ali solvatov, pri čemer številčni podatki označujejo vsakokratno stehiometrično razmerje. V UV-spektru pomeni prva številka frekvenco, številka v oklepaju (druga številka) pa ekstinkcijo.
Uporabljene okrajšave:
sh(oulder) v UV-spektru tal.: tališče % teoret: % teoretske (vrednosti)
C1 (ccl): C1 (celokupno) ekv.: ekvivalent izrač.: izračunano ugot.: ugotovljeno sbl.: sublimacija prekrist.: prekristalizacija preobarj.: preobarjanje
PRIMER 1:
2-metil-5-brom-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon in
2-metil-4-brom-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
3,0 g (0,0112 molov) 2-metil-4,5-dibrom-3(2H)-piridazinona, 2,64 g (0,0112 molov)
1- (2-aminoetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina in 1,2 g (0,0112 molov) fino uprašenega kalijevega hidrogenkarbonata segrevamo v 100 ml dimetilformamida ob dobrem mešanju 20 ur na 80 °C; nato vroče odsesamo od anorganskega in koncentriramo s črpalko na curek vodne pare. Preostalo rjavo olje raztopimo v 0,5 N HC1, trikrat ekstrahiramo z etrom, uravnamo vodno fazo na alkalno in porazdelimo med vodo in kloroformom. Po sušenju z natrijevim sulfatom in koncentriranju kloroformne faze preostane 4,74 g rjavega olja, katerega ločimo na silikagelu (Matrex Siliča Si60, 0,020 0,045 mm) s preparativno kolonsko kromatografijo z metilenkloridom-metanolom 40:1,5. Kot prva frakcija se pojavi 0,67 g 2-metil-5-brom-4-((2-(4-(2-metoksifenil) piperazinil-l)etil)amino)-3-(2H)-piridazinona, 14,2 % teoret.; z dodatkom ekvivalentne množine fumarove kisline v absolutnem etanolu dobimo fumarat kot brezbarvno, kristalno snov s tal. 185 - 186 °C; C 49,5 %, H 5,3 %, Br 15,3 %, N 12,6 %, O 17,3 %; UV v 0,1 N HC1:208 (4,63), 226 (S, 4,40), 286 (S, 3,95), 302 (4,07).
Z nadalnjim eluiranjem pridobimo kot 2. frakcijo 2,07 g 2-metil-4-brom-5-((2-(4-(2metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3-(2H)-piridazinona, katerega raztopimo v absolutnem etanolu in mu dodamo fumarovo kislino. Dobimo brezbarven kristalni fumarat (2,3 ekv.) s tal. 125 - 129 °C C 43,8 % teoret.; C 46,3 %, H 5,0 %, Br 11,9 %, N 9,9 %, 0 26,9 %; UV v 0,1 N HC1:212 (4,63), 226 (S,4,40), 282 (S, 3,83), 302 (S, 3,71).
PRIMER 2:
2- metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon in
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
10,0 g (0,0559 molov) 2-metil-4,5-diklor-3(2H)-piridazinona, 13,2 g (0,0559 molov)
1- (2-aminoetil)-4-(2-metoksifenil)-piperazina in 5,6 g (0,0559 molov) kalijevega hidrogenkarbonata segrevamo v 200 ml acetonitrila ob mešanju 20 ur ob refluksu, vroče odsesamo od anorganskega in postavimo na hladno. Obori se 7,7 g
2- metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3-(2H)-piridazinona, 36,5 % teoret., kot brezbarvna, kristalna oborina, ki po prekristalizaciji iz etanola daje
6,8 g (32,2 %) čiste baze. Z obdelavo z etrno HC1 v etanolu pretvorimo v dihidroklorid, tal. 210 do 220 °C; C 45,9 %, H 5,7 %, Cl (cel) 23,6 %, Cl-16,0 %; brezbarvna, kristalna snov; UV v 0,1 N HC1: 210 (4,55), 230 (4,30), 300 (4,17). Z ohlajenjem acetonitrilne matičnice pridobimo belo kristalno oborino 4,5 g 2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2metoksifenil) piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinona, 21,3 % teoret., katero z raztapljanjem v izopropanolu in z dodatkom etrne solne kisline pretvorimo v dihidroklorid s tal. 218 - 225 °C in s prekristalizacijo iz izopropanola dobimo v čisti obliki, tal. 223-227 °C, brezbarvni kristali, 14,3 % teoret.; C 48,0 %, H 5,7 %, Cl' (cel.) 23,5 %, Cl15,7 %, N 15,0 %, O 7,8 %;
UV v etanolu: 210 (4,5), 230 (4,57), 286 (4,oo), 304 (S, 3,81).
PRIMER 3:
2-t-butil-4-klor-5-((2-(3-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon in
2-t-butil-5-klor-4-((2-(3-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3-(2H)-piridazinon
15,0 g (0,055 molov) l-aminoetil-4-(3-trifluormetilfenil)piperazina in 15,2 g (0,069 molov) 2-t-butil-4,5-diklor-3-(2H)-piridazinona segrevamo s 6,9 g (0,069 moli) fino uprašenega kalijevega hidrogenkarbonata v 100 ml acetonitrila ob izključitvi vlage 96 ur ob refluksu in dobrem mešanju do vrenja; filtriramo od trdnega materiala, uparimo v vakuumu, porazdelimo med etrom in 1 N HC1, ekstrahiramo kislo fazo še 2-krat z etrom, nato nastavimo z natrijevim lugom na alkalno in ponovno 3-krat ekstrahiramo s kloroformom, sušimo organsko fazo z natrijevim sulfatom in uparimo- topilo; preostanek tehta 30,1 g in ga preparativno kolonsko kromatografiramo na silikagelu (Matrex Siliča Si60, 0,020-0,045 mm) z eluentom metilenkloridom-metanolom 40:1. Dobimo
18,8 g
2-t-butil-4-klor-5-((2-(3-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3-(2H)-piridazinona kot l.frakcijo; 74,6 % teoret.. Od tega raztopimo 3,80 g v 50 ml acetona in z etrno solno kislino prevedemo v 3,55 g zlahka vodotopnega, brezbarvnega, kristalnega hidroklorida (2,8 HCl-ekv.) s tal. 124 -127 °C; 54,0 % teoret.; C 42,4 %, H 6,0 %, Cl (cel.) 23,0 %, Čl' 16,7 %, F 9,2 %, N 11,9 %, O 7,5 %; UV v etanolu: 206 (4,39), 210 (4,4), 216 (4,37), 258 (4,08), 304 (4,12). Kot drugo frakcijo eluiramo 8,3 g izomernega 2-t-butil-5-klor-4-((2-(3-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3-(2H)-piridazinona; 32,9 % teoret.; 1,50 g te frakcije oborimo v 50 ml absolutnega etanola in s prebitkom etrne solne kisline in daje 1,20 g dihidroklorida s tal. 187 do 190 °C kot zlahka vodotopno , brezbarvno, kristalno snov. 22,6 % teoret.; C 47,4 %, H 5,5 %, C1 (cel.)20,0 %, Cl' 13,2 %, F 10,3 %, N 13,2 %, O 3,6 %; UV v etanolu: 212 (S, 4,39), 232 (4,52), 256 (4,19), 290 (3,97), 304 (S, 3,86).
PRIMER 4:
2-metil-4-klor-5-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon in
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon
10,0 g (0,040 molov) l-aminopropil-4-(2-metoksifenil)-piperazina in 7,9 g (0,044 molov) 2-metil-4,5-diklor-3(2H)-piridazinona segrevamo skupaj s 4,4 g (0,044 moli) kalijevega hidrogenkarbonata v 100 ml sveže destiliranega dioksana 10 ur na 80 °C in nato mešamo 3 dni pri sobni temperaturi. Po odfiltriranju anorganskega materiala koncentriramo v vakuumu, preostanek raztopimo v vodni solni kislini in večkrat ekstrahiramo z etrom; vodno fazo nastavimo z natrijevim lugom na alkalno, 3-krat istresemo s kloroformom, sušimo z natrijevim sulfatom in dobimo po koncentriranju v vakuumu 15,7 g izomerne zmesi. Ločimo s preparativno kolonsko kromatografijo na silikagelu (Matrex Siliča Si6Q 0,020 - 0,045 mm) z etrom-metanolom 40:5 kot mobilno fazo. Kot 1. frakcijo eluiramo 7,43 g 2-metil-4-klor-5-((3-(4-(2-metoksifenil) piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinona, 47,5 % teoret.Od tega raztopimo 5,0 g v absolutnem etanolu in dodamo etanolno solno kislino, kar daje 5,6 g dihidroklorida s tal. 205 - 220 °C; C 48,7 %, H 6,5 %, Cl (cel.) 22,8, Cl' 15,3 %, N 15,0 %, O 7,0 %; UV v 0,1 N HC1:210 (4,49), 230 (4,54), 282 (3,93), 302 (S, 3,85). Pri nadaljnji eluciji izoliramo kot 2. frakcijo 5,95 g 2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil12
l)propil)amino)-3-(2H)-piridazinona, 38,1 % teoret. Po raztapljanju v absolutnem etanolu in dodatku etanolne solne kisline daje 4,0 g tega produkta 3,9 g dihidroklorida s tal. 226 - 228 °C; 37,1 % teoret.; C 49,0 %, H 6,5 %, C1 (cel.) 22,9, Cl· 15,3 %, N 14,8 %, O
6.8 %; UV v 0,1 N HC1:204 (4,48), 230 (S, 4,54), 286 (S, 3,95), 302 (3,85), 312 (S, 4,04).
PRIMER 5
2-metiI-4-klor-5-((6-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)heksil)amino)-3(2H)-piridazinon in
2-metil-5-klor-4-((6-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)heksil)amino)-3(2H)-piridazinon
5.8 g (0,020 molov) l-aminoheksil-4-(2-metoksifenil)-piperazina in 4,45 g (0,025 molov) 2-metil-4,5-diklor-2-metil-3(2H)-piridazinona segrevamo z 2,50 g (0,025 moli) fino uprašenega kalijevega hidrogenkarbonata v 100 ml absolutnega etanola ob izključitvi vlage 48 ur ob refluksu ob dobrem mešanju do vrenja; odstranimo anorgansko oborino s filtracijo, koncentriramo filtrat v vakuumu, nakisamo z 1 N HC1, ekstrahiramo kislo vodno fazo 3-krat z etrom, nato nastavimo z natrijevim lugom na alkalno, in ponovno ekstrahiramo 3-krat s kloroformom, sušimo organsko fazo z natrijevim sulfatom in uparimo topilo v vakuumu; preostanek 10,0 g preparativno kolonsko kromatografiramo na silikagelu (Waters Prep-Pak) z eluentom metilenkloridom-metanolom-konc. amoniakom 40:1,5:0,1. Najprej eluiramo 3,70 g 2-metil-4-klor-5-((6-(4-(2-piperaziniIl)heksil)amino)-3-(2H)-piridazinona kot 1. frakcijo; 42,6 % teoret. Od tega raztopimo 2,00 g v 50 ml etanola p.a. in z etrno solno kislino pretvorimo v 2,20 g vodotopnega, brezbarvnega dihidroklorida s tal. 160 - 175 °C; 38,0 % teoret.; C 50,3 %, H 6,8 %, Cl (cel.) 19,4, Cl-13,1 %, N 13,2 %, O 10,3 %; UV v etanolu: 212 (4,46), 216 (4,45, S), 234 (4,50), 286 (3,96), 304 (3,87, S). Kot drugo frakcijo eluiramo 4,1 g izomernega 2-metil-5-klor-4-((6-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)heksil)amino)-3-(2H)-piridazinona; 47,2 % teoret. Od te frakcije raztopimo 2,00 g v 50 ml p.a. etanola in z etrno solno kislino pretvorimo v 1,50 g vodotopnega, brezbarvnega, kristalnega dihidroklorida s tal. 153 do 165 °C; 19,7 % teoret.; C 52,3 %, H 6,8 %, Cl (cel.) 20,6, Cl' 13,8 %, N 13,9 %, O 6,4 %; UV v etanolu: 212 (4,47), 216 (4,44), 240 (4,29), 302 (4,14), 312 (3,89, S).
PRIMER 6
2-metil-4-klor-5-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon in
2-metil-5-klor-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon
10,0 g (0,038 molov) 4-aminobutil-2-metoksifenil-piperazina in 8,5 g (0,048 molov) 2-metil-4,5-diklor-3(2H)-piridazinona skupaj s 4,75 g (0,048 molov) kalijevega hidrogenkarbonata raztopimo v 70 ml brezvodnega dimetilsulfoksida in 15 ur vzdržujemo pri 80 °C; razredčimo z 200 ml vode in večkrat ekstrahiramo s kloroformom. Organsko fazo izperemo še 3-krat z vodo, zatem pa ekstrahiramo z 1 N HC1. Vodno fazo naalkalimo, istresemo s kloroformom, sušimo z natrijevim sulfatom in dobimo po koncentriranju v vakuumu 16,9 g zmesi produktov. Nadaljnja ločba poteka s preparativno kolonsko kromatografijo na silikagelu (Matrex Siliča Si60 0,020 - 0,045 mm) z etrom-metanolom 40:5 kot mobilno fazo. Kot 1. frakciijo izoliramo 5,50 g (35,7 % teoret.) 2-metil-5-klor-4-((4-(4-(2-metoksifenil) piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)piridazinona, 30,1 % teoret.; raztopimo ga v absolutnem etanolu in mu dodamo etanolno solno kislino ter daje dihidroklorid s tal. 205 - 207 °C; C 50,1 %, H 6,5 %, cl (izrač.) 21,5, Cl’ 14,5 %, N 14,4 %, O 7,0 %; UV v etanolu: 206 (4,43), 210 (4,50), 244 (4,15), 296 (4,12), 312 (4,09). Po nadaljnji eluciji se pojavi, kot 2. frakcija 8,40 g 2-metil-4-klor-5-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)amino)-3(2H)-piridazinona, 54,6 % teoret.; po raztapljanju v absolutnem etanolu in dodatku etanolne solne kisline daje brezbarvni, kristalni dihidroklorid s tal. 183 - 192 °C; C 50,10 %, H 6,1 %, Cl (izrač.)
21,8 %, Cl' 14,9 %, N 14,9 %, O 7,0 %; UV v etanolu: 210 (4,41), 218 (4,42), 232 (4,46), 236 (4,45), 286 (3,96).
PRIMER 7
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2,6-dimetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon in
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2,6-dimetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
9,2 g (0,039 molov) l-aminoetil-4-(2,6-dimetilfenil)-piperazina in 8,8 g (0,049 molov) 2-metil-4,5-diklor-3(2H)-piridazinona segrevamo skupaj s 4,9 g (0,049 moli) fino uprašenega kalijevega hidrogenkarbonata v 100 ml toluola ob izključitvi vlage 20 ur ob refluksu in dobrem mešanju do vrenja; filtriramo od anorganskega materiala, koncentriramo v vakuumu, raztopimo ostanek v 1 N HC1,3-krat ekstrahiramo z etrom, nato nastavimo alkalno fazo na alkalno, ponovno 3-krat ekstrahiramo s kloroformom, sušimo organsko fazo z natrijevim sulfatom in uparimo topilo; preostanek 15,7 g preparativno kolonskokromatografiramo na silikagelu (Waters Prep-Pak) z eluentom metilenkloridom-metanolom 40:1. Dobimo 5,70 g 2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2,6-dimetilfenil) piperazinil-l)etil)amino)-3-(2H)-piridazinona, 32,6 % teoret., kot 1. frakcijo; od tega raztopimo 3,80 g v 50 ml absolutnega etanola, dodamo etrno solno kislino in prevedemo v 3,00 g zlahka vodotopnega, brezbarvnega, kristalnega dihidroklorida s tal. 235 - 242 °C; 32,6 % teoret.; C 50,7 %, H 6,3 %, C1 (izrač.) 23,2, Cl' 15,4 %, N 15,6 %, O 4,2 %; UV v etanolu: 220 (4,40), 232 (4,49), 290 (3,85), 311 (3,81).
Kot drugo kolonsko frakcijo dobimo 7,40 g 2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2,6-dimetilfenil) piperazinil-l)etil)amino)-3-(2H)-piridazinona, 42,3 % teoret.; 4,0 g raztopimo v 50 ml absolutnega etanola, oborimo s prebitkom etrne solne kisline in nam da 2,40 g zlahka vodotopnega, brezbarvnega, kristalnega hidroklorida s tal. 225 - 232 °C; 24,9 % teoret.; C 55,5 %, H 6,8 % Cl (izrač.) 17,3, Cl* 6,6 %, N 17,2 %, O 3,2 %; UV v etanolu: 212 (4,35), 216 (4,34), 233 (4,11), 304 (4,09), 312 (4,03).
Analogno navedenim primerom 1-7 pripravimo naslednje spojine:
5-klor-4-((2-(4-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol :2,75 HC1; solvat: 1,25 H^O
Tal.:
251 - 256 °C, Prekrist.:etanol
Dobitek:76,2 % teoret.
C: izrač.: 41,95 , ugot.:41,8
H: izrač.: 5,64 , ugot.:5,2
Cl: izrač.: 27,32 , ugot.:26,6
Cl': izrač.: 20,03 ,ugot.:19,9
N: izrač.: 14,39 ,ugot.:14,2
O: izrač.: 9,68 , ugot.:9,0
UV: solvens:etanol,
214 (4,39), 302 (3,91), 312 (3,85)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-fenilpiperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 1,6 HC1; solvat: 0,1 Ufi
Tal.: 218 - 220 °C, prekrist.: etanol
Dobitek: 23,5 % teoret.
C: izrač.: 50,05, ugot.: 50,0
H: izrač.: 5,88, ugot.: 6,1
Cl: izrač.: 22,59, ugot.: 22,5
C1‘: izrač.: 13,9, ugot.: 14,1
N: izrač.: 17,17, ugot.: 17,2
O: izrač.: 4,31, ugot.: 4,2
UV: solvens: 0,1 N HC1,
2o4 (4,48), 232 (4,24), 300 (4,11)
2-metil-5-klor-4-(metil-(2-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol.: 2,0 HC1; solvat: 0,5 H2O Tal.: 224 - 231 °C, prekrist.: etanol Dobitek: 41,1 % teoret.
C:izrač.:48,16, ugot.: 48,6
H:izrač.: 6,17, ugot.: 6,1
Ckizrač.: 22,45, ugot.: 22,3
Cl: izrač.: 14,96, ugot.: 15,1
N: izrač.: 14,78, ugot.: 14,6
O: izrač.: 8,44, ugot.: 8,4
UV: solvens: 0,1 N HC1,
210 (4,36), 218 (4,36), 236 (4,37), 280 (S, 3,95), 300 (4,03)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksi-5-metilfenil)-piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Sol.: 1,5 fumarat;
tal.: 140 -144 °C, prekrist.: aceton
Dobitek: 25,5 %
C: izrač.: 53,05, ugot.: 53,5
H: izrač.: 5,70, ugot.: 6,0
Cl: izrač.: 6,26, ugot.: 6,5
N: izrač.: 12,37, ugot.: 12,6
O: izrač.: 22,61, ugot.: 22,4
UV: solvens: 0,1 N HC1,
206 (4,44), 226 (4,27), 298 (4,08), 310 (S, 4,02)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksi-4-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Sol.: 1,5 fumarat;
Tal.: 151 -154 °C, prekrist.: aceton
Dobitek: 27,6 % teoret.
C: izrač.: 53,05, ugot.: 53,0
H: izrač.: 5,70, ugot.: 5,9
Cl: izrač.: 6,26, ugot.: 5,8
N: izrač.: 12,37, ugot.: 12,2
O: izrač.: 22,61, ugot.: 23,1
UV: solvens: 0,1 N HC1,
204 (4,51) 226 (S, 4,22), 300 (4,47)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(3-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol.:2,0HCl;
Tal.: 161 -169 °C, kromatografsko očiščeno dobitek: 31,5 % teoret.
C: izrač.: 47,96, ugot.: 47,9
H: izrač.: 5,80, ugot.: 5,9
Cl: izrač.: 23,59, ugot.: 23,5
Cl·: izrač.: 15,73, ugot.: 15,5
N: izrač.: 15,54, ugot.: 15,5
O: izrač.: 7,10, ugot.: 7,2
UV: solvens: etanol,
214 (4,48), 248 (S, 4,06), 304 (4,18), 312 (S, 4,1)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-benziloksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazmon Sol.: 2,0 HC1; solvat: 1,0 H2O Tal.: 126 -139 °C,
Dobitek: 51,5 % teoret. (surov), 19 % teoret. (čist)
C: izrač.: 53,20, ugot.: 53,4
H: izrač.: 5,39, ugot.: 5,7
Cl: izrač.: 19,63, ugot.: 19,2
cr: izrač.: 13,09, ugot.: 12,8
N: izrač.: 12,92, ugot.: 12,7
O: izrač.: 8,89, ugot.: 9,0
UV: solvens: 1N HC1,
210 (4,58), 234 (S, 4,18), 300 (4,08), 311 (S, 3,99)
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-hidroksifenil)piperazinil-l)etil)amino).3(2H)-piridazinon Sol.: 2,0 HBr; solvat: 1,5 H2O Tal.: 208 - 213,
Dobitek: 17,6 % teoret.,
C: izrač.: 37,06, ugot. 36,9
H: izrač.: 4,94, ugot. 4,5
Cl: izrač.: 6,44, ugot. 6,0
N: izrač.: 12,71, ugot. 12,6
O: izrač.: 10,16, ugot. 10,6
Br: izrač.:29,01, ugot. 29,4
UV: solvens: INHC1,
206 (4,55), 230 (S, 4,17), 235 (S, 4,10), 300 (4,10), 311 (S, 4,02)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol.: 1,0 fumarat; solvat: 0,5 H2O Tal.: 185 - 187 °C, prekrist.: etanol dobitek: 23,5 % teoret.
C: izrač.: 54,26, ugot.: 53,9
H: izrač.: 6,00, ugot.: 6,0
Cl: izrač.: 7,28, ugot.: 7,7
N: izrač.: 14,38, ugot.: 14,3
O: izrač.: 18,07, ugot.: 18,1
UV: solvens: 0,1 N HC1
208 (4,43), 230 (4,20), 300 (4,10), 312 (S, 4,00)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino-3(2H)-piridazinon Sol: 1,15 HC1; solvat: 0,5 H2O Tal.: 175 -197 °C, prekrist.: etanol Dobitek: 26,8 % teoret.
C: izrač.: 46,32, ugot.: 46,7
H: izrač.: 5,oo, ugot.: 5,0
Cl: izrač.: 16,33, ugot.: 16,5
Cl': izrač.: 8,73, ugot.: 8,5
N: izrač.: 15,00, ugot.: 15,1
O: izrač.: 5,14, ugot.: 5,1
F: izrač.: 12,21, ugot.: 11,6
UV: solvens: etanol,
208 (4,49), 219 (S, 4,37), 238 (4,06), 256 (4,16), 304 (4,17)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(4-klor-3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H) piridazinon
Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,2 H2O
Tal. 185 -188 °C, preobar.: etanol, dietileter
Dobitek: 25,6 % teore. (surov), 22,1 % teoret. (čist)
C: izrač.: 41,04, ugot.: 41,6
H: izrač.: 4,29, ugot.: 4,3
Cl: izrač.: 26,92, ugot,: 26,8
Cl': izrač.: 13,5, ugot.: 13,5
N: izrač.: 13,29, ugot.: 13,3
O: izrač.: 3,64, ugot.: 3,7
F: izrač,: 10,82, ugot.: 10,3
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(3-klorfenil)piperazinil)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,15 H2O
Tal.: 195 °C (sbl), kromatografsko očiščeno
Dobitek: 32,9 % teoret.
C: izrač.: 44,59, ugot. 44,7
H: izrač.: 5,13, ugot. 5,2
Cl: izrač.: 30,97, ugot. 30,6
Cl': izrač.: 15,48, ugot. 15,4
N: izrač.: 15,29, ugot. 15,5
O: izrač.: 5,15, ugot. 5,1
UV: solvens: etanol,
210 (4,39), 216 (4,40), 235 (S, 4,04), 258 (4,13), 304 (4,15)
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(3,5-diklorfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol.: 1,0 HC1;
Tal: 191 - 201 °C, preobarj.: etanol, dietil-eter Dobitek: 42,6 % teoret.
C: izrač.: 45,05, ugot.: 45,3
H: izrač.: 4,67, ugot.: 4,7
Cl: izrač.: 31,29, ugot.: 31,0
Cl': izrač.: 7,82, ugot.: 7,8
N: izrač.: 15,45, ugot.: 15,3
O: izrač.: 3,53, ugot.: 3,2
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)etil)amino-3(2H)-piridazinon Sol: 1 HBr; solvat:
Tal.: 210 - 214 °C, prekrist.: etanol Dobitek: 34,1 % teoret.
Sol: 1 HBr; solvat:
C: izrač.: 45,70, ugot. 45,9
H: izrač.: 4,96, ugot. 4,8
Cl: izrač.: 7,94, ugot. 8,1
N: izrač.: 15,68, ugot. 15,5
O: izrač.: 3,58, ugot. 3,6
F: izrač.: 4,25, ugot. 3,9
Br-: izrač.: 17,89, ugot. 18,2
UV: solvens: 0,1 N HC1,
208 (4,24), 230 (4,28), 300 (4,08), 312 (S, 3,98)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(4-fluorfeml)-piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,2 H2O Tal.: 189 -195 °C, prekrist.: etanol Dobitek: 15,8 % teoret.
C: izrač.: 46,16, ugot.: 46,6
H: izrač.: 5,33, ugot.: 5,3
Cl: izrač.: 24,04, ugot.: 24,0
C1-: izrač.: 16,03, ugot.: 16,2
N: izrač.: 15,83, ugot.: 15,8
O: izrač.: 4,34, ugot.: 4,6
ugot.: 4,6
F: izrač.: 4,29,
UV: solvens: etanol,
206 (4,32), 240 (4,27), 304 (4,12), 312 (S, 4,08)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(4-nitrofenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 0,9 HC1;
Tal.: 237 - 240 °C; prekrist.: etanol
Dobitek: 17,9 % teoret.
C: izrač.: 47,97, ugot.: 48,2
H: izrač.: 5,19, ugot,: 5,2
Cl: izrač.: 15,82, ugot.: 16,0
C1-: izrač.: 7,50, ugot.: 7,6
N: izrač.: 19,74, ugot.: 19,8
O: izrač.: 11,28, ugot.: 10,8
UV: solvens: etanol,
204 (4,34), 232 (4,18), 304 (4,09), 312 (S, 4,06), 382 (4,20)
2-t-butil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,5 fumarat;
Tal.: 162 -165 °C, preobarj.: MeOH, aceton
Dobitek: 14 % teoret.
C: izrač.: 54,59, ugot.: 54,5
H: izrač.: 6,11, ugot.: 6,3
Cl: izrač.: 5,97, ugot.: 6,1
N: izrač.: 11,79, ugot.: 11,7
O: izrač.: 21,55, ugot.: 21,3
UV: solvens: O,1NHC1,
208 (4,65), 282 (S, 3,94), 300 (4,01)
2-(2-dimetilaminoetil)-5-klor-4-(2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H) piridazinon
Sol: 2,95 HBr; solvat: 3,0 H2O
Tal.: 168 -178 °C, prekrist.: etanol
Dobitek: 26,1 % teoret.
C: izrač.: 34,65, ugot.: 34,8
H: izrač.: 5,53, ugot.: 5,3
N: izrač.: 11,55, ugot.: 11,5
O: izrač.: 10,99, ugot.: 10,9
Br-: izrač.: 32,39, ugot.: 32,5
UV: solvens: 0,1 N HC1,
206 (4,42), 230 (4,12), 285 (3,79), 302 (4,04), 312 (3,86)
2-hidroksietil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazi non
Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,45 H2O
Tal.: 171 -181 °C, prekrist.: aceton
Dobitek: 25,6 % teoret.
C: izrač.: 46,68, ugot.: 46,4
H: izrač.: 5,96, ugot.: 5,8
Cl: izrač.: 21,75, ugot.: 21,7
C1-: izrač.: 14,50, ugot.: 14,5
N: izrač.: 14,32, ugot.: 14,1
O: izrač.: 11,29, ugot.: 11,0
UV: solvens: 0,1 N HC1,
208 (4,52), 232 (S, 4,14), 304 (4,10)
2-(2-hidroksietil)-5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirid azinon
Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,85 H2O Tal.: 113 -120 °C; prekrist.: aceton Dobitek: 6,9 % teoret.,
C: izrač.: 42,73, ugot.: 43,3
H: izrač.: 5,04, ugot.: 5,0
Cl: izrač.: 19,91, ugot.: 19,4
Cl': izrač.: 13,28, ugot.: 12,9
N: izrač.: 13,11, ugot.: 13,1
O: izrač.: 8,39, ugot.: 8,5
F: izrač.: 10,67, ugot.: 10,7
UV: solvens: etanol
206 (4,41), 240 (4,09), 258 (4,17), 304 (4,18), 312 (S, 4,11)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(piridil-2)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,45 H2O Tal.: 200 - 210 °C, prekrist.: etanol Dobitek: 19,5 % teoret.
C: izrač.: 44,71, ugot.: 44,6
H: izrač.: 5,60, ugot.: 5,5
Cl: izrač.: 24,74, ugot.: 24,9
Cl': izrač.: 16,49, ugot.: 16,7
N: izrač.: 19,55, ugot.: 19,6
O: izrač.: 5,40, ugot.: 5,4
2-metil-5-klor-4-(metil-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazmil-l)propil)amino)-3(2H)-pirid azinon
Sol: 1,0 fumarat; solvat: 1,0 H2O
Tal.: 159 -165 °C, prekrist.: etanol
Dobitek: 40,8 % teoret.
C: izrač.: 52,98, ugot.: 52,8
H: izrač,: 7,04, ugot.: 6,4
Cl: izrač.: 6,52, ugot.: 6,4
N: izrač.: 12,87, ugot.: 13
O: izrač.: 20,58, ugot.: 21,5
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-hidroksi-4-metilfenil)piperazmil-l)propil)amino)-3(2H)-piri dazinon
Sol: 1,0 fumarat;
Tal.: 193 -197 °C, prekrist.: etanol
Dobitek: 34,3 % teoret.
C: izrač.: 54,38, ugot.: 54,5
H: izrač.: 5,95, ugot.: 6,1
Cl: izrač.: 7, , ugot.: 7,2
N: izrač.: 13,79, ugot.: 13,7
O: izrač.: 18,9, ugot.: 18,5
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-etoksi-4-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-pirid azinon
Sol: 2,0 HC1;
Tal.: 220 - 223 °C,
Dobitek: 39 % teoret.
H: izrač.: 6,54, ugot.: 6,5
Cl: izrač.:21,58, ugot.: 21,4
Cl': izrač. :14,39, ugot.: 14,4
N: izrač.: 14,21, ugot.: 14,4
O: izrač.: 6,49, ugot.: 6,9
UV: solvens: 0,1 N HC1,2O6 (4,45), 226 (S, 4,16), 302 (4,10), 312 (S, 4,02)
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-metilfenil)-l)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,0 fumarat;
Tal.: 184 -186 °C,
Dobitek: 30 % teoret.
C: izrač.: 56,15, ugot.: 55,6
H: izrač.: 6,15, ugot.: 6,2
Cl: izrač.: 7,21, ugot.: 7,3
N: izrač.: 14,24, ugot.: 14,4
O: izrač.: 16,26, ugot.: 16,5
UV: solvens: 0,1 N HC1
206 (4,42), 230 (4,14), 302 (4,08), 312 (S, 3,99)
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)propil)amino)-2(2H)-piridazinon Sol: 1,0 fumarat;
Tal.: 161 -163 °C, prekrist: etanol Dobitek: 28,3 % teoret.
C: izrač.: 53,28, ugot. 53,3
H: izrač.: 5,49, ugot. 5,5
Cl: izrač.: 7,15, ugot. 7,1
N: izrač.: 14,12, ugot. 13,8
O: izrač.: 16,13, ugot. 16,6
F: izrač.: 3,83, ugot. 3,7
UV:solvens: 0,1 N HC1,
204 (4,4), 230 (4,24), 302 (4,11), 313 (S, 4,17)
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(4-fluorfenil))piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 2,0 HC1; solvat: 3,0 H2O Tal.: 216 °C (sbl), prekristal.: etanol Dobitek: 22,5 % teoret.
C: izrač.: 42,66, ugot. 42,2
H: izrač.: 6,17, ugot. 6,0
Cl: izrač.: 20,98, ugot. 21,3
Cl·: izrač.: 13,99, ugot. 14,0
N: izrač.: 13,82, ugot. 14,2
O: izrač.: 12,63, ugot. 12,8
F: izrač.: 3,75, ugot. 3,5
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(piridil-2)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,15 H2O Tal.: 219 - 226 °C, prekristal.: etanol Dobitek: 14,4 % teoret.
C: izrač.: 46,57, ugot.: 46,5
H: izrač.: 5,87, ugot.: 5,8
Cl: izrač.: 24,26, ugot.: 24,3
Cl·: izrač.: 16,17, ugot.: 16,2
N: izrač.: 19,17, ugot.: 19,2
O: izrač.: 4,20, ugot.: 4,2
UV: solvens: etanol,
206 (4,24), 250 (4,26), 304 (4,24)
4-klor-5-((2-(4-(3-trifluormetil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat: 2,0 H2O
Tal.: 173 -176 °C; prekristal.: etanol
Dobitek: 60,3 % teoret.,
C: izrač.: 39,98, ugot.: 40,3
H: izrač.: 4,93, ugot.: 4,2
Cl: izrač.: 20,82, ugot.: 21
Cl: izrač.: 13,88, ugot.: 14,1
N: izrač.: 13,71, ugot.: 13,9
O: izrač.: 9,40, ugot.: 9,5
F: izrač.: 11,16, ugot.: 11,1
2-metil-4-klor-5-((2-(4-fenilpiperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,85 HC1; solvat: 0,7 H2O tal.: 171 -180 °C, prekristal.: etanol Dobitek: 39 % teoret.,
C: izrač: 47,72, ugot.: 48,2
H: izrač.: 6,00, ugot.: 6,3
Cl: izrač.: 23,61, ugot.: 23,2
Cl: izrač.: 15,33, ugot.: 15
N: izrač.: 16,37, ugot.: 16,1
O: izrač.: 6,36, ugot.: 6,2
UV: solvens: 0,1 N HC1,
206 (4,41), 230 (4,57), 288 (3,92)
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksi-4-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Sol: 1,75 fumarat;
Tal.: 103 - 105°C, prekristal.: aceton
Dobitek: 37,6 % teoret.
C: izrač.: 52,48, ugot.: 52,3
H: izrač.: 5,59, ugot.: 6,1
Cl: izrač.: 5,96, ugot.: 5,9
N: izrač.: 11,77, ugot.: 12
O: izrač.: 24,20, ugot.: 23,7
UV: solvens: O,1NHC1,
210 (4,49), 228 (4,57), 282 (3,99), 304 (S, 3,81)
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Sol: 1,25 fumarat;
Tal. 80 - 83 °C, prekristal.: aceton
Dobitek: 27,3 % teoret.,
C: izrač.: 53,68, ugot.: 53,6
H: izrač.: 5,82, ugot.: 6,3
Cl: izrač.: 6,60, ugot.: 6,6
N: izrač.: 13,04, ugot.: 13,4
O: izrač.: 20,85, ugot.: 20,1
UV: solvens: 0,1 N HC1,
212 (4,52), 228 (4,58), 286 (4,03), 304 (S, 3,80)
2-metil-4-klor-5-((etil-(2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazin on
Sol: 2,0 HC1;
Tal.: 178 -183 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 31,9 % teoret. (surovo), 22,5 % teoret. (čisto)
C: izrač.: 50,17, ugot. 50,4
H: izrač.: 6,32, ugot. 6,3
Cl: izrač.: 22,21, ugot. 22
C1-: izrač.: 14,81, ugot. 14,7
N: izrač.: 14,63, ugot. 14,8
O: izrač.: 6,68, ugot. 6,5
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(3-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,2 H2O
Tal.: 170 -174 °C, preobarj.: etanol, dietil-eter Dobitek: 47 % teoret.,
C: izrač.: 47,58, ugot. 47,6
H: izrač.: 5,86, ugot. 6,1
Cl: izrač.: 23,41, ugot. 22,9
Cl': izrač.: 15,6, ugot. 15,1
N: izrač.: 15,41, ugot. 15,2
O: izrač.: 7,75, ugot. 7,6
UV:solvens: etanol,
214 (4,6), 232 (4,56), 250 (S, 4,09), 290 (3,97), 304 (S, 3,89)
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-etoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon sol: 1,0 fumarat;
Tal.: 197 -199 °C, prekristal.: aceton Dobitek: 35,2 % teoret.
C: izrač.: 54,38, ugot.: 54,2
H: izrač.: 5,95, ugot.: 6
Cl: izrač.: 6,98, ugot.: 6,9
N: izrač.: 13,79, ugot.: 13,6
O: izrač.: 18,9o, ugot.: 19,3
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-hidroksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,25 HBr; solvat: 1,33 H2O Tal.: 191 -195 °C,
Dobitek: 22,6 % teoret.,
C: izrač.: 35,82, ugot.: 35,9
H: izrač.: 4,76, ugot.: 4,6
Cl: izrač.: 6,22, ugot.: 6,1
N: izrač.: 12,29, ugot.: 11,8
O: izrač.: 9,36, ugot.. 11,6
Br': izrač.: 31,54, ugot.: 30,0
UV. solvens: 1N HC1,
208 (4,54), 230 (4,53), 282 (3,96),302 (S, 3,8)
2-metil-4-klor-5-((4-(2-hidroksi-4-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazin on
Sol: 2,75 HC1; solvat: 3,25
Tal.: 157 -167 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 78,9 % teoret.
C: izrač.: 40,28, ugot.: 40,8
H: izrač.: 6,24, ugot.: 5,9
Cl: izrač.: 24,77, ugot.: 24,5
Cl·: izrač.: 18,17, ugot.: 17,9
N: izrač.: 13,05, ugot.: 12,8
O: izrač.: 15,65, ugot.: 16,0
UV: solvens: etanol,
214 (4,80), 230 (4,88), 286 (4,30), 305 (S, 4,09)
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-benziloksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 1,8 HC1; solvat: 1,5 t^O
Tal.: 154 - 159 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 49,1 % teoret. (surovo), 25,2 % teoret. (čisto)
C: izrač.: 46,22, ugot.: 46,2
H: izrač.: 4,82, ugot.: 5,3
Cl: izrač.: 5,68, ugot.: 5,1
N: izrač.: 11,23, ugot.: 10,6
O: izrač.: 8,98, ugot.: 8,9
Br: 1,8 izrač.: 23,06, ugot.: 23,9
UV: solvens: 0,1 N HC1,
208 (4,67), 230 (4,54), 284 (3,96), 304 (S, 3,82)
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 fumarat; solvat: 2,75 H2O Tal.: 149 -155 °C, prekristal.: etanol Dobitek: 46,3 % teoret.
C: izrač.: 48,52, ugot.: 48,7
H: izrač.: 5,87, ugot.: 5,6
Cl: izrač.: 5,51, ugot.: 5,6
N: izrač.: 10,88, ugot.: 10,7
O: izrač.: 29,21, ugot.: 29,4
UV: solvens: 0,1 N HC1,
204 (4,29), 210 (4,45), 230 (4,53), 286 (3,89), 302 (S, 3,59)
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)--etil)amino)-3(2H)-piridazi non
Sol: 3,0 HC1; solvat: 2,25 H2O
Tal.: 120 -126 °C, preobarj.: etanol, dietil-eter
Dobitek: 38,4 % teoret.,
C: izrač.: 38,33, ugot.: 38,7
H: izrač.: 5,05, ugot.: 4,6
Cl: izrač.: 25,15, ugot.: 25,4
Cl·: izrač.: 18,89, ugot.: 19,1
N: izrač.: 12,42, ugot.: 12,4
O: izrač.: 8,93, ugot.: 9,3
F: izrač.: 10,07, ugot.: 9,6
UV: solvens: etanol,
208 (4,44), 232 (4,51), 256 (4,20), 294 (3,95), 304 (S, 3,91)
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(3,5-diklorfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 0,75 HC1; solvat: 0,35 H2O
Tal.: 208 - 221 °C, preobarj. : etanol, dietil-eter
Dobitek: 50,3 % teoret.,
C: izrač.: 45,34, ugot. 45,2
H: izrač.: 4,800, ugot. 4,7
Cl: izrač.: 29,52, ugot. 30,0
Cl': izrač.: 5,90, ugot. 6,3
N: izrač.: 15,55, ugot. 15,3
O: izrač.: 4,80, ugot. 4,7
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(3-klorfenil)piperazinil)etil)amino)-3(2H)-piridazinon sol: 1,25 HC1; solvat: 0,4 H2O
Tal.: 211 - 219 °C, kromatografsko očiščeno
Dobitek: 32,9 % teoret.,
C: izrač.: 46,93, ugot.: 47,2
H: izrač.: 5,23, ugot.: 5,3
Cl: izrač.: 26,48, ugot.: 26,0
Cl'-: izrač.: 10,19, ugot.: 10,1
N: izrač.: 16,10, ugot.: 16,3
O: izrač.: 10,19, ugot.: 10,1
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)etil)amino)-2(2H)-piridazinon Sol: 1,0 Hbr; solvat: 0,65 H2O Tal. 240 - 243 °C, prekristal.: etanol Dobitek: 42,4 % teoret.
H: izrač. :44,54, ugot. :44,6
Cl: izrač.: 5,12, ugot.:5,2
N: izrač.:15,28, ugot.:15,0
O: izrač.: 5,76, ugot.: 5,6
F: izrač.: 4,14, ugot.: 3,6
Br': izrač.: 17,43, ugot.: 17,5
UV: solvens: 0,1 N HC1,
212 (S, 4,30), 230 (4,56), 288 (3,89), 304 (S, 3,78)
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(4-fluorfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat: 2,25 Ufi Tal.: 155 -161 °C, prekristal.: etanol Dobitek: 18,7 % teoret.
C: izrač.: 42,60, ugot. 42,9
H: izrač.: 5,78, ugot. 5,3
Cl: izrač.: 22,19, ugot. 22,4
C1‘: izrač.: 14,79, ugot. 14,7
N: izrač.: 14,61, ugot. 14,8
O: izrač.: 10,85, ugot. 11,0
F: izrač.: 3,96, ugot. 3,6
UV: solvens: etanol,
204 (4,34), 208 (4,34), 232 (4,54), 292 (3,93), 304 (S, 3,89)
2-metil-4-kilor-5-((2-(4-(4-nitrofenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 0,7 HC1; solvat: 0,1 H2O
Tal.: 242 - 251 °C; prekristal.: etanol
Dobitek: 10,7% teoret.
C: izrač.: 48,60, ugot.: 48,8
H: izrač.: 5,25, ugot.: 5,4
Cl: izrač.: 14,34, ugot.: 14,3
Cl': izrač.: 20,00, ugot.: 19,8
O: izrač.: 11,80, ugot.: 11,7
UV: solvens: etanol,
208 (4,28), 232 (4,47), 296 (3,81), 312 (3,83), 382 (4,13)
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(piridil-2)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,35 H2O
Tal.: 222 - 229 °C, prekristal.: etanol Dobitek: 36,6 % teoret.
C: izrač: 44,89, ugot.: 45,1
H: izrač.: 5,58, ugot.: 5,5
Cl: izrač.: 24,85, ugot.: 24,8
Cl·: izrač.: 16,56, ugot.: 16,7
N: izrač.: 19,63, ugot.: 19,6
O: izrač.: 5,05, ugot.: 5,o
2-t-butil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,5 fumarat; solvat: 1,2 H2O Tal.: 220 - 224 °C,
Dobitek: 66,5 % teoret.,
C: izrač.: 52,67, ugot.: 52,5
H: izrač.: 6,29, ugot.: 6,3
Cl: izrač.: 5,76, ugot.: 5,9
N: izrač.: 11,38, ugot.: 11,4
O: izrač.: 23,91, ugot.: 23,9
UV:solvens: 0,1 N HC1,
212 (4,68), 230 (4,64), 282 (4,02), 312 (S, 3,68)
2-(dimetilaminoetil)-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)-etil)aniino)-3(2H) piridazinon
Sol: 2,0 fumarat; solvat: 2,5 H2O
Tal.: 110-115 °C,
Dobitek: 52,2 % teoret.
C: izrač: 48,91, ugot.: 49,1
H: izrač.: 6,23, ugot.: 5,9
Cl: izrač.: 4,88, ugot.: 5,0
N: izrač.: 11,80, ugot.: 11,8
O: izrač.: 28,08, ugot.: 28,2
UV: solvens: 0,1 N HC1,
210 (4,49), 232 (4,57), 282 (3,95), 309 (S, 3,81)
2-hidroksietil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino_3(2H)-piridazin on
Sol: 2,9 HC1; solvat: 2,7 H2O Tal.: 130 -141 °C, prekristal.: aceton Dobitek: 47,3 % teoret.
C: izrač.: 40,17, ugot.: 40,6
H: izrač.: 6,09, ugot.: 5,8
Cl: izrač.: 24,34, ugot.: 24,4
Cl·: izrač.: 18,10, ugot.: 18,3
N: izrač.: 12,33, ugot.: 12,6
O: izrač.: 16,05, ugot.: 16,4
UV: solvens: etanol,
212 (4,58), 232 (4,54), 286 (4,00), 304 (S, 3,85)
2-hidroksietil-4-klor-5-((2-(4-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piri dazinon
Sol: 2,75 HC1; solvat: 2,0 Ufi
Tal.: 117 -121 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 29,1 % teoret.
C: izrač.: 39,20, ugot. 39,2
H: izrač.: 5,15, ugot. 4,5
Cl: izrač.: 22,84, ugot. 23,2
Cl·: izrač.: 16,75, ugot. 16,6
N: izrač.: 12,03, ugot. 12,0
O: izrač.: 10,99, ugot. 11,3
F: izrač.: 9,79, ugot. 9,8
UV: solvens: etanol,
206 (4,41), 234 (4,48), 256 (4,19), 294 (3,99), 304 (S, 3,95)
2-feml-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,0 Hbr; solvat: 0,5 etanol. 1H2O Tal.: 140 -147 °C, prekristal.: etanol dobitek: 33,5 % teoret.,
C: izrač.: 51,30, ugot.:51,7
H: izrač.: 5,74, ugot.: 5,8
Cl: izrač.: 6,31, ugot.: 6,2
N: izrač.: 12,46, ugot.: 12,2
O: izrač.: 9,97, ugot.: 10,1
Br': izrač.: 14,22, ugot.: 14,0
2-metil-4-klor-5-(metil-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-pirid azinon
Sol: 1,0 fumarat; solvat: 0,5 H2O
Tal.: 169-173 °C; prekrist., etanol
Dobitek: 6,1 % teoret.
C: izrač.: 54,28, ugot.: 54,0
H: izrač.: 6,26, ugot.: 6,2
Cl: izrač.: 6,68, ugot.: 6,6
N: izrač.: 13,19, ugot.: 13,5
O: izrač.: 19,58, ugot.: 19,3
2-metil-4-klor-5-((3-(4-(2-hidroksi-4-metilfenil)-piperazinil-l)-propil)amino)-3(2H)-pi ridazinon
Sol: 1,0 fumarat; solvat: 0,5 H2O
Tal.: 175 -181 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 69,1 % teoret.
C: izrač.: 53,44, ugot.: 52,7
H: izrač.: 6,04, ugot.. 6,3
Cl: izrač.: 6,86, ugot.: 6,9
N: izrač.: 13,55, ugot.: 13,7
O: izrač.: 20,12, ugot.: 20,4
2-metil-4-klor-5-((3-(4-(2-etoksi-4-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-pirid azinon
Sol: 2,4 HC1; solvat: 2,2 H2O Tal.: 196 - 203 °C, dobitek: 48,1 % teoret.,
C: izrač: 46,1, ugot.: 45,8
H: izrač.: 6,78, ugot.: 6,5
Cl: izrač.: 22,03, ugot.: 22,5
Cl': izrač.: 15,55, ugot.: 15,3
N: izrač.: 12,80, ugot.: 12,9
O: izrač.: 12,28, ugot.. 12,3
2-metil-4-klor-5-((3-(4-(2-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon sol: 1,0 fumarat; solvat: 0,5 H2O Tal.: 176- 184 °C Dobitek: 40 % teoret.
C: izrač.: 55,14, ugot.: 54,7
H: izrač.: 6,24, ugot.: 6,2
Cl: izrač.: 7,08, ugot.: 7,3
N: izrač.: 13,98, ugot.: 14,1
O: izrač.: 17,56, ugot.: 17,7
UV: solvens: O,1NHC1
208 (4,47), 232 (4,56), 290 (3,88), 302 (S, 3,84)
2-metil-4-klor-5-((3-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)propil)amino)-2(2H)-piridazinon sol: 1,0 fumarat; solvat: 1,0 H2O
Tal.: 176 - 179 °C, preobarj. Dobitek: 42,1 % teoret. : etanol, aceton
C: izrač.: 51,41, ugot. 51,2
H: izrač.: 5,69, ugot. 5,4
Cl: izrač.: 6,90, ugot. 7,1
N: izrač.: 13,63, ugot. 13,7
O: izrač.: 18,68, ugot. 18,8
F: izrač.: 3,70, ugot. 3,8
UV: solvens: 0,1 N HC1
204 (4,39), 232 (4,59), 290 (3,89), 305 (S, 3,86)
2-metil-4-klor-5-((3-(4-(4-fluorfenil))piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 3,0 HC1; solvat: 1,5 H^O
Tal.: 132 - 139 °C, prekristal.: aceton
Dobitek: 34,7 % teoret.
C: izrač.: 41,88, ugot.: 42,2
H: izrač.: 5,47, ugot.: 5,6
Cl: izrač.: 27,47, ugot.: 27,2
Cl·: izrač.: 20,6, ugot.: 20,8
N: izrač.: 13,57, ugot.: 13,7
O: izrač.: 7,75, ugot.: 7,9
F: izrač.: 3,68, ugot.: 3,4
2-metil-4-klor-5-((3-(4-(piridil-2)piperazinil-l)propil)amino)3(2H)-piridazinon
Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,35
Tal.: 200 - 214 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 42,1 % teoret.
C: izrač.: 46,19, ugot. 45,9
H: izrač.: 5,86, ugot. 5,7
Cl: izrač.: 24,06, ugot. 24,4
Cl·: izrač.: 16,04, ugot. 16,3
N: izrač.: 19,01, ugot. 19,1
O: izrač.: 4,89, ugot. 4,9
2-metil-4-klor-5-((6-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)heksil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 2,0 HC1; solvat: 1,5 H2O
Tal.: 160 -175 °C; prekristal.: etanol
Dobitek: 38,0 % teoret.,
C: izrač.: 49,4, ugot.: 50,3
H: izrač.: 49,4, ugot.. 6,8
Cl: izrač.: 19,88, ugot.: 19,4
Cl': izrač.: 13,25, ugot.: 13,1
N: izrač.: 13,09, ugot.: 13,2
O: izrač.: 10,47, ugot.: 10,3
UV: solvens: etanol,
212 (4,46), 216 (S, 4,45), 234 (4,50), 286 (3,96), 304 (S, 3,87)
PRIMER 8
2-metil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
3,0 g (0,00794 molov) 4-klor-2-metil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil) amino)-3(2H)-piridazinona raztopimo v 10 ml absolutnega etanola, dodamo 1,38 g (0,01 mol) kalijevega karbonata in 0,3 g Pd/C(10 %-nega) in hidriramo pri sobni temperaturi, dokler se ne ustavi nauzemanje vodika. Po odfiltriranju katalizatorja in anorganskega materiala uparimo v vakuumu in dobimo 2,5 g 2-metil-5-((2-(4-(2metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinona (91,7 % teoret.), kot brezbarvnega, kristalnega preostanka, katerega raztopimo v vročem izopropanolu in dodamo etrno solno kislino. Nastane 2,0 g (66,3 % teoret.) hidroklorida s tal. 237-245 °C; C 55,6 %, H 7,0 %, Cl (cel.) 9,3,%,C1’ 9,3%, N 18,3 %, O 9,8 %.
PRIMER 9
4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)piridazinon
1,66 g (0,00312 molov) 6-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil) piperazinil-l)etil)amino)piridazinona hidriramo v 100 ml etanola z 0,0046 moli NaOH in 100 mg 10 %-nega paladija na oglju pri 60 °C 1 uro do ustavitve navzema vodika; filtriramo od katalizatorja, uparimo in ekstrahiramo z vročim absolutnim alkoholom, katerega zatem nakisamo z alkoholno solno kislino. Nastane 1,28 g 2-metil-4-((2-(4-(2metoksifenil)pipeerazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinona (81,5 % teoret.), kot brezbarvno -kristalen hidroklorid s tal. 235-244 °C (ob razpadu); C 40,3 %, H 6,4 %, Cl 24,3 %, N 13,9 %, O 15,0 %.
Na analogen način pripravimo:
4-((2-(4-(2-hidroksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon sol: 1,0 HBr;
Tal.: 253 - 260 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 73,3 % teoret.
C: izrač.: 48,49, ugot.: 48,5
H: izrač.: 5,60, ugot.: 5,8
N: izrač.: 5,60, ugot.: 17,5
O: izrač.: 8,07, ugot.: 8,4
Br: izrač.: 20,16, ugot.: 20,1
2-metil-4-((2-(4-fenilpiperazinil-l)etil)amino)-3(2H)piridazinon sol: 3,2 HC1; solvat: 2,6 H2O Tal.: 225 - 230 °C, prekristal.: etanol Dobitek: 59,7 % teoret.
C: izrač.: 42,81, ugot.: 43,1
H: izrač.: 6,64, ugot.: 5,7
Cl·; izrač.: 23,79, ugot.: 24,0
N: izrač.: 14,68, ugot.: 14,9
O: izrač.: 12,08, ugot.: 12,3
UV: solvens: etanol.,
206 (4,33), 252 (4,08), 298 (4,16), 310 (S, 3,97)
2-metil-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol:2,0HCl;
Tal.: 130 -139 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 66 % teoret.,
C: izrač.: 51,93, ugot.: 51,7
H: izrač.: 6,54, ugot.: 6,6
Cl’: izrač.: 17,03, ugot.: 17,1
N: izrač.: 16,82, ugot.: 16,7
O: izrač: 7,69, ugot.: 7,9
UV: solvens: INHC1,
200 (3,81), 204 (3,88), 220 (4,14), 282 (S, 4,05), 296 (4,12)
2-metil-4-(etil-(2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 1 fumarat; solvat: 0,33 H2O
Tal.: 140 -144 °C, preobarja.: etanol, dietil-eter
Dobitek: 46,3 % teoret.
C: izrač.: 58,41, ugot.: 58,3
H izrač.: 6,86, ugot.: 7,0
N: izrač.: 14,19, ugot.: 14,1
O: izrač.: 20,53, ugot.. 20,5
2-metil-4-((2-(4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol:2,0HCl;
Tal.: 235 °C (sbl), prekristal.: etanol
Dobitek: 49,4 % teoret.
C: izrač.: 52,58, ugot.: 52,2
H: izrač.: 6,83, ugot.: 7,2
Cl·: izrač.: 16,34, ugot.: 16,6
N: izrač.: 16,14, ugot: 16,0
O: izrač.: 8,11, ugot.: 8,0
UV: solvens: O,1NHC1
214 (4,57), 224 (S, 4,55), 282 (4,o3)
2-metil-4-((2-(4-(2-metoksi-4-metilfenil)piperazinil-l)eil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,25 fumarat; solvat: 2 H2O tal.: 161 -164 °C, prekristal.: aceton dobitek: 70,1 % teoret.
C: izrač.: 53,52, ugot.: 53,7
H: izrač.: 6,74, ugot.: 6,5
N: izrač.: 13,00, ugot.: 13,0
O: izrač.: 26,73, ugot.: 26,8
UV: solvens: 0,1 N HC1
206 (4,35), 210 (4,34), 290 (4,15)
2-metil-4-((6-(4-(2-metoksifenil)piperazinil)heksil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 3,0 HC1;
Tal.: 225 - 228 °C, preobarja.: etanol, dietil-eter
Dobitek: 32,3 % teoret.
C: izrač: 47,75, ugot.: 47,8
H: izrač.: 6,23, ugot.: 6,2
Cl': izrač.: 23,49, ugot.: 23,1
N: izrač.: 14,47, ugot.: 15,5
O: izrač.: 7,07, ugot.: 7,4
2-metil-4-((2-(4-(2-etoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1;
Tal.: 196 - 204 °C,
Dobitek: 66,4 % teoret.
C: izrač.: 53,03, ugot.: 52,5
H: izrač.: 6,79, ugot.: 6,9
Cl·: izrač.: 16,48, ugot.: 16,3
N: izrač.: 16,27, ugot.: 16,2
O: izrač.: 7,45, ugot.: 8,0
UV: solvens: 0,1 N HC1,
208 (4,28), 227 (S, 4,02), 288 (4,05)
2-metil-4((2-(4-(2-hidroksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,25 HBr; solvat: 3,2 H2O Tal.: 188 -196 °C,
Dobitek: 32,3 % teoret.
C: izrač.: 35,88, ugot.: 36,1
H: izrač.: 5,61, ugot.: 5,1
N: izrač.: 12,31, ugot.: 12,3
O: izrač.: 14,62, ugot.: 14,6
Br': izrač.: 31,59, ugot.: 31,9
UV: solvens: 1N HC1,
206 (4,46), 225 (S, 4,11), 288 (4,15), 304 (S, 4,01)
2-metil-4-((2-(4-(2,6-dimetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,6 H2O
Tal.: 235 - 240 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 47,7 % eoret.
C: izrač.: 53,67, ugot.: 53,7
H: izrač.: 7,16, ugot.: 7,3
Cl': izrač.: 16,69, ugot.: 16,4
N: izrač.: 16,47, ugot.: 16,5
O: izrač.: 6,02, ugot.: 6,01
2-metil-4-((2-(4-(3-triflurometilfenil)piperazinil-l)etil)amino-3(2H)-piridazinon
Sol: 2,2 HC1; solvat: 3,4 H2O
Tal.: 124 -133 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 59,8 % teoret.
C: izrač.: 41,35, ugot.: 41,8
H: izrač.: 5,97, ugot.: 5,9
Cl': izrač.: 14,92, ugot: 15,5
N: izrač.: 13,40, ugot.: 13,4
O: izrač.: 13,46, ugot.: 14,0
F: izrač.: 10,90, ugot.: 10,4
UV: solvens: etanol,
204 (4,4), 258 (4,20), 300 (4,20), 312 (S, 4,05)
2-metil-4-((2-(4-(2-fhiorofenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazmon Sol: 1,2 HC1;
Tal.: 240 - 248 °C,
Dobitek: 95,5 % teoret.
C: izrač.: 54,43, ugot. 54,4
H: izrač.: 6,23, ugot. 6,4
Cl: izrač.: 11,34, ugot. ll,o
N: izrač.: 18,67, ugot. 18,5
O: izrač.: 4,27, ugot. 4,4
F: izrač.: 5,06, ugot. 5,1
2-metil-4-((2-(4-(4-fluorfenil)piperazinil-l)etil)amino)3(2H)-piridazinon Sol.: 2,6 HC1; sovalt: 2,6 H2O Tal.: 236 - 240 °C, prekristal.: etanol Dobitek: 81,7 % teoret.
C: izrač.: 43,17, ugot.: 43,6
H: izrač.: 6,35, ugot.: 5,7
Cl': izrač.: 19,49, ugot.: 19,9
N: izrač.: 14,81, ugot.: 15,1
O: izrač.: 12,18, ugot.: 12,3
F: izrač.: 4,02, ugot.: 3,4
UV:solvens: etanol,
206 (4,28), 234 (4,03), 244 (4,03), 300 (4,18), 312 (S, 4,06)
2-t-butil-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 2,0 HBr; solvat: 0,1 H2O
Tal.: 238 - 242 °C, prekristal.: etanol
Dobitek: 86,5 % teoret.
C: izrač.: 45,93, ugot.: 46,1
H: izrač.: 6,09, ugot.: 6,2
N: izrač.: 12,75, ugot.: 12,5
O: izrač.: 6,12, ugot.: 6,4
Br': izrač.: 29,47, ugot.: 28,8
UV: solvens: 0,1 N HC1
206 (4,51), 225 (S, 4,24), 290 (4,20), 312 (S, 3,76)
2-t-butil-4-((2-(4-(3-trifluormetil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1;
Tal.: 194 -198 °C; prekrist. etanol
Dobitek: 48,8 % teoret.
C: izrač.: 50,81, ugot. 50,9
H: izrač.: 6,09, ugot. 6,2
Cl': izrač.: 14,28, ugot. 14,2
N: izrač.: 14,11 ugot. 14,2
O: izrač.: 3,22, ugot. 3,2
F: izrač.: 11,48, ugot. 11,4
UV: solvens: etanol,
206 (3,79), 260 (4,13), 298 (4,10)
2-(2-dimetilaminoetil)-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Sol.: 3,0 HBr; solvat: 1,5 I^O
Tal.: 231 - 237 °C, preobarj.: etanol, dietil-eter
Dobitek: 41,7 % teoret. (surovo), 34,8 % teoret. (čisto)
C: izrač.: 37,63, ugot.: 37,8
H: izrač.: 5,71, ugot.: 5,6
N: izrač.: 12,54, ugot.: 12,4
O: izrač.: 8,35, ugot.: 8,4
Br': izrač.: 35,76, ugot.: 35,8
UV: solvens: 0,1 N HC1
208 (4,43), 229 (S, 4,17), 285 (S, 4,26), 296 (4,28), 312 (S, 4,12)
2-hidroksietil-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 3,15 HCI; solvat: 3,4 H2O Tal.: 181 -190 °C, prekrist.: etanol,
Dobitek:34,l % teoret.
C: izrač.:41,53, ugot.:41,6
H: izrač.: 6,78, ugot.: 6,5
Cl': izrač. :20,32, ugot. :20,4
N: izrač.:12,74 ugot.:12,8
O: izrač. :18,63, ugot.: 18,7
UV: solvens: etanol 210 (4,44), 300 (4,15), 312 (S, 3,95)
2-(2-hidroksietil)-4-((2-(4-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l-)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Sol.: 2,4 HCI; solvat: 1,35 H2O
Tal.: 121 -129 °C; prekrist.: aceton
Dobitek: 84,1 % teoret.
C: izraČ.:43,61, ugot.44
H: izrač.: 5,41, ugot.: 5,3
Cl': izrač.: 16,26, ugot. :16,3
N: izrač.: 13,38, ugot.: 13,6
O: izrač. :10,24, ugot. :10,4
F: izrač.: 10,90, ugot.: 10,4
UV: solvens: etanol
206 (4,34), 211 (S, 4,27), 260 (4,21), 300 (4,21), 312 (S, 4,06)
2-metil-4-((2-(4-(piridil-2)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,4 HCI; solvat: 0,65 H2O Tal.: 235 - 237 °C, prekrist.: etanol Dobitek: 89 % teoret.
C: izrač.:46,67, ugot.46,7
H: izrač.: 6,29, ugot.: 6,2
Cl': izrač. :20,66, ugot.:20,6
N: izrač.:20,41, ugot. :20,1
O: izrač.:6,41, ugot.:6,4
UV: solvens: etanol
204 (4,10), 252 (4,26), 300 (4,26)
4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat. 0,1 H2O Tal.: 245 - 256 °C,
Dobitek: 81,9 % teoret.
C: izrač. :51,61, ugot.51,4
H: izrač.: 6,55, ugot.: 6,6
Cl': izrač. :17,10, ugot. :17,1
N: izrač.: 16,72, ugot.: 16,7
O: izrač.:8,02, ugot.:8,0
4-((3-(4-(2-etoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)piridazinon Sol: 2,1 HC1;
Tal.: 258-269 °C Dobitek: 20,3 % teoret.
C: izraČ.:50,99, ugot.50,9
H: izrač.: 6,89, ugot.: 6,7
Cl·: izrač. :16,64, ugot.: 17,0
N: izrač.: 15,65, ugot. :15,7
O: izrač.:9,83, ugot:9,9
2-metil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino-3(2H)-piridazinon Sol: 2,85 HCl;Tal.: 238 - 246 °C, prekrist.: etanolDobitek: 86,2 % teoret.
C: izrač.:47,87, ugot.47,5
H: izrač.: 6,67, ugot.: 6,8
Cl': izrač.:21,20, ugot.:21,l
N: izrač.: 14,69, ugot.: 14,7
O: izrač.:9,57, ugot.:9,8
2-metil-4-((3-(4-(2-hidroksi-4-metilfenil)piperazinil-l)-propil)amino)-3(2H)-piridazin on
Sol: 1,0 fumarat;
Tal.: 176 -180 °C, prekrist.: etanol
Dobitek: 21,9 % teoret.
C: izrač.:57,25, ugot.57,7
H: izrač.: 6,48, ugot.: 6,8
N: izrač.:14,51, ugot.:14,2
O: izrač.:21,55, ugot.:21,0
2-metil-4-((3-(4-(2-etoksi-4-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,8 HC1; solvat: 1,75 H2O Tal.: 202-205 °C,
Dobitek: 97,3 % teoret.
C: izrač.:48,59, ugot.48,5
H: izrač.: 7,24, ugot.: 7,1
Cl·: izrač.: 19,12, ugot.: 19,4
N: izrač. :13,49, ugot.:13,5
O: izrač. ugot.
UV: solvens. 0,1 N HC1
206 (4,35), 296 (4,15), 312 (S, 3,92)
2-metil-4-((3-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazmon
Sol: 1,1 HC1;
Tal.: 232 - 238 °C Dobitek: 97,2 % teoret.
C: izrač. :56,08, ugot. 56,1
H: izrač.: 6,56, ugot. 6,7
Cf: izrač.: 10,12, ugot. 10,2
N: izrač.: 18,17, ugot. 18,1
O: izrač.: 4,15, ugot. 4,2
F: izrač.: 4,93, ugot. 4,7
2-metil-4-((3-(4-(4-fluorfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,45 H2O Tal.: 210 - 212 °C, prekrist.: etanol Dobitek: 84,4 % teoret.
C: izrač.: 50,70, ugot.: 50,9
H: izrač.: 6,36, ugot.: 6,4
Cl: izrač.: 16,63, ugot.: 16,9
Cl’: izrač.: 16,63, ugot.: 16,9
N: izrač.: 16,42, ugot.: 16,9
O: izrač.: 5,44, ugot.: 5,6
F: izrač.: 4,46, ugot.: 4,3
2-metil-4-((3-(4-piridil-2)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,6 H2O
Tal.: 214 - 219 °C, prekrist.: etanol Dobitek: 97,1% teoret.
C: izrač.: 49,54, ugot. 50,1
H: izrač.: 6,65, ugot. 7,0
Cl: izrač.: 17,2, ugot. 16,6
Cl': izrač.: 17,2, ugot. 16,6
N: izrač.: 20,39, ugot. 19,9
O: izrač.: 6,21, ugot. 6,4
4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 3,0 HC1; solvat: 0,38 H2O Tal.: 170-182 °C,
Dobitek: 79,6% teoret.
C: izrač.: 48,21, ugot. 48,2
H: izrač.: 6,54, ugot. 6,4
Cl: izrač.: 22,39, ugot. 22,3
Cl·: izrač.: 22,39 ugot. 22,3
N: izrač.: 14,79, ugot. 14,7
O: izrač.: 8,04, ugot. 8,0
2-metil-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; solvat: 0,25 H2O Tal.: 193 - 202 °C, prekrist.: etanol
Dobitek: 76,7% teoret.
C: izrač.: 53,51, ugot.: 53,2
H: izrač.: 7,07, ugot.: 7,3
Cl: izrač.: 15,80, ugot.: 15,8
Cl: N: O: izrač.: 15,80, izrač.: 15,60, izrač.: 8,02, ugot.: 15,8 ugot.: 15,3 ugot.: 7,8
5-((2-(4-(3-trifluorfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 3,0 HC1; solvat: 0,3 H2O
Tal.: 197 - 205 °C, prekrist.: aceton
Dobitek: 66,9% teoret.
C: izrač.: 42,35, ugot.: 42,7
H: izrač.: 4,93, ugot.: 4,9
Cl: izrač.: 22,06, ugot.: 21,5
Cl: izrač.: 22,06, ugot.: 21,5
N: izrač.: 14,53, ugot.: 14,8
O: izrač.: 4,31, ugot.: 4,5
F: izrač.: 11,82, ugot.: 11,6
2-metil-5-((2-(4-fenilpiperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 3,25 HCl;solvat: 1,15 H2O
Tal.: 251-256 °C, prekrist. etanol
Dobitek: 76,2% teoret.
C: izrač.: 45,11, ugot.: 44,9
H: izrač.: 6,36, ugot.: 5,8
Cl: izrač.: 25,46, ugot.: 25,9
Cl': izrač.: 25,46, ugot.: 25,9
N: izrač.: 15,47, ugot.: 15,7
O: izrač.: 7,60, ugot.: 7,7
UV: solvens: etanol,
204 (S, 4,59), 208 (4,62), 230 (4,66), 252 (S, 4,23), 284 (4,23)
2-metil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,0 HCl;solvat: 0,4 H2O Tal.: 237 - 245 °C,
Dobitek: 91,7% teoret.
C: izrač.: 55,85, ugot.: 55,6
H: izrač.: 6,98, ugot.: 7
Cl: izrač.: 9,16 ugot.: 9,3
Cl’: izrač.: 9,16 ugot.: 9,3
N: izrač.: 18,09, ugot.: 18,3
O: izrač.: 9,92, ugot.: 9,8
2-metil-5-((2-(4-(2-metoksi-4-metiIfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,5 fumarat; solvat: 0,5 H2O Tal.: 176-178 °C, prekrist.: aceton Dobitek: 84,1% teoret.
C: izrač.: 55,55, ugot.: 55,6
H: izrač.: 6,34, ugot.: 6,5
N: izrač.: 12,96, ugot.: 12,8
O: izrač.: 25,16, ugot.: 25,1
UV: solvens: 0,1 N HC1,
198 (4,34), 212 (4,53), 224 (4,53), 280 (4,01)
2-metil-5-((2-(4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,0 fumarat;
Tal.: 183-185 °C, prekrist.: aceton
Dobitek: 76,8% teoret.
C: izrač.: 58,34, ugot.: 58,0
H: izrač.: 6,60, ugot.: 6,8
N: izrač.: 14,79, ugot.: 14,7
O: izrač.: 20,27, ugot.: 20,5
UV: solvens: 0,1 N HC1,
210 (4,5), 288 (4,02), 304 (S, 3,83)
2-metil-5-(etil-(2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 3,0 HC1; solvat: 3,0 H2O
Tal.: 125-130 °C, preobarj.: izopropanol, dietil-eter
Dobitek: 62,3% teoret.
C: izrač.: 44,91, ugot.: 19,6
H: izrač.: 7,16, ugot.: 6,8
Cl: izrač.: 19,88, ugot.: 1 9 , 6
Cl': izrač. :19,88, ugot.: 19,7
N: izrač.: 13,09 ugot.: 13,1
O: izrač.: 14,96, ugot.: 15,7
2-metil-5-((2-(4-(2-etoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,0 fumarat: solvat: 0,6 H2O Tal.: 175- 178 °C,
Dobitek: 64,8% teoret.
C: izrač.: 57,04, ugot.: 56,8
H: izrač.: 6,70, ugot.: 6,7
Cl: izrač. :14,46, ugot.: 14,5
N: izrač. :14,46, ugot.: 14,5
O: izrač.:21,80, ugot.: 22,0
UV: solvens: INHCI,
208 (4,51), 224 (4,51), 276 (4,02)
2-metil-5-((2-(4-(2-hidroksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3-(2H)-piridazinon Sol: 3,15 HBr; solvat: 1,3 i^O
Tal.: 190-198 °C, prekrist.: Dobitek: 44,2% teoret. etanol
C: izrač.: 33,60, ugot.: 33,7
H: izrač.: 4,77, ugot.: 4,8
N: izrač.: 11,52, ugot.: 11,5
O: izrač.:8,69, ugot.: 8,7
Br': 3,15, izrač.: 41,42, ugot.: 41,3
UV: solvens: IN HCI,210 (4,63), 224 (4,53), 280 (4,03)
2-metil-4-((2-(4-(2-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)3(2H)-piridazinon Sol: 1,5 fumarat:
Tal.: 178-182 °C, prekrist.: etanol
Dobitek: 93 % teoret.
C: izrač.: 57,48, ugot.: 57,8
H: izrač.: 6„23, ugot.: 6,2
N: izrač.: 13,96, ugot.: 13,9
O: izrač.:22,33, ugot.: 22,4
2-metil-5-((2-(4-(2,6-dimetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 2,0 HC1; solvat: 2,1 H2O Tal.: 260 °C,(sbl), prekrist.: etanol
Dobitek: 73,7 % teoret.
C: izrač.: 50,46, ugot.: 51
H: izrač.: 7,40, ugot.: 7,4
C1-: izrač.: 15,68, ugot.: 15,2
N: izrač.: 15,49, ugot.: 15,1
O: izrač.: 10,97, ugot.: 11,3
UV: solvens. etanol,
206 (4,26), 214 (4,35), 224 (4,38), 232 (4,38), 280 (3,88)
2-metil-4-((2-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,5 fumarat;
Tal.: 267-169 °C, prekrist. Dobitek: 92 % teoret. etanol
C: izrač.: 54,65, ugot.: 54,5
H: izrač.: 5,58, ugot.: 5,8
N: izrač.: 13,85, ugot.: 13,9
O: izrač.: 22,16, ugot.: 22,4
F: izrač.: 3,76, ugot.: 3,3
2-metil-5-((2-(4-(4-fluorfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol:3,0HCl; solvat: 0,7 H2O Tal.: 162-168 °C, prekrist.: etanol Dobitek: 73,5 % teoret.
C: izrač.: 45,05, ugot.: 45,5
H: izrač.: 5,87, ugot.: 5,7
Cl': izrač.: 23,46, ugot.. 22,9
N: izrač.: 15,45, ugot.: 15,6
O: izrač.: 6,00, ugot.: 6,3
F: izrač.: 4,19, ugot.: 4,0
UV: solvens: etanol,
208 (4,40), 218 (4,39), 230 (4,50), 286 (3,94)
2-metil-5-((2-(4-(piridil-2)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol:3,0 HC1; solvat: 0,5 H2O
Tal.: 260 °C,(sbl), prekrist.: etanol
Dobitek: 80,9 % teoret.
C: izrač.: 44,40, ugot.: 44,4
H: izrač.: 6,06, ugot.: 6,1
Cl: izrač.: 24,58, ugot.: 24,4
N: izrač.: 19,42, ugot.: 19,5
O: izrač.: 5,55, ugot.: 5,6
2-t-butil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,5 fumarat:
Tal.: 173-177 °C,
Dobitek: 79,2 % teoret.
C: izrač.: 57,95, ugot.: 57,6
H: izrač.: 6,66, ugot.: 6,7
N: izrač.: 12,51, ugot.: 12,4
O: izrač.: 22,87, ugot.: 23,3
UV:solvens: 0,1 N HC1,
210 (4,48), 226 (4,50), 276 (4,05)
2-t-butil-5-((2-(4-(3-trifluormetil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol:3,0HCl; solvat: 0,2511,0
Tal.: 228-230 °C,; prekrist.: aceton
Dobitek: 77,2 % teoret.
C: izrač.: 46,94, ugot.: 47,0
H: izrač.: 5,91, ugot.: 5,9
Cl·: izrač.: 19,79, ugot.: 19,7
N: izrač.: 13,03, ugot.: 13,2
O: izrač.: 3,72, ugot.: 3,8
F: izrač.: 10,61, ugot.: 10,4
UV: solvens: etanol
210 (S, 4,43), 222 (S, 4,50), 230 (4,53), 258 (4,23), 278 (S, 4,05)
2-(2-dimetilaminoetil)-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Sol:2,l HBr; solvat: 0,1 H2O
Tal.: 236-246 °C,; prekrist.: izopropanol Dobitek: 42,4 % teoret.
C: izrač.: 44,08, ugot.: 44,1
H: izrač.: 6,04, ugot.: 6,4
N: izrač.: 14,69, ugot.: 14,5
O: izrač.: 5,87, ugot.: 5,9
Br-: 2,1 izrač.: 29,32, ugot.: 29,1
2-hidroksietil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol:3,0 HC1; solvat: 0,6 H2O
Tal.: 190-200 °C,; prekrist.: etanol
Dobitek: 70,2 % teoret.
C: izrač.: 46,23, ugot.: 46,4
H: izrač.: 6,37, ugot.: 6,2
Cl: izrač.: 21,55, ugot.: 21,2
N: izrač.: 14,19, ugot.: 14,0
O: izrač.: 11,67, ugot.: 11,5
2-(2-hidroksietil)-5-((2-(4-(3-trifluormetil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol:2,15HCl; solvat: 1,05 H2O
Tal.: 190-194 °C,; prekrist.: aceton
Dobitek: 88,2 % teoret.
C: izrač.: 44,86, ugot.: 44,9
H: izrač.: 5,60, ugot.: 5,3
Cl·: izrač.: 14,98, ugot.: 15,3
N: izrač.: 13,77, ugot.: 14,0
O: izrač.: 9,59, ugot.: 9,8
F: izrač.: 11,20, ugot.: 10,7
UV: solvens: etanol,212 (4,33), 218 (4,31), 232 (4,35), 258 (4,14), 294 (3,91)
2-fenil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,0 HBr; solvat: 0,1 H2O Tal.: 272-276 °C,;
Dobitek: 85,4 % teoret.
C: izrač.: 56,58, ugot.: 56,8
H: izrač.: 5,82, ugot.: 5,9
N: izrač.: 14,34, ugot.: 14,3
O: izrač.: 6,88, ugot.: 7,3
Br’: izrač.: 16,37, ugot.: 16,4
2-metil-5-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino-3(2H)-piridazinon Sol:3,0 HC1; solvat: 1,45 H2O
Tal.: 241-248 °C;preobarj.: etanol, aceton
Dobitek: 61,7 % teoret.
C: izrač.: 46,29, ugot.: 46,1
H: izrač.: 6,52, ugot.: 6,8
Cl·: izrač.: 21,58, ugot.: 21,6
N: izrač.: 14,21, ugot.: 14,3
O: izrač.: 11,20, ugot.: 11,2
UV: solvens: etanol,
212 (4,56), 218 (S, 4,51), 230 (4,51), 284 (4,01) l-metil-5-((3-(4-(2-etoksi-4-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol:3,25HCl; solvat: 3,1 H2O Tal.: 218-227 °C;
Dobitek: 65,4 % teoret.
C: izrač.: 45,05, ugot.: 44,9
H: izrač.: 7,28, ugot.: 7,1
Cl’: izrač.: 20,58, ugot.: 20,6
N: izrač.: 12,51, ugot.: 12,6
O: izrač.: 14,57, ugot.: 14,8
UV: solvens: 0,1 N HC1,212 (4,49), 228 (4,46), 280 (3,98)
2-metil-4-((3-(4-(2-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,0 fumarat:
Tal.: 194-197 °C>; prekrist.: etanol
Dobitek: 94,6 % teoret.
C: izrač.: 60,38, ugot.: 60,4
H: izrač.: 6,83, ugot.: 7,0
N: izrač.: 15,31, ugot.: 15,1
O: izrač.: 17,49, ugot.: 17,2
2-metil-5-((3-(4-(4-fluorfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol:3,0 HC1; solvat: 0,9 H2O Tal.: 176-181 °C,; prekrist.: etanol Dobitek: 76,8 % teoret.
C: izrač.: 45,90, ugot.: 46,1
H: izrač.: 5,97, ugot.: 6,3
Cl': izrač.: 22,58, ugot.: 22,4
N: izrač.: 14,87, ugot.: 15,1
O: izrač.: 6,03, ugot.: 6,6
F: izrač.: 4,03, ugot.: 3,5
2-metil-5-((3-(4-(piridil-2)piperaziml-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol:3,0HCl;
Tal.: 232-239 °C; prekrist.: etanol
Dobitek: 70,6 % teoret.
C: izrač.: 46,64, ugot.: 46,8
H: izrač.: 6,22, ugot.: 6,3
Cl: izrač.: 24,29, ugot.: 23,9
Cl-': izrač.: 24,29, ugot.: 23,9
N: izrač.: 19,20, ugot.: 19,4
O: izrač.: 3,65, ugot.: 3,6
2-metil-5-((4-(4-(2-metoksifenil)piperaziml-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol:3,0HCl; solvat: 1,0 H2O Tal.: 168-176 °C,; prekrist.: etanol Dobitek: 66,8 % teoret.
C: izrač.: 48,15, ugot.: 47,6
H: izrač.: 6,87, ugot.: 6,8
Cl-': izrač.: 21,32, ugot.: 21,3
N: izrač.: 14,04, ugot.: 14,0
O: izrač.: 9,62, ugot.: 9,4
2-metil-5-((6-(4-(2-metoksifenil)piperazinil)heksil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 3,0 HC1; solvat: 0,15 H2O
Tal.: 174 - 185 °C, preobarj.: etanol, dietil-eter Dobitek: 79,2 % teoret.
PRIMER 10
5-metoksi-2-metil-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
4,2 g (0,011 molov) 5-klor-2-metil-4-((2-(4-(2-metoksifenil)-piperazinil-l)etil) amino)3(2H)-piridazinona segrevamo 50 ur ob refluksu v metanolu, v katerem je raztopljeno 0,010 molov natrijevega metilata, nakar uparimo v vakuumu. Preostanek prevzamemo z vodo, pri čemer se obori 1,6 g 5.metoksi-2-metil-4-((2-(4-(2-metoksifenil) piperazinill)etil)amino)-3(2H)-piridazinona (38,9% teoret). Odsesamo, sušimo, raztopimo v acetonu in prevedemo z dodatkom fumarove kisline pri temperaturi refluksa v 1,50 g (24,5% teoret.) fumaratne soli, tal. 144-148°C C 54,0%, H 6,1%, N 12,5%, O 27,4%; UV v 0,1 N HC1:208 (4,42), 226 (s, 4,22), 300 (4,47).
PRIMER 11
5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
4,25 g (0,0093 molov) 2-t-butil-5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil) amino)-3(2H)-piridazinona mešamo s 50 ml konc. vodne solne kisline pri sobni temperaturi 72 ur, naalkalimo in 3-krat ekstrahiramo s kloroformom, uparimo organsko fazo, jo sušimo z natrijevim sulfatom in stremo preostanek z acetonom. Kristalna oborina 5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)- piridazinona znaša 2,40 g (47,7% teoret.). Z raztapljanjem v 100 ml vročega abs. alkohola in dodatkom etrne solne kisline pretvorimo v 2,20 g (46,7% teoret.) dihidroklorida s tal. 220-223°C;
C 40,6%, H 4,2%, Cl (cel) 21,1%, Cl- 14,2%, F 11,5%, N 13,9%, O 8,7% UV v 0,1 N HC1; 208 (4,42), 226 (S, 4,22) 300 (4,47).
Naslednjo snov pripravimo na analogni način:
4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,5 fumarat; topilo: 2,0 H2O Tal.: 211 - 213 °C, prekristal.: etanol Dobitek: 58,5% teor.
C: izrač.: 48,13, ugot.: 48,3
Η: izrač.: 5,62, ugot.: 5,4
Cl: izrač.: 6,18, ugot.: 5,6
N: izrač.: 12,20, ugot.: 12,4
O: izrač.: 27,87, ugot.: 28,3
UV : topilo: O,1N HC1,
210 (438), 228 (4,42), 280 (3,81), 304 (3,72)
PRIMER 12
2-metil-6-klor-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon
6,0 g (0,0159 molov fino strtega 6-klor-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino-3(2H)-piridazinona suspendiramo v 100 ml 2N NaOH in pri 60°C mešamo 2 uri z 1,51 ml dimetilsulfata (0,0159 molov) in zatem ohladimo; večkrat ekstrahiramo s kloroformom, sušimo organsko fazo in uparimo. Iz oljnatega preostanka izkristalizira čez noč 3,50 g (56,2%teoret.) nečistega 2-metil-6-klor-4-((3-(4-(2metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinona, katerega očistimo s preparativno kromatografijo na silikagelu (Waters Prep Pak). Čisto frakcijo raztopimo v izopropanolu in ji dodamo etrno solno kislino ter da 0,85 g (11,2% teoret.) belega, kristalnega dihidroklorida, tal. 218-229°C; C 40,6%, H 4,2%, Cl (cel) 21,1%, Cl-14,2%, F 11,5%, N 13,9%, O 8,7%.
PRIMER 13
6-klor-2-etil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon
1,80 g (0,00474 molov) fino strtega 6-klor-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinill)propil)amino-3(2H)-piridazinona suspendiramo v 80 ml 2N NaOH, dodamo 1,8 ml (0,014 molov) etiljodida in mešamo 90 minut pri sobni temperaturi; zatem ponovno dodamo 1,8 ml etiljodida in mešamo nadaljnji 2 uri. Topilo odparimo, prevzamemo v vodi in ekstrahiramo s kloroformom. Iz osušene organske faze preostane pri koncentriranju rjavo olje, ki daje pri raztapljanju v etanolu in dodatku etanolne. solne kisline 0,70 g (30,6% teoret.) čistega dihidroklorida 6-klor-2-etil-4-((3-(4-(2metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinona, tal. 202-207°C; kot belo kristalno snov; C 49,4%, H 6,4%, Cl (cel) 21,8%, Cl-14,6%, N 14,3%, O 7,7%.
PRIMER 14
6-klor-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon
4,00 g (0,00985 molov) 6-klor-3-metoksi-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil) amino)-piridazina raztopimo v 40 ml ledocta in dodamo 40 ml 63%-ne HBr. Kuhamo 2 uri ob refluksu, dodamo 200 ml vode, nevtraliziramo s 30%-nim KOH na pH 6 in odsesamo izločeno snov ter jo dobro izperemo z vodo. Dobimo 3,85g (99,7% teoret) 6-klor-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinona, očistimo s prekristalizacijo iz etanola ob dodatku oglja, raztopini takoj dodamo etanolno solno kislino in da 3,26 g (68,7% teoret.) čistega dihidroklorida, tal. 247252°C; C 47,2%, H 6,0%, Cl (cel) 21,9%, Cl-14,6%, N 14,4%, O 10,0%.
Izhodne spojine, ki so potrebne za izvedbo navedenega primera, pripravimo tako, kot je navedeno v nadaljevanju:
6-klor-3-metoksi-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)aminopiridazin
3,28 g (0,008 molov) 3,6-diklor-4-((4-(4-(2-metoksifenil)-l-piperazinil)butil)amino) piridazina in 0,32 g (0,008 molov) natrijevega metilata mešamo v 150 ml metanola 144 ur pri 50°C. Zatem uparimo v vakuumu, raztopimo preostanek v kloroformu in iztresemo z vodo. Topilo odparimo, raztopimo v etru, bistro filtriramo in oborimo z etrno HC1 hidroklorid 6-klor-3-metoksi-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil) amino)piridazina, 3,14 ekv. HC1) s tal.: 139-150°C, dobitek: 91,1% teoret.
3,6-diklor-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)piridazin
9,25 g (0,050 molov) 3,4,6-triklorpiridazina mešamo 96 ur pri sobni temperaturi s 6,90 g (0,050 molov) brezvodnega uprašenega kalijevega karbonata in 13,15 g (0,050 molov) l-(4-aminobutil)-4-(2-metoksifenil)piperazina v 1350 ml suhega acetonitrila . Zatem odsesamo in filtrat koncentriramo v vakuumu. Preostanek prevzamemo v etanolu in oborimo z etrno HC1 trihidroklorid 3,6-diklor-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinill)butil)amino) piridazina s tal.: 155-170°C; dobitek: 54,2 teoret.
Naslednje spojine pripravimo na analogen način:
6-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Sol: 2,1 HC1; Solvat: 1,16 H2O
Tal. 241 - 247°C;
Dobitek: 86,8% teoret.
C: izrač. 44,26, ugot. 44,6
H: izrač. 5,77, ugot. 5,3
Cl:izraČ. 23,82, ugot. 23,7
Cl-:izrač.l6,14, ugot. 16,1
N: izrač. 15,18, ugot. 15,1
O: izrač. :10,96, ugot. 10,9
2-metil-6-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etiI)-amino)3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; Solvat: 0,05 H2O Tal.: 232 - 237°C Dobitek: 63,0% teoret.
C: izrač. 47,79, ugot.: 47,8 H: izrač. 5,82, ugot.: 5,8 Cl: izrač.:23,67, ugot.: 23,5 Cl-:izrač.: 15,83, ugot.: 15,8 N: izrač.: 15,48, ugot.: 15,4 O: izrač: 7,24, ugot.: 7,2
6-klor-4-((2-(4-(2-izo-propoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 1,0 HBr; Solvat: 0,3 F^O Tal.: 280 - 295°C, prekrist.: etanol Dobitek: 12,7% teoret.
C: izrač.: 47,72, ugot.: 48,1
H: izrač.: 5,82, ugot.: 6,0
Cl: izrač.: 7,41, ugot.: 6,6
N: izrač.: 14,64, ugot.: 14,6
O: izrač.: 7,70, ugot.: 8,0
Br-: izrač.: 16,71, ugot.: 16,7
UV: topilo: 1NHC1,
210 (4,48), 234 (S, 4,08), 246 (S, 3,94), 288 (4,13), 309 (S, 3,82)
6-klor-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1; Solvat: 0,35 H2O Tal.: 267 - 275°C;
Dobitek: 88,1% teoret.
C: izrač.: 47,3, ugot.: 47,2
H: izrač.: 5,89, ugot.: 5,8
Cl: izrač.: 23,27, ugot.: 23,1
C1-: izrač.: 15,51, ugot.: 15,5
N: izrač.: 15,32, ugot.: 15,3
O: izrač.: 8,23, ugot.: 8,2
6-klor-4-((3-(4-(2-metoksi-4-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HBr; Solvat: 3,5 H2O
Tal.: 191 - 195°C, prekrist.: etanol
Dobitek: 81,3 teoret.
C: izrač.: 37,08, ugot.: 37,3
H: izrač.: 5,72, ugot.: 5,2
Cl: izrač: 5,75, ugot.: 5,5
N: izrač.: 11,35, ugot.: 11,4
O: izrač.: 14,27, ugot.: 14,7
Br-: izrač.: 25,91, ugot.: 25,9
UV: topilo: O,1N HC1,
206 (4,6), 226 (S, 4,19), 288 (4,28), 09 (S, 4,03)
2-metil-6-klor-(3-(4-(4-(2-etoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Sol: 2,0 HC1
Tal.: 211 - 215°C; Dobitek: 7,9% teoret.
C: izrač.: 50,17, ugot.: 50,3
H: izrač.: 6,32, ugot.: 6,4
Cl: izrač.: 22,21, ugot.: 21,9
C1-: izrač.: 14,81, ugot.: 14,6
N: izrač.: 14,63,
O: izrač.: 6,68, ugot.: 14,5 ugot.: 7,1
6-klor-2-metil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino-3(2H)-piridazinon
Sol:2,0HCl
Tal.: 218 - 229°C
Dobitek: 14,5% teoret.
C: izrač.: 47,62, ugot.: 47,1
H: izrač.: 6,23, ugot.: 6,0
Cl: izrač.: 22,19, ugot.: 22,7
C1-: izrač.: 14,80, ugot.: 15,0
N: izrač.: 14,61, ugot.: 14,7
O: izrač.: 9,35, ugot.: 9,5
6-klor-2-etil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)pripil)amino)-3(2H)-piridazmon Sol: 2,0 HC1; Solvat: 0,35 H2O Tal.: 202 - 207°C Dobitek: 30,6 % teoret.
C: izrač.: 49,51, ugot.: 49,4
H: izrač.: 6,38, ugot.: 6,4
Cl: izrač.: 21,92, ugot.: 21,8
C1-: izrač.: 14,62, ugot.: 14,6
N: izrač.: 14,44, ugot.: 14,3
O: izrač.: 7,75, ugot.: 7,7
6-klor-2-hidroksietil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino-3(2H)-pirida zinon
Sol: 2,0 HC1; Solvat: 1,0 H2O
Tal.: 168-175°C
Dobitek: 25,8% teoret.
C: izrač.: 46,84, ugot.: 47,5
H: izrač.: 6,29, ugot.: 5,8
Cl: izrač.: 29,74, ugot.: 20,5
C1-: izrač.: 13,83, ugot.: 13,9
N: izrač.: 13,66, ugot.: 13,5
PRIMERA
Določitev afinitete spojin s formulo I za alfa1-adrenoreceptorje.
Afiniteto spojin s splošno formulo I za alfaj-adrenoreceptorje smo ugotavljali po metodi, ki so jo opisali R.S. Williams, D.F.Dukes in R.F.Lefkovvitz v J.Cardiovasc. Pharmacol. 3, 522 - 531 (1981). Po tej metodi merimo kompetitivno izrivanje tritiiranega prazosina (2-(4-(2-furoil)-l-piperazinil)-4-amino-6,7-dimetoksi-kinazolina na membranah podganjih src s testnimi snovmi in ugotavljamo kot IC^ (50%-na inhibicijska koncentracija) tisto koncentracijo, ki izzove 50%-no inhibicijo specifične vezave tritiiranega Prazosin-a na alfa^adrenoreceptorje membran podganjega srca.
Iz IC^-vrednosti smo ugotovili inhibitorske konstante, neodvisne od koncentracije, Kja^ ustrezno podatkom v Y.Cheng in H.W. Prusoff v Biochem.Pharmacol. 22, 30993108 (1973).
Rezultati teh preiskav so zbrani v naslednji tabeli:
TABELA I
Inhibicijske konstante na alfa-l-adrenoreceptorju:
2-metil-5-brom-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazin-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 1,33
2-metil-4-brom-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 5,88
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 1,51
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 07,57
2-metil-4-klor-5-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 32,2
2-metil-5'klor-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)“3(2H)-piridazinon Ki = 3,48
2-metil-4-klor-5-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 6,05
2-metil-5-klor-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 2,15
5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 2,95
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(fenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 86,7
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksi-5-metilfenil)-piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Ki = 6,01
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksi-4-metilfenil)-piperazinil-l)etil)ammo)-3(2H)-pirida zinon
Ki = 22,4
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-benziloksifenil)-piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 2,54
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-hidroksifenil)-piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 2,55
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metilfenil)-piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 1,21
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(3-trifluorometilfenil)piperazinil-l)etil)amino-3(2H)-piridazin on
Ki = 47,3
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)etil)amino-3(2H)-piridazinon Ki = 2,51
2-t-butil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino-3(2H)-piridazinon Ki = 42,2
2-(2-dimetilaminoetil)-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)-piperazinil-l)etil)amino)-3 (2H)-piridazinon
Ki = 15,8
2-hidroksietil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)-piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazi non
Ki = 2,42
2-metil-5-klor-4-(metil-N-(3-(4-(2-metoksifenil)-piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-pi ridazinon
Ki = 12,9
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-hidroksi-4-metilfenil)-piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-pir idazinon
Ki = 5,34
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-etoksi-4-metilfenil)-piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-pirid azinon
Ki = 4,99
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-metilfenil)-piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 4,45
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-fluorofenil)-piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 4,89
4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)-piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 5,43
2-metil-4-klor-5-((2-(4-fenilpiperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 4,05
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksi-4-metil-fenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 31,4
2-metil-4“klor-5-((2-(4(2-metoksi-5-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 6,98
2-metil-4-klor-5-(etil-(2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 37,1
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-etoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 7,59
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-hidroksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 15,4
2-metil-4-klor-5-((4-(2-hidroksi-4-metilfenil)piperaziml-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 20,8
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-benziloksifenil)piperazinil-l)etil)ammo)-3(2H)-piridazinon. Ki = 2,0
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 6,27
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazino n
Ki = 94,2
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-fluorfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 28,2
2-t-butil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 12,8
2-(dimetilaminoetil)-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)-etil)-amino)-3(2H) piridazinon
Ki = 17,3
2-(hidroksietil)-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazmil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Ki = 10,8
2-(fenil)-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 4,48
2-(metil)-4-klor-5-(metil-N-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)piridazinon
Ki = 3,55
2-(metil)-4’klor-5-((3-(4-(2-hidroksi-4-metilfenil)piperazinil-l)propil)aniino)-3(2H)-p iridazinon
Ki = 4,33
2-(metil)-4-klor-5-((3-(4-(2-etoksi-4-metilfeml)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piri dazinon
Ki = 3,78
2-(metil)-4-klor-5-((3-(4-(2-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 31,4
2-(metil)-4-klor-5-((3-(4-(2-fluorofenil)piperazinil4)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 32,8
2-(metil)-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 190,0
4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 42,2
4-((2-(4-(2-hidroksifenil)piperazinil-l)etil)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 84,0
2-metil-4-((2-(4-fenilpiperazinil-l)etil)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 90,3
2-metil-4-((2-(4(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 15,7
2-metil-4-(etil-(2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)etil)amino)-3(2H)-piridazino n
Ki = 68,0
2-metil-4-((2-(4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazinil-l)propil)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Ki = 73,6
2-metil-4-((2-(4-(2-etoksifenil)piperazinil-l)etil)propil)amino)-3(2H)-piridazmon Ki = 13,6
2-metil-4-((2-(4-(2-hidroksifenil)piperazinil-l)etil)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 65,5
2-metil-4-((2-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)etil)propil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 21,4
2-t-butil-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 60,8
2-hidroksietil-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 17,7
4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 26,1
4-((3-(4-(2-etoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 13,0
2-metil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 24,7
2-metil-4-((3-(4-(2-hidroksi-4-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazino n
Ki = 20,9
2-metil-4-((3-(4-(2-etoksi-4-metilfeml)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazmon Ki = 13,6
2-metii-4-((3-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)propil)ammo)-3(2H)-piridazmon Ki = 30,2
4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 4,64
2-metil-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazmil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 11,8
2-metil-5-((2-(4-fenilpiperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 157,0
2-metil-5-((2-(4(2-metoksi-5-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 82,6
2-metil-5-(etil-(2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 20,6
2-metil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 103,0
2-metil-5-((2-(4-(2-hidroksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 65,8
2-metil-5-((2-(4-(2-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 48,4
2-metil-4-((2-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 89,4
2-t.butil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 6,03
2-hidroksietil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 128,0
2-feml-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 61,6
2-metil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 40,5
2-metil-5-((3-(4-(2-etoksi-4-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 23,3
2-metil-4-((3-(4-(2-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 49,3
2-metil-5-((4-(4-(2-metoksifeml)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 5,38
2-metil-5-metoksi-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 7,83
4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 5,43
6-klor-2-metil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 11,0
6-klor-2-etil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 18,0
6-klor-4-((4-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)butil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 3,34
6-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 12,8
2-metil-6-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 5,63
6-klor-4-((2-(4-(2-izo-propoksifenil)piperazinil-l)etil)ammo)-3(2H)-piridazinon Ki = 10,0
6-klor-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 11,0
6-klor-4-((3-(4-(2-metoksi-4-metilfenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 7,49
2-metil6-klor-3-((3-(4-(2-etoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 6,5
6-klor-2-hidroksietil-4-((3-(4-(2-rnetoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 9,6
Primerjalna snov:
6-(3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-l,3-di-metiluracil (
URAPIDIL)
Ki = 110,0
PRIMER B:
Določitev afinitete spojin s formulo I za 5-HT-1A receptorje.
Afiniteto spojin s splošno formulo I za 5-HT-1A receptorje smo določili po metodi, ki so jo opisali H. Gozlan, S. Elmestikawy, L. Pichat, J. Glowinski in M. Hamon v Nature 305, 140-142 (1983). Po tej metodi merimo kompetitivno izrivanje tritiiranega 8-OHDPAT (8-hidroksi-(di-n-propilamino)tetralina) na membranah podganjih možgan s testnimi snovmi in ugotavljamo kot lC^ (50%-na inhibicijska koncentracija), tisto koncentracijo, ki izzove 50%-no zaviranje specifične vezave tritiiranega 8-OH-DPAT na
5-HT-1A receptorjih v membranah podganjih možgan.
Iz IC-50-vrednosti smo ugotovili inhibitorske konstante Κ,-alfaj in Kj-5HT-1A, neodvisne od koncentracije, ustrezno podatkom Y. Cheng in H.W. Prusoff v Biochem.Pharmacol. 22,3099-3108 (1973).
Rezultati teh preiskav so zbrani v naslednji tabeli:
TABELAH
Inhibicijske konstante na 5-HTlA-receptorju
2-metil-5-brom-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 16,2
2-metil-4-brom-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 33,6
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperaziniI-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 16,6
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 63,2
2-metil-4-klor-5-((3-(4-(2-metoksifenil)piperaziml-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 50,7
2-metil-5-klor-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 1,40
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Ki = 85,1
2-metil-5-kIor-4-((2-(4-(2-metoksi-4-metilfeml)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Ki = 126,0
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(3-trifluormetiIfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 8,31
2-metil-5-klor-4-((2-(4-(2-fluorofenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 80,8
2-t-butil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 9,45
2-hidroksietil-5-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazi non
Ki = 25,6
4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 27,0
2-metil-4-klor-5-((2-(4-fenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 106,0
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(2-fenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 36,8
2-metil-4-klor-5-((2-(4-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 28,5
2-t-butil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 39,4
2-(dimetilaminoetil)-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H) piridazinon
Ki = 118
2-(hidroksietil)-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-pirida zinon
Ki = 86,3
2-fenil-4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 75,8
2-metil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 43,6
2-metil-4-(etil-(2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Ki = 40,7
2-metil-4-((2-(4-(2-metoksi-5-metilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 186,0
2-metil-4-((2-(4-(2-hidroksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 36,5
2-metil-4-((2-(4-(3-trifluormetilfenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 4,56
2-hidroksietil-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 18,2
2-metil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 15,9
2-metil-5-(etil-(2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 24,2
2-t-butil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 65,8
2-hidroksietil-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 55,8
2-metil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 55,3
2-metil-5-metoksi-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 90,8
4-klor-5-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 27,0
6-klor-2-metil-4-((3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)propil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 46,6
2-metil-6-klor-4-((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon Ki = 28,4
Primerjalna snov:
6-(3-(4-(2-metoksifenil)piperazinil- l)propil)amino- 1,3-dimetilluracil (URAPIDIL) Ki = 93,1

Claims (4)

1. Postopek za pripravo novih piperazinilalkil-3(2H)-piridazinonov s formulo o
N
R
R
R.
'2
R„ Rq v kateri predstavljajo ostanki vodik, fenil, benzil, nesubstituiran ali enkrat ali večkrat s hidroksi, piperidino, morfolino, ali s skupino NR4R5, v kateri sta R4R5 lhako enaka ali različna in predstavljata vodik, metil ali etil, substituiran (CrC6)-alkil,
R2 in R3 vodik, halogen, (C^-C^-alkoksi ali (Cj-C^-alkil, pri čemer vsaj eden izmed ostankov R2 in R3 pomeni vodik,
R6 vodik, (Cj-C^-alkil, fenil, benzil ali feniletil,
B nesubstituiran ali enkrat ali večkrat s hidroksi, (Cj^-^j-alkilom ali s skupino NR4R5 substituiran (C^-C^-alkilen, ki je v danem primeru lahko sklenjen v alicikličen 4- do
7-členski obroč,
Rg in R<>, ki sta lahko enaka ali različna, vodik ali (C1-C6)-alkil in
Z nesubstituiran ali enkrat ali večkrat s (C1-C6)-alkilom, (C^-C^j-alkoksi, benziloksi, trifluormetilom, halogenom, nitro, (C^-C^-cikloalkoksi, (C^-C^-alkiltio, trifluormetiltio, ali s skupino NR4R5 substituiran fenil, naftil, piridil ali tiazolil, kot tudi njihovih farmacevtsko uporabnih soli, označen s tem, da
a) spojino s formulo o
R.
'3
II v kateri so Rp R2 in R3, kot je zgoraj definirano, in M pomeni odcepljivo skupino, pretvorimo s spojino s formulo
R
I
HH
III v kateri so R6, B, Rg, Ry in Z, kot je zgoraj definirano, ali
b) v spojini s formulo I, v kateri eden izmed ostankov R2 ali R3 predstavlja halogen in so ostali ostanki, kot je zgoraj definirano, nadomestimo halogen pri R2 ali R3 s pomočjo hidrirnega dehalogeniranja z vodikom, ali
c) spojino s formulo I, v kateri eden izmed ostankov R2 ali R3 predstavlja halogen in so ostali ostanki, kot je zgoraj definirano, pretvorimo z alkoholatom alkalijske kovine, pri čemer prevedemo halogen pri R2 ali R3 v ostanek s pomenom (C^ C6)-alkoksi, ali
d) v spojini s formulo I, v kateri ima Rj^ pomen i-propila, sek.-butila, terc.-butila ali benzila in so ostali ostanki, kot je zgoraj definirano, odcepimo Rx s kislinami, ali
e) piridazin s formulo
R« Κλ
M
K N - z \_/
IV v kateri so R2, R3, R6, B, Rg, R9 in Z, kot je zgoraj definirano, in ima R7 pomen (Ci-C6)-alkila, ob etrski cepitvi s kislino prevedemo v ustrezni 3-(2H)piridazinon, ali
f) spojino s formulo I, v kateri R^ pomeni vodik in eden izmed ostankov R2 ali R3 predstavlja halogen, in so preostali ostanki, kot je zgoraj definirano, alkiliramo z reakcijo z alkilirnim reagentom v položaju 2 piridazinskega obroča in
g) po želji spojino s formulo I, dobljeno po a) do e), prevedemo v njene farmacevtsko prenesljive soli.
2. Piperazinilalkil-3(2H)-piridazinoni s formulo o
e- N N— z
Rj vodik, fenil, benzil, nesubstituiran ali enkrat ali večkrat s hidroksi, piperidino, morfolino, ali s skupino NR4R5, v kateri sta R4R5 lhako enaka ali različna in predstavljata vodik, metil ah etil, substituiran (CrC6)-alkil,
R^ in Rj vodik, halogen, (C^-CJ-alkoksi ali (C^-C^-alkil, pri čemer vsaj eden izmed ostankov R^ in R3 pomeni vodik,
R6 vodik, (Cj-C^-alkil, fenil, benzil ali feniletil,
B nesubstituiran ali enkrat ali večkrat s hidroksi, (C^-C^-alkilom ali s skupino NR4R5 substituiran (Cj-C^-alkilen, ki je v danem primeru lahko sklenjen v alicikličen 4- do 7-členski obroč,
Rg in R9, ki sta lahko enaka ali različna, vodik ali (C^-C^-alkil in
Z nesubstituiran ali enkrat ali večkrat s (C^-C^-alkilom, (C^-C^-alkoksi, benziloksi, trifluormetilom, halogenom, nitro, (C3-C7)-cikloalkoksi, (C1-C4)-alkiltio, trifluormetiltio, ali s skupino NR4R5 substituiran fenil, naftil, piridil ali tiazolil, kot tudi njihove farmacevtsko uporabne soli.
3. Spojine s formulo I po zahtevku 2, v kateri predstavljajo ostanki
R1 vodik, metil, etil, terc.-butil, benzil, 2-hidroksietil ali 2-dimetilaminoetil,
R2 in R3 vodik, klor, brom ali metoksi, pri čemer vsaj eden izmed ostankov R2 ali R3 pomeni vodik,
R6 vodik, metil ali etil,
B raven (C2-C6)-alkilen,
R8 in R9 vodik, kot tudi njihove farmacevtsko uporabne soli.
4.2-metil-4-klor-5((2-(4-(2-metoksifenil)piperazinil-l)etil)amino)-3(2H)-piridazinon
Za
CL PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT:
20994-ΧΙΙ-89-1Ζ
Izum se nanaša na postopek za pripravo novih piperazinilalkil-(3-2H)-piridazinonov s formulo
POVZETEK kjer pomenijo vodik, fenil, benzil nesubst. ali subst. hidroksi, piperidin, morfolin ali -NR4R5, kjer sta R4 in R5 enaka ali različna in sta vodik, metil ali etil, subst.alkil,
R2 in Rj vodik, halogen, alkoksi ali alkil, pri čemer je vsaj eden vodik,
R6 vodik, alkil, fenil, benzil ali feniletil,
B nesubst. ali s hidroksi, alkilom ali -NR4R5 subst. alkilen, ki je lahko sklenjen v alicikličen 4- do 7-obroč,
R8 in Rp, ki sta lahko enaka ali različna, vodik ali alkil in
Z nesubst. ali z alkilom, alkoksilom, beziloksilom, trifluormetilom, halogenom, nitro, cikloalkoksilom, alkiltio, trifluormetiltio ali s skupino -NR4R5 subst. fenil, naftil, piridil ali tiazolil in njihovih farmacevtsko uporabnih soli, izhajajoč iz o
oz. s pretvorbo ustreznih spojin s formulo I.
Končni produkti so uporabni v zdravilih za zdravljenje hipertonije, srčne insuficience in motenj perifernega obtoka.
SI8912292A 1988-12-06 1989-12-06 Postopek za pripravo novih piperazinil-alkil-3(2h)-piridazinonov SI8912292A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT299188 1988-12-06
YU02292/89A YU229289A (en) 1988-12-06 1989-12-06 Process for preparing new piperazinyl-alkyl-3(2h)-pyridazinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI8912292A true SI8912292A (sl) 1997-10-31

Family

ID=25599410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI8912292A SI8912292A (sl) 1988-12-06 1989-12-06 Postopek za pripravo novih piperazinil-alkil-3(2h)-piridazinonov

Country Status (2)

Country Link
HR (1) HRP940777A2 (sl)
SI (1) SI8912292A (sl)

Also Published As

Publication number Publication date
HRP940777A2 (en) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5034391A (en) Piperazinylalkyl-3(2H)-pyridazinones and the use thereof as agents lowering blood pressure
TWI241295B (en) Pyridazine derivative and medicine containing the same as effect component
PL157897B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych zwiazków arylopiperazynylo-etylo/lub butylo/-heterocyklicznych PL PL PL
EP0482208A1 (en) Pyridazinone derivative
NZ548194A (en) Derivatives of 1-piperazine- and 1-homopiperazine-carboxylates, preparation method thereof and use of same as inhibitors of the FAAH enzyme
US6414157B1 (en) 3-Substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use
TW517052B (en) 2-substituted 1,2-benzoisonthiazole derivatives, their preparation and use
SI8912292A (sl) Postopek za pripravo novih piperazinil-alkil-3(2h)-piridazinonov
NZ202974A (en) Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions
JP4472337B2 (ja) アルキルアミノピリダジノン誘導体、この調製方法、およびこれを含む医薬組成物
NZ267510A (en) Pyridazinone derivatives; compounds, preparation and medicaments
CA2306429C (fr) Derives cyclohexaniques difonctionnalises en 1,4, en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
DE3902316A1 (de) Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel
EP1140099A1 (de) Verwendung von 2-substituierten 1,2-benzisothiazol-derivaten und von 3-substituierten tetrahydropyridopyrimidinon-derivaten zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie
SK692005A3 (sk) Substituované alkyl-pyridazinóny na liečenie zlyhávania pamäti a učenia
CN118666737A (zh) 苯酚衍生物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití
MXPA00002601A (en) 3-substituted tetrahydropyridopyrimidinone derivatives, method for producing the same, and their use
IL25525A (en) 1,2,8,9-tetraazaphenalenes and their preparation