HU203748B - Process for producing new piperazinyl-alkyl-amino-3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing new piperazinyl-alkyl-amino-3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU203748B HU203748B HU896432A HU643289A HU203748B HU 203748 B HU203748 B HU 203748B HU 896432 A HU896432 A HU 896432A HU 643289 A HU643289 A HU 643289A HU 203748 B HU203748 B HU 203748B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- found
- calculated
- amino
- pyridazinone
- piperazinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 130
- -1 benzyloxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 95
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 65
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 373
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 179
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 134
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 90
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 81
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 78
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 43
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 42
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 33
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 32
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 13
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ACKBTCUMGAHRIE-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Cl)=C(Cl)C1=O ACKBTCUMGAHRIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 4
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCN)CC1 NDVVQPVEUGLAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- LJDQXQOPXOLCHL-UHFFFAOYSA-N 3,4,6-trichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)N=N1 LJDQXQOPXOLCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 8-OH-DPAT Chemical compound C1=CC(O)=C2CC(N(CCC)CCC)CCC2=C1 ASXGJMSKWNBENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229940052303 ethers for general anesthesia Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LUMLZKVIXLWTCI-NSCUHMNNSA-N (e)-2,3-dichloro-4-oxobut-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(\Cl)=C(/Cl)C=O LUMLZKVIXLWTCI-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- CYMBIJIUDLICDA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,6-dimethylphenyl)piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1N1CCN(CCN)CC1 CYMBIJIUDLICDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDJUKXZGPAOCSN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazin-1-yl]ethanamine Chemical compound C1CN(CCN)CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YDJUKXZGPAOCSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AKZWIHYVIULLIJ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-n-[4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butyl]pyridazin-4-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCNC=2C(=NN=C(Cl)C=2)Cl)CC1 AKZWIHYVIULLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCN)CC1 OVGGXHMQXIQOBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLVVMPLOQDFREV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC(Br)=C(Br)C1=O SLVVMPLOQDFREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=NN=CC(Cl)=C1Cl VJWXIRQLLGYIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTPJUSIEGWXAT-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-(2-hydroxyethyl)pyridazin-3-one Chemical compound OCCN1N=CC(Cl)=C(Cl)C1=O KJTPJUSIEGWXAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDDUOLQQGOZGBV-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-[2-(dimethylamino)ethyl]pyridazin-3-one Chemical compound CN(C)CCN1N=CC(Cl)=C(Cl)C1=O IDDUOLQQGOZGBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRAVSVBVHDLLPO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)piperidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1CCNCC1 SRAVSVBVHDLLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFJPFLDFMPVGRW-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]butan-1-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCCN)CC1 UFJPFLDFMPVGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APPVKXHFWOEZMT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-hydroxyethyl)-4-[2-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-yl]ethylamino]pyridazin-3-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCNC=2C(N(CCO)N=CC=2Cl)=O)CC1 APPVKXHFWOEZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPXKXLSFUJLYFN-UHFFFAOYSA-N 8-(dipropylamino)-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1=CC(O)=C2C(N(CCC)CCC)CCCC2=C1 CPXKXLSFUJLYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKQNRJJFGDUWJT-UHFFFAOYSA-N COC(C=CC=C1)=C1N1CCN(CCNC(C=NN(CCO)C2=O)=C2Cl)CC1 Chemical class COC(C=CC=C1)=C1N1CCN(CCNC(C=NN(CCO)C2=O)=C2Cl)CC1 FKQNRJJFGDUWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N Glycolone Chemical compound COC1=C(CC=C(C)C)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC XEUCQOBUZPQUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWIULCYKVGIOPW-UHFFFAOYSA-N Glycolone Natural products CCOC1=C(CC=CC)C(=O)N(C)c2c(O)cccc12 UWIULCYKVGIOPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N Uraprene Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1CCN(CCCNC=2N(C(=O)N(C)C(=O)C=2)C)CC1 ICMGLRUYEQNHPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940072049 amyl acetate Drugs 0.000 description 1
- PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N anhydrous amyl acetate Natural products CCCCCOC(C)=O PGMYKACGEOXYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001245 hexylamino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ZAKLKBFCSHJIRI-UHFFFAOYSA-N mucochloric acid Natural products OC1OC(=O)C(Cl)=C1Cl ZAKLKBFCSHJIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001130 urapidil Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
A találmány új, (I) általános képletű piperazinü-alküamino-4(2H)-piridazínon-származékok előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány kiterjed e vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható sóinak, valamint e vegyületeket vagy sóikat hatóanyagként tartalmazó vérnyomáscsökkentő hatású gyógyszerkészítmények előállítására is.
Ismeretes, hogy @a#-receptor-blokkolók vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazhatók. így például az 1 942 405. számú NSZK-beli szabadalmi leírásban arilcsoporttal helyettesített piperazinü-propüén-amino-uracüokat ismertetnek, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak, és az adrenalin és noradrenalin által a gerincoszloptól megszabadított patkányon előidézett vémyomásnövelő hatást blokkolják.
Az (I) általános képletben
Rj hidrogénatom, fenücsoport, helyettesítetlen vagy hidroxücsoporttal vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal — amelyben R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és metü- vagy etücsoportot képvisel — egyszeresen helyettesített 1-6 szénatomos alkücsoport,
R2 és R3 hidrogénatom, halogénatom vagy Ιό szénatomos alkoxicsoport, mimellett az R2 és R3 szubsztituensek legalább egyike hidrogénatomot jelent,
R6 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkücsoport,
B1-7 szénatomos alküéncsoport,
Z piridücsoport vagy helyettesítetlen vagy Ιό szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, benzüoxicsoporttal, hidroxücsoporttal, trifluor-metü-csoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenücsoport.
Az (I) általános képletű új piperazinü-alkü-3(2H)piridazinon-származékokat és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (H) általános képletű vegyületet, amelyben Rj, Rg és R3 jelentése a fenti, és M egy küépő csoport, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, amelyben R6, B és Z jelentése a fentiekkel egyezik, reagáltatunk, vagy/és
b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 hidrogénatomot jelent, egy olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben az R2 vagy R3 szubsztituens halogénatomot képvisel, és a többi helyettesítő jelentése a fent megadott, az R2 vagy R3 halogénatomot hidrogénező halogéneltávolítással hidrogénatommal helyettesítjük, vagy
c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előáüítására, amelyekben R2 vagy R3 1-6 szénatomos alkoxicsoportot jelent, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben az R2 vagy R3 szubsztituens halogénatomot képvisel, és a többi helyettesítő jelentése a fentiekkel egyezik, valamely alkálifém-(l-6 szénatomos)-alkoholáttal reagáltatunk, és/vagy
d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj hidrogénatomot jelent, egy olyan (I) általános képletű — Uletve annak megfelelő — vegyületben, amelyben Rj jelentése izopropü-, szek-butü-, terc-butü- vagy benzücsoport, és a többi helyettesítő a fentiekben megadott jelentésű, az Rj szubsztituenst savval lehasítjuk, vagy
e) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj hidrogénatomot jelent és az 5-ös képletben van, valamely (IV) általános képletű piridazint, amelyben R^R^Rg,B ésZ jelentése afenti, és R7 valamely 1-6 szénatomos alkücsoport, savval kezelünk, vagy/és
f) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj egy, adott esetben hidroxücsoporttal vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal, ahol R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő és metflvagy etücsoportot képvisel, egyszeresen szubsztituált
1- 6 szénatomos alkücsoportot jelent, és és R3 halogénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelybenRj hidrogénatom és az vagy R3 szubsztituens halogénatomot képvisel, a többi helyettesítő pedig a fent megadott jelentésű, valamely fenti Rj csoportot tartalmazó alküező reagenssel a piridazingyűrű
2- es helyzetében alldlezünk, és kívánt esetben az a)-f) eljárások bármelyikével előáüított (I) általános képletű vegyületet gyógyszerészetüeg elfogadható sóvá alakítjuk át.
Az 1-6 szénatomos alkücsoport megnevezés magában foglal minden egyenes és egyszeresen vagy többszörösen elágazó, telített 1-6 szénatomos szénhidrogéncsoportot, így például a metü-, izopropü-, terc-butü-, neopentü-, hexü- vagy hasonló csoportokat.
Az 1-6 szénatomos alkoxicsoportban az alkilrész a fenti jelentésű.
Az 1-7 szénatomos alküéncsoport megjelölés kétértékű, egyenes láncú vagy egyszeresen vagy többszörösen elágazó, telített 1-7 szénatomos szénhidrogéncsoportot jelent.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk.
Előnyösek az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben
Rj hidrogénatom, metü-, etil-, terc-butü-, 2-hidroxi-etü- vagy 2-dimetü-amino-metü-csoport,
R^ és R3 hidrogénatom, klór- vagy brómatom, vagy metoxicsoport, mimeüett az vagy R3 csoportok egyike hidrogénatomot jelent,
R6 hidrogénatom, metü- vagy etücsoport,
B egyenes láncú 2-6 szénatomos alküéncsoport és
Z helyettesítetlen vagy metü-, 1-3 szénatomos alkoxi-, benzüoxi-, trifluor-metü-csoporttal, fluor- vagy klóratommal vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenücsoport vagy helyettesítetlen piridü-2-csoport
Különösen előnyös vegyület a 2-metü-4-klór-5-{/2(4-/2-metoxi-fenü)-piperazm-l-ü)-etü/-amino}-3(2 H)-piridazinon.
Az (I) általános képletű vegyületek abban az esetben, ha Rj hidrogénatom, akkor részben vagy egészben tautomer formában létezhetnek Ezek a tautomer formák szintén a találmány körébe tartoznak.
HU 203748 Β
Az a) eljárásnál említett M lehasítható csoport minden szokásosan alkalmazott lehasítható csoport lehet, így például halogénatom, p-toluol-szulfonil-, metán-szulfonil- vagy a trifluor-metán-szulfonil-csoport és hasonló csoportok. Előnyösen olyan (Π) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben M jelentése klór- vagy brómatom.
Az a) eljárás szerinti reakciót olymódon hajtjuk végre, hogy a (H) képletű vegyületet vagy annak valamely tautomerjét a (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk valamely közömbös hígítószerben körülbelül 20 *C és 150 ’C közötti hőmérsékleten vagy oldószer nélkül olvadékban. Hígítószerekként például a DMF, DMSO, acetonitril, benzol, toluol, aceto, dietilketon, etil-acetát, amil-acetát, etilénglikol-dimetiléter, dietUénglikol-dimetil-éter, tetralin vagy alkoholok, így a metanol, etanol, hexanol, dekanol, gyűrűs éterek, így dioxán vagy tetrahidrofurán jönnek számításba. A reakció körülbelül 2 óra és 200 óra között mozog, mimellett magasabb reakcióhőmérséldet esetén rövidebb reakcióidőre van szükség és megfordítva. Előnyős reakciókörülmények azok, amelyeknél a reakciópartnerek reakciója acetonitrilben 5-50 óra alatt legalább egy molakula kálium-hidrogén-karbonátnak, mint savmegkötő szemek a hozzáadása mellett visszafolyatási hőmérsékleten megy végbe. Valamely (H) általános képletű vegyületnek egy (ΙΠ) általános képletnek megfelelő vegyülettel történő reakciójánál helyzeti izomerek keletkezhetnek, ha R2 halogénatom, és így lehasadó csoportként viselkedik.
A helyzeti izomerek szétválasztását a kémiában szokásosan alkalmazott módszerekkel végezzük, amelyek közül előnyös az átkristályosítás és az oszlopkromatográfia.
A b) eljárás szerint az R2 vagy R3 halogénatomot valamely hidrogénező halogéneltávolító szer segítségével hidrogénatomra cseréljük ki. A reakciót előnyösen oldatban nemesfém- vagy Raney-nikkel-katalizátor hozzáadása mellett vitelezzük ki. Különösen bevált a szénre felvitt palládiumnak katalizátorként való használata. Oldószerekként alkoholok, így metanol-, etanol-, hexanol és hasonlók, észterek, így metil-acetát, etil-acetát és hasonlók, jégecet vagy vizes sósav vagy vizes nátrium-hidroxid-oldat jönnek számításba. A katalitikus hidrogénezést szokásosan nyomás alatt végezzük, előnyösen normálnyomás és 5 bar nyomás között dolgozunk. A hőmérséklet az alkalmazott vegyülettől sé a nyomástól függően körülbelül 0 *C és 120 ’C között lehet, előnyösen 20-70 ’C hőmérséklettartományban dolgozunk. A hidrogénezést számított sztöchiometrikus hidrogénfelvételig végezzük, mimellett csekély hidrogénfelesleg a legtöbb esetben nem hátrányos.
A c) eljárás szerint a reakciót az alkálifém-alkoholáttal, előnyösen nátrium-metiláttal, poláros hígítószerben, így DMF-ben, DMSO-ban, ciklusos éterekben, így dioxánban vagy tetrahidrofuránban, dietiléterben, dietilénglikol-dimetiléterben vagy alkoholokban, különösen olyan alkohol alkalmazása mellett, amely az alkoholét alapjául szolgál, végezhetjük előnyösen. A reakciót körülbelül 80-200 ‘C hőmérséklettartományban hajtjuk végre és kívánt esetben nyomásálló edényben körülbelül 2-10 bar nyomás alkalmazása mellett dolgozunk. A reakció időtartama a kiindulási vegyületek és a reakciókörülmények függvényében, különösen pedig a nyomástól és a hőmérséklettől függően 6-120 óra. A reakciót előnyösen metanolos oldatban nyomás nélkül visszafolyatási hőmérsékleten 30-60 óra alatt vitelezzük ki
A d) eljárás szerint az Rj lehasítását szervetlen vagy szerves savak segítségével végezhetjük. Szervetlen savak erre a célra a HC1 és a HBr, mimellett ezeket a savakat mind vizes oldatban, mind jégecetben alkalmazhatjuk. Szerves savakként például a trifluor-ecetsav, a trifluor-metán-szulfonsav és a metánszulfonsav jönnek számításba. A lehasítást melegítés közbe az említett savakban körülbelül 50 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen visszafolyatási hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő a kiindulási vegyületek és a reakcióparaméterek milyenségétől függően körülbelül 0,5 órától 12 óráig változhat.
Az e) eljárás szerint valamely (IV) általános képletnek megflelő piridazinnak éterhasítás útján (I) általános képletű 3(2H)-piridazinonná való átalakítását a d) eljárásnál említett savak felhasználása útján végezzük. Előnyösen olyan (IV) általános képletnek megfelelő vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R7 metilcsoportot képvisel. A reakciót a kiindulási vegyületek fajújától és a meglévő reakciókörülményektől függően 5 perctől 6 óráig terjedő idő alatt, körülbelül 50120 ’C hőmérsékleten, különösen az alkalmazott sav visszafolyatási hőmérsékleten hajtjuk végre.
Olyan (I) általános képletű vegyületnek az átalakítását, amelyben Rj hidrogénatomot jelent, az f) eljárás szerint alkilező reagenssel végezzük vizes-alkalikus oldatban, mimellett segédoldószerként alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, ciklusos étereket, így például THF-et, dioxánt, DMF-et vagy DMSO-t alkalmazhatunk. A reakciót körülbelül 20 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-70 ’C hőmérséklettartományban vitelezzük ki. A reakcióidő a kiindulási vegyűletektől a reakciókörülményektől függően 1 óra és 12 óra között változik, előnyösen 1-4 óra hosszat tart.
Az a)-f) eljárás szerint előállított vegyületek feldolgozását szokásos módon végezzük, így a reakcióelegyet bepároljuk, a terméket vízzel kicsapjuk, mégpedig sóként, átkristályosítjuk vagy preparatív oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Ez utóbbi módszernek különösen akkor van jelentősége, ha az a) eljárás szerint azRg szubsztituens az adott körülmények között lehasítható csoportként viselkedik és ezáltal végtermékként helyzeti izomerek keletkeznek.
Az a)-f) eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek bázisok és szokásos módon szervetlen vagy szerves savakkal gyógyszerészetileg alkalmazható sóikká alakíthatók A sóképzést például úgy végezhetjük, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben, így például vízben, acetonban vagy acetonitrilben, alkoholokban, így metanolban,
HU 203 748 Β etanolban, hexanolban, dekanolban vagy ilyen alkoholoknak éterekkel, előnyösen dietil-éterrel alkotott elegyeiben, oldunk, az oldathoz hozzáteszünk legalább egyenértéknyi mennyiségű kívánt savat, alaposan összekeverjük vele, és a sóképzés befejezése után a kivált sót szűréssel elkülönítjük vagy az oldószert vákuumban ledesztilláljuk Adott esetben a sókat elkülönítés után átkristályosíthatjuk.
Gyógyszerészetileg alkalmazható sók például a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsawal, foszforsawal vagy salétromsavval, vagy szerves savakkal, így citromsawal, borkősawal, maleinsawal, fumársawal, borostyánkősawal, almasavval, metán-szulfonsawal, aminoszulfonsawal, ecetsavval, benzoesawal és hasonló savakkal, képzett sók.
A kiindulási anyagokként alkalmazott piridazinonok ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatok, így kapunk 4,5-diklór-3(2H)-pÍridazinont és 4,5-diklór-2-metil-3(2H)-piridazinont olymódon, hogy mukoklórsavat hidrazínnal vagy metil-hidrazinnal kondenzálunk F. Reichenbacher és K. Drury módszere szerint, amelyet az 1 086 238. számú NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetnek, továbbá 4,5-diklór-2hidroxi-etil-3(2H)-piridazinont és 4,5-diklór-2-dietilammoetíl-3(2H)-piridazinont, mint analóg vegyületet a 4,5-diklór-2-dimetil-aminoetil-3(2H)-piridazinon mellett, analóg reakcióban R. Schoenbeck és E. Kloimsteín által a Monatsh. Chem. 99,15 (1968) irodalomban megadott módon.
A kiindulási anyagokként használt piperazinil-alkil-származékok ismertek vagy az ismert analóg módszerekkel előállíthatok. így 4-aril- és 4-heteroaril-piperazin-származékokat, amelyek 1-es helyzetben ciánalkilcsoportot hordanak, katalitikus hídrogénezéssel a kívánt aminoalkíl-piperazin-származékokká redukálhatunk. A felhasználható preparatív módszerek például a következő irodalmi helyeken vannak leírva:
Houben-Weyl, „Methoden dér organischen Chemie”, Bd. XI, 24-108. oldal és 272-289. oldal, Georg Ihieme Verlag Stuttgart (1957), továbbá a 82 42 679. számú japán, a 3 398 151. számú USA-beli és a 2 261 756. számú francia szabadalmi leírások és a 2 334 009. számú NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat.
A (IV) általános képletnek megfelelő piridazin vegyületeket a 14. példában leírt módon állítjuk elő.
A 3,4,6-triklór-piridazint R. H. Mazzoni és P. E. Spoerri szerzők által a J. Am. Chem. Soc. 76, 2201 (1954) irodalomban megadott módon állítjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik in vitro modellkísérleteknél a perifériás alfa-receptorok (alfaj-adrenoreceptorok) kitűnő gátlását mutatják. Ezenkívül számos vizsgált vegyület jó hatással van a központi 5HT-1 A-receptorokra.
Az említett farmakológiai tulajdonságaik alapján az (I) általános képletnek megfelelő új vegyületek egymagukban vagy más hatóanyagokkal együtt szokásos galenusi készítmények formájában a magas vémyo4 más csökkentésére és szívbetegségek gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók.
Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények humánbetegek számára készülnek és szokásos módon adhatók be, így például orálisan vagy parenterálisan. A gyógyszerkészítmények előnyösen orálisan adhatók be és a napi adag 0,015-15 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,151,5 mg/kg testtömeg. Intravénás beadásnál a napi adag körülbelül 1,5-1500 mcg/kg testtömeg, előnyösen körülbelül 15-20 mcg/kg testtömeg. A kezelőorvos azonban a betegek általános állapotától és a korától, az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagtól, a betegség fajtájától, a gyógyszerformától függően az említett mennyiségeknél nagyobb vagy kisebb adagokat írhat elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket egymagukban vagy más gyógyszerészetileg hatásos anyagokkal gyógyszerekké készített formában adhatjuk be. Ezek a gyógyszerkészítmények körülbelül 0,1-99% hatóanyagot tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények a hatóanyagok mellett alkalmas közömbös segédanyagokat és/vagy vivőanyagokat vagy hígítószereket tartalmaznak a keverékben, így például gyógyszerészetileg elfogadható oldószereket, zselatint, arabgumit, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolt, vazelint és hasonlókat.
A gyógyszerkészítmények szilárd formában, például tabletták, drazsék, kúpok, kapszulák és hasonlók alakjában, félszilárd formában, például kenőcsként, vagy folyékony formában, például oldatokként, szuszpenziókként vagy emulziókként létezhetnek A gyógyszerkészítmények adott esetben sterilizálva lehetnek és segédanyagokat, így tartósító, stabilizáló vagy emulgeáló szereket, sókat az ozmózisos nyomás megváltoztatásához és hasonlókat tartalmazhatnak Ezekkel az anyagokkal az (I) általános képletű hatóanyagokat, továbbá a fent megadott segédanyagok és/vagy vivőanyagok vagy hígítószerek hozzáadása mellett, kombinációs készítményekké formáljuk
A kővetkező példákban megadott vegyületek főként sóik és/vagy szolvátjaik formájában vannak jelen, mimellett a számmegjelölések a mindenkori sztöchiometrikus viszonyokat jelentik Az UV-spektrumban az első szám a frekvenciát, a zárójelben lévő szám (második szám) pedig az extinkciót mutatja.
Az alkalmazott rövidítések a következők
Op.- olvadáspont %- tömegszázalék
S-váll (az UV-spektrumban)
Sbl-szublimál
1. példa
2-Metil-5-bróm-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon és
2-metil-4-bróm-5-[[2-(4-/2-metoxi-fenil/-pÍperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazxnon g (0,0112 mól) 2-metil-4,5-dibróm-3(2H)-pirida-41
HU 203748 Β zinont, 2,64 g (0,0112 mól) l-(2-amino-etíl)-4-(2-metoxi-fenil)-piperazint és 1,2 g (0,0112 mól) finoman porított kálium-hidrogén-karbonátot 100 ml dimetilformamidban melegítünk alapos keverés közben 20 óra hosszat 80 ’C-on. Ezután az elegyet leszívatással elkülönítjük a szervetlen résztől és Yízgőzsugárszivattyúval létesített vákuumban besűrítjük a szűrletet. A visszamaradó barna színű olajat feloldjuk 0,5 normál HCl-oldatban, dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a vizes fázist meglúgosítjuk és megosztjuk víz és kloroform között. A kloroformos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük így 4,74 g barna színű olaj marad vissza, amelyet szilikagélen (Matrex Silica S160, 0,020-0,045 mm) preparatív osriopkromatográfiával 40:1,5 arányú metilénldorid/metanolelegy segítségével szétválasztunk. Első frakcióként 0,67 g 2-metil-5-bróm-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon jelenik meg, amely az elméleti hozam 14,2%-a, amelyhez egyenértéknyi mennyiségű fumársavat adunk etanolban oldva és így a fumarátot kapjuk színtelen kristályos anyag alakjában.
Op.: 185-186’C.
C: 49,5, H: 5,3, Br: 15,3, N: 12,6,0:17,3%;
UV: 0,1 normál HCl-ben: 208 (4,63); 226 (S, 4,40); 286 (S, 3,95); 302 (4,07).
További eluálással 2. frakcióként 2,07 g 2-metil-4bróm-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]ammo}-3(2H)-piridazinont kapunk, amelyet abszolút etanolban oldunk, és fumársavat adunk az oldathoz, ilymódon színtelen kristályos fumarátot kapunk (2,3 egyenértéknyi).
Op.: 125-129 ’C.
Kitermelés: 43,8%-a az elméletinek
C: 46,3, II: 5,0, Br: 11,9, N: 9,9,0:26,9%;
UV: 0,1 normál HCl-ben: 212 (4,63); 226 (S.4,40); 282 (S.3,83); 302 (S, 3,71).
2. példa
2-Metil-5-klór-4-{[2-(472-metoxi-feni]/-piperazi nil-l)-etil]-ammo}-3(2H)-piridazmon és
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
10,0 g (0,0559 mól) 2-metü-4,5-diklór-3(2H)-piridazinont, 13,2 g (0,0559 mól) l-(2-amino-etil)-4-(2metoxi-fenil)-piperazmt és 5,6 g (0,0559 mól) káliumhidrogénkarbonátot 200 ml acetonitrilben keverünk az elegyet 20 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük utána leszívatjuk a szervetlen részekről és lehűtjük Eközben 7,7 g 2-metil-5-klór-4-{[2-(472-metoxi-fenil/-piperazmil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridaz inont kapunk, amely az elméleti hozam 36,5%-a, színtelen, kristályos csapadékként, amelyet tanolból átkristályosítunk ilymódon 6,8 g tiszta bázishoz jutunk amely 32,2%-nak felel meg. A terméket dietil-éteres HCl-lel kezeljük etanolban, így a dihidrokloridot kapjuk
Op.: 210-220’C
C: 45,9, H: 5,7, Cl(összes): 23,6%, Cl': 16,0%.
Színtelen kristályos anyag.
UV; 0,1 normál HCl-ben: 210 (4,55); 230 (4,30); 300(4,17).
Az acetonitriles anyalúgot lehűtjük és így fehér színű kristályos anyagot kapunk csapadékként 4,5 g mennyiségben, amely 2-metiI-4-kIór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazmil-l)-etil]-ammo}-3(2H)-piridaz inon, amely az elméleti hozam 21,3%-a. A terméket izopropanolban oldjuk az oldathoz dietil-éteres sósavat adunk és dihidrokloriddá alakítjuk
Op.: 218-225’C.
A terméket izopropanolból átkristályosítjuk és így tiszta vegyületet kapunk
Op.: 223-227 ’C, színtelen kristályos anyag.
Kitermelés az elméleti hozam 14,3%-a.
C: 48,0, H: 5,7, Cl(összes): 23,5%, Cl': 15,7%, N: 15,0%, 0:7,8%.
UV etanolban: 210 (4,5); 230 (4,57); 2,86 (4,00); 304 (S, 3,81).
5. példa
2-Terc-butiI-4-klór-5-{[2-(4-/3-trifluor-metil-fenil/-piperaziml-l)-etil]-amino}-3(2H)-pirídazinonés
2-terc-butil-5-klór-4-{[2-(473-trifluor-metil-fenil/-piperazmü-l)-etil]-amÍno}-3(2H)-piridazinon
15,0 g (0,055 mól) l-(2-aminoetil)-4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazint és 15,2 g (0,069 mól) 2-tercbutil-4,5-dildór-3(2H)-piridazinont 6,9 g (0,069 mól) finoman porított kálium-hidrogénkarbonáttal összekeverünk 100 ml acetonitrilben, és az elegyet nedvesség kizárása mellett 96 óra hosszat visszafolyatás közben alapos keverés mellett forrásig hevítjük Ezután a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban betöményítjük majd megosztjuk dietiléter és 1 normál HCl-oldat között, a savas fázist még kétszer extraháljuk dietil-éterrel, utána nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ismét extraháljuk ezúttal kloroformmal, háromszor. A kloroformos szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk és lepároljuk az oldószert, ilymódon 30,1 g maradékot kapunk, amelyet preparatív oszlopkromatográfiával szilikagélen (Matrex Silica Si60,0,020-0,045 mm) kezelünk és az eluálást 40:1 arányú metilén-klorid/metanol-eleggyel végezzük ilymódon 18,8 g 2-terc-butil-4-klór-5-{[2-(4/3-trifluor-metü-feml/-piperazmil-l)-etil]-amino}-3 (2H)-piridazinont kapunk 1. frakcióként, amely az elméleti hozam 74,6%-a. A kapott mennyiségből 3,80 got feloldunk 50 ml acetonban és dietil-éteres sósavval átalakítjuk könnyen vízoldható, színtelen kristályos hidroldoriddá. A keletkezett hidroklorid 3,55 g (2,8 HCl-egyenérték).
Op.: 124-127 ’C.
Kitermelés az elméleti hozam 54,0%-a.
C: 42,4, H: 6,0, Cl(összes): 23,0, Cl: 16,7, F: 9,2, N: 11,9,0:7,5%;
UV etanolban: 206 (4,39); 210 (4,4); 216 (4,37); 258 (4,08):304(4,12).
Második frakcióként eluálunk 8,3 g izomer 2-tercbutil-5-klór-4-{[2-(4-/3-trifluor-metil-fenil/-piperazmil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinont, amely az elméleti hozam 32,9%-a. Ebből a frakcióból 1,50 g-ot
HU 203 748 Β feloldunk 50 ml abszolút etanolban, és a feleslegben lévő dietil-éteres sósavval kicsapunk 1,20 g díhidrokloridot vízben könnyen oldható, színtelen kristályos anyagként, amely az elméleti hozam 22,6%-a.
Op.: 187-190’C.
C: 47,4, H: 5,5, Cl(összes): 20,0, Cl': 13,2, F: 10,3, N: 13,2,0:3,6%.
UV etanolban: 212 (S, 4,39): 232 (4,52); 256 (4,19); 290 (3,97); 304 (S, 3,86).
4. példa
2-Metil-4-klór-5-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinonés
2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-feníl/-piperazi nil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon g (0,040 mól) l-(3-amino-propil)-4-(2-metoxifenil)-piperazint és 7,9 g (0,044 mól) 2-metil-4,5-diklór-3(2H)-piridaznont 4,4 g (0,044 mól) kálium-hidrogénkarbonáttal együtt 100 ml frissen desztillált dioxánban 10 óra hosszat melegítünk 80 ’C-on, és utána az elegyet 3 napig keverjük szobahőmérsékleten. A szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vákuumban besűrítjük, a maradékot vizes sósavoldatban oldjuk és dietil-éterrel többször extraháljuk. A vizes fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 3-szor kirázzuk kloroformmal, a kloroformos fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, ílymódon 15,7 g izomerelegyet kapunk, amelyet preparatív oszlopkromatográfiás módszerrel kovagélen (Matrex Silica SióO, 0,020-0,045 mm) szétválasztunk, mimellett mozgó fázisként 40:5 arányú dietil-éter/metanol-elegyet használunk. Első frakcióként 7,43 g 2-metil-4-klór-5-{[3-(4-/2-metoxi-fcnil/-piperazmil-l)propil]-amino}-3(2H)-piridazinont kapunk, amely az elméleti hozam 47,5%-a. Ebből a mennyiségből 5,0 got feloldunk abszolút etanolban, az oldathoz hozzáadunk etanolos sósavat és így 5,6 g dihidrokloridot kapunk.
Op.: 205-220’C.
C: 48,7, H: 6,5, Cl(összes): 22,8, CT: 15,3, N: 14,0, 0:7,0%.
UV: 0,1 normál HCl-ben: 210 (4,49); 230 (4,54); 2,82 (3,93); 302 (S, 3,85).
További eluálásnál második frakcióként elkülönítünk 5,95 g 2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/piperazinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinont, amely az elméleti hozam 38,1%-a. A kapott vegyület 4 g-ját feloldjuk abszolút etanolban és etanolos sósavat adunk az oldathoz. ílymódon 3,9 g dihidrokloridot kapunk.
Op.: 226-228’C.
Kitermelés az elméleti hozam 37,1 %-a.
C: 49,0, H: 6,5, Cl(összes): 22,9, Cl: 15,3, N: 14,8 és 0:6,8%.
UV: 0,1 normál HCL-ben: 204 (4,48); 230 (S, 4,54); 286 (S, 3,95); 302 (3,85); 312 (S, 404).
5. példa
2-Metil-4-klór-5-{[6-(4-/2-metoxi-fenil)-pÍperazi nil-l)-hexil]-amino}-3(2H)-piridazinon és
2-metil-5-klór-4-{[6-(4-/2-metoxi-fenil)-piperazi nil-l)-hexil]-amino}-3(2H)-piridazmon
5,8 g (0,020 mól) l-(6-ammo-hexil)-4-(2-metoxifenil)-piperazint és 4,45 g 2-metil-4,5-diklór-3(2H)piridazinont 2,50 g (0,025 mól) finomra porított kálium-hidrogénkarbonáttal 100 ml abszolút etanolban nedvesség kizárása mellett 48 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett erőteljes keverés közben forrásig melegítünk. Ezután a szervetlen csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban betöményítjük, 1 normál HCl-oldattal megsavanyítjuk és a savas-vizes fázist 3-szor extraháljuk dietil-éterrel, utána nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és 3-szor extraháljuk kloroformmal, a szerves fázist nátriumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A 10,0 g maradékot preparatív oszlopkromatográfiás úton kovasavgélen (Waters Prep-Pak) tisztítjuk és az eluálást 40:1,5:0,1 arányú metilén-klorid/metanol/konc. ammónium-hidroxid eleggyel végezzük. Először 3,70 g 2-metil-4-klór-5-{[6-(4-/2-metoxi-fenil)-piperazinil-l)-hexil]-amino}-3(2H)-pirid azinont eluálunk 1. frakcióként, amely az elméleti hozam 42,6%-a. Ebből a termékből 2,00 g-ot feloldunk pro anal. (p A.) etanolban, és az oldathoz hozzáadunk dietil-éteres sósavat. ílymódon 2,20 g vízoldható, színtelen dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 38,0%-a.
Op.: 160-175 C.
C:; 50,3, H: 6,8, d(összes): 19,4, Cl 13,1, N: 13,2, 0:10,3%.
UV etanolban: 212 (4,46); 216 (4,45, S); 234 (4,50); 286 (3,96); 304 (3,87,S).
Második frakcióként 4,1 g izomer 2-metil-5-klór4-{[6-(4-/2-metoxi-fenil)-piperazinil-l)-hexil]-amin o}-3(2H)-piridazinont kapunk, amely az elméleti hozam 47,2%-a. Ebből a frakcióból 2,00 g-ot feloldunk 50 ml pro anal. etanolban és dietil-éteres sósavat adunk az oldathoz. így 1,50 g vízoldható, színtelen kristályos dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 19,7%-a.
Op.: 153-165 ’C.
C: 52,3, H: 6,8, Cl(összes): 20,6, Cl': 13,8, N: 13,9 és 0:6,4%.
UV etanolban: 212 (4,47); 216 (4,44); 240 (4,29); 302(4,14); 3,12(3,89, S).
6. példa
2-Metil-4-klór-5-{[4-(4-/2-metoxi-fenil)-piperazi nil-l)-butil]-amino}-3(2H)-piridazinon és
2-metil-5-klór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil)-piperazi nil-l)-butil]-amino}-3(2H)-píridazinon
10,0 g (0,038 mól) l-(4-amino-butil)-4-(2-metoxífenil)-piperazinont 4,75 g (0,048 g) kálium-hidrogénkarbonáttal együtt feloldunk 70 ml vízmentes dimetilszulfoxidban, és 15 óra hosszat 80 ’C-on tartjuk az oldatot, majd 200 ml vízzel hígítjuk, és kloroformmal többször kivonatoljuk. A szerves fázist vízzel 3-szor utánamossuk és 1 normál HCl-oldattal extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, kloroformmal kirázzuk, a Idoroformos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és
HU 203748 Β vákuumban bepároljuk, így 16,9 g termékelegyet kapunk. A további szétválasztást preparatív oszlopkromatográfiával végezzük kovasavgélen (Matrex Silica Si60,0,020-0,045 mm) és az eluálást 40:5 arányú dietil-éter/metanol eleggyel, mint mozgó fázissal végezzük. Első frakcióként 5,50 g 2-metil-5-klór-4-{[4-(4/2-metoxi-fenil)-píperazinil-l)-butil]-amino}-3(2H) -piridazinont különítünk el, amely az elméleti hozam 35,7%-a. A vegyületet abszolút etanolban oldjuk, az oldathoz etanolos sósavat adunk és így a dihidrokloridot kapjuk, amely az elméleti hozam 30,1%-a.
Op.: 205-207 ’C.
C: 50,1, H: 6,5, Cl(összes): 21,5, a*: 14,5, N: 14,4 és 0:7,0%.
UV etanolban: 206 (4,43); 210 (4,50); 244 (4,15); 296(4,12):312(4,09).
További eluálás után 8,40 g 2-metil-4-klór-5-{[4(4-/2-metoxi-fenil)-piperazinil-l)-butil]-amino}3(2H)-piridazinont kapunk, amely az elméleti hozam 54,6%-a. A vegyületet feloldjuk abszolút etanolban és hozzáadunk etanolos sósavat, amikoris színtelen, kristályos dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 50,10%-a.
Op.: 183-192 “C.
C: 50,10, H: 6,1, Q(összes): 21,8, CT: 14,9, N: 14,9 és 0:7,0%.
UV etanolban: 210 (4,41); 218 (4,42); 232 (4,46); 236(4,45);286(3,96).
7. példa
2-Metü-4-klór-5-[[2-(4-/2,6-dimetil-fenil)-pipera zinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon és
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/2,6-dimetil-fenil)-pipera ziníl-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
9,2 g (0,039 mól) l-(2-amino-etil)-4-(2,6-dimetüfenil)-piperazint és 8,8 g (0,049móL) 2-metü-4,5-diklór-3(2H)-piridazinont elegyítünk 4,9 g (0,049 mól) finoman porított kálium-hidrogén-karbonáttal 100 ml toluolban nedvesség kizárása mellett, és az elegyet 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett alapos keverés közben forrásig melegítjük Ezután a szervetlen anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük, a maradékot feloldjuk 1 normál HCl-oldatban, dietil-éterrel háromszor extraháljuk, a vizes fázist ezután meglúgosítjuk, ismét extraháljuk 3-szor kloroformmal, a kloroformos szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A 15,7 g maradékot preparatív oszlopkromatográfiásan kezeljük kovasavgélen (Waters Prep Pák) és az eluálást 40:1 arányú metilén-klorid/metanol-eleggyel végezzük. ílymódon 5,70 g 2-metil-4klór-5-{[2-(4-/2,6-dimetiI-feniI)-píperazinii-l)-etiI]amino}-3(2H)-piridazinont kapunk, amely az elméleti hozam 38,9%-a, 1. frakcióként. Ebből az anyagból 3,80 g-ot feloldunk 50 ml abszolút etanolban, dietiléteres sósavat adunk az oldathoz, és így 3,00 g könynyen vízoldható, színtelen, kristályos dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 25,7%-a.
Op.: 235-242’C.
C: 50,7, H: 6,3, Cl(összes): 23,2, Cl': 15,4, N: 15,6 és
0:4,2%.
UV etanolban: 220 (4,40); 232 (4,49); 290 (3,85); 311(3,81).
Az oszlopról 2. frakcióként 7,40 g 2-metiI-5-klór-4{[2-(4-/2,6-dimetil-fenil)-piperazinil-l)-etil]-amino} -3(2H)-piridazinont kapunk, amely az elméleti hozam 50,5%-a. Ebből a vegyület ból 4,0 g-ot feloldunk 50 ml abszolút etanolban, feleslegben lévő éteres sósavat adunk az oldathoz és így 2,40 g könnyen vízoldható, színtelen, kristályos hidrokloridot csapunk ki, amely az elméleti hozam 27,6%-a.
Op.: 225-232’C.
C: 55,5, H: 6,8, Cl(összes): 17,3, Cl’: 6,6, N: 172,2 és 0:3,2%.
UV etanolban: 212 (4,35); 216 (4,34); 233 (4,11); 304(4,09):3,12(4,03).
Az 1-7. példákban leírt módon állítjuk elő a következő vegyűleteket is:
5-klór-4-{[2-(4-metoxi-fenil)-pÍperazinil-l-)-etü]
-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,74 HQ; szolvát: 1,25 H2O,
Op.: 251-256’C,
Átkristályosítás: etanolból.
Kitermelés: az elméleti hozam 76,2%-a.
| C: | számított: 41,95 | talált: 41,8%, |
| H: | számított: 5,64 | talált: 5,2%, |
| Q: | számított: 27,32 | talált: 26,6%, |
| a-: | számított: 20,03 | talált: 19,9%, |
| N: | számított: 14,39 | talált: 14,2%, |
| O: | számított: 9,68 | talált: 9,0%. |
UV: oldószer; etanol, 214 (4,39); 302 (3,91); 312 (3,85).
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-fenil-piperazinil-l)-etil]amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,6 HQ; szolvát: 0,1 H2O, op.: 218-220 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 23,35%-a,
| C: | számított: 50,5, | talált: 50,0%, |
| H: | számított: 5,88, | talált: 6,1%, |
| Q: | számított: 22,59, | talált: 22,5%, |
| a-: | számított: 17,17, | talált: 17,2%, |
| O: | számított: 4,31, | talált: 4,2%. |
UV: oldószer 0,1 normál HC1, 204 (4,48); 232 (4,24);300(4,ll).
2-metil-5-klór-4-{metíl-[2-(2-metoxi-feniI)-piper azinil-l)-etil]-amino}-3(2Hj-piridazinon só: 2,0 HQ; szolvát: 0,5 H2Ó, op.: 224-231 ’C, átkristályosítás; etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 41,1%-a,
| C: | számított: 48,16, | talált: 48,6%, |
| H: | számított: 6,17, | talált: 6,1%, |
| Q: | számított: 22,45, | talált: 22,3%, |
| a-: | számított: 14,96, | talált: 15,1%, |
| N: | számított: 14,78, | talált: 14,6%, |
| O: | számított: 8,44, | talált: 8,4%. |
UV: oldószer 0,1 normál HQ, 210 (4,36); 2,18 (4,36); 236 (4,37); 280 (S, 3,95); 300 (4,03).
2-metil-5-klór-4-[[2-(4-/2-metoxi-5-metil-fenil/piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon, só: l,5fumarát,
HU 203 748 Β op.: 140-144 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 25,5%-a,
| C: | számított: 53,05, | talált: 53,5%, |
| H: | számított: 5,70, | talált: 6,0%, |
| Q: | számított: 6,26, | talált: 6,5%, |
| N: | számított: 12,37, | talált: 12,6%, |
| O: | számított: 22,67, | talált: 22,4%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HC1, 206 (4,44); 226 (4,27); 298 (4,08); 310 (S, 4,02).
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxí-4-metil-fenil/piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,5 fumarát, op.: 151-154 ’C, átkristályosítás acetonból kitermelés: az elméleti hozam 27,6%-a,
| C: | számított: 53,05, | talált: 53,0%, |
| H: | számított: 5,70, | talált: 5,9%, |
| Cl: | számított: 6,26, | talált: 5,8% |
| N: | számított: 12,37, | talált: 12,2%, |
| O: | számított: 22,61, | talált: 23,1%. |
UV: oldószer 0,1 normál HC1, 204 (4,51); 226 (S, 4,22);300 (4,47).
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/3-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-etil]-amino}3(2H)-piridazinon só: 2,0 HQ, op.: 161-169 C, kromatográfiásan tisztítva, kitermelés: az elméleti hozam 31,5%-a,
| C: | számított: 47,96, | talált: 47,9%, |
| H: | számított: 5,80, | talált: 5,9%, |
| Q: | számított: 23,59, | talált: 23,5%, |
| a-: | számított: 15,73, | talált: 15,5%, |
| N: | számított: 15,54, | talált: 15,5%, |
| O: | számított: 7,10, | talált: 7,2%. |
UV: oldószer: etanol, 214 (4,48); 248 (S, 4,06); 304 (4,18); 312 (S, 4,1).
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/2-benzÍloxi-feml/-pipera zinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HC1, szóivá t: 1,0 H2O, op.: 126-139’C, kitermelés: az elméleti hozam 51,5%-a (nyers),
| 19,0%-a (tiszta), | ||
| C: | számított: 53,20, | talált: 53,4%, |
| H: | számított: 5,39, | talált: 5,7%, |
| Q: | számított: 19,63, | talált: 19,2%, |
| Cl-: | számított: 13,09, | talált: 12,8%, |
| N: | számított: 12,92, | talált: 12,7%, |
| O: | számított: 8,89, | talált: 9,0%. |
UV: oldószer. 1 normál HQ, 210 (4,58); 234 (S, 4,18); 300 (4,08); 311 (S, 3,99).
2-metil-4-ldór-5-{[2-(4-/2-hidroxi-fenil/-piridazi nil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2 HBr; szolvát: 1,5 H2O, op.: 208-213’C, kitermelés: az elméleti hozam 17,6%-a,
| C: | számított: 37,06, | talált: 36,9%, |
| H: | számított: 4,94, | talált: 4,5%, |
| a: | számított: 6,44, | talált: 6,0%, |
| N: | számított: 12,71, | talált: 10,6%, |
| O: | számított: 10,16, | talált: 10,6%, |
| Br': | számított: 29,01, | talált: 29,4%. |
UV: oldószer: 1 normál HQ, 206 (4,55); 230 (S,
4,17); 235 (S, 4,10); 300 (4,10); 311 (S, 4,02).
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/2-metil-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 fumarát; szolvát: 0,5 H2O, op.: 185-187 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméletihozam 23,5%-a,
| C: | számított: 54,26, | talált: 53,9%, |
| H: | számított: 6,00, | talált: 6,0%, |
| a: | számított: 7,28, | talált: 7,7%, |
| N: | számított: 14,38, | talált: 14,3%, |
| O: | számított: 18,07, | talált: 18,1%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HQ, 208 (4,43); 230 (4,20); 300 (4,10); 312 (S, 4,00).
2-metil-5-klór-44[2-(4-/3-trilfuor-metil-fenil/-pi perazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,15 HQ; szolvát: 0,5 H2O;
op.: 175-197 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 26,8%-a,
| C: | számított: 46,32, | talált: 46,7%, |
| H: | számított: 5,00, | talált: 5,0%, |
| Cl: | számított: 16,33, | talált: 16,5%, |
| Cl': | számított: 8,73, | talált: 8,5%, |
| N: | számított: 15,00, | talált: 15,1%, |
| O: | számított: 5,14, | talált: 5,1%, |
| F: | számított: 12,21, | talált: 11,6%. |
UV: oldószer: etanol, 208 (4,49); 2,9 (S, 4,37), 238 (4,06); 256 (4,16); 304 (4,17).
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/4-klór-3-trifluor-metilfenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HC1; szolvát: 0,2 H2O, op.: 185-188 ’C, átkristályosítva: etanol/dietiléter-elegyből, kitermelés: az elméleti hozam 25,6%-a (nyers),
| 22,1%-a (tiszta), | ||
| C: | számított: 41,04, | talált: 41,6%, |
| H: | számított: 4,29, | talált: 4,3%, |
| Q: | számított: 26,92, | talált: 26,8%, |
| a-. | számított: 13,50, | talált: 13,5%, |
| N: | számított: 13,29, | talált: 13,3%, |
| O: | számított: 3,64, | talált: 3,7%, |
| F: | számított: 10,82, | talált: 10,3%. |
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/3-klór-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HQ; szolvát: 0,15 H2O, op.: 195 ’C (Sbl), kromatográfiásan tisztítva, kitermelés: az elméleti hozam 32,9%-a,
| C: | számított: 44,59, | talált: 44,7%, |
| H: | számított: 5,13, | talált: 5,2%, |
| a: | számított: 30,97, | talált: 30,6%, |
| a-: | számított: 15,48, | talált: 15,4%, |
| N: | számított: 15,29, | talált: 15,5%, |
| O: | számított: 5,15, | talált: 5,1%. |
UV: oldószer: etanol 210 (4,39); 216 (4,40); 235 (S, 4,04); 258 (4,13); 304 (4,15).
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/3,5-diklór-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: Ι,ΟΗα, op.: 191-201 ’C, átcsapva: etanol/dietil-éter-elegyből, kitermelés: az elméleti hozam 42,6%-a,
HU 203 748 Β
| C: | számított: 45,05, | talált: 45,3%, |
| H: | számított: 4,67, | talált: 4,7%, |
| a: | számított: 31,29, | talált: 31,0%, |
| a-: | számított: 7,82, | talált: 7,8%, |
| N: | számított: 15,45, | talált· 15,3%, |
| O: | számított: 3,53, | talált: 3,2%. |
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/2-fluor-feiii]/-piperazinil -1 )-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1 HBr; szolvát:
op.: 210-214 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 34,1%-a,
| C | számított: 45,70, | talált: 45,9%, |
| H: | számított: 4,96, | talált: 4,8%, |
| a: | számított: 7,94, | talált: 8,1%, |
| N: | számított: 15,68, | talált: 15,5%, |
| O: | számított: 4,25, | talált: 3,9%, |
| Br~: | sámított: 17,89, | talált: 18,2%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HC1, 208 (4,24); 230 (4,28); 300 (4,08); 312 (3,98),
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/4-fluor-fenil/-piperazinil -1 )-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HQ; szolvát: 0,2 H2O, op.: 189-195 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 15,8%-a,
| C: | számított: 46,16, | talált: 46,6%, |
| H: | számított: 5,33, | talált: 5,3%, |
| a: | számított: 24,04, | talált: 24,0%, |
| a-: | számított: 16,03, | talált: 16,2%, |
| N: | számított: 15,83, | talált: 15,8%, |
| O: | számított: 4,34, | talált: 4,6%, |
| F: | számított: 4,29, | talált: 4,6. |
UV: oldószer: etanol, 206 (4,32); 240 (4,27); 304 (4,12); 312 (S, 4,08).
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/4-nitro-feml/-piperazmil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-pirídazinon só:0,9HCl, op.: 237-240 ‘C; átkristályosítás: etanolból kitermelés: az elméleti hozam 17,9%-a,
| C: | számított: 47,97, | talált: 48,2%, |
| H: | számított: 5,19, | talált: 5,2%, |
| a: | számított: 15,82, | talált: 16,0%, |
| a-: | számított: 7,50, | talált: 7,6%, |
| N: | számított: 19,74, | talált: 19,8%, |
| O: | számított: 11,28, | talált: 10,8%. |
UV: oldószer: etanol, 204 (4,34); 232 (4,18); 304 (4,090; 312 (S, 4,06); 382 (4,20).
2-terc-butil-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-pipe razinil-l)-etil]amíno}3(2H)-piridazinon só: l,5fumarát, op.: 162-165 ’C, átkristályosítás: MeOH/acetonelegyből, kitermelés: az elméleti hozam 14%-a,
| C: | számított: 54,59, | talált: 54,5%, |
| H: | számított: 6,11, | talált: 6,3%, |
| Cl; | számított: 5,97, | talált: 6,1%, |
| N: | számított: 11,79, | talált: 11,7%, |
| O: | számított: 21,55, | talált: 21,3%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HQ: 208 (4,65); 282 (S, 3,94); 300 (4,01).
2-/2-(dimetil-amino)-etil/-5-klór-4-{2-[4-/2-meto xi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}3(2H)-piridazin on só: 2,95 HBr, szolvát: 3,0 H2O, op.: 168-178 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 26,1%-a,
| C: | számított: 34,65, | talált: 34,8%, |
| H: | számított: 5,53, | talált: 5,3%, |
| N: | számított: 11,55, | talált: 11,5%, |
| O: | számított: 10,99, | talált: 10,9%, |
| Br: | számított: 32,39, | talált:323%, |
UV: oldószer: etanol 206 (4,42); 230 (4,12); 2,85 (3,79); 302 (4,04); 3,12 (3,86).
2-(2-hidroxi-etil)-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil /-piperazmü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon, só: 2,0 HQ; szolvát: 0,45 H2Ó,
Op.: 171-181 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 25,6%-&,
| C: | számított: 46,68, | talált: 46,4%, |
| H: | számított: 5,96, | talált: 5,8%, |
| a: | számított: 21,75, | talált: 21,7%, |
| a*: | számított: 14,50, | talált: 14,5%, |
| N: | számított: 14,32, | talált: 14,1%, |
| O: | számított: 11,29, | talált: 11,0%. |
UV: oldószer. 0,1 normál HQ, 208 (4,52); 232 (S, 4,14); 304 (4,10).
2-/2-hidroxi-etil/-5-klór-4-{[2-(473-trifluor-metil-fenil/-piperazmil-l)-etil]-ammo}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HQ, szolvát: 0,85 H2O, op.: 113-120 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 6,9%-a.
| C: | számított: 42,73, | talált: 43,3%, |
| H: | számított: 5,04, | talált: 5,0%, |
| O: | számított: 19,91, | talált: 19,4%, |
| a-.· | számított: 13,28, | talált: 12,9%, |
| N: | számított: 13,11, | talált: 13,1%, |
| O: | számított: 8,39, | talált: 8,5%, |
| F: | számított: 10,67, | talált: 10,7%, |
UV: oldószer: etanol, 306 (4,41); 240 (4,09); 258 (4,17); 304 (4,18); 312 (S, 4,11).
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/piridil-2/-piperazinil-l)etil]-amíno}-3(2H)-piridazmon só: 2,0 Ha; szolvát: 0,45 H2O, op.: 200-210 ‘C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 19,5%-a,
| G | számított: 44,7, | talált: 44,6%, |
| H: | számított: 5,60, | talált: 5,5%, |
| a: | számított: 24,74, | talált: 24,9%, |
| a-: | számított: 16,49, | talált: 16,7%, |
| N: | számított: 19,55, | talált: 19,6%, |
| O: | számított: 5,40, | talált: 5,1%. |
2-metil-5-klór-4-{inetil-[3-(4-/2-metoxi-fenil/-pi perazinil- l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazmon só: 1,0 fumarát, szolvát: 1,0 H2O, op.: 159-165 'C, átkristályosítás etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 40,8 %-a,
| C: | számított: 52,98, | talált: 52,8%, |
| H: | számított: 7,04, | talált: 6,4%, |
| Cl: | számított: 6,52, | talált: 6,4%, |
| N: | számított: 12,87, | talált: 13,0%, |
HU 203 748 Β
O: számított: 20,58, talált: 21,5%.
2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-hidroxi-4-metil-feniI/piperazinil-l)-propil]-amino}3(2H)-piridazinon só: l.Ofumarát, op.: 193-197 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 34,3%-a,
| C: | számított: 54,38, | talált: 54,5%, |
| H: | számított: 5,95, | talált: 6,1%, |
| Cl: | számított: 7,0, | talált: 7,2%, |
| N: | számított: 13,79, | talált: 13,7%, |
| O: | számított: 18,90, | talált: 18,5%. |
2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-etoxÍ-4-metil-fenil/-pi perazin-l)-propil]-ammo}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 Ha, op.: 220-223’C, kitermelés: az elméleti hozam 39%-a,
| H: | számított: 6,54, | talált: 6,5%, |
| Cl: | számított: 21,58, | talált: 21,4%, |
| a-: | számított: 14,39, | talált; 14,4%, |
| N: | számított: 14,21, | talált: 14,4%, |
| O: | számított: 6,49, | talált: 6,9%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HC1, 206 (4,45); 226 (S, 4,16); 302 (4,10), 312 (S, 4,02).
2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-metil-feni]/-piperazmil
-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: l.Ofumarát, op.: 184-186’C, kitermelés: az elméleti hozam 30%-a,
| C: | számított: 56,15, | talált: 55,6%, |
| H: | számított: 6,15, | talált: 6,2%, |
| Cl: | számított: 7,21, | talált: 7,3%, |
| N: | számított: 14,24, | talált: 14,4%, |
| O: | számított: 16,26, | talált: %. 16,5 |
UV: oldószer: 0,1 normál HC1, 206 (4,42); 230 (4.14); 302 (4,08); 312 (S, 3,99),
2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-fluor-fenil/-piperazinil -1 )-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 fumarát, op.: 161-163 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 28,3%-a,
| C: | számított: 53,28, | talált: 53,3%, |
| H: | számított: 5,49, | talált: 5,5%, |
| Q: | számított: 7,15, | talált: 7,1%, |
| N: | számított: 14,12, | talált: 13,8%, |
| O: | számított: 16,13, | talált: 16,6%, |
| F: | számított: 3,83, | talált: 3,7%. |
UV: oldószer:0,l normálHa, 204 (4,4); 230 (4,24); 302 (4,11); 313 (S, 4,17).
2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/4-fluor-fenil)-piperazinil -1 )-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HCI; szolvát: 3,0 Ó2O, op.: 216 ’C (Sbl), átkristályosítás. etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 22,5%-a,
| C: | számított: 42,66, | talált: 42,2%, |
| H: | számított: 6,17, | talált: 6,0%, |
| a: | számított:, 20,98, | talált: 21,3%, |
| CT: | számított: 13,99, | talált: 14,0%, |
| N: | számított: 13,82, | talált: 14,2%, |
| O: | számított: 12,63, | talált: 12,8%, |
| F: 10 | számított: 3,75, | talált: 3,5%. |
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/piridil-2/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HO; szolvát: 0,15H2O, op.: 219-226 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 14,4%-a,
| C: | számított: 46,57, | talált: 46,5%, |
| H; | számított: 5,87, | talált: 5,8%, |
| a: | számított: 24,26, | talált: 24,3%, |
| a-: | számított: 16,17, | talált: 16/2%, |
| N: | számított: 19,17, | talált: 19,2%, |
| O: | számított: 4,20, | talált: 4,1%, |
UV: oldószer etanol, 206 (4,24); 250 (4,26); 304 (4,24).
4-klór-5-{[2-(4-/3-trifluor-metil/-piperaziml-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HCI, szolvát: 2,0 H2O, op.: 173-176 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 60,3%-a,
| C: | számított: 39,98, | talált: 40,3%, |
| H: | számított: 4,93, | talált: 4,2%, |
| a: | számított: 20,82, | talált: 21,0%, |
| a-: | számított: 13,88, | talált: 14,1%, |
| N: | számított: 13,71, | talált: 13,9%, |
| O: | számított: 9,40, | talált: 9,5%, |
| F: | számított: 11,16, talált: 11,1%, |
2-metil-4-klór-5~([2-(4-/fenil/-piperazinil-l)-etil]
-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,85 HCI; szolvát: 0,7 H2O, op.: 171-180 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 39%-a,
| C: | számított: 47,72, | talált: 48,2%, |
| H: | számított: 6,00, | talált: 6,3%, |
| a: | számított: 23,61, | talált: 23,2%, |
| a-: | számított: 15,33, | talált: 15,0%, |
| N: | számított: 16,37, | talált: 16,1%, |
| O: | számított: 6,36, | talált: 6,2%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HO, 206 (4,41); 230 (4,57)-,288(3,92).
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-4-metil-fenil/piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,75 fumarát, op.: 103-105 ’C, átkristályosítás: acetonból kitermelés: az elméleti hozam 37,6%-a,
| C: | számított: 52,48, | talált: 52,3%, |
| H: | számított: 5,59, | talált: 6,1%, |
| a: | számított: 5,96, | talált 5,9%, |
| N: | számított: 11,77, | talált: 12,0%, |
| O: | számított: 24,20, | talált: 23,7%. |
Uv: oldószer: 0,1 normál HCI, 210 (4,49); 228 (4,57); 282 (3,99): 304 (S, 3,81).
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-5-metil-fenil/piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,25 fumarát, op.: 80-83 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 27,3%-a,
| C: | számított: 53,68, | talált: 53,6%, |
| H: | számított: 5,82, | talált: 6,3%, |
| a: | számított: 6,60, | talált: 6,6%, |
| N: | számított: 13,04, | talált: 13,4%, |
| O: | számított: 20,85, | talált: 20,1%. |
-101
HU 203 748 Β
UV: oldószer: 0,1 normál HQ, 212 (4,52); 228 (4,48); 286 (4,03); 304 (S, 3,80),
2-metil-4-klór-5-{etil-[2-(4-/2-metoxi-fenil/-pipe razinil-1 )-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HQ, op.: 178-183 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 31,9%-a (nyers),
| 22,5%-a (tiszta), | ||
| C: | számított 50,17, | talált: 50,4%, |
| H: | számított: 6,32, | talált: 6,3%, |
| Q: | számított: 22,21, | talált: 22,0%, |
| a-: | számított 14,81, | talált: 14,7%, |
| N: | számított: 14,63, | talált: 14,8%, |
| O: | számított 6,68, | talált: 6,5%. |
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/3-metoxi-fenil/-piperazi nil-1 )-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HO; szolvát: 0,2 H2O, op.: 170-174 ‘C, átkristályosítva: etanol/dietil-éterelegyből, kitermelés: az elméleti hozam 47%-a,
| C: | számított: 47,58, | talált: 47,6%, |
| H: | számított: 5,86, | talált: 6,1%, |
| Cl: | számított: 23,41, | talált: 22,9%, |
| a-: | számított: 15,60, | talált: 15,1%, |
| N: | számított 15,41, | talált: 15,2%, |
| O: | számított: 7,75, | talált: 7,6%. |
UV: oldószer: etanol, 214 (4,6); 232 (4,56); 250 (S, 4,09); 290 (3,97); 304 (S, 3,89).
2-metil-4-ldór-5-{[2-(4-/2-etoxi-feníl/-piperazmil -1 )-etil]-amino}3(2H)-piridazinon só: l.Ofumarát, op.: 197-199 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 35,2%-a,
| C: | számított: 54,38, | talált: 54,2%, |
| H: | számított: 5,95, | talált: 6,0%, |
| a: | számított: 6,98, | talált: 6,9%, |
| N: | számított: 13,79, | talált:%,13,6 |
| O: | számított: 18,90, | talált :%.19,3 |
2-metil-4-ldór-5-{[2-(4-/2-hidroxi-fenil/-piperazi nil-1 )-etil]-amino}-3 (2H)-piridazinon só: 2,25 HBr; szolvát: 1,33 H2O, op.: 191-195’C, kitermelés: az elméleti hozam 22,5%-a,
| C: | számított: 35,82, | talált: 35,9%, |
| H: | számított: 4,76, | talált: 4,6%, |
| Q: | számított: 6,22, | talált: 6,1%, |
| N: | számított: 12,29, | talált: 11,8%, |
| O: | számított: 9,36, | talált: 11,6%, |
| Br: | számított: 31,54, | talált: 30,0%, |
UV: oldószer: 1 normál HQ, 208 (4,54); 2,30 (4,53); 282 (3,96); 302 (S, 3,8),
2-metil-4-klór-4-{[4-(/2-hidroxi-4-metil-fenil/-pi perazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon, só: 2,75 HQ; szolvát: 3,25 H2O, op.: 157-167 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 78,9%-a,
| C: | számított: 40,48, | talált: 40,8%, |
| H: | számított: 6,24, | talált: 5,9%, |
| Cl: | számított: 24,77, | talált: 24,5%, |
| számított: 18,17, | talált: 17,9%, |
N: számított: 13,05, talált :12,8%
O: számított: 15,65, talált :16,0%.
UV: oldószer: etanol, 214 (4,80); 230 (4,88); 286 (4,30); 305 (S, 4,09),
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/2-benziloxi-fenil/-pipera zinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,8 HBr; szolvát: 1,5H2O, op.: 154-159’C, kitermelés; az elméleti hozam 49,1%-a (nyers),
| 25,2% (tiszta), | ||
| C: | számított: 46,22, | talált: 46,2%, |
| H: | számított: 4,82, | talált: 5,3%, |
| a: | számított: 5,68, | talált: 5,1%, |
| N: | számított: 11,23, | talált :%10,6 |
| O: | számított: 8,98, | talált: 8,9%, |
| Br“: | számított: 23,06, | talált: 23,9%, (Br-: 1,8), |
UV: oldószer: 0,01 normál HQ, 208 (4,67); 230 (4,54), 284 (3,96); 304 (S, 3,82).
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metil-fenü/-piperazinil-l)-etil]-amÍno}-3(2H)-pirfdazinon só: 2,0 fumarát; szolvát: 2,75 H2O, op.: 149-155 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 46,3%-a,
| C: | számított: 48,52, | talált: 48,7%, |
| H: | számított: 5,87, | talált: 5,6%, |
| Q: | számított: 5,51, | talált: 5,6%, |
| N: | számított: 10,88, | talált :10,7% |
| O: | számított: 29,21, | talált :29,4%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HO, 200 (4,29); 210 (4,45); 230 (4,53); 2,86 (3,89); 302 (3,59).
2-metil-4-klór-5-[[2-(4-/3-trifluor-metil-fenü)-pÍ perazinil-l)-etil]-amíno}-3(2H)-píridazinon só: 3,0 HQ; szolvát: 2,25 H2O, op.: 120-126 ’C, átkristályosítva:etanol/dietil-éterelegyből, kitermelés: az elméleti hozam 38,4%-a,
| C: | számított: 38,33, | talált: 38,7%, |
| H: | számított: 5,05, | talált: 4,6%, |
| Q: | számított: 25,15, | talált: 25,4%, |
| Q-: | számított: 18,89, | talált: 19,1%, |
| N: | számított: 12,42, | talált :12,4% |
| O: | számított: 8,93, | talált: 9,3%, |
| F: | számított: 10,07, | talált: 9,6%, |
UV: oldószer: etanol, 208 (4,44); 232 (4,51); 256 (4,20); 294 (3,95); 304 (S, 3,91).
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/3,5-diklór-fenil/-piperazinil-l)-etil]-ammo}-3(2H)-piridazinon só: 0,75 HQ, szolvát: 0,35 H2O, op.: 208-221 ’C, átkristályosítva: etanol/díetiléter-elegyből, kitermelés: az elméleti hozam 50,3%-a,
| C: | számított: 45,34, | talált: 45,2%, |
| H: | számított: 4,80, | talált: 4,7%, |
| Q: | számított: 29,52, | talált: 30,0%, |
| a-: | számított: 5,90, | talált: 6,3%, |
| N: | számított; 15,55, | talált :15,3% |
| O: | számított: 4,80, | talált: 4,7%. |
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/3-klór-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazmon, só: l,25Ha, szolvát: 0,4 H2O,
-111
HU 203 748 Β op.: 211-219 ’C, kromatográfiásan tisztítva, kitermelés: az elméleti hozam 32,9%-a,
| C: | számított: 46,93, | talált: 47,2%, |
| H: | számított: 5,23, | talált: 5,3%, |
| Q: | számított: 26,48, | talált: 26,0%, |
| Cl': | számított: 10,19, | talált: 10,1%, |
| N: | számított: 16,10, | talált :16,3% |
| O: | számított: 10,19, | talált: 10,1%. |
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/2-fluor-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 HBr; szolvát: 0,65 H2O, op.: 240-243 ‘C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 42,4%-a,
| C: | számított: 44,54, | talált: 44,6%, |
| H: | számított: 5,12, | talált: 5,2%, |
| Q: | számított: 7,73, | talált: 7,5%, |
| N: | számított: 15,28, | talált :15,0% |
| O: | számított: 5,76, | talált: 5,6%, |
| F: | számított: 4,14, | talált: 3,6%, |
| Br. | számított: 17,43, | talált :17,5%. |
UV: oldószer. 0,1 normál HC1, 212 (S, 4,30), 230 (4,56); 2,88 (3,89), 304 (S, 3,78).
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/4-fluor-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HQ, szolvát: 2,25 H2O, op.: 155-161 'C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 18,7%-a,
| C: | számított: 42,60, | talált: 42,9%, |
| H: | számított: 5,78, | talált: 5,3%, |
| Cl: | számított: 22,19, | talált: 22,4%, |
| Cl': | számított: 14,79, | talált: 14,7%, |
| N: | számított: 14,61, | talált :14,8% |
| O: | számított: 10,85, | talált: 11,0%, |
| F: | számított: 3,96, | talált: 3,6% |
UV: oldószer: etanol, 208 (4,28); 232 (4,47); 296 (3,81);312(3,83);382(4,13),
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/piridil-2/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HQ, szolvát: 0,35 H2O, op.: 222-229 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 36,6%-a,
| C: | számított: 44,89, | talált: 45,1%, |
| H: | számított: 5,58, | talált: 5,5%, |
| Cl: | számított: 24,85, | talált: 24,8%, |
| Cl': | számított: 16,56, | talált: 16,7%, |
| N: | számított: 19,63, | talált :19,6% |
| O: | számított: 5,05, | talált: 5,0%. |
2-terc-butil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metojd-fenil/-pipe razinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon, só: 1,5 fumarát, szolvát: 1,2 H2O, op.: 220-224’C, kitermelés: az elméleti hozam 66,5%-a,
| C: | számított: 52,67, | talált: 52,5%, |
| H: | számított: 6,29, | talált: 6,3%, |
| Cl: | számított: 5,76, | talált: 5,9%, |
| N: | számított: 11,38, | talált :11,4% |
| O: | számított: 23,91, | talált :23,9%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HC1, 212 (4,68); 230 (4,64); 282 (4,02); 312 (S, 3,68).
2-/2-(dimetil-ammo)-etil/-4-klór-5-{[2-(4-/2-met oxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazi non só: 2,0 fumarát; szolvát: 2,5 H2O, op.: 110-115’C, kitermelés: az elméleti hozam 52,2%-a,
| C: | számított: 48,91, | talált: 49,1%, |
| H: | számított: 6,23, | talált: 5,9%, |
| Cl: | számított: 4,88, | talált: 5,0%, |
| N: | számított; 11,80, | talált :11,8% |
| O: | számított: 28,08, | talált :28,2%. |
UV: oldószer 0,1 normál HQ, 210 (4,49); 232 (4,57); 282 (3,95); 309 (S, 3,81),
2-(2-hidroxi-etil)-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil /-piperazmil-l)-etil]-ammo}-3(2H)-piridazinon só: 2,9 HQ; szolvát: 2,7 H2O, op.: 130-141 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 47,3%-a,
| G | számított: 40,17, | talált :40.6%. |
| H: | számított: 6,09, | talált: 5,8%, |
| Ch- | számított: 24,34, | talált: 24,4%, |
| er: | számított: 18,10, | talált: 18,3%, |
| N: | számított: 12,33, | talált :12,6% |
| O: | számított: 16,05, | talált: 16,4%. |
UV: oldószer: etanol, 212 (4,58); 232 (4,54); 286 (4,00); 304 (S, 3,85).
2-(2-hidroxi-etil)-4-klór-5-{[2-(4-/3-trifluor-metil-fenil/-piperazmil-l)-etil]-amíno}-3(2H)-piridazinon só: 2,75 HC1, szolvát: 2,0 H2O, op.: 117-121 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 29,1%-a,
| C: | számított: 39,20, | talált: 39,2%, |
| H: | számított: 5,15, | talált: 4,5%, |
| Cl: | számított: 22,84, | talált: 23,2%, |
| Cl': | számított: 16,75, | talált: 16,6%, |
| N: | számított: 12,03, | talált :12,0% |
| O: | számított: 10,99, | talált: 11,3%, |
| F: | számított: 9,79, | talált: 9.8%, |
UV: oldószer: etanol, 206 (4,41); 234 (4,48); 256 (4,19); 294 (3,99); 304 (S, 3,95).
2-fenil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-feml/-piperazinil-l)-etil]-ammo}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 HBr; szolvát: 0,5 etanol. 1H2O, op.: 140-147 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 33,5%-a,
| C: | számított: 51,30, | talált: 51,7%, |
| H: | számított: 5,74, | talált: 5,8%, |
| Cl: | számított: 6,31, | talált: 6,2%, |
| N: | számított: 12,46, | talált: 12,2%, |
| O: | számított: 9,97, | talált: 10,1%, |
| Br': | számított: 14,22, | talált :14,0% |
2-metil-4-klór-5-{metil-[3-(4-/2-metoxi-fenil/-pi perazinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazmon só: 1,0 fumarát, szolvát: 0,5 H2O, op.: 169-173 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 6,1%-a,
| C: | számított: 54,28, | talált: 54,0%, |
| H: | számított: 6,26, | talált: 6,2%, |
| Q: | számított: 6,68, | talált: 6,6%, |
| N: | számított: 13,19, | talált: 13,5%, |
-121
HU 203 748 Β
O: számított: 19,58, talált :19,3%.
2-metil-4-klór-5-{[3-(4-/2-hidroxi-4-metil-fenil/piperazinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: l.Ofumarát, szolvát: 0,5 H2O, op.: 175-181 ‘C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 69,1 %-a,
| C: | számított: 54,44, | talált: 52,7%, |
| H: | számított: 6,04, | talált: 6,3%, |
| Cl: | számított: 6,86, | talált: 6,9%, |
| N: | számított: 13,55, | talált: 13,7%, |
| O: | számított: 20,12, | talált :20,4%. |
2-metil-4-klór-5-{[3-(4-/2-etoxi-4-metil-fenil/-pi perazinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,4 HQ, szolvát: 2,2 H2O, op.: 196-203 ’C, kitermelés: az elméleti hozam 48,1%-a,
| C: | számított: 46,1, | talált: 45,8%, |
| H: | számított: 6,78, | talált: 6,5%, |
| Cl: | számított: 22,03, | talált :22,5%. |
| a-. | számított: 15,55, | talált: 15,3%, |
| N: | számított: 12,80, | talált: 12,9%, |
| O: | számított: 12,28, | talált: 12,3%. |
2-metil-4-ldór-5-{[3-(4-/2-xnetil-fenil/-piperazinil
-l)-propü]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 fumarát, szolvát: 0,5 H2O, op.: 174-184 ’C, kitermelés: az elméleti hozam 40%-a,
| C: | számított: 55,14, | talált: 54,7%, |
| H: | számított: 6,24, | talált: 6,2%, |
| Cl: | számított: 7,08, | talált: 7,3%, |
| N: | számított: 13,98, | talált: 14,1%, |
| O: | számított: 17,56, | talált :17,7%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HC1, 208 (4,47); 232 (4,56); 290 (3,88); 302 (S, 3,84),
2-metil-4-ldór-5-{í3-(4-/2-fluor-fenil/-piperazinil
-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 fumarát, szolvát: 1,0 H2O, op.: 176-179 ’C, átkristályosítva: etanol/acetonelegyből, kitermelés: az elméleti hozam 42,1%-a,
| C: | számított: 51,41, | talált: 51,2%, |
| H: | számított: 5,69, | talált: 5,4%, |
| Cl: | számított: 6,90, | talált: 7,1%, |
| N: | számított: 13,63, | talált: 13,7%, |
| O: | számított: 18,68, | talált: 18,8%, |
| F: | számított: 3,70, | talált: 3,8%, |
UV: oldószer: 0,1 normál Hd, 204 (4,39); 232 (4,59): 290 (3,89); 305 (S, 3,86),
2-metü-4-klór-5-{[3-(4-/4-fluor-fenil/-piperazinil
-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 HC1, szolvát: 1,5 H2O, op.: 132-139 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 34,7%-a,
| C: | számított: 41,88, | talált: 42,2%, |
| H: | számított: 5,47, | talált: 5,6%, |
| d: | számított: 27,47, | talált: 27,2%, |
| a-: | számított: 20,6, | talált: 20,8%, |
| N: | számított: 13,57, | talált: 13,7%, |
| O: | számított: 7,75, | talált: 7,9%, |
| F: | számított: 3,68, | talált: 3,4%, |
2-metil-4-klór-5-{[3-(4-/piridil-2/-piperazinil-l)propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HC1, szolvát: 0,35 H2O, op.: 200-214 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 42,1 %-a,
| C: | számított:46,19, | talált: 45,9%, |
| H: | számított: 5,86, | talált: 5,7%, |
| d: | számított: 24,6, | talált: 24,4%, |
| a-: | számított: 16,04, | talált: 16,3%, |
| N: | számított: 19,01, | talált: 19,1%, |
| O: | számított: 4,89, | talált: 4,9%. |
2-metil-4-klór-5-{I6-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-hexill-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HC1, szolvát: 1,5 H2O, op.: 160-175 'C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 38,0%-a,
| C: | számított: 49,4, | talált: 50,3%, |
| H: | számított: 7,16, | talált: 6,8%, |
| Cl: | számított: 19,88, | talált :19,4%. |
| CT: | számított: 13,25, | talált: 13,2%, |
| N: | számított: 13,09, | talált: 13,2%, |
| O: | számított: 10,47, | talált: 10,3%. |
UV: oldószer: etanol, 212 (4,46); 216 (S, 4,45); 234 (4,50); 286 (3,96); 304 (S, 3,87).
8. példa
2-metil-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperaziníl-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
3,0 g (0,00794 mól) 4-Uór-2-metil-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-ammo}-3(2H)-piridaz inont feloldunk 10 ml abszolút etanolban, az oldathoz hozzáadunk 1,38 g (0,01 mól) káliu-karbonátot és 0,3 g Pd/C (10%-os) katalizátort, és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Ezután a katalizátort és & szervetlen anyagot szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. ílymódon 2,5 g 2-metil-5-{[2-(4-/2-metoxifenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinont kapunk színtelen, kristályos maradékként. Kitermelés az elméleti hozam 91,7%-a. A maradékot feloldjuk forró izopropanolban és dietil-éteres sósavat adunk az oldathoz, ekkor 2,0 g hidroklorid válik ki, amely az elméleti hozam 66,3%-a.
Op.: 237-245’C.
C: 55,6, H: 7,0, Cl(osszes): 9,3,0': 9,3, N: 18,3 és 0:9,8%.
9. példa
4-{[2-(4-/2-Metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-ami no}-3(2H)-piridazinon
1,66 g (0,00312 mól) 6-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinont 100 ml etanolban 0,0046mólNaOH és 100 mg 10%-os szénre felvitt palládium felhasználása mellett 60 ’Con 1 óra hosszat hidrogénezünk a hidrogénfelvétel megszűnéséig. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet betöményítjűk, a maradékot forró abszolút alkohollal kivonatoljuk, amelyet azután alkoholos sósavval megsavanyítunk. ílymódon 1,28 g 4{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-etil]-amino}-3
-131
HU 203 748 Β (2H)-piridazmont csapunk ki színtelen kristályos hidroklorid alakjában.
Kitermelés az elméleti hozam 81,5%-a.
Op.: 235-244 ’C (bomlik).
C: 40,3, H: 6,4, Q-: 24,3, N: 13,9,0:15,0%.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületekét is:
4-{[2-(4-/2-hidroxi-feni]/-piperazinil-l)-etil]-ami no}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 HBr, op.: 253-260 ’C, átkristályosítás: metanolból, kitermelés: az elméleti hozam 73,3%-a,
| C: | számított: 48,49, | talált: 48,5%, |
| H: | számított: 5,60, | talált: 48,5%, |
| N: | számított: 17,67, | talált: 17,5%, |
| O: | számított: 8,07, | talált: 8,4%, |
| Br*: | számított: 20,16, | talált :20,1%. |
2-metil-4-{[2-(4-fenil-piperazinil-l)-etíl]-amino}
-3(2H)-piridazinon só: 3,2HO, szolvát: 2,6 H2O, op.: 225-230 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 59,7%-a,
| C: | számított: 42,81, | talált: 43,1%, |
| H: | számított: 6,64, | talált: 5,7%, |
| Cl*: | számított: 23,79, | talált: 24,0%, |
| N: | számított: 14,68, | talált :14,9%. |
| O: | számított: 12,08, | talált: 12,3%. |
UV; oldószer: etanol, 206 (4,33); 252 (4,08), 298 (4,16), 310 (S, 3,97).
2-metil-44[2-(4-/2-metoxi-Fenil/-piperazinil-l)-e til]-amino}-3(2H)-piridazínon só; 2,0 HQ, op.: 130-139 ’C, kitermelés: az elméleti hozam 66%-a,
| C: | számított: 51,93, | talált: 51,7%, |
| H: | számított: 6,54, | talált: 6,6%, |
| a-. | számított: 17,03, | talált: 17,1%, |
| N: | számított: 16,82, | talált: 16,7%, |
| O: | számított: 7,69, | talált: 7,9%. |
UV: oldószer: 1 normál HO, 200 (3,81), 204 (3,88), 220 (4,14), 282 (S, 4,05), 296 (4,12),
2-metil-4-{etil-[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil -1 )-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1 fumarát, szolvát: 0,33 H2O, op.: 140-144 ’C, átcsapva: etanol/dietil-éter-elegyből, kitermelés: az elméleti hozam 46,3%-a,
| C: | számított: 58,41, | talált: 58,3%, |
| H: | számított: 6,86, | talált: 7,0%, |
| N: | számított: 14,19, | talált: 14,1%, |
| O: | számított: 20,53, | talált :20,5%. |
2-metil-4-{[2-(4-/2-metoxi-5-metil-feni]/-piperaz inil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HO, op.: 235 ’C (Sbl), átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 49,4%-a,
| C: | számított: 52,58, | talált: 52,2%, |
| H: | számított: 6,83, | talált: 7,2%, |
| Cl*: | számított: 16,34, | talált: 16,6%, |
| N: | számított: 16,14, | talált: 16,0%, |
| 14 |
O: számított: 8,11, talált: 8,0%.
UV: oldószer. 0,1 normál HO, 214 (4,57), 224 (S,
4,55),282(4,03),
2-metil-4-{[2-(4-/2-metoxi-4-metil-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,25 fumarát, szolvát: 2 H2O, op.: 161-164 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 70,1%-a,
| C: | számított: 53,52, | talált: 53,7%, |
| H: | számított: 6,74, | talált: 6,5%, |
| N: | számított: 13,00, | talált: 13,0%, |
| O: | számított: 26,73, | talált :26,8%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HO, 206 (4,35), 210 (4,34),290(4,15),
2-metil-4-{[6-(4-72-metoxi-fenil/-piperazinil-l)hexíl]-amino}-3(2H)-píridazinon só: 3,0 HO, op.: 225-228 ’C, átkristályosítva: etanol/dietiléter-elegyből, kitermelés: az elméleti hozam 32,3%-a,
| C: | számított: 47,75, | talált: 47,8%, |
| H: | számított: 6,23, | talált: 6,2%, |
| a*: | számított: 23,49, | talált: 23,1%, |
| N: | számított: 14,47, | talált: 15,5%, |
| O: | számított: 7,07, | talált: 7,4%. |
2-metil-4-{[2-(4-/2-etoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil ]-amino}-3(2H)-pirídazinon só: 2,0 HO, op.: 196-204 ’C, kitermelés: az elméleti hozam 66,4%-a,
| C: | számított: 53,03, | talált :52,5%. |
| H: | számított: 6,79, | talált: 6,9%, |
| a-. | számított: 16,48, | talált: 16,3%, |
| N: | számított: 16,27, | talált: 16,2%, |
| O: | számított: 7,45, | talált: 8,0%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HO, 208 (4,28), 227 (S, 4,02),288(4,05),
2-metil-4-{[2-(4-/2-hidroxi-fenil/-piperazinil-l)-e til]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,25 HBr; szolvát: 3,2 H2O, op.: 188-196’C, kitermelés: az elméleti hozam 32,3%-a,
| C: | számított: 35,88, | talált: 36,1%, |
| H: | számított: 5,61, | talált: 5,1%, |
| N: | számított: 12,31, | talált: 12,3%, |
| O: | számított: 14,62, | talált :14,6% |
| Br- | számított: 31,59, | talált: 31,9%, |
UV: oldószer: 1 normál HO, 206 (4,46), 225 (S, 4,11),288 (4,15), 304 (S, 4,01),
2-metil-4-{[2-(4-/2,6-dimetíl-fenil/-piperazinil-l)
-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HC1, szolvát: 0,6 H2O, op.: 235-240 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 47,7%-a,
| C: | számított: 53,67, | talált: 47,7%, |
| H: | számított: 7,16, | talált *. 7,3%, |
| a*: | számított: 16,69, | talált: 16,4%, |
| N: | számított: 16,47, | talált: 16,5%, |
| O: | számított: 6,02, | talált :6,02%. |
2-metil-4-{[2-(4-/3-trifluor-metil-fenil/-piperazi-141
HU 203748 Β nil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,2 HQ, szóivá t: 3,4 H2O, op.: 124-133 ’C, átkrístályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 59,8%-a,
| C: | számított: 41,35, | talált: 41,8%, |
| H: | számított: 5,97, | talált: 5,9%, |
| Q-: | számított: 14,92, | talált: 15,5%, |
| N: | számított: 13,40, | talált: 13,4%, |
| O: | számított: 13,46, | talált: 14,0%, |
| F: | számított: 10,90, | talált :10,4%. |
UV: oldószer: etanol, 204 (4,4), 258 (4,20), 300 (4,20), 312 (S, 4,05),
2-metil-4-{[2-(4-/2-fluor-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1.2HQ, op.: 240-248’C, kitermelés: az elméleti hozam 95,5%-a,
| C: | számított: 54,43, | talált: 54,4%, |
| H: | számított: 6,23, | talált: 6,4%, |
| Q-: | számított: 11,34, | talált: 11,0%, |
| N: | számított: 18,67, | talált: 18,5%, |
| O: | számított: 4,27, | talált: 4,4%, |
| F: | számított: 5,06, | talált: 5,1%, |
2-metil-4-{[2-(4-/4-fluor-feni]/-pÍperazínil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,6 HC1, szolvát: 2,6 H2O, op.: 236-240 ’C, átkrístályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 81,7%-a,
| C: | számított: 43,17, | talált: 43,6%, |
| H: | számított: 6,35, | talált: 5,7%, |
| Q-: | számított: 19,49, | talált: 19,9%, |
| N: | számított: 14,81, | talált: 15,1%, |
| O: | számított: 12,18, | talált: 12,3%. |
| F: | számított: 4,02, | talált: 3,4%, |
UV: oldószer: etanol, 206 (4,28), 234 (4,03), 244 (4,03), 300 (4,18), 312 (S, 4,06),
2-terc-butil-4-[[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HBr, szolvát: 0,1 H2O, op.: 238-242 ’C, átkrístályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 86,5%-a,
| C: | számított: 45,93, | talált: 46,1%, |
| H: | számított: 6,09, | talált: 6,2%, |
| N: | számított: 12,75, | talált: 12,5%, |
| O: | számított: 6,12, | talált: 6,4%, |
| Br: | számított: 29,47, | talált :38,8% |
UV: oldószer: 0,1 normál HC1, 206 (4,51), 225 (S,
4,24), 290 (4,20), 312 (S, 3,76),
2-terc-butil-4-{[2-(4-/3-trifluor-metil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só:2,0HQ, op.: 194-198 ’C, átkrístályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 48,8%-a,
| C: | számított: 50,81, | talált: 50,9%, |
| H: | számított: 6,09, | talált: 6,2%, |
| Q-; | számított: 14,28, | talált: 14,1%, |
| N: | számított: 14,11, | talált: 14,2%, |
| O: | számított: 3,22, | talált: 3,2%, |
| F: | számított: 11,48, | talált: 11,4%, |
UV: oldószer: etanol, 206 (3,79), 260 (4,13), 298 (4,10),
2-/2-(dimetil-amino)-etil/-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazmil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 HBr, szolvát: 1,5 H2O, op.: 231-237 ’C, átkristályosítva: etanol/dietiléter-elegyből, kitermelés: az elméleti hozam 41,7%-a (nyers),
| 34,8%-a (tiszta), | ||
| C: | számított: 37,63, | talált: 37,8%, |
| H: | számított: 5,71, | talált; 5,6%, |
| N: | számított: 12,54, | talált: 12,4%, |
| O: | számított: 8,35, | talált: 8,4%, |
| Br: | számított: 35,76, | talált :35,8, |
UV: oldószer: 0,1 normál HQ, 208 (4,43), 229 (S, 4,17), 285 (S, 4,26), 296 (4,28), 312 (S, 4,12).
2-(2-hidroxi-etil)-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piper azini-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,15 HQ, szolvát: 3,4 H2O, op.: 181-190 ’C, átkrístályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 34,1%-a,
| C: | számítottal,53, | talált :41,6%, |
| H: | számított: 6,78, | talált: 6,5%, |
| Q-: | számított: 20,32, | talált: 20,4%, |
| N: | számított: 12,74, | talált: 12,8%, |
| O: | számított: 18,63, | talált :18,7%. |
UV: oldószer: etanol, 210 (4,44), 300 (4,15), 312 (S, 3,95),
2-/2-hidroxi-etil/-4-{[2-(4-/3-trifluor-metil-fenil/
-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,4 HQ, szolvát: 1,35 H2O, op.: 121-129 ’C, átkrístályosítás acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 84,1%-a,
| C: | számított: 43,61, | talált: 44,0%, |
| H: | számított: 5,41, | talált: 5,3%, |
| Q-; | számított: 16,26, | talált: 16,3%, |
| N: | számított: 13,38, | talált :13,6%. |
| O: | számított: 10,24, | talált: 10,4%, |
| F: | számított: 10,90, | talált: 10,4%, |
UV: oldószer: etanol, 206 (4,34); 211 (S, 4,27), 2,60 (4,21), 300 (4,21), 312 (S, 4,06).
2-metil-4-[[2-(4-/piridil-2/-piperazinil-l)-etil]-a mino}-3(2H)-piridazinon só: 2,4 HQ, szolvát: 0,65 H2O, op.: 235-237 ’C, átkrístályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 89%-a,
| C: | számított: 46,67, | talált: 46,7%, |
| H: | számított: 6,29, | talált: 6,2%, |
| Q-: | számított: 20,66, | talált: 20,6%, |
| N: | számított: 20,41, | talált: 20,1%, |
| O: | számított: 6,41, | talált: 6,4%. |
UV: oldószer: etanol, 204 (4,10), 252 (4,26, 300 (4,26),
4-{[3-(4-2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-propil]-a mino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HQ, szolvát 0,1H2O, op.: 245-256’C, kitermelés: az elméleti hozam 81,9%-a,
| C: | számított: 51,61, | talált: 51,4%, |
| H: | számított: 6,55, | talált: 6,6%, |
| Q-; | számított: 17,10, | talált: 17,1%, |
-151
HU 203 748 Β
N: számított: 16,72, talált: 16,7%,
O: számított: 8,02, talált: 8,0%.
4-{[3-(4-/2-etoxi-fenil/-piperazinil-l)-propil]-ami no}-3(2H)-piridazmon só: 2,1 HQ, op.: 258-269’C, kitermelés: az elméleti hozam 20,3%-a,
| H: | számított: 6,36, | talált: 6,4%, |
| Cl: | számított: 16,63, | talált: 16,9%, |
| a-: | számított: 16,63, | talált: 16,9%, |
| N: | számított: 16,42, | talált: 16,9%, |
| O: | számított: 5,44, | talált: 5,6%, |
| F: | számított: 4,46, | talált: 4,3%, |
| C: | számított: 50,99, | talált: 50,9%, |
| H: | számított: 6,89, | talált: 6,7%, |
| a-: | számított: 16,64, | talált: 17,0%, |
| N: | számított: 15,65, | talált: 15,7%, |
| O: | számított: 9,83, | talált: 9,9%. |
2-metil-4-{[3-(4-/piridil-2/-piperazmil-l)-propil]
-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HO, szolvát: 0,6 H2O, op.: 214-219‘C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 97,1%-a,
2-metil-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)propil]-amino}-3 (2H)-piridazinon só: 2,85 HÓ, op,: 238-246 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 86,2%-a,
| C: | számított: 49,54, | talált: 50,1%, |
| H: | számított: 6,65, | talált: 7,0%, |
| a: | számított: 17,2, | talált: 16,6%, |
| a-: | számított: 17,2, | talált: 16,6%, |
| N: | számított: 20,39, | talált: 19,9%, |
| O: | számított: 6,21, | talált: 6,4%. |
| C: | számított: 47,87, | talált: 47,5%, |
| H: | számított: 6,67, | talált: 6,8%, |
| a? | számított: 21,20, | talált: 21,1%, |
| N: | számított: 14,69, | talált: 14,7%, |
| O: | számított: 9,57, | talált: 9,8%. |
4-{[4-(4-/2—metoxi-feiiíl/-piperazinil-l)-butil]-a míno}-3(2H)-piridazmon só: 3,0 HO, szolvát: 0,38 H2O, op.: 170-182’C, kitermelés: az elméleti hozam 79,6%-a,
2-metíl-4-{[3-(472-hidroxi-4-metil-fenil/-piperazinil-l)-propíl]-amino}-3(2H)-piridazinon só: l.Ofumarát, op.: 176-180 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 21,9%-a,
| C: | számított: 57,25, | talált: 57,7%, |
| H: | számított: 6,48, | talált: 6,8%, |
| N: | számított: 14,51, | talált: 14,2%, |
| O: | számított: 21,55, | talált :21,0%. |
| C: | számított: 48,21, | talált: 48,2%, |
| H: | számított: 6,54, | talált: 6,4%, |
| a: | számított: 22,39, | talált: 22,3%, |
| a-: | számított: 22,39, | talált: 22,3%, |
| N: | számított: 14,79, | talált: 14,7%, |
| O: | számított: 8,04, | talált: 8,0%. |
2-metil-4-{[3-(472-etoxi-4-metil-feuil/-piperazÍnil-l)-propÍl]-ammo}-3(2H)-piridazinon só: 2,8 HQ, szolvát: 1,75H2O, op.: 202-205’C, kitermelés: az elméleti hozam 97,3%-a,
2-metil-4-{[(472-metoxi-fenil/-piperazmiI-l)-bu30 til]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HO, szolvát: 0,25 H2O, op.: 193-202 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 76,7%-a,
| C: | számított: 48,59, | talált: 48,5%, |
| H: | számított: 7,24, | talált: 7,1%, |
| a: | számított: 19,12, | talált: 19,4%, |
| N: | számított: 13,49, | talált: 13,5%, |
| O: | számított: 11,56, | talált :11,5%. |
| C: | számított: 53,51, | talált: 53,2%, |
| H: | számított: 7,07, | talált: 7,3%, |
| a-.· | számított: 15,80, | talált: 15,8%, |
| N: | számított: 15,60, | talált: 15,3%, |
| O: | számított: 8,02, | talált: 7,8%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HQ, 206 (4,35), 296 (4,15), 312 (S, 3,92),
2-metil-4-{[3-(4-/2-fluor-fenil/-piperazinil-l)-pro pil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,1 HÓ, op.. 232-238’C, kitermelés: az elméleti hozam 97,2%-a,
5-{[2-(4-/3-trifluor-fenil/-piperazinil-l)-etil]-ami 40 no}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 HO, szolvát: 0,3 H2O, op.: 197-205 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 66,9%-a,
| C: | számított: 56,08, | talált: 56,1%, |
| H: | számított: 6,56, | talált: 6,7%, |
| a? | számított: 10,12, | talált: 10,2%, |
| N: | számított: 18,17, | talált: 18,1%, |
| O: | számított: 4,15, | talált: 4,2%, |
| F: | számított: 4,93, | talált: 4,7%, |
| C: | számított: 42,35, | talált: 42,7%, |
| H: | számított: 4,93, | talált: 4,9%, |
| Q: | számított: 22,06, | talált: 21,5%, |
| Cl-: | számított: 22,06, | talált: 21,5%, |
| N: | számított: 14,53, | talált: 14,8%, |
| O: | számított: 4,31, | talált: 4,5%, |
| F: | számított: 11,82, | talált: 11,6%, |
2-metil-4-{[3-(4-/4-fluor-fenil/-piperazmil-l)-pro pil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 Ha, szolvát, 0,45 H2O, op.: 210-212 ‘C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 84,4%-a,
C: számított: 50,70, talált: 50,9%,
2-metil-5-{[2-/4-fenil-piperazin-l/-etil]-amino}-3 (2H)-piridazonon só: 3,25 Ha, szolvát: 1,15 H2O, op.: 251-256 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 76,2%-a,
| C: | számított: 45,11, | talált: 44,9%, |
| H: | számított: 6,36, | talált: 5,8%, |
| a: | számított: 25,46, | talált: 25,9%, |
| a-: | számított: 25,46, | talált: 25,9%, |
| N: | számított: 15,47, | talált: 15,7%, |
-161
HU 203748 Β
O: számított: 7,60, talált :7,7%.
UV: oldószer: etanol, 204 (S, 4,59), 208 (4,62), 230 (4,66), 252 (S, 4,23), 284 (4,23), 2-metil-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-e til]-amino}-3(2H)-pirldazinon só: 1,0 Ha, szolvát: 0,4 H2O, op.: 237-245’C, kitermelés: az elméleti hozam 91,7%-a,
| C: | számított:55,85, | talált: 55,6%, |
| H: | számított: 6,98, | talált: 7,0%, |
| Q: | számított: 9,16, | talált: 9,2%, |
| a-: | számított: 9,16, | talált: 9,3%, |
| N: | számított: 18,09, | talált :18,3%. |
| O: | számított: 9,92, | talált: 9,8%. |
2-metil-5-([2-(472-metoxi-4-metil-fenil/-piperazmil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,5 fumarát, szolvát: 0,5 H2 kitermelés: az elméleti hozam 84,1%-a,
| C: | számított: 55,55, | talált: 55,6%, |
| H: | számított: 6,34, | talált: 6,5%, |
| N: | számított: 12,96, | talált :12,8%. |
| O: | számított: 25,16, | talált :25,1%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HQ, 198 (4,34), 212 (4,53),224(4,53),280(4,01),
2-metil-5-{[2-(4-/2-metoxi-5-metil-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 fumarát, op.: 183-185 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 76,8%-a,
| C: | számított: 58,34, | talált: 58,0%, |
| H: | számított: 6,60, | talált: 6,8%, |
| N: | számított: 14,79, | talált: 14,7%, |
| O: | számított: 20,27, | talált :20,5%. |
UV: oldószer: 0,1 normál Ha, 210 (4,5), 288 (4,2), 304 (S, 3,83),
2-metil-5-{etil-[2-(4-/metoxi-fenil/-piperazinil-l)
-etíl]-amino}-3(2H)-piridazmon só: 3,0 HQ, szolvát: 3,0 H2O, op.: 125-130 ’C, átkristályosítva: izopropanol/dietil-éter-elegy, kitermelés: az elméleti hozam 62,3%-a,
| C: | számított: 44,91, | talált: 44,8%, |
| H: | számított: 7,16, | talált: 6,8%, |
| Q: | számított: 19,88, | talált: 19,6%, |
| Q-: | számított: 19,88, | talált: 19,6%, |
| N: | számított: 13,09, | talált: 13,1%, |
| O: | számított: 14,96, | talált: 15,7%, |
2-metil-5-{[2'(4-/2-etoxi-fenil/-piperazinil-l)etü]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 fumarát, szolvát: 0,6 H2O, op.: 175-178’C, kitermelés: az elméleti hozam 64,8%-a,
| C: | számított: 57,07, | talált: 56,8%, |
| H: | számított: 6,70, | talált: 6,7%, |
| N: | számított: 14,46, | talált: 14,5%, |
| O: | számított: 21,80, | talált :22,0%. |
UV: oldószer: 1 normál Ha,208 (4,51), 224 (4,51), 276(4,02),
2-metíl-5-([2-(472-hidroxí-fenil/-piperazinil-l)etÍl]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,15HBr, szolvát: 1,3 H2O, op.: 190-198 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 44,2%-a,
| C: | számított: 33,60, | talált: 33,7%, |
| H: | számított: 4,77, | talált: 4,8%, |
| N: | számított: 11,52, | talált: 11,5%, |
| O: | számított: 8,69, | talált: 8,7%, |
| Br‘: | számított: 41,42, | talált: 41,3%, |
UV: oldószer: 1 normál HQ, 210 (4,63), 224 (4,53), 280(4,03),
2-metil-4-[[2-(472-metil-fenil/-piperazinil-l)etil]-emino}-3(2H)-piridazinon op.: 178-182 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 93%-a,
| C: | számított: 57,48, | talált: 57,8%, |
| H: | számított: 6,23, | talált: 6,2%, |
| N: | számított: 13,96, | talált: 13,9%, |
| O: | számított: 22,33, | talált :22,4%. |
2-metil-5-{[2-(4-/2,6-dimetil-fenÍ]/-pÍperazÍnil-l)
-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HQ, szolvát: 2,1 H2O, kitermelés: az elméleti hozam 73,7%-a,
| C: | számított: 50,46, | talált: 51,0%, |
| H: | számított: 7,40, | talált: 7,4%, |
| CL: | számított: 15,68, | talált: 15,2%, |
| N: | számított: 15,49, | talált: 15,1%, |
| O: | számított: 10,97, | talált :11,3%. |
UV: oldószer: etanol 206 (4,26), 214 (4,35), 224 (4,38(232(4,38),280(3,88),
2-metil-4-{[2-(472-fluor-fenil/-piperazinÍl-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,5 fumarát, op.: 167-169 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 92%-a,
| C: | számított: 54,65, | talált: 54,5%, |
| H: | számított: 5,58, | talált: 5,8%, |
| N: | számított: 13,85, | talált: 13,9%, |
| O: | számított: 22,16, | talált: 22,4%, |
| F: | számított: 3,76, | talált: 3,3%, |
2-metil-5-{[2-(4-/4-fluor-fenil/-piperazÍnÍl-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 HC1, szolvát: 0,7 H2O, op.: 162-168 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 73,5%-a,
| C: | számított: 45,05, | talált: 45,5%, |
| H: | számított: 5,87, | talált: 5,7%, |
| a-: | számított: 23,46, | talált: 22,9%, |
| N: | számított: 15,45, | talált: 15,6%, |
| O: | számított: 6,00, | talált: 6,3%, |
| F: | számított: 4,19, | talált: 4,0%, |
UV: oldószer: etanol 208 (4,40), 218 (4,39), 230 (4,50),286(3,94),
2-metil-5-{[2-(4-/piridil-2/-piperazinil-l)-etil]-a mmo}-3(2H)-píridazinon só: 3,0 HQ, szolvát: 0,5 H2O, kitermelés: az elméleti hozam 80,9%-a,
| C: | számított:44,40, | talált: 44,4%, |
| H: | számított: 6,06, | talált: 6,1%, |
| a: | számított: 24,58, | talált: 24,4%, |
| N: | számított: 19,42, | talált: 19,5%, |
-171
HU 203 748 Β
O: számított: 5,55, talált :5,6%.
2-terc-butil-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil
- l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,5 fumarát, op.: 173-177’C, kitermelés: az elméleti hozam 79,2%-a,
| C: | számított: 57,95, | talált :57,6%, |
| H: | számított: 6,66, | talált: 6,7%, |
| N: | számított: 12,51, | talált: 12,4%, |
| O: | számított: 22,87, | talált :23,3%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HC1, 210 (4,48), 226 (4,50),276(4,05),
2-terc-butil-5-{[2-(4-/3-trifluor-metil/-piperazinil-l)-etil)-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 HO, szolvát: 0,25 H2O, 15 op.: 228-230 ’C, átkristályosítás: acetonból, kitermelés: az elméleti hozam 77,2%-a, razinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-pÍridazmon só: 3,0 HO, szolvát: 0,6 H2O, op.: 190-200 ’C, átkristályosítás etanolból, kitermelés: az elméletihozam 70,2%-a,
| 5 | C: | számított: 46,23, | talált: 44,9%, |
| H: | számított: 5,60, | talált: 5,3%, | |
| a-: | számított: 14,98, | talált: 15,3%, | |
| N: | számított: 13,77, | talált: 14,0%, | |
| O: | számított: 9,59, | talált: 9,8%, | |
| 10 | F: | számított; 11,20, | talált: 10,7%, |
UV: oldószer: etanol, 212 (4,33), 218 (4,31), 232 (4,35),258 (4,14),294 (3,91),
2-fenil-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 HBr, szolvát: 0,1 H2O, op.: 272-276’C, kitermelés: az elméleti hozam 56,58%-a,
| C: | számított: 46,94, | talált: 47,0%, |
| H: | számított: 5,91, | talált: 5,9%, |
| Cl': | számított: 19,79, | talált: 19,7%, |
| N: | számított: 13,03, | talált: 13,2%, |
| O: | számított: 3,72, | talált: 3,8%, |
| F: | számított: 10,61, | talált: 10,4%, |
| C: | számított: 56,58, | talált: 56,8%, |
| H: | számított: 5,82, | talált: 5,9%, |
| N: | számított: 14,34, | talált: 14,3%, |
| O: | számított: 6,88, | talált: 7,3%, |
| Br': | számított: 16,37, | talált: 16,4%, |
UV: oldószer: etanol, 210 (S, 4,43), 222 (S, 4,50),
230 (4,53), 258 (4,23), 278 (S, 4,05), 25
2-/2-(dimetil-amino)-etil/-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridaziiion só: 2,1 HBr, szolvát: 0,1H2O,
2-metil-5-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazmil-l)propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 HO, szolvát: 1,45 H2O, op.: 241-248 ’C, átkristályosítás: etanol/acetonelegyből, kitermelés: az elméleti hozam 61,7%-a, op.: 236-246 ’C, átkristályosítás: izopropanolból, kitermelés: az elméleti hozam 42,4%-a, 30
| C: | számított: 44,08, | talált: 44,1%, |
| H: | számított: 6,04, | talált: 6,4%, |
| N: | számított: 12,51, | talált: 12,4%, |
| O: | számított: 22,87, | talált: 23,3%. |
| C: | számított: 46,29, | talált :46,1%, |
| H: | számított:, 6,52, | talált: 6,8%, |
| a? | számított: 21,57, | talált: 21,6%, |
| N: | számított: 14,21, | talált: 14,3%, |
| O: | számított: 11,20, | talált :11,2%. |
UV: oldószer: 0,1 normál HO, 210 (4,48), 226 35 (4,50),276(4,05),
2-terc-butil-5-{[2-(4-/3-trifluor-metil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 HO, szolvát: 0,25 H2O, op.: 228-230 ’C, átkristályosítás: acetonból, 40
UV: oldószer: etanol, 212 (4,56), 218 (S, 4,51), 230 (4,51),284(4,01),
-metil-5-{[3 -(4-/2-etoxi-4-metil-fenil/-piperazinil- l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,25 Ha, szolvát: 3,1 H2O, op.: 218-227’C, kitermelés: az elméleti hozam 65,4%-a, kitermelés: az elméleti hozam 77,2%-a,
| C: | számított: 46,94, | talált: 47,0%, |
| H: | számított: 5,91, | talált: 5,9%, |
| θ': | számított: 19,79, | talált: 5,9%, |
| N: | számított: 13,03, | talált: 13,2%, |
| O: | számított: 3,72, | talált: 3,8%. |
| F: | számított: 10,61, | talált :10,4%. |
| C: | számított: 45,05, | talált: 44,9%, |
| H: | számított: 7,28, | talált: 7,1%, |
| a-; | számított: 20,58, | talált: 20,6%, |
| N: | számított: 12,51, | talált: 12,6%, |
| O: | számított: 14,57, | talált: 14,8%, |
2-metil-4-{[3-(472-metil-fenfl/-piperazinil-1) propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
UV: oldószer: etanol, 210 (S, 4,43), 222 (S, 4,50), 230 (4,53), 258 (4,23), 278 (S, 4,05),
2-/2-(dimetil-amino)-etil/-5-{[2-(4-/2-metoxi-fe~ nil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,1 HBr, szolvát: 0,1H2O, op.: 236-246 ’C, átkristályosítás: izopropanolból, kitermelés: az elméleti hozam 42,4%-a,
C: számított: 44,08, talált: 44,1%, só: 1,0 fumarát, op.: 194-197 ’C, átkristályosítás: etanolból, 50 kitermelés: az elméleti hozam 94,6%-a,
| C: | számított: 60,38, | talált: 60,4%, |
| H: | számított: 6,83, | talált: 7,0%, |
| N: | számított: 15,31, | talált: 15,1%, |
| O: | számított: 17,49, | talált :17,2%. |
H:
N:
O:
számított: 6,04, számított: 14,69, számított: 5,87,
Br': számított: 2,1, talált: 6,4%, talált: 14,5%, talált: 5,9%, talált: 29,1%,
2-(2-hidroxi-etil)-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-pipe55 2-metiI-5-{[3-(4-/4-fluor-fenil/-piperazinil-l)propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 HO, szolvát: 0,9 H2O, op.: 176-181 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 76,8%-a,
C: számított:45,90, talált:46,1%,
-181
HU 203 748 Β
| H: | számított: 5,97, | talált: 6,3%, |
| Cl: | számított: 22,58, | talált: 22,4%, |
| N: | számított: 14,87, | talált: 15,1%, |
| O: | számított: 6,03, | talált: 6,6%, |
| F: | számított: 4,03, | talált: 3,5%, |
2-metil-5-{[3-(4-/piridil-2/-piperaziml-l)-propil]
-amino}-3(2H)-piridazÍnon só:3,0Hd, op.: 232-239 'C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 70,6%-a,
| C: | számított: 46,64, | talált: 46,8%, |
| H: | számított: 6(22, | talált: 6,3%, |
| d: | számított: 24,29, | talált :23,9%. |
| d: | számított: 24,29, | talált: 23,9%, |
| N: | számított: 19,20, | talált: 19,4%, |
| O: | számított: 4,65, | talált: 3,6%. |
2-metil-54[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-1 )buti]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 HC1, szolvát: 1,0 H2O, op.: 168-176 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 66,8%-a,
| C: | számított: 48,15, | talált: 47,6%, |
| H: | számított: 6,87, | talált: 6,8%, |
| d: | számított: 21,32, | talált: 21,3%, |
| N: | számított: 14,04, | talált: 14,0%, |
| O: | számított: 9,62, | talált: 9,4%. |
2-metü-5-{[6-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazmil-l)hexil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 3,0 Hd, szolvát: 0,15 H2O, op.: 174-185 ’C, átkristályosítva: etanol/dietil-éterelegyből, kitermelés: az elméleti hozam 79,2%-a,
| C: | számított: 51,65, | talált: 51,7%, |
| H: | számított: 7,15, | talált: 7,2%, |
| d: | számított: 20,79, | talált: 20,4%, |
| N: | számított: 13,69, | talált: 13,6%, |
| O: | számított: 6,72, | talált: 6,7%. |
10. példa
5-Metoxi-2-metil-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-1 )-etil]-amino}-3 (2H)-piridazinon
4,2 g (0,011 mól) 5-klór-2-metil-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-ammo}-3(2H)-piridazin ont metanolban, amelyben 0,010 mól nátrium-metilátot oldunk, 50 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk, és utána vákuumban betöményít jük az elegyet. A maradékot vízben felvesszük, miközben 5-metoxi2-metil-44[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etü] -amino}-3(2H)-piridazinont csapunk ki, amely az elméleti hozam 38,9%-a. A csapadékot leszívatással elkülönítjük és acetonban oldjuk, majd fumársav hozzáadása közben visszafolyató hőtő alkalmazása mellett 1,50 g fumarátsóvá alakítjuk, amelynek az elméleti hozam 24,5%-a.
op.: 144-148 ’C,
C:54,0,H:6,l,N: 12,5,0:27,4%.
UV: 0,1 normál Hd-ben: 208 (4,42), 226 (S, 4,22). 300(4,47).
11. példa
5-Klór-4-{[2-(4-/3-trifIuor-metiI-fenil/-piperazi nil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
4,25 g (0,0093 mól) 2-terc-butil-5-klór-4-{[2-(4-3trifluor-metil-fenil/-piperazinil-l)-etü]-ammo}3(2H)-piridazinont 50 ml tömény, vizes sósavoldattal együtt keverünk szobahőmérsékleten 72 óra hosszat. Az elegyet ezután meglúgosítjuk és kloroformmal 3szor extraháljuk, a szerves fázist betöményítjiik, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a maradékot acetonnal eldörzsöl jük. ílymódon 2,40 g kristályos anyag válik ki, amely az 5-klór-4-{[2-(473-trifluor-metil-fenil/piperazinil-l)-etiI]-ammo}-3(2H)-piridazmon. Kitermelés az elméleti hozam 47,7%-a. A kapott vegyületet feloldjuk 100 ml forró abszolút alkoholban és hozzáadunk dietil-éteres sósavat. ílymódon 2,20 g dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 46,7%-a.
op::22”-223 ’C.
C: 40,6, H: 4,2, Cl(összes): 21,1, d: 14,2, F: 11,5, N: 13,9 és 0:8,7%.
UV: 0,1 normál Hd-ben: 208 (4,42). 226 (S, 4,22), 300(4,47).
A következő vegyületet hasonló módon állíthatjuk elő:
4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,5 fumarát, szolvát: 2,0 H2O, op.: 211-213 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 58,5%-a,
| C: | számított: 48,13, | talált: 48,3%, |
| H: | számított: 5,62, | talált: 5,4%, |
| d: | számított: 6,18, | talált: 5,6%, |
| N: | számított; 12,20, | talált: 12,4%, |
| O: | számított: 27,87, | talált :28,3%. |
UV: oldószer: 0,1 normál Hd, 210 (4,38), 228 (4.42),280(3,81),304(3,72).
12. példa
2-Metil-6-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
6,0 g (0,0159 mól) finoman eldörzsölt 6-klór-4-{[3(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-propil]-amino}3(2H)-piridazinont 100 ml 2 normál NaOH-oldatban szuszpendálunk és 1,51 g (0,0159 mól) dimetil-szulfáttal együtt keverjük a szuszpenziót 2 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, kloroformmal többször extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékból éjszakán át kikristályosodik 3,50 g még nem tiszta 2-metfl-6-klór-4-{[3-(4-/2metoxi-fenil/-piperazinü-l)-propil]-ainijio}-3(2H)piridazinon, amely az elméleti hozam 56,2%-a. A kapott anyagot preparatív kromatográfiával tisztítjuk kovasavgélen (Waters PrepPak). Eluálószer: metilénklorid/metanol- 45/5 (térfogatarány).
A tiszta frakciót izopropanolban oldjuk és dietiléteres sósavat adunk az oldathoz. ílymódon 0,85 g fehér színű, kristályos dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 11,2%-a.
op.: 218-229’C.
C: 40,6, H: 4,2, d(összes): 21,1, Cl': 14,2, F: 11.5, N:
-19ί
HU 203 748 B
13,9,0:8,7%.
13. példa
6-Klór-2-etil-4-[[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l/-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
1,80 g (0,00474 mól) finoman eldörzsölt 6-klór-4{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-propil]-amino }-3(2H)-piridazinont 80 ml 3 normál NaOH-oldatban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk
1,8 ml (0,014 mól) etil-jodidot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 90 percig, ezután ismét hozzáadunk 1,8 ml etil-jodidot, majd további 2 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezt követően lepároljuk, a maradékot vízben felvesszük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és besűrítjük, így barna színű olajat kapunk, amelyet etanolban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk etanolos sósavat és így 0,70 g tiszta terméket kapunk 30,6%-os kitermeléssel, amely a
6-klór-2-ctil-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l )-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon-dihidroklorid, amely fehér színű kristályos anyag.
Op.: 202-207’C.
C:49,4,H:6,4,Cl(összes):21,8,CT: 14,6,N: 14,3 és 0:7,7%.
14. példa
6-Klór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)butil]-amino}-3(2H)-piridazinon
4,00 g (0,00985 mól) 6-Klór-3-metoxi-4-{[4-(4-/2metoxi-fenil/-piperazinil-l)-butil]-ammo}-piridazint feloldunk jégecetben és az oldathoz hozzáadunk 40 ml 63%-os HBr-t. Az elegyet 2 óra hosszat visszaf olyatás közben melegítjük, utána 200 ml vizet adunk hozzá, 30%-os KOH-val 6-os pH-ra semlegesítjük, a kivált csapadékot leszivatással elkülönítjük és vízzel alaposan mossuk. ílymódon 3,85 g 6-klór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-pÍperazmil-l)-butil]-ammo}-3(2H)-piridazi nont kapunk, amely az elméleti hozam 99,7%-a. A vegyületet etanolból átkristályosítjuk szén hozzáadása közben és egyúttal etanolos sósav adagolása mellett, így 3,26 g tiszta dihidrokloridot kapunk, amely az elméleti hozam 68,7%-a.
Op.: 247-252’C.
C: 47,2, H: 6,0, Cl(összes): 21,9, Cl: 14,6, N: 14,4, 0:10,0%.
A példában leírt előállításnál alkalmazott kiindulási vegyületeket a következő módon állítjuk elő:
6-klór-3-metoxi-4-{[4-(4-/2-metoxi-feniV-piperaz inil-l)-butil]-amino}-piridazin
3,28 g, (0,008 mól) 3,6-diklór-4-{[4-(4-/2-metoxifenil/-l-piperazinil)-butil]-amino}-piridazint és 0,32 g (0,008 mól) nátrium-metilátot 150 ml metanolban 144 óra hosszat 50 'C-on keverünk. Ezután az elegyet vákuumban besűrítjük, a maradékot kloroformban oldjuk és vízzel kirázzuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldatot átlátszóra szűrjük és dietil-éteres HQ-el kicsapjuk a 6-klór-3metoxi-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-butil]-amino}-piridazint hidrokloridként/3,14 egyenértéknyiHCl).
Op.: 139-150’C.
Kitermelés az elméleti hozam 91,1 %-a. 3,6-Diklór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil1 )-butil]-amino}-piridazin 9,25 g (0,050 mól) 3,4,6-triklór-piridazint 6,90 g (0,050 mól) vízmentes, porított kálium-karbonáttal és 13,15 g (0,050 mól) l-(4-amino-butil)-4-(2-metoxifenil)-piperazinnal 1350 ml száraz acetonitrüben 96 óra hosszat együtt keverünk szobahőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet leszívatjuk, és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot etanolban felvesszük és dietil-éteres HCl-lel kicsapjuk a 3,6diklór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinü-l)-butü ]-amino}-pirid&zin-trihidrokloridot.
Op.: 155-170 ’C.
Kitermelés az elméleti hozam 54,2%-a.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket is:
6-klór-4-{[2-(4-/2-inetoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,1 HC1,szolvát: 1,16H2O, op.: 241-247’C, kitermelés: az elméleti hozam 86,8%-a,
| C: | számított: 44,26, | talált: 44,6%, |
| H: | számított: 5,77, | talált: 5,3%, |
| O: | számított: 23,82, | talált: 23,7%, |
| Cl: | számított: 16,14, | talált: 16,1%, |
| N: | számított: 15,18, | talált: 15,1%, |
| O: | számított: 10,96, | talált :10,9%. |
2-metil-6-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HC1, szolvát: 0,05 H2O, op.: 232-237’C, kitermelés: az elméleti hozam 63,0%-a,
| C: | számított: 47,79, | talált :47,8%, |
| H: | számított: 5,82, | talált: 5,8%, |
| Q: | számított: 23,67, | talált :23,5 %, |
| Cl: | számított: 15,83, | talált: 15,8%, |
| N: | számított: 15,48, | talált: 15,4%, |
| O: | számított: 7,24, | talált :7,2%. |
6-klór-4-{[2-(4-/2-izopropoxi-fenil/-piperazinill)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 1,0 HBr, szolvát: 0,3 H2O, op.: 280-295 ‘C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 12,7%-a,
| C: | számított: 47,72, | talált: 48,1%, |
| H: | számított: 5,82, | talált: 6,0%, |
| Cl: | számított: 7,41, | talált: 6,6%, |
| N: | számított: 14,64, | talált: 14,6%, |
| O: | számított: 7,70, | talált: 8,0%, |
| Br: | számított: 16,71, | talált: 16,7%, |
UV: oldószer: 1 normál HC1, 210 (4,48), 234 (S, 4,08), 246 (S, 3,94), 288 (4,13), 309 (S, 3,82),
6-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-feiiil/-piperazinil-l)propü]-amino}-3(2H)-piridazinon, só: 2,0 HC1, szolvát: 0,35 H2O, op.: 267-275’C, kitermelés: az elméleti hozam 88,1%-a,
C: számított: 47,30, talált: 47,2%,
H: számított: 5,89, talált: 5,8%,
-201
HU 203 748 Β
| Cl: | számított: 23,27, | talált: 23,1%, |
| G': | számított: 15,51, | talált: 15,5%, |
| N: | számított: 15,32, | talált: 15,3%, |
| O: | számított: 8,23, | talált: 8,2%. |
6-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-4-metil-fenil/-piperazi nil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HBr, szolvát: 3,5 H2O, op.: 191-195 ’C, átkristályosítás: etanolból, kitermelés: az elméleti hozam 81,3%-a,
| C: | számított: 37,08, | talált: 37,3%, |
| H: | számított: 5,72, | talált: 5,2%, |
| Cl: | számított: 5,75, | talált: 5,5%, |
| N: | számított: 11,35, | talált: 11,4%, |
| O: | számított* 14,27, | talált: 14,7%, |
| Br': | számított: 25,91, | talált: 25,9%, |
UV: oldószer. 0,1 normál HC1, 206 (4,6), 226 (S, 4,19), 288 (4,28), 309 (S, 4,03),
2-metü-6-klór-{3-[4-(4-/2-etoxi-fenil/-piperazinil -1 )-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só:2,0HCl, op.: 211-215 C, kitermelés: az elméleti hozam 7,9%-a,
| C: | számított: 50,17, | talált: 50,3%, |
| H: | számított: 6,32, | talált: 6,4%, |
| Cl: | számított: 22,21, | talált: 21,9%, |
| CT: | számított: 14,81, | talált: 14,6%, |
| N: | számított: 14,63, | talált: 14,5%, |
| O: | számított: 6,68, | talált: 7,1%. |
6-klór-2-metil-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 Ha, op.: 218-229’C, kitermelés: az elméleti hozam 14,5%-a,
| C: | számított: 47,62, | talált: 47,1%, |
| H: | számított: 6,23, | talált: 6,0%, |
| α· | számított: 22,19, | talált: 22,7%, |
| Cl': | számított: 14,80, | talált: 15,0%, |
| N: | számított: 14,61, | talált: 14,7%, |
| O: | számított: 9,35, | talált: 9,5%. |
6-klór-2-etil-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil
-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HC1, szolvát: 0,35 H2O, op.: 202-207’C, kitermelés: az elméleti hozam 30,6%-a,
| C: | számított: 49,51, | talált: 49,4%, |
| H: | számított: 6,38, | talált: 6,4%, |
| Cl: | számított: 21,92, | talált: 21,8%, |
| Cl-: | számított: 14,62, | talált: 14,6%, |
| N: | számított: 14,44, | talált: 14,3%, |
| O: | számított: 7,75, | talált: 7,7%. |
6-klór-2-(2-hidroxi-etil)-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/
-piperazinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon só: 2,0 HQ, szolvát: 1,0 H2O, op.: 168-175’C, kitermelés: az elméleti hozam 25,8%-a,
| C: | számított: 46,84, | talált: 47,5%, |
| H: | számított: 6,29, | talált: 5,8%, |
| Cl: | számított: 20,74, | talált: 20,5%, |
| Cl-: | számított: 13,83, | talált: 13,9%, |
| N: | számított: 13,66, | talált :13,5%. |
A, példa
Az (I) általános képletű vegyületek affinitásának a meghatározása alfa j-adrenoreceptorokhoz
A (1) általános képletű vegyületek alfaj-adrenoreceptorokhoz való affinitását R.S. Williams, D. F. Dukes és R. F. Lefkowitz szerzőknek a J. Cardiovasc. Pharmacol 3,522-531 (1981) irodalomban leírt módszere szerint határoztuk meg. E módszer szerint azt mértük, hogy a vizsgált vegyületek mennyire képesek kiszorítani versenyben a triciumozott Prazozint, a 2[4-(2-furoil)-l-piperazinil]-4-anuno-6,7-dimetoxi-k inazolint, patkányszívmembránokon és az eredményeket IC50-értékben (50%-os gátló koncentráció) adtuk meg, amely az a koncentráció, amely 50%-ban képes gátolni a triciumozottPrazozin kötődését alfa tadrenoreceptorokhoz patkányszívmembránokban.
Az IC j0-értékekből kiszámítottuk a gátlási állandókat, amelyeket Kj-vel jelölünk a következő táblázatban (Kj-alfaj). Ezeket Y. Cheng és H.W. Prusoff módszere szerint számítottuk ki, amely a Biochem. Pharmacol 22, 3099-3108 (1973) irodalmi helyen van leírva.
Gátlási állandók alfa j -adrenoreceptorokon
2-metil-5-bróm-44[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazin-1 )-etil]-amono}-3 (2H)-piridazinon kj« 1,33
2-metil-4-bróm-54[2-(4-/2-metoxi-fenÍ]/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-5,88
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazÍ nil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-1,51
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-1 )-etil]-amino}-3 (2H)-piridazinon ΐς-7,57
2-metil-4-klór-5-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon ίς- 32,2
2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-propü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-3,48
2-metil-4-klór-54[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-butü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Ki-6,05
2-metil-5-klór-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-butü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-2,15
5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-2,95
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-fenil-piperazinü-l)-etü]amino}-3(2H)-piridazinon iq-86,7
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-5-metil-fenil/piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-pirídazinon
Kj-6,01
2-metil-5-klór-44[2-(4-/2-metoxi-4-metil-fenil/piperazinil-l)-etil]-amino)-3(2H)-piridazinon ίς-22,4
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/2-benzfloxi-feniI/-pipera
-211
HU 203 748 Β zinil- l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-2,54
2-metil-5-klór-44[2-(4-/2-hidroxi-fenil/-piperazi nil- l)-etÍl]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-2,55
2-metil-5-klór-44[2-(4-/2-metil-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon ις-ui
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/3-trifluor-metil-fenil/-pi perazinil- l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-47,3
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/2-fluor-fenil/-piperazinil - l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-2,51
2-terc-butil-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-pipe razinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-42,2
2-/2-(dimetil-amino)-etil/-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-15,8
2-(2-hidroxi-etil)-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil /-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazmon
Kj-2,42
2-metil-5-klór-4-[metil-N-[3-(4-/2-metoxi-fenil/
-piperazinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-12,9
2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-hidroxi-4-feml/-pipera zinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-5,34
2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-etoxi-4-metil-feni]/-pÍ perazinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-4,99
2-metil-5-ldór-44[3-(4-/2-metil-fenil/-piperazinil
-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj» 4,45
2-metil-5-klór-44[3-(4-/2-fluor-feniV-piperazinil -1 )-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Κ;-4,89
4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon ΐς-5,43
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-fenil-piperazinil-l)-etíl]amino}-3(2H)-piridazinon
Rj-4,05
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-4-metil-fenil/piperazinil- l)-etil]-amino}-3 (2H)-piridazinon
Rj-31,4
2-metil-4-ldór-54[2-(4-/2-metoxi-5-metil-feníl/piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-6,98
2- metil-5-ldór-5-{etil-[2-(4-/2-metoxi-fenil/-pipe razinil-l)-etil]-ainino}-3(2H)-piridazinon
Kj-37,1
3- metil-4-klór-54[2-(4-/2-etoxi-fenil/-piperazinil -l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-7,59
2-metil-4-klór-54[2-(4-/2-hidroxi-fenil/-piperazi nil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-15,4
2-metil-4-klór-54[4-(2-hidroxi-4-metil-fenil)-pí perazinil-l)-etil]-amiiio}-3(2H)-piridazmon
Kj-20,8
2-metil-4-klór-54(2-(4-/2-benziloxi-fenil/-pipera ziuil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-2,0
2-metil-4-klór-54[2-(4-/2-metil-fenil/-piperazinil
- l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-6,27
2-metil-4-klór-54[2-(4-/3-trifluor-metil-fenil/-pi perazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Ki-94,2
2-metil-4-klór-54[2-(4-/2-fluor-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-28,2
2-terc-butil-4-klór-54[2-(4-/2-metoxi-fenil/-pipe razinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-12,8
2-/2-(dimetil-amíno)-etil/-4-klór-54[244-/2-metoxi-feniV-piperazinü-l)-etü]-ainino}-3(2H)-piridaz inon
Ki-17,3
2-(2-hidroxi-etil)-4-klór-54[2-(4-/2-metoxi-fenil /-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kp-10,8
2-fcnil-4-ldór-5-{[2-(4-/2-nietoxi-fenil/-piperazin il- l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-4,48
2-metil-4-klór-54metil-N-[4-(4-/2-metoxi-fenil/
-piperazinil-l)-propü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-3,55
2-metil-4-klór-54[2-(4-/2-hidroxi-4-metil-feml/piperazinil-l)-propü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-4,33
2-metil-4-ldór-54[2-(4-/2-etoxí-4-metil-fenil/-pi perazinil-1 )-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-3,78
2-metil-4-klór-54[3-(4-/2-metil-fenil/-piperazinil
- l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-31,4
2-metil-4-klór-54[3-(4-/2-fluor-fenil/-píperazinil
-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon ΐς-32,8
2-metil-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon iq-190,0
4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amÍ no}-3(2H)-piridazinon
Kj-42,2
4-{[2-(4-/2-hidroxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amj no}-3(2H)-piridazinon
Kj-84,0
2-metil-44[2-(4-fenil-piperazinil-l)-etil]-amino} -3 (2H)-piridazinon
Kj-90,3
2-metil-44[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon ΐς-15,7
2-metil-44etil42-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
-221
HU 203 748 Β
Kj-68,0
2-metil-4-{[2-(4-/2-metoxi-5-metil-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-píridazinon
Kj-73,6
2-metil-4-{[2-(4-/2-etoxi-feniV-piperazÍnil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-13,6
2-metil-44[2-(4-/2-fluor-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-21,4
2-terc-butfl-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazmil
-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazniOű
Kj-60,8
2-hidroxi-etil4[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-17,7
4-{[2-(4-/2-metoxi-feniI/-piperazinil-l)-propil]amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-26,1
4-{[3-(4-/2-etoxi-fenil/-piperazinil-l)-propil]-ami no}-3 (2H)-piridazinon
Kj-13,0
2-metil-44[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-24,7
2-metil-44[3-(4-/2-hidroxi-4-metil-feml/-piperazinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-20,9
2-metil-4-{[3-(4-/2-etoxi4-metil-fenil/-piperazinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-píridazinon
Kj-13,6
2-metil-4-{[3-(4-/2-fluor-fenil/-piperazmil-l)-pro pil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-30,2
4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazmil-l)-butil]-amino}-3 (2H)-piridazmon
Kj-4,64
2-metil-4-{[4-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinÍl-l)butü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-11,8
2-metil-5-{[2-(4-feiiil-piperazinil-l)-etil]-ammo}
-3(2H)-piridazinon
Kj-157,0
2-metil-4-[[2-(4-/2-metoxi-5-metil-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazmon
Kj-82,6
2-metil-5-{etú[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperaziiiil-l )-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-20,6
2-metil-54[2-(4-/2-etoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-ammo}-3(2H)-piridazinon
Kj-103,0
2-metil-5-{[2-(4-/2-hÍdroxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon ΐς-65,8
2-metil-5-{[2-(4-/2-metil-fenfl/-piperazmil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-48,4
2-metil-4-{[2-(4-/2-fluor-fenil/-piperazinil-l)etil]-amÍno}-3(2H)-piridazmon
Kj-89,4
2-terc-butil-5-{[2-(4-/2-metoxi-feml/-piperazinil
-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazmon
K;-6,03
2-(2-hidroxi-etil)-54[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil- l)-etil]-amino}-3 (2H)-piridazinon
Kj-128,0
2-fenil-54[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-pirídazinon
Kj-61,6
2-metil-44[344-/2-metoxi-fenil/-piperazinil'l)propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj- 40,5
2-metil-54[3-(4-/2-etoxi-4-metil-fenil/-piperazi15 nil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazfaion
Kj-23,3
2-metil-44[344-/2-metil-fenü/-piperazinil-l)propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-49,3
2-metil-54[4-(4-/2-metoxi-feml/-piperazinil-l)butil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-5,38
2-metil-5-metoxi-44[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-7,83
4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazmil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-5,43
6-klór-2-metil-44[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi 30 nil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-11,0
6-klór-2-etil-44[344-/2-metoxi-fenil/-piperazinil
-l)-propü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-18,0
6-klór-44[2-(4-/2-metoxí-feníl/-piperaziníl-l)butil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-3,34
6-klór-44[244-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazínon ΐς-12,8
2-metil-6-ldór-44[2-(4-/2-metoxi-feniI/-piperazi nil-l)-etil]-axnino}-3(2H)-piridazinon
Kj-5,63
6-klór-44[244-/2-izopropoxi-feni]/-piperazmil-l 45 )-etil]-amíno}-3(2H)-piridazinon
Kj-10,0
6-klór-4-{[3-(4-/2-metoxí-feníl/-piperazíníl-l)propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-11,0
6-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-feiiily-p;peraziniM)propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-7,49
2-metil-6-klór-3-{[3-(4-/2-etoxi-fenil/-piperazinil
-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-6,5
6-Jdór-2-hidroxi-etil-44[344-/2-metoxi-feni]/-pi perazinil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-9,6
Összehasonlító anyag:
64[3-(4-/2-metoxí-feniJ/-píperazinil-l)-propil]23
-231
HU 203 748 Β amino}-l ,3-dimetü-uracil (URAPIDIL)
Kj-110,0
B. példa
Az (I) általános képletű vegyületek affinitásának a 5 meghatározása 5-HT-l A receptorokhoz
Az (I) általános képletű vegyületek5-HT-lA-receptorokhoz való affinitását H. Gozlan, S. Elmestikaway,
L. Pichat, J. Glowinski és M: Hamon szerzőknek a Natúré 305,140-142 (1983) irodalomban leírt módszere 10 szerint határoztuk meg. E módszer szerint azt mértük, hogy a vizsgált vegyületek mennyire képesek kiszorítani versenyben a triciumozott 8-OH-DPAT, a 8-hidroxi-(di-n-propil-amino)-tetralint, patkányszívmembránokon és az eredményeket IC50-értékben 15 (50%-os gátlókoncentráció) adtuk meg, amely az a koncentráció, amely 50%-ban képes gátolni a triciumozott 8-OH-DPAT kötődését 5-HT-1A receptorokhoz patkányszívmembránokban.
Az IC50-értékekből kiszámítottuk a gátlási állandó- 20 kát, amelyeket Kj-vel jelöltünk a következő táblázatban (Kj-aJfaj és Kj-5HT-1A). Ezeket Y.Cheng és H,
W. Prusoff módszere szerint számítottuk ki, amely a Biochem. Pharmacol 22, 3099-3108 (1973) irodalmi helyen van leírva. 25
A vizsgálati eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze.
Gátlási állandók az 5-HT-l Areceptoron:
2-metil-5-bróm-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etü]-ammo}-3(2H)-piridazinon 30
Kj-16,2
2-metil-4-bróm-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-33,6
2-metü-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-feniV-piperazi 35 nil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon ΐς-16,6
2-metil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon ΐς-63,2 40
2-metil-4-ldór-5-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-1 )-propÜ]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-50,7
2-metil-5-klór-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nü-l)-propil]-ammo}-3(2H)-piridazinonKi« 1,40 45
Ki-85,1
2-metü-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-4-metil-fenil/piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-126,0
2-metil-5-klór-4-{[2-(4-/3-trifluor-metü-fenil/-pi 50 perazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-8,31
2-metü-5-klór-4-{[2-(4-/2-fluor-fenÍl/-piperazinü -1 )-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-9,45 55
2-(2-hidroxi-etil)-5-klór-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil /-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon ΐς-25,6
4-ldór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon 60 ΐς-27,0
2-metiI-4-klór-5-{[2-(4-fenil-pÍperazinil-l)-etil]amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-106,0
2-metíl-4-klór-5-{[2-(4-/2-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-36,8
2-metil~4-klór-5-{[2-(4-/3-trifluor-metil-fenil/-pi perazinü-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-28,5
2-terc-butil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-pipe razinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-39,4
2-(dimetil-aminoetil)-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxifenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-118
2-hidroxi-etil-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-feni]/-pi perazinil-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-86,3
2-fenü-4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon ίς-75,8
2-metil-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazmil-l)etü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-43,6
2-metil-4-{etil-[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-40,7
2-metil-4-{[2-(4-/2-metoxi-5-metil-fenil/-piperazinü-l)-etü]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-186,0
2-metil-4-{[2-(472-hidroxi-fenil/-piperazinil-1 )etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Ki-36,5
2-metil-4-{[2-(4-/3-trifluor-metil-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-4,56
2-(2-hidroxi-etil)-4-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-18,2
2-metil-4-[[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazmiI-l)propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-15,9
2-metil-5-{etü-[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-24,2
2-terc-butil-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil
-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-65,8
2-(2-hidroxi-etil)-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-55,8
2-metü-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-pÍperazmil-l)propil]-ammo}-3(2H)-piridazinon
Kj-55,3
2-metil-5-metoxi-4-{[2-(472-metoxi-fenil/-piperazinil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-90,8
4-klór-5-{[2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazinil-l)etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
-241
HU 203 748 Β
Kj-27,0
6-klór-2-metil-4-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazi nil-l)-propil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-46,6
2-metil-6-ldór-4-([2-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazí nil-l)-etil]-amino}-3(2H)-piridazinon
Kj-28,4
Összehasonlító anyag:
6-{[3-(4-/2-metoxi-fenil/-piperazÍnil-l)-propil]-a mino}-l,3-dimetil-uracil (URAPEDEL)
Kj-93,1
Claims (2)
1. Eljárás az © általános képletű új piperazinil-alkilamino-3(2H)-piridazinon-származékok valamint gyógyszerészetileg alkalmazható sóik előállítására, a képletben
Rj hidrogénatom, fenilcsoport, helyettesitetlen vagy hidroxilcsoporttal vagy -NR4R5 általános képletű csoporttal — amelyben R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, és metil- vagy etilcsoportot képvisel—egyszeresen helyettesített 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
R2 és R3 hidrogénatom, halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, mimellett az R^ és R3 szubsztituensek legalább egyike hidrogénatomot jelent,
R6 hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
B1-7 szénatomos alldléncsoport,
Z piridilcsoport vagy helyettesitetlen vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, benziloxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, trifluormetil-csoporttal, halogénatommal, vagy nitrocsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (© általános képletű vegyületet, amelyben Rj, R2 és R3 jelentése a fenti, és M egy kilépő csoport, egy (ΙΠ) általános képletű vegyülettel, amelyben Rg, B és Z jelentése a fentiekkel egyezik, reagáltatunk, vagy/és
b) az olyan © általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 és R3 hidrogénatomot jelent, egy olyan© általános képletű vegyületben, amelyben az R2 vagy R3 szubsztituens halogénatomot képvisel, és a többi helyettesítő jelentése a fent megadott, az R2 vagy R3 halogénatomot hidrogénező halogéneltávolítással hidrogénatommal helyettesítjük, vagy
c) az olyan © általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R2 vagy R3 1-6 szénatomos alkoxi5 csoportot jelent, egy olyan ©általános képletű vegyületet, amelyben az R^ vagy R3 szubsztituens halogénatomot képvisel, és a többi helyettesítő jelentése a fentiekkel egyezik, valamely alkálifém-(l-6 szénatomos)alkoholáttal reagáltatunk, és/vagy
10 d) az olyan ©általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj hidrogénatomot jelent, egy olyan © általános képletű — illetve annak megfelelő — vegyületben, amelyben Rj jelentése izopropü-, szek-butil-, terc-butil- vagy benzilcsoport, és a többi helyette15 sítő a fentiekben megadott jelentésű, az Rj szubsztituenst sawallehasítjuk, vagy
e) az olyan © általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj hidrogénatomot jelent és R2 az 5-ös képletben van, valamely (IV) általános képletű pi20 ridazint, amelyben R2, R3, R$, B és Z jelentése a fenti, és R7 valamely 1 -6 szénatomos alkilcsoport, savval kezelünk, vagy/és
f) az olyan © általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj egy, adott esetben hidroxilcso25 porttal vagy-NR4R5 általános képletű csoporttal, ahol R4 és Rs jelentése azonos vagy eltérő és metil- vagy etücsoportot képvisel, egyszeresen szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R2 és R3 halogénatom, egy olyan © általános képletű vegyületet, amdy30 ben Rj hidrogénatom és az Rg vagy R3 szubsztituens halogénatomot képvisel, a többi helyettesítő pedig a fnt megadott jelentésű, valamely fenti Rj csoportot tartalmazó alkilező reagenssel a piridazingyűrű 2-es helyzetében alkilezünk, és
35 kívánt esetben az a)-f) eljárások bármelyikével előállított © általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk át.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont sze40 rint előállított © általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg alkalmazható sóját a gyógyszerek készítésénél szokásos galénuszí hordozó- és/vagy segédanyagokkal vagy hígítószerekkel gyógyszerré kombináljuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT299188 | 1988-12-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT52094A HUT52094A (en) | 1990-06-28 |
| HU203748B true HU203748B (en) | 1991-09-30 |
Family
ID=3543605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU896432A HU203748B (en) | 1988-12-06 | 1989-12-05 | Process for producing new piperazinyl-alkyl-amino-3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5034391A (hu) |
| EP (1) | EP0372305B1 (hu) |
| JP (1) | JPH02200676A (hu) |
| KR (1) | KR900009626A (hu) |
| CN (1) | CN1022565C (hu) |
| AT (1) | ATE92487T1 (hu) |
| AU (1) | AU622501B2 (hu) |
| CA (1) | CA2004298A1 (hu) |
| DD (1) | DD290885A5 (hu) |
| DE (1) | DE58905151D1 (hu) |
| DK (1) | DK169102B1 (hu) |
| ES (1) | ES2058449T3 (hu) |
| FI (1) | FI93956C (hu) |
| GR (1) | GR3008659T3 (hu) |
| HU (1) | HU203748B (hu) |
| IE (1) | IE62890B1 (hu) |
| IL (1) | IL92442A0 (hu) |
| LT (2) | LTIP1615A (hu) |
| LV (1) | LV10273B (hu) |
| MD (2) | MD382C2 (hu) |
| MY (1) | MY106282A (hu) |
| NO (1) | NO173441C (hu) |
| NZ (1) | NZ231625A (hu) |
| PT (1) | PT92488B (hu) |
| RU (2) | RU1823874C (hu) |
| UA (1) | UA19756A1 (hu) |
| YU (1) | YU229289A (hu) |
| ZA (1) | ZA899320B (hu) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| CA2053863C (en) * | 1990-04-25 | 1996-10-29 | Keizo Tanikawa | Pyridazinone derivatives |
| HU214320B (hu) * | 1991-12-20 | 1998-03-02 | EGIS Gyógyszergyár Rt. | Eljárás új 3(2H)-piridazinon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| IT1254469B (it) * | 1992-02-25 | 1995-09-25 | Recordati Chem Pharm | Derivati benzopiranici e benzotiopiranici |
| US5605896A (en) * | 1992-02-25 | 1997-02-25 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 adrenergic and 5HT1A activities |
| US5474994A (en) * | 1992-05-26 | 1995-12-12 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Bicyclic heterocyclic derivatives having α1 -adrenergic and 5HT1A |
| IT1258315B (it) * | 1992-04-10 | 1996-02-22 | Recordati Chem Pharm | Derivati del flavone |
| US6960597B2 (en) * | 2000-06-30 | 2005-11-01 | Orth-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as α4 integrin antagonists |
| HU225955B1 (en) * | 2001-07-26 | 2008-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel 2h-pyridazin-3-one derivatives, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| HU227237B1 (en) * | 2001-09-27 | 2010-12-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Substituted alkylpyridazinone derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them |
| JP2005519895A (ja) * | 2002-01-18 | 2005-07-07 | ファルマシア・コーポレーション | Ｐ３８阻害剤としての置換ピリダジノン |
| HU227592B1 (en) * | 2002-11-13 | 2011-09-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Use of substituted alkyl-piridazinone derivatives for the treatment of memory decline and learning malfunctions |
| US20050176755A1 (en) * | 2003-10-31 | 2005-08-11 | Dyatkin Alexey B. | Aza-bridged-bicyclic amino acid derivatives as alpha4 integrin antagonists |
| KR20070004676A (ko) * | 2004-02-10 | 2007-01-09 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 알파４ 인테그린의 길항제로서의 피리다지논 |
| AR047537A1 (es) * | 2004-02-10 | 2006-01-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Piridazinonaureas como antagonistas de integrinas |
| BR112012019920A2 (pt) * | 2010-02-08 | 2016-04-26 | Allergan Inc | derivados de piridazina úteis como agonístas de canabinoide-2. |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1086238B (de) * | 1959-02-03 | 1960-08-04 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (4, 5)-Dihalogenpyridazonen-(6) |
| US3398151A (en) * | 1966-02-01 | 1968-08-20 | Mead Johnson & Co | Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones |
| BE755015A (fr) * | 1969-08-20 | 1971-02-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Piperazinyl-alcoylamino-uraciles substitues par un groupe aryle, leurs ethers et thioethers, ainsi que leur procede de preparation |
| FR2124164A1 (en) * | 1971-02-10 | 1972-09-22 | Ferlux | Phenyl pyridazonyl piperazines - analgesics hypotensives sedatives and antibacterials |
| DE2334009A1 (de) * | 1973-07-04 | 1975-01-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Purin-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2261756A1 (en) * | 1974-02-27 | 1975-09-19 | Roussel Uclaf | 2-Thiazole-N-(Piperazino or piperidino) alkyl carboxamides - as hypotensive and anti-hypertensive agents of low toxicity |
| LU74319A1 (hu) * | 1976-02-09 | 1977-08-19 | ||
| JPS5742679A (en) * | 1980-08-29 | 1982-03-10 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Preparation of phenylpiperazine derivative |
| JPH0641454B2 (ja) * | 1985-02-27 | 1994-06-01 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン誘導体 |
| US4892947A (en) * | 1985-04-27 | 1990-01-09 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)Pyridazinone, process for its preparation and anti-allergic agent containing it |
| YU134686A (en) * | 1985-07-30 | 1988-02-29 | Nissan Chemical Ind Ltd | Process for preparing new derivatives 3-(2h)-pyridazinone |
| HU195645B (en) * | 1985-10-30 | 1988-06-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for preparing novel 3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US4859672A (en) * | 1986-10-29 | 1989-08-22 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone |
| US4978665A (en) * | 1987-01-20 | 1990-12-18 | Nissan Chemical Industries Ltd. | 3(2H)pyridazinone, and antagonistic agent against SRS-A containing it |
| GB8903130D0 (en) * | 1989-02-11 | 1989-03-30 | Orion Yhtymae Oy | Substituted pyridazinones |
-
1989
- 1989-11-21 IE IE372189A patent/IE62890B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-11-23 DE DE8989121681T patent/DE58905151D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-23 EP EP89121681A patent/EP0372305B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-23 ES ES89121681T patent/ES2058449T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-23 AT AT89121681T patent/ATE92487T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-24 IL IL92442A patent/IL92442A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-11-29 MY MYPI89001659A patent/MY106282A/en unknown
- 1989-11-30 US US07/443,166 patent/US5034391A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-30 CA CA002004298A patent/CA2004298A1/en not_active Abandoned
- 1989-12-04 PT PT92488A patent/PT92488B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-04 KR KR1019890017840A patent/KR900009626A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-12-04 AU AU45898/89A patent/AU622501B2/en not_active Ceased
- 1989-12-04 NZ NZ231625A patent/NZ231625A/xx unknown
- 1989-12-05 DD DD89335270A patent/DD290885A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 UA UA4742661A patent/UA19756A1/uk unknown
- 1989-12-05 FI FI895824A patent/FI93956C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 NO NO894856A patent/NO173441C/no unknown
- 1989-12-05 DK DK611789A patent/DK169102B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 RU SU894742661A patent/RU1823874C/ru active
- 1989-12-05 HU HU896432A patent/HU203748B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-12-05 JP JP1314490A patent/JPH02200676A/ja active Pending
- 1989-12-06 YU YU02292/89A patent/YU229289A/xx unknown
- 1989-12-06 ZA ZA899320A patent/ZA899320B/xx unknown
- 1989-12-06 CN CN89109090A patent/CN1022565C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-12-24 RU SU904831923A patent/RU2024517C1/ru active
-
1993
- 1993-08-05 GR GR930400672T patent/GR3008659T3/el unknown
- 1993-11-12 LV LVP-93-1218A patent/LV10273B/xx unknown
- 1993-12-16 LT LTIP1615A patent/LTIP1615A/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-01-27 LT LTIP1808A patent/LT3945B/lt not_active IP Right Cessation
- 1994-10-10 MD MD94-0323A patent/MD382C2/ro unknown
- 1994-10-24 MD MD94-0347A patent/MD383C2/ro unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203748B (en) | Process for producing new piperazinyl-alkyl-amino-3(2h)-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0563345B1 (en) | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
| DK152430B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af heterocyclisk substituerede 4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinoquinazolin-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| HU214331B (hu) | Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| TW517052B (en) | 2-substituted 1,2-benzoisonthiazole derivatives, their preparation and use | |
| JP4472337B2 (ja) | アルキルアミノピリダジノン誘導体、この調製方法、およびこれを含む医薬組成物 | |
| NZ202974A (en) | Benzodioxine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA2278660A1 (en) | Hydroquinone derivatives | |
| CA2306429C (fr) | Derives cyclohexaniques difonctionnalises en 1,4, en tant que ligands des recepteurs 5ht1a | |
| SI8912292A (sl) | Postopek za pripravo novih piperazinil-alkil-3(2h)-piridazinonov | |
| DE3902316A1 (de) | Neue piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende mittel | |
| JPH06506920A (ja) | １，３，４−トリ置換ピペリジン誘導体、その製造及び使用 | |
| JPH01117875A (ja) | ２位置に置換基を有するモノアリ−ル−５非均整トリアジノン−３とその製造方法 | |
| HU227255B1 (en) | Novel piperidine-alkyl-amino-pyridazine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for the preparation of the active ingredient | |
| MXPA05005137A (es) | Alquil-piridazinonas sustituidas para el tratamiento de trastornos de la memoria y del aprendizaje. | |
| JPH09169743A (ja) | ヘキサヒドロ−１ｈ−１，４−ジアゼピン誘導体、その製造方法およびその医薬用途 | |
| UA72813C2 (en) | Benzimidazole derivatives, preparation thereof and therapeutic application | |
| HU227294B1 (en) | Substituted alkylpyridazone derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |