NO744530L

NO744530L -

Info

Publication number: NO744530L
Application number: NO744530A
Authority: NO
Inventors: T Raabe; O Graewinger; J Scholtholt; R-E Nitz; E Schraven
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur Ag
Priority date: 1973-12-27
Filing date: 1974-12-16
Publication date: 1975-07-21
Also published as: SU598557A3; ATA1016774A; ATA1016474A; AT339305B; DK654774A; SE7415761L; AT339307B; AR209088A1; FI363174A7; AT339306B; ATA1016674A; HU171726B; SU559643A3; CA1047512A; US4088764A; DD117071A5; ZA748082B

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter til fremstilling, av nye farmakologisk verdifulle derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I

R-^betyr hydrogen eller metyl,

^e^ betyr en over et C-atom bundet, aromatisk eller qua'siaromatisk 5- eller 6-leddet monocyklisk ring med et eller to nitrogen-, oksygen- og/eller svovelheteroatomer, som dessuten kan være substituert med en eller flere metylgrupper og

R2og R, betyr hydrogen, alkyl, alkenyl, cykloalkyl eller sammen med N-atomet, hvortil de er bundet og eventuelt et ytterligere oksygen- eller svovel-heteroatom en mettet 5_. eller 6-leddet monocyklisk heterocyklus og alkylrester inneholder 1 til 4, alkoksyrester 1 til 4,

alkenylrester 3 eller 4 og cykloalkylrester 5 til 7 karbonatorner.

Oppfinnelsen omfatter videre syreaddisjonssaltene åv aldehydkondensasjonsproduktene av de ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den generelle formel I.

Foretrukket er slike ifølge oppfinnelsen fremstillbare

produkter, hvori X har betydningen av

Innen rammen av oppfinnelsen forstås med forbindelser med den generelle formel I.også mulige stereoisomere og optisk aktive forbindelser og blandinger herav, spesielt racemater.

Foretrukkede substituenter under definisjonen er rester av pyrrol, pyrazol, imidazol, furan, tiofen, tiazol, pyridin., pyridazin,' pyrimidin og pyrazin.

Danner substituentene Rp og FUmed nitrogenatomet, hvortil de er bundet og eventuelt et ekstra oksygen- eller svovel-heteroatom en mettet 5- eller 6-leddet monocyklisk heterocyklus, så er det herunder, spesielt å forstå restene av pyrrolidin, piperidin, morfolin og tiomorfolin.

Aldehyd-kondensasjonsproduktene av forbindelsene med den generelle formel I er oksazolidiner med formel II

som dannes ved kondensasjon av forbindelser med den generelle formel I med et aldehyd med formel

■ hvo'ri R^betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-atomer.

For dannelse av salter med forbindelsene med den generelle formel I er det egnet uorganiske og organiske syrer. Egnede syrer er eksempelvis klorhydrogensyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, svovelsyre, oksalsyre, melkesyre, vinsyre, eddiksyre, salicylsyre, benzosyre, sitronsyre eller adipinsyre, naftalin-1,5-disulfonsyre. Det foretrekkes farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.

For fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I omsettes 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel III med. en forbindelse med den generelle formel IV under av-spaltning av H-Y til,, en forbindelse I ifølge oppfinnelsen:

Her har X den allerede nevnte betydning og Y betyr halogen, spesielt klor eller brom og hvis X betyr

betyr Y også -0H, OK eller ONa.

Omsetningen gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings-eller dispergeringsmiddel, hvori reaksjonsdeltagerne oppløses resp. suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen, xylen, ketoner, f.eks. aceton, metyl-etylketon; halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid,'■ etere som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan; sulfoksyder som f:eks. dimetylsulfoksyd, tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsningsmidler anvendes spesielt polare oppløsningsmidler,■som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, etahol, 'isopropanol, tert.-butanol osv. Reaksjonen gjennom-føres ved temperaturer på 20°C inntil .det anvendte oppløsnings-eller dispergeringsmiddels tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen for-løper ofte allerede ved normaltemperatur.

aksellereres reaksjonen ved tilsetning av en syre, fortrinnsvis klorhydrogen. Eksempler for egnede andre syrer er karboksylsyrer, som. f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre,.sulfonsyrer som f.eks. benzosulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mineralsyrer som f.eks. svovelsyre og fosforsyre. Anvendes en forbindelse med den generelle formel IV med Y = ,0H, så er det tilstrekkelig for reaksjonsaksellerering allerede katalytiske mengder av syren, f.eks. av eddik- eller maursyre. Anvendes forbindelser med den generelle

formel IV med Y = ONa eller OK tilsettes omtrent 1 mol av syren. Istedenfor å tilsette en syre kan det for reaksjonsaksellerering også anvendes forbindelser med den generelle formel III i form av et salt, f.eks. av hydrohalogenider. Anvendes en forbindelse av den generelle formel IV, hvori Y betyr halogen, da kan denne forbindelse med den generelle formel IV også anvendes i form av hydrohalogenidet. Ved fremstillingsfremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det .oppstå syreaddisjonssalter av forbindelse I eller ved tilsetning av et syrebindende- middel som pottaske eller soda de fri aminer.

De nødvendige utgangsforbindelser med den generelle formel IV er alt etter betydningen av X enten derivater av propen(2)-on-1 med den. generelle formel V eller av propanol-(l) med den generelle formel VI: Y-C=CH-C-/Het^jV

0

Hal-CH-CH0-CH-(Sett VI

i 2 I w

R-j_ s- OH

Herved har Y den allerede nevnte betydning og Hal b.etyr halogen, spesielt klor eller brom. Utgangsforbindelser med den generelle formel V, hvori R-^betyr metyl og som således får den generelle formel Va

kan fåes, idet man enten omsetter en ester av en heterocyklisk kar-boksylsyre med den generelle formel Vila, spesielt en metyl- eller etylester med aceton under betingelsene for alkalisk esterkondensasjon eller under analoge betingelser for en eddiksyreester, spesielt en eddiksyremety1- eller -etylester med et metyl-keton med den generelle formel Vllb. Man får således natrium- resp. kaliumsaltene med formel VII resp. VIII. Utgangsforbindelser med den generelle formel. V, hvori '.R-, betyr hydrogen og som således tilkommer den generelle formel Vb

kan fåes, idet man omsetter et metylketon med den generelle formel Vllb under betingelsene for en alkalisk esterkondensasjon med en maursyreester,. spesielt maursyremety1- eller -etylester.

Man får således natrium- resp. kaliumsaltet med formel

VII resp. VIII, hvori R-^betyr hydrogen.

Ved hydrolyse får man av disse salter de fri vinyl-alkoholer med formel IX, som er tautomere med de tilsvarende keton-derivater med formel X

Ved omsetning av forbindelser med formel IX resp. X med egnede halogeneringsmidler, som f.eks. tionylklorid eller fosfortri-bromid får man de tilsvarende 3-halogen-propen(2)-on-(1) med den generelle formel XI idet Hal betyr halogen, spesielt klor eller brom. Forbindelser med den generelle formel VI kan fremstilles av de tilsvarende forbindelser med formel XI ved hydrering, hensiktsmessig med komplekse hydrider, som f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid eller lignende. Som utgangsforbindelser nødvendige forbindelser med den generelle formel III kan fremstilles ved at man omsetter en forbindelse med den generelle formel XII eller XIII idet i XIII Hal betyr et halqgenatom, spesielt klor eller brom, eller en blanding av en forbindelse XII med en i fenylkjernén likt substituert forbindelse XIII med ammoniakk eller ammoniakkavspaltende forbindelser. Reaksjonen kan gjennomføres under atmosfæretrykk eller under forhøyet trykk ved omgivelsestemperaturen og varmetilførs.el, f.eks. ved oppvarmning til 70°CJaksellereres eller bringes til av-slutning. Forbindelsene me.d de generelle formler XII o- XIII kan fremstilles ved omsetning av et fenol med den generelle formel XIV med et epihalogenhydrin s hensiktsmessig med epiklorhydrin eller epibromhydrin. Alt etter reaksjonsbetingelsene oppstår derved en forbindelse med de generelle formler XII eller XIII eller en blanding av forbindelser med den generelle formel XII og XIII. Det dannede reaksjonsprodukt kan før sin videre omsetning isoleres med ammoniakk, det kan imidlertid også direkte videreomsettes. uten isolering. Forbindelser med den generelle formel I kan også fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel XV omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVI

Heri har X den allerede nevnte betydning og Z betyr idet Hal betyr et halogenatom, spesielt klor eller brom.

Omsetningen gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings-eller dispergeringsmiddel, hvori reaks j onsdeltagerne oppløses res.p. suspenderes. Slike oppløsnings-.eller dispergeringsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner, som f.eks. benzen, toluen, xylen, ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorbenzen, metylenklorid,

etere som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan, sulfoksyder som'-f.eks. dimetylsulfoksyd, tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsningsmidler anvendes spesielt polare oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer -er f.eks. metanol, etanol, isopropanol, tert.-butanol osv. Reaksjonen gjennom-føres ved temperaturer fra 20°C inntil det anvendte oppløsnings-eller dispergeringsmiddels tilbakeløpstemperatur. Reaksjonen for-løper ofte ved temperaturer fra 40 til 50°C.

Det kan være hensiktsmessig, å anvendes utgangsforbind-elsen med den generelle formel XVI i en til ti ganger molart overskudd og/eller å tilsette reaksjonskomponentene med den generelle formel XV i oppløst resp. suspendert form til de oppløste resp. suspenderte reaksjonskomponenter med den generelle formel XVI. Molforholdet mellom forbindelser med den generelle formel XV og XVI

kan utgjøre 1 : 1 til 1: 10 og eventuelt ennu mer.

Ved gjennomføring av reaksjonen kan det som forbindelser med den generelle formel XV anvendes en forbindelse med den generelle formel XII eller den generelle formel XIII eller en blanding av disse to forbindelser.

Ved nærvær av en forbindelse med, den generelle formel XIII kan omsetningen også gjennomføres i nærvær av syrebindende midler, som pottaske, soda osv. Uten syrebindende middel får man da vanligvis hydrohalogenidene av forbindelsene med den generelle formel I.

Fremstillingen av utgangsf orbindelsene med den generelle formel XVI er omtalt i eksemplene.

Til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I kan også et fenol med den generelle formel XIV omsettes med en forbindelse med den generelle formel XVII til en forbindelse med den generelle formel I:

Heri.har X den allerede nevnte betydning og Z' betyr:

idet Hal betyr et hålogenatom, spesielt klor eller brom.

Også denne omsetning gjennomføres normalt i et egnet oppløsnings- eller dispergeringsmiddel, hvori reaks j onsdeltage.rne oppløses resp. suspenderes. Slike oppløsnings- eller dispergeringsmidler er f.eks. aromatiske hydrokarboner som f.eks. benzen, toluen,

V

xylen; ketoner som f.eks. aceton, metyletylketon, halogenerte hydrokarboner som f.eks. kloroform, karbontetraklorid, klorberizen, metylenklorid, etere som f.eks. tetrahydrofuran og dioksan, sulfoksyder som f.eks. dimetylsulfoksyd, tertiære syreamider som f.eks. dimetylformamid og N-metylpyrrolidon. Som oppløsningsmidler anvendes spesielt polare oppløsningsmidler, som f.eks. alkoholer. Egnede alkoholer er f.eks. metanol, etanol, isopropanol', tert.-butanol osv. Når Z betyr -CH-C^-Hal, gjennomføres reaksjonen for det meste i

OH

nærvær av et syrebindende middel som f.eks. pottaske, soda, natrium-bikarbonat. Man kan også gjennomføre den i vandige alkalier, som f.eks. fortynnet natron- eller kalilut. Reaksjonstemperaturen kan utgjøre 20°C inntil det anvendte oppløsnings- eller dispergeringsmiddels tilbakeløpstemperatur.

Det kan være hensiktsmessig å anvende '.utgangsforbindelser med den generelle formel XVII i 1 til 10 ganger molart overskudd og/ eller å tilsette reaksjonskomponentene med den generelle formel XIV

i oppløst resp. suspendert form til de oppløste resp. suspenderte reaksjonskomponenter med den generelle formel XVII. Molforholdet mellom forbindelsene med den generelle formel XIV og XVII kan utgjøre 1 : 1 til 1 : 10 og eventuelt ennu mer.

Ved gjennomføring av reaksjonen kan det som forbindelser med den generelle formel XVII anvendes en forbindelse med den generelle

formel XVIII eller den generelle formel XIX eller en blanding av disse to forbindelser.

Forbindelsene med den generelle formel. XVIII og XIX kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med den generelle formel XVI med et epihalogenhydrin, hensiktsmessig med epiklorhydrin eller epibromhydrin.' Alt etter reaksjonsbetingelsene oppstår derved forbindelser med den generelle formel XVIII'eller XIX eller en blanding av forbindelser med den generelle formel XVIII og XIX. Det dannede reaksjonsprodukt kan isoleres for dets videreomsetning. Det kan imidlertid også direkte videreomsettes uten isolering.

Forbindelsen med den generelle formel I, hvor X betyr resten

og da således har den generelle formel XX kan også fremstilles ved at man hydrerer en forbindelse med de::.. , generelle formler XXI, XXII eller XXIII

Forbindelsene med den generelle formel I, hvori X betyr resten

og betyr hydrogen som dermed tilkommer den generelle formel kan dessuten også fremstilles ved hydrering av forbindelser.med de generelle formler XXIIIa eller XXIIIb

Til hydreringen anvendes fortrinnsvis komplekse hydrider-som f.eks. litiumaluminiumhydrid, natriumborhydrid og lignende. Reaksjonen foretas under de for disse hydrider kjente omsetningsbe-tingelser, normalt i alkohol eller en alkohol/vannblanding ved værelsestemperatur eller forhøyet temperatur, f.eks. under tilbake-løpskokning. Hydreringen kan i mange tilfeller også gjennomføres katalytisk, f.eks. ved anvendelse av palladium-kull-katalysator.

Utgangsforbindelsene med den generelle formel XXI er forbindelser ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I, hvori X betvr resten

Omsetningen mellom forbindelsene■med den generelle formel XXIV og XI resp.. XXIV og VI gjennomføres i oppløsningsmidler som benzen, toluen, kloroform, metylenklorid, dioksan osv. ved normal eller forhøyet temperatur i nærvær av minst molare mengder syrebindende midler som pottaske eller soda eller i fravær av syrebindende midler, idet man i sistnevnte tilfellet vanligvis får hydrohalogenider fra forbindelsene XXII resp. XXIII.

Premstillin-en av forbindelser med den generelle formel XXIV kan f.eks. foregå ved mild oksydasjon av forbindelser med den generelle formel III

Utgangsforbindelser med den generelle formel XXIIIa

kan fremstilles ved en Mannich-reaksjon fra en forbindelse med den generelle formel XXIV, formaldehyd og et metylketon.med den generelle formel Vllb.

Forbindelser med den generelle- formel XXIIIb kan fremstilles ved en Mannich-reaksjon fra en forbindelse med den generelle formel III, formaldehyd og et metylketon med den generelle formel Vllb.

Aldehydkondensasjonsprodukter med formel li fåes, idet man omsetter forbindelser med den generelle formel I med et aldehyd med formel R^-CHO, hvori R-^ betyr hydrogen eller en laverealkylrest,

i et fortynnings- eller oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator, f.eks. eddiksyre eller saltsyre og fortrinnsvis ved forhøyet temperatur. Det ved reaksjonen dannede vann kan fjernes ved hjelp av et slepemiddel, f.eks. benzen, ved axeotrop destillering eller ved hjelp av et dehydratiseringsmiddel som vannfritt kaliumkarbonat.

Syreaddisjonssaltene av forbindelsene, med den generelle formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte fra komponentene. Herved er det vanligvis fordelaktig med anvendelse av et fortynnings-middel, idet man ved et overskudd av syre, vanligvis får di-saltene av forbindelser med den generelle formel I. Monosyreaddisjonss.altene får man enten ved tilsiktet tilsetning av bare ett mol syre eller ved partiell hydrolyse av di-syreaddisjonssaltene.

Forbindelser med den generelle formel I, deres aldehyd-.kondensasjonsprodukter II og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter har verdifulle, farmasøytiske egenskaper. Således er de f.eks. egnet- for behandling eller profylaks av hjertesykdommer. Dessuten har de delvis sterkt utpreget B-adrenolytiske eller anti-arrhytmiske egenskaper. Forbindelsene kan derfor anvendes, alene i blanding med hverandre eller i blanding med farmasøytisk godtagbare fortynningsmidler eller bærere som farmasøytiske, preparater. De farmasøytiske preparater kan foreligge i form av f.eks. tabletter, kapsler, vandige eller oljeoppløsninger eller•suspensjoner, emul-sjoner, injiserbare vandige eller oljeoppløsninger eller suspensjoner, dispergerbare pulvere eller aerosolblandinger. De farmasøytiske preparater kan ved siden av forbindelsen med den generelle, formel I dessuten også inneholde en eller flere andre farmasøytisk virksomme stoffer, eksempelvis beroligelsesmidler som f.eks. luminal, mepro-bamat og klorpromazin, vasodilatorer som f.eks. glyceroltrinitrat og karbokrom, diuretika som f.eks. klorotiazid, hjertetoniserende midler som f.eks. digitalis-preparater ; hypotens j o.nsmidler som f.eks. Rauwolfia-alkaloider; bronkodilatatorer og sympatomimetiske midler som f. eks., isoprenalin og efedrin.

Av de ifølge oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med den generelle formel I er de spesielt foretrukket, hvori X har be-tvdninsren av

Den blokkerende virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen på 31-reseptorene av hjerte og på 82-reseptorene av kar-systemet ble undersøkt.som følger.

På bastardhunder av begge kjønn ble det i en kloralose^-uretanmorfin-narkose og blodtrykket i venstre ventrikkel og trykk-signalet differensiert kontinuerlig ved hjelp av'analogregner

(BRUSH Instruments, Cleveland/Ohio) og blant annet registrert trykk-økningshastigheten (Dp/dt). Videre ble det målt gjennomblødningen av en Arteria femoralis ved hjelp av et elektromagnetisk flowmeter (Firma Statham, Modell M4000) og gjennomblødningen ml/minutt registrert.

Endringen av den maksimale trykkøkningshastighet (Dp/

dt maks.) i forhold til nullverdien ble utløst ved intravenøs inngivning av isoproterenol (0,5 gamma/kg), et kjent' sympatikomimetikum (31-reaksjon), mens endringer av den perifere- gjennomblødning over-for nullverdien indusert ved intraarteriell inngivning av isoproterenol (0,05 gamma/kg) (62-reaksjon) (D. Dunlop og R.G. Shanks:- Selec-tive blockade of adrenoceptive beta-receptors i the heart. Brit. J. Pharmac. Chemother. (1968) 32, 201-218).

De stoffer som skal undersøkes på deres 6-reseptorblok-kering ble applisert til narkotiserte og med isoproterenol stimu-lerte dyr i økende dosering i.v..og den stoffmengde bestemt hvor det opptrådte en 50%-ig hemming av begge på grunn av isoproterenol frem-bragte reaksjoner (ED50),.

I den følgende tabell er det angitt ED 50-verdien av 31-reseptorhemmingen (mg/kg i.v.) og ED 50-verdien av .B2-reseptorhemmingen (mg/kg i.v.). Dessuten ble det for begge tilfeller beregnet den relative ED 50-verdi under tilgrunnleggelse av det som sammenligningsstoff anvendte 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-acet-. anilid, idet dets ED 50-verdi ble satt lik 100. Den av ED 50 av 3-reseptorhemmingen og ED 50 av 81-reseptorhemmingen dannede kvotient er en grad for den kardioselektive virkning av undersøkelsesstoffene. Jo større denne kvotient er desto bedre er den kardioselektive virknin, Setter man kvotienten av sammenligningsstoffet 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-acetanilid lik 1, så fremkommer den relative faktor, om hvor meget bedre den kardioselektive virkning av forbindelsen ifølge oppfinnelsen er i forhold, til sammenligningsstoffet.

Videre er de relative ED 50-verdier for 81-reseptorhemmingen (spalte 2 i følgende tabell) et mål for virkningen av stoffene som skal undersøkes. Jo mindre verdien er, desto mere virksomme er stoffene, dvs. desto mindre er den mengde som er nødvendig for frembringelse av den terapeutiske effekt.

Det som sammenligningsstoff anvendte 4-(2-hydroksy-3-isopropylamino-propoksy)-acetanilid er et preparat som befinner seg i handelen som B-blokkerer og som den internasjonale fri betegnelse kalles "Practolol".

En tablett med en forbindelse ifølge oppfinnelsen og 100 mg samlet vekt kan f.eks. ha følgende sammensetning: 5.0 mg l-(p-allylureido-fenoksy)-3-(l-/"~2, 4-dimetyl-pyrimidyl-5/-l-hydroksy-butyl(3T~amino)-propan-2-ol,

10,0 mg kolloidal kiselsyre (Aerosil), 72,5 mg laktose DAB7,

lj5mg gelatin,

■8,5 mg maisstivelse DAB7,

2,5 mg Mg-stearat USPXVIII.

Alt etter tyngden av tilfellet som skal behandles kan det eksempelvis tre ganger daglig administreres 1 til 2 av disse

tabletter til en pasient.

Fremstillingen av forbindelsene med den generelle formel I forklares nærmere ved hjelp av følgende eksempler.. Forbindelsen er ofte ikke destillerbare oljer, således i mange tilfeller er det ikke angitt noe smeltepunkt. I alle tilfeller er imidlertid den angitte.struktur sikret ved molekylanalyse og/eller infrarød- resp. kjerneresonansspektrum.

Ek sempel 1.

5.1 g 1-(p-metoksybutoksy-fenoksy)-3_amino-propan-2-ol

oppløses i .50 ml etanol, deretter tilsettes 3,3 g nikotinoylaceton

og etter tilsetning av en dråpe maursyre oppvarmes oppløsningen 3 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes oppløsningen i vakuum. Det blir tilbake et fast residu, som omkrystalliseres en gang fra toluen.

Man får således 1-(2-nikotinoyl-lr-metyl-vinylamino)-3-(p-metoksybutoksy-fenoksy)propan-2-ol med formel

.Smeltepunkt: 108°C.

Analyse: (C2^H^qN^) .

Beregnet: C 66j H 7,2. N 6,8

Funnet : 66,6 7,2 7,0

Utbytte: 78% av det teoretiske.

Det nødvendige .nikotinoylaceton kan enten fremstilles av nikotinsyre-etylester og vannfri aceton i nærvær av natriumetylat på kjent måte, f.eks. ifølge A. Ferenczy, Monatshefte flir Chemie, side 674 (1897) eller fra'acetylpyridin etter følgende forskrift: 22,4 g kalium-tert.-butylat suspenderes i 150 ml vann fri benzen, deretter tildryppes under omrøring ved 10°C langsomt en blanding av 18,3 g eddiksyreetylester og 24,2 g 3-acetylpyridin og blandingen hensettes deretter 24 timer ved værelsestemperatur.. Deretter frasuges, vaskes en gang med vannfri benzen, deretter to ganger med vannfri etanol og endelig to ganger med dietyleter. Man får således kaliumsaltet av nikotinoylaceton i et utbytte på 77% av det teoretiske. Fra kaliumsaltet lar det seg fra sur hydrolyse fremstille praktisk talt kvantitativt det fri nikotinoylaceton.

Det nødvendige l-(p-metoksybutoksy-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol kan fremstilles på følgende måte:

Av hydrokinon-monobenzyleter og (4-brombuty1)-metyleter får man på vanlig måte (oppvarmning med aceton i nærvær av overskytende pottaske) 4-(4-metoksy-butoksy)-fenyl-benzyleter

Smeltepunkt 60-6l°C.

Ved hydr.ering i metanolisk oppløsning (Raney-nikkel, 5.0 at6 H2, 50°C) oppstår .herav 4-( 4-metoksy-butoksy)-fenol

som olje, kokepunkt 138-l43°C70,1 torr.

Dette fenol lar seg på vanlig måte omsette med epiklorhydrin; den således dannede rå 4-(4-metoksy-butoksy)-fenyl-glycid-

. eter

omrøres umiddelbart med overskytende mettet vandig alkoholisk ammoniakkoppløsning i 20 timer ved yærelsestemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes under nedsatt trykk og residuet destilleres i vakuum; derved får man l-(4-/_ 4-metoksy-butoksy/-fenoksy)-3-amino- . propan-2-ol

i 57%- ig utbytte, kokepunkt 207-219°C/0,1 torr, smeltepunkt 84-88°G etter omkrystallisering fra toluen eller gjenutfelling fra fortynnet saltsyre: Smeltepunkt 92-93°C Ved anvendelsen av B-brometyl-etyleter istedenfor (4-brombutyl)-metyleter får man på samme måte 4-(2-etoksy-etoksy)-fenyl-benzyleter

Smeltepunkt 35-37°C

og herav på tilsvarende måte som angitt følgende forbindelser: • 4-(2-etoksy-etoksy)-fenol

som olje; 4-(2-etoksy-etoksy)-fenyl-glycideter som lavtsmeltende faststoff, kokepunkt 135-l43°C/0,1 torr og l-/_ 4-(2-etoksy-etoksy)-fenoksy/-3-amino-propan-2-ol

Smeltepunkt 84-86°C.

Dette gir etter kondensasjon med nikotinoylaceton, som omtalt innledningsvis l-(2-nikotinoyl-l-metyl-vinylamino)-3-(p-e.toksyetoksy-fenoksy)-propan-2-ol med smeltepunkt 88-89°C. E ksempel la.

6,1 g l-(p-cykloheksylureido-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol med formel

oppløses i 50 ml vannfritt toluen og tilsettes 5, 7 g vannfri pottaske. Til denne blanding har man under.omrøring avkjøling langsomt en blanding av 4,4 g 1-(8-pyridyl)-3-klor-butan-l-ol-hydroklorid fnrmpl (fremstillet av det i eksempel 2 omtalte 2-nikotinoyl-l-metyl-vinyl-klorid-hydroklorid ved reduksjon) i 50 ml vannfri toluen, oppvarmer blandingen deretter under omrøring i 18 timer, lar det avkjøle, frasuger, oppløser residuet i vann og innstiller oppløsningen til pH 1 med 2 N saltsyre. Deretter vaskes den sure oppløsning tre ganger med eddikester, avstumpes til pH 5>vaskes igjen tre ganger med eddikester, deretter innstilles oppløsningen alkalisk til pH 9 med sodaoppløsning og ekstraheres tre ganger med kloroform. De forenede kloroformekstrakter tørkes og inndampes i vakuum. Man får således 1-(p-cykloheksyl-ureidofenoksy)~3~(1-hydroksy-l-pyridy1-(3)-butyl-3_amino)-propan-2-ol som farveløs olje med formel

E ksempel 2.

6,1 g 1-(p-cykloheksylureido-fenoksy)-3~amino-propan-2-ol

oppløses i. 50 ml vannfritt toluen og tilsettes 5,7 g vannfri pottaske. Til denne blanding har man under avkjøling og omrøring langsomt en blanding av 4,4 g 2-nikotinoy1-1-metyl-vinylklorid-hydroklorid med formel (fremstillet av natriumsaltet av nikotinoylaceton, som først med HC1-gass overføres i hydrokloridet av den fri nikotinoylaceton og deretter med tionylklorid overført i nikotinpyl-metyl-vinylklorid-hydrokloridet) i 50 ml vannfri toluen og etteromrøres deretter i 36 timer ved værelsestemperatur. Deretter frasuges, residuet oppløses r i vann, innstilles alkalisk med natriumkarbonat, oppløsningen ekstraheres tre ganger med kloroform. Kloroformekstraktene inndampes• sammen med det opprinnelige toluenfiltrat i vakuum ved ca. 14 til 20 torr. Etter flere gangers omkrystallisering fra vandig etanol får man således 1-(2-nikotinoyl-l-metyl-vinylamino)-3-(p-cykloheksyl-ureidofenoksy)-propan-2-ol.

Smeltepunkt 16 8°C.

Analyse: (C^H-^N^O^) .

Beregnet: C 66,4 H 7,1 N 12,4

Funnet : 66,5 6,9 12,3

Utbytte: Ql%.av det teoretiske.

Ek sempel 3•

6,2 g l-(2-nikotinoyl-l-metyl-vinylamino)-3-(p-metoksy-butoksy-fenoksy)-propan-2-ol

oppløses i 65 ml etanoljoppløsningen oppvarmes under tilbakeløp og ved denne temperatur tilsettes i løpet av HO minutter porsjonsvis 2,8 g natriumborhydrid. Deretter lar man blandingen koke under til-bakeløp i ytterligere 11 timer. Deretter 'inndampes oppløsningen i vakuum, residuet oppløses i 40 ml kloroform og 40 ml vann, kloroform-fasen adskilles, den vandige fase ekstraheres ennu to ganger med frisk kloroform, og de forenede kloroformfaser inndampes deretter etter tørkning med natriumsulfat i vakuum. Det blir tilbake en olje som oppløses i fortynnet vandig saltsyre. Den saltsure oppløsning vaskes tre ganger med eddikester, avstumpes deretter med vandig sodaoppløsning til pH 5 og oppløsningen vaskes igjen tre ganger med eddikester. Deretter gjøres oppløsningen alkalisk med sodaoppløsning til pH 9 og ekstraheres tre ganger med kloroform. Kloroformoppløs-ningen blir etter vasking med vann og tørkning over natriumsulfat inndampet i vakuum. Den gjenblivende olje oppvarmes deretter i vakuum ved .0,1 mm Hg ved l80°C, idet det avdestillerer enlliten' for-urensning. Destillasjonsresiduet oppløses i absolutt dioksan, blandes med dyrekull, filtreres og inndampes i vakuum. Man får således 1- (p-metoksy-butoksy-fenoksy )- J>-(1-hydroksy-l-pyridyl- (3)-butyl-3-amino)-propan-2-ol som farveløs olje

Analyse: (C^H^NgO^ ).

Beregnet: C 66,0 H 8,1 N 6,7

Funnet : 65,8 8,2 6,5

Utbytte: 63% av det teoretiske.

Det samme produkt får man også ved omsetning av l-(p-metoksybutoksyfenoksy)-2,3 epoksy-propan

(fremstillet ved oppvarmning av 4-metoksybutoksyfenol med epiklorhydrin og pottaske i vannfri toluen) med 1-(B-pyridyl)-3-amino-butan l-ol

l-(6-pyridyl)-3_amino-butan-l-ol kan- fremstilles' som

følger:

Man fremstiller først kaliumsaltet av nikotinoylaceton som angitt' i eksempel 1. 2 g av kaliumsaltet av nikotinoylacetonet suspenderes deretter i 50 ml etanol og tilsettes 1, 6 g b.énzylåmin-hydroklorid og blandingen omrøres 24' timer ved værelsestemperatur. . Suspensjonen, frasuges og residuet vaskes med etanol. Filtratet samt vaskealkohol inndampes i vakuum. Det blir tilbake en olje som blir fast etter kort tid. Oljen som er blitt fast.gjennomarbeides sammen med det ved alkoholvaskingen tilbakeblivende residu flere ganger med vann og omkrystalliseres deretter fra etanol. Man får således N-(2-nikotinoyl-l-metyl-vinylamino)-benzylamin.med smeltepunkt 102-104°C i 88%-ig utbytte.. Ved reduksjon med natriumborhydrid analogt reduksjons-forskriftene i eksempel 3 får man herav i 62%- ig utbytte l-(6-pyri- dyl)-3-benzylamino-butan-l-ol (olje)

sorn lar seg avbenzylere på vanlig måte med hydrogen i autoklav til l-(6-pyridyl)-3-amino-butan-l-ol

(seig olje) .

l-($-pyridyl)-3-amino-butan-l-ol-lar seg også fremstille som følger:

5 g 2-nikotinoyl-l-metyl-vinylamin

oppløses i 50 ml etanol og ved 70°C blandes under omrøring i løpet av 6 timer porsjonsvis med tilsammen 6 g natriumborhydrid. Deretter holdes blandingen ytterligere 10 timer ved 70°C. Deretter inndampes

og residuet opptas i kloroform/vann', klorof ormf asen adskill.es , tørkes og inndampes i vakuum (10 til 14 torr). Den tilbakeblivende olje destilleres. Fraksjonen som går over ved 0,3 torr mellom 125 og 150°C oppløses deretter i dioksan bg oppløsningen blandes med en

oppløsning av vinsyre i dioksan. Det utfelte, lett hygroskopiske tartrat frasuges, omkrystålliseres fra dimetylformamid/eddikester og

overføres til slutt i den fri base. Man får således i 73%-ig utbytte 1-(6-pyridyl)-3-amino-butan-l-ol.

Det for reduksjonen nødvendige 2-nikotinoyl-l-metyl-vinylamin kan fremstilles som følger: 7.5 g nikotinoylaceton oppløses i 45^-ml vannfri etanol og omrøres deretter i autoklav etter tilsetning av 20 ml ammoniakk i 3 dager ved 50°C. Den klare oppløsning etterlater etter inndamp-ning en olje, som blir fast etter kort tid. -Etter omkrystallisering fra toluen får man i 91%- ig utbytte 2-nikotinoyl-l-metyl-vinylamin (smeltepunkt 82°C).

E ksempel 4.

2.6 g 1-amino-3~ (p-etoksymetylen-feno.ksy)-propan-2-ol-

hydroklorid

suspenderes i 40 ml etanol, deretter tilsettes' 1,8 g natriumsalt av tenoyl(2)-vinylalkohol og blandingen omrøres 2 4 timer ved værelsestemperatur. Deretter frasuges, residuet vaskes med alkohol. Filtratet samt vaskealkohol inndampes i vakuum. Det blir tilbake en olje som etter lengre henstand blir fast og omkrystålliseres fra fortynnet alkohol. Man får således, 1-(tenoyK 2)-vinylamino)-3-(p-etoksymetylen-fenoksy)propan-2-ol med formel

Smeltepunkt: 103°C

Analyse: (C-^H^N<O>^S)

. Beregnet: C 63,1 H 6,4 N 3,9

Funnet :■ 62,9- 6,5 3,9

Utbytte: 91% av det teoretiske.

Det nødvendige natriumsalt av tenoyl(2)-vinylalkohol*

kan fremstilles som følger:

32 g 2-acetyltiofen og 18 g maursyreetylester tildryppes i løpet av 20 minutter i en suspensjon av Ij3g natriummetylat i 100 ml absolutt eter ved en temperatur fra 10 .til 15°C under omrøring. Deretter lar man blandingen stå i 29 timer ved værelsestemperatur. Deretter frasugesj residuet vaskes med litt absolutt alkohol og deretter med eter. Man får således natriumsaltet av tenoyl(2)-vinyl-alkohol i 95%- ig utbytte.

Eksempel 5-

2,5 g 1-(p-metoksymetylen-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol-hydroklorid

suspenderes i 40 ml etanol, deretter tilsettes 1,6 g natriumsalt av furoyl(2)-vinylalkohol og blandingen omrøres 24 timer ved værelsestemperatur. Deretter opp-arbeides blandingen som angitt i eksempel 4. Man får således 1-' ■ (furoyl(2)-vinylamino)~3_(p-metoksyrnetylen-fenoksy)-propan-2-ol med formel

Smeltepunkt: 108°C.

Analyse: (C^gN^NO^).

Beregnet: C 65,2 H6,4 N4,2

Funnet : 65,4 -6,5 4,0

Utbytte : 73% av det. teoretiske.

Det .som utgangsprodukt nødvendige natriumsalt av furoyl(2 vinyl-alkohol kan fremstilles av 2-acetylfuran, maursyreetylester og natriummetylat analogt fremstillingsforskriften for natriumsaltet av tenoyl(2)-vinylalkohol som angitt i eksempel 4.

Eksempel 6.

54,0 g 1-(p-_/~4-metoksy-butoksy7-fenoksy)-3-amino-propan-2-ol

37,3 g 6-metyl-nikotinoyl-aceton 400 ml etanol og 0,1 ml maursyre oppvarmes 1 time ved 50°C og om-røres ytterligere 20 timer ved værelsestemperatur. Ved'frasugning får man 6l,3 g 1-(2-_/~6-metyl-nikotinoy].7-l-metyl-vinylamino)~3_ (p-l_ 4-metoksy-butoksy7- f enoksy)-propan-2-ol

Smeltepunkt: l4'3-l45°C. Fra filtratet lar det seg utvinne ytterligere 15,0 g av samme stoff. Utbytte .89% av det teoretiske.

19,0 g av dette stoff oppløses ved 70°C i 200 ml vannfri etanol. Man innfører porsjonsvis 6,0 g natrium, oppvarmer ytterligere 7 timer ved 70°C og inndamper reaksjonsblandingen under nedsatt trykk.. Residuet opptas i vann og etylenklorid, den klare etylenkloridoppløsning utrøres med vann og så meget.fortynnet svovelsyre at den vandige oppløsnings pH-verdi utgjør 6,5 og innstilles endelig på pH 8. Den herved oljeaktige utfelte base opptas igjen i etylenklorid og isoleres som vanlig. Mån får således 10,3 g l-(p-/_ 4-metoksy-butoksy7-fenoksy) -3- (l-/~2-metyl-pyridyl-5_7-l-hydrbksy-buty1-3-amino)-propan-2-ol

som seig olje; det nøytrale naftalin-1,5-disulfonat (med \ mol di-sulfonsyre) danner hygroskopiske hvite krystaller med smeltepunkt l45-150°C under spaltning.

Analyse: (C24<H>36<N>2°5^"

Beregnet: C 66,6 H 8,4 N 6,5 0 18,5

Funnet : 66,4 8,4 6,3 18,8 .

Tilsvarende eksemplene 1-6 ble det fremstillet de i følgende tabell oppførte forbindelser.

Fremstillin g av ut. gangsdiketoner.

Det som utgangsstoff i eksempel 6'nevnte 6-metyl-nikotinoyl-aceton kan fremstilles på kjent måte fra a-pikolin-5-karboksylsyreetylester og aceton eller også av 5_acetyl-a-pikolin (fremstillet ifølge Angew. Chemie, 67, side 398) og eddiksyreetylester:

270 g 5-acetyl-a-pikolinj5 liter vannfritt toluen,

387 g eddiksyreetylester. og 537 g kalium-tert.-butylat omrøres 20 timer ved 40°C og.spaltes deretter med en blanding av 3 liter is-vann og 288 ml eddiksyre. Fra toluenoppløsningen får man på vanlig måte 283,5 g 6-metyl-nikotinoyl-aceton, kokepunkt 108-117°C/0,2 torr, som hurtig' gjennomkrystalliserer og etter omkrystallisering fra ' ligroin smelter ved 57_58°C.

På tilsvarende måte får man blant annet: 2,4-dimetyl-5-pyrimidylkarbonyl-aceton Smeltepunkt: 65_66°C 2,4,6-trimety1-nikotinoyl-aceton ' olje, kokepunkt 98-107°/0,2 torr 1,5-dimetyl-4-pyrazolylkarbonyl-aceton olje, kokepunkt 108-110°/0,1 to] 4-metyl-5_pyrimidylkarbonyl-aceton Smeltepunkt: 52-54°C 2-metyl-4-etyl-5-pyrimidylkarbonyl-aceton Smeltepunkt: 35-37°C 2- tenoy1-aceton Smeltepunkt: 32-33°C 2.4- dimety1-5-tiazolylkarbony1-aceton olje, kokepunkt 93_98°/0,15 torr 2.5- dimetyl-3-tenoyl-aceton olje, kokepunkt 104-111°/0,1 torr 3- p.yridazinylkarbony 1-aceton Smeltepunkt: 110-112°C

Fremstilling av utgangsaminer

Ved omsetning av- fenolerie

med epiklorhydrin og videre med ammoniakk på den i eksempel. 1 omtalte

måte (inneholder R en urinstoffgruppe >N-CO-NH-, så erstattes destil-leringen ved omkrystallisering) får man følgende stoffer:

De som utgangsstoffer anvendte 4-alkoksymetylfenoler er lett tilgjengelige fra 4-hydroksymetyl-fenol tilsvarende Ree. 74, side 1448.

De som utgangsstoffer anvendte N-substituerte ureido-fenoler kan enten fremstilles av p-arriinofenol med (cyklo)-alky liso-cyanater eller av N-(p-hydroksy-fenyl)-0-fenyl-uretan med primære eller sekundære aminer.

Eksempel J .

2,0 g 1-(p-_/_il-metoksy-butoksy7-fenoksy )-3-(l-_/—2-metyl-pyridyl-5^/l-hydroksy-butyl-3-amino)-propan-2-ol (sammenlign eksempel 6) med formel

oppvarmes med 20 ml etanol og 0,50 ml . av en 39%-ig .vandig'formaldehyd-oppløsning i 4 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen inndampes, og residuet opptas i 200 ml ligroin. Ved inndampning'av den med litt aktivkull klaret oppløsning får man 1,8 g 3- (l-hydroksy-l-/_~2-metyl-pyridyl-52/-3-butyl)-5-(4-/~4-metoksy-butoksy7-fenoksymetyl)-oksazolidin med formel

som farveløs olje.

Analyse: (C25H36<N>2°5)

Beregnet: C 67,5 H 8,2 N 6,3 0 18,0

Funnet : 67,3 8,2 6,2 18,2

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

R-^' betyr hydrogen eller metyl.

betyr en over et C-atom bundet, aromatisk eller quasi-aromatisk 5- eller 6-leddet monocyklisk ring med 1 eller 2 nitrogen-, oksygen- og/eller svovelheteroatomer, som dessuten kan være substituert med en eller flere metylgrupper og R2 og R-j betyr hydrogen, alkyl, alkenyl, cykloalkyl eller sammen med N-åtomet, hvortil det er bundet og eventuelt- et ytterligere oksygen- eller svovelhetéroatom en mettet 5~ eller 6-leddet monocyklisk heterocyklus, og alkylrester inneholder 1 til 4, alkoksyrester 1 til 4, alkenylrester 3 eller 4 og cykloalkylrester 5. til 7 kar-bonatomer samt deres aldehydkondensasjonsprodukter og syreaddisjonssalter, karakterisert ved at enten a) omsettes en forbindelse med den generelle formel III med en' forbindelse med den generelle formel.IV hvori X har den overnevnte betydning og Y betyr halogen og hvis X

betyr Y også-0H3 -OK og ONa eller b) omsettes en forbindelse med den generelle, formel XV

med den generelle formel XVI

hvori X har den ovenfor angitte betydning og Z betyr

eller

og Hal betyr halogen ellerc)- "omsettes et fenol med den generelle formel XIV A-(^~^)-OH (XIV) med en forbindelse med den generelle formel XVII

hvori X har den ovenfor angitte' betydning og Z betyr -

eller

idet Hal betyr et halogenatom og at den dannede forbindelse eventuelt omsettes med et aldehyd med forme R^ -CHO, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-atomer til et oksazolidin med formel II

eller eventuelt med en syre til et syreaddisjonssalt.

2' Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel XX

hvori A,'"'R-^ og

har den i, krav 1 angitte betydning, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle; formel XXI, XII eller XXIII

hydreres og at den dannede forbindelse eventuelt omsettes med et aldehyd med formel R^ -CHO hvori R^ betyr- hydrogen eller en alkylrest med inntil 4 C-atomer til et oksazolidin med formel II

eller eventuelt med en. syre til et syreaddisjonssalt.

3- Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel XXa

hvori A og

har den i krav 1 angitte betydning, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle iormei XXI.Ha eller XXIIIb

hydreres og den dannede forbindelse eventuelt omsettes med et aldehyd med formel R^ -CHO, hvori R^ betyr hydrogen eller en lavere alkylrest med inntil 4 C-atomer til et oksazolidin med formel II

eller eventuelt med en syre til et syreaddisjonssalt. 4. Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I ifølge et av kravene V til ^. karakterisert ved at det anvendes slike utgangsprodukter, hvori substituenten

betyr resten av et pyrrol, pyrazol, lmidazol, furan, tiofen, tiazol, pyndm, pyridazm, pyri- •midin eller pyrazin, som dessuten kan være substituert med en eller flere metylgrupper.. 5- Fremgangsmåte til fremstilling av derivater av 1-fenoksy-3-amino-propan-2-ol med den generelle formel I ifølge et av kravene-1 til 4, karakterisert ved at det anvendes slike utgangsprodukter, hvori substituentene Rg og R^. sammen med nitrogen-atomet, hvortil det er bundet, danner en pyrrolidin-, piperidin-, morfolin- eller tiomorfolinring.