NO822949L - Fremgangsmaate for fremstilling av anilid-derivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av anilid-derivater.Info
- Publication number
- NO822949L NO822949L NO822949A NO822949A NO822949L NO 822949 L NO822949 L NO 822949L NO 822949 A NO822949 A NO 822949A NO 822949 A NO822949 A NO 822949A NO 822949 L NO822949 L NO 822949L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- general formula
- meaning
- pyridyl
- compound
- group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- -1 hydroxy, nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 15
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical class CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002562 anti-bronchospastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 3-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 XJCVRTZCHMZPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)=O OWZFULPEVHKEKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N hydrate;trihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.Cl JKXCZYCVHPKTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 1
- 229940066827 pertussis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical class O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av M-/4-(-pyridyl)-piperazino^-alkanoylanilid-derivater med den generelle formel I
hvori
n = 1, 2 eller 3,
hver av R, R^, R^, R^og R^representerer uavhengig av hverandre et hydrogen-.eller halogenatom, eller representerer alkyl, alkoksy, hydroksy, nitro, amino, trifluor-metyl,
cyan, alkyltio, 1-hydroksyalkyl, alkanoyl, karbamoyl, sulfamoyl, alkoksykarbonyl, alkylsulfonyl, benzyloksy, alkanoylamino, ureido, 3-fenylureido, 3-alkylureido,
eller alkoksyoksalalylamino,
R,, representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe
og Rg representerer et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, eller farmasøytisk tålbare syreaddisjonssaltér derav,
og det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen er som angitt i patentkravene.
Forbindelsene og deres farmasøytisk tålbare salter har anti-anafylaktiske, anti-bronkospastiske, antihistaminiske, sedative, analgetiske, anti-serotoniske og blod-trykks-senkende virkninger.
Betegnelsene alkyl og alkoksy som anvendt i det foregående enten alene eller i kombinasjon refererer til slike grupper med fra 1 til 4 karbonatomer og betegnelsen alkanoyl som anvendt ovenfor, enten alene eller i kombinasjon, referer til en slik gruppe med fra 2 til 4 karbonatomer.
i
Forbindelsene med den generelle formel I hvori n, R,.
og RD, har den tidligere angitte betydning og hver av R, R-^, R2 / R^°9R4uavhengig'av hverandre representerer et hydrogenatom eller halogenatom, eller alkyl, alkoksy, hydroksy, nitro, trifluormetyl, cyano,.alkyltio, 1-hydroksyalkyl, alkanoyl, karbamoyl, sulfamoyl, alkoksykarbonyl, alkylsulfonyl eller benzyloksy, fremstilles ved å reagere et 4-(2-pyridyl)-piperazin med den generelle formel II
hvori R[- og R^har den ovennevnte betydning, med et oj-halo^alkanoylanilid med den generelle formel III
hvori X representerer et halogenatom, n har den tidligere angitte betydning og R, R^, R2, R3og R^har den ovennevnte betydning. Reaksjonen gjennomføres foretrukket i nærvær av en organisk eller uorganisk base, f.eks. trietylamin eller alkalimetallbikarbonat og et løsnings-middel som f.eks. en alkanol eller et keton med opptil karbonatomer, ved tilbakeløpstemperaturen for løsningsmidlet.
Forbindelsene med den generelle formel I hvori n er 2, R^
og R^har den ovennevnte betydning og R, R^, R2, R^og R4
i
har den tidligere angitte betydning, kan alternativt fremstilles ved å reagere et 4-(2-pyridyl)-piperazin med den generelle formel II som tidligere definert med et akryl-oyl-anilid med den generelle formel IV
hvori R, R-^, R2 / R3 og R^ er som angitt i det foregående avsnitt. Denne reaksjon'gjennomføres foretrukket i et løsningsmiddel som f.eks. dimetylsulfoksyd, kloroform eller et aromatisk hydrokarbon som f.eks. toluen eller xylen.
Forbindelsene med den generelle formel I hvori hvilke
som helst av R, R^,R2, R^og R^representerer en aminogruppe kan fremstilles ved reduksjon av det tilsvarende nitroderivat, fremstilt ved en av de tidligere beskrevne prosesser, idet reduksjonen gjennomføres med hydrogen i nærvær av en palladium-på-karbon-katalysator og et løsnings-middel. Disse aminoderivater er selv utgangsmaterialer for fremstilling av de tilsvarende forbindelser med den generelle formel I hvori hvilke som helst av R, R-^, R2, R^og R^representerer ureido, 3-fenyl-ureido, 3-alkylureido, alkanoylamino eller alkoksy-oksallyl-amino ved reaksjon med et alkalimetall-, fenyl- eller alkyl-isocyanat, alkan-syre-anhydrid eller alkoksyoksallyl-halogenid. Reaksjonen kan gjennomføres ved romtemperatur eller under oppvarming i et tidsrom på fra 12 til 36 timer og produktet kan isoleres ved konvensjonelle trinn med separering, tørking og krystallisering. Hvis et alkoksy- oksalyl-halogeni'danvendes bør reaksjonen gjennomføres i nærvær av en base, foretrukket trietylamin, for å binde det dannede hydrogenhalogenid.
De farmasøytisk tålbare salter kan fremstilles fra basene på konvensjonell måte og foretrukne farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter er salter av saltsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, maleinsyre, sitronsyre, vinsyre, benzosyre, metansulfon-syre og toluensulfonsyre.
LD,.q av alkanoylanilidene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen ble bestemt i mus både i.p. og per os, med å følge metoden beskrevet av C.S. Weil (Biometrics, 8,
249, 1952). De oppnådde resultater er gjengitt i det etterfølgende.
For å bedømme den anti-anafylaktiske aktivitet av forbindelsene ble metoden til Goose og Blair fulgt hvor passiv kutan-anafylakse ble indusert i rotter med homo-loge antistoffer (Immunology, 16, 749, 1969). Albino-hunnrotter ble immunisert intramuskulært med eggalbumin og intraperitonealt med Hemophylus pertussis vaksine.
12 døgn etter behandlingen ble blod tatt fra dyrene og de således oppnådde sera ble injisert interdermalt i en annen gruppe av rotter.N24 timer senere ble dyrene tilført en i.v. oppløsning av ovoalbumin og Evans blåfarge og drept etter 30 minutter. Forbindelsene som skulle testes ble gitt ved forskjellige tilførselsmåter og på forskjellige tidspunkter før for-søket, inhibering av lokale områder (ED^q) ble bestemt. De oppnådde data er gjengitt i den etterfølgende tabell II. Den anti-bronkospastiske aktivitet ble gjennomført i samsvar med metoden til Konzett og Rossler (Arch. exp. Path. Pharmakol. 195, 71, 1940) ved å bestemme inhibering av bronkospasmer indusert i.bedøvede marsvin med histamin. For dette formål ble bronkospasmer indusert ved intravenøs tilførsel til dyrene av 0,5-2,5 mikrogram/histamin. Inhibering (ED^,-) ble bestemt 1 minutt etter injeksjon av forbindelsen som ble testet.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
2,6-dimetyl-a- [ Å-(2-pyridyl)-piperazino_/ acetanilid (I :.R=R4=CH3,. Ri=R2=^3=R5=R6=H'n=1) • Aktiv forbindelse 1
4,2 g natriumbikarbonatog 9,88 g 2,6-dimetyl-a-klor-acetanilid oppløst i 100 ml aceton ble tilsatt til 8,16 g 1-(2-pyridyl)-piperazin oppløst i 25 ml aceton. Blandingen ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 5 timer. Etter avsluttet reaksjon ble bunnfallet frafiltrert, samlet og vasket med aceton. Aktiv forbindelse (1) ble tørket og krystallisert fra etylacetat.
Utbyttet 8,8 g, Smp. 144-145°C.
Den fri base, oppløst i.isopropanol, ble behandlet med hydrogenklorid i isopropanol til å gi det tilsvarende hydroklorid med smeltepunkt 189 til 191°C.
i
EKSEMPEL 2
2,3,5, 6-tetrametyl-a-/Z- (2-pvyridyl) -piperazino acetanilid
(I:R=R,=R_=R =CH0, R =R =R =H,. n=l). Aktiv forbindelse 2
164i 2. 3 o ___
Til en blanding bestående av 1,63 g 1-(2-pyridyl)-piperazin og 0,84 g natriumbikarbonat i 5 ml isopropa-
nol ble en suspensjon av 2,47 g 2,3,5,6-tetrametyl-a-klor-acetanilid i 30 ml isopropanol tilsatt ved romtemperatur. Hele blandingen ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avsluttet reaksjon ble rå-produktet frafiltrert, løsningsmidlet ble avdampet og resten ble vasket med kokende vann, tørket og krystallisert fra etylacetat (eller isopropanol). Utbytte 1,8 g med smeltepunkt 151-152°C. Hydrokloridet, oppnådd på vanlig måte, -smelter ved 265-267°C.
EKSEMPEL 3
4-metoksy-B-Z.4- (2-pyridyl-piperazino_/"-propionylanilid
(I:R=R,=R =R„=R =R =H, R =CH00, n=2) Aktiv forbindelse 3
1i4z>o z o .
Til 3,19 g 4-metoksy-akryloylanilid oppløst i 18 ml benzen ble 2,93 g 1-(2-pyridyl)-piperazin oppløst i 9 ml benzen tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer. Etter avsluttet reaksjon ble blandingen avkjølt, bunnfallet ble frafiltrert og krystallisert fra etanol. Utbyttet 4,52 g med Smp. 127-128°C.
Det tilsvarende hydroklorid, krystallisert fra 95% etanol som hemihydrat, smelter ved 207-211°C.
EKSEMPEL 4
3-nitro-8-/4-(2-pyrid<y>l) -piperazino_/-propionylanilid
(I:R=R0=R-,=R =R =R =H,. R =N0\,.». n=2) Aktiv forbindelse 4
é. J, ,4 . „? . ,6i.. ^
13,45 g 3-nitro-akryloylanilid' (oppnådd fra 3-nitroanilin og akrylsyreklorid) og 11,41 g 1-(2-pyridyl)-piperazin i 140 ml toluen ble kokt under tilbakeløp i 16 timer.
Ved avsluttet reaksjon ble blandingen avkjølt og det således dannede bunnfall ble frafiltrert og krystallisert fra toluen. Utbyttet 22,19 g med smeltepunkt 133-134°C. Hydrokloridet, krystallisert fra 90% etanol, smelter ved 228-230°C. Ved å gå ut fra 4-nitroakryloyl-anilid istedet for 3-nitro-akryl-oylanilid istedet for 3-nitro-akryloylanilid istedet for 3-nitroakryloyl-anilid ble det oppnådd den aktive forbindelse 6, nemlig 4-nitro-8-/j4-(2-pyridyl) - piperazino_/-propionylanilid (I:R=R^=R3=R4=Rj-=Rf.=H, R2=N02, n=2), Smeltepunkt 157-158°C.
EKSEMPEL 5
2-benzyloksy-5-acetyl-B-Z_4- (2-pyridyl) -piperazino_J7-propionylanilid.
(I:R=R2=R3=R5=R6=H/R^COCE^, R^C^C^O, n=2)
Aktiv forbindelse 5
En blanding omfattende 14,75 g 3-akryloylamino-4-benzyloksy-acetofenon og 8,1 g 1-(2-pyridyl)-piperazin i 150 ml diklormetan ble kokt under tilbakeløp i 1 time og fikk deretter stå i 1 døgn ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdampet og det derved dannede råprodukt renset på
en silikagel-kolonne under anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel. Aktiv forbindelse 5 ble krystallisert fra 60% etanol eller ligroin med smeltepunkt 134-135°C, utbytte 14,5 g.
EKSEMPEL 6
4-amino-£-Z4-(2-pyridyl)-piperazino^-propionylanilid.
( I;R=Rj=R3=R4=R5=R6=H, R2=NH2 , . n=2). Aktiv forbindelse 7
Til 8,88 g 4-nitro-B-/4-(2-pyridyl)-piperazino J - propionylanilid, oppnådd som beskrevet i eksempel 4, oppløst i 350 ml etanol ved 0,5 g 10% palladium-på-
karbon tilsatt. Hele blandingen ble hydrogenert ved initialt trykk på 4,2 bar. Etter 8 timer ble katalysatoren samlet på et filter og metanol avdampet. Resten ble oppløst i kloroform og kromatografert på en silikagel-kolonne under anvendelse av en blanding kloroform: metanol (volumforhold 98:2) som elueringsmiddel. Produktet ble krystallisert fra etylacetat med utbytte 5,97 g og smeltepunkt 103-104°C.
EKSEMPEL 7
4- ( 3-fenylureido) -B-/T- (2-pyridyl) -piperazino_J7-propionylanilid
( ItR=R] =R3=R4=R5=R6=H> R^ C^ NHCONH, n=2) Aktiv forbindelse8
6,5 g aktiv forbindelse 7, oppnådd som beskrevet i eksempel 6, og 2,38 g fenylisocyanat i 60 ml toluen ble omrørt ved 20 til 25°C i 8 timer. Etter en natt ved romtemperatur ble løsningsmidlet avdampet under vakuum og resten ble krystallisert fra dioksan:vann (volumforhold 5:1)
til å gi 6,09 g av den i overskriften nevnte forbindelse med smeltepunkt over 260°C.
EKSEMPEL 8
4-sulfamoyl-B-Z^-(2-pyridyl)-piperazino_J7-propionylanilid (I:R=R1<=>R3=R4=R5=R6=H, R2=NH2S02, n=2). Aktiv forbindelse 9
6,78 g 4-sulfamoylakryloylanilid og 5,38 g 1-(2-pyridyl)-.piperazin oppløst i 15 ml DMSO, ble oppvarmet ved 50°C
i 16 timer under omrøring. Ved avsluttet reaksjon ble blandingen helt ut i vann og det således dannede produkt ble isolert, frafiltrert, tørket og krystallisert fra
metanol. Utbyttet var 9 g med smeltepunkt 207-211°C.
v
EKSEMPEL 9
4-ureido-B-Z?- (2-pyridyl) -piperazino_j/-propionylanilid (I:R=R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=NH2CONH, n=2.Aktiv forbindelse 10
Til,3,25 g aktiv forbindelse (7), oppnådd som beskrevet i eksempel 6, oppløst i 50 ml IN saltsyre ble tilsatt 1,64 g kalium-isocyanat. Hele blandingen ble omrørt ved 20 til 25°C i 8 timer. Etter 1 natt ved romtemperatur.ble blandingen avkjølt på is og ble tilsatt en mettet opp-løsning av natriumkarbonat. Det således dannede bunnfall ble frafiltrert, vasket med varmt keton, filtrert på nytt og krystallisert fra metanol. Smeltepunkt 250°C
(med spaltning), utbytte 2,2 g.
EKSEMPEL 10
4-propionamido-8-/4- (2-pyridyl)-piperazino_7-propionanilid ( I;R=R1=R3=R4=R5?R6=H> R^ C^ CONH, n=2) Aktiv forbindelse 11
Til 8,13 g av aktiv forbindelse 7, oppnådd som beskrevet
i eksempel 6, i 35 ml kloroform ble tilsatt 3,64 g propionsyre anhydrid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp under omrøring i 8 timer. Ved avsluttet reaksjon 'ble løsningsmidlet avdampet under vakuum og resten ble behandlet med natriumbikarbonat. Produktet ble frafiltrert, tørket og krystallisert fra etanol.
Utbyttet var 7,22 g med smeltepunkt 195-197°C. Det tilsvarende hydroklorid oppnådd som hydrat smelter ved 190
til 192°C.
EKSEMPEL 11
4-etoksyoksallylamido-8-/4-(2-pyridyl)-piperazino_/- propionylanilid
(I:R=R1=R3=R4=R =R6=H, R^C^OOC. CONH , n=2)
Aktiv forbindelse 12
i
Til 8,13 g aktiv forbindelse 7, oppnådd som beskrevet
i eksempel 6, oppløst i 50 ml kloroform, ble tilsatt 4,2 ml trietylamin og 3,35 ml etyl kloroksalat under omrøring. Temperaturen ble holdt ved 7°C under til-setningen. Etter 1 natt ved romtemperatur ble uopp-løselige substanser fjernet fra oppløsningen, opp-løsningsmidlet ble avdampet og. resten ble suspendert i vann, filtrert og krystallisert fra etanol. Utbytte 6,5 g, smeltepunkt 157-158°C.
EKSEMPEL 12
4-acetyl-8-Z4- (2-pyridyl)-piperazinyl.J^-propionylanilid.
(I:R=R =R-,=R =R,-=R =H, R =CHoC0, n=2) Aktiv forbindelse 13
X - J 4 - 3 O£ 3_
En blanding omfattende 9,4 g 4-akryloylamino-acetofenon
og 8,1 g 1-(2-pyridyl)-piperazin i 200 ml benzen ble holdt i 1 til 2 døgn ved 20-25°C under omrøring. Ved avsluttet reaksjon ble løsningsmidlet avdampet og resten kromatografert på en silikagelkolonne under anvendelse av etylacetat:metanol (volumforhold 7:3) som elueringsmiddel.
Råproduktet, etter avdamping av løsningsmidlene, ble krystallisert fra 40% etanol til å gi 10 g aktiv forbindelse 13 med smeltepunkt 134-136°C. Det tilsvarende hydroklorid, isolert som hemihydrat, smelter ved 235-240°C.
EKSEMPEL 13
4-(1-hydroksyetyl)-8-^4- (2-pyridyl)-piperazinyl_/-propionyl-anilid.
( I:R=R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3CH( OH), n=2. Aktiv forbindelse 14
Til 14,8 g av aktiv forbindelse 13, oppnådd som beskrevet i eksempel 2, i 280 ml etanol, ble tilsatt 1,52 g natriumbor-hydrid. Oppløsningen ble holdt ved 20 til 25°C i 27 timer.
i
Ved avsluttet reaksjon ble det således dannede bunnfall fraskilt og suspendert i vann og fortynnet saltsyre ble tilsatt inntil pH nådde 6. Blandingen ble så
behandlet med natriumbikarbonat inntil pH nådde 8,
og deretter ble produktet ekstrahert med 500 ml kloroform. Den organiske fase ble fraseparert og ga et produkt som krystalliserte fra etanol med utbytte 9,5 g og smeltepunkt 157-161°C.
EKSEMPEL 14
Med å følge metodene beskrevet i eksemplene 1 til 13
ble forbindelsene anført i den etterfølgende tabell fremstilt.
EKSEMPEL 15
3,6-dimetyl-4-nitro-8-Z4-(2-pyridyl)-piperazino_7-propionylanilid (I :R=R3=R,-=R6=H, R^=R4=C03, R2=NH2,
n=2) Aktiv forbindelse 46
Ved å arbeide som beskrevet i eksempel 4, men ved å gå
ut fra 3,6-dimetyl-4-nitro-akryloyanilid i stedet for 3-nitro-akryloylanilid, ble den i overskriften nevnte forbindelse oppnådd med smeltepunkt 176-177°C.
Denne forbindelse ble omdannet til sitt dihydroklorid
som smeltet ved 262-266°C. Under anvendelse av 10% palladium-på-kull og hydrogenering ble tilsvarende 3,6-dimetyl-4-aminoderivat oppnådd, isolert som sitt trihydrokloridhydrat med smeltepunkt 266-271°C (I:n=2, R=R3=R5=R6=H, R1=R4=CH3, R2=NH2).
(Aktiv forbindelse 47). På samme måte, men ved å gå
ut fra tetrametyl-4-nitro-akryloylanilid, ble '2,3,5,6-r tetrametyl-4-nitro-8-^4- (2-pyridyl) -piperazino J- propionyl-anilid oppnådd, med smeltepunkt 166-167°c (dihydrokloridet smeltet ved 273-275°C). Fra denne forbindelse, som beskrevet ovenfor, ble det tilsvarende aminoderivat fremstilt med smeltepunkt 170-172°c. Disse forbindelser har den
generelle formel I hvori n = 2, R^=R^=H, R=R^=R3=R4=
CH^, R2=N02eller NH2og er henholdsvis aktive for^' bindelser 48 og 49.
EKSEMPEL 16
4-sulf amoyl-8-/4- (2-pyridyl) -piperazino_/"-butyrylanilid.
(I:R=R1=R3=R4=R5=R5=H, R^SC^Nr^, n=3).Aktiv forbindelse 50
Til 17,2 g 4-sulfamoylanilid i 8 ml eddiksyre ble 12,3 ml 4-klor-butyrylklorid tilsatt dråpevis ved romtemperatur og under omrøring og etter 2 timer ble den således oppnådde homogene pasta behandlet med 33 g natriumacetat oppløst i 150 ml vann. Hele blandingen ble holdt ved romtemperatur i 12 timer. Den faste substans ble så samlet ved filtrering, vasket med vann, tørket og krystallisert fra etanol. Utbytte' 10g med smeltepunkt 178-178,5°C.
Dette mellomprodukt, dvs.. 4-sulfamoyl-ui-klorbutyrylanilid
er tidligere ikke beskrevet i litteraturen. Til 2,76 g 4-sulf amoyl-co-klor-butyrylanilidet oppnådd ovenfor, oppløst i l,5_ml aceton, ble tilsatt 1,06 g natriumbikarbonat og 1,92 g 4-(2-pyridyl)-piperazin oppløst i 10 ml aceton. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Ved avsluttet reaksjon ble det således dannede faststoff samlet ved filtrering, vasket med kloroform, behandlet med varm 95% etanol for å fjerne det uorganiske salt og deretter filtrert. Fra inndampet moderlut krystalliserte et produkt som ble samlet ved filtrering og omkrystallisert fra 95% etanol. Utbytte 1,08 g av den i overskriften nevnte forbindelse med 217-219°C.
Claims (1)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 01-/4- (2-pyridyl) - piperazino__ <7-> alkanoylanilid-derivater med den generelle formel I j <*>5 R /l
hvori n er 1, 2 eller 3, hver av R, R^ ; R2 , R^ og R^ representerer uavhengig av hverandre et hydrogenatom eller halogenatom, eller alkyl, alkoksy, hydroksy, nitro, amino, trifluormetyl, cyan, alkyltio, 1-hydroksyalkyl, alkanoyl, karbamoyl, sulfamoyl, alkoksy, karbonyl, alkylsulfonyl, benzyloksy, alkanoylamino, ureido, 3-fenylureido, 3-alkylureido eller alkoksyoksalylamino R^ representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe og R 6 representerer et hydrogenatom eller en alkoksygruppe,
eller farmasøytisk tålbare syreaddisjonssalter derav,
karakterisert ved at for fremstilling av forbindelser med formel I,hvoci n, R,- og R^ har den ovennevnte betydning, og hver av R, R^ , R2 , R^ og R 4 uavhengig av hverandre representerer et hydrogen eller halogenatom, eller alkyl, alkoksy, hydroksy, nitro, trifluormetyl, cyan, alkyltio, 1-hydroksyalkyl, alkanoyl, karbamoyl, sulfamoyl, alkoksykarbonyl, alkylsulfonyl,
eller benzyloksy, reageres et 4-(2-pyridyl)-piperazin
med den generelle formel II
hvori Rj. og R^ har den tidligere angitte betydning, med et oo-halo-alkanoylanilid med den generelle formel III hvori X representerer et halogenatom, n har den tidligere angitte betydning og R, R^, , R3 og R^ har den ovennevnte betydning eller
for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvori n er 2, Rg ogR^ har den tidligere angitte betydning og R, R^ , R2 , R^ og R^ har den i det foregående angitte betydning, reageres et 4-(2-pyridyl)-piperazin med den generelle formel II som definert i det foregående med et
akryloylanilid med den generelle formel IV
hvori R, R-^, R2, R^ og R^ har den i det foregående nevnte betydning, eller
for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel
I hvori n, R, R,, R„, R, og R, samt Rr og R^ har den 1 2 -i 4 5 6 ovennevnte betydning, med den betingelse at minst en av R, R^ , R2 , R^ og R^ representerer en aminogruppe, reduseres en erholdt forbindelse med formel I hvori den eller de tilsvarende grupper R, R2> R^ og R^ representerer en nitrogruppe, eller for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori n er 2, og R, R^ , R2 , R^, R4, R5 og R6 har den tidligere angitte betydning, med den betingelse at minst en av gruppene R, R-^ , R2 , R^ og R^ representerer en aminogruppe, reduseres en erholdt forbindelse med den generelle formel I hvori n er 2 og R, R^ , R2 , R^ , R^ , R,-og Rg har den tidligere angitte betydning, med den betingelse at tilsvarende gruppe eller grupper av R, R^ ,
R'2, R^ og R^ representerer en nitrogruppe, eller
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8126754 | 1981-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822949L true NO822949L (no) | 1983-03-04 |
Family
ID=10524310
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822949A NO822949L (no) | 1981-09-03 | 1982-09-01 | Fremgangsmaate for fremstilling av anilid-derivater. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4510140A (no) |
| EP (1) | EP0074768A3 (no) |
| JP (1) | JPS5874666A (no) |
| AU (1) | AU8793182A (no) |
| DE (1) | DE3232672A1 (no) |
| DK (1) | DK361482A (no) |
| ES (1) | ES516438A0 (no) |
| FI (1) | FI822939L (no) |
| GB (1) | GB2105333B (no) |
| GR (1) | GR76900B (no) |
| IL (1) | IL66590A0 (no) |
| IT (1) | IT1232605B (no) |
| NL (1) | NL8203410A (no) |
| NO (1) | NO822949L (no) |
| PT (1) | PT75499B (no) |
| YU (2) | YU192882A (no) |
| ZA (1) | ZA825719B (no) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6147466A (ja) * | 1984-08-10 | 1986-03-07 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | アミン誘導体 |
| US4778796A (en) * | 1985-07-19 | 1988-10-18 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same |
| US4882432A (en) * | 1989-01-09 | 1989-11-21 | American Home Products Corporation | Polycyclic-carbamic acid piperazinoalkyl esters and amides |
| GB8909209D0 (en) * | 1989-04-22 | 1989-06-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
| US5215987A (en) * | 1990-04-23 | 1993-06-01 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Substituted benzhydryl 2-hydroxypropyl piperazine derivatives |
| IE911774A1 (en) * | 1990-06-11 | 1991-12-18 | Akzo Nv | Pyridinylpiperazine derivatives |
| NZ240863A (en) * | 1991-09-11 | 1995-04-27 | Mcneilab Inc | Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5569659A (en) * | 1991-09-11 | 1996-10-29 | Mcneilab, Inc. | 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines |
| AU692439B2 (en) * | 1993-03-29 | 1998-06-11 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors |
| US5750754A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-12 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds |
| ATE202345T1 (de) * | 1993-03-29 | 2001-07-15 | Astrazeneca Ab | Heterozyklische derivate als plätchenaggregationsinhibitoren |
| US5753659A (en) * | 1993-03-29 | 1998-05-19 | Zeneca Limited | Heterocyclic compouds |
| US5652242A (en) * | 1993-03-29 | 1997-07-29 | Zeneca Limited | Heterocyclic derivatives |
| SK79797A3 (en) * | 1994-12-23 | 1997-11-05 | Thomae Gmbh Dr K | Piperazine derivatives, medicaments containing the same, their use and process for preparing the same |
| US5700801A (en) * | 1994-12-23 | 1997-12-23 | Karl Thomae, Gmbh | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| TWI258462B (en) | 1999-12-17 | 2006-07-21 | Astrazeneca Ab | Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same |
| SE9904738D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| CA2486564A1 (en) * | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Abbott Laboratories | Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction |
| US20060009461A1 (en) * | 2002-05-23 | 2006-01-12 | Bhatia Pramila A | Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction |
| CN114502540A (zh) | 2019-05-31 | 2022-05-13 | 医肯纳肿瘤学公司 | Tead抑制剂和其用途 |
| JP2022534426A (ja) | 2019-05-31 | 2022-07-29 | イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド | Ｔｅａｄ阻害剤およびその使用 |
| KR20230131189A (ko) * | 2020-12-02 | 2023-09-12 | 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 | Tead 억제제 및 이의 용도 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA530723A (en) * | 1956-09-25 | American Cyanamid Company | 1-carbocycliccarbamyl-4-heterocyclic piperazines | |
| FR6924M (no) * | 1967-10-18 | 1969-05-05 | ||
| GB1279843A (en) * | 1969-05-23 | 1972-06-28 | Science Union & Cie | Benzamidoethyl-piperazines and process for their preparation |
| FR2346011A1 (fr) * | 1976-02-02 | 1977-10-28 | Orsymonde | Acetanilido-piperazines |
-
1982
- 1982-08-06 ZA ZA825719A patent/ZA825719B/xx unknown
- 1982-08-12 DK DK361482A patent/DK361482A/da unknown
- 1982-08-20 IL IL66590A patent/IL66590A0/xx unknown
- 1982-08-24 FI FI822939A patent/FI822939L/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-08-26 YU YU01928/82A patent/YU192882A/xx unknown
- 1982-08-30 US US06/412,818 patent/US4510140A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-08-31 NL NL8203410A patent/NL8203410A/nl not_active Application Discontinuation
- 1982-09-01 NO NO822949A patent/NO822949L/no unknown
- 1982-09-01 JP JP57153336A patent/JPS5874666A/ja active Pending
- 1982-09-02 AU AU87931/82A patent/AU8793182A/en not_active Abandoned
- 1982-09-02 PT PT75499A patent/PT75499B/pt unknown
- 1982-09-02 DE DE19823232672 patent/DE3232672A1/de not_active Withdrawn
- 1982-09-02 GR GR69186A patent/GR76900B/el unknown
- 1982-09-02 IT IT8223093A patent/IT1232605B/it active
- 1982-09-02 ES ES516438A patent/ES516438A0/es active Granted
- 1982-09-03 EP EP82304642A patent/EP0074768A3/en not_active Withdrawn
- 1982-09-03 GB GB08225165A patent/GB2105333B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-07-05 YU YU01176/84A patent/YU117684A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT75499A (fr) | 1982-10-01 |
| FI822939L (fi) | 1983-03-04 |
| YU192882A (en) | 1984-12-31 |
| NL8203410A (nl) | 1983-04-05 |
| ZA825719B (en) | 1983-06-29 |
| IL66590A0 (en) | 1982-12-31 |
| GB2105333B (en) | 1985-04-17 |
| IT8223093A0 (it) | 1982-09-02 |
| YU117684A (en) | 1985-03-20 |
| ES8503346A1 (es) | 1985-03-01 |
| US4510140A (en) | 1985-04-09 |
| FI822939A0 (fi) | 1982-08-24 |
| GB2105333A (en) | 1983-03-23 |
| GR76900B (no) | 1984-09-04 |
| DK361482A (da) | 1983-03-04 |
| EP0074768A2 (en) | 1983-03-23 |
| PT75499B (fr) | 1984-12-04 |
| EP0074768A3 (en) | 1984-03-07 |
| DE3232672A1 (de) | 1983-04-21 |
| IT1232605B (it) | 1992-02-28 |
| ES516438A0 (es) | 1985-03-01 |
| AU8793182A (en) | 1983-03-10 |
| JPS5874666A (ja) | 1983-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO822949L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av anilid-derivater. | |
| US4675319A (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic piperazinyl-(N-substituted phenyl)carboxamides, compositions and use | |
| US4880810A (en) | Quinazolinediones and pyridopyrimidinediones | |
| CA1290756C (en) | Quinazolinone derivative and processes for preparing the same | |
| DE69723846T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Sildenafil | |
| CA2166203C (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]- 6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
| NO164476B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner. | |
| US4244950A (en) | Derivatives of 4-amino-3-sulfonamido-pyridine, their preparation and use | |
| CA2004298A1 (en) | Piperazinylalkyl-3(2h)-pyridazinones, process for the preparation thereof and the use thereof as agents lowering blood pressure | |
| US5288758A (en) | New urea derivatives, their preparation and their application in therapy | |
| NO172392B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 1h,3h-(1,2-c)-pyrrolo-7-tiazolkarboksamider | |
| EP0023350A1 (en) | Theophylline derivatives, a process for the preparation of the same and a therapeutical composition | |
| NO158739B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-piperazinopyrimidinderivater. | |
| FR2557570A1 (fr) | Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0072960B1 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| NO134421B (no) | ||
| US3072648A (en) | X-phenyl-s | |
| CA1071627A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| US4018775A (en) | 5-Phenyl-thiazolidin-4-one derivatives | |
| NO134986B (no) | ||
| US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
| US4506078A (en) | 7-Nitroindoles | |
| US5169859A (en) | Thiazolidinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| KR890001241B1 (ko) | 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법 | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates |