NO166616B - Forloesningsbord. - Google Patents

Description

Fremgangsmåte ved fremstilling av en ny lokalanestisk forbindelse.

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte ved fremstilling av den nye forbindelse 1,a,a-trimethyl-2-piperidylcarbinol-difenylacetat, som kan finne anvendelse som et utmerket lokalanestetikum. Fremgangsmåten ved fremstillingen, som vil bli beskrevet i detalj i det fdlgende, består hovedsakelig i at a,a-dimethyl-2-pyri-dylcarbinol forst hydreres til den tilsvarende piperidylcarbinol, så omsettes med formaldehyd og hydrogen i nærvær av en egnet katalysator og tilslutt forestrer.

Denne fremgangsmåte ifolge oppfinnelsen kan fremstilles skje-matisk som folger:

1,a,a-trimethyl-2-piperidylcarbinol-difenylacetat oppviser en interessant lokalanestetisk virkning: det er undersokt i sammen-ligning med Lidocain (2-diethylamino-2',6<1>-aceto-xylidid), som er det hittil mest virksomme og mest anvendte lokalanestetikum, og viser ved samme toksisitet en vesentlig hoyere anestetisk virkning.

Med hensyn til sin farmakologiske aktivitet kan den ifolge oppfinnelsen fremstillede forbindelse klassifiseres blant de stoffer som blokkerer de sentripetale nerveimpulser i nervetrådene.

Denne virkning ble undersokt ved hjelp av folgende metoder: a) overflateanestesien: denne ble undersokt ved anestesi av dyebindehud på kaniner, hvilket forte

til forsvinning av dyelokklukningsrefleksen. (Sollmann X.:

J. Pharmacol. exp. Ther., 11, 1, 1918).

b) infiltrasjonsanestesien: denne ble undersokt ved intradermal anestesi på marsvin, som forer til forsvinning av pilomotorrefleksen. (Bulbring und Wajda:

J. Pharmacol. exp. Ther., 85, 78, 1945).

c) ledning sanestesi: denne ble undersokt ved hjelp av anestesi av Lumbalplexus hos frosk, som

forte til forsvinning av forsvarsrefleksen av de nedre lemmer.

(Bulbring und Wajda: J. Pharmacol. exp. Ther., 85, 78, 1945).

I alle tilfelle ble der anvendt egnede avtrappede konsentrasjoner av 1,a,a-trimethyl-2-piperidylcarbinoldifenylacetat opplost i fysiologisk koksaltopplosning (NaCl 9°/oo eller 7°/oo for amfibi-er) . Bestemmelsene ble gjentatt på minst 6 - IO dyr for å få statis-tisk gyldige og bedombare data. Den statistiske bedommelse av akti-vitetsforholdene er utfort med 6-punkt-bestemmelsesmetoden svarende til 1.bilag til "Farmacopea Ufficiale Italiana", 7.utgave 1965.

I tabell 1 er angitt de virksomme konsentrasjoner (A) av 1,a,a-trimethyl-2-piperidylcarbinoldifenylacetatet og aktivitetsfor-holdet (B) i forhold til den konvensjonelle, lik 1 fastsatt sammen-ligningsforbindelse Lidocain.

Som virksom konsentrasjon forstår man den konsentrasjon av en forbindelse som forer til en total anestesi av varighet på minst 30 minutter hos de provede forsoksdyr.

Studium av ovenstående data viser hvorledes forbindelsen fremstillet ifblge oppfinnelsen er virksom allerede ved meget lave konsentrasjoner; ved den intradermale anestesi er den minst tre gan-ger mere virksan enn Lidocain, mens forholdet ved overflateanestesi stiger til ca. forti.

Den akutte giftighet som ble bestemt, på hvite albinomus efter engangs behandling ved forskjellige administrasjonsformer, er

praktisk lik den for Lidocain ved subcutan injeksjon. Proven ble utfort på grupper på minst 10 dyr pr. dose, og den tilsvarende statistiske beregning av LD5Q og pålitelighetsgrensen er utfort efter pro-bitmetoden (Burn J.H.: Biological Standardication Oxford 1950).

I tabell 2 er angitt data for LD (akutt giftighet) ved subcutan og intravenos administrasjon av 1,a,a-trimethyl-2-piperidyl-carbinoldifenylacetat i forhold til Lidocain.

Den ifdlge oppfinnelsen fremstillede forbindelse, 1, a, ei-tr imethyl-2-piperidylcarbinoldif eny lacetat , innsprbytet intravenost i en hund, er fullstendig tålbar ved en dose på 5 mg/kg, ved en dose på IO mg/kg opptrer tegn på sentral opphisselse som imidlertid henddr i lbpet av kort tid (10 - 15 minutter) uten å efterlate udnskede bi-virkninger.

Virkningen av forbindelsen på det systemiske blodtrykk og på åndingen av dyrene i narkose (rotte, katt) er middels og gjor sig ved hurtig injiserte, intravenose doser fra 1 mg/kg gjeldende ved en hurtig og forbigående histaminlignende blodtrykkssenkning.

De toksiske egenskaper for 1,a,a-trimethyl-2-piperidylcarbinol-difenylacetat er f.eks. vesentlig mindre enn for dimethiso-quin, hvilket fremgår av tabell 3.

Eksempel

1,g,a-trimethyl- 2- pipe cid ylcarbinol- dife nylacetat 39,75 g g,g-dimethyl-2-pyridylcarbinol (Ber. 41, 1908,

s. 4103) opploses i 60 ml ethanol, nøytraliseres med en ekvivalent hydrogenklorid i ethanol, tilsettes 1 g platinakatalysator (Adams)

og hydreres i autoklav under et trykk på 60 atmosfærer ved 90°C. Efter 4 timer er hydrogenopptagelsen avsluttet, der avkjoles, filtreres, opplosningsmidle t inndampes i vakuum, gjores alkalisk med konsen-trert natronlut og ekstraheres med ethylether. Efter fordampning av etheren destilleres ved 78 - 80°C under et redusert trykk på 5 mmHg.

Utbytte: 25 g <g>,<g->dimethyl-2-piperidylcarbinol.

9,7 g av den således erholdte forbindelse opploses i lOO ml ethanol og tilsettes 11 ml 30 %-ig formaldehyd og 0,7 g 10 %-ig palladium på kull. Der hydreres ved 110°C under et trykk på 60 atmosfærer. Efter 20 timer filtreres, alkoholen fjerner og der destilleres i vakuum. Man fanger opp den fraksjon som destillerer av mellom 70 og 75° ved 2 mm Hg-trykk. Man får således 6,5 g 1,<g>,<g->trimethyl-2-piperidylcarbinol. 2 g av sistnevnte forbindelse opploses i 10 ml pyridin, tilsettes 3 g difenylacetylklorid og får stå i 2 dager. Derefter av-dampes pyridinet i vakuum, residuet opptaes i benzen og opplosningen vaskes med IO %-ig natriumhydroxydopplosning. Benzenopplosrd ngen tor-res over natriumsulfat og helles på en kromatografisk kolonne av rø g silicagel. Ved eluering får man 2,5 g 1,a, a-trimethyl-2-piperidylcarbinol-difenylacetat. Omsetning med saltsyre gir hydrokloridet i form av et hvitt krystallpulver med smeltepunkt 177°C.

Claims (1)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av en ny lokalanestetisk ak-tiv forbindelse 1,a,a-trimethyl-2-piperidylcarbinol-difenylacetat og dettes salt med farmasøytisk godtagbare syrer, karakterisert ved at a,a-dimethyl-2-pyridylcarbinol hydreres med hydrogen i nærvær av Adams-platina, den tilsvarende piperidylcarbinol omsettes med formaldehyd og hydrogen i nærvær av palladium på kull, det såledas erholdte produkt forestres på kjent måte med difenylacetylklorid, og omsettes eventuelt med syrer for fremstilling av farmasøy-tisk godtagbare salter.