NO135707B

NO135707B -

Info

Publication number: NO135707B
Application number: NO1957/73A
Authority: NO
Inventors: J Keck; G Krueger; W Resemann
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1972-05-12
Filing date: 1973-05-11
Publication date: 1977-02-07
Also published as: ES414671A1; FI56672C; DD108278A5; AT321885B; KR780000152B1; NL7306513A; NL158167B; JPS53149944A; DE2223193A1; NO135707C; HU165627B; JPS4948624A; FI56672B; DE2223193B2; SE7602405L; PL89241B1; SU501668A3; SE421791B; DE2223193C3; CA996109A

Description

I den organiske kjemi er det en generelt anerkjent lære-setning at amino-benzaldehyder er svært ustabile og har tilbøyelig-het til selvkondensasjon. For videre omsetninger utgjør de derfor ytterst ugunstige utgangsforbindelser (se eksempelvis Fieser & Fieser, Organic Chemistry, 3. utgave 1956, side 688, Reinhold Publishing Corporation, New York og Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. utgave, bind VII/1, side 408). Derfor er heller ikke den reduserende aminering av aminobenzaldehyder og acylamino-benzaldehyder med maursyre og aminer hittil beskrevet i litteraturen, men samtidig er det kjent fra litteraturen at ved den reduserende aminering med maursyre, henholdsvis med det tilsvarende formamid, blir det oppnådd et desto ringere utbytte desto større substitusjonsgraden til det anvendte aromatiske aldehyd er (se eksempelvis Org. Reactions Vol. 5_, 309 (1949)).

Det er derfor meget overraskende at forbindelser med den generelle formel I (som er kjent fra britiske patenter 968.254, 1.098.140 ag 1.178.034)

hvor Hal betyr et klor- eller bromatom,

R^ betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom,

R» betyr et cykloheksyl-, hydroksycykloheksyl-, morfolinokarbonyl-metyl- eller isopropylaminokarbonylmetylrest,

R^ betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, og

R 4 betyr et hydrogenatom eller, hvis R2 betyr en isopropyl-aminokarbonylmetyl- eller morfolinokarbonylmetylrest, en benzoylrest, lar seg fremstille med godt utbytte ved omsetning av et aldehyd med den generelle formel II

hvor Hal, R^ og R^ er som ovenfor'angitt, med et amin med den generelle formel III

hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, i nærvær av maursyre eller det tilsvarende formamid, ved forhøyet temperatur.

Den reduserende aminering blir fortrinnsvis gjennomført ved temperaturer mellom 150 og 250°C eventuelt i et oppløsnings-middel og hensiktsmessig under samtidig avdestillering av det dannede vann. Det er imidlertid spesielt fordelaktig når det ved omsetningen anvendte amin med dén generelle formel III og/eller maursyre samtidig tjener som oppløsningsmiddel. Betyr R3 i en forbindelse med den generelle formel III et hydrogenatom, så blir den erholdte reaksjonsblanding, etter omsetningen med en fortynnet syre, som 2n saltsyre, oppvarmet under tilbakeløpskjøling.

De erholdte forbindelser med den generelle formel I kan, som allerede beskrevet i litteraturen, med fysiologisk forlikelige uorganiske eller organiske syrer bli overført til salter derav.

Som syrer har f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre, vist seg egnet.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel Ila

hvor Hal og R^ er som ovenfor angitt, er nye og lar seg fremstille etter følgende fremgangsmåter: a) Ved benzoylering av et 2-amino-benzaldehyd med den generelle formel Ilb

hvor Hal og R^ er som ovenfor angitt.

Omsetningen blir fortrinnsvis gjennomført med et reaktivt derivat av benzosyre, f.eks. benzoylklorid eller benzosyreanhydrid, eller med benzosyre i nærvær av et syreaktiverende middel, som N,N-dicykloheksylkarbodiimid, i et oppløsningsmiddel, som eter, dioksan eller kloroform, og eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet til det anvendte oppløsningsmiddel.

b) Ved oksydering av en forbindelse med den generelle formel IV

hvor Hal og R^ er som ovenfor angitt og X betyr en hydroksylgruppe eller et klor-, brom- eller jodatom.

Dersom X betyr en hydroksylgruppe, så blir omsetningen gjennomført med et oksydasjonsmiddel, som mangandioksyd, i et oppløsningsmiddel, som aceton eller toluen, og hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 50°C.

Dersom X betyr et halogenatom, så blir en forbindelse med den generelle formel IV omsatt med pyridin i et oppløsningsmiddel, som tetraklorkarbon, kloroform eller pyridin, ved temperaturer mellom 0°C og 100°C, til det tilsvarende salt, hvilket deretter med p-nitroso-dimetylanilin i et oppløsningsmiddel, som etanol/vann, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, blir omsatt til det tilsvarende nitron, hvilket deretter blir hydrolysert i nærvær av en vandig „ syre ved temperaturer mellom 0 - 100°C.

c) Ved å omsette en forbindelse med den generelle formel V

hvor Hal og R^ er som ovenfor angitt og Y betyr et halogenatom,

med benzamid ved forhøyet temperatur.

Omsetningen blir fortrinnsvis gjennomført ved forhøyet temperatur, f.eks. temperaturer mellom 100-200°C, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, som nitrobenzen, og eventuelt i nærvær av en base, som kaliumkarbonat, og i nærvær av en reaksjons-fremskynder, som kobberpulver og/eller kobber(I)bromid.

De som utgangsstoffer anvendte aldehyder med den generelle formel Ilb lar seg fremstille etter fremgangsmåter som er kjent i litteraturen, f.eks. ved oksydasjon av de tilsvarende benzyl-alkoholer med brunstein.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel IV erholder man etter i og for seg kjente fremgangsmåter fra de tilsvarende toluidiner ved sidekjedehalogenering, og eventuelt deretter omsetning med kaliumacetat og hydrolyse.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel V erholder man etter i og for seg kjente fremgangsmåter, eksempelvis ved oksydasjon av de tilsvarende benzyl-alkoholer.

Gjenstanden for foreliggende søknad er følgelig en ny fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I, hvilke er i besiddelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, spesielt sekretolytiske, hostestillende og/eller puste-analeptiske egenskaper.

Følgende eksempler skal nærmere belyse oppfinnelsen.

Eksempel 1

N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-N-metyl-trans-4-amino-cykloheksanol-hydroklorid 5 g 2-amino-3,5-dibrom-benzaldehyd, 5,75 g trans-4-metyl-amino-cykloheksanol og 2 ml maursyre blir oppvarmet i 30 minutter til 200°C, hvorved det dannede vann blir avdestillert. Deretter tilfører man den samme mengde amin og maursyre og oppvarmer videre i 1 1/2 time. Reaksjonsproduktet blir oppløst ved risting med 0,5 1 fortynnet ammoniakk og 50 ml kloroform. Kloroformfasen blir fraskilt og den vandige fase blir utristet med 50 ml kloroform. De samlede kloroformfaser blir inndampet til tørrhet. Resten oppløser man i 30 ml etanol og surgjør med etanolisk saltsyre. Etter tilsetning av noe eter krystalliserer hydrokloridet ut.

Utbytte: 6,3 g (82% av det teoretiske).

Smeltepunkt: 216,5 - 217,5°C (spalt.).

Eksempel 2

N-(2-amino-3,5-dibrom-benzyl)-trans-4-amino-cykloheksanol-hydroklorid

5 g 2-amino-3,5-dibrom-benzaldehyd, 5,75 g trans-4-amino-cykloheksanol og 2 ml maursyre blir oppvarmet i 30 minutter til 200°C, hvorved det dannede vann blir avdestillert. Deretter tilsetter man de samme mengder med amin og maursyre og oppvarmer videre i 1 1/2 time. Reaksjonsproduktet blir oppløst ved å

ristes med 0,5 1 fortynnet ammoniakk og 50 ml kloroform.

Kloroformfasen blir fraskilt og den vandige fase blir utristet med 50 ml kloroform. De forenede kloroformfaser blir inndampet til tørrhet. Resten oppløser man i 200 ml 2n saltsyre, koker noen tid med tilbakeløpskjøling, avfarver med aktivt kull, gjør alkalisk med konsentrert ammoniakk og utrister to ganger med hver gang 50 ml kloroform. De forenede kloroformfaser blir inndampet til tørrhet. Resten oppløser man i 30 ml etanol og surgjør med etanolisk saltsyre. Etter tilsetning av noe eter, krystalliserer hydrokloridet ut. Utbytte: 4,5 g (60,6% av det teoretiske).

Smeltepunkt: 233-234°C (spalt.).

Eksempel 3

N-( 2- amino- 3, 5- dibrom- benzyl)- N- metvl- cykloheksylamin

Fremstilt fra 2-amino-3,5-dibrom-benzaldehyd og N-metyl-cykloheksylamin på samme måte som i eksempel 1.

Smeltepunkt til hydrokloridet: 232-235°C (spalt.).

Eksempel 4

N-(2-amino-3, 5- dibrom- benzyl)- N- metyl- cis- 3- amino- cykloheksanol

Fremstilt fra 2-amino-3,5-dibrom-benzaldehyd og cis-3-metylaminocykloheksanol på samme måte som i eksempel 1.

Smeltepunkt til hydrokloridet: 207-208°C (spalt.).

Eksempel 5

N-( 2- benzoylamino- 4- klor- benzyl)- N- metyl- qlycin- isopropylamid

10,4 g (0,04 mol) 2-benzoylamino-4-klor-benzaldehyd og

26,0 g (0,2 mol) sarkosin-isopropylamid blir dråpevis tilsatt 7,64 ml (0,2 mol) 98%ig maursyre,-hvorved en oppvarming til ca.

60°C forekommer. Deretter oppvarmer man reaksjonsblandingen i 5 timer til 150°C. Etter avkjøling tilsetter man ytterligere 0,2 mol maursyre og 0,2 mol sarkosin-isopropylamid. Etter ytterligere 5 timer ved 150°C avkjøler man, tilsetter stundom 0,02 mol maursyre og sarkosin-isopropylamid og oppvarmer enda en gang i 8 timer til 150°C. Man tilsetter den kalde blanding ca. 200 ml 2n natronlut og ekstraherer med kloroform. Den organiske fase blir vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Man erholder en brun olje, hvilken blir kromatografisk renset over en søyle (kiselgel, kloroform/metanol = 19:1). Den oljeaktige inndampingsrest av de substansholdige fraksjoner blir krystallisert ved pulverisering med ca. 10 ml isopropanol. Man avkjøler sterkt (is/metanol), filtrerer og omkrystalliserer fra 10 ml isopropanol.

Utbytte: 6,1 g (40,8% av det teoretiske).

Smeltepunkt: 140-142°C.

Eksempel 6

N-( 2- benzoylamino- 6- brom- benzyl)- N- metyl- glycin- morfolid

Fremstilt fra 2-benzoylamino-6-brom-benzaldehyd og sarkosin-morfolid på samme måte som i eksempel 5.

Smeltepunkt: 159-161°C.

Eksempel 7

N-( 2- benzoylamino- 6- klor- benzyl)- N- metyl- glycin- morfolid

2,6 g 2-benzoylamino-6-klor-benzaldehyd, 15,8 g sarkosin-morfolid og 4,6 ml maursyre blir oppvarmet til 150°C i 2 1/2 timer. Det avkjølte reaksjonsprodukt blir opptatt i 20 ml fortynnet saltsyre, filtrert og filtratet blir gjort alkalisk med fortynnet ammoniakk. Det ønskede benzylamin avsetter seg i oljeaktig form. Ved avdekantering og tilsats av noe eter erholder man den krystallinske base.

Utbytte: 1,3 g (32,4% av det teoretiske).

Smeltepunkt: 122°C.

Eksempel 8

N-( 2- benzoylamino- 3;5- dibrom- benzyl)- N- metyl- glycin- morfolid

Fremstilt fra 2-benzoylamino-3,5-dibrom-benzaldehyd og sarkosinmorfolid på samme måte som i eksempel 7.

Smeltepunkt til basen: 164°C.

Eksempel 9

2- benzoylamino- 4- klor- benzaldehyd

a) 824 g (2,53 mol) 2-benzoylamino-4-klor-benzylbromid blir under omrøring satt porsjonsvis til 1100 ml pyridin, hvorved det inntrer en lett oppvarming. Etter avsluttet tilsetning oppvarmer man i 1 time på dampbad for å fullstendiggjøre omsetningen, avkjøler og avsuger det utkrystalliserte N-(2-benzoylamino-4-klor-benzyl)-pyridinium-bromid, hvilket blir vasket med eter. Smeltepunkt: 190-193°C. b) 250 g (0,87 mol) N-(2-benzoylamino-4-klor-benzyl)-pyridinium-bromid blir oppløst i 4,5 1 vann under oppvarming.

Man avkjøler til romtemperatur, og tilsetter en oppløsning av

130 g (0,87 mol) p-nitroso-N,N-dimetyl-anilin i 1000 ml etanol og dessuten 34,6 g (0,87 mol) natriumhydroksyd i 350 ml vann. Man lar dette stå natten over ved romtemperatur og avsuger så det

utkrystalliserte, gule C-(2-benzoylamino-4-klor-fenyl)-N-(4-dimetylamino-fenyl)-nitron, hvilket^blir vasket med vann. Det erholdte råprodukt spaltes mellom 190 og 196°c.

c) 150 g (0,38 mol) C-(2-benzoylamino-4-klor-fenyl)-N-(4-dimetylamino-fenyl)-nitron blir suspendert i 900 ml vann og

rørt mekanisk. Under ytre avkjøling med is lar man i løpet av 30 minutter tildryppe 300 ml kons. saltsyre. Etter ytterligere 45 minutter ved romtemperatur tømmer man på 3 1 vann, avsuger de utkrystalliserte 2-benzoyl-amino-4-klor-benzaldehyd og vasker til nøytralt med vann. For å rense blir det oppkokt med 1,5 1 etanol og avsugd etter avkjøling. Den erholdte substans blir over 140°C litt etter litt brun, og spaltes mellom 154 og 158°C.

Eksempel 10

2- benz oylamino- 6- brom- benz aldehyd

Fremstilt fra 2-benzoylamino-6-brom-benzylbromid (fremstilt ved bromering av 3-brom-o-benzotoluidid) på samme måte som i eksempel 9.

Smeltepunkt: 140-142°C.

Eksempel 11

2- benzoylamino- 6- klor- benzaldehyd

I 80 ml nitrobenzen blir 30,0 g (0,175 mol) 2,6-diklor-benzaldehyd, 21,2 g (0,175 mol) benzamid, 2 g kaliumkarbonat, 1 g kobberpulver og 1 g kobber(I)bromid oppvarmet i to timer til 160°c. I løpet av denne tid innfører man porsjonsvis ytterligere 23 g kaliumkarbonat. Deretter oppvarmer man i 3 timer til 180°C.

Etter avkjøling tilsetter man 300 ml varmt vann og driver over nitrobenzenet med vanndamp. Den vandige oppløsning blir ekstrahert med kloroform, de organiske uttrekk blir vasket med vann og inndampet i vakuum. Inndampningsresten blir kromatografisk renset over kiselgel med benzen som oppløsningsmiddel. Etter opparbeiding av fraksjonene som inneholder substansen, utvinner man 2-benzoylamino-6-klor-benzaldehyd med et smeltepunkt på 110-111°C (fra cykloheksan).

Eksempel 12

2- benzoylamino- 3, 5- dibrombenzaldehyd

7 g 2-amino-3,5-dibrombenzaldehyd, 175 g benzoylklorid og 21,0 g finpulverisert, vannfri soda blir kokt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer i 70 ml toluen. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen blir krystallgrøten sugd til tørrhet med eter, og

nutsjinnholdet blir utrørt med vann, avsugd og tørket.

Smelt epunkt: 18 4°C.

Eksempel 13

2- benzovlamino- 6- klorbenzaldehyd

15,6 g 2-amino-6-klorbenzaldehyd, 98,5 g benzoylklorid

og 42,3 g vannfri soda blir oppvarmet i 750 ml toluen i 2 1/2 timer under tilbakeløpskjøling. Etter filtrering av den avkjølte reaksjons-oppløsning, blir filtratet tilsatt ca. 400 ml fortynnet ammoniakk (200 ml kons. ammoniakk og 200 ml vann), rørt i 15 minutter, og fraskilt toluen-fasen i skilletrakt. Ved inndamping til tørrhet av den med natriumsulfat tørkede organiske fase erholder man et krystallinsk produkt.

Smeltepunkt: 110-111°C.

Eksempel 14

2- benzoylamino- 6- klor- benzaldehyd

10 g 2-benzoylamino-6-klor-benzylalkohol, 16,5 g brunstein og 100 ml toluen blir oppvarmet til 90°c i 1 time under om-

røring. Etter filtrering av den varme oppløsning blir filtratet inndampet til tørrhet i vakuum, resten blir oppløst i 100 ml varm etanol og filtrert» Ved avkjøling avsetter aldehydet seg i krystallinsk form.

Smeltepunkt: 110-111°C (fra etanol).

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 2-amino-benzylaminer med den generelle formel I

hvor Hal betyr et klor- eller bromatom, betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom,R2 betyr et cykloheksyi-, hydroksycykloheksyt-, morfolinokarbonyl- metyl- eller isopropylaminokarbonylmetylrest, R3 betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, og R. betyr et hydrogenatom eller, hvis R^ betyr en isopropyl-aminokarbonylmetyl- eller morfolinokarbonylmetylrest, en benzoylrest, karakterisert ved at et aldehyd med den generelle formel II hvor Hal, R^ og R^ er som ovenfor angitt, omsettes med et amin med den generelle formel III hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, i nærvær av maursyre eller det tilsvarende formamid ved forhøyet temperatur, og hvis R3 i en forbindelse med den generelle formel III betyr et hydrogenatom, oppvarmes den erholdte reaksjonsblanding derefter med en fortynnet syre under tilbakeløpskjøling.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at omsetningen utføres ved temperaturer mellom 150 og 250°C.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 og 2, karakterisert ved at det dannede vann avdes-tilleres under omsetningen.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,2 og 3, karakterisert ved at omsetningen utføres i et overskudd av det anvendte anin med den generelle formel III og maursyre.