NL8700731A - Werkwijze voor de bereiding van moranolinederivaten. - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van moranolinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8700731A NL8700731A NL8700731A NL8700731A NL8700731A NL 8700731 A NL8700731 A NL 8700731A NL 8700731 A NL8700731 A NL 8700731A NL 8700731 A NL8700731 A NL 8700731A NL 8700731 A NL8700731 A NL 8700731A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- methanol
- compound
- present
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/04—Disaccharides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
.· NL 34220-Kp/cs i
Werkwijze voor de bereiding van moranolinederivaten.
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe werkwijze voor de bereiding van glucosylmoranoline-derivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad.
De verbinding met formule 1 van het formuleblad van 5 de uitvinding bezit een aanzienlijke remmende werking tegen de bloedsuikertoename, wanneer suiker wordt toegediend, en is • zeer geschikt als geneesmiddel, bijvoorbeeld als therapeutisch middel voor diabetes mellitus (vergelijk Japanse ter inzage gelegde octrooiaanvrage 56/081595).
10 De volgende methode werd toegepast voor de bereiding van. de verbinding volgens de uitvinding.
Hiertoe werd een waterige oplossing van moranoline met formule 3 van het formuleblad en cyclodextrine of een oplosbaar zetmeel ervan tot reactie gebracht met cyclodextrine-15 glycosyltransferase (EC 2.4.1.19) onder oplevering van een mengsel van oligoglucosylmoranolinederivaten met formule 2 van het formuleblad, waarin n een geheel getal van 1 tot 5 is, en een verbinding met formule 1 van het formuleblad.
De bovenvermelde reactieoplossing bevat onomgezette 20 verbinding met formule 3 van het formuleblad en onomgezette verbinding met formule 2 van het formuleblad naast de gewenste verbinding met formule 1 van het formuleblad. De verhouding van deze verbindingen in de reactieoplossing kan vanzelfsprekend variëren afhankelijk van de reactieomstandigheden. Het 25 was hoe dan ook onvermijdelijk de gewenste verbinding met formule 1 van het formuleblad uit het mengsel selectief te zuiveren.
Volgens de door de uitvinders verrichte studie kan de verbinding met formule 2 van het formuleblad worden omgezet in 30 de verbinding met formule 1 van het formuleblad in een hoge opbrengst door behandeling van het mengsel met glucoamylase (alfa-1,4-glucanglucohydrolase EC 3.2.1.3) (vergelijk Japanse ' ter inzage gelegde octrooiaanvrage 57/058890). Ofschoon een dergelijke methode een goede methode is voor de bereiding van 35 de gewenste verbinding, heeft deze toch het nadeel, dat onom- 8700731
ί V
- 2 - gezette verbinding met formule 3 van het formuleblad nog steeds aanwezig is in het mengsel na de behandeling met gluco-amylase, terwijl bovendien 4-0-alfa-D-maltosylmoranoline en een kleine hoeveelheid van de verbinding met formule 2 van het 5 formuleblad onder bepaalde omstandigheden nog steeds aanwezig zijn.
Teneinde de gewenste verbinding uit een dergelijke reactieoplossing te verkrijgen, was het noodzakelijk moleculair gewicht-fractionering toe te passen onder gebruikmaking 10' van Sephadex of dergelijke of een omgekeerd fasesysteem-kolom-chromatografie onder gebruikmaking van Lichroprep CN (geregistreerd handelsmerk; Merck Co), of Microbonda pack-NH^. Teneinde de bovengenoemde nadelen op te heffen werd volgens de onderhavige uitvinders grondige studies verricht, hetgeen re— T.5 sulteerde in het besef, dat de toepassing van gefractioneerde kristallisatie onder gebruikmaking van polair oplosmiddel effectief is voor het opheffen van de technische moeilijkheden, voor welk onderwerp een aanvrage werd ingediend, te weten de Japanse octrooiaanvrage 59/237326). De genoemde methode is een 20: toepassing van de eigenschappen, die inherent zijn aan mora-noline, waarbij: een. stikstofatoom wordt gesubstitueerd met een lagere alkyl naast het glucosylmoranoline volgens de uitvinding .
De onderhavige uitvinders zijn doorgegaan met studies 25 voor het verbeteren van de voordelen van de bovengenoemde ge— fractioneerde kristallisatie, waarbij gebleken is, dat met betrekking tot N-ongesubstitueerde monoglucosylmoranolinen volgens de onderhavige uitvinding, er een methode is, die significant betere resultaten oplevert vergeleken met de bovenge-30 noemde uitvinding, hetgeen heeft geleid tot de onderhavige uitvinding.
Een doel van de onderhavige uitvinding is derhalve het verkrijgen van de onderhavige verbinding in een hogere opbrengst, in een hogere zuiverheid en zonder problemen.
35 Het eerste karakteristieke aspect van de onderhavige uitvinding is dat een mengsel van de bovengenoemde verbindingen met formules 1, 2 en 3 van het formuleblad wordt onderworpen aan een zogenaamde gefractioneerde kristallisatie onder gebruikmaking van methanol, die een polair oplosmiddel is.
8700731 - 3 - 5 *
Eerst werd door de onderhavige uitvinders vastgesteld, dat de toepassing van methanol voor N-ongesubstitueerde monoglucosyl-moranolinen een effect geeft, dat karakteristiek is voor de onderhavige uitvinding* 5 Het tweede aspect van de onderhavige uitvinding is, dat tijdens de gefractioneerde kristallisatie van het mengsel van de verbindingen met formules 1,2 en 3 van het formuleblad geroerd wordt. Het fysisch-chemische feit, dat een dergelijke eenvoudige maatregel, zoals roeren, een opmerkelijk resultaat 10 oplevert, werd eerst door de onderhavige uitvinders geconstateerd.
De onderhavige uitvinding wordt hierna nader toege— licht.
Zoals reeds genoemd, heeft de onderhavige uitvinding 15 betrekking op de bereiding van de gewenste verbinding met formule 1 van het formuleblad in een zeer hoge opbrengst en onder toepassing van een zeer simpele bewerking uit een mengsel van verbindingen met formules 1, 2 en 3 van het formuleblad in verloop van de bereiding van een verbinding met formule 1 van het 20 formuleblad.
Bij het uitvoeren van de onderhavige uitvinding wordt cyclodextrineglycosyltransferase bijvoorbeeld omgezet met een waterige oplossing van een verbinding met formule 3 van het formuleblad en cyclodextrine of een oplosbaar zetmeel onder 25 oplevering van een mengsel van verbindingen met formules 1 en 2 van het formuleblad, waarna het aldus verkregen mengsel werd behandeld met glucoamylase, waarbij de verbinding met formule 2 van het formuleblad wordt omgezet in een verbinding met formule 1 van het formuleblad.
30 De reactieoplossing bevat in het algemeen ca. 30% van de onomgezette verbinding met formule 3 van het formuleblad alsmede een kleine hoeveelheid 4-O-alfa-D-maltosylmoranoline en een zeer kleine hoeveelheid van de andere verbinding met formule 2 van het formuleblad. Maar in het algemeen is de to-35 tale hoeveelheid van de verbinding met formule 2 van het formuleblad niet meer dan 2% van het geheel.
Volgens de onderhavige uitvinding wordt het bovengenoemde mengsel bijvoorbeeld verhit in water of opgelost in water bij normale temperatuur, waarna methanol wordt toege 8700731 ï ( - 4 - voegd. Dan wordt de oplossing indien nodig geroerd bij bepaalde snelheid en bepaalde temperatuur, waarna de kristallen uitkristalliseren.
Goed resultaat is verkregen door roeren gedurende 24 5 uur, terwijl voldoende resultaat wordt bereikt, wanneer de roersnelheid ca. 200 omwentelingen per min bedraagt. Vanzelfsprekend kan de roersnelheid groter of kleiner zijn.
De. uitgekristalliseerde kristallen kunnen bijvoorbeeld worden opgevangen door filtratie. De kristallen kunnen TG desgewenst, opnieuw worden omgekristalliseerd. Zoals later wordt besproken, is het bekend, dat de kristallen een moleculaire verbinding van de verbinding met formule T van het formuleblad en methanol zijn.
De? term "moleculaire verbinding" van glucosylmorano-T5 line met methanol in de onderhavige beschrijving betekent, dat methanol is verenigd met glucosylmoranoline, zodanig dat zij niet za gemakkelijk van elkaar kunnen worden gescheiden, waardoor het een nieuwe verbinding van een adduct van glucosyl-moranoline met methanol, waarbij methanol een solvatie vormt.
20 Een. ander aspect van de onderhavige uitvinding is de toepassing van gefractioneerde kristallisatie, waarbij ethanol wordt gebruikt voor een moleculaire verbinding met formule T met methanol als. boven bereid.
De toepassing van fractionering, onder gebruikmaking 25 van verschil in oplosbaarheden van een moleculaire verbinding met formule T met methanol voor het afzonderen van de verbinding met formule 1 van het formuleblad, uit een mengsel van de verbindingen met formules 1, 2 en 3 van het formuleblad geeft een opvallend resultaat, doch zou zonder nut zijn, tenzij de 30 verbinding met formule 1 van het formuleblad in zuivere toestand uit de moleculaire verbinding met formule 1 van het formuleblad met methanol wordt afgezonderd.
Bij verwijdering van methanol uit een moleculaire verbinding met formule 1 van het formuleblad met methanol blijkt 35 het drogen ervan bij 60°C gedurende 24 uur of langer onder vacuum ineffectief. Omkristallisatie uit water geeft slechts een opbrengst van ca. 35%, waardoor het uit industrieel oogpunt minder praktisch is.
Dientengevolge is het noodzakelijk, dat de moleculaire 8700731 - 5 - * verbinding wordt opgelost in water, waarbij methanol wordt verwijderd door behandeling met een sterk zure ionuitwisse-lingshars, gevolgd door grondig wassen met water, waarna de hars wordt geëlueerd met ammoniawater en het ammoniawater 5 onder vacuum wordt ingedampt onder oplevering van kristallen. Een dergelijke methode is zeer omslachtig en dientengevolge is het niet mogelijk het effect van de onderhavige uitvinding ten volle te benutten voor het verkrijgen van een verbinding met formule 1 van het formuleblad via een moleculaire verbinding 10 ervan met methanol.
Volgens de onderhavige uitvinding wordt het reactie-product met daarin een moleculaire verbinding met formule 1 van het formuleblad met methanol bijvoorbeeld verhit in water of opgelost in water bij kamertemperatuur, gevolgd door toe-15 voeging van ethanol. Dan wordt de oplossing indien nodig geroerd bij een bepaalde roersnelheid en een bepaalde temperatuur onder oplevering van kristallen. In dit geval worden goede resultaten verkregen, wanneer het roeren gedurende ca.
24 wordt voortgezet- Indien het roeren wordt uitgevoerd bij 20 een roersnelheid van ca- 200 omwentelingen per min worden er goede resultaten verkregen- De afgescheiden kristallen kunnen worden gewonnen bijvoorbeeld door filtratie- De kristallen kunnen indien gewenst worden omgekristalliseerd. Desgewenst kunnen de kristallen onder vacuum of anderszins worden ge-25 droogd-
Volgens de proeven van de onderhavige uitvinders bevatten de volgens de onderhavige uitvinding verkregen kristallen slechts 0,03-0,1% ethanol als restoplosmiddel. Ethanol bevat geen moleculaire verbinding met formule 1 en is bovendien 30 in een zodanige geringe hoeveelheid aanwezig, dat het acceptabel is voor geneesmiddelen. Aangezien het methanolgehalte niet meer is dan 50 dpm kan methanol volledig uit de moleculaire verbinding met formule 1 van het formuleblad met methanol worden verwijderd in een daaropvolgende bewerking.
35 Bekend is, dat in het algemeen een moleculaire ver binding met een oplosmiddel als component niet zo gemakkelijk oplosbaar is in het oplosmiddel. Oplosbaarheden van verbindingen met formules 3 en 1 van het formuleblad in waterig methanol zijn praktisch dezelfde, terwijl volgens de onderhavige uit- 8700731 - 6 -
3 S
vinders is vastgesteld, dat naarmate de tijd voortschrijdt de oplosbaarheid van de verbinding met formule 1 van het formuleblad afneemt. Aangenomen wordt, dat dit te wijten is aan het feit, dat de verbinding met formule 1 van het formuleblad een 5 moleculaire verbinding met methanol vormt naarmate de tijd voortschrijdt, waardoor de oplosbaarheid afneemt.
Bekend is, dat in het algemeen, zelfs wanneer de oplosbaarheden in de oplosmiddelen dezelfde zijn, er een verschil is tussen de stoffen ten. aanzien van de tijd- gedurende 10 zij in. stabiele toestand onder oververzadigde toestand kunnen bestaan, welke tijd als- kristallisatie-initiërende tijd wordt genoemd., In het algemeen is, een dergelijke tijd voor suikers in waterige oplosmiddelen lang. Zoals volgens de onderhavige uitvinders vastgesteld, is het karakteristieke fenomeen, dat 15 de kristallisatie-initiërende tijd wordt bekort door een simpele roerbewerking, een verrassend effect volgens de uitvinding·. Het is niet gemakkelijk de relatie tussen het roeren en de bekorting van. de kristallisatie-initiërende tijd te voorspellen.
20 Volgens de onderhavige uitvinding wordt de gefractio- neerde kristallisatie met ethanol verder toegepast, waarbij echter de reden waarom ethanol methanol verdrijft en waarom de onderhavige verbinding geen moleculaire verbinding met ethanol vormt, terwijl dit wel het geval is met methanol, niet 25 duidelijk is.
Volgens de onderhavige uitvinding is het mogelijk de gewenste verbinding in een hoge zuiverheid te bereiding onder toepassing van een eenvoudige werkwijze. Bij de zuivering van een suiker uit een mengsel van suikers wordt de suiker bij-30 voorbeeld afgezonderd onder toepassing van koolstofkolomchro-matografie of een kolomchromatografie onder gebruikmaking van alkalimetaal- of aardalkalimetaal-type sterk zure kationuit-wisselingshars, waarbij het echter onvermijdelijk was gebruik te maken van zeer gecompliceerde stappen. Volgens de onder-35 havige uitvinding zijn al deze technische problemen opgelost.
De onderhavige uitvinding is bovendien daarom verrassend, omdat zoals reeds genoemd de kristallisatie-initiërende tijd wordt verminderd. Het was tot nu toe noodzakelijk het reactiemengsel gedurende zeer lange tijd te laten staan ten- 8700731 - 7 - ' einde zowel de zuiverheid als de opbrengst te doen toenemen, terwijl volgens de onderhavige uitvinding tien keer minder tijd nodig is, waardoor de onderhavige werkwijze industrieel interessant is.
5 De onderhavige uitvinding is ook geschikt bij de far maceutische bereiding, in die zin, dat methanol, die schadelijk is voor het menselijk lichaam en die in de gewenste verbinding in kleine hoeveelheden aanwezig is, verwijderd kan worden in de vorm van een moleculaire verbinding.
IQ De onderhavige uitvinding 2al thans nader worden toe gelicht aan de hand van de volgende referentievoorbeelden en uitvoeringsvoorbeelden.
TESTVOORBEEIjD
Er werden veranderingen van de opgeloste hoeveelheden T5 van zowel glucosyImoranoline (GM) en moranoline (M) waargenomen naarmate de tijd verliep en onder invloed van roeren in 33 „3% (v/v) waterbevattend methanol met daarin een mengsel van GK en M.
Er werden GM (210 mg) en 90 mg M overgebracht in een 20 50 ml kolf en daarna opgelost in 0,3 ml water bij 60°C. Dan werd methanol (5,7 ml) toegevoegd, waarna de oplossing op 5°C of op 20°C werd gehouden. Eén van de oplossingen werd zomaar bewaard en de andere werd geroerd bij een roersnelheid van 200 omwentelingen per min onder gebruikmaking van een magne-25 tische roerder, die daarin werd geplaatst. De oplossing werd van tijd tot tijd uit de kolf verwijderd, gecentrifugeerd, gevolgd door analyse van de bovenstaande vloeistof met behulp van een hoge prestatie vloeistofchromatografie. De analytische omstandigheden waren dezelfde als in het referentievoorbeeld I, 30 zoals hierna nader vermeld. De hierbij verkregen resultaten zijn in de tabel opgenomen.
8700731 r 1 - 8 -
TABEL
Tijd Hoeveelheid opgelost (g/1) ver- 5°C 20°c streken geroerd bewaard zon- geroerd bewaard zon- (uren) Stof der roeren der roeren 5 0 M 1Q ,0 10,0 10,0 10,0 GM 23,0 23,0 23,0 23,0 1,5 M 10,2. 0,8 10,5 9,7 GM 5,5 22,1 5,2 21,1 3,0 M 10,1 10,1 11,4 9,9 10 GM 4,2 22,0 4,4 21,3 10,0 M 0,9·· 10,0 10,2 9,8 GM. 3,1 10,Q 3,2 18,2 24,Q M 5,8 10,1 10,5 9,7 GM 3,2 9,7 3,1 7,0 15 In de tabel betekent de term "bewaard zonder roeren*, dat de kalf 4 tot 5 keer per dag met de hand werd geschud teneinde de inhoud te mengen.
. Het zal uit de tabel duidelijk zijn, dat in het geval van, moranoline praktisch geen verandering in de oplosbaar-20 heid optrad tijdens de eerste 10 uur, zowel in het geval dat er. wel geroerd werd als in het geval dat er niet geroerd werd. In het geval dat er wel geroerd werd, was er een tendens waar te nemen dat de oplosbaarheid afnam na 24 uur roeren bij 5°C.
Aan de andere kant, in het geval van glucosylmorano-25 line,· was er praktisch geen verandering waar te nemen in verloop van de eerste 3 uur, zowel bij 5°C als 20°C laten staan zonder roeren, terwijl na 10 uur een afname werd geconstateerd en, bij een geleidelijk toenemende tendens nam de hoeveelheid af tot de helft van de. oorspronkelijke hoeveelheid 30 na 24 uur. Bovendien nam de hoeveelheid af tot een kwart na 1,5 uur roeren in het geval van glucosylmoranoline. Dit betekent, dat het effect van het roeren op de opgeloste hoeveelheid zeer duidelijk is. In elk geval is het waarschijnlijk, dat het effect van de temperatuur op de oplosbaarheid gering 35 is.
8700731 - 9 - ^
REFERENTIEVOORBEEIiD I
(1) Moranoline (21 g) werd opgelost in een kleine hoeveelheid water, waarna de pH van de oplossing werd ingesteld op een waarde van 5,7 met 5N zoutzuur. Na de instelling 5 werd het totale volume op 350 ml gebracht door toevoeging van water. Oplosbaar zetmeel (72 g) werd daarin opgslost, terwijl de oplossing warm werd geroerd. Daarna werd de oplossing op 5°C gehouden, gevolgd door toevoeging van 350 ml ruwe enzym-oplossing van 1000 eenheden/ml cyclodextrineglycosyltrans— 10 ferase, waarna het mengsel gedurende 2 dagen bij 50 °C tot reactie werd gebracht. Na voltooiing van de reactie werd het mengsel gedurende 15 min verhit tot 80°C, waarbij 5,6 g gluco— amylase (Glucozyme AF-6, vervaardigd door Amano Seiyaku KK) en het mengsel gedurende 24 uur bij 50 °C tot reactie werden ge-15 bracht. Na voltooiing van de reactie werd het mengsel gedurende 15 min verhit tot 80°C, gecentrifugeerd en de bovenstaande vloeistof door een kolom van Dowex 50W x 2 (H+) (waarbij de hoeveelheid van de hars 500 ml bedroeg) geleid, waarbij de basische stof in de kolom werd geadsorbeerd. De kolom werd 2Q vervolgens grondig met water gewassen, met 1N ammoniawater ge-. elueerd en het eluaat onder vacuum geconcentreerd, terwijl de geconcentreerde oplossing door een kolom van een sterk basische ionuitwisselingshars werd geleid (Diaion SA-11A, de hoeveelheid van de hars = 100 ml). De kolom werd grondig met 25 water gewassen, waarna zowel de oplossing als de wasvloeistof met elkaar werden verenigd gevolgd door concentreren van de oplossing tot droog onder vacuum onder oplevering van 34,8 g van een poeder.
Dit poeder werd geanalyseerd met behulp van een hoge 30 prestatie vloeistofchromatografie en bleek een mengsel te zijn van 26,1% moranoline, 71,9% glucosylmoranoline en 2% 4-0-(alfa--D-maltosyl)-moranoline.
De omstandigheden waarbij de hoge prestatie vloeistofchromatografie werkte, waren als volgt:
35 Sumipax R741 (Nucleosil SN^, 5 micrometer, 4 mm ID
x 25 cm). Ontwikkelaar: acetonitril-water (70:30); stroomsnelheid: 1 ml/min; RI-detectie (ERC-751Q vervaardigd door Elmer Kogyo KK); data processor: Type 655-60 vervaardigd door Hitachi Ltd.
§700731 w - 10 -
REFERENTIEVOORBEELD II
Moranoline (21 g) werd onderworpen aan dezelfde reactie als in referentievoorbeeld I met dien verstande, dat 7 g glucoamylase werd gebruikt en de reactie werd uitgevoerd ge-5 durende. 24 uur bij 50 °C.
Het reactieproduct werd op dezelfde wijze als in referentievoorbeeld I behandeld onder oplevering van 31 g van het poeder.:
Het poeder werd op dezelfde wijze geanalyseerd als in 10 referentievoorbeeld I met behulp van een hoge prestatie vloeistof chromatograf ie en bleek een mengsel, te zijn van 29,2% moranoline, 70,0% glucosylmoranoline en 0,8% 4-o-(alfa-D--maltosyl)-moranoline.
VOORBEELD: I
TH Een mengsel. (34,7 g), verkregen in referentievoor beeld. I, werd, opgelast in S3 ml Water, in welk mengsel vervolgens een magnetische roerder werd geplaatst. Dan werd onder roeren; met een. roersnelheid van ca. 200 omwentelingen per min 1305 ml methanol toegevoegd. De oplossing werd gedurende de 20 nacht bij; kamertemperatuur geroerd, waarbij de gevormde kristallen werden verzameld door filtratie, gevolgd door drogen onder vacuum gedurende 16 uur bij 60 °C onder oplevering van 22,4 g kristallen. De verkregen kristallen bevatten 6,8% (gew./ gew.) methanol en bleken na analyse met behulp van hoge presta-25 tie vloeistofchromatografie glucosylmoranoline te zijn met een zuiverheid van 99,9%. De opbrengst bedroeg 83,3%.
[a]J4 =· ί-1Τ4,3°- (c, 1,07% water).
Elementaire analyse berekend voor C^H^NOg . 0,65CH3OH:
Berekend (%): C 43,90 H 7,45 N 4,05 30 Gevonden (%): C 43,65 H 7,76 N 4,15 1H-NMR: δ (dpm) ; 2,45 (1H, dd, J1a, 1e, 12,3 Hz, Jla, 2, 10,3 Hz, H1a), 2,61^2,71 (1H, m, H5), 3,11 (1H, dd, J1a, 1e, 12,3 Hz, J1e, 2, 4,9 Hz, H1e), 3,34 (2,4H, 3, CH3OH), 35 3,35^3,88 [11H, m, 4H (CH20H) , 5H (-CH-OH) , 1H (H-4) , 1H (H—5*)J, 5,32 (1H, d, 3,7 Hz, H-11, Anomeer proton).
8700731 % - π - ------
De kristallen werden bij 60°C onder vacuum gedroogd, waarna de hoeveelheid restmethanol werd gemeten. Na het drogen gedurende 10 uur was het respectievelijk 7,5% en 7,5% in poedervormige en niet-poedervormige kristallen; na 16 uur respec-5 tievelijk 6,6% en 6,8%; en na 10 uur respectievelijk 6,3% en 6,9%. Uit deze gegevens blijkt, dat methanol zeer sterk was ingebouwd in het glucosylmoranoline, hetgeen suggereert, dat de stof een moleculaire verbinding met methanol is.
Meting van de achtergebleven methanol werd uitge-10 voerd met behulp van gaschromatografie onder de volgende omstandigheden.
Inrichting : Gas-Chro Model 103C (vervaardigd door Qkura Rikagaku KK) ; kolomï G-Q, 1 m; temperatuur: Injectie 200°C, kolom 120°C; drager: 1,0 kg/cm2 stikstof berekend als 15 water (TO microliter/minuut).
VOORBEELD II
De kristallen (10 g) , verkregen in voorbeeld I, werden opgelost in 20 ml water bij 60 eC, waarna de oplossing wérd afgekoeld door deze te laten staan bij omgevingstemperatuur, 20 gevolgd door toevoeging van 90 ml ethanol onder roeren met behulp van een magnetische roerder. De oplossing werd geduren- . de een nacht geroerd, waarbij zich kristallen hebben afgescheiden, die vervolgens werden verzameld door filtratie, gedurende 16 uur bij 60°C onder vacuum gedroogd, waarbij tenslotte 7,5 g 25 kristallen werd verkregen. Opbrengst =80,5%.
Het achtergebleven oplosmiddel werd daarin gemeten met behulp van gaschromatografie op de in voorbeeld I beschreven wijze, waarbij ca. 0,06% ethanol werd gevonden. Het metha-nolgehalte was echter niet meer dan 0,005%, terwijl de zuiver-30 heid van glucosylmoranoline 100% bedroeg.
VOORBEELD III
Het mengsel (10 g), verkregen in referentievoorbeeld II, werd opgelost in 15 ml water, waarna onder roeren 285 ml methanol werd toegevoegd onder toepassing van een magnetische 35 roerder. De oplossing werd gedurende de nacht geroerd, waarna de kristallen daaruit werden afgezonderd en door filtratie verzameld. De kristallen werden gedurende 10 uur onder vacuum bij 8700731 - 12 - « 60°C gedroogd onder oplevering van 7,1 g kristallen. Opbrengst = 91,7%.
Het product werd geanalyseerd met behulp van hoge prestatie vloeistofchromatografie en bleek 3,1% moranoline en 5 96,9% glucosylmoranoline te bevatten. Bovendien werd 6,1% achtergebleven methanol waargenomen.
VOORBEELD XV
Het mengsel (7' g) , verkregen in voorbeeld III, werd opgelost, in 14 ml water bij 60°C, waarna de oplossing werd af-10' gekoeld tot omgevingstemperatuur door deze te laten staan. Dan werd. 66 ml ethanol onder roeren bij kamertemperatuur toege-. voegd. De oplossing werd gedurende de nacht geroerd, waarna de gevormde kristallen werden verzameld, gedurende 16 uur onder vacuum bij 60°^ gedroogd onder oplevering van 5,3 g kris-15· tallen. Opbrengst = 81,5%- 'Het achtergebleven oplosmiddel van het product werd vastgesteld en bleek: 0,05% ethanol en niet meer dan 0,005% methanol te bevatten* De zuiverheid van glucosylmoranoline was 1QQ%*.
8700731
Claims (2)
1. Werkwijze voor de bereiding van een moleculaire ver binding van methanol met glucosylmoranoline met de formule 1 van het formuleblad, met het kenmerk, dat een mengsel van de volgende drie verbindingen, dat wil zeggen 5 glucosylmoranoline met formule 1 van het formuleblad, oligo— glucosylmoranoline met formule 2 van het formuleblad (waarin n een geheel getal van 1 tot 5 is) en moranoline met formule 3. van het formuleblad in aanwezigheid van methanol aan gefrac-tioneerde kristallisatie wordt onderworpen. 10
2. Werkwijze voor de bereiding van glucosylmoranoline met formule 1 van het formuleblad, met het kenmerk, dat een moleculaire verbinding van glucosylmoranoline. met formule 1 van hét formuleblad met methanol aan gefractioneerde kristallisatie wordt onderworpen onder gebruikmaking van T5 ethanol* 8700731
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8750986 | 1986-04-15 | ||
| JP61087509A JPS62242692A (ja) | 1986-04-15 | 1986-04-15 | モラノリン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8700731A true NL8700731A (nl) | 1987-11-02 |
Family
ID=13916951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8700731A NL8700731A (nl) | 1986-04-15 | 1987-03-30 | Werkwijze voor de bereiding van moranolinederivaten. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4806633A (nl) |
| JP (1) | JPS62242692A (nl) |
| KR (1) | KR950004899B1 (nl) |
| AT (1) | AT392474B (nl) |
| BE (1) | BE1000157A5 (nl) |
| CH (1) | CH671766A5 (nl) |
| DE (1) | DE3712799A1 (nl) |
| ES (1) | ES2005160A6 (nl) |
| FR (1) | FR2601019B1 (nl) |
| GB (1) | GB2190081B (nl) |
| IT (1) | IT1206061B (nl) |
| NL (1) | NL8700731A (nl) |
| SE (1) | SE469941B (nl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5504078A (en) * | 1990-06-08 | 1996-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | α-glucosidase inhibitors |
| JP3136491B2 (ja) * | 1990-06-08 | 2001-02-19 | メレルダウファーマス―ティカルズ インコーポレイテッド | 新規なα―グルコシダーゼ抑制剤 |
| ATE193551T1 (de) * | 1991-03-18 | 2000-06-15 | Scripps Research Inst | Oligosaccharide als enzymsubstrate und - inhibitoren: verfahren und zusammensetzungen |
| WO1993015098A1 (en) * | 1992-01-31 | 1993-08-05 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Lewis-type sugar chain derivative |
| US8579029B2 (en) * | 2008-12-31 | 2013-11-12 | Schlumberger Technology Corporation | System, method and treatment fluid for controlling fines migration |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2832268A1 (de) * | 1978-07-22 | 1980-01-31 | Bayer Ag | Pseudotrisaccharide |
| GB2064527B (en) * | 1979-12-08 | 1984-05-02 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Moranoline derivatives and process for preparation thereof |
| JPS602038B2 (ja) * | 1980-09-22 | 1985-01-18 | 日本新薬株式会社 | グルコシルモラノリン誘導体の製法 |
| JPS5681595A (en) * | 1979-12-08 | 1981-07-03 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Moranoline derivative and its preparation |
| JPS56108767A (en) * | 1980-01-28 | 1981-08-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Bismoranoline derivative |
| JPS56108768A (en) * | 1980-01-28 | 1981-08-28 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Cinnamylmoranoline derivative |
| JPS6055078B2 (ja) * | 1980-12-01 | 1985-12-03 | 日本新薬株式会社 | モラノリンの誘導体 |
| US4526784A (en) * | 1981-05-05 | 1985-07-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino-cyclitol derivatives and medicaments containing them |
| JPS61115093A (ja) * | 1984-11-09 | 1986-06-02 | Nippon Shinyaku Co Ltd | モラノリン誘導体の製法 |
| US4634765A (en) * | 1984-12-18 | 1987-01-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
-
1986
- 1986-04-15 JP JP61087509A patent/JPS62242692A/ja active Pending
-
1987
- 1987-03-30 NL NL8700731A patent/NL8700731A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-03-30 SE SE8701317A patent/SE469941B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-03-31 IT IT8747798A patent/IT1206061B/it active
- 1987-04-06 GB GB8708193A patent/GB2190081B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-13 CH CH1429/87A patent/CH671766A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-04-14 FR FR878705285A patent/FR2601019B1/fr not_active Expired
- 1987-04-14 ES ES8701085A patent/ES2005160A6/es not_active Expired
- 1987-04-15 US US07/039,012 patent/US4806633A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-04-15 AT AT955/87A patent/AT392474B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-04-15 KR KR1019870003583A patent/KR950004899B1/ko active IP Right Grant
- 1987-04-15 DE DE19873712799 patent/DE3712799A1/de active Granted
- 1987-04-15 BE BE8700405A patent/BE1000157A5/fr not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62242692A (ja) | 1987-10-23 |
| ES2005160A6 (es) | 1989-03-01 |
| GB2190081B (en) | 1990-03-21 |
| FR2601019A1 (fr) | 1988-01-08 |
| SE469941B (sv) | 1993-10-11 |
| KR950004899B1 (ko) | 1995-05-15 |
| IT8747798A0 (it) | 1987-03-31 |
| KR870010070A (ko) | 1987-11-30 |
| AT392474B (de) | 1991-04-10 |
| GB2190081A (en) | 1987-11-11 |
| DE3712799C2 (nl) | 1989-04-06 |
| US4806633A (en) | 1989-02-21 |
| GB8708193D0 (en) | 1987-05-13 |
| SE8701317D0 (sv) | 1987-03-30 |
| CH671766A5 (nl) | 1989-09-29 |
| DE3712799A1 (de) | 1987-10-22 |
| SE8701317L (sv) | 1987-10-16 |
| BE1000157A5 (fr) | 1988-06-28 |
| IT1206061B (it) | 1989-04-14 |
| ATA95587A (de) | 1990-09-15 |
| FR2601019B1 (fr) | 1989-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dakin et al. | A general reaction of amino acids | |
| Garner et al. | A regiocontrolled synthesis of N7-and N9-guanine nucleosides | |
| Somsák et al. | A new, scalable preparation of a glucopyranosylidene-spiro-thiohydantoin: one of the best inhibitors of glycogen phosphorylases | |
| NL8700731A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van moranolinederivaten. | |
| US4691012A (en) | Sialic acid derivative and process for preparing the same | |
| CA2075336A1 (en) | 3-deoxy-mannosamine derivatives and process for their preparation | |
| JPH02503002A (ja) | ３′‐アジド‐３′‐デオキシチミジンおよび類似体の合成方法 | |
| Lerner | A simple, alternative synthesis of L-erythrose | |
| DEFERRARI et al. | Reaction of Ammonia with Some Acetylated and Benzoylated Monosaccharides. VI. Derivatives of L-Arabinose, D-Xylose, and D-Ribose | |
| US3852265A (en) | 2{40 ,3{40 -o-lower alkylidene or cyclohexylidene periplorhamnoside compounds | |
| KR920007273B1 (ko) | 프로토카테큐알데히드류의 당유도체 | |
| JP2663105B2 (ja) | １４α−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３，６，１７−トリオン水和物結晶及びその製造法 | |
| JPS6054960B2 (ja) | 抗しゆよう性セプタシジン類似体 | |
| Aslam et al. | Chromatography Free Synthesis of Reversed N-Triazole Nucleosides Starting from α-D-Galactopyranose using 1, 3-Dipolar Cycloaddition Reactions. | |
| Nogueras et al. | Aminopyrimidines and Derivatives. 19 1. Reaction of 1, 6-Dihydro-4-Beta; D (2, 3, 4, 6-Tetra-0-Acetyl) Glucopyranosylamino-1-Methyl-Z-Methoxy-6-Oxo Pyrimidine with Choracetyl Chloride | |
| CA1280746C (en) | Method of manufacturing moranoline derivatives | |
| Greig et al. | 493. Preparation of 2-acyl derivatives of 2-amino-2-deoxy-D-glucose | |
| US3738979A (en) | O2,2'-cyclocytidine-3'-phosphate and process for producing same | |
| Davison et al. | Nitrogen-containing carbohydrate derivatives: Part XVII. Methyl 4, 6-O-benzylidene-2, 3-dideoxy-2, 3-diphenylazo-α-d-mannoside | |
| SU960187A1 (ru) | Способ получени 4(2,3,4,6-тетра-0-ацетил- @ -д-глюкопиранозил)-3-тиосемикарбазона 5-нитрофурфурола | |
| NL8700730A (nl) | Werkwijze voor de bereiding van moranolinederivaten. | |
| Vorbrüggen et al. | Nucleoside Syntheses, XXI. Synthesis of 5‐Methylaminomethyl‐2‐thiouridine, a Rare Nucleoside from t‐RNA | |
| Andrews et al. | 487. Experiments on the synthesis of purine nucleosides. Part XXIV. 9-D-Galactosido-2-methylthioadenines | |
| CN104382924B (zh) | N6‑取代腺苷衍生物和n6‑取代腺嘌呤衍生物及其用途 | |
| JPS634557B2 (nl) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1A | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BT | A notification was added to the application dossier and made available to the public | ||
| BV | The patent application has lapsed |