JPS6055078B2 - モラノリンの誘導体 - Google Patents
モラノリンの誘導体Info
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- JPS6055078B2 JPS6055078B2 JP55170009A JP17000980A JPS6055078B2 JP S6055078 B2 JPS6055078 B2 JP S6055078B2 JP 55170009 A JP55170009 A JP 55170009A JP 17000980 A JP17000980 A JP 17000980A JP S6055078 B2 JPS6055078 B2 JP S6055078B2
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- moranoline
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/1048—Glycosyltransferases (2.4)
- C12N9/1051—Hexosyltransferases (2.4.1)
- C12N9/1074—Cyclomaltodextrin glucanotransferase (2.4.1.19)
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
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- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/02—Heterocyclic radicals containing only nitrogen as ring hetero atoms
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/44—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides
- C12P19/60—Preparation of O-glycosides, e.g. glucosides having an oxygen of the saccharide radical directly bound to a non-saccharide heterocyclic ring or a condensed ring system containing a non-saccharide heterocyclic ring, e.g. coumermycin, novobiocin
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記の構造式（１）
にて表わされる糖尿病治療薬ビスグルコシルモラノリン
誘導体に関する。
誘導体に関する。
本発明者らは安全且つ有効な糖尿病治療薬の開発を目的
として鋭意研究を進め、構造式（１）で表わされるビス
グルコシルモラノリン誘導体が糖負荷時においてすぐれ
た血糖上昇抑制作用を有し、医薬品として極めて有用な
物質であることを見い出し、本発明を完成するに至つた
。
として鋭意研究を進め、構造式（１）で表わされるビス
グルコシルモラノリン誘導体が糖負荷時においてすぐれ
た血糖上昇抑制作用を有し、医薬品として極めて有用な
物質であることを見い出し、本発明を完成するに至つた
。
下記の構造式（■）
にて表わされるモラノリンは、生薬桑白皮より単離され
た。
た。
（八木ら１日本農芸化学会誌ョ５瞳、５７１頁、１９７
詳、および特開昭５２−８３９５１号公報）その後、本
発明者らはストレプトミセスに属する菌により（■）を
発酵法により製造することを可能とした。（特開昭Ｓ−
８４０９４号公報）モラノリンはそれ自体で糖負荷時の
血糖上昇抑制を有し、糖尿病治療薬として有用であるが
、本発明者らは更にすぐれたモラノリン誘導体について
研究を進め、下記の構造式（■）（但し、（■）式中Ｒ
はＨまたは低級アルキル基を示す）にて表わされる４−
（α−Ｄ−グルコシル）−モラノリンまたは４−（α−
Ｄ−グルコシル）−Ｎ一低級アルキルモラノリンを開発
し、特許を出願した。
詳、および特開昭５２−８３９５１号公報）その後、本
発明者らはストレプトミセスに属する菌により（■）を
発酵法により製造することを可能とした。（特開昭Ｓ−
８４０９４号公報）モラノリンはそれ自体で糖負荷時の
血糖上昇抑制を有し、糖尿病治療薬として有用であるが
、本発明者らは更にすぐれたモラノリン誘導体について
研究を進め、下記の構造式（■）（但し、（■）式中Ｒ
はＨまたは低級アルキル基を示す）にて表わされる４−
（α−Ｄ−グルコシル）−モラノリンまたは４−（α−
Ｄ−グルコシル）−Ｎ一低級アルキルモラノリンを開発
し、特許を出願した。
（特願昭５４−１５９４１７号、特願昭５５−７６８３
８号）その後、本発明者らは全く新しいタイプの４−α
−Ｄ−グルコシル）−モラノリン誘導体について研究を
続行した結果、４−（α−Ｄ−グルコシル）−モラノリ
ンあるいは４−（α−Ｄ−グルコシル）−Ｎ一低級アル
キルモラノリンなどと比較して、はるかに高活性の新規
なモラノリン誘導体（１）を発見するに至り、本発明を
完成した。
８号）その後、本発明者らは全く新しいタイプの４−α
−Ｄ−グルコシル）−モラノリン誘導体について研究を
続行した結果、４−（α−Ｄ−グルコシル）−モラノリ
ンあるいは４−（α−Ｄ−グルコシル）−Ｎ一低級アル
キルモラノリンなどと比較して、はるかに高活性の新規
なモラノリン誘導体（１）を発見するに至り、本発明を
完成した。
く血糖上昇抑制作用〉各群４匹の５週令ＳＤ系雄性ラッ
ト（体重１００〜１２０ｙ）に２ｙ／Ｋ９のシユークロ
ースと共に被検化合物を経口投与して経時的に１８０分
まて尾静脈より採血して、血糖値を測定する。
ト（体重１００〜１２０ｙ）に２ｙ／Ｋ９のシユークロ
ースと共に被検化合物を経口投与して経時的に１８０分
まて尾静脈より採血して、血糖値を測定する。
次に時記一血糖増加曲線下の面積（ΔＡＵＣ）を求める
。水のみ投与した場合の値をベーサルとし、シユークロ
ースのみ投与した場合の値をコントロールとした時、被
検化合物の投与群の血糖上昇抑制率を次式により算出す
る。このようにして算出された血糖上昇抑制率を次表に
示した。
。水のみ投与した場合の値をベーサルとし、シユークロ
ースのみ投与した場合の値をコントロールとした時、被
検化合物の投与群の血糖上昇抑制率を次式により算出す
る。このようにして算出された血糖上昇抑制率を次表に
示した。
さて化合物（１）は文献未記載の新規化合物であるが各
種の方法により合成可能である。
種の方法により合成可能である。
最も一般的にはベンゼンのビスアリルアルコール型物質
の活性化誘導体、例えは下記の構造式（■）（但し、■
式中Ｘはハロゲンを示す）にて表わされるビス（３−ハ
ロー１−プロペニル）ベンゼンと下記構造式（Ｖ）にて
表わされる４−（α−Ｄ−グルコシル）モラノリンを、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト７リウムのような
脱酸剤の存在下に、適当な溶媒（例えばジメチルスルホ
キシド）中で反応して合成することができる。
の活性化誘導体、例えは下記の構造式（■）（但し、■
式中Ｘはハロゲンを示す）にて表わされるビス（３−ハ
ロー１−プロペニル）ベンゼンと下記構造式（Ｖ）にて
表わされる４−（α−Ｄ−グルコシル）モラノリンを、
例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナト７リウムのような
脱酸剤の存在下に、適当な溶媒（例えばジメチルスルホ
キシド）中で反応して合成することができる。
４−（α−Ｄ−グルコシル）−モラノリンはモラノリン
とα−サイクロデキストリンをサイクロデキストリング
ルコシルトランスフエラーゼの存在下にカップリングさ
せて、オリゴグルコシルモラノリンとして、これを強酸
性イオン交換樹脂に吸着させてグルコアラミラーゼを反
応させて得ることができる。
とα−サイクロデキストリンをサイクロデキストリング
ルコシルトランスフエラーゼの存在下にカップリングさ
せて、オリゴグルコシルモラノリンとして、これを強酸
性イオン交換樹脂に吸着させてグルコアラミラーゼを反
応させて得ることができる。
（特願昭５５−１３１９４がＤ
即ち、
以下実施例により本発明化合物の製法を更に詳細に説明
する。
する。
実施例
（１） （ベンゼンー１，４−ビスアリルクロライドの
合成）ビニルブロマイド６０ｆを金属マグネシウム１４
ｙとより製したビニルマグネシウムブロマイドをテトラ
ヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）約２００ｍ１の溶液
とし、攪拌後、テレフタルアルデヒド２５ｆをＴＨＦ′
２００ｍ１に溶した溶液を３紛間で．滴下する。
合成）ビニルブロマイド６０ｆを金属マグネシウム１４
ｙとより製したビニルマグネシウムブロマイドをテトラ
ヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）約２００ｍ１の溶液
とし、攪拌後、テレフタルアルデヒド２５ｆをＴＨＦ′
２００ｍ１に溶した溶液を３紛間で．滴下する。
滴下後反応液を更に３紛間攪拌還流し、冷後氷冷しつつ
水を少量加えて分解する。反応物に酢酸エチルを加えて
不溶物を除去し、酢酸エチル層を水洗後濃縮して淡黄色
油状の反応物２１ｙを得る。ここに得られた反応物を酢
酸一エチル２５０ｍ１に溶解し、攪拌下に塩化チオニル
３０ｙを滴下し、滴下後２時間加熱還流する。冷後反応
物を減圧下蒸発乾固し、残留する結晶性物質を少量の酢
酸エチルより再結晶し、ベンゼンー１，４−ビスアリル
クロライド１５．８ｆを得る。融点１２４〜１２（ＦＣ
ｌ）４−（α−Ｄ−グルコシル）−モラノリンの製造（
イ）バチルス●マセランスの培養 ５００ｍ１の三角フラスコにコーンステイープ・りカー
１％、可溶性澱粉１％、（ＮＨ４）２Ｓ０４０．５％、
ＣａｃＯ３Ｏ．５％、ＰＨ７の培養液１５０ｍ１を加え
、１２０℃１紛加熱滅菌する。
水を少量加えて分解する。反応物に酢酸エチルを加えて
不溶物を除去し、酢酸エチル層を水洗後濃縮して淡黄色
油状の反応物２１ｙを得る。ここに得られた反応物を酢
酸一エチル２５０ｍ１に溶解し、攪拌下に塩化チオニル
３０ｙを滴下し、滴下後２時間加熱還流する。冷後反応
物を減圧下蒸発乾固し、残留する結晶性物質を少量の酢
酸エチルより再結晶し、ベンゼンー１，４−ビスアリル
クロライド１５．８ｆを得る。融点１２４〜１２（ＦＣ
ｌ）４−（α−Ｄ−グルコシル）−モラノリンの製造（
イ）バチルス●マセランスの培養 ５００ｍ１の三角フラスコにコーンステイープ・りカー
１％、可溶性澱粉１％、（ＮＨ４）２Ｓ０４０．５％、
ＣａｃＯ３Ｏ．５％、ＰＨ７の培養液１５０ｍ１を加え
、１２０℃１紛加熱滅菌する。
ペプトン１％、イースト０．５％、グルコース０．３％
、グリセロール１．５％、ＮａＣｌＯ．３％、レバー粉
末（０Ｘ０ＩＤ９ｎｅｕｔｒａ１ｉｚｅｄＩｉｖｅｒｄ
ｉｇｅｓｔ）０．１％、寒天１．５％の斜面培地上で充
分生育しているバチルス●マセランスＩＦ′０３４９０
ｎを３白金耳接種し、３ｒＣて３日間培養する。
、グリセロール１．５％、ＮａＣｌＯ．３％、レバー粉
末（０Ｘ０ＩＤ９ｎｅｕｔｒａ１ｉｚｅｄＩｉｖｅｒｄ
ｉｇｅｓｔ）０．１％、寒天１．５％の斜面培地上で充
分生育しているバチルス●マセランスＩＦ′０３４９０
ｎを３白金耳接種し、３ｒＣて３日間培養する。
この培養液３００ｍ１を同じ培地組成９１のシャー●フ
アーメンター（内容量１５１）に接種し、３ｒｃ３日間
十分に通気攪拌しながら培養すると遠心上澄液として約
１３０〜１５弾位（単位の定義は次に示す）の酵素液を
得る。（ロ）サイクロデキストリングリコシルトランス
フエラーゼの活性単位０．０５Ｍ酢酸緩衝液ＰＨ５．５
に可溶性澱粉（半ｊ井化学、生化学研究用）０．７％を
溶解し、基質溶液とする。
アーメンター（内容量１５１）に接種し、３ｒｃ３日間
十分に通気攪拌しながら培養すると遠心上澄液として約
１３０〜１５弾位（単位の定義は次に示す）の酵素液を
得る。（ロ）サイクロデキストリングリコシルトランス
フエラーゼの活性単位０．０５Ｍ酢酸緩衝液ＰＨ５．５
に可溶性澱粉（半ｊ井化学、生化学研究用）０．７％を
溶解し、基質溶液とする。
基質溶液９５０μｅに酵素液５０μｅを加え、４０℃１
０分反応させ０．５ｒＳＪ酢酸０．５ｍ１を加え反応を
止める。反応液１００μ′をとり、０．２５ＭＫＩ水溶
液０．０１Ｍになるようにヨｌ−ドを溶解したヨード溶
液０．８ｍ１と水３ｍ１を加え、攪拌後６６０ｒ１ｍで
吸光度を測定する。（ＡＴ）同様に基質溶液９５０Ｐｅ
に水５０μ′、０．５Ｎ酢酸０．５ｍ１加えた溶液１０
０Ｐｅをとり、ヨード溶液を加え、６６０ｒ１ｍで吸光
度を測定す１る。（ＡＲ）この時で、これは酵素溶液１
ｍ１が４０℃、１分間に１％の吸光度の減少を生じせし
める活性である。
０分反応させ０．５ｒＳＪ酢酸０．５ｍ１を加え反応を
止める。反応液１００μ′をとり、０．２５ＭＫＩ水溶
液０．０１Ｍになるようにヨｌ−ドを溶解したヨード溶
液０．８ｍ１と水３ｍ１を加え、攪拌後６６０ｒ１ｍで
吸光度を測定する。（ＡＴ）同様に基質溶液９５０Ｐｅ
に水５０μ′、０．５Ｎ酢酸０．５ｍ１加えた溶液１０
０Ｐｅをとり、ヨード溶液を加え、６６０ｒ１ｍで吸光
度を測定す１る。（ＡＲ）この時で、これは酵素溶液１
ｍ１が４０℃、１分間に１％の吸光度の減少を生じせし
める活性である。
（ハ）粗酵素液の調製
バチルス●マセランスＩＦＯ３４９Ｏの培養液を遠心
分離して、上澄液を得る。
分離して、上澄液を得る。
これを凍結乾燥して少量の水に溶かし、酵素の濃縮液を
得る。５℃にて外液に蒸留水を用いて十分透析２し、低
分子を除いた内液を粗酵素液として用いる。
得る。５℃にて外液に蒸留水を用いて十分透析２し、低
分子を除いた内液を粗酵素液として用いる。
（ニ）反応および処理
次にモラノリン６．５ｙを少量の水に溶かし、へ塩酸
でＰＨを５．７に調整する。
でＰＨを５．７に調整する。
（調整後３３２．５ｍ１）４６０ユニット／ｍｌのサイ
クロデキストリングリコシルトランスフエラーゼの粗酵
素液１３００ｍ１にα−サイクロデキストリン２６ｙを
溶かし、これにモラノリン水溶液を加え、ＰＨを５．６
７に再調整する。３（代）で３日間振盪し３て反応させ
る。
クロデキストリングリコシルトランスフエラーゼの粗酵
素液１３００ｍ１にα−サイクロデキストリン２６ｙを
溶かし、これにモラノリン水溶液を加え、ＰＨを５．６
７に再調整する。３（代）で３日間振盪し３て反応させ
る。
反応液を遠心分離して、上澄液をダウエツクス５０Ｗ×
２（Ｈつのカラム（樹脂量５０ｍ１）に通過させ、塩基
性葡質を吸着させる。十分に水洗後、樹脂を水１２００
ｒ１Ｌ１に２・懸濁し、リゾープス・ニベウス由来のα
−１，４−グルカングルコハイドロラーゼ（約２２ユニ
ット／Ｍ９）１２０ｍｇを加え、４０℃でインキユーベ
ートして、経時的にサンプリングして反応液中に生じた
グルコースを定量して、反応進行状態を追跡する。
２（Ｈつのカラム（樹脂量５０ｍ１）に通過させ、塩基
性葡質を吸着させる。十分に水洗後、樹脂を水１２００
ｒ１Ｌ１に２・懸濁し、リゾープス・ニベウス由来のα
−１，４−グルカングルコハイドロラーゼ（約２２ユニ
ット／Ｍ９）１２０ｍｇを加え、４０℃でインキユーベ
ートして、経時的にサンプリングして反応液中に生じた
グルコースを定量して、反応進行状態を追跡する。
グルコースは反応後急速に増加し、反応５時間で反応終
点の８９％に達した。更に反応を続けるろ時間で反応を
止めた。反応後樹脂を戸別し、十分に水洗後０．５Ｎア
ンモニア水で溶出し、溶出液を減圧下に濃縮乾固し、得
られた粉末を少量の水に溶かし、セフアデツクスＧ−１
５のカラム（１ａｒＬφ×３０ｃｍ）にかけ、目的とす
る分画を集め凍結乾燥して、４−（α−Ｄ−グルコシル
）モラノリン５．８ｙを得る。融点１８〜１４８゜Ｃ〔
α〕Ｋ＝１２１．６ｙ（水）１）化合物（１）の合成 ２２〜２４℃で４−（α−Ｄ−グルコシル）モラノリン
１ｙ１炭酸ナトリウム１ｙをジメチルスルホキシド（以
下ＤＭＳＯと略す）１５ｍｔに溶解、懸濁し、攪拌しな
がらベンゼンー１，４−ビスアリルクロライド３８０ｍ
９を１５ｍ１ｆ）ＤＭＳＯに溶解し、これを６紛間で適
下する。
点の８９％に達した。更に反応を続けるろ時間で反応を
止めた。反応後樹脂を戸別し、十分に水洗後０．５Ｎア
ンモニア水で溶出し、溶出液を減圧下に濃縮乾固し、得
られた粉末を少量の水に溶かし、セフアデツクスＧ−１
５のカラム（１ａｒＬφ×３０ｃｍ）にかけ、目的とす
る分画を集め凍結乾燥して、４−（α−Ｄ−グルコシル
）モラノリン５．８ｙを得る。融点１８〜１４８゜Ｃ〔
α〕Ｋ＝１２１．６ｙ（水）１）化合物（１）の合成 ２２〜２４℃で４−（α−Ｄ−グルコシル）モラノリン
１ｙ１炭酸ナトリウム１ｙをジメチルスルホキシド（以
下ＤＭＳＯと略す）１５ｍｔに溶解、懸濁し、攪拌しな
がらベンゼンー１，４−ビスアリルクロライド３８０ｍ
９を１５ｍ１ｆ）ＤＭＳＯに溶解し、これを６紛間で適
下する。
更に２２〜２５℃で４時間攪拌、反応させる。後不溶物
を枦去し、？液を水３００ｍ１で希釈し、クロロホルム
で洗浄後イオン交換樹脂ダウエツクス５０Ｗ×２（Ｈつ
２０ｍ１のカラムに通じる。
を枦去し、？液を水３００ｍ１で希釈し、クロロホルム
で洗浄後イオン交換樹脂ダウエツクス５０Ｗ×２（Ｈつ
２０ｍ１のカラムに通じる。
Claims (1)
- １ 下記の構造式（ I ）で表わされるビスグルコシル
モラノリン誘導体▲数式、化学式、表等があります▼（
I ）
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55170009A JPS6055078B2 (ja) | 1980-12-01 | 1980-12-01 | モラノリンの誘導体 |
| KR1019810003004A KR850000318B1 (ko) | 1980-12-01 | 1981-08-18 | 비스글루코실 모라노린 유도체의 제조방법 |
| DE3143761A DE3143761C2 (de) | 1980-12-01 | 1981-11-04 | Bis-glukosylmoranolinderivat und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel |
| GB88133766A GB2088365B (en) | 1980-12-01 | 1981-11-09 | Moranoline derivative |
| IT49705/81A IT1172071B (it) | 1980-12-01 | 1981-11-12 | Derivato della moranolina |
| US06/325,832 US4363802A (en) | 1980-12-01 | 1981-11-30 | Moranoline derivatives |
| FR8122415A FR2495160A1 (fr) | 1980-12-01 | 1981-11-30 | Derive de bisglucosylmoranoline et compositions pharmaceutiques pour le traitement du diabete sucre qui le renferment |
| CH7699/81A CH648328A5 (de) | 1980-12-01 | 1981-12-01 | Bisglucosylmoranolin-derivat sowie diese verbindung enthaltende arzneimittel. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP55170009A JPS6055078B2 (ja) | 1980-12-01 | 1980-12-01 | モラノリンの誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5793997A JPS5793997A (en) | 1982-06-11 |
| JPS6055078B2 true JPS6055078B2 (ja) | 1985-12-03 |
Family
ID=15896890
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55170009A Expired JPS6055078B2 (ja) | 1980-12-01 | 1980-12-01 | モラノリンの誘導体 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4363802A (ja) |
| JP (1) | JPS6055078B2 (ja) |
| KR (1) | KR850000318B1 (ja) |
| CH (1) | CH648328A5 (ja) |
| DE (1) | DE3143761C2 (ja) |
| FR (1) | FR2495160A1 (ja) |
| GB (1) | GB2088365B (ja) |
| IT (1) | IT1172071B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2181729B (en) * | 1985-10-12 | 1990-04-04 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Glucosylmoranoline derivatives and production thereof |
| JPS62242692A (ja) * | 1986-04-15 | 1987-10-23 | Nippon Shinyaku Co Ltd | モラノリン誘導体の製造法 |
| JP2504000B2 (ja) * | 1986-09-02 | 1996-06-05 | 日本新薬株式会社 | グルコシルモラノリン誘導体 |
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