DE3143761C2 - Bis-glukosylmoranolinderivat und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Bis-glukosylmoranolinderivat und diese Verbindung enthaltende ArzneimittelInfo
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Abstract
Es wird das Bis-glukosylmoranolinderivat der Formel (I) und seine Herstellung beschrieben. Da das Derivat gegenüber den bisher bekannten Diabetes mellitus-Mitteln eine erheblich verbesserte Wirkung hat, wird auch seine Verwendung als den Blutzuckerspiegelanstieg unterdrückendes Mittel beschrieben.
Description
Ο —
OH OH OH (Γ)
2. Arzneimittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 neben üblichen Füll- and Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft ein Bis-glukosylmoranolinderivat der Formel
OH X)H OH X)H
CH2OH CH2OH
CH = CH-Cf \— CH = CH
HO -
das ein Wirkstoff gegen Diabetes mellitus ist.
Im Rahmen der Erfindung waren intensive Studien auf die Entwicklung eines sicheren und wirksamen
Heilmittels gegen Diabetes mellitus gerichtet, wobei festgestellt wurde, daß das Bis-giukosylmoranolinderivat
der Formel (I) eine beachtliche inhibitorische Wirkung gegenüber dem Blutzuckeranstieg bei Zuckerbelastung
aufweist und somit ein nützliches Arzneimittel darstellt.
Moranolin der Formel
OH .CH2OH
HO
M)
OH
ist schon aus Mori Cortex isoliert worden, das ein Roharzneimittel natürlicher Herkunft ist (vgl. Yagi et
al., Nippon Nogei Kagaku Kaishi, Vol. 50, Seite 571,
1976, und japanische Patentanmeldung Sho-52-83951). Später wurde dann die Gewinnung der Substanz (II)
durch Fermentierung unter Anwendung von Mikroorganismen der Art Streptomyces erforscht (vgl. japanische
Patentanmeldung Sho-54-84094).
Obwohl Mofanolin selbst schon eine inhibitorische Wirkung gegen den Blutzuckerspiegelanstieg bei Zukkerbelastung
aufweist und ein nützliches Heilmittel für Diabetes mellitus ist, war die Forschung darauf gcrichtet,
noch wirksamere Moranolinderivate zu ermitteln und zu erzeugen, und man fand 4-(ar-D-Glukosyl)-moranolin
und 4-(a-D-Glukosyl)-N-niederalkylmoranolin der folgenden Formel
H OH
H OH
(BT)
in der R ein WasserstofTatom oder eine Methyl-, Äthyloder
Propylgruppe ist (vgl. DE-OS 30 46 184).
Sodann wurden die Forschungen erfindungsgemäß auf einen neuen Typ von 4-(ff-D-Glukosyl)-moranolinderivaten
gerichtet, und als Ergebnis gelangte man erfindungsgemäß zu dem Derivat der Formel (I), das
noch weit wirksamer ist als 4-(ff-D-Glukosyl)-moranolin
und 4-(a-D-Glukosyl)-N-methylmoranolin.
Inhibitoriscbe Wirkung gegenüber dem Blutzuckerspiegelanstieg;
Die zu prüfenden Verbindungen wurden zusammen mit 2 g/kg Saccharose peroral an eine Gruppe von
männlichen Ratten vom SD-Stamm (5 Wochen alt, Körpergewicht 100 bis 120 g) gegeben, wobei jede
Gruppe aus vier Tieren bestand. In konstanten Zeitintervallen wurde von Beginn der Verabreichung an
180 Minuten lang Blut von der Schwanzvene entnommen,
und der Blutzuckerspiegelanstieg wurde bestimmt. Dann wurde die Fläche (AAUC) unter der
Zeit-Blutzuckerspiegelanstieg-Kurve gemessen. Wenn die bei alleiniger Gabe von Wasser erhaltene Fläche als
»Grundgruppe« und die bei alleiniger Gabe von Saccharose erhaltene Fläche als »Vergleichsgruppe« angesetzt
wild, wird das Inhibitionsverhältnis gegenüber dem Bluizuckerspiegelanstieg bei der Gruppe, die die Testverbindung
erhalten hat, nach der folgenden Gleichung berechnet:
ι uu·.· um. · (Λ AUC Vergleichsgruppe) - (A AUC Testgruppe)
Inhibitionsverhaltnis = —-————ψ-r-r— ;— -
(A AUC Vergleichsgruppe) - (A /ii/CGrundgruppe)
X 100
Die jeweils errechneten Inhibitionsverhältnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Name der Verbindung
Dosis
Verhältnis
Moranolin
4-(a-D-GlukosyI)-moranoIin
4-(a-D-GlukosyI)-moranoIin
4-(a-D-GlukosyI)-N-methylmoranolin
Verbindung (I)
100 mg/kg 19%
10 mg/kg 44%
5 mg/kg 56%
1 n.g/kg 65%
Die Verbindung (I) ist neu. Sie kann auf verschiedene Weise synthetisiert werden. Am besten geht man so vor,
daß man ein aktiviertes Bis-allylalkoholderivat des Benzols,
wie beispielsweise Bis(3-halogen-l-propenyl)benzol der Formel
(IV)
in der X ein Halogenatom ist, mit 4-(ar-D-Glukosyl)-moranolin
der folgenden Formel (V) in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines
Säureakzeptors, wie Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat, umsetzt.
CH2OH
CH2OH
HO
OH
H OH
(V)
4-(ff-D-Glukosyl)-moranolin kann durch Kupplung von
Moranolin mit a-Cyclodextrin in Gegenwart von Cyclodextringlukosyltransferase
und anschließende Umsetzung des erhaltenen Oligoglukosylmoranolins mit
Glukoamylase nach Adsorbieren an ein stark saures Ionenaustauscherharz erhalten werden (vgl. DE-OS
30 46 184).
Reaktionsschema:
CH2OH
H OH
g-CycIodextrin
Cyclodextringlukosyltransferase
CH | jOH | -O- | CH2OH „ rl |
H | |
I | / | ||||
/Η | "«Η | ||||
-ο—Κ | ^OH | H/L | -f\OH H/A | ||
V | -r | >—r | |||
H | OH | H OH | |||
Oligogluwosylmoranolin (n = O oder ganze ZahJ)
CH2OH
Dowex· 5OWX2^
Glukoamylase Ηθ\?Η
H OH
CH2OH
η Λ N H
H OH
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird anhand eines Beispiels nachstehend im einzelnen
erläutert.
Beispiel
I. Synthese von Benzol-M-bis-allylchlorid
I. Synthese von Benzol-M-bis-allylchlorid
Aus 60 g Vinylbromid und 14 g metallischem Magnesium hergestelltes Vinylmagnesiumbromid wurde in
Tetrahydrofuran (nachstehend abgekürzt THF) gelöst, wobei 200 ml Lösung erhalten wurden. Unter Rühren
wurde eine Lösung von 25 g Terephthalaldehyd in 200 ml THF während eines Zeitraums von 30 Minuten
zugetropft. Danach wurde die Reaktionslösung unter weiterem Rühren 30 Minuten lang am Rückfluß gehalten.
Wach Abkühlen wurde unter EiskühJung eine kleine Menge Wasser zugegeben, um das Produkt zu
ersetzen. Das Reaktionsprodukt wurde mit Äthylacetat versetzt, die unlöslichen Bestandteile wurden entfernt,
die Äthylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen und eingeengt, wobei 21 g eines blaßgelben und öligen
Reaktionsproduktes erhalten wurde. Dieses wurde in 250 ml Äthylacetat gelöst, 30 g Thionylchlorid wurden
unter Rühren zugetropft, und danach wurde zwei Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde
das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt, und der erhaltene kristalline -Rückstand
wurde aus einer kleinen Menge Äthylacetat umkristallisiert, wobei 15,8 g Benzol-l,4-bis-dlylchlorid
vom Fp. 124-129°C erhalten wurden.
II. Herstellung von 4-(a-D-Glukosyl)-morano]in
a) Kultur von Bacillus macerans
a) Kultur von Bacillus macerans
In einen 500-ml-Erlenmeyerkolben wurden 150 ml
einer Kulturbrühe (pH 7) gegeben, die 1% KorneinweicbJauge
(corn steep liquor), I % lösliche Stärke, 0,5 % Ammoniumsulfat und 0,5 % Calciumuarbonat enthielt,
und durch 15 Minuten langes Erhitzen bei 1200C sterilisiert.
Es wurde mit drei Platinösen von Bacillus macerans (TFO 3490-Stamm), der auf einer 1 % Pepton, 0,5 %
Hefe, 0,3 % Glukose, 1,5 % Glycerin, 0,3 % Natriumchlorid,
0,1% Leberpulver (OXOID, Warenzeichen für neutralsisiertes Leber-digest) und 1,5 % Agar enthaltenden
Schrägkultur gewachsen war, geimpft und 3 Tage lang bei 37°C kultiviert. Die Kulturlösung (300 ml)
wurde in einen 15-1-Schüttelfermentierer inokuliert, der
mit 91 desselben Kulturgemisches beschickt war, und
3 Tage lang unter ausreichendem Belüften und Rühren bei 37°C kultiviert, wobei etwa 130 bis 150 Einheiten
Enzymlösung (Definition für Einheiten folgt nachstehend) a's überstehende Flüssigkeit nach Zentrifugieren
erhalten wurden.
b) Einheit der Cyclodextringlukosyltfänsfefäse-Aktivität
Lösliche Stärke (0,7 %, Erzeugnis von Nakarai Kzgaku
Co. für biochemische Untersuchungen) wurde in 0,05 m Acetatpuffer (pH 5,5) gelöst und als Substratlösung
verwendet. Zu 950 μΐ des Substrats wurden 50 μ I
Enzymlösung zugesetzt, das Ganze wurde 10 Minuten
lang bei 400C umgesetzt, und die Reaktion wurde durch
ZuMtz von 0,5 ml 0,5 η Essigsäure abgebrochen. 100 μΐ
der Reaktionslösung wurden entnommen, und 3 ml Wasser und 0,8 ml einer Jodlösung, für deren Bereitung
Jod bis zu einer Konzentration von 0,01 m in 0,25 m KJ-Lösung gelöst worden war, wurden zugegeben, und das
ganze Gemisch wurde gerührt und die Absorbanz (AT)
bei 660 nm gemessen. In gleicher Weise wurden 100 μΐ einer Lösung, bei der 50 μΙ Wasser und 0,5 ml 0,5 η
Essigsäure zu 950 μΐ der entnommenen Substratlösung
zugesetzt worden waren, mit Jodlösung versetzt und die Absorbanz (A*) bei 660 nm gemessen. Eine Einheit
wird nun durch die Gleichung
1 Einheit =
X 100 X 2
repräsentiert. Dies entspricht der Aktivität, wo 1 ml der
Enzymlösung einen l%igen Abfall der Absorbanz
innp.rhajh vnn 1 Minute hei 4O°C. verursacht.
c) Bereitung der Rohenzymlösung
Die kultivierte Lösung von Bacillus macerans IFO 3490 wurde zentrifugiert, und die überstehende Flüssigkeit wurde abgenommen. Diese wurde lyophilisiert, :■">
dann in einer kleinen Menge Wasser gelöst, und eine eingeengte Enzymlösung wurde erhalten. Diese wurde
bei 5°C gegen desiiliiertes Wasser gründlich dialysiert,
und die innere Lösung, aus der die niedermolekularen Substanzen entfernt wurden, wurde als Rohenzym- s»
lösung verwendet.
d) Umsetzung und Behandlung
Dann wurden 6,5 g Moranolin in einer kleinen Menge
Wasser gelöst und die Lösung wurde mit 3 η Salzsäure η
auf einen pH-Wert von 5,7 eingestellt. Danach betrug das Volumen 32,5 ml. «»-Cyclodextrin (26 g) wurde in
1300 ml roher Cyclodextringlukosyltransferase-Enzymlösung (460 Einheiten/ml) gelöst, eine wäßrige Moranolinlösung wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde ■>
auf einen pH-Wert von 5,67 eingestellt Dieses wurde drei Tage lang bei 39°C geschüttelt, wobei die Reaktion
ablief. Die Reaktionslösung wurde zentrifugiert, die überstehende Flüssigkeit wurde durch eine Säule geschickt (Harzvolumen 50 ml, Dowex· 50Wx 2(H*)), ■
so daß die basischen Substanzen daran adsorbiert wurden. Nachdem gründlich mit Wasser gewaschen worden
war, wurde das Harz in 1200 ml Wasser suspendiert,
120 ms <r-l,4-Glukanglukohydru« (etwa 22 Einheiten/
mg), erhalten von Rhizopus niveus, wurden rujesetzt,
und das Gemisch wurde bei 4O0C inkubiert, und das
Portschreiten der Reaktion wurde anhand von intermittierend entnommenen Proben verfolgt, wonach die
während der Reaktion gebildete Glukose quantitativ bestimmt wurde. Es wurde festgestellt, daß die Glukosemenge nach der Umsetzung rapid zunahm. Nach
ίο 53tündiger Reaktionsdauer wurde die Reaktion abgestoppt Nach der Umsetzung wurde das Harz abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen, mit 0,5 η
Ammoniakwasser eluiert, das Eluat wurde im Vakuum bis zur Trockne eingeengt und durch eine Sephadex
i G-15-Säule (12 cm φ X 30 cm) geschickt. Die gewünsch
ten Fraktionen wurden gesammelt und gefriergetrocknet, wobei 5,8 g 4 (ii-D-Glukosyl)-moranolin vom
Fp. 138-48°C erhalten wurd'.n.
[a)! B' 121,6° (Wasser).
1 g 4-(<r-D-Glukosyl)-moranolin und 1 g Natriumbicarbonat wurden in 15 ml Dimethylsulfoxid (nachstehend abgekürzt DMSO) bei 22 bis 24°C gelöst, und
eine unter Rühren bereitete Lösung von 380 mg Benzol-l,4-bis-allylchlorid in 15 ml DMSO wurde während
60 Minutin zugetropft. Das Gemisch wurde weitere 4 Stunden bei 22 bis 25°C gerührt Dann wurden
unlösliche Bestandteile abfiltriert, das Filtrat wurde mit 300 ml Wasser verdünnt, mit Chloroform gewaschen
und durch eine Säule (Dowex* 50 W X 2(H®), 20 ml) geschickt. Nachdem die Säule gründlich mit Wasser
gewaschen worden war, wurde mit 0,2% Ammoniakwasser eluiert, und dann wurde das gewünschte Produkt
mit 5% Ammoniakwasser enthaltendem wäßrigem Methanol eluiert. Das Eluat wurde im Vakuum bis zur
Trockene eingedampft, und die erhaltenen Kristalle wurden aus 80%igem Methanol umkristallisiert, wobei
300 mg der Verbindung (I) vom Fp. 169-173°C erhalten wurden.
[a)?u = -28,0° (Wasser).
Berechnet: C = 51,52% H = 7,15% N = 3,24%
Gefunden: C = 51,42% H = 7,20% N = 333%.
Claims (1)
- Patentanspruch:1, Bis-glukosylmoranolinderivat der FormelOH IDH OH OHHO--CH2OHCH=
CH2CH2OH CH2OH
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