NL1026892C2 - [1,8]Naftyridin-2-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie. - Google Patents

[1,8]Naftyridin-2-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie. Download PDF

Info

Publication number
NL1026892C2
NL1026892C2 NL1026892A NL1026892A NL1026892C2 NL 1026892 C2 NL1026892 C2 NL 1026892C2 NL 1026892 A NL1026892 A NL 1026892A NL 1026892 A NL1026892 A NL 1026892A NL 1026892 C2 NL1026892 C2 NL 1026892C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
piperazin
butoxy
naphthyridin
dihydro
disorder
Prior art date
Application number
NL1026892A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1026892A1 (nl
Inventor
Andrew David White
Joseph Thomas Repine
Kevin Henegar
Jerry Clark
Jamie Davis
David Favor
Lorraine Fay
Lloyd Franklin
Douglas Johnson
Brian Nichelson
Ligong Ou
Michael Walters
Zhijian Zhu
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34216117&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1026892(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NL1026892A1 publication Critical patent/NL1026892A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1026892C2 publication Critical patent/NL1026892C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

.
[1,8] Naftyridin“2“Onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie .5 .
ACHTERGROND VAN DE UITVINDING
Deze uitvinding betreft [1,8]naftyridin-2-onen en verwante verbindingen, werkwijzen voor het maken van der-10 gelijkè verbindingen, farmaceutische samenstellingen die deze bevat, ep de toepassing ervan voor de behandeling van schizofrenie en ander centrale zenuwstelsel (CNS).
De [1,8]naftyridin-2-onen en verwante verbindingen volgens deze uitvinding binden aan dopamine D2-recept oren. 15 Sommige vertonen activiteit als gedeeltelijke agonisten van D2-receptpren, terwijl andere activiteit vertonen als antagonisten van dergelijke receptoren.
Andere heterocyclische derivaten die nuttig zijn voor de behandeling van schizofrenie worden aangehaald in Ame° 20 rikaans octrooischrift 5.350.747, dat is verleend op 27 september 1994, en in Amerikaans octrooischrift €.127.357, .dat is verleend op 3 oktober 2000. Deze octrooischriften worden hierin doör verwijzing in hun geheel opgenomen.
Andere heterocyclische derivaten die zijn vermeld 25 nuttig te zijn als antipsychotische middelen zijn die waarnaar wordt verwezen in PCT-octrooipublicatie WO 93/04684, welke is gepubliceerd op 18 maart 1993, en Euro-pese octrooiaanvrage EP 402644A, welke werd gepubliceerd op 19 december 1990. Deze octrooiaanvragen worden hierin 30 in hun geheel door verwijzing opgenomen.
SAMENVATTING VAN DE UITVINDING
De onderhavige uitvinding betreft verbindingen met de 35 formule 1 1026892“ : 2 G "W ' 1/ n X/ JL x 5 1 , v9vv^o ^ R5 R ,...·· ·' ' ' • · . 1
10 waarbij G
R« R\1 1 . f^CjL_n“ r,o4- ΊΓ -ΊΓ 15 of LS^Y'
W jr _______ AA T
(0 (ii) 20 is; A - (CH2)ttCH2-, -(CH2)ffiO-, of -{CH2)mNH“ is, waarbij m een geheel getal van 2 tot 5 is en waarbij één of twee van 25 de koolstof- of stikstofatomen van -{CH2)mCH2-, - (CH2)aO“ en - (CH2)mNH“, eventueel en onafhankelijk, kan zijn gesubstitueerd door één of twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit fluor en methyl, of door twee substituenten bevestigd aan hetzelfde koolstofatoom die, samen met 30 het koolstofatoom waaraan deze zijn bevestigd, een. spiro-cyclopropyl- of spirocyclobutylring vormen; DN, C of CH is, met dien verstande dat als D N is elk koolstofatoom covalent gebonden aan D is gebonden door een enkelvoudige binding; 35 Z en Q onafhankelijk N, C, of CH zijn, met dien ver stande dat ten minste één van Z en Q N is; 1 n?6892- 3 -X=Y- -CH2-CH2-, -ch=ch-, -ch2-nh-, -nh-ch2-, -n=ch-, -CH=N-, -0-CH2- of -CH2-0- is, waarbij -X=Y- eventueel gesubstitueerd kan zijn, op elke beschikbare bindings-plaats, door één tot vier substituenten R2, R2', R3 en R3'; 5 V en W onafhankelijk N, C of CH zijn; ring AA een verzadigde of onverzadigde. 5-, 6- of 7-ledige carbocyclische ring is, waarbij één, twee of drie van de koolstof atomen van ring AA die niet zijn gedeeld met de benzoring van groep (ii) eventueel en onafhankelijk 10 kunnen zijn vervangen door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom; R1 waterstof, -C(=0)CH3 of (Ci-C3)alkyl is; R2, R2', R3 en R3’ onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyano, oxo, hydroxy, -C(=0)CH3, (Ci-Ce)-15 alkyl, en (Ci-C4) alkoxy, waarbij de alkyldelen van de (Ci-C4) alkyl-, (Ci-C4) alkoxy- eh -C (=0) CH3-gróepen eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen en ook eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door een ami-no- of hydroxysubstituent; 20 R4 en R5 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyano, hydroxy, -C(=0)CH3, (Ci-C4) alkyl en (Ci- C4)alkoxy, waarbij de alkyldelen van de (Ci-C4)alkyl-, (Ci-C4)alkoxy- en -C(=0)CH3~groepen eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen en ook eventu-25 eel kunnen zijn gesubstitueerd door een amino·: of hydroxysubstituent; R6 en R7 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof én methyl; R®, R9, R10, Ru en R12 onafhankelijk worden gekozen uit 30 waterstof, halogeen, -C (=0) CH3, (Ci-C4) alkyl en (Ci-C4) alkoxy, aryl en aryloxy, waarbij de alkyldelen van de (Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)alkoxy en -C(=0)CH3-groepen en de aryl- en aryloxydelen eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen en ook eventueel kunnen zijn gesub-35 stitueerd door een amino- of hydroxysubstituent; R13 en R14 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyano, oxo, hydroxy, -C<=0)CH3, (Cx-C4) alkyl en 1020892° 4 (Ci-Ci) alkoxy, aryl en aryloxy, waarbij de alkyldelen van de (C1-C4) alkyl, (C1-C4) alkoxy en -C (=0)CH3-groepen eventu-eel kunnen zijn gesubstitueerd door één tot drie fluorato-men en ook eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door een 5 arrdno- of hydroxysubstituent; en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van dërgelij-ke verbindingen.
Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat omvattende een therapeutisch effectieve hoeveelheid 10 van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, en een farmaceutisch aanvaard-. bare drager.
De. verbindingen met formule 1 hebben nuttige farmaceutische en geneeskundige eigenschappen.
15 Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen uit de groep bestaande uit enkelvoudige episodische of herhalende majeure depressieve aandoeningen, dysthymische aandoeningen, depressieve neurose en neurotische depressie, melan-20 cholieke depressie waaronder anorexie, gewichtverlies, slapeloosheid, vroege ochtend waken of psychomotorvertra- . ging, atypische depressie (of reactieve depressie) waaronder verhoogde eetlust, hypersomnie, psychomotoronrust of irriteerbaarheid, seizoensaffectieve aandoening en pedia-25· trische depressie, bipolaire aandoeningen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire I-aandoening, bipolaire II-aandoening en cyclothymische aandoening? gedragsaandoe-riing; verstorende gedragsaandoening; aandachtsgebrekhyper-activiteitsaandoening (ADHD); gedragsverstoringen verbon-30 den met mentale achterlijkheid, autistische aandoening, en gedragsaandoening; angstaandoeningen zoals panische aandoening met of zonder agorafobie, agorafobie zonder geschiedenis van panische aandoening, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, socia-35 le fobie, obsessief-compulsieve aandoening, stressaandoe-ningen waaronder posttraumatische stressaandoening en acute stressaandoening, en gegeneraliseerde angstaandoenin- 1076892- 5 gen, borderline persoonlijkheidsaandoening; schizofrenie en andere psychotische aandoeningen, bijvoorbeeld schizo-freniforme aandoeningen, schizoaffectieve aandoeningen, waanvoorstellingsaandoeninge.n, korte psychotische aandoe-5 ningen, gedeelde psychotische aandoeningen, psychotische aandoeningen met waanvoorstellingen of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst geassocieerd met psy-c . chose, psychotische gemoedsaandoeningen zoals ernstige ma-jeure depressieve aandoening; gemoedsaandoeningen verbon-10 den met psychotische aandoeningen zoals acute manie en depressie verbonden met bipolaire aandoening; gemoedsaandoeningen verbonden met schizofrenie; delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve aandoeningen, zoals ziekte van Parkinson (PD), ziekte van 15 Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenaandoeningen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën, bijvoorbeeld ten gevolge van HIV- ziekte, hoofdtrauma, ziekte yan Parkinson, ziekte van Hun-20 tington, ziekte van Piek, Creuzfeldt-Jakob-ziekte, of ten gevolge van meervoudige etiologieën; bewegingsaandoeningen zoals akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiaire pa-roxysmale dyskinesieën, spasticiteiten, syndroom van Tou-rette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-stijf syn-25 droom; extrapyramidale bewegingsaandoeningen zoals medica-. tie-geïnduceerde bewegingsaandoeningen, bijvoorbeeld neu-roleptisch-geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neuroleptisch-geïnduceerde acute dysto-nie, neuroleptisch-geïnduceerde acute akathisie, neurolep-30 tisch-geïnduceerde vertragende dyskinesie en medicatie-geïnduceerde houdingstrilling; chemische afhankelijkheden en verslavingen (b.v. afhankelijkheden van, of verslavingen aan, alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepinen, nicotine of fenobarbitol) en gedragsverslavingen zoals een 35 verslaving aan gokken; en oogaandoeningen zoals glaucoom en ischemische retinopathie bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende het toedienen aan een zoogdier die 1 0268 92“ 6 ëen dergelijke behandeling nodig heeft van een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, dat effectief is bij het behandelen van een dergelijke aandoening of kwaal.
5 Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch prepa raat voor het behandelen van elke aandoening of kwaal onmiddellijk hierboven vermeld, waarbij het farmaceutische preparaat een hoeveelheid van een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan om- 10 vat, die effectief is bij het behandelen van een dergelijke aandoening óf kwaal, en een farmaceutisch aanvaardbare drager.
Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 6 hieronder. De 15 verbinding met formule 6 is geschikt voor toepassing als een tussenproduct bij synthese van verbindingen met formule 1: R4
2|^V^Y
po. Aj JL ^
25 H
g A1 waarbij .
30 P H, benzyl, p-methoxybenzyl, tert-butyldimethylsilyl of tert-butyldifenylsilyl is; n een geheel getal van 1 tot 4 is; Q, Z, -X=r=^Y-, R1, R4 en R3 hetzelfde zijn als gedefinieerd voor formule 1 hierboven.
35 De werkwijze voor het maken van een verbinding met formule 6 omvattende het laten reageren van een verbinding, met formule 5: 1026892- 7 . \ . R4 * 10 · waarbij Q, Z, X, Y, R1, R4 en R5 zijn. gedefinieerd zoals in formule 1 hierboven; en 15 R13 Cl, F, Br, S(O)Me of S02Me is, met een verbinding met formule: PO(CH2)nCH2OH in aanwezigheid van een base en een faseoverdrachtskatalysator.
Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor het bereiden van de verbinding met formule 1, waarbij A - 20 (CH2) fflO- is en m een geheel getal van 2 tot 5 is, waarbij de werkwijze omvat het laten reageren van een verbinding met formule 4a: 25 30 R1 4a waarbij Z, Z, -X=Y-, R1, R4 en R5 zijn gedefinieerd 35 zoals in formule 1, en n een geheel getal van 1 tot 4 is, met een verbinding met de volgende formule in aanwezigheid van een base: ' 1026892= ' , 8 . ' Ν^ι
5 lï^JL
10 waarbij G is. gedefinieerd zoals in formule 1, hierboven. Bij deze werkwijze is G bij voorkeur een structuur met de volgende formule; 15 f^^ll 20
GD
waarbij 25 AA een 6.-ledige verzadigde, of onverzadigde koolstof“ ring is, en R13 eh R14 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyano, oxo, hydroxy, -C(=0)CH3, (Cj-CJalkyl en {C1-C4) alkoxy.
30 De term "alkyl", zoals hierin gebruikt, omvat tenzij anderszins aangeduid verzadigde monovalénte koolwater-stofresten met recht, vertakte of cyclische delen of combinaties daarvan. Voorbeelden van "alkyl"groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, methyl, ethyl* propyl, isopro-35 pyi, butyl, iso-, sec- en tert-butyl, pentyl, hexyl, hep-tyl, 3-ethylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cycl'ohéxyl, cycloheptyl, norbornyl en dergelijke.
1026892- 9
De term "alkoxy", zoals hierin gebruikt, betekent tenzij anderszins aangegeven "alkyl-O-", waarbij "alkyl" is zoals hierboven gedefinieerd. Voorbeelden van "al-koxy"groepen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, me-5 thoxy, ethoxy, propoxy, butoxy en pentoxy.
De term "aryl", zoals hierin gebruikt, betreft tenzij . anderszins aangegeven een aromatische 5- of 6-ledige car-bocyclische ring waarbij één koolstof van de ring covalent is gebonden aan een andere subeenheid van een verbinding.
10 De term "aryloxy" zoals hierin gebruikt betreft een aryl waarbij één koolstof van de aromatische ring covalent is bevestigd aan een andere subeenheid van een verbinding via een -0-, oxy-, of (C1-C4) alkoxyrest.
De term "één of meer substituenten", zoals hierin ge-15 bruikt, betreft een aantal substituenten dat gelijk is aan één tot het maximale aantal substituenten mogelijk gebaseerd op het aantal beschikbare bindingsplaatsen.
De termen "halo" en "halogeen",, zoals hierin gebruikt, omvatten tenzij anderszins aangegeven fluor, 20 chloor, broom en jood.
De term "behandelen", zoals hierin gebruikt, betreft het omkeren, verlichten, remmen van de voortgang van, of voorkomen van de aandoening of kwaal waaróp een dergelijke term van toepassing is, of het voorkomen van één of meer 25 symptomen van een dergelijke aandoening of kwaal.
De term "behandeling", zoals hierin gebruikt, betreft de handeling van het behandelen zoals "behandelen" onmiddellijk hierboven is gedefinieerd.
De verbindingen met formule 1, en de farmaceutisch 30 aanvaardbare zouten van deze verbindingen worden hierin collectief aangeduid als de "nieuwe verbindingen volgens dezè uitvinding" en de "actieve verbindingen volgens deze uitvinding".
1026892- 10
GEDETAILLEERDE BESCHRIJVING VAN DE·UITVINDING
Voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch 5 aanvaardbare zouten ervan, waarbij G een groep met de formule ii is en ring AA een benzoring is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen.van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, én de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij -X----Y~ -CHa-NH- 10 is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met formule.1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij G naftyl is en R13 en Rle onafhankelijk waterstof of fluor zijn.
15 Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij ten minste één van R13 of Ru fluor of methoxy is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding 20 betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij G een groep is met een formule gekozen uit: CO O© 30 <VVVA, <v\Jvu
- JOO
35 MeO N
<wJvu 1026892- 11
Andere voörkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij G naftyl is, en R13 en R14 onafhankelijk waterstof of fluor zijn.
5 Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij G 2,3-dichloor-fenyl is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding 10 betreffen verbindingen met dé formule 1, en de farmaceu-. tisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij W en V C of CH zijn.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met formule 1 en de farmaceutisch 15 aanvaardbare zouten ervan, waarbij D N is, Q N is, Z CH is, —X———Y— -CH2-CH2- of -CH=.CH- is, en R1, R4 en R5 waterstof zijn.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met formule 1 en de farmaceutisch 20 aanvaardbare zouten ervan, waarbij W en V C of CH zijn, of waarbij slechts één van W of V N is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met formule 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij Q en Z beide N zijn.
25 Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij R4 en R5 waterstof zijn.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding 30 betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij D N is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, ervan, waarbij A HCH2)oO- is.
35 Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceu- 1026892° 12 tisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij Q N' is en 2 C of CH is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceu-5 tisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij Q N is en Z N is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij -X=Y- -CH2-CH2-of -CH=CH- is.
10 Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij. R1 waterstof is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceu-15 tisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij Q. C of CH is, en Z N is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij -X=-Y- -O-CH2- 20 is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, ervan, waarbij -X=-Y- -CH2-O-is.
25 Andere voorkeursuitvoeringsvormen, van deze uitvinding betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij A -(CH2)a-Cfo- is, waarbij m 3 of 4 is.
Andere voorkeursuitvoeringsvormen van deze uitvinding 30 betreffen verbindingen met de formule 1, en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij G een groep met de formule (i) is en W en V beide N zijn, of W N is en V C of CH is.
Eén reeks specifieke uitvoeringsvormen van de uitvin-35 ding betreft verbindingen met formule .1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij alle atomen van de carbocyclische ring AA koolstofatomen zijn. Deze uit-, 1 076892*3 13 voeringsvormen omvatten de volgende verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. Procedures voor synthese van elk van deze verbindingen worden geïllustreerd in de Voorbeeldensectie, hieronder.
5 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)- .
3.4- dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-3-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Chloor-2-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-10 butoxy}^3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dimethyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3.4- dihydrp-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-3-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-rlH-[l, 8]naftyridin-2-on; 15 7-{4-[4-(3-Chloor-2-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-3-trifluormethyl-fenyl)-piperazin- l-yl ] -bütoxy ) -3 , 4-dihydro-lH- [ 1 , 8 ] naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-20 butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chlopr-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-pn; 7—{4—[4—(2-Chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 25 7-[4-(4-Bifenylr2-yl-piperazin-l^yl).-butoxy]-3,4- dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(2,5-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3.4- dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-4-flupr-5-methyl-fenyl)-piperazin-30 1-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2=on; 7-{4-[4-(5-Chloor-2-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on,° 7-{4-[4-(2-Chloor-4-fluor-3-methyl-£enyl)-piperazin- l-yl] “butoxy) -3, 4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on," 35 7-{4-[4-(3-Ethyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4- dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; i 026802¾ ' 14 7-{4-[4-(3-Chloor-2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Methyl-2-fenoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-oni 5 7—{4—[4-(2,3-Dimethoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8] naftyridin-2-on* 7-{4-[4-(2-Ethoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3„ 4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-3-ethoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-10 butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[l', 8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-3-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-3-isopropoxy-fenyl)-piperazin-l-yl ] -butoxy } -3 , 4-dihydro-lH- [ 1 , 8 ] naf tyridin-2~on; 15 7-{4-[4-(3-Methoxy-2-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]= butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(5-Chloor-2-isopropoxy-fenyl)-piperazin-1-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Isopropoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-20 3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on? 7-{4-[4-(2-Isobutoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4- [4-(2-Acetyl-3-chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]= butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8}naftyridin-2-on; 25 7-{4-[4-(3-Chloor-2-ethyl-fenyl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8] naftyridin-2-on,° 7-{4-[4-(2-Acetyl-3-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8] naftyridin-2-on,· 7-{4-[4-(2-Ethy1-3-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-30 butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Acetyl-2-chloor-fenyl)-piperazin-l-ylj-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on? 7-{4-[4-(3-Acetyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3f 4= dihydro-ΙΗ-t1/8]naftyridin-2-on; 35 7-{4-[4-(2-Acetyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4- dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 1026892- 15 7-{4-[4-(2-Ethyl-fenyl)-piperazin-l-yl]=butoxy}=3,4“ dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-o-Tolyl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-{ 4-[4-(2-Trifluormethyl-fenyl)-piperazin-l-yl] butoxy}-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4“ [4-(3-Trifluorniethyl-fenyl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-3, 4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Fenyl-piperazin-l-yl)-butoxy]*3, 4-dihydro-lH-10 [1,8Jnaftyridin-2-on; 7-{4-[4-(4-Fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4-(2,4-Difluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butóxy}- 3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 15 7-{4-[4-(1,1-Difluor-ethyl)fenyl]-piperazin-l-yl}- butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Pyridin-2-yl-piperazin-l-yl)-butoxy)-3,4= dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-20 butoxy]-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on," 7-{4-[4-(6-Ethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6-Cyclopropyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]“ butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 25 7-{4-[4-(6-Methyl-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-{5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-30 1-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin“2=on; 7-{.4-[4-(3-Fluor-5, 6,7,8-tetrahydro-naftalen~l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(8-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)- 35 piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]na£tyridin-2-on; 1 028892- 2.6 7-{4- [4-(7„7-Dimethyl-8-οχο-5,6,1e8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-3,, 4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(7,7-Difluor-8-oxo-5,6,7»8-tetrahydro-5 naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(7,7-Difluor-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on; 10 7-{4-[4_(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7 — {4 —[4-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2~ 15 on; 7-{4-[4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2~ on; 7-{4-[4-(5,5-Difluor-5,6,Ί,8-tetrahydro-naftalen-1-20 yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Oxo-indan-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-25 -3,4-dihydro-lH-[1„8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(2f2-Difluor-indan-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1? 8]naftyridin-2~on; 7-{4-[4-(6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzócyclohepten-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-30 [1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperidin~l-yl)-butoxy]°3,4= dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[lf8]naftyridin-2-on; 35 7-{4-[4-(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 1026892“ 17 7-{4-[4-(6-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3, 4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(5-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl)-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-qn; 5 7—{4—[4-(4-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-3,4rdihydro-lH-[1, 8]naftyridin-2-on,“ 7-{4-[4-(3-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-10 butoxy)-3', 4-dihydro-lH- [1, 8] naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6,7-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-ylj-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(7-Methoxy-naftalen-l-yl)-piperazin-l“yl)“· butoxy}-3/4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 15 7-{4-[4-(7-Chloor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-[4- (5-Chloor-naftalen-l-yl) -piperazin-l^-yl] -· butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6-Chloor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-20 butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-[4-(8-Chloor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(7-Acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 25 7-[4-[4-(6-Acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(5-Acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin°l~yl]~ butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4 —[4-(4-Acetyl-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl] <= 30 butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7- {4-[4-(2-Acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3r 4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 8- {4-[4-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyl]-piperazin-l-yl}-naftaleen-2-carbonitril; 35 N-(8-{4-[4-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[Γ, 8]naftyridin- 2-yloxy)-butyl]-piperazin-l-yl)-naftalen-2-yl)-aceetamide; 1026892- 18 7- {4- [4- (2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-3-trifluormethyl-fenyl)-piperazin- 1-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-{4-[4-(2-Acetyl-3-chloor-fenyl)-pipèrazin-l-yl]- butoxy}—1H—[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Chloor-2-ethyl-fenyl)-piperazin-l-yl]= butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-oh; 7-{4-[4-(2-Acetyl-3-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-10 butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Acety1-2-chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-4-fluor-5-methyl-fenyl)-piperazin- l-yl] -butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 15 7-{4-[4-(2-Chloor-4-fluor-3-methyl-fenyl)-piperazin» 1-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(5-Chloor-2-isopropoxy-fenyl)-piperazin-l-yl ]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-{2-Isopropoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-20 1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Isobutoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-o-Tolyl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[ 1,8 ] naftyridin-2-on; 25 7-{4-[4-(4-Fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H- [1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Chloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1# 8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Trifluormethyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-30 butoxy}-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Trifluormethyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1Η-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-{4-[2-(1,1-Difluor-ethyl)fenyl]-piperazin-l-yl}-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 35 7-{4-[4-(2-Chloor-3-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]- butoxyJ-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 1026892- 19 7—{4—[4-(2-Chloor-3-ethoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-•butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-3-isopropoxy-fenyl)-piperazin-1-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-{4-[4-(3-Methyl-2-fenoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{ 4- [4- (3-Chloor-2-fluor-fenyl) -piperazin-l-yl] butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-10 butoxy)-1H-[1, 8] naftyridin-2-τθη; 7-{4-[4-(2,3-Chloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-i4-(2-Chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH- [1.8] naftyridin-2-on; 15 7-[4-(4-Bifenyl-2.-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-lH- [1.8] naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Methoxy-2-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1, 8].naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Chloor-3-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-20 butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6-Cyclopropyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-I4-(4-Pyrimidin-2-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1.8] naftyridin-2-on; 25 7-(4-[4-(4-Methoxy-pyrimidin-2-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1.8] naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-30 1-yl]-butoxyJ-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Fluor-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l~yl)° piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4 — [4 —(8-Oxo-S,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-1-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 35 7-{4-[4-(7,7-Dimethyl-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin- 2-on; 1026892“ 20 7-{4- [4- (7,7-Dimethyl-5,, 6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl) -piperazin-rl-yl] -butoxy}-lH- [1, 8] naftyridin-2-on? 7-{4- [4- (7,7-Difluor-8-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-naftalen-1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-5 2-on? 7-{4-[4-(7,7-Difluor-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 10 7-{4-[4-(7-Oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)- piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on? 7-{4-[4-(7-Hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on? 7-{4-[4-(5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-15 pipetazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on? 7-{4 —[4 —(5,5-Difluor-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on? 7-{4-[4-(3-Oxo-indan-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 20 7-{4-[4-(2-Oxo-indan-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2-Difluor-indan-4-yl)-piperazin-l-ylJ-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-1-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-25 [1, 8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(6-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on? 7-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on? 30 7—{4—[4—(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on? 7-{4-[4-(5-Fluor-naftalen-1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-[4-(4-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-35 butoxy)-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-(4-(3-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 1076892- 21 7-{4-[4-(2-Fluor-na£talen-l-yl)-piperazin-l-yl]“ butoxy}-lH-[l,8]riaftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6,7-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-{4-[4-(7-Chloor-naftalen-l-yl)-plperazin-l-yl]- butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6-Chloor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(5-Chloor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-10 butoxy)-lH-(l,8]naftyridin-2-on; 7-(4-(4-(8-Chloor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-t1/8]naftyridin-2-on; 7-{4-(4-{7-Methoxy-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yi]-butoxy}-1H-t1,8]naftyridin-2-on; 15 7—{4-[4-(6-Methoxy-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(7-Acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6-Acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-20 butoxy}-lH-(l,8]naftyridin-2-on; 7— {4-[4- (5-Acetyl-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7- (4-[4-(4-Acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 25 7-(4-(4-(2-Aéetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 8- (4-[4-(7-Oxo-7, 8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyl]-piperazin-l-yl]-naftaleen-2-carbonitril; l-Methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-30 butoxy]-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(3-(4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin~l-yl]-propoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[3-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-propoxy]-1H- [1,8]naftyridin-2-on; 35. 7- [3- (4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl) -propoxy] -3, 4- dihydro-ΙΗ-(1,8]naftyridin-2-on; 1026692- 22 7—{2—[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-ethoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-1“ methyl-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-[l-Methyl-4-(4-naftalen-l-yl-piperazin=l-yl)- butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-οπ; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl) -piperazin-l-yl]-1,, 1-dimethyl-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[1>l-Methyl-4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-10 butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}- 3.4- dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-ón; 7-{ 5-[4-(2-Chloor-3-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3,4-dihydro-lH-[ 1,8 ] naf tyridin-2-^on; 15 7-{5-[4-(2,3-Dichloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]- pentyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{5-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l~yl)-piperazin- 1-yl]-pentyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8] naftyridin-2-on„° 7-[5-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-pentyl]-3,4= 20 dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{5-[4-(2-Chloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3, 4-dihydro-lH-[lp 8]naftyridin-2-on; 7-{5-[4-(2-Chloór-4-fluor-3-methyl-fenyl)-piperazin- 1-y1]-pentyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 25 7-{5-[4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]- pentyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{5-[4-(6-Ethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2~on; 7-{5-[4-(6-Cyclopropyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-30 pentyl}-3,4-dihydro-lH-flf 8]naftyridin-2-on; 7-{5-[4-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{5—[4—(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}- 3.4- dihydro-lH-[1,81naftyridin-2-on; 35 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 4-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on; . * 1026892- 23 7—{4—[4—(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 4-methyl-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}- 4-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{5—[4—(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}- 3-methyl-lH-: [1,8] naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-10 3-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- ' \ 3, 4-dimethyl-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3, 4-dimethyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 15 7—{4—[4-(2,3-Dichloor-fenyl)—piperazin-l-yl]-butoxy}- 3- fluor-lH-[l,8]naftyridin-2-on; ^-Fluor-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8}naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3-20 (2,2,2-trifluor-ethyl)-lH-Il,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3,3-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 3-dimethyl-lH-[1,8]naftyridin-2,4-dion; 25 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin~l-yl]-butoxy)- 4- hydroxy-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 4.4- Dimethyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl.-piperazin-l-yl) -butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 30 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)- 3, 4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2,4-dion; 4.4- Dimethyl-7-{4»[4-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin^2-ori; 35 7-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4= dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; .
1026892“ 24 7 —{4 —[4-(2-Chloor-3-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[ 4-(3-Chloor-2-methyl-f enyl) -piperazin-l-yl] -butoxy}-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-oni 5 7-{4-[4-(6-Cyclopropyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7- {4 - [4 - (2-Ethyl-fenyl) -piperazin-l-yl] -butoxy)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7- {4 - [4 - (2-Isobutoxy-fenyl) -piperazin-l-yl] -butoxy}-10 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[lf8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4 —(2-Isopropoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 4,4-dimethyl-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on? 7-{4- [4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)- 6-methyl-3,4-dihydro-lH- [1,8] naftyridin-2-on; 15 7—{4—[4—(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)- 6-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-onj 6- Methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[l, 8]naftyridin-2-on; 7— {4— [4-(2,3-Dichloor-fenyl) -piperazin-l-yl] -butoxy}-20 6-fluor-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 6-Fluor-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on? 6-Fluor-7- [4- (4-indan-4-yl-piperazin“X~yl) -butoxy]-3/4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 25 6-Chloor-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yi)- butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 6-Broom-7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 6- Broom-7-[4-{4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-30 butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on? 7- {4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 5-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5-Methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 35 5-Methyl-7-.{4-; [4-(5, 6, 7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl) - piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 1026892“ 25 7-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy)-5-methyl- 3.4- dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-5-trifluormethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-5= trifluormethyl-3, 4-dihydro-lH-[l, 8]naftyridin-2-on,· 7-(4-(4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin- l-yl]-butoxy}-5-trifluormethyi-3f4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on; 10 7-(4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3.4- dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydrö-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 7-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-15 dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 7-(4-[4-.(5/6,7/8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin- 1-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 7-(4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 20 8-(4-(4-(2-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3- d)pyrimidin-7-yloxy)-butyl)^piperazin-l-yl)-naftaleen-2-carbonitril; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3.4- dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 25 3-Methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)- butoxy]-3> 4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 7-(5-(4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}.~ 4.4- dimethyl-l,4-dihydro-pyrido[2,3-d](1,3]oxazin-2-on; 6-(5-(4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}- . 30 4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on; 6-(5-(4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin- 1-yl]-pentyl)-4H-pyrido[3,2-b)[1,4]oxazin-3-on; 6-(4-(4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l=yl]-butoxy)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on; 35 6-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-4H- pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on; in?6892*!i 26 6-[4-M-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yD -butoxyJ-éH-pyridotS, 2-b] [1„4]oxazin-3-on; 6-{4-[4-(6-Methoxy-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on; 5 6 —{4 —[4 —(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on; 6-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin- l-yl] -butoxy}-4H-pyrido[3, 2-b) [1, 4] oxazin-3-on; 2-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy]-10 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on? 2—{4—[4—(2-Isopropoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 15 2-(4-.{ 4-Naf talen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy)-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 6-Fluor-4-methyl-2-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-1-yl)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-{4-[4-(6-Isopropyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-20 butoxy}-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on; 2-{4-[4-(6-Ethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-4-methyl~ 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 25 4-Methyl-2-{4-[4- (5., 6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)~ piperazin-l-yl]-butoxy}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-(4-(4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2— {4— [4-(7-Methoxy-naf talen-l-yl) -piperazin-l-yl'].-30 butoxy]-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-Methyl-2-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin~7=on; 2-(4-(4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4,8-dimethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 35 2-(4-[4-(7-Methoxy-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-4,8-dimethyl-8H-pyrido(2,3-d]pyrimidin-7-on; 1 09 6892- —-- 27 7 —{5—[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}- 3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin- 1-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridiri-2-on; 5 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4- dihydro-ΙΗ-[1,6]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3, 4-dihydro-lH- [1., 6] naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-10 dihydro-ΙΗ-[1,6]naftyridin-2-on; 7- {4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on; 8- Broom-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on; 15 8-Broom-7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]- butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on? 8-Chloor-7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[l, 6]naftyridin-2-on; 8-Chloor-7~[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-20 butoxy]-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on; 7- [4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy] ^-oxo-l^S^-tetrahydro-fl^Jnaftyridin-e-carbonzuurmethylester; 8- Methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-25 butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-ori? 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-1-yl]-butoxy}-1H-[1f6]naftyridin-2-on; 7-{4-[4- (5, 6, 7,8-Tetrahydro-naf talen-l=-yl) -piperazin- 1-yl]-butoxy]-1H-[1,6]naftyridin-2-on; 30 7-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1.6] naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1.6] naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-35 butoxy}-1Η-[1,6]naftyridin-2-on; 7- {4-.[ 4 - (2,3-Dichloor-fenyl) -piperazin-l-yl]-butylamino}-lH-[1,6]naftyridin-2-on; en 10708 9;2° 28 7-{5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}= 4,4-dimethyl-l,4-dihydro-pyrido[4,3-d][1,3]oxazin-2-on.
Deze zelfde reeks specifieke uitvoeringsvormen omvat verder de volgende verbindingen en de farmaceutisch aan-5 vaardbare zouten ervan; 7-{4-[4-(7-Trifluormethyl-naftalen-l-yl)-pipérazin-l-. yl]-butoxyJ-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{ 4- [4- (7-Trifluormethyl-naftalen-l-yl) -piperazin-X-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 10 7-(4-(4-(7-(2-Hydroxy-ethoxy)-naftalen-l-yl]- piperazin-l-yl}-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4 —{4 —[7-(2-Methoxy-ethoxy)-naftalen-l-yl]-piperazin-l-yl}-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-15 on; 7- (4—{4— C7—(2-Amino-ethoxy)-naftalen-l-yl]-piperazin- l-yl }-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4 —{4 —[7-(2-Dimethylamino-ethoxy)-naftalen-l-yl]-piperazin-l-yl}-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-20 on; 7-(4-{4-[7-(2-Hydroxy-ethoxy)-naftalen-l-yl]-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7- (4-{4-[7-(2-Methoxy-ethoxy)-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl)-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 25, 7 - (4-(4-(7-(2-Amino-ethoxy)-naftalen-l-yl]-piperazin- 1-yl}-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-(4-[7-(2-Dimethylamino-ethoxy)-naftalen-l-yl]-piperazin-l-yl)-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-30 butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin=2=on; 7-(4-(4-(2-Chloor-3-ethyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H- [1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-(4-(7,8-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy) -3,4-dihydro-lH- [1,8] naftyridin-2-on; 35 7-(4-(4-(7,8-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 1026892- 29 7-{4-[4-{6,8-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6,8-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-{4-[4-(5,7-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-3, 4-^dihydro-lH- [1, 8] naftyridin-2-on? 7-{4-[4-(5, 7-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-ylj-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(8-Trifluormethyl-naftalen-l-yl)-piperazin-1-10 yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(8-Trifluormethyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2-Dimethyl-indan-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3/ 4-dihydro-lH’- [1,8]naftyridin-2-on; .15 7-(4-[4-('2,2-Dimethyl-indan-4-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-^-(2,2-Difluor-3-oxo-indan-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[1, 8]naftyridin-2“On; 7-{4-[4-(2,2-Difluor-3-oxo-indan-4-yX)-piperazin-1-20 yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2-Dimethyl-3-oxo-indan-4-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2-Dimethyl-3-oxo-indan-4-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy)-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 25 7-(4-[4-{7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy)-5-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4- [4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-5-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-(4-(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-30 butoxy}-5-methy1-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-5-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 6-Fluor-7-{4-[4-(7-fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 35 6-Fluor-7-{4-[4-(7-fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l- yl] -butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 1 028892® 30 6-Fluor-7-{4-[4-(8-fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l= yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8Jnaftyridin-2-on? 6-Fluor-7-{4-[4-(8-fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l= yl]-butoxy}-lH-II,8]naftyridin-2-on; 5 7-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 2 —{4 —[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on? 2-{4~ [4-(8-Fluor-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl]-10 butoxy}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on,° 2-(4-[4-(7-Methoxy-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]“ butoxy}-8H-pyrido[2,3^d]pyrimidin-7-on; 2-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 15 2-{4-[4-(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-5,8-dihydro-6H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2—{4—[4—(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-1-yl]-butoxy}-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-20 4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy} -4-methyl-5,8-dihydro-6H-pyrido [2,3-d·] pyrimidin-7-on; 2-(4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-25 6-fiuor-4-methyl-8H^pyrido[2>3rd]pyrimidin-7“on/ 6-Fluor-2-{4-[4-(7-fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy)-4-methyl-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on; 6-Fluor-2-(4-[4-(8-fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 30 4,4-Dimethyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)- butoxy]-1,4-dihydro-pyrido[2,3-d][1,3]oxazin-2-on; 6-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-4H-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-on; 6-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]=1,4-35 dihydro-2H-pyrido[2,3-b]pyrazin-3-on; 7 - {3 - [4-.(7-Fluor-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl] -propoxy} -3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 1026892- 31 7-{3-[4-(7-Fluor-naftalen-l-ylj-piperazin-l-yl]-propoxy}-lH-[l>8]naftyridin-2-on; en 7-[5-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-pentyloxy]-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on.
5 Een andere reeks specifieke uitvoeringsvormen van de uitvinding betreft verbindingen met formule 1 en dé farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan, waarbij ten minste één van de koolstof atomen van de carbocyclische ring AA die niet zijn gedeeld met de benzoring van groep (ii) is ver-10 vangen, onafhankelijk, door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom. Deze uitvoeringsvormen omvattend de volgende verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan. Procedures voor synthese van elk van deze verbindingen worden geïllustreerd in de onderstaande Voorbeelden.
15 7-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzooxazol-7-yl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dihydro-bezofuran-7-yl)-piperazin-l-yl]~ but oxy}-3,4-dihydro-ΙΗ- [ 1,8 ] naf tyridin-2-on; 20 7-{4-[4-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)= piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Chroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 25 7-{4-[4-(2,2-pimethyl-2H-chromen-8-yl)rpiperazin-1- yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2-Dimethyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-t4-(Spiro[chromeen-2,1'-cyclopentan]-8-yl)-30 piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3,4-Dihydrospiro[chromeen-2,1'~cyclopentan]“ 8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on; 35 7-{4-[4-(2-Methyl-2H-chromen-8-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 10^6892- , 32 7-(4-[4-(2-Methyl-chroman-8-yl]-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dihydro-benzofuran-4-yl)-piperazin-1-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-(4-[4-{l,3-Dihydro-isobenzofuran-4-yl)-piperazin-l- yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Chroman-5-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4= dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-{4-Isochroman-5-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-10 dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4- (4-Isochroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4= dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-(4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxines-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-15 on; 7-{4-[4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b](1,4]dioxepin-6-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4- [4- (2,2,3,3-Tetrafluor-2,3-dihydro-20 benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2-Difluor-benzo(l,3]dioxol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 25 7--( 4 — [4 - (4—Oxo-chroman-8-yl) -piperazin-l-yl] -butoxy}- . 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-(4-(3,3-Dimethyl-4-oxo“-chroman-8=-yl) -piperazin- l-yl] -butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(.4-[4-(3,3-Dimethyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl] -30 butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Benzofuran-7-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-(4-(lH-Indol-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 35 7-(4-(4-(lH-Indol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4- dihydro-lH-(1,8]naftyridin-2-on; 1026892- 33 7-{4-[4-(l-Methyl-lH-indol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Benzo[b]thiofen-4-yl-pipetazin-l-yl)-butoxy]- 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-[4-(4-Benzo[1,2,5]oxadiazol-4-yl-piperazin-l-yl)- butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Trifluormethyl-3H-benzoimidazol-4-yl)-10 piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinoliri-5-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy)-3,4-dihydro-lH- [1., 8) naftyridin-2^ on; 15 7-{4-[4-(l-Ethyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl)~ piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l, 8]naftyridin-2-.. on; 7-[4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-ón; 20 7-14-(4-Chinolin-5-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4- dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Isochinolin-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]~3,4~ dihydro-ΙΗ- [ 1,8 ] naf.tyridin-2-on; 7-[4-(4-Isochinolin-5-yl-piperaz.in-l-yl)-butoxy]-3,4-25 dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(3-Fluor-chinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7 —{4 —[4-(3-Fluor-ehinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 30 7-{4-[4-(2-Methyl-chinolin~8-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4-(2-Ethoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-35 butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Methoxy-chinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]na£tyridin-2-on; 1026892- 34 ' ., 7-[4-(4-Chinoxalin-5-yl-piperazin=l-yl)-butoxy]-3,4= dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Diméthylamino-chinolin-8-yl)-piperazin-1-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-{4-[4-(2-Methylamino-chinolin-8~yl)-piperazin-l- yl] -butoxy) -3, 4-dihydro-lH- [1,8] naftyridin-2-on; 7-{ 4-[4-(2-Oxo-l,2-dihydro-chinolin=8-yl)-piperazin- l-.yl]-butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-0xo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl)~ 10 piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(l-Methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro~chinoiin- 8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on; 15 7-[4-(4-Chroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1.8] na£tyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2-Dimethyl-2H-chromen-8-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4-(2,2-Dimethyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-20 butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Methyl-2H-chromen-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Methyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 25 7-{4-[4-(Spiro[chromeen-2,1’-cyclopentan]-8-yl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4*· [4-(3,4-Dihydrospiro [chromeen-2,11 -cyclopentan] - 8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxyJ-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-i4-(2,3-Dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-30 yl]-butoxy}-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzo£uran-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Chroman-5-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1/8]naftyridin-2-on; 35 7-{4-[4-(2,3-Dihydro-benzofuran-4-yl)-piperazin-l- yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 1(1^68.924 35 7-{4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[l,4)dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,2-Difluor-benzo[l,3]dioxol-4-yl)- piperazin-l-yl)-butoxy}-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 5 7-{4-[4-(2,3-Dihydro-isobenzofuran-4-yl)-piperazin-l- yl) -butoxy} -1H- [1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(4-Oxo-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3,3-Dimethyl-4-oxo-chroman-8-yl)-piperazin-10 l-yl]-butoxy}-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3,3-Diinethyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-ön; 7-[4-(4-Isochroman-5-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1.8] naftyridin-2-on; 15 7-[4-(4-Isochroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1f8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-20 [1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Chinolin-5-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-lH-[1,8Jnaftyridin-2-on; 7—[4—(4-Chinoxalin-5-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1.8] naftyridin-2-on; 25 7- {4 - [4 - (lH-Iridol-4-yl) -piperazin-l-yl] -butoxy}-1H- [1.8] naftyridin-2-on; 7-[4-{4-Benzo{b]thiofen-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8] naftyridin.-2-on; 7-[4-(4-Benzofuran-7-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-30 [1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(1-Acetyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-[4-[4-(1-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-S-yl)-piperazin-l-yl]-butoxyJ-1H-[1,8]naftyridin-2-on? 35 7-{4-[4- (1-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-S-yl) - piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 1026892- 36 7-{4-[4-(2-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Ethoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 5 7-{4-[4-(2-Dimethylamino-chinolin-8-yl)-piperazin-l- yl]-butoxy}-1Η-[1,8]naftyridin-2-on; 7 — {4—[4-(2-Methylamino-chinolin-8-yl)-piperazin-1- . yl]-butoxy}-1Η-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Fluor-chinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-10 butoxy}-1Η-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Fluor-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1Η-[1,8]naftyridin-2-dn; 7-{4- [4- (2-Oxo“lp 2-dihydro-chinolin-8~yl) -piperazin- l-yl] -butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 15 7-{4-[4-(2-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(l-Methyl-2-oxo-l,2,3, 4-tetrahydro-chinolin- 8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy }-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4- (4-Benzo[l,2,5]oxadiazol-4-yl-piperazin-l-yl)-20 butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7 — {4 —[4-(2-Trifluormethyl-3H-benzoimidazol-4“yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 25 4,4-Dimethyl-7-[4-(4-chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)- .
butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2, 3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin.-2-on; 30 4,4-Dimethyl-7-{4-[4-(2-oxo-lf 2,3,4-tetrahydro- chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH” [1.8] naftyridin-2-on; 4,4-Dimethyl-7-{4-[4-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-35 [1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Benzofuran-7-yl-pipérazin-l-yl)-butoxy]-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 1026892" 37 7-[4-(4-Chroman-8-yl-piperazin-l=yl)-butoxy]-4,4 = dimethyl-:3,4 -dihydro-lH- [1,8] naftyridin-2-on; 6- Fluor-7-[4-(4-chinolin-8-yl-piperazin-l-ylj-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5 6-Fluor-7-[4-(4-isochinolin-5-yl-piperazin-l-yl)- butoxy]-3,4-dihydro-lH- [1,8] naftyridin*-2-on; 7- [4-(4-Chroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 7-[4-(4-Chroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-10 dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-yl]-butoxy]-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 7-{4-[4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][l,4]dioxepin-6-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-pyrldo [2,3-; 15 d]pyrimidin-2-on; 6-{4-[4-(2-Methyl-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy]-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on; 6-[4-(4-Chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-4H-pyrido[3,2-b] [1,4] oxazin-3-on,° 20 6-{4-[4-(2-Oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl)- piperazin-l-yl]-butoxy)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on; 6-[4-(4-Chroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-4H-pyrido[3,2-b] [1,.4]oxazin-3-on; 6— -{4— [4-(2,3-Dihydro-benzo[l, 4]dioxin-5-yl) -25 piperazin-l-yl]-butoxy}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on; 2-{4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)~ piperazin-l-yl]-butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[4-(4-Chroraan-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidih-7-on; 30 2-[4-14-Chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7.-on; 2-{4-[4-(2,3-Dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-{4-[4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-6-yl)-35 piperazin-l-yl]-butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-{4-[4- (2,2-Dimethyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 1026392- 38 2-{4-[4-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on; 2-{4-[4- (2,2-Dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-l-yl)-butoxy }-8H-pyrido[2,3-d] pyrimiidin-7-on; 5 2-{4-[4-(2-Methyl-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-{4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 10 2-{4-[4-(2,3-Dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-l- yl] -butoxy] -4-methyl-8H-pyrido [2, 3-d] pyrimidin-7 -on; 2-[4-(4-Benzofuran-7-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-4= methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 2-[4-(4-Chroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-4-15 methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 4-Methyl-2-{4-[4-(2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinolin- .
8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7- .
on; 4-Methyl-2-[4-(4-chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)= 20 butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 7-[4- (4-Chroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,6]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2„3-Dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on; 25 7-{4-[4-(2,2, 3,.3-Tetrafluor-2,3-dihydro- benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on; 7-{4- [4-(2f2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-30 on; 7-{4- [4-(2,3-Dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl) -piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-1-35 yl]-butoxy}-lH-[1,6]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,6]naftyridin-2-on; '1026892 = 39 7-[4-(4-Chroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1,6]naftyridin-2-on; en 7-{4-[4-(2,2-Difluor-benzo[1,3]dioxol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,6]naftyridin^2-on.
5 Deze zelfde reeks specifieke uitvoeringsvormen omvat verder de volgende verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan: 7—(4-{4-[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-chinolin-8-yl]-piperazin-l-yl}-bütoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-10 on; 7-(4-{4-[2-(2-Methoxy-ethoxy)-chinolin-8-yl]-piperazin-l-yl}-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7--(4-(4- [2- (2-Amino-ethoxyj -chinolin-8-yl] -piperazin-15 1-yl)-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-[4-[2-(2-Dimethylamino-ethoxy)-chinolin-8-yl]-piperazin-l-yl)-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4—{4 —[2-(2-Hydroxy-ethoxy)-chinolin-8-yl]-20 piperazin-l-yl}-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-pn; 7-(4-{4-[2-(2-Methoxy-ethoxy)-chinolin-8-yl]-piperazin-l-yl}-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-[4-[2-(2-Amino-ethoxy)-chinolin-8-yl]-piperazin- l-yl } -butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 25 7 — (4 — {4 — [ 2-,(2-Dimethylamino-ethoxy) -chinolin-8-yl]- piperazin-l-yl) -butoxy)-1H- [1,-8] naft.yridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Hydroxymethyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Aminomethyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]= 30 butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Hydroxy-2,2-dimethyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-. on; 7—{4—[4—(2,2-Dimethyl-3-oxo-chroman-8-yl)-piperazin-35 1-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-[4-(2-Hydroxymethyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy)-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; : 10268923 40 7^4- (4- (2-Aminomethyl-chroman-8-yl) -piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Hydroxy-2,2-dimethyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-5 on; 7—{4— [ 4— (2,2-Dimethyl-3-oxo-chroman-8-yl) -pipeirazin- 1-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Methyl-chroman-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 10 7-{4-[4-(3-Hydroxymethyl-chroman-5-yl)-piperazin-l- yl] -butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Aminomethyl-chroman-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-(1,8]naftyridin-2-on; 5—{4—[4-(7-Oxo-5/6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2- 15. yloxy)-butyl]-piperazin-l-yl}-chroman=3-carbonitril; 7-{4-[4-(3,3-Dimethyl-4-oxo-chroman-5-yl)-piperazin- l-yl] -butoxy} -3,4-dihydro-lH-(1,8] na£tyridin-2~on; 7-{4-[4-(3,3-Dimethyl-chroman-5-yl)-piperazin“l~yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 20 7 —{4—[4 —(4-Methyl-chroman-5-yl)-piperazin-l-yl]= butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[1, 8]naftyridin-2-on; 7-(4-(4-(3-Methyl-chroman-5-yl)-piperazin-l-yl]= butoxy}-1H- [1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Hydroxymethyl-chroman-5-yl)-piperazin-1-25 yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-(4- (3-An»inomethyl-chroman-5-yl) -piperazin-l-yl] -butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 5-(4-(4-(7-Oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyl]-piperazin-l-yl}-chroman-3-carbonitril; 30 7-(4-(4-(3,3-Dimethyl-4-oxo-chroman-5-yl)-piperazin- l-yl] -butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-(4-(3,3-Dimethyl-chroman-5-yl)-piperazin=l-yl]-butoxy}-lH-(l, 8]naftyridin-2-ón; 7-(4-(4-(4-Methyl-chroman-5-yl)-piperazin-l-yl]-35 butoxy)-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 7-[3-(4-Chroman-8-yl-piperazin-l-yl)-propoxy]-3,4-dihydro-lH-(1,8]naftyridin-2-on; 1026892- 41 7-[3-(4-Chroman-8-yl-piperazin-l-ylj-propoxy]-1H- [1,8]naftyridin-2-on; ! 7-(4-(4-(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-8-yl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2- * 5 on; 7-{4-[4-(l,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy]-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-(4-(l,2,3,4-Tetrahydro-isochinólin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-10 on; 7—{4—[4—(1,2,3,4-Tetrahydro-isochinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy]-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7- {4-[4-(2-Ethyl-2,3-dihydro-lH-isoindol-4-yl)-pipérazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2- 15 on; 7 - {4 - [4 - (7-Oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-[1,8] naf tyri-din-2-yloxy)-butyl]-piperazin-l-yl}-chinoline-2-carbonitril; 8- {4-[4-(7-Oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyl]-piperazin-l-yl}-chinolihe-2-carbonitril; 20 7 —{4 —[4-(3-Methoxy-isochinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(3-Methoxy-isochinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5-{4-[4-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-25 yloxy)-butyl]-piperazin-l-yl}-chinoline-3-carbonitril; 5-(4-(4- (Ί-Οχο-Ίf8-dihydro-[1, 8]naftyridin-2-yloxy)-butyl]-piperazin-l-yl}-chinoline-3-carbonitril; 7-{4-[4- (3-Chloor-chinolin-5-yl) -piperazin-l-yl]·= butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]na£tyridin-2-on; en 30 7—{4—[4—(3-Chloor-chinolin-S-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy} -1H-. (1,8] naf tyridin-2-on.
De volgende verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan zijn voorkeursuitvoeringsvormen van de verbinding met formule 1: 35 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4- dihydro-ΙΗ-(1,8]naftyridin-2-on; 1026892- 42 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1.8] naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-dihydro-lH- [1, 8] naftyridin-2-on,° 5 7-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; ' 7-[ 4-[4·- (8-Fluor-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl] - 10 butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7—{4—[4—(2-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-dihydro-lH- [1,8] naftyridin-2-on,° 7—{4 —[4-(2-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1Η-[1,8]naftyridin-2-on; 15 2 — {4 —[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 20 1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin- l-yl] -butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1.8] naftyridin-2-on; 25 7 —.{4 — [4- (6,7-Oifluor-naftalen-l-i-yl) -piperazin-l-yl]- butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6,7-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l~yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 4- Methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)- 30 butoxy]-1H- [1,8] naftyridin-2-on,· 4,4-Dimethyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 5- Methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 35 7-(4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 5-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7026892* 43 6- Fluor~7-[4-(4-naftalen-l~yl-piperazin~l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-(l,8]naftyridin-2-on; 7- [4-(4-Benzo[b]thiofen-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy] - 3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on; 5 7-[4-(4-Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl-piperazin-l-yl)- butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-10 dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 3-Methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-pyrido(2,3-d]pyrimidin-2-on; 7={4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 15 7-(4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on; 2-(4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; en 6- {4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-20 butoxy}-4H-pyrido[3,2-b]oxazin-3-on.
De volgende verbindingen en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan zijn uitvoeringsvorm met bijzondere voorkeur van de verbinding met formule 1: 7- [4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-25 dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H- [1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]= butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 30 -(4-{4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy)-1Η-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-(4-(4-(8-Fluor-naftalen-l-yl)-pipefazin-l-yl]- .
35 butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; .
1026892- 44.
7-{4-[4-(2-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on; en 2-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy]-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on.
5 Verbindingen met de formule 1 kunnen chirale centra bevatten en kunnen derhalve voorkomen in verschillende ·.
enantiomere en diastereomere vormen. Deze uitvinding betreft alle optische isomeren en alle stereoisomeren van verbindingen met de formule 1, zowel als racemische meng-10 seis als afzonderlijke enantiomeren en diastereo-isomeren van dergelijke verbindingen, en mengsels daarvan, en alle hierboven gedefinieerd farmaceutische preparaten en werkwijzen van behandeling die deze bevatten, of toepassen respectievelijk. Afzonderlijke isomeren kunnen worden verkre-15 gen met behulp van bekende werkwijzen, zoals optische resolutie, fractionele kristallisatie, optisch selectieve reactie, of chromatografische scheiding bij de bereiding van het eindproduct of het tussenproduct ervan. Afzonderlijke enantiomeren van de verbindingen met formule 1 kun-20 nen voordelen hebben, vergeleken met de racemische mengsels van deze verbindingen, bij de behandeling van diverse aandoeningen of kwalen.
Voor zover de verbindingen met formule 1 basische verbindingen zijn, zijn deze alle in staat tot het vormen 25 van een ruime verscheidenheid aan verschillende zouten met. diverse anorganische en organische zuren. Alhoewel dergelijke zouten farmaceutisch aanvaardbaar moeten zijn voor toediening aan dieren, is het dikwijls in de praktijk gewenst om aanvankelijk de baseverbinding uit het reactie- .
30 mengsel te isoleren als een farmaceutisch onaanvaardbaar zout en vervolgens dit eenvoudigweg om te zetten in de vrije baseverbinding door behandeling met een basisch reagens en daarna de vrije base om te zetten in een farmaceutisch aanvaardbaar zuüradditiezout. De zuuradditiezouten 35 van de baseverbinding volgens deze uitvinding worden gemakkelijk bereid door de baseverbinding te behandelen met een in hoofdzaak equivalente hoeveelheid Van het gekozen 1026892- ' 45 minerale of organische zuur in een waterig oplosmiddel of in een geschikt organisch oplosmiddel, zoals methanol of ethanol. Na voorzichtig verdampen van het oplosmiddel wordt het gewenste vaste zout gemakkelijk verkregen. De 5 zuren die worden toegepast om de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten van de hiervoor genoemde baséverbin-dingen volgens deze uitvinding te bereiden zijn die welke niet-toxische zuuradditiezouten vormen, d.w.z. zouten die farmaceutisch aanvaardbare anionen bevatten, zoals de hy-10 drochloride-, hydrobromide-, hydrojodide-, nitraat-, sulfaat- of bisulfaat-, fosfaat- of zuur fosfaat-, acetaat-, lactaat-, citraat- of zuur citraat-, tartraat- of bitar-traat-, succinaat-, maleaat-, fumaraat-, gluconaat-, sac-charaat-, bënzoaat-, methaansulfonaat-, ethaansulfonaat-, .15 benzeensulfonaat-, p-tolueensulfonaat- en pamoaat- (d.w.z. 1,l'-methyleen-bis-(2-hydroxy-3-naftoaat))-zouten.
De onderhavige uitvinding omvat ook isotoop gelabelde verbindingen, welke identiek zijn aan die met formule 1, behalve voor het feit dat één of meer atomen worden ver-20 vangen door een atoom met een atoommassa of massagetal verschillend van de atoommassa of het massagetal gewoonlijk gevonden in de natuur. Voorbeelden van isotopen die kunnen worden opgenomen in verbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten isotopen van waterstof, kool-25 stof, stikstof, zuurstof, fosfor, zwavel, fluor en chloor, zoals 2H, 3H, 13C, uC, uC, 15N, ieO, 170, 31P, 32P, 35S, ieF en 36C1 respectievelijk. Verbindingen volgens .de onderhavige uitvinding, prodrugs daarvan en farmaceutisch aanvaardbare zouten van genoemde verbindingen of van genoemde prodrugs 30 welke de hiervoor genoemde isotopen en/of andere isotopen of andere atomen bevatten zijn binnen dé omvang van deze uitvinding. Bepaalde isotoop gelabelde verbinding volgens de onderhavige uitvinding, bijvoorbeeld die waarin radioactieve isotopen zoals 3H en 14C zijn opgenomen, zijn nut-35 tig in geneesmiddel- en/of substraatweefselverdelingsas-says. Getritieerde, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z., 14C, isotopen hebben bijzondere voorkeur voor hun gemak van be- 1026892“ 46 reiding en detecteerbaarheid. Verder kan substitutie met zwaardere isotopen zoals deuterium, d.w.z. 2H, bepaalde therapeutische voordelen leveren resulterend uit grotere metabole stabiliteit, bijvoorbeeld verhoogde, in vivo half-5 waardetijd of verminderde doseringsvereisten en kunnen derhalve de voorkeur hebben onder sommige omstandigheden. Isotoop gelabelde verbindingen met formule 1 en prodrugs daarvan kunnen ih het algemeen worden bereid door de procedures beschreven in de onderstaande Schema's en/of in de 10 Voorbeelden uit te voeren, door een gemakkelijk verkrijgbaar isotoop gelabeld reagens te substitueren voor niet-isotoop gelabeld reagens.
In één specifieke uitvoeringsvorm van de werkwijze volgens de onderhavige uitvinding van het behandelen van 15 een aandoening of kwaal, wordt de aandoening of kwaal die wordt behandeld gekozen uit majeure depressie, enkelvoudige episodedepressie, herhalende depressie, kindermisbruik geïnduceerde depressie, postpartum-depressie, dysthymie, cyclothymie en bipolaire aandoening.
20 Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de aandoening of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit schizofrenie, schizoaffectieve aandoening, waanvoorstel-lingsaandoening, substantie-geïnduceerde psychotische aan-25 . doening, korte psychotische aandoening, gedeelde psychotische aandoening, psychotische aandoening ten gevolge van een algemene medische kwaal, en schizofreniforme aandoening.
Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze 30 uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de aandoening of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit . autisme, diepgaande ontwikkelingsaandoening, spraakgebreken zoals stotteren, en aandachtsgebrekhyperactiviteits-aandoening.
35 Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de aandoening of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit 1026892- 47 gegeneraliseerde angstaandoening, paniekaandoening, obses-sief-compulsieve aandoening, posttraumatische stressaan-doening en fobieën waaronder sociale fobie, agorafobie. en specifieke fobieën.
5 Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij dé aandoening of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit bewegingsaandoeningen zoals akinesieën, dyskinesieën, . waaronder familiaire paroxysmale dyskinesieën, spastici-10 teiten, syndroom van Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-stijf syndroom; en extra-pyramidale bewe-gingsaandoeningen zoals medicatie-geïnduceerde bewegingsaandoeningen, bijvoorbeeld neuroleptisch-geïnduceerd Park-insonisme, neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neurolep-15 tisch-geinduceerde acute dystonie, neuroleptisch-geïndu-ceer.de acute akathisie, neuroleptisch-geïnduceerde vertragende dyskinesie én medicatie-gelnduceerd houdingstrillen.
Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de 20 aandoéning of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit delirium, dementie, en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve aandoeningen, zoals ziekte van Park-inson (PD), ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzhei-mer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer type, 25 geheuöenaandoening, vasculaire dementie, en andere demen-tieën, bijvoorbeeld ten gevolge van HlV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, Creuzfeldt-Jakob-ziekte, of tèn gevolge van meervoudige etiologieëh.
30 Eert andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de verbinding met formule I wordt toegediend aan een mens voor de behandeling van elke twee of meer comorbide aandoeningen of kwalen gekozen uit die aandoeningen en kwalen 35 waarnaar wordt verwezen in elk van de bovenstaande werkwijzen.
1026892- 48 .
Voor de behandeling van depressie, angst, schizofrenie of elk van de andere aandoeningen en kwalen waarnaar hierboven wordt verwezen in de beschrijvingen van de werkwijzen en farmaceutische preparaten volgens deze uitvin-5 ding, kunnen de nieuwe verbindingen volgens deze uitvinding worden toegepast samen met één of meer andere antidepressiva of anti-angstmiddelen. Voorbeelden van categorie-• en van antidepressiva die kunnen worden toegepast in com binatie met de actieve verbindingen . volgens deze uitvin-10 ding omvatten norepinefrineheropnameremmers, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRIs), NK-l-receptorantago-nisten, monoamineoxidaseremmers (MAOIs), omkeerbare remmers van monoamineoxidase (RIMAs), serotonine- en noradre-nalineheropnameremmers (SNRIs), corticotropine afgevende 15 factor (CRF) antagonisten, α-adrenoreceptorantagonisten en' atypische antidepressiva. Geschikte norepinefrineheropnameremmers omvatten tertiair amine tricyclische verbindingen en secundair amine tricyclische verbindingen. Geschikte tertiair amine tricyclische verbindingen en secundaire 20 amine tricyclische verbindingen omvatten amitriptyline, clomipramine, doxepin, imipramine, trimipramine, dothiëpi-ne, butripyline, iprindole, lofepramine, nortriptyline, protriptyline, amoxapine, desipramine en maprotiline. Geschikte selectieve serotonineheropnameremmers omvatten 25 fluoxetine, fluvoxamine, paroxetine en- sertraline. Voor beelden van monoamineoxidaseremmers omvatten isocarboxazi-de, fenelzine en tranylcyclopramine. Geschikte omkeerbare remmers van monoamineoxidase omvatten moclobemide. Geschikte serotonine- en noradrenalineheropnameremmers voor 30. toepassing bij de onderhavige uitvinding omvatten venla-faxine. Geschikte CRF-antagonisten omvatten, die verbindingen beschreven in internationale octrooiaanvragen nrs. WO 94/13643, WO 94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 en WO 94/13677. Geschikte atypische antidepressiva omvatten bu-35 propion, lithium, nefazodon, trazodon en viloxazine. Ge schikte NK-l-receptorantagonisten omvatten die aangehaald in wereldoctrooipüblicatie WO 01/77100.
1026892- 49
Geschikte categorieën. anti-angstmiddelen die kunnen worden toegepast in combinatie met de actieve verbindingen volgens deze uitvinding omvatten benzódiazepinen en serotonine IA (5-HTuv) agonisten of antagonisten, in het bij-5 zonder 5-HTia gedeeltelijke agonisten, en corticotropine afgevende factor (CRF) antagonisten. Geschikte benzodiaze-pinen omvatten alprazolam, chloordiazepöxide, clonazepam, chloorazepaat, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam en prazepam. Geschikte 5-HTiA-receptoragonisten of antagonis-10 ten omvatten buspiron, flesinoxan, gepiron en ipsapiron.
Deze uitvinding betreft ook een werkwijze voor het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen uit enkelvoudige episodische of herhalende majeure depressieaandoe-ningen, dysthymische aandoeningen, depressieve neurose en 15 neurotische depressie, melancholieke depressie waaronder anorexie, gewichtsverlies, slapeloosheid, vroege ochtend waken of psychomotorvertraging; atypische depressie (of reactieve depressie waaronder verhoogde eetlust, hypersóm-nie, psychomotoragitatie of irriteerbaarheid, séizoensaf-20 fectieve aandoening en pediatrische depressie; bipolaire aandoeningen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire I-aandoening, bipolaire II-aandoening en cyclothymische aandoening; gedragsaandoening; verstorende gedragsaandoe-ning; aandachtsgebrekhyperactiviteitsaandoening (ADHD); 25 gedragsverstoringen· verbonden met mentale achterlijkheid, autistische aandoening en gedragsaandoening; angstaandoe-ningen zoals paniekaandoening met of zonder agorafobie, agorafobie zonder geschiedenis van paniekaandoening, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, so-30 ciale angst, sociale fobie, obsessief-compulsieve aandoening, stressaandoeningen waaronder posttraumatische stres-saandoening en acute stressaandoening, en gegeneraliseerde angstaandoeningen; borderline persoonlijkheidsaandoening; schizofrenie én andere psychotische aandoeningen, bijvoor-35 beeld schizofreniforme aandoeningen, schizoaffectieve aandoeningen, waanvoorstellingsaandoeningen, korte psychotische aandoeningen, gedulde psychotische aandoeningen, psy- 1026892“ 50 chotische aandoeningen met waanvoorstellingen of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst geassocieerd met psychose, psychotische gemoedsaandoeningen zoals ernstige majeure depressieve aandoening? gemoedsaandoenin-5 gen geassocieerd met psychotische aandoeningen zoals acute manie en depressie geassocieerd met bipolaire aandoening? gemoedsaandoeningen geassocieerd met schizofrenie; delirium, dementie, en amnestische en andere cognitieve of néu-rodegeneratieve aandoeningen, zoals ziekte van Parkinson 10 (PD), ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheu-genaandoeningen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën, bijvoorbeeld ten gevolge van HIV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, 15 ziekte van Huntington, ziekte van Piek, Creuzfeldt-Jakob-ziekte, of ten gevolge van meervoudige etiologieën? bewe-gingsaandoeningen zoals akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiaire paroxysmale dyskinesieën, spasticiteiten, syndroom van Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en aki-, 20 netisch-stijf syndroom; extra-pyramidale bewegingsaandoe-ningen zoals medicatie-geïnduceerde bewegingsaandoeningen, bijvoorbeeld neuroleptisch-geïnduceerd Parkinsonisme, neu-roleptisch kwaadaardig syndroom, neuroleptisch-geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch-geïnduceerde acute aka-25 ... thisie-, neuroleptisch-geïnduceerde vertragende dyskinesie en medicatie-geïnduceerd houdingstrillen; chemische afhankelijkheden en verslavingen (b.v. afhankelijkheden van, of verslavingen aan, alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepi-nen, nicotine, of fenobarbitol) en gedragsverslavingen zo-30 als een verslaving aan gokken; en/of aandoeningen zoals glaucoom en ischemische retinopathie bij een zoogdier die een dergelijke behandeling nodig heeft, waaronder een mens, omvattende het toedienen aan genoemd zoogdier van; (a) een verbinding met de formule 1, of een farma-35 ceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en 1026892* 51 (b) een andere farmaceutisch actieve verbinding die een antidepressiemiddel of anti-angstmiddel is, of een . farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; waarbij de actieve verbindingen wa" en "b” aanwezig zijn 5 in hoeveelheden die de combinatie effectief maakt bij het behandelen van een dergelijke aandoening of kwaal.
Een méér specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de aandoening of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit majeü-10 re depressie, enkelvoudige episodedepressie, herhalende . depressie, kindermisbruik geïnduceerde depressie, postpar-tum-depressie, dysthymie, cyclothymie en bipolaire aandoening.
Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze 15 uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de aandoening of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit schizofrenie, schizoaffëctieve aandoening, waanvoorstel-lingsaandoening, substantie-geïnduceerde psychotische aandoening, korte psychotische aandoening, gedeelde psychoti-20 sche aandoening, psychotische aandoening ten gevolge van een algemene medische conditie, en schizofreniforme aandoening.
Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de 25 aandoening of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit autisme, diepgaande ontwikkelingsaandoehing, en aandachts-gebrekhyperactiviteitsaandoening (ADHD).
Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de ; 30 aandoening of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit gegeneraliseerde angstaandoening, paniekaandoening, obsessief -compulsieve aandoening, posttraumatische stressaan-doening, en fobieën, waaronder sociale fobie, agorafobie en specifieke fobieën.
35 Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de aandoening of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit 1026892- 52 bewegingsaandoeningen zoals akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiaire paroxysmale dyskinesieën, spastici-teiten, syndroom van Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-stijf syndroom; en extra-pyramidale bewe-5 gingsaandoeningen zoals medicatie-geïnduceerde bewegings-aandoeningen, bijvoorbeeld neuroleptisch-geïnduceerd Park-insonisme, neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neurolep-tisch-geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch-geïndu-ceerde acute akathisie, neuroleptisch-geïnduceerde vertra-10 gende dys.kinesie en medicatie-geïnduceerd houdingstrillen.
Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de aandoening of kwaal die wordt behandeld wordt gekozen uit delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of 15 neurodegeneratieve aandoeningen, zoals ziekte van Park-inson (PD), ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzhei-mer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenaandoeningen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën, bijvoorbeeld ten 20 gevolge van HlV-ziekte, hoofdtrauma,, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, Creuzfeldt-Jakob-ziekte, of ten gevolge van meervoudige etiologieën.
Een andere meer specifieke uitvoeringsvorm van deze uitvinding betreft de bovenstaande werkwijze waarbij de 25 verbinding met formule 1 en het additionele, antidepressivum of anti-angstmiddel worden toegediend aan een mens voor de behandeling van elke twee of meer comorbide aandoeningen of kwalen gekozen uit die aandoeningen en kwalen die worden aangehaald in elk van de bovenstaande werkwij- . 30 zen.
Deze uitvinding betreft ook een farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen uit enkelvoudige episodische of herhalende majeure depressieve aandoeningen, dysthymische aandoeningen, depres-35 sieve neurose en neurotische depressie, melancholieke depressie waaronder anorexie,.gewichtverlies, slapeloosheid, vroege ochtend waken of psychomotorveftraging, atypische 1 026892" 53 depressie (of reactieve depressie) waaronder verhoogde eetlust, hypersomnie, psychomotoronrust of irriteerbaar-heid, seizoensaffectieve aandoening en pediatrische depressie, bipolaire aandoeningen of manische depressie, 5 bijvoorbeeld bipolaire ï-aandoening, bipolaire II-aandoeriing en cyclothymische aandoening; gedragsaandoe-ning; verstorende gedragsaandoening; aandachtsgebrekhyper-activiteitsaandoening (ADHD); gedragsverstoringen verbonden met mentale achterlijkheid, autistische aandoening, en 10 gedragsaandoening; angstaandoeningen zoals panische aandoening met of zonder agorafobie, agorafobie zonder geschiedenis van panische aandoening, specifieke fobieën; bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie, obsessief-compulsieve aandoening, stressaandoe-15 ningen waaronder posttraumatische stressaandoening en acute stressaandoening, en gegeneraliseerde angstaandoeningen, borderline persoonlij.kheidsaandoening; schizofrenie en andere psychotische aandoeningen, bijvoorbeeld schizo-freniforme aandoeningen, schizoaffectieve aandoeningen, 20 waanvoorstellingsaandoeningen, korte psychotische aandoeningen, gedeelde psychotische aandoeningen, psychotische aandoeningen met waanvoorstellingen of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst geassocieerd met psychose, psychotische gemoedsaandoeningen zoals ernstige ma-25 jeure depressieve aandoening.;. gemoedsaandoeningen verbonden met psychotische aandoeningen zoals acute manie en depressie verbonden met bipolaire aandoening; gemoedsaandoeningen verbonden met schizofrenie; delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve 30 aandoeningen, zoals ziekte van Parkinson (PD), ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenaandoeningen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën, bijvoorbeeld ten gevolge van HIV-35 ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, Creuzfeldt-Jakób-ziekte, of ten gevolge van meervoudige etiologieën; bewegingsaandoeningen 1026692- 54 zoals, akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiaire pa-roxysmale dyskinesieën, spasticiteiten; syndroom van Tou-rette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-stijf syndroom; extrapyramidale bewegingsaandoeningen zoals medica-5 tie-geïnduceerde bewegingsaandoeningen., bijvoorbeeld neu-roleptisch-geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch' kwaadaardig syndroom, neuroleptisch-geïnduceerde acute dysto-nie, neuroleptisch-geïnduceerde acute akathisie, neurolep-tisch-gèïnduceerde vertragende dyskinesie en medicatie-10 geïnduceerde houdingstrilling; chemische afhankelijkheden en verslavingen (b.v. afhankelijkheden van, of verslavingen aan, alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepinen, nicotine of fenobarbitol) en gedragsverslavingen zoals een verslaving aan gokken; en oogaandoeningen zoals glaucoom 15 en ischemische retinopathie bij een zoogdier die een dergelijke behandeling nodig heeft, waaronder een mens, omvattende; (a) een verbinding met de formule 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; 20 (b) een andere farmaceutisch actieve verbinding die een antidepressivum of anti-angstmiddel is, of een. farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager; waarbij de actieve verbindingen "a" en "b" aanwezig 25 zijn in hoeveelheden die het preparaat effectief maken bij het behandelen van een dergelijke aandoening of kwaal.
De actieve verbindingèn volgens deze uitvinding kunnen worden bereid zoals hieronder beschreven. Tenzij anderszins aangeduid, zijn in de reactieschema's en bespre-30 king die volgen, A, Z, D, W, Q, ring AA, G. X. Y, R1 tot en met R14, formule 1, de stippellijn die X en Y verbindt, en groepen met de formule (i) en (ii) gedefinieerd.
1026892- 55
Schema A
# R* ioC^· fY·5! 2 * » · ίο _0- βΌ
NaBH(OAc)3 *” h'
1A
15
Schema A illustreert een werkwijze voor bereiding van verbindingen met de formule 1 waarbij A -(CH2)mO- is, even-tueel gesubstitueerd zoals aangegeven in de definitie van formule 1 hierboven (ook aangeduid als verbindingen met de 20 formulé IA). Deze wèrkwijze houdt in oxidatie van een verbinding met de formule 2 met Dess-Martin perjodinaan of een ander geschikt oxidatiemiddel zoals IBX (o-joodoxy-benzoëzuur), oxalylchloride in dimethylsulfoxide (DMSO) (Swern-oxida.tie) of PCC (pyridiniumchloorchromaat) om het 25 overeenkomstige aldehyde met formule 3 te vormen. Deze reactie kan worden uitgevoerd in dichloormethaan (CH2CI2), tetrahydrofuran (THF), dimethylsulfoxide (DMSO) of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen. Reduc-tieve aminering van een G-gesubstitueerd piperidine of pi-30 perizine, zoals getoond in Schema A, met behulp van de vakman algemeen bekende werkwijzen, met een verbinding met formule 3 geeft de overeenkomstige verbinding met formule IA. De reductieve aminering kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd met behulp van katalytische hydrogèneringswerkwijzen 35 of het toepassen van een hydridereductiemiddel zoals na-triumtriacetoxyboorhydride of natriumcyanoboorhydride. Het reactieoplosmiddel kan 1,2-di-chioorethyaan, tetrahydrofu- 10?βθ92° 56 ran, acetonitril, dichloormethaan of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen zijn, met de eventuele toevoeging van 1-10 equivalenten azijnzuur. Als het pipe-razine of piperidinehydrochloride- of -hydrobromidezout 5 wordt toegepast, wordt een base zoals triethylamine in het algemeen toegevoegd.
Schema B
10 2^4^'^ 2 " 4 n1 L = OMs, OTs, Br, Cl
15 e f X
VV Η π'''! base ft1
1A
20 Alternatief kunnen verbindingen met de formule IA
worden bereid volgens Schema B. De hydroxygroep van de verbinding met formule 2 wordt omgezet in een vertrekkende groep (L) met behulp van conventionele werkwijzen om de overeenkomstige verbinding met formule 4 te verschaffen 25 waarbij L mesylaat (OMs), tosylaat (OTs) of een halogeen zoals bromide, jodide of chloride is. L is bij voorkeur chloor. De resulterende verbinding met formule 4 wordt vervolgens in reactie gebracht met een G-gesubstitueerd piperazine of piperidine, zoals afgebeeld in Schema B, om .
30 de gewenste, verbinding met formule IA te geven. Deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals kaliumcarbonaat, natriümcarbonaat, cesiumcarbo-naat, triethylamine of diisopropylethylamine. Het toegepaste oplosmiddel kan acetonitril, water, tètrahydrofuran, 35 dioxaan, aceton, methylisobutylketon, benzeen of tolueen zijn, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen. Anorganische zouten zoals natrium- of kaliumjo- 1026892- 57 dide kunnen worden toegepast als katalysatoren bij de reactie. De temperatuur van de reactie kan variëren van ongeveer omgevingstemperatuur tot ongeveer de terugvloei-kooktemperatuur van het toegepaste oplosmiddel. De reactie.
5 kan ook worden uitgevoerd onder microgolfbestraling.
Schema C
S A’ bas. β Α· R13 . Cl, F, 8r, S(0)Me, SOjMa P . Η, Bn. THP, TBS. TBDPS | I hydrogenering 15 JU R? ontscheraing hydrogenering A’
2A
20
Schema C illustreert een werkwijze voor bereiding van verbindingen met de formule 2Ά (waarbij X dubbel gebonden aan Y is) en 2B (waarbij X enkelvoudig gebonden aan Y is). Toevoeging van 2 tot 20 equivalenten van een diol met de 25 formule HOCHj fCHa) „OH, waarbij n een geheel, getal van 1 tot 4 is, of 1 tot 4 equivalenten van een geschikt mono-beschermd diol met de formule POCH2 (CH2) nOH, waarbij n een geheel getal tussen 1 en 4 is en P tetrahydropyranyl (THP), benzyl (Bn), p-methoxybenzyl, tert-butyldimethyl- .
30 silyl (TBS), of tert-butyldifenylsilyl (DBDPS) is, aan een verbinding met de formule 5, waarbij R13 chloor, fluor, broom, S(Ö)CH3 of SO2CH3 is, verschaft de overeenkomstige verbinding met formule 6 (of 2A als het onbeschermde diol-reagens wordt toegepast). R13 is met de meeste voorkeur 35 fluor. Deze reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals kalium-tert-butoxide, natrium-tert-but-oxide, natriümhydride, kaliumhydride, lithiumdiisopropyl- 1026892- 58 amide, lithiumbis(trimethylsilyl)amide, kaliumbis(tri-. methylsilyl)amide, of natriumbis(trimethylsilyl)amide. Geschikte oplosmiddelen voor deze reactie omvatten tetrahy-drofuxan (THF), dioxaan, ethyleenglycoldimethylether, di-5 methylformamide (DMF), N-methylpyfrolidinon (NMP) of dime-thylsulfoxide (DMSO), of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen. De temperatuur van de reactie kan variëren van ongeveer omgevingstemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van het toegepaste oplosmiddel.
10 De reactie van de verbinding mét formule 5 met de 2 tot 20 equivalenten van het diol met de formule HOCHj (CH2) nOH, waarbij n een. geheel getal van 1 tot 4 is, of de 1 tot 4 equivalenten van het mono-beschermde diol met de formule POCH2 (CH2) nOH om de verbinding met formule 6 15 te geven, zoals hierboven beschreven, wordt bij voorkeur •uitgevoerd in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid van een faseoverdrachtskatalysator, zoals tetrabutyl-ammoniumchloride of -bromide. De toepassing van een faseoverdrachtskatalysator versnelt de snelheid van de koppe-20 ling, en maakt mogelijk dat men de reactie uitvoert bij een lagere temperatuur dan mogelijk zou zijn zonder de katalysator. Toepassing van de faseoverdrachtskatalysator vermindert ook aanzienlijk de vorming van. dimere bijproducten.
25 Verbindingen met de formule 6, waarbij P tetrahydro- pyranyl (THP) is, kunnen worden ontschermd met behulp van conventionele werkwijzen zoals behandeling met PPTS (pyri-dinium-p-tolueensulfonaat) of p-tolueensulfonzuur in ethanol om de overeenkomstige verbindingen met formule 2A te 30 geven. Verbindingen met de formule 6 waarbij P tert-butyldimethylsilyl of tert-butyldifenylsilyl is kunnen worden ontschermd met behulp van conventionele werkwijzen zoals behandeling met tetrabutylammoniumfluoride in te-trahydrofuran óm verbindingen met de formule 2A te geven.
35 . Verbindingen met de formule 2A of verbindingen met de formule 6 waarbij P H of benzyl is kunnen worden gereduceerd met behulp van katalytische hydrogeneringswerkwijzen 1026892- 59 om de overeenkomstige verbindingen met formule 2B te geven. Bijvoorbeeld kan de hydrogenering worden uitgevoerd met behulp van 5 tot 20 .% palladium op actieve kool in een oplosmiddel zoals methanol/ ethanol. tetrahydrofuran, 5 · azijnzuur, dimethylformamide of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen gedurende een periode van ongeveer 5 uur tot ongeveer 48 uur, bij voorkeur gedurende ongeveer 24 uur, onder een waterstofdruk van ongeveer 1 tot ongeveer 5 atmosfeer, bij voorkeur ongeveer 1 atmos-10 feer.
Alternatief kunnen verbindingen met de formule 2B worden bereid door hydrogenereri, met behulp van de vakman algemeen bekende werkwijzen, zoals de hierboven beschreven, van verbindingen met de formule 8, hieronder afge-15 beeld, i^ï R5 (Bn = benzyl) 8 25 welke identiek zijn met verbindingen met de formule 6, waarbij P benzyl is, maar waarbij de oxosubstituent is vervangen door een benzyloxysubstituent.
30 Verbindingen met de formule 2B kunnen alternatief worden bereid door eerst de overeenkomstige verbindingen met formule 8 te ontschermen en vervolgens te hydrogene-ren, met behulp van de vakman algemeen bekende werkwijzen, zoals die hierboven beschreven. Verbindingen met de formu-35 le 8 kunnen worden bereid met behulp van eert werkwijze analoog aan die toegepast om verbindingen met -de formule 6 in Schema C te bereiden, maar waarbij het reagens met for- 1028892- 60 mule 5 is vervangen door een verbinding met formule 7> zoals hieronder afgebeeld.
R4
Cr /Q Ί3Βη R5 10 (Bn = benzyl) 7 . '
Verbindingen met de formule 7 kunnen worden bereid 15 door de overeenkomstige verbindingen met formule 5¾ waarbij R13 chloor is te laten reageren met benzylbromide en zilvercarbonaat in onder terugvloeikoeling kokende tolueen. Verbindingen met de formule 7 waarbij 2 CR5 is kunnen alternatief worden bereid door het 2,7-dichloorIl,8]nafty-20 ridine te laten reageren met één equivalent benzylalcohol in aanwezigheid van een base zoals kalium-tert-butoxide, natrium-tert-butoxide, natriumhydride, kaliurahydride, li~ thiumdiisopropylamide, lithiumbis(trimethylsilyl)amide, kaliumbis(trimethylsilyl)amide, of natriumbis(triraethyl-25 silyl)amide. Geschikte oplosmiddelen voor deze reactie omvatten tetrahydrofuran (THF), dioxaan, ethyleenglycoldime-thylether, dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidinon (NMP), of dimethylsulfoxide (DMSO), of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen. De temperatuur van de 30 reactie kan variëren van ongeveer -20°C tot omgevingstemperatuur.
t026892- 61
Schema D
hydrogenering <s· hydrogenering 7'/**jLs'X'Kw >· —O^yCji.
1A(1) 1A(2)
Schema D illustreert een andere werkwijze voor het 15 bereiden van verbindingen met de formule IA. Toevoegen van een verbinding met de formule 9 aan een verbinding met de formule 7 verschaft de overeenkomstige verbinding met formule 10.. Deze reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals kalium-tert-butoxide, na-20 triuiri-tert-butoxide, natriumhydride, kaliumhydride, lithi-umdiisopropylamide, lithiumbis(trimethylsilyl)amide, kali-umbis (trimethylsilyl) amide, of natriumbis (trimethylsilyl) -amide. Geschikte oplosmiddelen voor deze reactie omvatten THF, dioxaan, ethyleenglycoldimethylether, DMF, NMP, en 25 DMSO, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen. De reactietemperatuur kan variëren van ongeveer -78°C tot ongeveer omgevingstemperatuur, en is bij voorkeur van ongeveer -20° tot ongeveer 0°C. Verbindingen met de formule 10 kunnen worden gedebenzyleerd met behulp van 30 milde katalytische hydrogeneringswerkwijzen om de overeenkomstige verbindingen met formule 1A(1) te verschaffen. Bijvoorbeeld kan de hydrogenering worden uitgevoerd met behulp van 5 % palladium op actieve kool in een oplosmiddel zoals methanol, ethanol of THF, of een combinatie van 35 twee of meer van deze oplosmiddelen, gedurende een periode van ongeveer 1 uur. Meer uitputtende katalytische hydrogenering van verbindingen met de formulé 10 of IA (als G
" 70268Q2- 62 verenigbaar is met de hydrogeneringsomstandigheden) verschaft verbindingen met formule IA(2). Bijvoorbeeld kan de hydrogenering worden uitgevoerd met behulp van 5 tot 20 % palladium op actieve kool in een oplosmiddel zoals metha-5 nol, ethanol, THF, azijnzuur, of DMF, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen, gedurende een periode van ongeveer 5 uur tot ongeveer 48 uur, bij voorkeur ongeveer 12 tot 24 uur.
Verbindingen met de formule IA waarbij D N is kunnen 10 ook worden bereid door een verbinding met de hieronder af-gebeelde formule 11 R4
15 hn-^N
rS r1 20 11 .waarbij n een geheel getal van 1 tot 4 is, te laten reageren met een verbinding met de. formule G-L2, waarbij L2 25 broom, jood, chloor o-f triflaat <OTf) is, onder- Buchwald palladium gekatalyseerde amineringsomstandigheden, zoals beschreven in J. Org. Chem., 2000, 65, 1158). Bijvoorbeeld kan de koppeling worden uitgevoerd met behulp van een katalytische hoeveelheid palladiumacetaat (Pd(OAc)a) of 30 tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(O) (Pd2 (dba) 3) en een fosfineligand zoals 2-dicyclohexylfosfino-2*(N,N-dimethyl-amino)bifenyl, 2-(dicyclohexylfosfino)bifenyl, 2-(di-tert-bütylfosfino)bifenyl of 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-bi= naftaleen (BINAP) in aanwezigheid van een base zoals cesi-35 umcarbonaat, natrium-tert-butoxide of kaliumfosfaat (K3PO4), in een oplosmiddel zoals tolueen, dioxaan of ethy-ieenglycoldimethylether (DME)De temperatuur van de reac- 1076892- 63 tie kan variëren van ongeveer omgevingstemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van het toegepaste oplosmiddel.
'5 Schema E
r4 /x α»^Β10Η|1 1 q r1 base . . 12 n1
5A
10 " 1» . 1’ ft l·
Schema E illustreert een werkwijze voor het bereiden 20 van verbindingen met de formule 1 waarbij A -((¾}^¾ is, eventueel gesubstitueerd zoals beschreven in de definitie van formule 1 hierboven, (verbindingen met de formule 1B) . Verwijzend naar Schema E, kunnen verbindingen met de formule 5 in reactie worden gebracht met een chlooralkenyl-25 · bor on zuur met de formule Cl(CH2)nCH-CHB<OH)2, waarbij n een geheel getal van 1 tot 4 is, onder palladium-gekatalyseerde Suzuki-kruiskoppelingsomstandigheden (Chem. Rev» 1995, 95, 2457), om de overeenkomstige verbindingen met formule 12 te geven. Bijvoorbeeld kan de koppeling worden uitge- 30 voerd. met behulp van een katalytische hoeveelheid tetra- kis(trifenylfosfine)palladium(O) in aanwezigheid van een base zoals waterig natriumcarbonaat, natriumhydroxide of natriumethoxide, in een oplosmiddel zoals THF, dioxaan, ethyleenglycoldimethylether, ethanol (EtOH) of benzeen. De 35 temperatuur van de reactie kan variëren van ongèveer omge-. vingstemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van het toegepaste oplosmiddel. De resulterende verbindin- 1026892- 64 gen met de formule 12 worden vervolgens in reactie gebracht met een G-gesubstitueerd piperazine of piperidine, zoals afgebeeld in Schema E, om de overeenkomstige verbindingen met formule 13 te geven. Deze reactie wordt in hét 5 algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals ka-liumcarbohaat, natriumcarbonaat, cesiumcarbonaat, tri-ethylamine of diisopropylethylamine. Typerende oplosmiddelen omvatten acetonitril, water, THF, dioxaan, aceton, me-thylisobutylketon, benzeen of tolueen, of een combinatie 10 van twee of meer van deze oplosmiddelen. Anorganische zouten zoals natrium- of kaliumjodide kunnen worden toegepast als katalysatoren bij de reactie. De temperatuur van. de reactie kan variëren van ongeveer omgevingstemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van het oplosmiddel. 15 De reactie kan ook worden uitgevoerd onder microgolfbe-straling. Hydrogenering van verbindingen met ' de formule 13, met behulp van de vakman algemeen bekende werkwijzen, geeft de gewenste verbindingen met formule 1B. Bijvoorbeeld kan de hydrogeneringsreactie worden uitgevoerd met 20 behulp van katalytisch Raney-nikkel in een oplosmiddel zoals ethanol, methanol of THF, of een combinatie van twee of meèr van deze oplosmiddelen, bij een waterstofdruk van ongeveer 1 atmosfeer tot ongeveer 5 atmosfeer, bij voorkeur bij ongeveer 1 atmosfeer.
25 Verbindingen met de formule 5 waarbij R13 chloor, flu or of broom is, en X dubbel is gebonden aan Y kunnen worden bereid door diazotering van de analoge verbindingen waarbij R13 is vervangen door een aminogroep met natriumni-triet, gevolgd door in situ vangen van het diazoniumion 30 met een halogeenbron zoals waterstoffluoride, waterstof-bromide, tetrafluorboorzuur (HBF4), waterstofchloride, koper (I) chloride, waterstofbromide of koper(I)bromide. Bijvoorbeeld kan de reactie om een verbinding met de formule 5 waarbij R13 chloor is te vormen worden uitgevoerd in ge-35 concentreerd chloorwaterstofzuur met de eventuele toevoeging van koper(I)chloride bij een temperatuur van ongeveer -20eC tot ongeveer omgevingstemperatuur. In het geval van 1026892- 65 deaminatieve fluoreringen kan de reactie worden versterkt door een base toe te passen zoals pyridine, zoals beschre-ven in Tetrahedron, 1996, 52, 23. Verbindingen met de formule 5 waarbij R13 chloor, fluor of broom is, en X enkel-5 voudig is gebonden aan Y kunnen worden bereid met behulp van een vergelijkbare werkwijze waarbij het hierboven beschreven geamineerde uitgangsmateriaal eerst wordt onderworpen aan hydrogenering met behulp van de vakman algemeen bekende werkwijzen, bijvoorbeeld met behulp van 5 tot 20 % 10 palladium op actieve kool in een oplosmiddel zoals azijnzuur, 1 N tot 6 N chloorwaterstofzuur, of DMF, gedurende een periode van ongeveer 12 uur tot ongeveer 24 uur.
Verbindingen met de formule 5 waarbij R1 anders is dan waterstof kunnen worden bereid uit de analoge verbindingen 15 waarbij R1 waterstof is door dergelijke analoge verbindingen te laten reageren met een. verbinding met de formule R1 Br in aanwezigheid van een base zoals kalium-t-butoxide, natriumhydride, lithiumdiisopropylamide of lithiumbis(tri-methylsilyl)amide, in een oplosmiddel zoals THF, dioxaan, 20 ethyleenglycoldimethylether, DMF, of DMSO, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen. Geschikte temperaturen voor deze reactie variëren van ongevèer 0®C tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van het oplosmiddel.
1026892- δβ
Schema F
o
^4 tl O
5 ' - "*“ - . ι^τ ^ "’^Aor .
JLr RV^ X/ 14 l'" M® 15 l·^ R1® = Μβ, OM® 10 R4 H£\/3 R4 f
r<S^V'CQ*R
aa^* -a> aajC
a^T ° b«^^> 16 5A(1) 15
Schema F illustreert een alternatieve werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 5A(1) (J.
Org. Chem. 1990, 55, 4744). (Verbindingen met de formule 5A(.1) zijn verbindingen met de formule 5 waarbij X CR3 is, 20 Y CR2 is en er een dubbele binding tussen X en Y is) . Or-thometalering van verbindingen met de formule 14 en daarop volgende behandeling met elektrofielen met de formule getoond in Schema F resulteert in verbindingen met de formule 15. Condensatie van verbindingen met de formule 15 met ‘25 de enolaten van de alkylestérs met dé formule getoond in Schema F ver.schaft de overeenkomstige verbindingen met formule 16. Het onder terugvloeikoeling koken van verbindingen met de formule 16 in waterig zuur zoals 3 N chloor-waterstofzuur, met de eventuele toepassing van een medeop-30 losmiddel zoals dioxaan, genereert de overeenkomstige verbindingen met formule 5A(1).
1026892- 67 ί
• Schema G
f J/X *^1*« . Cl^Jxr ^NH —-:- 5 I base ,S°^C | ; / R4! · " n-BuU Z^Af^n* »-V τ' — ^ R16 = Me, OMe >
2) HCI FT H
2A-1
Schema G illustreert een andere werkwijze voor het bereidën van verbindingen met de formule 2A-1. Toevoeging 20 van een geschikt mono-beschermd diol, waarbij n een geheel getal tussen 1 en 4 is en P tetrahydropyranyl (THP), ben-zyl of tert-butyldimethylsilyl is, aan verbindingen met de formule 17 verschaft verbindingen met de formulp 18. De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een base zo-25 als kalium-tert-butoxide, natrium-tert-butpxide, natrium-hydride, kaliumhydride, lithiumdiisopropylamide, lithium-bis(trimethylsilyl)amide, kaliumbis(trimethylsilyl)amide, of natriumbis(trimethylsilyl)amide. De toegepaste oplosmiddelen kunnen THF, dioxaan, ethyleenglycoldimethylether, 30 DM F, NMP of DMSO zijn, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen. De temperatuur van de reactie kan variëren van ongeveer 0°C tot ongeveer de terugvloeikook-. temperatuur van het oplosmiddel.
Alternatief kunnen verbindingen met de formule 18 35 worden bereid uit verbindingen met de formule 17 volgens de werkwijze beschreven in Schema F voor de bereiding van verbindingen met de formule 15.
1026892° 68
Condensatie van verbindingen met de formule 18 met de enolaten van de esters met de formule getoond in Schema G verschaft cc-hydroxyestertussenproducten, welke worden behandeld met een waterig zuur zoals 3 N chloorwaterstof-.5 zuur, met de eventuele toepassing van eeri medeoplosmiddel zoals dioxaan, bij temperaturen variërend van ongeveer omgevingstemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktempera-tuur van het oplosmiddel, om verbindingen met de formule 2A-1 te geven.
10 Alternatief geeft Horner-Wadsworth-Emmons-reactie van verbindingen met de formule 18 met ketofosfonaten met de formule getoond in Schema G, in aanwezigheid van een base zoals natriumhydride, natriumethoxide of butyllithium, in een oplosmiddel zoals THF, DMSO, dioxaan, ethyleenglycol-15 dimethylether, ethanol Of benzeen, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen, de overeenkomstige tussenproduct a,β-onverzadigde esters. Deze reactie kan ook worden uitgevoerd met behulp van lithiumchloride en een base, zoals DBÜ (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-een) 20 of triethylamine, in een oplosmiddel zoals acetonitril of THF. De tussenproduct a,β-onverzadigde esters worden vervolgens behandeld met waterig chloorwaterstofzuur met de eventuele toepassing van een medeoplosmiddel zoals dioxaan. om de gewenste verbindingen met de formule 2A-1 te ver-25 schaffen. De temperatuur van deze.reactie kan variëren van ongeveer omgevingstemperatuur tot ongeveer te terugvloei-koeling van het oplosmiddel.
) 1026-8 92- .. . '· ' \ : ' 69
Schema H
R4 OH
r iri -VA
. ^ -V- p,c -/ -|L
5B-2 5B-3
Schema H illustreert een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 5B-1, 5B-2 en 5B-3. Ortho-15 metalering van verbindingen met de formule 14, zoals beschreven in Schema F, en daarop volgende behandeling met 3-oxopropionzuuresters.met de formule getoond in Schema H hierboven, verschaft de overeenkomstige verbindingen met formule 19. De reactie kan worden uitgevoerd in een oplos-20 middel zoals tetrahydrofuran bij temperaturen variërend van ongeveer -78°C tot ongeveer omgevingstemperatuur, bij voorkeur van ongeveer -78eC tot ongeveer -20°C. Het onder terugvloeikoeling koken van verbindingen met de formule 19 in een waterig zuur zoals 3 N chloorwaterstofzuur, met de 25 eventuele toepassing van een medeoplpsmiddel zoals diox-aan, genereert de overeenkomstige verbindingen met formule 5B-1. Verbindingen met de formule 5B-2 kunnen worden bereid door de overeenkomstige verbindingen met de formule 5B-1 te behandelen met triethylsilaan in trifluorazijnzuur 30 bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot de terugvloeikooktemperatuur van het oplosmiddel. Verbindingen met de formule 5B-3 kunnen worden bereid door verbindingen met de formule 5B-1 te behandelen met een oxidatiemiddel zoals Dess Martin perjodinaan, ÏBX of PCC bij onge-35 veer omgevingstemperatuur in een oplosmiddel zoals dichloormethaan, dichloorethaan, THF of DMSO, of een -combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen.
1026892- 70
Schema I
base Br^Qf^N^ Br^ö^W'N) 20 L = Br, I, Cl, OMs, OTs 21
10 X s Q, S, NH
Schema I illustreert een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 5B-4 (zié PCT-octrooi- . aanvrage WO 02/056882). Alkyleren van verbindingen met de 15 formule 20 met een estér met de formule getoond in Schema I (L » Br, I, Cl, OMs, OTs) geeft de overeenkomstige vèr-bindingen met formule 21. Deze reactie wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals kalium-carbonaat of natriumhydride, in een oplosmiddel zoals ace-20 tonitril, THF, dioxaan, aceton, methylisobutylketon, benzeen, tolueen of DMF, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen. De temperatuur van de reactie kan variëren van ongeveer omgevingstemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van het oplosmiddel. De nitro-25 groep van verbindingen met de formule 21 kan worden gereduceerd met ijzerpoeder en azijnzuur, met of zonder de o .
toevoeging van een oplosmiddel zoals methanol of water, bij temperaturen van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van het toegepaste op-30 losmiddelmengsel. Deze omstandigheden resulteren ook in ringsluiting om verbindingen met de formule 5B(4) te geven .
1026892- η
Schema Κ s „$C- t 22 23 24 R4 R4
Ph3PCHC02Et f, Ap U hydrogenering 2 /¾^ ^ 10 a-^picrNlHs 2) zuur of base Cl^icT^N^So
25 5B-5H
Schema K illustreert èen werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 5B-5. Verbindingen met de 15 formule 22 kunnen worden verwarmd met vloeibare ammoniak in een afgesloten reactievat bij temperaturen van ongeveer 40°C .tot ongeveer 100°C, in een oplosmiddel zoals THF, om verbindingen' met de formule 23 te leveren. Reductie van de ester van verbinding 23 naar de overeenkomstige alcohol, 20 met behulp van lithiumaluminiumhydride, onder de vakman algemeen bekende conventionele omstandigheden, gevolgd door oxidatie van de alcohol met een oxidatiemiddel zoals bariummanganaat, mangaandioxide, IBX, Dess Martip perjo-dinaan, of PCC, in een oplosmiddel zoals dichloormethaan, 25 THF of DMSO, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen, geeft dé overeenkomstige aldehyden met formule 24. Verbindingen met de formule 24 kunnen vervolgens in reactie worden gebracht met (carbethoxymethyleen)tri-fenylfosforaan of een vergelijkbaar Wittig-reagens in een 30 oplosmiddel zoals dichloormethaan, chloroform, THF, benzeen of tolueen, bij een temperatuur van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van het oplosmiddel, om de overeenkomstige verbindingen met formule 25 te geven. In het geval van bariummanganaat kan 35 de oxidatie en de Wittig-reactie worden uitgevoerd met behulp van een eenpot-procedure (J. Org. Chem. 1998, €3, 4489) . Hydrogenering van verbindingen met de formule 25, ·. 1020892= .
72 met behulp van de vakman bekende werkwijzen, bijvoorbeeld zoals hierboven beschreven, bij voorkeur met behulp van palladium op bariumsulfaat in een oplosmiddel zoals THF, verschaft de overeenkomstige amino-esters. De resulterende 5 amino-esters kunnen worden gecycliseerd om verbindingen met de formule 5B(5) te geven door te verwarmen bij een temperatuur van ongeveer 50°C tót ongeveer de terugvloei-kooktemperatuur van het oplosmiddel, in een oplosmiddel 2oals ethanol, methanol of isopropanol, bij voorkeur met 10 een katalytische hoeveelheid zuur (d.w.z. TsOH) of base (d.w.z., DBO).
Schema L
R3 is ij** rrV" hc/!%^op _
|j]Y Bn?tU- PhgP, DEAD
base w u
ci'^N N^O " H
H .28 SA-2 20 n® ."ΜιΛ/νΝι ^ hytoogeneringon
™ H
21=1
Schema L illustreert een alternatieve werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 2A-2 en 2B-1. Verbindingen met de formule 26 kunnen worden bereid door 30 verbindingen met de formule 5A-2 te laten reageren met benzylalcohol in aanwezigheid van een base zoals kalium-tert-butoxide, natrium-tert-butoxide, natriumhydride, ka-liümhydride, lithiumdiisopropylamide, lithiumbis(tri-methylsilyl)amide, kaliumbis(trimethylsilyl)amide, of na-35 . triumbis(trimethylsilyl)amide. De toegepaste oplosmiddelen kunnen tetrahydrofuran, dioxaan, ethyleenglycoldimethy-lether, dimethylformamide, N-methylpyrrolidinon, dimethyl- 1026892i 73 sulfoxide of een combinatie van twee van de hiervoor genoemde oplosmiddelen zijn. De temperatuur van de reactie kan variëren van omgevingstemperatuur tot de terugvloei-kooktemperatuur.van het toegepaste oplosmiddel. Verbindin-5 gen met de formule 26 kunnen in reactie worden· gebracht met een geschikt mono-beschermd diol, bij voorkeur P Bn, onder Mitsunobo-omstandigheden om verbindingen met de formule 27 te geven. Typerende reactieomstandigheden passen diethyldiazodicarboxylaat (DEAD) en trifenylfosfine toe in 10 een oplosmiddel zoals tetrahydrofuran.· Verbindingen met de formule 27 kunnen worden gehydrogeneerd om verbindingen met de formule 2A-2 en 2B-1 te geven volgens werkwijzen beschreven in Schema C voor de hydrogenering van verbindingen met de formule 8.
15
Schema M R4 P°^r^t0Hl p NaN3r 20 „ 28 29 R4 R4 .
r8. JL jCN
YT 11 “la· „ ..TT PhsPCHcojet 25 2) DIBALH ~" 30 31 R4 tfÏ ^ byd£°9ene7lng 30 2)H* 32 . . 2B-2
Schema M illustreert een alternatieve werkwijze voor 35 het bereiden van verbindingen met de formule 2B-2. Toevoeging van een geschikt mono-beschermd diol, waarbij n een geheel getal tussen 1 en 4 is en P tetrahydropyranyl 1 0?6892“ 74 (ΤΗΡ), benzyl of tert-butyldimethylsilyl (TBS) is, aan verbindingen met de formule 28 verschaft de overeenkomstige verbindingen met formule 29. Deze reactie Wordt in het algemeen uitgevoerd in aanwezigheid van een base zoals ka-5 lium-tert-butoxide, natrium-tert-butoxide,· natriumhydride, lithiumdiisopropylamide, lithiumbis(trimethylsilyi)amide, kaliumbis(trimethylsilyijamide, of natriumbis(trimethylsilyl )amide, in een oplosmiddel zoals THF, dioxaan, of ethyleenglycoldimethylether, bij voorkeur THF. De tempera-10 tuur van de reactie kan variëren van ongeveer -78°C tot ongeveer kamertemperatuur. Verbindingen met de formule 29 kunrien in reactie worden gebracht met natriumazide in oplosmiddelen zoals DMF, NMP of DMSO, of een combinatie van twee of meer van deze oplosmiddelen, om verbindingen met 15 de formule 30 te verschaffen. De temperatuur van de reactie kan variëren van ongeveef kamertemperatuur tot onge- . veer de terugvloeikooktemperatuur van het oplosmiddel, en is bij voorkeur ongeveer 70°C. Het azide van verbindingen met de formule 30 kan worden gereduceerd tot een amine met 20 behulp van de vakman algemeen bekende conventionele reduc-tiemiddelen, bij voorkeur met behulp van hexamethyldi-silthiaan [ (Me3Si)2S] in een oplosmiddel zoals methanol of ethanol. Daarop volgende reductie van de cyanogroep tot een aldehyde met behulp van diisobutylaluminiumhydride in 25. een oplosmiddel zoals THF bij ongeveer 0°C verschaft verbindingen met de formule 31. Verbindingen met de formule 31 kunnen in reactie worden gebracht met (carbethoxymethy-leen)trifenylfosforaan of een vergelijkbaar Wittig-reagens in een oplosmiddel zoals dichloormethaan, chloroform, THF, 30 benzen of tolueen, of een mengsel van twee.of meer van deze oplosmiddelen, bij ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van het oplosmiddel, om verbindingen met de formule 32 te geven. Verbindingen met de formule 32 kunnen worden gehydrogeneerd met behulp van 35 de vakman bekende werkwijzen, met behulp van bijvoorbeeld palladium op actieve kool, palladium op bariumsulfaat of Raney-nikkel, in èen oplosmiddel zoals methanol, ethanol, 1 076892- 75 THF, of een combinatie van twee van de hiervoor genoemde oplosmiddelen. De resulterende amino-esters kunnen worden gecycliseerd om de overeenkomstige verbindingen met de formule 2B-2 te geven door te verwarmen, bij een tempera-5 tuur van ongeveer 50°C tot ongeveer de terugvloeikooktem-peratuur van het oplosmiddel, in een oplosmiddel zoals ethanol, methanol of isopropanol, of een mengsel van twee of meer van deze oplosmiddelèn. Bij voorkeur wordt een katalytische hoeveelheid zuur (d.w.z. TsOH) of base (d.w.z.
10 DBU) toegepast.
Schema N
15 R* J f Q yVxi __0- H R5 = Cl, Br, I 2B-3 2® .
20
Schema N illustreert een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule 2B(3). De overeenkomstige verbindingen met formule 2B worden regioselectief gehalo- 25 geneerd met N-broomsuccinamide, N-chloorsuccinamide of N-joodsuccinamide in DMF bij temperaturen van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer 80°C om verbindingen met de formule 2B-3 te verschaffen (J. Med. Chem. 2003, 46, 702).
1026892" 76
Schema O
ïll ^ a>f'%x'B(0H)a llT^8
5 Cl^fo^^NH Pd(PPh3)4 I
; : is>% .. - »
Nf^ °Y^, Ï'^V^’
io V^nh 1)Hz’ Re-NL
-► Π» R3^3 2) HCJ
*"“ M A< a ^ -AyX^ i)"3^ “yN ï'^V^9 15 ^ν4λ* ΛΑ6- 35 ' IB>2 L ° Cl, OPh, OMe, imidasool 20 Schema O. illustreert een werkwijze voor het bereiden van verbindingen met de formule IB-2. Verbindingen met de formule 15 kunnen in reactie worden gebracht met chloor-alkenylboronzuren (η = 1 tot 3) onder palladium-gekataly-seerde Suzuki-kruiskoppelingsomstandigheden zoals beschre-25 ven in Schema E om verbindingen met de formule 33 te geven. Daarop volgende reactie met de G-gesubstitueerde pi-perazinen. of piperidinen met de formule getoond in Schéma 0 volgens de werkwijzen beschreven in Schema E verschaffen de overeenkomstige verbindingen met formule 34. Verbindin- : 30 gen met de formule 34 kunnen worden gehydrogeneerd in aanwezigheid van een katalysator zoals Raney-nikkel in een oplosmiddel zoals ethanol, methanol, tetrahydrofuran of een combinatie van twee van de hiervoor genoemde oplosmiddelen. Daarop volgende verwijdering van de pivaloylgroep 35 onder zure omstandighèden, bij voorkeur met 3 N waterig chloorwaterstofzuur bij temperaturen van ongeveer kamertemperatuur tot ongeveer de terugvloeikooktemperatuur van 1076892» 77 het oplosmiddel verschaft verbindingen met de formule 35. Verbindingen met de formule 35 kunnen in reactie worden gebracht met Grignard-reagentia zoals alkylmagnesiumbromi-den in oplosmiddelen zoals tetrahydrofuran, diethylether, 5 tolueen, of een combinatie van twee van de hiervoor genoemde oplosmiddelen bij temperaturen van ongeveer -78 °C tot kamertemperatuur om de overeenkomstige alcoholen te geven. Daarop volgende behandeling met reagentia zoals fosgeén, carbonyldiimidazool (CDI), 4-nitrofenylchloor-10 formiaat, methylchloorformiaat of fenylchloorformiaat, met of zonder een base zoals triethylamine, pyridine, kalium-bicarbonaat of kaliumcarbonaat in oplosmiddelen zoals tetrahydrofuran, methyl-tert-butylether (MTBE), water, tolueen, hexanen, heptaan of een combinatie van twee van de 15 eerder genoemde oplosmiddelen geeft verbindingen met. de formule IB-2 (J. Org. Chem. 1998, 63, 8536).
De bereiding van andere verbindingen met de formule 1 niet specifiek beschreven in de voorgaande experimentele sectie kan worden bewerkstelligd met behulp van combina-20 . ties van de hierboven beschreven reacties die de vakman duidelijk zullen zijn.
In elk van de hierboven besproken of geïllustreerde reacties is druk niet kritisch tenzij anderszins aangegeven. Drukken van ongeveer 0,5 atmosfeer tot ongeveer 5 at-25 mosfeer zijn -algemeen aanvaardbaar,, en omgevingsdruk, d.w.z. ongeveer 1 atmosfeer, heeft de voorkeur als een kwestie van gemak.
De verbindingen met de formule 1 en de tussenproduc-ten getoond in de bovenstaande reactieschenia * s kunnen wor- . 30 dén geïsoleerd en gezuiverd met behulp van conventionele procedures, zoals omkristallisatie of chromatografische scheiding.
De verbindingen met de formulé 1 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten ervan kunnen worden toegedïend aan 35 zoogdieren via hetzij de orale, parenterale (zoals subcu-tane, intraveneuze, intramusculaire, intrasternale en in-fusietechnieken), rectale, buccale of intranasale routes.
1026692- 78
In het algemeen worden deze verbindingen het meest gewenst toegediend in doses variërend van ongeveer 3 mg tot ongeveer 600 mg per dag, in enkelvoudigë of verdeelde doses (d.w.z. 1 tot 4 doses per dag), alhoewel variaties noodza-5 kelijkerwijs zullen voorkomen afhankelijk van de soort, het gewicht en conditie van de patiënt die wordt behandeld en de individuele reactie van de patiënt op genoemd geneesmiddel, alsmede op het gekozen type farmaceutische formulering en de tijdsperiode en tussenpoos waarbij een 10 dergelijke toediening wordt uitgevoerd. Een dosisniveau dat in het traject is van ongeveer 10 mg tot ongeveer 100 mg per dag wordt echter het meest gewenst toegepast. In sommige gevallen kunnen doseringsniveaus onder de ondergrens van het hiervoor genoemde traject meer dan adequaat 15 zijn, terwijl in andere gevallen nog grotere doses kunnen worden toegepast zonder enige schadelijke bijwerkingen te veroorzaken, met dien verstande dat dergelijke hogere dosisniveaus eerst worden verdeeld in verscheidene kleine doses voor toediening gedurende de dag.
20 De nieuwe verbindingen volgens de onderhavige uitvin ding kunnen alleen worden toegediend of in combinatie met farmaceutisch aanvaardbare dragers of verdunningsmiddelen met behulp van·elk van dé eerder aangegeven routes, en een dergelijke toediening kan worden uitgevoerd in enkelvoud!-25 ge of meervoudige doses. Meer in het. bijzonder kunnen de nieuwe therapeutische middelen volgens deze uitvinding worden toegediend in een ruime verscheidenheid aan verschillende doseringsvormen, d.w.z. deze kunnen worden gecombineerd met diverse farmaceutisch aanvaardbare inerte . 30 dragers in de vorm van tabletten, capsules, zuigtabletten, pilletjes, harde snoepjes, zetpillen, geleien, gels, pasta's, zalven, waterige suspensies, injecteerbare oplossingen, elixers, stropen en dergelijke. Dergelijke dragers omvatten vaste verdunningsmiddelen of vulmiddelen, sterie-35 le waterige media en diverse niet-toxische organische oplosmiddelen, enz. Bovendien kunnen orale farmaceutische preparaten geschikt worden gezoet en/of van smaak voor- 1026892“ 79 zien. In het algemeen zal de gewichtsverhouding van de nieuwe verbindingen volgens deze uitvinding tot de farmaceutisch aanvaardbare drager in het traject zijn van onge-veer 1:6 tot ongeveer 2:1, en bij voorkeur van ongeveer 5 1:4 tot ongeveer 1:1.
Voor orale toediening kunnen tabletten dié diverse excipiënten bevatten zoals microkristallijne cellulose, natriumcitraat, calciumcarbonaat, dicalciumfosfaat en glycine worden toegepast samen met diverse desintegratiemid-10 delen zoals zetmeel (en bij voorkeur maïs-, aardappel- of tapiocazetmeel), algininezuur en bepaalde complexe silicaten, samen met granulatiebindmïddelen zoals polyvinylpyr-rolidon, sucrose, gelatine en acacia. Bovendien zijn smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, natriumlaurylsul-15 faat en talk dikwijls zeer nuttig voor tabletteerdoelein-den. Vaste samenstellingen van een vergelijkbaar type kun-hen ook worden toegepast als vulmiddelen in gelatinecapsu-les; voorkeursmaterialen in dit verband omvatten ook lactose of melksuiker alsmede hoogmoleculaire' polyethyleen-20 glycolen. Als waterige suspensies en/of elixers gewenst zijn voor orale toediening, kan het actieve ingrediënt worden gecombineerd met diverse zoet- of smaalmiddelen, kleurende materie of kleurstoffen, en, indien aldus gewenst, ook emulgeer- en/of suspendeermiddelen, samen met 25 zulke verdunningsmiddelen als water, ethanol, propyleen-' glycol, glycerine en diverse dergelijke combinaties daarvan.
Voor parenterale toedieningen kunnen oplossingen van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding in hetzij · 30 sesam- hetzij pindaolie of in waterige propyleenglycol worden toegepast. De waterige oplossingen dienen geschikt gebufferd te zijn (bij voorkeur pH hoger dan 8) indien noodzakelijk en het vloeibare verdunningsmiddel eerst iso-toon gemaakt. Deze waterige oplossingen zijn geschikt voor 35 intraveneuze injectiedoeleinden. De olieachtige oplossingen zijn geschikt voor intra-articulaire, intramusculaire en subcutane injectiedoeleinden. De bereiding van al deze 1026892- 80 oplossingen onder steriele omstandigheden wordt gemakkelijk bewerkstelligd met behulp van de vakman algemeen standaard farmaceutische technieken.
Deze uitvinding bétreft werkwijzen voor het behande-5 len van angst, depressie, schizofrenie en de andere aandoeningen aangehaald in de beschrijving van de werkwijzen volgens de onderhavige uitvinding, waarbij een nieuwe verbinding volgens deze uitvinding en één of meer van de andere hierboven aangehaalde actieve middelen (b.v. een NK1-10 receptorantagonist, tricyclisch antidepressivum, 5HT1D-receptorantagonist of serotonineheropnameremmer) samen worden toegediend, als deel van hetzelfde farmaceutische preparaat, alsmede werkwijzen waarbij dergelijke actieve middelen afzonderlijk worden toegediend als deel van een 15 geschikt dosisregiem ontworpen om de voordelen van de com-binatietherapie te verkrijgen, het geschikte dosesregiem, de hoeveelheid van elke dosis van een toegediend actief middel, en de specifieke tussenpozen tussen doses van elk actief middel zullen afhangen van de patiënt die wordt be-20 handeld, het specifieke actieve middel dat wordt toegediend en de aard en ernst van de specifieke aandoening of kwaal die wordt behandeld. In het algemeen zullen de nieuwe verbindingen volgens deze uitvinding, indien toegepast als een enkelvoudig actief middel of in combinatie met een 25 ander actief middel, worden •toegediend aan een volwassen mens in een hoeveelheid van ongeveer 3 mg tot ongeveer 300 mg per dag, in enkelvoudige óf verdeelde doses, bij voorkeur ongeveer 10 tot ongeveer 100 mg per dag. Dergelijke verbindingen kunnen worden toegediend op een regiem van . 3Q tot 6 maal per dag, bij voorkeur 1 tot 4 maal per dag, in het bijzonder 2 maal per dag en zeer in het bijzonder eenmaal per dag. Variaties kunnen desalniettemin voorkomen afhankelijk van de soort dier dat wordt behandeld en dé individuele reactie ervan op genoemd geneesmiddel, alsmede 35 van het gekozen type farmaceutische formulering en de tijdsperiode en tussenpoos waarbij een dergelijke toediening wordt uitgevoerd. In sommige gevallen kunnen dose- 1026892" 81 ringsniveaus onder de ondergrens van het hiervoor genoemde traject meer dan adequaat zijn, terwijl in andere gevallen nog grotere doses kunnen worden toegepast zonder enige schadelijke bijwerking te veroorzaken, met dien verstande 5 dat dergelijke grotere doses eerst worden verdeeld in verscheidene kleine doses voor toediening gedurende de dag.
Een voorgestelde dagelijkse dosis van een 5HT-herop-nameremmer, bij voorkeur sertraline, bij de combinatie-werkwijzen en samenstellingen volgens deze uitvinding, 10 voor orale, parenterale of buccale toediening aan de gemiddelde volwassen mens voor de behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen, is ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 2000 mg, bij voorkeur ongeveer 1 mg tot ongeveer 200 mg van de 5HT-heropnameremmer per eenheidsdosering, welke 15 bijvoorbeeld 1 tot 4 maal per dag zou kunnen worden toegediend. In voorgestelde dagelijkse dosis van een 5HT1D-receptorantagonist bij de combinatiew.erkwijzen en samenstellingen volgens deze uitvinding, voor orale, parenterale, rectale of buccale toediening aan de gemiddelde vol-20 wassen mens voor de behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen, is ongeveer 0,01 mg tot ongeveer 2000 mg, bij voorkeur ongeveer 0,1 mg tot ongeveer 200 mg van de 5HTlD-receptorantagonist per . eenheidsdosering, welke bijvoorbeeld 1 tot 4 maal per dag zou kunnen worden toege-25 diendo
Voor intranasale toediening of toediening door inhalatie worden de nieuwe verbinding volgens. de uitvinding geschikt afgeleverd in de vorm van een oplossing of suspensie uit een pompsprayhouder die wordt geknepen of ge-30 pompt door de patiënt of als een aërosol-presentatie uit een op druk gebracht houder of een vernevelaar, met de toepassing van een geschikt drijfmiddel, b.v. dichloordi-fluormethaan, trichloorlfuormethaan, dichloortetrafluoret-haan, kooldioxide of ander geschikt gas. In het geval van 35 een op druk gebrachte aërosol kan de doseringseénheid worden bepaald door een afsluiter te verschaffen en een afgemeten hoeveelheid af te leveren. De op druk gebrachte hou- 10?6892- 82 der of vernevelaar kan een oplossing of suspensie van de actieve verbinding bevatten. Capsules en patronen (bijvoorbeeld gemaakt van gelatine) voor gebruik in een inha-lator of insufflator kunnen worden geformuleerd om een 5 poedermengsel te bevatten van een verbinding volgens de uitvinding en een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel. Formuleringen van de actieve verbindingen volgens deze uitvinding voor behandeling van de hierboven aangehaalde aandoeningen bij de gemiddelde volwassen mens zijn 10 bij voorkeur zodanig gerangschikt dat elke afgemeten dosis of "puf" aërosol 20 pg tot 1000 pg actieve verbinding bevat. De totale dagelijkse dosis met een aërosol zal binnen het traject van 100 pg tot 10 mg zijn. Toediening kan verscheidene malen per dag zijn, bijvoorbeeld 2, 3, 4, of 15 maal, hetgeen bijvoorbeeld 1, 2 of 3 doses elke maal geeft.
Het vermogen van de nieuwe verbindingen volgens deze uitvinding om te binden aan de dopamine Da-receptor kan worden bepaald met behulp van conventionele radioligandre-20 ceptórbindingsassays. Alle receptoren kunnen heteróloog tot expressie worden gebracht in cellijnen en experimenten uitgevoerd in membraanpreparaten uit de cellijnen met behulp van hieronder geschikte procedures. ICso~concentraties kunnen worden bepaald met behulp van niet-lineaire regres-25 sie van concentratieafhankelijkë vermindering in specifieke binding. De Cheng-Prussoff-vergelijking kan worden toegepast om de ICso om te zetten in Ki-concentraties.
Dopamine' D2-receptorbindingsassays . 30 [3H]Spiperon-binding aan een membraanpreparaat uit CHO-hD2L-cellen wordt uitgevoerd in 250 pl 50 mM Tris-HCl-buffer die 1Ό0 mM NaCl, 1 mM MgCl2 en 1 % DMSO bevat bij pH 7,4. Duplomonsters die (in volgorde van . toevoegen) de 35 testverbindingen, 0,4 nM [3H]spiperon en ongeveer 12 pg proteïne bevatten worden 120 minuten bij kamertemperatuur gelncubeerd. Gebonden radioligand wordt afgescheiden door 1026892- 83 snelle filtratie onder verminderde druk door Whatman GF/B glasvezelfilters vooraf behandeld met 0,3 % polyethyleen!-mine. Radioactiviteit achtergehouden op het filter wordt bepaald met behulp van vloeistofscintillatiespectrofotomè-5 trie.
Titelverbindingen van de Voorbeelden hieronder werden getest met behulp van de bovenstaande assay, waarin specifieke binding bepaald in aanwezigheid van 1 mM haloperidol 95 % was. Alle titelverbindingen vertonen Ki-waarden klei-10 ner dan of gelijk aan 75 mM (zie Tabellen 1 en 2 hieronder) . Voorkeursuitvoeringsvormen van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding vertonen bij voorkeur Ki-waarden van niet meer dan 100 nM, met meer voorkeur niet meer dan 50 nM, zelfs met meer voorkeur niet meer dan 2S nM, met de 15 meeste voorkeur niet meer dan 10 nM.
D2 intrinsieke activiteit van de titelverbindingen van de onderstaande Voorbeelden werd bepaald met behulp van de hieronder beschreven [3H]thymidineopnameassay.
20 [3H]Thymidineopnameassay voor D2 intrinsieke activiteit
Cellen worden serum onthouden dóór tweemaal te wassen met 200 μΐ serumvrije media. Er werd 90 μΐ serumvrije media aan elk putje toegevoegd. Be platen werden twee tot 25 drie uu geïncubeerd. Er werden 10 μΐ serum·.bevattende media, als een positieve controle, vehikel (serumvrije media) , negatieve controle (een antagonist) of testverbin-dingen en standaarden (10 μΐ van een 10 μΜ oplossing voor een eindconcentratie van 1 μΜ) in serumvrije media aan de 30 putjes toegevoegd. Dé platen worden teruggevoerd in de incubator. 18 uur later wordt [3HJthymidine toegevoegd (0,5 pCi/putje in 10 μΐ serumvrije media) en de platen worden teruggevoerd naar de incubator. Vier uur later wordt trypsine (0,25 %) toegevoegd (100 μΐ/putje). De platen 35 worden wederom teruggevoerd naar de incubator. Eén uur later wordt de assay beéindigd door snelle filtratie door Whatman GF/C glasvezelfilters. Filters worden viermaal ge- 1026892- 84 wassen met 500 ml 50 mM Tris-HCl pH 7,0 buffer, bijvoorbeeld met behulp van een Brandei MLR-96T celoogster. Radioactiviteit achterblijvend op de filters wordt geschat met een Wallac 1205 Betaplate-vloeistofscintillatieteller 5 (50 % efficiëntie). Intrinsieke activiteit wordt bepaald als totale opname (1 μΜ Quinpirol) minus serumvrije media (geen opname). Testverbindingen worden vergeleken met 1 μΜ Quinpirol (volledige DA-agonist) welke werd geclassificeerd als 100 S intrinsieke activiteit. Alle assays worden 10 bij voorkeur in triplo uitgevoerd, waarbij elk geneesmiddel één volledige kolom (8 putjes) per plaat inneemt.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding vertonen bij voorkeur- ten minste 1 % tot 90 % intrinsieke activiteit, met meer voorkeur ten minste 10 % tot 90 % activi-15 teit, met meer voorkeur ten minste 10 % tot 80 % activiteit, met meer voorkeur ten minste 20 % tot 60 % intrinsieke activiteit, zelfs met meer voorkeur ten minste 30 % tot 50 % intrinsieke activiteit.
Elk van de titelverbindingen geproduceerd zoals be-20 schreven in de onderstaande Voorbeelden werd ook getest met behulp van de bovenstaande assay. Alle titelverbindingen getest in deze assay vertoonden een intrinsieke activiteit tussen 2 en 83 %. Zie Tabellen 1 en 2 hieronder voor resultaten verkregen, van elk van de geteste verbin-25 dingen. .
: ·_TABEL 1_
Voorbeeld Da Ki (nM) Da intrinsieke activiteit . ·__’__;_ (%)_
Al__1^0__- _30__ .
A2 1,0__29__ A3 3,0__35_ A4__2,5 _28 _ A5 2,5__29__ A6 .__1,0__31 _ A7 1,0__15__ A8 | 10,0 | 7 1026892- 85
Voorbeeld Da Ki (nM) Da intrinsieke activiteit __;___<%)_^ A9 5,5__' _9_ AIO 5,7 31_ .
All__6, 5__6__ A12__2/)___11___ A13__11,4__21 _ A14__5,5__ 7_ A15__4,5__4__
Al 6__3j_5__. _16_ A17 1,0__15_
Al8__7/7__NIET GETEST__ A19__19,5__ 10 _ A20__0/7__19_ A21__6,7___NIET GETEST_ A22__4,5__ 36_ A23__14,9 _NIET GETEST_ A24__16,5 40_ A25__1/)__27_ A26__lj_0__33 _ A27__1,4__ 38_ A28__3/5__2_ A29__2^5__20_ A30 15,5___JL1__ A31__2j_0__26_ A32 2,0 7 _ A33__15,5__ 31 _ A34 0,5 8_ A35__(/3__24 _ A36__5,0 _38 A37__2,2__46 _ A38__6,0__._23 _ A39 7,9___5£_ A40__12,0__32_ .
A41 9,1__28 _ A42__4,9__ 28 _ 10266 02- 86
Voorbeeld D2 Ki (nM) D2 intrinsieke activiteit ________(%) _ A43__52,0___75_ A44__22,2__51: _ A45__2^8__' _.34 _ A46 2,0__41 A47__75,9 _NIET GETEST_, A48__0,8 _34_ A49__1^4___21__ A50__0,8__' __14_ A51__0\£_4__20 _ A52 2,0 ___32_' A53__5,3__NIET GETEST__ A54__0^6__NIET GETEST_ A55__0,2__NIET GETEST _ A56__2^_5__29 _' A57__9j_4__NIET GETEST_ A58 30,4 _48__ A59__4,5__ 30__ A60__1^)__ 18_ A61__2£_2__NIET GETEST__ A62__Ό^_9___27_ A63__35,0__4_ A64__3,5 _36_ A65 1,0 _36 _ A66 2,0 _49_ A67__1^0__ 19_ A68__6,0___ 17_ · A69 2,0__10_ A70__1,1 14_ A71__1,6__ 3__ A72 3,5 __NIET GETEST_ A73 1,0____23_ · A74__4,0__37 A75__23,8 _36_' .
A76 | 8,7 I 16 1026892- 87
Voorbeeld D2 Ki (nM) D2 intrinsieke activiteit __J%)_ A77__10/ 8__36 _ A78__1l4___ 24_ A79 15/0__24_ A80__23/5__30__ A81 27/7__4 ._ A82 28/1____27_ A83 2/5 36_ A84 3/0__ 11 _ BI__1/0 19__ B2 2/5__22 _ B3__3/9__8 · B4__1/4 22_ B5__3/0___2_' ' .
B6__1/0__16_.
B7__5/0__ 28_ B8__2/0 17_ B9 1/7__. _23_ B10__1/2__34 __
Bil 1/4__ 31 _ B12 4/9__38 _; B13 11/2__45 _ B14__6i_5__37_ B15__.2/5__17 _ B16 2/5 41_· B17__1/7__43_ B18__3/0__-_ 32 _ B19__4/6__NIET GETEST_ B20__13/0__NIET GETEST_ B21__J/7__NIET GETTEST__ B22__1/0__ 36 _ B23 2/5__ 15_ B24__4/6 10_ B25__2i_2__· 43 -_ B26 1 11/5 | 23 1 1026892- 88
Voorbeeld Da Ki (nM) Da intrinsieke activiteit _________i%)_ B27__9,8__47 _ B28 1,4 _31_ B29 1,0__32_ B30__28,0 _83_ B31__69,5__76_ B32__<_2__19_ B33__2fJ)____26__ B34__0/7__14_ B35__0,4__20__ B36 3,0__39 _ B37__4,0__NIET GETEST_ B38__0^6__NIET GETEST__ B39 1,0__NIET GETEST__ B40 1,4___ 36_.
B41 4,2__NIET GETEST_ B42__8,5__37__ . B43 3,0___ 18 _ B44__0/7__27 _ B45__0,6__NIET GETEST_ B46__1/0__29_ B47__0/3__44__ B48__1,0__;_19 _ B49__0,9__50___” B50__1,0__51__ B51__3,5__36_- B52__3,5__17 _ B53__1/L__26 _ B54__2,8__15__ B55 1,0__NIET GETEST_ B56 2,0__2B___ B57__4J_1__21_ B58 12,5__42___ B59 · 5,1__37_ B60 | 1,6 | 28 1026892- 89
Voorbeeld Dj Ki (nM) D2 intrinsieke activiteit ; _______(%)_ B61 23/9__18_ B62__1,0 __21_ B63 47,9___18_ B64__17,0__27 _ B65__9I2__10_ . B66__29,2 33_ B67 2,5___39_ B68__4j_5__17_
Cl__6,6 43 __ _C2__4,7__ 24_ C3__6,8 _22_.
C4 54,1__2 _ C5__1,4 40_ C6 2,0__ 44_ _C7__2^0__ 46__ C8__1jjJ__33 _ C9 2,6__._ 34_ CIO__7,0__5__
Cll__16,4 7_ C12__13,5 12_ C13__2j_0__14_ C14__65,5 _10__' C15 32,0__ _8_ C16__46,7__34 _ C17__20,5__ 21_ C18__7^1__34 _ C19__10,4__13 _ C20__2,0__33 _
Dl 1,0 31 _ D2a 2,9__20 _ D2b 2,0__24_ D3__4,5__15_ D4__2,0 16_ .
D5 1 1,8 1 15 1 026892i 90
Voorbeeld D2 Ki (nM) Da intrinsieke activiteit ________(%)_ D6a__2,5_17__ D6b__3^0__24__ _D7__3^0__15_ D8 2,2__8__ D9 1,0___15 _ D10__0^_9__ 22 _'
Pil , 1,4__ 30___ .
D12__5_j_0__3_ D13__2, 8__19_ D14 . 0,4 3 _ D15 0,6 25__ D16__3,0 _31 _ D17__3,9__29_
Dl 8__4/7____37_' D19__3^2__39__ D20__2j_0__ _44_' D21__12,5 _24___ D22__5,2__42 __ D23__6j_9__33 _ D24__13,4__32 _ D25 1,6 31_
El__ 2,0 32 __ E2__1,3__22 _.
E3 1,0___ 31 _ E4__2,2__ 38 __ E5__2,0__21_ E6__V5__ 32_ E7__6l3__ 19 E8__1,4__26___ E9 1,4__ 34_ E10__1,0__31
Eli__1!_0__._ 19 E12__1/)__ 39_ E13 1 5,0 11 1026892- 91
Voorbeeld D2 Ki (nM) D2 intrinsieke activiteit _____(%) _ E14__28,5__36_ E15__39,8 _ 20_ . F1__0,6___8___ F2 1,0 _30__ F3 0,8__15 _' F4__1, 4__23___ _F5__1,0 _32_· F6__0,6__37___ F7__0,5 _ 11_ F8__y____15__ F9 3,9 _U_ G1 7,5__27_ G2__3j_9__6 _ G3_____ 25 _ G4__0,7__NIET GETEST_ G5__0,6__NIET GETEST _ G6__66,7 NIET GETEST_
G7__Oy__NIET GETEST
G8__11_0__NIET GETEST _
Hl__lj_0__28_ H2__^0___22_' H3__1,8___25_ H4__4,9__38 _ H5__3,0__34_ H6__1,0___42__ H7 8,8 _ 46
H8__1^3__NIET GETEST
H9 1,0__NIET GETEST
H10 3,0 _44__
Hll__0,4 _ 23_
Hl 2__1,0__· 34_ H13__15,4 36_ H14__9,3__33 _
II 1 5,0 1 17 I
10268 92"; 92
Voorbeeld D2 Ki (nM) D2 intrinsieke activiteit _______;_ (%) _ 12 __9,0 _ 37_ 13 __14,5__33 _ 14 NIET GETEST _NIET GETEST_ 15 __13,9 _23__ 16 __1,0__24 _ 17 __7,4 _37_ 18 __5^_9__25_ 19 __4,5__19_ IIP__9,5___21_ 111 __8,7 _19_ 112 ' NIET GETEST__NIET GETEST_ 113 __2£_0__._19_ 114 __V5__24__ 115 __2,5__20__ 116 __2,1__._27_ 117 __U0____32__ 118 __lt_6__54_ 119 I 7,5 I 22 TABEL 2
Voorbeeld D2 Ki (nM) D2 intrinsieke activiteit ____;__m_
Al'__0,4 _73_ A2 1__1,4 _21__ A3'__1^0__37__ A4 '__1,0__18_ A5 '__2^2__31_ A6'__2,0 _42__ A7 1__4^0__34 _ A8 '__IjJ___30 __ A9r 1,0__._30_.
AIO1 0,4__NIET GETEST_
All' 3,0__17 _ A12 ' 2,8__NIET GETEST_ 1026892“ 93
Voorbeeld D2 Ki (nM) D2 intrinsieke activiteit . .__^__(%)_ A138__0,7__14_· A14 '__3,0__ NIET GETEST_ A15 1 NIET GETEST __NIET GETEST_
Al 6* 2,5__15__ A17 1__1^0__15_ A181 1,4__13 _ A19’__l_j_4__40_ A201__65,1__NIET GETEST_ A218__1,0 _24__
A22 8 0,7__NIET GETEST
A23 *__1,1__39__ A248 2,0__6_ A251__1,4__36___ A261 12,5 12 _ A27 8__0,5__21_ A28 1__0,3 21 _ A298__7jJ__33_ A301__8^9__41_ A311__O^J__NIET GETEST_ A32 8__28,0__27___ A33 * 17,3__18_ A34’ 1,0__ 38 _ A35 *__M__20_" A368__0_£_6__ 62_ A37 8__1,6__45__ A38 8__M)___20_ A398__0, 4 NIET GETEST_ A408 1, 0___30_ A418__M)__32_
A42 8 0,7__;_NIET GETEST
A438__25,2 32_ . A44 8__18,6__29_ A45 1__4j_2__NIET GETEST_ A468 1 3,2 NIET GETEST ] 1026892“ ' 94
Voorbeeld D2 Ki (nM) D2 intrinsieke activiteit _______(%) _ A47 ' 15,9____32 _ A48' 7,4__34_ A49 *__7,5 _ 38_ BI °__1,0__22 __ B2 * 1,0__ 33_ B3°__2j_0__50 _ B4°__1L0__28__ B5 8 0, 3__NIET GETEST_ B6"__1,0___33__ B7’__1,0__48_ B8 '__1^0__._21._ B9 ’__U0__ 40_ B10'__1,0 _ 22_
Bil'__1,0___21__= B12 *__2,0 _24 ·_ B13'__2,0__33__ B14 1__2,0__NIET GETEST_ B15'__9^_4__NIET GETEST_ B16'__UI___4_
B17 *__M__NIET GETEST
B18 8__1,4__NIET GETEST _ B19 '__^_0__NIET GETEST_ B20 ' 1,0__16_ B21'__1^_0__18_ B22 ' 1,0__12_ B23'__5^5___21___' B24 1__0,8 _42__ B25 '__1^0__21 B26'__1^2___26__ B27’ . 17,9 _ 34__ B28 8 7,5__44_' B29'__31,9__26 _ B30 *__1,0__42_ B31 * 1 0,6 j _NIET GETEST_ 1026892- 95
Voorbeeld D2 Ki (nM) D2 intrinsieke activiteit ___;__(%)_ B32 1__1, 4 NIET GETEST_ B33'__4,2__NIET GETEST_ · B341 0,7 _ 35_ B35'__0,4__NIET GETEST _ B368__12,9 _36__ B37’ 3,2___39__- B381__3l2___ 46_ . B39'__5/7___29_ B40'__3/J__49__
B411 0,8__NIET GETEST
Cl' 6,2__38_ C2 1__ljJ___22_ C38__7j_0__19 _ C4 8 18,4 _21_ C5 8__3,0___23__ C 6'__1,4 _24__
Dl8 2,0__24 _ D28 5,0__40_
El8 1,0__12 _ __E2V__0^5__ 9_ E3 8__0,7__8_ E4 8__0,4__ 26_
Fl8__0,7__NIET GETEST_ F2 8 2,4__NIET GETEST_
F3 8 10,1__._NIET GETEST
F48 . 1,0 _NIET GETEST_ F5 8__0/8__NIET GETEST_ 618__10,0___20 _ 62'__3,5 21__ 638__17,6___28 _' G4 8 9,0 __13 _ G58__8,5__7 _ G68__0/7__17,_· G78 | . . 1,4 1 38 1026892= 96
Voorbeeld D2 Ki (nM) Da intrinsieke activiteit ______ (%)_ G88 2,5_32 _ G98__5,5 __ G10 *__1^0___18_
Gil8__2J3__^_39 _ G12 8__3,0__36_ G138 2,5 __NIET GETEST_ G14 8__15,0__ 44_ G15 8__3,4__41_ . Hl8__4,9__22_ H28__6^9__ _15_ H38 2,0 __22 _ H4 8 __0,6__21_ H58__5iL5___14 _ H68__6,5 _21 __ H7 8 3,9 __17_ H8 8 3,5 32 _ H9 ° 1 . 0,6 I 31
De volgende Voorbeelden illustreren de bereiding van diverse verbindingen volgens de onderhavige uitvinding. Smeltpunten zijn ongecorrigeerd. NMR-gegevens worden ge-5 rapporteerd in delen per miljoen en worden verwezen naar het deuteriumvergrendelingssignaal uit het monsteroplos-middel. Elke verwijzing naar een 88 titel verbinding" in een onderstaand voorbeeld verwijst naar de verbinding genoemd in de titel van dat bepaalde voorbeeld.
10
VOORBEELDEN
VOORBEELD Al - Synthese van 7— <4—[4—(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2- 15 on
Een eerste tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7-chloor[l,8]naftyridine, wed als volgt geproduceerd. Aan 1026892- 97
een oplossing van benzylalcohol {5,0 ml, 48,0 inmol) in THF
(50 ml) afgekoeld tot 0°C werd KOtBu (1 M in THF, 46 ml, 46,0 romol) toegevoegd. De oplossing werd 20 minuten bij 0°C geroerd en vervolgens via een canule toegevoegd aan 5 een suspensie van 2,7-dichloor-[l,8]naftyridine (10,0 g, 50,2 inmol, J. Org. Chem. 1981, 46, 833) in DMF (50 ml) en THF (50 ml) afgekoeld tot 0eC. De oranje suspensie werd 15 min bij 0°C en 30 min bij kamertemperatuur geroerd. De re actie werd geblust met verzadigde NH4CI en H2O. Het mengsel 10 werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gefiltreerd door celite om een oranje kleiachtig precipitaat te verwijderen. De organische laag werd gewassen met H2O en pekel, en geconcentreerd en gaf een oranje vaste stof. De vaste stof werd geabsorbeerd op Si02 en gezuiverd met 15 behulp van vloeistofchromatografie (2 % EtOAc/48 % hexa-nen/50 $ CH2CI2) om de eerste tussenproductverbinding te geven als een witte vaste stof (6,37 g, 23,5 mmol, 51 %) . MS: APCI: M+l: 271,0 (exacte massa: 270,06).
Een tweede tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7-(4-20 benzyloxy-butoxy)-[1,8]naftyridine werd als volgt geproduceerd. Aan een oplossing van 4-benzyloxy-l-butanol (4,9 ml, 28,2 mmol, 1,2 equiv) in THF (20 ml) afgekoeld tot 0°C werd KO^u (1 M in THF, 27 ml, 27 mmol, 1,15 equiv) toege-voegd. De oplossing werd 20 min bij 0°C geroerd en vervol-25 gens via een canule toegevoegd aan een suspensie van 2-benzyloxy-7-chloor-[1,8]naftyridine (6,35 g, 23,5 mmol), geproduceerd zoals hierboven beschreven, in THF (70 ml), en af gekoeld tot 0°C. De reactie werd homogeen. Na 30 min bij 0°C werden verzadigde NH4CI en H2O toegevoegd om de re-30 actie te blussen. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, H2O en pekel, gedroogd boven Na^SO^ en geconcentreerd. De ruwe stof werd geabsorbeerd op S1O2 en gezuiverd met behulp van vloeistofchromatografie (10-15 % EtOAc/hexanen) om de 35 tweede tussenproductverbinding te geven als een gele olie (4,64 g, 11,19 mmol, 48 %) . MS: APCI: M+l: 415,2 (exacte massa? 414,19).
1026892- 9δ
Een . derde tussenproductverbinding, 7- (4-hydrpxy-butoxy) -3, 4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd. Aan een oplossing van 2-benzyloxy-7-(4-benzyloxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridine (4,64 5 g, 11,19 mxnol) in MeOH (100 ml) werd 20 % Pd/C (1,5 g) toegevoegd en het mengsel werd .22 uur gehydrogeneerd. De reactie werd gefiltreerd, geconcentreerd en gezuiverd met behulp van vloeistofchromatografie (5 % MeOH/CHaCla) om de titelverbinding te geven als een witte vaste stof (2,44 g, 10 10,33 mmol, 92 %). MS; APCI: M+l: 237,1 (exacte massa? 236,12).
De derde tussenproductverbinding werd ook bereid door hydrogenering van 7-(4-hydroxy-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin- 2-on (een tussenproduct in Voorbeeld BI, hieronder.
15. Een vierde tussenproductverbinding, 4“ (7-ΟΧΟ-5,6,7,8- tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde, werd geproduceerd met behulp van hetzij een Dess-Martin-oxidatiereactie hetzij een Swern-öxidatiereactie, zoals hieronder beschreven.
2Ó Dess-Martin-oxidaties Aan een troebele oplossing van het Dess-Martin perjodinaan (2,80 g, 6,60 mmol, 1,5 equiv) in CH2CI2 (13 ml) werd een oplossing van 7-(4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8] naftyridin-2°on (1,04 g, 4,40 mmol) in CH2CI2) (25 ml) via een canule toegevoegd. De re-25 actie werd 5 uur bij·kamertemperatuur geroerd en gedurende de nacht opgeslagen in de vriezer. Een 1:1 mengsel van verzadigde Na2S20a en verzadigde NaHCCb (50 ml) werd toegevoegd gevolgd door Et2Ü. Het mengsel werd 10 min geroerd en vervolgens geëxtraheerd met EtaO/EtOAc (2:1). De orga-30 nische laag werd gewassen met verzadigde NaHCOj en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf de vierde tussenproductverbinding als een vaal gele olie (1,06 g, ruwe stof in volgende reactie gebruikt). MS: APCX: M+ls 235,11 (exacte massa: 234,10).
35 Swern-oxidatie: Een oplossing van oxalylchloride (9,97 ml, 112 mmol) in CH2CI2 werd af gekoeld tot -70 °C en DMSO (15,6 ml, .220 mmol) werd zorgvuldig toegevoegd. De 1026892“ 99 oplossing werd 10 min bij -60eC geroerd en vervolgens werd een oplossing van 7-(4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on (23, g, 97,5 mmol) in DMSO (70 ml) druppelsgewijs bij -50—60°C toegevoegd. Het reactiemeng-5 sel werd 20 min bij -60°C geroerd en vervolgens werd triethylamine (72 ml, 0,513 mol) druppelsgewijs toegevoegd. De reactie werd opgewarmd tot kamertemperatuur èn 30 min geroerd. Het mengsel werd in ijswater gegoten en de organische fase werd afgescheiden. De waterige fase werd 10 geëxtraheerd met CH2CI2, gecombineerd met de organische fase, gewassen met pekel, gedroogd boven Na2SO« en onder vacuüm geconcentreerd en gaf. het ruwe product. Zuivering met behulp van kolomchromatografie (hexaan:ethylacetaat 2:1) gevolgd door omkristallisatie verschafte de vierde tussen-15 productverbinding (12,7 g, 54,3 mmol, 56 %).
In de laatste stap van de synthesereactie werd de ti-telverbinding, 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1* 8]naftyridin-2-on, als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4-(7-oxo-5,6,7,8- 20 tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (1,06 g, ruwe stof uit eerdere reactie) werd een oplossing van 2,3-dichloorfenylpiperazine (1,02 g, 4,40 mol) in dichlooret-haan (5 ml) toegevoegd. De oplossing werd 15 min geroerd en NaBH(OAc)3 (1,21 g, 5,72 mmol, 1,3 equiv) werd als een 25 poeder'toegevoegd'.- De reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en geblust met verzadigde NaHC03 en H2O. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, H2O en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf een geel schuim/olie. 30 Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (4 % Me-OH/CH2CI2) leverde de titelverbinding als een wit schuim (1,20 g, 2,67 mmol, 61 % over 2 stappen). Het HCl-zout werd gevormd door de titelverbinding (800 mg, 1,78 mmol) op te lossen in EtaO (20 ml) en CH2CI2 (2 ml) gevolgd door 35 de toevoeging van 1 N HC1 in Et20.(l,75 ml). Het resulterende witte precipitaat werd opgevangen door filtratie, .102689 2- 100 gewassen met Et20 en gedroogd en gaf eën witte vaste stof (801 ml).. MS: APCI: M+l: 449,1 (exacte massa; 448,14) .
Een variatie van deze zelfde werkwijze werd toegepast om andere verbindingen te produceren zoals beschreven in 5 onderstaande voorbeelden, waarbij andere verbindingen wer-den gesubstitueerd voor 2,3-dichloorfenylpiperazine inde laatste stap van de syntheseprocedure.
VOORBEELD A2 - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor-3-methyl-10 fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on 7-{4-[4-(2-Chloor-3-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-(1,8]naftyridin-2-on werd geprodu-15 ceerd volgens een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld Al, behalve dat in de laatste stap van de syritheseproceduré 2-chloor-3-methylfenylpiperazinehydro-chloride (506 mg, 2,05 mmol) werd toegevoegd aan een oplossing van 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-20 yloxy)-butyraldehyde (ongeveer .1,9 mmol) in dichloorethaan (10 ml), gevolgd door de toevoeging van Et3N (0,53 ml, 3,76 mmol, 2 equiv). NaBH(OAc)3 (557 mg, 2,63 mmol, 1,4 equiv) werd als een poeder toegevoegd. De reactie werd bij kamertemperatuur (ongeveer 25°C) 4 uur geroerd en opge- 25 werkt zoals in Voorbeeld Al.
Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (3-4 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titelverbinding, als een wit schuim (430 mg, 1,00 mmol, 53 % uit de alcohol) . Het schuim werd opgelost in Et20 en een witte vaste stof kristalliseerde 30 (337 mg). MS; APCI; M+l; 429,2 (exacte massa; 428,2).
VOORBEELD A3 - Synthese van 7-{4-[4-(3-chloor-2-methyl-fenyl) -piperazin-l-yl ] -butoxy }-3,4-dihydro-lH-· [1,8]naftyridin-2-on 35
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd, behalve dat 2-chloor-3-methylfenylpiperazine 1026892- 101 werd gesubstitueerd voor 2,3-dichloorfenylpiperazine in de laatste stap van de procedure.
Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (3-4 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titelverbinding als een wit schuim 5 (558 mg, 1,30 mmol) . Het schuim werd opgëlost in Et20 en en 1 N HC1 in Et20 (1,3 ml) werd toegevoegd. Het resulterende witte precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassen met Ët20 en gedroogd en gaf een witte vaste stof (538 mg). MS: APCI: M+l: 429,2 (exacte massa: 428,20).
10 VOORBEELD A4 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dimethyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 15 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al wérd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dimethyl-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 409,2 (exacte massa: 408,25).
20 VOORBEELD A5 Synthese van 7-(4-(4- (2-chloor°-3-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydrorlH°[1,8]nafty-ridln-2-on
De reductie amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd 25 gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-3-fluor-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven (296 mg, 53 %) . MS: APCI: M+l: 433,2 (exacte massa: 432,17).
VOORBEELD A6 - Synthese van 7-{4-[4-(3-chloor-2°fluor-30 fenyl)-piperazin-i-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l,8)nafty-rldin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd, met behulp van 1-(3-chloor-2-fluor-£enyl)-35 piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: .433,2(exacte massa: 432,17).
1026892- 102 VOORBEELD A7 - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor-3-trifluor-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3, 4-dihydro-lH-[1,8 3naftyridin-2-on 5 Een tussenproduct, 1-(2-chloor-3-trifluormethyl- fenyl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd; aan een geroerde oplossing van trifluormethaansulfonzuur-2-chloor- 3-trifluormethyl-fenylester (5,0 g, 15,20 mmol) in tolueen (50 ml) werd bij kamertemperatuur i-boc-piperazine (3,39 10 g, 18,20 mmol), tris(dibenzylideenaceton)di-palladium(O) (Pd2(dba)3) (3,49 g, 38,10 mmol), tert-2,2’-bis(difenyl- fosfino-1,1'-binaftyl (BINAP) (4,27 g, 68,60 mmol) en na-trium-tert-butoxide (2,04 g, 21,30 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd ontgast, gevuld met N2, ontgast en 1,5 uur 15 verwarmd tot 80°C. Het mengsel werd verdund met ethylace-taat, celite werd toegevoegd en het mengsel werd 15 min bij kamertemperatuur geroerd. Het werd gefiltreerd door een laag silicagel en de laag werd gewassen met additionele hoeveelheden ethylacetaat. Het gecombineerde oplosmid-20 del werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd verwijderd op een silicagelkolom met behulp van hexanen-ethyl-acetaat (5:1) als eluent en gaf 4-(2-chloor-3-trifluor-methyl-fenyl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (2,30 g, 42 %) als een olie. *Η NMR (400 MHz, CDC13); δ 25 7,35 <m, 2H), 7,22 (d, 1H), 3,62 (br s, 4H), 3,05 (br s> 4H), 1,55 (s, 9H)·.
Aan een geroerde oplossing van 4-(2-chloor-3-tri= fluormethyl-fenyl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (2,0 g, 5,49 mmol) in dichloormethaan (15 ml) afgekoeld 30 tot 0°C werd trifluorazijnzuur (6,26 g, 54,90 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Ether werd aan de rest toegevoegd en de gevormde vaste stof werd gefiltreerd en gaf de tussenpro-35 ductverbinding (1,1 g, 55 %) onmiddellijk hierboven genoemd. 1H NMR (400 MHz, CDC13) ; δ 9,85 (br s, 1H), 7,55 (d, 1026892- 103 1H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,25 (s, 4H), 7,20 (s, 4H) .
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-3-trifluormethyl-5 fenyl)-piperazine, de tussenproductverbinding, om de titelverbinding te geven (0,65 g, 71 %). *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,65 (s, 1H), 7,40-7,20 (m, 3H), 6,40 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,15 (br s, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,70 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) . MS ES: m/z 10 483,01 (M+H)+ (exacte massa: 482,17).
VOORBEELD, A8 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-chloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihvdro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on 15
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dichloor-4-fluor-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: AP-CI: M+l: 467,1 (exacte massa: 466,13).
20 VOORBEELD A9 - Synthese van 7-(4-[4-(2-chloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty° ridin-2-on 25 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-4-fluor-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 433,2 (exacte massa: 432,17).
30 VOORBEELD AIO - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dlhydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 35 werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 415,2 (exacte massa: 414,18).
- * 1026892“ 104 VOORBEELD All - Synthese van 7-[4-(4-bifenyl-2-yl° piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridln-2° on 5
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van l-bifenyl-2-yl-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 457,3 (exacte massa: 456,25).
. . 10 · VOORBEELD A12 - Synthese van 7-{4-[4-(2,5-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 15 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2,5-dichloor-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te. geven (0,399 g, 82 %) . MS: APCI: M+l: 449,1 (exacte massa: 448,14), 20 VOORBEELD A13 - Synthese van 7-(4-[4-(2-chloor-4-fluor-5-methylrfenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 25 werd gevolgd met behulp van 1- (2-chloor--4=£luor-5-methyl-fenyl)-piperazinehydrochloride om de titelverbinding te geven (0,277 g, 57 %). MS: APCI: M+l: 447,2 (exacte massa: 446,19).
30 VOORBEELD A14 - Synthese van 7-{4-[4-(5-chloor-2-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 35 werd gevolgd met behulp van 1-(5-chloor-2-methyl-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,358 g, 77 %). MS: APCI: M+l: 429,2 (exacte massa: 428,20).
1026892- 105 VOORBEELD A15 - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor-4-fluor-3° methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 5
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-4-fluor-3-methyl-fenyl)-piperazinehydrochloride om de titelverbinding te geven (0,463 g, 96 %) . MS: APCI: M+l: 447,2 (exaicte massa: 10 446,19) .
VOORBEELD Al 6 - Synthesevan7-{4-[4-(3-ethyl-fenyl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridih-2-on 15
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(3-ethyl-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 409,2 (exacte massa: 408,25).
20 VOORBEELD A17 - Synthese van 7-(4-[4-(3-chloor-2-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on 25 Een tussenproductverbinding 1-(3-chloor-2-methoxy- fenyl)-piperazine werd als volgt geproduceerd. Een oplossing van 2, 6-dichlooranisool (1,55 ml, 11,30 mmol) in droge tolueen (40 ml) werd 10 min ontgast door stikstof in de oplossing te blazen. Deze oplossing werd vervolgens toege- . 30 voegd via een canule aan een kolf die Boc-piperazine (3,16 g, 16,90 mmol), CS2CO3 (5,15 g, 15,80 mmol), Pda(dba)3 (414 mg, 0,452 mmol, 4 mol%) en 2-dicyclohexylfosfino-2’-(N,N-dimethylamino)bifenyl (356 mg, 0,094 mmol, 8 %) bevatte onder stikstof. Het rèactiemengsel werd gedurende de nacht 35 (16 uur) verwarmd tot 100°C. MS toonde een kleine· product- piek en een grote Boc-piperazinepiek. TLC (10 % EtOAc/hex) toonde een productvlek. Men liet de reactie afkoelen tot 1026802“ 106 kamertemperatuur en Et20 werd toegevóegd. Het. mengsel werd gefiltreerd door celite wassend met EtaO. Het filtraat werd 3 maal gewassen met 0,5 M citroenzuur (om overmaat Bóc-piperazine te verwijderen) en eenmaal met pekel, ge-5 droogd boven MgSCV en geconcentreerd en gaf. een bruine olie. Zuivering met behulp van SiOa-chlromatografie (10 $ EtOAc/hexanen) gaf 4-(3-chloor-2-methoxy-fenyl)-piperazi-ne-l-carbonzuur-tert-butylester als een vaal gele vaste stof (278 mg, 8 %) .
10 Aan een oplossing van 4-(3-chloor-2-methoxy~fenyl)- piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (273 mg, 0,835 mmol) in CH2Cla (4 ml) werd TFA (4 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd.. De. reactie werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en geconcentreerd en gaf een roodachtig bruine olie.
15 Zuivering met behulp van SiOa-chromatografie (10 % Me-0H/CH2C12 met 1 % NH4OH) gaf 1- (3-chloor-2-methoxy-fenyl) -piperazine als een vaal gele vaste stof/olie (137 mg, 0,604 mmol, 72 %) . MS; APCI: M+l: 227,1 (exacte massa; 226,09)..
20 * De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(3-chloor-2-methoxy-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS; APCI; M+l; 445.2 (exacte massa; 444,19).
25 VOORBEELD A18. - Synthese · van 7-{4-[4- (3-methvl-2-fenoxy° . fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 30 werd gevolgd met behulp van 1-(3-methyl-2-fenoxy-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS; APCI; M+l; 487.2 (exacte massa; 486,26).
1026892- 107 VOORBEELD A19 . Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dimethoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridln-2-on 5 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dimethoxy-fenyl)-piperazinè óm de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 441,6 (exacte massa: 440,24).
10 VOORBEELD A20 - Synthese van 7-{4-[4-(2-ethoxy-fenyl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 15 werd gevolgd met behulp van 1-(2-ethoxy-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven (475 mg, 87 %) . MS: APCI: M+l: 425,2 (exacte massa: 424,25).
VOORBEELD A21 - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor-3-ethoxy-20 fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydró-lH-[1,81nafty-ridin-2-on
Een eerste tussenproduct, 2-chloor-3-ethoxy-nitro-benzeen, werd als volgt geproduceerd: een suspensie van 2-25 chloor-3-nitrofenyl (5 g, 28,8 mmol), kaliumcarbonaat (4,0 g, 28,8 mmol) en joodethaan (4,8 ml, 60 mmol) in acetoni-tril (100 ml) werd 6 uur verwarmd tot koken onder terug-vloeikoeling. Na afkoelen werden de zouten verwijderd door filtratie en werd het filtraat geconcentreerd tot een vas- . 30 te stof. De vaste stof werd gewreven in diethylether (100 ml). Het wrijfmiddel werd geconcentreerd om de eerste tus-senproductverbinding te verschaffen (6,5 g) . Proton NMR. gaf een spectrum aan in overeenstemming met dan van de structuur van de verbinding.
35 Een tweede tussenproductverbinding, 2-chloor-3- ethoxy-aniline, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-chloor-3-ethoxy-nitrobenzeen (6,5 g, 28,8 1 026892“ 108 mmol), water (50 ml) en ijsazijn (16,5 ml) in methanol (200 ml) werd Fe-stof (16,1 g, 28,8 mmol) toegevoegd. De suspensie werd verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling gedurende 90 minuten, afgekoeld en gefiltreerd. Het £il~ 5 traat werd onder vacuüm geconcentreerd tot een vaste stof welke werd gewreven in water (-100 ml) om het acetaatzout van het gewenste product te verschaffen. Dit zout, dat slechts matig oplosbaar was in water, werd omgezet in de vrije base met NaHC(>3 en geëxtraheerd in CHC13, gedroogd 10 boven NajSO*, en geconcentreerd en leverde de tweede tus-senproductverbinding (5 g), MS; APCI: M+'ls 171,9 (exacte massa: 171,05).
Een derde tussenproductverbinding,. 1-(2-chloor-3- ethoxy-fenyl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd; een 15 mengsel van 2-chloor-3-ethoxyaniline (3,0 g, 17,5 mmol) en bis(2-chloorethyl)aminehydrochloride (3,12 g, 17,5 mmol) werd onder koken onder terugvloeikoeling verwarmd in chloorbenzeen (20 ml) gedurende 48 uur. Diethylether (200 ml) werd aan de af gekoelde oplossing toegevoegd en ver-20 schafte een knapperige vaste stof die werd opgevangen door filtratie. Een waterige oplossing van dit materiaal werd behandeld met verzadigde NaHCOs, geëxtraheerd in CHCI3, gedroogd boven NaaSOo, en geconcentreerd tot een olie welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie (MPLC, elutie 25 met 15 % MeOH- in CHCI3) om de derde tussenproductverbin-ding te verschaffen (3,5 g, 14,6 mmol, 83 %) als eén olie.. MS: APCI: M+l: 241,1 (exacte massa: 240,10).
Tenslotte werd een oplossing van 4-(7-oxo-5,6,7,8~ tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,4 g, . 30 1,17 mmol) en 1-(2-chloor-3-ethoxy-fehyl)-piperazine (0,445 g, 1,85 mmol) in 1,2-dichloorethaan (30 ml) 15 min geroerd voordat NaBH(OAc)3 (0,46 g, 2,17 mmol) als een poeder werd toegevoegd. De reactie werd 18 uur bij kamertemperatuur geroerd en geblust met verzadigde NaHCOs en 35 H2O. Het mengsel werd geëxtraheerd met CHCI3. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, H2O en pekel, gedroogd boven NaaS04 en geconcentreerd en leverde een olie.
1026892- 109
Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (1 % Me-OH/CH2CI2) gaf het product als een wit schuim. Wrijven van dit schuim in een minimale hoeveelheid diethylether ver- j schafte de titelverbinding als witte kristallen (300 mg* 5 0,655 mmol, 56 %) . Smeltpunt 110-112eC MS: APCI: M+l: 459,2 (exacte massa: 458,21).
VOORBEELD A22 - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor-3-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[1,8]nafty-10 ridin-2-on .
1-(2-Chloor-3-methoxy-fenyl)-piperazine werd bereid volgens de procedure voor 1- (2-chloor-3-ethoxy-fenyl).-piperazine in Voorbeeld A21.
15 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld A21 werd gevolgd met behulp van het 1-(2-chloor-3-methoxy-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: AP-Cl: M+l: 445,6 (exacte massa: 444,19).
20 VOORBEELD A23 - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor-3- isopropoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on \ · , · - 1-(2-Chloor-3-isopropoxy-fenyl)-piperazine werd be-25 reid volgens de procedure voor 1-(2-chloor=3-ethoxy-fenyl)-piperazine in Voorbeeld A21.
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld A21 werd gevolgd met behulp van het 1-(2-chloor-3-isopropoxy-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: AP-30 Cl: M+l: 473,2 (exacte massa: 472,22).
VOORBEELD A24 - Synthese van 7-{4-[4-(3-methoxy-2-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on 35
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van het 1-(3-methóxy-2-methyl- 1026892“ 110 fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: AP-Cl: M+l: 425,2 (exacte massa: 424,25).
VOORBEELD A25 - Synthese van 7-{4-[4-(5-chloor-2- 5 isopropoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH° [1.8] naftyridin-2-on
Aan een suspensie van 4-(7-oxo-5„6,7,8-tetrahydro- [1.8] naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,241 g, 1,02 10 mmol, 1 eq) en 1-(5-chloor-2-isopropoxy-fenyl)-piperazine (0,382 g, 1,13 mmol, 1,1 eq) in dichloorethaan (5 ml) werd NaBH(OAc)3 (0,583 g, 2,75 mmol, 2,67 eq) toegevoegd. Men liet de suspensie gedurende de nacht bij kamertemperatuur roeren (18 uur). Analyse volgens HPLC toonde dat de reac-15 tie vrijwel volledig was. Het mengsel werd verdund met 'EtOAc en geblust met verzadigde.NaHC03. De organische fase . werd vervolgens gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm drooggedampt. Zuivering met behulp van silicagelchromatografie (100 % EtOAc) gevolgd 20 door vorming van het HCl-zout met behulp van 1 N HC1 in ether verschafte de titelverbinding (0,219 g, 25 %). MS: APCI: M+l: 473,2 (exacte massa: 472,22).
VOORBEELD A26 - Synthese van 7-{4-[4-(2-isopropoxy-fenyl)-25 piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2° on
De bovenstaande reductievé amineringsprocedure in Voorbeeld A25 met behulp van 1-(2-isopropoxy-fenyl)-30 piperazine verschafte de titelverbinding (0,152 g, 32 %),·. CHN gevonden: C, 67,72; H, 7,81; N, 12,55. Dit rekent uit voor C25H34N4O3 plus 0,13 H20 (overblijvend oplosmiddel) .
1 0268 92"! 111 VOORBEELD A27 - Synthese van 7-{4-[4-(2-isobutoxy-fenyl)° piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8)naftyridin-2- . on 5. De bovenstaande reductieve amineringsprocedure in
Voorbeeld A25 met behulp van 1-(2-isobutoxy-fenyl)-piperazine verschafte de titelverbinding (0,177 g, 37 ft).. CHN gevonden: C, 63,22; H, 7,65; N, 11,19. Dit rekent uit voor C26H36N4O3 x 1,05 HC1.
10 VOORBEELD A28 - Synthese van 7-{4-[4-(2-acetyl-3-chloor-fenyl)-plperazin-1-yl]-butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on 15 Een tussenproductverbinding, 1-(2-chloor-6-piperazin- 1-yl-fenyl)-ethanon, werd als volgt geproduceerd: aan een kolf van 250 ml werd piperazine (72 g, 0,834 mol) en 1- (2-chloor-6-fluor-fenyl)-ethanon (24 g, 0,139 mol) toegevoegd gevolgd door verwarmen tot 120°C gedurende 2 uur. Overmaat 20 piperazine werd vervolgens uit de kolf gedestilleerd onder vacuüm en liet een bruine olie achter die stolde. Deze olie (10 g) werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel (dichloormethaan/methanol 98:2) en gaf de tussenproductverbinding (4,89 g).
25 Op een wijze vergelijkbaar .met die van andere voor beelden hierboven werd 1-(2-chloor-6-piperazin=l=yl-fenyl)-ethanon gekoppeld door reductieve aminering aan 4= (7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuive- 30 ring om de titelverbinding te geven, smeltpunt 115eC. MS: APCI: M+l: 457,2 (exacte massa: 456,19).
1026892- 112 VOORBEELD A29 - Synthese van 7-{4-[4-(3-chloor-2-ethyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on 5 Een tussenproductverbinding, 1- (3-chloor-2~ethyl- fenyl)-piperazinehydrochloride, werd als volgt geproduceerd: aan 1-(2-chloor-6-piperazin-l-yl-fenyl)-ethanon (2,45 g, 10,3 mmol) werd trifluorazijnzuur. (18 g) en tri-ethylsilaan (18 g) toegevoegd gevolgd door 5 uur verwarmen 10 tot koken onder terugvloeikoeling. Na afkoelen werd de oplossing drooggedampt en de rest gesuspendeerd in water. De pH werd bijgesteld tot 13 door toevoeging van 4 N NaOH gevolgd door extractie met diethylether. De organische laag werd gedroogd boven magnesiumsulfaat en drooggedampt en 15 gaf een gele olie welke werd gedestilleerd en kristalliseerde als het hydrochloridezout uit een etheroplossing door toevoeging van etherische HC1.
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voorbeeld hierboven werd 1- (3-chloor-2-ethyl-fenyl)-pipera-20 zinehydrochloride gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 443,2 (exacte, massa: 442,21).
25 · VOORBEELD A30 - Synthese van 7-{4-[4-(2-acetyl-3-fluor° fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty° ridin-2-on 30 Een eerste tussenproductverbinding, 4-(2-acetyl-3= fluor-fenyl)-piperazine-1-carbonzuur-tert=butylester, werd als volgt geproduceerd: aan acetonitril (100 ml) werd boc-piperazine (28,63 g, 0,153 mol), 2,6-difluoracetofenon (24 g, 0,154 mol), kaliumcarbonaat (53 g, 0*384 mol) en kali-35 umfluoride (8,93 g, 0,154 mol) toegevoégd gevolgd door 24 uur verwarmen tot 100°C. Concentratie van de oplossing onder vacuüm gaf een mengsel van vaste stoffen welke werden 1026892* 113 geïsoleerd door filtratie. De eerste tussenproductverbin-ding werd verkregen door omkristallisatie . uit ethylace-taat, smeltpunt 88eC.
Een tweede tussenproductverbinding, 1-(2-fluor-6-5 piperazin-l-yl-fenyl)-ethanon werd als volgt geproduceerd: aan dichloormethaan (10 ml) werd 4-(2-acetyl-3-fluor-fenyl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester toegevoegd hetgeen een oplossing gaf. Trifluorazijnzuur (2,12 g) werd toegevoegd gevolgd door 3 uur roeren bij 25eC. Het mengsel 10 werd drooggedampt en dé rest opgenomen in diethylether en water.. De pH werd vervolgens bijgesteld· tot 13 door toevoegen van 4 N.NaOH en de ether fase werd gedecanteerd. De etherfase werd gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de titelver-15 binding als een witte vaste stof (1,09 g), smeltpunt 64°C.
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voorbeelden hierboven werd 1~ (2-fluor-6-piperazin-l-yl-fenyl) ~ ethanon gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)—butyraldehyde 20 gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titel-verbinding te geven. MS: APCI: M+l: 441,3 (exacte massa: 440,22).
VOORBEELD A31 - Synthese van 7-(4-[4-(2-ethyl-3-fluor- 25 fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dlhydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on
Een tussenproductverbinding, 1-(2-ethyl-3-fluor-fenyl)-piperazinehydrochloride, werd als volgt geprodu- . 30 ceerd: aan 4-(2-acetyl-3-fluor-fenyl)-piperazine-1- carbonzuur-tert-butylester (2,0 g, 6,2 inmol) werd trifluorazijnzuur (10,6 g) en triethylsilaan (7,2 g) toegevoegd gevolgd door verwarmen tot koken onder terugvloeikoeling gedurende 5 uur. Ha afkoelen werd de oplossing droogge-35 dampt en de rest gesuspendeerd in water. De pH werd bijgesteld tot 13 door toevoegen van 4 N NaOH gevolgd door extractie met diethylether. De organische laag werd gedroogd . 1.02689 2- 114 boven magnesiumsulfaat en drooggedampt en gaf een gele olie welke werd gedestilleerd en gekristalliseerd als het hydrochloride zout uit een etheroplossing door toevoeging van etherisch HC1 hetgeen de tussenproductverbinding gaf 5 (0,907 g) .
Op een wij vergelijkbaar met die van andere voorbeelden hierboven werd 1-(2-ethyl-3-fluor-fenyl)-piperazine-hydrochloride gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyr-10 aldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven. MS; APCI: M+l: 427,2 (exacte massa: 426;24).
VOORBEELD A32 - Synthese van 7-{4-[4-(3-acetyl-2-chloor-15 fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 1=(3-amino~2-chloor-fenyl)-ethanon, werd als volgt geproduceerd; aan 20 THF (400 ml) werd 1-(2-chloor-3-nitro-fenyl)-ethanon (13,1 g, 65,6 mmol European Journal of Medicinal Chemistry, 1989, 24, 479-84) toegevoegd gevolgd door Raney-nikkel (2,0 g) en op druk brengend tot 25 psi met waterstofgas gedurende 24 uur. Het mengsel werd gefiltreerd en droogge-25 dampt tot een olie. De olie werd opnieuw.gesuspendeerd in water en diethylether, gefiltreerd en de organische fase gedecanteerd. Toevoeging van hexaan gaf een kristallijne vaste stof, welke werd gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd om de eerste tussenproductverbinding te geven als 30 een vaste stof (9,3 g) .
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(3-acetyl-2-chloor-fenyl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, . werd als volgt geproduceerd: op een wijze vergelijkbaar met de bereiding van 1-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclo~ 35 hepten-l-yl)-piperazine, werd 1-(3-amino-2-chlöor-fenyl)-ethanon omgezet in ruw 1-(2-chloor-3-piperazin-l-yl-fenyl)-ethanon (8,51 g, 35,6 mmol) waaraan di-t- 1026892- 115 butyloxycarbonaat (7,78 g, 35,6 mmol) werd toegevoegd als een oplossing in dichloormethaan (40 ml) . Na 2 uur werd het mengsel geconcentreerd en gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel eluerend met dichloormethaan 5 en èthylacetaat om de tweede tussenprodüctverbinding te geven als een olie (4,96 g) .
Een derde tussenproductverbinding, l-(2-chloor-3-piperazin-l-yl-fenyl)-ethanontrifluoracetaat, werd als volgt geproduceerd: aan dichloormethaan (10 ml) werd 4-(3-10 acetyl-2-chloor-fenyl) -piperazine-l-carbonzu'ur-tert-butyl-ester (1,01 g, 2,98 mmol) toegevoegd gevolgd door triflu-orazijnzuur (0,5 ml). Het mengsel werd 2 uur bij 25°C geroerd, en het oplosmiddel verwijderd door verdampen om de derde tussenprodüctverbinding te geven als een olie.
15 Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voor beelden hierboven werd 1-(2-chloor~3-piperazin-l-yl-fenyl)-ethanontrifluoracetaat gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[l,8]naftyridin- 2-yloxy)-butyraldehydè gevolgd door typerende opwerking en 20 zuivering om de titelverbinding te geven,, smeltpunt 138-139°C. MS: APCI: M+l: 457,2 (exacte massa: 456,19).
VOORBEELD A33 - Synthese van 7-{4-[4-(3-acetvl-fenyl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-25 on ·
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(3-piperazin-l-yl-fenyl)-ethanon om' de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 30 423,2 (exacte massa: 422,23).
VOORBEELD A34 - Synthese van 7-{4-[4-(2-acetyl-fenyl)- piperazin-l-yl)-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 35
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van l-(2-piperazin-l-yl-fenyl)= 1028892- 116 ethanon om de titelverbinding te geven. MS; APCI: M+l: 423.2 (exacte massa; 422,23).
VOORBEELD A35 - Synthese van 7-(4-[4-(2-ethyl-fenyl)- 5 piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2° on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2-ethyl-fenyl)-piperazine 10 om de titelverbinding te geven. MS; APCI; M+l; 409,2 (exacte massa: 408,25).
VOORBEELD A36 - Synthese van 7-f4-(4-o-tolyl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 15
De reductieve amineringsprocedure ' uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2-methyl-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 395,2 (exacte massa: 394,24).
20 VOORBEELD A37 - Synthese van 7-(4-Γ4-(2-trifluormethyl- fenyl) -piperazin-l-yl] -butoxy}-3,4-dihydro-lB-[1,8] na ft y-ridin-2-on 25 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2-trifluormethyl-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 449.2 (exacte massa: 448,21).
30 VOORBEELD A38 - Synthese van 7-{4-[4-(3-trifluormethyl- fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]nafty-ridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 35 werd gevolgd met behulp van 1-(3-trifluormethyl-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 449.3 (exacte massa: 448,21).
1026892- 117 VOORBEELD A39 - Synthese van 7-[4-(4-fenyl-piperazin-l- yl) -butoxy] -3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 5 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-fenyl-piperazine óm de ti-telverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 381,1 (exacte massa: 380,22).
10 VOORBEELD A40 - Synthese van 7-{4-[4-(4-fluor-fenyl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 15 werd gevolgd met behulp van 1-(4-fluor-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 399,4 (exacte massa: 398,21).
VOORBEELD A41 - Synthese van 7-{4-[4°(2,4-difluor-fenyj)-20 piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2,4-difluor-fenyl)-25 piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 417,2 (exacte massa: 416,20).
VOORBEELD A42 -· Synthese van 7-{4-[4-(1,1-difluor-ethyl)-fenyl]-piperazin-l-yl)-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-30 ridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, l-broom-2-(1,1-difluor-ethyl)-benzeen, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van 1-(2-broom-fenyl)-ethanon (3,98 g, 20 mraol) 35 in DAST (5,3 ml, 40 mmol) werd 48 uur verwarmd tot 56°C, afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met CCI4 (20 ml) en in ijs (100 g) gegoten. Het mengsel werd geëxtraheerd 1026892- 118 met CC14 (2 x 40 ml). De gecombineerde organische fasen werden gedroogd, geconcentreerd, en gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel om de eerste tussenpro-ductverbinding (2,2 g, 50 S) te geven. 1H NMR (400 MHz, 5 CDCI3) : δ 7,60 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,20 (m, 1H), 2,05 (t, 3H) .
Een tweede tussenproductverbinding, 1-(2-(1,1-difluor-ethyl)-fenyl]-piperazine, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van l-broom-2-(1,1-difluor-ethyl)-10 benzeen (1,3 g, 5,91 mmol), piperazine (0,64 g, 7,39 mmol), Pd? (dba)3 (1,30 g, 1,42 mmol), BINAP (0,82 g, 2,63 mmol), NaOtBu (0,80 g, 8,30 mmol) in tolueen (40 ml) werd 10 min N2-gas geborreld. Het mengsel werd vervolgens 2 uur verwarmd tot 110°C, afgekoeld tot kamertemperatuur, ver-15 dund met EtOAc (300 ml), gefiltreerd door een laag celite en geconcentreérd. De rest werd behandeld met 1 N HC1 tot pH = 2 en gewassen met ether (2 x 50 ml). De waterige fase werd basisch gemaakt met K2CO3 tot pH ** 11 en geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische fasen 20 werden gedroogd en geconcentreerd en gaven de tweede tussenproductverbinding (0,80 g, 60 %) . NMR (400 MHz, CD-
Cl3) : S 7,60 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 3,00 (m, 4H), 2,90 (m, 4H), 2,10 (t, 3H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 25 werd gevolgd met. behulp van 1-[2-(1,1-difluor-ethyl)-fenyl]-piperazine om de titelverbinding té geven (0,48 g, 91 %) . *Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 5 10,40 (s, . 1H), 10,20 (s, 1H), 7,50 (m, 4H), 7,35 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 30 2,50 (m, 2H), 2,10 (t, 3H), 1,90-1,70 (m, 4H).
VOORBEELD A43 - Synthese van 7-[4°(4-pyridin-2-yl- piperazin-l-vl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,83naftyridin-2-on 35
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van l-pyridin-2-yl-piperazine om 1026892“ 119 de titelverbinding te geven. MS: APCIï.M+1: 382,1 (exacte massa: 381,22).
VOORBEELD A44 - Synthese van 7-{4-[4-(6-methyl-pyridin-2-5 yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on
Aan een suspensie van l-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazinebishydrochloride (0,77 g, 3,08 mmol) in 10 dichloorethaan (10 ml) werd EtaN (1,0 ml,. 7,17 mmol) toegevoegd en het mengsel werd 30 min geroerd. 4-(7-Oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,85 g, 3,63 mmol) werd toegevoegd als een oplossing in dichloorethaan (3 ml) en het mengsel werd 15 uur bij ka-15 mertemperatuur geroerd. NaBH(0Ac)3 (1,1 g, 5,2 mmol) werd toegevoegd als een vaste stof en het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd in EtOAc gegoten en gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd. De rest werd verdeeld tus-20 sen EtOAc en pH 4,5 waterig citroenzuur. Het product ging selectief ten opzichte van de verontreinigingen in de waterige laag. De waterige laag werd geneutraliseerd met vast NaHC03 tot pH 8 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04 en 25 geconcentreerd en gaf de titelverbinding als een kleverig schuim (0,77 g) . Het schuim werd opgelost in EtgO en behandeld met watervrij HCl-gas en gaf een wit precipitaat. Het mengsel werd gefiltreerd, gewassen met EtaO en hexa-nen, en gedroogd en gaf een witte vaste stof (616 mg). MS: . 30 APCI: M+l: 396,1 (exacte massa: 395,23).
VOORBEELD A45 - Synthese van 7-(4-(4-(6-ethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on 35
Aan een oplossing van 1-(6-ethyl-pyridin-2-yl)“ piperazine (0,41 g, 2,13 mmol) in dichloorethaan (15 ml) 1026892- 120 werd Et3N (0,22 g, 2,13 inmol) toegëvoegd en het mengsel werd 5 minuten geroerd. 4-(7-Oxo-5,6,7,8-tetrahydro- [1.8] naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,50 g, 2,13 inmol) werd als een oplossing in dichloorethaan (3 ml) toegevoegd 5 en het mengsel werd 15 min bij kamertemperatuur geroerd. NaBH(OAc)3. (0,63 g, 3,00 inmol) werd als een vaste stof toegevoegd en de reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met verzadigde NaHC03 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen 10 met pekel, gedroogd boven MgS0<i en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (Biotage 4OM, gradiëntelutie 100 % CH2CI2 tot 99 % CHzCla/MeOH) leverde de titelverbinding als een kleverig wit schuim (413 mg,.
1,01 mmol, 47 S). Het schuim werd opgelost in EtgO en be-15 handeld met watervrij HCl-gas en gaf een wit precipitaat. Het mengsel werd gefiltreerd en gedroogd en gaf een wit poeder (287 mg). MS; APCI; M+l; 410,3 (exacte massa; 409,25).
20 VOORBEELD A46 - Synthese van 7-(4-(4-(6-cyclopropyl- pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH° [1.8] naftyridin-2-on
Een mengsel van 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-25 naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,47 g, 2,0 mmol) en 1-(6-cyclopropyl-pyridin-2-yl)-piperazine (0,41 g, 2,0 mmol) in dichloorethaan (12 ml) werd 20 min geroerd en NaBH(OAc)3 (0,55 g, 2,6 mmol) werd toegevoegd. De reactie werd 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd 30 geblust met verzadigde NaHC03 en geëxtraheerd met EtjO. De organische laag werd gewassen mét pekel, gedroogd boven< MgSOi en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloei-stofchromatografie (Biotage 12M, geëlueerd met CHC13) gaf de titelverbinding als een olie. De olie werd opgelost in 35 Et20 en behandeld met watervrij HCl-gas en gaf een precipitaat. Het mengsel werd gefiltreerd, gewassen met Et20 en 1 026892- 121 hexanen en gedroogd en gaf een witte vaste stof (121 mg). MS: APCI: M+l: 422,3 (exacte massa: 421,25).
VOORBEELD A47 - Synthese van 7-{4-[4-(4-methyl-pvrimidin-. 5 2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-dihydró-lH-[1,8]naftyri- din-2-on
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere bij bovenstaande voorbeelden werd 4-methyl-2-piperazin-l-yl-10 pyrimidinehydrochloride (US 6.303.603) door reductieve aminering gekoppeld aan 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 397,2 (exacte massa: 396,23).
15 VOORBEELD A48 - Synthese van 7-[4-(4-naftalen-l-yl- .
piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 20 De procedure in Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-naftalen-l-yl-piperazinehydrochloride. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (4 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titelverbinding als een wit schuim (595 mg, 1,38 mmol) . Het schuim werd opgelost in Et20 en 1 N HC1 in EtaO (1,4 25 ml) werd toegevoegd. Het resulterende witte precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassen met Et2<) en gedroogd en gaf een witte vaste stof (600 mg). XH NMR (400 MHz, de-DMSO) δ 10,69 (bestanddeel, 1H), .10,26 (s, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,52-7,41 (m, 30 4H), 7,14 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,59 (m, . 2H), 3,39 (m, 4H), 3,22 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 1,87 (bm, 2H), 1,75 (m, 2H) . MS: APCI: M+l: 431,2 (exacte massa: 430,24).
1026892" 122 VOORBEELD A49 - Synthese van 7-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 5 De procedure in Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine. Zuivering. met behulp van vloeistofchromatografie (0-5 % Me-OH/CH2CI2) gaf de titelverbinding als een wit schuim (668 mg, 1,53 mmol);. Het schuim werd opgelost in C^CN en een 10 vaste stof sloeg neer, welke werd verzameld door filtratie, gewassen met Et20 en gedroogd om een witte vaste stof te geven (657 mg, 1,51 mmol), 52 %) . MS; APCI; M+l: 435,2 (exacte massa: 434,27).
15 VOORBEELD A50 - Synthese van 7-{4-[4-(3-fluor-5,6,7,8- tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-di-hydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al. 20 werd gevolgd met behulp van 1-(3-fluor-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl) -piperazine om de titelverbinding te geven (0,461 g, 72 %) . MS: APCI: M+l: 453,3 (exacte massa 452,26).
25 VOORBEELD A51 - Synthese van 7-{4-[4-(8-oxo-5;6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl] -butoxy)-3,4-dihydro~ 1H-[1,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 8-hydroxy~3, 4-30 dihydro-2H-naftalen-l-on, werd als volgt géproduceerd: een oplossing van naftaleen-1,8-diol (1,00 g, 6,24 mmol), J. Org. Chem. 2002> 67, 5190) in ethanol (100 ml) werd behandeld met 10 % Pd/C (nat, 0,342 g), vervolgens 3 uur bij 50 psi H2 gehydrogenéerd. Het mengsel werd gefiltreerd door 35 een celitelaag en de laag werd gespoeld met ethanol. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een bruine olie. De olie werd gezuiverd met behulp van kolomchro- 1026892- 123 matografie (hexanen/ethylacetaat 7:1) en leverde de eerste tussenproductverbinding (0,760 g, 78 %) als een gele vloeistof. lH NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 12,44 (s, 1H) ^ 7,46 (t, 1H) , 6,80 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,69 5 (t, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H).
Een tweede tussenproductverbinding, trifluormethaan-sulfonzuür-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-ylester, werd als volgt geproduceerd: een ijskoude bruine oplossing van 8-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on (0,76 g, 4,68 10 mmol) in dichloormethaan (25 ml) werd behandeld met lithi-umchloride (0,20 g, 4,72 mmol), gevolgd door triethylamine (0,65 ml, 4,66 mmol). Trifluormethaansulfonzuuranhydride (0,8 ml, 4,76 mmol) werd druppelsgewijs aan het mengsel toegevoegd. Nadat de exotherme reactie afnam werd het re-15 sulterende mengsel 1 uur bij 0°C geroerd, vervolgens geblust met water en geëxtraheerd met dichloormethaan. De extracten werden gedroogd boven watervrij NaaSO^, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een bruine olie. De olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromat6-20 grafie (hexanen/ethylacetaat, 4:1) en leverden de tweede tussenproductverbinding (1,164 g, 84 %) als een gele vloeistof. XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7,52 (t, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 3,04 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,20-2,10 (m, 2H.) .
25 Een derde tussenproductverbinding, 4-(8-oxo-5,6,7,8— tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: tetrahydrofuran (20 ml) werd ontgast met stikstof gedurende 15 minuten, vervolgens behandeld met 2-(di-tert-butylfosfino)bifenyl . 30 (0,304 g, 1,02 mmol) en nog eens 5 minuten ontgast. Aan dit mengsel werd 8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-ylestèr (3,00 g,10,20 mmol), Boc-piperazine (2,279 g, 12,20 mmol) en kaliumfosfaat (3,03 g, 14,27 mmol) toegevoegd, gevolgd door palladiumacetaat (0,228 g, 1,02 mmol) 35 en het resulterende mengsel werd 5 minuten met stikstof ontgast. De bruine suspensie werd 3 dagen tot 80°C verwarmd, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur en ver- 1026892- 124 dund met èthylacetaat. De suspensie werd gefiltreerd door een Celitelaag en de laag werd gespoeld met ethylacetaat. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf een bruine olie. De olie werd gezuiverd met behulp van kolom-5 chromatografie (hexanen/ethylacetaat, 7; 1 tot 3:1 gradiënt) en leverde de derde tussenproductverbinding (1,237 g, 37 %) als een bruine olie. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,34 (t, 1H), 6,86 (t, 2H), 3,70-3,62 (m, 4H) , 3,06-2,96 (m, 4H), 2,94 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,48 10 (S, 9H).
Een vierde tussenproductverbinding, 8-piperazin-l-yl- 3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on, werd als volgt geproduceerd? een bruine oplossing van 4-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester 15 (1,089 g, 3,30 mmol) in dichloormethaan (10 ml) werd be handeld met trifluorazijnzuur (5 ml, 64,9 mmol). Het resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur 1,5 uur geroerd. De donkerbruine oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde de vierde tussenproductverbinding 20 (1,03 g, kwantitatief) als een bruine olie. *H NMR (400 MHz, DMSO-dg). δ 8,69 (br s, 2H), 7,43 (t, 1H), 6,96 (d, 2H), 3,31-3,23 (m, 4H), 3,16-3,11 (m, 4H), 2,91 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,99-1,91 (m, 2H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 25 werd gevolgd met behulp van 8-piperazin~l-yl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on en gaf de titelverbinding (0,411 g, 61 %) : XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,53 (br s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,35 (d, 1H) , 4,22 (d, 2H), 3,14-3,05 (m, 4H), 2,92 (d, 2H), 2,85 30 (d, 2H), 2,75-2,67 (m, 4H), 2,67-2,59 (m, 4H), 2,49, (t, 2H) , 2,08-2,00 (m, 2H) , 1,84-1,75 (m, 2H), 1,75-1,66 (m, 2H) . MS ES? 449,26 (M+H)"' (exacte massa: 448,25).
1 n?6892- 125 VOORBEELD A52 - Synthese van 7-{4-[4-(7,7-dimethyl-8-oxo- 5.6.7.8- tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3,4-dihydrö-lH-[1,8]naftyridin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, 4-((7,7-dimethyl- 5.6.7.8- tetrahydro-naftalen-ï-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van verbinding 4-(8-oxo-5,6,7,8-tetra-hydro-naftalén-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butyl- 10 ester (1,25 g, 4,1 inmol) in watervrije THF (20 ml) werd Mei (2,33 g, 16,4 mmol, 4,0 equiv) toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd afgekoeld tot 0°C en kalium-tert-butoxide (1,4 g, 12,3 mmol, 3,0 equiv) werd toegevoegd. Het reac-tiemengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en 30 min 15 geroerd. TLC gaf aan dat de reactie onvolledig was. Over-maat Mei (1,0 ml) werd toegevoegd en het roeren werd een additioneel uur bij kamertemperatuur voortgezet. Het reac-tiemengsel werd geblust met water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De extracten werden gedroogd boven NaaSOe en 20 geconcentreerd en leverden de eerste tussenproductverbinding (1,20 g, 88 %) als een donkergele dikke olie welke zonder verdere zuivering naar de volgende stap werd gevoerd. ^NMR: δ (CDC13, 400 MHz) 7,30 (t, 1H), 6,90 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,00 (br s, 4H), 3,95 (t, 2H), 1,90 (t, 25 2H), 1,90 (t, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,20 (s, 6H); ESMS: 359,23‘(exacte massa: 358,23).
Een tweede tussenproductverbinding, 2,2-dimethyl-8-piperazin-l-yl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on, werd als volgt geproduceerd: een ijskoude oplossing van 4-(7,7- 30 dimethyl-8-oxo-5, 6,7,8-itetrahydro-naftalen-l-yl) -piperazi-ne-l-carbonzuur-tert-butylester (0,00 g, 1,8 mmol) in dichloormethaan (10,0 ml) werd behandeld met TFA (5,0 ml) en 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplosmiddelen werden onder verminderde druk verwijderd en gezuiverd met 35 behulp van kolomchromatografie eluerend met 5 % methanol in dichloormethaan om de tweede tussenproductverbinding (0,50 g, 77 %) te leveren als een gele vaste stof. De re- 102 0 Q02 β 126 ductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 2,2-dimethyl-8-piperazin-l-yl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on om de titelverbinding te'geven. 1HNMR; δ (CDC13, 400 MHz) 7,80 (br s, 1H), 7,40-7,20 (m, 2H), 6,90 5 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,40 (d, 2H), 4,30 (m, 2H), 3,10 (br s, 4H), 3,00-2,80 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 6H), 2,50 (t, 2H), 1,90-1,60 (m, 6H), 1,15-1,05 (m, 6H) ,· ESMS? 477,25 (exacte massa? 476,28).
10 VOORBEELD A53 - Synthese van 7-{4-[4-(7,7-Dimethyl-8-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3,4-dihydro-lH- [1,8],naftyridin-2-on
Een tussenproductverbinding, 1-(7,7-dimethyl-5,6,7,8= 15 tetrahydro-naftale.n-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd? 2,2-dimethyl-8-piperazin-l-yl-3,4-dihydro-2H~ naftalen-l-on (0,60 g, 1,8 mmol) werd opgenomen BF3-OEt2 (6,0 ml) en triethylsilaan (1,8 ml, 10,8 mmol, 6,0 equiv) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd 6 uur in een af-20 gesloten buis tot 90°C verwarmd. De afgesloten buis werd afgekoeld en overmaat ether werd aan het reactiemengsel toegevoegd. Een wit precipitaat werd gevormd dat werd op-gèvangen door filtratie. Het tussenverbindingproduct (0,40 g, kwantitatief) werd zonder verdere zuivering in de vol-25 gende stap gebruikt. XH-NMR? 5 (CDC13, 400 MHz) 7,60 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,45 (m, 2H) , 3,10 (m, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,60 (t, 2H). ESMS? 245,17 (exacte massa? 244,19).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 30 werd gevolgd met behulp van l-(7,7-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. XH NMR? δ (CDC13, 400 MHz) 7,80 (br s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,40 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,95-2,45 (m, 16H), 1,80-1,70 (m, 4H), 1,50 (t, 35 2H), 1,25 (t, 2H), 1,00. (s, 6H). ESMS: 463,28 (exacte mas sa: 462,30).
1026892- 127 VOORBEELD A54 - Synthese van 7-{4-[4-(7,7-difluor-5,6,7,8“ tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-di-hydro-ΙΗ-[1, 8]naftyridin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, 4-(7,7-difluor-8-
oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbon-zuur-tert-butyléster, werd als volgt geproduceerd: 1 M
LiHMDS in THF (38,5 ml, 38,5 mmol) werd afgekoeld tot -78°C en 4-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-pipera-10 zine-l-carbonzuur-tert-butylester (3,64 g, 11 mmol) in THF (8 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2,5 uur bij 0°C geroerd en opnieuw afgekoeld tot -78°C. N-fluorbenzeensulfonimide (12,14 g, 38,5 mmol) in THF (25 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en de reactie 15 werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd* Verzadigde NHiCl-oplossing werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtiO. Kolomchrömatografie van het oranje olieachtige materiaal, eluerend met EtOAciHex (2:8) en vervolgens veranderend naar 2,5:7*5 gaf de eerste tus-20 senproductverbinding (0,42 g) als een dikke oranje olie, samen met een mengsel van de titelvérbinding met mono-gefluoreerde verbinding (1,69 g). *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,42 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,72 <m, 4H), 3,16 (t, 2H), 3,11-2,96 (br s, 4H), 2,56-2,42 ((m, 2H), 25 1,43 (s, 9H).
Een tweede tussenproductverbinding, 2,2-dimethyl-8= piperazin-l-yl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4-(7,7-difluor- 8-OXO-5,6„7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine-l-car-30 bonziiur-tert-butylester (0,42, 1,14 mmol) in methanol (10 ml) werd druppelsgewijs acetylchloride (0,8 ml, 11,46 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verdampt, en wrijven met diethylether gaf de 35 tweede tussenproductverbinding (0,31 g, kwant) als gele vaste stof. JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,58 (t, 1H), 7,06 1026892- 128 {d, 1H), 7,03 (d, 1H), 3,34 (m, 6H), 3,21 (m, 4H), 3,11 (m, 2H) .
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 2,2-difluor-8-piperazin-l-yl-5 3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on om de titelvèrbinding te geven. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,24 (S, 1H) , 7,61 (t, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,41-3,03 (m, 11), 2,78 (t, 2H), 2,62-2,42 (m, 4H), 1,98-1,74 (m, 4H).
10 VOORBEELD A55 - Synthese van 7-{4-[4-(7,7-difluor-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-di-hydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 15 Een eerste .tussenproductverbinding, 4-(7,7-difluor- 5.6.7.8- tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd; een ijskoude oplossing van 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (0,720 g, 2,20 20 mmol) in dichloormethaan (10 ml) werd behandeld met bis(2-methoxyethyl)aminozwaveltrifluoride (1 ml, 5,40 mmol). De donkerbruine oplossing werd opgewarmd tot kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. Het mengsel werd voorzichtig verdund met water, en geëxtraheerd met dichloormethaan. 25 De extracten werden gedroogd boven watervrij NaaSOi, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een bruine olie. De olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromato-grafie (hexanen/ethylacetaat, 10;1) en leverden de eerste tussenproductverbinding (0,172 g, 22 %) als een witte vas-30 te stof. JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,19 (t, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 3,66-3,40 (m, 4H), 3,24 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,88-2,74 (m, 4H), 2,28-2,14 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Een tweede tussenproductverbinding, 1-(7,7-difluor- 5.6.7.8- tetrahydro-naftalen-l-yl)—piperazine, werd als 35 volgt geproduceerd; een ijskoude.oplossing van methanol (3 ml) werd behandeld met acetylchloride (0,6 ml), vervolgens 5 minuten bij 0°C geroerd. 4-(7,7-difluor-5,6,7,8-tetra- 1028892- 129 hydro-naftalen-l-yl)-piperazine-1-carbonzuur-tert-butyl-ester (0,172 g, 0,49 mmol) werd toegevoegd en gaf een heldere gele oplossing, welke langzaam troebel werd gedurende de tijd. Na 1,5 uur roeren bij kamertemperatuur werd de 5 suspensie verdund met diethylether en werd de tweede tüs-senproductverbinding (0,104 g, kwantitatief) öpgevangen met behulp van vacuümfiltratie als een witte vaste stof. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (br s, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,02-6,97 (m, 2H), 3,34-3,20 (m, 6H), 3,06-2,92 (m, 6H), 10 2,30-2,14 (m, 2H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(7,7-difluor-5,6,7,8-tetra-hydro-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,271 g, 92 %) . NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,57 (br "15 s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 3,01 (t, 2H)., 2,95-2,83 (m, 6H), 2,70-2,58 (m, 6H), 2,49 (t, 2H), 2,26-2,13 (m, 2H), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,74-1,64 (m, 2H), ES MS: 471,26 (M+l)* (exacte massa: 470,25).
20 VOORBEELD A56 - Synthese van 7-(4-(4-(7-OXO-5,6,7,8-tetra-hydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on 25 Een eerste tussenproductverbinding, 1™(7-methoxy”5,8- dihydro-naftalen-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd: Ammoniak (30 ml) werd verzameld in een driehals-rondbodemkolf van 125 ml bij -78°C. Hieraan werd achtereenvolgens isopropanol (7 ml), 1-(7-methoxy-naftalen-l-30 yl)-piperazine (3,0 g, 8,43 mmol) en tetrahydrofuran (7 ml) toegevoegd. Aan de donkerbruine oplossing werd metallisch natrium (795 mg, 35 mmol) portiegewijs gedurende.10 minuten toegevoegd. De blauwe oplossing, werd 1 uur bij -78°0 geroerd, vervolgens opgewarmd tot kamertemperatuur 35 gedurende 2 uur. Water (150 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 10 minuten geroerd en het grijze precipitaat werd afgefiltreerd en gespoeld met water (2 x 20 ml) en 1026892- 130 gaf de eerste tussenproductverbinding (1,47 g, 71 %) als een grijze vaste stof. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 7,22 (t, 1H), 6,80-6,65 (m, 2H), 4,63 (t, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,80- 3,70 (m, 2H) , 3,65-3,55 (m, 3H), 2,86 (t,. 4H), 2,70 (t, 5 4H) .
Een tweede tussenproductverbinding, 7-(4=(4=(7-methoxy-5,8-dihyhdro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-but-oxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 1-(7-methoxy-5,8-dihyhdro-naftalen-l-yl)- 10 piperazine (329 mg, 1,35 mmol) en 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (300 mg, 1,28 mmol) werden opgelost in dichloorethaan (10 ml). Triethylamine (329 mg, 3,85 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 10 minuten geroerd. Natriumtriacetoxyboor-15 hydride (285 mg, 1,35 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd. Het mengsel werd geblust met water (20 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (20 ml) . De organische laag werd gewassen met pekel (20 ml), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt. 20 De ruwe vaste stof werd gezuiverd met behulp van kolom-chromatografie (5:95 methanol/ethylacetaat) en leverde de tweede tussenproductverbinding (330 mg, 56 %) als een wit schuim. *H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,55 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,17 (t, lH), 7,00-6,85 (m, 2H), 6,38 (d, 1H), 4,80 25 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,44-3,38 (m, 2H), 3,00-2,90 (m, 4H), 2,88 (t, 2H), 2,70- 2,50 (m, 6H), 2,50-2,40 (m, 2H), 1,85-1,55 (m, 4H).
7-{4-[4-(7-Methoxy-5,8-dihyhdro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8)naftyridin-2-30 on (325 mg, 0,704 mmol) werd opgelost in ethanol (5 ml) en 10 % HC1 (1 ml). Het mengsel werd 2 uur bij kamertempera tuur geroerd, vervolgens geblust met verzadigde natriumbicarbonaat (10 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml). De organische laag werd gewassen met pekel (20 ml), 35 gedroogd boven watervrij sulfaat, gefiltreerd en drooggedampt. De ruwe vaste stof werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (2:98 methanol/ethylacetaat) en gaf de 1026892·* 131 titelverbinding (180 mg, 57 %) als een wit schuim. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,36 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,06 (t, 2H), 3,00-2,80 <m, 6H), 2,80-2,40 (m, 5 10H), 1,80-1,60 (4H); MS ES+ 449,06 (M+H)+ (exacte massa: 448,25).
VOORBEELD A57 - Synthese van 7-{4-[4-(7-hydroxy-5,6,7,6° tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dl-10 hydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on
Aan een oplossing van 7-{4-[4-{7-oxo-5,6,7,8-tetra-hydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butöxy}-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on (0,24 g, 0,54 inmol) in methanol (5 15 ml) werd portiegewijs NaBH^ (0,081 g, 2,14 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd en geblust met verzadigde NH^Cl-oplossing en de verbinding werd geëxtraheerd met CH2CI2 (2 x. 20 ml). De organische laag werd gewassen met pekel (20 ml), gedroogd 20 boven watervrij NaaSOe, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromato-grafie (10 % methanol in ethylacetaat) en leverde de titelverbinding (0,16 g, 67 %) als een witte vaste stof. *H NMR (400 MHz, CDCI3) B 7,54 (s, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,12 (t, 25 1H), 6,93-6,85 (m, 2H), 6,35 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,14- 4,09 (m, 1H), 3,20-3,19 (ra, 1H), 3,02-2,83 (m, 8H), 2,66- 2,47 (m, 10H), 1,83-1,67 (m, 6H) . ES MS: 451,27 (M+H) + (exacte massa: 450,26).
30 VOORBEELD A58 - Synthese van 7-(4-[4-(5-oxo-5,6,7,8° tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-di° hydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussénproductverbinding, 5-amino-3,4-di-35 hydro-2H-naftalen-l-on, werd als volgt geproduceerd: 5- nitro-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on (Chem. Pharm. Buil.
1988, 36, 481) werd opgelost in THF (400 ml) en RaNi (3 g) 1026892· _ 132 werd toegevoegd, gevolgd door op druk brengen van het reactievat tot 100 'psi met waterstofgas. Na voltooiing. werd de oplossing onder vacuüm drooggedampt en gaf een vaste stof, welke werd gekristalliseerd uit dichloormethaan/ 5 hexaan om de eerste tussenproductverbinding (16,54 g) te geven. Smeltpunt 118-120QC.
Een tweede tussenproductverbinding 3-(2-(5-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-naftalen-l-ylamino)-ethyl]-oxazolidin-2-on, werd als volgt geproduceerd; volgens een werkwijze be-10 schreven in de literatuur (Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7331) werd aan acetonitril (300 ml) 5-amino-3,4-dihydro™ 2H-naftalen-l-on (10 g), cesiumcarbonaat (30,0 g) en tolu-een-4-sulfonzuur-2-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-ethylester . (34 g) onder stikstof toegevoegd gevold door 48 uur verwarmen 15 tot 100°C. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, en de rest werd opgenomen in dichloormethaan en verdund met pekel. De dichloormethaanfase werd gedroogd boven na-triuirtsulfaat en actieve kool. Het filtraat werd tot een olie drooggedampt (17,7 g), welke kristalliseerde na 20 staan. Herhaald wrijven met diethylether verwijderde selectief overmaat reagentia en verontreinigingen. De overblijvende vaste stof werd opgelost in dichloormethaan. en gechromatografeerd over silicagel (dichloormethaan met een gradiënt tot 4 % methanol). De tweede tussenproductverbin-25 ding kristalliseerde uit diethylether/dichloormethaan (8,8 g) . Een derde tussenproductverbinding, 5-piperazin-l-yl- 3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on, werd als volgt geproduceerd; 3-[2-(5-OXO-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-ylamino)-ethyl]-oxazolidin-2-on (8,6 g) werd opgelost in 200 ml dichloor- . 30 methaan. De oplossing werd geborreld met watervrij HBr- gas, waarbij een. geelgroene olie precipiteerde. De oplos sing werd drooggedampt tot een geel bros schuim. Hef schuim werd .verwarmd met een oliebad tot 175eC gedurende 1,5 uur. Het schuim smolt en zette opnieuw uit als een 35 bros schuim met uitgassen. Dit schuim smolt wederom en stolde. De rest werd opgenomen in 200 ml van een 50:50 water : dichloormethaan-mengsel. De oplossing werd gefil- 1026892- 133 treerd, geroerd en de dichloormethaanfase werd gedecanteerd. De pH van de waterige fase werd bij gesteld tot 14 met 4 N. NaOH en het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De dichloormethaanoplossing werd gedroogd ' 5 boven natriumsulfaat en gefiltreerd door een korte prop silicagel. Het filtraat werd drooggedampt tot een olie (7,7 g) . Deze werd gesuspendeerd in diethylether, gefiltreerd om geringe onoplosbare materialen te verwijderen en geborreld met watervrij HCl-gas om een vast precipitaat te 10 geven. De suspensie werd gefiltreerd, gewassen met ether en onder vacuüm gedroogd en gaf de derde tussenproductver-binding als het hydrochloridezout (5,55 g, -66 %) .
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere, voorbeelden hierboven werd 5-piperazin-l-yl-3,4-dihydro-2H-15 naftalen-l-on gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyr-aldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven, smeltpunt 169-170°C. MS; AP-CI; M+l; 449,2 (exacte massa; 428,25).
20 VOORBEELD A59 - Synthese van 7-{4-[4-(5,5-difluor-5,6,7,8-tétrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-di-hydro-lH-[1,81naftyridin-2-on 25 Als eerste tussenproductverbinding, 5-broom-l,l-di~ fluor-l,2,3,4-tetrahydro-naftaleen, werd als volgt geproduceerd; een oplossing van 5-broom-l-yl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on (4,02 g, 17,86 mmol) en bis-(2-methoxy-ethyl) aminozwaveltrifluoride (6,5 ml, 35,25 mmol) in een . 30 afgesloten kunststof fles werd gedurende de nacht tot 65°C verwarmd. De bruine oplossing werd verdund met dichloormethaan en gewassen met verzadigde natriumbicarbonaatoplos-sing. Het organische extract werd gedroogd boven watervrij Na2SO<j, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd tot een 35 bruine olie. De olie werd gezuiverd met behulp van kolom-chromatografie (hexaan) en leverde de eerste tussenproductverbinding (1,749 g, 40 %) als een gele vloeistof.
1026892- 134 NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,78 (d, 1H), 7,68-7,60 (m, 1H) , 7,18 (t, 1H), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,31-2,19 (m, 2H), 2,06= 1,98 (m, 2H).
Een tweede tussenproductverbinding, 1-(5,5-difluor-5 5, 6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd; een gele oplossing van 5-broom-l,1-difluor-1,2,3,4-tetrahydro-naftaleen (1,024 g, 4,14 mmol) in tolueen (20 ml) werd 30 minuten met stikstof ontgast. · De oplossing werd behandeld met 2-(dicyclohexylfosfino)-10 bifenyl (0,145 g, 0,41 mmol) gevolgd door piperazine (0,393 g, 4,56 mmol), natrium-tert-butoxide (0,600 g, 6,22 mmol) en palladiumacetaat (0,093 g, 0,41 mmol). De resulterende bruine oplossing werd 10 minuten met sikstof ontgast, vervolgens 1,5 uur verwarmd tot 110°C. Het mengsel 15 werd afgekoeld tot kamertemperatuur, vervolgens gefiltreerd door een celitelaag. De laag werd gespoeld met dichloormethaan en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd tot een bruine vloeistof. De vloeistof werd verdund met 3 N HC1 tot pH 1 en vervolgens geëxtraheerd met 20 dichloormethaan. Dé organische laag werd weggeworpen en de waterige laag werd basisch gemaakt met 2 N KOH-oplossing tot pH 12. De waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan en de extracten werden gedroogd boven wa-tervrij Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd 25 en leverden de tweede tussenproductverbinding (0,310 g, 30 %> als een bruine olie. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,43 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 3,06=2,97 (m, 4H), 2,97-2,88 (m, 6H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al . 30 werd gevolgd mét behulp van 1-(5,5-difluor-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,310 g, 60 %) . ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,58 (br s, 1H), 7,44 (d,.lH), 7,36 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 2,92 (t, 4H), 2,86 35 (t, 2H), 2, 82-2,76 (m, 2H), 2,70-2,52 (m, 6H), 2,48 (t, 2H), 2,34-2,22 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,84-1,76 <m, 1026892- 135 2H), 1,74-1,65 (m, 2H)..ES MS: 471,12 (M+H) + (exacte massa: 470,25).
VOORBEELD A60 - Synthese van 7-[4-> (4-indan-4-yl-piperazin-5 1-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De procedure in Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van l-indan-4-yl-piperazine. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (0-5 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titel-10 verbinding als een wit schuim (545 mg, 1,29 mmol, 48 %) .
Het schuim werd opgelost in Et20 en 1 N HOI in Et20 (1,3 ml) werd toegevoegd. Het resulterende witte precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassen met Et20 en gedroogd en gaf een witte vaste stof (563 mg). MS: APCI: 15 M+l: 421,5 (exacte massa: 420,25).
VOORBEELD A61 - Synthese van 7-(4-[4-(2-oxo-indan-4-vl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2- - on 20
Een eerste tussenproductverbinding, 4'-broom 1',3'-dihydro-spirof[1,3]dioxalaan-2,2'-indeen], werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van 4-broom- indan-2-on (2,20 g, 10,40 mmol) in benzeen (60 ml) werd 25 ethyleenglycol en paratolueënsulfonzuurmonohydraat (200 mg) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 40 uur verwarmd tot 110°C met behulp van een Dean-Stark-apparaat.
Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, ethylacetaat werd toegevoegd en de oplossing werd gewassen met verza-30 digde natriumbicarbonaatoplossing, water en pekel. Deze werd gedroogd (Na2SÜ4) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd om de titelverbinding te geven als een vloeistof (240 g, 90 %).-2H-NMR (400 MHz, C0C13) 7,22 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,95 (m, 1H), 3,95 (s, 4H), 3,20 (s, 2H), 35 3,15 (s, 2H)._
Een tweede tussenproductverbinding, 4=(18,3'“dihydro= spiro([1,3]dioxalaan-2,28-inden]-4'-yl)-piperazine-l-car- 1026892- 136 bonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd? aan een geroerde oplossing van 4’-broom-1', 3 ’-dihydro-spiro[[1,3]dioxalaan-2,2’-indeen] (2,12 g, 8,35 mmol) in tolueen (40 ml) werd bij kamertemperatuur 1-boc-piperazine 5 (1,86 g, 10,0 mmol), tris(dibenzylideenacëton)dipalladium- (0) (Pda(dba)3, 1,91 g, 2,08 mmol), tertr2,2'-bis(difenyl)-fosfino-1,1'-binaftyl (BINAP, 2,34 g, 3,76 mmol) en cesi-umcarbonaat (4,08 g, 12,52 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd ontgast, gevuld met Na, ontgast en ge-10 durende de nacht tot 100°C verwarmd. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat en gefiltreerd door een laag celite. Het filtraat werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silida (4;1 hexanen- ethylacetaat) om de twèede tussenproductverbinding (1,60 15 g, 40 %) te geven als een olie. lH NMR (400 MHz, CDCI3) ? 5? 7,18 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,05 (s, 4H), 3,58 (m, 4H), 3,20 (s, 2H), 3,10 (s, 2«), 2,95 (m, 4H), 1.50 (s, 9H).
Een derde tussenproductverbinding, 4-piperazin-l-yl-20 indan-2-on, werd als volgt geproduceerd? trifluorazijn- zuur-water (9:1, 50 ml) werd toegevoegd aan 4-(1?„3'- dihydro-spiro [ [1,3] dioxalaan-2,2'-indeen]-4. * -yl) -piperazi-ne-l-carbonzuur-tert-butylester (1,65 g, 4,58 mmol) af gekoeld tot 0°C. Het resulterende mengsel werd 3 uur bij 0°C 25 geroerd en het · oplosmiddel . werd onder vacuüm verwijderd.
Ether werd aan de rest toegevoegd en de gevormde vaste stof werd gefiltreerd en gaf de derde tussênproductverbin-ding (1,20 g, 75 %) . XH NMR (400 MHz, CD3OD) s δ? 7,30 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,58 (s, 2H), 3,55 (s, 30 2H), 3,30 (m, 4H), 3,20 (m, 4H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 4-piperazin-l-yl-indan-2-on om de titelverbinding te geven. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,55 (br s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 35 6,85 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3,15 (br s, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,60 (m,.6H), 1026892- 137 2,45 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) . MS ES: m/z 435,19 (M+l)+.(exacte massa: 434,23).
VOORBEELD A62 - Synthese van 7-{4-[4-(2,2-dlfluor-indan-4-5 yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 4-broom-2,2-di-fluor-indaan, werd als volgt geproduceerd: aan een geroer-10 de oplossing van 4-broom-indan-2-on (5,0 g, 23,70 romol) in dichloormethaan (20 ml) afgekoeld tot 0°C werd (diethyl-amino) zwaveltrifluoride (DAST) (9,55 g, 59, 30 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd, verdund met additioneel 15 dichloormethaan (50 ml) en geblust met ijs-water. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met verzadigde na-triumbicarbonaatoplossing, water, pekel en gedroogd (Na2SO«) . Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd gezuiverd op een silicagelkolom met behulp 20 van hexanen als eluent om de eerste tussenproductverbinding (2,54 g, 46 %) als een olie te geven. *H NMR (400 MHz, CDC13) : 7,40 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 3,49 (m, 4H) .
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(2,2-difluor° indan-4-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd 25 als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van 4-broom-2,2,-difluor-indaan (2,41 g, 10,34 mmol) in tolueen (65 ml) werd bij kamertemperatuur 1-boc-piperazine <2,31. g, 12,42 mmol), tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(O) [Pd2(dba)3] (2,37 g, 2,58 mmol), tert-2,2'-bis(difenyl)fos-30 fino-1,l'-binaftyl (BINAP) (2,90 g, 4,66 mmol) en cesium-carbonaat <4,77 g, 14,63 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd ontgast, gevuld met Na, ontgast en 24 uur tot 80°C verwarmd. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat,. gefiltreerd door een laag silicagel en de laag werd gewassen 35 met een additionele hoeveelheid ethylacetaat. Het gecombineerde oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd gezuiverd op een silicagelkolom met behulp van hexa- TO2S892‘ 138 nen:ethylacetaat (4:1) als. eluent om de titelverbinding (1,40 g, 40 %) te geven als een olie. *H NMR (400 MHz, CD-Cl3) : 8: 7,25 (ra, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,35 (m, 4H),: 2,95 (m, 4H), 1,45 (s, 9H) .
5 Een derde tussenproductverbinding, 1-(2,2-difluor- indan-4-yl)-piperazine, werd als. volgt geproduceerd: een oplossing van 1-(2,2-difluor-indan-4-yl)-piperazine-1-carbonzuur-tert-butylester (0,10 g, 0,29 inmol) in methanol (30 ml) werd toegevoegd aan een oplossing van acetylchlo-10 ride (0,35 g, 4,44 mmol) in methanol (50 ml), afgekoeld tot 0°C. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Diethylether werd aan de rest toegevoegd en de resulterende vaste stof werd gefiltreerd om de 15 titelverbinding te geven (0,07 g, 87 S). XH NMR (400 MHz, CD3OD) 2 δ: 7,50 (t, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 3,45 (m, 4H) , 3,35 (m, 4H), 3,15 (m, 4H)..
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2,2-difluor-indan-4-yl)« 20 piperazine om de titelverbinding (0,360 g, 69 S) te geven» *H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ: 7,60 (br s, 1H), 7,39 (d, 1H), 7.25 (t, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4.26 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,15 (br s, 4H), 2,85 (ra, 4H),
2,65 (m, 6H), 2,45 (ra, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,65 (ra, 1H). MS
25 ES: m/z 457,10 (M+H)* (exacte massa-: 456,23).
VOORBEELD A63 - Synthese van 7-{4-f4-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-di° hydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on 30
Een eerste tussenproductverbinding, l-nitro=6,7,8,9-tetrahydro-benzocyclohepten-5-on, werd als volgt geproduceerd: aan 250 g (1,56 mmol) 1-benzosuberson in een vier-halsrondbodemkolf van 5000 ml met stikstofinlaat, mechani-35 sche roering en thermokoppel werd 1560 ml chloroform en 125 g (1,56 mmol) ammoniumnitraat toegevoegd. Nadat de oplossing was afgekoeld tot -15eC werd 780 ml (1160 g, 5,52 1026892- 139 mrriol) trifluorazijnzuuranhydride druppelsgewijs toegevoegd waarbij de temperatuur onder -15°C werd gehouden; Een witte suspensie werd gevormd. De reactie werd 1 uur bij -15°C geroerd en vervolgens liet men deze opwarmen tot kamertem-5 peratuur ert 16 uur roeren. De heldere oranje oplossing werd gegoten over 7,8 1 water en yervolgèns geëxtraheerd met 2 porties van 4000 ml dichloormethaan. de gecombineerde organische lagen werden gewassen met 4000 ml verzadigde waterige natriumbicarbonaat en 4000 ml pekel, gedroogd 10 (Na2S04), én onder vacuüm geconcentreerd en gaven een meng sel van C-8 nitrering/C-6 nitrering/uitgangsmateriaal -3:1:1. Dit materiaal werd gecombineerd met materiaal uit experimenten van 65 g en 250 g en werd opgenomen in ongeveer 2,5 1 heptaan en tot nabij koken onder terugvloeikoe-15 ling gebracht. Het vaste product werd een olie na verwarmen. Genoeg ethylacetaat werd toegevoegd om de olie in oplossing te krijgen. De oplossing liet men afkoelen tot kamertemperatuur en gedurende de nacht staan. Kristallen, die vormden op de zijden van de kolven, werden bepaald 20 hoofdzakelijk het C-8 isomeer te zijn. De moederloog werd afgescheiden en onder vacuüm geconcentreerd en gaf C-8 nitrering/C-6 nitrering/uitgangsmateriaal - 1:1:0,7. De overblijvende vaste stof werd gezuiverd met behulp van flashkolomchromatografie over 3000 g silica (geladen met 25 dichloormethaan en geëlueerd met 15 % ethylacetaat-hep-taan) om 82,9 g product te geven. Dit materiaal werd omgekristalliseerd met heptaan-ethylacetaat (juist genoeg ethylacetaat om het product te weerhouden uit te oliën) en gaf 51,0 g van de titelverbinding als vaal gele naalden. 30 Het uit de moederloog verkregen materiaal werd vervolgens omgekristalliseerd en gaf nog eens 7,1 g van de titelverbinding als.gele naalden.
Een tweede tussenproductverbinding,. 6,7,8,9-tetra·^ hydro-5H-benzocyclohepten-l-ylaminé, werd als volgt gepro-35 duceerd: TFA (10 ml) werd toegevoegd aan een kolf van 50 ml en afgekoeld in een C02/aceton-bad. l-Eitro-6,7,8,9-tetrahydro-benzocyclohepten-5-on (1,8 g) werd toegevoegd 1026892- 140 gevolgd door triethylsilaan (10 ml). Het mengsel werd ver» warmd tot 55°C. Na 5 uur werd het mengsel verdampt tot een rest onder hoogvacuiim bij 70°C. De rest werd opgenomen in hexaan, gefiltreerd en gewassen met 2 N HC1. De hexaanlaag 5 werd gewassen met pekel, gedroogd boven natriumsulfaat en drooggedampt tot een olie (2,7 g), welke een mengsel van producten bevatte. Dit materiaal werd opgelost in methanol en 10 % Pd/C (0,6 gj werd toegevoegd. Het mengsel werd op druk gebracht.tot 50 psi met waterstofgas gedurende 2 uur, 10 waarna het mengsel werd gefiltreerd en drooggedampt tot een olie (2,45 g) . De olie werd gechromatografeerd over silicagel (gradiënt van 100 % hexaan tot 60 % ethylace-taat) en gaf de tweede tussenproductverbinding als een olie werd gekristalliseerd uit ether (0,66 g), smeltpunt 15 107-llleC.
Een derde tussenproductverbinding, 1-(6,7,8,9-tetra-hydro-5H-benzocyclohepten-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd; 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyclohepten-l-yl-amine (0,617 g) en bis-dichloorethylamine HC1 (1,3 g) wer-20 den toegevoegd aan een afsluitbare buis. Chloorbenzeen (3 ml), hexanol (1 ml) en diisopropylethylamine (2 ml) werden toegevoegd. De oplossing werd 3 uur verwarmd tot 45°C, vervolgens gedurende de nacht verwarmd tot 95°C. Het meng-sel werd drooggedampt en gaf een stroop, welke werd opge-25 nomen in dichloormethaan en tweemaal gewassen met water. De dichloormethaanlaag werd gedroogd boven natriumsulfaat en drooggedampt tot een olie (0,88 g). De olie werd gechromatografeerd over silicagel en omgekristalliseerd uit dichloormethaan en ether en gaf de titelverbinding (0,183 30 g). .
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere bovenstaande voorbeelden werd 6,7,8,9-tetxahydro-5H-benzocyclo-hepten-l-ylamine (0,178 g) gekoppeld door reductieve ami-nering aan 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-35 yloxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven als het hydro- 1026892- 141 chloridezout (0,109 g) . MS: APCI: M+l: 449,3 (exacte mas-sa: 448,26).
VOORBEELD A64 - Synthese van 7-[4-(4-naftalen-l-yl- 5 piperidin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1;8]naftyridin-2-on 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperidin-l-yl)-butoxy]-3,4-di-hydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on werd geproduceerd volgens 10 een werkwijze vergelijkbaar met die beschreven in Voorbeeld Al, met behulp van 4-naftalen-l-yl-piperidinehydro-chloride. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (5 % MeOH/CH2Cl2 met 0,8 % ΝΗ«0Η) gaf de titelverbinding als een wit schuim (474 mg, 1,10 mmol). Het schuim werd 15 opgelost in Et20/CH2Cl2-en I N HC1 in Et20 (1,1 ml) werd. toegevoegd. Het resulterende witte precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassen met Et20 en gedroogd en gaf een witte vaste stof (455 mg). MS: APCI: M+l: 430,4 (exacte massa: 429,24).
20 VOORBEELD A65 - Synthese van 7-{4-[4-(7-fluor-naftalen-1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyri-din-2-on 25 Een eerste tussenproductverbinding, trifluor-methaan-.
sulfonzuur-7-fluor-3,4-dihydro-naftalen-l-ylester, werd als volgt geproduceerd: 7-fluor-l-tetralon (1,0 g, 6,10 mmol, bereid volgens J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 38-6) werd opgelost in tetrahydrofuran (20 ml), vervolgens afgekoeld, 30 tot -78eC. Aan deze oplossing werd lithiumhexamethyldisi-lazaan (7,32 ml, 7,32 mmol, 1,0 H in tetrahydrofuran) gedurende 5 minuten toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij -78°C geroerd, en vervolgens werd N-fenyltriflamide (2,62 g, 7,32 mmol) in 1 portie toegevoegd. Men liét het mengsel 35 opwarmen tot kamertemperatuur en het werd 2 uur geroerd. Het mengsel werd drooggedampt, opgelost in ethylacetaat (20 -ml) en gewassen met 1 N natriumhydroxide {20 ml), wa 1026892- 142 ter (20 ml) en pekel (20 ml). De organische laag werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm drooggedampt. De ruwe olie werd gefiltreerd door een korte prop silicagel, eluerend met 9:1 hexa-5 nen/ethylacetaat en gaf de eerste tussenproductverbinding (2,06 g ruwe stof, kwantitatief) als een gele olie. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20-7,10 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,98- 6,90 (m, 1H), 6,05 (d, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,58-2,46 (m, 2H) .
10 Een tweede tussenproductverbinding, trifluormethaan- sulfonzuur-7-fluor-naftalen-l-ylester, werd als volgt geproduceerd: trifluor-methaansulfonzuur-7-fluor-3,4-di- hydro-naftalen-l-ylester (2,06 g, 6,96 mmol) werd opgelost in dioxaan (20 ml) en 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzo~ 15 chinon (2,37 g, 10,44 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd 36 uur onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Het mengsel werd onder vacuüm drooggedampt tot een vaste stof en gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (hexanen) en gaf de titelver-20 binding (1,48 g, 72 %) als een rode vaste stof. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,98-7,82 (m, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,56- 7,40 (m, 3H).
Een derde tussenproductverbinding, 4-(7-fluor-nafta-len-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd 25 als volgt geproduceerd: trifluor-methaansulfonzuur-7- fluor-naftalen-l-ylester (1,48 g, 5,03 mmol) en 1-Boc-piperazine (1,13 g, 6,04 mmol) werden opgelost in tolueen (10 ml) en het mengsel werd 30 minuten ontgast. Hieraan werd 2-(dicyclohexylfosfino)bifenyl (176 mg, 0,50 mmol), 30 palladiumacetaat (113 mg, 0,50 mmol) en natrium-tert-butoxide (677 mg; 7,04 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 16 uur bij 80°C geroerd en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Het mengsel werd gewassen met water (20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat? 35 gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie werd gefiltreerd door een korte prop silicagel, eluerend 1026892- 143 met 3:1 hexanen/ethylacetaat om de titelverbinding (900 mg, 54 %) te geven als een bruine olie.
Een vierde tussenproductverbinding, 1-(7-fluor-nafta-len-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd: 1—(7—- 5 fluor-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzüür-tert-butyl-ester (900 mg, 2,73 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (10 ml) en trifluorazijnzuur (2 ml). Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens verdund met diethylether. De vaste stof werd afgefiltreerd en gewassen 10 met diethylether (2 x 20 ml) en gaf de titelverbinding als het TFA-zout (.415 mg, 1,21 mmol, 44 %) als een grijs poeder. 1NMR (400 MHz, dmso-de) δ 8,80 (is, 1H), 8,04 (t, 1H) , 7,82 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,24 (d, 1H), 3,40-3,30 (m, 4H), 3,20-3,00 (m, 4H).
15 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-{7—fluor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. XNMR (400 MHz, dmso-de) δ 10,25 (s, 1H), 8,00 (t, 1H), 7,80-7,60 <m, 2H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,20 (t, 20 2H), 3,06-2,90 (m, 4H), 2,80 (t, 2H) * 2,80-2,60 (m, 4H), 2,50-2,40 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H), MS ES+ 449,31 (M+l)+ (exacte massa: 448,23).
VOORBEELD A66 - Synthese van 7-(4-(4-(8-fluor-naftalen-1-25 yl)-piperazin-l-yl3-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 8-broom-naftalen- 1-ylamine, werd als volgt geproduceerd: 8-broom-naftaleen-30 1-carbonzuur (10,0 g, 39,8 mmol) werd opgenomen in CHCI3 (60 ml) en geconcentreerd H2SO4 (20 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd bij 45°C geroerd tot alle verbinding was opgelost. NaN3 (15,52 g, 240,0 mmol, 6,0 equiv) werd vervolgens in porties toegevoegd, elk achtereenvolgende por-35 tie werd toegevoegd nadat het schuimen resulterend uit de eerdere toevoeging was verminderd. Het mengsel werd 2 uur bij 45°C geroerd en toegevoegd aan water (1O0 ml) . Het 1026892- 144 mengsel werd basisch gemaakt met waterige ammoniak en geëxtraheerd met dichloormethaan (4 x 30 ml). De gecombineerde extracten werden gedroogd boven NaaSOo en droogge-dampt en gaven de titelverbinding als een donkere kristal-5 lijne vaste stof (8,5 g, 96 %) . HiNMR (400 MHz, CDCI3) ; δ 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, lH), 7,30 (d, 2fi), 7,05 (t, 1H), 6,65 (m, 1H), 5,20 (br s, 2H). MS (ES+) ; 221,99 (M+), 223,99 M+2).
Een tweede tussenproductverbinding; l-broom-8-fluor- 10 naftaleen, werd als volgt geproduceerd; aan een gekoelde oplossing van 8-broom-naftalen-l-ylamine (8,0 g, 36,0 mmol) in THF (10 ml) werd 48 % HBF4 (50 ml) bij 0°C toegevoegd en het mengsel werd 10 min geroerd. Een oplossing van NaNOs (7,5 g, 108,1 mmol, 3,0 equiv) in water (20 mi) 15 werd toegevoegd en het roeren werd 1 uur bij 0°C voortgezet, vervolgens werd NaBF^ (20,0 g, 180,0 mmol, 5,0 equiv) toegevoegd. Men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en 1 uur roeren. De reactie werd gefiltreerd en de vaste stof werd gewassen met ether en gedurende de nacht 20 onder hoogvacuüm gedroogd en gaf een grijze vaste stof. Deze vaste stof werd opgenomen in chloorbenzeen (30 ml) en 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en de donkere rest werd gewreven met hexaan. De gele gekleurde hexaanlaag 25 werd gedecanteerd en wrijven met hexaan werd diverse malen herhaald totdat de hexaanlaag kleurloos werd. De gecombineerde hexaanporties werden geconcentreerd en gaven de tweede tussenproductverbinding als een donkergele olie (5,6 g, 69 %) . 1HNMR (400 MHz, CDCI3) : δ 7,78 (m, 2H), 7,60 30 (d, 1H), 7,35-7,15 (m, 3H).
Een derde tussenproductverbinding, 1-(8-fluor-nafta-len-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd; een oplossing van Pd(OAc)2 (0,25 g, 1,11 mmol, 0,1 equiv) en di-cyclohexylfosfino-bifenyl (0,39 g, 1,11 mmol, 0,1 equiv) 35 in tolueen (20 ml) werd ontgast door N2-gas 1 uur door te borrelen. l-Broom-8-fluor-naftaleen (2,5 g, 11,1 mmol) in tolueen (10 ml) en 1-Boc-piperazine (2,5 g, 13,3 mmol, 1,2 1026892- 145 equiv) werden toegevoegd gevolgd door NaC^Bu (1,6 g, 16,66 mmol, 1,5 equiv). Het mengsel werd 18 uur bij 80°C geroerd. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd opgenomen in dichloormethaan en. ge-5 filtreerd door een laag celite. De celite werd gespoeld met dichloormethaan en de gecombineerde filtraten werden geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van si-licagelchromatografie (20 % ethylacetaat in hexaan) en gaf 4-(8-fluor-naftalen-l-ylj-piperazine-l-carbonzuur-tert-10 butylester als een donkere olie (1,4 g, 38 %) . 1HNMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,10. (m, 2H)., 6,95 (d, 1H), 4,50-4,00 (br s, 2H), 3,40- 3,20 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 2H), 1,50 (s, 9H) . MS (ES+) : 331,08 (M+H)\.
15 4-(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur- tert-butylester (1,4 g, 4,2 mmol) werd opgelost in dichloormethaan (10 ml) en TFA (10 ml) werd bij 0®C toegevoegd. Het mengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur en 1 uur roeren. De oplosmiddelen werden onder verminderde 20 druk verwijderd en de rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (5 % methanol in dichloormethaan) om de derde tussenproductverbinding te geven als een TFA-zout (1,3 g, 89 %) . ^HNMR (400 MHz, CDCI3) s 6 7,65-7,58 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 6H), 25 3,40-3,20 (m, 2H). MS (ES+): 231,11 (M+H)+.
De reductieve amineringsprocedurè uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(8-fluor-naftalert-l-yl)-piperazine. ^HNMR (400 MHz, CDCI3) % δ 7,60 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,10-7,00 (m, 2H), 6,28 (d, 1H), 30 4,25 (t, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 3,05-2,80 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 2,60-2,40 (m, 4H), 1,80-1,60 (m, 4H) . MS <ES+) : 449,19 (M+H)+ (exacte massa: 448,23).
VOORBEELD A67 - Synthese van 7-(4-[4-(6-fluor-naftalen-l-35 yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on 1026892' 146
Een eerste tussenproductverbinding, 6-fluor-l-tetra-lon, werd als volgt geproduceerd; 6-amiho-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on (6,45 g, 40,1 mmol) werd opgelost in een mengsel van chloorwaterstofzuur (9 ml) en water (6 ml) en 5 afgekoeld tot 0°C. Een oplossing van natriumnitriet (2,90 g, 42,0 mmol) in water (4 ml) werd druppelsgewijs aan het mengsel toegevoegd en tetrafluorboorzuur (8,0 g, 44,6 mmol, 5,71 ml, 48 % in water) werd toegevoegd. Men liet het mengsel 30 minuten bij 0°C staan en het werd vervol-10 gens afgekoeld tot -30®C. Het precipitaat werd afgefiltreerd en gespoeld met koude methanol (10 ml), en vervolgens met koude diethylether (10 ml) om het diazoniumzout (6,0 g, 58 %) te geven, als een bruine vaste stof. lH NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8,70 (s, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,30 (d, 15 1H), 3,10 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,0-2,06 (m, 2H).
Het diazoniumzout (6,0 g, 23,3 mmol) werd gedurende de nacht onder vacuüm gedroogd, vervolgens gesuspendeerd in tolueen (60 ml) en 1 uur bij 110°C geroerd. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en de vloeistof werd 20 gedecanteerd van de onoplosbare teer. Het organische mengsel werd gewassen met water (20 ml), 1 N natriumhydroxide (20 ml), en water (20 ml). De organische laag werd gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie werd gezuiverd 25 met behulp van- kolomchromatografie (8;1* hexanen/ethylace-taat) om de eèrste tussenproductverbinding (2,87 g, 76 %) te geven als een lichtrode olie. *Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,04 (t, 1H), 7,00-6,84 (m, 2H), 2,95 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,20-2,02 (m, 2H).
30 Een tweede tussenproductverbinding, trifluormethaan- sulfonzuur-6-fluor-3,4-dihydro-naftalen-l-ylester, werd als volgt géproduceerd; 6-fluor-l-tetralon (1,00 g, 6,10 mmol) werd opgelost in tetrahydrofuran. (20 ml) en af gekoeld tot -78®C. Lithiumhexamethyldisilazaan (7,32 mmol, 35 7,32 ml, 1,0 M oplossing in tetrahydrofuran) werd drup pelsgewijs toegevoegd, en het mengsel werd 1 uur bij -78®C geroerd. N-Fenyltriflamide (2,62 g, 7,32 mmol) in tetrahy- 1026892- 147 drofuran (5 ml) werd toegevoegd en men liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur gedurende 1,5 uur en het werd vervolgens in water (20 ml) gegoten. Het mengsel werd geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml) en de organische 5 laag werd gewassen met water (2 x 20 ml), 1 N natriumhydroxide (20 ml) en pekel (20 ml). De organische laag werd gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie werd gefiltreerd door een korte prop silicagel, eluerend met hexanen en gaf 10 de tweede tussenproductverbinding (1,69 g, 94 %) als een lichtbruine olie *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,38-7,28 (m, 1H), 7,00-6,84 (m, 2H), 5,99 (t, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,60- 2,50 (m, 2H) .
Een derde tussenproductverbinding, trifluormethaan-15 sulfonzuur-6-fluor-naftalen-l-ylester, werd als volgt geproduceerd: trifluormethaansulfonzuur-6-fluor-3,4-dihydro- .
haftalen-l-ylester (1,69 g, 5,72 mmol) werd opgelost in dioxaan (20 ml) en 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzo-chinon (1,95 g, 8,57 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel 20 werd 36 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling en vervolgens werd additioneel. 2,3-dichloor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (649 mg, 2,86 mmol) toegevoegd en het mengsel nog eens 6 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, drooggedampt tot 25 eén vaste stof en geladen op een korte prop silicagel, eluerend met hexanen om de eerste tussenproductverbinding (1,24 g, 75 %) te geven als een gele halfvaste stof. *H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 8,10-8,05 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,45-7,38 (m, 2H).
30 Een vierde tussenproductverbinding, 1-(6-fluor-nafta len- 1-yl) -piperazine, werd als volgt geproduceerd: triflu-ormethaansulfonzuur-6-fluor-naftalen-1-ylester (1,24 g, 4,23 mmol) en 1-Boc-piperazine (946 mg, 5,08 mmol) werden opgelost in tolueen (15 ml) en het mengsel werd 30 minuten 35 ontgast. Hieraan werd 2-(dicyclohexylfosfino)bifenyl (148 mg, 0,42 mmol), palladiumacetaat (95 mg, 0,42 mmol) en na-trium-tert-butoxide (569 mg, 5,92 mmol) toegevoegd. Het 10268 9.2"' 148 mengsel werd 30 minuten bij 80°C geroerd, vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur, gewassen met water (20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie 5 werd gefiltreerd door een korte prop silicagel, eluerend met 3:1 hexanen/ethylacetaat en leverde ruw 4-(6=fluor-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester als een bruine olie. De ruwe olie werd opgelost in een mengsel van dichloormethaan (5 ml) en trifluorazijnzuur (5 ml) en 10 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder vacuüm drooggedampt en diethylether (30. ml) werd toegevoegd. Het grijze precipitaat werd afgefiltreerd en gespoeld met diethylether (20 ml) en gaf. de vierde tussen-productverbinding als het TFA-zout (755. mg, 52 %) als een 15 grijze, vaste stof. *H NMR (400 MHz, dmso-de) δ 8,80 (s, 1H), 8,24-8,18 (m, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,40-3,10 (m, 8H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(6-fluor-naftalen-l-yl)-20 piperazine om de titel verbinding te geven. *H NMR (400 MHz, dmso-de) 6 10,20 (s, 1H), 8,22-7,98 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,44 (t, 1H), 7,20 (d, 1H) , 6,40 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,70-3,10 (m, 10H), 2,80 (t, 2H), 2,44 (t, 2H), 1,95-1,76 (m, 4H), MS ES+ 25 449,25 (M+H)+ (exacte massa: 448,23>.
VOORBEELD A68 - Synthese van 7-(4-(4-(5-fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-6n 30
Een eerste tussenproductverbinding, 5-broom-nafta-leen-l-carbonzuur, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van naftaleen-l-carbonzuur (20,14 g, 0,12 romol) in HOAc (100 ml) werd Br2 (6,60 ml, 0,13 .mmol) toegevoegd. 35 Het mengsel werd 48 uur verwarmd tot 110 °C en af gekoeld tot kamertemperatuur. Het werd gefiltreerd, de laag werd gewassen met hexaan en gedroogd en gaf de eerste tussen- 1026892- 149 productverbinding (18,0 g) als een grijze vaste stof in 62 *. *H NMR (400 MHz, CDC13): 8 13,40 (br s, 1H), 8,90 (d, J =6,2 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J =5,4 Hz, 1H) i 8,00 (d, J - 5,3 Hz, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 5 1H) .
Een tweede tussenproductverbinding, 5-broom-naftalen- 1-ylamine, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 5-broom-naftaleen-l-carbonzuur (10 g, 40 inmol) in t-BuOH (150 ml) werd Et3N (13,6 ml, 80 mmol) en DPPA (10,5 10 ml, 48 mmol) achtereenvolgens toegevoegd. Nadat het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur was geroerd werd dit 16 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd vervolgens verwijderd en de rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel en gaf (5-broom-nafta-15 len-l-yl)-carbaminezuur-tert-butylester (8,4 g, 65 %) als een witte vaste stof. lH NMR (400 MHz, CDCI3): δ 8,60 (d, J =6,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 8,10 (t, J = 6,3 Hz> 1H).
20 Het in de laatste stap verkregen materiaal werd opge lost in dichloormethaan (150 ml) en trifluorazijnzuur (15 ml) werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 2 uur geroerd onder koken onder terugvloeikoeling. Het oplosmiddel werd verwijderd. De rest werd. gewassen met hexaan en 25 · gaf een . witte vaste stof, welke werd gesuspendeerd in dichloormethaan (150 ml) en behandeld met waterige KOH (50 ml) dat 15 g KOH bevatte. Het mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met dichloorme-30 thaan (2 x 50 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven NajSO* en geconcentreerd en gaven de tweede tussenproductverbinding (5,13 g, 85 %) als een paarse vaste stof. aH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,80 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,40 (t, J = 6,2 Hz, 1H) è 7,20 35 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 6,2 Hz, 1H).
Een derde tussenproductverbinding, l-broom-5-fluor-naftaleen, werd als volgt geproduceerd: aan een gekoelde 1028892=: 150 (0°C) oplossing van 5-broom-naftalen-l-ylamine (1,0 g, 4,52 mmol) in THF (1 ml) werd 48 % HBF* (10 ml) toegevoegd gevolgd door een oplossing van NaNOa (0,49 g, 13,58 mmol, 3 eqj in water (2 ml).. Nadat de toevoeging over was, werd 5 het mengsel 1 uur bij 0°C roerend gehouden en werd NaBF« (2,5.9 g, 22,6 mmol, 5 eq) toegevoegd. Men liet hét mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met ether en gedurende de nacht onder hoogvacuüm gedroogd en gaf een groene vaste stof, 10 welke werd gesuspendeerd in xyleen (5 ml) en 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het resulterende mengsel werd onderworpen aan chromatografie over silicagel en gaf de derde tussenproductverbinding (480 mg) als een gele vaste stof in 47 % opbrengst voor twee stappen. aH NMR (400 MHz, 15 CDC13) : δ 8,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,40 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H) .
Een vierde tussenproductverbinding, 1·=* (5-fluor-naftalen-l-yl)-piperazine, werd als volg geproduceerd? een 20 oplossing van Pd(0Ac)2 (0,31 mg, 1,38 mmol) en dicyclo- hexylfosfor-difenyl (0,48 mg, 1,38 mmol) werd ontgast door N2 gedurende 20 min door te borrelen. l-Broom-5-fluor-naftaleén (3,10 g, 13,8 mmol) en 1-Boc-piperazine (3,08 g, 16,6 mmol) werden toegevoegd gevolgd door NaOt-Bu (1,86 g, 25 19,3 mmol) . Het mengsel werd ópgewarmd tot 80°C en 16 uur op deze temperatuur gehouden. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd opgelost in 6 N HC1 (60 ml) en gewassen met ether (3 x 50 ml) . De waterige fase werd basisch gemaakt met vaste KOH tot pH = 11, 30 deze werd vervolgens geëxtraheerd met EtOAc (3 x 100 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven NajSOi en geconcentreerd en gaven de vierde tussenproductverbinding (2,10 g, 66 %) als een bruine olie· 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,00 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 6,3 35 Hz, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 3,40- 3,10 (m, 3H).
1 026892' 3.51
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(5-fluor-naftalen-l-yl)-piperazine om de eerste tussenproductverbinding te geven. *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 8,00 (d, J *= 6,2 Hz, 1H), 7,80 5 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,55 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,42 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 6,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,25 (t, J - 4,5 Hz, 2H), 3,20 (br (s, 4H), 2,90-2,40 (m, 10H), 1,90-1,70 (m, 4H) . Elementairanalyse: berekend voor C26H29FN4O2*0,5H2O: C, 68,27; H, 6,35; N, 12,25. Gevonden: 10 C, 68,22; H, 6,50; N, 11,85.
VOORBEELD A69 - Synthese van 7-(4-14-(4-fluor-naftalen-1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8)naftyri-din-2-on 15
Een eerste tussenproductverbinding, 1-(4-fluor-nafta-len-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van dicyclohexylfosfinobifenyl (0,155 g, 0,444 mmol, 0,1 mmol) en palladiumacetaat (0,099 g, 0,444 mmol, 20 0,1 equiv) in droge tolueen (15 ml) werd 2 uur geborreld met N2-gas. Aan de resulterende heldere oplossing werd 1= broom-4-fluornaftaleen (1,0 g, 4,44 mmol, 1,0 equiv) toegevoegd gevolgd door 1-Boc-piperazine (1,0' g, 5,33 mmol, 1,2 equiv). Aan dit mengsel werd NaOtBu (0,600 g, 6,22 25 mmol, 1,4 equiv) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij 80°C geroerd. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, en het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd. De rest werd opgenomen in CH2CI2, gefiltreerd door een celitelaag, en vervolgens 30 gespoeld met CH2CI2. De gecombineerde filtraten werden geconcentreerd en gezuiverd met behulp van kolomchromatogra-fie over silica (20 S EtOAc in hexaan). 4-(4-Fluor-nafta-len-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (1,4 g, onzuiver) wérd verkregen als een donkere visceuze vloei-35 stof, welke zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt. lH NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,25 (ra, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,05-6,80 tm, 2H), 4,00 (br s, 4H), 1026892- 152 3,00 (br s, 4H), 1,45 (s, 9H) . MS: ES= 331,13 (M+H)* (exacte massa; 330,17).
Aan een oplossing van 4-(4-fluor-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (1,1 g, 3,33 inmol) 5 in CH2C12 (10 ml) werd TFA (10 ml) bij 0°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en 1 uur geroerd. Oplosmiddelen werden verwijderd en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie over silica (10 % MeOH in CH2C12) en leverde de eerste tussenproduct-10 verbinding (0,90 g, 78 %) als een vaal bruine kristallijne vaste stof. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,0 (br, s, 2H), 8,28 (m, 1H) , 8,08 (m, 1H), 7,65 (m, 2H) , 7,30 (m, ' 1H), 7,08 (m, 1H), 3,45 (br s, 4H), 3,20 (br s, 4H) . MS; ES= 231,09 (M+H)+ (exacte massa;.230,12).
15 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(4-fluor-naftalen-l-yl)= piperazine om de titelverbinding te geven. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,25 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,10-6,95 (m, 2H), 6,35 (d, 20 1H), 4,25 (t, 2H), 3,10-3,00 (br s, 4H), 2,90-2,40 (m, 1ÖH), 1,85-1,55 4H). MS: ES+ 449,18 (M+H)+ (exacte massa; 448,23).
1026892- 153 VOORBEELD A70 - 7-{4-[4-(3-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin- 1-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridln-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 3-fluor-nafta-5 leen-l-carbonzuurmethylester, werd als volgt geproduceerd: een ijskoud, mengsel van 3-amino-naftaleen-l-carbonzuur-methylester (1,76 g, 8,75 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) werd behandeld met 48 % tetrafluorboorzuur (20 ml) gevolgd door natriumnitriet (1,81 g, 26,20 mmol) in water (4 ral) . 10 De suspensie werd 1 uur bij 0°C geroerd, vervolgens werd natriumtetrafluorboraat (4,80 g, 43,70 mmol) toegevoegd. De suspensie werd verwarmd tot kamertemperatuur en 30 minuten geroerd. Het groene diazoniumzout werd opgevangen met behulp van vacuümfiltratie, gespoeld met diethylether 15 en gedurende de nacht onder hoogvacuüm gedroogd. De vaste stof werd Verdund met chloorbenzeen (10 ml) en vervolgens 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De bruine oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur, geblust met water en geëxtraheerd met dichloormethaan. De extracten werden ge-20 droogd boven watervrij NaaSO*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd tot een bruine olie. De olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (5:1, hexanen/ethylace-taat) en leverde de eerste tussenproductverbinding (0,892 g, 50 %) als een gele vloeistof. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 25 8,89 (d, 1H); 8,00-7,94 (m,lH), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,70- 7,62 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 2H), 4,00 (s, 3H).
Een tweede tussenproductverbinding, (3-fluor-nafta-len-l-yl)-carbaminezuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 3-fluor-naftaleen-l-carbon-30 zuurmethyleser (4,47 g, 21,90 mmol) in 2 N KOH (15 mij, 30 mmol) en methanol (60 ml) werd 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd afgekoeld, vervolgens onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd verdund met water en aangezuurd tot pH 1 met 3 N HC1. Een vaste 35 stof precipiteerde uit de oplossing en de suspensie werd verdund met ethylacetaat. De organische, laag werd afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met ethyla- 1026892“ 154 cetaat. De gecombineerde extracten werden gedroogd boven watervrij Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden het carbonzuur (4,08 g, 98 %) als een gele vaste stof.
5 Een mengsel van 3-fluor-naftaleen-l-carbonzuur (3,98 g, 21 inmol) in droge tert-butanol (80 ml) werd behandeld met triethylamine (6,2 ml, 44 mmol) gevolgd door bifenyl-fosforylazide (5,60 ml, 26 mmol). De gele oplossing werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling gekookt, ver-10 volgens afgekoeld en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (7:1, hexanen/ethylacetaat) en leverde de tweede tussenproduct-verbinding (4,78 g, 87 %) als een gele vaste stof. *H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,96-7,87 (m, 1H), 7,8407,75 (m, 2H), 15 7,56-7,43 (m, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,03 (br s, 1H), 1,48 (s, 9H) .
Een derde tussenproductverbinding, 1~(3-fluor-nafta-len-l-yi)-piperazine, werd als volgt geproduceerd? een op- . lossing van (3-fluor-naftalen-l-yl)-carbaminezuur-tert-20 butylester (4,78 g, 18,30 mmol) in dichloormethaan (30 ml) en trifluorazijnzuur (10 ml) werd 2 uur onder terugvloei-koeling gekookt. Het mengsel werd verdund met diethylether en de vaste stof die uitprecipiteerde werd opgevangen met behulp van vacuümfiltratie als het TFA-zout (2,137 g). Het 25 filtraat werd geneutraliseerd met 2- N KOH en. geëxtraheerd . met dichloormethaan. De extracten werden gedroogd boven watervrij Na2S04, gefiltreerd en tot een bruine rest geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (5sl, hexanen/ethylacetaat) en leverde 3-30 fluor-naftalen-l-ylamine (0,967 g, 33 %) . Het TFA-zout (2,137 g) werd geroerd in een heterogene oplossing van 2 N KOH (10 ml) in dichloormethaan (20 ml). De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde extracten werden ge-35 droogd boven watervrije Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd en leverden een additionele hoeveelheid 3-fluor-naftalen-l-ylamine (1,193 g, 40 %). XH NMR (400 MHz, CDCla) 1026892- 155 δ 7,78-7,64 (m, 2Η), 7,48-7,42 (ra, 1Η), 7,41-7,34 (ra, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,30 (br s, 2H).·
Een oplossing van 3-fluor-naftalen-l-ylamine (1,00 g, 6,20 inmol), natriumjodide (0,4 65 g, 3,10 mmol), diisopro-5 pylethylamine (0,30 ral, 3,10 mmol) en bis(2rchloorethyl)-aminehydrochloride (1,218 g, 6,82 mmol) in chloorbenzeen (10 ral) en 1-hexanol (1 ml) werd gedurende de nacht tot 150?C verwarmd. Het oplosmiddel werd uit de bruine oplossing door vacuümdestillatie verwijderd en de rest werd af-10 gekoeld tot kamertemperatuur. De rest werd verdund met hexanen/diethylether (1:1) en vervolgens werd het oplosmiddel gedecanteerd. Dit werd herhaald, vervolgens werd de vaste stof opgevangen door vacuümfiltratie. De bruine vaste stof werd verdund met methanol/chloroform en geabsor-15 beerd op Si02, vervolgens op een kolom voor chromatografie geladen (methanol/ammoniumhydroxide/chloroform, 8:1:91) om een bruine olie te leveren. De olie werd gewreven met diethylether en leverde de derde tussenproductverbinding (0,173 g, 12 S) als een bruine vaste stof. XH NMR (400 20 MHz, DMSO-de) δ 9,20 (br s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,60-7,41 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 3,20 (br s, 4H), 3,05 (br s, 4H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(3-fluor-naftalen-l-yl)-25 piperazihe om de titelverbifiding te geven. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,50-7,39 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,16 (br s,4H), 2,87 (t, 2H), 2,75 (br s, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 1,88-. 30 1,78 (m, 2H)., 1,78-1,68 (m, 2H); ES MS: 449,12 (M+H) + (exacte massa: 448,23).
1026892- --—---:- ' ' —- 156 VOORBEELD A71 - Synthese van 7-{4-f4-(2-fïuor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on 5 Een eerste tussenproduct, l-broom-naftalen-2-ylamine, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van nafta-len-2-ylamine <1,03 g, 7,2 inmol) in DMF werd NBS (1,54 g, 8,6 inmol, 1,2 eq) toegevoegd. Het mengsel werd 2 uur verwarmd tot 110°C, afgekoeld tot kamertemperatuur, opgenomen 10 in EtOAc (150 ml) en gewassen met water <3 κ 50 ral) . De organische fase werd gedroogd boven Na2SO<i en geconcen treerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatogra-fie over silicagel en gaf de eerste tussenproductverbin-ding (1,12 g, 70 %) als een rode vaste stof. *H WMR (400 15 MHz, GDC13) δ 8,05 (d, J - 5,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,0
Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 5,2 Hz, 1H) , 7,30 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J - 6,1 Hz, 1H), 4,40 (br s, 2H).
Een tweede tussenproductverbinding, l-broom-2-fluor-20 naftaleen, werd als volgt geproduceerd: aan een gekoelde (0°C) oplossing van l-broom-naftalen-2-ylaraine (1,0 g, 4,52 mmol) in THF (1 ml) werd 48 % HBF4 (10 ml) toegevoegd gevolgd door een oplossing van NaNOa (0,49 g, 13,58 mmol, 3 eg) in water (2 ml) . Nadat de toevoeging over was, werd 25 het mengsel 1 uur bij 0°C roerend gehouden en werd NaBF^. . (2,49 g, 22,6 mmol, 5 eq) toegevoegd. Mén liet het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het werd gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met ether en gedurende de nacht onder hoogvacuüm gedroogd en gaf het diazoniumzout als een 30 groene vaste stof, welke in de volgende stap werd gebruikt. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J ·- 6,6 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J - 6,4 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 8,10 (t, J =6,3 Hz, 1H).
35 Het in de laatste stap verkregen materiaal werd ge suspendeerd in xyleen (5 ml) en 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het resulterende mengsel werd onderworpen 1026892- 157 aan chromatografie over silicagel en gaf de tweede tussen-productverbinding (480 mg, 47 %) als een gele vaste stof voor twee stappen. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,80 (m, 2H),.7,60 (t, J - 6,2 Hz, 1H), 7,50 5 (t, J - 6,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J 7,6 Hz, 1H).
Een derde tussenproductverbinding, 1-(2-fluor-nafta-len-l-yl)-piperazine, werd als volg geproduceerd: een oplossing van Pd(OAc)2 (44,8, 0,2 mmol) en 2-(dicyclohexyl-fosfino)bifenyl (70,0 mg, 0,2 mmol) werd ontgast door N2 10 gedurende 20 min door te borrelen. l-Broom-2-fluor-nafta-leen (0,448 g, 2 mmol) en 1-Boc-piperazine (0,446 g, 2,4 mmol) werden toegevoegd gevolgd door de toevoeging van Na-OtBu (0,27 g, 2,8 mmol). Het mengsel werd verwarmd tot 80°C en 16 uur op deze temperatuur gehouden, het oplosmid-15 del werd onder verminderde druk verwijderd en de rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel en gaf 4-(2-fluor-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur- tert-butylester (0,24 g, 40 %j.
Een mengsel van 4-(2-fluor-naftalen-l-yl)-piperazine-20 1-carbonzuur-tert-butylester (1,05 g, 2,83 mmol) en TFA (1 ml) in dichloormethaan (10 ml) werd 2 uur onder terug-vloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk verwijderd en gaf een zwarte vaste stof (1,05 g), welke werd opgelost in dichloormethaan (2 ml) en ether 25 werd toegevoegd om de derde tussenproductverbinding (0,36 g) te precipiteren als het TFA-zout. *H NMR (400 MHz, CD-Cl3) δ 8,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,42 (t, J - 6,6 Hz, 1H), 3,60-3,10 (m, 8H) ..
30 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2-fluor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. 1H. NMR (400 MHz, CDCI3S δ 8,40 (d, J = 6,2 Hz* 1H), 7,80 (d, J = S,0
Hz, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,37 35 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,25 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,10 (ra, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J 7,2 1026892- 158
Hz, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,75 (m, 2H).
VOORBEELD A12 - Synthese van 7-{4-[4-(6,7-difluor-nafta-5 len-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]-naftyridln-2-on .
Een eerste tussenproductverbinding, trifluormethaan-sulfonzuur-6,7-difluor-3,4-dihydro-naftalen-l-ylester, 10 werd als volgt geproduceerde aan een gekoelde (-78°C) op= lossing van 6,7-difluor-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on (3,64 g, 20 mmol), Tetrahedron Lett. 2003, 44, 4007) in THF (40 ml) werd LiHMDS (24 ml, 24 . mmol) gedurende 10 min toege-voegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur bij -78°C ge-15 roerd en een oplossing van N-fenyltrifluormethaansulfon-imide (8,59 g, 24 mmol) in THF (20 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd nog eens 3 uur bij -78°C geroerd, geblust met H2O en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 50 al) · De gecombineerde organische fasen werden gedroogd en geconcèntreerd 20 en gaven de eerste tussenproductverbinding (6,28 g, 100 %) . lH NMR (400 MHz, CDC13) : 8 7,20 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 6,05 (t, lHj, 2,80 (m, 2Hj, 2,50 (m, 2H) .
Een tweede tussenproductverbinding, trifluormethaan-sulfonzuur-β,7-difluor-naftalen-1-ylester, werd als volgt 25 geproduceerd; een mengsel . van trifluor-methaansulfonzuur-6,7-difluor-3,4-dihydro-naftalen-l-ylester (6,28 g, 20 mmol) en DDQ (9,08 g, 40 mmol) in dioxaan (60 ml) werd 24 uur onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens af gekoeld tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd ver-30 deeld tussen hexanen eri water. Een organische laag werd gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd. De rest werd door een laag celite gevoerd eluërend met hexaan hetgeen de tweede tussenproductverbinding (4,38 g, 70 %) gaf . als een gele vaste stof. XH NMR (400 MHz, CDCI3) s. δ 7,80 35 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,50 (m, 2H).
Een derde tussenproductverbinding, 1-(6,7-difluor-naftalen-l-yl) -piperaziné, werd als volgt geproduceerd; 1026892" 159 stikstofgas werd door een oplossing van trifluor-methaansulfonzuur-6,7-difluor-naftalen-l-ylester (4,38 g, 14,04 iranol), 1-Boc-piperazine (3,18 g, 16,85 iranol), Pd(OAc)2 (0,31 g, 1,4 iranol) en 2-dicyclohexylfosfinobi-5 fenyl (0,49 g, 1,4 mmol) in tolueen (40. nil) geborreld gedurende 10 min. NaOtBu (1,89 g, 19,66 iranol) werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 2 uur verwarmd tot 80°C, afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met EtOAc (40 ml) en gefiltreerd door een laag celite. Het filtraat 10 werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel en gaf 4-(6,7-difluor-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester.
Aan een oplossing van de 4-(6,7-difluor-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (1,15 g) in 15 MeOH (10 ml) werd geconcentreerd HC1 (4 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1¾ uur bij kamertemperatuur geroerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verkregen vaste stof werd gewassen met een geringe hoeveelheid MeOH en ether en gedroogd en gaf de derde tussénproductverbinding 20 (0,43 g, 11 % in twee stappen) . *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ 9,30 (br s, 2H),· 8,10 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,40 (br s, 4H), 3,20 (br s, 4H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van l-(6,7-diflüor-naftalen-l-yl)-. 25 piperazine. om de titelverbinding te geven. (0,25 g, 75 %) .
XH NMR (400 MHz, DMSO-dej : δ 10,30 (br s, 2H), 8,05 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,26 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,60-3,10 (m, 10H), 2,80 <m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H).
30 VOORBEELD A73 - Synthese van 7-{4-[4-(7-Methoxy-naftalen- l-yl) -piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH°[l,8]naftyri-din-2-on 35 Een eerste tussénproductverbinding, 4-(7-methoxy- naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: 4-(7-hydroxy-naftalen-l-yl)- 1 026892- 160 : piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (2,0 g, 6,10 mmol) werd opgelost in dimethylsulfoxide (7 ml) en natriumhydroxide (366 mg, 9,14 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd 5 minuten geroerd en vervolgens werd methyljodide 5 (1,73 g, 0,76 ml, 12,20 mmol) toegevoegd. De reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd, geblust met water (20 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (20 ml). De organi- / sche laag werd gewassen met water (2 x 20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd 10 en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de eerste tussenpro-ductverbinding (1,91 g, 92 %) als een gele olie. MS; ES* 343,20 (M+l)+.
Een tweede tussenproductverbinding, 1-(7-methoxy-naftalen-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd; 4-15 (7-methoxy-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert- butylester (1,70 g, 4,97 mmol) werd opgelost in dichloor-methaan (10 mi) en trifluorazijnzuur (2 ml) . Het mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens, verdund met hexanen (50 ml). De vaste stof werd opgevangen 20 door vacuümfiltratie en gespoeld met hexanen (2 x 30 ml) en gaf de tweede tussenproductverbinding (2,18 g, kwantitatief) als een paars poeder. *H NMR (400 MHz, dmso-de) δ.
8,90 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80-3,40 25 (m, 8H) .
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(7-methoxy-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. *H NMR (400 MHz, dmso-de) δ 10,22 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,55-7,42 (m, . 30 2H), 7,40 (S, 1H), 7,26 (t, 1H), 7,18 (d, lH), 7,10 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,15-2,90 (m, 4H), 2,80-2,55 (m, 6H), 2,44-2,40 (m, 4H), 1,80-1,50 (m, 4H)., MS ES* 461,22 (M+l)+.
1026892- 161 VOORBEELD A74 - Synthese van 7-{4-[4-(7-chloor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyri-din-2-on 5 Een eerst tussenproductverbinding, trifluormethaan- sulfonzuur-7-chloor-3,4-dihydro-naftalen-l-ylester, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van 7-chloor-l-tetralon (6 g, 33,33 inmol) in droge THP (140 ml) werd bij -78°C 1 M oplossing van lithiumbis(trimethyl-10 silyl)amide in THF (40 ml, 40 mmol) gedurende 5 min onder . N2 toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd en N-fenyltrifluormethaansulfonimide (14,44 g, 40 mmol) werd in één portie toegevoegd. Het reactiemengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur en het werd 2 uur geroerd. Het 15 oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd opgelost in EtOAc (200 ml), en achtereenvolgens gewassen met 2 M NaOH, H2O en pekel. Drogen boven NaaSO* en droog dampen onder vacuüm gaf een bruine olie. Zuivering met behulp van chromatografie over silicagel (10 % EtOAc:hexa= 20 nen) gaf de eerste tussenproductverbinding als een olie (9,78 g, 95 %) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,32 (d, 1H), . 7,24 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,06 (t, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,53 (m, 2H).
Een tweede tussenproductverbinding, trifluormethaan-25 sulfonzüur-7-chloor-naftalen-l-ylester, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van trifluor- methaansulfonzuür-7-chloor-3,4-dihydro-naftalen-l-ylester (9,0 g, 28,8 mmol) in dioxaan (150 ml) werd 2,3-dichloor-
5,6-dicyano-l,4-benzochinon (13,0 g, 57,7 mmol). Het reac-30 tiemengsel werd 24 uur onder terugvloeikoeling gekookt, en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. EtOAc (250 ml) werd toegevoegd, het mengsel werd gewassen met HaO en pekel, en gedroogd boven NaaSO<i. Droog dampen onder vacuüm en kolomchromatografie van de resulterende donkerbruine 35 olie over 'silicagel, eluerend met hexanen, gaf de tweede tussenproductverbinding als een olie (6,2 g, 55 %) . ÏH-NMR
1026892-.
162 (400 MHz, CDC13) δ 8,04 (d, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,58-7,48 (m, 3H) .
Een derde tussenproductverbinding, 4-(7-chloor-naftalen- 1-yl) -piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd 5 als volg geproduceerd.· aan een in een oven gedroogd kolf werd 1-boc-piperazine (3,48 g, 19,34 mmolj, K3PO4 (4,78 g, 22,56 mmol), Pd(OAc)z (0,361 g, 1,61 mmolj, 2-{di-tert-butylfosfino)binaftyl (0,64 g, 1, 61 mmol), THF (40 ml) en trifluormethaansulfonzuur-7-naftalen-l-ylester (5 g, 16,12 10 mmol) toegevoegd.· Onder roeren van het reactiemengsel bij kamertemperatuur werd de lucht in de kolf verwijderd. en opnieuw gevuld met N2. Deze werkwijze werd driemaal herhaald. De reactie werd 16 uur tot 80°C verwarmd. Diethy-lether werd bij kamertemperatuur toegevoegd en het mengsel 15 werd gefiltreerd door een laag silicagel. De bruine olie werd gechromatografeerd over silicagel eluerend met hexa-nen:chloroform (1:1) en vervolgens veranderend naar chloroform (100 %) en gaf de derde tussenproductverbinding (3,65 g, 63 %) als een bruine olie. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-20 d6) 6 8,16 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55 (d, 1H) , 7,52 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 3,61 (3, 4H) , 2,98 (s, 4H), 1,42 (s, 9H).
Een vierde tussenproductverbinding, 1-(7-chloor= naftalen-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd? 25 aan een oplossing van 4-(7-chloor-naftalen-l-yl)-pipera-zine-l-carbonzuur-tert-butylester (2,4 g, 6,89 mmol) in CH2GI2 (20 ml) werd bij 0°C druppelsgewijs trifluorazijn-zuur (5,24 ml, 68,96 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel 30 werd verdampt. Toevoegen van Et20 gaf de vierde tussenpro-duet als een witte amorf TFA-zout (1,8. g, 73 %) . XH-NMR
(400 MHz, DMSO-de) 6 8,82 (s, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,98 (d, 1H) , 7,73 (d, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,24 (d, 1H), 3,54-3,11 (m, 8H) .
35 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(7-chloor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. 1H-NMR (400 1026892- 163 MHz, DMSO-de) δ 10,28 (s, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,58-7,49 (xn, 3H), 7,28 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,50-3,14 <m, 8H), 2,78 (t, 2H), 2,48 (m, 2H), 1,96-1,75 (m, 4H).
. 5 VOORBEELD Ά75 - Synthese van 7-{4-[4-(5-chloor-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl] -butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[1,8]naftyrl-din-2-on 10 Een eerste tussenproductverbinding, 5-chloor-nafta- len-l-ol, werd als volgt geproduceerd: aan een koude oplossing van 5-amino-naftalen-l-ol in geconcentreerde HC1 (100 ml) en H20 (100 mij werd bij 0eC druppelsgewijs een oplossing van NaN02 (12,36 g, 190 mmol) in (20 ml) toe-15 gevoegd. Vers bereide CuCl (17,75 g, 190 mmol) werd opgelost in geconcentreerd HC1 (20 ml) en aan het reactiemengsel toegevoegd. Het reactiemengsel werd zeer dik en zwart schuimend materiaal bleef op de top van het reactiemeng-sel. CH3CN. (50 ml) werd toegevoegd om het reactiemengsel 20 homogeen te maken. De reactie werd tot kamertemperatuur gebracht en bij 65°C 20 min geroerd. Ethylacetaat (500 ml) werd toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden en gewassen met H20 (3 x 100 ml), pekel, gedroogd boven Na2SOi en onder vacuüm drooggedampt. Het donkerzwarte materiaal 25 werd gechromatografeerd over een silicakolom, eluerend met CHCI3 en vervolgens veranderend naar CHCl3:MeOH (98:2), en gaf de eerste tussenproductverbinding als een olie (4,16 g, 19 %) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 8 8,18 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 6,86 (d, 1H), 5,96 30 (s, 1H) .
Een tweede tussenproductverbinding, trifluormethaan-sulfonzuur-5-chloor-naftalen-l-ylester, werd als volgt geproduceerd: aan een koude oplossing van 5-chloor-naftalen- l-ol (3,7 g, 20,78 mmol) in CH2C12 (50 ml) werd bij 0°C 35 druppelsgewijs Et3N (5,78 ml, 41,6 mmol) toegevoegd, ge-, volgd door trifluormethaansulfonzuuranhydride (5,24 ml, 31,2 mmol). Het reactiemengsel werd bij 0-5°C 30 min ge- 10268 92“' .
164 roerd en verzadigde NaHC03 (50 ral) werd toegevoegd. De or-ganische laag werd afgescheiden en gewassen met verzadigde NH4Cl-óplossing, pekel en gedroogd boven NaaSO*. Verdampen onder vacuüm en zuivering met behulp van chromatografie 5 over silica (3;1 Et20/hexanen) gaf de tweede tussenproductverbinding als een kleurloze olie (5,5 g, 85 θ).
NMR (400 MHz, CDC13) 58,38 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,58 (d, 1H).
Een derde tussenproductverbinding, 4-(5-chloor-naftalen-l-10 yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd; aan een in een oven gedroogde kolf werd 1-boc-piperazine (2,95 g, 15,87 mmol), K3PO4 (3,92 g, 18,5 mmol), Pd(OAc)2 (0,296 g, 1,32 mmol), 2-{di-tert-. butylfosfino)binaftyl (0,525 g, 1,32 mmol), THF (40 ml) en 15 trifluormethaansulfonzuur-5-chloor-naftalen=l-ylester (4,1 g, 13,22 mmol) toegevoegd. Onder roeren van het reactie-mengsel bij kamertemperatuur werd de lucht in de kolf verwijderd en opnieuw gevuld met Na. Deze werkwijze werd driemaal herhaald. De reactietemperatuur werd tot 80°C ge-20 bracht en er werd 18 uur geroerd. Diethylether werd bij kamertemperatuur toegevoegd en het mengsel werd gefiltreerd door een laag silicagel. Het bruine olieachtige materiaal werd gezuiverd met behulp van chromatografie op een silicakolom eluerend met hexanen:chloroform (1;1) en 25 vervolgens veranderend naar chloroform (100 %) om de derde tussenproductverbinding (1,75 g, 41 %) te geven als een bruine olie. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ 8,18 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 3,61 (s, 4H), 2,97 (s, 4H), 1,42 (s, 9H) .
30 Een vierde tussenproductverbinding, 1=(5-chloor- naftalen-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 4-(5-chloor-naftalen-l-yl)-pipera-zine-l-carbonzuur-tert-butylester (1,85 g, 5,35 mmol) in CH2CI2 (10 ml) werd bij 0eC druppelsgewijs trifluormethaan-35 sulfonzuur (4,1 ml, 53,5 mmol) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Toevoeging van 1026892- 165
Et20 gaf de vierde tussenproductverbinding als een witte amorfe vaste stof (1,5 g, 80 %). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 8,84 (s, 2H), 8,19 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,34 (d, 1H) ,· 3,54-3,11 (m, 5 8H) .
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(5-chloor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,76 (s, 1H),. 10,29 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 10 7,98 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,36 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,52-3,13 (m, 10H), 2,78 (t, 2H), 1,98-1,68 (m, 4H) .
VOORBEELD A76 - 7-{4-[4-(6-Chloor-naftalen-l-yl)-pipera- 15 zin-l-ryl] -butoxy}-3, 4-dihydro-lH- [1, 8] naftyridin-2-on
Een tussenproductverbinding, 1-(6-chloor-naftalen-l-yl) -piperazine, werd als volgt geproduceerd; de tussenproductverbinding werd bereid uit 6-amino-naftalen-l-ol vol-20 gens de route beschreven in Voorbeeld A75 hierboven. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d«) δ 8,91 (s, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 3,41 (s, 4H), 3,21 (s, 4H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 25 wérd gevolgd met behulp van 1-(6-chloor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,50 g, 60 %), smeltpunt 215-216eC. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d®) δ 10,66 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,58 (m, 3H>, 7,22 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,22 (t, 30 2H), 3,62 (m, 2H), 3,51-3,09 (m, 10H), 2,78 (t, 2H), 1,98- 1,72 (m, 4H) .
1026892“ 166 VOORBEELD A77 - 7-{4-[4-(8-Chloor-naftalen-l-yl)-pipera- zin-l-yl]-butoxy)-3, 4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 8-broom-naftalen-5 1-ylamine, werd als volgt geproduceerd; natriumazide (7,81 g, 120 mmol) werd portiegewijs toegevoegd aan een suspensie van 8-broom-naftaleen-l-carbonzuur (5 g, 19,92 mmol) in geconcentreerde H2SO4 (17,5 ml) en CHC13 (17,5 ml) bij 45 °C. Het reactiemengsel werd 1,5 uur geroerd en water 10 (150 ml) werd bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel werd basisch gemaakt met ammoniumhydroxide en geëxtraheerd met CHCI3. De organische laag werd gedroogd boven NajSO^ en drooggedampt en gaf de eerste tussenproductverbinding als een bruine olie (4,48 g, 99 %) . lH-NMR (400 MHz, CDC13) S 15 7,68 (dd, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 6,74 (q, 1H), 5,20 (s, 2H).
Een tweede tussenproductverbinding, l-broom-8-chloor-naftaleen, werd als volgt geproduceerd; aan een koude oplossing van 8-broom-naftalen-1-ylamine (4,48 g, 20 mmol) 20 in geconcentreerd HC1 (30 ml) en H2O (25 ml) werd bij 0ÖC druppelsgewijs een oplossing van NaNOa (3,45 g, 50 mmol) in H2O (10 ml) toegevoegd. Vers bereid CuCl (13,86 g, 140 mmol) werd opgelost in geconcentreerd HG1 (15 ml) en werd aan het reactiemengsel toegevoegd. De reactie werd tot ka-25 mertemperatuur gebracht en 30 min bij 65®G geroerd. Ethylacetaat (250 ml) werd toegevoegd en de organischè laag werd afgescheiden en gewassen met H2O (3 x 100 ml), pekel, gedroogd boven NaaSO^ en onder vacuüm drooggedampt. Het donkerzwarte materiaal werd gezuiverd met behulp van 30 chromatografie over silica, eluerend met CHCI3 en vervolgens veranderend naar CHCl3.'MeOH (98:2), om de tweede tussenproductverbinding te geven als een olie (2,95 g, 72 %). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,92 (dd, 1H), 7,82-7,75 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,26 (q, 1H).
35 Een derde tussenproductverbinding, 1-(8-chloor-nafta- len-l-ylj-piperazine, werd als volgt geproduceerd: aan een in een oven gedroogd kolf werd 1-boc-piperazine (1,2 g, 1026892- 167 6,47 inmol), NaOtBu (0,724 g, 7,54 mmol), Pd(OAc)2 (0,12 g, 0,539 mmol), 2-(dicyclohexylfosfino)bifenyl (0,12 g, 0,539 mmol), tolueen (15 ml) en l-broom-3-chloor-naftaleen (1,3 g, 5,39 mmol) toegevoegd. Onder roeren van het reactie-5 mengsel bij kamertemperatuur werd de lucht in de kolf verwijderd en opnieuw gevuld met N2. Deze werkwijze werd driemaal herhaald. Het reactiemengsel werd 3 uur bij 80-90°C geroerd. Diethylether werd bij kamertemperatuur toegevoegd èn het mengsel werd gefiltreerd door een laag si-10 licagel. Het bruine olieachtige materiaal werd gezuiverd met behulp van chrómatografie over silica, eluerend met hexanen:chloroform (1:1) en vervolgens veranderend naar 100 % chloroform, en gaf 4-(8-chloor-naftalen-l-yl)- piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester als een olie (1,35 15 g, 72 %) . XH-NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,73 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,18 (dd, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 1,45 (s, 9H) .
Aan een oplossing van 4-(8-chloor-naftalen-l-yl)-20 piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (1,34 g, 3,87 mmol) in CH2C12 (10 ml) werd bij 0°C druppelsgewijs triflu-orazijnzuur (2,94 ml, 38,7 mmol) toegevoegd„ Het reactiemengsel werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verdampt. Toevoeging van 25 Et20 gaf dé derde tussenproductverbinding als een witte amorfe vaste stof (1,03 g, 74 %) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ 8,92 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 7,92 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 3,44-3,27 (m, 4H), 3,20-2,91 (m, 4H).
30 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(8-chloor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,303 g, 48 %) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,31 (s, 1H), 10,21 (s, 1H) , 7,94 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,54 (m, 2H), 35 7,46 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3.62 (m, 2H), 3,44-3,22 (m, 8H), 3,08 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H)., 1,92-1,72 (m, 4H) .
1026892= ' 168 VOORBEELD A78 - 7-{4-[4-(7-Acetyl-naftalen-l-yl)-pipera- zin-l-yl]-butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[1, 8]naftyridin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, 4-(7-trifluor- methaansulfonyloxy-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volg geproduceerd? 4-(7-hydroxy-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester {2,00 g, 6,09 inmol) werd opgelost in dichloormethaan (30 10 ml) en triethylamine (1,23 g, 1,70 ml, 12,2 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd afgekoeld tot 0°C en triflu-ormethaansulfonzuuranhydride (2,58 g, 1,54 ml, 9,15 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd 30 minuten bij 0°C geroerd en water (20 ml) werd toegevoegd. De 15 organische laag werd géwassen met verzadigde natriumbicarbonaat (20 ml) en pekel (20 mij, gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie werd gezuiverd met behulp van kolom-chromatografie (5:1 hexanen/ethylacetaat) om de eerste 20 tussenproductverbinding (2,50 g, 89 %) te geven als een oranje olie die stolde. XH NMR (400 MHz, dmso-ds) δ 8,20- 8,10 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,65-7,50 ((m,. 2H), 7,30 (d, 1H), 3,80-3,40 (m, 4H), 3,05-2,90 (m, 4H), 1,40 (s, 9H).
Een· tweede verbinding, 1- (8-piperazin-l-yl-naftalen-25 2-yl).-ethanon, werd als volgt· geproduceerd: 4-(7-trifluor-methaansulfonyloxy-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (2,50 g, 5,44 mmol) werd opgelost in dime-thylformamide (15 ml) en de oplossing werd 30 minuten ont-gast. Triethylamine (1,10 g, 1,52 ml, 10,87 mmol), butyl-30 vinylether (2,72 g, 3,50 ml, 27,17 mmol), palladiumacetaat (61 mg, 0,27 mmol) en 1,3-tris(difenylfosfino)propaan (112 mg, 0,27 mmol) werden achtereenvolgens toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot 80°C en 3 uur bij deze temperatuur geroerd, vervolgens werd de temperatuur verlaagd tot 35 40°C en een additionele 15 uur geroerd, vervolgens afge koeld tot kamertemperatuur. Het mengsel werd geëxtraheerd met dichloormethaan (30 ml) en de organische laag werd ge- 1026892- 169 .
wassen met water (3 x. 30 ml) en pekel (30 ml), gedroogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie werd gefiltreerd door een korte prop silicagel, eluerend met 3:1 hexanen/ethyl-5 acetaat en gaf een mengsel van 4-[7-(1-butoxy-vinyl)-naftalen-l-yl]-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester en 4-(7-acetyl-naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (2,14 g).
Dit mengsel (2,14 g) werd opgelost in een mengsel van 10 dichloormethaan (4 ml), . trifluorazijnzuur (3 ml) en water (1 ml) en 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder vacuüm drooggedampt en héxanen (30 ml) werd toegevoegd. Het precipitaat werd afgefiltreerd en gewassen met hexanen (20 ml) en gaf de tweede tussenproductverbin- . 15 ding (2,1 g, kwantitatief) als een oranje vaste stof. XH NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,05- 7,98 (m, 2H), 7,76 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 3,50-3,30 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 4H), 2,75 (s, 3H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 20 werd gevolgd met behulp van 1-(8-piperazin-l-yl-naftalen- 2-yl)-ethanon om de titelverbinding te geven. *H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8,85 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,60 -7,50 (m, 3H), 7,38 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,25-3,10 (m, 4H), 2,86 (t, 2H), 2,85-2,76 (ra, 4H), 25 2,75 (s, 3H),· 2,64 (t, 2H), 2,55 (t, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H), MS ES+ 473,24 (M+H)+.
VOORBEELD Ά79 - Synthese van 7-{4-[4-(6-acetyl-naftalen-1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l, 8]naftyri-30 din-2-on
Een tussenproductverbinding, 1-(5-piperazin-l-yl-naftalen-2-yl)-ethanon, werd als volgt geproduceerd: de tussenproductverbinding werd bereid uit 4-(6-hydroxy-35 naftalen-l-yl)-piperazine-1-carbonzuur-tert-butylester volgens de route beschreven in Voorbeeld A78. NMR (400 MHz, dmso-de) δ 8,90 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 1026692= 170.
7,98 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,60 (t,. 1H), 7,36 (d, 1H), 3,60-3,18 (m, 8H), 2,70 (s, 3H).
De reductiéve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(5-piperazin-l-yl-naftalenr 5 2-yl)-ethanon om de titelverbinding te géven (366 mg, 83 %) . *H NMR (400 MHz, dmso-de) δ 10,30. (s, 1H) , 8,70 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,54 Cd, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,80-3,60 (m, 6H), 3,40 (t, 2H), 3,30-3,10 (m, 4H), 10 2,80 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,96-1,70 (m, 4H), MS ES- 473,19 (M+H)+ (exacte massa; 472,25).
VOORBEELD A80 - synthese van 7-{4-[4-(5-acetvl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-15 din-2-on
Een tussenproductverbinding, 1-(5-piperazin-l-yl-naftalen-l-yl) -ethanon, werd als volgt geproduceerd; de tussenproductverbinding werd bereid uit 4-(5-hydroxy-20 naftalen-l-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester volgens de route beschreven in Voorbeeld A78. XH-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,80 (br s, 2H), 8,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,35 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,25 (d, J - 6,8 Hz, 1H), 3,60-3,10 25 (m, 8H) .
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(5-piperazin-l-yl-naftalen*» 1-yl)-ethanon om de titelverbinding te geven (0,41 g, 76 S) . 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,05 (s, 1H), 8,40 (d, J = . 30 7,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J - 7,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J == 6,6 Hz, 1H), 7,70-7,50 (m, 3H), 7,30 (d, J - 6,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,30 (t, J = 3,2 Hz, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,60-3,20 (m, 8H), 2,80 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,00-1,80 (m, 4H)- 1026892- 171 VOORBEELD A81 - Synthese van .7-{4-[4-(4-acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on 5 Een tussenproductverbinding, 1-(4-piperazin-l-yl- naftalen-l-yl)-ethanon, werd als volgt geproduceerd: de tussenproductverbinding werd bereid uit 4-(4-broom-naftalen- 1-yl )-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester volgens de route beschreven in Voorbeeld A78. 1H-NMR (400 MHz, DM-10 SO-d63) δ 8,90 (s, 2H), 8,80 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 3,45 (s, 4H), 3,25 (s,.4H), 2,65 (s, 3H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(4-piperazin-l-yl-naftalen-15 1-yl)-ethanon om de titelverbinding te geven (0,40 g, 80 %) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,40 (s, 1H) , 10,25 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,20 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,23 (m, 2H), 3,80-3,20, 10H) 2,80 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 2,00-1,75 20 (m, 4H) .
VOORBEELD Ά82 - Synthese van 7-(4-14-(2-acetvl-naftalen-l° yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyri-din-2-on 25
Een tussenproductverbinding, 1-(l-piperazin-l-yl“ naftalen-2-yl)-ethanon, werd als volgt geproduceerd: de tussenproductverbinding werd bereid uit 4-(2-hydroxy- naftalen-1-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester 30 volgens de route beschreven in Voorbeeld A78. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d63) 6 8,35 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 3H), 3,40-3,20 (m, 8H), 2,70 (s, 3H).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1=(l-piperazin-l-yl-naftalen-35 2-yl)-ethanon om de titelverbinding te geven. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 12,90 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,90 (m, 2H),
7,80 (m, 1H), 7,70-7,SO (m, 3H), 7,45 (m, 2H), 6,40 (d, J
1026892- 172 *= 6,5 Hz, 1H), 4,40-4,10; (m, 4H), 3,70 (m, 2H), 3,40-3,00 (m, 6H), 2,90 (m, 2H), 2,67 (ra, 5H), 2,40-1,90 (ra, 4H) . .
VOORBEELD A83 - Synthese van 8-{4-[4-(7-OXO-5,6,7,8-tetra-5 hydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyl]-piperazin-l-yl}-naftaleen-2-carbonitril
Een eerste tussenproductverbinding, (7-cyano-naftalen- 1-yl) -carbaminezuurbenzylester, werd als volgt gepro-10 duceerd: tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(O)-chloro- form-adduct (0,24 g, 0,23 ramol), l,l'-bis(difenylfosfino)-ferroceen (1,04 g, 1,87 ramol), KCN (3,05 g, 47,0 ramol), trifluor-methaansulfonzuur-8-benzyloxycarbonylamino-nafta-len-2-ylester) (10 g, 23,52 raraol), en NMP (20 ml) werden 15 achtereenvolgens gecombineerd en 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd totdat een geel reactiecómplex was gevormd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij 80°C geroerd en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Het donkerbruin ne reactiemengsel werd gezuiverd met behulp van chromato-20 grafie over silica, eluerend met hexanen:EtOAc (8,5:1,5) en vervolgens veranderend naar hexanen:EtOAc (8:2), om de eerste tussenproductverbinding (5,81 g, 82 %) te geven als een bruine olie die stolde na staan bij kamertemperatuur. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,34 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,70 25 (d, 1H), 7,62 (πν, 2H), 7,46-7,32 (m,· 5H),, 5,24 (s, 2H) .
Een tweede tussenproductverbinding, 8-amino-nafta-leen-2-carbonitril, werd als volgt geproduceerd: aan (7= cyano-naftalen=l-yl)-carbaminezuurbenzylester (5,81 g, 19,23 mmol) werd 33 % HBr in HOAc (35 ml) toegevoegd en 30 het mengsel werd 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. EtaO werd toegevoegd en het product werd gekristalliseerd als een gele vaste stof. De vaste stof werd driemaal gewassen met EtjO en gaf de tweede tussenproductverbinding (4,22 g, 88 S) als gele vaste stóf. ^-NMR (400 MHz, DMSO-d«) δ 8,60 . 35 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,86 (m, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,49 (d, 1H).
1026892- 173
Een derde tussenproductverbinding, 8-piperazin-l-yl-naftaleen-2-carbonitril, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 8-amino-naftaleen-2-carbonitril (1 g, 4,03 mmol), bis(2-chloorethyl)aminehydrochloride (0,778 g, 4,4 5 mmol), Nal (0,299 g, 2,01 mmol) en 1-hëxanol (1 ml) in chloorbenzeen werd 20 uur tot 140°C verwarmd. Het reactie-mengsel werd geconcentreerd en de rest werd geroerd met Et20:hexanen (1:1) en het oplosmiddel werd gedecanteerd. Het bruine materiaal werd gezuiverd met behulp van chroma-10 tografie over silica, eluerend met MeOH:CHCl3 (3:97) en vervolgens veranderd na MeOH:CHCl3:NH3 (10:89:1), om de derde tussenproductverbinding (0,75 g, 79 %) te geven als een lichtgele olie. ^H-NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,79 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,64 (t, 1H), 15 7,37 (d, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,42 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, : 4H) .
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-yl-naftaleen-2-carbonitril om de titelverbinding te geven (0,245 g, 37 20 %) . 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,21 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,82 (ra, 2H), 7,69 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 3,82-3,15 (m, 12H), 2,79 (m, 2H), 1,96-1,76 (m, 4H).
25 VOORBEELD A84 - Synthese van N-8-(4-[4-(7toxq-5,6,7,8- tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butvll-piperazin-1-yl)-naftalen-2-yl)-aceetamide
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Al 30 werd gevolgd met behulp van N-(8-piperazin-l-yl-naftalen- 2-yl)-aceetamide om de titelverbinding te géven. MS: APCI: M+l: 488,2 (exacte massa: 487,26).
1026892*! .·.' · ' · 174 _ VOORBEELD A85 - Synthese van fosfaatzout van 7-(4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)butoxy]-3,4-dihydro-lH°[1,8]— naftyridin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding', 7- (benzyloxy- butoxy)-[1,8]naftyridin-2-on, werd geproduceerd volgens de hieronder samengevatte reactie als volgt. 7-Fluoz-lH- [1,8] naftyridin-2-on (210 g, 1,28 mol), tetrabutylammo- niumbromide (20 g, 0,064 mol), 4-benzyloxybutanol (235,8 10 ml, 1,34 mol), en THF (2,5 1) werden geladen aan een drie-halsrondbodemkolf van 12 1 uitgerust met een mechanische roerder, een toevoegtrechter, en gelnerteerd met stikstof (g) . De suspensie werd 30 minuten bij 25°C geroerd. Een ijsbad werd toegepast om het reactiemengsel te koelen en 1 15 M kalium-tert-butoxide in THF (2,87 1, 2,87 mol) werd toe-gevoegd via de toevoegtrechter met een snelheid om de inwendige temperatuur onder 30°C te houden. Na volledige toevoeging werd de dikke suspensie een oplossing én werd 4 ) uur bij 25°C geroerd of tot de reactie volledig was vol- 20 gens LC/MS-analyse. 1 N HC1 (1,6 1, 1,6 mol) werd langzaam toegevoegd om de reactietemperatuur onder 30°C te houden en er werd 30 minuten geroerd. THF werd verwijderd met behulp van een roterende verdamper en 71 ethylacetaat werd toegevoegd om een tweefasenmengsel te vormen. Het mengsel 25 werd overgebracht naar een scheitrechter, waar de waterige laag werd opgevangen en opnieuw geëxtraheerd met 11 ethylacetaat. De ethylacetaatlagen werden gecombineerd, gefiltreerd door celite, gewassen met water, vervolgens met pekel, en opgevangen. MgSOi werd toegevoegd, vervol-30 gens gefiltreerd, en product werd onder vacuüm geconcentreerd tot een gele vaste stof (405 g, 1,25 mol, 97,8 %). MS: APCI: M+ls 325,1 (exacte massa: 324;15) . 1HNMR (CDC13) .
Een tweede tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on, werd als 35 volgt geproduceerd volgens de hieronder samengevatte reactie. De eerste tussenproductverbinding, 7-(4-benzyloxy-butoxy)-lH-[l,8]naftyridin-2-on (132,4 g, 0,408 mol), en 1026892- 175
MeOH (1,3 1) werden geladen aan een drukreactor met 20 % palladium op kool (20,0 g, 50 %) water-nat en 48 uur bij 45°C en 50 psi gehydrogeneerd. De reactie werd gevolgd met behulp van massaspectrometrie of HPLC. Na voltooiing werd 5 de palladiumkatalysator gefiltreerd en wérd het filtraat . geconcentreerd tot een gebroken-witte vaste stof. Opbrengst *= 96,3 g, kwantitatief. MS: APCI: M+l: 237,1 XHNMR (CDC13) .
Een derde tussenproductverbinding, 7-(4-chloorbut-? 10 oxy))-3,4-dihydrö-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd volgens de hieronder samengevatte reactie. De tweede tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxybutoxy)-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on (121 g, 0,515 mol), werd geroerd met THF (1,2 1) in eèn rondbodemkolf van 3 1 uit-15 gerust met een toevoegtrechter, thermokoppel en geïner-teerd met stikstof. Methaansulfonylchloride (48 ml, 0,618 mol) werd toegevoegd en de reactie werd af gekoeld tot -11°C met een aceton/ijsbad. Triethylamine (100 ml, 0,721 mol) werd toegevoegd via een toevoegtrechter met een snel-20 heid om de inwendige temperatuur onder 0°C te houden. Volgend op volledige toevoeging werd de reactie verwarmd tot omgevingstemperatuur. TLC (50 % CH2Cl2-ethylacetaat) toonde dat de reactie volledig was. LiCl (43,6 g, 1,03 mol) werd toegevoegd aan de reactiesuspensie en 12 uur onder terug-25 vioeikoeling gekookt. TLC toonde dat de reactie volledig was. THF werd verwijderd via vacuümdestillatie en ethyla-cetaat (1,2 1) werd toegevoegd. De organische laag werd gewassen met water (500 ml), verzadigde NaHC03 (500 ml) en pekel. MgS04 werd toegepast om de organische oplossing te . 30 drogen, welke werd gefiltreerd, geconcentreerd en gedroogd tot een vaste stof die stevig aan de wanden van de kolf kleefde. Opbrengst = 120 g, 92 %. MS: APCI: M+l: 255,0. lHNMR (CDCI3) .
Tenslotte werd 7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-35 butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on geproduceerd volgens de volgende reactie, zoals hieronder beschreven. De derde tussenproductverbinding, 7-(4-chloorbutoxy)-3,4- 1028-892=1 176 dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on (119 g, 0,469 mol), 1-naftalen-l-yl-piperazinehydrochloride (110,7 g, 0,446 mol) en kaliumcarbonaat (185 g, 1,339 mol) werden geladen aan een rondbodemkolf van 2 1 uitgerust met mechanisch roeren 5 en een koeler. Water (1,2 1) werd toegevoégd en de reactie werd 12 uur onder stikstofgas onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd afgekoeld tot omgevingstemperatuur en het water werd gedecanteerd, en liet een klomp bruine vaste stof achter. Ethylacetaat (1,2 1) werd toegevoegd, 10 samen met water (500 ml), en de vaste stof werd 30 minuten geroerd om een dubbellaag te vormen. Water .(500 ml) werd toegevoegd aan de ethylacetaatlaag voor een andere wassen,, gevolgd door een wassing niet pekel (500 ml). MgSOe werd aan de ethylacetaat toegevoegd, welke vervolgens werd ge-15 filtreerd en geconcentreerd tot een bruine vaste stof. Opbrengst «164 g, 85 %. MSt APCI: M+ls 431,2. 1HNMR (CDC13) .
Het resulterende product werd omgekristalliseerd uit acetonitril (7 ml/g) door de acetonitrilsuspensie te verwarmen tot 60°C, waar een oplossing ontwikkelde. De oplos-20 s’ing werd vervolgens af gekoeld met een snelheid van -3°C/uur om omgevingstemperatuur te krijgen. De omgekristalliseerde suspensie werd vervolgens afgekoeld tot 0°C met een ijsbad, koud gefiltreerd, en gedroogd om het gezuiverde materiaal te geven in meer dan 97 % HPLC-zuiver-25 heid (294 nm). Omkristallisatieopbrengst is 80-85 %.
VOORBEELD BI - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenvl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on 30 Een eerste tussenproductverbihding, 2-benzyloxy-7-[4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-[1,8]naftyridine, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4-(tetra- hydro-pyran-2-yloxy)-1-butanol (3,27 g, 18,8 mmol, 1,2 equiv) in THF (20 ml) afgekoeld tot 0°C werd KO^u (1 M in 35 THF, 18 ml, 18 mmol, 1,15 equiv) toegevoegd. Dê oplossing werd 20 min bij 0°C geroerd en vervolgens via een canule toegevoegd aan een suspensie van 2-benzyloxy-7-chloor- 1026892- 177 [1,8]naftyridine (4,24 g, 15,66 mmol) in THF (50 ml) afgekoeld tot 0°C. De reactie werd oranje en werd homogeen. Na 30 min bij 0°C werden verzadigde NH4CI en H2O toegevoegd om de reactie te blussen. Het mengsel werd geëxtraheerd met 5 EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, H2O en pekel, gedroogd boven Na^SO* en geconcentreerd. De ruwe stof werd geabsorbeerd op: Si02 en gezuiverd met behulp' van vloeistofchromatografie (20-30 %)
EtOAc/hexanen om de eerste tussenproductverbinding te ge-10 ven als een vaal gele olie (3,71 g, 9,08 mmol, 58 %) . MS: APCI: M+l: 409,21 (exacte massa: 408,20).
Een derde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but-oxy)-lH-[l,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 2-benzyloxy-7-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-[1,8]-15 naftyridine (620 mg, 1,52 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 5 % Pd/C in MeÖH gedurende 40 min. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. De rest werd opgelost in EtOH (5 ml) en PPTS (25 mg, 0,10 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht tot 60°C verwarmd. De 20 reactie werd geconcentreerd en gezuiverd met behulp van vloeistofchromatografie (6 % MeOH/CH2Cl2) om de derde tussenproductverbinding te geven als een witte vaste stof (282 mg, 1,20 mmol, 79 %) . MS: APCI: M+l: 235,1 (exacte massa: 234,10).
25 Dit tussenproduct werd ook bereid met behulp van de volgende procedure: aan een suspensie van 60 % NaH (83,6 g, 2,09 mol) in NMP (1 1) werd droge 1,4-butaandiol (300 ml, 3,39 mol, geconcentreerd uit tolueen) druppelsgewijs toegevoegd om schuimen te beperken. De reactietemperatuur 30 steeg tot 50°C en het mengsel werd 15 min bij 60eC geroerd. 7-chloor-lH-[l,8]naftyridin-2-on (146 g, 0,813 mol) werd onder roeren toegevoegd en de reactie werd 20 uur tot 68°C verwarmd. CH3CN (5 1) werd toegevoegd en het mengsel werd gefiltreerd en de filterkoek werd gewassen met CH3CN 35 (5 1) werd toegevoegd en het mengsel werd gefiltreerd en de filterkoek werd gewassen met CH3CN (500 ml) en THF (500 ml). De filterkoek werd opnieuw gesuspendeerd met THF (3 .1026892- ' 178 1) en 3 N HC1 in MeOH (290 ml, 0,870 mol) werd toegevoegd.
*
Het mengsel werd 1 uur verwarmd tot 60eC en vervolgens gefiltreerd door celite wassend met THF (1 1) . Het filtraat werd geconcentreerd tot een volume van 500 ml en THF (1,5 5 1), Darco (10 g) en magnesol (100 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 30 min bij 40°C geroerd en vervolgens, gefiltreerd wassend met THF (500 ml). Het filtraat werd geconcentreerd tot 500 ml, CH3CN werd toegevoegd en het mengsel werd geconcentreerd tot 1 1. De resulterende vaste stof 10 werd gefiltreerd, gewassen met CH3CN (200 ml) en Et20 (300 nil) en gedroogd bij 50°C om de titelverbinding (101 g, 53 %) te geven. Het filtraat gaf na staat additionele kristallen, welke door filtratie werden opgevangen, gewassen en gedroogd zoals hiervoor om additionele titelverbinding 15 te geven (17 g, totale opbrengst van 62 %)..
Een vierde tussenproductverbinding, 4-(7-oxo-7,8-di-hydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: met behulp van Swern-oxidatie: aan een oplossing van oxalylchloride (0,12 ml, 1,32 mmol, 1,1
20 equiv) in CH2CI2 (2,5 ml) afgekoeld tot -78°C werd DMSO
(0,18 ml, 2,6 mmol) toegevoegd. De reactie werd 5 min geroerd en vervolgens werd 7-(4-hydroxy-butoxy)-1H=[1,8]-naftyridin-2-on (282 mg, 1,20 toegevoegd als een oplossing in CH2C12 (4,5 ml) en DMSO (1,2 ml) via een canule geduren-25 de 5 min. De DMSO was noodzakelijk om de alcohol op te lossen. De reactie werd 15 min geroerd en Et3N (0,83 ml, 6,0 mmol, 5 équiv) werd toegevoegd. De reactie werd troebel. Men liet de reactie 10 min bij -78°C roeren en deze werd vervolgens opgewarmd tot kamertemperatuur. Ha 30 min 30 bij kamertemperatuur werd H20 toegevoegd en werd het mengsel geëxtraheerd met CH2C12. De organische laag werd gewast sen met pekel, gedroogd boven MgSO^ en geconcentreerd en gaf de vierde tussenproductverbinding als een lichtbruine olie (340 mg) welke in de volgende reactie werd gebruikt. 35 MS: APCI: M+l: 233,1 (exacte massa: 232,08).
Met behulp van XBX-oxidatie: aan een oplossing van 7-(hydroxy-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on (223 mg, 0,952 102 6892-i 179 mmol) in DMSO (3 ml) werd een oplossing van IBX (400 mg, 1,43 mmol) in DMSO (4,8 ml, 0,3 M) toegevoegd. De reactie werd 6 uur bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld tot 0°C en geblust met 5 % NaHC03. Het mengsel werd geëxtraheerd 5 met CH2CI2 (4x) . De organische laag werd gewassen met 5 % NaHC03, gedroogd boven. MgS0« en geconcentreerd en gaf de titelverbinding als een vaal gele vaste stof (175 mg, 0,754 mmol, 79 %). MS: APCI: M+l: 233,1 (exacte massa: 232,08).
10 Aan een oplossing van 4-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8J- naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (ruwe stof uit voorgaande reactie) in dichloorethaan (6 ml) werd 2,3-dichloor-fenylpiperazinehydrochloride (321 mg, 1,20 mmol) toegevoegd gevolgd door Et3N (0,34 ml, 2,40 mmol, 2 equiv) . De 15 resulterende suspensie werd 5 min geroerd en NaBH(OAc)3 (356 mg, 1,68 mmol, 1,4 equiv) werd als een poeder toege-voegd. De reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met verzadigde NaHC03 en H30 en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag 20 werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2SO« en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (4-5 % MeOH/CfoCla) gaf de titelverbinding als een wit schuim (378 mg, 0,845 mmol, 70 % over twee stappen). Het schuim werd opgelost in EtaO/CHaCla 25 en 1 N HCl in Et^O (0,82 ml) werd toegevoegd. Het resulterende witte precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassen met Et30 en gedroogd en gaf een witte vaste stof (355 mg). MS: APCI: M+l: 447,1 (exacte massa: 446,13).
30 VOORBEELD B2 - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor-3-trifluor° methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin- 2-on
De reductieve amineringsprocedure üit Voorbeeld BI 35 werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-3-trifluormethyl-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,55 g, 60 %). lH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,45 (s, 1H) , 7,75 (d, .10268 82- 180 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,60 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,15 (br s, 4H), 2,65 (br s, 4H), 2,50 (m, 2H), 1,85 (m, 2H) , 1,75 (m, 2H) . MS ES: m/z 480,93 (M+H)+ (exacte massa: 480,15); 5 VOORBEELD B3 - Synthese van 7-{4-[4-(2-acetyl-3-chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voor-10 beelden hierboven werd 1-(2-chloor-6-piperazin-l-yl~ fenyl)-ethanon gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titel-verbinding te geven. MS: APCI: M+ls 455,2 (exacte massa: 15 454,1.8).
VOORBEELD B4 - Synthese van 7-(4-(4-(3°chlooy-2-ethyl- fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on 20 Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voor beelden hierboven werd 1-(3-chloor-2-ethyl-fenyl)-pipera-zinehydrochloride gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyralde-hyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de 25 titelverbinding te geven. MS: APCI: M+ls 441,2 (exacte massa: 440,20).
VOORBEELD B5 - Synthese van 7-{4-f4-(2-acetyl°3-fluor° fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on 30
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voorbeelden hierboven werd 1-(2-fluor-6-piperazin-l-yl-£enyl)-ethanon gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo- 7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde gevolgd 35 door typerende opwerking en zuivering bm de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 439,2 (exacte massa: 438,21).
1026892- VOORBEELD B6 - Synthese van 7-{4-[4-(3-acetyl-2-chloor- fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on 181 5 Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voor beelden hierboven werd 1-(2-chloor-3-piperazin-l-yl-fenyl)-ethanon gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titel-ÏO verbinding te geven, smeltpunt 108-110°C. MS: APCI: M+l: 455,2(exacte massa: 454,18).
VOORBEELD B7 - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor-4-fluor-5-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-15 2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-4=fluor-5-methyl-fenyl)-piperazinehydrochloride om de titelverbinding te 20 geven (0,246 g, 51 %). MS: APCI: M+l: 445,2 (exacte massa: 444.17) .
VOORBEELD B8 - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor^4-fluor-3-methyl-fenyl)-piperazin-l-yll-butoxy}-lH-[l,81naftyridin-25 2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-4-fluor-3-methyl-fenyl)-piperazinehydrochloride om de titelverbinding te 30 geven (0,223 g, 46 %). MS: APCI: M+l: 445,2 (exacte massa: 444.17) .
1026892“ VOORBEELD B9 - Synthese van 7-{4-[4-(5-chloor-2-isoprop- oxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on 182
Aan een suspensie van 4-(7-oxo~7,8-dihydro-[1,8]-5 naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,206 g, 0,887 mmol, 1 eq) en 1- (5-chloor-2-isopropoxy-fenyl)-piperazine (0,328 . g, 0,977 nunol, 1,1 eq) in dichloorethaan (5 ml) werd NaBH(OAc)3 (0,535 g, 2,524 mmol), 2,84 eq) toegevoegd. De suspensie liet men gedurende de nacht bij kamertemperatuur 10 roeren (18 uur). Analyse volgens HPLC toonde dat de reac-tie vrijwel volledig was. Het mengsel . werd verdund met . ethylacetaat en geblust met verzadigde NaHCOa» De organische fase werd gewassen met pekel, gedroogd boven NaaSO^, gefiltreerd en onder vacuüm drooggedampt» Zuivering met 15 behulp van silicagelchromatografie (2 S MeOH/CHaCla) gevolgd door vorming van het HCl-zout met behulp van 1 N HC1 in ether verschafte de titelverbinding (0,164 g, 39 %). MS: APCI: M+l: 471,2 (exacte massa; 470,21).
20 VOORBEELD B10 - Synthese van 7-{4-[4-(2-isopropoxv-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De bovenstaandè reductieve amineringsprocedure met 1= (2-isopropoxy-fenyl)-piperazine leverde de titelverbin-25 ding. MS; APCI;· M+l'; 437,3 (exacte massa; 436,25).
VOORBEELD Bil - Synthese van 7-(4-[4°(2-isobutoxy-fenvl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on 30 De bovenstaande reductieve amineringsprocedure met 1- (2-isobutoxy-fenyl)-piperazine leverde de titelverbinding. MS: APCI; M+l: 451,2. (exacte massa: 450,26).
1 026892“ VOORBEELD B12 - Synthese van 7-[4-(4-o-tolyl-piperazin-l- yl)-butoxy]-ΙΗ-fl,8]naftyridin-2-on 183
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI 5 werd gevolgd met behulp van 1-o-tolyl-piperazine om de ti-telverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 393,2 (exacte massa: 392,22) 'VOORBEELD B13 - · Synthese van 7-(4-[4-(4-fluor-fenyl)- 10 piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(4-fluor-fenyl)-piperazine om de tïtelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 397,1 15 (exacte massa: 396,20).
VOORBEELD B14 - Synthese van 7-{4-[4-(3-chloor-4-fluQr- fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on
20 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(3-chloor-4-fluor-fenyl)- piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 431.2 (exacte massa: 430,16).
25 VOORBEELD B15 - Synthese van 7-{4-[4-Q-trifluormethyl- fenyl) -piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(3-trifluormethyl-fenyl)- 30 piperazine om de titelverbinding tè geven. MS: APCI: M+ls 447.2 (exacte massa: 446,19).
VOORBEELD B16 - Synthese van 7-(4-(4-(2°trifluormethyl- fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on 35 1020892“
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(2-trifluormethyl-fenyl)- 184 piperazine om de titelverbinding te geven. MS; APCX; M+l; 447.2 (exacte massa; 446,19).
VOORBEELD B17 - Synthese van 7-(4-(4-[2-(1,1-difluor- 5 ethyl)fenyl]-piperazin-l-yl}-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl werd gevolgd met behulp van 1-[2-(1,1-difluor-ethyl)-10 fenyl]-piperazine om de titelverbinding te geven (0,45 g, 79 %). *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ 12,00 (s, 1H), 10,65 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,58 (m, 2-H), 7,50 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 3H), 2,10 (t, 3H), 15 2,00-1,70 (m, 4H). .
VOORBEELD B18 - Synthese van 7-(4-[4-(2-chloor-3-methoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on 20 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-3-methoxy-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS; APCï; M+l; 443.3 (exacte massa; 442,18).
25 VOORBEELD B19 - Synthese van 7-(4-[4-(2-chloor-3-ethoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-3-ethoxy-fenyl)-30 piperazine om de titelverbinding te. geven. MS; APCI; M+1-; 457,2 (exacte massa; 456,19).
VOORBEELD B20 - Synthese van 7-{4-[4-(2°chloor-3-isoprop-oxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on 35
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-3-isopropoxy- 1026892- 185 fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: AP-Cl: M+l: 417,2 (exacte massa: 470,21).
VOORBEELD B21 - Synthese van 7-{4-[4-(3-methyl-2-fenoxy-5 fenyl)-pipérazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(3-roethyl-2-fenoxy-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 10 485,2 (exacte massa: 484,25).
VOORBEELD B22 - Synthese van 7-{4-[4-(3-chloor-2-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)~lH-[1,8]naftyridin-2-on
15 De reductieve amineringsprocedure · uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(3-chloor-2-fluor-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 431.2 (exacte massa: 430,16).
20 VOORBEELD B23 - Synthese van 7-(4-[4°(2"Chloor-4-fluor~ { fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-4-fluor-fenyl)-25 piperazine. om dé titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 431.2 (exacte massa: 430,16).
VOORBEELD B24 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-chloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)~1H~[1,8]ηΒ£ίνΓίά1η~2-οη 30
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dichloor-4-fluor-fenyi)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: AP-CI: M+l: 465,1 ' (exacte massa: .464,12).
35 H026892- VOORBEELD B25 - Synthese van 7-{4-[4-(2-chloor-fenyl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1, 8]naftyridin-2-on 186
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI 5 werd gevolgd met behulp van 1- (2-chloor-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS; APCI; M+l: 413,1 (exacte massa; 412,17).
VOORBEELD B26 - Synthese van 7-[4-(4-bifenyl-2-yl-pipera-10 zin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-bifeny1-2-yl-piperazine om de titelverbinding te geven. MS; APCI; M+l; 455,0 (exacte 15 massa; 454,24).
VOORBEELD B27 - Synthese van 7-{4-[4-(3-methoxy-2-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[l,8]naftyridin-2-on
20 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(3-methoxy-2-methyl-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS; APCI; M+l; 423.2 (exacte massa: 422,23).
25 VOORBEELD B28 - Synthese van 7-{4-[4*(2-chloor-3-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(2-chloor-3=fluor-fenyl)= 30 piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI; M+l: 431.2 (exacte massa: 430,16).
VOORBEELD B29 - Synthese van 7-(4-(4-(6-cyclopropyl-pyri-din-2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on 35
De reductieve amineringsprocedure uit· Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(6-cyclopropyl-pyridin=2= 1026892- 187 yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 420,2 (exacte massa: 419,23).
VOORBEELD B30 - Synthese van 7-[4-(4-pyrimidin-2-yl- 5 piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voorbeelden hierboven werd 2-piperazin-l-yl-pyrimidinehydro-chloride gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo-10 7,8-dihydro-[l,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 381,1 (exacte massa: 380,20) 15 VOORBEELD B31 - 7-{4-[4-(4-methoxy-pyrimidin-2-yl)-pipera-zin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voorbeelden hierboven werd 4-methoxy-2-piperazin-l-yl-pyrimi-20 dinehydrochloride (US 6.303.603) gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo-7,8-dihydro-{l,8]naftyridin^2-yl-oxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 411,2 (exacte massa: 410,21).
25 VOORBEELD B32 - Synthese van 7-[4-(4-indan-4-yl-piperazin- 1-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI 30 werd gevolgd met behulp, van l-indan-4-yl-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 419,2 (exacte massa; 416,24).
1026892- VOORBEELD B33 - Synthese van 7-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydro- naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin- 2-on 188
5 De reductieve amineringsprocedure . uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(5,6,7,8-tetrahydro-nafta-len-l-yl-piperazine óm de titelverbinding te geven. MS; APCI; M+l; 433/3 (exacte massa; 432,25).
10 VOORBEELD B34 - Synthese van 7-{4-[4-(3-fluor-5,6,7,8° tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H- [1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI 15 werd gevolgd met behulp van 1-(3-fluor-5,6,7,8-tetrahydro~ naftalen-l-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,364 g, 54 %). MS; APCI; M+l; 451,3 (exacte massa; 450,24).
20 VOORBEELD B35 - Synthese van 7-{4-[4-(8-OXO-5,6,7,8-tetra-hydro-riaftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]-naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI 25 werd . gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-yl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on om de titelverbinding te geven (0,391 g, 59 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) ; 5 8,89 <br, s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7, 63 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,51 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,16-· 30 3,04 (m, 4H), 2,93 (t, 2H), 2,78-2,68 (m, 4H), 2,63 (t, 2H), 2,56-2,48 (m, 2H), 2,10-2*00 (m, 2H), 1,88-1,79 (ra, 2H), 1,79-1,67 (m, 2H). MS ES 447,26 (M+H)+ (exacte massa; 446,23).
1026892- 189 VOORBEELD B36 - Synthese van 7-{4-14-(7/7-dimethyl-8-oxo-5/6#7, 8-tetrahydro-naftalèn-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1/8]naftyridin-2-on
5 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 2,2-dimethyl-8-piperzin-l-yl-3/4-dihydro-2H-naftalen-l-on om de titelverbinding te geven. 1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 9,15 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 6,65 (d, 1H), 6,55 (d, 10 1H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,10 (br s, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,60 (br s, 4H), 2,50 (br s, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,20 (s, 6H) . ESMS: 475,26 (exacte massa: 474,26).
15 VOORBEELD B37 - Synthese van 7-(4-[4-(7,7-dimethyl- 5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
20 werd gevolgd met behulp van l-(7,7-dimethyl-5,6,7,8- tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. XH NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 9,30 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 2,95-2,40 (m, 14H), 25 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,00 (s, 6H) .
ESMS: 461,29 (exacte massa: 460,28).
VOORBEELD B38 - Synthese van 7-{4-[4-(7,7-dif1uor-8-0x0° 5,€,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin°l-yl]-butoxy)-30 1H-(1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 2,2-difluor-8-piperazin-l-yl= 3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on om de titelverbinding te ge-.35 ven. *H NMR (400 MHz, DMSO-d«) : δ 12,03 (s, 1H), 8,02 (s, 1H) , 7,84 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,06 <d, 102 6 8 9 2.
190 1H), 6,64 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,98-3,03 (m, 13), 1,98-1,78 (m, 4H) .
VOORBEELD B39 - Synthese van 7-{4-f4-(7,7-dlfluor-5,6,7,8-5 tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH- [1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(7,7-difluor-5,6,7,8-tetra-10 hydro-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,329 g, 78 %) . lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,02 br s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7, 62 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,23 (t,. 2H), 3,01 (t, 2H), 2,95-2,84 (m, 4H), 2,74- 15 2,56 (m, 4H), 2,54-2,46 (m, 2H), 2,28-2,13 (m, 2H), 1,90- 1,81 (m, 2H), 1,79-1,68 (m, 2H). ESMS: 469,27 (M+H)+ (exacte massa: 468,23).
VOORBEELD B40 - Synthese van 7-{4-[4-(7-ΟΧΟ-5,6,7,8-tetra-20 hydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]-naftyridin-2-on
Een tussenproductverbinding, 7-{4-[4-(7-methoxy-5,8-dihydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]-25 naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd? 1-(7-methoxy-5,8-dihydro-naftalen-l-yl)-piperazine (578 mg, 2,37 inmol) en 4- (7-oxo-7,8-dihydro- [1,8]naftyri-din-2-yloxy)-butyraldehyde (500 mg, 2,16 mmol) werden opgelost in dichloorethaan (10 ml) .Triethylaraine (655 mg, 30 6,47 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 10 minuten geroerd. Natriumtriacetoxyboorhydride (548 mg, 2,59 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 1,5 uur geroerd. Het mengsel werd geblust met water (20 ml) en geëxtraheerd met dichloormethaan (20 ml). De organische laag werd gewassen 35 met pekel (20 ml), gedroogd boven watervrij natriumsul-faat, gefiltreerd en drooggedampt. De ruwe vaste stof werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (5:95 tri- 1026892- 191 ethylamine/ethylacetaat) en gaf de tussenproductverbinding (589 mg, 59 %) als een wit schuim. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,40 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,18 (t,lH), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,60 (d, 1H),.6,54 (d, 1H), 4,80 (t, 5 1H), 4,40 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,50-3,48 (m, 2H), 3,44- 3,38 (m, 2H), 2,95 (t, 4H), 2,80-2,5Ö (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 1,90-1,65 (m, 4H).
7-{4-[4-(7-Methoxy-5,8-dihydro-naftalen-l-yl)-pipera-zin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on (360 mg, 0,78 10 mmol) werd opgelost in een mengsel van ethanol (6 ml) en tetrahydrofuran (2 ml). Hieraan werd 10 % chloorwaterstof-zuur (1,5 ml) toegevoegd en het mengsel werd 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens geblust met verzadigde natriumbicarbonaat (10 ml). Het mengsel werd geëx-15 traheerd met ethylacetaat (20 ml) en de organische laag werd gewassen met pekel (20 ml), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt. De ruwe vaste stof werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (6:94 triethylamine/ethylacetaat) om de titelverbinding 20 (263 mg, 75 %) te geven als een wit schuim. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,15 (s, 1H), '7,76 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,20 (t, 1H)> 7,00-6,95 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,40 (t, 2H),k 3,60 (s, 2H), 3,04 (t, 2H), 2,90-2,80 (m, 4H), 2,80-2,40 (m, 8H), 1,90-1,60 (m, 4H), MS ES+ 25 447,05 (M+H)+ (exacte massa: 446,23).
VOORBEELD B41 - Synthese van 7-{4-[4-(7-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-vlj-butoxy}-lH° [1,8]naftyridin-2-on 30
Aan een oplossing van 7-{4-[4-(7-oxo-5,6,7,8-tetra-hydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]-naftyridin-2-on (1,20 g, 2,69 mmol) in methanol (10 ml) werd portiegewijs NaBH<j. (0,41 g, 10,76 mmol) toegevoegd. 35 Het reactiemengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd en geblust met verzadigde NH4Cl-oplossing en de verbinding werd geëxtraheerd met CH2CI2 (2 x 20 ml) . De orga- 1026892¾ ' 192 nische laag werd gewassen met pekel (20 ml), gedroogd boven watervrij Na2S04, gefiltreerd en drooggedampt. Het ruw© product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (10 % methanol in ethylacetaat) en leverde de titelverbin-5 ding (0,60 g, 50 %) als een witte vaste stof. lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,25 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,12 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,85 (d, 1Ή), 6,59 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,23 (t, 2H), 4,13-4,08 (xn, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,02-2,83 (m, 6H), 2,61-2,47 (m, 6H), 1,88-1,71 10 (m, 6H) . ES MS: 449,26 (M+H)+ (exacte massa: 448,25).
VOORBEELD B42 - Synthese van 7-(4-(4-(5-OXO-5,6,7,8-tetra-hydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8)-: naftyridin-2-on 15
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere bovenstaande voorbeelden werd 5-piperazin-l-yl-3,4-dihydro-2H-naftalen-l-on gekoppeld door reductieve aminering aan 4-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde 20 gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titel-verbinding te geven, smeltpunt 158-160°C. MS: APCï: M+l: 447,3 (exacte massa: 446,23).
VOORBEELD B43 - Synthese van 7-{4-[4-(5,5-difluor-5,6,7,8-25 tetrahydró^naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH- [1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van l-(5,5-di£luor-5,6,7,8,-tetra= 30 hydro-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,227 g, 37 %) . lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,00 (br s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (d, lH), 7,44 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 2,98-2,88 (m, 4H), 2,82-2,76 (m, 2H), 2,70-2,54 (m, 35 4H), 2,48 (t, 2H), 2,36-2,22 (m, 2H), 2,00-1,91 (m, 2H) , 1, 89-1,80 (m, 2H), 1,77-1,66 (m, 2H). ES MS: 469,03 (M+H) + (exacte massa: 468,23).
1026892- . 193 VOORBEELD B44 — Synthese van 7—{4—[4—(3-oxo-indan-4°vl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on
5 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 7-piperazin-l-yl-indan-l-on om de titelverbinding te geven. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,92 br s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 6,97 (d, 1H) , 6,77 (d, 1H), 6, 60 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,38 10 (t, 2H), 3,32-3,16 (m, 4H), 3,10-3,02 (m, 2H), 2,80-2,66 (m, 4H), 2,66-2,62 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 2H), 1,92-1,80 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2Ή) . ES MS: 432,94 (M+H)+ (exacte massa: 432,22).
15 VOORBEELD B45 - Synthese van 7-{4-Γ4-(2-öxo-indan-4-yl)- . piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 4-piperazin-l-yl-indan-l-on om 20 de titelverbinding te geven. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,20 br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 3,05 (br s, 4H), 2,70 (br s, 4H), 2,45 (t, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H) . MS ES: m/z 433,21 (M+H)* 25 (exacte massa: 432,22).
VOORBEELD B46 - Synthese van 7-(4°f4-(2,2-difluor-indan-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on 30 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl werd gevolgd met behulp van 1-(2,2-difluor-indan-4-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,208 gr 40 %).
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,15 br S, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 35 6,65 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,35 (m, 4H), 3,05 (br s, 4H), 2,75 (br s, 4H), 2,50 (m, 2H), 1,90 (m, 1028892- 194 2H), 1,75 (m, 2H). MS ES; m/z 455,11 (M+H)+ (exacte massa; 454,22), VOORBEELD B47 - Synthese van 7-[4-(4-naftalen-l-yl-pipera-5 zin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on
Aan een mengsel van 4-(7-oxo-7,8-dihydro-(1,8Jnafty-ridin-2-yloxy)-butyraldehyde (175 mg, 0,754 mmol) en 1= naftalen-l-yl-piperazinehydrochloride (206 mg, 0,829 mmol) 10 in DCE (4 ml) werd Et3N (0,23 ml, 1,66 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 10 min geroerd en NaBH(OAc)3 (224 mg, 1,06 mmol) werd als een poeder toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens geblust met verzadigde NaHC03. Het mengsel werd geëxtraheerd met 15 EtOAc. De organische laag werd gewassen mét verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven NaiSOi en geconcentreerd en. gaf een wit schuim. Zuivering met behulp van vloeistof-chromatografie (5 % MeOH/CHaCla) gaf de titelverbinding als een wit schuim (260 rog, 0,607 mmol, 80 %). Het schuim werd 20 opgelost in een minimale hoeveelheid CH2CI2 en Et20 werd toegevoegd. 1 M HC1 in Et20 (0,6 ml) werd toegevoegd en een wit precipitaat gevormd. De vaste stof werd opgevangen door filtratie, gewassen met EtaO. en gedroogd en gaf een witte donsachtige vaste stof (257 mg). MS; APCI; M+l: 25 429,2 (exacte massa; 428,22).
VOORBEELD B48 - Synthese van 7-{4-[4-(6-fluor-naftalen-l° yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridln-2-on
30 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(6-fluor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (195 mg, 72 %) . XH NMR (400 MHz, dmso-d6) 6 12,00 (s, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,76-7,60 (m, 2H), 7,60= 35 7,40 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,70-3,20 (m, 10H), 2,00-1,80 (m, 4H), MS ES+ 447,18 (M+H)+ (exacte massa; 446,21).
1026892- VOORBEELD B49 Synthese van 7-{4-[4-(7-fluor-naftalen-1- yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[l, 83 naftyridin-2-on 195
5 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(7-fluor-naftalen-.l-yl)- piperazine om de titelverbinding te geven (250 mg, 85 %) .
XH NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 9,02 (s, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 10 7,30-7,20 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,56 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,90-2,60 (m, 4H), 2.60 (t, 2H), 1,96-1,70 (m, 4H) . MS ES+ 447,17 (M+H) + (exacte massa; 446,21).
15 VOORBEELD B50 - Synthese van 7-{4-f4-(8-fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8Ίnaftyrldin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(8-£luor-na£talen~l-yl)~ 20 piperazine om de titelverbinding te geven (0,32 g, 42 %)'.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) ; 5 9,20 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7.60 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,40-7,30 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,40- .
3,25 (m, 2H), 3,05-2,80 (m, 4H), 2,60-2,40 (m, 4H), 1,90- 25 1,65 (m, 4H) . MS (ES+) ; 447,17 (M+H)+ (exacte massa; 446,21).
VOORBEELD B51 - Synthese van 7-(4-[4-(5-fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on 30
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(5-fluor-naftalen-l-yl)- piperazine om de titelverbinding te geven. JH NMR (400 MHz, DMSO-dg) ; δ 12,00 (s, 1H), 8,03 (d, J - 6,3 Hz, 1H), 35 7,97 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,35 jm, 1H), 7,22 (d, J - 5,5 Hz, 1H), 6,68 (d, J - 6,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 1026892= 196 6,70 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 3,5 Hz, 2H),. 3,00 (s, 4H), 2,70 (s, 4H), 2,50 (br s, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H)o VOORBEELD B52 - Synthese van 7-(4-[4-(4-fluor-naftalen-l-5 yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl werd gevolgd met behulp van 1-(4-fluor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titel verbinding te geven. XH NMR (400 10 MHz, CDCI3) δ 9,20 (br s, 1H)·, 8,25 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,62 (d, 1H), 7,58 (dd, 2H), 7,10-6,95 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,45 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,22=3,00 (br s, 4H), 2,85-2,60 (br s, 4H), 2,55 (m, 2H), 1,95-1,65 (m, 4H). MS; ES+ 447,23 (Μ+Η)ψ (exacte massa:: 446,21).
15 VOORBEELD B53 - Synthese van 7-(4-(4-(3-fluor-naftalen°l~ yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl 20 werd gevolgd met behulp van 1-(3-£luor°naftalen~l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,00 (br s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,78-7,70 (ra, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,14 (dd, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,15 25 (br (s, 4H), 2,76 (br s, 4H), 2,56 (t, 2H), 1,94-1,84 (ra, 2H), 1,81-1,70 (ra, 2H) . MS (ES+); 447,05 (M+H)+ (exacte massa:: 446,21).
VOORBEELD B54 - Synthese van 7-(4-(4-(2-fluor-naftalen-l- . 30 yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl werd gevolgd met behulp van 1-(2-fluor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (175 mg, 43 %) . 35 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,00 (s, 1H), 8,30 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,83 (m, 2H), 7,60-7,30 (m, 3H), 6,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,40 1026892- 197 (m, 2H), 4,00 (br s, 4H), 3,40-3,10 (ra,. 6H), 2,00-1,77 (ra, 4H) o VOORBEELD B55 - Synthese van 7-{4-[4-(6,7-difluor-nafta-5 len-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[l, 8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(6,7-difluor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,25 g, 70 %) .
10 :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,30 (s, 1H), 10,55 (br s, 1H) , 8,03 (m, 3H), 7,80 (d, 1H) , 7,70 (d, 1H) , 7,55 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 6,65 (d, 1H) , 6,40 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,70-3,10 (ra, 10H), 1,90-1,70 (m, 4H) .
15 VOORBEELD B56 - Synthese van 7-(4-[4-(7-chloor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yll-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van. 1-(7-chloor-naftalen-l-yl)-20 piperazine om de titelverbinding te geven (0,373 g, 45 %) . lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,01 (s, 1H) , 10,78 (s, 1H) , 8,12 (d, 1H), 8,01 (t, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,74 <d, 1H), 7,58-7,48 (ra, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,64 (ra, 2H), 3,48-3,19 (m, 8H), 1,98-25 1,81 (m, 4H).
VOORBEELD B57 - Synthese van 7-(4-[4-(6-chloor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on
30 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van l-(6-chloor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,403 g, 48 %) Smeltpunt 208-109°C. 2Η NMR (400 MHz, DMSO-ds) 5 12,01 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,83 (d, 35 1H), 7,64 (d, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,53-3,O9 (m, 8H), 1,98-1,73 (m, 4H).
. .
)1026892= .
VOORBEELD B58 - Synthese van 7-{4-[4-(5-chloor-naftalen-l° yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridln-2-on 198
5 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(5-chloor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. lH NMR (400 MHz, .DMSO-de) δ 12,01'(s,. 1H), 8,18 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,98 -(d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,77 (d, 1H) , 7,63 (t, 1H) , 10 7,54 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 4,40 (t, 2H) , 3,64 (m, 2H), 3,48-3,15 (m, 8H), 1,98-1,81 (m, 4H) o VOORBEELD B59 - Synthese van 7-(4-[4-(8-chIoor-naftalen-l-15 yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(8-chloor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,257 g, 41 %) . 20 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,04 (s, 1H), 8,02 (m, 1H),.
7,92 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,32 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,55-3,24 (m, 6H), 3,12 (m, 2H), 1,96-1,78 (m, 4H).
25 VOORBEELD B60 - Synthese van 7-(4-[4-(7-methoxy-naftalen- 1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI 30 werd gevolgd met behulp van 1-(7-methoxy-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,90 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,60-7,40 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,18-7,06 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,90 (s, 35 3H), 3,30-2,80 (m, 8H), 2,60 (t, 2H), 1,90-1,65 (m, 4H) .
MS ES+ 459,21 (M+l)+ (exacte massa: 458,23) .
1026892“ 199 VOORBEELD B61 - Synthese van 7-{4-[4-(6-methoxy-naftalen- 1- yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1, 8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI 5 werd gevolgd met behulp van 1-(6-methoxy-naftalen-1-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. XH NMR (400. MHz, CDCI3) 8 8,90 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7.60 <d, 1H) , 7,40 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,98 (d, lH), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,40 (t, 10 2H), 3,90 (s, 3H), 3,20-2,80 (m, 9H), 2,58 (t, 2H), 1,90- 1,65 (m, 4H). MS ES+ 459,20 (M+l)+ (exacte massa: 458,23).
VOORBEELD B62 - Synthese van 7-(4-[4-(7-acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on 15
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1- (8-piperazin-l-yl-naftalen- 2- yl)-ethanon om de titelverbinding te geven (400 mg, 83 %) . *H NMR (400 MHz, dmso-de) δ 12,00 (s, 1H), 8,70 (s, 20 1H), 8,10-8,00 (m, 3H), 7,85 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,60-3,20 (m, 8H), 2,80 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H), MS ES+ 471,23 (M+H)+ (exacte massa: 470,23), 25 VOORBEELD B63 - Synthese van 7-{4-[4-(6-acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI 30 werd gevolgd met behulp van 1~(5-piperazin-l-yl-naftalen- 2-yl)-ethanon om de titelverbinding te geven (300 mg, 85 ' %) . lH NMR (400 MHz, dmso-de) δ 12,00 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,05-7,95 (m, 2H), 7,90-7,80 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 7,36 (d, 1H), 6,64 (d, 1H)., 6,40 (d, 1H), 35 4,40 (t, 2H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,50-3,32 (m, 4H), 3,30- 3,10 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H), MS ES+ 471,17 (M+H)+ (exacte massa: 470,23).
..1:026892- VOORBEELD B64 - Synthese van 7-{4-[4-(5-acetyl-naftalen-l- yl)-piperazin-l-ylj-butoxy}-lH-[1/8]naftyridin-2-on 200
5 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 1-(5-piperazin-l-yl-naftalen- l-yl) -ethanon om de titelyerbinding te geven (0,39 g, 77 %). *H NMR (400 MHz, CDCI3) ; δ 8,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,75 10 (m, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,30 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,70 (m, 2H), 4,50 (t, J - 3,6 Hz, 2H), 4,00-3,60 (m, 4H), 3,40= 3,10 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,00 (m, 4H) .
VOORBEELD B65 - Synthese van 7-{4-[4-(4-acetyl-naftalen-l° 15 yl)-piperazin-l-ylj-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI werd gevolgd met behulp van 1-(4-piperazin-l-yl-naftalen- 1- yl) -ethanon om de titelverbinding te geven (0,31 g, 69 20 %). *H NMR (400 MHz, dmso-d6) ; δ 12,00 (s, 1H), 10/60 (s, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,20 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,80-3,2 (m, 10H), 2,70 (s, 3H), 2,00- 1,80 (m, 4H)o 25 VOORBEELD B66 - Synthese van 7-(4-[4-(2-acetyl-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI 30 werd gevolgd met behulp van 1-(1-piperazin-l-yl-naftalen- 2- yl)-ethanon om de titelverbinding te geven. XH NMR (400 MHz, CDCI3) : 5 12,00 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 6,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 10H) , 2,66 (s, 3H), 35 1,90 (m, 4H).
/ 1026892- • 2.01 VOORBEELD B67. - Synthese van 8-{4-[4-(7-oxo°7,8-dihydro- [1.8] naftyridin-2-vloxy)-butyl]-piperazin-l-yl]-naftaleen- 2-carbonitrll
5 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI
werd gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-yl-naftaleen-2- carboiiitril om de titelverbinding te geven (0,341 g, 24 %) . *H NMR. (400 MHz, dmso-d6) δ 12,03 (s, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,83 (m, 10 2H), 7,70 (t, 1H) , 7,37 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,68-3,21 (m, 16H), 2,40-1,90 (m, 4H).
VOORBEELD B68 - Synthese van l-methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8)naftyridin-2-on 15
Een tussenproductverbinding, 7-chloor-l-methyl-lH- [1.8] naftyridin^2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van 7-chloor-lH-[1,8]naftyridin-2-on (1,17 g, 6,49 mmol) in THF (32 ml) afgekoeld tot 0°C werd kalium- 20 tert-butoxide (1 M in THF, 9,7 ml, 9,7 mmol) toegevoegd. Na 15 min roeren werd Mei (0,81 ml, 13,0 mmol) toegevoegd. De reactie werd 1 uur bij 0°€ en 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met verzadigde NH«C1 en HaO. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. Dè orga-25 nische laag werd gewassen met verzadigde NaH0O3 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (Analogix, RS-120, 10-50 % EtOAc/hexanen) gaf de tussenproductverbinding als een witte vaste stof (0,88 g, 4,52 mmol, 70 %). MS: APCI: M+ls 30 195,0 (exacte massa:. 194,02).
Aan een oplossing van 4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butan-l-ol (422 mg, 1,48 mmol) in THF (5 ml) afgekoeld tot 0°C werd 7-chloor-l-methyl-lH=[1,8Jnaftyridin-2-on (303 mg, 1,56 mmol) als een oplossing in THF (9 ml) via 35 een canule toegevoegd. De reactie werd ongéveer 2 uur bij 0°C geroerd. De reactie werd geblust met verzadigde NH4CI en. het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische V 1026892- 202 laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2SOi en geconcentreerd. Zuivering met behulp van LC (4 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titelverbinding als een wit schuim (507 mg, 1,15 mmol, 77 %). Een portie van de titel-5 verbinding (243 mg, 0,549 mmol) werd opgelost in Et20 en· 1 N HC1 in Et20 (0,55 ml) werd toegevoegd. Het resulterende witte precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassen met Et20 en gedroogd en gaf een witte vaste stof (248 mg). MS: APCI: M+l: 443,3 (exacte massa: 442,24).
10 VOORBEELD Cl - Synthese van 7-(3-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-propoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Een tussenproductverbinding, 2-Benzyloxy=7“(3-(4-15 (2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-propoxy)-lH-[1,8]- naftyridine, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van 3-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-propan- 1-olhydrochloride (400 mg, 1,23 mmol) in THF (5 ml) af gekoeld tot -40°C werd KOfcBu (1 M in THF, 2,3 ml, 2,3 mmol, 20 1,9 equiv) toegevoegd. Het mengsel werd een troebele op lossing. Na 20 min roeren bij -40°C werd 2-benzyloxy-7-chloor-[1,8]naftyridine (333 mg, 1,23 mmol) toegevoegd als een oplossing in. THF (8 ml) via een canule. Men liet de reactie langzaam gedurende 1 uur opwarmen tot 0°C. De re-25 actie werd·geblust met verzadigde NHoCl· en H20 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven. Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (CH2C12 tot 2 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titelverbinding als een 30 heldere olie/schuim (367 mg, 0,701 mmol, 57 %) . MS: APCI: M+l: 523,0 (èxacte massa: 522,16).
2-Benzyloxy-7-{3-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl] -propoxy)-lH-[l,8]naftyridine (367 mg, 0,701 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 5 % Pd/C (0,1 g) in MeOH (50 35 ml) gedurende 1 uur; De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatogra-fie (4-5 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titelverbinding als een wit 1026892· 203 schuim (181 mg, 0,418 inmol, 60 %) . MS: APCI: M+l: 433,1 (exacte massa: 432,11).
VOORBEELD C2 - Synthese van 7-[3-(4-naftalen-l-yl-pipera-5 zin-l-yl)-propoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on .
Een eerste tussenproductverbinding, 4-(3-hydroxy-propyl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: een 4-halsrondbodemkölf van 12 1, uit-10 gerust met eén mechanische roerder, thermometer, stikstof inlaat en een: toevoegtrechter wordt geladen met een oplossing van N-boc-piperazine (600 g, 3,225 mol) in DMF (3,9 1) gevolgd door watervrij kaliumcarbonaat (666 g, 4,82 mol) vervolgens natriumjodide (72,5 g, 1,25 mol). Het 15 reactiemengsel wordt 16 uur bij ~80°C geroerd, afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd, gewassen met DMF (2 x 200 ml) en drooggedampt tot een dikke massa, welke opzij wordt gezet gedurende een dag bij ~5°C. De vaste stof wordt gefiltreerd, gewassen met hexanen (3 x 300 ml) en 20 bij ~50°C onder vacuüm gedroogd en er werd 438 g ruwe stof als een wit poeder verkregen. De ruwe verbinding wordt opgelost in 10 % methanol in ether (2,5 1) en gevoerd door een kleine silicagelkolom (vooraf gewassen met ether dié 2 % triethylamine bevatte). De filtraten worden drooggedampt 25 tot een dikke vloeistof en toegevoegd aan een mengsel van hexanen-ether (2:1, 2,5 1) onder roeren en het roeren voortgezet gedurende 12 uur bij ~5°C, gefiltreerd, gewassen met hexanen en het product gedroogd om de titelverbinding te geven, als een witte kristallijne vaste stof (308 . 30 g, 39 %) .
Een. tweede tussenproductverbinding, 4-[3-(7-benzyl-oxy- [ 1 , 8 ) naf tyridin-2-yloxy ) -propyl J -piperazine-l-carbon-zuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: een 4-halskolf van 5 1, uitgerust met een mechanische roerder, 35 thermometer, stikstofinlaat, en een toevoegtrechter wordt geladen met een oplossing van 4-(3-hydroxy-propyl)-pipera-zine-l-carbonzuur-tert-butylester (129 g, 0,528 mol) in 10268 92·* ' · 204 watervrije THF '(1,6 1) en afgekoeld tot -40°C. Hieraan wordt kalium-tert-butoxideoplossing (580 ml, 1 M in THF, 0,58 mol) druppelsgewijs gedurende 1 uur toegevoegd, en verder 30 min geroerd. 2-Benzyloxy-7-chloor-[1,8]= 5 naftyridine (130 g, 0,48 mol) wordt aan het reactiemengsel in porties toegevoegd bij -40°C gedurende 1 uur. De reactie wordt 4 uur geroerd om tot 0°C te brengen, vervolgens geblust met verzadigde ammoniumchlorideoplossing (1,5 1) en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 1 en 1 1) . De geconibi-10 neerde organische extracten worden gewassen met pekel (1 1), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat en geconcen- . treerd en leveren de ruwe stof als een donkerbruine dikke pasta. De ruwe stof wordt gezuiverd met behulp van silica-gelchromatografie met behulp van 20-25 S ethylacetaat in 15 hexanen voor elutie en geeft de tweede tussenproductver-binding als een dikke vrijwel kleurloze dikke pasta (126 g, 49, 8 %) .
Een derde tussenproductvprbinding, 4-[3-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-propyl]-piperazine-l-car-20 bonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 4-[3-(7-benzyloxy-[1,8]naftyridin-2-yl= oxy)-propyl]-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (62 g, 0,129 mol) in methanol (600 ml) en THF (150 ml) wordt 10 % Pd/C (6 g) toegevoegd en het mengsel wordt 20 uur bij 25 kamertemperatuur bij atmosferische druk gehydrogeneerd. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd, gewassen met methanol, geconcentreerd en bij -50°C vacuüm gedroogd en levert de derde tussenproductverbinding als een vaal gele dikke gomachtige vaste stof (48,8 g, 94 S).
30 Een vierde tussenproduct, 7-(3-piperazin-l-yl-prop- oxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd; een 3-halsrondbodemkolf van 2 1, uitgerust met mechanische roerder en een stikstofirilaat wordt geladen met een oplossing van 4-[3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8)naftyridin-2-35 yloxy)-propyl]-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (43,4 g, 0,111 mol) in dichloormethaan (500 ml) gevolgd door trifluorazijnzuur (.187 ml) bij kamertemperatuur. Het 1026892- 205 reactiemengsel wordt bij kamertemperatuur geroerd door bij tussenpozen de reactiekolf met vacuüm te evacueren. Na de afwezigheid van uitgangsmateriaal te verzekeren met behulp van TLC (10 % methanol in CH2C12) worden de oplosmiddelen 5 verwijderd door mede-destilleren met tolueen (3x). De rest wordt gewreven in ether om 62 g van de ruwe stof als een TFA-zout te verkrijgen. Het ruwe TFA-zout wordt gesuspendeerd in water (50 ml), basisch gemaakt met 4 N NaOH (100 ml), geroerd, gewassen met CH2CI2 en gevoerd door een kolom 10 van HP-20 . (300 ml) vooraf gewassen met methanol gevolgd door water. De kolom wordt grondig gewassen met water om alle basische verontreinigingen te elimineren en geëlueerd met methanol. De aldus verkregen methanoloplossing wordt drooggedampt. en de rest wordt gewreven in ether en levert 15 de vierde tussenproductverbinding als een gebroken-wit poeder (33 g, 100 %), smeltpunt 192-195°C.
7-(3-Piperazin-l-yl-propoxy)-1H-[1,8]na£tyridin-2-on (1,5 g, 4,2 mmol) werd in een kolf van 25 ml geplaatst met 15 ml tolueen en droog geazeotropeerd. Het mengsel werd 20 afgekoeld tot 25°C en 1-broom-naftaleen (4,45 g, 21,5 mmol) werd toegevoegd. In een afzonderlijke kolf werden Pd(OAc)2 (0,073 g, 0,325 mmol) en 2-dicyclohexylfosfino-bifenyl (0,180 g, 0,514 mmol) opgelost in ontgaste water-vrije tolueen (3 ml) . Deze oplossing werd vervolgens aan 25 de suspensie van de twee reagentia via een injectiespuit toegevoegd. Natrium-tert-butoxide (0,8 g, 8,32 mmol) werd toegevoegd hetgeen een suspensie gaf na roeren. Nadat het mengsel was verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling gedurende de nacht werd het mengsel drooggedampt en werd de . 30 rest opgenomen in dichloormethaan en water. De pH werd bij gesteld tot 4,5 met 1 N citroenzuur gevolgd door afscheiden van de waterige fase. De organische fase werd gewassen met water en de pH bij gesteld tot 12 door toevoeging van 1 N natriumhydroxide en pekel. De organische fase 35 werd afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat, gefiltreerd en drooggedampt tot een olie met gesuspendeerde vaste stoffen. De rest werd gezuiverd met behulp van chro- 10268 92“ .
206 matografie over silicagel eluerend met dichloormethaan en vervolgens een gradiënt tot 2.0 % methanol in ethylacetaat. De titelverbinding werd teruggewonnen als een kristallijne vaste stof (0,262 g). MS; APCI: M+l; 415,5 (exacte massa; 5 414,21.) .
VOORBEELD C3 - Synthese van 7-[3-(4-naftalen-l-yl-piper-azin-l-yl) -propoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyrldin-2-on 10 Een eerste tüssenproductverbinding, 4-(3-(7-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftydrin-2-yloxy)-propylJ-piper-azine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 4-[3-(7-oxo-7,8-dihydro- [1,8]naftydrin-2-yloxy)-propyl]-piperazine-l-carbonzuur-15 tert-butylester (62 g, 0,129 mol) in methanol (600 ml) en THF (150 ml) wordt 10 % Pd/C (6 g) toegevoegd en het mengsel wordt 20 uur bij kamertemperatuur bij atmosferische druk gehydrogeneerd. Het reactiemengsel wordt gefiltreerd, gewassen met methanol, geconcentreerd en bij ~50°C onder 20 vacuüm gedroogd en levert 43 g van een vaal gele dikke gomachtige vaste stof. Deze wordt wederom onderworpen aan hydrogenering door op te lossen in DMF-dioxaan-ethanol (0,3 1:1 1;0,2 1) en toevoegen van vers Pd/C (8 g). Na een vergelijkbare opwerking werd de eerste tussenproductver-25 binding verkregen als een dikke gom (37 g, 73,5 %) .
Een tweede tussenproduct, 7-(3-piperazin-l-yl-prop-oxyj-3,4-dihydro-lH-[1/8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd; een 3-halsrondbodemkolf van 2 1, uitgerust met een mechanische roerder en een stikstofinlaat, wordt 30 geladen met een oplossing van 4-[3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-(1,8]naftydrin-2-yloxy)-propyl]-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (35 g, 0,089 mol) in dichloormethaan (500 ml) gevolgd door trifluorazijnzuur (150 ml) bij kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt bij kamer-35 temperatuur geroerd door de reactiekolf bij tussenpozen met vacuüm te evacuëren. Na verzekeren van de afwezigheid van uitgangsmateriaal met behulp van TLC (10 % methanol in 1026892- 207 CH2CI2) worden de oplosmiddelen verwijderd door mede te destilleren met tolueen (3x) om het ruwe TFA-zout te krijgen als een lichtbruine dikke pasta. Het ruwe materiaal wordt gesuspendeerd in water (50 ml), basisch gemaakt met 5 4 N NaÖH (100 ml)/ geroerd, gefiltreerd, grondig gewassen met water gevolgd door ether en gedroogd onder vacuüm boven P205 bij ~50°C om de tweede tussenproductverbinding te leveren als een gebroken-wit poeder (24,4 g, 93 %), smeltpunt 142-146°C.
10 Op een vergelijkbare wijze met het hierboven getoonde voorbeeld werd 7-(3-piperazin-l-yl-propoxy)-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on gekoppeld aan 1-broomnaftaleen om de “titelverbinding' te geven (0,189 g) . MS: APCI: M+l: 417,2 (exacte massa: 416,22).
15 VOORBEELD C4 - Synthese van 7-(2-(4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-ethoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Een tussenproductverbinding, 2-benzyloxy,=7-{2“ [4- 20 (2,3-chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-ethoxy}-[1,8]naftyri- dine, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-ethanol (1,0 g, 3,63 mmol) in THF (6 ml) afgekoeld tot -20 °C werd 1 Μ KO-*Bu in THF (3,6 ml, 3,6 mmol) toegevóegd. Na 15 min werd 25 een oplossing van 2-benzyloxy-7-chloor-[1,8]naftyridine (1,18 g, 4,35 mmol, 1,2 equiv) in THF (25 ml) snel via een canule toegevoegd. De reactie werd een bruine oplossing. De reactie liet men langzaam opwarmen tot 0°C gedurende 90 min en werd vervolgens geblust met verzadigde NH4CI en H2O.
30 Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische, laag werd gewassen met verzadigde NaH003 -en pekel, gedroogd boven Na2SO<] en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (CH2CI2 tot 2 % MeOH/CH2Cl2) gaf het product met enige verontreinigingen bij lagere Rf.
35 Verdere zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (75 % EtOAc/hexanen) leverde de tussenproductverbinding 1026892“ 208 als een heldere olie/wit schuim (1,36 g, 2,67 mmol, 74 %) . MS; APCI; M+l; 509,0 (exacte massa; 508,14).
2-Benzyloxy-7-{2-[4-(2,3-chloor-fènyl)-piperazin-1-yl]-ethoxy}-[1,8]naftyridine (1,30 g, 2,55 mmol) werd ge-5 hydrogeneerd met behulp van 5 % Pd/C (0,4' g) in MeOH (100 ml) gedurende 40 min. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromato-grafie (2-3 % MeOH/EtOAc. met 1 % NH^OH) gaf de titelver-binding als een wit schuim (600 mg, 1,43 mmol, 56 %) . Het 10 HCl-zout werd bereid met behulp van 1 N HC1 in EtjO om een witte vaste stof te geven. MS; APCI; M+l; 419,1 (exacte massa; 418,10).
VOORBEELD C5 - Synthese van 7-(4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-15 piperazin-l-yl]-l-methyl-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]° naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7-[4= (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-methyl-butoxyl-11,8]-20 naftyridine, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van het 5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-pentan-2-ol (1,61 g, 7,39 mmol, Tetrahedron Lett. 1979, 99) in THF (7 ml) afgekoeld tot -30°C werd 1 M ΚΟ*Βη in THF (7,4 ml, 7,4 mmol) toegevoegd. De oplossing wérd 15 min geroerd en 25 2-benzyloxy-.7-chloor-[l,.8] naftyridine (2,0 g, 7.,39 mmol) werd toegevoegd als een oplossing in THF (40 ml). Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur gedurende 6 uur.
’ De reactie werd geblust met verzadigde NH4CI en H20 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met . 30 verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatogra-fie (5 % EtOAc/hexanen) gaf de eerste tussenproductverbinding als een heldere olie (1,77 g, 3,91 mmol, 53 %) . MS: APCI: M+l: 453,2 (exacte massa: 452,25).
35 Een tweede tussenproductverbinding, 4-(7-benzyloxy- [1,8]naftyridin-2-ylöxy)-pentan-l-ol, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 2-benzylóxy-7-[4-(tert- 1026892- 209 butyl-dimethyl-silanyloxy)-1-methyl-butoxy]-[1,8]naftyri-dine (1/77 g, 3,91 mmol) in THF (8 ml) werd 1 M TBAF in. THF (7,8 ml, 7,8 mmol) toegevoegd. De reactie werd onraid-dellijk paars. De reactie werd 1 uur bij kamertemperatuur 5 geroerd. Verzadigde NaHC03 werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met H20 en pekel, gedroogd boven Na2SO< en geconcentreerd en gaf een vaal bruine olie. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (35-40 % EtOAc/hexanen) gaf de 10 tweede tussenproductverbinding als een heldere olie (1,29 g, 3,81 mmol, 97 %).
Een derde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-l-methyl-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8)naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 4-(7-benzyloxy-[l,8]naftyridin-2- 15 yloxy)-pentan-l-ol (1,29 g, 3,81 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 20 % Pd/C (0,35 g) in MeOH (50 ml) gedurenr-de 18 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (5 % Me-0H/CH2C12) gaf de derde tussenproductverbinding als een 20 heldere olie (0,898 g, 3,59 mmol, 94 %).
Een vierde tussenproductverbinding, 4-(7-oxo-5,€,7,8~ tetrahydro-[l,8]naftyridin-2-yloxy)-pentanal, werd als volgt geproduceerd: aan een troebele oplossing van het
Dess-Martin-reagens (2,28 g, 5,38 mmol) in CH2C12 (10 ml) 25 werd 7-<4-hydroxy-1-methyl-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]- naftyridin-2-on (0,895 g, 3,59 mmol) toegevoegd als een oplossing in CH2C12 (10 ml). De reactie werd helder en werd vervolgens vaal geel. De reactie werd 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verzadigde NaHCOa en verzadigde Na2S203 . 30 (1:1) werd toegevoegd en hef mengsel werd 10 min geroerd.
Het mengsel werd geëxtraheerd met Et0Ac/Et20. (2x) . De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCOs,. H20 en pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd om een bruine olie te geven (901 mg, ruwe stof in daarop volgende reduc-35 tieve amineringen gebruikt). MS: APCI: M+l: 249,1 (exacte massa: 248,12).
1070892=¾ 210
Aan een oplossing van 4-(7-oxo=5,6,7,8-tetrahydro- [1,8] naftyridin-2-yloxy) -pentanail (450 mg* ruw) in DCE (10 ml) werd 2,3-dichloorfenylpiperazinehydrochloride (495 mg, 1,85 inmol) toegevoegd gevolgd door EtsN (0,55 ml, 3,96 5 mmol) . Het mengsel werd 10 min geroerd eri vervolgens werd gepoederd NaBH(0Ac)3 (534 mg, 2,52 mmol) toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens geblust met verzadigde NaHC03. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (2x). De organische laag werd gewassen 10 met verzadigde NaHC(>3 en pekel, gedroogd boven NaaSOo en geconcentreerd en gaf een schuim. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (4 % MeOH/CHzCla) gaf de titelver-binding als een wit schuim (507 mg, 1,09 mmol, 61 S) . MSï APCI; M+l; 463,1 (exacte massa; 462,16).
15 De enantiomêren werden gescheiden met behulp van chirale HPLC (Chiralcel OD) .
VOORBEELD C6 - Synthese van 7-[l-methyl-4-(4-nafta-len-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro°lH-[1,8]-20 naftyridin-2-on
De bovenstaande procedure werd gevolgd met behulp van 1-naftalen-l-yl-piperazinehydrochloride (460 mg, 1,85 mmol). Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (4 25 % MeOH/GH2Cl2) gaf de titelverbinding als een wit schuim (539 mg, 1,21 mmol, 67 %) . MS; APCI; M+l: 445,2 (exacte massa: 444,25).
De enantiomeren werden gescheiden met behulp van chirale HPLC (Chiralcel OD).
30 ' 1026892- VOORBEELD C7 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)- piperazin-l-yl]-1,1-dimethyl-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,83° naftyridin-2-on 211 5 Een eerste tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7-[4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-1,1-dimethyl-butoxy]- [1,8]naftyridine, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van het 5-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-2- methyl-pentan-2-ol (3,0 g, 12,91 inmol, J. Örg. Chem. 1997, 10 62, 3153 en Tetrahedron Lett. 1979, 99) en 2-benzyloxy-7- chloor-[1,8]naftyridine (3,49 g, 12,91 inmol) in THF (100 ml) af gekoeld tot 0°C werd KHMDS (0,5 M in tolueen, 25,8 ml, 12,91 mmol) toegevoegd. De reactie werd donkergroen. Na 30 min bij 0°C werd het ijsbad verwijderd en werd de 15 reactie 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verzadigde NH4C1 werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met CH2CI2 (2x). De organische laag werd gewassen met verzadigde NH4CI en geconcentreerd en gaf een donkeroranje olie. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (5 % 20 EtÓAc/hexanen) gaf de eerste tussenproductverbinding als een heldere olie (1,64 g, 3,51 mmol, 27 %). MS: APCI: M+l: 467,1, fragment: 253,1 (exacte massa: 466,27).
Een tweede tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy~l,l° dimethyl-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd 25 als volgt geproduceerd: 2-benzyloxy-7-[4-(tert-butyl- dimethyl-silanyloxy)-1,1-dimethyl-butoxy]-[1,8]naftyridine (1,64 g, 3,51 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 20 % Pd/C (0,5 g) in MeOH (50 ml) gedurende 22 uur. De TBS-groep werd onder de reactieomstandigheden verwijderd. Dè 30 reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. De rest werd .opgelost in EtOAc en gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel . De organische lagen werden geconcentreerd en gezuiverd met behulp van vloeistofchromatografie (5 % Me- OH/CH2CI2) en gaven de tweede tussenproductverbinding als 35 'een heldere olie welke onder vacuüm stolde om een witte vaste stof te geven (648 mg, 2,45 mmol, 70 %) . MS: APCI: M+l: 265,1 (exacte massa: 264,15).
1026892η 212
Een derde tussenproductverbinding, 4-methyl-4-(7-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-pentanal, werd als volgt geproduceerd: aan een troebele oplossing van het Dess-Martin-reagens (1,66 g, 3,92 inmol) in CH2CI2 (10 ml) 5 werd 7-(4-hydroxy-l,1-dimethyl-butoxy)-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on (648 mg, 2,45 mmol) toegevoegd als een oplossing in CH2CI2 (5 ml) . De reactie werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verzadigde NaHC03 en verzadigde. Na2S203 (1:1) werd toegevoegd en het mengsel werd 10 min 10 geroerd. Het mengsel werd geëxtraheerd met Et0Ac/Et20 (2x) . De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, H2O en pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd en gaf éen gele vaste stof/olie (679 mg, ruw in daarop volgende reductieve amineringen gebruikt). MS: APCI: M+l: 263,1 15 (exacte massa: 262,13).
Aan. een oplossing van 4-methyl~4-(7-oxo-5,6,7,8= tetrahydro-[1;8]naftyridin-2-yloxy)-pentanal (335 mg, ruw) in DCE (6 ml) werd 2,3-dichloorfenyl-piperazinèhydro-chloride (335 mg, 1,25 mmol) toegevoegd gevolgd door Et3N 20 (0,35, 2,50 mmol). Het mengsel werd 10 min geroerd eii ver volgens werd gepoederd NaBH(OAc)3 (365 mg, .1,72 mmol) toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens geblust met verzadigde NaHC03. Het mengsel wérd geëxtraheerd met EtOAc (2x). De organische 25 laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, H20 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (4 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titel-verbinding als een wit schuim (395 mg, 0,827 mmol, 67 % over twee stappen). Het schuim werd opgelost in Et20 en 1 . 30 N HC1 in Et20 (0,85 ml) werd toegevoegd. Het resulterende witte precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassen met Et20 en gedroogd en gaf een witte vaste stof (386 mg). MS: APCI: M+l: 447,1 (exacte massa: 476,17).
1026892- VOORBEELD C8 - Synthese van 7-[1,l-dimethyl-4-(4-naftalen- 1-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri- din-2-on 213 5 De bovenstaande procedure werd gevolgd met behulp van 1-naftalen-l-yl-pipérazinehydrochloride (311 mg, 1,25 inmol). Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (4 % MeOH/CH2Clz) gaf de titelverbinding als een wit schuim (384 mg, 0,837 inmol, 68 % over twee stappen). Het HCl-zout 10 werd bereid zoals hierboven en gaf een witte vaste stof (385 mg). MS: APCI: M+l: 459,2 (exacte massa: 458,27).
VOORBEELD C9 - 7-(5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-1- yl ]-pentyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 15
Een eerste tussenproductverbinding, 7-amino-3,4-di-hydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van 7-amino-[1^8]naftyridin-2-ol°H2SO0 (36,0 g, 139 mmol, J. Org. Chem. 1981, 46, 833) in 6 N HC1 20 (600 ml) werd 2 dagen gehydrogeneerd met behulp van 20 %
Pd/c. De reactie werd gefiltreerd en vervolgens afgekoeld tot -50°C. Een dik wit precipitaat werd gevormd dat werd gefiltreerd en gewassen met EtzO. De resulterende vaste stof werd gesuspendeerd met EtzO, gefiltreerd en gedroogd 25 en gaf de eerste tussenproductverbinding als het hydro-chloridezout (21,5 g, 108 mmol), 78 %) . MSs APCI: M+l: 164,0 (exacte massa: 163,07).
Een tweede tussenproductverbinding, 7-chloor-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geprodu-30 ceerd: aan. geconcentreerd HC1 (80 ml) af gekoeld tot -5eC en verzadigd met HCl-gas werd 7-amino-3,4-dihydrolH- [1,8]naftyridin-2-on (9,0 g, 55,0 mmol) toegevoegd om een oplossing te geven. Een oplossing van NaNOs (9,-6 g, 137,0 mmol) in H2O (15 ml) werd onder het oppervlak via een in-35 jectiespuitpomp gedurende 20 min toegevoegd. De temperatuur was tussen -5 tot -7°C. Het mengsel was een geel-oranje suspensie tijdens de toevoeging en werd donkergroen 1026692-: 214 na de toevoeging. De reactie werd in verzadigde NaHC03 (500 ml) bij 10°C gegoten en additioneel vast NaHCOs werd toegevoegd om de pH tot 7 te brengen. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gedroogd bo-5 ven MgSOo en geconcentreerd. De rest werd opgelost in warme EtOAc (125 ml) en het onoplosbare materiaal werd af gefiltreerd. Het filtraat werd gewassen met verzadigde NajCOa, gedroogd boven MgSO* en geconcentreerd tot een kleiner volume. De resulterende vaste stof werd gefil-10 treerd en gedroogd en gaf de tweede tussenproductverbin-ding (4,4 g, 24,2 mmol, 44 %). MS; APCI; M+l: 183,0 (exacte massa: 182,02).
Een derde tussenproductverbinding, 8-(5-chloor-pent- 1-enyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd . als 15 volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7-chloor-3,4- dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on (9,0 g, 49,0 mmol) in di-methoxyethaan (160 ml) werd PdtPPhs)* (1,60 g, 1,48 mmol) toegevoegd gevolgd door een suspensie van 5-chloor=l-pentenylboronzuur (10,97 g,. 74,0 mmol) in dimethoxyethaan 20 (20 ml). Een oplossing van Na2C03 (10,7 g) in HaO (50 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij 85°C verwarmd. Meer Pd(PPh3)<* (0,44 g) werd toegevoegd en de reactie werd gedurende de nacht verwarmd tot 104®C. De reactie was volledig. De reactie werd afgekoeld tot kamer-25 temperatuur en de organische laag werd afgescheiden. De' organische laag werd afgekoeld tot -10°C en een precipi-taat vormde zich. De vaste stof werd af gefiltreerd en het filtraat geconcentreerd om een bruine olie te geven. De olie werd opgelost in EtjO, gewassen met 2 N NaOH en pe-30 kei, gedroogd boven MgSO« en geconcentreerd en gaf een vaste stof. Et20 (450 ml) werd toegevoégd en een gele vaste stof bleef onoplosbaar welke werd afgefiltreerd. Het filtraat werd behandeld met actieve, kool en geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewassen met 35 koude Et20 en gedroogd en gaf de derde tussenproductverbinding als een witte vaste stof (7,97 g, 49,0 mmol, 71 1026892- 215 %).. Smeltpunt 70-73°C. MSï APCI: M+l: 251,1 (exacte massa? 250,09).
Een vierde tussenproductverbinding, 7-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl)-3,4-dihydro-5 1H-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van 2,3-dichloorfenylpiperazine (2,2 g, 9,52 inmol) en 7-(5-chloor-pent-l-enyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8]-naftyridin-2-on (2,15 g, 8,58 mmol) in CH3CN (20 ml) werd een oplossing van K2CO3 (2,5 g, 18,1 mmol) in H2O (10 ml) 10 toegevoegd gevolgd door KI (0,1 g) . De reactie werd 3 dagen tot 78°C verwarmd. De reactie was. ongeveer 50 % volledig, dus deze werd verwarmd met behulp van microgolf bij > 120°C gedurende 90 minuten. Men liet de reactie afkoelen tot kamertemperatuur en vaste stoffen precipiteerden. Het 15 mengsel werd in de koelkast af gekoeld. De vaste stof werd opgevangen door filtratie en gewassen met H2O en pekel. De vaste stoffen werden opgelóst in EtOAc, gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, en gedroogd boven MgSO^. De oplossing werd geconcentreerd tot een verminderd volume en het 20 resulterende witte precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met Et20 om een witte vaste stof. te geven. Omkristal-lisatie uit CH3CN gaf de vierde tussenproductverbinding als een witte vaste stof (2,08 g, 4,57 mmol, 54 %). MS: APCI: M+l: 445,1 (exacte massa: 444,15).
25 7—{5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-1- enyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (1,85 g, 4,16 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van Ra-Ni (1 g) in EtOH/THF (50 ml) gedurende 1,4 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een vaste stof. Omkristal-30 lisatie uit hete CH3CN gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (1,58 g, 3,54 mmol, 85 %) . MS; APCI: M+l: 447,1 (exacte massa: 446,16).
1026692- VOORBEELD CIO - Synthese van 7-{5-[4-(2-chloor-3-methyl- fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty- ridin-2-on 216 5 Een tussenproductverbinding, 7-{5-[4-(2-chloor-3= methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}“3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd! aan een oplossing van Na2C03 (0,28 g, 2,6 mmol) in HjO (2 ml) werd 2-chloor-3-methylfenylpiperazinehydrochloride (0,311 g, 10 1,26 mmol) en 7-(5-chloor-pent-l-enyl)“3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on (0,30 g, 1,20 mmol) toegevoegd gevolgd door een katalytische hoeveelheid Naï. Het mengsel werd verwarmd tot 95°C gedurende de nacht. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de vaste stof diverse malen gewassen 15 met H20 en gedroogd boven een stroom N2. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (Si02, 5 % EtOH/CH2Cl2 tot 5 % MeOH/CH2Cl2) gaf de tussenproductverbinding (471 mg, 1,11 mmol, 92 %) . HS: APCI: M+l: 425,2 (exacte massa: 242,20).
20 7-(5-[4-(2-Chloor-3-methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]- pent-l-enyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,322 g, 0,758 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van Ra-Ni (0,5 g) in 1:1. EtOH/THF (50 ml) gedurende 21 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp 25 van vloeistofchromatografie (Si02,. 5 % MeOH/CH2Cl2 tot 7 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titelverbinding als een lichtgeel schuim (282 mg, 0,660 mmol, 87 %) MS: APCI: M+l: 427,3 (exacte massa: 426,22).
30 VOORBEELD Cll - Synthese van 7-(5-[4-(2,3-dichloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8]-naftyridin-2-on
Een tussenproductverbinding, 7—{5—[4-(2,3-dichloor-4-35 fluor-fenyl)-piperazin-l-yl)-pent-l-enyl)-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van 7-(5-chloor-pent-l-enyl)-3,4-dihydro-lH-11,8]- 1026892- 217 naftyridin-2-on (500 mg, 1,99 inmol) en 4-fluor-2,3-dichloorfenylpiperazinebishydrochloride (805 mg, 2,50 mmo, 1,25 equiv in CH3CN (10 ml) werd K2CO3 (1,10 g, 7,98 mmol, 4 equiv) toegevoegd gevolgd door KI (66 mg, 0,40 mmol, 0,2 5 equiv). De reactie werd 2 dagen onder terugvloeikoeling gekookt. H2O werd toegevoegd om de zouten op te lossen en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2SO« en geconcentreerd. Zuivering met behulp 10 van vloeistofchromatografie (4 % MeOH/CH2Cl2) gaf de tus-senproductverbinding als een wit schuim (768 mg, 1,66 mmol, 83 %. MS: APCI: M+l: 463,1 (exacte massa: 462,14).
7-{5-[4-(2,3-Dichloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}-3,4-dihydro-lH- [1,8] naftyridin-2-on (·633 mg, 15 1,37 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van Ra-Ni (0,65 g) in 1:1 EtOH/THF (50 ml) gedurende 21 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistof chromatograf ie (4 % MeOH/CHaC^) gaf een wit schuim (425 mg) . Het schuim werd opgelost in CH3CN én de 20 verbinding kristalliseerde. De vaste stof werd opgevangen door filtratie, gewassen met EtaO en gedroogd en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (366 mg, 0,786 mmol, 57 %). MS: APCI: M+l: 465,1 (exacte massa: 464,1).
25 VOORBEELD· C12 - Synthese van 7-{5-f 4-(5,6,7,8-tetrahydro° naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 1-(5,6,7,8-tetra-30 hydro-naftalen-l-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd: aan een reactiekolf die een oplossing van 5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-ylamine (10,0 g, 67,9 mmol) in chloorbenzeen {10 ml) bevatte, werd bis-(2-chloor-ethyl)-aminehydrochloride (12,12 g, 67,92 mmol) toègevoegd. De 35 reactie werd 14 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd af gekoeld en het precipitaat werd gefiltreerd. Het filtraat werd verdeeld tussen ethylacetaat en ·. 1026892- 218 water. De organische laag werd gewassen met pekel, ge-droogd boven Na2SO<i, en geconcentreerd. Zuivering met be-hulp van chromatografie over silicagel (0-40 % MeOH/CH2Cl2) leverde de eerste tussenproductverbinding als een grijs-5 . achtig witte vaste stof (8,25 g, 56 %) . MS; APCI: Μ+Γ: 217,2 (exacte massa; 216,16).
Een tweede tussenproductverbinding, 7-(5-(4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}- 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt gepro-10 duceerd; aan een kolf die een oplossing van 7-(5-chloor-pent-l-enyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,330 g, 1,19 mmol) in CH3CN (8 ml) bevatte werd 1-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine (0,388 g, 1,79 mmol) toegevoegd, gevolgd door K2CO3 (0,328 g, 2,38 mmol) en KI 15 (0,039 g, 0,238 mmol). De reactie werd 18 uur onder terug- vloeikoeling gekookt. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdeeld tussen EtOAc en waterige NaHC03. De organische laag werd gewassen met pekel; gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf een olie. Zuivering met be-20 hulp van chromatografie over silicagel (0-10 % MeOH/EtOAc) leverde de tweede tussenproductverbinding als een wit schuim (0,308 g, 60 %) . Een klein gedeelte (81 mg) werd vervolgens opgelost in Et20 en 1 M HC1. in Et20 (1 equiv) werd toegevoegd. Een precipitaat werd gevormd en werd ge-25 . filtreerd. Het product was een witte vaste stof (90 mg), MS; APCI; M+l: 431,3 (exacte massa; 430,27).
7-{5-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin- l-yl] -pent-l-enyl}-3, 4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,225 g, 0,523 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 30 Ra-Ni (0,25 g) in THF gedurende 16 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een schuim. Dit werd opgelost in Et20 en 1 M HC1 in Et20 (1 equiv) werd toegevoegd. Het precipitaat werd gefiltreerd eh gedroogd en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,157 g, 70 35 %). MS; APCI: M+l: 433,4 (exacte massa: 432,29).
1026892- VOORBEELD C13 — Synthese van 7-[5-(4-naftalen-l-yl-pipe- razin-l-yl)-pentyl]-3,4-dihydro-lH-[1, 8]naftyridin-2-on 219
Een tussenproductverbinding, 7-[5-(4-naftalen-l-yl- 5 piperazin-l-yl)-pent-l-enyl]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on, werd als volgt geproduceerd: reactie van 7—(5— chloor-pent-l-enyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8)naftyridin-2-on met 1-naftalen-l-yl-piperazine volgens de procedure in Voorbeeld C9 gaf de tussenproductverbinding (0,340 g, 0,80 10 inmol, 50 %) . MS: APCI: M+l: 427,2 (exacte massa: 426,24) .
Hydrogenering van 7-(5-(4-naftalen~l-yl-piperazin-l-yl)-pent-l-enyl]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on volgens de procedure in Voorbeeld C9 gaf de titelverbinding (0,250 g, 0,48 mmol, 75 %) . MS: APCI: M+l: 429,3 (exacte 15 massa: 428,26).
VOORBEELD C14 - Synthese van 7-{5-[4-^-chloor^-fluor- fenyl) -piperazin-l-yl] -pentyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on 20
Een tussenproductverbinding, 7-{5-[4-(2-chloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl)-3,4-dihydro-lH- (1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een kolf die een oplossing van 7-(5-chloor-pent-l-enyl)-3,4-25 dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,300 g, 1,19 mmol) in CH3CN (8 ml) en HgO (3 ml) bevatte, werd l-(2-chloor-4-fluor-fenyl)-piperazine (0,516 g, 1,79 mmol) toegevoegd, gevolgd door K2CO3 (0,493 g, 3,57 mmol) en KI (0,027 g, 0,238 mmol). De reactie werd 12 uur onder terugvloeikoe- . 30 ling gekookt. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met EtOAc en gewassen met NaHC03 en pekel. De organische laag werd gedroogd boven Na2S0« en geconcentreerd en gaf een olie. Zuivering met behulp van chromato-grafie over silicagel (0-10 % MeOH/EtOAc) leverde de tus-35 sènproductverbinding als een wit schuim (0>353 g, 71 %) . Een kleine portie (93 mg) werd vervolgens opgelost in Et20 en 1 N HC1 in EtzO (1 equiv) werd toegevoegd. Een precipi- 1026892^ ' «a*.
220 taat werd gevormd dat werd gefiltreerd en gedroogd om een witte vaste stof te geven (97 mg). MS: APCI: M+l: 429,2 (exacte massa: 428,18).
7—(5—[4—(2-Chloor-4-fluor-fenyl)-piperazin-l-yl]-5 pent-l-enyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,268 g, 0, 623 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van Ra-Ni (0,2 g) in THF gedurende 13 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een olie. Et20 werd toegevoegd en het product sloeg neer. Het mengsel. werd gefiltreerd en 10 gedroogd en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,214 g, 80 %). MS: APCI: M+l: 431,3 (exacte massa: 430,19).
VOORBEELD C15 - Synthese van 7 —{5—[4-(2-chloor-4-fluor-3° 15 methyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 7-{5-[4-(2-Chloor-4-fluor-3-methyl-£enyl)-piperazin- l-yl] “Pent-l-enyl} -3, 4-dihydro-lH- [1, 8] naftyridin=2-on, 20 werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van Na2C03 (93 mg, 0,88 mmol) in H20 (2 ml) werd 2-chloor-4-fluor-3-methylfenylpiperazinehydrochloride (106 mg, 0,40 mmol) en 7-(5-chloor-pent-l-enyl)-3,4 dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on (100 mg, 0,40 mmol) toegevoegd, gevolgd door een kata-25 lytische hoeveelheid Nal. Het mengsel werd gedurende de nacht verwarmd tot 95°C. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd de vaste stof diverse malen gewassen met H20 en gedroogd boven een stroom N2. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (Si02, 5 % EtOH/CH2Cl2 tot 5 % Me- · 30 OH/CH2CI2) gaf de tussenproductverbinding (134 mg, 0,303 mmol, 76 %). MS: APCI: M+l: 443,2 (exacte massa: 442,19).
7-{5-[4-(2-Chloor-4-fluor-3-methyl-fenyl)-piperazin- l-yl] -pent-l-enyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,382 g, 0,862 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 35 Ra-Ni (0,5 g) in 1:1 EtOH/THF (50 ml) gedurende 12 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp, van vloeistofchromatografie (Si02, 5 S MeOH/CHaCls 1 07 6892-i tot 7 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titel verbinding als een licht geel schuim (342 mg, 0,769 mmol, 89 %) . MS: APCI: M+l: 445,2 (exacte massa: 444,21).
221 5 VOORBEELD C16 - Synthese van 7-(5-[4-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on
Een tussenproductverbinding, 7-{5-[4-(6-methyl-pyri-10 din-2-yl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on, werd als volg geproduceerd: aan een oplossing van K2CO3 (1,16 g, 8,38 mmol) in H2O (3 ml) werd CH3CN (9 ml), 1-(6-methyl-pyridin-2-yl)-piperazine (0,84 g, 3,35 mmol) en 7-(5-chloor-pent-l-enyl)-3,4-dichloor-lH-15 [l,8]naftyridin-2-on (0,70 g, 2,80 mmol) toegevoegd gevolgd door een katalytische hoeveelheid KI (8 mg) . Het mengsel werd 15 min geroerd en vervolgens in een microgolf (300 W) verwarmd tot 120°C gedurende 150 min. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd verzadigde NaHC03 toegevoegd en 20 werd het mengsel geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd om een gele olie te geven. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (40 M Biotage SiC>2 kolom, CH2CI2 tot 2 % MeOH/CH2Cl2) gaf de tussenproductverbinding 25 als een schuim (426 mg, 1,09 mmol, 39 %). MS: APCI: M+l: 392,1 (exacte massa: 391,24).
7-(5-[4-(6-Methyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-pent- l-enyl}-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on (0,343 g, 0,876 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 20 % Pd/C 30 in EtOH gedurende 103 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchroma-tografie (Biotage 12 SiOa kolom, -CHaClz tot 1 % MeOH/CHaClz) gevolgd door omkristallisatie uit Et20 gaf de titelverbin-ding als een wit poeder (42 mg, 0,01 mmol, 12 %) . MS: AP-35 Cl: M+l: 394,2 (exacte massa: 393,25).
' - / · * 1026692"· VOORBEELD C17 - Synthese van 7-{5-[4-(6-ethyl-pyridln-2~ yl)-pipera2in-l-yl]-pentyl}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri- din-2-on 222 5 Een tussenproductverbinding, 7~{5-[4-(6-ethyl-pyri- din-2-yl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd! aan een oplossing van K2CO3 (1,16 g, 8,38 mmol) in H2O (3 ml) werd CH3CN (9 ml), 1-(6-ethyl-pyridin-2-yl)-piperazine (0,64 g, 10 3,36 mmol) en 7- (5-chloor-pent-l-enyl)-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on (0,70 g, 2,80 mmol) toegevoegd gevolgd door een katalytische hoeveelheid KI (8 mg). Het mengsel werd 15 min geroerd en vervolgens in een microgolf (300 W) verwarmd tot 120°C gedurende 150 min. Na afkoelèn 15 tot kamertemperatuur werd verzadigde NaHCOs toegevoegd en werd het mengsel geëxtraheerd met EtOAc. . De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven MgSO«. en geconcentreerd en gaf een gele olie. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (40 M Biotage SiOa kolom, 20 CH2CI2 tot 1 % MeOH/CH2Cl2) gaf de tussenproductverbinding (845 mg, 2,08 mmol, 74 %) . MS: APCI: M+l: 406,3 (exacte massa: 405,25).
7-{5-[4-(6-Ethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl)-pent- l-enyl}-3,4-dihydro-lH-(1,8]naftyridin-2-on (0,515 g, 1,27 25 mmol) werd gëhydrogeneerd met behulp van 20 % Pd/C in Et-OH gedurende 103 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatogra-. fie (Biotage 12 Si02 kolom, CH2C12 tot 1 % MeOH/CH2Cl2) gevolgd. door omkristallisatie uit Et2Ü gaf de titelverbin- .
30 ding als een vaste stof (50 mg, 0,012 mmol, 10 %). MS: AP-CI: M+l: 408,2 (exacte massa: 407,27).
1026892*$ 223 VOORBEELD C18 - Synthese van 7-{5°[4-(6-cyclopropyl- pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on 5 Een tussenproductverbinding, 7-{5- [4-^ (6-cyclopropyl- pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on, werd als volg geproduceerd: aan een oplossing van K2CO3 (1,16 g, 8,38 inmol) in H2O (6 ml) werd CH3CN (9 ml), 1-(6-cyclopropyl-pyridin-2-yl)-piperazine 10 (0,68 g, 3,35 mmol) en 7-(5-chloor-^pent-l-enyl)-3,4- dihydro-ΙΗ-(1,8]naftyridin-2-on (0,70 g, 2,80 mmol) toege-voegd. Het mengsel werd 15 min geroerd en vervolgens verwarmd in een microgolf (300 W) tot 120°C gedurende 150 min. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd verzadigde NaH-15 CO3 toegèvoegd en werd het mengsel geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd en gaf een gele. olie/schuim. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (40 M Biota-ge Si02 kolom, CH2CI2 tot 2 % MeOH/CHaC^) gaf de tussenpro-20 ductverbinding als een gele olie/schuim (443 mg, 1,06 mmol, 38 %). NS: APCIs M+l: 418,3 (exacte massa: 417,25).
7-(5-(4-(6-Cyclopropyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}-3,4-dihydro-lH-(1,8]naftyridin-2-on (0,347 g, 0,831 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 20 % Pd/C 25 in THF gedurende 15 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Omkristallisatie uit hete CH3CN gaf de titel verbinding als een wit poeder (288 mg, 0,686 mmol, 83 %). MS: APCX: M+l: 420,3 (exacte massa: 419,27).
30 VOORBEELD C19 - Synthese van 7-(5-(4°(4,6-dimethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on
Een tussenproductverbinding, 7—{5—[4°(4,6-dimethyl-35 pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}-3,4-dihydro-lH- [1.8] haftyridin-2-on, werd als volg geproduceerd: aan een oplossing van K2CO3 (1,16 g, 8,38 mmol) in H2O (3 ml) werd · -1026&Ö2-' 224 CH3CN (9 ml)., 1- (4,6-dimethyl-pyridin-2-yl) -piperazine (0,909 g, 3,34 mmo.1) en 7- (5-chloor-pent-l-enyl) =3,4= dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,70 g, 2,80 inmol) toege-voegd gevolgd door een katalytische hoeveelheid KI (8 mg) .
5 Het mengsel werd 15 min geroerd en vervolgens in een microgolf (300 W) verwarmd tot 120°C gedurende 150 min. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd verzadigde NaHC03 toegevoegd en werd het mengsel geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Mg-10 SO4 en geconcentreerd en gaf een gele olie/schuim. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (40 M Biotage Si02 kolom, CHCI3 tot 1 % MeOH/CHCl3) gaf de tussenproduct-verbinding als een schuim (540 mg, 1,33 mmol, 48 %. MS: APCI: M+l: 406,2 (exacte massa: 405,25).
15 7-(5-[4-(4,6-Dimethyl-pyridin-2-yl)-piperazin-l-yl]- pent-l-enyl)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,54 g, 1,33 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 20 % Pd/C in EtOH gedurende 58 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromato-20 grafie (Biotage 12 Si02 kolom, CHCI3 tot 1 % MeOH/CHCl3) gevolgd door omkristallisatie uit EtjO/hexanen gaf de ti-telverbinding als een gebroken-witte vaste stof (313 mg, 0,761 mmol, 57 %) MS: . APCI? M+l: 408,2 (exacte massa: 407,27).
25 VOORBEELD C20 - Synthese van 7-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on 30 Een eerste tussenproductverbinding, 7-chloor-lH- [l,8]naftyridin-2-on, werd als volg geproduceerd: aan een geroerde oplossing van lithiumhexamefhyldisilazaan (26,3 mmol, 1,0 M in THF) in THF (10 ml) bij -78eC wordt t-butylacetaat (3,53 ml, 26,3 mmol) druppelsgewijs toege-35 voegd. Het mengsel wordt 30 min bij -78®C geroerd en N-(6-chhloor-3-formyl-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide (3,00 g, 12,5 mmol) in THF (20 ml) wordt druppelsgewijs 1026892- .
225 toegevoegd. Een geel precipitaat wordt gevormd en het mengsel wordt 30 minuten bij -78®C geroèrd en verwarmd tot kamertemperatuur gedurende 3 uur. H2O (10 ml) wordt toege- . voegd, het mengsel 5 minuten geroerd en vervolgens verdund 5 met ethylacetaat (20 ml) en pekel (10 ral) . De organische laag wordt afgescheiden, gewassèn met pekel (20 ml), gedroogd boven Na2SO<i, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De verbinding wordt omgekristalliseerd uit ethylacetaat en hexanen en geeft 3-[6-chloor-2-(2,2-dimethyl-10 propionylamino)-pyridin-3-yl]-r3-hydroxy-propionzuur-tert-butylester (3,52 g, 79 %); smeltpunt 130-132°C, *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,25 (br s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,16 (d, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 4,08 (d, 1H), 2,80 (dd, 1H), 2,70 (dd, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,36 (s, 9H); MS ES+ 357,03 15 (M+H)+ .
3-[6-chloor-2-(2,2-dimethyl-propionamino)-pyridin-3-yl]-3-hydroxy-propionzuur-tert-butylester (15,43 g, 43,3 mmol) wordt opgelost in dioxaan (60 ml) en 3 N HC1 (60 ml) wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 4 uur onder terug-20 vloeikoeling gekookt, afgekoeld tot kamertemperatuur, en over ijs gegoten. Het resulterende precipitaat wordt gefiltreerd, gewassen met H20 (2 x 20 ml) en gedroogd en levert de eerste tussenproductverbinding (8,80 g, > 99 %); smeltpunt 258-259°C. lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,38 (br 25 s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,54 (d, 1H); MS ES+ 180.,76 (M*) (exacte massa; 180,01).
Een tweede tussenproductverbinding, 8=(5~chloor-pent- 1-enyl)-1H-(1,8)naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd; 7-chloor-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,10 g, 0,56 30 mmol) wordt opgelost in dioxaan (4 ml) en PdtPhjPJa (19 mg, 0,02 mmol) wordt toegevoegd. De oplossing wordt 5 minuten bij kamertemperatuur geroerd en 5-chloor-l-pentenylboron-zuur (0,13 g, 0,84 mmol) wordt toegevoegd onmiddellijk gevolgd door waterige Na2C03 (2 ml, 2 M) . Het mengsel wordt 35 18 uur tot 100°C verwarmd. Het mengsel wordt afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd door celite en verdund met ethylacetaat (10 ml). De organische laag wordt gewassen • 1020882 = 226 met pekel (10 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (ethylacetaat) en geeft de tweede tussenproductverbinding (45 mg, 3.3 %); smeltpunt 5 125-127°C. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9,35 (br s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,05 (d, 1H) , 6,70 (dt, 1H), 6,60 (d, 1H) , 6,55 (d, 1H), 3,60 (t, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 2,10-1,90 (m, 2H), MS. ES+ 248,79 (M*) (exacte massa; 248,07).
10 Een derde tussenproductverbinding, 7-(5-(4-(2,3~di~ chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-l.-enyl}-1H-[ 1, 8] nafty-ridin-2-on, werd als volgt geproduceerd; natriumjodide (2,18 g, 14,52 mmol) wordt toegevoegd aan een geroerde oplossing van 7- (5-chloor-pent-l-enyl)-1H-[1,8]naftyridin-2-15 on (1,8 g, 7,26 mmol) in CH3CN (40 ml). Het mengsel wordt 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt en afgekoeld tot kamertemperatuur. Triethylamine (2,20 g, 21,78 mmol) en 1-(2,3-dichloor)piperazinemonohydrochloride (2,91, g, 10,9 mmol) worden toegevoegd en het mengsel wordt 5 uur onder 20 terugvloeikoeling gekookt en afgekoeld tot kamertemperatuur . Het mengsel wordt gefiltreerd en de vaste stof wordt gewassen met ethylacetaat (10 ml). Het filtraat wordt verdund met ethylacetaat (20 ral), gewassen met verzadigde NH4CI (20 ml), verzadigde NaHCC>3 (20 ml), water (20 ml) en 25 pekel (20 ml) . De organische- laag wordt gedroogd boven NaaSOe, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd; De ruwe vaste stof wordt gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (triethylamine/CH2Cl2, 5;95) en geeft de derde .tussenproductverbinding als een oranje vaste stof (700 mg, 22 30 .%) . Smeltpunt 176-178°C. JH NMR (400 MHz, CDCI3) d 8,98 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,00= 6,85 (m, 2H), 6, 62 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,76-2,60 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,40-2,36 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H) . MS ES+ 443,06 (M*-) (exacte massa; 35 442,13) .
7-(5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin“l-yl]-pent-l-enyl}-lH-[1,8]naftyridin-2-on (160 mg, 0,361 mmol) werd 1026892-i 227 gehydrogeneerd met behulp van Raney-nikkel (0,2 g) in MeOH gedurende 42 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (5 % MeOH/CH2Cl2 met 1 % ΝΗ<ΟΗ) gaf de titelverbinding als 5 een wit schuim (109 mg, 0,245 inmol), 68 %, dat verder werd gezuiverd met behulp van HPLC om een geringe hoeveelheid over-gereduceerd bijproduct te verwijderen MS: APCI: M-l: 443,1 (exacte massa: 444,15).
10 VOORBEELD Dl - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 7-chloor-4-methyl-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geprodu-15 ceerd: een oplossing van tert-butylacetaat (0,6 ml, 4,45 mmol) wordt druppelsgewijs toegevoegd aan een oplossing van lithiumbis(trimethylsilyl)amide (1,0 M in THF, 4,2 ml, 4,2 mmol) in THF (5 ml) bij -78°C. De gele oplossing wordt 1 uur geroerd én N-(3-acetyl-6-chloor-pyridin-2=yl)-2,2-20 dimethyl-propionamide (0,503 g, 1,97 mmol) in THF (5 ml) wordt druppelsgewijs aan het mengsel toegevoegd. De gele suspensie wordt 30 minuten bij -78°C geroerd en opgewarmd tot kamertemperatuur. De suspensie wordt helder tot een gele oplossing en het mengsel wordt 1,5 uur bij kamertem-25 peratuur geroerd. Het mengsel wordt geblust met water en geëxtraheerd.met CH2CI2. De organische extracten worden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2SOi, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd tot een bruine vloeistof. De vloeistof wordt gezuiverd met behulp van kolomchromatogra- . 30 fie (2:1 hexanen/ethylacetaat) en levért 3-[6-chloor-2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-3-yl]-3-hydröxy-boterzuur-tert-butylester (0,548 g, 75 %) als een gele olie. *H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 10,40 (br s, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,61 (s, 1H), 3,03 (d, 1H), 2,67 (d, 35 1H) , 1,56 (s, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,32 (s, 9H). MS ES: m/z = 370,86, 372,56.
J 02.88.82= ' 228
Een lichtgele oplossing van 3-[6-chloor-2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-3-yl]-3-hydroxy-boter-zuur-tert-butylester (0,473 g, 1,28 inmol) in 3 N HC1 (10 ml) en dioxaan (10 ml) wordt 1 uur onder terugvloei koeling.
5 gekookt. Het gele mengsel wordt afgekoeld tot kamertemperatuur en geëxtraheerd met EtaO. De waterige laag wordt afgescheiden en geneutraliseerd met NaaC03. Een witte vaste stof scheidt zich uit de oplossing uit en de vaste stof wordt opgevangen door filtratie en levert de eerste tus-10 senproductverbinding (0,232 g, 94 %) als een witte vaste stof. Smeltpunt 238-239°C. *H NMR (DMSO-ds, 400 MHz) s δ 12,20 (br s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,31 (d, 1H.), 6,45 (d, 1H), 2,39 (d, 3H). MS ES; m/z = 194,74, 196,62.
Een tweede tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7~ 15 chloor-4-methyl-(l,8]naftyridine, werd als volgt geproduceerd; een mengsel van 7-chloor-4-methyl-lH-[1,8]naftyri-din-2-on (0,208 g, 1,07 mmol), zilvercarbonaat (0,176, 0,64 mmol) en benzylbromide (0,15 ml, 1,26 mmol) in tolueen (5 ml) wordt gedurende de nacht verwarmd tot 70°C. De 20 grijze suspensie wordt gefiltreerd door celite en het gele filtraat wordt onder vacuüm geconcentreerd tot een gele vaste stof. De vaste stof wordt gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (3;1 hexanen/ethylacetaat) en levert de tweede tussenproductverbinding (0,196 g, 64 %) als een 25 gebroken-witte vaste stof, smeltpunt 150~151eC. *H NMR
(CDCI3, 400 MHz) ; δ 8,19 (d, 1H) , 7,53-7,48 (m, 2H), 7,43- 7,34 (m, 4H), 6,92-6,90 (s, 1H), 5,61 (s, 2H) , 2,67 (s, 3H). MS ES; m/z = 285,02, 287,03.
Een derde tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7=(4-30 benzyloxy-butoxy)-4-methyl-[1,8]naftyridine, werd als volgt geproduceerd; een mengsel van 4-benzyloxy-l-butanol (1,40 ml, 7,96 mmol) in THF (20 ml) wordt behandeld met kalium-tert-butoxide (0,892 g, 7,95 mmol). De gele oplossing wordt 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. 2-, 35 Benzyloxy-7-chloor-4-methyl-[1,8]naftyridine (1,84 g, 6,46 mmol) in THF (20 ml) wordt bij -40°C aan het mengsel toegevoegd. Het donker roodbruine mengsel wordt verwarmd tot 1026892- 229 kamértemperatuur en 10 minuten geroerd. Het mengsel wordt geblust met verzadigde NaHCOs-oplossing (20 ml) en geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 30 ml). De organische extracten worden gewassen met pekel (30 ml), gedroogd boven 5 Na2SC>4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd tot een bruine rest. De rest wordt gezuiverd met behulp van kolom-chromatografie (5:1 hexanen/ethylacetaat) en levert de derde tussenproductverbinding (1,146 g, 41 %) als een gele vaste stof. lH NMR (CDC13, 400 MHz) : 5 8,08 (d, 1H), 7,54-10 7,48 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 8H), 6,84 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,59 (t, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H) .
MS ES: m/z = 428,92 (MH+) i
Een vierde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-.15 butoxy)-4-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volg
geproduceerd: waterstofgas (35 psi) wordt aangebracht op een mengsel van 2-benzyloxy-7-(4-benzyloxy-butoxy)~4-methyl-[1,8]naftyridine (1,188 g, 2,77 mmol), 10 % Pd/C
(nat, 0,364 g) en methanol (160 ml) in een Parr-fles onder 20 roeren gedurende 4,5 uur. De katalysator wordt gefiltreerd door een laag celite en de laag wordt gespoeld met methanol. Het filtraat wordt onder vacuüm geconcentreerd en levert de vierde tussenproductverbinding (0,580 g, 84 %) als een witte vaste stof. Smeltpunt 172-173eC. *H NMR (DMSO-de, 25 400 MHz): 5 11,79 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,47 (t, 1H) , 4,33 5, 2H) , 3,45 (q, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,82-1,72 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H).
Alternatief wordt een mengsel van 1,4-butaandiol (0,177 g, 1,96 mmol) in TH F. (2 ml) in een afgesloten gla-30 zen drukbuis geplaatst. Het mengsel wordt behandeld met kalium-tert-butoxide (0,252 g, 2,25 mmol) en de troebele witte suspensie wordt 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie wordt behandeld met 7-chloor-4-methyl-1H-[1,8] naftyridin-2-on (0,100 g, 0,51 mmol) in THF (2 35 ml) . De drukbuis wordt afgesloten en 16 uur verwarmd tot 100°C. Het mengsel wordt afgekoeld tot kamertemperatuur en . verdund met verzadigde NaHCOa-oplossing (10 ml) en geëx- 1026892- · ·' 230 traheerd met CH2CI2 (2 κ 30 ml) . De organische extracten worden gewassen met pekel (20 ml), gedroogd boven NazSOi, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd tot een witte rest. De rest wordt gezuiverd met behulp van kolomchroma-5 tografie (5:95 methanol/chloroform) om de vierde tussen-productverbinding (0,081 g, 63 %) te leveren als een witte vaste stof. Smeltpunt 172-173°C. *H NMR (DMSO-de, 400 MHz): 6 11,79 (br s, 1H), 8,02 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,25 (s, 1H) , 4,47 (t, 1H), 4,33 (t, 2H), 3,45 (q, 2H), 2,36 (s, 10 3H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H) . MS ES: m/z = 248,90 (MH+) .
Een tussenproductverbinding, 4-(5-methyl-7-oxo-7,8° dihydro-[l,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van Dess-Martin perjo- 15 dinaan (1,764 g, 4,16 mmol) in CH2CI2 (30 ml) wordt behandeld met 7-(4-hydroxy-butoxy)-4-methyl-lH-[1,8]naftyridin- 2-on (0,798 g, 3,21 mmol) in THF (10 ml) bij kamertemperatuur. De enigszins troebele gele oplossing wordt 2 uur geroerd, verdund met Et20 en in een oplossing van waterige 20 verzadigde NaHC03-oplossing (20 ml) gegoten die natrium-thiosulfaat (3,8 g, 24,0 mmol) bevat. De onmengbare oplossing wordt 5 minuten geroerd en de organische laag wordt afgescheiden. De waterige laag wordt geëxtraheerd met EtaO. De gecombineerde organische extracten worden gewas-25 sen met pekel, gedroogd boven Na2SC>4, gefiltréerd en onder vacuüm geconcentreerd tot een witte vaste stof. Het ruwe aldehyde wordt direct in de volgende stap zonder zuivering gebruikt.
Het ruwe 4-(5-methyl-7-oxo-7,8-rdihydro-[1,8]naftyri~ . 30 din-2-yloxy)-butyraldehyde uit de voorgaande reactie in 1,2-dichloorethaan (30 ml), wordt behandeld met 1-(2,3-dichloorfenyl)piperazinemonohydrochloride (1,144 g, .4,20 mmol), gevolgd door triethylamine (0,90 ml, 6,46 mmol) en natriumtriacetoxyboorhydride (0,955 g, 4,50 mmol). De 35 troebele gele oplossing wordt 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt geblust met H2O en verzadigde NaHC03-oplossing en geëxtraheerd met CH2CI2. D® organische 1026892- 231 extracten worden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S0<, gefiltreerd èn onder vacuüm geconcentreerd tot een gele olie. De olie wordt gezuiverd met behulp van kolomchroma-tografie (5:95 methanol/ethylacetaat) en levert de titel-5 verbinding (0,97 g, 63 % over twee stappen) als een witte vaste stof. Smeltpunt 181-182°C. XH NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7,57 (br s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,00- 6,94 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,23 (t, 2H) , 3,16-3,00 <m, 5H), 2,77-2,68 (m, 4H), 2,75-2,56 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 10 3H), 1,86-1,75 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,28 (d, 3H) .
MS ES: m/z = 460,70, 462,58.
VOORBEELD D2a en D2b - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4-methyl-3,4-dihydro-lH-15 [1,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussènproductverbinding, 7-(4-hydroxy-butoxy)-4-methyl-3,4-dihyhdro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: waterstofgas (40 psi) wordt 20 aangebracht op een mengsel van 7-(4-hydroxy-butoxy)-4-. methyl-ΙΗ-(1,8)naftyridin-2-on (0,640 g, 2,58 mmol), 10 % Pd/C (nat, 0,310 g) en methanol (160 ral) in een Parr-fles onder roeren gedurende de nacht. De katalysator wordt gefiltreerd door een laag celite en de laag wordt gespoeld 25 met - methanol. Het filtraat wordt onder vacuüm geconcentreerd tot een kleurloze halfvaste stof. De halfvaste stof wordt gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (5:95 methahol/chloroform) en levert de eerste tussenproduct (0,510 g, 79 %) als een witte vaste stof. Smeltpunt 99-30 100°C. *H NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 7,60 (br s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,11- 3,00 (m, 2H), 2,77-2,68 (m, 2H), 2,46-2,37 -(m, 2H), 1,50 (br s, 1H), 1,24 (d, 3H) . MS ES: m/z <= 250,89 (MH*) .
Een tweede tussènproductverbinding, 4-(5-methyl=7-35 oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyralde-hyde>. werd als volgt geproduceerd: een mengsel van Dess-Martin perjodinaan (1,511 g, 3,56 mmol) in CH2CI2 (30 ml) '10216(8 92“.· 232 wordt behandeld met 7-(4-hydroxy-butoxy)-4-methyl~3,4-di= hyhdro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,742 g, 2,96 mmol) in THF (10 ml) bij kamertemperatuur. De enigszins troebele gele oplossing wordt 2 uur geroerd, verdund mét EtgO en in een 5 oplossing van waterige verzadigde NaHC03 (20 ml) gegoten, die natriumthibsulfaat (3,5 g, 21,1 mmol) bevat. De on= mengbare oplossing wordt 5 minuten geroerd en de organische laag wordt afgescheiden. De waterige laag wordt, geëxtraheerd met Et20. De gecombineerde organische extracten 10 worden gewassen met pekel, gedroogd boven NasSO^, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd tot een gele vaste stof. Het ruwe aldehyde wordt direct in de volgende stap zonder zuivering gebruikt.
Het ruwe 4-(5-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro=[1,8]-15 naftyridin-2-yioxy)-butyraldehyde in 1,2-dichloorethaan (50 ml) wordt behandeld met 1-(2,3-dichloorfenyl)-piperazinemonohydrochloride (1,104 g, 4,13 mmol), gevolgd door triethylamine (0,80 ml, 5,69 mmol) en natriumtriace-toxyboorhydride (0,911 g, 4,30 mmol). De troebele gele op-20 lossing wordt 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt geblust met water en verzadigde NaHC03-oplossing en geëxtraheerd met CH2CI2. De organische extracten worden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2SO<t, gefiltreerd eh onder vacuüm geconcentreerd tot een gele 25 olie. De olie wordt gezuiverd met behulp van kolomchroma-tografie (5 s 95 methanol/ethylacetaat) om de titelverbin-ding te leveren: (1,08 g, 79 % over twee stappen) als een witte vaste stof. Smeltpunt 53-54°C. NMR (CDCI3, 400 MHz): δ 8,94 (br s, IHj, 7,83 (d, 1H),1 7,18-7,13 (m, 2H), 30 6,98-6,94 (m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,16-3,02 (m, 4H), 2,76-2,60 (m, 4H), 2,55-2,46 (m, 2H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,77-1,64 (m, 2H) . MS ES: m/z - 462,72, 464,58.
De enantiomeren werden gezuiverd met behulp van chirale 35 HPLC (Chiralcel OD) om de enantiomeren D2a en D2b te geven.
1026892- j 233 VOORBEELD D3 - Synthese van 7-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-4-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on • ' ·
Een eerste tussenproductverbinding, 7-(5-chhloor-5 pent-l-enyl)-4-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7-chloor-4- methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on (1,01 g, 5,20 mmol) in di-oxaan werd Pd(-PPh3)4. (234 mg, 0,20 mmol) toegevoegd, gevolgd door 5-chloor-l-pentenylboronzuur (1,21 g, 8,10 10 mmol). Na2C03 (1,21 g, 11,40 mmol) en water (2 ml) werden toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende de nacht onder térugvloeikoeling gekookt. Het oranje heterogene mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en enige kristallen precipiteerden uit de oplossing. Het mengsel 15 werd gefiltreerd en het filtraat werd verdeeld tussen EtöAc en water. De organische laag werd gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf een gele vaste stof. Om-kristallisatie uit EtOAc/hexanen leverde de eerste tussenproductverbinding als een gouden vaste stof (815 mg, 60 20 %) . Smeltpunt 137-138°C; XH NMR (CDC13, 400 MHz): d 9,00 (br s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,94-6,82 (m, 1H), 6,58-6,46 (m, 2H), 3,61 (t, 2H), 2,52-2,42 (m, 2H), 2,45 (d, 3H), 2,06-1,98 (m, 2H); MS ES: m/z = 263,02, 265,00.
Een tweede tussenproductverbinding, 7—{5—[4—(2,3-25 dichlobr-fehyl)-piperazin-l-yl]-pent-l-ényl)-4-methyl-lH- [1,8)naftyridin-2-on, . werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 7-(5-chloor-pent-l-enyl)-4-methyl-lH-[1,8]— naftyridin-2-on (500 mg, 1,90 mmol) en KI (316 mg; 1,90 mmol) werd 30 min onder terugvloeikoeling gekookt. Het 30 mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en vervolgens behandeld met 1-(2,3-dichloorfenyDpiperazinemonohydro-chloride (630 mg, 2,40 mmol) gevolgd door K2CO3 (611 mg, 4,40 mmol). De gele suspensie werd 2 dagen onder terugvloeikoeling gekookt en vervolgens geblust met water. Het 35 mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf een gele olie. Zuivering met behulp van ko- , 1026882- 234 lomchromatografie (5 % MeOH/EtOAc) leverde de tweede tus-senproductverbinding als een gele vaste stof (371 mg, 42 %). Smeltpunt 198-199°C; *H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 9,03 (br s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 5 2H) , 6,59-6,46 (m, 2H), 3,16-3,02 (m, 4H), 2,74-2,60 (m, 4H), 2,54-2,47 (m, 2H), 2,45 (d, 3H), 2,40-2,32 (m, 2H), 1,83-1,72 (m, 2H); MS ES: m/z = 457,40, 459,35.
7-{5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-1-enyl}-4-methyl-1H-[1,8]naftyridin-2-on (880 mg, 1,92 10 mmol), werd opgelost in THF (50 ml) en toegëvoegd aan een Parr-fles die een suspensie van Raney-nikkel (1,5 ml van een bezonken suspensie in water) in EtOH (50 ml) bevatte. Het mengsel werd 5,5 uur bij 45 psi gehydrogeneerd. De reactie was niet volledig dus werd additioneel Raney-nikkel 15 (1 ml van een suspensie in water) toegevoegd en werd het mengsel 2,5 uur bij 45 psi gehydrogeneerd. Het reactie-mengsel werd gefiltreerd door een bed van celite en gewassen met EtOH. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een witte vaste stof. Zuivering met behulp van kolomchromato-20 grafie (10 S MeOH/EtOAc) leverde de titelverbinding als .een witte vaste stof (780 mg, 88 %), smeltpunt 195-196°C; XH NMR (CDC13, 400 MHz) : δ 9,16 (br s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,14-3,00 (m, 4H), 2,85 (t, 2H), 2,72-2,54 (m, 25 4H), 2,4 6 .(d, 3H), . 2,42 . (t, 2H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,64- 1,52 (m, 2H), 1,48-1,36 (m, 2H); MS ES: m/z - 459,08, 461,03.
VOORBEELD D4 - Synthese van 7-{4°[4°(2,3-dichloor-fenyl)- . 30 piperazin-l-yl]-butoxy)-3-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on,
Een eerste tussenproductverbinding, 7-chloor-3= methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: diisopropylamine (vers gedestilleerd over natrium, 35 12,8 ml, 91,4 mmol, 2,2 equiv) werd opgelost in EtaO (40 ml) en afgekoeld tot -78°C. Butyllithium (2,5 M oplossing in hexaan, 37,0 ml, 91,4 mmol, 2,2 equiv) werd langzaam 1026892- 235 onder stikstof atmosfeer toegevoegd. Het mengsel werd 15 min geroerd en 2-butylpropionaat {13,8 ml, 91,4 mmol, 2,2 equiv) werd als een oplossing in droge THF (20 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 30 min geroerd en N-(6-5 chloor-3-formyl-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide (10,0 g, 42,0 mmol, 1,0 equiv) werd toegevoegd als een oplossing in een minimale hoeveelheid droge THF (35 ml). Een helder geel precipitaat werd gevormd binnen 10 min en roeren werd moeilijk. Men liet de reactie opwarmen tot kamer-10 temperatuur. Het reactiemengsel werd donkerrood en werd in verzadigde NH4CI (100 ml) gegoten. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde organische laten werden gedroogd boven Na2SOi en geconcentreerd. 3-[6-Chloor-(2,2-dimethyl-15 propionamino)-pyridin-3-yl]-3-hydroxy-2-methyl-propion- · zuur-tert-butylester werd verkregen als een gele dikke stroop welke na drogen onder hoogvacutim een schuimachtige vaste stof werd (20,0 g, ruw). Het product werd in de volgende stap zonder verdere zuivering gebruikt.
20 3-[6-Chloor-(2,2-dimethyl-propionamino)-pyridin-3- yl]-3-hydroxy-2-methyl-propionzuur-tert-butylester (20,0 g) werd opgelost in dioxaan (100 ml) en 3 N HC1 (100 ml) werd toegévoegd. Het mengsel werd geroerd onder terug-vloeikookomstandigheden. Na 30 min werd meer dioxaan (15 25 ml) toegevoegd en was er enige precipitatie in het reactiemengsel en de resulterende heldere oplossing werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd afgekoeld in een koudwaterbad, verdund met 20 ml water en geneutraliseerd met verzadigde K2CO3 (80 30 ml) . Een vaal geel precipitaat werd gevormd dat door filtratie werd afgescheiden. Het precipitaat werd grondig ge-p wassen met water en onder vacuüm gedroogd en gaf de eerste tussenproductverbinding als een vaal gele glimmende vaste stof (7,43 g, 38,18 mmol, 93 % over twee stappen) „ Smelt-35 punt 259-261°C: MS: ES+ 194,78, 198,64 (exacte massa: 194,02).
1026892“ 236
Een tweede tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7-chloor-3-methyl-[1,8]naftyridine, werd als volgt geproduceerd; aan een mengsel van 7-chloor-3-methyl-lH-[1,8] -naftyridin-2-on (0,30 g, 1,54 iranol) en zilvercarbonaat 5 (0,30 g, 1,08 mmol, 0,7 equiv) in tolueen (10 ml) werd benzylbromide (257 μΐ, 2,156 mmol, 1,4 equiv) toegevoegd. De reactie werd bij 60°C gedurende de nacht geroerd. TLC (50 % EtOAc in hexanen) gaf de voltooiing van de reactie aan. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door celite en 10 grondig gespoeld met tolueen en CH2Cl2o De gecombineerde filtraten werden onder verminderde druk geconcentreerd en hexaan (20-30 ml) werd aan de rest toegevoegd. Een wit precipitaat werd gevormd dat door filtratie werd opgevangen en gewassen met hexaan tot alle gele kleur was uitge-15 wassen. De tweede tussenproductverbinding werd verkregen als een witte vaste stof (0,24 g, 56 S) . Smeltpunt 133°C; MS; ES+ 284,90, 286,56. (exacte massa; 284,07).
Een derde tussenproduct, 2-benzyloxy-7~(4-benzyloxy-butoxy)-3-methyl-[1,8]naftyridine, werd als volgt geprodu-20 ceerd; aan een oplossing van 4-benzyloxy-l-butanol (0,254 g, 1,4 mmol, 2,0 equiv) in watervrije THF (5,0 ml) af gekoeld tot -40°C werd kalium-tert-butoxide (0,158 g, 1,4 mmol, 2,0 equiv) toegevoegd en het mengsel werd 10 min geroerd. Een oplossing van 2-benzyloxy-7-chloor-3-methyl-25 [1,8]naftyridine (0,20 g, 0,70 mmol, 1,0 equiv) in water vrije THF (5,0 ml) werd toegevoegd en het reactiemengsel liet men opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd 10 min bij kamertemperatuur geroerd en geblust met water (5,0 ml). Dé organische fase werd afgescheiden en de 30 waterige fase werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 10 ml). De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven Ha2S04 en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een gele olieachtige rest welke werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (silicagel, hexaan:EtOAc, 8;1) om de 35 derde tussenproductverbinding te leveren als een vaal gele olie (0,160 g, 55 i). MS: ES+ 428, 98 (exacte massa? 428,21).
1026892-, 237
Een vierde tussenproduct, 7-(4-hydroxy-butoxy)-3-methyl-lH-[l,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-benzyloxy-7-(4-benzyloxy- butoxy)-3-methyl-[l,8]naftyridine (1,0 g, 4,2 mmol) in me-5 thanol (200 ml) en THF (20 ml) werd 5 % Pd/C (0,3 g) toegevoegd en het mengsel werd 4 uur bij 35 psi gehydroge-neerd. De suspensie werd gefiltreerd door een laag celite, gespoeld met methanol en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde de vierde tussenproductverbin-10 ding als een witte vaste stof (0,58 g, 98 %) . *HNMR was zeer schoon dus het product werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt. MS: ES4 249,03 (exacte massa: 248,12) .
Een vijfde tussenproductverbinding, 4-(6-methyl-7-15 oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yioxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van pyridinium-chloorchromaat (PCC) (1,195 g, 5,5 mmol, 2,5 equiv) en neutrale alumina (4,2 g, 3,5 g/1,0 g PCC) in watervrije CH2CI2 (20 mij werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. 20 Een oplossing van 7-(4-hydroxy-butoxy)-3-methyl-lH-[l,8]-naftyridin-2-on (0,55 g, 2,22 mmol, 1,0 equiv) in CH2CI2 (20 ml) en THF (5 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en 2 uur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag silica en gespoeld met CH2CI2 en ver-2'5 volgens 5 % MeOH/CH2Cl2. De gecombineerde filtraten werden onder vacuüm geconcentreerd en gaven de vijfde tussenproductverbinding als eeri donkerbruine olie (0,65 g) welke zonder verdere zuivering in de volgende reactie werd gebruikt.
30 Aan een oplossing van ruw 4- (6-methyl7-oxo-7,8- dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,65 g, 2,24 mmol> 1,0 equiv) in watervrije methanol (40 ml) afgekoeld tot 0eC werd 2,3-dichloorfenylpiperazine (1,2 g, 4,0 mmol, 2,0 equiv) toegevoegd. Het mengsel werd 5 min ge-35 roerd en NaBH(0Ac)3 (2,3 g, 11,2 mmol, 5,0 equiv) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gebracht en gedurende de nacht geroerd. De reactie werd 102ϋ892- 238 geblust met water en werd geconcentreerd om methanol volledig te verwijderen. De resulterende vaal groene rest werd opgelost in ethylacetaat en gewassen met 0,5 N HC1 (1 x 10 ml), verzadigde NaHC03-oplossing (1 x 10 ml) en pekel.
5 De organische laag werd gedroogd boven NagSOa en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchroma-tografie (silicagel, 2 % MeOH/CHaCljj) én leverde de titel- . verbinding als een witte schuimachtige vaste stof (0,2 g, 30 S). MS; ES+ 461,03, 463,03 (exacte massa: 460,14).
10 VOORBEELD D5 - Synthese van 7-(5-(4°(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 7-(5-chloor-pent= 15. 1-enyl)-3-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van verbinding 7-chloor=3-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,75 g, 4,11 nunol, 1,0 equiv) in watervrije dioxaan (60 ml) werd 5-chloor°l° pentenylboronzuur (0,92 g, 6,17 mmol, 1,5 equiv), K2CO3 20 (5,70 g, 41,1 mmol, 10,0 equiv) toegevoegd, gevolgd door
Pd(PPh3)fl (0,19 g, 0,16 mmol, 0,04 equiv). Het mengsel werd 48 uur onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld en gefiltreerd door een klein bed van celite. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een vaal gele rest. Zuivering met 25 behulp van kolomchromatografie over silicagel (EtOA.cs hexanen-.MeOH, 1:1:0,2) gaf de eerste tussenproductverbinding als een vaal gele vaste stof (0,70 g,l 79 %) . Smeltpunt 128-129eC? 1HNMR (CDC13, 400 MHz) : δ 9,22 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,90-6,80 (m, .
30 1H), 6,55 (dd, 1H), 3,60 (t, 2H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,10-1,90 (m, 2H) s MS: ES+: 263,05 (M+H)\ 265,06 (exacte massa: 269,09).
Een tweéde tussenproductverbinding, 7-(5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-1-enyl}-3-methyl-lH-35 [1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: KI
(0,30 g, 1,79 mmol, 1,0 equiv) werd toegevoegd aan een geroerde oplossing van 7-(5-chloor-pent-1-enyl)-3-methyl-lH- 1026892- 239 [1,8]naftyridin-2-on (0,47 g, 1,79 mmol, 1,0 equiv) in CH3CN (25 ml) en 1 uur geroerd. Triethylamine (1 ml), 1-(2,3-dichloorfenyl)piperazinemonohydrochloride (0,47 g, 1.79 mmol, 1,0 equiv) en K2CO3 (1,0 g, 7,16 mmol, 4,0 5 equiv) werden toegevoegd en het mengsel werd 48 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. De vaste stof werd gewassen met EtOAc (5 ml) . Het filtraat werd verdund met EtOAc (20 ml) en gewassen mét water (20 ml), verzadig-10 de NaHC03 (10 ml) en pekel. De organische laag werd gedroogd boven Na2SO,j en geconcentreerd. Zuivering van de rest met behulp van kolomchromatografie over silica (EtOAc:hexanen:MeOH, 4:4:0,5 tot 1:1:0,5) gaf de tweede tussenproductverbinding als een vaal gele vaste stof (0,28 15 g, 34 %). Smeltpunt 82-84°C; 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 9,40 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 6,90-6,88 (m, 2H), 6,50 (dd, 1H), 3,10 (br s, 4H), 2,75 (br s, 4H), 2,52-2,50 (m, 2H), 2,32-2,28 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,72-1,68 (m, 2H); MS: ES+: 457,01 (M+H)*, 459,00 20 (exacte massa: 456,15).
Een oplossing van 7-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}-3-methyl-lH-(1,8)naftyridin- 2-on (0,43 g, 0,94 mmol) in THF werd toegevoegd aan een suspensie van Raney-Ni in EtOH. Het mengsel werd 4 uur bij 25 40 psi gehydrogeneérd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een klein bed van celite en gespoeld met CH2CI2 en Me- . OH. Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd niet behulp van kolomchromatografie over silica (10 % MeOH/EtOAc) en leverde de titelverbinding als een vaal gele vaste stof 30 (0,22 g, 51,4 S) . Smeltpunt 157-158°C; *HNMR (400 MHz, CD-
Cl3) δ 9,00 (br s, 1H), 7>75 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 2H), 3,10 (br s, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,60 (br s, 4H), 2,42-2,38 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,82- 1.80 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 4H); MS: ES+: 459,01 (M+H)\ 35 460,97 (exacte massa: 458,16).
1026892- 240 VOORBEELD D6a en D6b - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor° fenyl) -piperazin-l-yl] -butoxy}-3-methyl-3, 4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but- oxy)-3-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd; een mengsel van 2-benzyloxy=7“(4·= benzyloxy-butoxy)-3-methyl-[1,8]naftyridine (1,8 g, 4,2 mmol) en 5 % Pd/C (0,5 g) in methanol (250 ml) werd bij 35 10 psi gedurende de nacht gehydrogeneerd. De suspensie werd gefiltreerd door een laag celite wassende met methanol en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde een mengsel van 7-(4-hydroxy-butoxy)-3-methyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on en 7-(4-hydroxy-butoxy)-3-methyl-15 lH-[l,8]naftyridin-2-on als een kleurloos visceus materiaal (0,9 g). De producten wérden gescheiden met behulp van kolomchromatografie (silicagel, 5 % methanol/CH2CI2) en' leverde de eerste tussenproduct (0,45 g, 1,80 mmol, 43 %) als een visceus materiaal en 7-(4-hydroxy-butoxy)=3= 20 methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,28 g) als een wit poeder. De gecombineerde opbrengst was 73 %. MS; ES* 251,15 (exacte massa; 250,13).
Een twëede tussenproductverbinding, 4-(6-methyl=7“ oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyralde-25 hyde, werd als volgt geproduceerd; een mëngsel.van pyridi-niumchloorchromaat (PCC) (0,13 g, 0,6 mmol, 2,5 equiv) en neutrale alumina (0,45 g, 3,5 g/1,0 g PCC) in watervrij CH2CI2 (5,0 ml) werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van 7-(4-hydroxy-butoxy)-3-methyl-3,4-di- . 30 hydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on (0,06 g, 0,24 mmol, 1,0 equiv) in €H2Cl2 (5,0 ml) en TH F (2,0 ml) werd aan het re-actiemengsel toegevoegd en 2,0 uur geroerd. Het reactie-mengsel werd gefiltreerd door een laag silica en gespoeld met CH2CI2. De gecombineerde filtraten werdén onder vacuüm 35 geconcentreerd en gaven de tweede tussenproductverbinding als een vaal gele olie. De ruwe stof (0,05 g) werd zonder zuivering in de volgende stap gebruikt.
1026892- 241
Aan een oplossing van ruw 4-(ö-methyl-l-oxo-S^^e-tetrahydro- [1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,5 g, 2,0 inmol, 1,0 equiv) in watervrije methanol (40 ml) afgekoeld tot 0°C werd 2,3-dichloorfenylpiperazine (1,1 g, 4,0 5 mmol, 2,0 equiv) toegevoegd. Het mengsel werd 5 min geroerd en NaBH(0Ac)3 (2,14 g, 10,0 mmol, 5,0 equiv) werd toegevoegd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur gebracht en gedurende de nacht geroerd. TLC gaf aan dat een sporenhoeveelheid aldehyde nog altijd over was. Meer 10 NaBH(0Ac)a werd toegevoegd en roeren werd nog 1 uur voortgezet. TLC gaf aan dat de reactie volledig was. Het reactiemengsel werd droog gedampt. De resulterende vaal groene rest werd opgelost in ethylacetaat en gewassen met 0,5 N HC1 (1 x 10 ml), verzadigde NaHC03-oplossing (1 x 10 ml) en 15 pekel. De organische laag werd gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolom-chromatografie (silicagel, 2 % MeOH en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (silicagel, 2 % MeOH/CHsC^) en leverde de titelverbinding 20 als een kleurloos visceus materiaal (0,63 g, 75 % over twee stappen). De enantiomeren werden gescheiden met behulp van chirale HPLC (Chiralpak AD, 40:60 hexaan/EtOH) om de enantiomeren D6a en D6b te geven. MS: APCIt M+l: 463,1 (exacte massa: 462,16).
25 VOORBEELD D7 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-. piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dimethyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on 30 Een eerste tussenproductverbinding, 7-chloor-3,4·= dimethyl-lH-[l,8)naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van diisopropylamine (0,60 g, 0,83 ml, 5,9 mmol) in Et20 (15 ml) bij -78°C wordt n-butyllithium (2;4 ral, 2,5 M in hexanen, 5,9 mmol) . 35 toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten bij -78°C geroerd en t-butylpropionaat (0,77 g, 0,89 ml, 5,9 mmol) wordt druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel wordt 30 minuten .1)026892“ 242 bij -78°C geroerd en N-(3-acetyl-6-chloor-pyridin-2-yl)- 2,2-dimethyl-propionamide (0,50 g, 1,9 mmol) in EtgO (3 ml) wordt druppelsgewijs toegevoegd. Een geel precipitaat wordt gevormd en het mengsel wordt 30 minuten bij -78°C 5 geroerd en gedurende 3 uur tot kamertemperatuur opgewarmd. Water (10 ml) wordt toegevoegd, het mengsel wordt 5 min . geroerd en vervolgens verdund met ethylacetaat (20 ml) en pekel (10 ml). De organische laag wordt afgescheiden, gewassen met pekel (2 x 20 ml), gedroogd boven Na2S0<i, gefil-10 treerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie wordt omgekristalliseerd uit hexanen en geeft 3-[6-chloor-2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-3-yl]-3-hydroxy-2~ methyl-boterzuur-tért^-butylester (0,48 g, 64 %), smeltpunt 146-148°C, *H NMR (200 MHz, CDCI3) 6 10,50 (br s, 1H), 7,50 15 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,10 (q, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,45 (s, 9H) , 1,30 (s, 9H), 1,22 (d, 3H), MS ES+ 384,82 (M*) .
Waterig 3 N HC1 (20 ml) wordt toegevoegd aan 3-[6= chloor-2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-3-yl]=3-20 hydr oxy-2-me thy 1-boter zuur-t er t-butyles ter. (4,5 g, 15,8 . mmol) in dioxaan (20 ml). Het mengsel wordt 4 uur onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld tot kamertemperatuur en over ijs gegoten. Het resulterende precipitaat wordt gefiltreerd, gewassen met water (2 x 20 ml) en gedroogd en 25 leverde de eerste tussenproduct (2,4. g, 96 S) . Smeltpunt 239-241°C, 1H NMR (200 MHz, CDC13) δ 10,0 (br s, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), MS ES+ 208,99 (M+H)+ (exacte massa: 208,04).
Een tweede tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7- . 30 chloor-3,4-dimethyl-[1,8]naftyridine, werd als volgt geproduceerd: 7-chloor-3,4-dimethyl-1H-[1,8]naftyridin-2-on (0,20 g, 0,96 mmol) in tolueen (10 ml) wordt behandeld met zilvercarbonaat (0,20 g, 0,73 mmol) gevolgd door benzyl-bromide (0,25 g, 0,17 ml, 1,4 mmol). Het mengsel wordt 16 35 uur bij 60°C geroerd. Het mengsel wordt afgekoeld tot kamertemperatuur, gefiltreerd .en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie wordt omgekristalliseerd uit hexanen 1026892- 243 en geeft de tweede tussenproductverbinding <87 mg, 30 %), smeltpunt 140-141°C, XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 5,62 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), MS ES+ 299,04 (M+H)f (exacte massa; 5 298,09).
Een derde tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7-(4-benzyloxy-butoxy)-3, 4-dimethyl-[l, 8]naftyridine, werd als . volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van 4- benzyloxy-l-butanol (500 mg, 0,49 ml, 2,77 mmol) in THF (6 10 ml) bij -45°C wordt kalium-tert-butóxide (311 mg, 2,77 mmol) toegevoegd. Het mengsel wordt 10 minuten bij -45eC geroerd en vervolgens wordt 2-benzyloxy-7-chloor-3,4-dimethyl-[1,8]naftyridine (661 mg, 2,31 mmol) in THF (5 ml) toegevoegd. De oplossing krijgt een roodachtige kleur 15 en men laat deze 2 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Verzadigde NH4CI (3 ml) wordt toegevoegd en de oplossing wordt verdund met ethylacetaat (20 ml) en gewassen met water (20 ml), pekel (20 ml), gedroogd boven NaaSO*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie wordt 20 gezuiverd mét behulp van kolomchromatografie (2:1 hex-aan/Et20) en levert de derde tussenproductverbinding (580 mg, 57 %) als een heldere olie. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,10 (d, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,40-7,20 <m, 8H), 6,80 (d, 1H), 5,60 (s, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,58
25 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,00-1,80 (m, 4H), MS
ES+ 442,93 (M*) (exacte massa: 442,23).
Een vierde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-butoxy-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-benzyloxy-7- .
30 (benzyloxy-butoxy)-3,4-dimethyl-[1,8]naftyridine (500 mg, 1,1 mmol) in MeOH (20 ml) wordt 10 % Pd/C (200 mg) toegevoegd en het mengsel wordt 3 uur onder 45 psi Ha geschud. Het mengsel wordt vervolgens gefiltreerd door celite en onder vacuüm geconcentreerd en levert de vierde tussenpro-35 ductverbinding (272 mg, 92 %) als een witte vaste stof, smeltpunt 172-1746C, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,80 (s, 1H) , 8,02 (d, 1H), 6,61 -(d, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,34 (t, 10268 92- 244 2H), 3,45 (t, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,04 (s,3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,60-1,55 (m, 2H), MS ES+ 263,06 (M+H)* (exacte massa; 262,13).
Een vijfde tussenproductverbinding, 4-(5,6-dimethyl-5 7-oxo-7,8-dihydro-rif8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van Dess-Martin perjodinaan (178 mg, 0,42 mraol) iri CH2CI2 (10 ml) wordt bij kamertemperatuur 7-(4-hydroxy-butoxy)- 3,4-dimethyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on (100 mg, 0,38 mmol) 10 in THF (6 ml) toegevoegd. Het resulterende.mengsel wordt 1 uur geroerd en vervolgens wordt Et20 (10 ml) toegevoegd. De resulterende suspensie wordt in een mengsel van verzadigde NaHC03 (10 ml) en Na2S203 (464 mg, 2,94 mmol) gegoten en 10 minuten geroerd. De organische laag wordt afgeschei-15 den, gewassen met verzadigde NaHC03 (10 ml) en pekel (10 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het. ruwe aldehyde wordt zonder zuivering in de volgende stap gebruikt.
Het ruwe 4- (5,6-dimethyl-7-oxó-7,8-dihydro-[l,8]-20 naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (100 mg, 0,38 mmol) wordt opgelost in dichloorethaan (7 ml) en 1-(2,3-di-chloorfenyl)piperazinemonohydrochloride (112 mg, 0,42 mmol) wordt toegevoegd, gevolgd door triethylamine (39 mg, 0,05 ml, 1,14 mmol). Het mengsel wordt 5 minuten geroerd 25 en NaBH(0Ac)3· (81 mg, -.0,38 mmol) wordt toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur bij kamertemperatuur, geroerd en water (5 ml) wordt toegevoegd. De organische laag wordt afgescheiden, gewassen met pekel, (10 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe 30 vaste stof wordt gezuiverd mét behulp van kolomchromato-grafie (1:9 methanol/ethylacetaat) en levert de titelver-binding (123 mg, 68 %) als een witte vaste stof. Smeltpunt 161-163°C, XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,98 (br s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,00-6,90 (m, 1H), 6,60 (d, 35 1H) , 4,20 (t, 2H), 3,15-3,00 (m, 4H) , 2,75-2,60 (m, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,85-1,60 (m, 4H), MS ES+ 474,76 (M)+ (exacte massa: 474,16) .
1026892- “ 245 VOORBEELD D8 -· Synthese van 7-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3, 4-dimethyl-lH-(l, 8]naftyridin-2-on 5
Een eerste tussenproductverbinding, 7-(5-chloor-pent- 1-enyl)-3,4-dimethyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van 7- chloor-3, 4r-dimethyl-lH-[l, 8]naftyridin-2-on (2,0 g, 9,6 10 mmol) in dioxaan (20 ral) werd Pd(PPh3)i (334 mg, 0,29 inmol) toegevoegd en het mengsel werd 5 min geroerd. 5-Chloor-l-pentenylboronzuur (2,140 g, 14,42 mmol) werd toegevoegd gevolgd door waterig Na2CÜ3 (2 M, 20 ml) en het mengsel werd 18 uur verwarmd tot 100°C. Het mengsel wordt afge-15 koeld tot kamertemperatuur en verdund met water (20 ml) en ethylacetaat (30 ml). De organische laag werd afgescheiden en gewassen met pekel (20 ml), gedroogd boven watervrij Na2SÜ4, gefiltreerd en droog gedampt. De ruwe vaste stof werd omgekristalliseerd uit CHaCla/hexanen en leverde de 20 eerste tussenproductverbinding als een lichtgele vaste stof (1,12 g, 42 %) . Smeltpunt 152-153eC. lH NMR (400 MHz, CDCls) δ 8,95 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,82 (dt, 1H), 6,50 (d, 1H), 3,60 (t, 2H), 2,46=2,40 (m, 2H), 2,39 (s, 3H) , 2,22 (s, 3H), 2,04-1,98 (m, 2H), MS ES+ 25 277,06 (M+H)
Een tweede tussenproductverbinding, 7-(5-(4-(2,3= dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}-3,4-dimethyl-1H-(1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van 7-(5-chloor-pent-l-enyl)-3,4- . 30 dimethyl-lH- (1,8) naf tyridin-2-on (500 mg, 1,81 mmol) in CH3CN (20 ml) werd 1-(2,3-dichloorfenyDpiperazinemono-hydrochloride (581 mg, 2,17 mmol), KI (361 mg, 2,17 mmol) en K2CO3 (1,25 g, 9,05 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 48 uur onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld tot ka-35 mertemperatuur en verdund met water (10 ml) en CH2CI2 (10 ml) . De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water (10 ml) en pekel (10 ml), gedroogd boven watervrij 1026892- 246
Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm droog gedampt. De ruwe vaste stof werd gezuiverd met behulp van kolomchromatogra-fie (5 % MeOH/CHaCla) en leverde de tweede tussenproduct-vèrbinding als een gele vaste stof (416 mg, 49 %) . Smelt-5 punt 92-97°C, XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,00 (br s, 1H)', .7,85 (d, 1H), 7,10-7,03 (m, 3fl), 6,98-6,80 (m, 2H), 6,56 (d, 1H), 3,10-3,00 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 4H) , 2,50 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,38-2,24 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,82- 1,70 (m, 2H), MS ES+ 471,02 (M+H)+ (exacte massa: 470,16). 10 7-(5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin=l~yl]-pent-1- enyl)-3,4-dimethyl-lH-[l,8]naftyridin-2-on (80 mg, 0,17 mmol) werd opgelost in een minimale hoeveelheid THF (2 ml) en de oplossing werd verdund met ethanol (10 ral) . De oplossing werd behandeld met Raney-nikkel (0,5 ml suspensie 15 in water) en 3 uur onder 45 psi H2 geschud. Het mengsel werd gefiltreerd door celite. De celitelaag werd gewassen met THF (2 κ 10 ml) en het filtraat werd onder vacuüm droog gedampt. De ruwe vaste stof werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (5 % MeOH/CHaCla) en leverde 20 de titelverbinding als een witte vaste stof (64 mg, 80. %). Smeltpunt 202-2Q3eC, *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,98 (br s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,20-7,15 (m, 2H), 7,04 (d, 1H), 6,98- 6,95 (m, 1H), 3,15-3,00 (m, 4H), 2,81 (t, 2H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,4602,36 (m, 5H), 2,22 (s, 3H), 1,82-1,75 (m, 25 2H) , 1,60-1,50 (m, 2H) , 1, 45-1,36 (m, 2H), . MS ES+ 473,00 (M+H)+ (exacte massa? 472,18).
VOORBEELD D9 - Synthese van 7-(4-[4°(2,3-dichloor-fenyl)° piperazin-l-yl]-butoxy)-3-fluor-lH-[1,8]naftyridin-2-on 30
Een eerste tussenproductverbinding, N-(3-formyl-6=[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridin-2-yl)-2,2-di= methyl-propionamide, werd als volgt geproduceerd: aan een gekoelde (-78°C) oplossing van 2,2-dimethyl-N-{6-[4-35 (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridin-2-yl)-2,2-di- methyl-propionamide (7,0 g, 20 mmol) in THF werd n=BuLi (20 ml, 2,5 M in hexaan, 50 mmol) toegevoegd. Het mengsel 1026892- 247 werd 3,5 uur bij OeC geroerd en vervolgens teruggekoeld tot -78°C. DMF (4,6 rol, 60 inmol) werd druppelsgewijs onder heftig roeren toegevoegd. Het koelbad werd verwijderd en de reactie liet men opwarmen tot 0°C. De reactie werd ge-5 blust met verzadigde waterige NH4CI (20 ml) en geëxtraheerd met EtOAc (300 ml). De organische laag werd gewassen met water (2 x 20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd èn gaf een olie die werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (20 % EtOAc/hexanen) om 10 de eerste tussenproductverbinding te geven als een vaal gele olie (5,8 g, 77 %) . 1HNMR (400 MHz, δ ppm): 11,50 (br s, 1H), 9,85 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,55 (m, 3H), 3,85 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 10H), 1,40 (s, 9H) .
15 Een tweede tussenproductverbinding, 3-fluor=7-(4- hydroxy-butoxy)-lH-[l,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van N-{3-formyl-6-[4- (te t rahydro-pyranr-2-yloxy) -butoxy) -pyridin-2-yl} -2,2-di-methyl-propionamide (4,10 g, 10,85 mmol), triethyl-2= 20 fluor-2-fosfonacetaat (5,30 g, 21,70 mmol, 2 eq) en LiCl (0,91 g, 21,70 mmol, 2 eq) in CH3CN werd DBO (3,30 g, 21,70 mmol, 2 eq) druppelsgewijs met een zodanige snelheid toegevoegd dat de temperatuur van het mengsel 30°C niet overschreed. Het mengsel werd gedurende de nacht bij ka-25 mertemperatuur geroerd en geblust met verzadigde NH4CI (30 ml) . Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (200 ml) . De organische laag werd gewassen met water (20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven NaaSCVen geconcentreerd en gaf een mengsel van cis- en trans-a,p-onverzadigde esters. Dit . 30 mengsel werd opgelost in dioxaan (40 ml) en 3 M HC1 (20 ml) en 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd af gekoeld in een ijsbad en geneutraliseerd met K2CO3 (Ph 8). Het mengsel werd geëxtraheerd met THF (250 ml). De organische laag werd gewassen met pekel (30 ml), gedroogd 35 boven Na2S04 en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met. behulp van kolomchromatografie (5 % MeOH/CH2Cl2) en gaf de tweede tussenproductverbinding als een vaal gele vaste 1026892- .
248' stof (700 .mg, 26 %) . 1HNMR (400 MHz, δ ppm) i 7, 90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J - 8,5 Hz, 1H) , 4,42 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 2H) .
5 Aan een suspensie van Dess-Martin perjodinaan (1,09 g, 2,56 mmol, 1,2 eq) in CH2CI2 (30 ml) werd een oplossing van 3-fluor-7-(4-hydroxy-butoxy)-1H-[1,8)naftyridin-2-on (0, 538 g, 2,13 mmol) in THF (10 ml)/DMSO (2 ml) toegevoegd . Het mengsel werd 1,5 uur bij kamertemperatuur ge-10 roerd. Het reactiemengsel werd verdund met Et2<) (100 ml) en geblust met waterige NaHCOa (30 ml) dat Na2S203 (2,36 g, 14,91 mmol, 7 eq) bevatte. Na extractie met Et20 (3 x 50 ml) werd de gecombineerde organische laag gewassen met pekel (20 ml), gedroogd boven NaaSO* en geconcentreerd en gaf 15 het ruwe aldehyde als een vaal gele vaste stof. Aan een oplossing van het aldehyde in 1,2-dichloorethaan (40 ml) werd 1-(2,3-dichloorfenyl)piperazinemonohydrochloride (0,803 g, 3,0 mmol, 1,4 eq), Et3N (0,54 ml, 4,0 mmol, 1,9 eq) en NaBH (OAcj 3 (0,631 g, 3*0 mmol, 1,4 eq) toegevoegd, 20 Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens geblust met water en verzadigde NaHC03· Na extractie met CH2CI2 (3 x 50 ml) werd de gecombineerde organische laag gedroogd boven Na2SC>4 en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (3 25 % MeOH/CHaCla) en gaf de titelverbinding (900 mg, 91 %) in twee stappen. lHNMR (400 MHz, δ ppm) ; 12,60 (brs, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz., 1H), 7,30 (ra, 2H), 7,10 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,00 (brs, 4H), 2,50 (brs, 4H), (t> J = 6,5 .
30 Hz, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H) ,· 19F NMRs -140 ppms MSs 465 (M+H)+ (exacte massas 464,12).
VOORBEELD D10 - Synthese van 3-fluor-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-lyl)-butoxy]-1H~[1,8]naftyridin-2-on 35
Aan een suspensie van Déss-Martin perjodinaan (0,79 g, 1,86 mmol, 1,2 eq) in CH2CI2 (20 ml) werd een oplossing 702689' 249 van 3-fluor-7-(4-hydroxy-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on (0,39 g, 1,5 inmol) in THF (6 ml)/DMSO (2 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met EtgO (100 ml) en geblust 5 met waterige NaHC03 (20 ml) dat Na2S203 (1/66 g, 10,5 mmol, 7 eq) bevatte. Na extractie met Et2<> (3 x 40 ml) werd de gecombineerde organische laag gewassen met pekel (20 ml), gedroogd boven Na2SO« en geconcentreerd en gaf het ruwe aldehyde als een vaal gele vaste stof. Aan een oplossing van 10 het aldehyde in 1,2 dichloorethaan (20 ml) werd 1-nafta- len-l-yl-piperazinemonohydrochloride (0,522 g, 2,1 mmol, 1,4 eq), Et3N (0,38 ml, 2,85 mmol, 1,9 eq) en NaBH(OAc)3 (0,445 g, 2,1 mmol, 1,4 eq) toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamèrtemperatuur geroerd en geblust met water en 15 verzadigde NaHC03. Na extractie met CH2CI2 (3 x 50 ml) werd de gecombineerde organische laag gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd mét behulp van ko-lomchromatografie (3 % MeOH/C^Cla) en gaf de titelverbin-ding (430 mg, 62 % in twee stappen). 1HNMR (400 MHz, 6 20 ppm); 12,60 (br s, 1H), 8,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J « 7,2 Hz, 1H) , 7,85 (m, 2H), 7,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (d, J - 6,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J - 6,0
Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,35 (t, J - 4,0 Hz, 2H), 3,00 (br s, 4H), 2,60 (br s, 4H), 2,40 (t, J - 3,8 25 Hz, 2Hj, 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H) ,· 19F NMR; .-140 ppm,· MSs 447 (M+H)ψ (exacte massa; 446,21).
VOORBEELD Pil - Synthese van 7-[4-(4-naftalen-1-yl-piper-azin-iyl)-butöxy]-3-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-[1,8}nafty-30 ridin-2-όη
Een tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-butoxy)-3-(2,2,2-trifluor-ethyl)-1H-[1,8]naftyridin-2=on, werd als volgt geproduceerd; aan een gekoeld (-78°C) oplossing van 35 LiHMDS (47,6 ml, 1 M in THF) werd ethyl-4,4,4-trifluor-butyraat (8,10 g, 47,6 mmol) druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd 1 uur geroerd. Een oplossing van N-{3- 1026892" 250 formyl-6-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridin-2-yl}-2,2-dimethyl-propionamide (3,0 g, 7,93 mmol) in THF (15 ml) werd toegevoegd. Het koelbad werd vervolgens verwijderd en de reactie liet men geleidelijk opwarmen tot 5 0°C. De reactie werd geblust met waterige NH^Cl (30 ml) en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2SO« en geconcentreerd en gaf het condensatieproduct dat zonder verdere zuivering in de volgende stap werd ge-10 bruikt.
Het in de laatste stap verkregen ruwe materiaal werd opgelost in dioxaan (30 ml) en 3 N HC1 (15 ml) . De resulterende oplossing werd . gedurende de nacht onder terug-vloeikoeling gekookt en geneutraliseerd met K2CO3 (pH 8) 15 onder koelen met een ijsbad. Het mengsel werd geëxtraheerd niet EtOAc (3 x 50 ml). De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven NaaSOi en geconcentreerd en gaven een mengsel van het gewenste product, 7-(4-hydroxy-butoxy)-3-(2e2p2-trifluor-ethyl)-1H-[1,8]naftyridin-2-on, en een 20 bijproduct, 2-[2-amino-6-(4-hydroxy-butoxy)-pyridin-3-yl-methyleen]-4,4,4-trifluor-boterzuureth'ylester. Het ruwe mengsel werd opgelost in MeOH (20 ml) en water (10 ml) en KOH (1,7 g) werd toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het meng-25 sel werd geconcentreerd en de rest'werd geëxtraheerd met. EtOAc (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische lagen werden gedroogd boven Na^SOo en geconcentreerd en gaven een olie welke werd gezuiverd met behulp van chromatografie óver silicagel (3 % MeOH/CHaCla) om de tussenproductverbin-30 ding te geven als een gele vaste stof (260 mg, 10 % in drie stappen). 1HNMR (400 MHz, δ ppm) i 9,78 (br s, 1H), 7,75 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,60 (d, J - 5,6 Hz), 4,70 (t, J = 3,4 Hz), 4,50 (t, J = 6,3 Hz), 3,80 (m, 2H), 3,50 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,60-2,00 (m, 4H) . l9F NMR; -65 ppm, MS?317 35 (M*) .
Aan een suspensie van Dess-Martin perjodinaan (0,419 g, O,99 mmol, 1,2 eq) in CH2CI2 (20 ml) werd een oplossing 1026892- 251 van 7-(4-hydroxy-butoxy)-3~(2,2,2-trifluor-ethyl)-lH- [1,8]naftyridin-2-on (0,26 g, 0,82 inmol) in THF (8 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. EtiO (100 ml) werd toegevoegd om het reactiemeng-5 sel te verdunnen. De reactie werd geblust met waterige NaHC(>3 (20 ml) die Na2S2C>3 (0,91 g, 5,74 inmol, 7 eq) bevatte. Na extractie met Et20 (3 x 50 ml) werd de gecombineerde organische laag gewassen met pekel (20 ml), gedroogd boven Na2SOfl en geconcentreerd en gaf het ruwe aldehyde als een 10 vaal gele vaste stof. Aan een oplossing van het ruwe aldehyde in 1,2-dichloorethaan (20 ml) werd 1-naftalen-l-yl-piperazinemonohydrochloride (0,286 g, 1,15 mmol, 1,4 eq), Et3N (0,21 ml, 1,56 mmol, 1,9 eq) en NaBH(OAc)3 (0,241 g, 1,15 mmol, 1,4 eq) toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij 15 kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met water en verzadigde NaHC03. Na extractie met CH2CI2 (3 x 50 ml) werd de gecombineerde organische laag gedroogd boven Na2SO<i en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (2 % MeOH/CHaC^) en gaf de titel-20 verbinding (200 mg, 50 % in twee stappen) . lHNMR (400 MHz, 5 ppm) : 9,05 <br s, 1H), 8,20 (d, J - 6,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J <= 6,0 Hz, 1H), 7,75 (m, 2H), 7,58 (d, J « 6,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,40 (t, J - 6,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J - 5,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J - 6,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J - 4,2 25 Hz, 2H), 3,50 (1, J * 7,5 Hz, 2H), 3,20 (br s, 4H), 2,80 (br s, 4H), 2,60 (m, 2H), 1,90 (m, 2H),.1,72 (ra, 2H) . l9F NMR: -65,6 ppm. MS: 511 (M+) . Elementairanalyse berekend voor C2eH29F3N402: C, 65,88,* H, 5,69,* N, 10,98. Gevonden: C, 66,08,* H, 5,89; N, 10,67.
30 VOORBEELD D12 - Synthese van 7-(5-[4-(2,3-dlchloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on 35 Een eerste tussenproductverbinding, 3-[6-chloor-2“ (2,2-dimethyl-propionamino)-pyridin-3-yl]-3-hydroxy-2,2-dimethyl-propionzuurmethylester, werd als volgt geprodu- 1026892- 252 ceerds aan een geroerde oplossing van oxalylchloride (11,0 g, 87,0 ramol) in CH2CI2 (180 ml) bij -60°C werd een oplossing van DMSO (12,9 ml, 182 mmol) in CH2CI2 (40 ml) druppelsgewijs met een hoge snelheid toegevoegd. De resulte-5 rende oplossing werd 5 min geroerd, vervolgens werd een oplossing van methyl-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionaat (10,0 g, 75,6 mmol) in CH2CI2 (10 ral) druppelsgewijs gedurende 10 min toegevoegd. Het troebele mengsel werd vervolgens 15 min geroerd, op welk tijdstip triethylamine (52 10 ml, 380 mmol) druppelsgewijs werd toegevoegd, waarbij de temperatuur op of onder -50®C werd gehouden. Na 5 min roeren liet men het mengsel opwarmen tot kamertemperatuur en water (200 ml) werd vervolgens toegevoegd. De lagen werden gescheiden en de waterige laag geëxtraheerd met CH2CI2 (2 x 15 100 ml). De gecombineerde organische lagen werden achter eenvolgens gewassen met 1 M HC1 (100 ml), water (100 ml), verzadigde NaHC03-oplossing (100 ml), water (100 ml) en pekel (100 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd tot slechts een gering volume CH2CI2 20 overbleef, om het verlies aan het vluchtige product te minimaliseren. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van vacuümdestillatie en leverde het gewenste product 2,2-dimethyl-3-oxopropionzuurmethylester (8,1. g, 83 %, 89®C, ongeveer 80 mm Hg) . *H NMR (CDCI3) δ 9,67 (s, 1H), 3,76 (s, 25 3H)1,36 (s, 6H) .
Aan een geroerde oplossing van N·*· (6,6-chloor-pyridin- 2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide (12,0 g* 56,6 mmol) in THF (180 ml) bij -78°C werd druppelsgewijs n-butyllithium (95,0 ml, 153 mmol, 1,6 M in hexanen) toegevoegd. Nadat de . 30 toevoeging volledig was werd het mengsel opgewarmd tot -20°C en 3 uur bij deze temperatuur geroerd. Het reactie-mengsel werd vervolgens afgekoeld tot -78°C en via een canule toegevoegd aan een geroerde oplossing van 2,2-dimethyl-3-oxopropionzuurmethylester (14,7 g, 130 mmol) in 35 THF (50 ml) bij -78°C. Na 2 uur roeren werd .de reactie geblust door de toevoeging van een verzadigde NH^Cl-oplos-sing, verdund met ethylacetaat . (50 ml) en opgewarmd tot 1026892- 253 kamertemperatuur. De organische laag werd verwijderd en gewassen mét water (50 ml), verzadigde NaHC03 (50 ml), water (50 ml) en pekel (50 ml), gedroogd boven Na2SC>4, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe product 5 werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (90:10 tot 50:50 hexanen/ethylacetaat) en leverde de eerste tussenproductverbinding (10,7 g, 55 %) als een vaal gele vaste stof. *H NMR (CDC13) δ 8,77 (br s, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,13 J = 8,1 Hz, 1H), 5,06 (d, J * 3,8 10 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (d, J = 3,90 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H); MS (ESI) m/z 343 (Ci6H23C1N204 + H] + .
Een tweede tussenproductverbinding, 7-chloor-4r hydroxy-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, 15 werd als volgt geproduceerd: 3-[6-chloor-2-(2,2-dimethyl-propionylamino) -pyridin-3-yl] -3-hydróxy-2, 2-dimethyl-propionzuurmethylester (2,0 g, 5,8 mmol) werd gedeeltelijk opgelost in een mengsel van 3 M HC1 en dioxaan (1:1, 120 ml). Het mengsel werd 9Ö min onder terugvloeikoeling ge-20 kookt, afgekoeld tot kamertemperatuur en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en een verzadigde NaHC03-oplossing (100 ml). De waterige laag werd verwijderd en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 30 ml) . De gecombineerde organische lagen wer-25 den gewassen met pekel’(50 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. De ruwe rest werd gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (80:20 tot 40:60 hexanen/ethylacetaat) en leverde de tweede tussenproductverbinding (0,85 g, 65 %) als een vaal gele schuimachtige . 30 vaste stof. lH NMR (CDC13) δ 7,78 (br s, 1H), 7,69 (d, J ° 7,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), . 4,53 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3Η); MS (ESI) m/z 227 [CioHuC1N202 + H]+; analyse berekend voor CioHuC1N202: C, 52,99; H, 4,89: N, 12,36; Cl, 15,64. 35 Gevonden: C, 53,17; Η, 4,88; N, 12,27; Cl, 15,63.
Een derde tussenproductverbinding, 7-chloor-3,3;-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als 1:028 8 $2- 254 volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7-chloor-4~ hydroxy-3,3-dimethyl-3,4-dihy.dro-lH- f 1,8] naftyridin-2-on (0,71 g, 3,14 inmol) in TFA (10 ml) werd triethylsilaan (1,5 ml, 9,7 inmol, 3,1 equiv) toegevoegd. Het mengsel werd 5 2 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reac tie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en geconcentreerd. De rest werd opgelost in CH2CI2, gewassen met verzadigde NaHCOa en pekel, en geconcentreerd en gaf een vaste stof. De vaste stof werd gewreven met hexanen, en gefiltreerd en 10 gaf de derde tussenproductverbinding (520 mg, 80 %) . MS: ESI: m/z: 210,98 (exacte massa 210,06).
Een vierde tussenproductverbinding, 7-(5-chloor-pent- 1-enyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-lH-(1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: een rondbodemkolf van 100 ml 15 werd geladen met 7-chloor-3,3-dimethyl~3,4-dihydro~lH~ [1,8]naftyridin-2-on (520 mg, 2,47 mmol), 5-chloor-pent-l-enyi-boronzuur (769 mg, 5,2 mmol), Pd(PPii3)« (0,14 g, 0,12 mmol, 5 mol %) en Na2C03 (262 mg, 2,47 mmol). DME (20 ml) en H2O (5 ml) werden toegevoegd en de reactie werd 11 uur 20 verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en gedurende de nacht geroerd. De oplosmiddelen werden verdampt en de rest werd verdeeld tussen EtOAc (50 ml) en H2O (50 ml) . De organische laag werd gewassen met HjO; verzadigde NaHCOs en pe-25 kei, gedroogd boven NaaSO^ en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (SiOa, 5 tot 35 %
EtOAc/hexanen) leverde de vierde tussenproductverbinding (560 mg, 82 %) . MS: ESI: m/z: 279,12 (exacte massa: 278,12).
30 Een vijfde tussenproductverbinding, 7“(5- [4- (2,3-di=- chloor-fenyl)-piperazin-l-yl)-pent-1-enyl)-3,3-dimethyl- 3,4-dimethyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7™(5-chloor-pent-1- enyl)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on 35 (0,55 g, 1,98 mmol) in CH3CN (50 ml) werd 1-(2,3-dichloor- fenyl)-piperazine (0,63 g, 2,37 mmol), K2CO3 (0,87 g, 6,34 mmol) en Nal (0,35 g, 2,37 mmol) toegevoegd. Het mengsel 1026892- 255 · werd 3 dagen verwarmd tot koken onder terugvloeikoelirig. Het reactiemengsel werd in H2Q gegoten en geëxtraheerd met . CH2CI2. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S0« en geconcentreerd. Zuivering met behulp 5 van vloeistofchromatografie (Biotage 25(M, CH2CI2 tot 5 % MeOH/CH2Cl2) gaf het product verontreinigd met een geringe hoeveelheid uitgangschloorverbinding. Opnieuw zuiveren met behulp van vloeistofchromatografie (Biotage 25(M, EtOAc tot 5 % MeOH/EtOAc) leverde de zuivere vijfde tussenpro-10 ductverbinding (640 mg, 68 %). MS: ESI: m/z: 473,347(exacte massa 472,18).
Een Parr-schudder werd geladen met PtÜ2 (0,12 g) en EtOAc (25 ml) werd onder N2 toegevoegd. De katalysator werd geschud onder een H2~atmosfeer (50 psi) gedurende 10 15 min en een suspensie van 7-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl)-3,3-dimethyl-3,4-dimethyl-1H- [1.8] naftyridin-2-on (0,54 g, 1,15 mmol) in EtOAc (125 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 1,5 uur onder H2 (50 psi) geschud. De reactie werd gefiltreerd door Celite was- 20 send met MeOH en het filtraat werd geconcentreerd en gaf een olieachtige rest. Hexanen werd toegevoegd en het mengsel werd geconcentreerd en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,54 g, 99 %) . MS: ESI: m/z: 475,32 (exacte massa: 474,20).
25 VOORBEELD D13 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on 30 Een eerste tussenproductverbinding, 7-chloor-3,3= dimethyl-ΙΗ-[1,8]naftyridine-2,4-dion, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van Dess-Martin perjodinaan (5,61 g, 13,23 mmol) in CH2CI2 (25 ml) werd een oplossing van 7-chloor-4-hydroxy-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-IH-[l,8]-35 naftyridin-2-on (2,0 g, 8,82 mmol) in CH2CI2/THF (40 ml/10 ml) via een canule toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Na voltooiing werd een 1:1 meng- 1026892* 256 sel van verzadigde Na2S203 en verzadigde NaHC03 (75 ml) toegevoegd, gevolgd door Et20. Het mengsel werd 20 minuten geroerd, en vervolgens geëxtraheerd met een mengsel van Et0Ac/Et20 (1:2). De organische laag werd gewassen met.
5 verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2SOo en gecon-centreerd en gaf de eerste tussenproductverbinding als éen vaal gele vaste stof (1,96 g, 98 %) . MS: APCI: M+l: 225,1 (exacte massa: 224,04).
Een tweede tussenproductverbinding, 7-= (benzyloxy-but-10 oxy)-3,3-dimethyl-lH-[1,8]naftyridine-2,4-dion, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing . van 4-benzyloxy- butan-l-ol (4,7 ml, 26,70 mmol) in droge THF werd K0*Bu (1 M in THF, 25,3 ml, 25,34 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 20 minuten geroerd en vervolgens toegevoegd aan een 15 oplossing van 7-chloor-3,3-dimethyl-lH-[l,8]naftyridine- 2,4-dion (1,5 g, 6,67 mmol) in droge THF. De reactie werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met verzadigde NH4CI en verdeeld tussen water en EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde 20 NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2SC>4 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie over si-licagel (10-40 % EtOAc/hexanen) gaf de tweede tussenproductverbinding als een kleurloze olie (2,25 g, 91 %) . MS: APCI: M+1369,5 (exacte massa: 368,17).
25 Een derde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but“ oxy)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 7-(4-benzyloxy-butoxy)-3,3- dimethyl-ΙΗ-[1,8]naftyridine-2,4-dion (2,26 g, 6,13 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 20 % Pd/C (0,25 g) in . 30 THF gedurende 1 uur. Een mengsel van de titelverbinding en 4-hydroxy-7-(4-hydroxy-butoxy)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on werd verkregen. Het mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een olie. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie over silicagel (50-35 100 % EtOAc/hexanen) gaf de derdé tussenproductverbinding (0,321 g, 19 %). MS: APCI: M+l: 265,l (exacte massa: 264,15).
1026892- 257
Een vierde tussenproductverbinding, 4=(6,6-dimethyl-7-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van Dess-Martin perjodinaan (0,693 g, 1,63 mmol) in 5 droge CH2CI2 (5 ml) werd een oplossing van 7- (4-hydroxy-butoxy)-3,3-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,287 g, 1,08 mmol) in droge CH2CI2 (5 ml) via een canule toegevoegd. De reactie werd 7 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een 1:1 mengsel van verzadigde NaHC03 en verzadigde 10 Na2S203 werd toegevoegd (30 ml), gevolgd door Et20. Het mengsel werd 15 minuten geroerd en vervolgens geëxtraheerd met Et20/Et0Ac. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCOs en pekel, gedroogd boven Na2S0« en geconcentreerd en leverde de vierde tussenproductverbinding als 15 een witte vaste stof (0,268 g, 1,02 mmol, 94 %). MS: APCI: M-l: 261,0 (exacte massa: 262,13).
Aan een oplossing van 4-(6,6-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,250 g, 0,953 mmol) in DCE (6 ml) werd 1-(2,3-dichloor-fenyl)-20 piperazinehydrochlóride (0,255 g, 0,953 mmol) toegevoegd gevolgd door Et3N (0,27 ml, 1,90 mmol). Het mengsel werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd ^n NaBH(OAc)3 (0,282 g, 1,33 mmol) werd toegevoegd. De reactie werd 2,5 uur geroerd en geblust met verzadigde NaHC03 en water. Het 25 mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc en de organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, water en pekel, gedroogd boven Na2SOfl en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie over silicagel (0-5 %) Me-. 0H/CH2C12) gaf een schuim (0,214 g, 0,443 mmol, 46 %). Het .
30 schuim werd opgelosf in EtaO en behandeld met maleïnezuur en gaf een witte vaste stof. MS: APCI: M+l: 477,1 (exacte massa: 476,17).
1026892- . · .
258 VOORBEELD D14 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,3-dimethyl-lH-[1,8]naftyridine- 2.4- dion.
.5 Een eerste tussenproductverbinding,: 3,3-dimethyl-7- [4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridine- 2.4- dion, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butan-l-ol (1,93 g, 11,07 nunol) in droge THF (4 ml) werd Κ0*Βυ (1 M in THE, 10,5 ml, 10 10,5 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 20 minuten geroerd en vervolgens toegevoegd aan een oplossing van 7-chloor- 3.3- dimethyl-lH-[1,8]naftyridine-2,4-dion (0,621 g, 2,76 mmol) in droge THF (5 ml) . De reactie werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met verza- 15 digde NH4CI en verdeeld tussen water en EtOAc. De organische laag wérd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S0<i en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie over silicagel (10-40 S EtOAc/hexanen) gaf de eerste tussenproduct als een oranje 20 olie (0,89 g, 2,40 mmol, 88 %) . MS: APCI: M+l: 363,1 (exacte massa: 362,18).
Een tweede tussenproductverbinding, 7-(hydroxy-but-oxy)-3,3-dimethyl-lH-[1,8]naftyridine-2,4-dion, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 3,3-dimethyl-7-25 [4-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridine- 2.4- dion (1,22 g, 3,37 mmol) in EtOH (15 ml) werd PPTS toegevoegd. De reactie werd 3 uur tot 60°C verwarmd. De reactie werd af gekoeld en geconcentreerd en gaf een olie. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie over si- 30 licagel (30-70 % EtOAc/hexanen) gaf de tweede tussenpro ductverbinding als een witte vaste stof (0,373 g, 40 %) . MS: APCI: M+l: 279,1 (exacte massa: 278,13).
Een derde tussenproductverbinding, 4-(6,6-dimethyl- 5,7-dioxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-35 butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van Dess-Martin perjodinaan (2,256 g, 5,31 mmol) in droge CH2CI2 (5 ml) werd een oplossing van 7-(hydroxy- 1026892- 259 butoxy)-3,3-dimethyl-lH-[l,8]naftyridine-2,4-dion (0,37 g, 1,30 inmol) in droge CH2CI2 (5 ml) via een canule toegevoegd. De reactie werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een 1:1 mengsel van verzadigde NaHCC>3 en verzadigde Na2S203 5 werd toegevoegd (40 ml), gevolgd door Et20. Het mengsel werd 15 minuten geroerd en vervolgens geëxtraheerd met Et20/Et0Ac. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2SO* en geconcentreerd en leverde de derde tussenproductverbinding als een gele 10 film (0,52 g, 1,22 mmol, 65 %) . MS: APCI: M+l: 277,1 (exacte massa: 276,11).
Aan een oplossing van 4-(6,6-dimethyl-5,7-dioxo- 5,6,7,8-tetrahydro-(1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,520 g, 1,88 mmol) in DCE (6 ml) werd 1-(2,3-dichloor-15 fenyl)-piperazinehydrochloride (0,503 g, 1,88 mmol) toegevoegd gevolgd door Et3N (0,53 ml, 3,76 mmol). Het mengsel werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en NaBH(OAc)3 (0,56 g, 2,60 mmol) werd toegevoegd. De reactie werd 2,5 uur geroerd en geblust met verzadigde NaHCOs en water. Het. 20 mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc en de organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, water en pekel, gedroogd boven Na2S04 en.geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie over silicagel (0-5 % Me- OH/CH2CI2) gaf een witte vaste stof (0,277 g, 0,564 mmol, 25 30 %). MS: APCI: M+l: 491,1 (exacte massa: 490,15).
VOORBEELD D15 - Synthese van 7-(4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4-hydroxy-3,3-dimethyl-3,4-di-hydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 30
Aan een oplossing van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,3-dimethyl-lH-[1,8]naftyridine- 2,4-dion (0,132 g, 0,268 mmol) in THF (2 ml), afgekoeld tot 0°C, werd NaBHo (0,013 g, 0,335 mmol) toegevoegd. De 35 reactie werd opgewarmd tot kamertemperatuur en. 3 uur geroerd . De reactie werd geblust met vérzadigde NaHCOs en verdeeld tussen EtOAc en water. De organische laag werd · 1026892· 260 gewassen met pekel, gedroogd boven NaaSOa en geconcentreerd en gaf de titelverbinding als een witte.vaste stof (0,095 g, 0,192 mmol, 57 %). MS: APCI: M+l: 493,1 (exacte massa: 492,17).
5 VOORBEELD D16 - Synthese van 4,4-dimethyl°7-[4-(4-na£ta-len-l-yl-piperazin-lyl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on 10 Een eerste tussenproductverbinding, 3-methyl-but-3- eenzuur(6-amino-pyridin-2-yl)-amide, werd als volgt geproduceerd: 2,5-diaminopyridine (70 g, 0,641 mol) werd opgelost in 2100 ml THF in een 4-halskolf van 5 1 uitgerust met mechanisch roeren, Na-leiding en een 500 ml toevoeg-15 trechter. Et3N (447 ml, 5 eq) werd aan de reactiekolf toegevoegd. 3,3-Dimethylacryloylchloride (76 g, 0,641 mol) werd verdund met 700 ml THF en deze oplossing werd druppelsgewijs aan de reactiekolf toegevoegd. De waargenomen, matige exotherm werd geregeld met een ijs/waterbad om een 20 temperatuur < 15°C te handhaven. Nadat de toevoeging volledig was, liet men de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en werd deze 1,5 uur onder Na geroerd. Het reactie-mengsel werd geconcentreerd en CHaCla werd toegevoegd. De CHaCla-oplossing werd gewassen met HaO en de waterige laag 25 werd teruggeëxtraheerd met CHaCla» De organische lagen werden gecombineerd en gedroogd boven NaaSO*, gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie met behulp van een gradiënt mobiele fase van 10 %-30% EtOAc in hexanen. Alle . 30 fracties die het gewenste product bevatten werden samengevoegd en geconcentreerd tot een olie. NMR-analyse van het product gaf aan dat het product een 1:1 mengsel van 2 iso-meren was, het alfa-bèta onverzadigde en het bèta-gamma onverzadigde isomeer resulterend in een eerste tussenpro-35 ductverbinding (90,0 g, 0,47 mol, 73 %). MS: APCI: M+l: 192,0 (exacte massa: 191,11).
1026892·* 261
Een tweede tussenproductverbinding, 7-amino-4,4-di-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 3-methyl-but-3-eenzuur(6-amino-pyridin-2- yl)-amide (49,2 g,. 0,26 mol) werd opgelost in 500 ml CH2CI2 5 in een 3-halskolf van 1000 ml uitgerust met mechanisch roeren, een toevoegtrechter van 125 ml en een thermokoppel. Onder roeren werd MeSOsH (50 ml, 0,78 mol) druppelsgewijs aan de kolf toegevoegd. De exotherm na toevoegen werd geregeld , om een temperatuur < 20°C te handhaven met 10 behulp van een ijs/waterbad. Men liet het mengsel 15 minuten roeren. A1C13 (274 g, 2,08 mol) werd gesuspendeerd in 1500 ml CH2CI2 in een 4-halskolf van 5 1 uitgerust met mechanisch roeren, toevoegtrechter van 1000 ml, N2-leiding en een thermokoppel. Aan deze suspensie werd de amideop-15 lossing druppelsgewijs toegevoegd. De exotherm uit de toevoeging werd wederom beperkt om een temperatuur < 20°C te handhaven met een ijs/waterbad. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en gedurende de nacht roeren. De reactie had al het bèta-gamma onverzadigde isomeer gecon-20 sumeerd en werd volledig geacht. Het reactiemengsel werd langzaam toegevoegd aan ijs als een omgekeerde blussing. Het gebluste mengsel werd tot pH 8-10 gebracht met 2 N KOH. De zouten precipiteerden uit oplossing en verzadigden de waterige fase. De suspensie werd overgebracht naar oen 25 scheidtrechter en tweemaal geëxtraheerd met 100:8:1 CH2Cl2:Et0H:NH40H. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven Na2SO«, gefiltreerd en geconcentreerd tot een ruwe vaste stof. De vaste stof werd gewreven met EtOAc en gefiltreerd. De resulterende vaste stof was zuiver 30 tweede tussenproductverbinding (22,4 g, 0,117 mol, 46 %). MS: APCI: M+l: 192,2 (exacte massa: 191,11).
Een derde tussenproductverbinding, 7-fluor=4,4-dimethyl- 3, 4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: HF-pyridine (100 ml) werd afgekoeld tot 35 -42°C in een HDPE-fles van 1000 ml met behulp van een CH3CN-droogij sbad. Onder heftig roeren werd 7-amino-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (24,6 g, 1026892- 262 0,129 mol) portiegewijs toegevoegd om de exotherm te beperken. Na de toevoeging werd NaNOa (8,9 g, 0,1291 mol) portiegewijs toegevoegd. Aanzienlijke exothermen werden waargenomen voor beide toevoegingen. Het reactiemengsel 5 liet men vervolgens opwarmen tot 0°C en 2 uur roeren. Het reactiemengsel werd geblust in een HDPE-fles van 4 1 vol met ijs. De waterige suspensie werd vervolgens geneutraliseerd met behulp van 2 N KOH. De resulterende waterige oplossing werd 3 maal geëxtraheerd met CH2CI2. De organische 10 lagen werden gedroogd boven Na2SO<j, gefiltreerd en droog gedampt. Overmaat pyridine werd geazeotropeerd met hep-taan. Het product werd 3 uur onder vacuüm (2 mm Hg) gedroogd. De derde tussenproductverbinding werd geïsoleerd als een wit poeder (23,06 g, 0,119 mol, 92 %). MS: APCI: 15 M+l: 195,1 (exacte massa: 194,09).
7-Flüor-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin- 2-on (247 mg, 1,272 inmol), 4-(4-naftalen-l-yl)-butan-l-ol (365 mg, 1,285 mmol) en natrium-t-butoxide (367 mg, 3,82 mmol). werden onder N2 gecombineerd in een gedroogde 3-20 halskolf. NMP werd toegevoegd en de oplossing werd verwarmd in een oliebad tot 70°C gedurende 4 uur. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en in ijswater gegoten. De vaste stof die werd opgevangen werd gesuspendeerd in CH2CI2 en ethylacetaat en gezuiverd met behulp van 25 vloeistofchromatografie · (MPLC> gradiënt, van 100 % CH2CI2 tot 100 % ethylacetaat) en gaf de titelverbinding als een schuim (280 mg, 0,610 mmol, 48 %) . MS: APCI: M+l; 459,2 (exacte massa: 458,27).
30 VOORBEELD Dl7 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l^yl]-butoxy)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]-naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-35 butoxy)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: het 7-fluor-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on (5,09 g, 26,2 mmol) en bu- 1 026892“ 263 ' * taan-1,4-diol UI»81 g, 131,0 inmol) werden onder N2 in een gedroogd 2-halskolf gecombineerd. NMP (50 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd verwarmd in een oliebad tot 70°C gedurende de nacht. De reactie werd afgekoeld tot ka-5 mertemperatuur en in ijswater gegoten. De vaste stof die werd gevormd werd opgevangen en gewreven in acetonitril en gaf de titelverbinding als een bruin poeder (1,72). De moederloog werd geëxtraheerd met CH2CI2, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en gezuiverd met behulp van MPLC (gra-10 diënt van 100 % CH2C12 tot 100 % ethylacetaat) . De verbinding werd geïsoleerd als een mengsel met diolbijproducten. De titelverbinding werd gevormd als heldere kristallen (1,09 g) na omkristallisatie in acetonitril en nog eens 340 mg werd verkregen uit een tweede omkristallisatie. De 15 producten werden gecombineerd en gaven een totaal van 3,15 g van de eerste tussenproductverbinding (11,9 mmol, 45,5 %). MS: APCI: M+l: 265,1 (exacte massa: 264,15).
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(5,5-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyr-20 aldehyde, werd als volgt geproduceerd: 7-(4-hydroxy-but- oxy)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (1,72 g, 6,51 mmol) werd opgelost in ethylacetaat (50 ml, 0,14 M oplossing) en IBX (13 g, 46,4 mmol) werd toegevoegd. De suspensie werd ondergedompeld in een oliebad in-25 gesteld op 80°C en heftig geroerd met èen koeler. Na 1,5 uur werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf de tweede tussenproductverbinding als een bruine vaste stof (1,62 g, 6,18 mmol, 95 %) . MS: APCI: M+l: 263,1 (exacte . 30 massa: 262,13).
De naftyridinonen van Voorbeelden D17-D25 werden gesynthetiseerd in een combinatoriële bibliotheekopmaak door reductieve aminering van de geschikte piperazine-uitgangs-matërialen met 4-(5,5-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- 35 [1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde volgens de procedu re geschetst in Voorbeeld H7. De eindproducten werden ge- 1026892- 264 maakt tot hydrochloridèzouten door behandeling met een oplossing van verzadigde HC1 in MeOH.
De titelverbinding werd geïsoleerd (182 mg, 0,381 mmol, 63,5 %). MS: APCI: M+l: 477,1 (exacte massa; 5 476,17) .
VOORBEELD D18 - Synthese van 4,4-dimethvl-7-{4°[4- (5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin°lyl]-butoxy}° 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridln-2-on 10
De titelverbinding werd geïsoleerd als een hygrosco-pisch schuim (149 mg, 0,322 mmol, 53,6 %) . MS; APCI: M+l: 463.2 (exacte massa; 462,30).
15 VOORBEELD D19 - Synthese van 7-f4-(4-indan-4-yl-piperazin- 1- yl)-butoxy]-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftvridin° 2- on
De titelverbinding werd geïsoleerd: als een schuim 20 (158 mg, 0,352 mmol, 58,7 %) „ MS; APCI; M+l; 449,2 (exacte massa; 448,28). · VOORBEELD D20 - Synthese van 7-{4-f4-(2-chloor-3-methyl° fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4,4-dimethyl°3,4-dihydro-25 1H- f 1,8 ] na.f tyridin-2-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als een hygrosco-pisch schuim (159 mg, 0,340 mmol, 58,1'%)« MSs APCI; M+l; 457.2 (exacte massa; 456,23).
30 . · , ' VOORBEELD D21 - Synthese van 7-(4-Γ4-(3-chloor-2-methyl° fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4,4~dimethyl-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on 35 De titelverbinding werd geïsoleerd als een hygrosco- pisch schuim (144 mg, 0,315 mmol, 52,5 %) . MS: APCI; M+l: 457.2 (exacte massa: 456,23).
1026892- 265 VOORBEELD D22 - Synthese van 7-(4-[4-(6-cyclopropyl-pyri-din-2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4,4-dlmethvl"3,4-di° hydro-lH-[1,83naftyridin-2-on 5
De titelverbinding werd geïsoleerd als een schuim (143 mg, 0,318 mmol, 53,0 %). MS: APCI: M+l: 450,2 (exacte massa: 449,28).
10 VOORBEELD D23 - Synthese van 7-{4-[4-(2-ethvl-fenyl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-4,4-dimethyl-3, 4-dihydro-lH-[l,8]-naftyridin-2-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als een vaste stof 15 (144 mg, 0,318 mmol, 55 %) . MS: APCI: M+l: 437,2 (exacte massa: 436,28).
VOORBEELD D24 - Synthese van 7-{4-[4-(2-isobutoxv-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4,4-dimethyl-3,4-dihydro~lH-[1,8]-20 naftyridin-2-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als het hydrochlo-ridezout (237 mg, 0,458 mmol, 60,1 %) . MS: APCI: M+l: 481.2 (exacte massa: 480,31).
25 VOORBEELD D25 - Synthese van 7-(4-(4-(2-isopropoxy-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4,4-dimethyl-3, 4-dihydro-lH-[1,8]-naftyridin-2-on 30 De titelverbinding werd geïsoleerd als het hydrochlo- ridezout (213 mg, 0,423 mmol, 55,5 %) . MS: APCI: M+l:.
467.3 (exacte massa: 466,29).
1026892-! 266 VOORBEELD El - Synthese van 7-{4-[4°(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-6-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]-naftyridin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, 7-benzyloxy-3-
methyl-lH-[l,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van benzylalcohol (4,3 ml, 41,4. mmol, 2,3 equiv) in DMF (15 ml) werd NaH (1,5 g, 54,0 mmol, 3,0 equiv) in porties toegevoegd. Hj-gas werd ont-10 wikkeld en de resulterende suspensie werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van 7-chloor-3-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on (3,5 g, 18,0 mmol, 1,0 equiv) in DMF (40 ml) werd langzaam via een injectiespuit aan het reactiemengsel toegevoegd. Het reactiemengsel werd 15 gedurende de nacht bij 100°C geroerd, afgekoeld en water werd toegevoegd tot allé vaste stof was geprecipiteerd.. Het precipitaat werd'opgevangen door filtratie en gedroogd en gaf de eerste tussenproductverbinding als een vaal gele vaste stof (3,75 g,· 78 %), smeltpunt: 220-221°C; lHNMR
20 (400 MHz, CDC13) δ 9,55 (br s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,4507,35 (m, 6H), 6,65 (d, 1H), 5,40 (s, 2H), 2,15 (s, 3H). MS: ES+ 267,02 (M+H)+, exacte massa: 266,11.
Een tweede tussenproductverbinding, 7=benzyloxy-2-(4-benzyloxy-butoxy)-3-methyl-[1,8]naftyridine, werd als 25 volgt- geproduceerd: aan een geroerd mengsel van 7- benzyloxy-3-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on (2,5 g, 9,4 mmol) , .1,0 equiv), trifenylfosfine (7,4 g, 28,2 mmol, 3,0 equiv) en 4-benzyloxybutanol (4,9 ml, 28,2 mmol, 3,0 equiv) in THF (250 ml) werd DEAD (4,5 ml, 28,2 mmol, 3,0 . 30 equiv) druppelsgewijs onder stikstofatmosfeer toègevoegd. Het reactiemengsel w^rd 2 uur geroerd en geblust met MeOH (10 ml) . De oplosmiddelen werden verdampt en de rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (25 %
EtOAc/hexanenj en leverde de tweede tussenproductverbin-35 ding als een vaal gele visceuze olie (1,27 g, 32 %) . JH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,85 (d, 1H) , 7,70 (s, 1H), 7,50- 7,25 (m, 10H), 6,85 (d, 1H) , 5,60 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 1 026892*.
267 4,55 (s, 2H), 3,58 (t, 2H), 2,30 (s, 3H) . MS: ES+ 429,07 (M+H)+, exacte massa 428,21.
Een derde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but-oxy)-6-methyl-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on, werd 5 als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7-.benzyloxy- 2-(4-benzyloxy-butoxy)-3-methyl-[l,8]naftyridine <1,25 g, 2,92 mmol) in THF (20 ml) en MeOH (100 ml) werd 10 % Pd/C (1,0 g) toegevoegd en het mengsel werd 48 uur bij 40 psi gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door 10 een bed van celite spoelend met MeOH en CH2CI2. Het fil-traat werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met . behulp van kolomchromatografie (10 % MeOH/EtOAc) en levers de de derde tussenproductverbinding als een witte glimmende vaste stof (0,55 g, 76 %) . Smeltpunt: 118-199°C; 'HNMR 15 (400 MHz, CDCI3) δ 7,65 (br s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,78-1,62 (m, 2H). MS: ES+ 251,02 (M+H)+, exacte massa: 250,13.
Aan een heldere oplossing van het Dess-Martin-reagens 20 (0,90 g, 2,12 mmol, 1,3 equiv) in CH2CI2 (40 ml) werd 7-(4- hydroxy-butoxy)-6-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,40 g, 1,6 mmol, 1,0 equiv) toegevoegd en het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. TLC gaf de aanwezigheid aan van een sporenhoeveelheid uitgangsmateriaal en 25 derhalve werd meer Dess-Martiri-reagens (0,1 g) toegevoegd en werd het mengsel een additioneel 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd verdund met CH2CI2 en in een verzadigde oplossing van NaHCOa die Na2S20a (2,0 g) bevatte gegoten. De lagen werden gescheiden én de waterige laag werd geëx- . 30 traheerd met CH2CI2 (2 x 20 ml) . De gecombineerde organische laag werd gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Het ruwe aldehyde werd opgelost in DCE en 1-(2,3-dichloor-fenyl)piperazinemonohydrochloride, Et3N en NaBH(OAc)3 werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd, 35 verdund met CH2CI2 en gewassen met verzadigde NaH<X>3 en pekel. De organische laag werd gedroogd boven NasSO^ en geconcentreerd. Zuivering van de rest met behulp vari kolom- Ï0268&2«ï 268 chromatografie (10 % MeOH/EtOAc) gaf de titelverbinding als een witte, vaste stof (0,51 g, 54 %), smeltpunt; 138-139°C; ^NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,50 (br S, 1H), 7,25-7,15 (m, 3H), 6,95 (m, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,10 (br s, 4H), 2,82 5 (t, 2H), 2,65 (br s, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,80-1,60 (m, 4H) . MS; ES+ 463,11 · (M+H)V 465,12 exacte massa; 462,16.
VOORBEELD E2 - Synthese van 6-methyl-7-[4-(4-naftalen-l-10 yl-piperazin-lyl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin- 2-on
Aan een heldere oplossing van Dess-Martin-reagens (1,40 g, 3,3 mmol, 1,3 equiv) in CH2CI2 (200 ml) werd 7-(4-15 hydroxy-butoxy)-6-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0,55 g, 2,2 mmol, 1,0 equiv) toegevoegd en het mengsel werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. ÏLC bevestigde de voltooiing van de reactie. Het reactiemengsel werd verdund met CH2CI2 en in een verzadigde oplossing van NaHC03 die 20 Na2S203 (3,0 g) bevatte gegoten. Het mengsel werd geroerd en de organische laag werd afgescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd met CH2CI2 (2 x 30 ml) en de gecombineerde organische laag werd gedroogd boven Na^SOa en geconcen- . treerd. Het ruwe aldehyde werd opgelost in DCE en 1-25 haftalen-l-yl-piperazinemonohydrochloride (0,76 g, 3,08 mmol, 1,4 equiv), Et3N (0,5 ml, 1,7 equiv) en NaBH(OAc)3 (0,65 g, 3,08 mmol, 1,4 equiv) werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur geroerd, verdund met CH2CI2 en gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel. De organische laag . 30 wérd gedroogd boven Na2SO« en geconcentreerd. Zuivering van de rest met behulp van kolomchromatografie (5 % Me OH/EtOAc) gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,40 g, 41 %). Smeltpunt: 76-78°C; *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,22 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,58-7,38 (ro, 5H), 7,25 (s, 35 1H), 7,05 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 3,30-3,10 (br s, 4H), 2,82-2,65 (m,4H), 2,65-2,45 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,88- 1,35 (m, 6H). MS: ES+ 445,41 (M+H)+, exacte massa: 444,25.
1026892" 269 VOORBEELD E3 - Synthese van 7-(4-[4-{2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-6-fluor-3, 4-dihydro-lH-[l, 8]nafty-ridin-2-on 5
Een eerste tussenproductverbinding, 6-(4-benzyloxy-butoxy)-2-chloor-5-fluor-nicotinonitril, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4-benzyloxy-l-butanol (19,44 g, 108 romol) in THF (200 ml) afgekoeld tot -40°C 10 werd 1 M KC^Bu in THF (108 ml, 108 inmol) toegevoegd. Het mengsel werd 5 min bij -10°C geroerd en vervolgens toegevoegd aan een oplossing van 2,6-dichloor-5-fluornicotino-nitril (20,0 g, 105 mmol) in THF (300 ml) afgekoeld tot -70°C gedurende 25 min. Het mengsel werd bruinachtig geel 15 met enige troebelheid. Men liet de reactie gedurende 2 uur opwarmen tot kamertemperatuur. De THF werd verdampt en de rest werd verdund met Et2<>. Het mengsel werd gewassen met water, pekel, 1 N citroenzuur, water en pekel, gedroogd boven Na^SO^ en geconcentreerd tot een olie. De olie werd 20 opgelost in Et20/hexanen en afgekoeld in de koelkast gedurende de nacht. Een kristallijne vaste stof werd gevormd welke werd opgevangen door filtratie, gewassen met hexanen gedroogd om de eerste tussenproductverbinding te geven als een witte vaste stof (17,0 g). Het filtraat werd geconcen-25 treerd en gezuiverd met behulp van silicagelchromatografie (Biotage 40L, 0-6 % EtOAc/hexanen) en gaf additionele eerste tussenproductverbinding als een witte vaste stof (totaal van 26,9 g, 80,4 mmol, 77 %).. MS: APCI: M+l: 335,1 (exacte massa: 334,09).
30 Een tweede tussenproductverbinding, 2-azido-6-(4- benzyloxy-butoxy)-5-fluor-nicotinonitril, werd als volgft geproduceerd: aan een . oplossing van 6-(4-benzyloxy- butoxy)-2-chloor-5-fluor-nicotinonitril (20,0 g, 60,0 mmol) in DMF (40 ml) werd natriumazide (4,27 g, 65,7 mmol) 35 toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht verwarmd tot 70°C. Het mengsel werd in Et2<) gegoten en gewassen met water en pekel. De Et20-oplossing werd gevoerd door een -.1028882- 270 silicagel Biotage 12M kolom, gedroogd boven MgSOo en actieve kool, en geconcentreerd om een olie te geven (19,67 g). Omkristallisatie uit EtaO/MeOH gaf de tweede tussenproductverbinding als een vaste stof (17,24 g, 50,5 mmol, 5 84 %). MS: APCI: M+l: (exacte massa: 341,13).
Een derde tussenproductverbinding, 2-amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)-5-fluor-nicotinonitril, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2~azido-6-(4-benzyl- oxy-butoxy)-5-fluor-nicotinonitril (17,2 g, 50,4 mmol) in 10 MeOH (450 ml) werd hexaanmethyldisilthiaan (19,0 g, 106,5 mmol) toegevoegd. De reactie geeft een gas af en een pre-cipitaat wordt gevormd na 15 min. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gefiltreerd om de geprecipiteerde zwavel te verwijderen. Het 15 mengsel werd geconcentreerd en vervolgens, opnieuw opgelost in EtgO. Het mengsel werd wederom gefiltreerd om additionele geprecipiteerde zwavel te verwijderen. Het filtraat werd geconcentreerd en omgekristalliseerd uit MeOH/hexa-nen. De vaste stof werd opgevangen door filtratie, gewas-20 sen met hexaan/MeOH en gedroogd en gaf de derde tussenproductverbinding (13,74 g, 43,57 mmol, 68 %). MS: APCI: M+l: 316,4 (exacte massa: 315,14).
Een vierde tussenproductverbinding, 2-amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)-5-fluor-pyridine-3-carbaldehyde, werd 25 als volgt geproduceerd: aan eèn. oplossing van 2-amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)-5-fluor-nicotinonitril (7,25 g, 23,0 mmol) in THF (40 ml) afgekoeld tot 0eC wordt DIBALH (1 M in THF, 69 ml, 69 mmol) toegevoegd. De reactie was volledig na 5 min. Gekoelde 2 N HC1 werd zeer langzaam toege-30 voegd (sterke exotherm) om de reactie te blussen. Het mengsel vormt een rood gelatineus materiaal. EtaO werd toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd gewassen met pekel en verzadigde NaHCC>3 en vervolgens gefiltreerd door Celite. Er kan nog altijd enig 35 aluminium gecgmplexeerd product zijn geweest dus werd de organische oplossing wederom gewassen met 2 N HC1, pekel, verzadigde NaHCOa en pekel, gedroogd boven MgSO< en gecon- 1026892- 271 centreerd en gaf de ruwe vierde tussenpróductverbinding als een oranje olie (5,23 g, 16,4 mmol, 71 %) . MS; APCI; M+l: 319,2 (exacte massa: 318,14).
Een vijfde tussenpróductverbinding, 3-[2-amino-6-(4-5 benzyloxy-butoxy)-5-fluor-pyridin-3-yl]-acrylzuurethyl-ester, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)-5-fluor-pyridine-3-carbal-dehyde (5,23 g, 16,4 inmol, ruwe stof uit eerdere reactie) in THF (50 ml) werd (carbethoxymethyleen)trifenylfosforaan 10 (5,72 g, 16,43 mmol) toegevoegd en de oplossing werd gedu rende de nacht tot 67°C. De reactie werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van vloeistofchromato-grafie (Biotage 65 (M, 0-10 % EtOAc/CH2Cl2) en gaf de vijfde verbinding als een gele vaste stof (73 %) . MS: APCI: M+l: 15 389,4 (exacte massa: 388,18).
Een zesde tussenpróductverbinding, 7-(4-benzyloxy-butoxy) -6-fluor-3, 4-dihydro-lH- [1* 8] naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 3-[2-amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)- 5-fluor-pyridin-3-yl]-acrylzuurethylester (7,18 g, . 18,5 20 mmol) werd gehydrogeneerd onder een atmosfeer van H2 <4300 psi) met behulp van Ra-Ni (2 g) in MeOH (100 ml) . De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. MS gaf aan dat de dubbele binding was gereduceerd en iets van het materiaal gecycliseerd. Het materiaal werd gesuspendeerd in iPrOH en 25 en p-tolueensulfonzuurhydraat (0,41 g) werd toegevoegd. Het mengsel werd 30 min verwarmd tot 80 °C. Verzadigde NaH-CO3 werd toegevoegd en het mengsel werd geconcentreerd. De rest werd verdeeld tussen Et20 en water. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCOa en pekel, ge-30 droogd boven MgSO« en geconcentreerd en gaf een gele olie welke stolde. Omkristallisatie uit Et20/hexaan leverde de zesde tussenpróductverbinding als een vaal gele vaste stof. MS: APCI: M+l: 345,1 (exacte massa: 344,15).
Een zevende tussenpróductverbinding, 6-fluor-7-(4-35 hydfoxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 7-(4-benzyloxy-butoxy)-β-fluor- 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (4,79 g, 13,9 mmol) , 1026892- .
272 werd gehydrogeneerd onder een atmosfeer van Ha met behulp van 20 % Pd/C (1,0 g) in EtOH (100 ml). De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een suspensie. EtaO werd .toegevoegd en de vaste stof werd gefiltreerd. Het 5 filtraat werd geconcentreerd en de werkwijze werd herhaald en gaf de zevende tussenprodüctverbinding als een vaste stof (3,2 g, 13,0 mmol, 91 %). MS: APCI: M+l: 255,1 (exacte massa; . 254, 11) .
Een achtste tussenprodüctverbinding, 4-(3-fluor-7-10 oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyralde-hyde, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van oxalylchloride (1,78 g, 14,0 mmol) in CH2CI2 (25 ml) afgekoeld tot -70°C werd een' oplossing van DMS0. (2,15 g, 27,6 mmol) in CH2CI2 (1,5 ml) gedurende 4 min toegevoegd. Het 15 mengsel werd 5 min geroerd en een oplossing van 6-fluor-7-(4-benzyloxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (3,1 g, 12,0 mmol) in DMSO (4,5 ml) en CH2CI2 (44 ml) afgekoeld tot -50°C werd gedurende 5 min toegevoegd. Het mengsel werd 10 min bij -70°C geroerd en het stolde. De reac-20 tie werd opgewarmd tot -30°C en triethylamine (8,9 ml, 63,8 mmol) werd toegevoegd resulterend in een roerbare suspensie. De reactie werd opgewarmd tot kamertemperatuur gedurende 30 min. Het mengsel werd toegevoegd aan water en de lagen wérden gescheiden. De organische laag werd gewas-25 sen met water en verdunde pekel, gedroogd boven MgSOi en geconcentreerd en gaf een olie. De rest werd verdeeld tussen Et2Ü en waterig citroenzuur (pH 4,5). De organische laag werd gewassen met verdunde waterige NaHCC>3 en pekel, gedroogd boven MgSO« en geconcentreerd en gaf de achtste 30 tussenprodüctverbinding als een gele olie (1,89 g) welke direct in de volgende reactie werd gebruikt. MS; APCI; M+l: 253,2 (exacte massa: 252,09).
Aan een suspensie van 1-(2,3-dichloor-fenyl)-piper-azinemonohydrochloride (0,80 g, 3,0 mmol) in 1,2-dichloorr 35 ethaan (10 ml) werd triethylamine (0,61 ml, 6,0 mmol) toe gevoegd. Het mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd en 4-(3-fluor-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyri= 1026892- 273 din-2-yloxy)-butyraldehyde (0,76 g, 3,0 mmol) werd toegevoegd als een suspensie in 1,2 dichloorethaan (5 ml) o Het mengsel werd 30 min geroerd en NaBH(OAc)a (0,89 g, 4,2. mmol) werd als een vaste stof toegevoegd. De reactie werd 5 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd in
EtOAc/dichloorethaan gegoten en gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel. De organische laag werd gewassen met waterig citroenzuur (pH 4,5) en pekel, gedroogd boven Na2SC>4 en geconcentreerd tot een suspensie. Et20 werd toegevoegd 10 en de vaste stof werd opgevangen door filtratie. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (Biotage 4ÖS, gradiënt van CH2CI2 tot 10 % MeOH/CHCl3) gaf de titelverbin-ding als een witte vaste stof (738 mg, 1,58 mmol, 53 %) . MS: APCI: M+l: 467,3 (exacte massa: 466,13).
15 VOORBEELD E4 - Synthese van 6-fluor-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-lyl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De titelverbinding werd bereid door reductieve araine-20 ring van 4-(3-fluor-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-ll,8]naftyri-din-2-yloxy)-butyraldehyde met 1-naftalen-l-yl-piperazine-hydróchloride volgens de bovenstaande procedure. MS: APCI: M+l: 449,1 (exacte massa: 448,23).
25 VOORBEELD E5 - Synthese van 6-fluor-7-(4-(4-indan-4°yl-piperazin-lyl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De titelverbinding werd bereid door reductieve amine-ring van 4-(3-fluor-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[l,8]naftyri-30 din-2-yloxy)-butyraldehyde met l-indan-4-yl-piperazine volgens de bovenstaande procedure. MS: APCI: M+l: 439,2 (exacte massa: 438,24). .
1028892- 274 ί VOORBEELD Ε6 - Synthese van 6-chloor-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-lyl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin- 2-on 5 Een eerste tussenpröductverbinding, . 6-chloor-7-(4- hydroxy-butoxy) -3, 4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7- (4- hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (2,0 g, 8,45 mmol) in DMF (17 ml) werd NCS (1,24 g, 9,31 mmol). 10 toegevoegd. De oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Er was geen reactie dus werd het mengsel 5 uur tot 80°C verwarmd: Water werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en pekel, gedroogd boven NaaSOi en gecon-15 centreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatogra-fie (0-5 % MeOH/CHaCla) gaf de eersté tussenproductverbin-ding als een gebroken-witte vaste stof (0,71 g, 2,62 mmol, lage opbrengst was ten gevolge van chromatografieongeluk-je) . MS: APCI: M+l: 271,0 (exacte massa: 270,08).
20 Een tweede tussenpröductverbinding, 4-(3-chloor-7- oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8)naftyridin-2-yloxy)-butyralde-hyde, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van het Dess-Martin reagens (1,67 g, 3,93 mmol) in CH2CI2 (6 ml) werd 30 min geroerd en een oplossing van 6-chloor-7-25 (4-hydroxy-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (0>71 g, 2,62 mmol) in CH2C12 (5 ml) /THF (15 ml) werd via een canule toegevoegd. Het reactiemengsel werd homogeen en werd geel. De reactie werd 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een 1:1 mengsel van verzadigde NaHCÜ3 en verzadigde . 30 NaaS203 werd toegevoegd en het mengsel werd 15 min geroerd. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (2x). De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCOs en pekel, gedroogd boven MgSOe en geconcentreerd en gaf een gele vaste stof (0,74 g, ongeveer 80 % zuiver, ruwe stof in de 35 volgende reactie gebruikt). MS: APCI: M+l: 269,0 (exacte massa: 268,06).
1026892“ 275
Aan een oplossing van 4-(3-chloor-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (400 mg, ongeveer 1,49 mmol, ruwe stof uit voorgaande reactie) in DCE (7 ml) . werd 1-naftalen-l-yl-piperazinehydrochloride 5 (370 mg, 1,49 mmol) toegevoegd gevolgd dóór Et3N (0,42 ml, 2,98 mmol). De oplossing werd 15 min geroerd en NaBH(OAc)3 (410 mg, 1,94 mmol) werd als een poeder toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en geblust met verzadigde NaHC03 en H20. Het mengsel werd geëxtraheerd 10 met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, H20 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (0-3 % MeOH/CH2Cl2) leverde de titelverbinding als een ge-broken-wit schuim (324 mg, 0,697 mmol, 47 %) . Et20 werd 15 toegevoegd en het schuim veranderde in een witte vaste stof na 5 min roeren. De vaste stof werd opgevangen door filtratie, gewassen met Et20 en gedroogd en gaf een witte vaste stof. MS: APCI: M+l: 465,2 (exacte massa: 464,20).
20 VOORBEELD E7 - Synthese van 6-broom-7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-f1,8]nafty-ridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 6-broom-7-(4-25 hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7-(4- hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on (2,0 g, 8,46 mmol) in DMF (18 ml) werd NBS (1,70 g, 9,30 mmol) toegevoegd. De oplossing werd gedurende de nacht bij ka-30 mertemperatuur geroerd. Binnen 2 uur was de reactie paars geworden. Water werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf een bruine olie. Zuivering met behulp van vloeistóf-35 chromatografie (0-5 % MeOH/CH2Cl2) gaf de eerste tussenproductverbinding als een gebroken-witte vaste stof (2,13, ; 1026892-· .
276 6,76 mmol, 80 %) o MS; APCI; M+l; 315/0,317,0 (exacte massa; 314,03).
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(3-broom-7-oxo- 5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde, 5 werd als volgt geproduceerd; een suspensie van het Dess-Martin-reagens (3,28 g, 7,74 inmol) in CH2CI2 (15 mi) werd 30 min geroerd en een oplossing van 6-broom-7-(4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (1,524 g, 4,84 mmol) in CH2CI2 (5 ml)/THF (20 ml) werd via een canüle toe-10 gevoegd. Het reactiemengsel werd homogeen en werd geel. De reactie werd 6 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens opgeslagen in de koelkast gedurende de nacht. Een 1;1 mengsel van verzadigde NaHC03 en verzadigde NaaSaOs werd toegevoegd en het mengsel werd 15 min geroerd. Het mengsel 15 werd geëxtraheerd met EtOAc (2x) . De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCOa en pekel, gedroogd boven Na2SOe en geconcentreerd en gaf een gele vaste stof/olie (1,51 g, ruw in de volgende reactie gebruikt). MS; APCI; M+l; 313,0, 315,0 (exacte massa; 312,01).
20 Aan een oplossing van 4-(3-broom-7-oxo=5,6,7,8-tetra- hydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,43 g, ongeveer 1,37 mmol, ruw uit eerdere reactie) in DCE (6 ml) werd 1-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazinemonohydrochloride (367 mg, 1,37 mmol) toegevoegd gevolgd door Et3N (0,38 ml, 25 2,75 mmol). De oplossing werd 15 min geroerd en NaBH(QAc)3 (407 mg, 1,92 mmol) werd als een poeder toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en geblust met verzadigde NaHCOs en H2O. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde 30 NaHC03, H2O en pekel, gedroogd boven NasSO^ en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (4 % MeOH/CH2Cl2) leverde de titelverbinding als een wit schuim (497 mg, 0,941 mmol, 69 %) . MS; APCI; M+l: 427,0, 529,0, 531,0 (exacte massa: 526,05).
35 1026892- 277 VOORBEELD E8 - Synthese van 6-broom-7-[4-(4°naftalen-l-yl-piperazin-lyl)-butoxy]-3, 4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Aan een oplossing van 4-(3-broom-7-oxo-5,6,7,8-tetra-5 hydro-[l,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (1,11 g, ongeveer 3,54 inmol, ruw) in DCE (17 ml) werd 1-naftalen-l-yl-piperazinehydrochlóride (0,882 g, 3,54 mmol) toegevoegd gevolgd door Et3N (1,0 ml, 7,1 mmol). De oplossing werd 15 min geroerd en NaBH(OAc)3 (1,05 g, 4,96 mmol) werd als een 10 poeder toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij kamertempera-> tuur geroerd en geblust met verzadigde NaHC03 en H20. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03, H20 en.pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van 15 vloeistofchromatografie (4 % MeOH/CH2Cl2) leverde de titel?-verbinding als een gebroken-wit schuim (1,37 g, 2,69 mmol, 76 %) . Het HC1 zout werd gevormd door de titelverbinding 138 mg, 0,27 mmol op te lossen in Et20/CH2C12 gevolgd doof de toevoeging van 1 N HC1 in Et20 (0,3 ml). Het resulte-20 rende witte precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassen met Et20 en gedroogd en gaf een witte vaste stof (125 mg). MS: APCI: M+l: 509,1, 511,1 (exacte massa: 508,15).
25 VOORBEELD E9 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloór-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-5-methyl-3,4-dihydro°lH-[1,8]° naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, N-(7-hydroxy-5-30 methyl- [1,8] naftyridin-2-yl) -aceetamide, werd als volgt geproduceerd: een suspensie van 7-amino-4-methyl-[1,8]- naftyridin-2-ól (25,6 g, 146 mmol) in azijnzuuranhydride (375 ml) werd 4,5 uur verwarmd tot koken onder terugvloei-koeling. Het mengsel werd heet gefiltreerd en gewassen met 35 azijnzuuranhydride en Et20. De resulterende vaste stof werd gedroogd en gaf het eerste tussenproduct (28,8 g, 132,6 mmol, 91 %, > 95 % zuiverheid). Bereikend voor 102 6892ra 278
C11H11N3O2: C 60,82, Η 5,10, N 19,34; gevonden C 60,88, H
5,03, N 19,39.
Een tweede tussenproductverbinding, N-(7-chloor-5-methyl-[1,8]naftyridin-2-yl)-aceetamide, werd als volgt 5 geproduceerd; N-(7-hydroxy-5-methyl-[l,8]naftyridin~2-yl)-aceetamide (28,5 g, 131,2 mmol) werd gesuspendeerd in PO-CI3 (280 ml) en 90 min verwarmd tot koken onder terug-vloeikoeling en gaf een donkere oplossing. De reactie werd geblust door deze langzaam toe te voegen aan een kolf van 10 31 die ijs bevatte onder mechanisch roeren (totaal volume van 1 1). Het mengsel werd af gekoeld en geneutraliseerd tot pH 6,5 met behulp van 15 % tot 50 % waterige NaOH om een precipitaat te geven. Het mengsel werd gedurende de nacht gefiltreerd, gewassen met H20 én gedroogd en gaf een 15 lichtbruine vaste stof (36 g, bevat product en gedeacety-leerde verbinding). De vaste stof werd gésuspendeerd in onder terugvloeikoeling kokende tolueen en het mengsel werd gefiltreerd terwijl dit heet was. De onoplosbare vaste stof was grotendeels meer polaire bijproducten.. Het 20 filtraat. werd af gekoeld om een precipitaat te even dat werd opgevangen door filtratie en gewassen met tolueen om materiaal te geven dat werd verrij kt in het gewenste product. Dit materiaal werd gesuspendeerd in CH2CI2 en het onoplosbare materiaal werd opgevangen door filtratie en gaf 25 zuivere tweede tussenproductverbinding. Diverse additionele oogsten werden opgevangen, (totaal van 18,5 g, 78,5 mmol, 60 %). MS; APCI; M+l; 236,1, 238,1 (exacte massa; 235,05).
Een derde tussenproductverbinding, 7-chloor-5-methyl-30 [1,8]naftyridin-2-ylamine, werd als volgt geproduceerd; N- (7-chloor-5-methyl-[1,8]naftyridin-2-yl)-aceetamide (11,5 g, 48,8 mmol) werd gesuspendeerd in 10 % H2SO4 (180 ml). Het mengsel werd 2 uur tot 110°C verwarmd en heet gefiltreerd om de geringe onoplosbare vaste stoffen te verwij-35 deren. H2O (180-ml) werd aan het filtraat toegevoegd en een precipitaat werd gevormd. Het mengsel werd wederom verwarmd om een oplossing te geven. Het verwarmen werd 1026892- 279 verwijderd en geconcentreerde NH4OH werd onder snel roeren toegevoegd tot het. mengsel op pH 10 was. Het mengsel werd afgekoeld en het precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassèn met H2O en gedroogd en gaf de derde tussen-5 prodüctverbinding als een vaal gele vaste stof (9,24 g, 47,7 mmol, 98 %). Smeltpunt 264-266°C. MS: . APCI: M+l: 194,0, 196,0 (exacte massa: 193,04).
Een vierde tussenproductverbinding, 7-chloor-5-methyl-[l,8)naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 10 aan een mengsel van 7-chloor-5-methyl-[l,8)naftyridin-2-ylamine (13,7 g, 70,7 mmol) in geconcentreerde H2SO4 (55 ml) afgekoeld tot 0eC werd een oplossing van NaN(>2 (6,3 g, 92,0 mmol) in H2O (25 ml) druppelsgewijs toegevoegd. Additionele H2O werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur bij 15 20°C geroerd. Het mengsel werd in ijs gegoten. Het resul terende precipitaat werd gefiltreerd, gewassen met H2O, EtOH en Et20 en gedroogd en gaf de vierde tussenproductverbinding als een poeder (13,45 g, 69,1 mmol, 98 %).
Een vijfde tussenproductverbinding, 7-(4-benzyloxy-20 butoxy)-5-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van 60 % NaH (5,7 g, 144 mmol, gewassen met THF om de olie te verwijderen) in DMF (80 ml) werd 4-benzyloxy-l-butanol (25,0. g, 137 mmol) langzaam toegevoegd. Het mengsel werd verwarmd tot 70°C en 25 vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Dit mengsel werd toegevoegd aan een suspensie van 7-chloor-5-methyl-1H-[1,8)naftyridin-2-on (12,7 g, 65,3 mmol) in DMF (40 ml) en gaf een bruine oplossing. Het mehgsel werd 30 min ver= warmd tot 90°C en 2 uur tot 120eC. Men liet de reactie af-30 koelen tot kamertemperatuur en gedurende de nacht roeren. De reactie werd in een scheidtrechter gegoten en Et2Ü werd toegevoegd gevolgd door een minimale hoeveelheid H2O. De etherfase bevatte overmaat 4-benzyloxy-l-butanol. De pH van de DMF/waterige laag werd bijgesteld tot 11,5 door IN 35 citroenzuur toe te voegen en een precipitaat werd gevormd. Het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met Bt2<). De vaste stof werd opnieuw gesuspendeerd in HaO (100 ml) en 1026892~ 280
EtOH (200 ml) werd toegevoegd om de vaste stof op te lossen. Het mengsel werd gefiltreerd door celite om de Onoplosbare vaste stoffen te verwijderen. Het filtraat werd verdund met H^O (700 ml) en een vaal gele vaste stof pre-5 cipiteerde. De vaste stof werd opgevangen door filtratie, gewassen met H20 en gedroogd en gaf de vijfde tüssenpro-ductverbinding als een vaste stof (7,38 g, 21,8 mraol, 33 %). MS: APCI: M+l: 339,2 (exacte massa: 338,16).
Een zesde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but-10 oxy)-5-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 7-(4-hydroxy-butoxy)-5-methyl-lH- [1,8]naftyridin-2-on (7,31 g, 21,6 mmol) werd gehydroge-neerd met behulp van 20 % Pd/C (1,0 g) in EtOH (100 ml). Het product precipiteerde uit oplossing voordat de dubbele 15 binding was gereduceerd. DMS (75 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd verwarmd om de vaste stof op te lossen. Meer 20 % Pd/C (1,0 g) werd toegevoegd en de hydrogenering werd voortgezet, maar de dubbele binding was resistent tegen verdere hydrogenering onder deze omstandigheden. Het 20 reactiemengsel werd gefiltreerd en het oplosmiddel werd geconcentreerd en gaf een suspensie. Et20 werd toegevoegd en de vaste stof werd opgevangen door filtratie en gedroogd en gaf 7-(4-hydroxy-butoxy)-5-methyl=lH-[1,8]nafty= ridin-2-on (4,37 g, 17,6 mmol, 81 %).
25 7-(4-Hydroxy-butoxy)-5-methyl-lH-[1,8]naftyridin-2-on (3,0 g, 12,08 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 20 % Pd/C in azijnzuur (ml) gedurende x uur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een mengsel van de zesde tussenproductverbinding en de overeenkomstige 30 geacetyleërde verbinding. Het mengsel werd gesuspendeerd in MeOH (30 ml) en H20 (10 ml) en de pH werd bijgesteld tot 14 door toevoegen van 50 % waterige NaOH. Het mengsel werd verwarmd tot 45°C. IJsazijn werd toegevoegd om de pH tot 7,5 te brengen en de MeOH werd onder verminderde druk 35 verwijderd. De resulterende vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met H20 en gedroogd en gaf de zesde tüssenpro- 1026892- 281 ductverbinding als een vaste stof (2,78 g, 11,1 mmol, 92 %). MS; APCI: M+l: 251,1 (exacte massa: 250,13).
Een zevende tussenproductverbinding, 4-(4-methyl-7= oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyralde-5 hyde, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van öxalylchloride (1,57 g, 12,4 inmol) in CH2CI2 (20 ml) afgekoeld tot -70°C werd een oplossing, van DMSO (1,90 g, 24,38 mmol) in CH2CI2 (4 ml) gedurende 4 min toegevoegd. Het mengsel werd 5 min geroerd en een oplossing van 7-(4-10 hydroxy-butoxy)-5-methyl-3,4-dihydro-lH-[l,8Jnaftyridin-2-on (2,70 g, 11,0 mmol) in DMSO (8 ml) en CH2CI2 (40 ml) werd gedurende 5 min toegevoegd. De reactie werd 10 min bij -70°C geroerd en een vaste stof precipiteerde. Het mengsel werd verwarmd tot -50°C gedurende 5 min en opnieuw 15 afgekoeld tot -70eC. Et3N (7,9 ml, 56,4 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 30 min verwarmd tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan H2O en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd gewassen met H2O, 1 N citroenzuur (2x) en verzadigde NaHC03, ge-20 droogd boven Na2S04 en geconcentreerd tot een suspensie. Et20 werd toegevoegd en de vaste stof werd opgevangen door filtratie en gaf de zevende tussenproductverbinding (2,38 g, 9,59 mmol, 89 %) . MS: APCI: M+l: 249,2 (exacte massa: 248,12).
25 Aan een suspensie van 1-(2,3-dichloor-fenyl)-piper- azinemonohydrochloride (0,93 g, 3,48 mmol) in dichloor-ethaan (10 ml) werd Et3N (0,96 ml, 6,92 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 15 min geroerd en een suspensie van 4-(4= methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[l,8]naftyridin-2-yloxy)= 30 butyraldehyde (0,86 g, 3,46 mmol) in dichloorethaan (5 ml) werd toegevoegd. Na 20 min bij kamertemperatuur werd NaBH(0Ac)3 (1,03 g, 4,85 mmol) toegevoegd en de reactie werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in CH2CI2 gegoten en gewassen met H2O, 1 N ci=, 35 troenzuur, verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2SC>4 en geconcentreerd tot een olie. EtgO werd toégevoegd en de organische lagen werden gedecanteerd van een onop- 1 8268.92- 282 losbare gom, het filtraat gaf een kristallijne vasté stof, welke werd opgevangen door filtratie en gedroogd. Zuiveren met behulp van vloeistofchromatografie (gradiëntelutie, 100 % CHCI3 tot 2 % MeOH/CHCl3, Biotage 40M kolom) ver-5 schafte de titelverbinding als een witte vaste stof (1,12, g, 2,44 mmol, 70 %) , MS: APCI: M+l: 463,1 (exacte massa; 462,16) , VOORBEELD E10 - Synthese van 5-methyl-7°Γ4-(4-naftalen-l-10 yl-piperazin-lyl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin- 2-on
De titelverbinding werd bereid door reductieve amine-ring van 4-(4-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafty-15 ridin-2-yloxy)-butyraldehyde met 1-naftalen-l-yl-piper-azinehydrochloride volgens de bovenstaande procedure. MS; APCI; M+l; 445,2 (exacte massa; 444,25).
VOORBEELD Eli - Synthese van 5-methyl-7°{4-[4-(5,6,7,8-20 tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-di-hydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De titelverbinding werd bereid door reductieve araine-ring van 4- (4-methyl-7-oxo-5, 6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafty- . 25 ridin-2-ylóxy)-butyraldehyde met 1-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine volgens de bovenstaande procedure. MS; APCI; M+l; 450,0 (exacte massa; 448,28).
VOORBEELD E12 - Synthese van 7-[4-(4-indan-4-yl-piperazin° 30 lyl)-butoxy]-5-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on-
De titelverbinding werd bereid door reductiéve araine-ring van 4-(4-methyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]nafty-ridin-2-yloxy)-butyraldehyde met l-indan-4-yl-piperazine 35 volgens de bovenstaande procedure. MS: APCI: M+l: 435,6 (exacte massa: 434,27).
1026892-
I B
283 VOORBEELD E13 - Synthese van 7- [4-(4-indan-4-yl-piperazin-lyl)-butoxy]-5-trifluormethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, 6-(4-benzyloxy- butoxy)-2-chloor-4-trifluormethyl-nicotinonitril, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2,6-dichloor-4-(trifluormethyl)niconitril (20 g, 83 nunol) in THF (20 ml) werd afgekoeld tot -70°C. Afzonderlijk werd een oplossing 10 van 4-benzyloxy-l-butanol (15,41 g, 85,5 mmol) in THF (150 ml) afgekoeld tot -40°C en werd 1 M kalium-t-butoxide in THF (85,5 ml) druppelsgewijs toegevoegd en liet men de temperatuur gedurende 15 minuten 10eC bereiken. De aldus bereide oplossing werd toegevoegd aan de oplossing van 15 2,6-dichloor-4-(trifluormethyl)niconitril bij —70°C gedu rende 2 uur, gevolgd door 16 uur opwarmen tot 25°C. De THF werd onder vacuüm verwijderd en de rest werd verdeeld tussen ether en water. De etherfase werd gewassen met 1 N citroenzuur, pekel, gedroogd boven magnesiumsulfaat en ge-20 filtreerd. Het filtraat werd verdampt tot een olie, welke voldoendè zuiver was om in de volgende stap te worden gebruikt.
Een tweede tussenproductverbinding, 2-azido-6-(4-benzyloxy-butoxy)-4-trifluormethyl^nicotinonitril, werd 25 als volgt geproduceerd: aan DMF -(60 ral) werd 6-(4- benzyloxy-butoxy)-2-chloor-4-trifluormethyl-nicotinonitril (32 g, 83,1 mmol) en natriumazide (5,9 g, 91 mmol) toegevoegd gevolgd door verwarmen tot 70°C gedurende 16 uur.
Het mengsel werd verdeeld tussen water en ether. De ether- .
30 fase werd gewassen met pekel, gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en droog gedampt en gaf de tweede tussenproductverbinding als een olie (30,7 g), met voldoende zuiverheid om in de volgénde stap te worden gebruikt.
Een derde tussenproductverbinding, 2-amino-6-(4-35 benzyloxy-butoxy)-4-trifluormethyl-nicotinonitril, werd als volgt geproduceerd: aan èen oplossing van 2-azido-6-(4-benzyloxy-butoxy)-4-trifluormethyl-nicotinonitril (30,7 1026892-' 284 g, 78,5 mmol) in methanol (150 ml) afgekoeld tot 0°C werd 1,1,1,3,3,3-hexamethyl-disilathiaan (28,02 g, 157 mmol) toegevoegd. De reactie was exötherm en gasontwikkeling trad op gedurende 3 uur. Een geringe hoeveelheid precipi-5 taat werd af gefiltreerd en het filtraat werd gekoeld en gaf een vast precipitaat. De vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met hexaan en gedroogd tot een gewicht van 19,7 g. De vaste stof werd gezuiverd met behulp van chromato-grafie over silicagel eluerend met dichloormethaan en gaf 10 de derde tussenproductverbinding als een vaste stof (6,08 g), smeltpunt 94-96°C.
Een vierde tussenproductverbinding, 2-amino-6~(4-benzyloxy-butoxy)-4-trifluormethyl-pyridine-3-carbalde-hyde, werd als volgt geproduceerd? aan een oplossing van 15 2-amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)-4-trifluormethyl-nicotino-nitril (8,76 g, 24 mmol) in THF (40 ml) afgekoeld tot 0°C werd 1 M DIBAL in THF (96 ml) toegevoegd. Na opwarmen tot 25°C gedurende 1 uur werd het mengsel geblust door toevoegen van een oplossing van koude 2 N HC1 (200 ml) . Na roe-20 ren en verwarmen tot 25°C werd het mengsel geneutraliseerd tot pH 7 door toevoeging van kaliumcarbonaat en werd het mengsel geëxtraheerd met diethylether. De etherwassingen werden gedroogd boven magnesiumsulfaat, gefiltreerd en droog gedampt en gaven de vierde tussenproductverbinding 25 als een olie (7,5 g).
Een vijfde tussenproductverbinding, 3-[2-amino“6-(4-benzyloxy-butoxy)-4-trifluormethyl-pyridin=3-yl]-acryl-zuurethylester, werd als volgt geproduceerd? aan een oplossing van 2-amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)-4-trifluor- . 30 methyl-pyridine-3-carbaldehyde (4,66 g, 10,6 mmol) in methanol (100 ml) werd (trifenylfosfanylideen)azijnzuur-ethylester (7,09 g, 20,4 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 16 uur verwarmd tot 67 eC en droog gedampt tot een olie. Zuivering met behulp van chromatografie over silica-35 gel eluerend met hexaan/ethylacetaat verschafte de vijfde tussenproductverbinding als een olie (4,66 g).
1026892- .
285
Een zesde tussenproductverbinding, 7-(4-benzyloxy-butoxy)-5-trifluormethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 3-[2-amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)-4-trifluormethyl-pyridin-5 3-yl]-acrylzuurethylester (7,5 g, 20 inmol) in THF (70 ml) werd Raney-nikkel (1,5 g) toegevoegd. De reactie werd op druk gebracht tot 50 psi met waterstofgas gedurende 16 uur. Het mengsel werd gefiltreerd, droog gedampt tot een olie, opnieuw opgelost in isopropanol (20 ml) en p-10 tolueensulfonzuur (0,24 g) werd toegevoegd. Het mengsel werd 45 minuten verwarmd tot koken onder terugvloeikoe-ling. Het mengsel werd in een mengsel van verzadigd natri-umcarbonaat en diethylether gegoten en de etherfase werd afgescheiden. De etherlaag werd gewassen met pekel, ge-15 droogd boven watervrij magnesiumsulfaat, gefiltreerd en droog gedampt en gaf de zesde tussenproductverbinding als een olie (3,29 g).
Een zevende tussenproduct, 7-U-hydroxy-butoxyi-S-trifluormethyl-S, 4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on, werd 20 als volgt geproduceerd: aan een 50:50 mengsel, van THF/methanol (50 ml) werd 7-(4-benzyloxy-butoxy)-5-trifluormethyl-3,4-dihydro-lH™[1,8]naftyridin-2-on (3,29 g, 8,3 mmol) toegevoegd gevolgd door 20 % Pd op kool (2,0 g). De reactie werd op druk gebracht tot 50 psi met water-25 stofgas gedurende 48 uur. Het mengsel werd gefiltreerd en droog gedampt en gaf de zevende tussenproductverbinding als een vaste stof (3,29 g).
Een achtste tussenproductverbinding, 4-(7-oxo-4-tri-fluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8] naftyridin-2-yloxy) -30 butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing. van oxalylchoride (1,1 g, 8,77 mmol) en DMSO (1,35 g, 17,2 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd bij -70eC een oplossing van 7-(4-hydroxy-butoxy)=5-trifluormethyl- 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (2,32 g, 7,62 mmol) in 35 DMSO gedurende 10 minuten toegevoegd. Aan het mengsel werd triethylamine (4,0 g, 40 mmol) toegevoegd en de reactie werd opgewarmd tot 25°C gedurende 45 minuten. Het mengsel . 10286.92» - .
286 werd achtereenvolgens gewassen met 1 N citroenzuur, verzadigde natriumbicarbonaat en pekel, gevolgd door drogen van de organische fase boven- magnesiumsulfaat en filtratie o Het filtraat werd droog gedampt en gaf de achtste tussen-5 productverbindirig als een =vaste stof (2,28 g).
Op een wijze vergelijkbaar met die van-andere voorbeelden hierboven werd l-indan-4-yl-piperazinehydro-chloride door reductieve aminering gekoppeld aan 4-(7-oxo- 4-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yl-10 oxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 489,4 (exacte massa: 488,24).
VOORBEELD E14 - Synthese van 7-[4-(4-naftalen-l-yl-piper-15 azin-lyl)-butoxy]-5-trifluormethvl-3,4-dihydro-lH-[1,8 ] - naftyridin-2-on
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voorbeelden hierboven werd: 1-naftalen-l-yl-piperazinehydro-20 chloride door reductieve :aminering gekoppeld aan 4-(7-oxo- 4-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-II,8]na£tyridin-2-yl= oxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven. MS: APCÏ: M+l: 499,1 (exacte massa: 489,22).
25 VOORBEELD E15 - Synthese van 7-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahvdro-naftalen-l-yl)-piperazln-1-yl]-butoxy}-5-trlfluormethyl- 3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin°2-on 30 Op een wijze vergelijkbaar met die van andere voor beelden hierboven, werd 1-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-1-yl)-piperazine door reductieve aminering gekoppeld aan 4-(7-oxo-4-triflüormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyri-din-2-yloxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwer-35 king en zuivering om de titelverbinding te geven. MS: AP-CI: M+l: 503,1 (exacte massa: 502,26).
1026692- 287 VOORBEELD F1 - Synthese van 7-(4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-pyridot2, 3-d]pyri-midin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, N-(3-hydroxy- methyl-6-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide, werd als volgt geproduceerd: een ijskoud mengsel van N-(3-formyl-6-[4-(tetra- hydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-10 propionamide (2,20 g, 5,80 mmol) in methanol (20 ml) werd behandeld met NaBHa (0,394 g, 10,40 mmol) in porties. Belletjes ontwikkelden uit het mengsel. Het mengsel werd verwarmd tot kamertemperatuur en 1 uur geroerd. De kleurloze oplossing werd geblust met water en onder vacuüm geconcen-15 treerd. De rest werd verdund met water en EtOAc. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven NaaSOe, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden de 20 eerste tussenproductverbinding als een gele olie (2,21 g, kwantitatief). *H NMR (400 MHz, CDC13): .5 7,69 (d, 1H), '7,68 (br s, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,62-4,58 (m, 1H), 4,38 (d, 2H), 4,26 (t, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,92-3,77 (m, 2H), 3,55-3,42 (m, 2H), 1,92-1,67 (m, 6H), 1,63-1,48 (m, 4H), 25 1,36 (s, 9H). MS ES: m/z = 381,0.
Een tweede tussenproductverbinding, N-{3-azidomethyl= 6-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide, werd als volgt geproduceerd:: een ijskoud mengsel van N-{3-hydroxymethyl-6-[4-(tetrahydro-.30 pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide (1,00 g, 2,60 mmol) en difenylfosforylazide (1,44 g, 4,20 mmol) in tolueen werd behandeld met DBU (7,27 g, 4,78 mmol). Het reactiemengsel werd opgewarmd tot kamertemperatuur en 1 uur geroerd. Het bruine mengsel wérd onder vacu-35 um geconcentreerd en verdund met EtOAc en water. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde organische extrac- 1026892- 288 ten werden gedroogd boven. NaaSOi, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rést werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (3 si hexanen/EtOAc) en leverden de tweede tussenproductverbinding als een lichtgele olie 5 (0,800 g, 75 %) . *H NMR (400 MHz, CDC13J : δ 7,63 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,62 (d, 1H), 4,62-4,59 (ra, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,26 (s, 2H), 3,92-3,77 (m, 2H), 3,54-3,42 (m, 2H), 1,92-1,67 (m, 6H), 1,63-1,46 (m, 4H), 1,35 (s, 9H). MS ES: m/z = 406,10.
10 Een derde tussenproductverbinding, N-[3-azido-6-(4~ (hydroxy-butoxy)-pyridin-2-yl}-2,2-dimethyl-propionamide, werd als volgt geproduceerd; een mengsel van N-(3-azidomethyl-6-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyri-din-2-yl}-2,2-dimethyl-propionamide (0,730 g, 1,80 inmol), 15 . pyridiniura-p-tolueensulfonzuur (0,100 g, 0,40 mmol) in EtOH (50 ml) werd 1 uur onder, terugvloeikoeling gekookt. De oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd, vervolgens verdund met water en EtOAc. De organische laag wérd afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc. 20 De gecombineerde organische extracten werden gedroogd boven NaaSOa, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden de derdé tussenproductverbinding als een gele olie (0,570 g, 99 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) ; δ 7,70-7,62 (br s, 1H) , 6,63 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,29 (t, 2H), 3,73 25 (t, 2H), 1,92-1,82 (m, 2H), 1,78-1,68 (ia, 3H), 1,35 (s, 9H). MS ES: m/z = 322,20.
Een vierde tussenproductverbinding, N-[3-azidomethyl- 6-(4-oxo-butoxy]-pyridin-2-yl]-2,2-dimethyl-propionamide, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van Dess-Martin . 30 perjodinaan (0,982 g, 2,20 mmol) in CHaCla (20 ml) werd behandeld met N-[3-azidomethyl-6-(4-hydroxy-butoxy)-pyridin- 2-ylJ-2,2-dimethyl-propionamide (0,470 g, 1,46 mmol) in CH2CI2 (5 ml) bij kamertemperatuur. Het gele mengsel werd 1,5 uur geroerd, vervolgens verdund met EtaO en in verza-35 digde NaHC03 die NaaSaOa (2,50 g, 15,80 mmol) bevatte gegoten. Het mengsel werd 10 minuten geroerd én de organische laag werd afgescheiden. De waterige laag werd geëxtraheerd 1026892- 289 met Et20 en de gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden het ruwe aldehyde, dat. zonder verdere zuivering in de volgende stap werd ge-5 bruikt.
Eén vijfde tussenproduct, N-(3-azidomethyl-6-{4-(4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van N-[3-azidómethyl-6-(4-oxo- 10 butoxy]-pyridin-2-yl]-2,2-dimethyl-propionamide in DCE (50 ml) werd 1-(2,3-dichloorfenyl)piperazinemonohydrochloride (0,553 g, 2,10 .mmol), Et3N (0,295 g, 2,90 inmol) en NaBH(OAc)3 (0,433 g, 2,00 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens ge-15 blust met water en verzadigde NaHCOa. Het mengsel werd geëxtraheerd met CH2CI2 en de gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (10 % MeOH/EtOAc) en lever-20 den de vijfde tussenproductverbinding als een gele olie (0,455 g, 58 %) . *H NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 7,62 (d, 1H), 7,61-7,55 (br s, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,61 (d, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,18-3,00 (m, 4H), 2,78-2,58 (m, 4H), 2,47-2,41 (m, 2H), 1,89-1,62 25 (m, 4H),.1,36 (s, 9R) . MS ES: m/z - 534,09, 536,04.
Een zesde tussenproductverbinding, (6-(4-(4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-3-ylmethyl)-carbaminezuur-tert-bütylester, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 30 N-(3-azidomethyl-6-(4-(4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl ]-butoxy}-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide (0,808 g, 1,51 mmol) en di-tert-butyldicarbonaat (0,326 g, 1,54 mmol) in EtOH (40 ml) werd behandeld met Raney-nikkel (2 ml suspensie in water). Hef mengsel werd 3 uur geschud on-35 der 45 psi H20. De suspensie werd gefiltreerd door Celite en de laag Celite werd gewassen met EtOH. Het filfraaf werd onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd 1028892'.
290 met behulp van kolomchromatografie (10 % MeOH/EtOAc) en leverde de zesde tussenproductverbinding als een witte
vaste stof (0,619 g, 76 S) . Smeltpunt 143-144°C| NMR
(400 MHz, CDC13) : 6 8,12-8,04 (br s, 1H), 7,67 (d, 1H), 5 7,18-7,12 (m, 2H), 7,00-6,92 (m, 1H) , 6,58 (d, 1H), 5,64-' 5.50 (br (s, 1H), 4,2 4 (t, 2H), 4,08 (d,. 2H), 3,15-3,01 (m, 4H), 2,70-2,59 (m, 4H), 2,48 (t, 2H), 1,85-1,64 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,35 (s, 9H) . MS ES:, m/z = 608,22, 610,17.
10 Een zevende tussenproductverbinding, 3-aminomethyl-6- {4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-pyri-din-2-ylamine, werd als volgt geproduceerd; een mengsel van [6-{4 —[4 —(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)- 2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-3-ylmethyl]-15 carbaminezuur-tert-butylester (0,557 g, 0,91 inmol) in 2.M waterige KOH (5 ml) en EtOH (20 ml) werd 5 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie was niet volledig (beoordeeld met behulp van *H NMR), dus werd een additionele hoeveelheid 2 N KOH (5 ml) toegevoegd en werd het resulte-20 rende mengsel gedurende de nacht onder terugvloeikoeling gekookt. Hét mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, vervolgens verdund met water en geëxtraheerd met EtOAc. De organische extracten werden gedroogd boven NaaSOe, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden een 25 bruine olie, welke in de volgende, stap zonder verdere zuivering werd gebruikt. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) ; δ 7,20-7,10 (m, 3H), 7,00-6,92 (m, 1H), 5,98 (s, 1H), 5,17-5,00 (br s, 2H), 4,18 (t, 2H), 4,14 (d, 2H), 3,19-2,97 (m, 4H), 2,78- 2.50 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 1,85-1,62 (m, 4H), 1,44 (s, . 30 9H) .
Aan een oplossing van ruw (2-amino-i6-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl) -piperazin-l-yl] -butoxy }-pyridin-3-ylmethyl]= carbaminezuur-tert-butylester in dioxaan (15 ml) werd 3 N HC1 (15 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 2 35 uur onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld tot kamertemperatuur, vervolgens geneutraliseerd met verzadigde Na2C03. De geneutraliseerde oplossing werd geëxtraheerd met .
1026892- 291
EtOAc en de organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S0<s, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en levérden de titelverbinding als een bruine olie (0,367 g, 94 % over twee stappen). lH NMR (400 MHz, S CDC13) : δ 7,21-7,10 (m, 3H), 7,00-6,91 .(rti, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,40-5,21 (br s, 2H), 4,12 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,19-2,98 (m, 4H), 2,81-2,55 (m, 4H), 2,50 (t,2H), 1,91-1,43 (m, 4H) MS ES: m/z - 424,00, 425,99.
Een mengsel van 3-aminomethyl-[6-(4-[4-(2,3-dichloor-10 fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-pyridin-3-ylamine (0,260 g, 0,61 mmol) in THF (10 ml) werd behandeld met 4-nitrofenyl-chloorformiaat (0,160 g, 0,79 mmol) . Het mengsel werd 30 minuten bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens afgekoeld tot 0°C en behandeld met LDA (0,9 ml, 3,8 mmol, 2,0 M in 15 heptaan/THF/ethylbenzeen). Het bruine mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens geblust met water en geëxtraheerd met EtOAc. De organische extracten werden gewassen met water en pekel, gedroogd boven NazSOa, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezui-20 verd met behulp van preparatieve dunnelaagchromatografie (10 % MeOH/EtOAc) en leverden de titelverbinding als een lichtgele vaste stof (0,071 g, 25 %) . Smeltpunt 166-167°C; *H NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 7,25 (s, 1H), 7,19-7,14 (m, 2H), 7,14-7,09 (br s, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,32 (d, 1H), 25 5,57-5,51 (br s, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,24 (t, 2H), 3,16- 3,02 (m, 4H), 2,75-2,58 (m, 4H), 2,49 (t, 2H), 1,84-1,64 (m, 4H). MS ES: m/z = 450,03, 452,02.
VOORBEELD F2 - Synthese van 7-[4-(4-naftalen°l-yl-plper- . 30 azin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin° 2-on
Een eerste tussenproductverbinding, N-(3-azidomethyl- 6-[4-(4-naftalen-l-ylpiperazin-l-yl)-butoxy]-pyridin-2-35 yl}-2,2-dimethyl-propionamide, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van N-[3-azidomethyl-6-(4-oxo-
butoxy}i-pyridin-2-ylj -2,2-dimethyl-propionamide in DCE
; *5 02 6-8 9 2'- 292 (250 ml) wérd 1-naftalen-l-yl-piperazinemonohydrochlorid© (2,81 g, 11,30 inmol), Et3N (2,00 g<- 19,80 mmol) en
NaBH(OAc)3 (2,38 g, 11,20 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens ge-5 blust met water en verzadigde NaHG03. Het mengsel werd geëxtraheerd met CH2C12 en de gecombineerde extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven Na2SO<i, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (1:19, Et3N/EtOAc) en le= 10 verde de eerste tussenproductverbinding als een bruine olie (2,36 g, 59 %) . *H NMR (400 MHz, CDC13) s δ 8,26-8,17 (m, 1H), 7,85-7,80. (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,41 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,28 (t, 2H), 3,25-3,05 15 (m, 4H), 2,90-2,62 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 1,90=1,68 (m, 4H), 1,35 (s, 9H). MS ESs m/z «516,20.
Een tweede tussenproductverbinding, (2-(2,2-dimethyl= propionylamino)-6-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)= butoxy]-pyridin-3-ylmethyl)-carbaminezuur-tert-butylester, 20 werd als volgt geproduceerd: een mengsel van N={3= azidomethyl-6-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin=l-yl)-butoxy]= pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide (2,36 g, 4,60 mmol en di-tert-butyldicarbonaat (1,035 g, 4,74 mmol) in EtOH (8Ó ml) werd behandeld met palladium op kool (10 % nat, 25 1,254 g). Het mengsel werd 3,5 uur onder 45 psi H2 ge schud. De suspensie werd gefiltreerd door Celite en de laag. Celite werd gewassen met EtOH. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en leverde de tweede tussenproductverbinding als een witte vaste stof (2,64 g, 97 %) . 30 Smeltpunt 8Ö-82°C,- NMR (400 MHz, CDC13) : 8 8,24-8,16 (m, IHj, 8,00 (br s, 1H), 7,86-7,80 (m, 1H), 7,66 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,59 (br s, 1H), 4,28 (t, 2H), 4,09 (d, 2H), 3,25- 3,05 (m, 4H), 2,85-2,60 (m, 4H), 2,60-2,50 (m, 2H), 1,89= 35 1,60 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,35 (s, 9H) . MS ES: m/z » 590,33.
1026892- 293
Een derde tussenproductverbinding, {2“amino-6-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-pyridin-3-ylmethyl}-carbaminezuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van {2-(2,2-dimethyl-propionyl- 5 amino)-6-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-pyri-din-3-ylmethyl}-carbaminezuur-tert-butylester (2,64 g, 4,48 mmol) in 2 N waterige KOH (40 ml) en EtOH (40 ml) werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling gekookt. . Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, vervol-10 gens verdund met water en geëxtraheerd met EtOAc. De organische extracten werden gedroogd boven N^SO*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (2,5 % Et3N/EtOAc) en leverde de derde tussenproductverbinding als een witte vaste 15 stof (1,30 g, 58 %) . Smeltpunt 67-68°C. lH NMR (400 MHz, CDCls): δ 8,42-8,30 (m, 1H), 7,85-7,60 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,51-7,40 (m, 2H), 7,39 (t, H), 7,16 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,13-5,00 (br s, 2H), 4,85-4,70 (br s, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,14 (d, 2H), 3,28-3,04 (m, 4H), 20 2,90-2,62 (m, 4H), 2,54 (t, 2H), 1,88-1,66 (m, 4H), 1,54 (s, 9H). MS ES: m/z = 506,19.
Een vierde tussenproductverbinding, 3-aminomethyl-6-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-pyridin-3-yl-amine, werd als vólgt geproduceerd: aan een oplossing van 25 {2-amino-6-l4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]- pyridin-3-ylmethyl}-carbaminezuur-tert-butylester (1,17 g, 2,31 mmol) in dioxaan (10 ml) werd 3 N HC1 (10 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt, afgekoeld tot kamertemperatuur, ver-30 volgens geneutraliseerd met verzadigde NaaCOj. De geneutraliseerde oplossing werd geëxtraheerd met EtOAc en de organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd boven NaaS04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en leverden de vierde tussenproductverbinding als een bruine 35 olie (0,92 g, 98 %) . lH NMR (400 MHz, CDC13) : d 8,22-8,15 (m, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,00 <d, 1026892- 294 1H), 5,30 (br s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,28-3,06 (m, 4H), 2,96-2,64 (ra, 4H), 2,56 (t, 2H), 1,88-1,68 (m, 4H). MS ES; m/z = 406,10.
Een mengsel van 3-aminomethyl-6-(4-(4-naftalen-l-yl-5 piperazin-l-yl)-butoxy]-pyridin-3-ylamine (0,92 g, 2,27 mmol) in THF (25 ml) werd behandeld met fenylchloorformi-aat (0,40 ml, 3,18 mmol) gevolgd door Et3&J (0,46 g, 4,54 mmol) . Het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens afgekoeld tot 0°C en behandeld met LDA 10 (5,6 ml, 11,20 mmol, 2,0 M in heptaan/THF/ethylbenzeen),
Het bruine mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens geblust met water en geëxtraheerd mët EtOAc. De organische extracten werden gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2SOo, gefiltreerd en onder vacu-15 um geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (2,5 % Et3N/EtOAc) en leverde de ti- telverbinding als een lichtgele vaste stof (0,204 g, 21 %). Smeltpunt 136-138; XH NMR (400 MHz, CDCI3) ; δ 8,24-8,16 (m, 1H), 7,85-7,78 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 20 2H), 7,40 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,84 (br s, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,05 (br s, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,30-2,05 (m, 4H), 2,93-2,60 (m, 4H), 2,55 (t, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H). MS ES; m/z = 432,11.
25 VOORBEELD F3 - Synthese van 7-[4-(4-indan-4-yl-piperazin-1-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 2-aminO"6-[4~ (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridine-3-carbalde-30 hyde, werd als volgt geproduceerd; een mengsel van N-{3-formyl-6-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridin-2-yl}-2,2-dimethyl-propionamide (9,8.g, 25,9 mmol), 2 N KOH (35 ml) en EtOH (40 ml) werd 2 uur verwarmd tot 80®C. Ethanol werd onder verminderde druk verwijderd en de rest 35 werd geëxtraheerd met EtOAc (3 x 100 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met H20 (40 ml) en pekel (40 ml), gedroogd boven Na2SOi, en geconcentreerd en gaven •ί 020892*1 295 de eerste tussenproductverbinding als een olie welke zon= der verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt. *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 9,70 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,40 (ra, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,50 5 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 10H).
Een tweede tussenproductverbinding, 7-[4-tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2- amino-6-(4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridine-3-10 carbaldehyde verkregen in de laatste stap in CH2C12 (50 ml) werd trichloóracetylisocyanaat (5,85 g, 31,08 inmol) druppelsgewijs toegevoegd. Nadat de toevoeging over was, werd het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit mengsel werden MeOH (50 ml) en 1 N NaOH (40 ml) achtereen-15 volgens toegevoegd. Het aldus verkregen mengsel werd nog eens 1 uur roerende gehouden bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd vervolgens onder verminderde druk verwijderd en de rest werd geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 100 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pe= 20 kei, gedroogd en geconcentreerd. De rest werd gekristalliseerd uit ether en gaf de tweede tussenproductverbinding (6,6 g, 79 % in twee stappen) als een vaal gele vaste stof. *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 6 9,00 (s, 1H), .8,00 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,70 (m, 25 2H)., 3,40 (m, 2H), 1,90-1,30 (m, 10H) .
Een derde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but~ oxy)-lH-pyrido[2„3-d]pyrimidin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van 7-[4-tetrahydro-pyran~2- yloxy) -butoxy]-IH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on (4,9 g, 15 30 mmol), MeOH (30 ml), THF (15 ml) en 3 N HCl (7,5 ml) werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd opgelost in H20 (30 ml) en voorzichtig geneutraliseerd met verzadigde NaHC03. Het mengsel werd geëxtraheerd met THF (5 x 100 ml). 35 De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd en geconcentreerd en gaven de derde tussenproductverbinding (3,3 g, 90 %) welke zonder verdere zui- 'Ί026892- 296 vering in de volgende stap werd gebruikt. XH NMR (400 MHz, DMSO-de): 5 9, 03 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 2H) .
5 Een vierde tussenproductverbinding, 4-(2-oxo-l,2-di- hydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 7-(4-hydroxy- butoxy)-IH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on (0,512 g, 2,18 mmol) en IBX (1,9 g, 6,6 mmol) in CH3CN (40 ml) werd 7 uur 10 verwarmd tot 87eC. Dit werd afgekoeld tot kamertempera- tuur, verdund met EtOAc (80 ml) en gefiltreerd. De laag werd grondig gewassen met EtOAc. Het gecombineerde fil-traat werd geconcentreerd en gaf de vierde tussenproduct-verbinding als een vaste stof welke was verontreinigd met 15 énig bijproduct uit de reactie. Deze vaste stof werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt. *H NMR (400 MHz, DMSO-de) S δ 12,18 (s, 1H), 9,77 (s, 1H)* 8,20 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,40 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,00 (m, 2H) .
20 Aan een mengsel van 4-(2-oxo-l,2-dihydro-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-yloxy)-butyraldehyde, l~indan-4-yl-piper- aziné (0,581 g, 2,44 mmol), Et3N (1,70 ml, 12,2 mmol) in l-methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) werd NaBH(OAc)3 (0,65 g, 3,05 mmol) in porties gedurende 20 min toegevoegd. Nadat 25 de toevoeging, over was, liet men het· mengsel (gedurende de nacht roeren. Na blussen met H20 (50 ml) werd het reactie-mengsel geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 100 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel (100 ml), gedroogd en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd . 30 met behulp van chromatografie over silicagel én gaf. een gom (350 mg). Aan een oplossing van deze gom in THF (6 ml) en MeOH (2 ml) werd NaBH« (63 mg) in porties toegevoegd. Nadat de toevoeging over was, werd het mengsel gedurende de nacht roerend gehouden. De reactie werd geblust met 35 H2O. Het mengsel werd geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 50 ml). De gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven . Na2SO<3 en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp 1026892- 297 van chromatografie over silicagel en gaf een halfvaste stof welke in het HCl-zout ervan werd omgezet door behandelen met 1 equivalent 1 N HC1 in een gemengd oplosmiddel van THF en Et20 om de titelverbinding (176 mg) te geven 5 als een witte vaste stof. XH NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 10,2 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,25 (m, 4H), 4,00 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,30-3,00 (m, 6H), 2,80 (m, 4H), 2,00-1,70 (m, 6H).
10 VOORBEELD F4 - Synthese van 7-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on 15 De procedure uit Voorbeeld F3 werd gevolgd met behulp van 1-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 10,20 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 7,40 (d, 1H),.7,10 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,30 (d, 1H), 4,30 <m, 4H), 20 3,70-3,00 (m, 10H), 2,80-2,60 (m, 4H), 1,90-1,60 (m, 8H).
VOORBEELD F5 - Synthese van 7-(4-[4-(7-fluor-nafta-len-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dlhydro-lH-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-on 25
De procedure uit Voorbeeld F3 werd gevolgd met behulp van 1-(7-fluor-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. ^-NMR (400 MHz, DMSÓ-de) i δ 9,25 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,4Q (m, 3H), 7,2O (d, 30 1H), 6,95 (s, 1H), 6,30 .(d, 1H), 4,23 (m, 4H), 3,70-3,10 (m, 10H), 1,90-1,70 (ra, 4H).
10268 9-2“ 298 VOORBEELD F6 - Synthese van 8-{4-[4-(2-oxo-l,2,3,4-tetra-hydro-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-yloxy)-butyl]-piperazin-1-yl}-naftaleen-2-carbonitril 5 De procedure uit Voorbeeld F3 werd gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-yl-naftaleen-carbonitril om de titelver-binding te geven. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ 9,25 (s, 1H), 8,6Ó (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,45-7,30 (m, 2H), 6, 90 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,25 10 (m, 4H), 3,80-3,10 (m, 10H), 1,90-1,70 (m, 4H).
VOORBEELD F7 - Synthese van 7-(4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3-methyl-3,4-dihydro-lH-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2-on 15
Een eerste tussenproductverbinding, N~[6-(4-benzyl-oxy-butoxy)-3-formyl-pyridin-2-yl]-2,2-dimethyl-propion-amide, werd als. volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van 4-benzyloxy-l-butanol (300 mg, 1,66 mmol) in 20 DM F (5 ml) bij 00°C werd NaH (50 mg, 2,08 mmol) toëge-voegd. De resulterende grijze suspensie werd 15 minuten bij 0°C geroerd en N-(6-chloor-3-formyl-pyridin~2~yl)-2,2-dimethylpropionamide (200 mg, 0,83 mmol) werd portiegewijs toegevoegd. Het mengsel werd een lichtoranje kleur en bel-25 letjes werden ontwikkeld. Het oranje mengsel liet men gedurende 1 uur opwarmen tot kamertemperatuur. Water (10 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd verdund met EtOAc (20 ml). De organische laag werd afgescheiden, gewassen met water (2 x 10 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven NagSOt, 30 gefiltreerd, én onder vacuüm geconcentreerd. De overblijvende olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromatogra-fie (3:1, hexaan/EtOAc) en gaf de eerste .tussenproductverbinding als een heldere olie (266 mg, 83 %) . lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 11,55 (s, 1H) , 9,75 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 35 7,40-7,20 (m, 5H), 6,44 (d, 1H), 4,60-4,44 (m, 4H), 3,50 (t, 2H), 1,95-1,70(m, 4H), 1,36 (s, 9H).
1026892- 299
Een tweede tussenproductverbinding, N-[6-(4-benzyl-oxy-butoxy)-3-methylaminomethyl-pyridin-2-yl]-2,2-di-methyl-propionamide, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van N-[6-(4-benzyloxy-butoxy)-3-formyl-5 pyridin-2-yl]-2,2-dimethyl-propionamide (1,40 g, 3,65 inmol) in EtOH (20 ml) werd bij kamertemperatuur methylami-nemonohydrochloride (295 mg, 4,37 mmol) en Et3N (443 mg, 0,61 ml, 4,37 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 24 uur geroerd en vervolgens afgekoeld tot 0eC. NaBH< (138 mg, 10 3,65 mmol) werd toegevoegd en het mengsel werd 1 uur opge warmd tot kamertemperatuur, vervolgens 3 uur verwarmd tot 50°C. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertemperatuur, water (20 ml) werd toegevoegd, en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (30 ml). De organische laag werd afge-15 scheiden, gewassen met water (20 ml) en pekel (20 ml), ge-droogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De onzuivere olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (5 % MeOH/CH2Cl2) en gaf de tweede tussenproductverbinding als een heldere olie (1,22 g, 84 %). 20 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 10,55 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 6H), 6,39 (d, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,53 (t, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,90-1,75 (m, 4H), 1,58 (br s, 1H), 1,36 (s, 9H) .
Een derde tussenproductverbinding, (6-(4-benzyloxy-25 butoxy)—2-(2,2-dimethyl-propionylamino).-pyridin-3-yl- methyl)-methyl-carbaminezuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd; N-[6-(4-benzyloxy-butoxy)-3-methyl- aminomethyl-pyridin-2-yl]-2,2-dimethyl-propionamide (1,22 g, 3,06 mmol) werd opgelost in MeOH (20 ml) en di-tert- . 30 butyldicarbonaat (701 mg, 3,21 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en water (10 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (20 ml). De organische laag werd gewassen met water (20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd bo-35 ven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de derde tussenproductverbinding als een heldere olie (1,48 g, 97 %) . *H NMR (200 MHz, . £MSO-de) 6 9,55 (s, 1H), t 02.6892“.’ 300 7,44 (d, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 6,72 (d, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,25 (t, 2H) , 4,15 (s, 2H), 3,50 (t, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,25 (s, 9H) .
Een vierde tussenproductverbinding,. [2-(2,2-dimethyl-5 propionylamino)-6-(4-hydroxy-butyoxy)-pyridin-3-ylmethyl)-methylcarbaminezuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd; [6-(4-benzyloxy-butoxy)-2~(2,2-dimethyl-propio= nylamino)-pyridin-3-ylmethyl]-methylcarbaminezuur-tert-butylester (1,48 g, 2,96 mmol) werd opgelost in MeOH (20 10 ml) en behandeld met 10 % palladium op kool (400 mg) . Het mengsel werd geschud onder èen atmosfeer van Ha (45 psi) gedurende 3 uur, gefiltreerd door celite en de celite werd gewassen met EtOAc (2 x 20 ml) . Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gaf de vierde tussenproductver-15 binding als een heldere olie (1,21 g, 99 %) . 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 9,60 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,21 (t, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,44-3,41 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,20 (s, 9H) .
20 Een vijfde tussenproductverbinding, [6-{4~[4-(2,3- dichloor-fenyl)piperazin-l-yl]-butoxy}-2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-3-ylmethyl]-methylcarbaminezuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd; aan een geroerde oplossing van Dess-Martin perjodinaan (926 mg, 2,18 25 mmol) in CH2C12 (20 ml) werd [2-(2,2-dimethyl-propionyl= amino).-6-(4-hydroxy-butyoxy)-pyridin-3^-ylmethyl]-methyl-carbaminezuur-tert-butylester (74 6 mg, 1,82 mmol) in CH2C12. (3 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 3,5 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens in een oplossing van verza-30 digde NaHC03 (20 ml) die Na2S203 (2,01 g, 12,7 mmol) bevatte gegoten. Het tweefasenmengsel werd 15 minuten heftig geroerd en de organische laag werd afgescheiden. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCCfe (20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder 35 vacuüm geconcentreerd en gaf het ruwe aldehyde (920 mg, 99 %). Het aldehyde (920 mg, 1,82 mmol) werd opgelost in 1,2-dichloorethaan (20 ml) en 1-(2,3-dichloorfenyl)piperazine- 1026892* 301 monohydrochloride (536 mg, 2,00 inmol), Et3N (553 mg, 0,76 ml, 5,46 mmol) en NaBH(0Ac)3 (540 mg, 2,55 mmol) werden toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en water (10 ml) werd toegevoegd. De organische 5 laag werd gewassen met water (20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie werd gezuiverd mét behulp van kolom-chromatografie (5 % MeOH/CH2Cl2) en gaf de vijfde tussen-productverbinding als een schuim (686 mg, 61 %). Smeltpunt 10 57-59°C; XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 9,56 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,38-7,25 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 4,15 (s, 2H), 3,00-2,95 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,60-2,56 (m, 4H), 2,39 (t, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,20 (s, 9H).
15 Een zesde tussenproductverbinding, [6-(4-(4-(2,3- dichloor-fenyl)piperazin-l-yl]-butoxy}-3-methylamino-methyl-pyridin-2-ylamine, werd als volgt geproduceerd: [6-{4—[4—(2,3-dichloor-fenyl)piperazin-l-yl]-butoxy}-2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-pyridin-3-ylmethyl]-methylcarb-20 aminezuur-tert-butylester (686 mg, 1,11 mmol) werd opgelost in dioxaan (4 ml) en 3 N HC1 (4 mi) werd toegevoegd. De oplossing werd 15 uur tot 60°C verwarmd. De oplossing werd afgekoeld tot kamertemperatuur en geneutraliseerd met verzadigde Na2CC>3. Het mengsel werd verdund met water (20 25 ml) en EtOAc (20 ml) ..· De organische^ laag werd gewassen met water (2 x 20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de zesde tussenproductverbinding als een bruin poeder (458 mg, 95 %) . Smeltpunt 119-12ieC. ‘H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,20-.
30 7,03 (m, 3H), 7,00-6,95 (m, 1H), 5,97 (d, 1H), 5,20 (br s, 2H), 4,18 (t, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,25 (br S, 1H), 3,15- 3,00 (m, 4H), 2,80-2,58 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,83-1,63 (m,4H).
Aan een geroerde oplossing van [6-(4-(4-(2,3-di- 35 chloor-fenyl)piperazin-l-yl]-butoxy}-3-methylaminomethyl-pyridin-2-ylamine (203 mg,. 0,47 mmol) in THF (10 ml) werd bij 0°C 4-nitrobenzylchloorformiaat (105 mg, 0,49 mmol) f026692- 302 toegevoegd. Het mengsel werd 45 minuten bij 0°C geroerd en LDA (1,16 ml, 2,32 mmol, 2,0 M oplossing in hep-taan/THF/ethylbenzeen) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd 1,5 uur bij 0°C geroerd en vervolgens over 5 ijs gegoten. EtQAc (30 ml) werd aan het gebluste mengsel toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden. De organische laag werd gewassen met water (20 ml) en pekel (20 ml) , gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie werd gezuiverd met behulp van 10 preparatieve TLC (6 S MeOH/EtOAc) en gaf de titelverbin-ding als een lichtoranje schuim (66 mg, 31 %). *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,22 (d, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,00-6,92 (m, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,34 (d, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 3,14-3,00 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,77-2,58 (m, 15 4H), 2,44 (t, 2H), 1,83-1,60 (m, 4H).
VOORBEELD F8 - Synthese van 3-methyl-7-[4-(4-naftalen°l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH°pyrido[2,3-d]~ pyrimidin-2-on 20
Een eerste tussenproductverbinding, {2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-6-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l=yl)-butoxy] -pyridin-3-ylmethyl]-methylcarbaminezuur-tert-butyl-ester, werd als volgt geproduceerd; aan een geroerde op-25 lossing van Dess-Martin perjodinaan (3,10 g, 7,32 mmol) in CH2CI2 (40 ml) werd [2-(2,2-dimethyl-propionylamino)-6-(4-hydroxy-butoxy)-pyridin-3-ylmethyl]-methylcarbaminezuur-tert-butylester (2,00 g, 4,88 mmol) in CH2CI2 (5 ml) toegevoegd. Het mengsel werd 3,5 uur bij kamertemperatuur ge- . 30 roerd en vervolgens in een oplossing van verzadigde NaHCOa (40 ml) die Na2S203 (5,40 g, 34,2 mmol) bevatte gegoten. Het tweefasenmengsel werd heftig geroerd gedurende 20 minuten en de organische laag werd afgescheiden, gewassen met verzadigde NaHCOa (30 ml) en pekel (30 ml), gedroogd 35 boven Na2SOi, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd.en gaf het ruwe aldehyde (1,95 g, 99 %) . Het aldehyde (1,95 g, 4,88 mmol) werd opgelost in 1,2-dichloorethaan (40 ml) 1026892- 303 en 1-naftalen-l-yl-pipèrazinemonohydrochloride (1,34 g, 5.39 mmol), EtaN (1,49 g, 2,05 ml, 5,46 mmol) en NaBH(OAc)a (1,45 g, 6,86 mmol) werden toegevoegd. Het mengsel werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd en water (20 ml) werd 5 toegevoegd. De organische laag werd gewassen met water (30 ml) en pekel (30 ml), ,gedroogd boven NagSO*, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (5 % MeOH/CHaCla) en gaf de eerste tussenproductverbinding als een schuim (1,39 g, 10 47 %)'. Smeltpunt 69-71eC; *H NMR (400 MHz, DMSO-d6 δ 9,58 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,56- 7.40 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,77 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,08-2,98 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,70-2,58 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,70-1,58 (m, 15 2H), 1,40 (s, 9H), 1,20 (s, 9H).
Een tweede tussenproductverbinding, 3-methylamiho-methyl-6- [ 4-(4-naf talen-l-yl-^piperazin-l-yl) -butoxy] -pyri-din-3-ylamine, werd als volgt geproduceerd: (2-(2,2- dimethyl-propionylamino)-6-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-20 1-yl)-butoxy]-pyridin-3-ylmethyl)-methylcarbaminezuur- tert-butylester (1,39 g, 3,31 mmol) werd opgelost in diox-aan (6 ml) en 3 N HC1 (6 ml) werd toegevoegd. De oplossing werd 8 uur tot 60eC verwarmd. De oplossing werd af gekoeld tot kamertemperatuur en geneutraliseerd met verzadigde 25 NaaC03.. Het mengsel werd verdund met water (30 ml) en EtOAc (30 ml) . De organische laag werd gewassen met water (2 x 30 ml) en pekel (30 ml), gedroogd boven NaaSO«, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf de tweede tussenproductverbinding als een bruine olie (709 mg, 73 %) . *H NMR 30 (400 MHz, CDCls) δ 8,20 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,60-7,40 (m, 4H), 7,20 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,00 (d, 1H), 5,40 (S/.2H), 4,20 (t, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,24-3,00 (m, 4H), 2,90-2,60 (m, 4H), 2,57 (t, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,85-1,65 (m, 4H), 1,44 (s, 1H).
35 3-Methylaminomethyl-6-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin- .
1-yl)-butoxy]-pyridin-3-ylamine (709 mg, 1,69 mmol) werd opgelost in THF (10 ml) en afgekoeld tot 0®C. Fenylchloor- '*028692=·.' 304 formiaat (291 mg, 0,23 ml, 1,86 mmol) werd druppelsgewijs toegevpegd gevolgd door Et3N (342 mg, 0,47 ml, 3,38 mmol).. Men liet het mengsel 45 minuten opwarmen tot kamertemperatuur. Water (20 ml) en EtOAc (20 ml) werden toegevoegd. De 5 organische laag werd afgescheiden, gewassen met water (2 x 20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven NagSOo, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaf een geel schuim (850 mg, 93 %) . lH NMR (400 MHz, CDC13) 6 8,23-8,18 (m, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,60-7,04 (m, 11H), 6,02 (d, 1H), 5,24 (s, 10 2H), 4,38 (s, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,24-3,00 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,95-2,64 (m, 4H), 2,60-2,50 (m, 2H), 1,90-1,70 (m, 4H).
Het schuim (850 mg, 1,57 mmol) werd opgelost in THF (20 ml) en de oplossing werd afgekoeld tot 0°C. LDA (3,94 15 ml, 7,89 mmol, 2,0 M oplossing in heptaan/THF/ethyl- benzeen) werd druppelsgewijs toegevpegd en het mengsel werd een donkeroranje kleur. Het mengsel liet men gedurende 1 uur opwarmen tot kamertemperatuur en water (10 ml) en EtOAc (20 ml) werden toegevoegd. De organische laag werd 20 afgescheiden, gewassen met water (2 x 20 ml) en pekel (20 ml), gedroogd boven NaaSO^, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De overblijvende olie werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (6 % MeOH/EtOAc) en gaf de titelverbinding als een lichtgeel poeder (308 mg, 41 %) . 25 Smeltpunt 180-182°C. *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,20 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,60=7,40 (m, 4H) , 7,23-7,20 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,39 (s, 2H), , 4,23 (t, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 2,84-2,60 (m, 4H), 2,80-2,70 (m, 2H), 1,85-1,64 (m, 4H).
30 VOORBEELD F9 - Synthese van 7-{5-[4°(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-pyrido° [2,3-d][1,3]oxazin-2-on 35 Een eerste tussenproductverbinding, N-(3-acetyl-6-(5“ chloor-pent-l-enyl)-pyridin-2-yl]-2,2-dimethyl-propion-amide, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 1026892- 305
N- (3-acetyl-6-chloor-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propion-amide (7,0 g, 27,5 inmol) in DME (110 ml) gespoeld en ont-gast met N2 werd Pd(Ph3P)« (953 mg, 0,83 mmol, 3 mol%, Strem) toegevoegd. 5-Chloor-l-pentenylboronzuur (6,12 g, 5 41,2 mmol, 1,5 equiv) werd toegevoegd gevolgd door 2 M
Na2(X>3 (6,12 g, 57,8 mmol in 28 ml H20) . Het mengsel werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd geconcentreerd en vervolgens verdund met THF (100 ml) en 3 min met ultrageluid behandeld. Een wit kle-10 verig precipitaat werd gevormd. Het mengsel werd gefiltreerd en gewassen met THF. Het filtraat werd geconcentreerd en geabsorbeerd op S1O2. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (20-25 % EtOAc/hexanen) gaf het product als een gele vaste stof. Omkristallisatie uit 15 Et20/hexanen gaf de eerste tussenproductverbinding als een vaal gele kristallijne vaste stof (6,49 g, 20,1 mmol, 73 %). MSr.APCI: M+l: 323,2 (exacte massa: 322,14).
Een tweede tussenproductverbinding, N-(3-acetyl-6-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}-pyri~ 20 · din-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van N-(3-acetyl-6-(5-chloor-pent- l-enyl)-pyridin-2-yl]-2,2-dimethyl-propionamide (6,34 g, 19,7 mmól) en 2,3-dichloorfenylpiperazinehydrochloride (6,35 g, 23,75 mmol, 1,2 equiv) in CH3CN (100 ml) werd 25 K2CO3 (8,2 g, 59,4 mmol, 3 equiv) toegevoégd gevolgd door KI (332 mg, 2 mmol, 0,1 equiv). Het mengsel werd 2 dagen onder terugvloeikoeling gekookt. H2O werd toegevoegd om de zouten op te lossen en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde 30 NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf een donkerbruine olie. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (4 % EtOAc/CH2Cl2 tot 4 % MeOH/CHaCla) gaf een lichtbruin schuim (5,0 g). Omkristallisatie uit CH3CN gaf de tweede tussenproductverbinding als een licht-35 bruine vaste stof (245 g, 4,73 mmol, 24 %) . Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd met behulp van vloeistofchromatografie (3-4 % MeOH/CHgCla) en gaf additioneel pro- ; 1026892- .
306 duet als een geel schuim (1,27 g, 2,45 romol, 12 %). MS: APCI: M+l: 517,1 (exacte massa? 516,21).
Een derde tussenproductvérbinding, N-(3-acetyl-6-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-pyridin~2-5 yl)-2,2-dimèthyl-propionamide, werd als volgt geproduceerd? N-(3-acetyl-6-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin- l-yl] -pent-l-enyl}-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide (2,40 g, 4,62 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van Ra-Ni (0,3 g) in 1:1 EtOH/THF (50 ml) gedurende 2 uur. De re-10 actie werd gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (4 S MeOH/CH2Cl2) gaf de derde tussenproductvérbinding als een gele olie (2,09 g, 4.02 mmol, 87 % ). MS: APCI: M+l: 519,2 (exacte massa:.
518,22).
15 Een vierde tussenproductvérbinding, N~(3-amino-6-{5- [4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl}-pyri-din-2-yl)-ethanon, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van N-(3-acetyl-6-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl] -pentyl}-pyridin-2-yl)-2,2-dimethyl-propionamide 20 (2,08 g, 4,00 mmol) in 3 N HCl (50 ml) werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en een precipitaat werd gevormd. De vaste stof werd opgevangen door filtratie, gewassen met HaO en gedroogd en gaf de titelverbinding als 25 een gele vaste stof (H.Cl-zout, 1,15 g, 2,44 mmol, 61 %) . Het filtraat werd basisch gemaakt met 6 N NaOH en geëxtraheerd met CH2CI2 (4x). De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf additionele vierde tussenproductvérbinding (582 mg, 1,34 mmol, 30 33 %) welke schoon leek volgens NMR 'en zonder verdere zui vering in de volgende stap werd gebruikt. MS: APCI: M+l: 435.2 (exacte massa: 434,16).
Een vijfde tussenproductvérbinding* 2-(2-aminó-6-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-pyridin=3-35 yl)-propan-2-ol, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-(2-amino-6-(5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-pyridin-3-yl)-ethanon (575 mg, 1026892- 307 1,32 mmol) in THF (8 ml) af gekoeld tot 0°C werd MeMgBr (3 M in Et20, 2,2 ml, 6,60 inmol, 5 equiv) langzaam toege voegd. De reactie was exotherm en werd oranje en vervolgens werd een precipitaat gevormd. De reactie werd 15 min 5 bij 0°C en 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust door voorzichtige toevoeging van verzadigde NH^Cl en H20. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met H20 en pekel, gedroogd boven Na2SOi en geconcentreerd. Zuivering met behulp van 10 vloeistofchromatografie (6 % MeOH/CH2Cl2 met 1 % NH4OH) gaf een witte kristallijne vaste stof (490 mg, 1,09 mmol, 82 %. MS: APCI: M+l: 451,2 (exacte massa: 450,20).
Aan een oplossing van 2-(2-amino-6-(5-(4-(2,3=di-chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-pyridin-3-yl)-pro-15 pan-2-ol (442 mg, 0,98 mmol) in THF (4 ml) en tolueen (1 ml) werd Et3N (0,30 ml, 2,15 mmol, 2,2 equiv) toegevoegd.
Het mengsel werd afgekoeld tot 0°C en fosgeen (20 % in tolueen, 0,65 ml, 1,3 mmol) werd toegevoegd. Een precipitaat werd gevormd. De reactie werd 15 min bij 0°C en 2 uur bij 20 kamertemperatuur geroerd. MeOH werd toegevoegd om de overmaat fosgeen te blussen. Verzadigde NaHC03 en H20 werden toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassèn met H20 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van 25 Vloeistofchromatógrafie (3,5 % ΜβΟΗ/ΟΗτΟΙ^ gaf de titel-verbinding als een wit schuim (411 mg, 0,861 mmol, 88 %) . Het schuim werd opgelost in Et20/CH2C12 en 1 M HC1 in Et20 (0,86 ml) werd toegevoegd. Het resulterende witte precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassen met Et20 en 30 gèdroogd en gaf een donsachtige witte vaste stof (400 mg). MS: APCI: M+l: 477,1 (exacte massa: 476,17).
VOORBEELD G1 - Synthese van 6-(5-[4-(2,3°dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin°3°on 35
Een eerste tussenproductverbinding, 6-(5-chloor-pent- l-enyl)-4H-pyrido[3,2-b](1,4]oxazin-3-on, werd als volgt 10268 92“ .
308 geproduceerd; aan een oplossing van 6-bfoom-4H-pyrido[3,2- b][1,4]oxazin-3-on (2,0 g, 8,73 mmol, WO 02/056882) in DME (45 ml) werd 5-chloor-pent-l-enyl-boronzuur (1,94 g, 13,09 mmol) toegevoegd, gevolgd door Pd(PPh3)<i (0,252 g, 0,218 5 mmol) en 2 M Wa2C03 (1,855 g in 8,7 ml H20) . De reactie werd 14 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Dé reactie werd afgekoeld, en verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2SO<i en geconcentreerd. Zuivering met behulp van chroma-10 tografie over silicagel (0-40% EtOAc/hexanen) gaf de eerste tussenproductverbinding als een witte vaste stof (1,935 g, 88 %) „ MS; APCI; M+ls 253,1 (exacte massa; 252,07).
Een tweede tussenproductverbinding, 6-{5-[4-(2,3-di= 15 chloór-fenyl)-piperazin-l-ylJ-pent-l-enyl}-4H-pyrido[3,2- b][1,4]oxazin-3-on, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 6-(5-chloor-pent-l-enyl)-4H-pyrido[3,2-b]- [1,4] oxazin-3-on (0,710 g, 2,80 mmol) in CH3CN (10 ml) werd 1-.(1,3-dichloor-fenyl)-piperazine (0,974 g, 4,21 20 mmol) toegevoegd, gevolgd door kaliumCarbonaat (0,77 g, 5,6 mmol) en kaliumjodide (0,092 g, 0,56 mmol). De reactie werd 14 uur onder, terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdeeld tussen ÉtOAc en H20. De organische laag werd gewassen met verza-25 digde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Ua2S04 en- geconcentreerd en gaf een olie. Zuivering met behulp van chromato-grafie over silicagel (0-7 % MeOH/EtOAc) leverde de tweede tussenproductverbinding als een witte vaste stof (0,903 g, 72 %). MS; APCI; M+l; 447,1 (exacte massa; 446,13).
30 6-(5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-1- enyl)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on (0,774 g, 1,73 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van Ra=Ni (0,25 g) in THF gedurende 16 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een olie. Ethylacetaat werd toegevoegd 35 en het product sloeg neer. Het precipitaat werd gefiltreerd en gedroogd en gaf de titelverbinding als een witte 1026892- 309 vaste. stof (0,645 g, 83 S) . MS: APCI: M+l: 449,1 (exacte massa: 448,14).
VOORBEELD G2 - Synthese van 6-{5-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-5 naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl) -pentvl)-4H-pyrido[3,2-b] -[1,4}oxazin-3-on
Een tussenproductverbinding, 6-{5-[4-(5,6,7,8-tetra-hydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-pent-l-enyl)-4H-10 pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 6-{5-chloor-pent-l-enyl)-4H~ pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on (0,408 g, 1,61 inmol) in CH3CN (7 ml) werd 1-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine (0,523 g, 2,41 mmol) toegevoegd, gevolgd door 15 kaliumcarbonaat (0,445 g) en kaliumjodide (0,053 g, 0,322 . mmol. De reactie werd 14 uur onder terugvloei koeling gekookt. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdeeld tussen EtOAc en HaO. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven 20 Na2SC>4 en geconcentreerd en gaf een olie. Zuivering met behulp van chromatografie over silicagel (0-5 % MeOH/EtOAc) leverde de eerste tussenproductverbinding als een gele vaste stof (0,172 g, 72 %) . MS: APCI: M+l: 433,2 (exacte massa: 432,25).
25 6-(5-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin- l-yl] -pent-l-enyl}-4H-pyrido [3, 2-bJ [1,4] oxazin-3-on (0,098 g, 0,226 mmol) werd gehydrogeneerd met bèhulp van Ra-Ni in THF gedurende 16 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een olie. Zuivering met behulp van 30 chromatografie over silicagel (0—5 % MeOH/EtOAc) leverde de titelverbinding als een film (0,059 g, 61 %). Deze werd ópgelost in EtjO en 1 M HC1 in Et20 (1 equivalent) werd toegevoegd, het resulterende precipitaat werd gefiltreerd en gedroogd en gaf een witte vaste stof. MS: APCI: M+l: 35 435,5 (exacte massa: 434,27).
1026892- VOORBEELD G3 - Synthese van 6—{4—[4-(2,3-dichloor-fenyl)- piperazin-l-yl]-butoxy)-4H-pyrido[3,2-b] [1, 4]oxazin-3-on .
310
Een eerste tussenproductverbinding, S-amino-4H~ 5 pyrido[3,2-b] [1,4]oxazin-3-on, werd als volgt geproduceerd? een mengsel van 6-nitro-4H-pyridoI3,2-b)11,4]-oxazin-3-ön (34,23 g, 0,1755 mmol), 20 % Pd-C (3,0 g, 50 % HaO) en DMF (1 1) werd gehydrogeneerd bij 20 psi H2O druk. Na 2 uur stopte opname van H2 waarbij 141 psi Ha was geab-10 sorbeerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd door een laag Celite®, wassend met DMF (500 ml) . Het filtraat werd verdund met koude H2O (2 1) en gaf een vaste stof. De vaste stof werd opgevangen, gewassen met H2O, gesuspendeerd in EtOH (150 ml), opgevangen, gewassen met heptaan en ge-15 dróogd en gaf de eerste tussenproductverbinding (23,60 g, 81 %) als een grijsbruine vaste stof.
Een tweede tussenproductverbinding, 6-fluor-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on, werd als volgt geproduceerd s een Nalgene-pot van 1 gallon (met openingen in de 20 top voor een Na-inlaat en toevoeging van vaste stof) werd afgekoeld in een ijs/zoutbad en waterstoffluoride-pyridine (500 g) werd toegevoegd. Met magnetisch roeren en onder een stroom N2 werd 6-amino-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on (88,48 g, 0,5362 mol, 1,0 equiv) langzaam portiegewijs 25 toegevoegd. Toen toevoeging volledig was werd het roodbruine mengsel 0,25 uur geroerd om volledig oplossen te verzekeren. Natriumnitriet (44,40 g, 0,6435 mol, 1,2 equiv) werd voorzichtig portiegewijs gedurende 0,5 uur toegevoegd. Elke toevoeging was exotherm en vergezeld door . 30 de ontwikkeling van HF en Na. Toen toevoeging volledig was werd het reactiemengsel 1 uur in het ijs/zoutbad geroerd. De reactie werd geblust door de langzame, voorzichtige toevoeging van ijskoude H2O (2 1) . De resulterende vaste stof werd opgevangen, gewassen met H20, ophieuw gésuspen-35 deerd in H2O (3 x 1 1) , opgevangen, gewassen met H2O en 1 uur op het filter gedroogd. De vaste stof werd gewassen met heptaan en gedroogd onder een N2=ströom gedurende 2 1026892 311 uur. Finaal drogen in een vacuümoven gedurende 24 uur bij ~40°C gaf de tweede tussenproductverbinding (69,03 g, 76 %). als een oranjebruine vaste stof. Smeltpunt 179,9-181,2°.
5 Een derde tussenproductverbinding, 6-(4-benzyloxy- j butoxy)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van 4-benzyloxy-butan-l-ol (34,31 g, 33,37 ml, 190,3 mmol) en kalium-t-butoxide (1 M oplossing; 181 ml) in THF (60 ml) werd bereid en 20 min 10 bij kamertemperatuur geroerd. Een suspensie van 6-fluor-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on (8 g, 48 mmol) in THF (100 ml) werd bereid, en de alcohol/baseóplossing werd via een canule aan deze oplossing toegevoegd. De reactie werd 25 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De re-15 actie werd geblust met verzadigde NH^Cl en water. De op-? lossing werd tot een pH van 8 gebracht en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel en geconcentreerd en gaf een vaste stof. Zuiveren met behulp van SiOa-chromatografie (0-70 % EtQAc/hexanen) gaf de 20 derde tussenproductverbinding als een witte vaste stof (6,6 g, 42 %). MS: APCI: M+l: 329,2 (exacte massa: 328,14).
Een vierde tussenproductverbinding, 6-(4-hydroxy- butoxy)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on, wérd als volgt 25 geproduceerd: aan een oplossing van 6-(4-benzyloxy- butoxy)-4H-pyrido[3,2-b][1,4)oxazin-3-on (6,4 g, 19 mmol) in MeOH/THF (100 ml) werd 20 % Pd/C (1,5 g) toegevoegd en het mengsel werd 12 uur gehydrogeneerd. De reactie werd gefiltreerd, geconcentreerd en gezuiverd met behulp van 30 vloeistof-chromatografie (0-10 % MeOH/CHgCls) en gaf de vierde tussenproductverbinding als een witte vaste stof (4,3 g, 18 mmol, 93 S). MS: APCI: M+l: 239,1 (exacte massa: 238,10).
Een Vijfde tussenproductverbinding, 4-(3-oxo-3,4- 35 dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yloxy)-butyralde- hyde, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van 6-(4-hydroxy-bütoxy)-4H-pyrido[3.,2-b] [1,4]oxazin-3-on (4,3 .
J026S92- 312 ' g, 18/02 mmol) in dichloorethaan (30 ml) werd IBX (15 g, 54 mmol) töegevoegd. Dit mengsel werd 5 uur tot 80°C verwarmd. De reactie werd afgekoeld en geroerd, en vervolgens gefiltreerd. De filterkoek werd gewassen met CHjCla totdat.
5 het product was verwijderd, het filtraat werd geconcentreerd en gaf een rode olie, welke wérd gezuiverd met behulp van SiOa-chromatografie (0—7 % MeOH/CHgCla) om de vijfde tussenproductverbinding te geven als een rode olie (3,90 g, 16,5 mmol, 92 %) . MS? APCI: M+l: 237,1 (exacte 10 massa: 236,08).
Aan een oplossing van 4-(3-oxo-3,4-dihydro-2H-pyrido-[3,2-b][1,4]oxazin-6-yloxy)-butyraldehyde (0,325 g, 1,37 mmol) in dichloorethaan (6 ml) werd een oplossing van 1-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazine (0,318 g, 1,37 mmol) in 15 dichloorethaan (3 ml) via een canule toegevoegd. Het mengsel werd 20 minuten bij kamertemperatuur geroerd en NaBH(OAc)3 (0,377 g, 1,78 mmol) werd toegevoegd. De reactie werd 2,5 uur geroerd en geblust met verzadigde NaHCOs en water. Het mengsel werd. geëxtraheerd met EtOAc en de 20 organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCC>3, water en pekel, gedroogd boven NaaSOo en geconcentreerd. Zuivering met behulp van chromatografie over silicagel (0-5 % MeOH/CH2Cl2) gaf een schuim. EtiO werd toegevoegd en product sloeg neer. Het precipitaat werd gefiltreerd en ge-25 droogd en gaf de titelverbinding als* een witte vaste stof (0,386 g, 0,854 mmol, 63 %)'. MS: APCI: M+l: 451,1 (exacte massa: 450,12).
VOORBEELD G4 - Synthese van 6-[4-(4-indan°4-yl-piperazin° 30 1-yl)-butoxy]-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld G3 werd gevolgd met behulp van l-indan-4-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,24 g? 69 %) . MS: APCI: M+l: 35 423,3 (exacte massa: 422,23).
1026891 VOORBEELD G5 - Synthese van 6-[4-(4-naftalen-l-yl- piperazin-l-yl)-butoxy]-4H-pyrldo[3,2-b][1,4]oxazin-3-on 313
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld G3 5 werd gevolgd met behulp van 1-naftalen-l-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,24 g; 56 %). MS: APCI: M+l: 433,1 (exacte massa: 432,22).
VOORBEELD G6 - Synthese van 6-{4-[4-(6-methoxy-pyridin-2-10 yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
De reductieve amineringsprocedure . uit Voorbeeld G3 werd gevolgd met behulp van 1-(6-methoxy-pyridin-2-yl-15 piperazine om de titelverbinding te geven (0,21 g; 62 %). MS: APCI: M+l: 414,12 (exacte massa: 413,21).
VOORBEELD G7 - Synthese van 6-{4-[4-(7-fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-20 on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld G3 werd gevolgd met behulp van 1-(6-methoxy-pyridin-2-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,31 g; 64 %) . 25 MS: APCI: M+l: 451,3 (exacte massa: 450>21).
VOORBEELD G8 - Synthese van 6-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4H-pyrido[3,2° b][1,4]oxazjn-3-on 30
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld G3 werd gevolgd met behulp van 1-(5,6,7,8-tetrahydro-na£ta° len-l-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,23 g; 65 %). MS: APCI: M+l: 437,3 (exacte massa: 436,25).
35 1026892·: VOORBEELD Hl - Synthese van 2-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)- piperazin-l-yl]-butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 314
Een eerste tussenproductverbinding, 2-methaansulfi-5 nyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, werd als volgt geproduceerd; aan een suspensie van 2-methulsul£anyl-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on (5,0 g, 215,9 ininol) in CH2CI2 <100 ml), CHCI3 (50 ml) en MeOH (10 ml, het uitgangsmateriaal loste nog altijd niet op) werd het oxaziridine (8,33 g, 10 31,05 mmol, 1,2 equiv) als een vaste stof toegevoègd. De reactie werd homogeen na 3 uur en werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geconcentreerd en CH2Cl2/MeOH werd toegevoegd om de rest op te lossen. Veel van de vaste stof loste niet op dus werd het 15 mengsel gefiltreerd en gaf een gebroken-witte vaste stof welke de eerste tussenproductverbinding was (2,31 g, 11,04 mmol, 43 %). MS; APCI; M+l: 210,1 (exacte massa; 209,03).
Een tweede tussenproductverbinding, 2“[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, 20 werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-1-butanol (4,45 g, 25,3 mmol, 2,5 equiv) in THF (20 ml) afgekoeld tot 0°C werd 1 Μ ΚΟ*Βη in THF (25 ml, 25 mmol) toegevoegd. De.oplossing wérd 20 min bij 0°C geroerd en vervolgens toegevoegd aan een sus-25 pensie van 2-mëthaansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on (2,12 g, 10,13 mmol) in DM F (30 ml) bij kamertemperatuur. De reactie werd homogeen en werd 1 uur geroerd. Verzadigde NH4CI en H2O werden toegevoegd om de reactie te blussen. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De orga-30 nische laag werd gewassen met H2O en pekel, gedroogd boven Na2SO« en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloei-stofchromatografie (70 % EtOAc/hexanen tot 100 % EtOAc) gaf de tweede tussenproductverbinding als een witte vaste stof (1,95 g, 6,11 mmol, 60 %) . MS: APCI: M+l: 320,2 35 (exacte massa: 319,15).
Een derde tussenproductverbinding, 2-(4-hydroxy-but-oxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, werd als volgt gepro- 1026892- 315 duceerd: aan een suspensie van 2-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]- 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,95 g, 6,11 inmol) in EtOH (30 ml) en CH2C12 (2'ml, toegevoegd om het uitgangsmateriaal te helpen oplossen) werd PPTS (151 5 mg, 0,6 inmol) toegevoegd. De oplossing werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens 5 uur verwarmd tot 60°C. De reactie werd geconcentreerd en gaf een witte vaste stof. Zuivering met behulp van vloeistof-chromatografie · (6 % MeOH/CH2Cl2) gaf de derde tussenpro-10 ductverbinding als een witte vaste stof (1,22 g, 5,19 mmol, 85 %) .. MS: APCI: M+l: 236,1 (exacte massa: 235,10).
Een vierde tüssenproductverbinding, 4-(7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-(4-15 hydroxy-butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (251 mg, 1,07 mmol) in DMSO (3 ml) werd een oplossing van IBX (597 mg, 2,13 mmol) in DMSO (7 ml, 0,3 M) toegevoegd. De reactie werd 90 min bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld tot 0°C en geblust met 5 % NaHC03. Het mengsel werd geëx-20 traheerd met CH2C12 (4x) . De organische laag werd gewassen met 5 S NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf de vierde tüssenproductverbinding als een witte vaste stof (171 mg, 0,733 mmol, 69 %) . MS: APCI: M+l: 234,1 (exacte massa: 233,08).
25 Aan een suspensie *van 4-(7-oxo~7,'8-dihydro-pyrido- [2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-butyraldehyde (235 mg, 1,01 mmol) in dichloorethaan (5 ml) werd 1-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazinehydrochloride (270 mg, 1,01 mmol) toegevoegd gevolgd door Et3N (0,28 ml, 2,0 mmol, 2 equiv). Na 30 10 min bij kamertemperatuur werd NaBH(OAc)3 (297 mg, 1,4 mmol) als een poeder toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en geblust met verzadigde NaHC03 en H20. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (met weinig MeOH om de vaste stof te helpen oplossen). De organi-35 sche laag werd gewassen met pekel en geconcentreerd. Zuivering: met behulp van vloeistofchromatografie (5 % Me-0H/CH2C12 met 1 % NH4OH) gaf de titelverbinding als een 1 0268-92=5’ 316 witte vaste stof (375 mg, 0,836 mmol, 83 %) . MS; APCI; M+l: 448,1 (exacte massa; 447,12).
De pyrimidinen van Voorbeelden H2 en H3 werden gesynthetiseerd in een combinatoriële bibliotheekopmaak door 5 reductieve aminering van de geschikte pyperazine-uitgangs-materialen met 4-(7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimi-din-2-yloxy)-butyraldehyde met behulp van de procedure geschetst in Voorbeeld Hl.
10 VOORBEELD H2 - Synthese van 2-{4-[4-(2-isopropoxy-fenyl)-piperazin-^l-yl] -butoxy}-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als een witte vaste stof (223 mg, 0,510 mmol, 59,4 %). MS; APCI: M+l; 438,1 15 (exacte massa; 437,24).
VOORBEELD H3 - Synthese van 2-[4- (4-indan-4-yl-piperazin- 1-yl)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 20 De titel verbinding werd geïsoleerd als een witte vas te stof (270 mg, 0,643 mmol, 75,1 S). MS; APCÏ; M+l; 420,3 (exacte massa; 419,23).
VOORBEELD H4 - Synthese van 2-[4-(4-naftalen-l-yl-25 piperazin-l-yl)-butoxy]-8H-pyrldo[2,3-d]pyrimidin-7°on
Dezelfde procedure volgend als in Voorbeeld H12 en uitgaande van 2-methaansulfonyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 7-on (300 mg, 1,332 mmol, US 6.498.163) en 4-(4-naftalen- . 30 1-yl-piperazin-l-yl)-butan-l-ol (416 mg, 1,465 mmol) werd de titelverbinding gemaakt als een vaste stof (300 mg, 0,683 mmol, 51,3 %) MS; APCI; M.+l; 430,2 (exacte massa; 429,22).
1026892-
. ' I
317 VOORBEELD H5 - Synthese van 6-fluor-4-methyl-2-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 5 Dezelfde procedure volgend als in Voorbeeld H12 en uitgaande vari 6-fluor-2-methaansulfonyl-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (300 mg, 1,166 mmol, ÜS 6.498.163) en 4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butan-1-ol (331 mg, 1,166 mmol) werd de titelverbinding gemaakt 10 als een vaste stof (323 mg, 0, 684 mmol, 58,7 %) MS: APCI: M+l: 462,1 (exacte massa: 461,22).
VOORBEELD H6 - Synthese van 2-{4-[4-(6-isopropyl-pvridin- 2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d)-15 pyrlmidin-7-on
Een eerste tussenproductverbinding, 2-methaansulfo-nyl-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, werd als volgt geproduceerd? een oplossing van 4-methyl-2-methaan-20 sulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (24 g, 0,1158 mol, ÜS 6.4 98.163) in een mengsel van CH2CI2 (1,9 1) en methanol (300 ml) wordt behandeld met m-chloorperbenzoëzuur (103 g, 60 %, 0,345 mol) in porties bij kamertemperatuur. Het mengsel wordt 24 uur geroerd, afgekoeld tot ~5°C en ge~ 25 blust met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing.. De vaste stof wordt gefiltreerd, grondig gewassen met water gevolgd door ether en onder vacuüm gedroogd om de eerste verbin~ ding te geven als een vaste stof (10 g, 0,042 mol, 36 %) MS: APCI: M+l: 240,0 (exacte massa? 239,04).
30 Een tweede tussenproductverbinding, 4-methyl-2~[4~ (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimi-din-7-on, werd als volgt geproduceerd? aan een met een ijsbad gekoelde oplossing van 4-(tetrahydro-pyran^-yloxy) -butan-l-ol (27,3 g, 0,1567 mol) in droge THF (125 35 ml) wordt druppelsgewijs een oplossing van KOtBu (1 (M, 155. ml, 0,155 mol) in THF binnen 14 min toegevoegd. Het mengsel wordt vervolgens 2 uur bij 0°-C geroerd. Aan dit 1026892- 318 mengsel wordt een suspensie 2-methaansulfonyl-4-methyl=8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (15 g, 0,0627 mol) in DMF (225 ml) bij kamertemperatuur binnen 15 min toegevoegd. Het oranjerood gekleurde reactiemengsel wordt 1,5 uur bij ka-, 5 mertemperatuur geroerd, afgekoeld en geblust met verzadigde NHoCl-oplossing (150 ml) en water (2 1) . Het mengsel, wordt geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 0,75 1) en de organische laag wordt gewassen met pekel (300 ml), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat,. gefiltreerd door een klein 10 bed silicagel eluerend met 5 % methanol in ethylacetaat (750 ml) en geconcentreerd. De rest wordt vervolgens gewreven met hexaan, gefiltreerd en gedroogd en geeft de tweede tussenproductverbinding als een witte vaste stof (16,5 g, 0,0495 mol, 78 %). MS; APCI; M+l; 334,0 (exacte 15 massa; 333,17).
Een derde tussenproductverbinding, 2-(4-hydroxy-butoxy)-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, werd als volgt geproduceerd; een mengsel van 4-methyl~2-[4= (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimi-20 din-7-on (16,5 g, 0,049 inmol) en PPTS (1,24 g, 0,0049 mol) in ethanol (250 ral) en CH2C12 (20 ml) wordt 16 uur bij kamertemperatuur geroerd, gevolgd door verwarmen tot koken onder terugvloeikoeling (~90°C) gedurende 3 uur. Het troebele reactiemengsel wordt onder vacuüm droog gedampt en de 25 rest wordt gewreven in hexaan/ethylacetaat (150 ml, Isl) en gedroogd en geeft de derde tussenproductverbinding als een geel poeder (12,5 g, 0,049 mol, 100 %). MS; APCI; M+l; 250,0 (exacte massa; 249,11).
Een vierde tussenproductverbinding, 4-(4-methyl-7= 30 oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-butyralde-hyde, werd als volgt geproduceerd: een geroerde oplossing van I8X (26 g, 0,092 mol) in DMSO (220 ml) wordt behandeld met 2-(4-hydroxy-butoxy)-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimi-din-7-on (11 g, 0,0467 mol) portiegewijs onder roeren bij 35 kamertemperatuur gedurende 30 min en de reactie wordt een additionele 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt afgekoeld en behandeld met verzadigde NaHCOa 1026892- 319 (150 ml) en geëxtraheerd met chloroform (4 x 0,5 1) . De gecombineerde organische laag wordt gewassen met pekel/ijs (2x), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. De rest wordt geroerd met ether, gefiltreerd, gewassen met 5 ether en gedroogd en geeft 6 g van de ruwe stof, welke toont dat dit een mengsel is. De etherfiltraatrest toont ook enige product, maar hoofdzakelijk uitgangsmateriaal. De rest uit het filtraat en de ruwe stof (11 g) worden onderworpen aan hèroxidatie zoals hierboven met behulp van 10 verse IBX (15,5 g, 0,055 mol) in DMSO (150 ml), maar wordt 3 uur bij 30°C geroerd. Opwerken zoals hierboven gaf de vierde tussenproductverbinding als een gebroken-wit poeder (8,3 g, 0,057 mol, 66,8 %) . MS: APCI: M+l: 248,0 (exacte massa: 247,10).
15 4-(4-Methyl-7-bxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin- 2-yloxy)-butyraldehyde (74,2 mg, 0,3 mmol) en 1— (6— isopropyl-pyridin-2-yl)-piperazine (62,8 mg, 0,306 mmol) werden gecombineerd in methyleenchloride en geroerd in een fles boven zéven gedurende 10 min. Natriümtriacetoxyboor-20 hydride (89 mg, 0,42 mmol) werd toegevoegd en de reactie werd gedurende de nacht geroerd. De reactie werd geblust door langzaam water toe te voegen en vervolgens werd het mengsel gefiltreerd. De rest werd verdeeld tussen CH2CI2 en water en de organische laag werd geconcentreerd. Zuivering 25 met behulp van vloeistofchromatografie. (MPLC, gradiënt van 100 % CH2CI2 tot 100 % van een 10 % MeOH in CH2Cl2-oplos-sing) gaf de titelverbinding als een laag smeltende vaste, stof (55 mg, 0,126 mmol, 42 %) . MS: APCI: M+l: 437,3 (exacte massa: 436,26).
30 De pyrimidinen van Voorbeelden H6-H11 werden gesyn thetiseerd in combinatoriële bibliotheekopmaak door reduc-tieve aminering van de geschikte piperazine-uitgangsmate-rialen met 4-(4-methyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido.[2,3-d]-pyrimidin-2-yloxy)-butyraldehyde volgens de procedure ge-35 schetst in Voorbeeld H7.
102 6802“ % 320 VOORBEELD H7 - Synthese van 2-{4-[4-(6-ethyl-pyridin°2-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyri° midin-7-on 5 De titelverbinding werd geïsoleerd als een laag smel tende vaste stof (87 mg, 0,206 mmol, 68,6 %) . MS: APCI: M+l:-423,3 (exacte massa: 422,24) .
VOORBEELD H8 - Synthese van 2-[4-(4-indan-4°yl-pipera2in-10 1-yl)-butoxy]-4-methyl-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als een wit poeder (66 mg, 0,152 mmol, 50,74 S) . MS: APCI: M+ls 434,2 (exacte massa: 433,25).
15 VOORBEELD H9 - Synthese van 4-methyl-2-{4°[4-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-8H-pyri-do[2,3-d]pyrimidin-7-on 20 De titelverbinding. werd geïsoleerd.als een wit poeder (75 mg, 0,167 mmol, 55,86 %). MS: APCI: M+l: 448,32 (exacte massa: 447,26).
VOORBEELD H10 - Synthese van 2-{4-[4-(7-fluor-naftalen-1-25 yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4-methy1-8B-pyrldo[2,3-d]pyri-midin-7-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als een vaste stof (61 mg, 0,132 mmol, 44,06 %). MS: APCI: M+ls 462,2 (exacte -30 massa: 461,22).
1 02-8892-5 321 VOORBEELD Hll - Synthese van 2-(4-[4-(7-methoxy-naftalen- 1-yl) -piperazin-l-yl]-butoxy)-4-methvl-8H-pyrido(2,3-d]-pyrimidin-7-on 5 De titelverbinding werd geïsoleerd als een vaste stof (43 mg, 0,09 mmol, 30,3 %). MS: APCI: M+l; 474,3 (exacte massa: 473,24).
VOORBEELD H12 - Synthese van 4-methyl-2-[4-(4-naftalen-l-10 yl-plperazin-l-yl)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 2-Methaansulfonyl-4-methyl-8H-pyrido[2., 3-d]pyrimi.din- 7-on (300 mg, 1,245 mmol, ÜS 6.498.163), 4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-i-yl)-butan-l-ol (392 mg, 1,379 mmol) en na-15 trium-t-butoxide (362 mg, 3,76 mmol) werden gecombineerd in een fles. Dioxaan (10 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd 1 uur geroerd. Het reactiemengsel werd geconcentreerd en vervolgens verdeeld tussen ethylacetaat en water. De organische laag werd gewassen met water, gedroogd 20 boven Na2S04,. gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (MPLC, gradiënt van 100 % CH2C12 tot 100 % 100:8:1 CH2Cl2:EtOH:NH4OH-oplossing) gaf de titelverbinding als een vaste stof (220 mg, 0,485 mmol, 38%)o MS: APCI: M+l: 444,2 (exacte massa: 443,23).
25 VOORBEELD H13 - Synthese van 2-{4-[4-(7-fluor-naftalen-1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4,8-dimethyl-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on 30 Een eerste tussenproductverbinding, 2-Methaansulfó- nyl-4,8-dimethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin=7=on, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van 4,8-dimethyl-2- methylthio-8-hydropyridino[2,3-d]pyrimidin-7-on (48,0 g, 0,216 mol), in een mengsel van CH2C12 (2,8 1) en methanol 35 (410 ml) wordt behandeld met m-chloorperbenzoëzuur (100 g, 57-86 %) in porties bij kamertemperatuur. Het mengsel °wordt 24 uur geroerd, gefiltreerd en het filtraat wordt . 1026892- 322 geconcentreerd. De rest wordt opgelost in chloroform, gewassen met verzadigde NaHC03 (2 x 300 ml), gedroogd boven Na2SO«, gefiltreerd en geconcentreerd en geeft de ruwe stof welke na zuivering met behulp van kolomchromatografie 5 (EtOAc/hexanen) de eerste tussenproduct gaf als een witte vaste stof (38 g, mmol, 0,150 mol, 69 %) . MS; APCI: M+l: 254,0(exacte massa; 253,05).
Een tweede tussenproductverbinding, 4,8-dimethyl-2-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-10 on, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butan-l-ol (82,3 g, 0,472 mol) in droge THF (45Ó ml) af gekoeld tot 0°C wordt druppelsgewijs een oplossing van KC^Bu (1 M in THF, 473 ml, 0,472 mol) binnen 1 uur toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur bij 15 0°C geroerd en vervolgens wordt een oplossing van 2- methaansulfonyl-4,8-dimethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (38 g, 0,15 mol) in DMF (475 ml) binnen 15 min bij kamertemperatuur toegevoegd. Het mengsel wordt 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld en geblust met verzadig-20 de NH4C1 (3Ö0 ml) gevolgd door water (2 1) en geëxtraheerd met EtOAc (3 x 1 1). De organische laag wordt gewassen met pekel (3 x 500 ml), gedroogd boven MgSOo, gefiltreerd en . geconcentreerd. De rest wordt gezuiverd met behulp van kolomchromatografie (EtOAc/hexaan, 70 %-100 %) en levert de 25 tweede tussenproductverbinding .als een olie (.24,6 g, 0,071 mol, 47,2 %). MS; APCI; M+l: 438,0 (exacte massa: 347,18).
Een derde tussenproductverbinding, 2-(4-hydroxy~ butoxy)-4,8-dimethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 4,8-dimethyl-2-[4-30 (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-9H-pyrido[2,3-d]pyrimi-din-7-on (24 g, 0,069 mol) en PPTS (1,9 g, 0,0075 mol) in ethanol (200 ml) wordt gedurende de nacht verwarmd tot ~65°C. Het mengsel wordt onder vacuüm droog gedampt. De rest wordt opgelost in CH2CI2 (500 ml), gewassen met water 35 (3 x 100 ml), NaHC03-oplossing (2 x 100 ml), gedroogd boven
MgS04, gefiltreerd en onder vacuüm droog gedampt. De verkregen rest wordt geroerd in ether, gefiltreërd, gewassen 1026892- 323 met ether en gedroogd en geeft de derde tussenproductver- binding als een gebroken-witte vaste stof (9,5 g, 0,361 j mol, 52,5 %). MS: APCI: M+l: 264,0 (exacte massa: 263,13).
Een vierde tussenproductverbinding, 4-(4,8-dimethyl-5 7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-butyr-aldehyde, werd als volgt geproduceerd: een geroerde oplossing van 2-(4-hydröxy-butoxy)-4,8-dimethyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (9,26 g, 0,0351 mol) in DMSO (180 ml) wordt behandeld met IBX (19,7 g, 0,070 mol) en het mengsel 10 wordt 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt afgekoeld tot 0°C, behandeld met verzadigde NaHC(>3 (400 ml) en geëxtraheerd met CH2CI2 (400 x 200 ml). De gecombineerde organische laag wordt gewassen met 15 % NaHC<>3 pekel/ijs (2 x 100 ml), gedroogd boven Na2SO<, gefiltreerd 15 en geconcentreerd. De verkregen rest wordt geroerd met ether, gefiltreerd, gewassen met ether en gedroogd en geeft de vierde tussenproductverbinding als een crèmewitte vaste stof (6,9 g, 0,026 mol, 75,2 %) . MS: APCI:. M+l: 262,0 (exacte massa: 261,11).
20 4-(4,8-Dimethyl-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d)pyri- midin-2-yloxy)-butyraldehyde (78,4 mg, 0,30 mmol) en 1— (7— fluor-naftalen-l-yl)-piperazine (105 mg, 0,306 mmol) werden gecombineerd in methyleenchloride en triethylamine (63 mg, 0,63 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd geroerd 25 in een flesje over zeven gedurende 10 min. Natriumtriace-toxyboorhydride (89 mg, 0,420 mmol) werd toegevoegd en de reactie werd gedurende de nacht geroerd. De reactie werd langzaam geblust met water en het mengsel werd gefiltreerd. De rest werd verdeeld tussen CH2CI2 en water. De : 30 organische laag werd gewassén met water en geconcentreerd.
Zuivering met behulp van vloeistofchrómatografie (MPLC, gradiënt van 100 % CH2CI2 tot 100 % van een 10 % MeOH in CH2Cl2~oplossing) gaf de titelverbinding als een wit schuim (89 mg, 0,187 mmol, 62,4 %). MS: APCI: M+l: 476,2 (exacte 35 massa: 475,24).
1026892“ 324 VOORBEELD H14 - Synthese van 2-{4-[4-(7-methoxv-naftalen- l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4,8-dimethyl-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-on 5 De titelverbinding werd bereid zoals hierboven be= schreven met behulp van 1-(7-methoxy-naftalen-l-yl)-piperazine en gaf een vaal geel schuim (91 mg, 0,186 mmol, 62,2 %) . MS; APCI; M+l; 488,2 (exacte massa; 487,26).
10 VOORBEELD II - Synthese van 7-(5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pentyl}-3,4-dihydro-lH-[1, 6)naftyridln-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, (4-amino-6-15 chloor-pyridin-3-yl)-methanol, werd als volgt geproduceerd; aan een suspensie van LiAlH$ (2,20 g, 58 mmol) in THF (100 ml) werd een oplossing van 4-amino-6~chloor-nicotinezuurethylester (8,0 g, 36,2 mmol) via een canule toegevoegd. Na 90 minuten werd H2O (2,2 ml) langzaam toe-20 gevoegd en werd het mengsel 20 minuten geroerd. 3 M NaOH (2,2 mol) werd töegevoegd, gevolgd door H2O (6,6 ml) en het mengsel werd 1 uur geroerd. Het precipitaat werd gefiltreerd. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en 25 gaf de eerste tussenproductverbinding als -een. gele vaste stof (6,39 g, 69 %)MS; APGI; M+l; 159,1 (exacte massa; 158,03).
Een tweede tussenproductverbinding, 3-(4-amino-6° chloor-pyridin-3-yl)-acrylzuurethylester, werd als volgt 30 geproduceerd: aan een suspensie van 3-(4-amino-6-chloor- pyridin-3-yl)-methanol (6,39 g, 40,29 mmol) in CH2CI2 werd bariummanganaat (17,55 g, 68,49 mmol) toegevoegd, gevolgd doof (carbethoxymethyleen)trifenylfosforaan (19,71 g, 52,37 mmol). De reactie werd 5 uur onder terugvloeikoeling 35 gekookt en vervolgens 14 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd gefiltreerd door Celite, gewassen met CH2CI2 en het filtfaat werd geconcentreerd. Et20 werd toe- 1026892-5 325 gevoegd en het mengsel werd 14 uur geroerd. Het precipi-taat (Ph3PO) werd afgefiltreerd en het filtraat werd geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromato-grafie (30-50 % EtOAc/hexanen) gaf de tweede tussenpro-5 ductverbinding als een witte vaste stof (5,85 g, 64%). MS: APCI: M+l: 221,2 (exacte massa: 226,05).
Een derde tussenproductverbinding, 3-(4-amino-6-chloor-pyridin-3-yl)-propionzuurethylester, werd als volgt geproduceerd: 3-(4-amino-6-chloor-pyridin-3-yl)-acrylzuur- 10 ethylester (2,51 g, 11,0 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 5 % Pd/BaSOa in THF (100 ml) gedurende 28 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf eeri gele olie. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (20-40 % EtOAc/hexanen) leverde de derde tussenproductver-15 binding als een kleurloze olie (1,191 g, 48 %) . MS: APCI: M+l: 229,0 (exacte massa: 228,05).
Een vierde, tussenproductverbinding, 7-chloor-3,4-di-hydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 3-(4-amino-6-chloor-pyridin-20 3-yl)-propionzuurethylester (1,034 g, 4,53 mmol) in etha nol werd DBU toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot 70°C en 20 uur geroerd. De reactie werd afgekoeld en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (20-50 % EtOAc/hexanen) gaf de vierde tussenproductverbin-25 ding als een witte vaste stof (0,794 g, 94> %) . MS: APCI: M+l: 183,0 (exacte massa: 182,2).
Een vijfde tussenproductverbinding, 7-(5-chloor-pent- 1-enyl)-3,4-dihydro-lH-[1,6Jnaftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7-chloor-3,4- .
30 dihydro-ΙΗ-[1,6]naftyridin-2-on (0,908 g, 4,97 mmol) in DME (20 ml) werd 5-chloor-pent-l-enyl-boronzuur (1,475 g, 9,94 mmol) toegevoegd, gevolgd door Pd(PPh3)4 (0,144 g, 0,124 mmol) en 2 M NaaC03 (1,053 g in 5,0 ml H2O) . De reactie werd 14 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De reac-35 tie werd afgekoeld en verdeeld tussen EtOAc en water. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S0« en geconcentreerd. Zuivering met behulp van chroma- 1026892^ 326 tografie over silicagel (0-40 % EtOAc/hexanen) gaf de vijfde tussenproductverbinding als een witte vaste stof (0,763 g, 61 %) MS: APCI: M+l: 253,1 (exacte massa: 252,10).
5 Een zesde tussenproductverbinding, 7-{5-[4-(2,3-di- chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent~l-enyl}-3,4-dihydro-lH- [1.6] naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd? aan een oplossing van 7- (5-chloor-pent-l-enyl()-3,4-dihydro-lH- [1.6] naftyridin-2-on. (0,72 g, 2,87 mmol) in CH3CW (10 ml) 10 werd 1-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazine (0,994 g, 4,30 mmol) toegevoegd, gevolgd door K2CO3 (0,793 g, 5,74 mmol) en KI (0,095 g, 0,574 mmol). De reactie werd 14 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdeeld tussen EtOAc en H2O. De orga-15 . nische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2SO<i en geconcentreerd om een olie te geven. Zuivering met behulp van chromatografie over silicagel (10-40 % MeOH/EtOAc) leverde de zesde tussenproductverbinding als een witte vaste stof (0,903 g, 72 %) MS; 20 .APCI: M+l: 445,1 (exacte massa: 444,15).
7—{5—[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pent-l~ enyl}-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on (0,417 g, 0,937 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van Ra-Ni (0,25 g) in THF gedurende 2 uur. De reactie werd gefiltreerd en gecon-25 centreerd en gaf eèn witte vaste stof.. EtOAc werd toegevoegd en het product sloeg neer. Het precipitaat werd gefiltreerd en gedroogd en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (0,391 g, 93 %) . MS: APCI; M+ls 447,2 (exacte massa: 446,16).
30 VOORBEELD 12- Synthese van 7-{4-[4-(5, 6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH- [1.6] naftyridin-2-on 35 Een eerste tussenproductverbinding, 3-(4,6-diamino- pyridin-3-yl)-acrylzuurethylester, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 4,6-dimaminopyridine-3-carbaldehyde 1026892- 327 (131,8 g, 0,96 mol) in. 1,4-dioxaan (2,0 1) werd 2,0 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd af gekoeld en gefiltreerd door silicagel (800 g) eluerend met 0-10 % MeOH/EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd en de 5 rest (~580g) werd in de volgende stap zonder verdere zuivering gebruikt.
Een tweede tussenproductverbinding, 7-amino-lH-[1,6]-naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: de rest verkregen uit de bovenstaande procedure werd onder terug-10 vloeikoeling gekookt in geconcentreerde HC1 (1,5 1) gedurende 1,5 uur. Het mengsel werd af gekoeld en verdund met water (2,5 1). Bij 35-40°C werd het mengsel gewassen met EtÖAc (3x). De waterige laag werd basisch gemaakt met 50 % NaOH tot pH >10 onder af koelen met een koudwaterbad. De 15 resulterende vaste stof werd opgevangen via filtratie, gespoeld met water, methanol, en in een oven gedroogd en leverde de tweede tussenproductverbinding (106 g, 68 % voor twee stappen) als gebroken-witte kristallen.
Een derde tussenproductverbinding, 7-fluor-lH-[l,6]-20 naftyridin-2-ón, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerd mengsel van HF-pyridine (660 g) en 7-amino-lH- [1,6] naftyridin-2-on (58 g, 0,36 mol) in een kunststof fles werd NaNC>2 (39,7 g, 0,57 mol) in kleine porties gedurende 30-40 min toegevoegd terwijl gekoeld met een koud 25 (~10°C) waterbad om de inwendige temperatuur rond kamer temperatuur te houden. Na de toevoeging werd het mengsel verder geroerd bij kamertemperatuur gedurende 20 min voordat dit in water (2,6 1) werd gegoten en 3,0 uur geroerd. De resulterende vaste stof werd opgevangen via filtratie, 30 gespoeld met water (2x), EtOAc-heptaan (1:1, 2x), en in een oven gedroogd om de derde tussenproductverbinding (48,6 g, 82 %) te geven als een vale vaste stof.
Een vierde tussenprodüctverbinding, 7-(4-benzyloxy-butoxy)-1H-[1,6)naftyridin-2-on, werd als volgt geprodu-35 ceerd: een oplossing van 4-benzyloxy-butan-l-ol (35,98 g, 199,6 mmol) en kalium-t-butoxide (21 g, 188 mmol) in THF (60 ml) werd'bereid en 20 min bij kamertemperatuur ge- • 1026892®.
328 roerd. Een suspensie van 7-fluor-lH-[l,6]naftyridin-2-on (8,1 g, 49 inmol) in THF (100 ml) werd bereid, en de alcoholoplossing werd aan deze oplossing toegevoegd via een canule. De reactie werd gedurende de nacht bij 80°C ge-5 roerd. MS toonde hoofdzakelijk.product. Derhalve reactie geblust met verzadigde NH4CI en water» De oplossing werd tot een pH van 8 gebracht en geëxtraheerd met ethylace-taat. De organische laag werd gewassen met pekel en geconcentreerd en gaf een zijdeachtige vaste stof. EtOAc werd 10 toegevoegd en het mengsel werd gefiltreerd en gaf een beige vaste stof. De NMR gaf aan dat-het het product was en dit werd omgekristalliseerd uit acetonitril en gaf schóón product (9,70 g) . Het filtraat werd geconcentreerd en gefiltreerd en gaf meer precipitaat- (0,788 g). Het filtraat 15 werd geconcentreerd en gezuiverd met behulp van chromato-grafie (0-70 % EtOAc/hexanen) en gaf additioneel product als een beige vaste stof (2,716 g) (totaal product; 13,21 g, 82 %). MS; APCI; M+l; 325,2 (exacte massa; 324,15).
Een vijfde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but-20 oxy)-3,4-dihydro-lH=[l,6]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 7-(4-benzyloxy-butoxy)-1H-[1,6]naftyridin-2-on (7,92 G, 24,4 MMOL) IN Me-OH./THF (100 ml) werd 20 % Pd/C (1,5 g) toegevoegd en het mengsel werd 59 uur gehydrogeneerd. De reactie werd gefil-25 treerd, geconcentreerd en gezuiverd met behulp van vloeistof chroma togr af ie (0-10 % MeOH/CH2Cl2) en gaf de vijfde tussenproductverbinding als een witte vaste stof (4,11 g, 17,4 mmol, 71 %) . MS; APCI; M+l; 237,1 (exacte massa; 236,12) .
30 Een zesde tussenproductverbinding, 4-(2-oxo-l,2,3,4- tetrahydro-[l,6]naftyridin-7-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd; aan een suspensie van 7-(4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l, 6]naftyridin-2-on (2,0 g, 8,5 mmol) in dichloorethaan (20 ml) werd IBX (7 g, 25 35 mmol) toegevoegd. Dit werd 5 uur verwarmd tot 80°C. De reactie werd afgekoeld en vervolgens gefiltreerd. De filter-, koek werd gewassen met CH2CH2 totdat het product was ver- 1026 892“ 329 wijderd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een gele vaste stof (1,88 g, ruw toegepast in volgende reactie). MS: APCI: M+l: 235,l(exacte massa: 234,10).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 5 Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding (0,33 g, 56 %) te geven. MS: APCI: M+l: 435,2 (exacte massa: 434,27).
10 VOORBEELD 13 - Synthese van 7-[4-(4-naftalen-l-yl-piper-azin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-naftalen-l-yl-15 piperazine om de titelverbinding te geven (0,480 g, 87 %) . MS: APCI: M+l: 431,2 (exacte massa: 430,24).
VOORBEELD 14 - Synthese van 7—{4—[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yll-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-20 on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van. 1-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazine om.de titelverbinding te geven (0,48 g, 25 81 %') . MS: APCI; M+l: 449,1 (exacte massa: 448,14) .
VOORBEELD 15 - Synthese van 7-[4-(4-indan-4-yl-piperazin- 1-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[j,6]naftyridin-2-on 30 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van l-indan-4-yl-.piperazine om de titelverbinding te geven (0,36 g, 66 S) . MS: APCI: M+l: 421,2 (exacte massa; 420,25).
1026692“ 330 VOORBEELD 16 - Synthese van 7-(4-(4-(7-fluor-naftalen-1-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyri-din-2-on 5 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van l=(7-fluor-. naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,31 g, 68 %) . MS: APCI: M+l: 449,3 (exacte massa: 448,23). · 10 VOORBEELD 17 - Synthese van 8-broom-7-[4-(4-naftalen-l-yl° piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2° on 15 De eerste tussenproductverbinding, 8-(hroom-7-(4- hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l, 6]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7-(4- hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on (1,1 g, 4,7 mmol) in DMF (10 ml) werd NBS (0,91 g, 5,1 mmol) 20 toegevoegd. De oplossing werd 2,5 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd een dieper gele kleur. H20 werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met H20, en pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van 25 Si02-chromatografie (0-7 % MeOH/CH2Cl2) gaf de eerste tus-senproductverbinding als een gebroken-witte vaste stof (1,16 g, 3,69 mmol, 79 %) . MS: APCI: M+l: 315,0 (exacte massa: 314,03).
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(8-broom—2-oxo= 30 1,2,3,4-tetrahydro-[l,6]naftyridin-7-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van 8= broom-7-(4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-(1,6]naftyridin- 2-on (1,1 g, 3>5 mmol) in dichloorethaan (20 ml) werd IBX (3 g, 10 mmol) toegevoegd. Dit werd 5 uur verwarmd tot 35 80°C. De reactie werd afgekoeld én vervolgens gefiltreerd.
De filterkoek werd gewassen met CH2CH2 totdat het product was verwijderd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf 1026892- 331 een gele olie. Zuivering met behulp van Si02-chromato-grafie (0-7 % MeOH/CH2Cl2) gaf de tweede tussenproductver-binding als een gele vaste stof (1,01 g) . MS: APCI: M+l: 313,1 (exacte massa: 312,01).
5 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al werd gèvolgd met behulp van 1-naftalen-l-yl-piperazine om de titel verbinding te geven (0,62 g; 76 %). MS: APCI: M+l: 509,4 (exacte massa: 508,15).
10 VOORBEELD 18 - Synthese van 8-broom-7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,6]nafty-ridin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 15 Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,43 g; 51 %). MS: APCI: M+l: 527,0 (exacte massa: 526,05).
VOORBEELD 19 - Synthese van 8-chloor°7-{4-Γ4-(2,3-di- 20 chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,6]naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 8-chloor-7-(4= hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on, werd 25 als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7^-(4- hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on (2,0 g, 8,46 mmol) in DMF (23 ml) Werd NCS (1,2 g, 9,3 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd en er was geen reactie. De reactie werd gedurende 30 de nacht verwarmd tot 80°€ en deze ging van een kleurloze oplossing naar een donkerbruine oplossing. De reactie werd afgekoeld en vervolgens werd water toegevoegd. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (3x). De organische laag werd gewassen met H20 en pekel, gedroogd boven Wa2SO« en gecon-35 centreerd en gaf een bruine olie. Zuivering met behulp van Si-02-chromatografie (0-10 % MeOH/CH2Cl2) gaf de eerste tus- 1026892- 332 senproductverbinding als een gele vaste stof (1,10 g, 48 %) . MS: APCI: M+l: 271,0 (exacte massa; 270,08).
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(8-chloor- 1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridin-7-yloxy)-butyraldehyde, 5 werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 8-chloor-7-(4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH°[1,6]naftyri-din-2-on (1,05 g 3,88 iranol) in DCE (25 ml) werd IBX (3,0 g, 12 mmol) toegevoegd. De reactie werd .4,5 uur verwarmd tot 80°C. De reactie werd afgekoeld en gefiltreerd. De 10 filterkoek werd gewassen met CH2CI2 tot alle product afwaste. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een gele olie, welke stolde aan de pomp. Zuivering met behulp van SiOs-chromatografie (0-10 % MeOH/CH2Cl2) gaf een mengsel van vlekken. De tweede tussenproductverbinding werd verkregen 15 in lage opbrengst (0,218 g, 12 %), MS; APCI; M+l; 269,0 (exacte maissa: 268,06).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dichloor™ fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS; AP-20 Cl: M+l: 483,1 (exacte massa: 482,10).
VOORBEELD IIP - Synthese van 8-chloor^7°[4°(4-naftalen-l° yl-piperazin-l-yl) -butoxy] -3, 4-dihydro-lH°· [1,6] naftyridin- 2-on 25
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van l-naftalen=l-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,041 g, 38 %). MS: APCI: M+l: 465,2 (exacte massa: 464,20)..
30 VOORBEELD 111 - Synthese van 7-[4-(4-naftalen-l-yl-piper-azin-l-yl)-butoxy]-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyrl-din-8-carbonzuurmethylester 35 Een eerste tussenproductverbinding, 8-broom-7-[4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-(1,6]-naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een op- 1026892' 333 lossing van 8-broom-7-(4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH~ [1.6] naftyridin-2-on (1,24 g, 3,93 mmol) in droge CH2CI2 werd dihydropyran (0,49 g, 5,9 mmol) toegevoegd, gevolgd door pyridinium-p-tolueensulfonaat (0,099 g, 0,39 mmol).
5 De reactie werd 2 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd verdeeld tussen ether en pekel. De organische laag werd gedroogd boven MgSO* en geconcentreerd. De rest stolde in de koelkast en gaf de eerste tussenproductverbinding als een witte vaste stof (1,57 g) . MS: AP-10 Cl: M+l: 399,1 (exacte massa: 398,08).
Een tweede tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but-oxy)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-[1, 6]naftyridine-8-carbon-zuurmethylester, werd als volgt geproduceerd: een hoge druk reactievat van 300 ml werd geladen met 8-broom-7-[4-^ 15 (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,6]- naftyridin-2-on (0,70 g, 1,75 mmol, DPPF (0,149 g, 0,175 mmol, 0,1 eq), Et3N (0,29 ml, 2,10 mmol, 2 eq) en MeOH (100 ml). Het vat werd gespoeld en geladen tot 400 psi met CO. De reactie werd verwarmd en 60 uur bij 100°C geroerd. 20 Het mengsel werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een roze vaste stof. Zuivering met behulp van Si02-chromato-grafie (0-20 % MeOH/CH2Cl2) gaf de tweede tussenproductverbinding als een vaste stof (0,381 g, 74 %). MS: APCI: M+l: 295,1 (exacte massa: 294,12).
25 Een derde tussenproductverbinding* 2-oxo-7-(4-oxo- butöxy)-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridine-8-carbonzuur-methylester, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van 7-(4-hydroxy-butoxy)-2-oxo-l,2,3,4-tetrahydro- (1.6] naftyridine-8-carbonzuurmethylester (0,340 g, 1,15 . 30 mmol) in dichloorethaan (6 ml) werd IBX (1,0 g, 3,mmol) toegevoegd. Dit werd verwarmd tot 80eC gedurende 5 uur. De reactie werd afgekoeld en geroerd, en vervolgens gefiltreerd. De filterkoek werd gewassen met CH2CI2 totdat het product was verwijderd. Het filtraat werd geconcentreerd 35 en gaf de derde tussenproductverbinding als een gele vaste stof (0,327 g, 97 %). MS: APCI: M+l: 293,0 (exacte massa: 292,11).
334 .
Een reductiéve amineringsprocedure vergelijkbaar met . Voorbeeld Al werd. gevolgd met behulp van 1-naftalen-l=yl~ piperazine om de titelverbinding te geven (0,219 g; 40 %). MS: APCI: M+l: 489,1 (exacte massa: 488,24)= 5 VOORBEELD 112 - Synthese van 8-methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl) -butoxy] -3,4-dihydro-lH-[1, 6]naftyridin- 2-on 10 Een eerste tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but- oxy)-8-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van8-broom~7~ (4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on (0,1 g, 0,3 mmol) in DME (5 ml) werd methylboronzuur (28 15 mg, 0,48 mmol) toegevoegd, gevolgd door PD(PPh3)« (9 2,5 molS), en 2 M Na2C03. De reactie werd 2 dagen verwarmd tot 90°C= De reactie werd afgekoeld en. geëxtraheerd met EtOAc (3x), gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van SiOa-chromatografie (0-20 % Me- 20 0H/CH2C12) gaf de eerste tussenproductverbinding (0,036 g, 23 %). MS: APCI: M+l: 251,1 (exacte massa: 250,13).
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(8-methyl~2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridin-7-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van 25 7-(4-hydroxy-butoxy)-8-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,6]na£tyri~ din-2-on (60 mg, 18,02 mmol) in dichloorethaan (6 ml) werd IBX (15 g, 54 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 5 uur verwarmd tot 80°C. De reactie werd afgekoeld en geroerd, en vervolgens gefiltreerd. De filterkoek werd gewassen met 30 CH2CI2 tot het product was verwijderd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een rode olie. Zuivering met behulp van Si02-chromatografie (0-7 S MeOH/CHaCls) gaf de tweede tussenproductverbinding als een gele vaste stof (50 mg, 84 %) . MS.: APCI: M+l: 249,1 (exacte massa: 248,12).
35 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-naftalen-l-yl- 1026892- 335 piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCIs M+l: 445,3 (exacte massa: 444,25).
VOORBEELD Γ13 ~ Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-5 piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[l,6]naftyrldin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but-oxy)-lH-[l,6]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: Butaan-1,4-diol (8>24 g, 8,12 ml, 91,3 mmol) werd toege-10 voegd aan vast KC^Bu (6 g, 55 mmol) . Het zeer visceuze mengsel werd 15 min geroerd voorafgaande aan toevoegen van 7-fluor-lH-[1,6]naftyridin-2-on (3 g, 18 mmol). NMP (€0 ml) werd vervolgens toegevoegd en de reactie werd gedurende de nacht vérwarmd tot 70°C. De reactie werd afgekoeld 15 en in ijswater gegoten. Geen precipitaat werd gevormd, dus werd het mengsel geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2SO< en geconcentreerd. Zuivering met behulp van Si02-chromatografie (0-50 % EtOAc/hex) gaf de eerste tussenproductverbinding 20 (2,36 g, 55 %) . MS: APCIs M+l: 235,0 (exacte massa: 234,10).
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(2-oxo-l,2-dihydro-[1,6]naftyridin-7-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van 7-(4-hydroxy- 25 butoxy)-1H-(1,6]naftyridin-2-bn (2,33 g, 9,95 mmol) in dichloorethaan (30 ml) werd IBX (8 g, 30 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 5 uur verwarmd tot 80eC. De reactie werd afgekoeld en geroerd, en vervolgens gefiltreerd. De filterkoek werd gewassen met CH2C12 totdat het product was 30 verwijderd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf de tweede tussenproductverbinding als een gele vaste stof (2,45 g). MS: APCI: M+l: 233,1 (exacte massa: 232,08).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dichloor-35 fenyl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: AP-CI: M+l: 447,1 (exacte massa: 446,13).
102Θ892- 336 VOORBEELD 114 - Synthese van 7-{4-[4-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH°[1,6]naftyridin- 2-on 5 · Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(5,6,7,8= tetrahydro-naftalen-l-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,37 g, 66 %). MS: APCI: M+l: 433,3 (exacte massa: 432,25).
10 VOORBEELD 115 -Synthese van .7-[4-(4-indan-4-yl-piperazin- 1-yl)-butoxy]-1H-[1,6]naftyridin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 15 Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van l-indan-4-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,206 g, 57 %) . MS: APCI: M+l: 419,2 (exacte massa: 418,24), VOORBEELD 116 - Synthese van 7-[4-(4-naftalen-l-yl- 20 piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,6]naftyridin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-naftalen-l-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,18 g, 56 %). 25 MS: APCI: M+l: 429,2 (exacte massa: 428,22).
VOORBEELD 117 - Synthese van 7-{4-[4°(7-fluor-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1, 6]naftyridin-2-on 30 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al werd gevolgd met behulp van 1-(7-fluor-naftalen-l-yl) -piperazine om de titelverbinding te geven (0,31 g, 65 %) . MS: APCI: M+l: 447,3 (exacte massa: 446,21) .
35 1026892- 337 VOORBEELD 118 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-piperazin^-l-yl]-butylamino}-lH-[l, 6]naftyridin-2-on
Aan een mengsel van 4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-5 yl)-butylamine (1,00 g, 3,31 mmol) en 8-fluor-lH-[1,6]-naftyridin-2-on (517 mg, 3,15 mmol) in xylenen (6 ml) werd Et3N (0,7 ml, 4,8 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 2 dagen verwarmd tot 140°C. De reactie werd verdeeld tussen CH2CI2 en water. De oplosbaarheid van de verbinding in 10 CH2C12 is slecht dus enig MeOH werd toegevoegd. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (6-8 % MeOH/CH2Cl2 met 1 % NH4OH) gaf de titelverbinding als een vaal gele vaste stof . 15 (252 mg, 0,565 mmol, 18 %) . MS: APCI: M+l: .445,1 (exacte massa: 445,14). .
VOORBEELD 119 - Synthese van 7-{5-[4-(2,3-dichloor-fenyl)-. piperazin-l-yl]-pentyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-pyrido-20 [4,3-d] [1,3],oxazin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 4-amino~6~chloor-nicotinezuurethylester, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4,5-dichloor-nicotinezuurethylester 25 (15,0 g, 68,2· mmol) in THF werd; vloeibare NH3 toegevoegd.
De bom werd afgesloten en gedurende de nacht verwarmd tot 65°C. De reactie werd geconcentreerd en verdeeld tussen EtOAc en water. De waterige laag werd geëxtraheerd met EtOAc. De gecombineerde organische laag werd gewassen met . 30 verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf een vaste stof. Omkristallisatie uit EtOAc/hexanen gaf een gebroken-witte vaste stof (1 g) welke geen product was. Het filtraat werd geconcentreerd, geabsorbeerd op Si02 en gezuiverd met behulp van vloeistof-35 chromatografie (20-25 % EtOAc/hexanen) en gaf de eerste tussenproductverbinding als een witte kristallijne vaste stof (10,20 g, 50,8 mmol, 75 %). De structuur werd beves- .
338 tigd met behulp van NMR en massaspectrometrie. MS; APCI: M+l: 201,0 (exacte massa: 200,04).
Een tweede tussenproductverbinding, 2-(4-amino-S-chloor-pyridin-3-yl)-propari-2-ol, werd als volgt geprodu-5 ceerd: een oplossing van 4-amino-6-chloor-nicotinezuur~ ethylester (2,50 g, 12,5 mmol) in Et20 (20 ml) en THF (10 ml) werd via een canule toegevoègd aan een oplossing van MeMgBr (3 M in Et20, 20 ml, 60 mmol) in Et20 (10 ml) afge-koeld tot 0°C. Men liet dé reactie opwarmen tot kamertem-10 peratuur en gedurende de nacht roeren. Een dik groen pre-cipitaat werd gevormd op de bodem van de kolf. De reactie werd geblust door langzame toevoeging van water en IN HC1. Het precipitaat loste op en de groene kleur verdween. Het mengsel werd geëxtraheerd met Et20. De organische laag 15 werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf dé tweede tussenproductverbinding als een witte vaste stof (2,13 g, 11,41 mmol, 91 %) . De structuur werd bevestigd met behulp van NMR en massaspectrometrie. MS: APCI: M+l: 187,0 (exacte massa: 186,06).
20 Een derde tussenproductverbinding, 7-chloor-4,4-di- methyl-dihydro-pyrido[4,3-d][1,3]oxazin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-(4-amino-6- chloor-pyridin-3-yl)-propan-3-ol (500 mg, 2,68 mmol) in tolueen (2 ml) en THF (4 ml) werd triethylamine (0,82 ml,
25 5,90 mmol) toegevoegd. · De reactie werd afgekoeld tot 0°C
en een 20 % oplossing van fosgeen in tolueen (1,5 ml, 3,21 mmol) werd toegevoegd. Men liet de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en 4 uur roeren. MeOH werd toegevoegd om overmaat fosgeen te blussen. De verdunde waterige NaHC03 30 werd toegevoegd en het mengsel werd geëxtraheerd met
EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, gedroogd boven Na2S0« en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (30-35 % EtOAc/hexanen) léverde de derde tussenproductverbinding 35 als een witte vaste stof (0,43 g, 2,02 mmol, 75 %) . De structuur werd bevestigd met behulp van NMR en massaspectrometrie. MS: APCI: M+l: 213,0 (exacte massa: 212,04)..
1026892- 339
Een vierde tussenproductverbinding, 7-(5-chloor-pent- 1- enyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-pyrido[4,3-d][l,3]oxazin- 2- on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7-chloor-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-pyrido[4,3-d][1,3]oxa- 5 zin-2-on (444 mg, 2,09 mmol) in dimethoxyethaan (10 ml) werd Pd(Ph3P)4 (72 mg, 0,063 mmol, 3 mol%) toegevoegd. 5-Chloor-l-pentenylboronzuur (700 mg, 4,72 mmol) werd toegevoegd als een suspensie in DME (2 ml) via een pipet, gevolgd door 2 M Na2C03 (465 mg in 2,2 ml H20, 4,39 mmol). De 10. reactie werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd geconcentreerd en. THF werd toegevoegd. Het mengsel werd met ultrageluid behandeld gedurende 2 min en de resulterende suspensie werd gefiltreerd door Celite. Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd 15 met behulp van vloeistofchromatografie (50-60 % EtOAc/ hexanen) en gaf de vierde tussenproductverbinding als een witte vaste stof (440 mg, 1,57 mmol, 75 %) . De structuur werd bevestigd met behulp van NMR en massaspectrometrie. MS: APCI: M+l: 281,0 (exacte massa: 280,10).
20 Een vijfde tussenproductverbinding, 7-{5-[4-(2,3-di- chloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-pen-l-enyl}-4,4-dimethyl- 1,4-dihydro-pyrido[4,3-d][1,3]oxazin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van 7-(5-chloor-pent-l- enyl ) -4 * 4 -dimethyl-1 , 4 -dihydro-pyr ido [ 4 , 3-d) [ 1 , 3 ] oxazin-2-25 on (435 mg, 1,55 mmol) in CH3CN werd een oplossing van 1-(2,3-dichloorfenyl)-piperazine (620 mg, 2,68 mmol) in CH3CN (5 ml) via een canule toegevoegd. K2CO3 (428 mg, 3,1 mmol) en KI (52 mg, 0,31 mmol) werden toegevoegd en de reactie werd 40 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het 30 mengsel werd gefiltreerd en gewassen met CH3CN. Het filtraat werd geconcentreerd en verdeeld tussen EtOAc en wa=. ter. De organische laag werd gewassen met verzadigde HaH-CO3 en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (5 % Me-35 0H/CH2C12 met 0,5 % NH4OH) leverde de vierde tussenproduct verbinding als een rozeachtig wit schuim (558 mg, 1,17 mmol, 76 S). MS: APCI: M+l: 475,1 (exacte massa: 474,16).
1026892- 340 7-{5-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin~l~yl]-pent-l-enyl)-4,4-dimethyl-l,4-dihydro-pyrido[4,3-d][1,3]oxazin-2-on (452 mg, 0,95 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van Ra-Ni in EtOH/THF. De reactie werd gefiltreerd en gecon-5 centreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatogra-fie (5 % MeOH/CH2Cl2 met 0,5 % NH«OH gaf een wit schuim (385 mg, 85 % zuiver)* Het schuim werd opgelost in een minimale hoeveelheid ÉtOAc en na staan werd een wit precipi-taat gevormd. Het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen 10 met Et20 en gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (200 mg, 0,42 mmol, 44 %) . MS: APCI: M+l: 477,1 (exacte massa: 476,17).
VOORBEELDEN reeks 3 15 VOORBEELD Al1 - - Synthese van 7-(4-[4-(2-oxo-2,3-dihydro-benzo-oxazol-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 20 Een eerste tussenproductverbinding, 2-benzyloxy=7~ chloor-[1,8]naftyridine, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van benzylalcohol (5,0 ml, 48,0 mmol) in THF (50 ml) af gekoeld tot 0°C werd ΚΟ*Βο (1 M in THF, 46 ml, 46,0 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 20 min bij 0°C 25 geroerd en vervolgens via een canule toegevoegd aan een suspensie 2,7-dichloor-[1,8]naftyridine (10,0 g, 50,2 mmol, J. Org. Chem. 1981, 46, 833) in DMF (50 ml) en THF (50 ml) afgekoeld tot 0°C. De oranje suspensie werd 15 min bij 0°C en 30 min bij kamertemperatuur geroerd. De reactie . 30 werd geblust met verzadigde NH4C1 en H20. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gefiltreerd door Celite om ëen oranje kleiachtig precipitaat te verwijderen. De organische laag werd gewassen met H2O en pekel, en geconcentreerd en gaf een oranje vaste stof. De 35 vaste stof werd geabsorbeerd op Si02 en gezuiverd met behulp van vloeistofchromatografie (2 % EtOAc/48 % hexa-nen/50 % CH2C12) en gaf de eerste tussenproductverbinding 1026892- ------ 341 als een witte vaste stof (6,37 g, 23,5 inmol, 51 %) . MS; APCI: M+l: 271,0 (exacte massa; 270,06).
Een tweede tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7-(4-benzyloxy-butoxy)-[1,8]naftyridine, werd .als volgt gepro-5 duceerd; aan een oplossing van 4-benzyloxy-l-butanol (4,9 ml, 28,2 mmol, 1,2 equiv) in THF (20 ml) afgekoeld tot 0°C werd KC^Bu (1 M in THF, 27 ml, 27 mmol, 1,15 equiv) tóege-voegd. De oplossing werd 20 min bij 0°C geroerd en vervolgens via een canule toegevoegd aan een suspensie van 2-10 benzyloxy-7-chloor-[1,8]naftyridine (6,35 g, 23,5 mmol) in THF (70 ml) afgekoeld tot 0°C. De reactie werd homogeen.
Na 30 min bij 0°C werden verzadigde NH4CI en H2O toegevoegd om de reactie te blussen. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde 15 NaHC03, H2O en pekel, gedroogd bóven Na2SO« en geconcentreerd. De ruwe stof werd geabsorbeerd op S1O2 en gezuiverd met behulp van vloeistofchromatografie (10-15 %
EtOAc/hexanen) om de tweede tussenproductverbinding te geven als een gele olie (4,64 g, 11,19 mmol, 48 %). MS; AP-20 Cl; M+l: 415,2 (exacte massa: 414,29).
Een derde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but-oxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-benzyloxy-7-(4- hydroxy-butoxy)-[1,8]naftyridine (4,64 g, 11,19 mmol) in 25 MeOH (100 ml) werd 20 % Pd/C (1,5 g) toegevoegd en het mengsel werd 22 uur gehydrogeneerd. De reactie werd gefiltreerd, geconcentreerd en gezuiverd met behulp van vloeistof chromatograf ie (5 % MeOH/CH2Cl2) om de derde tussenproductverbinding te geven als een witte vaste stof (2,44 g, .
30 10,33 mmol, 92 %). MS: APCI: M+l: 237,1 (exacte massa: 236,12).
7-(4-hydroxyrbutoxy)-3,4-dihydro-lH-[1, 8]naftyridin- 2-on werd ook bereid door hydrogenering van 7-(4-hydroxy-butoxy)-1H**[1,8) naftyridin-2-on (tussenproduct in Voor-35 beeld BI) .
Een vierde tussenproductverbinding, 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde werd als 1026892- .
342 volgt geproduceerd door de derde tussenproductverbinding te oxideren met behulp van hetzij een Dess-Martin oxida-tiereactie hetzij een Swern-oxidatiereactie, als volg;
Dess-Martin oxidatie; aan eeri troebele oplossing van 5 Dess-Martin perjodinaan {2,80 g, 6,60 inmol, 1,5 equiv) in CH2CI2 (13 ml) werd een oplossing van 7-(4-hydroxy-butoxy)= 3,4-dihyhdro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 1,04 g, 4,40 mmol) in CH2CI2 (25 ml) via een canule toegevoegd. De reactie werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd en gedurende de nacht op-10 geslagen in de koelkast. Een 1;1 mengsel van verzadigde Na2Sa03 en verzadigde NaHC03 (50 ml) werd toegevoegd gevolgd door Et20. Het mengsel werd 10 min geroerd en vervolgens geëxtraheerd met EtaO/EtOAc (2sl). De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel, ge-15 droogd boven NaaS04 en geconcentreerd en gaf de vierde tussenproductverbinding als een vaal gele olie (1,06 g, ruw in volgende reactie gebruikt). MS; APCIs M+l; 235,1 (exacte massa; 234,10).
Swern-oxidatie; een oplossing van oxalylchloride 20 (9,97 ml, 112 mmol) in CH2CI2 werd afgekoeld tot -70°C en DMSO (15,6 ml, 220 mmol) werd zorgvuldig toegevoegd. De oplossing werd 10 min bij -60°C geroerd en vervolgens werd een oplossing van 7-(4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihyhdro-lH- [1,8)naftyridin-2-on (23 g, 97,5 mmol) in DMSO (70 ml) 25 druppelsgewijs bij -50'—60°C toegevoegd. Het xeactiemeng-sel werd 20 min bij -60°C geroerd en vervolgens werd triethylamine (72 ml, 0,513 mol) druppelsgewijs toegevoegd. De reactie werd opgewarmd tot kamertemperatuur èn 30 min geroerd. Het mengsel werd in ijs-water gegoten en 30 de organische fase werd afgescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd met CH2C12, gecombineerd met de organische, gewassen met pekel, gedroogd boven Na2SOe, en onder vacuüm geconcentreerd en gaf het ruwe product. Zuivering met behulp van koiomchromatografie (hexaamethylacetaat 35 2:1) gevolgd door omkristallisatie verschafte de vierde tussenproductverbinding (12,7 g, 54,3 mmol, 56 %)·.
1026892- . . .. 343
Aan een oplossing van 4-(7-oxo-5,6,7, 8-tetrahydro-
[1.8] naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (300 mg, 1,28 inmol) in DCE (6 ml) werd 7-piperazin-l-yl-3H-benzo-oxazol-2-on (309 mg, 1,41 mmol, bereid, volgens EP 0189612 en/of EP
5 0138280; Drugs of de Future, 2001, 26, 128) toegevoegd.
Het piperzine loste niet op dus werd DMF (1 ml) toegevoegd. De reactie werd 10 min geroerd en NaBH(OAc)3 (380 mg, 1,79 mmol) werd toegevoegd. De reactie werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Verzadigde NaHC03 werd toege- 10 voegd en het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc (samen met enig MeOH) . De organische laag werd gewassen met HjO en pekel, en geconcentreerd en gaf een lichtbruine vaste stof. De vaste stof werd opgelost in CHaCli/MeOH, geabsorbeerd op S1O2 en gezuiverd met behulp van vloeistofchroma- 15 tografie (AnaLogix, RS-40, 0-5 % MeOH/CH2Cl2) en gaf een witte vaste stof. Et2Ü werd toegevoegd en de vaste stof. werd opgevangen door filtratie en gedroogd èn gaf het product als eén witte vaste stof (360 mg, 0,823 mmol, 64 %) . MS: APCI's.-M+l: 438,2 (exacte massa: 437,21).
20 . Een variatie van deze zelfde werkwijze werd toégepast om andere verbindingen te produceren zoals beschreven in onderstaande voorbeelden, waarbij andere verbindingen werden gesubstitueerd voor 7-piperazin-l-yl-3H-benzooxazol-2-on in de laatste stap van de syntheseprocedure.
25 VOORBEELD A21 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dihydro- bezofuran-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH- [1.8] naftyridin-2-on 30 Een eerste tussenproductverbinding 4-(2,3-dihydro- benzofuran-7-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van bis- (dibenzylideenaceton)palladium(0) (4,92 g, 0,16 mol) en tolueen (2500 ml) werd 15 minuten ontgast met stikstof.
35 (Opmerking: ontgassen werd voortgezet tijdens elke toevoeging. Tijd tussen toevoegingen was 15 minuten). Vervolgens werd tri-o-tolylfosfine (4,92 g, 0,16 mol) toegevoegd, 102 6892“ ;-—-;- --- 344 vervolgens natrium-t-butoxide (53,8 g, 0,56 mol), vervolgens Boc-piperazine (86,8 g, 0,47 mol), vervolgens een oplossing van 7-broom-2,3-dihydro-benzofuran (79,6 g, 0,40 mol), bereid volgens Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219) in 5 tolueen (100 ral). Het reactiemengsel werd 16 uur geroerd bij koken onder terugvloeikoeling. Volgens TLC was alle uitgangsmateriaal geconsumeerd. Het afgekoelde reactiemengsel werd gefiltreerd over een laag Celite, Het fil-traat werd onder verminderde druk geconcentreerd en de 10 rest werd gewreven met ethylacetaat in heptaan (50 %). Het onoplosbare materiaal werd afgefiltreerd en dat filtraat werd onder verminderde druk geconcentreerd. De ruwe rest werd gezuiverd met behulp van flashkolorachromatografie met behulp van ethylacetaat in heptaan (50 %) en gaf 46,4 g 15 (38 % opbrengst) van de eerste tussenproductverbinding als een bruine vaste stof.
Een tweede tussenproductverbinding, 1- (2,3-dihydro-benzofuran- 1-yl )-piperazinedihydrochloride, werd als volgt geproduceerd; een oplossing van 4-(2,3-dlhydro-benzöfuran-20 7-yl)-pyperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (42,3 g, 0,139 mol) in ethylacetaat (420 mij werd afgekoeld in een ijsbad tot 0°C. HC1 in ethylacetaat (3 (M, 1,05 mol, 350 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij 0eC, 6 uur bij omgevingstemperatuur, 2 uur 25 bij 50°C, 16 uur bij omgevingstemperatuur en 2 uur bij 50°C geroerd. De resulterende suspensie werd afgekoeld en de resulterende vaste stof werd opgevangen en gewassen met ethylacetaat, vervolgens gedroogd in een vacuümoven bij 70°C, en gaf 32,76 g (79 % opbrengst als het di-HCl-zout) 30 van de tweede tussenproductverbinding als een bruine vaste stof. Smeltpunt; ontleding bij 200°C.
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van l-(2,3-dihydro= benzofuran-7-yl)-piperazinedihydrochloride om de titelver-35 binding te geven. MS: APCI: M+l: 423,2 (exacte massa: 422,23).
1026892- 345 VOORBEELD A3' - Synthese van 7-{4-[4-(2,2-dimethyl-2,3- dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-di-hydro-ΙΗ-Cl,8]naftyridin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, 2,2-dimethyl-2,3= dihydro-benzofuran-7-ylamine, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van 2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-carbonzuur (Maybridge, 6,15 g, 32,0 mmol) in droge tert-butanol (100 ml) werd Et3N (8,9 ml, 64,0 mmol) toegevoegd 10 en het mengsel werd homogeen. DPPA (8,3 ml, 38,4 mmol) werd toegevoegd en de reactie werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd geconcentreerd en verdund met EtOAc. De organische lagen werden gewassen met water (2x) en pekel, gedroogd boven Na2SO« en 15 geconcentreerd. Zuivering met behulp van Si02-chromatografie (AnaLogix RS-120, 2-25 % EtOAc/hex) gaf (2,2-dimethyl-2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-carbaminezuur-tert-butylester als een heldere olie (6,33 g, 24,0 mmol, 75 %) .
20 Aan een oplossing van (2,2-dimethyl-2,3-dihydro- benzof uran-7-yl)-carbaminezuur-tert-butylester (6,33 g, 24,0 mmol) in CH2C12 (30 ml) werd TFA (25 ml) toegevoegd. De reactie borrelde gedurende ongeveer 5 minuten en werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd gecon-25 centreerd. Het ruwe materiaal werd verdeeld tussen EtOAc en waterige NaHCOa. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf de eerste tussenproductverbinding als een lichtbruine vloeistof (3,83 g, 23,5 mmol, 97 '%)·. MS: APCI: M+l: 164,1 . 30 (exacte massa: 163,10).
Een tweede tussenproductverbinding, 1-(2,2-dimethyl- 2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 2,2-dimethyl-2,3-dihydro- benzof uran-7-ylamine (3,83 g, 23,5 mmol), bis- (2= 35 chloorethyDaminehydrochloride (4,61 g, 25,8 mmol), Nal (1,76 g, 11,7 mmol) en hexylalcohol (3 ml) in chloorben-zeen (60 ml) werd verwarmd tót 140eC gedurende de nacht.
1.02889?“ 346
Het mengsel werd geconcentreerd en de rest werd 2x geroerd met. 50 % EtzO/hexanen. Het oplosmiddel werd gedecanteerd en een lichtbruine vaste stof bleef over in de kolf» De rest werd opgelost in MeOH/CHaCla en geabsorbeerd op SiO?.
5 Zuivering met behulp van SiOz-chromatografie (8 % Me-OH/CH2CI2) mét 1 % NH4OH gaf de tweede tussenproductverbin-ding als een lichtbruine olie welke gedeeltelijk stolde aan de pomp (5,05 g, 21,7 inmol, 93 %) . De kleverige vaste stof werd gewreven met ether en. gaf een gebroken-witte 10 vaste stof welke werd gefiltreerd, gewassen met ether en gedroogd. MSs-APCI: M+l: 233,2 (exacte massa; 232,16).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1=(2,2-dimethyl- 2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazine om de titelverbin-15 ding te geven. MS; APCI; M+l; 451,2 (exacte massa; 450,26).
VOORBEELD Ά4 ’ - Synthese van 7-[4-(4-chroman-8-yl- piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dlhydro-lH-[1,8]naftyridin-2-20 on
Een eerste tussenproductverbinding, 4-chroman-8-yl-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd; de reactie werd uitgevoerd. in twee ladingen 25 op de volgende schaal; een suspensie van Pd2(dba)3 (0,48 g, 0,53 mmol) in tolueen (500 ml) werd gespoéld/ontgast met .N2 (direct in de oplossing). Hieraan werd rac-BINAP (0,99 g, 1,6 mmol), natrium-t-butoxide (28,4 g, 0,30 mol), Boe-piperazine (46 g, 0,247 mol) en tenslotte 8-broom-chroman 30 (45 g, 0,21 mol, bereid volgens Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2219) geladen, na welk tijdstip de spoelleiding werd verwijderd en de reactie voortging onder een atmosfeer van N2. De reactie werd gedurende -16 uur verwarmd tot 80-85°C (volg via TLC, 9:1 heptaan:EtOAc, UV, I2) . Na afkoelen 35 werden de twee ladingen gefiltreerd door Celite, gecombineerd en het oplosmiddel verdampt. Chromatografie (3:1 heptaan:EtOAc) en wrijven van de resulterende vaste stof 1026892- 347 gaven 98,6.g (74 %) van de eerste tussenproductverbinding in twee oogsten.
Een tweede tussenproductverbinding, l-chroman-8-yl-piperazinedihydrochloride, werd als volgt geproduceerd: 5 een oplossing van 4-chroman-8-yl-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (75,0 g, 0,236 mol) en ethylacetaat (590 ml) werd afgekoeld in een ijsbad tot 0°C. HC1 in ethylacetaat (3 M; 1,77 mol; 590 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 uur bij 0°C, 20 uur bij 10 omgevingstemperatuur en 6 uur bij 50°C geroerd (volg via LCMS). De resulterende suspensie werd afgekoeld en de vaste stof werd opgevangen, gewassen met ethylacetaat, vervolgens gedroogd in een vacuümoven bij 70°C en gaf 67,41 g (94 % opbrengst als het di-HCl-zout) van de tweede tussen-15 productverbinding als. een witte vaste stof.
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van l-chroman-8-yl-piperazinedihydrochloride om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 437?2 (exacte massa: 436,25).
20 VOORBEELD A5" - 7-{4-[4-(2,2-dimethyl-2H-chromen-8-yl)- piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 25 Een eerste tussenproductverbinding, l-broom-2-(1,1- dimethyl-prop-2-ynyloxy)-benzeen, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-methyl-3-butyn-2-ol (4,47 g, 53,2 mmol) in CH3CN (30 ml) afgekoeld tot 0°C werd DBO (10,4 ml, 1,5 eq) toegevoegd, gevolgd door druppelsgewijze . 30 toevoeging van trifluorazijnzuuranhydride (7,5 ml, 53,2 mmol) gedurende 20 min. De resulterende gele oplossing werd 40 min bij 0°C geroerd. In een afzonderlijke kolf werd een oplossing van 2-broomfenol (8,00 g, 46,2 mmol) in CH3CN (30 ml) afgekoeld tot 0°C behandeld met DBU (9,0 ml, 35 1,3 eq), gevolgd door CUCI2 (17 mg). Aan deze groene op lossing werd de bovenstaande 2-methyl-3-butyn-2-oltri-fluoracetaatoplossing via een canule gedurende 20 min bij 1026892" 348 0°C toegevoegd. De reactie werd 2 üur geroerd bij 0°C en vervolgens gedurende de nacht opgeslagen in de koelkast.. De reactie werd geconcentreerd en vervolgens verdeeld tus-sen hexanen en water. De waterige laag werd geëxtraheerd 5 met hexanen. De gecombineerde organische laag werd gewassen met 1 N HC1, 1 N NaOH (2x) en pekel, gedroogd boven MgSO<i en geconcentreerd en gaf de eerste tussenproductver-binding als een heldere olie (8,25 g, 34,5 mmol, 75 θ) . Ruwe NMR leek schoon.
10 Een tweede tussenproductverbinding, 8-broom-2,2= dimethyl-2H-chromeen, werd als volgt geproduceerd: aan 20 ml Ν,Ν-diethylaniline werd bij 180°C l-broom-2-(1,1-dimethyl-prop-2-ylnyloxy)-benzeen (8,0 g, 33,5 mmol) via een injectiespuit onder stikstof toegevoegd. De oplossing 15 werd gedurende de nacht (22 uur) verwarmd tot 190°C. De reactie is moeilijk te volgen met behulp van TLC. Men liet de reactie afkoelen en deze werd vervolgens in een mengsel van hexanen en 1 N HC1 gegoten. De organische laag werd gewassen met 1 N HC1 (2x) en pekel, gedroogd boven MgSO* en 20 geconcentreerd en gaf de tweede tussenproductverbinding als een gele vloeistof (7,40 g, 30,9 mmol, 92 %). Ruwe NMR lijkt goed.
Een derde tussenproductverbinding, 4-(2,2-dimethyl-2H-chromen-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur~tert-butylester, 25 werd als volgt geproduceerd: een oplossing van 8-broorn- 2,2-diméthyl-2H-chromeen (7,22 g, 30,2 mmol) in droge tolueen (60 ml) werd 10 min ontgast door stikstof in de oplossing te blazen. Deze oplossing werd vervolgens via een canule toegevoegd aan een kolf die Pda(dba) 3 (360 mg, .
30 0,393 mmol, 2,5 mol% in Pd), di-tert-butylfosfinobifenyl (451 mg, 1,51 mmol, 4 mol%), NaOtBu (4,06 g, 42,3 mmol) en Boc-piperazine (6,75 g, 36,2 mmol) bevatte onder stikstof.. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht (17 uur) verwarmd tot. 80®C. MS toonde een grote productpiek. Men liet 35 de reactie afkoelen tot kamertemperatuur en Et20 werd toegevoegd. Het mengsel werd gefiltreerd door Celite wassend met EtaO. Het filtraat werd gewassen met 0,5 M citroenzuur 1026892- 349 (3x, om overmaat Boc-piperazine te verwijderen) en eenmaal met pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd en gaf een donkerrode olie (ongeveer 10 g) . Zuivering met behulp van Si02-chromatografie (10 % EtOAc/hexanen) gaf de derde 5 tussenproductverbinding als een gele olie welke gedeeltelijk stolde onder vacuüm (4,94 g, 14,3 mmol, 48 %) . MS: APCI: M+l: 345,2 (exacte massa: 344,21).
Een vierde tussenproductverbinding, 4-(2,2-dimethyl-2H-chromen-8-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd: 10 aan een oplossing van 4-(2,2-dimethyl-2H-chromen-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (2,43 g, 7,05 mmol) in CH2C12 (15 ml) werd TFA (12 ml) toegevoegd. De reactie werd bruin en werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd 2x geconcentreerd uit CH2CI2. De 15 rest werd opgenomen in 5 % MeOH/CH2Cl2 met 1 % NH4OH en het mengsel rookte. De oplossing werd geconcentreerd en gaf een bruine olie. Zuivering met behulp van Si02-chromatografie (8 % MeOH/CH2Cl2 met 1 % NH4OH) gaf de vierde tussenproductverbinding als een vaal bruine olie welke 20 stolde om een bruine vaste stof te geven (1,19 g, 4,87 mmol, 69 %).
Een reductieve amineringsprocedure Vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1-(2,2-dimethylr 2H-chromen-8-yl)-piperazine om de titelverbinding te ge-25 ven. MS: APCI:. M+l: 463,2 (exacte massa: 462,26).
VOORBEELD A6' - Synthese van 7-(4-(4-(2,2-dimethyl- chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 30
Een eerste tussenproductverbinding, 4-(2,2-dimethyl-chroman-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: 4-(2,2-dimethyi-2H-chromen-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (2,50 g, 7,26 35 mmol) werd gehydrogeneerd in de HPL met behulp van 10 % Pd/C (1,0 g) in MeOH (50 ml) gedurende 1,5 uur. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een gele olie.
1026892- 350
De ruwe olie werd geabsorbeerd op SiC>2 en gezuiverd met behulp van chromatografie (10 % EtOAc/hexanen) en gaf de eerste tussenproductverbinding als een heldere olie welke stolde om een witte vaste stof te geven (1,92 g, 5,54 5 inmol, 76 %) . MS; APCI: M+l: 347,1 (exacte massa; 346,23).
Een tweede tussenproductverbinding, 4=(2,2-dimethyl-chrorrian-8-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 4-(2,2-dimethyl-chroman-8-yl)-piperazine- 1-carbonzuur- tert-but y les ter (1,90 g, 5,48 inmol) in 10 CH2CI2 (10 ml) af gekoeld tot 0°C werd TFA (10 ml) toege-voegd. Het ijsbad werd verwijderd en de oplossing werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd 2x CH2Cl2 geconcentreerd en gaf een lichtbruine olie welke stolde aan de pomp om de twèede tussenproductverbinding te geven 15 als een witte vaste stof als het tri-TFA-zout (3,12 g, 5,30 mmol, 97 %) . MS: APCI: M+l: 247,2 (exacte massa: 246,17).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al’ werd gevolgd met behulp van l-(2,2-dimethyl=· 20 chromen-8-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS;.APCI: M+l: 465,2 (exacte massa: 464,28).
VOORBEELD A7* - Synthese van 7-{4-[4-(spiro[chromeen-2,1 cyclopentan]-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-25 (1,8]naftyridin-2+on
Een tussenproductverbinding,. 1-spiro[chromeen-2,1 cyclopentan]-8-ylpiperazine, werd als volgt geproduceerd: de procedures in Voorbeeld A5' werden gevolgd uitgaande 30 van 1-ethynyl-cyclopentanol om de tussenproductverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 271,0 (exacte massa: 270,17).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1-spiro-[chromeen-2,1'-cyclopentan.]-8-ylpierpazine om de titelver-35 binding te geven. MS: APCI: M+l: 489,3 (exacte massa: 488,28).
t026892- VOORBEELD A8' - Synthese van 7-{4-[4-(3,4-dihydrospiro- [chromeen-2,1'-cyclopentan]-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on 351 5 Een tussenproductverbinding, l-(3,4-dihydrospiro- [chromeen-2,l'^cyclopentan]-8-yl)piperazine, werd als volgt geproduceerd: de procedure in Voorbeeld A6' werd gevolgd om de tussenproductverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 273,1 (exacte massa: 272,19).
10 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al’ werd gevolgd met behulp, van 1-(3,4-dihydro-spiro[chromeen-2,l'-cyclopentan]-8-yl)piperazine om de ti-telverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 491,3 (exacte massa: 490,29) .
15 VOORBEELD A9' - Synthese van 7-{4-[4-(2-methyl-2H-chromen- 8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on 20 Een tussenproductverbinding, 1-(2-methyl-2H-chromen= 8-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd: de procedures in Voorbeeld A5' werden gevolgd uitgaande van but-3-yn-2-οΓ om de tussenproductverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 231,1 (exacte massa: 230,14).
25 Een rèdüctieve amineringsprocedurè vergelijkbaar met
Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1-(2-methyl-2H-chromen-8-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 449,3 (exacte massa: 448,25).
30 VOORBEELD AIO' - Synthese van 7-{4-[4-(2-methyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on
Een tussenproductverbinding, 1-(2-methyl-chroman-8- 35 yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd: de procedure in Voorbeeld A6' werd gevolgd om de tussenproductverbin- 1026892= " 352 ding te geven. MS; APCI; M+l; 233,1 (exacte massa; 232,16).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1-(2-methyl-5 chroman-8-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS; APCI; M+l; 451,3 (exacte massa; 450,26).
VOORBEELD All' - Synthese van 7-(4-[4-(2,3-dihydro-benzo° furan-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]-10 naftyridin-2-on
Een tussenproductverbinding, 1-(2,3-dihydro-benzo-furan-4-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd; een 3-halskolf van 1 1 uitgerust met een mechanische roerder, 15 thermometer en een stikstofinlaat werd geladen met een oplossing van 2,3-dihydro-benzofuran-4-ylamine (12,5 g, 0,092 mol, J. Heterocyclic Chem. 1980, 17, 1333) in chloorbenzeen (220 ml) en 1-hexanol (10 ml). Het mengsel werd behandeld met diisopropylethylamine (8,2 g, 0,063 20 mol), 10 min geroerd, en vervolgens werd Nal toegevoegd (4,4 g, 0,029 mol), gevolgd door bis-(2-chloorethyl)-aminehydrochloride (16,9 g, 0,094 mol). Het mengsel werd 16 uur onder térugvloeikoeling gekookt bij een uitwendige temperatuur van 140°C. Het reactiemengsel werd afgekoeld 25 tot kamertemperatuur, onder vacuüm droog gedampt en de donkere dikke vloeistof werd opgelost in chloroform-metha-nol (9;1) dat een enkele druppels ammoniak bevatte, geabsorbeerd op silicagel en gezuiverd met behulp van silica-gelchromatografie, met behulp van 5 % methanol in chloro-30 form voor elutie. Het product werd verkregen als een dikke pasta ha verdamping van de hoofdfracties, hetgeen na wrijven met CH2CI2 de tussenproductverbinding gaf als een wit poeder (8,0 g, 38 Ij .
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 35 Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI; M+l: (exacte massa: 422,23).
1026892- 353 VOORBEELD A12' - Synthese van 7-{4-[4-(1,3-dihydro- isobenzofuran-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-1H-[1,8]naftyridin-2-on 5
Een eerste tussenproductverbinding, 1,2-bis-broom-methyl-3-nitro-benzeen, werd als volgt geproduceerd: aan een droge kolf onder een inerte atmosfeer die 1,2 dime-thyl-3-nitro-benzeen (17,00 g, 112,4 mmol, 1 eq) in 70 ml 10 CCI4 bevatte werd NBS (43,06 g, 241,9 mmol, 2,1 eq) en benzoylperoxide (0,274 g, 1,131 mmol, 0,Ó1 eq) toegevoegd. De oranje gekleurde suspensie werd 2 uur onder terugvloei-koeling gekookt voordat een additionele 1,074 g benzoylperoxide. werd toegevoegd. De reactie werd .2 uur onder te-15 rugvloeikoeling gekookt en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en gewassen met CCl* werd NBS (43,06 g, 241,9 mmol, 2,1 eq) en benzoylperoxide (0,274 g, 1,131 mmol, 0,01 eq) toegevoegd. De oranje gekleurde suspensie werd 2 uur onder terugvloei-20 koeling gekookt voordat een additionele 1,074 g benzoylperoxide werd toegevoegd. De reactie werd 2 uur onder te-rugvloeikoeling gekookt en vervolgens afgekoeld tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en gewassen met CCI4 om een witte vaste stof te verwijderen. Het 25 gele filtraat werd geconcentrêerd en gaf de eerste tussén-productverbinding als een ruwe olie (30,954 g, 89 %).
Een tweede tussenproductverbinding, 4-nitro-l,3-di-hydro-isobenzofuran, werd als volgt geproduceerd: aan een kolf die 1,2-bis-broommethyl-3-nitro-benzeen (1,129 g, 30 3,655 mmo, 1 eq) bevatte werd alumina (15 g, 147 mmol, 40 eq) en tolueen (10 ml) toegevoegd en het mengsel werd 2 uur verwarmd tot 120°C. Het reactiemengsel werd gefiltreerd om de alumina te verwijderen en gewassen met ethylacetaat. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een 35 gele vaste stof welke werd gezuiverd, met behulp van chro-matografie over silicagel (0-10 % EtOAc:hexaan) om de 1026892*5 354 ί ί tweede tussenproductverbinding te leveren (0,546 g, 90 %) . MS: APCI: M-l: 164,9 (exacte massa: 165,04).
Een derde tussenproductverbinding, 1,3-dihydro-iso-benzofuran-4-ylamine, werd als volgt geproduceerd: een op-5 lossing van 4-nitro-l,3-dihydro-isobenzofuran (5,976 g, 36,19 inmol) in 100 ml THF werd gehydrogeneerd mét behulp van Ra/Ni. De reactie werd gefiltreerd en vervolgens geconcentreerd om de derde tussenproductverbinding te verkrijgen (4,996 g, 100.%). MS: APCI: M+l: 136,2 (exacte 10 massa: 135,07).
Een vierde tussenproduct, 1- (1,3-dihydro-isobenzofuran-4-yl )-piperazine, werd als volgt geproduceerd: aan een reactiekolf die een oplossing van 1,3-dihydro-iso-benzofuran-4-ylamine (0,488 g, 3,610 mmol, 1 eq) in 15 chloorbenzeen (6 ml) bevatte, werd bis=(2-chloor-ethyl)-aminehydrochloride (0,907 g, 4,260 mmol, 1,18 eq) en diis-opropylethylamine (0,297 g, 2,30 mmol, 0,64 eq) toegevoegd . De.reactie werd 14 uur onder terugvloeikoeling gekookt. De reactie werd afgekoeld en geconcentreerd. Zuive-20 ring met behulp van chromatografie over silicagel (0-40 % MeOH/NH4OH:CH2Cl2) leverde de vierde tussenproductverbinding (0,400 g, 54 %) . MS: APCI: M+l: 205,01 (exacte massa: 204,13).
Aan een suspensie van 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-25 [1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,278 g, 1,186 mmol, 1,1 eq) en 1- (1,3-dihydr.o-isobenzofuran-4-yl) -piperazine (0,217 g, 1,064 mmol, 1,1 eq) in dichloorethaan (5 ml) werd NaBH(OAc)3 (0,469 g, 4,425 mmol, 3,73 eq) toegevoegd. Men liet de suspensie gedurende de nacht (18 uur) 30 bij kamertemperatuur roeren. Het mengsel werd verdund met EtOAc en geblust met verzadigde NaHCOa. De organische fase werd vervolgens gewassen met pekel, gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en onder vacuüm droog gedampt. Zuivering met behulp van silicagelchromatografie (2 % . MeOH/CH2Cl2) ge-35 volgd door vorming van het HC1-zout met behulp van 1 N HC1 in ether verschafte de titelverbinding (0,143 g, 26 %) .
1026892- 355 CHN gevonden: C, 64,37; H, 6,54; N, 12,13. Dit berekent uit voor C24H30N4O3 x 1,00 HC1.
VOORBEELD A13' - Synthese van 7-[4-(4-chroman-5-yl-piper-5 azin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1, 81 naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 3-nitro-2-vinyl-fenol, werd als volgt geproduceerd: aan een ontgaste oplossing van 2-broom-3-nitro-fenol (3,00 g, 13,8 inmol) en 10 tributylvinyltin (4,4 ml, 15,1 mmol) in tolueen (70 ml) werd tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) (1,59 g, 1,38 mmol, 10 mol%) toegevoegd. De reactie werd gedurende de nacht onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd gefiltreerd door Celite wassend met EtOAc. Het oplosmiddel 15 werd verwijderd en de rest werd gezuiverd met behulp van Si02-chromatografie (AnaLogix RS-120, 10-30 % EtOAc/hexa-nen) om de eerste tussenproductverbinding te geven als een geelachtig oranje vaste stof (1,00 g, 6,06 mmol, 44 %). MS: APCIs M+l: 163,9 (exacte massa: 165,04).
20 Een tweede tussenproductverbinding, l-allyloxy-3- nitro-2-vinyl-benzeen, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 3-nitro-2-vinyl-fenol (1,0 g, 6,1 mmol) in aceton (20 ml) werd allylbromide (1,05 ml, 12,1 mmol, 2 eq) toegevoegd gevolgd, door K2CO3 (1,67 g, 12,1 mmol, 2 . 25 eg) ·. Het mengsel werd 30 min onder terugvloeikoeling ger kookt en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd gefiltreerd wassend met aceton en vervolgens geconcentreerd. Zuivering met behulp van Si02-chromatografie (AnaLogix RS-40, 2-5 % EtOAc/hexanen) gaf .
30 de tweede tussenproductverbinding als een oranje olie (1,00-g,- 4,87 mmol, 80 %).
Een derde tussenproductverbinding,. 5-nitro-2H-chromeen, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van l-allyloxy-3-nitro-2-vinyl-benzeen (1,0 g, 4,9 mmol) 35 in CH2CI2 (25 ml) werd de 2® generatie Grubbs katalysator (207 mg, 5 mol%) toegevoegd. De reactie werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd geconcentreerd en 1026892- 356 gezuiverd met behulp van Si02-chromatografie (AnaLogix RS= 40, 2-5 % EtOAc/hexanen) en gaf de derde tussenproductver-binding als een gele vaste stof (852 mg, 4,81. mmol, 98 S). MS; APCI: M-l: 175,9 (exacte massa; 177,04).
5 Een vierde tussenproductverbinding, chroman-5-yl- amine, werd als volgt geproduceerd; 5-Nitro-2H-chronieen (800 mg, 4,52 mmol) werd gehydrogeneerd met behulp van 10 % Pd/C in MeOH (50 ml) gedurende 4,6 uur. De gele oplos-sing werd helder. Het reactiemengsel werd geconcentreerd 10 en· gaf de vierde tussenproductverbinding als een lichtbruine olie welke zuiver leek volgens NMR en TLC (679 mg, kwantitatief). MS; APCI; M+l: 150,3 (exacte massa; 149,08).
Een vijfde tussenproductverbinding, i-chroman-5-yl-15 piperazine, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van chroman-5-ylamine (679 mg, 4,55 mmol) in chloorbenzeen (12 ml) en hexanol (0,6 ml) werd bis (2-chloorethyl) amine-hydrochloride (894 mg, 5,01 mmol), Nal (341 mg, 2,28 mmol) en diisopropylethylamine (0,44 ml, 2,50 mmol) toegevoegd. 20 De reactie werd 20 uur bij 140°C onder terugvloeikoeling gekookt. Een bruin precipitaat werd gevormd. De reactie liet men afkoelen tot kamertemperatuur en hexanen werden toegevoegd. Het mengsel werd gefiltreerd en gewassen met hexanen. De vaste stof werd opgelost in MeOH/CHaCla en ge-25 absorbeerd op SiOa". Zuivering met behulp van SiCV" chromatografie (8-10 % MeOH/CHaCla met 1 % NH4OH) gaf de vijfde tussenproductverbinding als een lichtbruine vaste stof (548 mg, 2,51 mmol, 55 S. MS; APCI; M+l; 219,1 (exacte massa; 218,14).
30 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van l-chroman-5-yl-piperazine om de titelverbinding te geven. MS; APCI; M+l; 347,3 (exacte massa: 435,25).
f026892- 357 VOORBEELD A141 - Synthese van 7-f4-(4-^isochroman“5°vl" piperazin-l-yl) -butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1# 8]naftyridin-2-on .
5 Een eerste tussenproductverbinding, l-broom-2-[2- (2- methoxy-ethoxymethoxy)-ethyl]-benzeen, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2- (2-broom-fenyl) ethanol (7,8 g, 38,8 mmol) en diisopropylethylamine (8,02 g, 62 mmol) in 50 ml droge CH2CI2 werd MEM-chloride (6,26 10 g, 50,4 mmol) druppelsgewijs bij 0°C toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 2 uur bij dezelfde temperatuur geroerd en behandeld met 1 N HC1 en CH2CI2. De organische laag werd gewassen met H2O, gedroogd boven Na2S04, onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp 15 van chromatografie (25 % EtOAc, onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (25 % EtOAc/hexanen) en gaf de eerste tussenproduct-verbinding (9,0 g, 80 %) . *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,53 (dd, J = 1,5 Hz, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,09-20 7,05 (m, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 3,80 (t, J - 7,8 Hz, 2H) , 3,62-3,60 (m, 2H), 3,51-3,49 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,04 (t, J «7,8 Hz, 4H).
Een tweede tussenproductverbinding, 5-broom-iso-chroman, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing 25 van l-broom-2(2-(2-methoxy-ethoxymethoxy)-ethyl]-benzeen (4,5 g, 15,56 mmol) in 100 ml CH2CI2 werd een oplossing van TiCle in CH2CI2 druppelsgewijs bij 0°C toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd en behandeld met H2O en CH2CI2. De organische laag 30 werd gewassen met H2O, gedroogd boven Na2S04, en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie (25 % EtOAc/hexanen) en gaf de tweede tussenproductverbinding (2,7 g, 82 %) . *H NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,9S 35 (d, J « 7,3 Hz, 1H) , 4,73 (s, 2H), 4,00 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,82 (t, J « 5,9 Hz, 2H)..
1026892- 358
Een derde tussenproductverbinding, 1-isochroman-piperazine, werd als volgt geproduceerd? aan een mengsel van 5-broom-isochroman (1 g, 4,69 mmol), 1-boc-piperazine (1,05 g, 5,6 mmol), 2-dicyclohexylfosfinobifenyl (0,066 g, 5 0,19 xranol) en Pd(0Ac)2 (0,42 g, 0,19 mmol) in 10 ml droge ontgaste C6H5CH3 werd NaOtBu (0,63 g, 6,6 mmol) bij kamer-temperatuur toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur bij 80-90eC geroerd, afgekoeld en gevoerd door een laag celite en het filtraat werd onder vacuüm geconcen-10 treerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatogra-fie (25-50 % EtOAc/hexanen) en gaf 4-isochroman-5~yl- piperazine-l-carbonzuur-tert-butyiester (0^89 g, 60 %) . MS (ES) m/z; 319,19 [M+l] . *H NMR (400 -MHz, CDC13) 6 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H) * 6,75 (d, J = 15 7,8 Ηζ,ΊΗ) , 4,79 (s, 2H), 3,94 (t, J = 5, 9 Hz, 2H), 3,55 (br s, 4H), 2,86-2,80 (m, 4H), 1,49 (s, 9H) .
Aan een oplossing van 4-isochroman-5-yl-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (0,5 g, 1,57 mmol) in droge CH2CI2 werd 3 ml TFA bij 0°C druppelsgewijs toegevoegd. Het 20 resulterende mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De verdamping van het oplosmiddel gaf de derde tus-senproductverbinding (0,52 g, kwantitatief). MS (ES) m/z; 219,12 [m+l], XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,12 (br s, 1H), 7,19 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,82 25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), : 4,82 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,54 (br s, 4H), 3,21-3,19 (m, 4H) , 2,80 (t, J 5,4
Hz, 2H).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van l-isochroman-5-.30 yl-pierazine om de titelverbinding te geven (0,40 g, 58 %)·.’ MS (ES) m/z; 437,26 [M+l] (exacte massa; 436,25). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,69 (br s, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J « 7,3 Hz, 1H), 7,18 (t, J « 7,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 35 4,80 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H) , 3,93 (t, J = 5,4
Hz, 2H), 2,95 (t, J = 4,9 Hz, 4H) > 2,88-2,80 (m, 4H), 1026892- 359 2,67-2,63 (m, 4H), 2,47 (t, J - 7,2 Hz, 4H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,72-1,69 (m, 2H).
VOORBEELD Al5* - Synthese van 7-[4-(4-isochroman-8-yl- 5 piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 8-broom-iso-chroman en 6-broom-isochroman, werd als volgt geprodu-10 ceerd: aan een oplossing van l-broom-3-[2-(2-methoxy- ethoxymethoxy)-ethyl]-benzeen (2,8 g, 9,7 inmol) in 50 ml CH2CI2 werd een oplossing van TiCl< (14,5 mmol) in CH2CI2 druppelsgewijs bij 0°C toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur bij dezelfde temperatuur geroerd en behan-15 deld met H20 en CH2C12. De organische laag werd gewassen met H2O, gedroogd boven Na2S04 en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chrómatogra-fie (25 % EtOAc/hexanen) en gaf 1,8 g van een mengsel van de eerste tussenproductverbindingen, 8-broom-isochroman en 20 6-broom-isochroman (-1:4 volgens HPLC) in 90 % opbrengst.
Een tweede tussenproductverbinding, 4-isochroman-8-yl-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van 8-broom-isochroman en 6-broom-isochroman (1,8 g, 8,4 mmol), 1-boc-piperazine (1,9 25 g, 10,15 mmol), 2-dicyclohexylfosfinobifenyl (0,12 g, 0,34 mmol) en Pd(OAc)2 (0,076 g, 0,34 mmol) in 15 ml droge ontgaste tolueen werd NaOtBu (1,30 g, 11,8 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur bij 80-90°C geroerd, afgekoeld en door een laag celite . 30 gevoerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd.
De rest werd onderworpen aan chromatografie (10 % EtOAc/ hexanen) en gaf 0,2 g van de tweede tussenproductverbinding, 4-isochroman-8-yl-piperazine-l-carbonzuur-tert- butylester, en 0,8 g van het regio-isomeer 4-isochroman-S-35 yl-piperazine-1-carbonzuur-tert-butylester, in 37 % op brengst. Tweede tussenproductverbinding: XH NHR (400 MHz, CDCI3) 6 7,17 (t, J · 7,8 Hz, 1H), 6,90 (d, J <= 7,8 Hz, f026092= ' 360 2H), 3,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,53 (br s, 4H), 2,87 (t,. J = 5,8 Hz, 4H), 2,80 (t, J =4,4 Hz, 4H), 1,48 (s, 9H), MS (ES) m/z: 319,19 [M+l] (exacte massa: 318,19).
Een derde tussenproductverbinding, l-isochroman-8-yl-5 piperazine, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 4-isochroman-8-yl-piperazine-1-carbonzuur-tert-butyl“ ester (0,9 g, 2,8 inmol) in 30 ml droge CH2CI2 werd 5 ml TFA bij 0°C druppelsgewijs toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De verdamping 10 van het oplosmiddel gaf 0,92 g van de derde tussenproduct-verbinding in 98 % opbrengst. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,18 (br s, 1H), 7,25 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0- Hz, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,07 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,46 (br s, 4H), 3,18-3,15 (m, 4H), 2,94 (t, J = 6,0 Hz, 2H) . 15 MS (ES) m/z; 219,13 [M+l] (exacte massa; 218,14).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al" werd gevolgd met behulp van l-isochroman-8-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,6 g, 65 %) . MS (ES) m/z; 437,26 [M+l] (exacte massa; 436,25). ιΆ 20 NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,69 (br s, 1H), 7,35 (d, J = 7,8
Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J <= 8,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3>94 (t, J ^ 5,8 Hz, 2H), 2,93 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,88-2,84 (m, 4H), 25 2,70-2,62 (m, 6H), .2,55 (t, J=7,8 Hz, 2H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,75-1,72 (m, 2H).
VOORBEELD A16' Synthese van 7-(4-(4-(2,3-dihydro-benzo- [1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-3Ό [1,8]naftyridin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp vanl-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazine (WO 97/03067) om de ti-35 telverbinding te geven. MS; APCI: M+l; 439,3 (exacte massa: 438,23).
1026892- 361 VOORBEELD A17' Synthese van 7-{4-[4-(3,4-dihydro-2H-benzofb][1,4]dioxepin-6-yl)-piperazin-l-yl)-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 5 Op een wijze vergelijkbaar met die van andere boven staande voorbeelden werd 1-(3,4-dihydro-2H-benzö[b][1,4]-dioxepin-6-yl)-piperazinehydrochloride (J. Med. Chem. 1988, 31, 1934-1940) door reductieve aminering gekoppeld aan 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-10 butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de tussenproductverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 453,6 (exacte massa: 452,55).
VOORBEELD Al8' - Synthese van 7-{4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-15 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-but- oxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on Eén tussenproductverbinding, 1=(2,2,3,3-tetrafluor- 2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazine, werd als 20 volgt geproduceerd: aan het mengsel van 2,2,3,3-tetra- fluor-2,3-dihydro-benzo[1,4)dioxin-5-ylamine (8,9 g, 40 mmol) en bis-(2-chloor-ethyl)-carbaminezuur-tert-butyl-ester (14,5 g, 60 mmol) in DMF (200 ml) werd NaH (3,2 g, 60 % oliedispersie, 80 mmol) bij 0°C toegevoegd en het re-25 sulterende mengsel werd 1,0 uur bij dezelfde temperatuur geroerd. Geen reactie werd waargenomen volgens TLC. Het mengsel werd verder 4,0 uur bij kamertemperatuur geroerd totdat LCMS aangaf dat het uitgangsmateriaal verdween. De reactie werd geblust met waterige NH4Clr geëxtraheerd met 30 EtOAc, gewassen met pekel, gedroogd en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van flashchromatografie (Et3N:EtOAc:heptaan/l:10:100) en léverde 4-(2,2,3,3-tetra-fluor-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazine-car-bonzuur-tert-butylester (5,2 g, 33 %) als kleurloze kris-35 tallen.
Een oplossing van 4-(2,2,3,3-tetra£luor-2,3-dihydro-benzo [1,4]dioxin-5-yl)-piperazine-carbonzuur-tert-butyl- 1026892 = 362 ester (12,5 g, 0,0319 mol) in 1,4 dioxaan (150 ml) werd behandeld met 4 N HC1 in 1,4-dioxaan (100 ml) en het mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur en vervolgens 2,0 uur bij 35°C geroerd totdat LCMS voltooiing aangafo De rèsul-5 terende vaste stof werd opgevangen via filtratie, gespoeld met 1,4-dioxaan, ether en in de oven gedroogd en leverde de titelverbinding als het hydrochloridezout (8,9 g, 85 %) als een gebroken-wit poeder.
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 10 Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1-(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazinehydrochloride om de titelverbinding te geven, MS; APCI; M+l; 511,1 (exacte massa; 510,19).
15 VOORBEELD A19° - Synthese van 7-(4-(4-(2,2-difluor° benzo[l,31dioxol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on
Een tussenproductverbinding, 1-(2,2-difluor-benzo-20 [1,3]dioxol-4-yl)-piperazine,. werd als volgt geproduceerd; aan het mengsel van 2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-4-ylamine (27 g, 0,156 mmol) en bis-(2-chloor-ethyl)-carbaminezuur-tert-butylester (75,5 g, 0,31 mol) in DMF (500 ral) werd NaH (15,6 g, 60 % oliedispersie, 0,39 mol) bij 0°C toege-25 voegd, en het resulterende mengsel werd 24 uur bij kamertemperatuur geroerd tot LCMS aangaf dat het uitgangsmateriaal was verdwenen. De reactie werd geblust met waterige NH<|C1, geëxtraheerd met EtOAc, gewassen met pekel, gedroogd en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met tae-30 hulp van flashchromatografie (Et3N:EtOAc;heptaan/1; 10; 100) en leverde 4-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-4-yl)-piperazine- 1-carbonzuur- tert-butylester (12,0 g, 22 %) als kleurloze kristallen.
Een oplossing van 4-(2,2-difluor-benzo[1,3]dioxol-4-35 yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (9,9 g, 0,029 mol) in 1,4-dioxaan (100 ml) werd behandeld met 4 N HC1 in 1,4-dioxaan (75 ml) en het mengsel werd 20 uur bij kamer- 1026892- 363 temperatuur, en vervolgens 2,0 uur bij 35-40°C geroerd totdat LCMS voltooiing aangaf. De resulterende vaste stof werd opgevangen via filtratie, gespoeld met ether, en in de oven gedroogd en leverde de tussenproductverbinding als.
5 het hydrochloridezout (7,8 g, 97 %) als wit poeder.
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van l-(2,2-difluor-benzo[l,3]dioxol-4-yl)-piperazinehydrochloride om de ti-telverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 461,2 (exacte mas-10 sa: 460,19).
VOORBEELD A20' -Synthese van 7-{4-[4-(4-oxo-chroman-8-yl)-piperazin-l-vl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on 15
Een eerste tussenproductverbinding, 8-broom-2,3-di-hydrospiro[chromeen-4,2'-[1,3]dioxolaan], werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 8-broom-chroman-4~on (0,87 g, 3,8 mmol), ethyleenglycol (0,23 g, 3,8 mmol) en TsOH in 20 benzeen (50 ml) werd onder terugvloeikoeling gekookt met behulp van een Dean-Stark apparaat gedurende 16 uur. Het werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met EtOAc (50 ml), gewassen met waterige NaHC03, gedroogd en geconcentreerd en gaf de eerste tussenproductverbinding (1,05 g) . 25 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,50 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,90 (t, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,10 (m, 2H),4,10 (m, 2H), 2,20 (m, 2H) .
Eén tweede tussenproductverbinding, 4-(2,3-dihydro-spiro[chromeen-4,20-[1,3]dioxolan-8-ylj)-piperazine-l-car-30 bonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: stikstofgas werd door een oplossing van 8-broom-2,3-di-hydrospiro[chromeen-4,2’-[1,3]dioxolaan] (1,05 g, 3,89 mmol), 1-Boc-piperazine (0,86 g, 4,87 mmol), Pd(-OAc)2 (88 mg) en 2-dicyclohexylfosfinobifenyl (0,14 g) in tolueen 35 (40 ml) 10 min geborreld. NaOtBu (0,52 g, 5,45 mmol) werd toegevoegd en het resulterende mengsel werd 3 uur tot 110°C verwarmd. Het mengsel werd afgekoeld tot kamertempe- 102 6892“ 364 ratuur, verdund met EtOAc (20 ml) en gefiltreerd door een laag celite. Het filtraat werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van chrómatögrafie over silica-gel en gaf de tweede tussenproductverbinding (0,55 g, 38 5 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) 6 7,15 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,22 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 2,20 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
Een derde tussenproductverbinding, 8-piperazin-l-yl-chroman-4-on, werd als volgt geproduceerd; aan een oplos-1Ó sing van 4-(2,3-dihydrospiro[chromeen-4,21-[1,3]dioxolan- 8-yl])-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (0,55 g, 1.46 mmol) in MeOH (10 ml) werd geconcentreerd HC1 (4 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd en onder vacuüm geconcentreerd. De 15 verkregen vaste stof werd gewassen met een geringe hoeveelheid MeOH en ether en gedroogd en gaf de derde tussenproductverbinding (0,31 g, 69 .%) .
Een reductieve amineringsproceduré vergelijkbaar met VOORBEELD Al' werd gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-20 yl-chroman-4-on om de titelverbinding te geven (0,32 g, 83 %). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,60 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,60 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 3,10 (br s, 4H), 2,85 (m, 4H), 2,70 (m, 6H), 2.46 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 4H).
25 VOORBEELD A21' - Synthese van 7 — {4 —[4°(3,3-dimethyl-4-oxo° chroman-8-ylj-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 30 Een eerste tussenproductverbinding, 3-(2-broom- fenoxy)-2,2-dimethyl-propionzuur, werd als volgt geproduceerd; aan een mengsel van 3-methaansul£onyloxy-2,2-dimethyl -propi on zuurmethyl es ter (20,00 g, 95,23 mmol) en 2-broomfenol (16,48 g, 95,23 mmol) in acetonitril (200 ml) 35 werd CS2CO3 (46,50 g, 142,80 mmol) toegevoegd en het mengsel werd verwarmd tot 100°C in een afgesloten kolf gedurende de nacht. De resulterende suspensie werd gefil- 7026892- 365 .
treerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het ruwe materiaal werd verdeeld tussen dichloormethaan (100 ml) en water (100 ml). De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan (50 ml), 5 gedroogd boven Na2S04 en verdamping van het oplosmiddel gaf 3-(2-broom-fenoxy)-2,2-dimethyl-propionzuurmethylester (19,00 g, 70 %) als een kleurloze olie. lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,55 (d, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,87-6,80 (m> 2H) , 4,02 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,40 (s, 6H).
10 Aan een oplossing van de methylester (19,00 g, 66,20 mmol) in THF.:H20 (4:1, 50 ml) werd Li0H-H20 (8,34 g, 198,60 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het organische oplosmiddel werd verdampt, en de waterige laag werd verdund met water 15 (10 ml) . De pH van het reactiemengsel werd bijgesteld tot 3 met behulp van 1 N HC1. De verbinding werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2.x 100 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2S04 en verdamping van het oplosmiddel gaf de eerste tussenproductverbinding (18,00 g, kwantitatief) 20 als een kleurloze vaste stof. XH NMR (400 MHz, CDCla) δ 7,52-7,50 (m, 1H), 7,26-7,22 (m, 1H), 6,89-6,80 (m, 2H), 4,03 (s, 2H), 1,41 (s, 6H).
Een tweede tussenproductverbinding, 8-broom-3,3-di-methyl-chroman-4-on, werd als volgt geproduceerd: aan een 25 oplossing van 3-(2-broom-fenoxy)-2,2-dimethyl-propionzuur (6,00 g, 21,98 mmol) in chloorbenzeen (150 ml) werd Yb(OTf)3 (1,36 g, 2,20 mmol) toegevoegd en het mengsel werd in een afgesloten kolf gedurende de nacht verwarmd tot 190°C. De resulterende suspensie werd gefiltreerd. Het . 30 oplosmiddel werd verdampt en het ruwe materiaal werd verdeeld tussen diethylether (100 ml) en water (50 ml). De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag. werd geëxtraheerd met diethylether (50 ml), gedroogd boven Na2SO<j en verdamping van het oplosmiddel gaf de tweede tus-35 senproductverbinding (4,00 g, 71 %) als een vaal gele olie. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,89 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,90-6,81 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 1,20 (s, 6H).
J 026892- 3 66
Een derde tussenproductverbinding, 4-(3,3-dimethyl-4-oxo-chroman-8-yl) -piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van 8-broom- 3,3-dimethyl-chroman-4—on (1,60 g, 6,27 mmol) en Boe-5 piperazine (1,40 g, 7,53 mmol) in ontgaste tolueen (30 ml) werd palladiumacetaat (0,14 g, 0,63 mmol), 2-(di-tert~ butylfosfino)bifenyl (0,37 g, 1,25 mmol) en natrium-t-butoxide (0,84 g, 8,78 mmol) toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd gedurende de nacht verwarmd tot 100°C. Het oplos-10 middel werd verwijderd, en de verbinding werd gezuiverd met behulp van flashkolomchromatografie met behulp van 10.
% ethylacetaat in hexanen en gaf de derde tussenproduct-verbinding (1,30 g, 58 %) . lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,60 (d, 1H), 7,10 (br d, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 15 3,63-3,60 (m, 4H), 3,04-3,00 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,21 (s> 6H) .
Een vierde tussenproductverbinding, 3,3-dimethyl-8-piperazin-l-yl-chroman-4-on, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van 4-(3,3-dimethyl-4-oxo-chroman-8-yl)-20 piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (1,30 g, 3,61 mmol) in dichloormethaan (10 ml) werd behandeld met trif-luorazijnzuur (10 ml). Het resulterende mengsel werd.2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De bruine oplossing werd on° der vacuüm geconcentreerd en verdund met water (20 ml) en 25 de pH werd bijgesteld tot 7 met behulp van verzadigde NaH-CC>3-oplossing. De verbinding werd geëxtraheerd met dichloormethaan (2 x 40 ml) . De organische, laag werd gedroogd boven NaaSO^ en verdamping van het oplosmiddel gaf de vierde, tussenproductverbinding (0,77 g, 83 %) als een . 30 kleurloze olie. lH NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,62 (d, 1H), 7,11 (br d,1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 3,25-3,19 (m, 8H), 1,22 (s, 6H) .
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 3,3-dimethyl-8-35 piperazin-l-yl-chroman-4-on om dè titelverbinding te geven (0,41 g, 51 %). JH NMR (400 MHz, CDC13) 8 7,73 (br s, 1H), 7,60-7,58 (d, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 7,11-7,09 (m, 1H), 1026892- 367 6,99—6,95 (m, 1H), 6,35 (d, 1H), 4,24-4,21 (ra, 4H), 3,11 (br, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,69-2,63 (ra, 6H), 2,49 (t, 2H), 1,82-1,67 (ra, 8H).
5 VOORBEELD A22* - Synthese van 7-(4-[4-(3,3-dimethyl- chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 8-broom-3,3-di-10 methyl-chroman, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 8-broom-3,3-dimethyl-chroman-4-on (1,90 g, 7,45 mmol) in BF3-Et20 (6 ml) werd EtaSiH (5,19 g, 44,71 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht in een afgesloten buis verwarmd tot 90°C. Het oplosmiddel 15 werd verdampt en het ruwe materiaal werd verdeeld tussen CH2CI2 (20 ml) en water (20 ml) . De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met CH2CI2 (20 ml), gedroogd boven NaaSOe en verdamping van het oplosmiddel gaf de eerste tussenproductverbinding (1,10 g, 20 61 S) als een olie. *H NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 7,34 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,74-6,70 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,57 (s, 2H), 1,03 (s, 6H) .
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(3,3-dimethyl~ chroman-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, 25 werd als volgt geproduceerd: aan een mengsel van 8-broom- 3,3-dimethyl-chroman (0,90 g, 3,73 mmol) en Boc-piperazine (0,83 g, 4,48 mmol) in ontgaste tolueen (20 ml) werd pal-ladiumacetaat (0,08 g, 0,37 mmol), 2-(di-tert-butylfos-fino)bifenyl (0,22 g, 0,75 mmol) en natrium-t-butoxide 30 (0,50 g, 5,23 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht verwarmd tot 100°C. Het oplosmiddel werd verwijderd, en de verbinding werd gezuiverd met be- . · hulp van flashkolomchromatografie met behulp van 10 % ethylacetaat in hexanen en gaf de tweede tüssenproductver-35 binding (0,65 g,. 50 %) . ^ NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6,83- 6,71 (ra, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,62-2,96 (br m, 4H), 2,99- 2,96 (br m, 4H) , 2,55 (s, 2H), 1,48 (s, 9H),. 1,03 (s, 5H) .
1026892- 368 Eén dèrde tussenproductverbinding, 1-(3,3-dimethyl-chroman-8-yl)-piperazine, werd als volgt geproduceerd? een oplossing van 4-(3,3-dimethyl-chroman-8-yl)-piperazine-1-carbonzuur-tert-butylester (0,65 g, 1,88 inmol) in 5 dichloormethaan (5 ml) werd behandeld met trifluorazijn-zuur (5 ml). Het resulterende mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De bruine oplossing werd onder vacuüm geconcentreerd en verdund met water (20 ml) en de pH werd bijgesteld tot 7 met behulp van verzadigde NaHCOa-10 oplossing. De verbinding werd geëxtrahèerd met dichloormethaan (2 x 40 ml). De organische laag werd gedroogd boven Na2SO« en verdamping van het oplosmiddel gaf de derde tussenproductverbinding (0,55 g, kwantitatief) als een kleurloze olie. *H NMR (400 MHz, CDCI3) ? 6 6,84-6,74 (m, 3H), 15 3,81 (s, 2H), 3,30-3,22 (m, 8H), 2,55 (s, 2H), 1,03 (s, 6H) .
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al’ werd gevolgd met behulp van 1-(3,3-dimethyl-chroman-8-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven 20 (0,25 g, 53 %) . ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13)? δ 7,56 (br s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,70 (br s, 1H), 6,36 (d, 1H), 4,21 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,20-3,00 (br s, 3H), 2,82 <t, 2H), 2,70-2,60 (m, 6H), 2,55 (s, 2H), 2,30-2,20 (br t, 2H), 1,82-1,63 (m, 4H), 1,03 (s, 6H).
25 VOORBEELD A23’ Synthese van 7-[4-(4-benzofuran-7-yl° piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH°[1,8]naftyridln-2-on 30. Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al’ werd gevolgd met behulp van l-benzofuran-7-yl-piperazine om de titelverbinding te geven. MS? APCI? M+l? 421,2 (exacte massa? 420,22).
1026892- 369 VOORBEELD A24' - Synthese van 7-{4-[4-(lH-indol-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on 5 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 7-piperazin-l-yl-lH-indool om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 420,2 (exacte massa: 419,23).
10 VOORBEELD A25' - Synthese van 7-{4-[4-(lH-indol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 15 Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 4-piperazin-l-yl-lH-indool. Zuivering met behulp van vloeistofchromato-grafie (0-7 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titelverbinding als een schuim. Het schuim werd opgelost in Et20 en een vaste stof sloeg neer (305 mg, 0,727 mmol, 43 %) MS: APCI: M+l: 420,2 20 (exacte massa: 419,23).
VOORBEELD A26' - Synthese van 7-{4-[4-(1-methyl-lH-indol- 4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on 25
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van l-methyl-4- piperazin-l-yl-lH-indool. MS: APCI: M+l: (exacte massa: 433,25).
30 VOORBEELD A27' - Synthese van 7-{4-f4-(2-methyl-lH-indol- 4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 35 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 2-methyl-4- piperazin-l-yl-lH-indool. Zuivering met behulp van vloei- .. S026892“ 370 stofchromatografie (6 % MeOH/CHjCla) gaf de titelverbinding als een bruin schuim (618 mg, 1,43 mmol, 83 %) . MS: APCI: M+l: 434,2 (exacte massa: 433,25)= 5 VOORBEELD A28' - Synthese van 7-f4-(4-bénzo[b]thiofen°4~ yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin- 2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 10 Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1-benzo[b]-thiofen-4-yl-piperazine. Zuivering met behulp van vloeistof chromatograf ie (0-10 % MeOH/CH2Cl2) gaf.; de titelverbinding als een olie = Et20 werd toegevoegd en een vaste stof sloeg neer en gaf een gele vaste stof (241 mg, 0,552 mmol,; 15 89 %. MS: APCI: M+l: 437,2(exacte massa: 436,19).
VOORBEELD A29" - Synthese van 7-[4-(4-benzo[i,2,5]oxadi- azol-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxvl-3,4-dihydro-lH-[1,8]-naftyridin-2-on 20
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 4-piperazin-l-yl-benzo[l,2,5]oxadiazoolhydrochloride (Vogel, Martin; Karst, Uwe. (2001), DE 19936731) om de titélverbinding te 25 geven (0,395 gr 74 &)= MS: APCI: M+l: 423,2 (exacte, massa: 422,21).
VOORBEELD A30' - Synthese van 7-[4-(4-benzo[1,2,5]thia- diazol-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]-30 naftyridin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelij kbaar met Voorbeeld Al ’ werd gevolgd met behulp van 4-piperazin-l-yl-benzo[l,2,5)thiadiazool.(Lowe, John A., III.; Nagel, 35 Arthur A. (1989), US 4831031) om de titelverbinding te geven (0,336 g; 60 %) . MS: APCI: M+l: 439,2 (exacte massa: 438,18). .
1026892- 371 VOORBEELD A31V - Synthese van 7-{4-[4- (2-trifluormethyl° lH-benzoimidazol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3f 4-di-hydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on 5
Een eerste tussenproductverbinding, 4-nitro-2-tri-fluormethyl-lH-benzoimidazool, werd als volgt geproduceerd: aan een gekoelde kolf die 3-nitro-benzeen-l,2- diamine (3,454 g, 22,557 mmol, 1 eg) bevatte werd triflu-10 orazijnzuuranhydride (19,33 g, 92,04 iranol, 4 eq) druppelsgewijs toegevoegdi De suspensie werd 2 uur geroerd en vervolgens werd de lichtbruine vaste stof afgefiltreerd. Aan de vaste stof werd tolueen (55 ml) en p-tolueensulfonzuur (10,13 g, 53,25 mmol, 2,361 eq) toegevoegd en het mengsel 15 werd 2 uur verwarmd tot 120. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en verdund met ethylacetaat. De oplossing werd gewassen met 1 N NaOH en vervolgens pekel. De organische oplossing werd geconcentreerd en verschafte de eerste tussenproductverbinding als een bruine vaste stof (4,622 20 g, 88 %). MS: APCI: M+l: 232,0 (exacte massa: 231,03).
Een tweede tussenproductverbinding, 2-trifluor-lH-benzoimidazol-4-ylamine, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van 4-nitro-2-trifluormethyl-lH-benzoimidazool (3,73 g, 16,1 mmol) en 100 ml (1:1 THF:methanol) werd ge-25 hydrogeneerd met behulp van Ra/Ni. De reactie werd gefiltreerd en vervolgens geconcentreerd om tweede tussenproductverbinding te verkrijgen (3,527 g, 100 %) » MS: APCI: M+l: 202,0 (exacte massa: 201,05).
Een derde tussenproductverbinding, 4-piperazin-l-yl-30 2-trifluormethyl-lH-benzoimidazool, werd als volgt geproduceerd: aan een reactiekolf die een mengsel van 2-tri-fluormethyl-lH-benzoimidazol-4-ylamin (0,325 g, 1,618 mmol, 1 eq) en alumina (3,27 g, 32,1 mmol, 19,8 eq) bevatte werd bis-(2-chloor-ethyl)-aminehydrochloride (0,600 g, 35 3,363 mmol, 2,1 eq) toegevoegd. De reactie werd 6 uur ver warmd tot 140°C. De reactie werd afgekoeld en behandeld met 10 ml 1 N NaOH (1 ml) in methanol. Het mengsel werd.
1 020892= 372 gefiltreerd en geconcentreerd. Zuivering met behulp van chromatografie over silicagel (0-40 % MeOH/NHiOHsCHaCla) leverde de derde tussenproductverbinding (0,181 g, 41 %) . MS: APCI: M+l-s' 271,0 (exacte massa: 270,11).
5 Aan een suspensie van 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,297 g, 1,266. inmol, 1,32 eq) en 4-piperazin-l-yl-2-tri£luormethyl-lH-benzoimidazool (0,258 g, 0,953 mmol, 1 eq) in dichlooret-haan (5 ml) werd NaBH(OAc)3 (0,723 g, 3,413 mmol, 3,58 eq) 10 toegevoegd. Men liet de suspensie gedurende de nacht (18 uur) bij kamertemperatuur roeren. Analyse met behulp van HPLC toonde de reactie vrijwel volledig. Het mengsel werd verdund met ethylacetaat en geblust met verzadigde NaHC03. De organische fase werd vervolgens.gewassen met pekel, ge-15 droogd boven NajSOi, gefiltreerd en onder vacuüm droog gedampt. Zuivering met behulp van silicagelchromatografie (2 % MeOH/CHaClz) gevolgd door vorming van het HCl-zout met behulp van 1 N HC1 in ether verschafte de titelverbinding (0,166 g, 35 %) , MS: APCI: M+l: 489,2 (exacte massa: 20 488,21).
VOORBEELD A321 - Synthese van 7-{4-[4-(l-methyl-1,2,3,4° tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-di-hydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 25
Een tussenproductverbinding, l-methyl-5-piperazin-l-yl-1,2,3,4-tetrahydro-chinoline, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van 4-(1,2,3,4-tetra- hydro-chinolin-5-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butyl-30 ester (1,30 g, 4,10 mmol) in THF-DMF (1:1, 40 ml) werd NaH (60 % dispersie in olie, 0,58 g, 24,16 mmol) bij kamertemperatuur toegevoegd. Het resulterende mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld tot 0eC en joodme-thaan (1,75 g, 12,30 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel 35 werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en verdund met ethylacetaat. Water werd toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden. De waterige laag werd ge- 1026892- 373 extraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde organische extracten werden gewassen met water, pekel, gedroogd (Na2SOi) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd.
De rest werd gezuiverd over een silicagelkolom met behulp 5 van hexanen-ethylacetaat (3:1) als eluent en gaf 4 — (1— methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazine-l-car-bonzuur-tert-butylester (0,90 g, 66 %) als een vloeistof.
XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 7,10 (t, 1H), 6,40 (m, 2H), 3,50 (br s, 4H), 3,25 (t, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,80 (br s, 4H), 10 2,75 (t, 2H), 1,90 (t, 3H), 1,45 (s, 9H).
Aan een.geroerde oplossing van 4-(l-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazine-i-carbonzuur-tert- , butylester (0,90 g, 2,72 inmol) in dichloormethaan (15 ml) afgekoeld tot 0°C werd trifluorazijnzuur (3,10 g, 27,20 15 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd. onder vacuüm verwijderd en gaf de tussenproductver-binding (0,90 g, 97 %) als een schuim. lH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 9,60 (br s, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,79 20 (d, 1H), 3,39 (t, 2H), 3,30 (br s, 4H), 3,19 (br s, 4H), 3,10 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,15 (t, 2H), 1,65 (t, 2H). MS ES: m/z 232,12 (M+H)+ (exacte massa: 231,17).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van l-methyl-5-25 piperazin-l-yl-1^2,3,4-tetrahydro-chinoline om de titel-verbinding te geven. NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 12,95 (br s, 1H), 7,80 (br s, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,39 (d, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,80-3,60 (br, 4H), 3,45 (br s, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,15 (br, 6H), 2,85 (br s, 30 t, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,18 (br, 4H), 1,85 (t, 2H). MS ES: m/z 450,13 (M+H)* (exacte massa: 449,28).
f 026892~ 3*74 VOORBEELD A33* - Synthese van 7-{4-[4-(l-ethyl-l,2,3,4° tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3, 4-di° hydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on 5 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al’ werd gevolgd met behulp van l-ethyl-5-piper-azin-l-yl-1,2,3, 4-tetrahydro-chinoline om de titelverbin-ding te geven. *H NMR (400 MHz, CDC13) 1 δ 8,50 (s, 1H), 7,35 (d, lH), 7,00 (t, 1H), 6,28 (m, 2H), .4,30 (t, 2H), 10 3,60-2,20 (m, 8H), 2,95-2,40 (m, 12H)., 1,95-1,75 (m, 4H), 1,05 (t, 3H) . MS ES: m/z 464,18 (M+H)+ (exacte massa: 463,29).
VOORBEELD A34 * Synthese van 7-[4-(4-chinolin-8-yl-piper-15 azin-l-yl) -butoxy]-3,4-dihydro-lH-^ [1,8]naftyridin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-yl-chinoline. Zuivering met behulp van vloeistofchromato-20 grafie (0-10 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titelverbinding als een schuim (460 mg, 1,06 inmol, 62 %) . MS: APCI: M+l: 432,2 (exacte massa: 431,23).
VOORBEELD A35' - Synthese van 7-[4-(4-chinolln-5-yl- 25 piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al’ werd gevolgd met behulp van 5-piperazin-l-30 yl-chinoline. Zuivering met behulp van vloeistofchromato-grafie (0-10 % MeOH/CH2Cl2) gaf de titelverbinding als een witte vaste stof (517 mg, 1,20 mmol, 70 %). MS: APCI: M+l: 432,2 (exacte massa: 431,23).
1026892- 375 VOORBEELD A36' - Synthese van 7- [4-(4-isochinolin-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on 5 Een reductieve amineringsproceduxë vergelijkbaar met
Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-yl-isochinoline om de titelverbinding te geven als een geel schuim. MS: APCI: M+l: 432,5 (exacte massa: 431,23).
10 VOORBEELD A371 - Synthese van 7-[4-(4-isochinolin-5-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyrldin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 15 Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-yl-isochinoline om de titelverbinding te geven als een geel schuim dat werd omgekristalliseerd uit Et20 en gaf een geel vaste stof. MS: APCI: M+l: 432,2 (exacte massa: 431,23).
20 VOORBEELD A38" - Synthese van 7-(4-[4-(3-fluor-chinolin-5-yl) -piperazin-l-ryl 1 -butoxy}-3, 4-dihydro-lH- [1,8] naftyri-din-2-on · 25 Een eerste tussenproductverbinding, 3-fluor-chinolin- 5-ylamine en 3-fluor-chinolin-8-ylamine, werd als volgt geproduceerd: 3-fluor->-chinoline (2,808 g, 19,10 mmol) werd afgekoeld tot 0°C en zwavelzuur (15 ml) werd toegevoegd. Aan het mengsel werd rokend salpeterzuur (1,21 ml, 1,81 g, -30 29,0 mmol) druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd op= gewarmd tot kamertemperatuur en 1 uur geroerd. Het mengsel werd in 200 ml ijs gegoten, geblust met NaOH tot basisch en geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 30 ml) . De organische lagen werden gecombineerd en. gewassen met pekel (30 35 ml), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd en gaven een mengsel van 3- 1026892“ 376 fluor-5-nitro-chinoline en 3-fluor-8-nitro-chinoline (3,50 g, 95 %j als een gele vaste stof.
Het mengsel van nitrochinolinen werd opgelosf in ethylacetaat (40 ml) en 5 S palladium op kool (800 mg) 5 werd toegevoegd. Het'mengsel werd in een Parr apparaat geplaatst en 1,5 uur onder 40 psi waterstofatmosfeer geschud. Het mengsel werd gefiltreerd door celite, onder vacuüm droog gedampt en de rest gezuiverd met behulp van ko-lomchromatografie (gradiëntelutie 3:1 tot 1:1, hexa-10 nen/ethylacetaat) om 3-fluor-chinolin-5-ylamine (1,79 g, 61 %) te geven als een bruine vaste stof [lH NMR (400 MHz, dmso-de) δ 8,80 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,00 (s, 2H) ] en 3-fluor-chinolin- 8-ylamine (726 mg, 25 %) ^H NMR (400 MHS, CDC13) δ 8,60 15 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 4,99 (s, 2H)].
Een tweede tussenproductverbinding, 3-fluor-5-piper-azin-l-yl-chinoline, werd als volgt geproduceerd: 3-fluor-chinolin-5-ylamine (400 mg, 2,47 inmol), bis-(2-chloor-20 ethyl)aminehydrochloride (485 mg, 2,72 mmol), natriumjodi-de (185 mg, 1,24 mmol) en diisopropylethylamine (0,22 ml, 160 mg, 1,24 mmol) werden alle opgelost in een mengsel van chloorbenzeen (6 ml) en 1-hexanol (1 ml)» Het mengsel werd gedurende de nacht verwarmd tot 140°C. Het mengsel werd 25 afgekoeld en onder· vacuüm geconcentreerd. De rest werd op silicagel geladen en gezuiverd met behulp van kolomchroma-tografie (1:10:89, ammoniumhydroxide/methanol/dichloor-methaan) en leverde de tweede tussenprodiuctverbinding (301 mg, 53 %) als een bruine vaste stof. lH NMR (400 MHz, dm- . 30 so-d6) d 9,00 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,65 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 3,30 (s, 1H), · 3,20 (t, 4H), 3,05- 3,00 (m, 4H). .
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al*, werd gevolgd met behulp van 3-f luor-5-35 piperazin-l-yl-chinoline om de titelverbinding te geven (273 mg, 57 %) . NMR (400 MHz, CDC13) δ 8,80 (S, 1H) , 8,15 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,62-7,50 (m, 2H), 7,40 (d, 1026892-! 377 1H), 7,20 (d, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,20-300 (m, 4H), 2,80 (t, 2H), 2,78-2,60 (m, 4H), 2,60 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,80-1,64 (m, 4H); MS ES+ 450,32 (M+H) + (exacte .massa: .449,22) . .
5 · VOORBEELD A391 - Synthese van 7—{4—[4-(3-fluor-chinolin-8-yl) -piperazin-l-yl] -butoxy)-3, 4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on 10 Een tussenproductverbinding, 3-fluor-8-piperazin-l- yl-chinoline, werd als volgt geproduceerd: 3-fluor-chino-lin-8-ylamine (1,15 g, 7,10 inmol, zie voorgaand voorbeeld), bis(2-chloorethyl)aminehydróchloride (1,39 g, 7,81 mmol), natriumjodide (532 mg, 3,55 mmol) en diisopropy-15 lèthylamine (0,62 ml, 459 mg, 3,55 mmol) werden alle opge-lost in een mengsel van chloorbenzeen (15 ml) en 1-hexanol (2,5 ml). Het mengsel werd 48 uur verwarmd tot 140°C. Het mengsel werd afgekoeld en onder vacuüm geconcentreerd. De rest werd geladen op silicagel en gezuiverd met behulp van 20 kolomchromatografie (1:10:89, NHiOH/methanol/dichloor-methaan) en gaf de eerste tussenproductverbinding (1,37 g, 83 %) als een bruine vaste stof. *Η NMR (400 MHz, dmso-d«) δ 8,84 (s, 1H), 8,20 (d, 1H),'7,60-7,52 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 3,60-3,20 (m, 5H), 3,18-3,04 (m, 4H).
25 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 3-fluor-8-piperazin-l-yl-chinoline om de titelverbinding te geven (426 mg, 66 S) . XH NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 10,25 (s, 1H), 8,84 (s, 1H) , 8,20 (d, 1H), 7,54-7,40 (m, 3H), 7,14-7,0.0 .
30 (m, 1H), 6,40 (d, 1H), 4,20 (t, 2H),2,78 (t, 2H),, 2,64- 2,60 (m, 4H), 2,60-2,39 (m, 8H), 1,80-1,70 (m, 2H), 1,70- 1,58 (m, 2H), MS ES+ 450,22 (M+H)+ (exacte massa: 449,22).
1026892-3 VOORBEELD A40' - Synthese van 7-{4-[4-(2-methyl-chinolin- 8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri- din-2-on 378 5 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 2-methyl=8-piperazin-l-yl-chinoline. Zuivering met behulp van vloei-stofchromatografie (0-10 % MeOH/CHaCla) gaf de titelverbin-ding als een schuim (530 mg, 1,19 mmol, 60 % mmol). MS; 10 APCI; M+ls 446,2 (exacte massa; 445,25).
VOORBEELD A41' ~ Synthese van 7-{4-[4-(2-methoxy-chinolin- 8-yl)-plperazin-1-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyri-din-2-on 15
Een eerste tussenproductverbinding, 8-chloor-2~ methoxy-chinoline, werd als volgt geproduceerd; aan een suspensie van 2,8-dichloor-chinoline (1,98 g, 10,00 mmol) in methanol (20 ml) werd NaOMe (0,81 g, 15,00 mmol) toege-20 voegd en het reactiemengsel werd gedurende de nacht verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het oplosmiddel werd verdampt en de rest werd opgelost in ethylacetaat (50 ml) en gewassen met water (2 x 50 ml) . De organische laag werd gedroogd (NaaSO*) en droog gedampt, en het ruwe pro-25 duet werd gezuiverd met behulp van chromatografie (10 % EtOAc/hexaan) en gaf de eerste tussenproductverbinding als een kleurloze olie (1,93 g, 99 %). NMR (400 MHz, CDCI3) 6; 8,00 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,10 (s, 3H).
30 Een tweede tussenproductverbinding, 4-(2-methoxy= chinolin-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd; aan een in een oven gedroogd kolf werd onder stikstof Pd(OAc)2 (0,04 g, 0,20 mmol) en 2-(dicyclohexylfosfino)bifenyl (0,072 g, 0,20 mmol) toege-35 voegd. De kolf werd vacuüm gezogen, gevuld mét stikstof, en vervolgens werden de volgende materialen in deze volgorde toegevoegd: ontgaste tolueen (10 ml), 8-chloor-2- 102.Θ8-923 379 methoxy-chinoline (1,00 g, 5,14 mmol), 1-Boc-piperazine (1,15 g, 6,18 mmol) en NaOtBu (0,69 g, 7,21 mmol) . Het mengsel werd 1,5 uur bij 80°C geroerd. Na afkoelen tot ka mertemperatuur werd het mengsel verdund met ethylacetaat 5 en. gefiltreerd door een bed celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel (10 % EtOAc/hexaan) en gaf de tweede tussenproductverbinding als een gele olie (1,00 g, 56 %) . *H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 10 7,98 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,75 (t, 4H), 1,50 (s, 9H).
Een derde tussenproductverbinding, 2-methoxy-8-piper-azin-l-yl-chinoline, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4-(2-methoxy-chinolin-8-yl)-piperazine-l-15 carbonzuur-tert-butylester (1,00 g, 2,90 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd trifluorazijnzüur (4 ml) bij 0°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur bij deze temperatuur geroerd, en vervolgens liet men dit opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd. basisch gemaakt 20 door toevoeging van verzadigde NaHC03 en geëxtraheerd met dichloormethaan (3 x 20 ml) . De gecombineerde organische laag werd gedroogd (Na2S04) en droog gedampt en gaf de derde tussenproductverbinding (0,70 g, 99 %) . lH NMR (400 MHz, CDCI3) 5: 7,98, (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 25 7,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,05 .. (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,30 (m, 4H) .
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al ‘ werd gevolgd met behulp van 2-methoxy-8-piperazin-l-yl-chinoline om de titélverbinding te geven. . 30 lH NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 7,98 (d, 2H) , 7,58 (br s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,82 (m, 6H), 2,62 (t, 2H), 2,50 (dd, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,78 (m, 2H).
1026692- VOORBEELD A421 - Synthese van 7-{4-[4-(2-ethoxy-chinolin° 8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[l, 8]naftyri- din-2-on 380 5 Een tussenproductverbinding, 2-ethoxy-8-piperazin-l- yl-chinoline, werd als volgt geproduceerd; de titelverbin-ding werd bereid volgens de procedure in detail beschreven voor 2-methoxy-8-piperazin-l-yl-chinoline hierboven in Voorbeeld A41'. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 9,30 (brs, 2H), 10 8,05 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,50 (q, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,60 (m, 4H), 1.50 (t, 3H).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al’ werd gevolgd met behulp van 2-ethoxy-8-15 piperazin-l-yl-chinoline om de titelverbinding te geven (0,27 g, 80 %) . 1H NMR (400 MHz, CDCl3j B 7,98 (d, 1H), 7,60 (brs, 1H), 7,38 (m, 2H),7,30 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 4,28 (t, 2H), 3.50 (brs, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,82 (m, 4H), 2,62 (t, 2H),
20 2,58 (t, 2H), 1,90 (ra, 2H), 1,80 (ra, 2H), 1,50 (t, 3H) ,· MS
(ES); m/z; 476,25 (M+H)+ (exacte massa; 475,26).
VOORBEELD A43' - Synthese van 7-{4-[4-(2-raethoxy-chinolin- 5-yl)~piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH°[1,8]naftyri-25 din-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 5“broom-2-chloor-chinoline, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van 5-broomchinoline (8,13 g, 39,27 inmol) in chloroform 30 (70 ral) werd peroxyazijnzuur toegevoegd en het mengsel werd 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoelen werd het mengsel in ijs-water gegoten en basisch gemaakt door de toevoeging van 4 N NaOH waterige oplossing tot een eind-pH van 10. Hét N-oxide werd geëxtraheerd met ethyla-35 cetaat en gedroogd (Na2S04) . Het oplosmiddel werd verdampt en gaf het ruwe N-oxide als een witte vaste stof (6,61 g). Aan het N-oxide (5,20 g, 23,31 inmol) werd bij -10eC zorg- 1026692- 381 vuldig POCI3 (40 ml, zeer exotherm) toegevoegd. Het mengsel werd vervolgens 10 min bij kamertemperatuur geroerd en 3 uur verwarmd tot 100°C. De overmaat POCI3 werd ónder va·’’ cuüm verwijderd. De rest werd opgelost in dichloormethaan, 5 in ijs-water gegoten, en de pH werd bij gesteld tot 8. De waterige laag werd geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombineerde organische lagen werden gedroogd en droog gedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van chromatografie (5 % EtOAc/hexaan) en gaf de eerste tusseii-10 productverbinding als een witte vaste stof (1,70 g, 30 %)* lH NMR (400 MHz, CDC13). δ: 8,50 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H).
Een tweede tussenproductverbinding, 5-broom-2-methoxy-chinoline, werd als volgt geproduceerd: aan een 15 suspensie van 5-broom-2-chloor-chinoline (0,99 g, 4,10 mmol) in methanol (20 ml) werd NaOMe (0,27 g, 4,73 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende de nacht verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. Het oplosmiddel werd verdampt en de rest werd opgelost in ethylacetaat 20 (50 ml). De organische lagen werden gewassen met water (2 x 50 ml), gedroogd (NasSO*) en droog gedampt. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van chromatografie (5 % EtOAc/hexaan) en gaf de tweede tussenproductverbinding als witte kristallen (0,79 g, 82 %). *H NMR (400 MHz, CDC13) 6: 25 8,40 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,10 (s, 3H).
Een derde tussenproductverbinding, 5-methoxy-5-piper-azin-l-yl-chinoline, werd als volgt geproduceerd: aan een in een oven gedroogd kolf werd onder stikstof Pd(OAc)2 30 (0,03 g, 0,13 mmol) en 2-(dicyclohexylfosfino)bifenyl (0,045 g, 0,13 mmol) toegevoegd. De kolf werd vacuüm gezogen en opnieuw gevuld met stikstof. De volgende materialen werden in de volgende volgorde toegevoegd: ontgaste tolueen (10 ml), 5-broom-2-methoxy-chinoline (0,76 g, 3,23 35 mmol), 1-Boc-piperazine (0,72 g, 3,87 mmol) en NaOtBu (0,43 g, 4,52 mmol). Het mengsel werd 1,5 uur bij 80°C geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel 10268.92- 382 verdund met éthylacetaat en géfiltreerd door celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel (10 % EtOAc/hex-aan) en gaf 4-(2-methoxy-chinolin-5-yl)-piperazine-l-car-5 bonzuur-tert-butylester als een geelachtige vaste stof (0,73 g,. 66 S) . NMR (400 MHz, COCI3) δ: 8,35 (d, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 6,90 (d, 1H) , 4,05 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 3,00 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
Aan een oplossing van 4-(2-mèthoxy-chinolin-5-yl)- 10 piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (0,73 g, 2,14 mmol) in dichloormethaan (4,0 ml) werd trifluorazijnzuür (16 ml) bij 0°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd 3 uur. geroerd, en men liet dit gedurende deze tijd opwarmen tot kamertemperatuur. Het mengsel werd droog gedampt en de 15 rest werd behandeld met diethylether. Het precipitaat werd gefiltreerd en gewassen met ether en gaf de titelverbin= ding (0,75 g, 95 %) . *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 9,90 (br s, 2H), 8,25 (d, 1Ή), 7,65 (d, 1H), 7,58 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,50 (m, 4H), 3,35 (m, 20 4H).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 2-methoxy-5-piperazin-l-yl-chinoline om de titelverbinding te geven (0,38 g, 99 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) 8? 8,35 (d, 1H), 25. 7,60 (br s, 1H), 7,500 (dd, 1H), 7,4.0 .{d, 1H), . 7,00 (d, .
1H), 6,85 (d, 1H), 6,38 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,10.(br s, 4H), 2,90 (t, 2H), 2,80 (br s, 4H), 2,70 (t,.2H), 2,55 (t, 2H), 1,82 (m,2H), 1,78 (m, 2H).
30 VOORBEELD A44" - Synthese van 7-[4-(4-chinoxalin-5-yl° piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, trifluormethaan-35 sulfonzuurchinoxalin-5-ylester, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van chinoxalin-5-ol (3,97 g, 27,2 mmol, bereid volgens J. Org. Chera. 1951, 16, 438-442) in 1026892- .......
383 CH2CI2 (110 ml) afgekoeld tot 0°C werd EteN (7,6 ml, 54,3 mmol) toegevoegd, gevolgd door trifluormethaansulfonzuur-anhydride (6,0 ml, 35,4 mmol). De reactie rookte kort en werd 1 uur bij 0°C geroerd. De reactie werd geblust met 5 verzadigde NaHC03 bij 0°C en opgewarmd tot kamertemperatuur. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met CH2CI2. De gecombineerde organische laag werd gewassen met water en pekel, gedroogd boven Na2SO< en geconcentreerd en gaf een organische bruine vaste stof.
10 Het ruwe materiaal werd geabsorbeerd op SiOa en gezuivérd met behulp van LC (20 % EtOAc/hexanen) en gaf de eerste tussenproductverbinding als een licht oranje vaste stof (6,51 g, 23,4 mmol, 86 %) . MS: APCI: M+l: 279,0 (exacte massa: 278,0).
15 Een tweede tussenproductverbinding, 4-chinoxalin-5- yl-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylèster, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van trifluormethaansulfonzuur-chinoxalin-5-ylester (4,23 g, 15,2 mmol) in droge DME (30 ml) werd 10 min ontgast door stikstof in de oplossing te 20 blazen. Deze oplossing werd vervolgens toegevoegd via een canule aan een kolf die Boc-piperazine (3,54 g, 19,00 mmol), K3PO4 (4,52 g, 21,3 mmol), Pd2(dba)s (348 mg, 0,380 mmol, 2,5 mol%) en 2-(di-t-butylfosfino)bifenyl (227 mg, 0,760 mmol, 5 mol%) bevatte onder stikstof. Het reactie-25 mengsel werd gedurende de nacht· (20 uur) verwarmd tot · 80°C. MS toonde een grote productpiek. De reactie liet men afkoelen tot kamertemperatuur en Et20 werd toegevoegd. Het mengsel werd gefiltreerd door celite wassend met EtaO. Het filtraat werd gewassen met 0,5 M citroenzuur (2x, om over-30 maat Boc-piperazine te verwijderen) en eenmaal met . pekel, gedroogd boven Na2S<>4 en geconcentreerd en gaf een donkerrode olie. Zuivering met behulp van LC (40 % EtOAc/hexanen) gaf hef product als een rode olie welke schuimde aan de pomp (2,68 g, 8,52 mmol, 56 %) . MS: APCI: M+l: 315,2 35 (exacte massa: 314,17).
Een derde tussenproductverbinding, 5-piperazin-l-yl-chinoxaline, werd als volgt geproduceerd: aan een oplos- 1026802“ 384 sing van 4-chinoxalin-5-yl-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (2,65 g, 8,43 mmol) in CH2CI2 (15 ml) afgekoeld tot 0°C werd TFA (15 ml) toegevoegd. De reactie werd verwarmd tot kamertemperatuur en 90 min geroerd. Het mengsel 5 werd geconcentreerd en de overblijvende TFA werd geneutraliseerd door 10 % MeOH/CH2Cl2 met 1 % NH4OH toe te voegen. SiC>2 werd toegevoegd en het mengsel werd geconcentreerd. Zuivering met behulp van LC (10 % MeOH/CH2Cl2 met 1 δ ΝΗβΟΗ) gaf de derde tussenproductverbinding als een oranje 10 vaste stof (1,65 g, 7,70 mmol, 91 %) . MS: APCI: M+l: 215,2 (exacte massa: 214,12).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 5-piperazin-l- . yl-chinoxaline om de titelverbinding te geven. MS: APCI: 15 M+l: 433,3 (exacte massa: 432,23).
VOORBEELD A45" - Synthese van 7-(4-[4-(2-dimethylamino- chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 20
Een eerste tussenproductverbinding, (9-chloor-chino-lin-2-yl)-dimethyl-amine, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van 2,8-dichloor-chinoline (5,00 g, 25,2 mmol) in een water/dioxaanoplossing (69 ml, 10:1) werd een 25 waterige oplossing van Na2C03 (2 .N, 38 ml, 76 mmol) en di-methylaminehydrochloride (4,12 g, 50,5 mmol) toegevoegd.. het reactiemengsel werd 1,5 uur vèrwarmd tot 160°C in een microgolfoven. De reactie werd geëxtraheerd met CH2CI2 . (2x)i gedroogd (Na2S04) en droog gedampt, en .het ruwe pro- . 30 duet werd gezuiverd met behulp van chromatografie (2-20 % EtOAc/hexaan) en gaf de eerste tussenproductverbinding als een vaag gele vaste stof (4,22 g, 81 %) . MS: APCI: M+l: 207,0 (exacte massa: 206,06).
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(2-dimethyl-35 amino-chinolin-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butyl-ester, werd als volgt geproduceerd: aan een in een oven gedroogd kolf werd onder stikstof Pd2(dba)3 (0,111 g, 0,121 10268 92- 385 mmol) en (2·-dicyclohexylfosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimethyl-amine (0,190 g, 0,484 mmol) toegevoegd. De kolf werd vacuüm gezogen, gevuld met stikstof, en vervolgens werden de volgende materialen in deze volgorde toegevoegd: ontgaste 5 tolueen (14 ml), (8-chloor-chinolin-2-yl)-dimethyl-amine (1,00 g, 5,14 mmol), 1-Boc-piperazine (1,80 g, 9,68 mmol) en CS2CO3 (2,21 g, 6,77 mmol) . Het mengsel werd 19 uur bij 105&C geroerd. Nog eens 5 molS van de katalysator werd toegevoegd en verwarmen werd een additionele 18 uur voort-10 gezet. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel verdund en gefiltreerd door een bed celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel (3-40% EtOAc/hexaan) en gaf de tweede tussenproductverbinding 15 als een geel schuim (1,26 g, 73 %) . MS: APCI: M+l: 357,2 (exacte massa: 356,22).
Een derde tussenproductverbinding, dimethyl-(8-piper-azin-l-yl-chinolin-2-yl)-amine, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4-(2-dimethylamino-chinolin-20 8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (1,244 g, 3,63 mmol) in dichloormethaan (35 ml) werd trifluorazijn-zuur (10 ml) bij 0°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1,5 uur bij deze temperatuur geroerd, en vervolgens liet men dit opwarmen tot kamertemperatuur. De vluchtige stof- 25 fen werden onder vacuüm verwijderd en de ruwe olie werd opgenomen in CH2CI2, en gewassen met 2 N KOH, gedroogd (Na2S04) en droog gedampt en gaf de derde tussenproductverbinding (0,895 g, > 99 %) . MS: APCI: M+l: 257,1 (exacte massa: 256,17)i 30 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van dimethyl-(8-piperazin-l-yl-chinolin-2-yl)-amine om de titelverbinding te geven (0,314 g; 79 %) . MS: APCI: M+l: 475,2 (exacte massa: 474,27).
35 1026892- ——'——---__ 386 VOORBEELD A46" - Synthese van 7-{4-[4°(2-methylamino- chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}°3,4-dlhydgo-lH° [1, 8]naftyrldin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, (8-chloor-chino- lin-2-yl)-amine, werd als volgt geproduceerd? aan een suspensie van 2,8-dichloor-chinoline (5,00 g, 25,2 mmol) in een water/dioxaanoplossing (69 ml, 10:1) werd een waterige oplossing van Na2C03 (2 N, 25,2 ml, 50,5 inmol) en waterige 10 methylamine (40 gew.%, 5,4 g, 63 mmol) toegevoegd. Het re-actiemengsel werd 1,5 uur tot 160°C verwarmd in een microgolfoven. De reactie werd geëxtraheerd met CH2CI2 (2x), gedroogd (Na2S0<i) en droog gedampt, en het ruwe product werd gezuiverd met behulp van chromatografie (2-20 S 15 EtOAc/hexaan) en gaf de eerste tussenproductverbinding als een lichtgele vaste stof (3,69 g, 76 %) . MS? APCI: M+l: 193,0 (éxacte massa: 192,05).
Een tweede tussenproductverbinding*. 4-(2-methylamino-chinolin-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, 20 werd als volgt geproduceerd: aan een in een oven gedroogd kolf werd onder stikstof Pd2(dba)3 (0,238 g, 0,260 mmol) en (2'-dicyclohexylfosfanyl-bifenyl-2-yl)-dimethyl-amine (0,409 g, 1,04 mmol) toegevoegd. De kolf werd vacuüm gezogen, gevuld met stikstof, en vervolgens werden de volgende 25 materialen in deze volgorde tóegevoegd: ontgaste tolueen (30 ml), (8-chloor-chinolin-2-yl)-methyl-amine (2,00 g, 10,4 mmol), 1-Boc-piperazine (3,87 g, 20,8 mmol) en CS2CO3 (4,74 g, 14,5 mmpl). Het mengsel werd 19 uur bij 105°C geroerd. Na afkoelen tot kamertemperatuur werd het mengsel 30 verdund en gefiltreerd door een bed celite. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel (3-50 % EtOAc/hexaan) en gaf de tweede tussenproductverbinding als een lichtoranje olie (0,751 g, 21 %) . MS: APCI: 35 M+l: 343,3 (exacte massa: 342,21).
Een derde tussenproductverbinding, dimethyl-(8-piper-azin-l-yl-chinolin^2-yl)-amine, werd als volgt geprodu- 1026892- 387 ceerd: aan een oplossing van 4-(2-methylamino-chinolin-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (0,751 g, 2,19 mmol) in dichloormethaan (29 ml) werd trifluorazijnzuur (10 ml) bij 0°C toegevoegd, het reactiemèngsel werd 1 uur 5 bij deze temperatuur geroerd, en vervolgens liet men dit opwarmen tot kamertemperatuur. De vluchtige stoffen werden onder vacuüm verwijderd en de ruwe olie werd opgenomen in CH2C12, en gewassen met 2 N KOH, gedroogd (Na2SO<) en droog gédampt en gaf de derde tussenproductverbinding (0,510 g, 10 96 %). MS: APCI: M+l: 243,1 (exacte massa: 242,15).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van methyl-(8-piperazin-l-yl-chinolin-2-yl)-amine om de titelverbinding te geven (0,081 g; 28 %) . MS: APCI: M+l: 461,3 (exacte 15 massa: 460,26).
VOORBEELD A47* - Synthese van 7-{4-[4-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH- [1,8]naftyridin-2-on 20
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere bovenstaande voorbeelden werd 8-piperazin-l-yl=lH-chinolin-2-onhydrochloride (Chem. Pharm. Buil. 1984, 32, 2100-2110) door reductieve aminering gekoppeld aan 4= (7-oxo-= 5,6, 7,8-25 tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 448,2 (exacte massa: 447,23).
30 VOORBEELD A48' - Synthese van 7-(4-[4-(2-oxo-l,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-di° hydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere boven-35 staande voorbeelden werd 8-piperazin-l-yl-3,4-dihyhdro-lH-chinolin-2-onhydrochloride (Chem. Pharm. Buil. 1984, 32, 2100-2110) door reductieve aminering gekoppeld aan 4-(7- 1026892- 388 οκο-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyralde-hyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de . titelverbinding te geven. MS.: APCI: M+l: 450,2 (exacte massa: 449,24).
5 VOORBEELD A49' - Synthese van 7—{4—[4-(l-methyl-2-oxo° 1.2.3.4- tetrahydro-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3.4- dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 10 Een eerste tussenproductverbinding, 4-(2-oxo-l,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: aan dichloorme-thaan (75 ml) werd 8-piperazin-l-yl-3,4-dihyhdro-lH-chinolin-2-onhydrochloride (10,8 mmol), diisopropylethyla-15 mine (1,95 ml, 11,2 mmol) en di-t-butylcarbonaat (9,20 g, 9,33 mmol) toegevoegd gevolgd door 16 uur roeren bij 25°C. Het mengsel werd achtereenvolgens gewassen met 1 N. citroenzuur, verzadigde natriumbicarbonaat en pekel. De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefil-20 treerd en droog gedampt en gaf de eerste tussenproductver-binding (2,78 g), smeltpunt 117-178°C.
Een tweede tussenproductverbinding, l-methyl-8-piper-azin-l-yl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onhydrochloride, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4-(2-oxo= 25 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-&-yl)-piperazine-l-carbonzuur- tert-butylester (2,5 g, 7,54 mmol) in THF (45 ml) af gekoeld tot -50°C werd een oplossing van kalium-t-butoxide, 1 M in THF (8,3 ml, 8,30 mmol) toegevoegd. Na 15 minuten roeren werd methyljodide (0,47 ml, 7,54 mmol) toegevoegd 30 gevolgd door 16 uur roeren bij 25°C. Het mengsel werd droog gedampt en de rest werd opgenomen in dichloorme-thaan. De oplossing werd achtereenvolgens gewassen met 1 N citroenzuur, verzadigde natriumbicarbonaat en pekel. De organische fase werd gedroogd boven natriumsulfaat, gefil-35 treerd en droog gedampt en gaf een wit schuim, dat werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel eluerend met een gradiënt van dichloormethaan en ethylace- 1026892- 389 taat. Verdamping van de geschikte fracties gaf 4-(l-methyl-2-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-chinolin-8-yl)-piperazine- 1-carbonzuur-tert-butylester (2,1 g).
Aan een mengsel van. dichloormethaan (45 ml) en di-5 ethylether (5 ml) werd 4-(l-methyl-2-oxo-l,2,3,4-tetra-hydro-chinolin-8-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butyl-ester (2,1 g, 6,08 mmol) toegevoegd, gevolgd door spoelen met watervrij HCl-gas met tussenpozen gedurende diverse uren totdat het uitgangsmateriaal was geconsumeerd. Het 10 mengsel werd droog gedampt tot een vaste stof, gewreven met diethylether en onder vacuüm gedroogd en gaf de tweede tussenproductverbinding als een vaal gele vaste stof (1,75 g).
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere boven-15 staande- voorbeelden werd l-methyl-8-piperazin-l-yl-3,4-di~ hyhdro-lH-chinolin-2-onhydrochloride door reductieve ami-nering gekoppeld aan 4-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]-naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde gevolgd door typerende opwerking en zuivering en gaf de titelverbinding. MSs AP-20 Cis M+ls 464,6 (exacte massas 463,26).
VOORBEELD BI1 - Synthese van 7-[4-(4-chroman-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,81naftyridin-2-on 25 Een eerste tussenproductverbinding, 2-benzyloxy-7-[4- (tetrahydro-pyran-2~yloxy)-butoxy]-[1,8]naftyridine, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4-(tetra-hydro-pyrah-2-yloxy)-1-butanol (3,27 g, 18,8 mmol, 1,2 equiv) in THF (20 ml) afgekoeld tot 0°C werd KO*Bu (1 M in 30 THF, 18 ml, 18 mmol, 1,15 equiv) toegevoegd. De oplossing werd 20 min bij 0°C geroerd en vervolgens via een canule toegevoegd aan een suspensie van 2-benzyloxy-7“Chloör- [1,8]naftyridine (4,25 g, 15,66 mmol) in THF (50 ml) afgekoeld tot 0°C. De reactie werd oranje en werd homogeen. Na 35 30 min bij 0°C werden verzadigde NH4CI en H2O toègevoegd om de reactie te blussen. Hef mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde 1026892- .
390
NaHC(>3, H2O en pekel, gedroogd boven NaaSOé en geconcentreerd. Het ruwe materiaal werd geabsorbeerd op SiOa en gezuiverd met behulp van vloeistofchromatografie (20-30 % EtOAc/hexanen) en gaf de eerste tussenproductverbinding 5 als een vaal gele olie (3,71 g, 9,08 mmo, 58 %). MS: APCI: M+l: 409,2 (exacte massa: 408,20).
Een tweede tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 2-benzyloxy-7-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-but- 10 oxy].-[l, 8]naftyridine (620 mg, 1,52 mmol) werd gehydroge- neerd met behulp van 5 % Pd/C in MeOH gedurende 40 min. De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. De rest werd opgelost in EtOH (5 ml) en PPTS (25 mg, 0,10 mmol) werd toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht verwarmd 15 tot 60°C. De reactie werd geconcentreerd en gezuiverd met behulp van vloeistof chromatograf ie (6 .% MeOH/CHgCla) en gaf de tweede tussenproductverbinding als een witte vaste stof (282 mg, 1,20 mmol, 79 %) . MS: APCI: M+l: 235,1 (exacte massa: 234,10).
20 Dit tussenproduct werd ook bereid met behulp van de
volgende procedure: aan een suspensie van 60 % NaH (83,6 g, 2,09. mmol) in NMP (1 1) werd droge 1,4-butaandiol (30Ö ml, 3,39 mol, geconcentreerd uit tolueen) druppelsgewijs toegevoegd om schuimen te beperken. De reactietemperatuur 25 steeg tot 50°C en het mengsèl werd 15 min bij 60®C geroerd. 7-chloor-lH-[1,8]naftyridin-2-on (146 g, 0,813 mol) werd onder roeren toegevoegd en de reactie werd 20 uur verwarmd tot 68°C. CH3CN (5 1) werd toégevoegd en het mengsel werd gefiltreerd en de filterkoek werd gewassen 30 met CH3CN (500 ml) en THF (500 ml). De filterkoek werd opnieuw gesuspendeerd met THF (3 1) en 3 N HCl in MeOH (290 ml, 0,870 mol) werd toegevoegd. Het mengsel werd 1 uur verwarmd tot 60°C en vervolgens gefiltreerd door celité wassend met THF (1 1) . Het filtraat werd geconcentreerd 35 tot een volume van 500 ml en THF (1,5 1), Darco (10 g) en magnesol (100 ml) werd toegevoegd. Het mengsel werd 30 min bij 40°C geroerd en vervolgens gefiltreerd wassend met THF
1026892“ . 391 (500 ml). Het filtraat werd geconcentreerd tot 500 ml# CH3CN werd toegevoegd en het mengsel werd geconcentreerd tot 11. De resulterende vaste stof werd gefiltreerd, gewassen met CH3CN (2Ö0 ml) en Et20 (300 ml) en bij 50°C ge-5 droogd en gaf de tweede tussenproductverbinding (101 g, 53 %). Het filtraat gaf na staat additionele kristallen, wel- . ke door filtratie werden opgevangen, gewassen en gedroogd als hiervoor om additionele tweede tussenproductverbinding te geven (17 g, totale opbrengst van 62 %) .
10 Een derde tussenproductverbinding, 4-(7-oxo-7,8-di- hydro-[l,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd: met behulp van Swern-oxidatie: aan een oplossing van oxalylchloridé (0,12 ml, 1,32 mmol, 1,1
equiv) in CH2CI2 (2,5 ml) af gekoeld tot -78°C werd DMSO
15 (0,18 ml, 2,6 mmol) tóegevoegd. De reactie werd 5 min ge roerd en vervolgens werd 7-(4-hydroxy-butoxy)-lH-[1,"8]-naftyridin-2-on (282 mg, 1,20 mmol) toegevoegd als een oplossing in CH2C12 (4,5 ml) en DMSO (1,2 ml) via een canule gedurende 5 min. De DMSO was noodzakelijk óm de alcohol op 20 te lossen. De reactie werd 15 min geroerd en Et3N (0,83 ml, 6,0 mmol, 5 equiv) werd toegevoegd. De reactie werd troebel. Men liet de reactie 10 min bij -78°C roeren en deze werd vervolgens opgewarmd tot kamertemperatuur. Na 30 min bij kamertemperatuur werd H20 toegevoegd en werd het 25 mengsel geëxtraheerd met CH2C12. De organische laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven MgS04 en geconcentreerd en gaf de derde tussenproductverbinding als een licht bruine olie (340 mg), welke in de volgende reactie werd gebruikt. MS: APCI: M+l: 233,1 (exacte massa: 232,08).
30 Met behulp van IBX-oxidatie: aan een oplossing van 7- (4-hydroxy-butoxy)-lH-[l,8]naftyridin-2-on (223 mg, 0,952 mmol) in DMSO (3 ml) werd een oplossing van IBX (400 mg, 1,43 mmol) in DMSO (4,8 ml, 0,3 M) toegevoegd. De reactie werd 6 uur bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld tot 0°C 35 en geblust met 5 % NaHC03. Het mengsel werd geëxtraheerd met CH2C12 (4x). De organische laag werd gewassen met 5 % NaHC03, gedroogd boven MgSO« en geconcentreerd en gaf de :? 026892= 392 derde tussenproductverbinding als een vaal gele vaste stof (175 mg, 0,754 mmol, 79 %) . MS: APCI: M+l: 231,1 (exacte massa: 232,08).
Een mengsel van 4-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-5 2-yloxy)-butyraldehyde (300 mg, 1,29 mmol) en l-chroman-8-yl-piperazinebishydrochloride (395 mg, 1,36 mmol) werd gesuspendeerd in OCE (8 ml) /DMF (1 ml) en Et3N (0,54 ml, 3,88 mmol) werd toegevoegd. Na ongeveer 10 min werd NaBH(OAc)3 (356 mg, 1,68 mmol) toegevoegd en de reactie 10 werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geblust met verzadigde NaHC03 en geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHC03 en pekel,, gedroogd boven Na2S0a en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (5 % MeOH/CH2Cl2 met 15 0,5 % NH4OH) gaf de titelverbinding als een wit schuim (364 mg, 0,838. mmol, 65 %) . Het schuim werd opgelost in THF/Et20 en 1 N HC1 in EtaO (0,84 ml) werd toegevoegd. Het resulterende precipitaat werd opgevangen door filtratie, gewassen met Et20 en gedroogd en gaf een witte vaste stof 20 (368 mg). MS: APCI: M+l: 435,2 (exacte massa: 434,23).
VOORBEELD B2' - Synthese van 7-{4°[4°(2,2-dimethyl-2H- chromen-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1Η-[1,8]naftyridin- 2-on 25
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van 1-(2,2-dimethyl-2H-chromen-8-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 461,2 (exacte massa: 460,25).
30 VOORBEELD B38 - Synthese van 7-{4-[4-(2,2-dimethyl- chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin- 2-on 35 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van 1-(2,2-dimethyl-chromen-8=yl)- 1026892- 393 piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 463.2 (exacte massa: 462,26).
VOORBEELD B4' - Synthese van 7-{4-[4-(2-methyl-2H-chromen-5 8-yl) -piperazin-l-yl) -buto~xy)-lH- [1,8] naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van 1-(methyl-2H-chromen-8-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 10 447,3 (exacte massa: 426,23).
. VOORBEELD B5' - Synthese van 7-{4-[4-(2-methyl-chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[l,8]naftyridin-2-on « 15 . De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van 1-(2-methyl-chroman-8-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 449.3 (exacte massa: 448,25).
20 VOORBEELD B6* - Synthese van 7-(4-[4-(spiro[chromeen-2,l1-cyclopentan]-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' 25 werd gevolgd, met behulp van i-.spiro(chromeen^2,l'-cyclo*-pentanJ-8-ylpiperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 487,2 (exacte massa: 486,26).
VOORBEELD B71 — Synthese van 7-(4-[4-(3,4-dihydrospiro° 30 [chromeen-2,1"-cyclopentan]-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)° 1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van 1-(3,4-dihydrospiro(-chromeen-35 2,1’-cyclopentan)-8~ylpiperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 489,3 (exacte massa: 488,28).
1026892- VOORBEELD B81 - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dihydro-benzO" furan-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1, 8]naftyrldin-2° on 394 5 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl' werd gevólgd met behulp van 1- (2,3-dihydro“benzofuran”7-“ yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS; APCI: M+l: 421,,2 (exacte massa: 420,22) .
10 VOORBEELD B9'- Synthese van 7-{4-[4-(2,2-dimethyl-2,3-di-hydro-benzofuran-7-yl·)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]-naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl' 15 werd gevolgd met behulp van 1-(2,2-dimethyl=2,3-dihydro~ benzofuran-7-yl)-piperazine om de titelverbinding te ge~ ven, MS: APCI: M+l: 449,2 (exacte massa: 448,25).
VOORBEELD B10'- Synthese van 7-[4-(4-chroman-5-yl-piper-20 azin-l-yl)-butoxy]~1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl' werd gevolgd met behulp van l-chroman-5-yl-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 435,3 (exacte 25 massa: 434,23).
VOORBEELD Bil" - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dihydro-benzo-furan-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on 30
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld Bl' werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dihydro-benzof.uran-4-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 421,2 (exacte massa: 420,22).
35 1026892- 395 VOORBEELD BI2' - de onderhavige uitvinding 7-{4-[4-(2,3-dihydro-benzo[1,41 dioxin-5-yl)-piperazln-1-yl]-butoxy)-1H- [1,8]naftyridin-2-on 5 De reductieve amineringsprocedurè uit Voorbeeld BI ’ werd gevolgd met behulp van 1-^S-dihydro-benzofl^l-dioxin-S-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 437,2 (exacte massa: 436,21).
10 VOORBEELD B13' - Synthese van 7-{4-[4-(2,2-difluor- benzótl,3]dioxol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[1,8]-naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' 15 werd gevolgd met behulp van 1-(2,2-difluor-benzo[l,3]di-oxol-4-yl)-piperazine om de titelverbindiiig te geven. MS: APCI: M+l: 459,2 (exacte massa: 458,18).
VOORBEELD . B14" - Synthese van 7-{4-[4- (2,3-dihydro- 20 isobenzofuran-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]nafty-ridin-2-on
Aan een suspensie van 4-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8]-naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde (0,257 g, 1,107 mmol, 25 1,1 eg) en 1- (1,3-dihydro-isöbenzofuran-4-yl) -piperazine (0,204 g, . 0,998 mmol, 1 eq) in dichloorethaan (5 ml) werd NaBH(OAc)3 (0,433. g, 2,043 mmol, 1,84 eq). toegevoegd. Men liet de suspensie gedurende de nacht (18 uur) bij kamertemperatuur roeren. Het mengsel werd verdund met EtOAc en 30 geblust met verzadigde NaHCOj. De organische fase werd vervolgens gewassen met pekel, gedroogd boven NajSO^, gefiltreerd en onder vacuüm droog gedampt. Zuivering met behulp van silicagelchromatografie (2 % MeOH/CHaClg) gevolgd door vorming van het HCl-zout met behulp van 1 N HC1 in 35 ether verschafte de titelverbinding (0,0·64 g, 12 %). CHN gevonden: C, 64,37; H, 6,54; N, 12,13. Dit rekent uit voor 024Η2βΝ4θ3 x 0,74 HC1.
1026892- VOORBEELD B15’ - Synthese van 7-{4-[4-(4-oxo-chroman°8- yl)-piperazin-l-ylj-butoxy}-lH-[1,8]naftyridin-2-on 396 5 De reductievé amineringsprocedure uit Voorbeeld BI’ werd gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-yl-chroihan-4-on om de titelverbinding te geven (0,22 g, 48 %) . 1H NMR (400 MHz, CDCI3) : 6 9,00 (br s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,'60 (m, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 10 1H), 4,60 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,10 (br s, 4H), 2,80- 2,40 (m, 8H), 1,90-1,70 (m, 4H).
VOORBEELD B1611 - Synthese van 7-{4-[4-(3,3-dimethyl-4-OKO° chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH°[1,8]naftyridin-15 2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI’ werd gevolgd met behulp van 3,3-dimethyl-8-piperazin-l-yl-chroman-4-on om de titelverbinding te geven (0,30 g, 55 20 ft)·.-lH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 9,90 (br S, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,98- 6,94 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,20 (t, 2H), 4,22 (s, 2H), 3,12 (br s, 4H), 2,52 (t, 2H), 1,87-1,71 (m, 4H), 1,21 (s, 6H).
25 VOORBEELD B17 ’ - Synthese van 7-{4-[4-(3,3-dimethyl° chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H°[1,8]naftyridin- 2-on 30 Dë reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI’ werd gevolgd met behulp van l-(3,3-dimethyl-chroman-9-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,30 g, 54 %). lH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 9,39 (br s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 6,80-6,78 (m, 2H), 6,71-6,69 (m, 1H), 6,58 35 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,09 (br s, 4H), 2,55 (s, 2H), 2,48 (t, 2H), 1,86-1,66 (m, 6H), 1,02 (s, 6H).
1026892- VOORBEELD B181 - Synthese van 7-[4-(4-isóchroman-5-yl- piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on 397 5 De reductieve aminéringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van l-isochroman-5-yl-piperazine om de titelverbiriding te geven (0,30 g, 54 %) . *H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 9,05 (br s, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H) > 7.63 (d, J - 9,7 Hz, 1H), 7,16 (t, J> 7,8 Hz, 1H), 6,92
10 (d, J - 7,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J - 7,3 Hz, 1H), 6,60 (dd, J
- 1,0 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,39 (t, J * 6,3 Hz, 2H), 3,93 (t, j - 5,8 Hz, 2H), 2,96 (br s, 4H), 2,81 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,63 (br s, 2H), 2,49 (s, 2H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 15. 2H) . MS (ES) m/z: 435,23 (M+H)+ (exacte massa: 434,23).
VOORBEELD B19* - Synthese van 7-[4-(4-isochroman-8-yl- piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on 20 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van l-isochroman-8-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,30 g, 54 %) . XH NMR (400 MHz, CDCI3) : 8 9,14 (br s, 1H), 7,72 (d, J - 8,3 Hz, 1H), 7.63 J - 9,2 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (d, j 25. - 7,8 Hz, 1HJ, 6,88 (d, J= 7,3 Hz, 1H),. 6,60 (d, J - 8,8
Hz, 1H) , 6,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,39 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,91-2,86 (m, 4H), 2,61 (br s, 2H), 2,50 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,88-1,81 (m, 2H), 1,75-1,68 (m, 2H) . MS (ES) m/zs 435,23 (M+H)* .
30 (exacte massa: 434,23).
VOORBEELD B20' - Synthese van 7-(4-[4°(3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-6-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H- [1,8]naftyridin-2-on 35
Op een wijze vergelijkbaar met die van andere bovenstaande voorbeelden werd 1-(3,4-dihydro-2H-benzo(b][1,4]- 1026892-· 398 dioxepin-6-yl)-piperazinehydrochloride (J. Med. Chem. 1988, 31, 1934-1940) door reductieve aminering gekoppeld aan 4-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyr-aldehyde gevplgd door typerende opwerking en zuivering om 5 de titel verbinding te geven. MS; APCI: M+l: 451,2 (exacte massa; 450,23).
VOORBEELD B21’ - Synthese van 7-[4-M-chinolin-S-yl- piperazin-l-yl) -butoxy] -1H-[1,8]naftyridin-2-on 10
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-yl-chinoline om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 430,3 (exacte massa: 429,22).
15 VOORBEELD B228 - Synthese van 7-[4-(4-chinolin-5-yl- piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' 20 werd gevolgd met behulp van 5-piperazin-l-yl-chinoline om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 430,2 (exacte massa: 429,22).
VOORBEELD B23' - Synthese van 7-[4-(4-chinoxalin°5-yl- 25 piperazin-l.-yl) -butoxy] -1H- [1,8] naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI’ werd gevolgd met behulp van 5-piperazin-l-yl-chinoxaline om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 431,2 30 (exacte massa: 430,21).
VOORBEELD B24' - Synthese van 7-{4°[4-(lH-indol°4-yl)- piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin°2°on 35 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van 4-piperazin-l-yl-lH-indool om 1028892- 399 de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 418,2 (exacte massa: 417,22).
VOORBEELD B25' - Synthese van 7-[4-(4-benzofblthiofen-4-5 yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van l-benzo[b]thiofen-4-yl-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 10 435,2 (exacte massa: 434,18).
VOORBEELD B26' - Synthese van 7-[4-^ (4-benzofuran-7-yl- piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on 15 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van l-benzofuran-7-yl-piperazine om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 419,2 (exacte massa: 418,20).
20 VOORBEELD B27' - Synthese van 7-{4-[4-(l-acetyl-1,2,3,4- tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H- [1,8]naftyridin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 4= (1,2,3,4-tetra-25 hydro-chinolin-5-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butyl- ester, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van verbinding 4-chinolin-5-yl-piperazine-l-car-bonzuur-tert-butylester (3,0 g, 9,53 mmol) in methanol (60 ml) afgekoeld tot -5°C werd nikkelchloridehexahydraat 30 (2,28 g, 9,58 mmol) en natriumboorhydride (1,45 g, 38,3 mmol) toegevoegdό Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en geblust met verzadigde ammoniumchlorideoplossing. Ethylacetaat (100 ml) werd toegevoègd en de organische laag werd afgescheiden. 35 De waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 100 ml) . De gecombineerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd (Na^SOoj en het oplos- • .1 o o y & 400 middel werd onder vacuüm verwijderd. De rest werd gezuiverd met behulp van Si02-chromatografie met behulp van hexanen-ethylacetaat (2:1) als eluent en gaf de. eerste .tussenproductverbinding (1,82 g, 53 %) als een vaste stof.
5 *H NMR (400 MHz, CDC13) : δ 6,95 (m, 1H), 6,38 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 3,58 (br s, 4H), 3,30 (t, 2H), 2,84 (br s, 4H), 2,72 (t, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).'
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(1-acetyl- 1.2.3.4- tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazine-l-carbonzuur-10 tert-butylester, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van 4-(1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazine-l-carbonzuur-tert-butylester (1,38 g, 4,35 mmol) in dichloormethaan (30 ml) bij 0°C werd triethylami-ne (0,79 g, 7,83 mmol) en azijnzuuranhydride (0,67 g, 6,53 15 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en verdund met additioneel dichloormethaan (50 ml) . Water werd toegevoegd en de organische laag werd afgescheiden. De waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met dichloormethaan. De gecombi-20 neerde organische extracten werden gewassen met pekel, gedroogd (NaaSOfl) en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. De rest werd gezuiverd met behulp van silicagel-chromatografie met behulp van hexanen-ethylacetaat (1:2) als eluent én gaf de tweede tussenproductverbinding (1,50 25 g, 97 %) als een schuim. *H NMR , (400 MHz, CDC13) : δ 7,20 (m, 1H), 6,83 (br, IR), 6,80 (d, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,50 (br s, 4H), 2,85 (br s, 4H), 2,62 (t, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,90 (t, 2H), 1,50 (s, 9H).
Een derde tussenproductverbinding, 1-(5-piperazin-i-30 yl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-ethanon, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerde oplossing van 4-(1-acetyl- 1.2.3.4- tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazine-l-carbonzuur- tert-butylester (0,90 g, 2,51 mmol) in dichloormethaan (15 ml) afgekoeld tot 0°C werd trifluorazijnzuur (2,86 g, 35 25,08 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd ge durende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en het oplosmiddel werd gnder vacuüm verwijderd. De vaste stof ge- 1026892- 401 vormd na toevoegen van diethylether werd gefiltreerd en. gaf de derde tussenproductverbinding (0,82 g, 88 %) . lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 8,84 (br s, 1H), 7,20 (br s, 2H), 6,82 (d, 2H) , 3,64 (t, 2H), 3,24 (br s, 4H), 3,08 (br s, 5 4H), 2,64 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,80 (t, 2H). MS ES: m/z 260,15 (M+H)* (exacte massa: 259,17).
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van 1-(5-piperazin-l-yl-3,4-dihydro-2H-chinolin-l-yl)-ethanon om de titelverbinding te .10 geven. *H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 8,92 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 2,95 (br s, 4H), 2,50 (t, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,90 (m, 4H), 1,70 (m, 2H) . MS ES: m/z 476,2 (M+H)+ (exacte massa: 475,26).
15 VOORBEELD B28' - Synthese van 7-{4-[4-(1-methyl-l,2,3,4- tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH- [1.8] naftyridin-2-on 20 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van l-methyl-5-piperazin-l-yl- 1,2,3,4-tetrahydro-chinoline om de titelverbinding te ge~ ven. *H NMR (400 MHz, CDC13) : 5 9,75 (br s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,05 (t, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6,58 (d, 25 1H), 6,42 (2H), 4,40 (t, 2H), 3,22 (t, 2H), 2,95 (br s,
4H) , 2,85 (s, 3H), 2,80-2,45 (m, 8H) , 1,95-1,65 (6H) . MS
ES: m/z 448,12 (M+H)+ (exacte massa: 447,26).
VOORBEELD B29' - Synthese van 7-{4-[4°(l-ethyl-l,2,3,4° 30 tetrahydro-chinolin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H- [1.8] naftyridin-2-on
De reductieve amineringsproceduré uit Voorbeeld BI’ werd gevolgd met behulp van l-ethyl-5-piperazin=l~yl-35 1,2,3,4-tetrahydro-chinoline om de titelverbinding te geven. XH NMR (400 MHz, CDC13) : δ 12,80 (br s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,05 (br s, 1H), 6,62 (d, 1026192".
402 1H), 6,59 (d, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,45, (ia, 4H), 3,25-3,00 (m, 8H), 2,80 (m, 2H), 2,25-1,85 (m, 4H), 1,30 (t, 3H) . MS ES; m/z 462,12 (M+H) + (exacte massa; 461,28).
5 VOORBEELD 630’ - Synthese van 7-{4-[4-(2-methoxy-chinolin- 8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI" 10 werd gevolgd met behulp van 2-methoxy-5-piperazin-l-yl-chinoline om de titelverbinding te geven (0,73 g, 92 %) . XH NMR (400 MHz, CDC13) : 5 9,00 (br s, 1H) , 7,98 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 15 4,40 (t, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,50 (br s, 4H), 2,82 (m, 6H), 2,68 (t, 2H), 2,50 (dd,‘ 2H), 1,82 (m, 2H), 1,78 (ra, 2H).
VOORBEELD B31' - Synthese van 7-{4-[4-(2-ethoxy-chinolin-8 —yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on 20
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI ” werd gevolgd met behulp van 2-ethoxy-5-piperazin-l-yl-chinoline om de titelverbinding te. geven. ^ NMR (400 MHz, CDCI3) ; 6 9,06 (brs, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,62 25 (d, 1H), -7*38. (d, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 4,58 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 3,50 (brs, 4H), 2,82 (m, 4H), 2,58 (t, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,80. (m, 2H), 1,60 (t, 3H); MS (ES); m/z; 474,26 . (M+H)+ (exacte massa; 473,24).
30 VOORBEELD B32' - Synthese van 7-{4-[4-(2-dimethylamino° chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1Η-[1,8]naftyridin- 2-on 35 De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van dimethyl-(8-piperazin-l-yl- 1026892- 403 chinolin-2-yl)-amine om de titelverbinding.te geven (0,144 .
g; 51 %). MS: APCI: M+l: 473,2 (exacte massa: 472,26). ί VOORBEELD B33' - Synthese van 7-(4-[4-(2-methylamino- 5 chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[l,8]naftyridin- 2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI ’ werd gevolgd met behulp van methyl-(8-piperazin-l-yl- 10 chinolin-2-yl)-amine om de titelverbinding te geven (0,282 g; 70 %). MS: APCI: M+l: 459,3 (exacte massa: 458,24).
VOORBEELD B34" - Synthese van 7-{4-[4-(3-fluor-chinolin°5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-fl,83naftyridin-2-on 15
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van 3-fluor-5-piperazin-l-yl- chinoline om de titelverbinding te geven (433 mg; 66 %)-.
*H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ 12,00 (s, IH), 8,90 (s, 1H), 20 8,05 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,40 (t, 2H), 3,05-2,90 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,44 (t, 2H), 1,82-1,70 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H), MS ES+ 448,23 (M+l)+ (exacte massa: 447,21).
25 VOORBEELD B358 Synthese van 7-{4-f4-(3-fluor-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' .
30 werd gevolgd met behulp van 3-fluor-8-piperazin-l-yl- chinoline om dè titelverbinding te geven (420 mg; 66 %)..
), MS ES+ 448,16 (M+l)+ (exacte massa: 447,21).
1026892- 404 VOORBEELD B36" - Synthese van 7-{4-[4-(2-oxo-l,2-dihydro-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy]-1H- [1,8] naftyridin-2-on 5 Op een wijze vergelijkbaar met die van bovenstaande voorbeelden werd 8-piperazin-l-yl-lH-chinolin-2-onhydro” chloride (Chem. Pharm. Buil. 1984, 32, 2100-2110) door reductieve aminering gekoppeld aan 4-(7-oxo-7,8-dihydro~ [l,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde, gevolgd door type-10 rende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 446,2 (exacte massa: 445,21)..
VOORBEELD B37' - Synthese van 7—{4—f4-(2-oxo-l,2,3,4- tetrahydro-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-15 [1,8]naftyridin-2-on
Op een wijze vergelijkbaar met die van bovenstaande voorbeelden werd 8-piperazin-l-yl-3? 4-dihydro-lH-chinolin-2-onhydrochloride (Chem. Pharm. Buil. 1984, 32, 2100-2110) 20 door reductieve aminering gekoppeld aan 4-(7-oxo-7,8-dihydro- [1,8] naftyridin-2-yloxy).-butyraldehyde, gevolgd door typerende opwerking en zuivering om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 448,3 (exacte massa: 447,23).
25 VOORBEELD B38.8 - Synthese van 7-{ 4-[4° (l-methyl-2-oxo° 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-on ' ' - ' 30 Op een wijze vergelijkbaar met die van bovenstaande voorbeelden werd 1-methyl-8-piperazin-l-yl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-onhydrochloride door reductieve aminering gekoppeld aan 4-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde, gevolgd door typerende opwerking en zuive-35 ring om de titelverbinding te geven. MS: APCI: M+l: 462,2 (exacte massa: 461,24).
1026892- 405 VOORBEELD B39' - Synthese van 7-[4-(4-benzo[1,2,5]oxadi° azol-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on
De reductieve . amineringsprocedure uit Voorbeeld BI1 5 werd gevolgd met behulp van 4-piperazin-l-yl-benzo[l, 2,5] -oxadiazoolhydrochloride (Vogel, Martin; Karst, Uwé. (2001) DE 19936731) om de titelverbinding te geven (0,161 g; 45 %). MS; APCI: M+l; 421,2 (exacte massa; 420,19).
10 VOORBEELD B40' - Synthese van 7-[4-(4-benzo[l,2,5]thiadi-azol-4-yl-piperazin-l-yl) -butoxy] -1H-[1, 8] naftyridin-2-on
De reductieve amineringsprocedure uit Voorbeeld BI' werd gevolgd met behulp van 4-piperazin-l-yl-benzo[l,2,5]-15 thiadiazool (Lowe, John A., III.; Nagel, Arthur A. (1989), US 4831031) om de titelverbinding te geven (0,336 g; 60 %). MS; APCI; M+l; 439,2 (exacte massa: 438,179).
VOORBEELD B41' - Synthese van 7-{4-[4-(2-trifluormethyl- 20 3H-benzoimidazol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-1H-[1,8]-naftyridin-2-on
Aan een suspensie van 4-(7-oxo-7,8-dihydro-[1,8)-naftyridin-2-ylbxy) -butyraldehyde (0,211 g, 0,908 inmol, 25 1,29 èq) en ^-piperazin^l^yl^-trifluormethyl-lH-benzo- imidazool (0,190 g, 0,703 mmol, 1 eq) in dichloorethaan (5 ml) werd NaBH(OAc)3 (0,558 g, 2,631 mmol, 3,74 eq) toegevoegd. Men liet de suspensie gedurende de nacht (18 uur) bij kamertemperatuur roeren. Het mengsel werd verdund met 30 EtOAc en geblust met verzadigde NaHCOa. De organische fase werd vervolgens gewassen met pekel, gedroogd boven NaaSO«, gefiltreerd en onder vacuüm droog gedampt. Zuivering met behulp van silicagelchromatografie (2 % MeOH/CHaClz) gevolgd door vorming van het HCl-zout met behulp van 1 N HC1 35 in ether verschafte de titelverbinding (0,230 g, 62 %) . MS: APCI: M+l: 487,1 (exacte massa: 486,20).
102 Θ S'Q ,2 “ 406 ' VOORBEELD Cl" - Synthese van 4, 4-dimethyl-7-[4-(4-chino-lin-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[l,8]° naftyridin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, 3-methyl-but-3- eenzuur (6-amino-pyridin-2-yl)-amide, werd als volgt geproduceerd: 2,5-diaminopyridine (70 g, 0,641 mol) werd opgelost in 2100 ml THF in een 4-halskolf van 5 1 uitgerust met mechanisch roeren, Νί-leiding en een 500 ml toevoeg-10 trechter. Et3N (447 ml, 5 eq) werd aan de reactiekolf toegevoegd. 3,3-Dimethylacryloylchloride (76 g, 0,641 mol) werd verdund met 700 ml THF en deze oplossing werd druppelsgewijs aan de reactiekolf toegevoegd. De waargenomen matige exotherm werd beperkt met een ijs/waterbad om een .15 temperatuur < 15°C te handhaven. Nadat de toevoeging volledig was, liet men de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en werd dezè 1,5 uur onder Nz geroerd. Het reactie-mengsel werd geconcentreerd en CH2CI2 werd toegevoegd. De CHaCla-oplossing werd gewassen met H2O en de waterige laag 20 werd teruggeëxtraheerd met CH2CI2. De organische lagen werden gecombineerd en gedroogd boven Na^SOe, gefiltreerd en geconcentreerd tot een olie. Het ruwe product werd gezuiverd met behulp van kolomchromatografie met behulp van een gradiënt mobiele fase van 10 %-30 % EtOAc in hexanen. Alle 25 fracties., die het gewenste product bevatten werden samengevoegd en geconcentreerd tot een olie. NMR-analyse van het product gaf aan dat het product een 1:1 mengsel van 2 iso-meren was, het alfa bèta onverzadigde en het bèta gamma onverzadigde isomeer, resulterend in eerste tussenproduct- . 30 verbinding (90,0 g, 0,47 mol, 73 S) . MS: APCI: M+l: 192,0 (exacte massa: 191,11).
Een tweede tussenproductverbinding, 7-amino-4,4=di-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 3-methyl-but-3-eenzuur (6-amino-pyridin-2- 35 yl)-amide (49,2 g, 0,26 mol) werd opgelost in 500 ml CH2CI2 in een 3-halskolf van 1000 ml uitgerust met mechanisch . roeren, een toevoegtrechter van 125 ml en een thermokop 1 026892- 407 pel. Onder roeren werd MeSOaH (50 ml, 0,78 mol) druppelsgewijs aan de kolf toegevoegd. De exotherm na toevoegen werd beperkt om een temperatuur < 20°C te handhaven door een ijs/waterbad. Men liet het mengsel 15 minuten roeren.
5 AICI3 (274 g, 2,08 mol) werd gesuspendeerd in 1500 ml . CH2CI2 in een. 4-halskolf van 5 1 uitgerust met mechanisch roeren, toevoegtrechter van 1000 ml, N2-leiding en een thermokoppel. Aan deze suspensie werd de amideoplossing druppelsgewijs tóegevoegd. De exotherm uit de toevoeging 10 werd wederom beperkt om een temperatuur < 20°C te handhaven met een ijs/waterbad. Men liet.de reactie opwarmen tot kamertemperatuur en gedurende de nacht roeren. De reactie had alle bèta gamma onverzadigd isomeer geconsumeerd en werd volledig geacht. Het reactiemengsel werd langzaam 15 toegevoegd aan ijs als een omgekeerde blussing. Het gebluste mengsel werd tot pH 8-10 gebracht met 2 N KOH. De zouten precipiteerden uit oplossing en verzadigden de waterige fase. De suspènsie werd overgebracht naar een scheidtrechter en tweemaal geëxtraheerd met 100:8:1 20 CH2C12:EtOH:NH4OH. De organische lagen werden gecombineerd, gedroogd boven NaaSO^, gefiltreerd en geconcentreerd, tot een ruwe vaste stof. De vaste stof werd gewreven met EtOAc en gefiltreerd. De resulterende vaste stoffen waren zuivere tweede tussenproductverbinding (22,4 g, 0,117 mol, 46 25 %). MS: APCI: M+l: 192,2 (exacte massa: 191/11).
Een derde tussenproductverbinding, 7-fluor-4,4-di-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: HF-pyridine (100 ml) werd afgekoeld tot -42°C in een HDPE-fles van 1000 ml met behulp van een CH3CN . 30 droogijsbad. Onder heftig roeren werd 7-amino~4,4-di-methyl-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on (24,6 g, 0,129 mol) portiegewijs toegevoegd om de exotherm te beperken. Na de toevoeging werd NaN02 (8,9 g, 0,1291 mol) portiegewijs toegevoegd. Aanzienlijke exothermen werden waargeno-35 men voor beide toevoegingen. Het reactiemengsel liet men vervolgens opwarmen tot 0°C en 2 uur roeren. Het reactiemengsel werd geblust in een HDPE-fles van 4 1 vol met ijs.
?026892“ 408
De waterige suspensie werd vervolgens geneutraliseerd met behulp van 2 N KOH. De resulterende waterige oplossing werd 3 maal geëxtraheerd met CH2CI2. De organische lagen werden gedroogd boven Na2SO4, gefiltreerd en droog gedampt.
5 Overmaat pyridine werd. geazeotropeerd met heptaan. Het product werd 3 uur onder vacuüm (2 mm Hg) gedroogd. De derde tussenproductverbinding werd geïsoleerd als een wit poeder (23,06 g, 0,119 mol, 92 %). MS; APCI; M+l: 195,1 (exacte massa; 194,09).
10 Een vierde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy- butoxy)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin=2“On, werd als volgt geproduceerd; het 7-fluor-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on (5,09 g, 26,2 mmol) en bu-taan-1,4-diol (11,81 g, 131,0 mmol) werden gecombineerd in 15 een gedroogde 2-halskolf onder N2. NMP (50 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd gedurende de nacht verwarmd in een oliebad tot 70°C. De reactie werd afgekoeld tot kamertemperatuur en in ijswater gegoten. De vaste stof die werd gevormd werd opgevangen en gewreven in acetonitril en gaf 20 de vierde tussenproductverbinding als een bruin poeder. (1,72 g) . De moederloog werd geëxtraheerd met CH2CI2, gedroogd boven Na2SO«, gefiltreerd en gezuiverd met behulp van MPLC (gradiënt van 100 % CH2CI2 tot 100 % ethylace-taat). De verbinding werd geïsoleerd als een mengsel met 25 diolbijproducten. De vierde tussenproductverbinding werd gèvormd als heldere kristallen (1,09 g) na omkristallisa-tie in acetonitril en nog eens.340 mg werd verkregen uit een tweede.omkristallisatie. De producten werden gecombineerd en gaven een totaal van 3,15 g van de vierde tussen-30 productverbinding (11,9 mmol, 45,5 %) . MS; APCI; M+l; 265,1 (exacte massa; 264,15).
Een vijfde tussenproductverbinding, 4-(5,5-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyr-aldehyde, werd als volgt geproduceerd; 7-(4-hydroxy-but-35 oxy)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (1,72 g, 6,51 mmol) werd opgelost in ethylacetaat (50 ml, 0,14 M oplossing) en IBX (13 g, 46,4 mmol) werd toege- 1026892- 409 ! voegd. De suspensie werd ondergedompeld in een oliebad ingesteld op 80°C en heftig geroerd met een koeler. Na 1,5 uur.werd het reactiemengsel afgekoeld tot kamertemperatuur en gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf de 5 vijfde tussenproductverbinding als een bruine vaste stof (1,62 g, 6,18 mmol, 95 %) . MS: APCI: M+l: 263,1 (exacte massa: 262,13).
De naftyridinonen van Voorbeelden Cl'-Ce* werden gesynthetiseerd in een combinatoriële bibliotheekopmaak door 10 reductieve aminering van de geschikte piperazine-uitgangs-materialen met 4-(5,5-dimethyl-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro- [1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyraldehyde met behulp van de volgende algemene procedure.
Het aldehyde (0,3 mmol) en het piperazine (60,306 15 mmol) werden gecombineerd in methyleenchloride en in een flesje boven zeven 10 min geroerd. Natriumtriacetoxyboor-hydride (0,42 mmol) werd toegèvoegd en de reactie werd gedurende de nacht geroerd. De reactie werd geblust door langzaam water toe te voegen en vervólgens werd het meng-20 sel gefiltreerd. De rest werd verdeeld tussen CH2CI2 en water en de organische laag werd geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (MPLC, gradiënt van 100 % CH2C12 tot 100 % van een 10 % MeOH in CH2C12“ oplossing) gaf de titelverbinding. De eindproducten werden 25 ómgèzet in hydrochloridezouten door behandeling met een oplossing van verzadigde HC1 in MeOH.
De titelverbinding werd geïsoleerd als een schuim (207 mg, 0,451 mmol, 75,1 %). MS: APCI: M+l: 460,2 (exacte massa: 459,26).
30 VOORBEELD C211 - Synthese van 7- {4 - [4- (2,3-dihydro-benzo- [1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4,4-dimethyl- 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 35. De titelverbinding werd geïsoleerd als een witte vas te stof (91 mg, 0,195 mmol, 39,2 %). MS: APCI: M+l: 467,2 (exacte massa: 466,26).
: 1028892- 410 VOORBEELD C3' - Synthese van 4,4-dimethyj-7-{4-[4-(2-oxo-1,2, 3,4-tetrahydrorchinolin-8-vl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on 5
De titelverbinding werd geïsoleerd als een witte vas-te stof (101 mg, 0,196 inmol, 25,7 %) . MS: APCI: M+l: 478,3 (exacte massa: 477,27).
10 VOORBEELD C4 1 - Synthese van 4,4-dimethyl°7-f4-[4-(2-oxo- 1,2-dihydro-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-di-hydro-lH-[l,8]naftyridin-2-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als een wittevas~ 15 te stof (14Ó mg, 0,273 mmol, 35,8 %) . MS: APCI: M+l: 476,2 (exacte massa: 475,26).
VOORBEELD C58 - Synthese van 7-[4-(4-benzofuran-7-yl-pipe-razin-l-yl)-butoxy]-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]-2Ö naftyridin-2-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als een witte vaste stof (105 mg, 0,216 mmol, 28,4 %) . MS: APCI: M+ls 448,25 (ëxacte massa: 448,25).
25 VOORBEELD C6* - Synthese van 7-[4-H-chroman-S-yl-piper- azin-l-yl) -butoxy] -4,4-dimethyl-3,4-dihydro-lH-tl, 81.nafty-ridin-2-on 30 De titelverbinding werd geïsoleerd als een witte vas te stof (221 mg, 0,476 mmol, 56,7 %). MS: APCI: M+l: 465,2 (exacte massa: 464,28).
»026892-! 411 VOORBEELD Dl' - Synthese van 6-fluor-7-[4-(4-chinolin-8° yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1, 8Inaftyridin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding,' 6-(4-benzyloxy- butoxy)-2-chloor-5-fluor-nicotinonitril, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4-benzyloxy-l-butanol (19,44 g, .108 mmol) in THF. (200 ml) afgekoeld tot -40°C werd 1 M KC^Bu in THF (108 ml, 108 mmol) toegevoegd. Het 10 mengsel werd 5 min bij -10°C geroerd en vervolgens toegevoegd aan een oplossing van 2,6-dichloor-5-fluor-nicotino-nitril (20,0 g, 105 mmol) in THF (300 ml) afgekoeld tot -70®C gedurende 25 min. Het mengsel werd bruinachtig geel met enige troebelheid. De reactie liet men opwarmen tot 15 kamertemperatuur gedurende 2 uur. De THF werd verdampt en de rest werd verdund met Et20. Hèt mengsel werd gewassen met water, pekel, 1 N citroenzuur, water en pekel, gedroogd boven Na2S0<j en geconcentreerd tot een olie. De olie werd opgelost in EtaO/hexanen en gedurende de nacht in de 20 koelkast afgekoeld. Een kristallijne vaste stof werd gevormd welke door filtratie werd opgevangen, gewassen met hexanen en gedroogd om de eerste tussenproductverbinding te geven als ëen witte vaste stof (17,0 g). Het filtraat werd geconcentreerd en gezuiverd met behulp van silicagel-.25 chromatografie (Biotage 40L, 0-6 % EtOAc/hexanen) en gaf additionele eerste tussenproductverbinding als een witte vaste stof (totaal van 26,9 g, 80,4 mmol, 77 %). MS: APCI: M+l: 335,1 (exacte massa: 334,09).
Een tweede tussenproductverbinding, 2-azido-6-(4-30 benzyloxy-butoxy)-5-fluor-nicotinonitril, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 6-(4-benzyloxy- butoxy) r2-chloor-5-fluor-nicotinonitril (20,0 g, 60,0 ' mmol) in DMF (40 ml) werd natriumazide (4,27 9? 65,7 mmol) toegevoegd en het mengsel werd gedurende de nacht tot 70°C 35 verwarmd. Het mengsel werd in Et20 gegoten en gewassen met water en pekel. De Et20-oplossing werd door een silicagel Biotage 12M kolom gevoerd, gedroogd boven MgSO<i en kool, T028.802T' 412 en geconcentreerd on een olie te geven (19,67 g) , Omkris-tallisatie uit EtaO/MeOH gaf de tweede tussenproductver-binding als een vaste stof (17,24 gf 50,5 rnmol, 84 %) = MS: APCI: M+l: 449,1 (exacte massa: 341,13).
5 Een derde tussenproductverbinding, 2-amino-6-{4- benzyloxy-butoxy)-5-fluor-nicotinonitril, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-azido~6-(4-benzyl- oxy-butoxy)-5-fluor-nicotinonitril (17,2 g, 50,4 inmol) in MeOH (450 ml) werd hexamethyldisilthiaan (19,0 g, 106,5 10 mmol) toegevoegd. De reactie geeft een gas af en een pre-cipitaat wordt na 15 min gevormd. De reactie werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens gefiltreerd om de geprecipiteerde zwavel te verwijderen. Het mengsel werd geconcentreerd en vervólgens opnieuw opgelost 15 in Et20. Het mengsel werd wederom gefiltreerd om additionele geprecipiteerde zwavel te verwijderen. Het filtraat werd geconcentreerd en omgekristalliseerd uit MeOH/hexa-nen. De vaste stof werd ópgevangen door filtratie, gewassen met hexaan/MeOH en gedroogd en gaf de derde tussenpro-20 ductverbinding (13,74. g, 43,57 mmol, 85 %). MS: APCI: M+l: 316,4 (exacte massa: 315,14).
Een vierde tussenproductverbinding, 2-amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)-5-fluor-pyridine-3-carbaldehyde, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2-amino-S-25 (4-benzyloxy-butoxy)-5-fluor-nicotinonitril (7,25 g, 23,0 mmol) in THF (40 ml) afgekoeld tot 0°C wordt DIBALH (1 M in THF, 69 ml, 69 mmol) toegevoegd. De reactie was volledig na 5 min. Gekoelde 2 N HC1 werd zeer langzaam (sterke exotherm) toegevoegd om de reactie te blussen. Het mengsel . 30 vormt een rood gelatineus materiaal. EtgO werd toegevoegd en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd gewassen met pekel en verzadigde NaHCC>3 en vervolgens gefiltreerd door celite. Er kan nog altijd enig aluminium gecompleteerd product zijn dus werd de organische oplossing 35 wederom gewassen met 2 N HCl, pekel, verzadigde NaHC(>3 en pekel, -gedroogd boven MgSO« en geconcentreerd om de ruwe vierde tussenproductverbinding te geven als een oranje 1026892- 413 olie (5,23 g, 16,4 mmol, 71 %) . MS; APCI: M+ls 319,2 (exacte massa: 318,14).
Een vijfde tussenproductverbinding, 3-[amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)-5-flüor-pyridin-l-yl]-acrylzuurethyl-5 ester, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 6-(4-benzyloxy-butoxy)-5-fluor-pyridine-3-carbaldehyde (5,23 g, 16,4 mmol, ruw uit voorgaande reactie) in THF (50 ml) werd (carbethoxymethyleen)trifenylfosforaan (5,72 g, 16,43 mmol) toegevoegd en de oplossing werd gedurende de 1Ö nacht verwarmd tot 67°C. De reactie werd geconcentreerd en de rest werd gezuiverd met behulp van vloeistofchromato-grafie (Biotage 65M, 0-10 % EtOAc/CH2Cl2) om de vijfde tussenproductverbinding te geven als een gele vaste stof (74 %). MS: APCI: M+l: 389,4 (exacte massa: 388,18).
15 Een zesde tussenproductverbinding, 7-(4-benzyloxy- butoxy) -6-fluor-3,4-dihyhdro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: 3-[2-amino-6-(4-benzyloxy-butoxy)- 5-fluor^pyridin-3-yl]-acrylzuurethylester (7,18 g, 18,5 mmol) werd gehydrogeneerd onder een atmosfeer van Ha (43Ó0 20 psi) met behulp van Ra-Ni (2 g) in MeOH (100 ml). De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd. MS gaf aan dat de dubbele binding was gereduceerd en iets van het materiaal gecycliseerd. Het materiaal werd gesuspendeerd in 4ΡγΟΗ en p-tolüeensulfonzuurhydraat (0/41 g) werd toegevoegd. Het 25 mengsel werd 30 min verwarmd tot 80°C. Verzadigde NaHC03 werd toegevoegd en het mengsel werd geconcentreerd. De rest werd verdeeld tussen EtaO en water. De organische laag werd gewassen met verzadigde NaHCOa en pekel, gedroogd boven MgSOi en geconcentreerd en gaf een gele olie . 30 welke stolde. Omkristallisatie uit EtaO/hexaan leverde de zesde tussenproductverbinding als een vaal gele vaste stof. MS: APCI: M+l: 345,1 (exacte massa: 344,15).
Een zevende tussenproductverbinding, 6-fluor-7= (4·= hydroxy-butoxy)-3,4-dihyhdro-lH-[1,8]naftyridin-2-on, werd 35 als volgt geproduceerd: 7- (4-benzyloxy-butoxy)-6-fluor- 3,4-dihyhdro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (4,79 g, 13,9 mmol) werd gehydrogeneerd onder een atmosfeer van H2 met behulp 1026892- ! · ' .
414 van 20 % Pd/C (1,0 g) in EtOH (100. ml). De reactie werd gefiltreerd en geconcentreerd en gaf een suspensie» EtjO werd toegevoegd en de vaste stof werd gefiltreerd. Het filtraat werd geconcentreerd en de werkwijze werd herhaald 5 en gaf de zevende tussenproductverbinding als een vaste stof (3,2 g, 13,0 mmol, 91 %). MS: APCI: M+l: 255,1 (exac-, te massa; 254,11).
Een achtste tussenproductverbinding, 4-(3-fluor-7-oxo-5, .6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyridin-2-yloxy)-butyralde-10 hyde, werd als volgt geproduceerd; aan een oplossing van oxalylchloride (1,78 g, 14,0 mmol) in CH2CI2 (25 ml) afgekoeld tót -70°C werd een oplossing van DMSO (2,15 g, 27,6 mmol) in CH2CI2 (1,5 ml) gedurende 4 min toegevoegd. Het mërigsel werd 5 min geroerd en een oplossing van 6-fluor-7-15 (4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihyhdro-lH-[1,8]naftyridin-2-on (3,1 g, 12,0 mmol) in DMSO (4,5 ml) en CH2C12 (44 ml) afgekoeld tot -50°C werd gedurende 5 min toegevoegd. Het mengsel werd 10 min bij -70°C geroerd en het stolde. De reactie werd opgewarmd tót -30°C en triethylamine (8,9 ml, 20 63,8 mmol) werd toegevoegd resulterend in een roerbare suspensie. De reactie werd opgewarmd tot kamertemperatuur gedurende 30 min. Het mengsel werd toegevoegd aan water en de lagen werden gescheiden. De organische laag werd gewassen met water en verdunde pekel, gedroogd boven MgSO^ en 25 geconcentreerd om een olie te geven. De rest werd verdeeld tussen Et2Ö en waterig citroenzuur (pH 4,5). De organische laag werd gewassen met verdunde waterige NaHC03 en pekel, gedroogd boven MgSO« en geconcentreerd en gaf de achtste tussenproductverbinding als een gele olie (1,89 g) welke . .
30 direct in de volgende reactie werd gebruikt. MS; APCI; M+l; 253,2 (exacte massa; 252,09).
De titelverbinding werd bereid door reductieve amine-ring van 4-(3-fluor-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8)naftyri-din-2-yloxy)-butyraldehyde met 8-piperazin=l-yl-chinoline 35 met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met Voorbeeld Al'. MS: APCI: M+l: 450,2 (exacte massa; 449,22).
1026892“ VOORBEELD D21 - Synthese van e-fluor^-H-H-isochinolin- S-yl-piperazin-l-yl) -butoxy]-3,4-dihydro-lH°[1,8]naftyri- din-2-on 415 5 De titelverbinding werd bereid door reductieve amine- ring van 4-(3-fluor-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1,8]naftyri-din-2-yloxy)-butyraldehyde met 5-piperazin-l-yl-isochino-line met behulp van een werkwijze vergelijkbaar met Voorbeeld Al'. MS: APCI: M+l: 450,2 (exacte massa: 449,22).
10 VOORBEELD El' - Synthese van 7-[4-(4-chroman-8-yl-piper-azin-l-yl)-butoxy]-lH-pyrido[2,3—d]pyrimidin-2-on
Een eerste tussenproductverbinding, 2-amino-6-[4-15 (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridine-3-carbalde- hyde, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van N-{3-formyl-6-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-pyridin-2-yl}-2,2-dimethyl-propionamide (9,8 g, 25,9 inmol), 2 N KOH (35 ml) en Et OH (40 ml) werd 2 uur verwarmd tot 80eC. 20 Ethanol werd onder verminderde druk verwijderd en dé rest werd geëxtraheerd met EtOAc (3 x 100 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met HzO .(40 ml) en pekel (40 ml), gedroogd boven NaaSO*, en geconcentreerd en gaven de eerste tussenproductverbinding als een olie welke zon-25 der verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt. *H NMR (400 MHz, CDC13): δ 9,70 (s, 1H), 7,62 (d, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,60 (ra, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 10H).
Een tweede tussenproductverbinding, 7=[4-tetrahydro= 30 pyran-2-yloxy)-butoxy]-IH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 2- amino-6-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy)-pyridine-3-carbaldehyde, verkregen in de laatste stap in CH2CI2 (50 ml) werd trichlooracetylisocyanaat (5,85 g, 31,08 mmol) 35 druppelsgewijs toegevoegd. Toen de toevoeging over was, werd het mengsel 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Aan dit mengsel werd MeOH (50 ml) en 1 N NaOH (40 ml) achter- 416 eenvolgens toegevoegd.. Het aldus verkregen mengsel werd nog 1 uur bij kamertemperatuur roerend gehouden. Het op-losmiddel werd vervolgens onder verminderde druk verwijderd en de rest werd geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 100 ml) .
5 De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd en geconcentreerd. De rest werd gekristalliseerd uit ether en gaf de tweede tussenproductverbinding (6,6 g, 79 % in twee stappen) als een vaal gele vaste, stof. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ 9,00 (s, 1H), 8,00 (d, 10 1H), 6,60 (d, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,70 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 1,90-1,30 (m, 10H).
Een derde tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but~ oxy)-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 7-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)- 15 butoxy]-lH-pyrido[l,2-d]pyrimidin-2-on (4,9 g, 15 mmol),
MeOH (30 ml), THF (15 ml) en 3 N HC1 (7,5 ml) werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd onder verminderde druk geconcentreerd. De rest werd opgelost in H2O (30 ml) èn voorzichtig geneutraliseerd met verzadigde NaH-20 CO3. Het mengsel werd geëxtraheerd met THF (5 x 100 ml). De gecombineerde organische fasen werden gewassen met pekel, gedroogd en geconcentreerd en gaven de derde tussenproductverbinding (3,3 g, 90 %) welke zonder verdere zuivering in de volgende stap werd gebruikt. *H NMR (400 MHz, 25 DMSOrde) : δ 9,03 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 2H) .
Een vierde tussenproductverbinding, 4=(2-oxo-l,2-di-hydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yloxy)-butyraldehyde, werd . 30 als volgt geproduceerd? een mengsel van 7-(4-hydroxy-but-oxy)-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on (0,512 g, 2,18 mmol) en IBX (1,9 g, 6,6 mmol) in CH3CN (40 ml) werd 7 uur tot 87°C verwarmd. Dit werd afgekoeld tot kamertemperatuur, verdund met EtOAc (80 ml) en gefiltreerd. De laag werd 35 grondig gewassen met EtOAc. Het gecombineerde filtraat werd geconcentreerd en gaf de vierde tussenproductverbinding als een vaste stof welke verontreinigd was met enig 1028892- 417 .
bijproduct uit de reactie. Deze vaste stof werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) : δ 12,18 (s, 1H), 9,77 (s, 1H), 8,20 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 4,40 (m, 2H) , 2,70 (m, 2H) , 2,00 (m, 5 2H) .
Aan een mengsel van 4-(2-oxo-l,2-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-yloxy)-butyraldehyde verkregen in de laatste stap werd l-chroman-8-yl-piperazinehydrochloride (0,634 g, 2,18 inmol), Et3N (0,73 ml, 5,23 mmol) in l-methyl-2-pyrro- 10 lidinon (20 ml) NaBH(0Ac)3 (0,514 g, 2,72 mmol) in porties gedurende 20 min toegevoegd. Het mengsel werd gedurende de nacht geroerd. Na blussen met H2O (50 ml) werd het reac-tiemengsel geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 100 ml) . De gecom- . bineerde organische fasen werden gewassen met pekel (100 15 ml), gedroogd en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd '·· met-behulp van chromatografie over silicagel en gaf een gom (520 mg) . Aan een oplossing van deze gom (200 mg) in TH F (2 ml) werd 1 N HC1 (0,43 ml) in EtaO toegevoegd. Het mengsel werd 30 min bij kamertemperatuur geroerd en gefil-20 treerdi De vaste stof werd gewassen met Et20 en onder va-cuüra gedroogd en gaf de titelverbinding (190 mg) als een gele. vaste stof. XH NMR (400 MHz, DMSO-de) ï δ 12,30 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,20 (d,. 1H), 7,80 (m, 4H),. 4,45 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,60. (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 25 2H), 2,00-1,70 (m, 6H).
VOORBEELD E2' - Synthese van 7-[4-(4-chroman-8-yl-piper- azin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on . 30
Aan een oplossing van 7-[4-(4-chroman-8-yl-piperazin- 1-yl)-butoxy]-IH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2~on. (320 mg) in THF (6 ml) en MeOH (2 ml) werd NaBHe (54 mg) in porties toegevoegd. Nadat de toevoeging over was, werd het mengsel 35 gedurende de nacht roerend gehoudeni De reactie werd geblust met H2O. Het mengsel werd geëxtraheerd met CH2CI2 (3 x 50 ml). De gecombineerde organische fasen werden ge- 1026892- 418 droogd boven Na2SO<i en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel en gaf een balvaste stof welke in het HCl-zout ervan werd omgezet door te behandelen met 1 equivalent 1 N HC1 in een gemengd 5 oplosmiddel van THF en Et20 om de titelverbinding (147 mg) te geven als een witte vaste stof. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ; δ 9,20 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,70 (m, 3H) , 6,25 (d, 1H), 4,30-4,06 (m, 6H), 3,60-3,30 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 3,00-2,70 (, 4H), 2,00-1,60 (m, 6H).
10 VOORBEELD E3' - Synthese van 7-(4-(4-(2,3-dlhvdro-benzo- furan-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-pvrido-[2,3-d]pyrimidin-2-on 15 Aan een mengsel van 4-(2-oxo-l,2-dihydro-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-yloxy)-butyraldehyde, 1-^^-dihydro-benzo-furan^-yl) -piperazinehydrochloride (0,76 g, 2,58 mmol), Et3N (2,15 ml, 15,5 mmol) in l-methyl-2-pyrrolidinon (20 ml) werd NaBH(OAc)3 (0,76 g, 3,61 mmol) in porties gedu- 20 rende 20 min toegevoegd. Nadat de toevoeging over was, liet men het mengsel gedurende de nacht roeren. Na blussen het H20 (50 ml) werd het reactiemengsel geëxtraheerd met. CH2C12 (3 x 100 ml). De gecombineerde organische laag werd gewassen met pekel (100 ml), gedroogd en geconcentreerd.
25 De rest. werd gezuiverd met behulp van chromatograf ie over silicagel en gaf een gom (290 mg) . Aan een oplossing van deze gom in THF (6 ml) en MeOH (2 ml) werd NaBH* (63 mg) in porties toegevoegd. Nadat de toevoeging over was, liet men het mengsel gedurende de nacht roeren. De reactie werd .
30 geblust het H20. Het mengsel werd geëxtraheerd met CH2C12 (3 x 50 ml) . De gecombineerde organische fasen werden gedroogd boven Na2SO$ en geconcentreerd. De rest werd gezuiverd met behulp van chromatografie over silicagel en gaf een halvaste stof welke in het HCl-zout werd omgezet door 35 te behandelen met 1 equivalent 1 N HC1 in eén gemengd oplosmiddel van THF en Et20 om de titelverbinding te geven (147 mg) als een witte vaste stof. 1H NMR (400 MHz, DMSO- 1026892-
· · I
· i 419 de) : δ 9,20 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,30 (d, 1H), 4,50 (t, 2H), 4,20 (m, 4H), 3,80-3,40 (m, 4H), 3,20-2,90 (m, 8H), 1.90- 1,60 (m, 4H).
5 VOORBEELD E4' - Synthese van 7-{4-[4-(3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-6-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrlmidin-2-on 10 De procedure uit Voorbeeld E3' werd gevolgd met be hulp van l-(3,4-dihydro-2H-benzo[b]fl,4]dioxepin-6-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven. *H NMR (400 MHz, DMSO-dg) : δ 9,25 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,80 (m, 1H) , 6,60 (m, 2H), 6,25 (d, 1H), 4,30-4,00 (m, 15 8H), 3,60-3,40 (4H), 3,20-3,00 (m, 6H), 2,10 (m, 2H), 1.90- 1,60 (m, 4H) .
VOORBEELD Fl' - Synthese van 6-{4-[4-(2-methyl-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-20 on
Een eerste tussenproductverbinding, 6-amino-4H-pyri-do[3,2-b][1,4]oxazin-3-on, werd als volgt geproduceerd; een mengsel van 6-nitro-4H-pyrido[3,2-b][l,4]oxazin-3-on 25 (34,23 g, 0,1755 mol), 20 % Pd-C (3,0 g, 50 % H20) en DMF
(1 1) werd gehydrogeneerd bij 20 psi H2-druk. Na 2 uur hield opname van H2 op waarbij 141 psi H2 was geabsorbeerd.
Het reactiemengsèl werd gefiltreerd door een laag Celite®, wassend met DMF (500 ml) «. Het filtraat werd verdund met 30 koude H20 (2 1) en gaf een vaste stof. De vaste stof werd opgevangen, gewassen met H20, gesuspendeerd in EtOH (150 ml), opgevangen, gewassen met heptaan en. gedroogd en gaf de eerste tussenproductverbinding (23,60 g, 81 %) als een grijsbruine vaste stof.
35 Een tweede tussenproductverbinding, 6-fluor-4H-pyri- do[3,2-b][l,4]oxazin-3-on> werd als volgt geproduceerd; een Nalgene-pot van 1 gallon (met openingen in de top voor 1026892- ; 420 een N2-inlaat en toevoeging van vaste stof) werd afgekoeld in een ijs/zoutbad en waterstofluoride-pyridine (500 g) werd toegevoegd. Met magnetisch roeren en onder een stroom N2 werd 6-amino-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on (88,48 g, 5 0,5362 mol, 1,0 equiv) langzaam portiegewijs toegevoegd.
Toen toevoeging volledig was, werd het roodbruine mengsel 0,25 uur geroerd om volledige oplossing te verzekeren. Na-triumnitriet (44,40 g, 0, 6435 mol, 1,2 eqiiiv) werd voorzichtig portiegewijs gedurende 0,5 uur toegevoegd. Elke 10 toevoeging was exotherm en werd vergezeld door de ontwikkeling van HF en N2. Toen toevoeging volledig was, werd het reactiemengsel geroerd in het ijs/zoutbad gedurende 1 uur. De reactie werd geblust door de langzame, voorzichtige toevoeging van ijskoude H2O (2 1) . De resulterende vas-15 te stof werd opgevangen, gewassen met H2O, opnieuw gesuspendeerd in H20 (3 x 1 1), opgevangen, gewassen met H2O en 1 uur op het filter gedroogd. De vaste stof werd gewassen met heptaan en 2 uur gedroogd onder een Na-stroom. Uiteindelijk drogen in een vacuümoven gedurende 24 uur bij ~40°C 20 gaf de tweede tussenproductverbinding (69,03 g, 76 %) als een oranjebruine vaste stof. Smeltpunt 179,9-181,2°.
Een derde tussenproductverbinding, 6-(4-benzyloxy~ butoxy)-4H-pyrido[3,2-b][1,4)oxazin-3-on, werd als volgt geproduceerd; een oplossing van 4-benzyloxy-butan-l-ol 25 (34,31 g, 33,37 ml, 190,3 mmolj en kalium-t-butoxide (1 M
oplossing; 181 ml) in THF (60 ml) werd bereid en 20 min bij kamertemperatuur geroerd. Een suspensie van 6-fluor-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on (8 g, 48 mmol) in THF (100 ml) werd bereid, en de alcohol/baseoplossing werd via . 30 een canule aan deze oplossing toegevoegd. De reactie, werd 25 uur verwarmd tot koken onder terugvloeikoeling. De reactie werd geblust met verzadigde NH<jCl en water. De oplossing werd tot een pH van 8 gebracht en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel 35 en geconcentreerd en gaf een vaste stof. Zuivering met behulp van Si02-chromatografie (0-70 % EtOAc/hexanen) gaf de derde tussenproductverbinding als een witte vaste stof 1026892- 421 (6,6 g, 42 %) . MS: APCI: M+l: 329,2 (exacte massa: 328,14).
Een vierde tussenprodüctverbinding, 6-(4-hydroxy-butoxy)-4H-pyrido[3,2-b] [1,4] oxazin-3-?on, werd als volgt 5 geproduceerd: aan een oplossing van 6-(4-benzyloxy- butoxy)-4H-pyrido[3,2-bJ[1,4]oxazin-3-on (6,4 g, 19 mmol) in MeOH/THF (100 ml) werd 20 % Pd/C (1,5 g) toegevoegd en het mengsel werd 12 uur gehydrogeneerd. De reactie werd gefiltreerd, geconcentreerd en gezuiverd met behulp van 10 vloeistof chromatograf ie (0-10 % MéOH/CH2Cl2) en gaf de vierde tussenprodüctverbinding als een witte vaste stóf (4,3 g, 18 mmol, 93 %). MS: APCI: M+l: 239,1 (exacte massa: 238,10).
Een vijfde tussenprodüctverbinding, 4-(3-oxo-3,4-di-15 hydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-6-yloxy)-butyraldehyde, wérd als volgt géproduceerd: aan een suspensie van 6-(4-hydroxy-butoxy)-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on (4,3 g, 18,02 mmol) in dichloorethaan (30 ml) werd IBX (15 g, 54 mmol) toegevoegd. Dit mengsel werd 5 uur verwarmd tot 20 80°C. De reactie werd afgekoeld en geroerd, en vervolgens gefiltreerd. De filterkoek werd gewassen met CH2CI2 totdat het product was verwijderd, het filtraat werd geconcentreerd en gaf een rode olie, welke werd gezuiverd met behulp van SiC>2-chromatografie (0-7 % MeOH/CH2Cl2) om de 25 · vij fde tussenprodüctverbinding te · geven als een rode olie (3,90 g, 16,5 mmol, 92 %) . MS: APCI: M+l: 448,3 (exacte massa; 447,23).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' wérd gevolgd met behulp van 2-methyl-8- . 30 piperazin-l-yl-chinoline om de titelverbinding te geven (0,19 g, 51 %) . MS: APCI: M+l: 448,3 (exacte massa: 447,23).
1028892" 422 VOORBEELD F21 - Synthese van 6-[4-(4-chinolin-8-yl- piperazin-l-yl)-butoxy]-4H-pyrido[3,2-b][1, 4]oxazin-3-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 5 Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 8-piperazin°l-yl-chinoline om de titelverbinding te geven (0,18 g, 64 %). MS: APCI: M+l: 434,3 (exacte massa: 433,21)o VOORBEELD F31 - Synthese van 6-{4-[4-(2-oxo-l,2,3,4-tetra° 10 hydro-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4H-pyrido-[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 8-piperazin-l-15 yl-3,4-dihydro-lH-chinolin-2-on om de titelverbinding te geven (0,20 g, 66 %)'. MS: APCI: M+l: 452,3 (exacte massa: 451,22) ..
VOORBEELD F4' - Synthese van 6-[4°(4-chroman-8°yl° 20 piperazin-l-yl)-butoxy]-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van l-chroman-8-yl-piperazine om de titelverbinding te geven (0,29 g, 79 %) . 25 MS: APCI: M+l: 439,3 (exacte massa: 438,23).
VOORBEELD F511 - Synthese van 6-{4-[4- (2,3-dihydro° benzo[1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazin-3-on 30
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1~(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,22 g, 67 %) . MS: APCI: M+l: 441,1 (exacte massa: 35 440,21).
1026892- VOORBEELD Gl' - Synthese van 2-{4-[4-(2, 3-dihydro-benzo- [1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-8H-pyrido[2,3- d]pyrimidin-7-on .
423 5 Een eerste tussenproductverbinding, 2-methaansulfi- nyl-8H-pyrido[2,3-d)pyrimidin-7-on, werd als volgt geproduceerd: aan een suspensie van 2-methylsulfanyl-8H- pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (5,0 g, 25,9 inmol) in CH2CI2 (100 ml), CHCI3 (50 ml) en MeOH (10 ml, het uitgangsmate-10 riaal loste nog altijd niet op) werd het oxaziridine (8,11 g, 31,05 mmol, 1,2 equiv) als een vaste stof toegevoegd. De reactie werd homogeen na 3 uur en werd gedurende de . nacht bij kamertemperatuur geroerd. De reactie werd geconcentreerd en CH2Cl2/MeOH werd toegevoegd om de rest óp te 15 lossen. Veel van de vaste stof loste niet óp dus werd het mengsel gefiltreerd om een gebroken-witte vaste stof te geven welke de eerste tussenproductverbinding was (2,31 g, 11,04 mmol, 43 %) . MS: APCI: M+l: 210,1 (exacte massa: 209,03).
20 Een tweede tussenproductverbinding, 2-[4-(tetrahydro- pyran-2-yloxy)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-1-butanol (4,45 g, 25,3 mmol, 2,5 equiv) in THF (20 ml) afgekoeld tot 0°C werd 1 M KOtBu 25 in THF (25 ml, 25 mmol) toegevoegd. De oplossing werd 20 min bij 0eC geroerd en vervolgens toegevoegd, aan een suspensie van 2-methaansulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (2,12 g, 10,13 mmol) in DMF (30 ml) bij kamertemperatuur. De reactie werd homogeen en werd 1 uur bij kamertem-30 peratuur geroerd. Verzadigde NH^Cl en H2O werden toegevoegd om de reactie te blussen. Het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische laag werd gewassen met H2O en pekel, gedroogd boven Na2S04 en geconcentreerd. Zuivering met behulp van vloeistofchromatografie (7Ö % EtOAc/hexanen tot 35 100 % EtOAc) gaf de tweede tussenproductverbinding als een witte vaste stof (1,95 g, 6,11 mmol, 60 %). MS: APCI: M+l: 320,2 (exacte massa: 319,15).
1026892- 424
Een derde tussenproductverbinding, 2-(4-hydroxy-but-oxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, werd als volgt geproduceerd; aan een suspensie van 2-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy(-butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (1,95 g, 5 6,11 mmol) in EtOH (30 ml) en CH2CI2 (2 uil, toegevoegd om het uitgangsmateriaal te helpen oplossen) werd PPTS (151 mg, 0,6 mmol) toegevoegd. De oplossing werd gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens 5 uur tot 60°C verwarmd. De reactie werd geconcentreerd en gaf een 10 witte vaste stof. Zuivering met behulp van vloeistofchro-matografie (6 S MeOH/CH2Cl2) gaf de derde tussenproductverbinding als een witte vaste stof (1,22 g, 5,19 mmol, 85 %). MS: APCI: M+l; 236,1 (exacte massa; 235,10).
Een vierde tussenproductverbinding, 4-(7-oxo-7,8- 15 dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-butyraldehyde, .
werd als volgt geproduceerd: aan èen oplossing van 2~(4-hydroxy-butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (251 mg, 1,07 mmol) in DMSO (3 ml) werd een oplossing van IBX (597 mg, 2,13 mmol) in DMSO (7 ml, 0,3 M) toegevoegd. De reac-20 tie werd 90 min bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld tot 0°C en geblust met 5 S NaHC03. Het mengsel werd geëxtraheerd met CH2CI2 ('4xj . De organische laag werd gewassen met 5 % NaHC03 en pekel, gedroogd boven NaaSO^ en geconcentreerd en gaf de vierde tussenproductverbinding als een 25 witte vaste stof (171 mg, 0,733 mmol, 69 %) . MS: APCX: M+l: 234,1 (exacte massa: 233,08).
De pyrimidinen van Voorbeelden G11-G9' werden gesynthetiseerd in een combinatoriële bibliotheekopmaak door reductieve aminering van de geschikte piperazine-uitgangs-30 materialen met 4-(7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimi-din-2-yloxy)-butyraldehyde met behulp van de procedure geschetst in Voorbeeld Cl'.
De titelverbinding werd geïsoleerd als witte vaste stof (292 mg, 0,637 mmol, 74,3 %) . MS: APCI: M+l: 438,1 35 (exacte massa: 437,21).
1026892- VOORBEELD G2' - Synthese van 2-[4-(4-chroman-8-yl- j piperazin-l-yl)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin°7-on 425
De titelverbinding werd geïsoleerd als witte vaste 5 stof (258 mg, 0,564 mmol, 65,8 %) . MS: APCI: M+l: 436,1 (exacte massa: 435,23).
.VOORBEELD G3' - Synthese van 2-[4-(4-chinolin-8-yl- piperazin-l-yl)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on 10
De titelverbinding werd geïsoleerd als gele vaste stof (225 mg, 0,522 mmol, 61 %) . MS: APCI: M+l: 431,21 (exacte massa: 430,21).
15 VOORBEELD G41 - Synthese van 2-M4- [4- (2,3-dihydro- benzofüran-7-yl) -piperiazin-l-yl] -butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als witte vaste 20 stof (118 mg, 0,280 mmol, 32,7 %) . MS: APCI: M+l: 422,1 (exacte massa: 421,21).
VOORBEELD G58 - Synthese van 2-M4-[4° (3,4-dihydro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-6-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-8H-25 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on . De titelverbinding werd geïsoleerd ptls witte vaste stof (117 mg, 0,359 mmol, 30,2 %) . MS: APCI: M+l: 452,3 (exacte massa: 451,22).
30 VOORBEELD G69 — Synthese van 2-{4-[4-(2,2-dimethyl° .
chroman-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]-pyrimidin-7-on 35 De titelverbinding werd geïsoleerd als witte vaste stof (202 mg, 0,435 mmol, 50,8 %) . MS: APCI: M+l: 464,3 (exacte massa: 463,26).
1026892- .
426 VOORBEELD G71 - Synthese van 2-{4-(4-(2,2-difluor-benzo- [1,3]dioxol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-8H-pyrido[2, 3-d]pyrimidin-7-on 5
De titelverbinding werd geïsoleerd als wit schuim (249 mg, 0,541 inmol, 63,2 %) . MS; APCI; M+l; 460,2 (exacte massa; 459,17) .
10 VOORBEELD G88 - Synthese van 2-(4-(4-(2,2-dimethyl-2,3-dl-hydro-benzofuran-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-8H-pyrido-[2,3-d]pyrimidin-7-on ' I.
De titelverbinding werd geïsoleerd, als wit schuim 15 (188 mg, 0,418 mmol,'48,8 %). MS; APCI; M+l; 450,1 (exacte massa; 449,24)o VOORBEELD 69' - Synthese van 2-(4-(4-(2-methyl-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-8H-pyrido f 2,3-d]pyrimidin-7-on 20
De titelverbinding werd geïsoleerd als bruine kristallen (93 mg, 0,209 mmol, 24,4 %) . MS; APCI; M+l; 445,1 (exacte massa; 444,23).
25 VOORBEELD G10' Synthese van 2-{4-(4-(2,3-dihydro-benzo-[1,4}dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-4-methyl-8H° pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
Een eerste tussenproductverbinding, 2-methaan- .
30 sulfony1-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on, werd als volgt geproduceerd; een oplossing van 4-methyl-2-methyl-sulfanyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (24 g, 0,1158 mol, US 6.498.163) in een mengsel van CH2CI2 (1,9 1) en methanol (300 ml) wordt behandeld met m-chloorperbenzoëzuur (103 g, 35 60 %, 0,345 mol) in porties bij kamertemperatuur. Het mengsel wordt 24 uur geroerd, afgekoeld tot ~5°C en geblust met verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De vaste 1026892- 427 stof wordt gefiltreerd, grondig gewassen met water, gevolgd door ether en gedroogd onder vacuüm en geeft de eerste tussenproductverbinding als een vaste stof (10 g, 0,042 mol, 36 %) . MS: APCI: M+i: 240,0 (exacte massa: 5 239,04).
Een tweede . tussenproductverbinding, 4-methyl-2-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-8H-pyrido[2,3-d]pyrimi-din-7-on, werd als volgt geproduceerd: aan een met een ijsbad gekoelde oplossing van 4-(tetrahydro-pyran-2-yl-10 oxy)-butan-l-ol (27,3 g, 0,1567 mol) in dróge THF (125 ml) wordt druppelsgewijs een oplossing van KOtBu (1 (M, 155 ml, 0,155 mol) in THF binnen 15 min toegevoegd. Het mengsel wordt vervolgens 2 uur bij 0®C geroerd. Aan dit mengsel wordt een suspensie van 2-methaansulfonyl-4-methyl-8H-15 pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on (15 g, 0,0627 mol) in DMF (225 ml) bij kamertemperatuur binnen 15 min toegevoegd. Het oranjerood gekleurde reactiemengsel wordt 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd, afgekoeld en geblust met verzadigde NH<jCl-óplossing (150 ml) en water (2 1) . Het mengsel 20 wordt geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 0,75 1) en de organische laag wordt gewassen met pekel (300 ml), gedroogd boven watervrij natriumsulfaat, gefiltreerd door een klein bed silicagel eluerend met 5 % methanol in ethylacetaat (750 ml) en geconcentreerd. De rest wordt vervolgens ge-25 wreven met hexaan; :gefiltreerd en· gedroogd en geeft de tweede tussenproductverbinding als een witte vaste stof (16,5 g, 0,0495 mol, 78 %) . MS: APCI: M+ls 334,0 (exacte massa: 333,17).
Een derde tussenproductverbinding, 2-(4-hydroxy-but- . 30 oxy)-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7~on, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van 4-methyl-2-[4- (tetrahydro-pyran-2-yloxy)-butoxy]-ffH-pyrido[2,3-d]pyrimi-din-7-on (16,5 g, 0,049 mol) en PPTS (1,24 g, 0,0049 mol) in ethanol (250 ml) en CH2CI2 (20 ml) wordt 16 uur bij ka-35 mertemperatuur geroerd, gevolgd door verwarmen tot koken onder terugvloeikoeling (-90°C) gedurende 3 uur. Het troebele. reactiemengsel wordt onder vacuüm droog gedampt en de .1028892- 428 rest wordt gewreven in hexaan-ethylacetaat (150 ml, 1:1) en gedroogd en geeft de derde tüssenproductverbinding als een geel poeder (12,5 g, 0,049 mol, 100 %) . MS: APCI: M+l: 250,0 (exacte massa: 249,1).
5 Een vierde tüssenproductverbinding, 4-(4-methyl-7~ oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-butyralde-hyde, werd als volgt geproduceerd: een geroerde oplossing van IBX (26 g,. 0,092 mol) in DMSO (220 ml) wordt behandeld met 2-(4-hydroxy-butoxy)-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimi-10 din-7-on (11 g, 0,0467 mol) portiegewijs onder roeren bij kamertemperatuur gedurende 30 min en de reactie wordt een additionele 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt afgekoeld en behandeld met verzadigde NaHCOs (150 ml) eri geëxtraheerd met chloroform (4 x 0,5 1) . De 15 gecombineerde organische laag wordt gewassen met pekel/ijs (2x), gedroogd boven Na2S04, gefiltreerd en geconcentreerd. De rest wordt geroerd met ether, gefiltreerd, gewassen met ether en gedroogd en gaf 6 g van de ruwe stof, welke toont dat dit een mengsel is. De etherfiltraatrest toont ook 20 enig product, maar overwegend uitgangsmateriaal. De rest uit het filtraat en de ruwe stof (11 g) worden onderworpen aan heroxidatie zoals hierboven met behulp van verse IBX (15,5 g, 0,055 mol) in DMSO (150 ml), maar 3 uur geroerd bij 30°C. Opwerken zoals hierboven gaf de vierde tussen-25 productverbinding als een gebroken-wit poeder (8,3 g, 0,075 mol, 66,8 %) . MS: APCI: M+l: 248,0 (exacte massa: 247,10).
Dè pyrimidinen van Voorbeelden GIO'-GIS' werden gesynthetiseerd in combinatoriële bibliotheekopmaak door re-30 ductieve aminering van de geschikte piperazine-uitgangs-materialen met 4-(4-methy1-7-oxo-7,8-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-yloxy)-butyraldehyde volgens de algemene procedure geschetst in Voorbeeld Cl'.
De titelverbinding werd geïsoleerd als een vaste stof 35 (81 mg, 0,179 mmol, 59,8 %). MS: APCI: M+l: 452,3 (exacte massa: 451,22).
1026892- - VOORBEELD Gil* - Synthese van 2-{4-[4-(2,3-dihydro-benzo- furan-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4-methyl-8H-pyrido- [2,3-d]pyrimidin-7-on 429 5 De titelverbinding werd geïsoleerd als een vaste stof (56 mg, 0,128 mmol, 42,86 %). MS: APCI: M+l: 436,3 (exacte massa: 435,23).
VOORBEELD G121 - Synthese van 2- [4-(4-benzofuran-7-yl- 10 piperazin-l-yl)-butoxy]-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyriml-din-7-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als een vaste stof (56 mg, 0,129 mmol, 43,06 %) . MS: APCI.: M+l: 434,1 (exacte 15 massa: 433,21).
VOORBEELD G131 - Synthese van 2-[4-(4-chroman-8-yl-piper-azin-l-yl)-butoxy]-4-methyl-8H-pyridof2,3-d]pyrimidin-7-on 20 De titelverbinding werd geïsoleerd als een wit poeder (53 mg, 0,117 mmol, 3.9,3 %) . MS: APCI: M+l: 450,2 (exacte massa: 449,24).
VOORBEELD G14' - Synthese van 4-methyl-2-{4-[4-(2-oxo- 25 1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}- 8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on
De titelverbinding werd geïsoleerd als een vaste stof (58 mg, 0,125 mmol, 41,8 %). MS: APCI: M+l: 4«3,2 (exacte 30 massa: 462,24).
VOORBEELD 615* - Synthëse van 4-methyl°2-[4-(4-chinolin-8-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-8H-pyridof2,3-d]pyrimidin-7-on .35 De titelverbinding werd geïsoleerd als een bruine vaste stof (44 mg, 0,099 mmol, 32,9 %) . MS: APCI: M+l: 445,3 (exacte massa: 444,23).
430 VOORBEELD Hl’ - Synthese van 7-[4-(4-chroman-8-yl-piper-azin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on 5 Een eerste tussenproductverbinding, 3-(4,6-diamino- pyridin-3-yl)-acrylzuurethylester, werd als volgt geproduceerd: een mengsel van (carbethoxymethyleen)trifenylfos- foraan (436 g, 1,25 mol) en 4,6-diaminopyridine-3-carb-aldehyde (131,8 g, 0,96 mol) in 1,4-dioxaan (2,0 1) werd 10 2,0 uür onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd afgekoeld en gefiltreerd door silicagel (800 g) eluerend met 1-10 % MeOH/EtOAc. Het filtraat werd geconcentreerd en de rest (~58Ó g) werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.
15 Een tweede tussenproductverbinding, 7-amino-lH-[1,6]- naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: de rest verkregen uit de bovenstaande procedure werd onder terugvloeikoeling gekookt in geconcentreerde HC1 (1,5 1) gedurende 1,5 uur. Het mengsel Iwerd af gekoeld en verdund met 20 water (2,5 1). Bij 35-40°C werd het mengsel gewassen met
EtOAc (3x) . De waterige laag werd basisch gemaakt 50 % NaOH tot pH > 10 onder koelen met een koudwaterbad. De resulterend vaste stof werd opgevangen via filtratie, ge spoeld met water, methanol, en in een oven gedroogd en le-25 verde de. tweede tussenproductverbinding (106 g, 68 % voor twee stappen) als gebroken-witte kristallen.
Een derde tussenproductverbinding, 7-fluor-lH-[1,6]-naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een geroerd mengsel van HF-pyridine (660 g) en 7-amino-lH-[1,6]- . 30 naftyridin-2-on (58 g, 0,36 mol) in een kunststof fles werd NaNC>2 (39,7 g, 0,57 mol) in kleine porties gedurende 30-40 min toegevoegd terwijl gekoeld met een koud (~10°C) waterbad om de inwendige temperatuur rond kamertemperatuur te houden. Na de toevoeging werd het mengsel verder bij 35 kamertemperatuur geroerd gedurende 20 min voordat dit in water (2,6 1) werd gegoten en 3,0 uur geroerd. De resulterend vaste stof werd opgevangen via filtratie, gespoeld 1026892- ' 431 met water (2x), EtOAc.-heptaan (1:1, 2x), en in een oven gedroogd en leverde de derde tussenproductverbinding (48,6 g, 82 %) als een vale vaste stof.
Een vierde tussenproductverbinding, 7-(4-benzyloxy-5 butoxy-lH-[l,6Jnaftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: een oplossing van 4-benzyloxy-butan-l-ol (35,98 g, 199,6 mmol) en kalium-t-butoxide (21 g, 188 mmol) in THF (60 ml) werd bereid en 20 min bij kamertemperatuur geroerd. Een suspensie van 7-fluor-lH-[1,6]naftyridin-2-on 10 (8,1 g, 49 mmol) in THF (100 ml) werd bereid, en de alco holoplossing werd via een canule aan deze oplossing toegevoegd. De reactie werd gedurende de nacht bij 80°C geroerd. MS toonde overwegend product. Derhalve reactie geblust met verzadigde NH4C1 en water. De oplossing werd tot 15 een pH van 8 gebracht en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag werd gewassen met pekel en geconcentreerd en gaf een zijdeachtige vaste stof. EtOAc werd toegevoegd en het mengsel werd gefiltreerd en gaf een beige vaste stof. De NMR gaf aan dat het het product was en dit werd 20 omgekristalliseerd uit acetonitril en gaf schoon product (9,70 g) . Het filtraat werd geconcentreerd en gefiltreerd en gaf meer precipitaat (0,788 g). Het filtraat werd geconcentreerd en - gezuiverd met behulp van chromatografie (0-70 % EtOAc/hexanen) en gaf additioneel product als een 25 beige vaste stof (2,716 g) . (Totaal. product: 13,21 g, 82 %). MS: APCI: M+l: 325,2 (exacte massa: 324,15).
Een vijfde tussenproductverbinding, 7~(4-hydroxy-but-oxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: aan een oplossing van 7-(4-benzyloxy-butoxy- . 30 1H-[1,6)naftyridin-2-on (7,92 g, 24,4 mmol) in MeOH/THF
(100 ml) werd 20 % Pd/C (1,5 g) toegevoegd en het mengsel werd 59 uur gehydrogeneerd. De reactie werd gefiltreerd, geconcentreerd en gezuiverd met behulp van vloeistofchro-ma.tografie (0-10 % MeOH/CHsCla) en gaf de vijfde tussenpro-35 ductverbinding als een witte vaste stof (4,11 g, 17,4 mmol, 71 S). MS: APCI: M+l:. 237,1 (exacte massa: 236,12).
1026892- 432
Een zesde tussenproductverbinding, 4-(2-oxo=l,2,3,4-tetrahydro-[1,6]naftyridin-7-yloxy)-butyraldehyde, werd als volgt geproduceerd; aan een suspensie van 7- (4-hydroxy-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[l,6]naftyridin-2-on (2,0 5 g, 8,5 mmol) in dichloorethaan (20 ml) wérd IBX (7 g, 25 mmol) toegevoegd. Dit werd 5 uur verwarmd tot 80°C. De reactie werd afgekoeld en vervolgens gefiltreerd. De filterkoek werd gewassen het CH2CH2 totdat het product was verwijderd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf een gele 10 vaste stof (1,88 g, ruw in volgende reactie gebruikt). MS; APCI; M+l: 235,1 (exacte massa: 234,10).
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van l-chroman-8-yl-piperazine (0,24 g; 69 S) . MS: APCI: M+l: 437,2 (exacte 15 massa: 436,25).
VOORBEELD H21 - Synthese vart 7-(4-[4-(2,3-dihydro-benzo- furan-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,6]-naftyridin-2-on 20
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-piperazine (0,32 g; 50 S) . MS: APCI: M+l: 423,2 (exacte massa: 422,23).
25 VOORBEELD H3* Synthese van 7-{4-[4-(2,2,3,3-tetrafluor-.
2,3-dihydro-benzo f1,4]dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-but-oxy}-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on 30 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al’ werd gevolgd met behulp van 1-(2,2,3,3-tetrafluór-2,3-dihydro-benzo(1,4]dioxin-5-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,21 g; 27 %) . MS: APCI: M+l: 511,1 (exacte massa: 510,19).
35- 1026892- 433 VOORBEELD H41 Synthese van 7-{4-[4-(2,2-difluor-benzo- [1.3] dioxol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-3,4-dihydro-lH- [1,6]naftyridin-2-on 5 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1^(2,2-difluor-benzo[l,3]dioxol-4-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,40 g; 56 %). MS: APCI: M+l: 461,2 (exacte massa: 460,19).
10 VOORBEELD H5* - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dihydro-benzo- [1.4] dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl] -butoxy)-3,4-dihydro-lH?» [1,63naftyridin-2-on 15 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met
Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van l-(2,3-dihydro-benzofl,4]dioxin-5-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,22 g; 50 %) . MS: APCI: M+l: 439,3 (exacte massa: 438,23).
20 VOORBEELD H6' - Synthese van 7-{4-[4-(2,3-dihydro-benzo- furan-7-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[1,6]naftyridin-2-on 25 Een eerstë tussenproductverbinding, 7-(4-hydroxy-but- oxy)-1H-[1,6]naftyridin-2-on, werd als volgt geproduceerd: butaan-1,4-diol (8,24 g, 8,12 ml, 91,3 mmol) werd toegevoegd aan vast KOtBu (6 g, 55 mmol) . Het zeer visceuze mengsel werd 15 min geroerd voorafgaande aan toevoegen van 30 7-fluor-lH-[1,6]naftyridin-2-on (3 g, 18 mmol). NMP (60 ml) werd vervolgens toegevoegd en de reactie werd gedurende de nacht verwarmd tot 70°C. De reactie werd afgekoeld en in ijswater gegoten. Geen precipitaat werd gevormd, dus het mengsel werd geëxtraheerd met EtOAc. De organische 35 laag werd gewassen met pekel, gedroogd boven NajSOa en geconcentreerd. Zuivering met behulp van Si02-chromatografie (0-50 % EtOAc/hex) gaf de eerste tussenproductverbinding ' >1026892- 434 (2,36 g, 55 %) . MS: APCI: M+l: 235,0 (exacte massa: 234,10).
Een tweede tussenproductverbinding, 4-(2-oxo-l,2-di-hydro^[l,6]naftyridin-7-yloxy)-butyraldehyde, werd als 5 volgt geproduceerd: aan een suspensie van 7-(4-hydroxy- butoxy)-1H-[1,6]naftyridin-2-on (2,33 g, 9,95 mmol) in dichloorethaan (30 ml) werd IBX (8 g, 30 mmol) toegevoegd. Het mengsel werd 5 uur verwarmd tot 80oC. De reactie werd afgekoeld en geroerd, en vervolgens gefiltreerd. De fil-10 terkoek werd gewassen met CH2CI2 totdat het product was verwijderd. Het filtraat werd geconcentreerd en gaf de tweede tussenproductverbinding als een gele vaste stof (2,45 g). MS: APCI: M+l: 233,1 (exacte massa: 232,08). .
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 15 Voorbeeld Al’ werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dihydro-bénzofuran-7-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,225 g; 59 %) . MS: APCI: M+l: 421,2 (exacte massa: 420,22).
20 VOORBEELD H7' - Synthese van 7-{4-f4-(2,3-dlhvdro-benzo- [1,43dioxin-5-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-lH-[l,6]naftyri-din-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met 25 Voorbeeld Al' werd gevolgd met behulp van 1-(2,3-dihydro-benzo[l,4]dioxin-5-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,22 g; 60 S) . MS: APCI: M+l: 437,2 (exacte massa: 436,21).
30 VOORBEELD H8' - Synthese van 7-[4-(4-chroman-8-yl-piper- azin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,6]naftyridin-2-on
Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar met Voorbeeld Al’ werd gevolgd met behulp van l-chroman-8-yl-35 piperazine om de titelverbinding te geven (0, 23 g; 62 %) . MS: APCI: M+l: 435,2 (exacte massa: 434,23).
1026892" 435 VOORBEELD H9' - Synthese van 7-(4-[4-(2,2-difluor-benzo- [1,3]dioxol-4-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy)-lH-[l,6]naftyri-din-2-on 5 Een reductieve amineringsprocedure vergelijkbaar roet
Voorbeeld Al' werd gevolgd, met behulp van 1-(2,2-difluor-benzo[l,3]dioxol-4-yl)-piperazine om de titelverbinding te geven (0,26 g; 66 %) . MS: APCI: M+l: 459,2 (exacte massa: 458,18).
, 102689.2-

Claims (17)

1. Verbinding met de formule 1 5 R7 R4 N>0< zVVS ïiXJtXX
2. Verbinding of zout volgens conclusie 1, waarbij D N is, Q N is, Z CH is, -X==Y- -CH2-CHa- of -CH=CH- is, 20 en R1, R4 en R5 waterstof zijn.
3-Methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-20 butoxy]-3,4-dihydro-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on; 7 —{4 —[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy} -3,4-dihydro-lH-pyrido [2,3-d] pyrimidin-2-on,° 7-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,6]naftyridin-2-on; 25 2- (4- [4- (7-Fluor-naftalen-l-yl) -piperazin-l-yl ] ·=· butoxy)-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; en 6-(4-(4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4H-pyrido[3,2-b]oxazin-3-on.
3, Verbinding of zout volgens conclusie 1, waarbij W en V C of CH zijn, of slechts één.van W of V N is.
4-Methyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 4,4-Dimethyl-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin~l= yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 5 5-Methyl-7- [4- (4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl.) - butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-5-methyl-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on;
4. Verbinding of zout volgens conclusie 1, waarbij Q en Z beide N zijn.
5. Verbinding of zout volgens conclusie 1, waarbij G naftyl is, en R13 en R14 onafhankelijk waterstof of 30 fluor zijn.
6- Fluor-7-[4-(4-naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)- 10 butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7- [4-(4-Benzo[b]thiofen-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Benzo[1,2,5]thiadiazol-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 15 7-[4-(4-Benzo[l,2,5]thiadiazol-4-yl-piperazin-l- yl)-butoxy]-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]- 3,4-dihydro-lH-pyrido [2,3-d]pyrimidin-2-on,°
6. Verbinding of zout volgens conclusie 1, waarbij G een groep met de formule (ii) is en één, twee of drie koolstofatomen van de ring AA die niet worden gedeeld 35 door de benzogroep met formule (ii) zijn vervangen door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom. 1026892 439 ' . !
7. Verbinding of zout volgens conclusie 6, waarbij ten minste één van R13 of R14 fluor of methoxy is.
8. Verbinding of zout, die wordt gekozen uit de volgende 5 verbindingen en hun farmaceutisch aanvaardbare zou ten: 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]- 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-[4-(4-Naftalen-l-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-10 3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 15 7-{4-[4-(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]- butoxy)-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(8-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-1-20 yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2-Methoxy-chinolin-8-yl)-piperazin-l-yl ]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 2—(4—[4-(7-Fluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-4-methyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-on; 25 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]= butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(2,3-Dichloor-fenyl)-piperazin-l-yl]-butoxy}-1H-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-l-yl)-30 piperazin-l-yl]-butoxy}-3,4-dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyri- din-2-on; 7-[4-(4-Indan-4-yl-piperazin-l-yl)-butoxy]-3,4~ dihydro-ΙΗ-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6,7-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-1-35 yl]-butoxy}-3,4-dihydro-lH-[1,8]naftyridin-2-on; 7-{4-[4-(6,7-Difluor-naftalen-l-yl)-piperazin-l-yl ]-butoxy)-1H-[1,8]naftyridin-2-ón;
9. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een aandoening of kwaal gekozen uit enkelvoudige episodische of herhalende majeure depressieve aandoeningen, dysthymische aandoeningen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholieke depressie waar-35 onder anorexie, gewichtverlies, slapeloosheid, vroege ochtend waken of psychomotorvertraging, atypische depressie (of reactieve depressie) waaronder verhoogde 1026892 eetlust, hypersomnie, psychomotoronrust of irriteer-baarheid, seizoensaffectieve aandoening en pediatri-sche depressie, bipolaire aandoeningen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire I-aandoening, bipo-5 laire II-aandoening en cyclothymische aandoening; ge dragsaandoening; verstorende gedragsaandoening; aan-dachtsgebrekhyperactiviteitsaandoening (ADHD); ge-dragsverstoringen verbonden met mentale achterlijkheid, autistische aandoening, en gedragsaandoening; 10 angstaandoeningen zoals panische aandoening met of zonder agorafobie, agorafobie zonder geschiedenis van panische aandoening, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie, obsessief-compulsieve aandoening, stressaandoeningen 15 waaronder posttraumatische stressaandoening en acute stressaandoening, en gegeneraliseerde angstaandoeningen, borderline persoonlijkheidsaandoening; schizofrenie en andere psychotische aandoeningen, bijvoorbeeld schizofreniforme aandoeningen, schizoaffectieve 20 aandoeningen, waanvoorstellingsaandoeningen, korte psychotische aandoeningen, gedeelde psychotische aandoeningen, psychotische aandoeningen met waanvoorstellingen of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst geassocieerd met psychose, psychoti-25 sche gemoedsaandoeningen zoals ernstige majeure de pressieve aandoening; gemoedsaandoeningen verbonden met psychotische aandoeningen zoals acute manie en depressie verbonden met bipolaire aandoening; gemoedsaandoeningen verbonden met schizofrenie; deliri-30 um, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve aandoeningen, zoals ziekte van Parkinson (PD), ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenaandoeningen, verlies van . 35 uitvoerende functie, vasculaire dementie en andere dementieën, bijvoorbeeld ten gevolge van HlV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Hun- tington, ziekte van Piek, Creuzfeldt-Jakob-ziekte, of ten gevolge van meervoudige etiologieën; bewegings-aandoeningen zoals akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiaire paroxysmale dyskinesieën, spasticitei-5 ten, syndroom van Tourette, syndroom van Scott, PAL- SYS en akinetisch-stijf syndroom; extrapyramidale be-wegingsaandoeningen zoals medicatie-geïnduceerde be-wegingsaandoeningen, bijvoorbeeld neuroleptisch-geïn-duceerd Parkinsonisme, neuroleptisch kwaadaardig syn-10 droom, neuroleptisch-geïnduceerde . acute dystonie, neuroleptisch-geïnduceerde acute akathisie, neurolep-tisch-geïnduceerde vertragende dyskinesie en medicatie-geïnduceerde houdingstrilling; chemische afhankelijkheden en verslavingen (b.v. afhankelijkheden van, 15 of verslavingen aan, alcohol, heroïne, cocaïne, ben- zodiazepinen, nicotine of fenobarbitol) en gedrags-verslavingen zoals een verslaving aan gokken; en oog-aandoeningen zoals glaucoom en ischemische retinopa-thie bij een zoogdier, waaronder een mens, omvattende 20 een hoeveelheid van een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, dat effectief is bij het behandelen van een dergelijke aandoening of kwaal, en een farmaceutisch aanvaardbare drager. 25
10. Verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, voor gebruik als een geneesmiddel.
10 R‘ A rA ° i 1 ··" 15 waarbij G R9 ’ R1"* ” 'S^v "'R.U^V ® (ii) · 25 ' is; A -(CH2)mCH2-, - (CH2)mO-, of - (CH2)mNH- is, waarbij m een geheel getal van 2 tot 5 is en waarbij één of 30 twee van de koolstof- of stikstofatomen van - (CH2)mCH2-, - (CH2)mO- en -(CH2}»NH-, eventueel en onafhankelijk, kan zijn gesubstitueerd door één of twee substituenten die onafhankelijk worden gekozen uit fluor en methyl, of door twee substituenten bevestigd 35 aan hetzelfde koolstof atoom die, samen met het kool stof atoom waaraan deze zijn bevestigd, een spirocy-clopropyl- of spirocyclobutylring vormen; 1026892 DN, C of CH is, met dien verstande dat als D N is elk koolstofatoom covalent gebonden aan D is gebonden door een enkelvoudige binding; Z en Q onafhankelijk N, C, of CH zijn, met dien 5 verstande dat ten minste één van Z en Q N is; -X=Y- -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-NH-, -NH-CH2-, -N=CH-, -CH=N-, -O-CH2- of -CH2-O- is, waarbij -X---ï- eventueel gesubstitueerd kan zijn, op elke beschikbare bindingsplaats, door één tot vier substituenten R2, 10 R2’, R3 en R3'; V en W onafhankelijk N, C of CH zijn; ring AA een verzadigde of onverzadigde 5-, 6- of 7-ledige carbocyclische ring is, waarbij één, twee of drie van de koolstof atomen van ring AA die niet zijn 15 gedeeld met de benzoring van groep (ii) eventueel en onafhankelijk kunnen zijn vervangen door een stikstof-, zuurstof- of zwavelatoom; R1 waterstof, -C(=0) CH3 of (C1-C3) alkyl is; R2, R2’, R3 en R3' onafhankelijk worden gekozen 20 uit waterstof, halogeen, cyano, oxo, hydroxy, -C (=0) CH3, (C1-C4) alkyl, en (C1-C4) alkoxy, waarbij de alkyldelen van de (C1-C4) alkyl-, (C1-C4) alkoxy- en -C(=0)CH3-groepen eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen en ook eventueel kunnen 25 zijn gesubstitueerd door een amino- of hydroxysubsti- tuent; R4 en R5 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyano, hydroxy, -C(=0)€H3, (C1-C4) - alkyl en (C1-C4) alkoxy, waarbij de alkyldelen van de 30 (Ci-C4) alkyl-, (C1-C4) alkoxy- en -C (=0) CH3-groepen eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen en ook eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door een amino- of hydroxysubstituent; R6 en R7 onafhankelijk worden gekozen uit water-35 stof en methyl; Re, R9, R10, R11 en R12 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, -C(=0)CH3, (C1-C4) alkyl ΙΘ28892 438 . en (CitC<)alkoxy, aryl en aryloxy, waarbij de alkylde-len van de (C1-C4) alkyl-, (Ci-CJ alkoxy- en -C(=0)CH3= groepen en de aryl- en aryloxydelen eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen en 5 ook eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door een amino- of hydroxysubstituent; R13 en R14 onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyano, oxo, hydroxy, -C(=0)CH3, (Ci-C«) alkyl en (C1-C4) alkoxy, waarbij de alkyldelen 10 van de (Ci-C«) alkyl-, (C1-C4) alkoxy- en -C (=0) CH3-groepen eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen en ook eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door een amino- of hydroxysubstituent; 15 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten van dergelijke verbindingen.
11. Gebruik van een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan, voor de bereiding van een medicijn voor het behandelen van een aandoening of kwaal, gekozen uit enkelvoudige episodische of herhalende majeure depressieve aandoe-35 ningen, dysthymische aandoeningen, depressieve neuro se en neurotische depressie, melancholieke depressie waaronder anorexie, gewichtverlies, slapeloosheid, 1026892 443 . vroege ochtend waken of psychomotorvertraging, atypische depressie (of reactieve depressie) waaronder verhoogde eetlust, hypersomnie, psychomotoronrust of irriteerbaarheid, seizoensaffectieve aandoening en 5 pediatrische depressie, bipolaire aandoeningen of ma nische depressie, bijvoorbeeld bipolaire I-aandoening, bipolaire II-aandoening en cyclothymische aandoening; gedragsaandoening; verstorende gedrags-aandoening; aandachtsgebrekhyperactiviteitsaandoening 10 (ADHD); gedragsverstoringen verbonden met mentale achterlijkheid, autistische aandoening, en gedragsaandoening; angstaandoeningen zoals panische aandoening met of zonder agorafobie, agorafobie zonder geschiedenis van panische aandoening, specifieke fobie-15 en, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale angst, sociale fobie, obsessief-compulsieve aandoening, stressaandoeningen waaronder posttraumatische stressaandoening en acute stressaandoening, en gegeneraliseerde angstaandoeningen, borderline persoon-20 lijkheidsaandoening; schizofrenie en andere psychoti sche aandoeningen, bijvoorbeeld schizofreniforme aandoeningen, schizoaffectieve aandoeningen, waanvoor-stellingsaandoeningen, korte psychotische aandoeningen, gedeelde psychotische aandoeningen, psychotische 25 aandoeningen met waanvoorstellingen of hallucinaties, psychotische episoden van angst, angst geassocieerd met psychose, psychotische gemoedsaandoeningen zoals ernstige majeure depressieve aandoening; gemoedsaandoeningen verbonden met psychotische aandoeningen zo-30 als acute manie en depressie verbonden met bipolaire aandoening; gemoedsaandoeningen verbonden met schizofrenie; delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve aandoeningen, zoals ziekte van Parkinson (PD), ziekte van Huntington 35 (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, demen tie van het Alzheimer-type, geheugenaandoeningen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie 1116 8 92 - en andere dementieën, bijvoorbeeld ten gevolge van HlV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, Creuzfeldt-Jakob-ziekte, of ten gevolge van meervoudige etiologieën; 5 bewegingsaandoeningen zoals akinesieën, dyskinesieën, waaronder familiaire paroxysmale dyskinesieën, spas-ticiteiten, syndroom van Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-stijf syndroom; extrapy-ramidale bewegingsaandoeningen zoals medicatie-10 geïnduceerde bewegingsaandoeningen, bijvoorbeeld neu= roleptisch-geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neuroleptisch-geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch-geïnduceerde acute akathi-sie, neuroleptisch-geïnduceerde vertragende dyskine-15 sie en medicatie-geïnduceerde houdingstrilling; che mische afhankelijkheden en verslavingen (b.v. afhankelijkheden van, of verslavingen aan, alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepinen, nicotine of fenobarbi-tol) en gedragsverslavingen zoals een verslaving aan 20 gokken; en oogaandoeningen zoals glaucoom en ischemi sche retinopathie bij een zoogdier, waaronder een mens.
12. Gebruik volgens conclusie 11, waarbij de aandoening 25 of kwaal wordt gekozen uit majeure depressie, enkel voudige episodedepressie, herhalende depressie, kindermisbruik geïnduceerde depressie, postpartum depressie, dysthymie, cyclothymie, bipolaire aandoening, schizofrenie, schizoaffectieve aandoening, 30 waanvoorstellingenaandoening, substantie-geïnduceerde psychotische aandoening, korte psychotische aandoening, gedeelte psychotische aandoening, psychotische aandoening ten gevolge van een algemene medische aandoening, en schizofreniforme aandoening. 35
13. Farmaceutisch preparaat voor het behandelen van een aandoening of kwaal, gekozen uit enkelvoudige episo- 1026892 dische of herhalende majeure depressieve aandoeningen, dysthymische aandoeningen, depressieve neurose en neurotische depressie, melancholieke depressie waaronder anorexie, gewichtverlies, slapeloosheid, 5 vroege ochtend waken of psychomotorvèrtraging, atypi sche depressie (of reactieve depressie) waaronder verhoogde eetlust, hypersomnie, psychomotoronrust of irriteerbaarheid, seizoensaffectieve aandoening en pediatrische depressie, bipolaire aandoeningen of ma-10 nische depressie, bijvoorbeeld bipolaire I- aandoening, bipolaire Il-aandoening en cyclothymische aandoening; gedragsaandoening; verstorende gedrags-aandoening; aandachtsgebrekhyperactiviteitsaandoening (ADHD); gedragsverstoringen verbonden met mentale 15 achterlijkheid, autistische aandoening, en gedrags aandoening; angstaandoeningen zoals panische aandoening met of zonder agorafobie, agorafobie zonder geschiedenis van panische aandoening, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke dierfobieën, sociale 20 angst, sociale fobie, obsessief-compulsieve aandoe ning, stressaandoeningen waaronder posttraumatische stressaandoening en acute stressaandoening, en gegeneraliseerde angstaandoeningen, borderline persoonlij kheidsaandoening; schizofrenie en andere psychoti-25 sche aandoeningen, bijvoorbeeld schizofreniforme aan doeningen, schizoaffectieve aandoeningen, waanvoor-stellingsaandoeningen, korte psychotische aandoeningen, gedeelde psychotische aandoeningen, psychotische aandoeningen met waanvoorstellingen of hallucinaties, 30 psychotische episoden van angst, angst geassocieerd met psychose, psychotische gemoedsaandoeningen zoals ernstige majeure depressieve aandoening; gemoedsaandoeningen verbonden met psychotische aandoeningen zoals acute manie en depressie verbonden met bipolaire 35 aandoening; gemoedsaandoeningen verbonden met schizo frenie; delirium, dementie en amnestische en andere cognitieve of neurodegeneratieve aandoeningen, zoals 1121 S f 2 ziekte van Parkinson (PD)r ziekte van Huntington (HD), ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenaandoeningen, verlies van uitvoerende functie, vasculaire dementie 5 en andere dementieën, bijvoorbeeld ten gevolge van HIV-ziekte, hoofdtrauma, ziekte van Parkinson, ziekte van Huntington, ziekte van Piek, Creuzfeldt-Jakob-ziekte, of ten gevolge van meervoudige etiologieën; bewegingsaandoeningen zoals akinesieën, dyskinesieën, 10 waaronder familiaire paroxysmale dyskinesieën, spas- ticiteiten, syndroom van Tourette, syndroom van Scott, PALSYS en akinetisch-stijf syndroom,0 extrapy-ramidale bewegingsaandoeningen zoals medicatie-geïnduceerde bewegingsaandoeningen, bijvoorbeeld neu-15 roleptisch-geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neuroleptisch-geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch-geïnduceerde acute akathi-sie, neuroleptisch-geïnduceerde vertragende dyskine-sie en medicatie-geïnduceerde houdingstrilling; che-20 mische afhankelijkheden en verslavingen (b.v. afhan kelijkheden van, of verslavingen aan, alcohol, heroïne, cocaïne, benzodiazepinen, nicotine of fenobarbi-tol) en gedragsverslavingen zoals een verslaving aan gokken; en oogaandoeningen zoals glaucoom en ischemi-25 sche retinopathie bij een zoogdier, omvattende; (a) een verbinding volgens conclusie 1, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan; en (b) een ander farmaceutisch actief middel dat een antidepressiemiddel of een anti-angstmiddel is; 30 en (c) een farmaceutisch aanvaardbare drager.
14. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule 6; 35 1026892 R4 5 6 éfi 10 waarbij
15. Werkwijze volgens conclusie 14, waarbij de faseover- 25 drachtskatalysator tetrabutylammoniumchloride of -bromide is.
15. H, benzyl, p-methoxybenzyl, tert-butyldi- methylsilyl of tert-butyldifenylsilyl is; n een geheel getal van 1 tot 4 is; Z N, C of CH is; j Q N, C of CH is;
20 -X=Y- -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-NH-, -NH“CH2-, -N=CH-, -CH=N-, -0-CH2- of -CH2-0- is, waarbij -X==Y-eventueel gesubstitueerd kan zijn, op elke beschikbare bindingsplaats, door één tot vier substituenten R2, R2’, R3 en R3';
25 R1 waterstof, -C(=0)CH3 of (Ci-Ca)alkyl is; R2, R2', R3 en R3’ onafhankelijk worden gekozen uit waterstof, halogeen, cyano, oxo, hydroxy, -C(=0)CH3, (Ci-C4)alkyl, en (C1-C4)alkoxy, waarbij de alkyldelen van de (C1-C4) alkyl-, (C1-C4) alkoxy- en
30 -C (=0) CH3~groepen eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen en ook eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door een amino- of hydroxysubsti-tuent; en R4 en R5 onafhankelijk worden gekozen uit water- 35 stof, halogeen, cyano, hydroxy, -C (=0)CH3, (C1-C4) al kyl en (C1-C4) alkoxy, waarbij de alkyldelen van de (C1-C4) alkyl-, (C1-C4) alkoxy- en -C(=0)CH3-groepen tt2S 892 " eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door één tot drie fluoratomen en ook eventueel kunnen zijn gesubstitueerd door een amino- of hydroxysubstituent; omvattende het laten reageren van een verbinding met 5 formule 5 R4 S n1* 15 waarbij Q, Z, X, Y, R1, R4 en R5 zijn gedefinieerd zoals hierboven; en R13 Cl, F, Br, S (O)Me of S02Me is, 20 met een verbinding met formule; ΡΟ(ΟΗ2)ηΟΗ2ΟΗ in aan wezigheid van een base en een faseoverdrachtskataly-sator.
16. Werkwijze volgens conclusie 14, waarbij R13 F is.
17. Werkwijze voor het bereiden van de verbinding volgens conclusie 1, waarbij A van formule 1 - (CH2)eO- is en. m een geheel getal van 2 tot 5 is, waarbij de werkwijze omvat het laten reageren van een verbinding met formule 4a; . 35 1026892 * R4 s ,··~Λ " It : 10 4a waarbij Q, Z, -X^^Y-, R1, R4 en R5 zijn gedefinieerd 15 zoals in conclusie 1, met een verbinding met de vol gende formule in aanwezigheid van een base: G\ 20 v ^ 25 waarbij G is gedefinieerd zoals in conclusie 1. 1] © 2 @ I © E
NL1026892A 2003-08-22 2004-08-20 [1,8]Naftyridin-2-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie. NL1026892C2 (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49737003P 2003-08-22 2003-08-22
US49737003 2003-08-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1026892A1 NL1026892A1 (nl) 2005-02-28
NL1026892C2 true NL1026892C2 (nl) 2005-11-21

Family

ID=34216117

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1026892A NL1026892C2 (nl) 2003-08-22 2004-08-20 [1,8]Naftyridin-2-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie.

Country Status (36)

Country Link
US (3) US7160888B2 (nl)
EP (1) EP1660497A1 (nl)
JP (1) JP4034811B2 (nl)
KR (2) KR100765668B1 (nl)
CN (1) CN100422181C (nl)
AP (1) AP2006003525A0 (nl)
AR (1) AR045386A1 (nl)
AU (1) AU2004266191B2 (nl)
BR (1) BRPI0413860A (nl)
CA (1) CA2538915C (nl)
CR (2) CR8254A (nl)
CU (1) CU23464B7 (nl)
EA (1) EA009645B1 (nl)
EC (1) ECSP066391A (nl)
GE (1) GEP20084447B (nl)
GT (1) GT200500007A (nl)
HK (1) HK1091815A1 (nl)
HN (1) HN2004000319A (nl)
IL (1) IL173439A0 (nl)
IS (1) IS8267A (nl)
MA (1) MA28003A1 (nl)
ME (1) MEP45308A (nl)
MX (1) MXPA06002070A (nl)
MY (1) MY140693A (nl)
NL (1) NL1026892C2 (nl)
NO (1) NO20060324L (nl)
NZ (1) NZ545078A (nl)
OA (1) OA13238A (nl)
PA (1) PA8609701A1 (nl)
PE (1) PE20051039A1 (nl)
RS (1) RS20060129A (nl)
TN (1) TNSN06063A1 (nl)
TW (1) TWI298327B (nl)
UA (1) UA82541C2 (nl)
WO (1) WO2005019215A1 (nl)
ZA (1) ZA200601526B (nl)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
CA2453837C (en) * 2001-07-20 2011-10-04 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder using eltoprazine and related compounds
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
KR101245075B1 (ko) 2004-06-08 2013-03-18 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 도파민 신경전달의 모듈레이터로서 신 2기치환된페닐피페리딘/피페라진
JP2008501749A (ja) * 2004-06-08 2008-01-24 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット ドーパミン及びセロトニン神経伝達のモジュレーターとしての新規なジ置換フェニルピペリジン
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
DK1802573T3 (en) 2004-10-13 2016-12-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh METHOD OF SYNTHESIS OF 4- (3-METHANSULPHONYLPHENYL) -1-N-PROPYL-PIPERIDINE.
FR2877005A1 (fr) * 2004-10-22 2006-04-28 Bioprojet Soc Civ Ile Nouveaux derives d'arylpiperazine
US7511035B2 (en) 2005-01-25 2009-03-31 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006090273A2 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds with keto or hydroxyl linkers for the treatment of schizophrenia
WO2006090272A1 (en) * 2005-02-22 2006-08-31 Warner-Lambert Company Llc Isoquinoline [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for treatment of schizophrenia
AP2007004160A0 (en) * 2005-04-01 2007-10-31 Warner Lambert Co Tetrahydro-pyridoazepin-8-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
ES2520015T3 (es) * 2005-04-08 2014-11-11 Pfizer Products Inc. [3.1.0]Heteroaril amidas bicíclicas como inhibidores de transporte de glicina de tipo 1
JP4315393B2 (ja) * 2005-04-14 2009-08-19 大塚製薬株式会社 複素環化合物
TWI320783B (en) 2005-04-14 2010-02-21 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
TWI329641B (en) 2005-08-31 2010-09-01 Otsuka Pharma Co Ltd (benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine compounds, pharmaceutical compositions comprising the same, uses of the same and processes for preparing the same
EP1931670B1 (en) 2005-10-07 2012-09-12 Exelixis, Inc. Pyridopyrimidinone inhibitors of pi3k
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
EP1945638A2 (en) * 2005-10-31 2008-07-23 Pfizer Products Inc. Crystalline salts of 7-[4-(4-naphthalen-1-yl-piperazin-1-yl)-but oxy]-3,4-dihydro-1h-[1,8]naphthyridin-2-one
US7935706B2 (en) 2006-02-23 2011-05-03 Shionogi & Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocycle derivatives substituted with cyclic group
WO2007116265A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Pfizer Products Inc. Process for making a tetrahydro-pyridoazepin-8-one compound
JP5682051B2 (ja) 2006-05-18 2015-03-11 ファーマサイクリックス，インク． 細胞内キナーゼ阻害剤
MY146420A (en) * 2006-09-15 2012-08-15 Pfizer Prod Inc Pyrido (2, 3-d) pyrimidinone compounds and their use as pi3 inhibitors
US20100093738A1 (en) * 2006-10-06 2010-04-15 Basf Se Fungicidal Compounds and Fungicidal Compositions
TW200831498A (en) * 2006-10-13 2008-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclic compound
JP4540700B2 (ja) * 2006-10-13 2010-09-08 大塚製薬株式会社 医薬
WO2008084324A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Pfizer Products Inc. Naphthyridinone compound
JP4785881B2 (ja) * 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
EP2162135A4 (en) * 2007-05-21 2012-02-22 Reviva Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS, SYNTHESIS AND METHOD FOR THE APPLICATION OF ATTAINED CHINOLINONE-BASED ANTIPSYCHOTICS
AR066760A1 (es) * 2007-05-30 2009-09-09 Wyeth Corp Derivados heteroarilo de benzodioxanos heterociclo-fusionados antidepresivos, composiciones farmaceuticas, procesos de obtencion
US7928111B2 (en) * 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
RU2492169C2 (ru) 2007-12-18 2013-09-10 Актелион Фармасьютиклз Лтд Производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она
KR101457339B1 (ko) 2008-07-28 2014-11-03 지앙쑤 구오후아 인베스트먼트 컴퍼니 리미티드 아랄킬 치환된 피페리딘 또는 피페라진 유도체 및 정신분열증 치료를 위한 이의 용도
EP2323997B1 (en) 2008-07-31 2017-09-06 Senomyx, Inc. Processes and intermediates for making sweet taste enhancers
CA2744456C (en) 2008-12-12 2017-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 5-amino-2-(1-hydroxy-ethyl)-tetrahydropyran derivatives
MA33053B1 (fr) * 2009-01-23 2012-02-01 Tadeka Pharmaceutical Company Ltd Inhibiteurs de la poly(adp-ribose) polymerase (parp)
NZ595263A (en) * 2009-02-26 2013-06-28 Compositions, synthesis, and methods of utilizing arylpiperazine derivatives
CA2766088C (en) 2009-06-25 2017-06-13 Alkermes, Inc. Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
CA2766033C (en) 2009-06-25 2016-09-20 Alkermes, Inc. Prodrugs of nh-acidic compounds
ES2834973T3 (es) 2010-05-04 2021-06-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
EP2585066B1 (en) 2010-06-24 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives
US9156822B2 (en) 2010-07-02 2015-10-13 The University Of North Carolina At Chapel Hill Functionally selective ligands of dopamine D2 receptors
AR084280A1 (es) 2010-12-17 2013-05-02 Hoffmann La Roche Compuestos heterociclicos nitrogenados sustituidos fusionados en posicion 6,6 y usos de los mismos
EP4327872A2 (en) 2011-03-18 2024-02-28 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
JO3227B1 (ar) 2011-09-08 2018-03-08 Otsuka Pharma Co Ltd مشتقات بنزو ثيوفين بها استبدال ببرازين كعوامل مضادة للذهان
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
ES2715562T3 (es) 2011-12-15 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Ltd Profármacos de compuestos de amina secundaria
ES2764383T3 (es) 2012-03-19 2020-06-03 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol
ES2765036T3 (es) 2012-03-19 2020-06-05 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden esteres de ácidos grasos
ES2950418T3 (es) 2012-03-19 2023-10-09 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que comprenden alcohol bencílico
EP2844346B1 (en) 2012-04-04 2020-01-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pharmaceutical compositions for combination therapy
US9951088B2 (en) * 2012-05-09 2018-04-24 Sunovion Pharmaceuticals Inc. D2 receptor modulators and methods of use thereof in the treatment of diseases and disorders
WO2014080285A2 (en) 2012-09-19 2014-05-30 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions having improved storage stability
US9452131B2 (en) 2014-03-20 2016-09-27 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole formulations having increased injection speeds
CN104785295B (zh) * 2015-03-18 2018-03-06 杭州创培信息科技有限公司 一种高选择性多巴胺铂炭催化剂的制备方法
EP3317278B1 (en) 2015-07-01 2021-04-14 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
JP2019500352A (ja) 2015-12-10 2019-01-10 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド ハンチントン病の治療方法
CN106242934A (zh) * 2016-07-26 2016-12-21 云南民族大学 一种酮的β‑位C‑H键乙酰氧化合成方法
BR112019025740A2 (pt) 2017-06-05 2020-06-23 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos para tratar a doença de huntington
CA3067592A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating huntington's disease
US11382918B2 (en) 2017-06-28 2022-07-12 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating Huntington's Disease
EP3658560A4 (en) 2017-07-25 2021-01-06 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. SOMATOSTAT IN MODULATORS AND USES THEREOF
US11273158B2 (en) 2018-03-05 2022-03-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Aripiprazole dosing strategy
CA3093189A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
MX2020009957A (es) 2018-03-27 2021-01-15 Ptc Therapeutics Inc Compuestos para el tratamiento de enfermedad de hungtinton.
US11858941B2 (en) 2018-06-27 2024-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
BR112021002261A2 (pt) 2018-08-07 2021-05-04 Firmenich Incorporated 2,2-dióxidos de 4-amino-1h-benzo[c][1,2,6]tiadiazina 5-substituídos e formulações e usos dos mesmos
CR20210077A (es) * 2018-08-13 2021-03-11 Hoffmann La Roche Nuevos compuestos heterocíclicos como inhibidores de la monoacilglicerol lipasa
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
US11384083B2 (en) 2019-02-15 2022-07-12 Incyte Corporation Substituted spiro[cyclopropane-1,5′-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin]-6′(7′h)-ones as CDK2 inhibitors
TW202100520A (zh) 2019-03-05 2021-01-01 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之吡唑基嘧啶基胺化合物
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
US11447494B2 (en) 2019-05-01 2022-09-20 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223469A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation N-(1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4,5-di hydro-1h-imidazo[4,5-h]quinazolin-8-amine derivatives and related compounds as cyclin-dependent kinase 2 (cdk2) inhibitors for treating cancer
JP2023509260A (ja) 2019-08-14 2023-03-08 インサイト・コーポレイション Ｃｄｋ２阻害剤としてのイミダゾリルピリミジニルアミン化合物
KR20220062515A (ko) 2019-09-12 2022-05-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 Magl 억제제로서 4,4a,5,7,8,8a-헥사피리도[4,3-b][1,4]옥사진-3-온 화합물
KR20220099970A (ko) 2019-10-11 2022-07-14 인사이트 코포레이션 Cdk2 억제제로서의 이환식 아민
CN114634479A (zh) * 2020-12-16 2022-06-17 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用
WO2022212538A1 (en) * 2021-03-31 2022-10-06 Blueprint Medicines Corporation Diazepanone-fused pyrimidine compounds, compositions and medicinal applications thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023186023A1 (zh) * 2022-03-30 2023-10-05 苏州旺山旺水生物医药股份有限公司 一类n-取代的喹啉酮化合物、其制备方法和用途
CN114805081A (zh) * 2022-05-20 2022-07-29 都创(上海)医药开发有限公司 一种基于微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5649361A (en) 1979-09-28 1981-05-02 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
US5006528A (en) 1988-10-31 1991-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
JPH07165720A (ja) * 1988-10-31 1995-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
JP2608788B2 (ja) * 1988-10-31 1997-05-14 大塚製薬 株式会社 精神分裂病治療剤
HU207310B (en) 1988-12-02 1993-03-29 Pfizer Process for producing aryl-piperidine derivatives
DE69021645T2 (de) 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst Roussel Pharma N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US5350747A (en) 1989-07-07 1994-09-27 Pfizer Inc Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
WO1991000863A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-24 Pfizer Inc. Heteroaryl piperazine antipsychotic agents
US5032598A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Nitrogens containing heterocyclic compounds as class III antiarrhythmic agents
MX9201991A (es) * 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US5206366A (en) 1992-08-26 1993-04-27 Pfizer Inc. Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds
JP2895961B2 (ja) 1992-12-17 1999-05-31 フアイザー・インコーポレイテツド Ｃｒｆアンタゴニストとしてのピロロピリミジン
KR100190730B1 (ko) 1992-12-17 1999-06-01 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 부신피질 호르몬 유리인자(crf) 길항물질로서 치환된 피라졸
TW336932B (en) 1992-12-17 1998-07-21 Pfizer Amino-substituted pyrazoles
TW370529B (en) 1992-12-17 1999-09-21 Pfizer Pyrazolopyrimidines
KR0170567B1 (ko) 1992-12-17 1999-02-18 알렌 제이. 스피겔 부신피질자극호르몬-유리 인자 길항물질 활성을 갖는 피라졸 및 피라졸로피리미딘
FR2699918B1 (fr) 1992-12-30 1995-03-17 Pf Medicament Ligands sélectifs des récepteurs 5HY1D-5HT1B dérivés d'indole-pipérazine utiles comme médicaments.
JPH07247271A (ja) * 1994-01-21 1995-09-26 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
FR2731222A1 (fr) 1995-03-02 1996-09-06 Pf Medicament Nouveaux derives de piperazine aminoindoles cycliques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
JP2987484B2 (ja) * 1995-03-16 1999-12-06 大塚製薬 株式会社 カルボスチリル誘導体の製造方法
JP2900130B2 (ja) * 1995-03-16 1999-06-02 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
AU6517196A (en) 1995-07-13 1997-02-10 Knoll Aktiengesellschaft Piperazine derivatives as therapeutic agents
WO1997014419A1 (en) 1995-10-20 1997-04-24 Flora Inc. Transdermal delivery of alpha adrenoceptor blocking agents
JPH09241161A (ja) 1996-03-08 1997-09-16 Nippon Shinyaku Co Ltd 医 薬
US5912256A (en) 1996-06-20 1999-06-15 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US6498163B1 (en) 1997-02-05 2002-12-24 Warner-Lambert Company Pyrido[2,3-D]pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
US5945422A (en) 1997-02-05 1999-08-31 Warner-Lambert Company N-oxides of amino containing pyrido 2,3-D! pyrimidines
FR2761071B1 (fr) 1997-03-20 1999-12-03 Synthelabo Derives de quinolein-2(1h)-one et de dihydroquinolein-2(1h)- one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2769912B1 (fr) 1997-10-16 2000-03-10 Pf Medicament Nouveaux derives de la 3-oxo- (2h)-1,2,4 triazine leur preparation et leur application en therapeutique humaine
DE19747063A1 (de) 1997-10-24 1999-04-29 Basf Ag 3-substituierte Tetrahydropyridopyrimidinon-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
US6267784B1 (en) 1998-05-01 2001-07-31 Benz Research And Development Corporation Intraocular lens and haptics made of a copolymer
EP1246822A1 (en) 1999-12-20 2002-10-09 Eli Lilly And Company Benzofuran derivatives
DE10041574A1 (de) 2000-08-24 2002-03-07 Merck Patent Gmbh Chromenonderivate
AU2002243394A1 (en) 2000-11-16 2002-06-24 Wyeth Aryloxy piperidinyl derivatives for the treatment of depression
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
AR032641A1 (es) 2001-01-29 2003-11-19 Otsuka Pharma Co Ltd Agonista de subtipo de receptor 5-ht 1a.
ES2252471T3 (es) 2001-06-29 2006-05-16 H. Lundbeck A/S Nuevos derivados de heteroarilo, su preparacion y uso.
GB0227240D0 (en) 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200507841A (en) 2003-03-27 2005-03-01 Glaxo Group Ltd Antibacterial agents
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia

Also Published As

Publication number Publication date
MA28003A1 (fr) 2006-07-03
EP1660497A1 (en) 2006-05-31
CR8254A (es) 2006-10-17
WO2005019215A1 (en) 2005-03-03
GEP20084447B (en) 2008-08-10
CA2538915A1 (en) 2005-03-03
NL1026892A1 (nl) 2005-02-28
US20060287309A1 (en) 2006-12-21
TW200524938A (en) 2005-08-01
CN100422181C (zh) 2008-10-01
EA009645B1 (ru) 2008-02-28
EA200600294A1 (ru) 2006-08-25
CA2538915C (en) 2010-06-15
MXPA06002070A (es) 2006-05-19
AR045386A1 (es) 2005-10-26
IS8267A (is) 2006-01-26
MEP45308A (en) 2011-02-10
HK1091815A1 (en) 2007-01-26
HN2004000319A (es) 2010-06-09
TWI298327B (en) 2008-07-01
MY140693A (en) 2010-01-15
PA8609701A1 (es) 2005-05-24
TNSN06063A1 (en) 2007-10-03
IL173439A0 (en) 2006-06-11
UA82541C2 (uk) 2008-04-25
KR100801794B1 (ko) 2008-02-05
OA13238A (en) 2006-12-13
NZ545078A (en) 2009-09-25
AU2004266191A1 (en) 2005-03-03
ZA200601526B (en) 2007-04-25
CR9834A (es) 2008-04-21
JP4034811B2 (ja) 2008-01-16
JP2007503386A (ja) 2007-02-22
US7160888B2 (en) 2007-01-09
US20050043309A1 (en) 2005-02-24
CN1839134A (zh) 2006-09-27
KR100765668B1 (ko) 2007-10-10
ECSP066391A (es) 2006-08-30
AP2006003525A0 (en) 2006-02-28
CU23464B7 (es) 2009-12-17
GT200500007A (es) 2005-10-24
PE20051039A1 (es) 2005-12-12
US20060287310A1 (en) 2006-12-21
NO20060324L (no) 2006-05-18
AU2004266191B2 (en) 2009-11-26
BRPI0413860A (pt) 2006-10-24
RS20060129A (en) 2008-06-05
KR20070053364A (ko) 2007-05-23
KR20060071404A (ko) 2006-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1026892C2 (nl) [1,8]Naftyridin-2-onen en verwante verbindingen voor de behandeling van schizofrenie.
WO2015038417A1 (en) Compounds for regulating fak and/or src pathways
BG108481A (bg) Азаиндоли
NZ556434A (en) Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
CA2905751A1 (en) Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
AU2021313150A1 (en) Indole compounds as androgen receptor modulators
US9801878B2 (en) Quinoline derivatives as PDE10A enzyme inhibitors
NO311523B1 (no) Antiallergiske imidazo[1,2-a](pyrrolo, tieno eller furano)- [2,3-d]azepinderivater
AU2020380828A1 (en) WDR5 inhibitors and modulators
NZ626279B2 (en) Quinoline derivatives as pde10a enzyme inhibitors
MX2013005592A (es) Derivados de imidazol como inhibidores de la enzima pde10a.

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20050712

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20120301