MX2013005592A - Derivados de imidazol como inhibidores de la enzima pde10a. - Google Patents

Abstract

Esta invención se refiere a compuestos que son inhibidores de la enzima PDE10A. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona asimismo procesos para usar en la preparación de los compuestos de fórmula I. La presente invención proporciona asimismo un método para tratar un sujeto que padece un trastorno neurodegenerativo que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención proporciona asimismo un método para tratar a un sujeto que sufre una adicción a sustancias, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. La presente invención proporciona asimismo un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno psiquiátrico, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I.

Description

DERIVADOS DE IMIDAZOL COMO INHIBIDORES DE LA ENZIMA PDE10A CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima PDE10A, y como tales resultan de utilidad en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y psiquiátricos. En particular, la invención proporciona compuestos que son altamente selectivos de la enzima PDE10A con respecto a otros subtipos de PDE. La presente invención proporciona asimismo composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención, y métodos para tratar trastornos utilizando los compuestos de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A lo largo de esta solicitud, se hará referencia a diversas publicaciones en su totalidad. Lo expuesto por estas publicaciones queda incorporado de este modo como referencia en esta solicitud para describir más detalladamente el estado actual de la técnica en la que se encuadra esta invención.

Los nucleótidos cíclicos adenosina monofosfato cíclica (cAMP) y guanosina monofosfato cíclica (cGMP) funcionan como mensajeros secundarios intracelulares que regulan una gran red de procesos neuronales. Las cAMP y cG P intracelulares son generadas por las adenilo y guanilo ciclasas, y son degradadas por las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) por la hidrólisis de los nucleótidos cíclicos en sus respectivos monofosfatos de nucleótidos .

La fosfodiestearasa 10A (PDE10A) es una fosfodiesterasa de doble especificidad que puede convertir tanto a cAMP en AMP como a cGMP en GMP (Soderling, S. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076). La PDE10A se expresa básicamente en las neuronas del cuerpo estriado, n. accumbens y en el tubérculo olfatorio (Kotera, J. et al. Biochem. Biophys . Res. Comm. 1999, 261, 551-557 y Seeger, T.F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126).

Los estudios indican que dentro del cerebro, la expresión de PDE10 se presenta en elevados niveles en las neuronas espinosas medias (MSN, por sus siglas en inglés) del núcleo caudado, el núcleo accumbens y las neuronas correspondientes del tubérculo olfatorio. Las MSN expresan dos clases funcionales de neuronas: la clase Di que expresa receptores de dopamina Di y la clase D2 que expresa receptores de dopamina D2. La clase Di de neuronas es parte de la ruta de producción "directa" del cuerpo estriado, cuya función principal es la de facilitar las respuestas de comportamiento. La clase D2 de neuronas es parte de la ruta de producción "indirecta" del cuerpo estriado, cuya función es suprimir las respuestas de comportamiento que compiten con aquellas facilitadas por la ruta "directa".

El antagonismo de los receptores de dopamina D2 está bien determinado en el tratamiento de la esquizof enia. Desde la década de 1950, el antagonismo de los receptores de dopamina D2 ha sido el soporte básico en el tratamiento de la psicosis y todos los fármacos antipsicóticos eficaces antagonizan a los receptores de D2. Es muy probable que los efectos de la D2 estén mediados principalmente por las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio, dado que estas áreas reciben las proyecciones dopaminérgicas más densas y tienen la expresión más fuerte de los receptores de D2 (Konradi, C. y Heckers, S. Society of Biological Psychiatry, 2001, 50, 729-742) .

Debido a que la PDEIOA, en este contexto, tiene el perfil deseado de expresión con expresión alta y relativamente especifica en las neuronas del cuerpo estriado, núcleo accumbens y tubérculo olfatorio, es probable que la inhibición de PDEIOA tenga efectos similares al antagonismo de los receptores de D2 y, en consecuencia, cuente con efectos antipsicóticos.

Si bien se espera que la inhibición de PDEIOA imite el antagonismo de los receptores de D2 en parte, podría ser que tenga un perfil diferente. El receptor de D2 tiene componentes señalizadores además de cAMP (Nevé, K. A. et al. Journal of Receptors and Signal Transduction 2004, 24, 165-205), por lo cual la interferencia con cAMP a través de la inhibición de PDE10A puede reducir el riesgo de los efectos secundarios extrapiramidales que se observan con el fuerte antagonismo de D2. Por el contrario, la inhibición de PDE10A puede presentar algunos efectos que no han sido constatados con el antagonismo de los receptores de D2. La PDE10A también se expresa en los receptores de Di que expresan las neuronas del cuerpo estriado (Seeger, T. F. et al. Brain Research, 2003, 985, 113-126).

Además, dado que al agonismo de los receptores de Di produce la estimulación de la adenilato ciclasa y el consiguiente aumento de los niveles de cAMP, la inhibición de PDE10A probablemente muestre también efectos que imitan el agonismo de los receptores de Di.

Por último, la inhibición de PDE10A no solo aumentarla la cAMP en las células, sino que también podría aumentar los niveles de cGMP, pues la PDE10A es una fosfodiesterasa de especificidad dual. La cGMP activa una cantidad de proteína diana en células como cAMP y además interactúa con las vías de señalización de cAMP.

En conclusión, es probable que la inhibición de PDE10A imite el antagonismo de los receptores de D2 en parte y que, por lo tanto, tenga efecto antipsicótico, pero el perfil podría ser diferente del observado con los antagonistas clásicos de los receptores de D2.

Se sabe que el inhibidor de PDE10A papaverina tiene actividad en varios modelos antipsicóticos . La papaverina potenció el efecto cataléptico del antagonista de los receptores de D2 haloperidol en ratas, pero no provocó catalepsia por sí mismo (WO 03/093499). La papaverina redujo la hiperactividad inducida en ratas por PCP, al mismo tiempo que la reducción de la hiperactividad inducida por anfetamina fue despreciable (WO 03/093499) . Estos modelos sugieren que la inhibición de PDE10A tiene el potencial antipsicótico clásico que podría esperarse según las consideraciones teóricas ya señaladas. El documento WO 03/093499 expone además el uso de inhibidores selectivos de PDE10 para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados. Por otra parte, la inhibición de PDE10A invierte los déficits subcrónicos inducidos por PCP en los desvarios atencionales en ratas (Rodefer et al. Eur. J. Neurosci. 2005, 4, 1070-1076). Este modelo sugiere que la inhibición de PDE10A podría morigerar los déficits cognitivos relacionados con la esquizofrenia.

La distribución en los tejidos de la PDE10A indica que los inhibidores de PDE10A pueden ser utilizados para elevar los niveles de cAMP y/o cGMP dentro de las células que expresan la enzima PDE10A, especialmente las neuronas que componen los ganglios básales, y los inhibidores de PDE10A de la presente invención resultarían útiles, por lo tanto, para tratar una variedad de afecciones neuropsiquiátricas relacionadas que involucran a los ganglios básales como, por ejemplo, trastornos neurologicos y psiquiátricos, esquizofrenia, trastorno bipolar, psicosis y trastorno obsesivo-compulsivo, y podrían tener el beneficio adicional de carecer de efectos laterales inconvenientes, que se presentan con las terapias actualmente en uso.

Por otra parte, hay publicaciones recientes ( O 2005/120514, WO 2005012485, Cantin et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 2869-2873) que sugieren que los inhibidores de PDE10A podrían servir para tratar la obesidad y la diabetes no dependiente de insulina.

Por otra parte, hay publicaciones recientes que sugieren que los inhibidores de PDE10A podrían servir para tratar la enfermedad de Huntington (Giampa et al. PLoS One 2010, 5(10), Giampa et al. Neurobiology of Disease (2009), 34(3), 450-456, Hebb et al. Current Opinión in Pharmacology 2007, 7(1), 86-92. ) .

Con respecto a los inhibidores de PDE10A, la patente EP 1250923 expone el uso de inhibidores selectivos de PDE10 en general, y de papaverina en particular, para tratar determinados trastornos neurologicos y psiquiátricos.

Las pirrolodihidroisoquinolinas y sus variantes están divulgadas como inhibidores de PDE10 en los documentos WO 05/03129 y WO 05/02579. Las quinazolinas e isoquinolinas sustituidas con piperidinilo que sirven como inhibidores de PDE10 están expuestas en el documento WO 05/82883. La patente WO 06/11040 divulga compuestos de quinazolina e isoquinolina sustituidas que actúan como inhibidores de PDE10. La patente US 20050182079 da a conocer derivados de tetrahidroisoquinolinilo sustituido de quinazolina e isoquinolina que funcionan como inhibidores eficaces de la fosfodiesterasa (PDE) . En particular, la patente US 20050182079 se refiere a dichos compuestos, que son inhibidores selectivos de PDE10. En forma análoga, la patente US 20060019975 revela derivados de piperidina de quinazolina e isoquinolina que sirven como inhibidores eficaces de la fosfodiesterasa (PDE) . La patente US 20060019975 también se refiere a compuestos que son inhibidores selectivos de PDE10. La patente WO 06/028957 revela derivados de cinolina como inhibidores de PDE10 para tratar síndromes psiquiátricos y neurológicos . La patente WO09/152825 revela derivados de fenilimidazol como compuestos con acción inhibidora de PDE10.

Sin embargo, todas estas divulgaciones no se relacionan con los compuestos de la invención, que no tienen relación estructural con ninguno de los inhibidores conocidos de PDE10 (Kehler, J. et al. Expert Opin. Ther. Patents 2007, 17, 147-158), y que los inventores de la presente han descubierto ahora que resultan inhibidores altamente activos y selectivos de la enzima PDE10A.

La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima PDE10A y resultan, por consiguiente, útiles en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o psiquiátricos, que no son eficaces en todos los pacientes. Por ello, todavía subsiste la necesidad de encontrar métodos alternativos de tratamiento.

SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que son inhibidores selectivos de la enzima PDE10A.

Otro objeto de la invención es proporcionar un tratamiento eficaz, en particular un tratamiento a largo plazo, de un paciente humano, sin provocar los efectos secundarios que caracterizan habitualmente a las terapias actuales para los trastornos neurologicos y psiquiátricos.

Otros objetos adicionales de la invención resultarán evidentes tras la lectura de la presente memoria descriptiva .

En consecuencia, en un aspecto la presente invención se refiere a compuestos de fórmula I donde n es 0 o 1 X se selecciona del grupo integrado por CH, CF, C0CH3, COH y N; con la limitación de que no más de una X es N; Rl y R2 se seleccionan cada uno independientemente del otro del grupo integrado por H; alquilo C1-C6 tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, isobutilo alquilo Cl-C6-cicloalquilo (C3-C8 ) tal como ciclopropilmetilo; hidroxialquilo C1-C6 tal como hidroxietilo; alcoxi C1-C6 tal como metoxi y etoxi; CH2CN; CH2C(0)NH2; arilalquilo C1-C6 tal como bencilo y 4-clorobencilo; y alquilo C1-C6-heterocicloalquilo tal como tetrahidropiran-4-il-metilo y 2-morfolin-4-il-etilo; halógeno tal como F; e hidroxi; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del otro del grupo integrado por H, OH, F, CH3 y 0CH3.

Además, L es un conector seleccionado del grupo integrado por -CH=CH-, -CH2-S-, -CH2-CH2- y -S-CH2-; y HET es un grupo heteroaromático de fórmula II que contiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno: II donde Y puede ser N o CH; Z puede ser N o C; y HET puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R5, R6 y R7 seleccionados de manera individual del grupo integrado por H; alquilo C1-C6 tal como metilo; halógeno tal como cloro, flúor o bromo; ciano; haloalquilo (C1-C6) tal como trifluorometilo; arilo tal como fenilo; alcoxi, preferiblemente alcoxi C1-C6, tal como metoxi, dimetoxi, etoxi, metoxi-etoxi y etoxi-metoxi , y hidroxialquilo C1-C6 tal como CH2CH20H; y indica el punto de unión.

En una forma de realización preferida de la invención, Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, OH, F, CH3 y OCH3.

En otra forma de realización preferida de la invención, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, CH3 y OCH3.

En otra forma de realización preferida, Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, OH, F, CH3 y OCH3, mientras que al mismo tiempo, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, CH3 y 0CH3.

Además, la invención se refiere a tautómeros y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula I o II, y formas polimórficas de este .

En una forma de realización particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I en forma de un único tautómero o un polimorfo.

En formas de realización separadas de la invención, el compuesto de fórmula I es seleccionado entre los compuestos específicos expuestos en los ejemplos de esta solicitud .

La invención proporciona asimismo un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de este, para usar como medicamento.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable .

La invención proporciona asimismo el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de este, para usar en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico.

Por otra parte, en otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar un sujeto que padece un trastorno neurodegenerativo, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I. Aun en otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar un sujeto que padece un trastorno psiquiátrico, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula i. En otra forma de realización, la presente invención proporciona un método para tratar un sujeto que padece una adicción a sustancias, tal como adicción al alcohol, a las anfetaminas, a la cocaína o a los opiatos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN Definición de los sustituyentes Según su uso en el contexto de la presente invención, los términos "halo" y "halógeno" son indistintos y se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo.

R1-R7 es una forma abreviada de anotación del grupo integrado por Rl, R2, R3, R4, R5, R6 y R .

Los subconjuntos de R1-R7 se definen de manera similar, por ejemplo R5-R7 indica el grupo integrado por R5, R6 y R7.

La numeración de los sustituyentes R1-R7 también puede especificarse con un subíndice, como Ri~R7. De igual modo, la cantidad de átomos (por ejemplo átomos de carbono) puede estar indicada como C1-C6 o como C1-C6, es decir uno a seis átomos de carbono.

El término "alquilo Ci-C6" se refiere a un hidrocarbono saturado de cadena recta o ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono, incluso. Ejemplos de estos grupos incluyen, sin limitaciones, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo, 2-metil-l-butilo, y n-hexilo. La expresión "hidroxialquilo Ci-Ce" se refiere a un grupo alquilo C1-C6 como ha quedado definido, que está sustituido con un grupo hidroxi . El término "haloalquilo (C1-C6) " se refiere a un grupo alquilo Ci-Cg como ha quedado definido, que está sustituido con hasta tres átomos de halógeno, tal como trifluorometilo .

La expresión "alcoxi Ci-C6" se refiere a un grupo alcoxi saturado ramificado o de cadena recta, que tiene de uno a seis átomos de carbono, incluso, con la valencia abierta en el oxígeno. Ejemplos de estos grupos incluyen, sin limitaciones, metoxi, etoxi, n-butoxi, 2-metil-pentoxi y n-hexiloxi .

El término "cicloalquilo C3-C8" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. La expresión "alquilo C1-C6-cicloalquilo (C3-C8) " se refiere a un cicloalquilo C3-C8 como ha quedado definido, que está sustituido con un alquilo C1-C6 ramificado o de cadena recta. Ejemplos de estos grupos incluyen, sin limitaciones, ciclopropilmetilo.

El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo de cuatro a ocho miembros que contiene átomos de carbono y hasta tres átomos de N, 0 o S. La valencia abierta está en el heteroátomo o átomo de carbono. Ejemplos de estos grupos incluyen, sin limitaciones, azetidinilo, oxetanilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo y [1, ] diazepanilo . El término "hidroxiheterocicloalquilo" se refiere a un heterocicloalquilo como ha quedado definido, que está sustituido con un grupo hidroxi. El término "alquilo Ci-Ce-heterocicloalquilo" se refiere a un heterocicloalquilo como ha quedado definido, que está sustituido con un grupo alquilo Ci-C6. Ejemplos de estos grupos incluyen, sin limitaciones, tetrahidropiran-4-il-metilo y 2-morfolin-4-il-etilo.

El término "arilo" se refiere a un anillo fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 o haloalquilo (Ci-C6) como ha quedado definido. Ejemplos de estos grupos incluyen, sin limitaciones, fenilo y 4-clorofenilo .

El término "arilalquilo Ci-C6" se refiere a un arilo como ha quedado definido, que esta sustituido con un alquilo Ci-C6 ramificado o de cadena recta. Ejemplos de estos grupos incluyen, sin limitaciones, bencilo y 4-clorobencilo .

Además, la presente invención proporciona asimismo ciertas formas de realización de la invención, que se describen más adelante.

En una forma de realización de la invención, HET es un grupo heteroaromático de fórmula II que contiene 2 átomos de nitrógeno. En otra forma de realización de la invención, HET es un grupo heteroaromático de fórmula II que contiene 3 átomos de nitrógeno. Incluso en otra forma de realización de la invención, HET es un grupo heteroaromático de fórmula II que contiene 4 átomos de nitrógeno.

HET se escoge preferiblemente de los siguientes grupos heteroaromáticos, donde indica el punto de unión: En una forma de realización especifica, HET es [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazina . En una segunda forma de realización especifica, HET es [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a]piridina. En una tercera forma de realización especifica, HET es imidazo [ 1 , 2-a] piridina . En una cuarta forma de realización especifica, HET es imidazo [4, 5-b] pirimidina . En una quinta forma de realización especifica, HET es pirazolo [ 1, 5-a] piridina . En una sexta forma de realización especifica, HET es [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a ] pirimidina . En una séptima forma de realización especifica, HET es [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-c] pirimidina . En una octava forma de realización especifica, HET es imidazo [1, 2-a] pirimidina.

En otra forma de realización especifica, HET es [ 1, 2 , ] triazolo [ 1, 5-a] piridin-6-carbonitrilo . En otra forma de realización especifica, HET es 1-metil-lH-benzoimidazol . En otra forma de realización especifica, HET es 1-fenil-lH-benzoimidazol . En otra forma de realización especifica, HET es 2- ( 6-cloro-benzoimidazol-l-il) -etanol . En otra forma de realización especifica, HET es 5,7-dimetil- [ 1 , 2 , ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina . En otra forma de realización especifica, HET es 5, 7-dimetil-imidazo [ 1, 2-a ] piridina . En otra forma de realización especifica, HET es 5-cloro- imidazo [1, 2-a] piridina. En otra forma de realización específica, HET es 5-metil-imidazo [1, 2-a]piridina. En otra forma de realización específica, HET es 5-trifluorometil-imidazofl, 2-a] piridina . En otra forma de realización específica, HET es 6-bromo-5, 7-dimetil- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina. En otra forma de realización específica, HET es 6-bromo-7-metil- [ 1 , 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] piridina . En otra forma de realización específica, HET es 6-cloro-8-metil-[1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridina . En otra forma de realización específica, HET es 6-cloro-imidazo [ 1, 2-a] piridina . En otra forma de realización específica, HET es 7-metil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina . En otra forma de realización específica, HET es 8-metil-imidazo [ 1 , 2-a] piridina . En otra forma de realización específica, HET es imidazo [1,2-a] piridin-7-carbonitrilo . En otra forma de realización específica, HET es 5, 7-dimetil- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a] pirimidina .

Por lo común, HET es [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1, 5-a]pirazina o 5, 7-dimetil-imidazo [1, 2-a] pirimidina o [1,2,4] triazolo [1, 5-c] pirimidina .

En otra forma de realización de la invención, L es -CH2-CH2-. En una forma de realización adicional, L es -CH2-S-. Incluso en otra forma de realización, L es -CH=CH-. Aun en otra forma de realización adicional, L es -S-CH2-.

En una forma de realización adicional de la invención, Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, OH, F, CH3 y 0CH3; y R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, CH3 y 0CH3.

En una forma de realización especifica, HET es 5, 8-dimetil- [1, 2, 4 ] triazol [1, 5-a] pirazina; L es -CH2-CH2-; Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, OH, F, CH3 y OCH3, en particular Rl y R2 son H; n=0 y R3 y R4 están por lo tanto ausentes; y R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, CH3 y 0CH3, en particular R5 es CH3, R6 es H y R7 es CH3.

En formas de realización separadas de la invención, el compuesto de fórmula I es seleccionado de los siguientes compuestos específicos, en forma de la base libre, uno o varios de sus tautómeros o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una forma de realización específica de alguna de las formas de realización previamente mencionadas, uno o varios de los átomos de hidrógeno del compuesto son reemplazados por deuterio.

La Tabla 1 enumera compuestos de la invención y los correspondientes valores de IC50 determinados como se describe en la sección "Ensayo de inhibición de PDE10A". Cada uno de los compuestos constituye una forma de realización individual de la presente invención: Tabla 1: Compuestos de la invención y valores de IC50 En una forma de realización particular de la presente invención, los compuestos de la presente invención tienen un valor de IC50 inferior a 20 nM, tal como en el intervalo de 0.1 - 20 nM, especialmente en el intervalo de 0,1 - 10 nM, tal como en el intervalo de 0.1 - 5 nM o en el intervalo de 0.1 - 1 nM.

SALES FARMACÉUTICAMENTE ACEPTABLES La presente invención también comprende sales de los compuestos, en general sales farmacéuticamente aceptables. Estas sales incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos además de ácidos orgánicos .

Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico, y similares. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metansulfónico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metansulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, teofilinacético, así como las 8-haloteofilinas, por ejemplo 8-bromoteofilina, y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, cuyo contenido queda incorporado al presente documento como referencia.

Por otra parte, los compuestos de esta invención pueden existir en formas solvatadas asi como no solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. En general, las formas solvatadas son consideradas equivalentes a las formas no solvatadas a los fines de esta invención.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención proporciona asimismo una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La presente invención proporciona asimismo una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno de los compuestos específicos expuestos en la Sección Experimental que se presenta en este documento y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o en combinación con portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, sea en dosis únicas o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser formuladas con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables además de cualquier otro adyuvante y excipiente conocidos de acuerdo con las técnicas convencionales tales como las que aparecen en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19.a Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Las composiciones farmacéuticas pueden formularse específicamente para ser administradas por cualquier vía que resulte adecuada, tal como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (que incluye bucal y sublingual) , transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (que incluye subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica) . Se observará que la vía de administración dependerá de la condición general y la edad del sujeto que se ha de tratar, la naturaleza de la condición que se ha de tratar y el ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas para la administración oral incluyen formas de dosificación sólidas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, pildoras, trociscos, polvos y gránulos . Cuando corresponda, las composiciones pueden prepararse con recubiertas como, por ejemplo, recubiertas entéricas o pueden ser formuladas para que sea posible la liberación controlada del ingrediente activo, tal como una liberación sostenida o prolongada, de acuerdo con métodos ampliamente conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.

Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables acuosas y no acuosas estériles, asi como polvos estériles que se reconstituyen en soluciones o dispersiones inyectables estériles antes de su aplicación. Otras formas de administración adecuadas incluyen, sin limitaciones, supositorios, rocíos, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches e implantes dérmicos.

El intervalo de dosis orales típicas va de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis orales típicas también oscilan entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis orales típicas también oscilan de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. Las dosis orales se administran por lo general en una o varias dosis, por lo común de una a tres dosis por día. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y del modo de administración, el sexo, la edad, el peso y la condición general del sujeto tratado, la naturaleza y la gravedad de la afección que se está tratando y toda otra enfermedad concomitante que se deba tratar, y de otros factores que la persona con capacitación en la técnica tiene en cuenta con criterio.

Las formulaciones pueden presentarse asimismo en una forma de dosificación unitaria por métodos que los expertos en la técnica conocen. Con fines ilustrativos, una unidad típica de forma de dosificación para la administración oral puede contener de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 500 mg, o de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg.

Respecto de las vías parenterales como las intravenosa, intratecal, intramuscular y otra administración similar, las dosis típicas están en el orden de la mitad de las dosis que se emplean para la administración oral.

La presente invención proporciona asimismo un proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende entremezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I y por lo menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. En una forma de realización de la presente invención, el compuesto utilizado en el proceso antedicho es uno de los compuestos específicos que se presentan en la Sección Experimental de esta memoria descriptiva.

Los compuestos de esta invención son utilizados en general como la sustancia libre o en la forma sal farmacéuticamente aceptable de aquellos. Un ejemplo es una sal de adición de ácidos de un compuesto que tiene la ventaja de una base libre. Cuando un compuesto de fórmula I contiene una base libre, estas sales se preparan de modos convencionales tratando una solución o suspensión de una base libre de fórmula I con un equivalente molar de un ácido farmacéuticamente aceptable. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos e inorgánicos adecuados ya han sido descriptos más arriba.

Para la administración parenteral, se pueden emplear soluciones de los compuestos de fórmula I en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de sésamo o maní. Es conveniente que estas soluciones acuosas tengan un pH adecuadamente regulado en caso de ser necesario y primero lograr que el diluyente liquido se haga isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son especialmente adecuadas para la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal . Los compuestos de fórmula I pueden ser incorporados sin dificultades en medios acuosos estériles conocidos por medio de técnicas habituales que los expertos en la técnica conocen.

Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos solventes orgánicos. Ejemplos de portadores sólidos incluyen lactosa, tierra de pipa, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y éteres inferiores de alquilo de celulosa. Ejemplos de portadores líquidos incluyen, sin limitaciones, jarabe, aceite de maní, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietileno y agua. De igual modo, el portador o diluyente puede incluir cualquier material para la liberación sostenida de los conocidos en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solos o mezclados con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas por la combinación de los compuestos de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable son administradas posteriormente sin inconvenientes en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las vías de administración comentadas. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria por métodos conocidos en la técnica farmacéutica.

Las formulaciones de la presente invención que son adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas en forma de unidades discretas, como cápsulas o comprimidos, que contienen cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y opcionalmente un excipiente adecuado. Por otra parte, las formulaciones adecuadas para la administración oral pueden presentarse en forma de polvo o gránulos, solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite .

En caso de usarse un portador sólido para la administración oral, la preparación puede formar un comprimido, ser colocada en una cápsula de gelatina dura, en forma de polvo o pellet o puede ser en forma de trocisco o pastilla. La cantidad de portador sólido puede variar dentro de márgenes amplios pero en general oscilará entre aproximadamente 25 mg y aproximadamente 1 g por unidad de dosificación. Si se utiliza un portador liquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o liquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución liquida acuosa o no acuosa.

Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden prepararse mediante los métodos convencionales de la técnica. Por ejemplo, pueden prepararse comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes y/o diluyentes comunes y comprimiendo luego la mezcla con una máquina típica para formar comprimidos. Ejemplos de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, almidón de para, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas, y similares. También puede usarse cualquier otro adyuvante o aditivo de los habituales para preparaciones, tales como colorantes, saborizantes, conservantes, etc., siempre con la condición de que resulten compatibles con los ingredientes activos.

TRATAMIENTO DE TRASTORNOS Como ya se ha indicado aquí, los compuestos de fórmula I son inhibidores de la enzima PDE10A y como tales, son útiles para tratar trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados.

Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable de este, asi como una composición farmacéutica que contiene uno de estos compuestos, destinado a su utilización en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, un trastorno psiquiátrico o una adicción a sustancias en los seres humanos.

En una forma de realización de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo comprende la neurodegeneración de las neuronas espinosas medias del cuerpo estriado en un humano. En una forma de realización especifica de la presente invención, el trastorno o afección neurodegenerativo es la enfermedad de Huntington. En una forma de realización adicional, el trastorno es disquinesia asociada a la terapia con agonistas de dopamina.

En una forma de realización, el trastorno psiquiátrico se selecciona del grupo integrado por esquizofrenia, por ejemplo de tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delusorio o del tipo depresivo; trastorno delusorio; trastorno psicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opioides, o fenciclidina; trastorno de la personalidad del tipo paranoide; y trastorno de la personalidad del tipo esquizoide .

Esta invención proporciona asimismo un método para tratar una adicción a sustancias, por ejemplo adicción al alcohol, a las anfetaminas, a la cocaína, o a los opiatos, en un humano, método que comprende la administración a dicho humano de una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para tratar una adicción a sustancias.

La expresión "adicción a sustancias", según su empleo en este contexto, hace referencia a un deseo anormal por una sustancia y se caracteriza en general por disturbios motivacionales tales como una compulsión a tomar la sustancia deseada y episodios de deseo irrefrenable.

Se considera con bastante consenso que la adicción a sustancias es un estado patológico. El trastorno de adicción implica la progresión del uso abusivo de una sustancia hasta el desarrollo del comportamiento típico de búsqueda de la sustancia, la vulnerabilidad respecto de la recaída, y la disminución y lentitud creciente de la capacidad para responder a estímulos gratificantes de por sí. Por ejemplo, la obra The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición (DSM-IV) ha formulado tres etapas de la adicción: preocupación/anticipación, bisagra/intoxicación, y abstinencia/estado de ánimo negativo. Estas etapas se caracterizan, respectivamente, de modo invariable por constantes deseos irrefrenables y preocupación por la obtención de la sustancia; usar más cantidad de sustancia que la necesaria para experimentar los efectos intoxicantes; y experimentar tolerancia, síntomas de abstinencia y menor motivación por las actividades normales de la vida.

Otros trastornos que pueden ser tratados de acuerdo con la presente invención son trastornos obsesivos/compulsivos, diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM, por sus siglas en inglés) , y síndrome de Tourette y otros trastornos expresados en tics, además del Trastorno de Hiperactividad con Déficit Atencional (ADHD, por sus siglas en inglés) .

Los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden emplearse combinados con uno o varios fármacos diferentes (que incluyen agentes antipsicóticos típicos y atípicos) en el tratamiento de enfermedades o afecciones para las cuales demuestran utilidad los compuestos de la presente invención, donde la combinación de los fármacos juntos resulta más segura o más efectiva que el uso de cada fármaco solo. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o varios fármacos diferentes que se usan para tratar, prevenir, controlar, mejorar o reducir el riesgo de padecer efectos secundarios o toxicidad por los compuestos de la presente invención. Las combinaciones, los usos y los métodos de tratamiento de la invención también pueden ser portadores de ventajas en el tratamiento de pacientes que no responden de la manera adecuada o que tienen resistencia a otros tratamientos conocidos.

Estos otros fármacos pueden ser administrados por una via y en una cantidad como la que se utiliza comúnmente, en forma simultánea o consecutiva con los compuestos de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o varios de otros ingredientes activos, además de los compuestos de la presente invención. Las combinaciones pueden ser administradas como parte de un producto combinado de formas de dosificación unitaria, o como un kit o protocolo de tratamiento donde uno o varios fármacos adicionales son administrados en formas separadas de dosificación como parte de un régimen de tratamiento.

El término "agente neuroléptico" , según su empleo en este contexto, se refiere a fármacos, que tienen efecto sobre la cognición y el comportamiento de fármacos con agentes antipsicóticos que reducen la confusión, las delusiones, las alucinaciones, y la agitación psicomotora, en pacientes con psicosis. Conocidos también como tranquilizantes y drogas antipsicóticas mayores, los agentes neurolépticos incluyen, sin ser limitaciones: fármacos antipsicóticos típicos, que incluyen fenotiazinas, que a su vez se dividen en alifáticas, piperidinas, y piperazinas, tioxantenos (por ejemplo, cisordinol), butirofenonas (por ejemplo, haloperidol) , dibenzoxazepinas (por ejemplo, loxapina) , dihidroindolonas (por ejemplo, molindona) , difenilbutilpiperidinas (por ejemplo, pimozida) , y fármacos antipsicóticos atípicos, que incluyen bencisoxazoles (por ejemplo, risperidona) , sertindol, olanzapina, quetiapina, osanetant y ziprasidona.

Agentes neurolépticos especialmente preferidos para usar en esta invención son sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona y osanetant.

Según su empleo en este contexto, y salvo indicación contraria, un "trastorno o afección neurodegenerativo" se refiere a un trastorno o afección ocasionada por la disfunción y/o muerte de las neuronas en el sistema nervioso central. El tratamiento de estos trastornos y afecciones puede simplificarse con la administración de un agente que previene la disfunción o muerte de las neuronas que están riesgo en estos trastornos o afecciones y/o mejora la función de las neuronas dañadas o sanas de una manera tal que compensen la pérdida de las funciones que genera la disfunción o muerte de las neuronas en peligro. El término "agente neurotrófico" , según su empleo en este contexto, se refiere a una sustancia o agente que cuenta con alguna de estas propiedades o todas ellas.

Todas las referencias, incluidas las publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas aquí son de este modo incorporadas como referencia en su totalidad y con el mismo alcance que si cada referencia fuera indicada una por una y en forma especifica como referencia y se aclarara que se lo hace en su totalidad (es decir, con el máximo alcance que permite la ley) .

Los títulos y subtítulos tienen una finalidad meramente organizadora dentro de esta memoria descriptiva y no deben interpretarse como limitaciones de la invención en ningún sentido.

El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o el uso del lenguaje en los ejemplos (que incluye "como tales", "por ejemplo", "tales como", y "en tal sentido") en la presente memoria descriptiva tienen un sentido simplemente aclaratorio de la invención, y no plantean una limitación del alcance de la invención, salvo indicación contraria.

El hecho de citar e incorporar a la presente documentos de patente tiene fines de conveniencia y no tienen nada que ver con la validez, patentabilidad y/o vigencia de tales documentos de patente.

Debe entenderse que los distintos aspectos, formas de realización, implementaciones y características de la invención mencionadas aquí pueden reivindicarse por separado, o en cualquier combinación, como ilustran los siguientes ejemplos no limitativos.

La presente invención incluye todas las modificaciones y equivalentes del tema de interés especificado en las reivindicaciones que se acompañan, como lo permite la ley de aplicación.

Sección experimental PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula general I de la invención pueden prepararse como se describe en los siguientes esquemas de reacción.

Los compuestos de fórmula I, donde L es -CH2-S-, pueden prepararse por acoplamiento de un nucleófilo de fórmula III con un electrófilo de fórmula IV, donde Q es un grupo saliente, por ejemplo Cl, Br, I, metansulfonilo, 4-toluensulfonilo, como se ilustra en el esquema 1.

III IV Esquema 1 Esta reacción se realiza normalmente en un solvente tal como 1-propanol, tolueno, DMF o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base de carbonato tal como carbonato de potasio o una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina (DIPEA) , a una temperatura que varia de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, opcionalmente bajo presión en un recipiente cerrado. Otros solventes adecuados incluyen benceno, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, 2-propanol y xileno. Alternativamente, se pueden usar mezclas de solventes tales como tolueno/2-propanol .

Los compuestos de tiol de fórmula III pueden elaborarse por métodos similares a los descriptos en bibliografía especializada como, por ejemplo Journal of Heterocyclic Chemistry 1977 14(5), 889-92, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1979, 5, 1132-6, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1997, 20, 2983-2988, Organic & Biomolecular Chemistry 2009, 7, 128-134.

Algunos electrófilos de fórmula IV se adquieren en el comercio y otros tantos son del conocimiento común en la técnica, como se puede ver, por ejemplo, en los documentos JP 59176277 y US 2010016303. El electrófilo IV, donde Q es un grupo saliente, por ejemplo Cl, Br, I, metansulfonilo, 4-toluensulfonilo, también se pueden preparar por conversión del correspondiente alcohol primario a dicho grupo saliente por métodos que los especialistas en la técnica química conocen. Dichos métodos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre compuestos reactivos del correspondiente alcohol primario con cloruro de tionilo, tricloruro fosforoso, tribromuro fosforoso, cloruro de metansulfonilo o cloruro de 4-toluensulfonilo, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, tal como diclorometano o 1, 2-dicloroetano, y opcionalmente en presencia de una base, tal como trietilamina, diisopropiletilamina o piridina.

Alternativamente, los electrófilos de fórmula IV pueden prepararse haciendo reaccionar aminas heteroaromáticas de circulación comercial con 1, 3-dihaloacetonas, por ejemplo de 1, 3-dicloroacetona, en un solvente adecuado, tal como 1,2-dimetoxietano o etanol, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente o reflujo. Algunos electrófilos de fórmula IV son se adquieren en el comercio y otros tantos son del conocimiento común en la técnica, como se puede ver, por ejemplo, en Tsuchiya, T.; Sashida, H. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1980, 1109-1110; Tsuchiya, T.; Sashida, H; onoshita, A. Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 4568-4572.

Los compuestos de fórmula I, donde L es -S-CH2-, pueden prepararse por acoplamiento de un nucleófilo de fórmula V o Va con un electrófilo de fórmula VI, donde Q es un grupo saliente, por ejemplo Cl, Br, I, metansulfonilo, 4-toluensulfonilo, como se ilustra en el esquema 2. En la reacción que ocurre entre V y Va con VI, tanto la alquilación del átomo de azufre de V o Va con VI como el cierre de anillo para formar el anillo de triazol ocurren en iguales condiciones de reacción en un procedimiento de recipiente único.

Esta reacción se realiza normalmente en un solvente tal como 1-propanol, tolueno, DMF o acetonitrilo, opcionalmente en presencia de una base de carbonato tal como carbonato de potasio o una base de amina terciaria tal como trietilamina o diisopropiletilamina (DIPEA) , a una temperatura que varía de aproximadamente 0°C a aproximadamente 200°C, opcionalmente bajo presión en un recipiente cerrado. Otros solventes adecuados incluyen benceno, cloroformo, dioxano, acetato de etilo, 2-propanol y xileno. Alternativamente, se pueden usar mezclas de solventes tales como tolueno/2-propanol .

Los compuestos de fórmula V se adquieren en el comercio o pueden prepararse como se describe en la bibliografía especializada, como por ejemplo Brown et al. Aust. J. Chem. 1978, 31, 397-404; Yutilov et al. Khim. Geter. Soedin. 1988, 799-804; Wilde et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1995, 5, 167-172; Kidwai et al. J. Korean Chem. Soc. 2005, 49, 288-291. Los compuestos de fórmula Va pueden prepararse como se describe en el documento O 96/01826 a partir de las correspondientes 1, 2-diaminopiridinas por reacción con tiocarbonildiimidazol en un solvente adecuado, tal como cloroformo, a una temperatura adecuada, tal como temperatura ambiente o +40°C. Las 1 , 2-diaminopiridinas necesarias se consiguen fácilmente a partir de las correspondientes 2-aminopiridinas de circulación comercial por reacción con un reactivo adecuado de N-aminación, tal como O- (mesitilsulfonil) hidroxilamina, en un solvente adecuado, tal como cloroformo, a una temperatura adecuada, tal como 0°C o temperatura ambiente, véase el documento WO 96/01826.

Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse como se describe, por ejemplo, en Venkatesan, A. et al. ChemMedChem 2008, 3, 1658-1661.

Los compuestos de fórmula I, donde L es -CH=CH- o -CH2-CH2- pueden prepararse a través de la secuencia reacción que se observa en el esquema 3. (donde -L- = -CH^CIl,- y HET es como se ve) (donde -L- = -CH= :H- y HET es como se ve) Esquema 3 Específicamente, los compuestos de fórmula I, donde L es -CH2-CH2- pueden prepararse mediante la reducción de un alqueno de fórmula I, donde L es -CH=CH-, por hidrogenación empleando un catalizador de metal de transición, tal como paladio metálico, junto con una fuente de hidrógeno, tal como gas hidrógeno, hidrogenocarbonato de amonio, o ciclohexadieno . Dichos alquenos de fórmula I, donde L es -CH=CH- pueden prepararse a través de la reacción de Wittig entre una sal de fosfonio de fórmula VII y un aldehido de fórmula VIII en un solvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una base adecuada, tal como 1.8-diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno . La sal de fosfonio de fórmula VII se obtienen fácilmente por reacción de compuestos de fórmula IV (ver el esquema 1 anterior) con trifenilfosfina por métodos que los especialistas en la técnica química conocen. Los aldehidos de fórmula VIII se obtienen por métodos que están descriptos en la bibliografía especializada como, por ejemplo, Venkatesan, A. et al. ChemMedChem 2008, 3, 1658-1661.

MÉTODOS GENERALES Los datos de la LC-MS analítica fueron obtenidos usando el siguiente método: Se usó un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fotoionización a presión atmosférica y un sistema de LC Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Columna: 4,6 x 30 mm Waters Symmetry C18 con 3.5 micro m de tamaño de partículas; Temperatura de columna: 60 °C; Sistema solvente: A = agua/ácido trifluoroacético (99.95:0.05) y B metanol/ácido trifluoroacético (99.965:0.035); Método: Elución con gradientes lineales con A:B = 83:17 a 0:100 en 2,4 minutos y con una velocidad de flujo de 3.0 ml/minuto.

La purificación por LC-MS preparatoria se realizó en un equipo PE Sciex API 150EX con ionización química a presión atmosférica. Columna: 50 X 20 mm YMC ODS-A don 5 micro m de tamaño de partículas; Método: Elución con gradientes lineales con A:B = 80:20 a 0:100 en 7 minutos y con una velocidad de flujo de 22,7 ml/minuto. La recolección de las fracciones se llevó a cabo por detección de MS con división de flujos.

Los espectros de 1H RMN fueron registrados a 500,13 MHz en un instrumento Bruker Avance AV500 o a 600,16 MHz en un instrumento Bruker Avance Ultrashield plus. Se usó TMS como estándar interno de referencia. Los valores de desviación química están expresados en p.p.m. Las siguientes abreviaturas son las utilizadas para la multiplicidad de señales de RMN: s = singlete, d = doblete, t = triplete, c = cuartete, qui = quinteto, h = heptete, dd = doble doblete, dt = doble triplete, de = doble cuartete, td = triplete de dobletes, tt = triplete de tripletes, m = multiplete, s ancho = singlete ancho y ancha = señal ancha.

Las abreviaturas cumplen lo especificado por la Guía de Estilos de la Sociedad Química Americana (ACS Style Guide) : "The ACS Styleguide - A manual for authors and editors" Janet S. Dodd, Ed. 1997, ISBN: 0841234620.

PREPARACIÓN DE COMPUESTOS INTERMEDIOS 5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol-2-carbaldehído 1 2 Se calentó una solución de compuesto 1 (19 g, 0, 097 mol) y ftalimida de potasio (18 g, 0.097 mol) en DMF (100 mi) a 100°C durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua (500 mi) y los sólidos fueron filtrados y lavados con agua.

Los sólidos fueron secados bajo vacío para producir el compuesto 2 (21 g, rendimiento: 65%) en forma de un sólido blanco. XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 7.89-7,87 (m, 2H) , 7.76-7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 6.8Hz, 2H) , 7.51 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7,37 (t, J = 8,0Hz, 2H) , 5,09 (s, 2H) .

Se calentó una mezcla de compuesto 2 (21 g, 0,080 mol) y OH (13 g, 0.230 mol) en EtOH (150 mi) a 80°C durante 0,5 horas. La mezcla espesa fue enfriada y filtrada. El filtrado fue diluido con agua (1 1) y extraído con EtOAc (200 mi ? 2) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre a2SC>4 y concentradas para producir el compuesto 3 crudo (8.05 g, 63%) en forma de un sólido marrón.

Se destiló una mezcla de compuesto 4 (3.9 g, 26.9 mmol), i-PrOH (7.8 mi), TsOH.H20 (73 mg, 0.38 mmol) y hexano (49 mi) (presión atmosférica, temperatura de reacción 67°C) para eliminar el solvente, los restantes 27 mi de solución se destiló adicionalmente en vacío (~8.5 kPa, temperatura de reacción 25°C) para obtener el producto crudo 5 (5.0 g) en forma de un líquido marrón, que resultó inestable y se utilizó directamente en el paso siguiente.

Se agitó una solución de compuesto 3 crudo (8,05 g, 0.061 mol) y compuesto 5 crudo (11.8 g, 0.061) a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se agregó carbonato de potasio (16.8 g, 122 mmol) a la mezcla y se calentó hasta reflujo durante 2 horas. La solución de reacción fue concentrada, el residuo fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice (n-heptano/EtOAc, 1:1 hasta 100% de EtOAc) para producir el compuesto 6 (2,00 g, rendimiento: 6.95%) en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz , CDC13) : ¿9,89 (s, 1H) , 7, 88-7.83 (m, 2H) , 7.45-7,43 (m, 2H), 7.39-7,37 (m, 1H) , 4.93 (s, 2H) .

Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 7-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído, 'H RMN (600 MHz, CDCI3) : ¿9,93 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.91-7.89 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H) , 5.03 (s, 2H) . LC-MS (MH+) : m/z = 203,0, tR (minutos) =0.53. 8-fluoro-5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol-2-carbaldehído, XH RMN (600 MHz, CDCI3) : d 9.94 (s, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7,62 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H) , 7.16 (td, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H) , 5.02 (s, 2H) . LC-MS (MH+) : m/z = 203.1, tR (minutos) =0.64. 7-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído, 1H RMN (600 MHz , CDC13) : d 9.91 (s, 1H) , 7,88 (s, 1H) , 7.86 -7.83 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H) , 4.98 (s, 2H) , 3.89 (s, 3H) . LC-MS (MH+) : m/z = 215.0, tR (minutos) =0.47. 5 , 6-Dihidro-imidazo [2 , 1-a] isoquinolina-2-carbaldehido 7 8 Una solución de compuesto 7 (4.92 g, 0.037 mol) en tolueno (100 mi) fue tratada con trietilamina (10.2 mi, 0.073 mol) y la solución se enfrió hasta 0°C. Se agregó cloruro de metansulfonilo (2.87 mi, 0.037 mol), después de agitar a esta temperatura durante 10 minutos, se dejó calentar la solución hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se vertió en agua (250 mi) y se extrajo con DCM (250 mi * 2) . Las capas orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04 y concentradas para producir el compuesto 8 crudo (7.05 g) en forma de un liquido marrón. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) : ¿ 7.59 (d, J = 7.8Hz, 2H) , 7.44 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7,38 (t, J = 7.8Hz, 2H) , 7.23 (t, J = 7.8Hz, 1H), 4.43 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 3.14 (t, J = 6.8Hz, 2H) , 3.12 (s, 3H) . 9 10 Se agregó 4-imidazolcarboxilato de metilo (1.09 g, 8.62 mmol) lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 0.52 g, 13 mmol) en DMF (40 mi) . La mezcla se calentó hasta 80°C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se agregó una solución de compuesto 8 (3.61 g, 12,90 mmol) en DMF (20 mi) en gotas a la mezcla de reacción a esta temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante otras 12 horas a 80 °C. La mezcla enfriada fue filtrada, los elementos volátiles fueron eliminados por vacio y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice (100% n-heptano a 100% EtOAc) para obtener primero el compuesto 10 (0,91 g, 34 %) en forma de un semisólido amarillo, LC-MS (MH+) : miz = 311,3, tR (min, ) =1,15, y luego el compuesto 9 (1,38 g, rendimiento: 51%) en forma de un sólido amarillo LC-MS (MH+) : miz = 311,3, tR (minutos) = 1.16.

A una solución de éster metílico del ácido l-[2- (2-bromofenil) etil] -lH-imidazol-4-carboxílico (1.38 g, 4.46 mmol) en tolueno (20 mi) desgasificada con argón y calentada hasta 100°C, se agregó una solución de hidruro de tributilgermanio en tolueno (10 mi) desgasificada con argón. Se agregó 2.2' -azo-bis-isobutironitrilo (0.88 g, 5.36 mmol) y la reacción se agitó a 110°C durante 16 h. Se agregó más 2' -azo-bis-isobutironitrilo (0.88 g, 5.36 mmol) y la reacción se agitó a 110°C durante 4 h. La reacción fue desactivada vertiendo en solución 1M de HC1 (100 mi), las dos fases fueron separadas y la fase acuosa tratada se extrajo con n-heptano (2 x 100 mi) . La fase acuosa fue alcalinizada con solución de bicarbonato de sodio saturada y extraída con DCM (3 x 100 mi) . Las partes orgánicas combinadas fueron secadas sobre MgS04, filtradas y los elementos volátiles fueron eliminados por vacío y el residuo fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice (100% n-heptano a 100% EtOAc) para obtener el compuesto 11 (124 mg, 13 %) LC-MS (MH+) : m/z = 229.2, tR (minutos) =0.86. 11 12 A una solución de éster metílico del ácido 5.6-dihidroimidazo [2, 1-a] isoquinolina-2-carboxílico (210 mg, 0.92 mmol) en THF (9.6 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno, se agregó una solución 1M de LiAlH4 en THF (1.1 mi) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó agua (0.5 mi) seguida de EtOAc (50 mi) y la solución se secó con MgS04, se filtró y los elementos volátiles fueron eliminados por vacío para obtener el compuesto 12 (177 mg, 96 %) LC-MS ( H+) : mi z = 201.2, tR (minutos) = 0.29.

A una solución de (5, 6-dihidroimidazo [2, 1-a] isoquinolin-2-il ) -metanol (177 mg, 0.88 mmol) en DCM (10 mi) bajo una atmósfera de argón, se agregó periodinano Dess- artin (41 mg, 0.97 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción fue diluida con EtOAc (100 mi) y lavada con solución de bicarbonato de sodio saturada (3 x 50 mi), salmuera (50 mi), luego se secó con a2S04, se filtró y los elementos volátiles fueron eliminados por vacío para obtener el compuesto 13 crudo (165 mg, 94 %) LC-MS (MH+) : miz = 199.0, tR (minutos) = 0.55. 2-Clorometil-5 , 8-dime il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina A una solución de 3.6-dimetil-2-piridinamina (2.00 g, 16.4 mmol) en 50 mi de DCM, se agregó en gotas una solución de hidroxilamina-2, 4, 6-trimetil-bencensulfonato (4.22 g, 19, mmol) en 50 mi de CH2C12 a 0°C, y la mezcla se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Los solventes fueron evaporados y el residuo fue disuelto en 80 mi de MeOH y luego tratado con DBU (3.43 mi, 22.9 mmol) y la solución se agitó durante 5 min. Después de agregar el éster metílico del ácido cloroacético (1.44 mi, 16.4 mmol), se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 48 h. Después de ser concentrado bajo presión reducida, el residuo fue diluido con agua (100 mi) y extraído con EtOAc (3 x 100 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (50 mi), salmuera (50 mi), secadas sobre MgS04, filtradas, y concentradas bajo vacio. El residuo fue purificado por cromatografía de columna en gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 2/1) para producir 2.65 g de 2-clorometil-5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina con 82% de rendimiento. LC-MS (MH+) : m/ z = 195,9, t (minutos) =1.14 Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados en forma análoga: 2-clorometil-5-metil- [1,2,4] triazolo [1,5-a]pirazina a partir de 2-amino-6-metilpirazina . 28% de rendimiento, LC-MS : m/z = 181,8 (MH+) , tR = 0.'64 min 2-clorometil-5.8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1,5-a]pirazina a partir de 2-amino-3, 6-dimetilpirazina . 60% de rendimiento, XH RMN (500 MHz, CDC13) : d 7.91 (s, 1H) , 4.87 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.74 (s, 3H) , LC-MS: miz = 196.9 (MH+) , tR = 0.64 min 6-fluoro-5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol-2-carbaldehido 2E A una solución del compuesto 2A (50 g, 0,37 mol) en CClq (500 mi), se agregó NBS (72.5 g, 0.408 mol) y AIBN (1,2 g, 0.037 mol), la solución de reacción se mantuvo a reflujo durante una noche, la TLC indicó que la reacción habla finalizado, la solución de reacción fue filtrada y concentrada en vacio para producir el producto crudo que fue purificado por cromatografía flash en sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (500:1) para producir el compuesto buscado 2B (30 g, rendimiento: 40%) en forma de un sólido blanco .

A una solución de compuesto 2B (60 g, 0.28 mol) y compuesto 1C (78 g, 0.44 mol) en D F (500 mi) se agregó Cs2C03 (150 g, 0.46 mol). La mezcla se agitó a t.a. (12°C) durante 2 horas. La TLC indicó que se había consumido completamente todo el material inicial 2B. La mezcla se vertió en agua (2 1) , el producto precipitado fue filtrado, lavado con agua (500 mi) y metanol (500 mi), para producir el producto 2C (85 g, rendimiento: 92%) en forma de un sólido blanco.

Se calentó una mezcla de compuesto 2C (130 g, 0.466 mol) y OH (80 g, 1.43 mol) en EtOH (1.8 1) a 90°C durante 0,5 hora. La TLC indicó que la reacción había finalizado. La mezcla fue enfriada y filtrada, el filtrado amarillento fue concentrado en vacío para producir un sólido marrón, que fue diluido con EtOAc (1 1) y agua (300 mi), la capa acuosa fue extraída con EtOAc (300 mi x 5) , la capa orgánica combinada fue lavada con salmuera (300 mi) , secada sobre a2S04 anhidro, concentrada en vacío para producir el producto 2D (65 g, crudo) en forma de sólido marrón, que es lo suficientemente puro para continuar con la reacción del siguiente paso. Se agitó una mezcla de compuesto 2D (25 g, crudo) y compuesto 1F (43 g, 0,185 mol) en CH3CN seco (500 mi) a t.a. (27°C) de un día para el otro. La mezcla resultante fue filtrada y lavada con MeCN, y secada en vacío para obtener compuesto 2E (37 g, rendimiento: 85%). Se agitó una solución de compuesto 2E (23 g, 60 mmol) y Et3N (7,27 g, 72 mmol) en CH3CN seco (400 mi) a 90°C - 100°C de reflujo durante 18 horas. La solución de reacción fue concentrada. El residuo fue diluido con EtOAc, y lavado con 20% de solución acuosa de carbonato de potasio e hidrógeno. Después de la filtración a través de una almohadilla de Celite, la capa orgánica fue secada (MgS04) y concentrada en vacío. El residuo fue purificado por cromatografía en sílice de columna (eluido con PE:EtOAc = 5:1) para producir el 6-fluoro-5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol-2-carbaldehído (1/1 g, rendimiento: 10%) en forma de un sólido amarillento. XH RMN (CDC13 400 MHz) : S9, 9 (s, 1H) , 7.89 (s, 1H) , 7.69 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.50-7,44 (m, 1H) , 7.11 (m, 1H) , 5.04 (s, 2H) .

Los siguientes compuestos intermedios fueron elaborados de manera similar: 5H-imidazo[2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído 7-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído 8-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído 9-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído 6-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído 7-metoxi-5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol-2-carbaldehído 8-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído 9-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído 5H-imidazo [ 1 ' , 2 ' : 1, 5] pirrólo [3, 4-b] piridin-2-carbaldehído (es decir 6-aza-5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol-2-carbaldehído) 8H-3, 6, 8a-triaza-ciclopenta [a] inden-2-carbaldehído (es decir 7-aza-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído) 8H-3, 5, 8a-triaza-ciclopenta [a] inden-2-carbaldehído (es decir 8-aza-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído) 5H-imidazo [1 ' , 2 ' : 1, 2] pirrólo [3, -b] piridin-2-carbaldehído (es decir 9-aza-5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol-2-carbaldehído) 2- [-2- (5 , 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-2-il) -vinil] -5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol Se calentó una solución de 2-clorometil-5, 8-dimetil- [ 1, 2 , ] triazolo [1, 5-a] pirazina (1.351 g, 6.87 mmol) y trifenilfosfina (1.80 g, 6.87 mmol) en acetonitrilo (150 mi) a reflujo durante 12 h. Los solventes fueron eliminados por vacio y el residuo formó una suspensión en éter, se filtró y se secó para obtener cloruro de (5, 8-dimetil-[1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-ilmeti1 ) -trifenil-fosfonio en forma de un sólido blancuzco (2.412 g, 74.9%). LC-MS : m/ z = 423.2 ([M-C1]+), tR = 0.86 minutos, método A.

Se agregó una solución de 5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-carbaldehído (150 mg, 0.81 mmol) en THF seco (5,3 mi) a cloruro de (5, 8-dimetil- [ 1, 2 , ] triazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-ilmetil ) -trifenil-fosfonio (374 mg, 0,81 mmol) bajo argón y se agregó 1, 8-diazabiciclo [ 5, 4 , 0 ] undec-7-eno (120 micro 1, 0.81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, después de lo cual fue evaporada sobre gel de sílice (2 g) . La cromatografía en gel de sílice (elución por gradientes; A:B 100:0 a 0:100, donde A es acetato de etilo y B es 10% de eOH en acetato de etilo) proporcionó el compuesto del enunciado en forma de una mezcla de los isómeros cis y trans (139 mg, 52%) . LC-MS: miz = 329.3 (MH+) , tR = 0.96 minutos.

Los siguientes compuestos intermedios fueron preparados de manera similar: 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -6-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1,2, ] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -7-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -8-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -9-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -6-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -7-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -8-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -9-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol 2-[ (E)-2- (5, 8-dimetil- [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -5H-imidazo [ 1 ' , 21 : 1, 2] pirrólo [3, 4-b] piridina 2- [ (E) -2- (5, 8-dimetil- [1,2, 4] triazolo[l, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -5H-imidazo [ 1 ' , 2 ' : 1, 5] pirrólo [3,4-b] piridina La invención que se expone en la presente descripción será ilustrada adicionalmente con los siguientes ejemplos no limitativos Ejemplo 1: 2- [-2- (5 , 8-dimetil- [1 , 2 , ] triazolo [1 , 5-a]pirazin-2-il) -vinil] -5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol Se calentó una solución de 2-clorometil-5, 8-dimetil- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a]pirazina (1,351 g, 6.87 mmol) y trifenilfosfina (1.80 g, 6.87 mmol) en acetonitrilo 150 mi a reflujo durante 12 h. Los solventes fueron eliminados por vacio y el residuo formó una suspensión en éter, se filtró y se secó para obtener cloruro de (5, 8-dimetil-[1,2, 4] triazolo[l, 5-a] pirazin-2-ilmetil) -trifenil-fosfonio en forma de un sólido blancuzco (2,412 g, 74,9%). LC-MS: miz = 423.2 ([M-C1]+), tR = 0.86 minutos, método A.

Se agregó una solución de 5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol-2-carbaldehído (150 mg, 0.81 mmol) en THF seco (5.3 mi) a cloruro de ( 5 , 8-dimetil- [ 1, 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-ilmetil) -trifenil-fosfonio (374 mg, 0.81 mmol) bajo argón y se agregó 1 , 8-diazabiciclo [ 5 , , 0 ] undec-7-eno (120 micro 1, 0.81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas después de lo cual fue evaporada sobre gel de sílice (2 g) . La cromatografía en gel de sílice (elución por gradientes; A:B 100:0 a 0:100, donde A es acetato de etilo y B es 10% de MeOH en acetato de etilo) proporcionó el compuesto del enunciado en forma de una mezcla de los isómeros cis y trans (139 mg, 52%). LC-MS: miz = 329.3 (MH+) , tR = 0.96 minutos.

Ejemplo 2: Síntesis de 2- [-2- (5 , 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-2-il) -etil] -5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol A una solución de 2- [-2- (5, 8-dimetil-[l,2 4]triazolo[l,5-a]pirazin-2-il) -vinil] -5H-imidazo [2,1- ajisoindol (139 mg, 0.423 mmol) en metanol (100 ml) se agregó paladio sobre carbón 10% (27 mg) . Se hizo pasar en burbujas una corriente de gas hidrógeno, y la reacción se mantuvo bajo una atmósfera de hidrógeno de un día para el otro con agitación. Después de la filtración, las partes orgánicas fueron evaporadas sobre gel de sílice (2 g) . La cromatografía (elución por gradientes; A:B 100:0 a 0:100, donde A es acetato de etilo y B es 10% de MeOH en acetato de etilo) proporcionó el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco (50.6 mg, 36%). XH RMN (500 MHz, CDC13) : d 7.86-7.82 (m, 2H) , 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.84 (s, 2H) , 3.44 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 2H) , 3.33 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 2H) , 2.91 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) . LC-MS: miz = 331.0 (MH+) , tR = 0.74 minutos.

Ejemplo 3: 2- [2- (5 , 8-dimetil- [1 ,2 , 4] triazolo [1 , 5-a] pirazin-2-il) -etil] -5 , 6-di idro-imidazo [2 , 1-a] isoquinolina Se hizo pasar una solución de 2- [2- (5, 8-dimetil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -5, 6-dihidro-imidazo [2, 1-a] isoquinolina (210 mg, 0,61 mmol) en metanol : DCM (2:1, v/v, 30 ml) a través de un Reactor de Hidrogenación de Corriente Continua H-Cube® (ThalesNano) a una velocidad de flujo de 1 ml/min a través de un pequeño cartucho de Pd/C 10% (THS01111) con una temperatura interna de 25°C y 1 bar de presión de hidrógeno. La evaporación de los elementos volátiles proporcionó el compuesto del enunciado (75 mg, 19%). 1R RMN (600 MHz, CDC13) : S8.02 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H) , 7.83 (s, 1H) , 7.33 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.7 Hz, 1H) , 7.26 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H) , 6.73 (s, 1H) , 4.10 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 3.41 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 2H) , 3.28 (dd, J = 9.6, 6.5 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H) , 2.90 (s, 3H) , 2.72 (s, 3H) . LC-MS: m/z = 345.1 (MH+) , tR = 0.83 minutos Los siguientes compuestos fueron preparados en forma análoga: 2- [2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il)-etil]-5H-imidazo[2,l-a]isoindol, H RMN (600 MHz, DMSO) : d 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.38 - 7.32 (m, 2H) , 7.27 (s, 1H) , 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 3.23 - 3.16 (m, 2H) , 3.09 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 2H) , 2.67 (s, 3H) . LC-MS: m/z = 330.2 (MH+) , tR = 0.91 minutos 2- [2- (5-metil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il ) -etil] -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, XH RMN (600 MHz, DMSO): 57.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H) , 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.44 (t, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.26 (s, 1H), 7.03 (d, J = 7.0 Hz, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 3.20 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 2H) , 3.09 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 2H) . 2.72 (s, 3H) . LC- S: m/z = 315.7 (MH+) , tR = 0.78 minutos 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -etil] -7-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, XH RMN (600 MHz, CDC13) : d 7.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H) , 7.76 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H) , 6.99 (s, 1H) , 4.81 (s, 2H), 3.49 - 3.37 (m, 2H) , 3.33 - 3.22 (m, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) . LC- S: m/z = 349.1 ( H+) , tR = 0.80 minutos 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirazin-2-il) -etil] -8-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, XH RMN (600 MHz, CDCI3) : £7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H) , 7.50 (ddr J = 8.3, 2.4 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H) , 7.02-6.99 (m, 2H), 4.80 (s, 2H) , 3.41 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 2H) , 3.31 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) . LC-MS : m/z = 349.1 (MH+) , tR = 0.80 minutos 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -7-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, 1H RMN (600 MHz, CDCI3) : ¿7.82 (d, J = 0.7 Hz, 1H) , 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 3H) , 4.78 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 3.41 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 2H) , 3.29 (dd, J = 9.0, 6.6 Hz, 2H) , 2.89 (s, 3H) , 2.71 (s, 3H) . LC-MS: /z = 361.2 (MH+) , tR -0.87 minutos 2- [2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] pirazin-2-il) -etil] -7-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, LC-MS: m/z 361, (MH+) . Rt = 0.87 min; método = 131 2- {2- [2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]pirazin-2-il)-etil] -5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol-5-il } -propan-2-ol, LC-MS: m/z = 389.2 (MH+) . Rt= 0.88 min; método = 131 2- [2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -6-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, LC-MS: m/z = 349.1 (MH+) . Rt= 0.78 min; método = 131 2- [2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -9-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, LC-MS: m/z = 349.1 (MH+) . Rt= 0.74 min; método = 131 2- [2- (5, 8-dimetil- [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -8-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, LC-MS: m/z 361.2 (MH+) . Rt= 0.85 min; método = 131 2- [2- (5, 8-dimetil- [1, 2, ] triazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -6-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, LC-MS: m/z 361.2 (MH+) . Rt= 0.87 min; método = 131 2- [2- (5, 8-dimetil- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -9-metoxi-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, LC-MS: m/z 361.2 (MH+) . Rt= 0.85 min; método = 131 2- [2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -5H-imidazo [1 ' , 2 ' : 1 , 2] pirrólo [ 3, 4-b] piridina, LC-MS: m/z = 332.1 (MH+) . Rt= 0.62 min; método = 131 2- [2- (5, 8-dimetil- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -5H-imidazo [1 ' , 2 ' : 1, 5] pirrólo [3, 4-b] piridina, LC-MS: m/z = 332.2 (MH+) . Rt= 0.48 min; método = 131 Ejemplo 4: Síntesis de 2- [-2- (5 , 8-dimetil-7-oxi-[1,2,4] triazolo[1 , 5-a]pirazin-2-il) -etil] -5H-imidazo [2,1-a] isoindol Una solución de 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol (500 mg, 1.51 mmol) en AcOH (5 mi) fue tratada con peróxido de hidrógeno acuoso al 35% (1.3 mi, 15.1 mmol) y la solución se agitó a 40°C durante 12 h. Los elementos volátiles fueron eliminados por vacio y el aceite crudo fue disuelto en agua (10 mi) y basificado hasta pH 10 con solución 2N de NaOH. Los sólidos fueron filtrados, lavados con agua, y secados a 40 °C para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido blancuzco (101 mg, 20%) . 1H RMN (500 MHz, CDC13) : d 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H) , 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H) , 7.02 (s, 1H), 4.85 (s, 2H) , 3.38 (dd, J = 8.8, 6.1 Hz, 2H) , 3.34 -3.23 (m, 2H), 2.80 (s, 3H) , 2.70 (s, 3H) . LC-MS: m/z = 346.9 (MH+), tR = 0.53 minutos Ejemplo 5: Síntesis de {2- [2- (5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol-2-il) -etil] -5-metil- [1 , 2 , ] triazolo [1 / 5-a]pirazin-8-il}-metan ol Una solución de 2- [-2- (5, 8-dimetil-7-oxi- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] irazin-2-il) -etil] -5H-imidazo [2,1-a]isoindol (91 mg, 0.26 mmol) en DCM (5 mi) fue tratada con anhídrido trifluoroacético (93 µ?, 0.66 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los elementos volátiles fueron eliminados por vacío y el residuo fue disuelto en DCM (10 mi) y se agregó la solución de carbonato de sodio saturado (10 mi) . La mezcla se agitó enérgicamente durante 3 h. Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con DCM (2 x 20 mi) . Las partes orgánicas combinadas fueron lavadas con agua, salmuera, y secadas sobre MgS0 . Después de la evaporación de los elementos volátiles, el residuo fue purificado por LCMS prep. para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido blancuzco (27 mg, 20%). XH RMN (600 MHz, CDC13) : d 8.22 -8.15 (m, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.68 - 7, 54 (m, 3H) , 7.21 (s, 1H) 5.14 (s, 2H) , 5.10 (s, 2H) , 3.47 (bs, 4H) , 2.75 (s, 3H) , 2.66 (s, 1H) . LC-MS: m/z = 346.9 (MH+) , tR = 0.61 minutos EJEMPLO 6: 2- ( [1 , 2 , 4] TRIAZOLO [1 , 5-A] PIRIDIN-2- ILSULFANILMETIL) -5H-IMIDAZO [2 , 1-A] ISOINDOL Se usó una adaptación del método descripto en el documento de patente O 96/01826. Se disolvió (2-imino-2H-piridin-l-il ) -amida del ácido ilmidazol-l-carbotioico (200 mg, 1.37 mmol) y 2-clorometil-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol (300 mg, 1.46 mmol) en 1-propanol (25 mi) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 horas. El solvente fue eliminado bajo presión reducida y el residuo fue disuelto en diclorometano . La solución fue lavada con agua y la capa orgánica fue secada sobre Na2S04 y concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el compuesto del enunciado (273 mg, 62 %) en forma de un sólido amarillo. LC-MS: miz = 321.1 (MH+) , tR = 1.40 min, método B.

Los siguientes compuestos de la invención fueron preparados en forma análoga: 2- [ (5, 7-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirimidin-2-il) sulfanilmetil] -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol; LC-MS: m/z = 349.1 (MH+) , tR = 1.59 min, método B. 2- ( 5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-i1sulfanilmetil ) -5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol Ejemplo 7: Síntesis de 2- [-2- (5,8- Bis (trideuterometil [1,2,4] triazolo [1 , 5-a]pirazin-2-il) -etil] -5 , 5-dideutero-5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol A una solución de sodio (30 mg, 1,3 mmol) disuelto en metanol deuterado (MeOD-d4, 4 mi) se agregó 2- [-2- (5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol (25 mg, 0,076 mmol) y la solución se agitó a t.a. durante 48 h. Los solventes fueron eliminados por vacio y el residuo fue disuelto en DCM (10 mi), lavado con solución de bicarbonato de sodio saturada, salmuera, y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se secó ( gS04), se filtró y los elementos volátiles fueron eliminados por vacio para obtener el compuesto del enunciado en forma de un sólido blancuzco. (14 mg, 53%) . 1H RMN (600 MHz, MeOD-d4) : (57.76 (s, 1H) , 7.61 (d, J= 7.5 Hz, 1H) , 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H) , 3.26 (dd, J = 7.7 Hz, 2H) , 3.13 (dd, J = 7.7 Hz, 2H) . LC-MS: miz = 338.4 (MH+) , tR = 0.71 minutos .

PRUEBAS FARMACOLÓGICAS Enzima PDEIOA La enzima PDEIOA activa se prepara de distintas maneras para usarla en los ensayos con PDE (Loughney, K. et al. Gene 1999, 234, 109-117; Fujishige, K. et al. Eur J Biochem. 1999, 266, 1118-1127 y Soderling, S. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. 1999, 96, 7071-7076). Las PDEIOA pueden ser expresadas como proteínas de longitud completa o como proteínas truncadas, en tanto expresen el dominio catalítico. Las PDEIOA pueden prepararse en tipos celulares diferentes, por ejemplo células de insectos o de E. coli. Un ejemplo de un método que permite obtener PDEIOA catalíticamente activa es el siguiente: El dominio catalítico de la PDEIOA humana (aminoácidos 440-779 de la secuencia con número de acceso NP 006652) es amplificado a partir de ARN total de cerebro humano mediante RT-PCR estándar y es clonado en los sitios BamHl y Xhol del vector pET28a (Novagen) . La expresión en E. coli se consigue siguiendo protocolos convencionales. En pocas palabras, los plásmidos de expresión son transformados en la cepa de E. coli BL21(DE3), y se inoculan cultivos de 50 mi con las células que se han dejado desarrollar hasta OD600 de 0,4-0,6 antes de inducir la expresión de las proteínas con IPTG 0,5 mM. Tras la inducción, las células son incubadas de un día para el otro a temperatura ambiente, luego de lo cual las células son recogidas por centrifugación. Las células que expresan PDEIOA son resuspendidas en 12 mi (50 mM TRIS-HCl-pH 8,0; 1 mM MgCl2 e inhibidores de proteasa) . Las células son lisadas por sonicación, y a continuación todas las células son lisadas, se agrega TritonXlOO de acuerdo con los protocolos de Novagen. La PDEIOA se purifica parcialmente sobre sefarosa Q y se agrupan las fracciones más activas, ENSAYO DE INHIBICIÓN DE PDEIOA Un ensayo con PDEIOA puede realizarse, por ejemplo, de la manera siguiente: El ensayo se realiza en muestras de 60 ul que contienen una cantidad fija de la enzima PDE de interés (suficiente para convertir 20-25% del sustrato de nucleótidos cíclicos), un amortiguador de pH (50 mM HEPES 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween 20), 0.1 mg/mí de BSA, 225 pCi de sustrato de nucleótidos cíclicos marcados con 3H, cAMP marcado con tritio hasta una concentración final de 5 n y cantidades variadas de inhibidores. Las reacciones comienzan con la adición del sustrato de nucleótidos cíclicos, y las reacciones se dejan proseguir durante una h a temperatura ambiente antes de finalizar por mezclado con 15 ul de perlas de SPA de silicato de itrio 8 mg/ml (Amersham) . Se espera a que las perlas se asienten durante una h en oscuridad antes de recontar las placas con un contador allac 1450 Microbeta. La señal medida puede ser convertida a activa respecto de un control sin inhibición (100%) y los valores de IC50 pueden calcularse con la extensión Xlfit a EXCEL.

En el contexto de la presente invención, el ensayo puede llevarse a cabo en 60 ul de amortiguador de ensayo (50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% T een 20) que contiene suficiente PDE10A para convertir 20-25% de 10 nM 3H-cAMP y diversas cantidades de inhibidores. Tras una 1 hora de incubación, las reacciones se terminan agregando 15 ul de perlas SPA de silicato de itrio 8 mg/ml (Amersham) . Las perlas se dejan asentar durante una hora en oscuridad antes de hacer el recuento . en las platas con un contador Wallac 1450 Microbeta. Los valores de IC50 se calculan por regresión no lineal con XLfit (IDBS) .

Los resultados de los experimentos mostraron que los compuestos probados de la invención inhiben la enzima PDE10A con valores de IC50 por debajo 10 nM.

HIPERACTIVIDAD INDUCIDA POR FENCICLIDINA (PCP) Se usaron ratones macho (NMRI, Charles River) de 20-25 g de peso. Se usaron ocho ratones en cada grupo que recibía el compuesto de prueba (5 mg/kg) más PCP (2,3 mg/kg) incluidos los grupos de control paralelos que recibían el vehículo del compuesto de prueba más PCP o inyecciones solo con vehículo. El volumen de inyección fue de 10 ml/kg. El experimento se hizo en condiciones normales de luz en una habitación sin estímulos. La sustancia de prueba fue inyectada per os 60 min antes de la inyección de PCP, que se administra por vía subcutánea.

Inmediatamente luego de la inyección de PCP, los ratones fueron colocados individualmente en una jaula de ensayo diseñada especialmente (20 cm x 32 cm) . La actividad fue medida mediante 5X8 fuentes de luz infrarroja y fotocélulas espaciadas cada 4 cm. Los rayos de luz cruzaban la jaula a 1,8 cm por encima de la parte inferior de la jaula. El registro de un recuento de la motilidad requirió la interrupción de los rayos de luz adyacentes, con lo que se evitaron los recuentos inducidos por movimientos estacionarios de los ratones.

La motilidad fue registrada a intervalos de 5 min durante un lapso de 1 hora. El efecto del fármaco se calculó en los recuentos totales durante el periodo de prueba de comportamiento de 1 hora del modo siguiente: Se usó la motilidad promedio inducida por tratamiento con vehículo en ausencia de PCP como línea de referencia. En consecuencia, se calculó el 100 por ciento de efecto de la PCP como los recuentos totales de la motilidad menos la línea de referencia. La respuesta de los grupos que recibieron el compuesto de prueba se calculó entonces sobre la base de los recuentos de motilidad total menos la línea de referencia, expresado como el porcentaje del resultado similar registrado en el grupo de control paralelo con PCP. El porcentaje de las respuestas se convirtieron en porcentaje de inhibición.

Los resultados de los experimentos demostraron que el compuesto de prueba 2- [2- ( 5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -5H-imidazo [2,1-ajisoindol es un compuesto activo in vivo que inhibe la hiperactividad inducida por la PCP.

ED50 = 0.2 mg/kg; Inhibición = 100% a razón de 5 mg/kg.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES compuesto que tiene la estructura donde n es 0 o 1, X se selecciona del grupo integrado por CH, CF, C0CH3, COH y N; con la limitación de que no más de una X es N; Rl y R2 se seleccionan cada uno independientemente del otro del grupo integrado por H; alquilo C1-C6 tal como metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, isobutilo; alquilo Cl-C6-cicloalquilo (C3-C8 ) tal como ciclopropilmetilo; hidroxialquilo C1-C6 tal como hidroxietilo; alcoxi C1-C6 tal como metoxi y etoxi; CH2CN; CH2C(0)NH2; arilalquilo C1-C6 tal como bencilo y 4-clorobencilo; y alquilo Cl-C6-hetero-cicloalquilo tal como tetrahidropiran-4-il-metilo y 2-morfolin-4-il-etilo; halógeno tal como F; e hidroxi; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del otro del grupo integrado por H, OH, F, CH3 y 0CH3; L es un conector seleccionado del grupo integrado por -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2-S- y -S-CH2-; y HET es un grupo heteroaromático de fórmula II que contiene de 2 a 4 átomos de nitrógeno: II donde Y puede ser N o CH; Z puede ser N o C; y HET puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R5, R6 y R7 seleccionados de manera individual del grupo integrado por H; alquilo C1-C6 tal como metilo; halógeno tal como cloro, flúor o bromo; ciano; haloalquilo (C1-C6) tal como trifluorometilo; arilo tal como fenilo; alcoxi, preferiblemente alcoxi C1-C6, tal como metoxi, dimetoxi, etoxi, metoxi-etoxi y etoxi-metoxi, y hidroxialquilo C1-C6 tal como CH2CH20H; y indica el punto de unión, y tautómeros y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de este, y formas polimórficas de este.
2. 2. -El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde n=0.
3. 3. -El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual HET se selecciona del grupo integrado por [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] pirazina, [ 1, 2, ] triazolo [ 1, 5-a] piridina, imidazo [1, 2-a] piridina, imidazo [4, 5-b] pirimidina; pirazolo [ 1 , 5-a] piridina, [ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5-a] pirimidina, [1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-c] pirimidina e imidazo [ 1, 2-a] pirimidina .
4. 4. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el cual HET se selecciona del grupo integrado por 5,8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazina; 5, 8-dimetil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina, 5-metil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridina y ( 5-metil- [1, 2, 4 ] triazolo [ 1, 5-a] pirazin-8-il ) -metanol .
5. 5. - El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde L se selecciona del grupo integrado por -CH2-CH2- , -CH=CH-, -CH2-S- y -S-CH2-.
6. 6. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Rl y R2 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, OH, F, CH3 y OCH3.
7. 7. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo integrado por H, CH3 y 0CH3.
8. 8. -El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde uno o varios de los átomos de hidrógeno del compuesto son reemplazados por deuterio.
9. 9. -El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona del grupo integrado por 2- [2- (5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol; 2- [2- (5, 8-dimetil-[1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) -etil] -5H-imidazo [2 , 1-a] isoindol; 2- [2- ( 5-metil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) -etil] -5H-imidazo[2, 1-a] isoindol; 2- [2- (5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -vinil] -5H-imidazo [2, 1-a] isoindol; {2- [2- (5H-imidazo [2, 1-a] isoindol-2-il ) -etil] -5-metil- [ 1, 2, 4 ] triazolo [1, 5-a] pirazin-8-il } -metanol; y 2-[2-(5, 8-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pirazin-2-il) -etil] -7-fluoro-5H-imidazo [2, 1-a] isoindol, 2- [2- (5, 8-dimetil- [1,2,4] triazolo [ 1, 5-a] pirazin-2-il ) -etil] -5, 6-dihidro-imidazo [2, 1-a] isoquinolina, y sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de este.
10. 10. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, como medicamento.
11. 11. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico, solo o en combinación con uno o varios agentes neurolépticos tales como sertindol, olanzapina, risperidona, quetiapina, aripiprazol, haloperidol, clozapina, ziprasidona y osanetant, donde el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington, y el trastorno psiquiátrico se selecciona del grupo integrado por esquizofrenia, por ejemplo de _ tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delusorio o del tipo depresivo; trastorno delusorio; trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotimico.
12. 12. -Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para usar en la preparación de un medicamento de aplicación en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo o psiquiátrico, donde el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Huntington, y el trastorno psiquiátrico se selecciona del grupo integrado por esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizada, catatónica, indiferenciada o residual; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delusorio o del tipo depresivo; trastorno delusorio; trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II.
13. 13. -Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y uno o varios portadores, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables .