MXPA96005974A - Proceso mejorado en la sintesis de n-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-n-etilacetamida - Google Patents
Proceso mejorado en la sintesis de n-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-n-etilacetamidaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere:describe un proceso mejoradopara producir N-[3-(3-cianopirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)fenil]- N-etil-acetamida, la cual esútil como un agente ansiolítico, antiespiléptico, sedante-hipnótico y relajante del músculo esquelético. La invención descrita comprende hacer reaccionar 3-dimetilamino-1-(3-N-etil-N-acetil-aminofenil)-2- propen-1-ona, o una sal adecuada de la misma, con 3-aminopirazol-4-carbonitrilo, o una sal adecuada del mismo, en una mezcla que comprende agua yácido acético, más que enácido acético solo.
Description
PROCESO MEJORADO EN LA SÍNTESIS DE N-[3-(3-CIAN0- PIRAZOLO[l,5-a]PIRIMIDIN-7-IL)FENIL]-N-ETIL-ACETAMIDA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona a un proceso mejorado para la producción en gran escala de N-[ 3-( 3-cianopirazolo [ 1 , 5-a ] -pirimidin-7-il )fenil ] -N-etil-acetaraida , la cual es útil corao un agente ansiolítico, antiepiléptico, sedante-hipnótico, y relajante del músculo esquelético. s TÉCNICA ANTERIOR La Patente de E.U.A. No. 4,626,538 enseña un método para producir el compuesto deseado N-[ 3-( 3-cianopirazolo-[ 1 , 5-a ] pirimidin-7-il ) fenil ]-N-etil-acetamida , por la reacción de 3-dimetilamino-l-( 3-N-etil-N-acetilaminofenil )-2-pro-pen-1-ona con 3-aminopirazol-4-carbonitrilo en ácido acético, DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado que pueden obtenerse rendimientos mejorados, de mayor pureza, con tiempos de reacción disminuidos, en la formación de N-[ 3-( 3-cianopirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-?-!! ) fenil ] -N-etil-'acetamida agregando agua al ácido acético, en una cantidad desde 11 % a cerca de 75 % ( v/v ) durante la reacción de la 3-dimetilamino-l-( 3-N-etil-N-ace- ilaminofenil ) -2-propen-l-ona , o una sal adecuada de la misma, con el 3-aminopirazol-4-carbonitrilo o una sal adecuada del mismo . En la formación de la N-[ 3-( 3-cianopirazolo [ 1 , 5-a ]piri-
REF: 23629 midin-7-il ) fenil ] -N-etil-acetaraida se ha encontrado inesperadamente que se obtiene un producto de pureza extremadamente alta, y en alto rendimiento, por la adición de agua al ácido acético, en cerca de 10 % a cerca de 85 % ( v/v ). Además, los tiempos de reacción han sido disminuidos significativamente, desde cerca de 3 horas a cerca de 3.5 horas, a cerca de 1 hora a cerca de 3.5 horas, así como también una disminución en la temperatura de reacción, desde 90° C a cerca de 25° C a cerca de 70° C. En contraste, los métodos co-nocidos de la técnica anterior usan ácido acético a la temperatura de reflujo ( cerca de 120° C ), que produce rendimientos y pureza pobres, a causa de la formación de contaminantes. Inesperadamente, el proceso mejorado eliminó los contaminantes que frecuentemente causaban que el producto fuera amarillento, dando con ésto un producto que es consistentemente blanco, blanquecino o claro. ( Puede ser obtenido producto claro inicialmente , o por una recristalización ). En la formación de la N-[ 3-( 3-cianopirazolo [ 1 , 5-a ] piri-midin-7-il ) fenil ] -N-etil-acetaraida se ha encontrado que un intervalo adecuado de agua en ácido acético es de cerca de 10 a cerca de 85 %, siendo preferido de 11 % a cerca de 75 % , y siendo especialmente preferido de 60 a 75 % ( 1:2 v/v de ácido acético-agua ). Las modalidades preferidas de la presente invención utilizan cerca de 1:2 v/v de ácido acético: agua. Cuando se usa ácido acético acuoso de acuerdo a la pre-senté invención, el producto se obtiene en rendimiento y pureza significativamente mayores que en tiempos pasados. El agua puede adecuadamente ser agregada al ácido acético al inicio del proceso. Alternativamente, puede ser agre-gada a la mezcla de reacción durante el proceso, en etapas o en cantidades que se incrementan gradualmente. Un aspecto de la invención involucra una primera adición de agua a la mezcla de reacción al inicio del proceso, seguida por una segunda adición de agua una vez que la reacción está substancial-mente completa, por ejemplo, para facilitar la recuperación del producto. La cantidad de agua agregada durante la segunda adición es preferiblemente suficiente para lograr un total de agua en ácido acético de cerca de 10 % a cerca de 85 %, preferiblemente de cerca de 11 % a cerca de 75 %, y más preferiblemente de cerca de 60 % a cerca de 75 . Una modalidad preferida de la presente invención logra un total de cerca de 1:2 v/v de ácido acético : agua . Sería aparente para una persona experta en la técnica que la presente invención podría convenientemente ser reali-zada utilizando sales aceptables de cualquiera de los dos, o de arabos materiales de partid.». Las mejoras de acuerdo a la presente invención resultaron en una disminución en el tiempo de reacción, desde cerca de 3 horas a cerca de 3.5 horas, hasta 1 hora a cerca de 3.5 horas, una disminución en la temperatura de reacción desde 90° C a cerca de 25° C a cerca de 70° C, y la producción de un producto de mayor pureza, el cual es aislado fácilmente del proceso realizado en un matraz con un mínimo de etapas de procesado. Se prefiere una temperatura de cerca de 40° C a cerca de 60° C, y se prefiere más una temperatura de cerca de 50° C. El tiempo de reacción preferido es de cerca de 1 hora a cerca de 3.5 horas, más preferiblemente de cerca de 1 hora a cerca de 2.5 horas, o de cerca de 1 a 2 horas. El tiempo de reacción más preferido es de cerca de 1.5 horas. Pre-feriblemente , el rendimiento de producto obtenido es de al menos 80 % por peso, más preferiblemente al menos de 84 % por peso, más preferiblemente de cerca de 85 % por peso. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para producir el compuesto designado N-[ 3-( 3-cianopi-razólo [ 1 , 5-a ] piriraidin-7-il ) fenil ] -N-etil-acetamida , que comprende la reacción de 3-dimetilamino-l-(3-N-etil-N-acetilami-nofenil )-2-propen-l-ona con 3-aminopirazol-4-carbonitrilo en ácido acético acuoso, hasta que se forma el corapuesto, y recuperar el producto puro en rendimientos mejorados. El método de la presente invención es particularmente efectivo para producir el compuesto designado N-[ 3-( 3-ciano-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-7-il ) fenil ] -N-etil-acetamida a partir del mismo, manteniendo la reacción a una temperatura preferida de cerca de 25° C a cerca de 70° C, por un periodo preferido de cerca de 1 hora a cerca de 3.5 horas, y aislan-do los compuestos. DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra la formación de la N-[ 3-( 3-ciano-pirazolo[l , 5-a ]pirimidin-7-il) fenil] -N-etil-acetamida corao rendimiento de producto ( % de Área por CLAR ) versus tiempo, variando la temperatura y la concentración de agua en ácido acético, comparado a la técnica anterior. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS El siguiente Esquema I ilustra el proceso mejorado de la presente invención. En el Esquema I, se hace reaccionar 3-dimetilamino-l-(3-N-etil-N-acetilaminofenil)-2-propen-l-ona (1) con 3-aminopirazol-4-carbonitrilo (2), para producir el producto N-[ 3-( 3-cianopirazolo [ 1 , 5-a ]pir iraidin-7-il ) fenil ] -N-etil-acetamida (3).
- ó -
ESQUEMA I
O
De acuerdo con el Esquema I, se hace reaccionar 3-dime-tilaraino-l-(3-N-etil-N-acetilaminofenil)-2-propen-l-ona (1) con 3-aminopirazol-4-carbonitrilo (2) en cerca de 11 % a cerca de 75 % v/v de agua:ácido acético. Después de cerca de 1 hora a cerca de 1.5 horas a cerca de 25° C a cerca de 70° C, la reacción está completa, y el producto deseado N-[3-(3-cia-nopirazolo[l , 5-a ]pirimidin-7-il) fenil] -N-etil-acetamida (3) se aisla libre de contaminantes. El producto se colecta por filtración, se lava con agua, y se seca. El uso de las mejo-ras de arriba permite la preparación de N-[ 3-( 3-cianopirazo-lo [ 1 , 5-a ] pirimidin-7-il)fenil ] -N-etil-acetamida (3) en 85 % o más de rendimiento total, comparado con el 76 % de rendimiento total obtenido usando el procedimiento dado en el Ejemplo 14 de la Patente de E.U.A. No. 4,626,538. En particular, el compuesto se produce bajo condiciones controladas, a una temperatura de cerca de 25° C a cerca de 70° C por cerca de 1 hora a cerca de 3.5 horas. El efecto de agregar agua al ácido acético en la preparación de la N-[ 3-( 3-cianopirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidin-7-il ) fenil ] N-etil-acetamida (3) se muestra en la Figura 1. Como puede verse en la Figura 1 , la producción del compuesto N-[3-(3-cianopirazolo[ 1 , 5-a] pirimidin-7-il) fenil ]-N-etil-acetamida se logra a temperaturas menores en ácido acético acuoso, así corao también en tiempos de reacción más cor-tos, comparado a la técnica anterior. Ejemplo 1 N-[3-(3-Cianopirazolo[l, 5-a]pirinidin-7-il)fenil ]-N-etil-acetamida Una mezcla de 315 g de 3-dimetilamino-l -( 3-N-etil-N-acetilaminofenil )-2-propen-l-ona y 138 g de 3-aminopirazol-4-carbonitrilo en 789 mi de ácido acético y 1500 mi de agua se calienta a cerca de 50° C. Después de cerca de 1-1.5 horas, la mezcla de reacción se enfría a cerca de 5-15° C, y el producto cristalino formado se colecta por filtración, se lava con agua, y se seca a 60° C. El producto se obtiene en 86.2 % de rendimiento, y 99.05 % puro por el porcentaje de área por CLAR. Ejemplo 2 N-[3-(3-Cianopirazolo[l,5-a]pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida La siguiente tabla ilustra el efecto de la variación-de las condiciones de reacción del Ejemplo 1:
Tabla 1 Exp . Tiempo , Temp . Moles Relación de Producto Rendimiento P?ureza por Horas °C Disolven es g % % de Área H0Ac/H20 P1or CLAR 1 1.5 50 0.04 40/80 mi 10.2 83.5 99.4 2 1.5 50 0.04 30/60 mi 10.6 86 99.2 3 1.5 50 0.04 25/50 mi 10.3 84.5 99.06 4 1.5 70 0.04 40/80 mi 10.4 85 98.86 1
1.5 50 0.27 269/538 mi 67 81.7 99.1 |
6 1.5 70 0.27 269/538 mi 68 83 98.97 7 1.5 50 0.4 263/525 mi 103 84 99.1 8 1.5 70 0.4 263/525 mi 102 82.9 98.77 9 1.5 50 0.4 263/500 mi 106 86.7 99.2 10 1.5 50 1.21 789/1500 mi 318 86.2 99.05 11 1.5 50 0.04 40/80 mi 11 90 99.29 12 1.5 50 0.064 40/80 mi 16.9 86.3 98.9
Ejemplo 3 N-[ 3-(3-Cianopirazolo[l, 5-a] pirimidin-7-il)fenil]-N-etil-acetamida Una mezcla de 3-dimetilamino-l-( 3-N-etil-N-acetilami-nofenil ) -2-propenil-l -ona ( 13.02 g, 0.05 moles ) y 3-amino-pirazol-4-carbonitrilo ( 5.7 g, 0.0527 moles ) en 37.5 mi de ácido acético y 113 mi de agua se calentó a 50° C. Después de cerca de 1.5-2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 10° C-20° C, y el producto cristalino se colectó por fíltración, se lavó con agua, y se secó a 60° C. El producto ( 13.1 g ) se obtuvo en 85.8 % de rendimiento y 98.2 % de -pureza por área por CLAR. Ejemplo 4 N-[3-(3-Cianopirazolo[l, 5-a ]pirimidin-7-il)fenil ]-N-etil-acetamida Una mezcla de 3-dimetilamino-l-( 3-N-etil-N-acetilami-nofenil )-2-propenil-l-ona ( 13.02 g, 0.05 moles ) y 3-amino-pirazol-4-carbonitrilo ( 5.6 g, 0.052 moles ) en 50 mi de ácido acético y 100 mi de agua se calentó a 25-28° C. Des-pues de cerca de 4.5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a 7-10° C, y el producto cristalino se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó a 60° C. El producto ( 12.55 g ) se obtuvo en 82.2 % de rendimiento y 99.1 % de pureza por área por CLAR. Los ejemplos precedentes ilustran los medios preferí-dos de practicar la invención: es decir, hacer reaccionar 3-dimetilamino-l-(3-N-etil-N-acetilaminofenil)-2-propen-l-ona y 3-aminopirazol-4-carbonitrilo en la relación preferida de ácido acético/agua y, después de eso, recuperar el producto cristalino simplemente enfriando la mezcla de reacción. En los siguientes tres ejemplos, se muestra un medio alternativo de practicar la invención: es decir, hacer reaccionar 3-dimetilamino-l-( 3-N-etil-N-acetilaminofenil)-2-pro-pen-1-ona con el 3-aminopirazol-4-carbonitrilo , en una rela-ción inicial de ácido acético/agua mayor que 1/3-2/3 ( 60 -75 % de agua/ácido acético ) , y agregar más agua para alcanzar esta relación antes de iniciar la cristalización para su recuperación . Ejemplo 5 N-[3-(3-Cianopirazolo[l, 5-a]pirimidin-7-il)fenil ] -N-etil-acetamida Una mezcla de 3-dimetilamino-l-(3-N-etil-N-acetilarai-nofenil)-2-propenil-l-ona ( 2.6 g, 0.010 moles ) y de 3-ami-nopirazol-4-carbonitrilo ( 1.14 g, 0.010 moles ) en 12 mi de ácido acético y 1.5 mi de agua se calentóa a 70° C. Después de cerca de 2.0 horas, se agregaron a la raezcla de reacción 30 mi de agua, y el contenido se dejó enfriar a temperatura ambiente ( 20° C ) durante 1 hora. El producto cristalino resultante se colectó por filtración, se lavó con agua y se secó a 60° C. El producto ( 2.55 g ) se obtuvo en 83.5 % de rendimiento y 97.3 % de pureza por área. Ejemplo 6 N-[3-(3-Cianopirazolo[ 1 , 5-a ]pirimidin-7-il)fenil ] -N-etil-acetamida Una mezcla de 3-dimetilamino-l-( 3-N-etil-N-acetilami-nofenil ) -2-propenil-l-ona ( 13.02 g, 0.05 moles ) y 3-amino-pirazol-4-carbonitrilo ( 5.7 g, 0.0527 moles ) en 85 mi de ácido acético y 50 mi de agua se calentó a 50° C. Después de cerca de 2.5-3 horas, se agregaron a la raezcla de reacción 108 mi de agua, y el contenido se dejó enfriar a 10° C. El producto cristalino resultante ( 12.15 g ) se obtuvo en 76^5 % de rendimiento y 99.4 % de pureza por área. Una segunda cosecha de cristales de producto ( 1.21 g ) se colectó del licor madre, después de enfriar toda la noche a 5° C, en 7.9 % de rendimiento de 96.2 % de pureza por área. ( El rendimiento total de 15.3 g fué un rendimiento total de 87.2 % ). Ejemplo 7 N-[3-(3-Cianopirazolo[l, 5-a ]pirimidin-7-il)fenil ]-N-etil acetamida Una mezcla de 3-dimetilamino-l-( 3-N-etil-N-acetilami-nofenil ) -2-propenil-l-ona ( 20 g, 0.077 moles ) y 3-aminopi-razol-4-car bonitrilo ( 9.3 g, 0.086 moles ) en 60 mi de ácido acético y 18 mi de agua se calentó a 60° C. Después de 3.5 horas, se agregaron a la mezcla de reacción 102 mi de agua, y el contenido se dejó enfriar lentamente durante 3 horas a 0° C. El producto cristalino resultante se colectó por filtración, se lavó con agua, y se secó a 60° C bajo vacío. El producto ( 21 g ) se obtuvo en 88 % de rendimiento, y 99.2 % de pureza por área por CLAR.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Habiéndose descrito la invención corao antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (9)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para producir N-[ 3-( 3-cianopirazolo- [1 ,5 -a ]pirimidin-7-il) fenil] -N-etil-acetaraida, caracterizado porque comprende hacer reaccionar 3-dimetilaraino-l-( 3-N-etil-N-acetilaminofenil ) -2-propen-l-ona , o una sal adecuada de la misma, con 3-aminopirazol-4-carbonitrilo , o una sal adecuada del mismo, en una mezcla que comprende agua y ácido acético.
- 2. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en una mez-cía que comprende de cerca de 10 % a cerca de 85 % ( v/v ) de agua:ácido acético.
- 3. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en una mezcla que comprende de cerca de 11 % a cerca de 75 % ( v/v ) de agua:ácido acético.
- 4. Un proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en una raezcla que comprende de cerca de 60 % a cerca de 75 % ( v/v ) de agua:ácido acético.
- 5. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la temperatura de reacción es de cerca de 25° C a cerca de 70° C.
- 6. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la temperatura de reacción es de cerca de 40° C a cerca de 60° C.
- 7. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el tiempo para la consumación de la reacción es desde cerca de 1 hora a cerca de 3.5 horas.
- 8. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el tiempo para la consumación de la reacción es desde cerca de 1 hora a cerca de 2.5 horas.
- 9. Un proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el tiempo para la consumación de la reacción es desde cerca de 1 hora a cerca de 2 horas.
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