MXPA96005128A - Nuevos derivados de aminoacidos, procedimientospara su preparacion y composiciones farmaceuticasque contienen estos compuestos - Google Patents
Nuevos derivados de aminoacidos, procedimientospara su preparacion y composiciones farmaceuticasque contienen estos compuestosInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminoácidos de la fórmula general (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables, en que el grupo B es - A2 -NR2R3óR5, en que R1, A1, A2, R2, R3, R5 y R11 poseen los significados indicados en la memoria descriptiva, asícomo su preparación y utilización. Los nuevos compuestos son valiosos antagonistas de neuroquinina (taquinina).
Description
NUEVOSG DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS , PROCEDIMIENTOS PARA SÜ PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN El invento se refiere a nuevos derivados de aminoácidos de la fórmula general I
R1 - R11 - A1 - B (I)
en la que B es el grupo - A2 - NR^R^ ó R , y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a procedimientos para su preparación y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Los compuestos son valiosos antagonistas de neuroquinina (taquiquinina)» En los documentos de solicitudes de patente europea EP-A 394.989 y EP-A 443.132 y en el documento de patente PCT WO 94/05.693 se describen péptidos con un efecto antagonista de neuroquinina. Los compuestos de acuerdo con el invento se diferencian de estos péptidos esencialmente en los miembros R1, A2, R5 y
R2 / -N
Las abreviaturas utilizadas en esta memoria descripti-va y en las reivindicaciones para los aminoácidos corresponden al código de tres letras usual tal como se describe, por ejemplo, en E?rop. J. Biochem. , 138 , 9 ( 1984 ) . Las demás abreviaturas se explican seguidamente:
Boc = t-butoxicarbonilo Bzl = bencilo COI =• carbonildiimidazol Cha = 3-ciclohexilalanina DCCI = diciclohexilcarbodiimida DCH = diciclohexilurea HOBt =• 1-hidroxibenzotriazol Hpa = homofenilalanina Hyp = (2S,4R)-hidroxiprolina Pal = 3-(l-pirrolil)alanina THP « tetrahidrofurano TFA = ácido trifluoroacético z = benciloxicarbonilo Me = metilo Ac = acetilo Et = etilo DMF = dimetilformamida DPPA = difenilfosforilazida PPA - ácido polifosfórico TA » temperatura ambiente » Mtr = 4-metoxi-2, 3, 6-trimetilbencenosul- fonilo Tr (For) = triptófano protegido con formilo Met(O) - metionina, en donde el S está oxi- dado para formar el sulfóxido Búa = N( p)-t-butoximetilo.
La expresión aminoácido abarca, (en el caso de que no se indique expresamente algo distinto en el texto que sigue), aminoácidos naturales y no naturales, tanto de la forma D como también de la L, especialmente a-aminoácidos asi como sus isómeros. Cuando se indica un aminoácido sin prefijo (por ejemplo Orn) este dato representa la forma L del aminoácido. La forma D es indicada expresamente. Para la representación de las fórmulas se utiliza un modo de representación simplificado. En este caso, en la representación de compuestos, todos los sustituyentes CH3 se representan en cada caso por una linea de enlace; asi, por ejemplo
representa a
En representaciones de grupos (por ejemplo, de R ó
A2) se transcriben los radicales CH3 que hay en el grupo.
Solamente en los grupos que se derivan del ácido canfocarbo-xilico y de sus derivados, se representan por líneas de enlace los radicales CH3 unidos al átomo de carbono de puente; así, por ejemplo, el grupo (R )
CH, CH, El. invento concierne a nuevos derivados de aminoácidos de lá^-drmula general I
R1 - R11 - A1 - B (I)
y a sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que R1 significa un anillo de 6 eslabones, saturado o parcialmente saturado, que consta de 6 átomos de C o de 5 átomos de C y sendos átomos de 0 o de N, que en posición 2 ó 3 con respecto a R11 lleva una función con oxígeno, que es = 0, -OH o -O-(alquilo C1-C1j), pudiendo contener el anillo adicionalmente un puente -CH2-, -C(CH3)2-, -C(C2H5)2- Ó CH2-CH2-, o pudiendo contener, además de este puente, un enlace entre dos átomos de C no contiguos, ,( y pudiendo el anillo, puenteado o no puenteado de esta manera, estar sustituido adicionalmente con 1 a 5 grupos alquilo (C^--C^),' R11 significa -C(0)-, -CH2-C(0)-, -S02- ó -CH2-S02-; A1 significa D- o L-alanina (Ala), D- o L-valina (Val), D- o L-leucina (Leu), D- o L-isoleucina (lie), D- o L- serina (Ser), D- o L-treonina (Thr), D- o L-alotreoni- na, D- o L-cisteína (Cys), D- o L-metionina (Met), D- o L-fenilalanina (Phe), D- o L-triptófano (Trp), Trp protegido con formilo en N, D- o L-tirosina (Tur), D- o L-prolina (Pro), D- o L-dideshidroprolina (?Pro) tal como, por ejemplo, 3,4-dideshidroprolina ( ?(3,4 )- Pro), D- o L-hidroxi-prolina (Pro(OH) ) tal como, por ejemplo, 3-hidroxi-prolina (Pro(30H)) y 4-hidroxipro- lina ( Pro( 0H ) , ácido D- o L-azetidina-2-carboxílico (Azt) , D- a L-tioprolina (Tpr), D- o L-aminoprolina Pro(NH2) ) tal como, por ejemplo, 3-aminoprolina (Pro( 3NH2)) y 4-aminoprolina ( Pro 4iVl?2 > ) ' ácido D- o L-piroglutámico (pGlu), ácido D- o L-2-aminoisobutíri- co (Aib), ácido D- o L-2,3-diaminopropiónico, ácido D- o L-2,4-diaminobutírico, ácido D- o L-glutámico (Glu), ácido D- o L-aspártico (Asp), D- o L-glutamina (Gln), D-,o L-asparagina ( Asn ) , D- o L-lisina (Lys), D- o L-arginina (Arg), D- o L-histidina (His ) , D- o L-ornitina ( Orn ) , ácido D- o L-hidroxipiperidina-carboxílico tal como, por ejemplo, ácido 5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico, D- o L-mercaptoprolina ( Pro(SH) ) tal como, por ejemplo, 3-mercaptoprolina ( Pro( 3SH) ) y 4-mercaptoprolina ( Pro(4SH) ) , Tpr(O) , Met (O ) , Tpr(02 ) o Met ( 02 ) , y sus isómeros geométricos, pudiendo los grupos hidroxi y amino contenidos estar protegidos por grupos protectores usuales (por ejemplo acilo, carba-moílo o aralquilo (especialmente bencilo)); es el grupo - A2 - NR2R3 - ó -R5; A2 es un a-aminoácido lipófilo, que contiene un grupo fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces, heteroarilo, ciclohexilo o ciclopentilo, nun grupo naftilo o un grupo mono- o di-alquil amino, y este grupo de anillo o grupo amino está separado de la cadena principal del aminoácido por una cadena de 1 a 8 eslabones, (siendo los sustituyentes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, halógeno, trihalogenometi- lo, alcoxi, alquilo, ciano o 1-pirrolidinilo, y pudiendo ser, en la cadena de 1 a 8 eslabones, los eslabones de la cadena -CHR4-, -C(0)-, -0-, -S- y/o -NR4-, los cuales están dispuestos de manera tal que se establece uno de los 3 siguientes tipos de cadenas
-(CHR4)1.8- -(CHR4)0.p-G1-(CHR4)0.q- -(CHR4)1_p-G2-(CHR4)0.q- en las que G1 es -C(0)0- o -C(0)-NR4-, G2 es -0-, -S-, -NR4-C(0)-0-, -NR4-C(0)-, -NR4-C(0)-NR4- o -0-C( 0)-NR4-, y p y q son números enteros de 1 a 6, que se escogen de manera tal que el número total de los eslabones de la cadena es de 1 a 8, y R4 representa hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, verificándose que arilo representa fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces o naftilo; los sustituyentes del grupo fenilo son, independientemente unos de otros, halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo o ciano; y el grupo alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono; (verificándose que, cuando una cadena contiene más de un grupo -CHR4, sólo en uno de estos grupos -CHR4 puede R4 ser alquilo, arilo o aralquilo) o A2 significa Leu, lie, Nle, Val , Met t o uno de los grupos
(en donde x e y, independientemente uno de otro, son 1 ó 2 ) ; y R3, independientemente uno de otro, significan alquilo, arilalquilo, heteroarilo o hidroxi (en donde arilo representa fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces o naftilo; los sustituyentes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, son halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo, alquiltio, hidroxi, nitro, trifluorometoxi, dialquilamino o ciano, o 2 posiciones contiguas del grupo fenilo están unidas por -0-(CH )1 _ 2-0-; heteroarilo representa indolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo o tienilo; y el grupo alquilo o alcoxi contiene de 1 a 3 átomos de carbono) o el grupo
/ N \
significa un anillo de la fórmula general
en la que m y n son, en cada caso, 0, 1, 2 ó 3, arrojando su suma el valor 2, 3, 4 ó 5, s es 2 ó 3,
es el grupo
(CH2)o_ -arilo, -CH( arilo )2, ciclopentilo, (CH2)Q_2-ciclohexilo, piridilo o Me
(en donde arilo representa fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces o naftilo; los sustituyen- tes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, son halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo, ciano, hidroxi, nitro, -C02CH3,
-C02C2H5 o alquiltio, o 2 posiciones contiguas del grupo fenilo están unidas por -0-(CH2)1_2-0- y alquilo contiene de 1 a 3 átomos de C); R representa una amina de la fórmula
en que R° representa aralquilo, diarilalquilo (en estos grupos, arilo es fenilo o naftilo y alquilo es alquilo (C1-C5)), heteroaril-alquilo (C1-C8) (endonde heteroarilo es 2-, 3- ó 4-piridilo o bien 2- ó 3-tienilo), fenilamino-alquilo (C1-C5), naftilamino-alquilo (C^Cg) o N- fenilalquil-piperidinilo (en donde los grupos fenilo señalados están sin sustituir o contienen 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales, independientemente unos de otros, son alquilo (C^-Cg), preferiblemente metilo, alcoxi (C1-Ccj), preferí- blemente metoxi, dimetilamino, halógeno, tri-^^~ fluorometilo, -CN o -OCF3); R7 representa hidrógeno o alquilo (C1-C5); X representa O o H ; Y y Z, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo (C?_Cg), alquiloxi (C^-Cg), benciloxi (en donde el grupo fenilo está sin sustituir o contiene 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales, independientemente unos de otros, son alquilo (C^-Cg), preferiblemente metilo, alcoxi (Cj^-Cg), preferiblemente metoxi, dimetilamino, halógeno, trifluorometilo, -CN o -OCF3), OCF3, halógeno, CF3, -CN, -CH2NH2, -C0NH2, N-( alquilo C1-C )2, NH-alquil (C1-C )- carbonilo, N-alquil (C1-Cg)-N-alquil (C1-C4)- carbonilo, NH2 o NH-alquilo (C^C ) o cuando Y y Z están situados en posiciones vecinas uno respecto del otro, éstos significan en común -0CH20-, -OCH2CH20- o -(CH)4-; t y u tienen uno de los siguientes significados
(a) t y u son cero (b) t es uno y u es cero (c) t y u son en cada caso uno (d) t es dos y u es cero, y cuando t es uno y u es cero, R también representa una amina de la fórmula IV
en la que R R66,, RR77,, YY y Z tienen los significados antes mencionados y R8 representa hidrógeno y R9 representa hidroxi, alcoxi (Cj^-Cg), fenil-alquil (C^CgJ-oxi, naftil-alquilíCj^-C J-oxi o alquil (C1-C4)-carbonilo, o en donde R8 y R9 representan en común oxígeno o -CH2CH20-; y la quiralidad en C* puede significar R ó S. Los compuestos de acuerdo con el invento son valiosos antagonistas de neuroquinina (taquiquinina), que poseen tanto antagonismo para la sustancia P como también propiedades antagonistas de neuroguinina A o neuroquinina B . Son útiles para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades mediadas por neuroquinina. Los compuestos de la fórmula general I pueden poseer grupos de ácidos, principalmente grupos carboxilo, o grumos hidroxi fenólicos, y/o grupos básicos tales como, por ejemplo, funciones guanidino o amino. Los compuestos de la fórmula general I pueden presentarse por lo tanto indistintamente como sales internas, coo sales con ácidos inorgáni-eos utilizables farmacéuticamente tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfónico o ácidos orgánicos (tales como por ejemplo ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido acético), o como sales con bases utilizables farmacéutica-mente, tales como hidróxidos o carbonatos de metales alcalinos o alcalino-térreos, hidróxidos de zinc o amonio, o aminas orgánicas tales como, por ejemplo, dietilamina, trietilamina, trietanolamina etc. Los centros de quiralidad existentes en los nuevos derivados de aminoácidos pueden poseer una configuración, en cada caso, R, S ó R,S). Por la expresión "anillo de 6 eslabones parcialmente saturado" , utilizada en la definición de R , se entiende un anillo de 6 eslabones, que contiene dos dobles enlaces o preferiblemente un doble enlace. El anillo, puenteado o no puenteado, que se describe en la definición de R , puede contener de 1 a 5 grupos alquilo (C1-C3) (preferiblemente grupos metilo). En este caso -t?ay que tener en cuenta que estos grupos alquilo reemplazan en cada caso a uno o dos átomos de H de los grupos CH que forman el anillo y que, en dos grupos CH2 contiguos, como máximo 3 átomos de H son reemplazados por grupos alquilo. De ello se infiere que el grupo R contenido, por ejemplo, en el compuesto 1 contiene como máximo 5 grupos alquilo en el anillo (adicionalmente a los dos grupos metilo del puente) y que el grupo R contenido en el compuesto 22 contiene como máximo 4 grupos alquilo. El puente mencionado une preferiblemente las posiciones 1 y 4, 2 y 5 o especialmente 3 y 6, referidas a la posición 1 del anillo, que está unido con R* . Preferiblemente, el puente une a 2 átomos de C del anillo. Caso de que R sea un anillo heterociclico, que contiene N, R está unido con R preferiblemente a través de un átomo de C. La expresión "grupo heteroarilo" contenida en la definición de A , representa un sistema aromático de anillos, monocíclico, bicíclico o tricíclico, que contiene 1 ó 2 heteroátomos, concretamente uno o dos átomos de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre. El grupo, en caso deseado, puede contener 1 ó 2 sustituyentes (alquilo o bien un grupo oxo o un grupo alcoxi. Ejemplos de apropiados grupos heteroarilo son:
Alquil<
Hay que tener en cuenta que los grupos heteroarilo antes indicados pueden estar unidos a la cadena también en otras posiciones distintas de las indicadas. La " cadena de 1 a 8 eslabones" , contenida en A2, consta, tal como ya se ha señalado anteriormente, de uno hasta ocho eslabones, por los cuales se entienden los siguientes grupos: -CHR4-, -C(0)-, -O-, -S-, -NR4-. La cadena está unida al átomo de carbono a del aminoácido (A2 ) . R4 representa (tal como antes se indica) hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, preferiblemente R4 es hidrógeno, metilo o fenilo. Ejemplos de cadenas apropiadas son:
-(CH2)1_4- -CH2-0-CH2-, -CH2-0- —CH2—S—CH —, —CH2—S— -CH(CH3)-0-CH2-, -CH(CH3)-0- -(CH2)1_2-C(0)-0-CH2-, -C(0)-NH--(CH2)4-NH-C(0)-0-CH2- -CH2-C(0)-NH- -CH2-C(0)-NH-CH2- -CH2-C( 0 ) -N( CH3 ) -CH2- -CH2-C(0)-0--CH2-NH-C(0)-CH2- -CH2-NH-C(0)-0- -CH2-NH-C( 0 ) -0-CH2- - ( CH2 )4-NH-C( O )-CH2--(CH2)3-NH-C(O)-0-CH2-
Preferiblemente, la cadena contiene de 1 a 5, especialmente de 1 a 4 eslabones. De los compuestos de la fórmula I de acuerdo con el invento se prefieren aquéllos en los cuales R1 y R * son como se han definido anteriormente, A1 significa D- o L-alanina (Ala), D- o L-valina (Val), D- o L-leucina (Leu), D- o L-isoleucina (He), D- o L-serina (Ser), D- o L-treonina (Thr), D- o L-alotreonina, D- o L-cisteína (Cys), D- o L-metioniná (Met), D- o L-fenilaia- nina (Phe), D- o L-triptófano (Trp), Trp protegido con formilo en N, D- o L-tirosina ( Tyr ) , D- o L-prolina (Pro), D- o L-dideshidroprolina (?Pro) tal como, por ejemplo, 3,4-dideshidro- prolina (¿1(3, ) -Pro), D- o L-hidroxi-prolina (Pro(Off)) tal como, por ejemplo, 3-hidroxiproli- na (Pro(30H)) y 4-hidroxiprolina (Pro(40H)), ácido D- o L-azetidina-2-carboxílico (Azt), D- o L-tioprolina (rpr), D- o L-aminoprolina (Pro(NH2) ) tal como, por ejemplo, 3-aminoprolina (Pro(3NH2) ) y 4-aminoprolina ( Pro ( 4NH2 ) ) , ácido D- o L-piroglutámico (pGlu), ácido D- o L-2- aminoisobutírico (Ai2>), ácido D- o L-2,3-diami- nopropiónico, ácido D- o L-2,4-diaminobutírico, ácido D- o L-glutámico (Glu), ácido D- o L- aspártico (Asp), D- o L-glutamina (Gln) , D- o L- asparagina (Asn), D- o L-lisina (Lys), D- o L- arginina (Arg), D- o L-histidina (His), D- o L- ornitina (Orn), ácido D- o L-hidroxipiperidina- carboxílico tal como, por ejemplo, ácido 5- hidroxi-piperidina-2-carboxílico, D- o L-mercap- toprolina (Pro(SH)) tal como, por ejemplo, 3- mercaptoprolina (Pro(3SH) ) y 4-mercaptoprolina ( Pro(4SH) ) , tpr(0) , Met(O) , Tpr(02) o Met(02) , y sus isómeros geométricos, pudiendo los grupos hidroxi y amino contenidos estar protegidos por grupos protectores usuales (por ejemplo acilo, carba oílo o aralquilo (especialmente bencilo)); y cuando B es el grupo - A2 - NR2R3 es un aminoácido lipófilo, que contiene un grupo fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces, hete¬
roarilo, ciclohexilo o ciclopentilo, o un grupo mono- o di-alquil Cj^-amino, y este grupo de anillo o grupo amino está separado de la cadena principal del aminoácido por una cadena de 1 a 8 eslabones (siendo los sustituyentes del grupo
fenilo, independientemente unos de otros, halló- geno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo, ciano o 1-pirrolidinilo, y estando definida la cadena como en la reivindicación 1) o A2 es Leu, He, Nle , Val , Met o uno de los grupos 20
(en donde x e y, independientemente uno de otro, ~ son 1 ó 2); R2 y Rr, independientemente uno de otro, significan alquilo, arilalquilo, heteroarilo o hidroxi (en donde arilo representa fenilo, fenilo sustituido
1, 2 ó 3 veces o naftilo; los sustituyentes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, son halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo
0 ciano; heteroarilo representa indolilo, piri- dilo, pirrolilo, imidazolilo o tienilo; y el grupo alquilo o alcoxi contiene respectivamente
1 a 3 átomos de carbono) o el grupo
R' / N \
o un anillo de la fórmula general
(CH- ) » -N ¡(-W \ ^
en donde m, n y s están definidos como en la reivindicación 1, y
W es el grupo
-(CH2)0_2-arilo, -CH(arilo)2, ciclopentilo o ^~ -(CH2)0_2~ciclohexilo (en donde arilo representa fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces o naftilo; los sustituyentes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, son halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo o ciano).
De los compuestos de acuerdo con el invento, de la fórmula la
R1 - R11 - A1 - A2 - NR2R3 la
se prefieren aquéllos en los que R y R1 son como se han definido anteriormente y/o ,? A1 es un aminoácido que lleva uno o dos grupo(s) funcional(es) polar(es) en la cadena lateral, tales como OH, COOH, NH2, guanidina, C0NH2, SH; especialmente en que el grupo funcional en la cadena lateral de A es OH y/o en que A1 es Pro, 4-hidroxiprolina, 3-hidroxiprolina, Ser, Thr, Trp ( For) o Tyr; preferiblemente es 4-hidroxiprolina con configuración 2-S; especialmente
OH
y/o en que A2 representa un aminoácido acíclico o ciclico tal como (O-bencil)Ser, (0-bencil sustituido)Ser, (0-ben-ciDT?r, ciclohexilalanina, ho ofenilalanina, 3-( l-pirrolil)alanina, 3-(2, 5-dimetil-l-pirrolil )alanina, 3-( 1-indolil)alanina, ácido 2-amino-4-( l-pirrolil)butírico, ácido 2-amino-5-( 1-pirrolil )-valérico, ácido 2-amino-6-( 1-pirrolil )-caproico, Leu, Lys(Z , 3-( 2-tienil )alanina, 3-(3-benzotienil )-alanina, 3-( l-isoindolinonil)alanina, (O-bencil) Asp, (O-bepeíl)GIu, Trp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-tiazolil)alanina o 3-dimetilamino-alanina, -(O-metil )Tyr, 2-naftilalanina,
pudiendo los grupos fenilo contenidos en los aminoácidos estar sustituidos 1, 2 ó 3 veces y siendo los sustituyentes, independientemente unos de otros, halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo o ciano, conteniendo el grupo alquilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono; y presentándose los aminoácidos indicados, preferiblemente, en la configuración S; hay que resaltar especialmente los compuestos en los que A2 es
MeO O CN o preferiblemente
Y' » H o Me (especialmente Y' » H)
y/o en que R2 y Rr, independientemente uno de otro, son metilo, bencilo, fenetilo (estando los grupos fenilo contenidos en ellos, sustituidos con 1 ó 2 grupos metilo o metoxi) o piridilmetilo; preferiblemente un compuesto en ;el que R2 es metilo y Rr es bencilo o alcoxibencilo, especialmente en el que Rr es 2-metilbencilo; o en donde el grupo
/ -N \
significa un anillo
en que m es 1 y n es 1 ó 2; o en que el grupo
R2 /
significa un anillo
-N H— \ / («. ),
en que s es 2 ó 3 (preferiblemente 2) y w es como se ha definido anteriormente; preferiblemente en que W es ciclohexilo, fenilo, CH( fenilo )2, naftilo o piridilo, en que los grupos fenilo están sustituidos; en que, cuando W es fenilo, éste está preferiblemente monosustituido con -C02CH3-, -C02C2Hg, halógeno, alcoxi, alquilo, ciano, hidroxi, nitro o alquiltio, especialmente con metoxi, cloro, metilo, etilo, ciano, hidroxi, nitro o metiltio, preferiblemente con metoxi, cloro, metilo, ciano o metiltio, estando el sustituyente del grupo fenilo, preferiblemente, en posición 2 y cuando W es el grupo -CH( fenilo)2, cada uno de los grupos fenilo está sustituido con un halógeno, preferiblemente con flúor, verificándose que en el grupo -CH(fenilo)2 ambos grupos fenilo están sustituidos preferiblemente de modo idéntico, con preferencia en posición p (para). De los compuestos conformes al invento de la fórmula Ib
R1 - R11 - A1 - R5 Ib
se prefieren aquéllos en los que R^- y R están definidos como anteriormente y/o A1 es un aminoácido, que lleva uno o dos grupo(s) funcional(es) polar(es) en la cadena lateral, tales como OH, COOH, NH2, guanidina, C0NH2, SH; especialmente en que el grupo funcional situado en la cadena lateral de A es OH y/o en que A^ es Pro, 4-hidroxiprolina, 3-hidroxiprolina, Ser, Thr, Trp(For) o Tyr; preferiblemente es 4-H droxiprolina con configuración 2-S; especialmente
OH
De los compuestos conformes al invento se prefieren aquéllos en los que R es un grupo de la fórmula general II
especialmente aquéllos en los que t es uno y u es cero, o t es dos y u es cero, o t y u son en cada caso uno, y R6, R7, X, Y y Z son como se han definido anteriormente. Han de resaltarse los compuestos en los que R** es bencilo o metoxibencilo y/o en los que R7 es hidrógeno y/o en los que X es oxo y/o en los que Y y Z, independientemente uno de otro, son metoxi, hidrógeno, CF3 o t-butilo o en común significan -(CH2)4~. De los compuestos antes descritos se prefieren aquéllos en los que
preferiblemente es
y R1 es -CH2S0 o preferiblemente -C(0)-. Los aminoácidos indicados se presentan preferiblemente en configuración S.
Resultados de investigaciones para compuestos de acuerdo con el invento
La afinidad para receptores con respecto al. receptor de NK¿ (receptor de sustancia P ) se determinó en células de linfoblastoma humanas (IM-9) con receptores de NKj^ clonados, midiéndose el desplazamiento de la sustancia P marcada con 12^I. El ensayo de fijación de NK2 es llevado a cabo con células A20 transfectadas, que expresan el receptor de NK2 humano. Se determina el desplazamiento de 12^I-BN-neusolini- Los valores CI Q asi obtenidos son:
Compuesto NKj^ NK2 [nM] [nM]
1 3,1 21 2 3,6 21
3 3,0 65
4 5,0 110
11 117
6 45 7 0,45 44
8 3,0 18
9 17 10 200 11 3,2 12 5,6 13 105 780
14 3,1 240
3,2 38
16 0,7 19 17 7 93
18 8 16
19 26 600
26 350
21 20 130 22 25 1.300
23 14 140
24 3,3 1.240
18,0 880
26 28 27 0,5 450
28 23 1.500
42 1,2 54
43 1,2 21
44 5,1 39 45 4,9 59
47 3.2 57 Recopilación de los compuestos: - 27 -
??
??
29
31
36
37
39
40
41
42
43
44 5 47
48
49
50
51
52
53
54
55
57
Los compuestos representados en las fórmulas ¿de compuestos 56 y 57 contienen (de nuevo en un modo de representación simplificado) los mismos grupos R que se señalan en los Ejemplos 55 y respectivamente 24. De estos compuestos, son preferidos los compuestos 1 a 5, 8 y 15 a 18 así como 43. En la representación de las fórmulas anteriores, se utilizó el modo en el cual no se transcriben los grupos CH3. El compuesto 1, por ejemplo, contiene como grupo R^R 1- el grupo de ácido ( +)-canfocarboxílico. Los compuestos de acuerdo con el invento son valiosos antagonistas de neuroquinina (taquiquinina), que poseen tanto antagonismo para la sustancia P como también propiedades antagonistas de neuroquinina A y neuroquinina B. Son útiles para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades mediadas por neuroquinina: Tratamiento y profilaxis de enfermedades inflamatorias y alérgicas de las vías respiratorias, tales como asma, bronquitis crónica, enfisema, rinitis, tos, de los ojos, tales como conjuntivitis e iritis, de la piel, tales como dermatitis, urticaria, psoriasis, del tracto gastrointestinal, tales como colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, colon irritable, enfermedad de Hirschsprung, de las articulaciones, tales como artritis reumatoide, artritis reactiva y síndrome de Reiter. Para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, tales como demencia, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, psicosis, depresión, dolores de cabeza (por ejemplo migraña), epilepsia. Para el tratamiento de tumores, colagenosis, de una disfunción de las vias urinarias eferentes, de hemorroides, de vómitos y estados dolorosos de todo tipo. Tienen interés medicinal especial los compuestos cuyos valores de NK y NK2 son de un orden de magnitud similar. El invento concierne por lo tanto también a la utilización de los compuestos conformes al invento como medicamentos, agentes curativos y preparados farmacéutic s, que contienen estos compuestos. Es preferida la administración a seres humanos. La aplicación de los compuestos conformes al invento puede efectuarse por las vías intravenosa, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intrana-sal, inhalativa, transdérmica, en caso deseado fomentada por iontoforesis o mediante intensificadores conocidos de la bibliografía, y por la vía oral. Para la aplicación por vía parenteral, los compuestos de la fórmula I o sus sales fisiológicamente compatibles, eventualmente con las sustancias usuales para ello, tales como solubilizantes (inductores de disolución), emulsionantes u otras sustancias coadyuvantes, se llevan a la forma de una solución, suspensión o emulsión. Como disolventes entran en cuestión, por ejemplo: agua, soluciones fisiológicas de cloruro de sodio o alcoholes, por ejemplo etanol, propano-diol o glicerol, soluciones de azúcares tales como soluciones de glucosa o manita, o también una mezcla de diferentes disolventes. Además, los compuestos pueden ser aplicados mediante implantados, por ejemplo a base de polilactida, poliglicoli-da o poli(ácido hidroxibutírico) , o preparados intranasales.
Los compuestos conformes al invento se pueden preparar según métodos generalmente conocidos de la química de los aminoácidos y péptidos, en los que, escalonadamente, se condensan los respectivos aminoácidos, o secuencias parciales de derivados de péptidos, ácidos carboxílicos o sulfóni-eos y aminas, y el compuesto así obtenido se aisla en forma libre o en forma de la sal deseada. Los derivados de dipéptidos de acuerdo con el invento de la fórmula la
R1 - R11 - A1 - A2 - NR2R3 la
se pueden formar a partir de las partes R1-R110H, H-A^OH, H-A2-OH y HN(R3)R2, pudiéndose efectuar la sucesión de los acoplamientos de derecha a izquierda, de izquierda a derecha, o por acoplamiento de las unidades R1-R11-A1-0H y H-A2-N(R3)R2 (acoplamientos de fragmentos). Los compuestos de acuerdo con el invento se pueden preparar según métodos generalmente conocidos de la química de los péptidos, tal como se describe, por ejemplo, en "Houben-Weyl , Methoden der organíschen Chemie, tomo 15/2" o según la síntesis de péptidos en fase sólida (compárese por ejemplo R. C. Sheppard, Int . , J. Pept. Prot . Res. , 21 , 118 [1983] ) o métodos conocidos equivalentes. En tales casos, los respectivos aminoácidos, o secuencias parciales de aminoácidos, se condensan escalonadamente y los péptidos así obtenidos se aislan en forma libre o en forma de las deseadas sales. Como grupos protectores de amino se utilizan los descritos en "ffouben-Weyl, Met?oden der organischen Chemie, tomo 15/1" ; prefiriéndose en síntesis convencionales el grupo benciloxicarbonilo (Z) y en síntesis en fase sólida el grupo fluorenilmetoxicarbonilo ( Fmoc ) . La cadena lateral de la arginina es protegida por protonación en el caso de los sistemas convencionales, mientras que en el caso de la síntesis en fase sólida se utilizó el grupo Mtr. En la síntesis de péptidos en fase sólida se emplean, por ejemplo, también los siguientes aminoácidos protegidos en cadenas laterales: Lys (Boc ) , His (Bum ) , Ser( tBu) y Asp( tBu) . Las condiciones especiales de síntesis pueden tomarse de los siguientes Ejemplos. Para la síntesis de los compuestos de la fórmula general I según la síntesis en fase sólida, se sintetizan en primer lugar los ácidos dipéptido-carboxílieos, que se hacen reaccionar en solución para formar las dipéptido-amidas.
Como grupos de anclaje son apropiados los siguientes:
1. Éster bencílico ( G. Barang, R.B. Merrífleld, Peptides 2, 1 ( 1980 ) compiladores E. Gross , J. Meienhofer,
Academic Press , Nueva York )
2. Anclaje de PAM (R.B. Merrifield, 3. Am. Chem. Soc. 85, 2149 ( 1966 ) ) I 3. Anclaje de Wang ( S. -S. Wang, j. Am. Chem. Soc. 95, 1328 ( 1973 ) )
4. Anclaje de SASRIN (M. Mergler, R. Tanner, J. Gostulí , P. Grogg, Tetrah. Lett. 29 4005 ( 1988 ) ) .
Para la preparación de los compuestos de la fórmula Ib
R1 - R11 - A1 - R5 Ib
los componentes -R -R^OH, el aminoácido H-A^OH y la amina H-R5 se unen entre sí. A elección, se puede acoplar en primer lugar el ácido R1-R110H con una forma apropiadamente protegida de H-A1-0H y, después de haber separado los grupos protectores, se puede condensar con la amina H-R^, o en primer lugar se puede hacer reaccionar el aminoácido apropiadamente protegido, H-A^OH, con H-R^, y después de desprotección se puede acoplar este producto con R1-R110H.
Los entramados fundamentales de acuerdo con el invento de las aminas HR5 se pueden obtener según procedimientos en sí conocidos:
Para el" caso de que H-R5 sea
en que t=l y u*0 y R , Y y Z están definidos como anteriormente, la preparación se efectúa según procedimientos conocidos, tal como ha sido descrito por A.L. Davis et al . , J. Med. Chem. 18_, 752 ( 1975) o por H. Merz , documento de patente alemana DE 38.23.576 (C.A. 114 (21 ) , 207.052 m) . La introducción del radical Rr en un compuesto de la fórmula general XI se efectúa por reacción con NaH y BrR^. Esta reacción puede llevarse a cabo sin o con utilización de un grupo protector (Sch) en el N exocíclico. Esta preparación puede recopilarse por el siguiente esquema de reacciones:
XI I Grupos protectores apropiados (Sen) son grupos protectores estables frente a bases, tales como por ejemplo el grupo Boc. Para la preparación de un compuesto de la fórmula general XI, se reduce un compuesto de la fórmula general X con cierre de anillo (por ejemplo, análogamente a como se describe por A.L. Davis et al . (J. Med. Chem. 9 , 826 ( 1966 ) ) mediante negro de Pd ) . El compuesto X se puede preparar a partir del alcohol 1-nitrobencílico (VII) adecuadamente sustituido, pasando por los compuestos etapas intermedias VIII y IX (mediante halogenación, por ejemplo, con S0C12 y posterior reacción con éster dietílico de ácido acetamidomalónico conforme a J. Med. Chem. 9 , 828 ( 1966 ) ) . Una amina H-R^ de la fórmula general IIb
en la que t es = l y u es = 0 y R6, Y y Z están definidos como anteriormente para la fórmula lía, se puede preparar por reducción de un correspondiente compuesto lia mediante, por ejemplo, LiAlH4. Para la preparación de un compuesto lia, en el que t*u son = 0 y R , Y y Z son como se han definido anteriormente, es apropiado el procedimiento conforme a A. L. Davis et al . , J . Med. Chem. 16 , 1043 ( 1973 ) . En tal caso, partiendo del éster metílico de ácido a-bromo-o-nitrofenilacético se introduce el grupo ftalimido y, después de haber separado los grupos protectores y reducido el grupo nitro, se cicliza para formar la 3-amino-2-indolinona (sustituida o sin sustituir) : xnr XIV
1) H3O + 2) OH*
XV
xvir La introducción de R" y la reducción para formar el compuesto análogo de la fórmula general IIb pueden efectuarse como se indica anteriormente. La preparación del compuesto lia en que t - 2, u - 0, y en que Rr , Y y Z están definidos como anteriormente, se puede recopilar según el siguiente esquema de reacciones:
XVI I I X IX
HCl
La introducción de R" y la reducción para formar el compuesto análogo IIb pueden efectuarse como se indica anteriormente. En el caso de esta preparación, el bromuro de 2-(2- nitrofenil)etilo adecuadamente sustituido (XVIII) se puede hacer reaccionar, análogamente a los procedimientos antes descritos, con éster dietilico de ácido acetamidomalónico para formar el compuesto XIX y luego para formar el compues-to XX. ~tá reducción del compuesto XX para formar el compuesto XXI se puede efectuar, por ejemplo, mediante hidrógeno en presencia de negro de Pd en una solución de MeOH y agua, bajo presión. El cierre de anillo para la preparación del compuesto XXII puede efectuarse mediante ácido polifosfórico mediando agitación y calentamiento. La preparación del compuesto lia en que t=u»l, y en que R , Y y Z están definidos como anteriormente, puede efectuarse por la siguiente vía: Se acopla ftaloil-fenilala-nina, sin sustituir o sustituida, con la amina H2N-R^ y a continuación se cicliza, en una reacción del tipo Pictet-Spengler, con formaldehído. Finalmente, se separa el grupo ftaloílo, por ejemplo por tratamiento con hidroxilamina:
XXIII xx rv (CH20J
La. reducción para dar el compuesto análogo de la fórmula general IIb puede efectuarse tal como antes se indica. La preparación de una amina HR5 de la fórmula general Illa,
en la que R**, Y y Z están definidos como anteriormente, puede efectuarse correspondientemente a G-Leclerc et al . , \J. Med. Chem. 29, 247 ( 1986 ) . Para ello, la 3-bromoquinolina, sustituida o sin sustituir, se transforma primeramente en el correspondiente N-óxido, luego se transpone para formar la quinolin-2-ona y finalmente se introduce, con amoníaco bajo presión (en un reactor de tubo-bomba), el grupo amino:
XXV I I
XXV I I I
XXX
XX IX La introducción del sustituyente R" puede efectuarse tal cómo se describe anteriormente para el compuesto lia.
La preparación de un compuesto HR^ de la fórmula general IVa,
en la que Rr es como se ha definido anteriormente y Rr es hidroxi y R' es hidrógeno, puede efectuarse conforme a R. Weichert , Arkív Kemi 25_, 231 ( 1966 ) . En tal caso se hace reaccionar éster monoetílico de ácido acetaminomalónico con 2-nitrobenzaldehído sin sustituir o sustituido, a continuación se hidroliza, el grupo amino se reduce y finalmente se cicliza:
La introducción de R° se efectúa tal como antes se describe. Para la preparación un compuesto IVa, en el que R^ es alcoxi (C^Cg), fenil-alquil (Cj^-Cgí-oxi, naftil-alquil (Cj^-C J-o i o alquil (C1-C4 )-carbonilo, o en el que R? y R9 representan en común oxígeno o -OCH CH20-, se puede hacer reaccionar el compuesto IVa antes indicado, en el que R® es hidrógeno y Rr es hidroxi, de la siguiente manera:
a) para la preparación de un compuesto IVa, en el que R^ es alquiloxi, fenil- o naftll-alquiloxi: eterificación según williamson;
b) para la preparación de un compuesto IVa, en el que R^ es alquilcarbonilo: reacción con el correspondiente anhídrido de ácido;
c) para la preparación de un compuesto IVa, en el que R® y R* representan en común oxigeno: oxidación según, por ejemplo, Oppenauer;
d) para la preparación del compuesto IVa, en el que R® y R son en común -0CH2CH20-: reacción del compuesto de ceto, obtenido según (c), con etilenglicol.
Para la preparación de la amina de la fórmula general H-R^, en la que R7 es alquilo, se alquilan los compuestos de las fórmulas generales lia, Ilb, Illa y IVa. Esta alquilación puede efectuarse protegiendo el N exocíclico en primer lugar, por ejemplo, con trifluoroacetilo, llevando a cabo la alquilación, por ejemplo, con bromuro de alquilo, y separando después de ello el grupo protector, por ejemplo, por hidrólisis.
Preparados farmacéuticos
Solución inyectable
200 mg de sustancia activa *
4 mg de albúmina (protección frente a proteasas) c.s. de lejía de sosa "7 c.s. de ácido clorhídrico J hasta pH 6 ,? hasta 10 mi, agua para finalidades de inyección
Solución inyectable
200 mg de sustancia activa * 94 mg de cloruro de sodio ó 520 mg de glucosa 4 mg de albúmina c.s. de lejía de sosa c.s. de ácido clorhídricoi) hasta pH 9 hasta 10 mi, agua para finalidades de inyección
Liofilizado
200 mg de sustancia activa * 520 mg de manita ( isotonizante/conferidor de voluminosidad) 4 mg de albúmina
Disolvente 1 para material liofilizado 10 mi de agua para finalidades de inyección Disolvente 2 para material liofilizado 20 mg' de Polysorbat®80 » Tween®80 ( sustancia tensioactiva) 10 mi de agua para finalidades de inyección
* sustancia activa: compuestos de acuerdo con el invento, por ejemplo los de los Ejemplos 1 ó 201.
Dosis para un ser humano con un peso de 67 kg: de 1 a 500 mg.
Ejemplo 1
( 2 -Metoxi f eni Dpipcrazida de t-butiloxicarbonil- ( 2S) -2-naftilalanilo ( I )
Se agitaron durante 2,5 horas en 100 mi de THF 3,15 g de t-butiloxicarbonil-L-naftilalanina y 1,8 g de N,N'-carbonildiimidazol. Se añadieron 1,93 g de l-(2-metoxifenil)-piperazina, se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente y luego se separó el THF por destilación en vacío. Después de recoger en 100 mi de acetato de etilo, se extrajo con una solución al 10% de KHCO3 v a9ua* la fase en acetato de etilo se secó sobre Na2S0 y se concentró en vacío. 4,9 g de un aceite incoloro. 11
(2-Metoxifenil)piperazida de t-butiloxicarbonil-(2S, 4R)-hidroxiprolil- ( 2S) -2-naftilalanilo (II )
Se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos 4,9 g de I en 50 mi de una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1:1), la solución se concentró por evaporación en vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo y se extrajo en cada caso dos veces con una solución al 10% de KHCO3 y con agua, la fase en acetato de etilo se secó y se concentró por evaporación. El residuo oleoso se disolvió en 50 mi de una mezcla de DMF y diclorometano (1:1) y se mezcló con 2,3 g de t-butiloxicarbonil-(2S,4R)-4-hidroxiprolina y 1,6 g de 1-hidroxibenzotriazol, se ajustó a pH 9,5 con 3 mi de diisopropiletilamina y luego se añadieron 3,8 g de tetrafluoroborato de tetrametiluronio, y se agitó durante 24 horas. La solución se concentró por evaporación en alto vacío, el residuo se recogió en acetato de etilo y se extrajo en cada caso dos veces con una solución al 10% de KHCO3 y con una solución saturada de NaCl, se secó y se concentró por evaporación. 5,4 g de un aceite de color amarillo (90% del rendimiento teórico ) .
( 2-Metoxifenil)piperazida de ( + ) -canfo-3-carbonil- (2S.4R) -4-hidroxiprolil- ( 2S ) -2-naf tilalanilo
Se agitaron a temperatura ambiente durante 45 minutos 0,6 g de II con 20 mi de una mezcla de ácido trifluoroacético y diclorometano (1:1), se concentraron por evaporación y se recogieron con acetato de etilo, se extrajeron con una solución de KHCO3 al 10 % y agua, se secaron y se concentraron por evaporación. El residuo se recogió en 40 mi de una mezcla de DMF y diclorometano (1:1), se mezcló con 0,2 g de ácido ( + )-canfo-3-carboxílico, 0,16 g de 1-hidroxibenzotria-zol, 1 mi de diisopropiletilamina y 0,38 g de tetrafluorobo-rato de tetrametiluronio, y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después de concentrar, se recogió con acetato de etilo, se extrajo en cada caso dos veces con una solución al 10% de KHCO3 v a9ua > se secó y se concentró por evaporación. Con HCl etéreo se precipitó el hidrocloruro. 310 mg (45% del rendimiento teórico).
Ejemplo 2
TBTU \ ácido (+) -canf ocarboxílico Preparación de 2a:
Se disolvieron 7,0 g de Boc-L-triptófano (23 mmol) y 3,1 g de N-metil-(o-metilbencil )-amina (23 mmol) en 200 mi de DMF, se mezclaron con 7,75 g de TBTU (24 mmol), y se ajustó a aproximadamente pH 8 por adición de algunas gotas de trietilamina. Después de 24 horas a temperatura ambiente, se concentró en vacío hasta sequedad, el residuo se recogió en 300 mi de acetato de etilo, se extrajo por agitación 3 veces, cada vez con 150 mi de HCl 0,5 N, y se extrajo 3 veces, cada vez con 150 mi de una solución de aHC?3. La fase en acetato de etilo se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró hasta sequedad, obteniéndose 7,4 g de 2a como un material sólido de color marfil. P.f.: 70-84°C. fr] ° = +34,3° (MeOH) ,?
Preparación de 2b:
Se mezclaron 6,8 g de 2a (16 mmol) con 200 mi de HCl 4 N en dioxano, y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró hasta sequedad, el residuo se mezcló agitando con éter, se filtró con succión, se lavó con éter y se secó en un aparato desecador. Se obtuvieron 6,47 g del hidrocloruro 2b como un polvo de color rosa.
Preparación de 2c:
Se disolvieron 4,5 g de 2b (12,6 mmol) y 2,91 g de Boc-(2S,4R)-hidroxiprolina en 120 m de DMF, se mezclaron con 4,3 g de TBTU (13,4 mmol) y, por adición de TEA, se ajustó a aproximadamente 8 el valor del pH. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, se concentró hasta sequedad, se recogió en 400 mi de acetato de etilo, se extrajo 3 veces, cada vez con 200 mi de HCl 0,5 N y 3 veces cada vez con 200 mi de una solución 1 N de NaHCÜ3, y la fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 6,33 g de 2c como una sustancia sólida de color beiget'-
Preparación de 2d:
Se separó el grupo protector Boc tal como se describe con ocasión de la preparación de 2b. En este caso se obtuvieron 4, 7 g del hidrocloruro 2d como un polvo de CQIOG beige.
Preparación de 2e:
Se reunieron 1,2 g de 2d (2,55 mmol) y 0,5 g de ácido ( + )-canfocarboxílico (2,55 mmol) con 30 mi de CH2C12 y 0,9 g de TBTU (2,8 mmol), por adición de TEA se ajustaron a ipH 8 y se agitaron durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice mediante una mezcla de CH2Cl2/MeOH = 9:1 como eluyente. Las fracciones homogéneas se concentraron, obteniéndose 0,49 g de 2e como un material sólido de color beige: P.f.: 55-64'C. &] = -21,4° { MeOH) .
Ejemplo 3 (compuesto 34) Compuesto 2d TBTU ácido ( - )-canfocarboxílico
La síntesis de 2d se efectuó igual que en el Ejemplo 2. —" Se disolvieron 0,63 g de 2d (1,34 mmol) y 0,26 g de ácido (-)-canfocarboxílico en 25 mi de DMF, el valor del pH se ajustó a 8 por adición de 0,38 mi de TEA, y se añadieron 0,48 g de TBTU. La tanda se agitó durante una noche a la temperatura ambiente, y luego se concentró hasta sequedad en un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se cromatografió con acetato de etilo como agente eluyente a través de gel de sílice. En tal caso, el compuesto anterior se obtuvo como una sustancia sólida de color blanco. Rendimiento: 0,46 g. P.f.: 125-144ßC; [ ]~°= -81,9° (MeOH) .
Análogamente, se pueden preparar los otros compuestos de este invento, por ejemplo los compuestos 1 a 53 indicados con anterioridad.
Recopilación de datos fisicos de los conpuestos 1 a 56:
Compuesto P. f. [ ßC]
1 159-164 2 55-64 3 138-148 4 148-152 5 160-170 con descomposición
6 178-184 7 140-145 8 145-155 9 245-250 10 182-186 11 120-128 12 165-176 con descomposición
13 175-180 r
14 200-215 15 140-144 con descomposición
16 141-145 17 155-160 18 160-165 19 130-135 con descomposición
143-147 con descomposición
21 163-167 22 194-197 23 125-129 con descomposición
24 140-148 25 aceite sólido 26 138-146 27 72-76 28 132-138 34 125-144 42 139-143 43 124 44 134-136 45 111-118 46 120-142 47 120-140 48 108-110 55 132-136 56 118-123 -iré" hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (29)
- REIVINDICACIONES 1. - Derivado de aminoácido de la fórmula general I R1 - R11 - A1 - B (I) ounadesussalesfarmacéuticamenteaceptables, caracteizado porque R1 significa un anillo de 6 eslabones, saturado o par- cialmente saturado, que consta de 6 átomos de C o de 5 átomos de C y sendos átomos de 0 o de N, que en posición 2 6 3 con respecto a R lleva una función con oxígeno, que es » O, -OH o -0-( alquilo C1-C4), pudiendo contener el anillo adicionalmente un puente "CH2-, -C(CH3)2-, -C(C2H5)2- ó CH2-CH2-, o pudiendo contener, además de este puente, un enlace entre dos átomos de C no contiguos, y pudiendo el anillo, puenteado o no puenteado de esta manera, estar sustituido adicionalmente con 1 a 5 grupos alquilo (^^3); R11 significa -C(0)-, -CH2-C(0)-, -S02- ó -CH2-S02-; A1 significa D- o L-alanina (Ala), D- o L-valina (Val), D- o L-leucina (Leu), D- o L-isoleucina (He), D- o L- serina (Ser), D- o L-treonina (Thr), D- o L-alotreoni- na, D- o L-cisteína (Cys), D- o L-metionina (Met), D- o L-fenilalanina (Phe), D- o L-triptófano (Trp), Trp protegido con formilo en N, D- o L-tirosina (Tur), D- o L-prolina (Pro), D- o L-dideshidroprolina (?Pro) tal como, por ejemplo, 3,4-dideshidroprolina (?(3, 4) -Pro), D- o L-hidroxi-prolina (Pro(OH)) tal como, por ejemplo, 3-hidroxi-prolina (Pro(30H)) y 4-hidroxiprolina (Pro(40H) ) , ácido D- o L-azetidina-2-carboxílico (Azt), D- o L-tioprolina (Tpr), D- o L-aminoprolina (Pro(NH2) ) tal como, por ejemplo, 3-aminoprolina (Pro(3NH2)) y 4-aminoprolina (Pro(4NH2)), ácido D- o L-piroglutámico (pGIu), ácido D- o L-2-aminoisobutíri- co (Aib), ácido D- o L-2,3-diaminopropiónico, ácido D- o L-2,4-diaminobutírico, ácido D- o L-glutámico (GIu), irácido D- o L-aspártico (Asp) , D- o L-glutamina ( Gln ) , D- o L-asparagina ( Asn ) , D- o L-lisina (Lys), D- o L- arginina (Arg), D- o L-histidina (His ) , D- o L-orniti- na ( Orn ) , ácido D- o L-hidroxipiperidina-carboxílico tal como, por ejemplo, ácido 5-hidroxi-piperidina-2- carboxílico, D- o L-mercaptoprolina (Pro SHJ) tal como, por ejemplo, 3-mercaptoprolina ( Pro( 3SH) ) y.4- mercaptoprolina ( Pro(4SH) ) , Tpr(O) , Met (O) , Tpr(02 ) o Met ( 02 ) , y sus isómeros geométricos, pudiendo los grupos hidroxi y amino contenidos estar protegidos por grupos protectores usuales (por ejemplo acilo, carba- moílo o aralquilo (especialmente bencilo)); es el grupo - A2 - NR2R3 - o -R5; A2 es un a-aminoácido lipófilo, que contiene ,un grupo fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces, heteroarilo, ciclohexilo o ciclopentilo, un grupo naftilo o un grupo mono- o di-alquil ^..3- amino, y este grupo de anillo o grupo amino está separado de la cadena principal del aminoácido por una cadena de 1 a 8 eslabones, (siendo los sustituyentes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo, ciano o 1-pirrolidinilo, y pudiendo ser, en la cadena de 1 a 8 eslabones, los eslabones de la cadena -CHR4-, -C(0)-, -O-, -S- y/o -NR4-, los cuales están dispuestos de manera tal que se establece uno de los 3 siguientes tipos de cadenas -(CHR4)1.g- -(CHR4)0.p-G1-(CHR4)0_q- -(CHR4)1.p-G2-(CHR4)0_q- en las que G1 es -C(0)0- o -C(0)-NR4-, G2 es -0-, -S-, -NR4-C(0)-0-, -NR -C(0)-, -NR4C(0)-NR4- o -0-C(0)-NR4-, y p y q son números enteros de 1 a 6, que se escogen de manera tal que el número total de los eslabones de la cadena es de 1 a 8, y R4 representa hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo, verificándose que arilo representa fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces o naftilo; los sustituyentes del grupo fenilo son, independientemente unos de otros, halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo o ciano; y el grupo alquilo contiene de 1 a 3 átomos de carbono; (verificándose que, cuando una cadena contiene más de un grupo -CHR4, sólo en uno de estos grupos -CHR4 puede R4 ser alquilo, arilo o aralquilo) O Aá significa Leu, lie, Nle , Val , Met o uno de los grupos (en donde x e y, independientemente uno de otro son 1 ó 2); y Rr, independientemente uno de otro, significan alquilo, arilalquilo, heteroarilo o hidroxi (en donde arilo representa fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces o naftilo; los sustituyentes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, son halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo, alquiltio, hidroxi, nitro, trifluorometoxi, dialquilamino o ciano, o 2 posiciones contiguas del grupo fenilo están unidas por -O-ÍCH^! 0 2-0-; heteroarilo representa indoli- lo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo o tienilo; y el grupo alquilo o alcoxi contiene de 1 a 3 átomos de carbono) o el grupo R2 / significa un anillo de la fórmula general en la que m y n son, en cada caso, 0, 1, 2 ó 3, arrojando su suma el valor 2, 3, 4 ó 5, s es 2 ó 3, es el grupo (CH2)0_2-arilo, -CH( arilo )2, ciclopentilo, (CH2)Q_2-ciclohexilo, piridilo o I?-© Me (en donde arilo representa fenilo, fenilo susti- tuido 1, 2 ó 3 veces o naftilo; los sustituyen- tes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, son halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo, ciano, hidroxi, nitro, -C02CH3, -C0 C2Hg o alquiltio, o 2 posiciones contiguas del grupo fenilo están unidas por -0-(CH2)1_ O- y alquilo contiene de 1 a 3 átomos de C); R5 representa una amina de la fórmula en que R** representa aralquilo, diarilalquilo (en estos grupos, arilo es fenilo o naftilo y alquilo es alquilo (C^Cg)), heteroaril-alquilo (Cj^-Cg) (en donde heteroarilo es 2-, 3- ó 4-piridilo o bien 2- ó 3-tienilo), fenilamino-alquilo (C1-Cg), naftilamino-alquilo (C],-Cg) o N-fenilalquil-piperidinilo (en donde los grupos fenilo señalados están sin sustituir o contienen 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales, independientemente unos de otros, son alquilo (C^Cg), =preferiblemente metilo, alcoxi (Cj^-Cg), preferiblemente metoxi, dimetilamino, halógeno, trifluorometilo, hidrógeno o alquilo (C^Cg); X representa 0 o H2; Y y Z, independientemente uno de otro, representan hidrógeno, alquilo (Cj^-Cg), alquiloxi (C^Cg), benci- loxi (en donde el grupo fenilo está sin sustituir o contiene 1, 2 ó 3 sustituyentes, los cuales, independientemente unos de otros, son alquilo (C^-Cg), preferiblemente metilo, alcoxi (C^Cg), preferiblemente metoxi, dimetilamino, halógeno, trifluorometilo, -CN o -OCF3), OCF3, halógeno, CF3, -CN, -CH2NH2, -C0NH2,?( N-( alquilo C1-Cg)2, NH-alquil (C1-C4)-carbonilo, N-alquil (C^Cg)-N-alquil (C1-C4)-carbonilo, NH2 o NH-alquilo (Cj^-C ) o cuando Y y Z están situados en posiciones vecinas uno respecto del otro, éstos significan en común -OCH20-, -0CH2CH20- o -(CH)4-; t y u tienen uno de los siguientes significados ( a ) t y u son cero ( b) t es uno y u es cero (c) t y u son en cada caso uno (d) t es dos y u es cero, y cuando t es uno y u es cero, Rr también representa una amina de la fórmula IV en la que R , R7, Y y Z tienen los significados antes mencio- nados y ^^ representa hidrógeno y R* representa hidroxi, alcoxi (C^Cg), fenil-alquil (C^Cgí-oxi, naftil- alquil (Cj^-CgJ-oxi o alquil (C1-C4) -carbonilo, o en donde R8 y R9 representan en común oxígeno o -CH CH20-; y la quiralidad en C* puede significar R ó S. 2.-Compuesto según lareivindicación 1, caracterizado porgue Rl y Rll son como sß nan definido anteriormente, A1 significa D- o L-alanina (Ala), D- o L-valina (Val), D- o L-leucina (Leu), D- o L-isoleucina (He), D- o L-serina (Ser), D- o L-treonina (Thr), D- o L-alotreonina, D- o L-cisteína (Cys), D- o L-metionina (Met), D- o L-fenilala- nina (Phe), D- o L-triptófano (Trp), Trp protegido con formilo en N, D- o L-tirosina (Tyr), D- o L-prolina (Pro), D- o L-dideshidroprolina (?Pro) tal como, porejemplo, 3,4-dideshidropro- lina (4(3, ) -Pro), D- o L-hidroxi-prolina (Pro(OH)) tal como, por ejemplo, 3-hidroxiproli- na (Pro(30íD) y 4-hidroxiprolina (Pro(40H)), ácido D- o L-azetidina-2-carboxílico (Azt), D- o L-tioprolina (Tpr), D- o L-aminoprolina (Pro(NH2) ) tal como, por ejemplo, 3-aminoproli- na (Pro(3NH2)) y 4-aminoprolina (Pro(4NH2)), ácido D- o L-piroglutámico (pGIu), ácido D- o L- 2-aminoisobutírico (Aib), ácido D- o L-2,3- diaminopropiónico, ácido D- o L-2,4-diaminobutí- rico, ácido D- o L-glutámico (Glu), ácido D- o L-aspártico (Asp), D- o L-glutamina (Gln) , D- o L-asparagina (Asn), D- o L-lisina (Lys), D- o L- arginina (Arg), D- o L-histidina (His), D- o L- ornitina ( Orn ) , ácido D- o L-hidroxipiperidina- carboxílico tal como, por ejemplo, ácido 5- hidroxi-piperidina-2-carboxílico, D- o L-mercap- toprolina (Pro(SH)) tal como, por ejemplo, 3- mercaptoprolina (Pro( 3SH)) y 4-mercaptoprolina ( Pro (4SH) ) , Tpr(O) , Met (O ) , Tpr(02 ) o Met (02 ) , y sus isómeros geométricos, pudiendo los grupos hidroxi y amino contenidos estar protegidos por grupos protectores usuales (por ejemplo acilo, carbamoílo o aralquilo (especialmente bencilo)); y cuando B es el grupo - A2 - NR2R3 es un aminoácido lipófilo, que contiene un grupo fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces, heteroarilo, ciclohexilo o ciclopentilo, o un grupo 10 mono- o di-alquil C^^-amino, y este grupo de anillo o grupo amino está separado de la cadena principal del aminoácido por una cadena de 1 a 8 eslabones ( siendo los sustituyentes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, haló¬ 15 geno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo, ci^no o 1-pirrolidinilo, y estando definida la cadena como en la reivindicación 1 ) o A2 es Leu, lie, Nle , Val , Met o uno de los grupos 20 (en donde x e y, independientemente uno de otro, son 1 ó 2); R3, independientemente uno de otro, significan alquilo, arilalquilo, heteroarilo o hidroxi (en donde arilo representa fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces o naftilo; los sustituyentes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, son halógeno, trihalogenometilo, alcoxi, alquilo 0 ciano; heteroarilo representa indolilo, piridilo, pirrolilo, imidazolilo o tienilo; y el grupo alquilo o alcoxi contiene respectivamente 1 a 3 átomos de carbono) o el grupo / -N \ R o un anillo de la fórmula general en donde m, n y s están definidos como en la reivindicación 1, y W es el grupo -(CH2)g_2-arilo, -CH( arilo )2, ciclopentilo o -(CH2)0_2-ciclohexilo (en donde arilo representa fenilo, fenilo sustituido 1, 2 ó 3 veces o naftilo; los sustituyentes del grupo fenilo, independientemente unos de otros, son halógeno, trihalogenometilo, alcoxi , alquilo o ciano ) .. 3. - compuesto según la "reivindicación 1 ó 2 , caracterizado porque es CH, 35 preferiblemente y/o R11 es -CH2S02- o preferiblemente -C(0)-. 4.- Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 , caracterizado porque A es un aminoácido que lleva uno o dos grupo(s) funcional ( es ) polar (es) en la cadena lateral, tales como OH, COOH, NH2, guanidina, C0NH2, SH. 5.- Compuesto según la reivindicación 4, caracterizado porque el grupo funcional en la cadena lateral de A es OH. 6.- Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque A1 es Ser, Thr, Trp (For) o Tyr. 7. - Compuesta según la reivindicación 1 , 2 ó 3, caracterizado por-que A^ es Pro o 4-hidroxiprolina. 8.- Compuesto según la reivindicación 7, caracterizado porque es 4-hidroxiprolina con configuración 2-S, especialmente 9. - Compuesto según una de las reivindicaciones 1-8 caracterizado porque A2 representa un aminoácido acíclico o cíclico tal como (O-bencil) Ser, (O-bencil sustituido) Ser, ( O-bencil )Thr, ciclohexilalanina, homofenilalanina, 3- ( 1-pirrolil) alanina, 3-(2,5-dimetil-l-pirrolil)alanina, 3-( l-indolil)alanina, ácido 2-amino-4-( l-pirrolil)butírico, ácido 2-amino-5-(l-pirroliD-valérico, ácido 2-amino-6-( l-pirrolil)-caproico, Leu, Lys(Z), 3-(2-tienil)alanina, 3-(3-benzo-tienil)-alanina, 3- ( 1-isoindolinonil ) alanina, ( O-bencil )Asp, (O-benciDGlu, rrp, (N-Me)Trp, His, 3-(2-tiazolil)alanina, 3-dimetriámino-alanina, (O-metil)Tyr o 2-naftilalanina, Y = H. pudiendo los grupos fenilo contenidos en los aminoácidos estar sustituidos 1 , 2 ó 3 veces , y siendo los sustituyen-tes, independientemente unos de otros, halógeno, trihalogenometilo, alcoxi , alquilo o ciano, conteniendo el grupo alquilo o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, y presentándose los aminoácidos indicados preferiblemente en configuración S . 10. - Compuesto según la reivindicación 9, caracterizado porque Y ' = H o Me 11.- (Compuesto según la reivindicación 10, caracteizado porque es e Y' es H. 12.- compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10 , caracterizado porque R2 y R3, independientemente uno de otro, son metilo, bencilo, fenetilo (estando los grupos fenilo, allí contenidos, sustituidos con uno o dos grupos metilo o metoxi) o piridilmetilo. 13.- Compuesto según la reivindicación 12 , caracterizado porque R3 es 2-metilbencilo. 14.- Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el grupo R2 / significa un anillo en el que es l y n es l ó 2. 15.- Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el grupo R" / -N \ significa un anillo -» e* en el que s es 2 ó 3 (preferiblemente 2) y W está definido como en la reivindicación 1. 16.- Compuesto según la reivindicación 15 , caracterizado porque W es ciclohexilo, fenilo, CH( fenilo )2, naftilo o piridilo, en el que los grupos fenilo están sustituidos. 17.- compuesto según la reivindicación 16 , caracterizado porque cuando W es fenilo, éste está monosustituido con halógeno, alcoxi, alquilo, ciano, hidroxi, nitro, -C02CH3, -C02C2Hg o alquiltio. 18.- Compuesto según la reivindicación 17, caracterizado porque sustituyente del grupo fenilo es metoxi, cloro, metilo, etilo, ciano, hidroxi, nitro o metiltio, preferiblemente metoxi, cloro, metilo, ciano o metiltio. 19.- Compuesto según la reivindicación 17 'o 18, caracterizado porque el sustituyente del grupo fenilo está en posición 2. 20.- Compuesto según la reivindicación 16, caracterizado poque cuando W es el grupo -CH( fenilo )2, cada uno de los grupos fenilo está sustituido con un halógeno, preferiblemente con flúor. 21. - Compuesto según la reivindicación 16 ó 20, caracterizado porque eTt^ el grupo -CH( fenilo )2 ambos grupos fenilo están sustituidos idénticamente, preferiblemente en posición p( para ) . 22. - compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque es 35 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables . 23. - Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizado porque i R^ es un grupo de la fórmula general II 24. - Compuesto según la reivindicación 23, caracterizado porque t es uno y u es cero, o t es dos y u es cero, o t y u son en cada caso uno, y Rr, R7, X, Y y Z están definidos como en la reivindicación 1. 25. - Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 , 23 y 24 , caracterizado" orque R*> es bencilo o metoxibencilo. 26. - Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 y 23 a 25 , caracterizado porque R ' es hidrógeno. 27. - Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 y 23 a 26 , caracterizado porgue X es oxo. 28 . - Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8 y 23 a 27 , caracterizado porgue Y y Z, independientemente uno de otro, son metoxi, hidrógeno, CF3 o t-butilo, o significan en comúrr^CH)4-. 29.- Procedimiento para la preparación de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 28 o de sus sales, caracterizado porque, de acuerdo con métodos conocidos, se condensan escalonadamente los respectivos aminoácidos o secuencias parciales de derivados peptídicos, ácidos y aminas, y el compuesto asi obtenido se aisla en forma libre o en forma de la sal deseada. 30.- Prepacaib faptaséutioD, earacpri7arr> porque contiene un ccmpFstp según una de las reivindicaciones 1 a 28. 31.- Utilización de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 28 para la terapia y la profilaxis frente a enfermedades mediadas por neuroquinina. RESUHEN DE LA INVENCIÓN El invento se refiere a nuevos derivados de aminoáci-dos de la fórmula general I R1 - R11 - A1 - B (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, en que el grupo B es - A2 - NR R3 o R5, en que R1, A1, A2, R2, R3, R5 y R11 poseen los significados indicados en la memoria descriptiva, asi como su preparación y utilización. Los nuevos compuestos son valiosos antagonistas de neuroquinina ( taquiquinina) .
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