MXPA05001594A - 1,2,4" oxadiazoles como moduladores de receptor-5 metabotropico de glutamato. - Google Patents

1,2,4" oxadiazoles como moduladores de receptor-5 metabotropico de glutamato.

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MXPA05001594A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos novedosos de la formula 1, un procedimiento para su preparacion y nuevos intermediarios preparados con el mismo, formulaciones farmaceuticas que contienen a los compuestos y el uso de los compuestos en terapias. En particular, de acuerdo a la presente invencion existen compuestos potentes y selectivos para el receptor de mGluR de grupo 1 y mas particularmente para mGluR5. De esta manera, se espera que los compuestos de la invencion sean muy adecuados para la prevencion y/o tratamiento de transtornos mediados por el receptor mGluR5, tales como trastornos neurologicos y psiquiatricos agudos y cronicos y transtornos de dolor agudos y cronicos.

Description

"1,2,4" OXADIAZOLES COMO MODULADORES DE RECEPTOR-5 METABOTROPICO DE GLUTAMATO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a una clase novedosa de compuestos, a formulaciones farmacéuticas que contienen a dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia. La presente invención también se refiere al procedimiento para la preparación de dichos compuestos y a los intermediarios nuevos preparados en el mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central de mamífero (SNC) . El glutamato produce su efecto en las neuronas centrales uniéndose a, y por lo tanto activando, los receptores de la superficie celular. Estos receptores se han dividido en dos clases principales, los receptores de glutamato ionotrópicos y los metabotrópicos , tomando como base las características estructurales de las proteínas del receptor, los medios mediante los cuales los receptores transducen las señales al interior de la célula, y los perfiles farmacológicos . Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) son receptores acoplados a proteína G que activan una variedad de sistemas de segundos mensajeros intracelulares después de la unión del glutamato. La activación de los mGluR en neuronas de mamífero intactas induce una o más de las siguientes respuestas: activación de fosfolipasa C; incremento en la hidrólisis de fosfoinositido (Pl); liberación de calcio intracelular activación de fosfolipasa D; activación o inhibición de adenil ciclasa; incremento o reducción en la formación de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP); activación de guanilil ciclasa; incremento en la formación de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP); activación de fosfolipasa ?21 incremento en la liberación de ácido araquidónico ; e incremento o reducción en la actividad de canales iónicos regulados por voltaje y por ligando. Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi y ügolini, Prog. Neurobiol. 59:55 (1999). La clonación molecular ha identificado ocho subtipos distintos de mGluR, denominados mGluRl a mGluR8. Nakanishi, Neuron 23:1031 (1994), Pin et al., Neuropharma cology 34:1 (1995), nopfel et al., J. Med. Chem. 38:1411 (1995) . La diversidad de receptor adicional se presenta a través de la expresión de formas empalmadas en forma alternada de algunos subtipos de mGluR. Pin et al., PNAS 85:10331 (1992), Minakami et ai., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci. 15:3970 (1995). Los subtipos de receptor de glutamato metabotrópicos se pueden subdividir en tres grupos, raGluR de grupo I, grupo II y grupo III, tomando como base la homología de secuencia de aminoácidos, los sistemas de segundos mensajeros utilizados por los receptores, y sus características farmacológicas. El mGluR del grupo I comprende mGluRl, mGluR5 y sus variantes empalmadas en forma alternada. La unión de agonistas a estos receptores da como resultado la activación de fosfolipasa C y la movilización subsiguiente de calcio intracelular . Los intentos para esclarecer los papeles fisiológicos de los mGluR del grupo I sugieren que la activación de estos receptores induce la excitación neuronal. Varios estudios han demostrado que los agonistas de mGluR del grupo I pueden producir excitación post-s ináptica después de aplicación a las neuronas en el hipocampo, corteza cerebral, cerebelo, hipot lamo , así como en otras regiones del sistema nervioso central. Las evidencias indican que esta excitación se debe a la activación directa de los mGluR post-sínápticos, pero también se ha sugerido que se presenta la activación de los mGluR pre-sinápticos, lo que da como resultado una liberación incrementada de neurot ransmisor . Baskys, Trends Pharmacol. Sci. 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994) , Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995) , Watkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994) . Los receptores de glutamato metabotrópicos se han implicado en un número de procesos normales en el SNC de mamífero. Se ha demostrado que es necesaria la activación de los mGluR para la inducción de potenciación a largo plazo del hipocampo y para la depresión a largo plazo del cerebelo. Bashir et al., Nature 363:341 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994) , Aiba et al., Cell 75:365 81994), Aiba et al. , Cell 79:311 (1994) . También se ha demostrado un papel para la activación de mGluR en la nocicepción y analgesia, Meller et al., Neuroreport 4:879 (1993) , Bordi y Ugolini, Brain Res. 871:223 (1999) . Además, se ha sugerido que la activación de mGluR desempeña un papel modulador en una variedad de otros procesos normales incluyendo transmisión sináptica, desarrollo neuronal, muerte neuronal apoptótica, plasticidad sináptica, aprendizaje espacial, memoria olfatoria, control central de la actividad cardiaca, vigilia, control motor y control del reflejo vestibulo-ocular . Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Chem . 38:1417 (1995). Asimismo, se ha sugerido que los receptores de glutamato metabotrópico del grupo I y en particular mGluR5, participan en una variedad de procesos y trastornos fisiopatológicos que afectan al SNC . Estos incluyen apoplejía, trauma cefálico, daños anóxicos e isquémicos, hipoglucemia , epilepsia, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, y dolor. Shoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993), Cunningham et ai., Life Sci. 54:135 (1994), Hollman et al., Ann . Rev. Neurosci. 17:31 (1994), Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci. 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr. Opin. Pharmacol. 2: 43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002) . Se piensa que mucha de la patología en estas condiciones es ocasionada por una excitación excesiva de las neuronas del SNC inducida por glutamato. Debido a que los mGluR del grupo I parecen incrementar la excitación neuronal mediada por glutamato a través de mecanismos post-sinápticos y de la liberación incrementada de glutamato pre-sináptica, su activación probablemente contribuya a la patología. Por consiguiente, los antagonistas selectivos de los receptores de mGluR del grupo I podrían ser terapéuticamente benéficos, en específico como agentes neuroprotectores , analgésicos o anti-convulsivos . Los avances recientes en el esclarecimiento de los papeles neurofisiológicos de los receptores de glutamato metabotrópicos en general, y en particular del grupo I, han establecido a estos receptores como blancos para fármaco promisorios en la terapia de trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos, y en trastornos de dolor crónico y agudo. Debido a su significación fisiológica y fisiopatológica, existe la necesidad respecto a nuevos agonistas y antagonistas potentes de mGluR que presenten una alta selectividad para los subtipos de mGluR, en particular el subtipo de receptor del grupo I, de manera más particular el subtipo mGluR5. El objetivo de la presente invención es proveer compuestos que presenten una actividad en los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs), en especial en el receptor roGluR5.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La presente invención provee un compuesto de la fórmula la: en la cual : P se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C3~7 o un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O y S, cuyo anillo puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci-6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci-.6, O-alquilo de Ci-g, alquenilo de C2-6, O-alquenilo de C2 - 6 , alquinilo de C2_6r O-alquinilo de C2 - 6 r alquil (C0-6) -cicloalquilo de C3_6, O-alquil ( C0-6) -cicloalquilo de C3_6, alquil (CQ-6) arilo, O-alquil (Co-e) _ arilo, CHO, (CO)R5, 0(CO)R5, 0(CO)OR5, 0(CN)OR5, alquil (Ci-6) OR5, O-al qui 1 ( C2-6 ) OR5 , alquil (Ci-e) (CO)R5, O-alquil (Ci-e) (CO)R5, alquil (C0-S) -C02R5 , O-alquil ( Ci_6) -C02R5, alquil (C0-6) -ciano, O-alquil (C2_6) -ciano, alquil (C0_s) NR5R6, O-alquil ( C2-6 ) NR R5, alquil (Ci_6) -(C0)NR Rs, O-alquil (Ci_s) (CO)NR5R6, alquil (C0-6) NR5-(CO)R6, O-alquil (C2-6)NR5(CO)R6, alquil (C0-6) NR5 (CO) -NR5R6, alquil (C0-6) SR5, O-alquil (C2-6) SR5, alquil (C0-e) -( SO) R5 , 0-alquil (C2_6) (SO) R5, alquil (C0-5) S02R5, O-alquil (C2-6) S02R5, alquil (Co-e) (S02)NR5Rs, O-alquil (C2-6) -( S02 ) NR5R6, alquil- (Co-6)NR5 (S02)R6, O-alquil (C2-6)NR5- (S02)Rs, alquil ( C0_6 ) -NR5 (S02) NR5R6, O-al qui 1 (C2_6) NR5- (S02) NR5R5r (CO)NR5R6, 0(CO)NR5R6, NR5OR6, alquil (?0_6) "NR5 (CO) OR6, O-alquil- ( C2-6 ) NR5 ( CO ) OR6 , SO3R5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; M1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-«, alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (CO)NR5, alquil (C0-3) (CO) MR5-alquilo de C0-3, alquil ( C0- ) NR5 , alquil (C0-3} -S-alquilo de C0-.3, alquil (C0-3) (SO) -alquilo de C0-3 o alquil (C0-3) (S02) alquilo de C0-3; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquil (C0_6) -ciano, oxo, =NR5, =NOR5, halogenoalquilo de Ci-4, halógeno, alquilo de Ci_4, 0(C0) alquilo de Ci_4, alquil (C1-4) -(SO) alquilo de C0-4, alquil (Ci_4) (S02) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (SO2) alquilo de C0-4, O-alquilo de C1-.4, alquil (C1-4) OR5 y alquil ( C0-4 ) NR5R6 ; X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de CR, CO, N, NR, O y S; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de Co-3, halógeno, alquil (C0-3) OR5, alquil ( C0~3 ) NR5RS , alquil ( C0-3 ) ( CO ) OR5 , alquil (C0-3) NR5R6 y alquil ( C0-3 ) arilo ; M2 se selecciona a partir de un grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-3, cicloalquilo de C3_7, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil- (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil ( C0-3 ) O-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) NR5-alquilo de Ci_3, alquil (C0-3) (CO)NR5, alquil (C0-4) NR5; alquil (C0-3) S-alquilo de C0-3, alquil (C0_3) - (SO) alquilo de C0-3 y alquil ( C0-3 ) ( S02 ) alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquil (Co-e) -ciano, oxo, =NR5, =NOR5, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de Ci-ir O (CO) alquilo de Ci_4, alquil ( Cj. - 4 ) -(SO) alquilo de C0- 4 , alquil (C1- 4 ) ( SO2 ) alquilo de C0 - 4 , (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0- 4 , O-alquilo de C1- 4 , alquil (Cx-4) OR5 y alquil ( C0-4 ) NR5R6 ; X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil (C0-4 ) R5, alquil (C0-4) (NR5RS) , alquil (C0-4) -(NRR6)=N, NR5-alquil (C0-4) (NR5R6) =N, NO-alquilo de C0-4, halogenoalquilo de Ci_4, C, O, SO, S02 y S ; Q es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S, cuyo grupo puede estar fusionado opcionalmente con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S y cuyo anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquil (Co-d) -ciano, oxo, NR5, =NOR5, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de C1-4, O-alquilo de C1-.4 , O-alquil (C0-s) arilo , 0(CO)alquilo de C1- 4 , alquil (C0 - ) ( S ) alquilo de C0_4, alquil (Ca-í) (SO) alquilo de C0-4, alquil ( Ci_4 ) ( S02 ) -alquilo de C0_4, (SO)alquilo de C0-4, (S02)alquilo de Co-4, alquil (C1-5) OR5, alquil (C0- ) NR5R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci_6, alquil (CQ-6) -cicloalquilo de C3-6, alquil (Co-e) arilo, alquil (C0-e) heteroarilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O y S, y en el cual R5 y R5 pueden formar juntos un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S; en el cual cualquier alquilo de C - s , alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6#- alquil (C0-s) -cicloalquilo de C3_s, alquil (Co-e) arilo y alquil (C0-6) - heteroarilo definido bajo R1 , R2r R3 , R4 , R5 y R6 puede estar sustituido con uno o más A; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, alquil (Co-d) ciano, alquilo de C1-4, alquil ( C0-4 ) ciclo-alquilo de C3-6, halogenoalquilo de Ci-er O-halógeno-alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, O-alquilo de Ci_6, alquil (C0-3) arilo, al qui 1 ( C0-6 ) OR5 , O-alquil (C2-5) ~0R5 , alquil (Ci_6) SR5, 0- alquil ( C2_6 ) SR5 , (C0)R5, 0(C0)R5, 0-alquil (C2-6) -ciano, alquil ( Co-e) ~C02R5 , O-alquil (Ci_6) -C02R5, 0(CO)OR5, O-alquil (Ca-e) - (CO) R5, alquil (Ci_6) -(CO)R5, NR5OR6 , alquil (Co-e) -NR5R6, O- alquil ( C2-6 ) -NR5R6 , alquil (C0_6) (CO) NR5R6, O-alquil ( Ci_6 ) ( CO ) NR5R6 , 0-alquil (C2-6) NR5 (CO) R6, alquil (C0-6) NR5 (CO) R6, alquil (C0-5) -NR5 (CO) NR5R6, 0(CO)NR5R6, NR5(CO)OR6, alquil ( C0-6 ) ( S02 ) -NR R6, O-alquil (C2_6) (S02) NR5R6, alquil ( C0-6) NR5 ( S02 ) R5 , O-alquil (C2-5) NR5 (S02) R6, SO3R5, alquil ( Ca_.6 ) NR5 ( S02 ) -NR5R6 , O-alquil (C2-5) (S02) R5, alquil (Co-ß) (S02)R5, alquil (Co-s) (SO) R5, O-alqui 1 ( C2-s ) ( SO ) R5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S; m se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; y n se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3, o sal del mismo.
La presente invención provee un compuesto de la fórmula I en la cual: P se selecciona a partir del grupo que consiste de tiofeno, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo y fenilo, en el cual el anillo fenilo está sustituido en la posición 3 o disustituido en las posiciones 2 y 5; R1 está unido a P a través de un átomo de carbono en el anillo P y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de ??-¾, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci_6, O-alquilo de i-e, alquenilo de C2-6, O-alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-6, 0-alquinilo de C2-6/ alquil (Co-6) -cicloalquilo de C3-6, 0-alquil (Co-6) -cicloalquilo de C3-.6, alquil (Co-e) arilo, O-alquil (C0-6) arilo, CHO, (CO)R5, 0(CO)R5, 0(C0)0R5, 0(CN)OR5, alquil (Ci-e) -0R5, O-alquil (C2-s) -0R5, alquil (Ci_6) - (C0)R5, O-alquil (Ci-6) (CO) R5, alquil (C0-6) -C02R5, 0-alquil (Ci-6) -C02R5, alquil ( C0-6) ciano , O-alquil {C2-e) -ciano, alquil (C0_6) NR5R6, O-alquil (C2-6) NR5R6, alquil (Ci_6) - (CO)NR5R6, O-alquil (Ci_6) (CO)NR5R6, alquil (C0-e) NR5 (CO) R6, 0-alquil(C2-6)NR5(CO)R6, alquil (C0-6) NR5 (CO) NR5R6, alquil (C0-6) -SR5, O-alquil (C2_6) SR5, alquil (C0-S) ( SO) R5, O-alquil (C2_6) -(S0)R5, alquil (C0-s) S02R5, O-alquil ( C2_6) S02R5 , alquil (C0-6) -(S02)NR5R6, O-alquil (C2-6) (S02)NR5R6, alquil ( C0-6 ) NR5-(S02)R6, O-alquil (C2-5) NR5 (S02) R6, alquil ( C0-e ) NR5 ( S02) -NR5R6, O-alquil (C2_6)NR5 (S02)NR5R6, (CO)NR5R6, 0(CO)NR5R5, NR5OR6, alquil (C0-6) NR5 (CO) 0RS, O-alquil ( C2_6 ) NR5 ( CO ) -OR6, SO3R5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S; M1 es un enlace; X1 se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CO, , O y S ; X2 se selecciona a partir del grupo que consiste de C , , O y S; X3 i) se selecciona a partir del grupo que consiste de H, 0 y S, o ii) se selecciona a partir de N, 0, S, y C cuando X2 se selecciona a partir de N, O, o S, y cuando X3 es C, el sustituyente R en X3 es H; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C0_3, halógeno, alquil (C0- 3 ) OR5, alquil (C0-3) NR R6, alquil (C0- 3 ) (CO)OR5 y alquil ( C0- 3 ) arilo ; M2 se selecciona a partir de un grupo que consiste de un enlace, alquilo de Ci_3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0_4, alquil ( C0-3 ) 0-alquilo de C0-3, alquil ( C0-3 ) NR5-alquilo de C1-3, alquil (C0-3) (CO)NR5, alquil ( C0-4 ) NR5 , alquil (C0-3 ) ( SO ) -alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) (S02) alquilo de C0-3 R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste de hidroxi, alquil (Co_6) -ciano, oxo, =NR5, =N0R5, halogenoalquilo de Ci-4, halógeno, alquilo de Ci-4, 0(C0)alquilo de Ci_4, alquil (Ci_4) (SO) alquilo de C0-4, alquil (Ci-4) (S02) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0_ , (S02) alquilo de C0_4, O-alquilo de Ci_4, alquil (C1-4) OR5 y alquil { C0-4 ) R5R5; X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil (C0-4) R5Re, cicloalquilo de C3_7, alquil (C1-4) (NR5R6) , NR5, alquil (C0-4) (NR5R6) =N, NR5-alquil (C0-4) (NR5R6) = , NO-alquilo de C0-4, halogenoalquilo de Ci_4, O, SO, S02 y S, y en el cual el enlace entre M2 y X4 es un enlace sencillo; Q es i) seleccionado a partir del grupo que consiste de triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo , imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadia zolilo , y en los cuales cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo está sustituido con R4 en dicho átomo de nitrógeno y cualquier átomo de carbono apropiado está opcíonalmente sustituido con R4; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil (Co-s) -ciano, =N-alquilo de C1-4, =NOR5, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de Ci_6, O-alquilo de C1-4, alquenilo de Cz-i, alquil (CQ_2) -cicloalquilo de C3_6, alquil ( C0-s ) arilo , alquil ( C0-6 ) -heteroarilo, O-alquil (C0-6) arilo, O-alquil (Co-6) heteroarilo, N-alquil (Co-6) arilo, N-alquil (Co-ß) heteroarilo, alquil (C0-6) -O-arilo, alquil ( C0-6 ) O-heteroari lo , alquil (Co-6) N-arilo, alquil (C0-e) N-heteroarilo , O-alquil ( C0-6 ) 0-arilo, O-alquil (C0-s) O-heteroarilo, O-alquil ( C0-e ) N-arilo, O-alquil (C0-s) N-heteroarilo, N-alquil (Co-e) 0-arilo, N-alquil (Co-6) O-heteroarilo , N-alquil (C0-6) N-arilo, N-alquil (C0-6) N-heteroa ilo, 0(CO)alquilo de C1-4, alquil (C0-4) (CO) O-alquilo de Ci-4/ alquil (Ci_4 ) - (S) alquilo de C0-.ir alquil ( C1-4 ) ( SO ) alquilo de Co-i, alquil (C1-4) (SO2) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-ir (S02)alquilo de C0-4, alquil ( C1-4 ) OR5 , alquil ( C0_4 ) N- (alquilo de Ci-4) 2 y un anillo de 3 o 6 miembros no aromático que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcíonalmente fusionado con un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y 0, y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A; o ii) se selecciona a partir del grupo que consiste de benzoimidazolilo , benzo-oxazolilo, tetra-hidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, piridonilo, piridazinilo , imidazopiridilo, oxazolo-piridilo, t iazolopiridilo , imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquil (Co-ß) -ciano, =NR5, =N0R5, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de Ci-.s, 0-alquilo de C1-.4, 0-alquil ( Co-6 ) arilo , 0(C0)alquilo de C1-4, alquil (C0-4) (S)alquilo de C0-4, alquil (C1-4) (SO) alquilo de C0-ir alquil (C1-4 ) ( S02) ~ alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0_4, (S02) alquilo de C0-4, alquil (C1-4) OR5, alquil (C0-4 ) NR5R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcionalment e fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y 0 y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A; R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de 0?_d; en el cual cualquier alquilo de C .-6 definido bajo R1, R2 y R4 puede estar sustituido con uno o más A; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, oxo, alquil (C0_6) -ciano , alquil (C0-4) cicloalquilo de C3-S, alquilo de Ca_6, halogenoalquilo de Ci_5, O-halógeno-alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6, alquil ( C0-3 ) arilo , alquil (C0-6) OR5, O-alquil (C2-6) -OR5, alqui 1 ( Ci-6 ) SR5 , 0-alquil (C2_6) SR5, (CO)R5, 0(CO)R5, O-alquil (C2-S) -ciano, O-alquil (Cx-s) -C02R5, 0(CO)OR5, O-alquil (C^e) - (CO) R5 , alquil (Ci_6) - (CO) R5, NR OR6, O-alquil (C2-6) -NR5R6, alquil (C0-6) (CO)NR5R6, O-alquil (Ci_6) (CO) NR5R6, O-alquil (C2-e) ~ NR5(CO)R6, alquil (C0-s) NR5 (CO) R6, alquil ( C0_6 ) NR5 ( CO ) -NRSRS, 0(CO)NR5R6, alquil (Co-e) (S02)NR5R6, O-alquil ( C2-e) - (S02)NR5R6, alquil (Co_6) NR5 (S02) R6, O-alquil ( C2-6) NR5- (S02)R6, SO3R5, alquil (C!-6) R5 (S02)NR5R6, O-alquil (C2-6) - (S02)R5, alquil (C0-6) (S02) R5, alquil ( C0-6 ) ( SO ) R5 , 0-alquil(C2_6) (SO)R5 y un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S; mi se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; m2 se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3; n se selecciona a partir de 0, 1 y 2; y t es 0 o 1 , y sales de los mismos, con la condición que el compuesto no sea 5- (4-me il-4H- [1,2,4] riazol-3-ilsulfanilmetil ) -3-tiofen-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 1, 2-di { 2- ( 3-amino-fenil ) - [1,3,4]-oxadiazol-il) etano, 1, 2-di{ 5- [5- (4-nitrofenil) furan-2-il]-[l,3,4] oxadiazol-il ) etano, l,2-di{5-[5- ( 4-bromófenil) furan-2-il] - [1, 3, 4] oxadiazol-il ) etano, l,2-di{5-[5- (4-cloro-fenil) furan-2-il] -[1,3,4] oxadiazol-il) etano y l,2-di{5-[5-(2, 4 -dibromofenil ) furan-2-il] -[1,3,4]-oxadiazol-il) etano. La presente invención provee un compuesto de la fórmula Ib en la cual : P se selecciona a partir del grupo que consiste de tiofeno, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo y fenilo, en el cual el anillo fenilo está sustituido en la posición 3 o disustituido en las posiciones 2 y 5; R1 está unido a P a través de un átomo de carbono en el anillo P y se selecciona a partir del grupo que consiste'' de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de alquilo de i-6r O-alquilo de Ci-6f alquenilo de C2-6r O-alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_6, 0-alquinilo de C2_e, alquil (C0~s) -cicloalquilo de C3_6, 0-alquil (C0-6) -cicloalquilo de C3-6, alquil (C0-s) arilo, 0-alquil (C0-6) arilo, CHO, (C0)R5, 0(C0)RV 0(C0)0R5, 0(CN)0R5, alquil (Ci_6) -0R5, 0-alquil (C2-6) -0R , alquil (Ci_6) - (CO)R5, O-alquil (Ci_6) - (CO) R5, al qui 1 (C0-6 ) -C02R5 , 0-alquil (Ci_6) -C02R5, alquil (Co-ß) -ciano, 0-alquil (C2-6) -ciano, alquil (C0-6)NR5RS, 0-alquil (C2-6) NR5R6, alquil (Ci_6) - (CO)NR5R6, O-alquil (d-e) (CO) NR5RS, alquil (C0-6) NR5- (C0)R6, O-alquil (C2-S) NR5 (CO) R6, alquil (CQ-6) NR5 (CO) -NR5R6, alquil (C0-6) SR5, 0-alquil (C2-S) SR5 , alquil (C0-6) - (S0)R5, O-alquil (C2-6) (SO) R5, alquil (C0-e ) S02R5 , O-alquil (C2_6) S02R5, alquil (C0_6) (S02) NR5R6, O-alquil (C2_6) - (S02)NR5R6, alquil (C0-6) NR5 (S02) R6, 0-alquil (C2_6) NR5- (S02)R6, alquil (C0-6) NR5 (S02) NR R6, O-alquil ( C2_6) NR5- (S02)NR5R6, (CO)NR5R6, 0(CO)NR5R6, NR5OR6 , alquil (C0-5) -NR5(CO)OR6, O-alquil (C2-6) NR5 (CO) OR6, S03R5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S; M1 es un enlace; X se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CO, N, 0 y S ; X2 se selecciona a partir del grupo que consiste de C, N, 0 y S; X3 se selecciona a partir del grupo que consiste de N, O y S, o X3 es CH cuando X2 es N, O ó S; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C0_3, halógeno, alquil ( C0-3) OR5, alquil (C0-3) R¾6, alquil ( C0-3) (CO)OR5 y alquil (C0-3 ) arilo ; M2 se selecciona a partir de un grupo que consiste de un enlace, alquilo de C 1-3, alquinilo de C 2-3, alquil ( C 0-4) (CO) alquilo de C0-4/ alquil ( C0_3 ) 0-alquilo de C0_3, alquil ( C0-3 ) NR5- alquilo de C1-3, alquil ( C 0-3) (CO)NR5, alquil ( C0_4 ) NR5 , alquil (C0-3) ( SO) -alquilo de C 0-3 y alquil ( C0_3 ) (S02) alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste de hidroxi, alquil (Co-e) -ciano , oxo, =NR5, =N0R5, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de C 1-4, 0(C0) alquilo de C 1-4, alquil ( C 1-4 ) ( SO) alquilo de C0-4, alquil ( C 1-4) (S02) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de CQ-4, O-alquilo de Ci_4f alquil ( C 1-4) OR5 y alquil ( C0_4 ) NR5R6 ; X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil ( C 0-4 ) R5R6 , cicloalquilo de C3-7, alquil ( C1-4) (NR5R6) , NR5, alquil ( C0-4 ) ( NR5R6 ) =N , NR5-alquil (C0-4) (NR5R6) =N, NO-alquilo de C0-4, halógeno-alquilo de Ci_4, 0, SO, S02 y S, y en el cual el enlace entre M2 y X4 es un enlace sencillo ; Q es i) seleccionado a partir del grupo que consiste de triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, y en la cual cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo está sustituido con R4 en dicho átomo de nitrógeno; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil (Co-6> -ciano,' =N-alquilo de Ci~4, =N0R5, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de Ci-sc 0-alquilo de Ci_4, alquenilo de C2-¡i, alquil ( C0-2 ) _ cicloalquilo de C3-6, alquil ( C0-6 ) ari lo , alquil (C0-6) -heteroarilo, 0-alquil (Co-ß) arilo, 0-alquil (C0-6) -heteroarilo, N-alquil (CQ-6) arilo, N-alquil (C0-6) -heteroarilo, alquil (Co-6) 0-arilo, alquil (C0_6) 0-heteroarilo, alquil (C0-5) N-arilo , alquil (C0-6) N-heteroarilo, 0-alquil ( Co-ß) 0-arilo , 0-alquil ( C0_6 ) 0-heteroarilo, 0-alquil (C0-6) N-arilo, 0-alquil ( C0-6) N-heteroarilo, N-alquil (C0-6) 0-arilo, N-alquil ( C0_6 ) 0-heteroarilo, N-alquil ( C0-e ) N-arilo , N-alquil (C0-6) N-heteroarilo, 0(C0)alquilo de Ci_ , alquil ( C0-4 ) ( CO ) 0-alquilo de C1-4, alquil (Ci-4) (S) alquilo de C0-4, alquil (Ci-4) (SO) alquilo de C0-4, alquil (Ci_4 ) ( S02) -alquilo de Co- (SO) alquilo de Co-4, (S02) alquilo de C0_4, alquil (CI_4) OR5, alquil (C0-4 ) N ( alquilo de C1-4)2 y un anillo no aromático de 3 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y 0 y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A; o ii) se selecciona a partir del grupo que consiste de benzoimidazolilo , benzo-oxazolilo , tetra-hidrotriazolopiridilo , tetrahidrotriazolopirimidinilo , piridonilo, pirida zinilo , imidazopiridilo, oxazolo-piridilo, tiazolopiridilo , imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo , tiazolopiridazinilo y purinilo; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquil ( C0-e) -ciano , =NR5, =NOR5, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de Ci_6, O-alquilo de Ci_4, O-alquil (C0-6) arilo, 0(CO)alquilo de Ci_4, alquil (C0-4 ) ( S ) alquilo de C0-4/ alquil (Ci_4) (SO) alquilo de C0-4, alquil ( C1-4 ) ( S02 ) -alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4, alquil (C!_4) OR5, alquil ( C0_4 ) NR5R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcionalment e fusionado con un anillo de 5 o 6 "miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y 0 y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A; R5 y R5 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-6' en el cual cualquier alquilo de Ci-e definido bajo R1, R2 y R4 puede estar sustituido con uno o más A; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, oxo, alquil (C0-6) -ciano, alquil ( C0-4 ) cicloalqui lo de C3_6, alquilo de i-e, halogenoalquilo de Ci-g, O-halógeno-alquilo de Ci~6, alquenilo de C2-6r alqui 1 ( C0-3 ) ar ilo , alquil (C0-6) OR5, O-alquil ( C2_6 ) ~OR5 , alquil ( Ci_6 ) SR5 , 0-alquil (C2-6) SR5, (C0)R5, 0(CO)R5, O-alquil ( C2-6 ) ci ano , O-alquil (Ca-6) C02R5, 0(C0)0R5, O-alquil (??-ß) (C0)R5, alquil (d-ß) (C0)R5, NR5OR6, O-alquil (C2-5) NR5RS, alquil (C0-6) - (CO)NR5R6, O-alquil ( Ci-6 ) (CO)NR5R6, O-alquil (C2_5) NR5- (CO)Rs, alquil (Co-6) NR5 (CO) R6, alquil (C0-e) NR5 (CO) NR5R6, 0(CO)NR5R6, alquil (C0-6) (S02) NR5R6, O-alquil ( C2-6 ) ( S02 ) -NRR6, alquil (Co-s)NR5 (S02)R5, O-alquil ( C2_6 ) NR5 ( S02 ) R6 , SO3R5, alquil (Ci_6) NR5 (S02) NR5R6, O-alquil ( C2-6 ) ( S02 ) R5 , alquil (Co-6) (S02)R5, alquil (C0-6) (SO) R5, O-alquil (C2-6) (SO) R5 y un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, 0 y S; mi se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4 ; m2 se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3 ; n se selecciona a partir de 0, 1 y 2; y t es 0 o 1, y sales de los mismos, con la condición que el compuesto no sea 5-(4-metil- H- [1, 2, 4] tria zol -3 -i 1 sulfanilmetil) -3-tiofen-3-il- [ 1 , 2, 4] oxadiazol.
En un aspecto adicional de la invención, se proveen formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En un aspecto adicional de la invención se provee una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la fórmula I para ser utilizada en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, y en particular trastornos neurológicos , trastornos psiquiátricos, dolor agudo y crónico. Incluso en una aspecto adicional de la invención, se provee un compuesto de la fórmula I para ser utilizado en terapia para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRS, y en particular trastornos neurológicos , trastornos psiquiát icos, dolor agudo y crónico. En otro aspecto de la invención se provee un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula I, y los intermediarios provistos en el mismo. Estos y otros aspectos de la presente invención se describen con mayor detalle en la misma a continuación.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION A continuación se listan las definiciones de diversos términos utilizados en la descripción y reivindicaciones para describir la presente invención. Con el fin de evitar dudas, se debe entender que en casos en los que en esta descripción se califique a un grupo con "definido anteriormente en la presente invención", "antes definido en la presente invención" o "definido anteriormente" dicho grupo abarca la definición más amplia y que ocurra primero así como todas y cada una de las otras definiciones para dicho grupo. Con el fin de evitar dudas, se debe entender que en esta descripción "Ci_6" significa un grupo de carbono que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono . En esta descripción "C" significa un átomo de carbono. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquilo" incluye grupos alquilo de cadena tanto recta como ramificada y puede ser metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, t-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo o i-hexilo, t-hexilo. El término "alquilo de C1-3" se refiere a un grupo alquilo que tiene 1, 2 o 3 átomos de carbono, y puede ser metilo, etilo, n-propilo e i-propilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico, saturado, opcionalmente sustituido. El término "cicloalquilo de C3-7" puede ser ciclopropilo , ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cxcloheptilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquenilo" incluye grupos alquenilo de cadena tanto recta como ramificada. El término alquenilo de C2-6" se refiere a un grupo alquenilo que tiene 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos dobles enlaces, y puede ser, pero no se limita a vinilo, alilof propenilo, i-propenilo, butenilo, i-butenilo, crotilo, pentenilo, i-pentenilo y hexenilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "alquinilo" incluye grupos alquinilo de cadena tanto recta como ramificada. El término "alquinilo de C2-s" tiene de 2 a 6 átomos de carbono y uno o dos triples enlaces, y puede ser, pero no se limita a etinilo, propargilo, butinilo, i-butinilo, pentinilo, i-pentinilo y hexinilo. El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monociclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, que contiene por lo menos un anillo aromático insaturado. Los ejemplos y valores apropiados del término "arilo" son fenilo, naftilo, 1 , 2 , 3 , -tetrahidronaft ilo , indilo e indenilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, monociclico o bicíclico, insaturado, opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un heteroátomo que se selecciona de manera independiente a partir de N, O ó S. Los ejemplos de "heteroarilo" pueden ser, pero no se limitan a tiofeno, tienilo, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo , oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imídazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, benzoimidazolilo , benzo-oxazolilo, tetrahidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolo-pirinaidinil o , benzofurilo, indolilo, isoindolilo, piridonilo, piridazinilo, pirimidinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, piridilo, imidazo-piridazinilo , oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "alquilarilo", "alquil-heteroarilo" y "alquilcicloalquilo" se refieren a un sustituyente que está unido mediante el grupo alquilo a un grupo arilo, heteroarilo y cicloalquilo . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independien e a partir de C, N, O ó S, incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos asi como anillos carbociclicos y heterociclicos los cuales pueden ser saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a furilo, isoxazolilo, isotiazolilo , oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, triazolilo, morfolinilo , piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo , pirrolidinilo , pirrolinilo, tetrahidro-piranilo, tiomorfolinilo , fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclohexenilo . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, un anillo de 3 a 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, incluye anillos aromáticos y heteroaromát icos asi como anillos carbocícli eos y heterociclicos los cuales pueden ser saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, piperidonilo, pirazolidinilo , pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo o tiomorfolinilo, tetrahidrotiopiranilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, oxazolidinonilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, tiazolilo, tienilo, imidazolilo, triazolilo, fenilo, ciclopropilo , aziridinilo, ciclobutilo, azetidinilo, ciclopentilo, ciclopentenilo , ciclohexilo, ciclohexenilo , cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclo-octilo y ciclo-octenilo . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 ó S, cuyo grupo puede estar fusionado opcionalmente con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O ó S, incluye anillos aromáticos y heteroaromáticos asi como anillos carbociclicos y heterocíclicos los cuales pueden ser saturados o insaturados. Los ejemplos de dichos anillos pueden ser, pero no se limitan a naftilo, norcarilo, cromilo, isocromilo, indanilo, benzoimidazol o tetralinilo, benzo-oxazolilo, benzo-tiazolilo, benzofurilo, benzotienilo , benzotriazolilo, indolilo, azaindolilo, indazolilo, indolinilo, isoindolinilo , bencimidazolilo, oxadiazolilo, tia-diazolilo, quinolinilo, quinoxalinilo y benzo-triazolilo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, los términos "= R5 " y "=NOR5" incluyen grupos imino y oximo que portan un sustituyente R5 y pueden ser, o ser parte de, grupos que incluyen, pero sin limitarse a, iminoalquilo, iminohidroxi, iminoalcoxi, amidina, hidroxiamidina y alcoxiamidina . En el caso en el cual un subíndice es el número entero 0 (cero) el grupo al cual se refiere el subíndice, indica que el grupo está ausente, es decir que existe un enlace directo entre los grupos. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "enlace" es un enlace saturado . En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "halógeno" puede ser fluoro, cloro, bromo, o yodo. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "halogenoalquilo" significa un grupo alquilo como el definido anteriormente, sustituido con uno o más halógenos . El término "halogenoalquilo de Ci-6" puede incluir, pero no se limita a fluorometilo , difluorometilo, trifluorometilo , fluoroetilo, difluoroetilo y bromopropilo . El término ^O-halogenoalquilo de Ci_e" puede incluir, pero no se limita a fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi , fluoroetoxi y difluoroetoxi . En una modalidad de la invención P puede ser hidrógeno o alquilo de C3_7 o P puede ser un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan a partir C, N, O ó S, dicho anillo puede estar fusionado opcionalmente con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene 1 o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O, o S. En una modalidad preferida de la invención P se selecciona a partir- de anillos aromáticos y hetero-aromáticos de 5 y 6 miembros. En una modalidad preferida adicional,, P se selecciona a partir de tiofeno, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo y fenilo, en el cual el anillo fenilo está sustituido en la posición 3 o disustituido en las posiciones 2 y 5. Incluso en una modalidad preferida de la invención, P es fenilo sustituido en la posición 3 o disustituido en las posiciones 2 y 5. P está opcionalmente sustituido mediante un átomo de carbono, con 0, 1, 2, 3 o 4 grupos R1, en el cual el número de sustituyent es R1 en el anillo P se designa con el término mi. En modalidades preferidas de la invención al es 1 o 2. En modalidades preferidas adicionales de la invención, mi es 1. En modalidades apropiadas de la invención R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci-6/- O-halogenoalquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6, 0-alquilo de Ci_6, alquenilo de C2-6r O-alquenilo de C2-6 alquinilo de C2-e, O-alquinilo de C2-6r alquil (CQ-6) -cicloalquilo de C3-6, O-alquil (C0-6) -cicloalquilo de C3-6, alquil (C0-6) arilo, O-alquil (Co-ß) arilo, CHO, (CO)R5, 0(CO)R5, 0(CO)OR5, 0(CN)OR5, alquil (Cx-e) -0R5 , O-alquil (C2_6) OR5, alquil(Ci_6) (CO)R5, O-alquil (Cx_6) -(CO)R5, alquil (C0_6) C02R5, O-alquil (Ci_s) C02R5, alquil (C0-5) -ciano, O-alquil (C2_6) ciano, alquil (C0-6) NR5R6, O-alquil (C2-s) - NR5R6 , alquil (d-6) (CO) NR5R6, O-alquil (Ci_6) (CO) NR5R6, alquil (Co-e)NR5 (CO)R6, O-alquil (C2_6) NR5 (CO) R5, alquil (C0-s) -NR5 ( CO ) NR5R6 , alquil (C0-6) SR5, O-alquil ( C2-6 ) SR5 , alquil (C0-6) (SO) R5, O-alquil ( C2-6 ) ( SO ) R5 , alquil ( C0_6 ) -S02R5, O-alquil (C2_5) S02R5, alquil ( C0-6 ) ( S02 ) NR5R5 , 0-alquil(C2-6) (S02)NR5R6, alquil (C0-S) R5 (S02) R6, O-alquil (C2_6) -NR5(S02)R6r alquil (C0-6) NR5 (S02) NR5R6, O-alquil ( C2-e) NR5- (S02)NR5R6r (CO)NR5R6f 0(C0)NR5Rs, NR5OR6 , alquil (C0-6) -NR5(CO)OR5, O-alquil (C2-6) NR5 (CO) OR6r SO3R5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de Cr N, O y S. En una modalidad más apropiada de la invención R1 se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_s, 0-halogenoalquilo de Cx-e, alquilo de Cx-e, O-alquilo de Ci-5, alquenilo de C2-6, alquil ( C0-6 ) -cicloalquilo de C3-6, alquil (Ci-6) -OR5, alquil (Ci-6) - (CO) R5, alquil ( C0_6 ) -C02R5, alquil (CQ_6) ciano, alquil (C0_6) -NR5R6, alquil ( C0_6) -SR5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independien e a partir del grupo que consiste de C y O. Cualquier alquilo de Ci_6 definido bajo R1 puede estar sustituido con uno o más ?. En una modalidad de la invención R1 es etilo y A es hidroxilo. En una modalidad apropiada adicional de la invención R1 se selecciona a partir de hidrógeno, metilo, etilo, ciclopropilo , hidroxi, metoxi, ciano, fluoro, cloro, bromo, iodo, trifluorometilo, difluoro-metoxi, trifluorometoxi , amino, nitro, dimetilamino, metilsulfañilo , vinilo, acetilo, éster metílico del ácido fórmico, metoximet ilo , etanol y furilo. En una modalidad más apropiada de la invención P se selecciona a partir del grupo que consiste de tiofeno, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo o fenilo, en el cual el anillo fenilo está sustituido en la posición 3 o disustituido en las posiciones 2 y 5 y R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halógeno-alquilo de Ci_6, O-halogenoalqui lo de Ci-6, alquilo de Ci-6, O-alquilo de Ci_g, alquenilo de alquil (Co-6) -cicloalquilo de C3-6, alquil (C^g) -OR5, alquil (Ci~s) - (CO)R5, alquil (C0_6) -C02R5, alquil ( C0_6 ) -ci ano , alquil (C0-s) -NR5R6, alquil ( C0-6) SR5 y un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independien e a partir del grupo que consiste de C y 0. En una modalidad apropiada adicional de la invención P es fenilo sustituido en la posición 3 o disustituido en las posiciones 2 y 5 y R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, hal ogenoal quil o de Ci_6, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci-e, 0-alquilo de Ci-6, alquenilo de C2~6, alquil ( C0-6 ) -cicloalquilo de C3-6, alquil ( i-e ) -OR5 , alquil (Ci-e) - (C0)R5, alquil (Co-e) -C02R5, alquil (C0-e) -ciano, alquil (C0-5) -NR5R6, alquil (Co-6) SR5 y un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C y O. De conformidad con otro aspecto de la invención, el anillo P se conecta al anillo central mediante M1, en el cual M1 puede ser un enlace que une directamente a P al anillo central. M1 también puede ser un enlazador de alquilo de C1-3. En una modalidad preferida de la invención M1 es un enlace. Cuando M1 no sea un enlace directo, M1 puede estar sustituido también con 0, 1, 2 o 3 sustituyentes R2, en el cual el número de sustituyentes R2 se designa con el término n. Los sustituyentes R2 se pueden seleccionar a partir de hidrógeno, hidroxi, oxo, halogenoalquilo de Ci_4, halógeno y alquilo de C1-4. En una modalidad preferida de la invención n es 0. En otro aspecto de la invención, se proveen compuestos de la fórmula I en la cual X1 se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CO, N, 0 y S. En un aspecto adicional de la invención, X2 se selecciona a partir del grupo que consiste de C, N, O y S. Incluso en un aspecto adicional de la invención, X3 se selecciona a partir del grupo que consiste de N, O, y S, o X3 se selecciona a partir de N, O, S, y C cuando X2 se seleccione a partir de N, O, o S, y cuando X3 es C, el sustituyente R en X3 es H. X1, X2 y X3 también pueden estar sustituidos con 0, 1 o 2 sustituyentes R en el cual el número de sustituyentes R se designa con el término t. El sustituyente R se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C0-3, halógeno, alquil (C0-3) OR5, alquil (C0-3) NR5R6, alquil ( C0-3 ) - (CO)OR5, alquil (C0-3) NR R6 y alquil ( C0_3 ) arilo . En una modalidad de la invención R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C0-3 y halógeno.
En una modalidad preferida de la invención X1 es C, N, u 0 y R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de C0-3 y halógeno. En una modalidad R se selecciona a partir de hidrógeno, cloro o metilo. En otra modalidad preferida de la invención X1 es N. En una modalidad apropiada X2 se selecciona a partir de N, 0 y S, y R es hidrógeno. En otra modalidad de la invención X3 es N, 0 ó S. En una modalidad preferida adicional de la invención X1 es O y uno de X2 y X3 es O y el otro es N. Incluso en una modalidad preferida adicional de la invención X1 es N y uno de X2 y X3 es O y el otro es N. Incluso en otra modalidad preferida de la invención X1 es C o CR y uno de X2 y X3 es O y el otro es N. En otra modalidad preferida de la invención X2 es O y X3 es N, e incluso en otra modalidad preferida de la invención X2 es N y X3 es O. En una modalidad preferida adicional de la invención X1 es O y X2 y X3 son N. En otra modalidad apropiada de la invención el anillo que contiene a X1, X2 y X3 forma un oxadiazol, isoxazol, oxazol, cloroisoxazol o un metil-iso azol . En una modalidad preferida de la invención el anillo que contiene a X1, X2 y X3 forma un oxadiazol. En otra modalidad preferida de la invención el anillo que contiene a X1, X2 y X3 forma un isoxazol. El anillo que contiene a X1, X2 y X3 no debe estar anillado adicionalmente en cualquier otro anillo. En una modalidad apropiada de la invención M2 puede ser un enlace directo desde el anillo central hacia la variable X4 o M2 se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de enlace, alquilo de Ci_3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0_3, alqui 1 ( C0-3 ) NR5-alqui lo de Ci_3, alquil (C0-3) (CO) NR5, alquil (C0- ) NR5 , alquil (C0-3) -(SO) alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) (S02) alquilo de C0-3. En modalidades preferidas de la invención M2 es un enlace o alquilo de Ci_3. En modalidades preferidas adicionales de la invención M2 es alquilo de ??-3, de preferencia metilo o etilo. Cuando M2 no sea un enlace directo M2 puede estar también sustituido con 0 f 1 o 2 grupos R3 en el cual el número de sust ituyent es R3 se designa con el término n. En una modalidad de la invención n es 1 o 2. En otra modalidad de la invención JI es 0. En una modalidad apropiada de la invención R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste de hidroxi, alquil (Co_6) -ciano, oxo, =NR5 , =NORs, halógeno-alquilo de Ci_4, halógeno, alquilo de C1-4, 0(C0)-alquilo de C1-4, alquil (Ci_4) (SO) alquilo de C0~4, alquil ( C1-.4 ) (SO2) alquilo de Co-4, (SO)alquilo de C0-4, (S02)alquilo de C0-4, O-alquilo de C1-4, alqui 1 ( Ci-4 ) OR5 y alquil (C0-4) NR5R6. En una modalidad preferida R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de Ci_4, de preferencia metilo o dimetilo. En otra modalidad preferida M2 se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-.3, alquinilo de C2-3, alquil (Co_4) -(CO)alquilo de C0-4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) NR5-alquilo de Ci_3, alquil (C0-3) (CO)NR5, alquil (C0-4) NR5, alqui 1 ( C0-3 ) ( SO ) alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) (S02) alquilo de C0-3 y R3 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de Ca-4. Incluso en otras modalidades preferidas de la invención M2 es un enlace o alquilo de C1-3 y R3 es hidrógeno, metilo o dimetilo. En una modalidad preferida adicional M2 se puede seleccionar a partir del grupo que consiste de un enlace, metilo y etilo y R3 es hidrógeno, metilo o dimetilo . En una modalidad adicional de la invención M2 es nitrógeno. Incluso en una modalidad adicional de la invención M2 es oxigeno. De conformidad con otro aspecto de la invención X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil (C0_4 ) R5R5, cicloalquilo de C3_7, alquil (C1-4) (NR5RS) , NR5 , alquil (C0_4) (NR5R6)=N, NR5 -alquil (C0-4) (NRSR6) =N, NO-alquilo de C0-4, halógeno-alquilo de Ci_4, 0, SO, S02 y S, y en el cual el enlace entre 2 y X4 es un enlace sencillo. En una modalidad preferida de la invención X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil (C0-4) R5R6, cicloalquilo de C3-7, NR5, 0, SO, S02 y S y R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno y alquilo de Ci_6- En una modalidad preferida adicional de la invención X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH2, CHCH3, CH(CH3)2 y NR5. En una modalidad preferida adicional de la invención X4 es NR5 y R5 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de Ci-6- En una modalidad preferida de la invención R5 es metilo o hidrógeno y Rs es hidrógeno. Incluso en otra modalidad preferida adicional de la invención X4 es 0. Incluso en otra modalidad preferida de la invención X4 es S. Se debe entender que el enlace entre M2 y X4 es un enlace sencillo en todas las formas tau'tomérícas. Las modalidades de la presente invención incluyen aquellas en las cuales Q es un anillo de 5 o 6 miembros. Cuando Q es un anillo de 5 miembros, Q se selecciona a partir del grupo que consiste de triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo , imidazolonilo , oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, y en el cual cualquier átomo de nitrógeno susceptible de sustitución en el anillo está sustituido con R4 en dicho átomo de nitrógeno. En una modalidad, el anillo de 5 miembros Q se selecciona a partir del grupo que consiste de triazolilo y tiadiazolilo. En otra modalidad, el anillo de 5 miembros Q se selecciona a partir del grupo que consiste de tetrazolilo y oxadiazolilo. En una modalidad adicional, el anillo de 5 miembros Q es imidazolilo . Cuando Q es un anillo de 6 miembros, Q se selecciona a partir del grupo que consiste de benzoimidazolilo , benzo-oxaxolilo, tetrahidrotriazolo-piridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, piridonilo, piridazinilo , imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, imidazopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo. En una modalidad preferida de la invención el anillo de 6 miembros Q se selecciona a partir del grupo que consiste de piridonilo, tetrahidro-triazolopiridilo y tetrahidrotria zolopirimidinilo . En otra modalidad el anillo de 6 miembros Q es piridazinilo . En una modalidad adicional el anillo de 6 miembros Q se selecciona a partir del grupo que consiste de benzoimidazolilo, benzo-oxa zolilo e imidazopiridilo. Q también puede estar sustituido con 0, 1, 2 o 3 sustit uyentes R4, en el cual el número de sustituyentes R4 se designa con el término m2. En una modalidad preferida 2 es 1 ó 2. Cuando Q es un anillo de 5 miembros el sustituyente R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil ( C0~6 ) -ciano , =N-alquilo de Ci_4, =N0R5, halogenoalquilo de C1-.4, halógeno, alquilo de Ci-6r O-alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4, alquil (C0-2) ~ cicloalquilo de C3_6, alquil ( C0-6) arilo , alquil (CQ-S) ~ heteroarilo, O-alquil (C0-6) arilo , O-alquil (C0-6) ~ heteroarilo, N-alquil (C0-6) arilo, N-alquil ( C0-s) -heteroarilo, alquil (Co-ß) O-arilo, alquil (Co-e) O-heteroarilo, alquil (Co6 ) N-arilo , alquil (Co-6 )N-:heteroarilo , O-alquil (Co6)0- arilo, O-alquil (C0--e)0 -heteroarilo , O-alquil ( Co_ 6) N- arilo , O-alquil (Co-•6 ) N -heteroarilo , N-alquil (C0- 6)0- arilo , N-alquil (C0--6)0 -heteroarilo , N-alquil (C0_6) N-arilo, N-alquil (Co-ß) N-heteroarilo , 0(C0)-alquilo de C1-4, alquil (C0-4) { CO > O-alquilo de Ci-4, alquil (C1-4 ) (S) alquilo de C0-4 , alquil (C1-4) (SO) alquilo de C0-4, alquil (C1-4) (S02) alquilo de C -i, (SO)alquilo de C0-4 (S02) alquilo de Co-i, alquil (C1-4 ) OR5, alquil (C0-4) -N (alquilo de C1-.4)2 y un anillo de 3 o 6 miembros no aromático que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y O y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A. En una modalidad adicional de la invención R4 en el anillo de 5 miembros Q se selecciona a partir del grupo que consiste de halogenoalquilo de C1-4, alquilo de C1-.5, alquenilo de ^-i, alquil ( C0-2 ) -cicloalquilo de C3-6, alqui 1 ( C0_6 ) ar ilo , alquil ( Co_6) -heteroarilo, O-alquil (C0-s) arilo, O-alquil (C0_6) heteroarilo, N-alquil (Co-e) arilo, N-alquil (Co-ß) heteroarilo, alquil (C0~6) -O-arilo, alquil (C0-6) O-heteroarilo, alquil (Co-ß) N-arilo, alquil (C0-6) N-heteroarilo, O-alquil ( CO-É) 0-arilo, O-alquil (Co-6) O-heteroarilo, O-alquil ( Co_e) N-arilo, O-alquil ( Co-ß) N-heteroarilo , N-alquil (C0-6) O-arilo, N-alquil ( Co-ß) O-heteroarilo , N-alquil (C0-6 ) N~ arilo, N-alquil (C0-6) N-heteroarilo, alquil (C0- ) (CO) 0-alquilo de Ci_4, alquil (C3.-.4 ) (S)alquilo de C0-4, alquil ( C1-.4 ) OR5 y un anillo de 3 o 6 miembros no aromático que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcionalment e fusionado con un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y 0 y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A. En una modalidad de la invención Q se selecciona a partir del grupo que consiste de triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, y en la cual cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo está sustituido con R4 en dicho átomo de nitrógeno y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de halogenoalquilo de Ci_4, alquilo de C\-s, alquenilo de C2-4, alquil (C0-2) cicloalquilo de C3_6A alquil (Co-e) arilo, alquil (Co-e) heteroarilo, O-alquil (C0-6) -arilo, O-alquil (Co-e) heteroarilo, N-alquil ( C0_6 ) arilo , N-alquil (C0-6) heteroarilo, alquil (C0-6) O-arilo, alquil (Co-ß) -O-heteroarilo, alquil ( C0-6) N-arilo , alquil (C0-.6) N-heteroar ilo , O-alquil (C0_6) O-arilo, O-alquil (C0-e) 0-heteroarilo, 0-alquil {CQ-6) N-arilo, 0-alquil (C0-s) N-heteroarilo, N-alquil (Co-ß) 0-arilo, N-al qui 1 ( Co-6 ) 0-heteroarilo, N-alquil (CQ-6) N-arilo, N-alquil (Co-e) N-heteroarílo, alquil (C0-4) ( C0) 0-alquilo de Ci_4, alquil (C1-4) (S) alquilo de C0-4, alquil ( Ci_4 ) OR5 y un anillo de 3 o 6 miembros no aromático que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y O y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A. En otra modalidad de la invención Q se selecciona a partir del grupo que consiste de triazolilo, imidazolilo , oxadiazolilo, tetrazolilo y tiadia zolilo , y en la cual cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo está sustituido con R4 en dicho átomo de nitrógeno y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de halogenoalquilo de Cx_4, alquilo de Cx_6, alquenílo de C2-4, alquil ( C0-2 ) ~ cicloalquilo de C3_6, alquil (C0_6) arilo, alquil (Co-e) -heteroarilo, O-alquil {C0-6) arilo, O-alquil (Co-ß) heteroarilo, N-alquil (C0-s) arilo, N-alquil (C0-e) heteroarilo, alquil (?0-ß) ~ O-arilo, alquil (C0-6> O-het eroarilo , alquil (C0_s) N-arilo, alquil (Co-ß) N-het eroarilo , O-alquil (C0-6) 0-arilo, 0-alquil (Co-e) O-heteroarilo , 0-alquil ( C0-6 ) N-arilo, 0-alquil (C0-6) N-heteroarilo, N-alquil (C0_5) 0-arilo, N-alquil (C0-6) O-heteroarilo, N-alquil (C0_6) N-arilo, N-alquil ( Co-6 ) N-het eroarilo , alquil (C0-4) (C0)0-alquilo de Ci_4, alquil (Ci_4) (S) alquilo de C0-4, alquil ( C1-4 ) OR5 y un anillo de 3 o 6 miembros no aromático que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O y S, cuyo anillo puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y O y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A. Cuando Q es un anillo de 6 miembros el sustituyente R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquil (Co-6) -ciano, =NR5, =NOR5, halogenoalquxlo de C1-4, halógeno, alquilo de Ci_6, O-alquilo de Ci_4, 0-alquil (Co-ß) - arilo, O (CO) alquilo de Ci-4, alquil ( C0_4 ) (S) alquilo de C0-4, alquil (Ci_4) (SO) alquilo de CQ-ir alquil ( ??-4 ) - (S02)alquilo de C0-4, (SO)alquilo de C0~4r (S02)alquilo de C0- 4 , alquil (C1-.4 ) OR5, alquil ( C0_4 ) NR5R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y 0 y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos ?. En una modalidad apropiada de la invención R4 en el anillo Q de 6 miembros se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de C1- 5 . En una modalidad adicional de la invención R4 es hidrógeno, metilo, etilo, propilo, butilo o hexilo. En una modalidad preferida de la invención Q se selecciona a partir del grupo que consiste de benzoimidazolilo, benzo-oxazolilo, tetrahidrot iazolo-piridilo, tet rahidrotriazolopirimidinilo , piridonilo, piridazinilo, imidazopiridilo, oxazolopiridilo, tiazolo-piridilo, imidazopíridazinilo, oxazolopiridazinilo , tiazolopiridazinilo y purinilo y R4 es hidrógeno o alquilo de Ci_6. En otra modalidad preferida de la invención Q se selecciona a partir del grupo que consiste de benzoimidazolilo, benzo-oxazolilo, tetrahidrotriazolo-piridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, piridonilo, piridazinilo y imidazopiridilo , y R4 es hidrógeno o alquilo de Ci-6- En una modalidad apropiada de la invención R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de benzo [b] tiofenilo, benzodioxolilo, bromo, bromofurilo, butoxifenilo, clorometoxipiridilo, clorofenilo, cloro-fenilmetanol , cloropiridilo, clorotiofeno, cianofenilo, ciclohexilo, ciclopentilo , diclorofenilo , dicloro-piridilo, difluorofenilo, dimetiltia zol i lo , etanol, etoximetilo, fluorometilfenilo , fluorofenilo , éster metílico del ácido fórmico, furilo, hidrógeno, hidroxifenoximetilo , hidroxifenilo , imidazolilo, metoxietilo, metoximetilo, metoxifenoximetilo, metoxi-fenilo, metoxifeniletilo , metoxipiridazinilo, metoxi-piridilo, metoxipirimidinilo , met oxit iofeno , metil-imidazolilo, metilpirídilo, metilsulfanilmetilo , metil-tiazolilo, metiltiofeno, nitrofurilo, nitrofenilo, fenilo, p-toliloximetilo, piridazinilo, piridin-oxidilo, bencilmorfolinilo , piridinolilo , piridilo, piridilmetilo , piriruidinilo , ter-butilfenilo , tetra-hidrofurilo, tiazolilo, tiofeno, tolilo, trifluoro-metilo, éster metílico del ácido acético, alilo, amino, bencilo, ciclopxopilmetilo, etilo, fluorobencilo, fluoroetilo, furilmetilo , hidroxietilo , isobutilo, metilo, metilbencilo, metilbutilo, metilsulfanil-propilo, n-butilo, n-hexilo, n-propilo, tetrahidro-furilmetilo, tiofenilmetilo y trifluoroetilo . El anillo Q puede estar sustituido con uno o más R4 en un átomo de carbono y/o un átomo de nitrógeno en el anillo. Cuando Q está sustituido en el átomo de carbono, R4 se selecciona a partir de benzo [b] tiofenilo, benzodioxolilo, bromo, bromofurilo, butoxifenilo, clorometoxipiridilo, clorofenilo, clorófenilmetanol , cloropiridilo, clorotiofeno, cianofenilo, ciclohexilo, ciclopentilo , diclorofenilo , dicloro-piridilo, difluorofenilo, dimetiltiazolilo , etanol, etoximetilo, fluorometilfenilo, fluorofenilo, éster metílico del ácido fórmico, furilo, hidrógeno, hidroxifenoximetilo, hidroxifenilo , imidazolilo, metoxietilo, metoximetilo , metoxifenoximetilo, metoxi-fenilo, metoxifeniletilo , metoxipiridazinilo, metoxi-piridilo, metoxipirimidinilo, metoxitiofeno , metil-imidazolilo, metilpiridilo, metilsulfanilmetilo , metil-tiazolilo, metiltiofeno , nitrofurilo, nitrofenilo, fenilo, p-toliloximetilo , pirida z inilo , piridin-oxidilo, bencilmorfolinilo, piridinolilo , piridilo, piridilmetilo, pirimidinilo, ter-butilfenilo, tetrahidro-furilo, tiazolilo, tiofeno, tolilo y trifluorometilo . Cuando Q está sustituido en el átomo de nitrógeno, R4 se selecciona a partir de éster metílico del ácido acético, alilo, amino, bencilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, etilo, fluorobencílo , fluoroetilo, furilmetilo , hidroxietilo, isobutilo, metoxietilo , metilo, metilbencilo , metilbutilo, metil-sulfanilpropilo, n-butilo, .n-hexilo, 13-propilo, tetra-hidrofurilmetilo , tiofenilmetilo y trifluoroe ilo . Cuando R4 es un anillo R4 puede estar sustituido con uno o más sustituyentes ?, en el cual A se selecciona a partir de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, oxo, alquil (Co-6) -ciano, alquil (C0-4) -cicloalquilo de C3-.6, alquilo de C1-6, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de Ci-.6/ alquenilo de C2_6, alquil (C0-3) arilo, alquil (C0_6) OR5, 0-alquil (C2-6) -OR5, alquil (Ci-s) SR5, O-alquil ( C2-S ) SR5 , (CO)R5, 0(CO)R5, 0-alquil (C2-5) ciano, 0-al quil ( 0?_6 ) C02R5 , 0(C0)0R5, 0-alquil (Ci_6) (CO)R5, alquil (Ci_6) (CO) R5, NR50R6, 0-alquil (C2-s) -NR5R6, alquil (C0-6) (CO) NR5R6, 0-alquil ( d-e) ( CO) NR5R6, 0-alquil (C2-6) NR5 (CO) R6, alquil (C0-6) NR5 (CO) R6, alquil (C0-6) ~ NR5 (CO) NR5R6, 0(CO)NR5R6, alqui 1 ( C0-6 ) ( S02 ) NR5R5, 0-alquil (C2-e) (S02)NR5R6, alquil (C0-6)NR3 (S02) R6, O-alquil (C2_6) -NR5(S02)R6, SO3R5, alquil (Ci-6)NR5(S02)NR5R6, 0-alquil (C2-6) - (S02)R5, alquil (Co_6) (S02) S, alquil ( C0-6 ) ( SO ) R5 , 0-alquil(C2-6) (SO)R5 y un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, 0 y S. En una modalidad preferida A se selecciona a partir de hidroxi, halógeno, nitro, oxo, alquil ( Co-e ) -ciano, alquilo de Ci~6, alquenilo de C2-e, alquil ( C0-3 ) -arilo, alquil ( C0-6 ) OR5 y un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C y 0. Las modalidades especificas de la invención incluyen : 2- [5- (3-metoxifenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil-sulfa il] -IH-benzoimidazol , 5- (3-metoxifenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4fí- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- [ 5- ( l-metil-5-tiofen-2-il-lH-imidazol-2-ilsulfa ilmetil } - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ÍT- [1, 2, 4] triazol-3- i Isulfanilmetil ) -5-fenil- [1, 2 , 4 ] oxadiazol, 2- [5- (3-metoxifenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil-sulfañil] -5-metil-lH-benzoimidazol , 3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4iT- [l,2,4]triazol- 3 -ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il- sulfanilmetil ) -5- ( 3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol , 3- ( 3 -metoxi-fenil ) -5- ( 4-metil-5- iofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 5- ( 4-metil-5-tiofen-2-il- H- [1 , 2 , 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -3-fenil- [1,2, ] oxadiazol, 5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2,4]triazol-3 -il sulfanilmetil ) -3-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol, 3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4íí- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [4-metil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 3- [ 5- ( 2-metil-tiazol-4-il ) - [1, 3, ] oxadiazol-2 -i1 sulfanilmetil ] -5-m-tolil- [1,2, ] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-tiofen-2-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 3- [5- (2, -dimetil-tiazol-5-il) -4-metil- H- [1,2,4] tri a zol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4]-oxadia zol , 3- [4-metil-5- ( 5-nitro-furan-2-il ) -4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 4- [4 -meti1-5- (5-m-tolil- [l,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfañil ) -4H- [l,2,4]triazol-3-il] -piridina, 3 - [5- (4-ter-butilfenil) -4-metil-4ií- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2, 4] -oxadiazol, 2-cloro-5- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetil sulfanil ) -4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il] -piridina, 2- [5- ( 3~metoxi-fen.il ) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmet.il· sulfanil] -benzo-oxa zol , 3- ( -metil-5-tiofen-2-il- ff- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3 ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, ] oxadiazol, 5- (3-fluoro-fenil) -3- (4 -met il-5-tiofen-2-il 4fl- [1 , 2 , 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -[1,2,4] oxadiazol , 2- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol- 3 -ilmetil-sulfanil) iridina, 2 - [ 5- ( 3 -met oxifenil ) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil ] -1H- imidazo [4, 5-b]piridina, 5- ( 3-fluoro-5-metil-fenil ) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4#- [1 , 2 , 4] tri a zol-3-il sulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadia zol , 3-metil-5- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4£T- [1, 2, 4] tria zol- 3-ilsulfanilmetil ) - [1, 2, 4] o adiazol-5-il] -piridina , 3- ( 4-metil-5-fenil- 4 H- [1, 2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1, 2, ] oxadiazol, 2- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil ) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 4-bencil-2- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxa dia zol- 3-ilmetilsulfanil) - H- [1,2, 4] triazol-3-il] -morfolina , 4- [4-metil-5- ( 5-tiofen-3-il- [1,2, 4 ] oxadiazol-3 ilme ilsulfañil ) -4fí- [ 1 , 2 , 4]triazol-3-il] -piridina, 3- (4-metil-5~tiofen-2-il-4H-[l, 2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-tiazol-4-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- ( 3-nitro-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol, 2-metil-4- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, 4] tria zol- 3 -ilsulfanilmetil ) - [1,2, ] oxadiazol-5-il] -piridina, 3- [ -metil- 5- ( 5-m-t olil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmet ilsulfañil )-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-piridina, 3- ( -metil -5-tiof en-3-il- 4H- [1, 2 , ] tria zol -3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiazol-4-il-4H-[l, 2, 4] triazol- 3-il sulf nilmetil ) -5-m-t olil- [1, 2, 4] oxadiazol, 5- ( 3-yodo-fenil ) -3- ( 4-metil-5-t iofen-2-il-AH- [ 1 , 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-etil-fenil) -3- ( 4 -metil -5-tiof en-2-il-4H-[1, 2, 4] triazol- 3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 2- [5- (2-metilpiridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol 3 -ilmetilsulf añil ] - líí-benzoimidazol , 2- [5- (3-yodofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-ilmetil- sulfañil] -lE-benzoimidazol, 3- (4-metil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4]triazol-3 -ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1, 2 , 4] oxadiazol, 2, 6-dicloro-4- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfañil) -4ií-[l,2,4]triazol-3-il] -piridina, 3- (4-metil-5-p-tolil-4H-[l, 2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol, Dimetil-{3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff-[l, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] fenil}-amina , 5- (3-cloro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen~2-il-4#-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (3-trifluorometoxi-fenil) [1,2,4]-oxadiazol, 3- (5-ciclohexil-4-metil~4H-[l, 2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol, 3- (5-ter-butil-4-metil- fí-[l, 2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol, 5- ( 3-bromo-fenil ) -3- ( -metil~5-tiofen-2-il-4H-[1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 2- [5- (3-bromo-fenil) -[1,2, 4 ] oxadia zol- 3-ilmet ilsulfañil ] -lff-benzoimidazol , 5- ( 3-metoximetil-fenil ) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, ] tria zol -3 -ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol , 2 - [ 5- ( 3-metoximetil- fenil ) - [1, 2, ] oxadiazol-3 -ilmetilsulfañil] - IH-benzoimida zol , 4- [5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4iT-[l/2, 4]triazol-3- ilsulfanilmetil ) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il] -piridina, 2- { 1- [ 5- ( 3-metoxi-fenil ) -[1,2, 4]oxadiazol~3-il]-etilsulfanil}-l -me il-líT- imídazo [ , 5-b ] piridina , 2- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 -ilmetilsulfañil] -1-metil-lff-imidazo [ 4 , 5-b] , 3- [1-metil-l- (4-metil-5-tiofen-2-il-4Jí-[l, 2, 4] -triazol-3-ilsulfañil) -etil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 3- [1- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ií-[l,2, 4] triazol- 3-ilsulfanil) -etil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol , 3- (4-metil-5-tiofen~2-il-4H-[l, 2, 4]triazol-3-sulfonilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-2~il-4ff-[l, 2, 4] triazol-3-sulfinilmetil ) -5 -m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol , o 5 - ( 3 -furan- 3 -il-fenil) -3- (4 -me il- 5 - io fen- 2-il- H-[l,2, ] tria zol -3 -ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol , o sal de los mismos. Las modalidades especificas adicionales de la invención incluyen: 4- ( 4-ciclopropil-5- { 1- [5- (2, 5-difluoro-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfañil } -4H- [ 1 , 2 , 4] riazol- 3-il) -piridina, 4- (5-{ 1- [5- (3-metoxi-fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-il ) -piridina, 4- { 4-metil-5- [1- ( 5-m-tolil- [1,2, 4 ] oxadiazol-3-il) -etilsulfañil] -4H-[l,2,4]triazol-3-il} -piridina, 5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -3-o-tolil-[l,2, 4] oxadiazol , 5- { 3-clorofenil) -3- ( 4-ciclopropil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] -oxadiazol , 2-{ 3- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, 4] oxa-diazol-3-ilmetilsulfañil] -5-tiofen-2-il- [1,2,4] -triazol-4-il } -etanol , 4- { 4-etil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, 4] -oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -pirimidina, 3- (4-etil-5-furan-3-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -[1,2,4]-oxadiazol , Ester metílico del ácido { 3- [5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfa il] -5-tiofen-2-il- [1,2, ] triazol-4-il} -acético, 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -3- [ 5-furan-2-il-4- (2-metoxi-etil) -4H- [1, 2, 4] t iazo1-3-ilsulfanilmetil ] - [1,2,4] oxadiazol, 3- (4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1,2,4]-oxadiazol , 3- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- (4-ciclopropilmetil 5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- {5- [3- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxa-diazol-5-ilmetilsulfañil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il }-pirimidina, 3- (5-ciclopentil-4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5-{ -etil-5- [2- ( -metoxi-fenil) etil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil}- [1, 2, 4] oxadiazol , 5- (3-clorofenil) -3- ( 4-etil-5-p-toliloximetil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, ] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (2-metoxi-etil) -5-tiofen-2 Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 3- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- ( -etil-5-metoxi~ metil-4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxa-diazol, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- ( 4-etil-5-metoxi-metil-4H- [1 , 2 , ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( 4-etil-5-metoximetil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- ( 3-clorofenil) -5- ( 4-etil-5-metoximetil-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- (5-{l-[3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-il] -etil-sulfañil } -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 3- (4-alil-5-furan-2-il-4H~ [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (4-alil~5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (4-alil-5-furan-2-il-4H-[l,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3-furan-2-il- [1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- {4-metoxi-fenoxi-metil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4]-oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- [4-etil-5- ( 4-metoxi-fenoxi-metil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, ] oxadiazol, { 5- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetil-sulfanil] -4-etil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il } -metanol, 3- (3-clorofenil) -5- [4-etil-5- (2-metoxi-etil) -4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- ( -etil-5-metilsulfanilmetil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- ( 5-etoximetil-4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, Ester metílico del ácido 5- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2,4]-triazol-3-carboxílico, 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- ( 4-etil-5-furan-2-Í1-4H- [1, 2, 4] riazo1-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- (4-ciclopropil-5-furan-2-il- 4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 3, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3-{l- [4-etil-5- (tetrahidro-furan-2-il) -4H- [1, 2 , ] triazol-3-ilsulfanil] -etil }- [1, 2, 4] -oxadiazol, 4- (5-{l-[5~ (3-clorofenil) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } -4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-il ) -piridazina, 4- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } - -etil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilmetil) -piridina, 5- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil }-4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridin-2-ol, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } - -etil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -fenol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (4-metoxi-fenoximetil) -4- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -4H- [1, 2 , 4] triazol-3-ilsulfanil-metil]- [1,2, ] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [ 4-ciclopropil-5- (4-metoxi-fenoximetil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4]-oxadiazol , 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- ( -etil-5-furan-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-metoximetil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 3- [4-etil-5- (tetrahidrofuran-2-il) -4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 2- ( 3-clorofenil) -5- { 1- [4-etil-5- (4-metoxi-fenil) - 4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1, 3, 4] oxadiazol, 4- { 5- [3- (2, 5-difluoro-fenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-5-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -pirimidina, 4- {5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il }-pirimidina, 3- (3-clorofenil) -5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-metilsulfanil-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 2- [5- (3-metilsulfanil-fenil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -lH-benzoimidazol, 5- (2, 5-dimetil-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- ( 3-ciclopropil-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 4- {5- [2- (3-clorofenil) -oxazol-4-ilmetilsulfa il] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 4- [4~ etil-5~ (5-tiofen-2-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1,2, ] triazol-3-il] -piridina, 4-{4-metil-5~ [5- (3-metilsulfanil-fenil) - [1, 2, 4]-oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4-{5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-metil~4H~ [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 2-metil-4- [3- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, ] -triazol-3-ils-ulfanilmetil) -[1,2, ] oxadiazol-5-il] -piridina, l-{3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4] triazol- 3-ilsulfanilmetil ) - [1, 2 , 4] oxadiazol-5-il] -fenil } -etanona, 4-{5-[5-(2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2, 4]oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 2-metil-4-[4-metil-5- (5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol- 3-ilmetilsulfanil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -piridina, 3- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] - 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol, 4- { 5- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetil-sulfanil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il} -piridina, 3- (4-butil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- ( 3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (3-metoxi-propil) -5-tiofen-2-Í1-4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1, 2, ] oxadiazol, 3- (4-bencil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2, 4 ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- { 3-clorofenil) -3- ( 4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2 il-4H- [1, 2, 4] riazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 3- { 5- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il-metilsulf nil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- {5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -2-metil-piridina, 5- (5-cloro-2-fl oro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2 il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- {5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,2, ] oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 3-{5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, ] oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (5-tiofen-2-il-4-tiofen-2-il-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3-{5- [3- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxa-diazol-5-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}- G5 piridina, 4- {5- [3- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxa-diazol-5-ilmetilsulfañil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4-{5- [5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) - [1,2,4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 3- { 5- [5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il}~ piridina, 5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (4-metil-5-tiofen-3~il-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -3-fenil- [1,2,4] oxadiazol, 3-{ 5- [5- (3-fluoro-fenil) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 4- {5- [5- (3-fluoro-fenil) -[1,2, ] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il } -piridina, 5- (3-fluoro-fenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- [4-metil-5- (5-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -piridina, 3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1, 2,4] oxadiazol, 2-cloro-4- [3- (4-metil-5-piridin-3-il-4H- [1,2,4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -piridina, 2-cloro-4- [3- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 2-cloro-4- [3- ( 4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -piridina, 4- [4-metil-5- (5-fenil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil-sulfanil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2 , ] riazol-3-il-sulfanilmetil) -5-fenil- [1,2, ] oxadiazol, 5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-3- Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2 , 4 ] oxadiazol, 3- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfa il] -4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 2-cloro-4- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 4- {5- [3- (3-fluoro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il-metilsulfañil] -4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il } -piridina, 3- (3-fluoro-fenil) -5- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-tiofen-2~il-4H- [1,2,4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il~4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- { 5- [5- (3-cÍorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-furan-2-ilmetil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il}-piridina, 4- {5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4~etil~4H- [1,2, ] triazol-3-il) -piridina, 3-{5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-tiofen-3-il-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3~{5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-furan-2~ilmetil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 3- (4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 5- (5-fluoro-2-metil-fenil) -3- (4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( -furan-2-ilmetil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- [3- (4-metil-5-piridin-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3 ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [3- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3 ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- ( -etil-5-tiofen-2-H-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 2-cloro~4- [3- ( 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 4- [4-etil-5- (5-m-tolil- [1 , 2 , ] oxadiazol-3-il-metilsulfanil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -piridina, 3- [4-etil-5- (5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 3- (4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil ) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- {4-etil-5- [5- (2-fl oro-5-metil-fenil) - [1, 2, ] -oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] riazol-3-il } -piridina, 3-{ -etil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) - [ 1 , 2 , ] -oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 3- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil-sulfanil] -5-piridin-4-il- [1,2, ] triazol-4-ilamina, 4- {5- [5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il } -piridina, 5- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3-tiofen-2-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 3- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H~ [1,2, ] riazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] riazol-3-il-sulfanilmetil) -5-fenil- [1,2,4] oxadiazol, 4- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulf nilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-metoxi-piridina, 3- (3-clorofenil) -5- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 4- { 5- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetil-sulfanil] -4-etil-4H- [ 1, 2 , 4 ] triazol-3-il } -piridina, 2-metil-4- [3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, ] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 4- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-metil-piridina, 5- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol, 4-{5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2 , ] triazol-3-il }-piridina, 4- [3- (4-etil-5-piridin-4-il-4H-[l, 2, ]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-metil-piridina, 3- {5- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il-metilsulfañil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -benzonitrilo, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (3-clorofenil) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- ( 3-clorofenil) -3- [5- ( 4-clorofenil ) -4-metil-4H-[1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 4- {5- [5- (2, 5-diclorofenil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-il-metilsulfañil] -4-etil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il } -piridina, 5- (2, 5-diclorofenil) -3- ( -etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (2, 5-difluoro-fenil) -3- ( -etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4) oxadiazol, 4- {5- [5- (2, 5-difluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfañil] -4-etil-4H- [1, 2,4) triazol-3-il } -piridina, 5- (2, 5-diclorofenil)-3- (4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2,4] oxadiazol, 5- (2, 5-difluoro-fenil) -3- ( 4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 4- {5- [5- ( 3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-propil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4- {5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-propil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2, ] riazol-3-il-sulfanilmetil) -5-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol, 4- [4-metil-5- ( 3-tiofen-3-il- [1, 2, ] oxadiazol-5-ilitietilsulfanil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -piridina, 5- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 5- (4-etil-5-tiofen~2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 5- [3- (4-et±l-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -tiofen-3-carbonitrilo, 5- ( 3-clorofenil) -3- [5- (2-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (3-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il5ulfanilmetil] -[1,2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (4-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 3- (5-benzo [b] tiofen-2-il-4-metil-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5- (3-clorofenil )-[l,2,4]-oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- ( 3-metoxi-fenil ) -4-metil-4H- [1, 2, 4] riazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (4-metoxi-fenil) -4-raetil- 4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2 , 4 ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- [5- í2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 ilmetilsulfanil] -5-piridin-4-il- [1,2,4] triazol-4-ilamina, 3- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 ilmetilsulfanil] -5-tiofen-2-il- [1,2,4] triazol-4-?lamina, 3-piridin-4-il-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) -[1,2,4] triazol-4-ilamina, 3-tiofen-2-il-5- (5-m-tolil- [1, 2, ] oxadiazol-3-il metilsulfanil) - [1,2, 4] triazol-4-ilamina, 3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-il sulf nilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-metil-piridina, 5- (2, 5-difluoro-fenil) -3- ( -etil-5-furan-2-il-4H [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- [4-etil-5- ( 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetil-sulf nil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -piridina, 4-etil-3-furan-2-il-5- (5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1, 2, ] triazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (3, 5-diclorofenil ) -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-p-tolil-4H- [1,2,4]-trlazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-m-tolil-4H- [1 , 2 , ] -triazol~3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- ( 3-clorofenil ) -3- [ 4-etil-5- ( 3-nitro-fenil ) -4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 4- { 5- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-ilmetil-sulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (2, 5-difluoro-fenil) -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2, ] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (3-clorofenil) -4-etil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- ( 4-clorofenil ) -4-etil-4H-[1, 2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 4- { 5- [5- (3-clorofenil) -oxazol-2-ilmetilsulfa il] - 4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 3- [5- (3-clorofenil) -oxazol-2-ilmetilsulfañil] -4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol, 3- [5- (3-clorofenil) -oxazol-2-ilmetilsulfañil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol, 5- (2-cloro-5-metil-fenil) -3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- { 5- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-ilmetil-sulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 3- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-ilmetilsulfañil] -4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 3- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-ilmetilsulfanil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [lr 2, 4] triazol, 4- { 5- [5- (2~fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] ~4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 5- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -3- (4-etil-5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 4-{5- [5- (2, 5-dicloro~tiofen-3~il) - [1, 2, 4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 4- { 4-etil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fen.il) -isoxazol-3-ilmetilsulf nil] -4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 4-etil-3- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] -5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol, 4-etil-3- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] -5-furan-2-il-4H- [1, 2 , 4 ] triazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, ] riazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ]oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 5- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -3-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (3-fluoro-fenil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (4-fluoro-fenil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 3~ (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol, 3- {3- [5- (3-cloro-tiofen-2-il) -4-etil-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol-5-il }-benzonitrilo, 4- {5- [5- (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2, ] triazol-3-il } -piridina, 2- (3-clorofenil) -5- (4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (4-metoxi-fenil) -4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -4-furan-2-ilmetil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 4- [3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] riazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-metil-piridina, 3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- ( 3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -3- ( 3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -3-tiofen-2-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- ( 4-etil-5-trifluoro-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxa-diazol, 3- [3~ (4~etil-5-trifluorometil~4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol, 3- [5- (3-clorofenil) -oxazol-2-ilmetilsulfanil] -4-etil-5-trifluorometil~4H- [1,2, 4] riazol, 4-etil-3- (5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetil-sulfanil) -5-trifluorometil-4H- [1,2, 4] triazol, 4- {3-[5-(3-fluoro-fenil)-4-metil-4H- [1,2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol-5~il}-2~metil-piridina, . 4-{3- [5- (3-clorofenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol- 3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol-5-il } -2-metil-piridina, 4- {3- [5-(4-clorofenil) -4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol-5-il }-2-metil-piridina, 4- {3- [5- (4-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina, 4- [3- (4-etil-5-p-tolil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -[1,2, 4 ] oxadiazol-5-il] -2-metil-piridina, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (3-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- {4-etil-5-[5~ (3-fluoro-fenil) - [1,2, 4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1,2,4] triazol-3-il}-piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (5- (3, 5-difluoro-fenil) -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2 , 4 ] oxadiazol, 5- ( 3-clorofenil) -3- [5- (2, 6-difluoro-fenil) -4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2, 4] oxadiazol, 2- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-metil-fenol, 3- { 1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-.3-il] -etil-sulfanil}-4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol, 4- (5-{l-[5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etil-sulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 3- [5- (4-butoxi-fenil) -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4-etil-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (3-clorofenil) -[1,2,4]-oxadiazol, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (2-metil-tiazol-4-il ) - [1, 2 , 4 ] oxadiazol, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (4-fluoro-fenil) - [1, 2,4] oxadiazol, 4-etil-3-{l- (5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil}-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 4- (4-etil-5-{l- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil } -4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 5- (3-clorofenil)-3- (4-etil-5- (3-metil-3H-imidazol-4-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- ( 1-metil-lH-imidazol-2-il) -4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -4H- [1, 2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 4- {5- [5- (3-clorofenil) -4-metil-isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2, ] triazol-3-il}~piridina, 3- [5- (3-clorofenil) -4-metil-isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2 , ] triazol, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- ( 4-metil-tiofen-2-il) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (3-metil-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 4- {5- [4-cloro-5- ( 3-clorofenil) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il}-piridina, 3- [4-cloro-5- ( 3-clorofenil) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 2-cloro-4-{5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il }-6-metil-piridina, 3- [5- (5-bromo-furan-2-il) -4-etil-4H- [1, 2, ] tri-azol-3-ilsulfanilmetil] -5- (3-clorofenil) -[1,2, ] oxadiazol, 2-cloro-4-{ 5- [5- (3-clorofenil) -[1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2 , ] triazol-3-il}-piridina, 2-cloro-4-{ 5- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol~3-il}-6-metoxi-piridina, 2- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-metil-benzonitrilo, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- ( 3-metoxi-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, ] oxadiazol, 3- [5- (5-cloro-tiofen-3-il) -isoxazol-3-ilmetil-sulfanil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 3- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il] -5-fluorobenzonitrilo, 4-etil-3- (5-fenil-isoxazol-3-ilmetils lfanil) -5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol, 4-metil-3- ( 5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil) -5-tiofen-3-il-4H- [1,2, 4] triazol, 4-etil-3-furan-2-il-5- (5-fenil-isoxazol-3-il-metilsulfanil) -4H- [1, 2, 4] triazol, 4- [4-etil-5- (5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 4- [4-metil-5- (5-fenil-isoxazol-3-ilmetil-sulfanil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -piridina, 2- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,3,4] oxadiazol, 4- [4~metil-5- (5-m-tolil- [1,3, 4 ] oxadiazol-2-il-metilsulfanil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 4- [4-etil-5- (5-m-tolil- [1, 3, ] oxadiazol-2-il-metilsulfanil) -4H- [1, 2, ] triazol-3-il] -piridina, 4-{5- [5- (5-cloro-tiofen-3-il) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2 , ] triazol-3-il } -piridina, 3- [3- (4-etil-5-piridin-4-il-4H-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmet.il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-fluoro-benzonitrilo, 3- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) [1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-fluoro-benzonitrilo, 3- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-fluoro-benzonitrilo, 3- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [5- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- [3- (4-metil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol- 3-ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- (4-metil-5-tri-fluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol, 2-cloro-4- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 2-cloro-4- [3- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1,2,4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 2- (3-clorofenil)-5- [4-metil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,3,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil)-5- (4-metil-5-tiazol-4-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- ( 4-etil-5-trifluorometil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3, 4] oxadiazol, 4-{4-etil-5- [5- (4-metiltiofen-2-il) - [1,2, 4] -oxa-diazol-3-ilmetilsulfañil] -4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il } -piridina, 3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (4-metil-tiofen-2-il) -[1,2, ] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol , 4- {5- [3- (3-clorofenil) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4-{4-etil-5-[5- ( 3-nitro-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 2- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (3-nitro-fenil) -[1,3,4] oxadiazol, 4- { 5- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetil-sulfanil] -4~ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 3- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] - 4-etil-5- (4-metoxi-fenil) -4H- [1, 2, 4] triazol, 5- (3-clorofenil) -3- [1- ( ~metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -etil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [1- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -etil] - [1, 2, ] oxadiazol, 4- (5-{l-[5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il ) -piridina, 4- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } -4~etil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 3- [5- (4-etil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -benzonitrilo, 3- [5- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -benzonitrilo, 3- [5- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -benzonitrilo, 3- [5- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 3,4] oxadiazol-2-il] benzonitrilo, 4~{5- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4-{5- [5- (3-clorofenil) -[1, 3, 4] oxadiazol-2-il-metilsulfañil] -4-ciclopropil-4H- [1,2, ] triazol-3-il } -piridina, 4-{ 5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, 4] oxa-diazol-2-ilmetilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1,2, ] triazol-3-il} -piridina, 2- (5-cloro-2~fluorofenil) -5- [4~etil-5- (4-metoxi-fenil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,3,4]-oxadiazol, 4-{ 5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,3,4] oxa-diazol-2-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il}-piridina, 4- {5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3,4] oxadi-azol-2-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 2- (3-clorofenil) -5- [4-etil-5- ( -metoxi-fenil ) -4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,3,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- [1- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -etil] -[1,3,4] oxadiazol, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- [1- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanil) -etil] - [1, 2, 4] -oxadiazol, 4- (5- {l-[ 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2, 4]oxa-diazol-3-il] -etilsulfanil } -4-metil-4H- [1, 2 , ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxa-diazol-3-il] -etilsulfanil} -4-etil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il) -piridina, 2-cloro-4- [3- ( 4-ciclopropil-5-piridin~4-il-4H-[1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 4-{5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 3, 4] oxa-diazol-2-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4-{4-etil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 3, 4] -oxadiazol-2-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4) triazol-3-il}-piridina, 4-{ 4-ciclopropil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1,3 , ] oxadiazol-2-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 2- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil ) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,3,4] oxadiazol, 2- [4-etil-5- (4-metoxifenil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -[1,3,4]-oxadiazol, 4-{5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-il } -piridina, 4- (5- { 1- [5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil} -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4-{ 5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4- (5-{l- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4-{5- [5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4-(5-{l-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il]-etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 3- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-ilmetil-sulfañil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 3- {l- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 4 (5- (1- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil} - -metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l-[5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- (5-furan-2-il-4-metil-4H-[l, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol, 5- (5-cloro-2-fluoro-fen.il) -3- (5-furan-3-il-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2,4]- oxadiazol , 4-cloro-2- [3- ( 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il] -fenol, 2-cloro~4- [5- (4-met±l-5~piridin-4-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -piridina, 2-cloro-4- [5- (4-etil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -piridina, 2-cloro-4- [5- (4-ciclopropil-5~piridin-4-il-4H-[1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -piridina, 2-cloro-4- [5- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -piridina, 2-cloro-4-{5-[4-etil-5- (4-metoxifenil) -4H-[1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,3, 4] oxadiazol-2-il } -piridina, 2- (3-clorofenil) -5-{l- [5- ( 4-metoxifenil ) -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1, 3, 4 ] -oxadiazol, 4- (5-{l-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) [1, 3, 4]oxa-diazol-2-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-il) -piridina, 5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2 , 4 ] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- [5- (4-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,3, 4] oxadiazol, 4- [5- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il-metilsulfañil] -4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4-{5- (5- (3-clorofenil) -[1, 2, ] oxadiazol-3-il-metilsulfañil] -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4) triazol-3-il } -piridina, 4- (5-{l- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1,3, 4] oxa-diazol-2-il] -etilsulfañil } -metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -piridina, 4- (4-etil-5-{l- [5- (2-fluoro-5-metilfenil) - [1, 3, ] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil } -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (4-ciclopropil-5-{l- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil } -4H- [1, 2, 4] -triazol-3-il) -piridina, 4- (4-ciclopropilmetil-5-{l- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil}-4H- [1,2,4]-triazol-3-il) -piridina, 2- (2-fluoro-5-metil-fenil) -5-{l- [4-metil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1,3,4] oxadiazol, 4- (5-{l-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,3,4] oxa-diazol-2-il] -etilsulfanil } -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il ) -piridina, 4-(5-{l- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,3,4 ] oxa- diazol-2-il] -etilsulfanil } -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol- 3-il) -piridina, 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- [ 1- ( -etil-5-furan-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -etil] -[1,3,4] oxa-diazol , 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- { 1- [ 4-metil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -4H- [1,2, 4 ] triazol-3-ilsulfanil] -etil } -[1,3,4] oxadiazol, 4- (4-ciclopropilmetil-5-{l- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil } -4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (3-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (4-ciclopropil-5-{l- [5- ( 3-fluorofenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } -4H- [1, 2, 4] riazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l-[5- (4-metoxifenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-S-ilsulfanil] -etil} - [1,3,4] oxadiazol-2-il) -2-metil-piridina, 4- (5-{l- [4-etil-5- ( -metoxifenil) -4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -2-metil-piridina, 4-{ 5- [1- (4-etil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] triazol-S-ilsulfanil) -etil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -2-metil-piridina, 4-{5- [1- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanil) -etil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -2-rcietil-piridina, 4-{5- [1- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-S-ilsulfanil) -etil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -2-metil-piridina, 2- (3-clorofenil) -5-{l- [4-metil-5- (2-metil-tiazol 4-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil} - [1, 3, ] -oxadiazol, 3- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] etilsulfanil}-4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] etilsulfanil}-4-metil-4H- [1 , 2 , ] triazol-3-il ) -2-metil-piridina, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 5- (3-clorofenil) -3-{l- [5- (4-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1, 2 , 4] -oxadiazol, 4- (5-{l-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,2, 4]oxa-diazol-3-il] -etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, ] triazol 3-il) -piridina, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3-{ 1- [5- ( -metoxi- fenil) -4-metil-4H-[l,2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1,2, 4] oxadiazol, 4- [5- (4-etil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2-metil-piridina, 4- [5- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -(1,3,4] oxadiazol-2-il] -2-metil-piridina, 4-{ 5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 4- [5- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1, 2 , 4 ] riazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] -2-metil-piridina, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] etilsulfanil}-4-ciclopropilmetil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{ 1- [5- (4-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, ] -triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -2-metil piridina, 4- (5-{l- [5- (3-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -2-metil piridina, 3- [3- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, ] oxadiazol-5-il] -4-fluoro benzonitrilo, 4-cloro-2- [3- ( 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, ] oxadiazol-5-il] -fenol, 4- { 4-ciclopropil-5- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4- { -c±clopropil-5- [5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -[1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] riazol-3-il } -piridina, 4-{ -ciclopropil-5- [5- (3-fluoro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1,2, 4 ] riazol-3-il } -piridina, 4- [4-ciclopropil-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1,2, ] triazol-3-il) -piridina, 3- [3- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 4- {4-ciclopropil-5~ [5- (2, 5-difluorofenil) [1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetilsulf nil] -4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 4-{4-ciclopropil-5- [1- (5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadi-azol-3-il) -etilsulfanil] -4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4- (4-ciclopropil-5-{l- [5- (3-metoxifenil) [1,2,4]-oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4-{ 5- [5- (2-cloro-5-metil-fenil) -[1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 2- [3- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[l,2, 4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil) (1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-metilfenol 4- (5-{l-[5- (2-cloro-5-metil-fenil) -[1,2, 4] oxadiazol-S-il] -etilsulfañil }-4-ciclopropil-4H- [1, 2, ]triazol-3 il) -piridina, {3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3 ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -fenil } -metanol, 3- [5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (tetrahidro-furan-2-il-metil) -5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, (2-clorofenil) - { 5- [5- (3-clorofenil) -(1,2,4] oxadi azol-3-ilmetilsulfañil] -4-isobutil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il } metanol, 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -3- [5-tiofen-2-il-4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 3- (2, 5-difluoro-fenil) -5- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5-furan-3-il-3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- (5-furan-3-il-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, ] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( 5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2, 4J triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( 5-furan-3-il-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 4-{5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -pirimidina, 4- {5- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -pirimidina, 3- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- ( 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- (4-etil-5-furan-2-Í1-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -3- ( 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -3- (4-etil-5-furan-2-il- 4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 5- (5-cloro-tiofen-3-il) -3- ( 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2,4] oxadiazol, 4- {5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilmetoxi } fenol, 4-{5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, 4] oxadi-azol-2-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilmetoxi } fenol , 3- (2, 5-difluoro-fenil) -5- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (2, 5-difluoro-fenil) -5- ( 5-furan-2-il-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 4- (5-{l- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] etilsulfanil }-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4-{5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -pirimidina, 2- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -5-metoxi-pirimidina, 2- (5-{l-[5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] etilsulfanil } -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -pirimidina, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -2-metoxi-piridina, 5- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -2-metoxi-piridina, 2- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] etilsulfanil}4-etil-4H-[l,2, 4] triazol-3-il) -5-metoxi-piridina, 3- (5-{l-[5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -6-metoxi-piridazina, 3- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2 , ] oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il) -piridina, 4- {5- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il-metilsulfanil] ~4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 5- (3-clorofenil) -3- ( 5-furan-2-il-4-isobutil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil ) -3- [4- ( 3-metilsulfanil-propil ) -5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1,2,4]-oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( 4-hexil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( 4-ciclopropilmetil-5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (3-fluoro-bencil) -5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (3-metil-bencil) -5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (2-metil-butil) -5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (3-metil-butil) -5-tiofen-2- 11-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (2-fluoro-bencil) -5-tiofen-2-Í1-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2,4] triazol-3-iloximetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4-{5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadi-azol-3-ilmetoxi] -4-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il } -piridina, 4- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] etoxi }-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-il] -etoxi}- 4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 5- (2-metoxi-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5-furan-2-il-3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, Ester metílico del ácido 3- [3- (4-metil~5-tiofen 2-Í1-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol 5-il] -benzoico, 5- (2-fluoro-fenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (2, 5-difluoro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2 , 4 ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (3-vinil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-difluorometoxi-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2 Í1-4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 5- (4-metoxi-tiofen-3-il) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (2-clorofenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (4-fluoro-fenil) -3- ( -metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil)-5- [1- (4-metil-5-tiofen-2~il-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilsulfañil) -etil] - [1, 2, 4] oxadiazol, -(5-{l-[3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -etilsulf nil}-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 3- (3-clorofenil) -5- [2- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4] triazol-3-il) -etil] - [1, 2, 4] oxadiazol , 5- (3-clorofenil) -3- (5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilmetil) - [1, 2 , 4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- [2- (5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2, ] triazol-3-il) -etil]-[l,3,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- [2- ( 4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2, 4] triazol-3-il) -etil] -[1,3,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- [2- (4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -etil] - [1, 3, 4] oxadiazol, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] etil}-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil)- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] etil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il ) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] etil } -4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] propil }-4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- ( 5- { 2- [3- (3-clorofenil ) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-5-il] 2-metil-propil } -4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -propil } -4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il ) -piridina, 8- [5- ( 3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] - 3-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4, 3-a] -piridina, 8- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-tiofen-2-il-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] -piridina, 8- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenií) -[1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo- [4, 3-a] piridina, 5- (5-bromo~4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3- ( 3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, 4] riazol-3-ilsulfanilmetil ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -fenilamina, 5- (3-clorofenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2,4] triazol-3-sulfonilmetil) - [1, 2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-sulfinilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 2-metil-6- [3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -piridina, 4- (5- {1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2 , ] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridin-2-ol r 4- (5-{2- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -propil}-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -metil- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, ] triazol-3-il) amina, 8- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] - 3-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] -pirimidina, 8- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-piridin-4-il-5 , 6,7, 8-tetrahidro- [1,2, 4] triazolo- [4 , 3-a] pirimidina, 8- [5- (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil] -3-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 2 , ]triazolo [4, 3-a] -pirimidina, 8-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etil}-3-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetra idro- [1,2, 4] triazolo- [4, 3-a] irimidina, 8- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-furan-2-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo- [ , 3-a] pirimidina, 8-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etil}-3-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 2, ] triazolo- [4, 3-a] irimidina, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- ( lH-pirrol-3-il) -[1,2,4] oxadiazol, 1-óxido de 4- { 5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil]-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } ~ piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (2-furan-2-il-3-metil-3H-imidazol-4-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -3- [4- (2-fluoro-etil) -5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (5-cloro-tiofen-3-il) -3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-hidroxi-benzonitrilo, 3- (3-clorofenil) -5- [2- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] propil}- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] 1-metil-etil } -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] ciclopropil } -4-ciclopropil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -piridina, o 4- (5-{2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] 1, 1-dimetil-etil } - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il ) -piridina, 3- (5- {1- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] etoxi } -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (2-cloro-5-metil-fenil) - [1,2, 4] oxa-dlazol-3-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) piridina, 4- (5-{l- [5- (2, 5-difluoro-fenil) - [1, 2 , ] oxadiazol 3-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H- [1, 2 , 4 ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (2-fluoro~5-metil-fenil) - [1,2, 4] oxa-diazol-3-il] -etilsulfanil } -4-metil—4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (4-ciclopropil-5-{ 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } -4H- [1,2, 4] -triazol-3-il) -piridina, 3- {3- [l~(4-metil-5-piridin-4-il-4H-[l,2, 4] -triazol-3-ilsulfanil) -etil] -[1,2,4] oxadiazol-5-il) -benzoni rilo, 3- {3- [1- (4-ciclopropil-5-piridin4-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanil) -etil] -[1,2,4] oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, 3- { 1- [5- ( 3-clorofenil) - [1,3 , 4 ] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil) -5-piridin-4-il- [1, 2, 4] triazol-4-ilamina, 3- (3-clorofenil) -5- [2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -etil]- [1, 2, 4] oxadiazol, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] l-metil-etil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, cis-4- (5-{2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5 il] -ciclopropil} -4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, - (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] 1, 1-dimetil-etil }- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] 2-metil-propil}- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] 1-raetil-etil}- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il] ciclopropil } - [ 1, 3 , ] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il] ciclopropil } -4-metil-4H- [1,2, ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) propil } -4-metil-4H- [1, 2, 4] riazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] propil}- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] propil }-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] propil } -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, Ester ter-butilico del ácido (S) - [1- [3- (3-cloro fenil) - [1,2, ] oxadiazol-5-il] -2- (4-ciclopropil-5-piridin-4 Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -etil] -carbámico, (S) -1- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -2-( 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2,4] triazol-3-il) -etil-amina, (S) - [1- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -2- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etil] -dimetil-amina, o sal de los mismos.
Los ejemplos adicionales factibles de compuestos de la fórmula I son provistos por compuestos de la fórmula la en la cual : P se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C3-7 y un anillo de 3 a 8 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S, cuyo anillo puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S; R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno,. hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci_6, O-halogenoalquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6, O-alquilo de Ci_6/ alquenilo de C2-6? O-alguenilo de C2~6, alquinilo de 02-6 · O-alquinilo de C2-6r alquil (Co-.6) -cicloalquilo de C3_6, 0-alquil ( C0-6 ) -cicloalquilo de C3-6r alquil ( Q-6) arilo , 0-alquil (Co-e) ~ arilo, CHO, (C0)R5, 0(C0)R5, 0(C0)OR5, 0(CN)0R5, alquil (Ci-6) OR5, 0-alquil ( C2_6) OR5 , alquil ( Ci_6 ) ( CO ) R5 , 0-alquil ( Ci_6 ) (CO) R5, alquil ( C0-6) C02R5 , 0-alquil ( d-6 ) -C02R5, alquil (C0-e) -ciano, 0-alquil ( C2-6 ) -ciano , alquil (C0-6) NR5R6, O-alquil (C2-6) NR5R5, alquil (Ci_6) (CO) -NR5R6 , 0-alquil (Ca_6) (CO) NR5R5, alquil (C0_6) NR5 (CO) R6, 0-alquil (C2_6) NR5 (CO) R6, alquil (C0-6) NR5 (CO) NR5R6, alquil (C0-s) SR5 O-alquil ( C2-5 ) SR5 , alquil (Co-ß) (SO)R5, 0-alquil (C2_6) (SO) R5, alquil ( C0-e) S02R5, 0-alquil (C2-e) -S02R5, alquil (C0-6) (S02) NR5R6, 0-alquil ( C2-6 ) ( S02 ) NR5R6, alquil (C0-s) NR5 (S02) R6, O-alquil (C2_6) NR5 ( S02 ) R6 , alquil (Co-6) NR5 (S02)NR5R6, 0-alqui 1 ( C2-6 ) NR5 ( S02 ) NR5R6 , (C0)NR5R6, 0(CO)NR5R6, NR5OR6, a lqui 1 ( C0-6 ) NR5 ( CO ) OR6 , O-alquil (C2-6) NR5 (CO) OR6, SO3R5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más A; M1 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-3 , alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil (C0-3) O-alquilo de C0-3, alquil (C0-3) (CO)NR5, alquil (C0_3) (CO) NR5 alquilo de C0-3, alqui 1 ( C0-4 ) NR5 , alquil (C0_3 ) S-alquilo de C0-3, alquil ( C0-3 ) ( SO) alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) (S02) alquilo de C0-3; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquil (00-ß) -ciano, oxo, =NR5, =NOR5, halogenoalquilo de C1-4, halógeno, alquilo de C1-4, O (CO) alquilo de Ci_4, alquil ( C3.-4 ) - (SO) alquilo de C0-4, alquil (C1-4) (S02)alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0_4r O-alquilo de Ci_4, alquil (C1-4) OR5 y alquil ( C0-4 ) NR5R6 ; X1, X2 y X3 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de CR, CO, N, NR, O y S; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C0-3, halóqeno, alquil (C0-3) OR5, alquil ( C0-3 ) NR5RS, alquil ( C0-3 ) ( CO ) OR5 , alquil (C0-3) NR5R6 y alquil ( C0-3 ) arilo ; M2 se selecciona a partir del grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-3, cicloalquilo de C3-7, alquenilo de C2-3, alquinilo de C2-3 r alquil ( C 0-4) (CO) alquilo de C0-i, alquil ( C0-3 ) O-alquilo de C0-3/ alquil ( C 0-3) NR5-alquilo de Ci_3, alquil ( C 0-3 ) -(CO)NR5, alquil ( C 0-4) NR5, alquil (C0-3) S-alquilo de C0_3, alquil ( C 0-3) (SO) alquilo de C 0-3 y alquil ( C0-3 ) ( S02 ) ~ alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquil ( Co- ß ) -ciano , oxo, =NR5, =NOR5, halogenoalquilo de C3.-4, halógeno, alquilo de C 1-4, 0(C0) alquilo de Cx_4, alquil ( C1-4 ) -(SO)alquilo de C0-4, alquil ( Ci_ ) ( S02 ) alquilo de C0-4/ (SO) alquilo de C0-4, ( S O2 ) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ca_4, alquil ( C 1-4) OR5 y alquil ( C0_4 ) NR5R6 ; X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil ( C0-4) R5, alquil (C0-4) (NR5RS) , alquil (C0-4) - (NR5R6)=N, NR5-alquil ( C 0-4) (NR5R6) =N, NO-alquilo de C0-4, halogenoalquilo de C1-4, C, O, SO, S02 y S; Q es un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O y S, cuyo grupo puede estar fusionado opcionalmente con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O y S y cuyo anillo fusionado puede estar sustituido con uno o más A; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquil ( C0_6 ) -ciano , oxo, =NR5, =NOR5, halogenoalquilo de C1-4, halógeno, alquilo de C1-4, O-alquilo de C1-4 , O-alquil (Co-ß) ~ arilo, 0(CO) alquilo de Ci_4, alquil (C0-4) (S) alquilo de C0-4r alquil (C1-4) (SO) alquilo de C0- , alquil { C1-4 ) ( S02 ) -alquilo de C0_4, (SO) alquilo de C0-4/ (S02) alquilo de C0-4 , alquil (C1-.4) OR5, alquil ( C0-4 ) NR5R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O y S, en el cual dicho anillo puede estar sustituido con uno o más ?; R5 y R5 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquilo de C^-s, alquil (C0-6) cicloalquilo de C2-6, alquil (C0-6) arilo , alquil (Co-d) heteroarilo y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O y S, y en el cual R5 y R6 pueden formar juntos un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, O y S; en el cual cualquier alquilo de C1-6 alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-e, alquil ( ?0-e) ~ cicloalquilo de C3-6, alquil (CQ-6) arilo y alquil ( C0-6) -heteroarilo definido bajo R1, R2, R3 , R4, R5 y R6 puede estar sustituido con uno o más A; y A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, oxo, halógeno, nitro, alquil (Co-d) -ciano, alquilo de d- alquil ( C0-4 ) -cicloalquilo de C3_e, halogenoalquilo de Ci-e, 0-halogenoalquilo de d-6; alquenilo de d-6, 0-alquilo de Ci_6, alquil (C0-3) arilo, al qui 1 ( C0-6 ) OR5 , 0-alquil (C2-6) OR5, alquil ( Ci_6 ) SR5 0-alqui 1 ( C2-s) SR5 , (C0)R5, 0(C0)R5, 0-alquil (C2-S) -ciano, alquil ( C0_6 ) -C02R5, O-alquil (Cx_s) -C02R5, 0(CO)OR5, O-alquil ( d-e) - (C0)R5, alquil (d-s) - (CO) R5, NR5OR6, alquil (C0_6) NR5R6, 0-alquil (C2_6) -NR5R5, alquil (C0-6) NR5 (CO) NR5R5, 0(CO)NR5R6, NR5(CO)OR6, alquil (C0-S) (S02) NR5R6, O-alquil (C2_6) (S02) -NR5R6, alquil (C0-6) NR5 (S02) R6, 0- alquil ( C2_6 ) NR5 ( S02 ) R6 , SO3R5, alquil (d-6) NR5 (S02) NR5R6, 0-alquil ( C2-6 ) ( S02 ) R5 , alquil (Co-6) (S02) R5, alquil (C0_6) (SO) R5, O-alquil ( C2~6) - (S0)R5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S; m se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4; y n se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3, o sal de los mismos.
La presente invención se refiere al uso de compuestos de las fórmula I y IA como los definidos anteriormente en la presente así como a las sales de los mismos. Las sales para uso en formulaciones farmacéuticas serán sales farmacéuticamente aceptables, pero otras sales podrían ser útiles en la producción de los compuestos de las fórmulas I y la. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden ser, pero no se limitan a clorhidrato, 4 -aminobenzoato , antranilato, 4 -aminosalicilato , 4-hidroxibenzoato , 3 , 4-dihidroxibenzoato , 3-hidroxi-2-naftoato, nitrato y trifluoroacetato . Otras sales farmacéuticamente aceptables y métodos para preparar estas sales se pueden encontrar en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (18a edición, Mack Publishing Co . ) . Algunos compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales y/o centros isoméricos geométricos (isómeros E y Z), y se debe entender que la invención abarca a todos de dichos isómeros ópticos, diastereoísómeros e isómeros geométricos. La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I. La invención se refiere a los siguientes compuestos, los cuales se pueden utilizar como intermediarios en la preparación de un compuesto de la fórmula I : Acido 6-metilpiridin-4-carboxílico , l-ciano-3-etilbenceno, Acido 3-etilbenzoico , Acido 3-fluoro-5-metil-benzoico , Acido 3-metoximetil-benzoico, N-hidroxi-3-metoxi-benzamidina , N~hidro i-benzamidina , N-hidroxi-3-metil-benzamidina , 5-clorometil-3- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 5-clorometil-3-fen.il- [1, 2, 4] oxadiazol, 5-clorometil-3-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol, 3- ( 3 -clorómetil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -benzonitrilo, 3- ( 5-clorometil- [1, 2, ] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo , 3 -clorometil- 5-m-tolil- [l,2,4]oxadiazol, 3-clorometil-5- (3-fluoro-fenil) - [1, 2, ]oxadiazol, 3 -clorometil-5-tiofen-3-il-[ 1,2, 4] oxadiazol, 3- (3-clorometil- [1,2, 4 ] oxadiazol-5-il ) -5-metil-piridina , 3-clorometil-5- (3-nitro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -2-metil-piridina , 3-clorometil-5- ( 3-etil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -fenil] -dime il-amina , 3-clorometil-5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol, 3-clorometil-5- ( 3-trifluorometoxi-fenil ) - [1, 2, ] oxadiazol, 5- (3-bromo-fenil) -3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol, 3 -clorómeti 1- 5~tiofen-2 -il- [1,2, 4] oxadiazol, 3-clorometil-5- (3-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol , 3-clorometil-5-tiazol-4 -il- [1, 2, 4] oxadiazol, 3-clorometil-5- (3-iodo-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 3-clorometil-5- (3-metoximetil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol , 5-furan-2-il-4-metil-4ÍT- [1,2, 4 ] triazol-3-tiol , 4-metil-5-fenil-4H- [1,2, ] triazol-3-tiol , 4-metil-5-piridin-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol, 5- (4-bencil-morfolin-2-il) -4-metil-4H- [1,2,4]-triazol-3-tiol, 5-ter-butil-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol, 4-metil-5-piridin-3-il-4i¾- [1 , 2 , 4] triazol-3-tiol, 4-metil-5-tiofen-3-il-4H~ [1, 2, 4] triazol-3-tiol, 4-metil-5-tiazol-4-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol, 5-ciclohexil-4-metil-4fí- [1, 2, 4 ] triazol-3-tiol, Acido 5-cloro-tiofen-3-carbo ilico, Acido 3-metilsulfanil-benzoico, Acido 3-ciclopropil-benzoico, Acido 3- er-but oxicarbonilamino-benz oico , Acido 3-acetil-benzoico, Hidrazida del ácido 2-metil-isonicotinico, Hidrazida del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico, Hidrazida del ácido 3-ciano-benzoico , Hidrazida del ácido 2-cloro-isonicotínico, Hidrazida del ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico, Hidrazida del ácido pirimidin-4-carboxilico, 3-fluoro-N-hidroxi-benz midina , N-hid oxi-t iofen-3-carboxamidina , 2-cloro-N-hidroxi-propionamidina, 3 , -dihid oxi-benzamidina , N-hidroxi-2-metil-benzamidina, N-hidroxi-2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil) -ace amidina , 3-cloro-N-hidro i-benzamidina , N-hidroxi-2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanil) -acetamidina , 2, 5-difluoro-N-hidroxi-benzamidina , 4-metil-5-piridin-3-il-4H- [1, 2, 4) triazol-3-tiol, 4-butil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol, 4- (3-metoxi-propil) -5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-tiol, 4-bencil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-tiol, 4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-tiol, 5-tiofen-2-il-4-tiofen-2-ilmetil-4H- [1,2,4] triazol-3-tíol, 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol, 4-furan-2-ilmetil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4] triazol-3-tiol, 4-etil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol, 4-etil-5-piridin-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol, 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol, 4-furan-2-ilmetil-5-piridin-3-il-4H- [1,2,4] triazol-3-tiol, 4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-tiol, 4-etil-5- (3-fluoro-fenil) -4H- [ 1 , 2 , ] triazol 3-tiol, 4-etil-5- (4-fluoro-fenil) -4H- [1, 2, 4] triazol 3-tiol , 5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -4-furan-2-ilmetil-4H-[l,2,4]triazol-3-tiol, 4-etil-5- (3-metll-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4] -triazol-3-tiol, 4-etil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -4H-[1,2,4]-triazol-3-tiol, 5- ( 2-cloro- 6-metil-piridin-4 -il ) -4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-tiol, 5- (5-bromo-furan-2-il) ~4-etil~4H- [1,2,4] -triazol-3-tiol, 4-etil-5- (3-metoxi-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4] -triazol-3-tiol, 4-etil-5- (tetrahidro-furan-2-il) -2, 4-dihidro- [1, 2, 4] triazol-3-tiona, Ester metílico del ácido 4-etil-5-tioxo- , 5 dihidro-??- [ 1 , 2, 4] triazol-3-carboxilico, 5- (2-cloro-piridin-4-il) -4-etil- H- [1,2,4]-triazol-3-t iol , 5- ( 2 -el oro- 6-metoxi-pirid±n- -il )-4-etil-4H [l,2,4]triazol-3- iol, 4-etil-5- (3-metíl-3H-imidazol-4-il) -4H- [1,2,4]-triazol-3-tiol, 4-propil-5-piridin-4-il-4H- [l,2,4]triazol-3 tiol , 4-etil-5- (l-metil-lH-xmidazol-2-il) -4H- [1,2,4]-triazol-3-tiol, 4-etil-5- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -4H- [1, 2, ] -triazol-3-tiol , 3- (5-mercapto-4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il) -benzonitrilo , 5- (3-clorofenil) -4-metil-4H- [l,2,4]triazol- 3-t iol , 5- (4-clorofenil) -4-metil-4H- [l,2r4]triazol-3-tiol , 5- (2-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] riazol-3-tiol , 5- (3-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-tiol, 5- (4-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol- 3-tiol , 5-benzo [b] tiofen-2-il-4-metil-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol- 3-tiol , 5- (3-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol, 5- (4-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol , 4-etil-5- (4-metoxi-fenil) -4H- [1, 2, 4] triazol 3-tiol, 5- (3, 5-difluoro-fenil) -4-etil-4H- [1, 2 , 4] triazol- 3-tiol , 5- (2, 6-difluoro-fenil) -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol- 3-tiol, 5- (4-butoxi-fenil) -4-etil-4H- [1,2, ]triazol 3-tiol, 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol 3-tiol, 4-etil-5-pirimidin-5-il-2 , -dihidro-[l,2,4] triazol-3-tiona, 4-etil-5-furan-3-il-2, 4-dihidro- [1,2,4]-triazol-3-tiona, 4- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -5-tiofen-2-il 2, -dihidro- [1, 2 , 4] triazol-3-tiona, 5-ciclopentil-4-etil-2, 4-dihidro- [1,2, 4] riazol- 3-tiona, 4-etil-5- (2- (4-metoxi-fenil) -etil] -2, 4-dihidro [ 1 , 2 f 4 ] r azol- 3-tiona , 5- (3, 5-diclorofenil) -4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3 -tiol, 5- (3-metilfenil) -4-etil-4H-[l,2,4] triazol-3 tiol, 5- (4-metilfenil) - -etil- 4H- [1,2, ] riazol-3 tiol , 4-etil-5 - (3-nitrofenil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3 tiol , 5- (2, 5-difluorofenil) -4-etil-4H- [1, 2, ] triazol- 3-tiol, 5- (3-clorofenil) -etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-tiol, 5- (4-clorofenil) -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3 tiol , 4-etil-5-metoximetil-2, -dihidro- [1,2, 4] triazol- 3-tiona , 4-metil-5-piridin-4-il-2 , 4-dihidro- [1,2,4]-triazol-3-tiona, 4-alil~5-furan-2-il-2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol- 3-tiona, 4-etil-5- ( -met oxi-fenoximetil ) -2, -dihidro [1, 2, 4] triazol-3-tiona, 4-etil-5-fenoximetil-2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol- 3-tiona , 4 -etil-5-hidroximet il-2 , 4-dihidro- [1,2, 4 ] -triazol-3-tiona, 4-etil-5- (2-metoxi-etil) -2, -dihidro- [1,2,4]-triazol-3-tiona, 4-etil-5-metilsulfanilmetil-2, 4-dihidro- [1,2,4]-triazol-3-tiona, 5-etoximetil-4-etil-2, 4-dihidro-[l,2,4]-triazol-3-tiona, 5-furan-3-il-4-metil-2 , 4-dihidro- [1,2,4]-triazol-3-tiona, 4-metil-5-pirimidin-4-il-2 , -dihidro- [1,2,4]-triazol-3-tiona, 4-etil-5-piridazin-4-il-2, -dihidro- [1,2,4] triazol-3-tiona, 4-etil-5-piridin-4-ilmetil-2, -dihidro- [1, 2, 4] -triazol-3-tiona, 4-etil-5-( 6-hidroxi-piridin-3-il ) -2, 4-dihidro- [1, 2 , 4] triazol-3-tiona, 4-etil-5- (4-hidroxi-fenil) -2, -dihidro- [1,2, 4]-triazol-3-tiona, 4-etil-5-p-toliloximetil-2, 4-dihidro- [1, 2, 4] -triazol-3-tiona, 4-etil-5- (6-metoxi-piridin~3-il) -2, 4-dihidro- [1,2, 4]triazol-3-tiona, 4-etil-5- (2-metoxi-piridin-4-il) -2, 4-dihidro-[l,2,4]triazol-3-tiona, 4-etil-5-pirimidin-2-il-2 , 4-dihidro- [1,2,4]-triazol-3-tiona, 4-etil-5- (5-metoxi-pirimidin-2-il) -2 , -dihidro-[l,2,4]triazol-3-tiona, 4-furan-2-ilmetil-4H- [l,2,4]triazol-3-tiol, 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4] riazol-3-tiol, 4-ciclopropilmetil-5-piridin-4-il- H- [1,2,4]-triazol-3-tiol, 4-ciclopropil-5-tiofen-2-il-2 , -dihidro- [1,2,4]-triazol-3-tiona, 5-furan-2-il-4- ( 2 -metoxi -etil ) -2, 4-di idro- [1,2, 4]triazol-3-tiona, 4-ciclopropil-5-furan-2-il-2, 4-dihidro- [1,2,4]-triazol-3-tiona, Ester metílico del ácido ( 3-tiofen-2-il-5-tioxo-l,5-dihidro- [1,2, 4] triazol-4-il) -acético, 4-ciclopropilmetil-5-tiofen-2-il-2 , 4-dihidro-[l,2,4]triazol-3-tiona, 4- ( 2 -metoxi-etil ) -5-tiofen-2~il-2 , 4-dihidro [l,2,4]triazol-3-tiona, Tiofen-2-il-4- (2 , 2 , 2-trifluoroetil ) -2, -dihidro [1, 2 , 4]triazol-3-tiona, 4-ciclopro il-5-pirimidin-4-il-2 , 4-dihidro-[1, 2, 4] triazol-3-tiona, 4-ciclopropil-5-piridin-3-il-2,4-dihidro-[1, 2, 4] triazol-3-tiona, 4-etil-5-trifluorometil-4H- [l,2,4]triazol-3 tiol , 4-etil-3-metansulfonil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol , 4- (5-metansulfonil-4-metil-4H- [1, 2, 3] triazol-3-il ) -pi idina , 4- (2-hidroxi-etil) -5-tiofen-2-il-2 , 4-dihidro-[1, 2 , 4] triazol-3-tiona, 4- (4, 5-dimetil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il ) -piridina, Metil- (4-me il-5-piridin-4-il- H- [1,2,4]-triazol-3-il ) -amina, 3-piridin-4-il-5, 6,7, 8 -tetra idro- [1,2,4]-triazolo [4, 3-a] pirimidina, 3-furan-2-il-5 , 6,7, 8-tetrahidro- [1,2, 4] triazolo-[ 4 , 3 -a] irimidina , 4-etil-5~ ( 6-metoxi-piridazin-3-il) -2, 4-dihidro-[1, 2, ] triazol-3-tiona, 4-etil-5- ( 5-metoxi-piridln-2-il ) -2 , 4-dihidro-[1 , 2 , ] triazol~3-tiona, 5-clorometil-3-fenil-[l,2,4]oxadiazol, 5 -cloromet i 1-3- (3-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol , 5-clorometil-3- ( 2-fluoro-5 -metil-fenil ) -[1, 2, ] oxadiazol, 5 -clorometil-3-tiofen-2-il- [1, 2, 4] o diazol, 5-clorometil-3-tiofenl-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 3- (5-clorometil- [1, 2,4] oxadiazol-3-il ) -fenol, 5-clorometil-3-o-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol, 5-clorometil-3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol, 5 -clorometil-3- (2, 5-difluoro-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol , 3- ( 3 -clorometil- [1,2, ]oxadiazol-5-il) -benzonitrilo, 2-cloro-4-( 3-clororaetil- [l,2,4]oxadiazol-5-il ) -piridina , 3-clorometil-5- ( 2 , 5-dimetil-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol, 3-clorometil-5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3 -clorómeti1-5- (2, 5-diclorofenil ) -[1,2,4]-oxadiazol , 3-clorometil-5- ( 2-fluoro-5-bromo-fenil ) -[1, 2, 4] oxadiazol, 3-clorometil-5- (3-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 3-clorometil- 5- (2, 5-difluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol , 3-clorometil-5- (3-metilsulfanil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 3-clorometil-5- (3-ciclopropil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol , Ester ter-butilico del ácido 3- ( 3-clorometil [l,2,4]oxadiazol-5-il)-fenil] -carbámico , 1- ( 3- ( 3-clorometil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -fenil ] -etanona , 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol , 2- (3-clorometil- [1,2, 4 ] oxadiazol-5-il )' -4 -metil-fenol , 3-clorometil-5- (2-cloro-5-metil-fenil) - [1,2,4]· oxadiazol , 3-clorometil-5- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -[1,2,4] oxadiazol , 3- ( 3-clorometil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -benzonitrilo , 3-clorometil~5- (3-fluoro-fenil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3-clorometil-5- (2-metil-tiazol-4-il) - [1, 2,4]-oxadia zol , 3-clorometil-5- (4-fluoro-fenil) -[1,2, ] oxadiazol, 5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -3-clorometil- [1,2,4]-oxadia zol , 3-clorometil-5- (4-metil-tiofen-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol , 5- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -tiofen-3-carbonitrilo , 2- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -4-metil-benzonitrilo, 3- ( 3-clorómetil- [1,2, 4]oxadiazol-5-il) -5-fluoro-benzonitrilo, 3- ( 3-clorometil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -4-fluoro-benzonitrilo, 4- cloro-2- ( 3-clorometil- [1, 2, ] oxadiazol-5-il ) -fenol , 3- (1-cloro-etil) -5- ( 3-clorofenil ) -[1,2,4]-oxadiazol, 3- (1-cloro-etil) -5- (3-fluoro-fenil ) -[1,2,4]-oxadiazol , 3 - (1-cloro-etil) -5- (5-cloro-2-fluoro-fen.il) -[ 1 , 2, 4] oxadiazol, · [3- (3-clorometil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -fenil] -metanol , 3-clorometil-5- [1- (toluen-4-sulfonil) -1H-pirrol-3-il] - [1, 2, 4] oxadiazol, 3 -c lorometil- 5-furan-3 -il - [1, 2 , 4] oxadiazol, 3-clorómetil-5- ( 5-cloro-tiofen-2-il) -[1,2,4]-oxadiazol , 1- [5 - (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etanol , (5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] -metano 1 , 1- [5 - (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol- 3 -il] -etanol , [5-(3-clorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-3-il]-metanol , 2-clorometil-5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,3,4]-oxadiazol , 2-clorometil-5- (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadiazol, 4- (5-clorómetil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il ) -2-metil-piridina , 2-clorometil-5-m-tolil- [1, 3, 4] oxadiazol, 3- ( 5-clorometil- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -benzonitrilo , 2-cloro-4- (5-clorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -piridina , 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5-clororaetil- [1, 3,4]-oxadiazol , 2- { 1 -bromo-etil ) -5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] -oxadiazol r 2- ( 1-bromo-etil ) -5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) [1, 3, ] oxadiazol, 4 - [ 5- (1-bromo-e il ) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -2-metil-piridina , 2- (1-bromo-etil) -5- ( 2 -fluoro- 5 -metil -fenil ) [1, 3, 4] oxadiazol, 2 - ( 1 -bromo-etil ) -5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] -oxadiazol , 3- ( 1-bromo-etil ) -5- (3-clorofenil) -[1,2, ] -oxadiazol , 1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etanol, 1- [5- ( 2 -fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il ] -etanol , Ester metílico del ácido 5- (2-fluoro-5 metil-fenil ) -i soxa zol- 3-carboxílico , Ester metílico del ácido 5-tiofen-3-il isoxazol-3-carboxílico, Ester metílico del ácido 5-fenil-isoxazol-3 carboxílico , Ester etílico del ácido 5- ( 3-clorofenil ) -4 met il-i soxa zol-3-carboxí lico, Ester metílico del ácido 5- ( 5-cloro-tiofen 3-il) -isoxazol-3-carboxílico, [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -metanol, [ 2 - ( 3-clorofenil ) -oxazol-4-il] -metanol , [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-il] -metanol , 5- ( iofen-3 -il- isoxazol-3- il ) me anol , [ 5- ( 2-fluor?-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il]-metanol , (5-fenil-isoxazol-3~il) -metanol , [5- (3-clorofenil) - 4-met il-isoxazol-3-il ] -metanol, [5- (5-cloro-tiofen-3-il) -isoxazol-3-il) ] -metanol , Ester 1- [5- (3-clorofenil) -isoxa zol-3-il]-etilico del ácido metansulfónico , Ester 2- ( 3-clorofeníl ) -oxa zol- -il -metili co del ácido metansulfónico , Ester 3- (3-clorofenil) -isoazol-5-il-metilico del ácido metansulfónico, Ester 5- ( 2-fluoro-5-meti 1-fenil ) -isoxazol-3-il-metí lico del ácido metansulfónico, Ester -fenil) -isoxazol-5-il] -etílico del ácido metansulfónico , Ester 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il-metí lico del ácido metansulfónico , Ester 5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il-metílico del ácido metansulfónico , Es er 5-tiofen-3 -il-isoxazol-3 -il-met lico del ácido metansulfónico, Ester 5- { 2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il-metilico del ácido metansulfónico , Ester 5-fenil-isoxazol-3-il-metilico del ácido metansulfónico, Ester 5- ( 3-clorofenil ) -4-metil-isoxazol-3-il-metilico del ácido metansulfónico, Ester 5- ( 5 -cloro-tiofen-3-il ) -isoxazol-3-il-metílico del ácido metansulfónico , Ester 1- [5- ( 2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3-il] -etílico del ácido metansulfónico, Ester 1- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etílico del ácido metansulfónico , Ester 4-cloro-5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-il-metílico del ácido metansulfónico , Acido pirimidin-4-carboxílico, Ester metílico del ácido 3- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-5-carboxilico, 2-bromometil-5- (3-clorofenil) -oxazol, Ester metílico del ácido 2- ( 3-clorofenil ) -oxazol-4-carboxílico , Ester metílico del ácido 2- (3-clorofenil) -oxazol- -carboxí lico , 1- [5 - (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etanol , 1- [3 - (3-clorofenil) -isoxazol- 5-il] -etanol , [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -metanol, Hidrazida del ácido 3- [ 5- ( 3-clorofenil ) [1, 3, ] oxadiazol-2-íl] -pro iónico, Hidrazida del ácido 3- [ 5- ( 3-clorofenil ) fl, 3, 4] oxadiazol-2-il] -butírico , Clorhidrato del éster etílico del ácido 3 [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazoi-5-il] -propionimídico, Hidrazida del ácido 3 - [ 3- ( 3 -clorofenil ) [1, 2, 4] o adiazol-5-il] -propiónico, Hidrazida del ácido ( 5- ( 3-clorofenil ) [l,2,4]oxadiazol-3-il]-acético, Hidrazida del ácido (R) -3- [3- (3-clorofenil) [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -butírico, Hidrazida del ácido 3- [ 3- ( 3-clorofenil ) [1,2, 4]oxadiazol-5-il] - 3 -metil-butírico , 3- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperidin-2-ona, 3- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperidin-2-ona, 3-clorometil-5- (5-cloro-tiofen-3-il) -[1,2,4]-oxadiazol, 1- [5- (5-cloro-tiofen-3-il) - [ 1 , 2, ]oxadiazol-3-ilmetoxi] -IH-benzotriazol , (4-metil-5~tiofen-2-il-4H- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanil) -acetonitrilo , Acido 2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2 , ] triazol-3-ilsulfañil ) -propiónico, Acido 2- (4-metil-5-piridin-3-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfañil ) -pro iónico , 3- (3-clorofenil)-5- (4-metil-4H- [1, 2, 4]triazol-3-il-sulfanilmetil) -[l,2,4]oxadiazol o Ester ter-butilico del ácido { 3- [ 3- ( 4 -meti 1-5-tiofen-2-il-4H [1 , 2,4] tria zol-3-il- sul fanilmetil ) -[1, 2, 4] oxadiazol-5-il-fenil} -carbámico .
Formulaciones farmacéuticas De conformidad con un aspecto de la presente invención se provee una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o sal del mismo, para ser utilizado en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el subtipo 5 del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR5) y cualesquiera trastornos listados más adelante. La composición puede estar en una forma apropiada para administración por via oral, por ejemplo como una tableta, pildora, jarabe, polvo, gránulo o cápsula, para inyección parenteral (incluyendo inyección intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascula , o infusión) como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración por via tópica como un ungüento, parche o crema o para administración por via rectal como un supositorio. En general, las composiciones anteriores se pueden preparar en una manera convencional utilizando uno o más excipientes, diluyentes farmacéuticos y/o vehículos inertes convencionales. De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee una formulación farmacéutica que comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículo inerte farmacéuticamente aceptables. Las dosis apropiadas de los compuestos de la fórmula I en el tratamiento de un mamífero, incluyendo humanos, son de aproximadamente 0.01 a 250 mg/kg de peso corporal para administración por vía oral y de aproximadamente 0.001 hasta 250 mg/kg de peso corporal en la administración por vía parenteral. La dosis diaria típica de los ingredientes activos varía dentro de un intervalo amplio y depende de diversos factores tales como la indicación relevante, la vía de administración, la edad, peso y sexo del paciente y puede ser determinada por un médico.
Uso médico Se ha descubierto que los compuestos de conformidad con la presente invención, o sales de los mismos, presentan un alto grado de potencia y selectividad para subtipos individuales del receptor de glutamato metabotrópico (mGluR) . En particular existen compuestos de conformidad con la presente invención que son potentes y selectivos para el receptor del Grupo I de mGluR y de manera más particular para mGluR5. Por consiguiente, se espera que los compuestos de la presente invención sean útiles en la prevención y/o tratamiento de condiciones asociadas con la activación excitadora de un receptor del Grupo I de mGluR y para inhibir el daño a las neuronas ocasionado por la activación excitadora de un receptor del Grupo I de mGluR, específicamente cuando el receptor del Grupo I de mGluR es mGluR5. Los compuestos se pueden utilizar para producir un efecto inhibidor del Grupo I de mGluR, en especial mGluR5, en mamíferos, incluyendo humanos . mGluR5 está altamente expresado en el sistema nervioso central y periférico y en otros tejidos. Por lo tanto, se espera que los compuestos de la invención sean bastante adecuados para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, tales como trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos y crónicos y trastornos del dolor agudos y crónicos. Trastornos adicionales son la demencia senil de la enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos oftalmológicos tales como retinopatias , retinopatias diabéticas, glaucoma, trastornos auditivos neuropáticos tales como tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética, y neuralgia del trigémino, tolerancia, dependencia, adicción y trastornos del ansia (craving), trastornos del desarrollo neuronal incluyendo X frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y síndrome de Down . Los compuestos también son bastante adecuados para la prevención y/o tratamiento de dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos de dolor neuropático tales como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolor de la zona baja de la espalda, dolor post-opera ivo y dolor asociado con diversas condiciones incluyendo angina de pecho, cólicos renales o biliares, menstruación, migraña y gota. Otros trastornos son apoplejía,. trauma cefálico, daños anóxicos e isquémicos, hipoglucemia , enfermedades cardiovasculares y epilepsia. La dosis requerida para el tratamiento terapéutico o preventivo de un trastorno particular necesariamente variará dependiendo del hospedero tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que está siendo tratada. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para ser utilizados en terapia. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurológicos. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos psiquiátricos. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos del dolor crónicos y agudos . La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de demencia senil de la enfermedad de Alzheimer, demencia inducida por SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, Corea de Huntington, migraña, epilepsia, esquizofrenia, depresión, ansiedad, ansiedad aguda, trastornos oftalmológicos tales como retinopatxas , retinopatias diabéticas, glaucoma, trastornos neuropáticos auditivos tales como tinnitus, neuropatías inducidas por quimioterapia, neuralgia post-herpética y neuralgia del trigémino, tolerancia, dependencia, X frágil, autismo, retraso mental, esquizofrenia y síndrome de Dow . La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de dolor relacionado con migraña, dolor inflamatorio, trastornos del dolor neuropáticos tales como neuropatías diabéticas, artritis y enfermedades reumatoides, dolor de la zona baja de la espalda, dolor post-operativo y dolor asociado con diversas condiciones incluyendo angina de pecho, cólicos renales o biliares, menstruación, migraña y gota. La invención se refiere a compuestos de la fórmula I como los definidos anteriormente en la presente invención, para uso en la prevención y/o tratamiento de apoplejía, trauma cefálico, daños anóxicos e isquémicos, hipoglucemia , trastornos cardiovasculares y epilepsia. La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la fórmula I como el definido anteriormente en la presente invención, en la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5 y cualquier trastorno antes listado. La invención también provee un método de tratamiento y/o prevención de trastornos mediados por el receptor mGluR5 y cualquier trastorno antes listado, en un paciente que padece del mismo, o que está en riesgo de padecer dicha condición, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I, como el definido anteriormente en la presente invención. En el contexto de la presente descripción, el término "terapia" incluye tratamiento asi como prevención, a menos que existan indicaciones especificas de lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se deben considerar en forma correspondiente. En esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "antagonista" significa un compuesto que mediante cualesquiera medios, bloquea parcial o completamente, la ruta de transducción que conduce a la producción de una respuesta por el ligando . El término "trastorno", a menos que se indique lo contrario, significa cualquier condición y enfermedad asociada con la actividad del receptor de glutamato metabotrópico .
Uso no médico Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de la fórmula I o sal del mismo, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de evaluación ín vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de inhibidores de actividad relacionada con mGluR en animales de laboratorio tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la búsqueda respecto a nuevos agentes terapéuticos .
Farmacología Se pueden analizar las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención utilizando pruebas normales para actividad funcional. Los ejemplos de pruebas para el receptor de glutamato son bien conocidas en la técnica, como se describen por ejemplo en Aramori et al., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15:6103 (1995), Balazs, et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997). La metodología descrita en estas publicaciones se incorpora en la presente invención para referencia. De manera conveniente, los compuestos de la invención se pueden estudiar por medio de una prueba que mida la movilización de calcio intracelular, [Ca2+]i en células que expresen a mGluR5. La movilización de calcio intracelular se mide detectando cambios en fluorescencia de células cargadas con el indicador fluorescente fluo-3. Las señales fluorescentes se miden utilizando el sistema FLIPR (Molecular Devices) . Se utiliza un experimento de dos adiciones que pueda detectar compuestos que activen o antagonicen al receptor. Para el análisis FLIPR, se siembran células que expresen a mGluR5d de humano en placas de 96 cavidades de fondo claro revestidas con colágena, con lados negros y el análisis de la movilización de [Ca2+]i se efectúa 24 horas después de la siembra. Los experimentos de FLIPR se efectúan utilizando un ajuste de láser de 0.800 W y una velocidad de disparador de cámara CCD de 0.4 segundos. Cada experimento de FLIPR se inicia con 160 µL de solución reguladora presente en cada cavidad de la placa celular. Después de cada adición del compuesto, se muestrea la señal de fluorescencia 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido por 3 muestras a intervalos de 5 segundos. Las respuestas se miden como la altura del pico de la respuesta dentro del intervalo de muestreo. Se efectúan determinaciones de CE50 y CI50 a partir de los datos obtenidos provenientes de curvas de concentración-respuesta de 8 puntos (CRC) efectuadas por duplicado.
Se generan CRC agonistas escalando todas las respuestas hasta la respuesta máxima observada para la placa. El bloqueo antagonista de la exposición a los agonistas se normaliza con la respuesta promedio de la exposición al agonista en 14 cavidades de control en la misma placa. Se valida una prueba funcional secundaria para mGluR5d basada en el recambio de fosfato de inositol (IP3) . La acumulación de IP3 se mide como un índice del recambio de fosfolipasa C mediada por receptor. Se incuban células GHEK que expresen de manera estable a los receptores mGluR5d de humano con [ 3H] -mioinositol durante la noche, se lavan tres veces en solución salina regulada con HEPES y se pre-incuban durante 10 minutos con LiCl 10 mM. Se agregan los compuestos (agonistas) y se incuba durante 30 minutos a 37°C. La actividad antagonista se determina pre-incubando los compuestos de prueba durante 15 minutos, incubando después en presencia de glutamato (80 µ?) o DHPG (30 µ?) durante 30 minutos. Las reacciones se terminan mediante la adición de ácido perclórico (al 5%) . Se recolectan las muestras y se neutralizan, y se separan los fosfatos de inositol utilizando columnas de intercambio iónico alimentadas por la fuerza de gravedad.
Más adelante, en los ejemplos farmacéuticos, se provee un protocolo detallado para la evaluación de los compuestos de la invención.
Abrevia ra s FLIPR Lectora de placas por formación de imagen fluorométrica CCD dispositivo acoplado por carga CRC curva de concentración-respuesta GHEK Células de riñon embrionario de humano que expresan al transportador de glutamato HEPES Ácido 4- ( 2 -hidroxietil ) -1-piperazin- etansulfónico (solución reguladora) IP3 Trifosfato de inositol DHPG 3 , 5-dihid oxifenilglicina BSA Seroalbúmina de bovino EDTA Acido etilendiamintet a-acét ico Métodos de preparación Otro aspecto de la presente invención provee un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula I o sal del mismo. A través de la siguiente descripción de dichos procedimiento se entiende que, en casos en los que sea apropiado, se agregarán, y poste iormente se retirarán grupos protectores apropiados a los diversos reactivos e intermediarios en una manera que será fácilmente entendida por el experto en la técnica de síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar dichos grupos protectores así como ejemplos de grupos protectores apropiados se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Síntesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience , New York, 1999. A menos que se indique lo contrario, P Q, X1, X2, X3, X4, R, R1, R2, R3, R4, R5 , R6, M1, 2, M y N, son como se definen en la fórmula I. Todos los materiales de partida se pueden conseguir comercialmente o se describieron anteriormente en la literatura. Los espectros de RMN 1H y 13C se registran en espectrómetros ya sea Bruker 300, Bruker DPX400 o Varían +400 que funcionan a 300, 400 y 400 MHz para 1H RMN respectivamente, utilizando TMS o la señal de solvente residual como patrón de referencia, en cloroformo deuterado como solvente a menos que se indique de otra manera. Todos los corrimientos químicos reportados están en ppm en la escala delta, y la división fina de las señales como aparecen en los registros (s: singulete, d: doblete, t: triplete, q: cuarteto, m: multiplete). Las separaciones de cromatografía líquida en linea, analíticas seguidas por detecciones de espectros de masa, se registran en un aparato Waters LCMS que consiste de un espectrómetro de masas Alliance 2795 (LC) y un ZQ de un solo cuadrupolo. El espectrómetro de masas está equipado con una fuente de iones para electroaspersión operada en un modo iónico positivo o negativo. El voltaje para aspersión de iones es +3 kV y el espectrómetro de masas se barre desde m/z 100-700 a un tiempo de barrido de 0.8 segundos. A la columna X-Terra MS, Waters, C8, 2.1 x 50 mm, 3.5 µp?, se aplica un gradiente lineal de 5% hasta 100% de acetonitrilo en acetato de amonio 10 mM (acuoso) , o en TFA al 0.1% (acuoso) . La cromatografía de fase inversa preparatoria se corre en un HPLC auto-preparativo de Wilson con un detector de arreglo de diodos utilizando una Xterra MS C8 , 19x300 mm, 7 µp? como columna. La cromatografía de fase inversa preparativa inducida por MS se corre en un sistema LC-MS de autopurificación de Waters con un detector de arreglo de diodo y un detector de masas ZQ utilizando una XTerra MS C8, 19x100 mm, 5 µp? como columna. La purificación mediante un cromatotrón se efectúa en láminas de vidrio revestidas con gel de sílice/yeso giratorias (Merck, 60 PF-254 con sulfato de calcio) , con una capa de reves imiento de 1, 2, o 4 mm utilizando un cromatotrón TC Research 7924T. También se efectúa la purificación de los productos utilizando columnas para extracción Chem Elut (Varian, cat #1219-8002), Mega BE-SI (Bond Elut Silica) columnas de tipo SPE (Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034), o mediante cromatografía de vaporización instantánea en columnas de vidrio rellenadas con sílice. El calentamiento con microondas se efectúa en una cavidad de microondas de modo individual Smith Synthesizer que produce irradiación continua a 2,450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suecia) .
Abreviaturas DMF N , -dimetilformamida BOPA Peróxido de benzoilo 2-ter-butilimino-2 -diet ilamino-1 , 3- P-BEMP dimetil-perhidro-l ,3,2- diazafosforina unida a poliestireno Deoxofluor Trifluoruro de [Bis (2- metoxietil) amino] azufre DAST Trifluoruro de (dietilamino) azufre EDCI Clorhidrato de 1- { 3-dimetilamíno- propil) -3-etilcarbodi-imida HOBt hidrato de 1-hidroxibenzotriazol tetrahidrofurano THF FA Acido trifluoroacético Et etilo Ac acetilo DIBAL hidruro de di-isobutilaluminio M, N molar y normal hexafluorofosfato de O- HBTÜ benzotriazol-l-il-?,?,?'' , N' - tetrametiluronio Boc ter-butoxicarboniloxi LDA di-isopropilamina de litio LHA hidruro de litio y aluminio MCPBA ácido raeta-cloroperoxibenzoico SPE extracción en fase sólida Reactivo [2, 4 -bis (4-metoxifenil) -1,3-ditia- Lawesson 2, 4-difosfetan-2, 4-disulfuro Síntesis General de los compuestos de la fórmula V Un' compuesto de la fórmula V, en la cual R7 se selecciona de manera independien e a partir de un grupo que consiste de 1- { R2 ) n-P- ( R1 ) mi / M2- (R3 ) n-X4-Q-(R4)m2í y M2-(R3)n-G en el cual G es un grupo saliente o un grupo que se pueda transformar posteriormente en un grupo saliente, se puede preparar a través de ciclización de un compuesto de la fórmula IV formado a partir de un compuesto activado de manera apropiada de la fórmula III, en la cual LG es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula II. El compuesto de la fórmula II se puede preparar a partir de un nitrilo apropiado mediante adición de hidroxilamina en un solvente apropiado tal como metanol, etanol, agua o mezclas de los mismos, utilizando una base apropiada tal como idróxido, carbonato o acetato. El compuesto de la fórmula III se puede activar de la siguiente manera; i) como el cloruro de acilo formado a partir del ácido utilizando un reactivo apropiado tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo; ii) como un anhídrido o anhídrido mixto formado a partir del tratamiento con un reactivo tal como cloroformiato de alquilo; iii) utilizando métodos tradicionales para activar ácidos en reacciones de copulación de amida tales como EDCI con HOBt o sales de uronio tales como HBTU; iv) como un éster de alquilo cuando se desprotona la hidroxiamidina utilizando una base fuerte tal como ter-butóxido ; v) mediante cualquier otro método apropiado de activación para el substrato deseado. La formación del éster se puede lograr utilizando un solvente aprótico apropiado tal como diclorometano , tetrahidrofurano , N , -dimetilformamida o tolueno, opcionalmente con una base orgánica apropiada tal como trietilamina, di-isopropiletilamina y similares o una base inorgánica tal como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio. La ciclización del éster para formar un oxadiazol se puede efectuar en el éster crudo, con evaporación y reemplazo del solvente con un solvente de punto de ebullición más alto tal como DMF, o con extracción acuosa para proveer un material semi-purificado o con material purificado mediante métodos cromat ográficos normales. La ciclización se puede lograr calentando de manera convencional o mediante irradiación de microondas (100-180°C), en un solvente apropiado tal como piridina o N, -dimetilformamida o utilizando un método de temperatura más baja que emplee reactivos tales como fluoruro de tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano o utilizando cualquier otro método apropiado conocido en la literatura.
También pueden estar presentes en los substratos otros grupos funcionales no reactivos, compatibles, protegidos de manera apropiada. Los ejemplos adicionales de las reacciones antes descritas se pueden encontrar en Poulain et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1495-98, Ganglott et al., Tetrahedron Lett., (2001), 42, 1441-43, las cuales se incluyen en la presente invención como referencias .
Síntesis de nitrilos y ácidos para ser utilizados en la preparación de compuestos de las fórmulas II y III Los nitrilos de arilo se pueden obtener utilizando una variedad de métodos que incluyen cianuración de un halogenuro de arilo o triflato de arilo bajo catálisis con paladio o níquel utilizando una fuente de cianuro apropiada tal como cianuro de zinc en un solvente apropiado tal como N,N-dimetilformamida . El ácido correspondiente se puede obtener a partir del nitrilo mediante hidrólisis ya sea bajo condiciones acidas o básicas en un solvente apropiado tal como alcoholes acuosos. Los ácidos de arilo también se pueden obtener a partir de una variedad de otras fuentes, incluyendo intercambio de yodo- o bromo- litio seguido por entrampamiento con CO2 para producir directamente el ácido. El ácido se puede convertir a la amida primaria utilizando cualquier método compatible para activar al ácido, incluyendo a través del cloruro de acilo o anhídrido mixto, seguido por entrampamiento con cualquier fuente de amoniaco, incluyendo cloruro de amonio en presencia de una base apropiada, hidróxido de amonio, amoniaco metanólico o amoniaco en un solvente no prótico tal como dioxano. Este intermediario amida se puede convertir al nitrilo utilizando una variedad de reactivos para deshidratación tales como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. También se puede aplicar esta secuencia de reacción para convertir un ácido en el nitrilo hasta ácidos no aromáticos, incluyendo derivados de aminoácido protegidos de manera apropiada, ün grupo protector apropiado para una amina, en un aminoácido o en una posición lejana de cualquier otro material de partida tipo ácido, puede ser cualquier grupo que remueva el carácter básico y las propiedades nucleofilicas del grupo funcional amina, incluyendo grupos protectores tipo carbamato tales como Boc. Algunos ácidos se preparan más fácilmente tomando ventaja de análogos comercialmente disponibles.
Por ejemplo el ácido 6-raetilpiridin-4-carboxilico se prepara mediante eliminación de cloro del ácido 2-cloro-6~metilpíridin-4-carboxilico . Algunos tipos de fluoro-benzonitrilos y ácidos benzoicos sustituidos se pueden obtener a partir de bromo-difluoro-benceno mediante desplazamiento de un grupo fluoro con un nucleófilo apropiado tal como imidazol en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente compatible tal como , -dimetil-formamida a temperaturas elevadas (80-120°C) durante intervalos prolongados de tiempo. El grupo bromo se puede convertir posteriormente en el ácido o nitrilo como se indicó anteriormente. Se pueden preparar ácidos benzoicos y benzonitrilos 1 , 3-disustituidos y 1,3,5-trisustituidos tomando ventaja de derivados de ácido isoftálico sustituidos fácilmente disponibles. La monohidrólisis del diéster permite la reacción selectiva del ácido con una variedad de reactivos, típicamente agentes activadores tales como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o cloroformiato de isobutilo y similares. A partir del ácido activado, se puede obtener un número de productos. Además de la amida primaria utilizada para formar el nitrilo mediante deshidratación como se mencionó anteriormente, se puede efectuar la reducción hasta el análogo hidroximetilo en el anhídrido mixto o cloruro de acilo utilizando una variedad de agentes reductores tales como borohidruro de sodio en un solvente compatible tal como tetrahidrofurano . El derivado hidroximetilo se puede reducir posteriormente hasta el análogo metilo utilizando hidrogenación catalítica con una fuente apropiada de catalizador tal como paladio sobre carbón en un solvente apropiado tal como etanol . También se puede utilizar el grupo hidroximetilo en cualquier reacción apropiada para alcoholes bencílicos tales como acilación, alquilación, transformación hasta el halógeno y similares. También se pueden obtener ácidos halogenometilbenzoicos de este tipo a partir de la bromación del derivado metilo cuando no se pueda conseguir comercialmente. Los éteres obtenidos mediante alquilación de los derivados hidroximetilo también se pueden obtener a partir de los derivados halogenometilaril-benzoato mediante reacción con el alcohol apropiado utilizando una base apropiada tal como carbonato de potasio o hidróxido de sodio en un solvente apropiado tal como tetrahidrof rano o el alcohol. Cuando están presentes otros sustituyentes , éstos también se pueden utilizar en reacciones de transformación estándar. El tratamiento de una anilina con ácido y nitrito de sodio puede producir una sal de diazoiio, la cual .se puede transformar en el halogenuro tal como fluoruro, utilizando ácido tetrafluorobórico . Los fenoles reaccionan en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio con agentes alquilantes para formar éteres aromáticos.
Formación de los compuestos de la fórmula IX VIII VII IX Se puede preparar un compuesto de la fórmula IX, en el cual R7 se selecciona de manera independiente a partir de un grupo que consiste de M1- ( R2 ) n- P- (R^mi, M2- (R3) n-X4-Q- (R4)m2, M2-(R3)n-G, en los cuales G es un grupo saliente o un grupo que se pueda transformar posteriormente en un grupo saliente, mediante una cicloadición 1,3-dipolar entre compuestos de la fórmula VI y VII bajo condiciones básicas utilizando una base apropiada tal como bicarbonato de sodio o trietilamina a temperaturas apropiadas (0°C a 100°C) en solventes tales como tolueno. La síntesis de compuestos del tipo VI ha sido descrita previamente en la literatura, por ejemplo Kirn, Jae Nyoung; Ryu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57, 6649-50. La cicloadición 1,3-dipolar con acetilenos del tipo VII también se puede efectuar utilizando nitrometanos sustituidos del tipo VIII mediante activación con un reactivo electrofxlico tal como PhNCO en presencia de una base tal como trietilamina a temperaturas elevadas (50-100°C). Li, C-S . ; Lacasse, E . ; Tetrahedron Lett . (2002) 43; 3565-3568. Se pueden conseguir comerci almente varios compuestos del tipo VII, o éstos se pueden sintetizar utilizando métodos estándar como los conocidos por el experto en la técnica. De manera alternativa, los compuestos de la fórmula X, los cuales se pueden obtener a partir de la condensación de Claisen de una metilcetona y un éster utilizando condiciones básicas, empleando bases tales como hidruro de sodio o terbutóxido de potasio, pueden producir los compuestos de la fórmula IX mediante condensación y ciclización subsiguiente utilizando hidroxi lamina , por ejemplo en forma de la sal clorhidrato, a temperaturas elevadas (60-120°C). Se entiende que para ambos métodos, podrían ser necesarias transformaciones de grupo funcional posteriores. En el caso de un grupo éster, estas transformaciones pueden incluir, pero no se limitan a, cualquiera de los siguientes tres procedimientos: a) reducción completa utilizando un agente reductor apropiado tal como LAH en solventes tales como THF. b) reducción parcial utilizando un agente reductor selectivo apropiado tal como DIBAL seguido por alquilación con un halogenuro de alquilo. c) alquilación utilizando un reactivo de tipo alquil-metal tal como un halogenuro de alquilmagnesio en solventes tales como tolueno o THF, seguido por reducción con, por ejemplo, borohidruro de sodio en metanol .
Formación de los compuestos de la fórmula XIV XII XIII XIV XII ra Se puede preparar un compuesto de la fórmula XIV, en el cual R7 se selecciona de manera independiente a partir de un grupo que consiste de M1-^2^-?-(Ra)mi, M2- (R3) „-X4-Q- (R4)ra2, y M2-(R3)n-G, en los cuales G es un grupo saliente o un grupo que se pueda transformar posteriormente en un grupo saliente, a partir de compuestos de tetrazol del tipo XI mediante acilación utilizando un compuesto susceptible de aislamiento del tipo III tal como un cloruro o anhídrido de ácido, o un compuesto del tipo III en el cual LG se puede formar in situ, por ejemplo a partir de la activación de un ácido utilizando un reactivo tal como DCC o EDCI, seguido por transposición hasta el 1, 3, 4-oxadiazol. Jursic, B.S.; Zdravkovski, Z . ; Synth. Común.; (1994) 24; 1575-1582. De manera alternativa, también se pueden preparar los compuestos de la fórmula XIV a partir de la hidrazida de acilo del tipo XII mediante calentamiento en presencia de compuestos de la fórmula XIII o III, en los cuales LG es un grupo saliente tal como cloruro o alcóxido, a temperaturas elevadas (60-130°C) en un sólo paso. La reacción de los compuestos de la fórmula XIII se puede efectuar en forma pura o utilizando un solvente no prótico apropiado tal como benceno o xileno, o un solvente prótico tal como etanol o n-butanol, y se puede facilitar por la presencia de una base tal como KOtBu o un ácido tal como ácido para-toluensulfónico o ácido acético. Véase referencias: Saunders, J.; Cassidy, M. ; Freedman, S. B.; Harley, E. A.; Iversen, L.L. J.Med.Chem.; (1990) 33; 1128-1138; Peet, N. P.; Sunder, S. J. Heterocycl . Chem. ; (1984) 21; 1807-1816. Para los compuestos de la fórmula III se puede utilizar un agente deshidratante tal como pentóxido de fósforo para incrementar la ciclización del intermediario de reacción formado como se ha descrito previamente por ejemplo, por Kakefuda, Akio; et al.; Bioorg. Med. Chem. (2002), 10; 1905-1912.
Formación de los compuestos de la fórmula XVI Se puede preparar un compuesto de la fórmula XVI, en el cual R8 como el definido anteriormente, se selecciona de manera independiente a partir de un grupo que consiste de 1- (R2) n-P- (R1) ml, M2- ( R ) n-X4-Q- (R4)m2/- y M2-(R3)n-G, en los cuales G es un grupo saliente o un grupo que se pueda transformar posteriormente en un grupo saliente, haciendo reaccionar compuestos de la fórmula XVa y XVb en presencia de Tl(0Tf)3 generado in situ bajo condiciones ácidas de conformidad con el procedimiento de Lee y Hong; Tetrahedron Lett., (1997), 38, 8959-60. De manera alternativa los compuestos de las fórmulas III y XVII se hacen reaccionar como se describió anteriormente para la fórmula V para obtener un intermediario de la fórmula XVIII. Dicho intermediario puede producir el oxazol requerido mediante ciclo-deshidratación con, para generar la oxazolina seguida por deshidrogenación, utilizando BrCCl3 en el mismo recipiente de reacción. Phillips, A.J.; Uto, Y.; ipf, P.; Reno, M.J. y Williams, D.R., Organic Letters, (2000) 2, 1165-8.
Formación del enlace entre X4 y M2 o Q y M2 a través del desplazamiento nucleofilico de un grupo saliente Se puede utilizar un compuesto de la fórmula XX, para desplazar el grupo saliente LG en los compuestos de la fórmula XIX (R7 es 1- ( R2 ) „-P- ( R1 ) mi ) . Cuando X4 se representa mediante un heter oá orno tal como N y S, la reacción se efectúa en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidruro de sodio, trietilamina o similares, lo cual puede facilitar la reacción mediante desprotonación del residuo X4 y evitar la formación de cualquier ácido en exceso que pudiera ser generado por la reacción en ausencia de una base. La reacción se puede lograr utilizando cualquier solvente apropiado tal como acetonitrilo o DMF, y se puede efectuar a temperatura ambiente o a temperatura elevada (35-100°C) para acelerar la reacción. Se pueden utilizar dichas condiciones con las modificaciones apropiadas, del equipo utilizado para la síntesis en paralelo, utilizando técnicas estándar conocidas por el experto en el campo. De igual manera, estas condiciones de reacción se pueden efectuar para compuestos de la fórmula XX cuando X4 = enlace y el anillo Q es un biciclo fusionado que contiene un heteroátomo tal como N como se definió anteriormente. En cualquiera del último o el primer caso descritos con X =N, se prefiere NaH en DMF como se describe en las referencias de la literatura, por ejemplo, Murdoch, Robert; Tully, W. Roger; Westwood, Robert; J. Heterocycl . Chem. ; (1986), 23; 833-841. Para compuestos de la fórmula XX que contienen X =C, es necesario utilizar una base más fuerte para lograr la desprotonación , tal como por ejemplo LDA, n-butil-lit io o cualquier otra base de tipo alquil-metal en solventes no próticos apropiados tales como THF, hexano o tolueno a temperaturas por lo general menores a las temperaturas ambientales, por ejemplo a -78°C ó 0°C.
Un procedimiento alternativo para la síntesis del tipo antes descrito de tiometil-oxadiazol es formar un éster aciclico IVa y IVb a partir de la combinación de una hidroxiamidina sustituida en forma apropiada y un compañero de copulación tipo ácido activado también sustituido en forma apropiada. El desplazamiento del cloruro utilizando el nucleófilo tiol puede presentarse inmediatamente antes de la ciclización, utilizando uno de los métodos de formación de oxadiazol antes descritos. También se puede efectuar el desplazamiento en la clorometil- hidroxiamidina o en los materiales de partida de ácido de -clorometilo, seguido por la est erificación y ciclización en dos pasos como se indicó anteriormente. Se pueden utilizar las condiciones descritas con modificaciones apropiadas del equipo utilizado para la síntesis en paralelo empleando técnicas estándar conocidas por el experto en el campo.
Formación de 4-alquiltriazol troles /tionas n XXIV XXIII Se hace reaccionar cualquier agente para acilación apropiado tal como un cloruro de acilo o un ácido activado o el ácido correspondiente bajo condiciones de copulación de amida como se indicó anteriormente, con una 4-alquil-3-tiosemicarbazida apropiada en presencia de una base tal como piridina o aminas no nucleofilicas para formar el compuesto intermediario no cíclico de la fórmula XXV, en el cual R4 es como se definió anteriormen e. También se puede conseguir el mismo intermediario a través de la reacción de una hidrazida de acilo con un i sotiocianato de alquilo. La ciclización para obtener un compuesto de la fórmula XXVI se efectúa fácilmente mediante tratamiento con una base inorgánica apropiada tal como hidróxido o bicarbonato a temperatura elevada en un solvente apropiado tal como agua, agua-dioxano, un alcohol acuoso o mezclas de los mismos. Se pueden utilizar dichas condiciones con las modificaciones apropiadas del equipo empleado cuando se utiliza una base en fase sólida en lugar de aquellas antes mencionadas, tales como por ejemplo P-BEMP para la síntesis en paralelo utilizando técnicas estándar conocidas por el experto en el campo. El compuesto de la fórmula XXV reacciona a través de su forma tautomérica bajo las condiciones descritas anteriormente con los compuestos de la fórmula XIX para producir los compuestos de S-alquilación de la fórmula la. Las t ria zol-tionas XXIX y XXXI alquiladas en los otros átomos de nitrógeno del anillo (1 y 2) se pueden conseguir a través de procedimientos similares.
La 2-alquil-triazol-tiona XXVIII se puede obtener mediante tratamiento de un isotiocianato de aroilo con una hidrazina de alquilo en tolueno a temperaturas elevadas, por ejemplo 85°C, sequido por calentamiento con bicarbonato acuoso. También se puede obtener el mismo producto a través del tratamiento de la 2-alquil-3-tiosemicarbazida análoga con un ácido activado en presencia de una base apropiada tal como piridina o trietilamina seguido por el cierre de anillo en medio alcalino en una forma similar al cierre de anillo en medio alcalino que produce el compuesto XXVI anterior.
Las 1-alquil-triazol-tionas XXXI se pueden preparar mediante la reacción de una N-alquil-N-acilhidrazida apropiada con tiocianato de potasio en presencia de un ácido tal como HC1 u otro ácido fuerte compatible mediante el intermediario 1-acil-l-alquil-3-tiosemicarbazida la cual se somete a cierre del anillo en medio alcalino en una forma similar al cierre de anillo en medio alcalino que produce los compuestos de la fórmula XXVI anteriores.
Formación de compuestos de la fórmula XXXIII XXXII a XXXH b XXXII c XXXIII Se puede preparar un compuesto de la fórmula XXXIII mediante alquilación de tioureas cíclicas de la fórmula XXX la, en la cual n se define como 0, 1 o 2, lo que da como resultado el compuesto de la fórmula XXXIIb, por ejemplo, 2-metiltio-l , 4 , 5 , 6-t etrahidropirimidina en caso de n = 1. La alquilación con, por ejemplo, yoduro de metilo como el agente alquilante se puede efectuar en varios solventes (DMF, acetona, CH2C12, etc.) a temperatura ambiente o temperaturas elevadas y dará el producto como su sal yodohidrato como ácido descrito previamente por Kennedy, Kevin J.; Simandan, Tiberiu L . ; Dix, Thomas A.; Synth. Commun. ; (1998) ; 2á; 741-746. Las tioureas cíclicas se pueden conseguir fácilmente ya sea a través de síntesis como es sabido por el experto en la técnica, o a partir de fuentes comerciales. Los compuestos de la fórmula XXXIIc resultan de la hidrazinolisis de los compuestos correspondientes del tipo XXXIIb. La hidrazinolisis de preferencia se efectúa en EtOH bajo reflujo con hidrato de hidrazina como se describió previamente por Krezel, Izabella; Pharmazie; (1994) ; 94, 27-31. Por último, los triazoles fusionados de la fórmula XXXIII se pueden formar a través de la acilación térmica y reacción de condensación entre compuestos de la fórmula XXI en la cual LG es un grupo saliente tal como por ejemplo un halogenuro, y compuestos de la fórmula XXXIIc. Dichas reacciones se pueden efectuar en piridina o en EtOH o tolueno en presencia de una base. Se puede utilizar calentamiento normal o irradiación de microondas. De igual manera, el compuesto XXXIII se puede preparar en presencia de una base, tal como metóxido de sodio en un solvente apropiado tal como metanol o etanol a temperaturas elevadas en las cuales XXI también puede ser un éster o ácido carboxilico. También se pueden utilizar tioureas aciclicas de la fórmula XXXIId, en la cual R8 es como se definió anteriormente en el esquema y R3 y R4 son como se definen en la fórmula I, empleando métodos similares para obtener los compuestos de la fórmula XXXIIIa, en la cual la introducción de la porción hidrazina se puede efectuar utilizando ya sea hidrazina seguido por acilación, o utilizando una hidrazina de acilo pre-formada.
Formación de los compuestos de la fórmula XXXV Se pueden preparar los compuestos de la fórmula XXXIVb utilizando métodos similares a los anteriores, por ejemplo mediante activación de XXXIVa para dar el cloruro de imidoilo correspondiente empleando cloruro de oxalilo o pentaclorofos fina en presencia opcional de una base tal como trietilamina . El intermediario se puede utilizar in situ o se puede aislar antes del entrampamiento por un compuesto de la fórmula XXIII como se utilizó anteriormente. El producto subsiguiente se puede ciclizar bajo condiciones ácidas o básicas en un solvente apropiado tal como DMF para producir los compuestos de la fórmula XXXV. El compuesto XXXV puede ser un intermediario utilizado en la formación de los compuestos de la fórmula I, o puede ser el compuesto bioactivo final de la fórmula I. También se puede preparar un compuesto de la fórmula XXXV, en la cual R8 se selecciona de manera independiente a partir de un grupo como los descritos anteriormente, a través de la reacción de compuestos de la fórmula XXXVIa (se muestra imidoato de etilo como ejemplo) y XXXVIb seguido por ciclización a temperaturas elevadas (40-80°C) en presencia de una amina, mientras que la amina de preferencia debe tener, pero no se limita a, un punto de ebullición bajo de manera tal que ésta se pueda utilizar en exceso y simplificar el procedimiento de tratamiento. Los ejemplos para dichas aminas pueden ser, pero no se limitan a, metilamina o etilamina las cuales se pueden utilizar como soluciones en, por ejemplo, metanol, THF o dicloromet no .
Formación de los compuestos de la fórmula XXXVI y XXXVIb Se puede preparar un compuesto de la fórmula XXXVIa, en la cual R3 se selecciona de manera independiente a partir de un grupo como los descritos anteriormente, a través de la reacción de un nitrilo de la fórmula XXXVIe en un alcohol tal como etanol, en presencia de un ácido prótico, por ejemplo ácido clorhídrico. El nitrilo se puede obtener a partir de un ácido XXXVId como se describió anteriormente. Los compuestos de la fórmula XXXVId también se pueden utilizar para preparar hidrazinas de acilo de la fórmula XXXVIb, en la cual R8 se selecciona de manera independiente a partir de un grupo como los mostrados anteriormente. Este tipo de sustancia XXXVIb también se puede formar directamente a partir de un ácido. Podrían existir ventajas en hacer reaccionar un éster intermediario del tipo XXXVIf con cualquiera de hidrazina pura, sal de hidrazina en presencia de una base o hidrato de hidrazina para facilitar un tratamiento más sencillo. Sin embargo, la ruta directa a través del ácido utilizando la activación in situ podría ser conveniente en substratos sensibles al ataque nucleofílico y también producir el producto en una secuencia de pasos más corta.
Formación de compuestos de las fórmulas XXXVId y XXXVIf ?? Se pueden preparar los compuestos de las fórmulas XXXVId y XXXVIf, en las cuales R7 es un grupo que consiste de M1- (R2)n-P - ( R1 ) mi , mediante cualquiera de los métodos no limitativos: a) reacción de compuestos de hidrazida de acilo de la fórmula XII con un anhídrido cíclico o diácido monoesterificado seguido por ciclización del intermediario formado lo que conduce a 1 , 3 , 4 -oxadiazole s del tipo XXXVId y XXXVIf respectivamente (??= 0, X2 y X3=N) ; b) se puede utilizar la reacción y ciclización de una hidroxiamidina de la fórmula II con un anhídrido cíclico o con el diácido monoesterificado para proveer los análogos 1,2, 4-oxaziazol XXXVId y XXXVIf en las cuales X1 y X2 =N, X3=0; c) se puede utilizar la reacción de un compuesto del tipo III con un compuesto de tipo hidroxamidina, con excepción del derivado succinilo, para proveer los análogos 1 , 2 , -oxaziazol XXXVIf en la cual X1 y X3 =N , X2 =0. Los compuestos XXXVId y XXXVIf se pueden convertir entre sí, de manera independiente de la naturaleza de X1, X2 o X3 como se describió anteriormente .
Formación de compuestos de la fórmula Ib Se puede preparar un compuesto de la fórmula Ib, en la cual R7 se selecciona a partir de un grupo M1- (R2) n-P- (R1) ir a partir de compuestos de la fórmula XXXVII, generados a partir de XIV como se describe más adelante, a través de la O-alquilación selectiva utilizando Me30BF4 o sulfato de dimetilo (como se describe en los antecedentes en la literatura, por ejemplo: a) Shen, Jennline; Smith, Michael B . ; Oeschger, Thomas R.; Satchell, Jacqueline; Org. Prep. Proced. Int.; (1992); 24, 147-158; o b) Hutchinson, Ian S.; Matlin, Stephen A.; Mete, Antonio, Tetrahedron Lett.; (2001); 42; 1773-1776) . Después se puede desplazar el grupo metoxi con una hidrazida de acilo del tipo XXIII, seguido por una condensación de cierre de anillo para formar el heterociclo triazol. Esto se puede efectuar en etanol, tolueno, DMF o piridina bajo condiciones térmicas con calentamiento regular o irradiación de microondas, en la forma previamente descrita por, por ejemplo, Lawson, Ed ard C; Hoekstra, William J . ; Addo, Michael F . ; Andrade-Gordon, Patricia; Damiano, Bruce P.; Kauffman, Jack A . ; Mitchell, John A . ; Maryanoff, Bruce E . ; Bioorg. Med. Chem. Lett.; (2001); 11; 2619 - 2622. Los compuestos del tipo XXXVII se pueden preparar mediante la reacción de amidas cíclicas, lactamas, las cuales se pueden alquilar fácilmente en la posición a con respecto al carbonilo mediante tratamiento sucesivo con dos equivalentes de una base fuerte, por ejemplo n-BuLi, para generar el dianión seguido por adición de un equivalente de los compuestos de la fórmula XIX, en un solvente no prótico tal como THF, como se ha descrito previamente por, por ejemplo, Grieco, Paul A.; Kaufman, Michael D.; J. Org. Chem.; (1999); 64; 6041-6048 ). De manera alternativa, se puede utilizar una lactama N-protegida en la cual únicamente se necesita un equivalente de base, por ejemplo LDA, para generar el anión para la alquilación como ha sido descrito previamente por, por ejemplo Pad a, Albert; Beall, L. Scott; Heidelbaugh, Todd M.; Liu, Bing; Sheehan, Scout M . ; J. Org. Chem.; (2000); 65; 2684 - 2695.
Síntesis general de compuestos de la fórmula Ic Se puede preparar un compuesto de la fórmula Ic, en la cual R7 consiste de 1- ( R2 ) n-P- ( R1 ) mi , a través de la reacción con ciclización subsiguiente de compuestos de la fórmula XXXVIII, con un compuesto de la fórmula XXXIX. El compuesto de la fórmula XIX se puede preparar a partir de una amida secundaria apropiada utilizando cloruro de oxalilo o pentacloxo-fosfina en presencia opcional de una base tal como trietilamina , y se puede utilizar ya sea in situ o como un material aislado como se describió anteriormente a partir de XXXIVa. Los compuestos de la fórmula XXXVIII, se pueden preparar a partir del alcohol correspondiente haciendo reaccionar el alcohol con fosgeno o de preferencia un análogo de fosgeno tal como carbonil-di-imidazol seguido por copulación a hidrazina.
XXVI XLH XLIa Otros medios para sintetizar un compuesto de la fórmula Ic o Id, en los cuales X4 = 0 y en los cuales R7 es M1- (R2) n-P~ (R1) mi; puede ser mediante la O-alquilación de compuestos del tipo XL con compuestos del tipo XLI en los cuales el grupo saliente puede consistir de un grupo tosilo, mesilo, halógeno o cualquier otro grupo apropiado, en una base apropiada tal como carbonato de cesio o de potasio, hidruro de sodio en solventes tales como por ejemplo DMF o DMSO. Los compuestos del tipo XLI se pueden sintetizar como se ejemplifica con el triazol XXVI mediante alquilación o arilación del grupo sulfuro utilizando un agente alquilante o arriante apropiado seguido por la doble oxidación del grupo tio hasta la sulfona correspondiente utilizando oxidantes tales como MCPBA, peróxido de hidrógeno en ácido acético o permanganato de potasio. Dicha secuencia ha sido descrita previamente por ejemplo, por Ákerblom et al. J. Med. Chem. 16, 312 (1973). De manera alternativa, se pueden sintetizar los halogenuros de triazol como se describió previamente en la literatura, por ejemplo por Ashton, W. T. et al. J. Med. Chem. 36, 591 (1993) . Los alcoholes se pueden preparar ya sea directamente después de la síntesis del oxadiazol o parte de isoxazol como se describió anteriormente bajo la síntesis general de compuestos de la fórmula V. De manera alternativa, éstos se pueden preparar a partir de una unidad oxadiazol o isoxazol con un grupo saliente apropiado tal como un halogenuro, por ejemplo cloruro, utilizando una secuencia de tres pasos como la descrita por Palazzo et al. J. Heterocycl. Chem. (1979) 16: 1469, seguido por un protocolo de reducción normal del aldehido resultante (o hidrato del mismo) utilizando por ejemplo borohidruro de sodio en metanol.
Incluso otro método puede implicar la reacción de una unidad de un compuesto de la estructura XIV que contenga un grupo saliente apropiado tal como halogenuro, por ejemplo cloruro, con hidroxibenzotriazol en presencia de una base apropiada tal como carbonato de potasio o trietilamina en un solvente apropiado tal como DMSO, acetonitrilo , acetona, DMF, para producir los compuestos del tipo XLa. De manera alternativa, el compuesto XLa se puede obtener si está presente el hidroxibenzotriazol durante la ciclización hasta el oxadiazol, ya sea como un coactivador con EDCI, o como resultado de un subproducto proveniente de un reactivo de copulación tal como HBTÜ, como se describió anteriormente bajo la reacción de los compuestos de las fórmulas II-V. El compuesto XLa se puede convertir al alcohol mediante la adición de diyoduro de samarlo, de preferencia a través de un periodo prolongado de tiempo (5-360 minutos) en un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano , metanol, agua o mezclas de los mismos, siendo THF un solvente preferido, a una temperatura apropiada (-75°C hasta +75°C) . La ruptura del enlace N-0 se puede efectuar de manera alternativa utilizando métodos de hidrogenación comúnmente empleados en presencia de un catalizador apropiado tal como níquel Raney como es sabido por el experto en la técnica. En los compuestos de la fórmula XLa el grupo funcional oxobenzotrxazol también puede servir como un grupo saliente. Por lo tanto, los compuestos XLa pueden reaccionar con compuestos XX como se describió anteriormente.
Formación de compuestos del tipo le Se puede preparar un compuesto de la fórmula le, en el cual R7 es M1- ( R2 ) n-P- ( R1 ) mi , a través de sustitución nucleofilica de compuestos del tipo XLIIIb con compuestos del tipo XIX como se describió anteriormente. Los compuestos del tipo XLIIIb se pueden preparar mediante reacción de sus análogos oxo XLIIIa utilizando P2S10 o reactivo de Lawesson bajo condiciones térmicas. La síntesis de los compuestos del tipo XLIIIa ha sido descrita por Takeuchi, H., Hagiwara, S., Eguchi, S., Tetrahedron (1989); 45; 6375-6386.
Introducción de sustitución en el anillo Q Si se desea la sustitución en el anillo Q, se puede elegir un aril-tiol o heteroaril-tiol sustituido en forma apropiada para que se use en la reacción de desplazamiento. Lo mismo es válido para otros reactivos nucleof ílicos diferentes a los aril-tioles o heteroaril-tioles sustituidos o no sustituidos que sirvan para sustituir al mismo en los compuestos finales. Si el residuo arilo o heteroarilo tiene una porción reactiva factible, ya sea introducida directamente o como resultado de una reacción de desprotección, incluyendo pero sin limitarse a un sitio NH libre como en la anilina, imidazol, bencimidazol , indol y similares, un compuesto de la fórmula If (R7 es M1- (R2 ) n-P- ( R1 ) mi ) se puede sustituir con R4 utilizando una base apropiada tal como un alquil-litio o hidruro o hidróxido de metal alcalino para desprotonar al residuo NH, seguido por la adición de un reactivo electrofilico apropiado tal como halogenuros de alquilo, cloruros de acilo o anhídridos, cloroformiatos , cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos y similares para proveer el producto sustituido de la fórmula la.
Introducción del sustituyente o sustituyentes M2 y del sustituyente o sustituyentes X4 Cuando los protones más ácidos están posicionados en el átomo adyacente a X4 o en X4 mismo,. se puede lograr la sustitución mediante desprotonación del compuesto de la fórmula la con una base fuerte tal como alquil-litio o un hidruro de metal alcalino en un solvente no prótico, no ácido apropiado tal como THF o éter dietilico seguido por entrampamient o del anión resultante con un electrófilo apropiado tal como los halogenuros de alquilo, cloruros de acilo o anhídridos, cloroformiatos , cloruros de carbamoilo, cloruros de sulfonilo, isocianatos, isotiocianatos y similares. Cuando se emplea un exceso de base y electrófilo y la reacción se deja durante tiempo suficiente, se pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno con el electrófilo como se ilustra más adelante para la introducción de dos sustituyentes R3 (M2 se ejemplifica como carbono) . También se podrían introducir dos o más sustituyentes, iguales o diferentes, en forma correspondiente mediante desprotonaciones y reacciones subsiguientes con electrófilos apropiados para producir los compuestos de la fórmula Ig.
Oxidación del átomo S de la cadena (cuando X sea S) o átomos N en los sust ituyentes Se puede lograr la oxidación del átomo de azufre para producir sulfonas (Y=0) y sulfóxidos {Y=":"r es decir, un par solitario) , mediante oxidación directa utilizando cualquier agente oxidante apropiado incluyendo peroxiácidos tales como MCPBA. En el caso de oxidación con MCPBA, es posible obtener una mezcla de productos a partir de una reacción individual y separarlos mediante cromatografía en columna normal o para obtener en forma selectiva el sulfóxido o sulfona controlando la estequiometría y temperatura de la reacción.
Si uno de los sus t it uyentes , por ejemplo R4 contiene uno o más átomos de nitrógeno, como por ejemplo una porción piridina o cualquier otro sustituyente como el definido anteriormente, la oxidación de este nitrógeno se puede presentar en la reacción anterior de la con un oxidante tal como MCPBA para dar el N-óxido correspondiente. El experto en la técnica entiende que dichos productos pueden obtenerse mediante separación utilizando cromatografía en columna normal o cualquier otro protocolo de purificación estándar incluso en el caso de mezclas que contengan por ejemplo Ih y el N-óxido. El experto en la técnica también entiende que la formación de N-óxidos se puede reducir mediante la elección de condiciones de reacción apropiadas tales como el uso de medios ácidos para proteger la amina básica.
Otras reacciones diversas Cuando los compuestos intermediarios contienen un grupo funcional reactivo apropiado tal como un aril-halogenuro o triflato, se puede utilizar el grupo funcional para elaborar también al producto. Por ejemplo, cuando está presente 3-halógeno-fenilo en P-ÍR1)!,!!, es posible utilizar las condiciones estándar de Suzuki para copular un ácido aril-borónico para producir un producto de copulación tipo diarilo. Miyaura, N . , Yanagi, T . , Suzuki, ? . , Synth. Commun. , (1981) , 11; 7, 513-520. Otros grupos funcionales tales como un alcohol alifático se pueden convertir, por ejemplo, a un grupo fluoro mediante el uso de un agente para fluoración tal como DAST u otros grupos halogenuro mediante el uso de por ejemplo trifenilfosfina y cualquiera de yodo, N-bromosuccinimida o N-cloro-succinimida. Estos halogenuros pueden servir como grupos salientes para la elaboración posterior o pueden permanecer como sus it uyent es en compuestos activos de la fórmula la. En una manera similar, los alcoholes los alcoholes se pueden transformar hasta grupos salientes tales como los ejemplos no limitativos mesilo o tosilo empleando el halogenuro de sulfonilo o anhídrido de sulfonilo apropiado, en presencia de una base no nucleofilica junto con el alcohol para obtener el derivado de éster sulfónico. Otros grupos funcionales que también se pueden elaborar, se muestran en el siguiente ejemplo no limitativo (R7 es M1- (R2) n-P- (R1) mi) , en el cual la halogenación se puede efectuar sobre un átomo de carbono de una unidad oxazol empleando un agente para cloración tal como cloruro de sulfurilo.
EJEMPLOS A continuación se ilustran modalidades apropiadas de la invención mediante los siguientes ejemplos no limitativos. Las mediciones de RMN se efectúan en la escala delta (d) . Los compuestos preparados de conformidad con los ejemplos 1 a 39 y 100 A 328 son intermediarios. Los compuestos preparados de conformidad con los ejemplos 40 a 99 y 329 a 794 son productos finales.
INTERMEDIARIOS EJEMPLO 1 Acido 6-metilpiridin-4-carboxílico Se une un globo lleno con hidrógeno a un matraz que contiene ácido 2-cloro-6-metilpiridin-4-carboxilico (2 g, 12.0 mmoles), paladio al 10% en peso sobre carbón activado (0.5 g) , trietilamina (4.8 mi) y etanol (24 mi) y después se agita durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de celita, se lava con metanol y se concentra. El residuo se tritura con diclorometano y después se filtra para obtener ácido 6-metilpiridin-4-carboxílico como un sólido de color blanco; 1.05 g (66%) . XH RMN (MeOD) d (ppm) : 8.62 (d, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 2.55 (s, 3H) .
EJEMPLO 2 l-ciano-3-e ilbenceno Se hace burbujear argón en una solución de l-bromo-3-etilbenceno (2.5 g,13.5 mmoles) en DMF (37 mi) durante 10 minutos y después se agrega cianuro de zinc (1.75 g, 14.9 mmoles) y tetrakis (trifenil-fosfin) paladio ( 0 ) (1.56 g, 1.35 mmoles) . Después de agitar a 80°C durante la noche la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (35 mi) después se filtra a través de celita para remover el precipitado. El material filtrado se lava con agua (3x), salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 2% en hexano lo que permite obtener un liquido incoloro (1.42 g) . GC-mS (M+) : 131.18.
EJEMPLO 3 Acido 3-etilbenzoico Se agrega hidróxido de sodio 6M (25 mi) a 1-ciano-3-etilbenceno (1 g, 7.62 mmoles) en metanol (25 mi) y después se calienta hasta 100°C durante la noche. Después de concentrar la mezcla de reacción, la capa acuosa se lava con dicloromet ano (2x) , después se acidula el pH hasta 3 aproximadamente con HC1 12M. El precipitado se extrae con acetato de etilo después se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para obtener ácido 3-etilbenzoico como un aceite incoloro; 0.770 g (28% de rendimiento en los 2 pasos ) . 1ñ RMN (CDC13), d (ppm) : 7.76 (d, 2H) , 7.43 (m, 2H) , 2.67 (m, 2H),1.19 (t,3H) .
EJEMPLO 4 Acido 3-flttoro-5-metil-benzoico Se agrega HC1 concentrado (30 mi) a una suspensión fria (-5°C) de 5-amino isoftalato de dimetilo (20 g, 95.6 mmoles) en agua (75 mi), seguido por la adición en porciones de NaNC>2 (7.5 g, 109 mmoles) . La mezcla de reacción se agita después durante 15 minutos, después de lo cual se agrega HBF4 (18 mi, 100 mmoles, solución acuosa al 48%) . La mezcla resultante se agita a 0°C durante 30 minutos y el precipitado que se forma se recolecta mediante filtración y se lava con metanol frío (60 mi) y éter (60 mi) . El residuo se descompone después mediante calen amiento en un baño de aceite (~110°C) . La mezcla ya fría se diluye después con éter, se concentra sobre gel de sílice y se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea con acetato de etilo al 5% hexano como eluyente para obtener 9.0 g (44%) de producto como un sólido esponjoso de color blanco . 1E RMN (CDC13), d (ppm) : 8.57 (s, 1H) , 7.95 (d, 2H) , 3.97 ( s, 6H) .
Se trata una suspensión del éster dimetílico del ácido 5-fluoro-isoftálico (1.7 gr 8.0 mruoles) en metanol (41 mi) con hidróxido de sodio 1.0N (7.2 mi , 7.2 mmoles) . La reacción se deja agitando durante toda la noche a temperatura ambiente. Después que se concentra la solución, el residuo se disuelve en agua y se transfiere a un embudo de separación. La capa acuosa se lava con diclorometano (3 veces) y después se acidula con HC1 1.0 N hasta pH 2. Se utiliza acetato de etilo para extraer el precipitado, el cual se lava después con salmuera y se seca con sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el solvente al vacio, se aisla un total de 1.3 g (83%) del éster monometilico del ácido 5-fluoro-isoftálico como un sólido de color blanco. 1ft R N (DMSO), d (ppm) : 8.31 (t, 1H), 7.96 (m, 2H) , 3.91 (s, 3H) .
Se agregan trietilamina (2.2 mi, 16.0 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (1.0 mi, 8.0 mmoles) a una solución helada de éster monometilico del ácido 5-fluoro-isoftálico (1.3 g, 6.7 mmoles) en diclorometano (20 mi) y después se calientan hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se filtra y se concentra. El residuo se vuelve a disolver en tetrahidrof rano (10 mi) y después se agrega, mediante goteo, borohidruro de sodio (1.1 g, 29.02 mmoles) en agua (3ml). Después de 1 hora, la reacción se extingue con metanol y después se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos permite obtener 667 mg (54%) del éster metílico del ácido 3-fluoro-5-hidroximetil-benzoico como un aceite incoloro . XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.82 (s, 1H) , 7.63 (d, 1H) , 7.32 (dr 1H), 4.76 (s, 2H) , 3.93 (s, 3H) .
Se agrega etanol (2 mi) a un matraz de fondo redondo que contiene le éster metílico del ácido 3-fluoro-5-hidroximet il-benzoico (667 mg, 3.6 mmoles) y paladio (10% en peso sobre carbón activado, 300 mg) bajo argón. El matraz se evacúa utilizando un aspirador de agua y después se llena con hidrógeno proveniente de un globo. Después de agitar durante 2 h, se retira el paladio sobre carbón mediante filtración a través de celita. El material filtrado se concentra después para obtener 520 mg (87%) del éster metílico del ácido 3-fluoro-5-metil-benzoico . lR RMN (CDCI3), d (ppm) : 7.65 (s, 1H), 7.51 (d, 1H) , 7.08 (d, 1H) , 3.91 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) .
Se agrega hidróxido de litio 0.5 N (7.4 mi, 3.7 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido 3-fluoro-5-met il-benzoico (520 rag, 3.1 mmoles) en tetrahidrofu ano (7.4 mi) . La mezcla de reacción se agita a 75 °C durante 2 h y después se elimina el solvente al vacío. El residuo se disuelve en una cantidad pequeña de agua y después se acidula (pH 2 aproximadamente) mediante la adición de HC1 al 10% (acuoso) . Después de extraer la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica se lava después con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener 469 mg (98%) de ácido 3-fluoro-5-metil-benzoico como un sólido de color blanco. 1R RMN (DMSO) , d (ppm) : 7.62 (s, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.32 (dr 1H), 2.38 (s, 3H) .
EJEMPLO 5 Acido 3-metoximetil-benzoico Se calienta una mezcla de éster metílico del ácido. 3-bromomet il-benzoico (556 mg, 2.4 mmoles) y carbonato de potasio (670 mg, 4.9 mmoles) en metanol (10 mi) y tetrahidrofurano (10 mi) a 55°C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con agua y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Después de secar al vacio, se aisla el éster metílico del ácido 3-metoximetil-benzoico (436 mg, cuantitativo) como un sólido de color blanco. ?? RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.01 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H) , 7.43 (t, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.41 (s, 3H) .
Se agrega hidróxido de sodio 1N (3.6 mi, 3.6 mmoles) a un éster metílico del ácido 3-metoximetil-benzoico (436 mg, 2.4 mmoles) en metanol (5 mi) y tetrahidrofurano (5 mi) . La mezcla de reacción se agita a 70°C durante 30 minutos y después se elimina el solvente al vacío. El residuo se disuelve en una cantidad pequeña de agua y después se acidula (pH 2 aproximadamente) mediante la adición de HC1 1N (acuoso) . Después de extraer la capa acuosa con acetato de etilo, la capa orgánica se lava después con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener 395 mg (98%) de ácido 3 -metoximet i 1 -benzoico como un sólido de color blanco. ½ RMN (DMSO), d (ppm) : 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, 1H) , 7.56 (d, 1H) , 7.48 (t, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 3.31 (s, 3H) .
EJEMPLO 6 J?-hidroxi-3-metoxi-benzamidina Utilizando el procedimiento general de Shine et al., J. Heterocyclic C em. (1989) 26:125-128, se agregan clorhidrato de hidroxilamina (22 mi, 5 M, 110 mmoles) e hidróxido de sodio (11 mi, 10 M, 110 mmoles) a una solución de 3-metoxibenzonitrilo (11.5 mi. 94 mmoles) en etanol (130 mi) . La mezcla de reacción se calienta después a reflujo (80°C) durante 12 h. Después que se enfria la mezcla, se elimínala mayoría del solvente al vacío. El producto crudo se separa entre acetato de etilo y agua, se lava con salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro y el solvente se elimina al vacío. La cromatografía de vaporización instantánea con gel de sílice utilizando acetato de etilo al 35-50% en hexano produce el compuesto del título (8.05 g, 52%).
Los ejemplos 7-9 se preparan en un método análogo el procedimiento indicado en el ejemplo 6.
EJEMPLO 7 W-hidroxi-benzamidina El compuesto IV-hidroxi-benzamidina (4.83 g, 91%, sólido de color blanco) se obtiene a partir de benzonitrilo (4 g, 38.9 inmoles), clorhidrato de hidroxilamina (8.89 mi, 44.0 inmoles) e hidróxido de sodio (4.49 mi, 45.0 mmoles) en etanol (30 mi) . XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.81 (pico ancho, 1H) , 7.63 (m, 2H) , 7.39 (m, 3H) , 4.91 (s, 2H) .
EJEMPLO 8 lí-hidroxi-3-metil-benzamidina El compuesto .N-hidroxi-3-met il-benzamidina (3.65 g, 94%, sólido de color blanco) se obtiene a partir de m-tolunitrilo (3 g, 26.0 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (5.9 mi, 29.6 mmoles), e hidróxido de sodio (3.0 mi, 29.9 mmoles) en etanol (20 mi). 1ñ RMN (CDCI3) , d (ppm): 8.25 (pico ancho, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.25 (m, 2H) , 4.88 (s, 2H), 2.38 (s, 3H) .
EJEMPLO 9 3-ciano-g-hidroxi-benzamidina El compuesto 3-ciano-I\7'-hidroxi-benzamidina (1.32 g, 52% , sólido de color blanco) se obtiene a partir de i softalonitrilo (2 g, 15.6 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (3.12 mi, 5 M, 15.6 mmoles) e hidróxido de sodio (15.6 mi, 1 M, 15.6 mmoles) en etanol (20 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 20-50% en hexanos. XH RMN (DMSO), d (ppm) : 9.91 (s,lH), 8.06 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.85 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 6.01 (bs, 2H) .
EJEMPLO 10 5 -cloróme il-3- (3-meto i-f nil) -[1,2,4] oxadiazol Se agregan cloruro de cloroacetilo (0.72 mi, 9.03 mmoles) y trietilamina (1.50 mi, 10.23 mmoles) a A7-hidroxi- 3-metoxi-benzamidina (1 g, 6.02 mmoles) en diclorometano (12.0 mi) a 0°C y la mezcla resultante se agita durante 20 min . Para efectuar la ciclización hasta oxadiazol, se concentra la solución y se agrega DMF (20 mi) al residuo y se calienta a 120°C durante 5 h. El producto se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexano para obtener 0.90 g (66% de rendimiento en los 2 pasos) del compuesto del titulo (aceite de color amarillo) . XH R N (CDC13), d (ppm) : 7.68 (m, 1M, 7.60 (d, 1H) , 7.40 (t, 1H) , 7.07 (m, 1H) , 4.76 (s, 2H) , 3.88 (s, 3H) . Los ejemplos 11-14 se preparan en un método análogo el procedimiento indicado en el ejemplo 10.
EJEMPLO 11 5-elorómetil-3 -fenil- [1,2,4] oxadiazol El compuesto 5-clorometil-3-fenil- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol (1.62 g, 57% de rendimiento en los 2 pasos, aceite de color amarillo) se obtiene a partir de cloruro de cloroacetilo (1.76 mi, 22.05 inmoles) y trietilamina (3.32 mi, 24.99 mmoles) con iV-hidroxi-benzamidina (2 g, 14.7mmoles) en diclorometano (29.3 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 10% en hexano. 1 RMN (CDCI3), d (ppm) : 8.08 (m, 2H) , 7.51 (m, 3H) , 4.76 (s, 2H) .
EJEMPLO 12 5-clorómetil-3-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol El compuesto 5-clorometil-3-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol (1.75 g, 62% de rendimiento en los 2 pasos, aceite de color amarillo) se obtiene a partir de cloruro de cloroacetilo (1.59 mi, 20.0 mmoles) y trietilamina (3.00 mi, 22.7 mmoles) con JV-hidroxi-3-metil-benzamidina (2 g,13.3 mmoles) en diclorometano (26.6 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 10% en hexano . aH RMN (CDC13), d (ppm) : 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.36 (m, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) .
EJEMPLO 13 3- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -benzonitrilo El compuesto 3- ( 3-clorometil- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-5-il) -benzonitrilo (3.57 g, 43%) se obtiene a partir de 2-cloro-W-hidroxi-acetamidina (4.05 g, 37.4 mmoles) y cloruro de 3-cianobenzoilo (6.2 g, 37.4 mmoles) en diclorometano (60 mi) con trietilamina (6.5 mi, 46.7 mmoles) . La purificación se efectúa cromatografía en gel de sílice. 1H R N (CDCI3) , d (ppm) : 8.47 (bs, 1H) , 8 (dd, 1H) , 7.91 (dd, 1H) , 7.72 (t , 1H) , 4.70 (s , 2H) GC- S (M+) : 219.
EJEMPLO 14 3- (5-clorómetil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -benzonitrilo El compuesto 3- ( 5-clorometil- [ 1 , 2 , ] -oxadiazol-3-il ) -benzonitr ilo (1.2 g, 87%, sólido de color café claro) : 3-ciano-i\J-hidroxi-benzamidina (1.0 g, 6.2 mmoles), t riet ilamina (1.5 mi, 10.6 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (0.74 mi, 9.3 mmoles) en diclorometano (12 mi) . La purificación se efectúa mediante decoloración con gel de sílice. 1H RMN (CDCI3), d (ppm) : 8.40 (s, 1H, 8.32 (d, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.64 (t, 1H) , 4.77 (s, 2H) .
EJEMPLO 15 3-clorometil-5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se agrega cloruro de 3-metil-benzoilo (0.80 mi, 6.1 mmoles) a una solución de 2 -cloro- W-hidroxi-acetamidina (440 mg, 4.1 mmoles) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. Después se agrega trietilamina (0.62 mi, 4.5 mmoles) y la mezcla resultante se agita durante 30 minutos. El producto se separa en diclorometano y la capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca con sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la cromatografía de vaporización instantánea en sílice (acetato de etilo al 10-20% en hexanos) producen el intermediario de éster acíclico (814 mg) . Se calienta una solución de este intermediario en DMF (10 mi) a 135°C durante 4 h. El producto se divide en acetato de etilo y la capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca con sulfato de sodio. La evaporación del solvente y la cromatografía de vaporización instantánea en sílice (acetato de etilo al 5% en hexanos) produce 3-clorometil-5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (469 mg, 54% en los 2 pasos, sólido de color blanco) . XH RMN (CDC13), d (ppm) : 7.99 (s, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.43 (d, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H).
EJEMPLO 16 3 -clorómeti1-5- (3-fliioro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se agrega DMF (10 mi) a una mezcla de ácido 3-fluorobenzoico (710 mg, 5.07 mmoles), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodi-imida (EDCI) (972 mg, 5.07 inmoles), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBt) (685 mg, 5.07 mmoles) y 2-cloro-I\J-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4.61 mmoles) a temperatura ambiente y después se agita durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3 veces) y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Se agrega DMF (14 mi) al residuo y la solución resultante se calienta a 135°C durante 3.5 h para efectuar la ciclización hasta oxadiazol. Después de enfriar la mezcla de reacción se lava con agua (3 veces) y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Se obtiene 3-clorometil-5- ( 3-fluoro-fenil) - [lr 2,-4] oxadiazol (383 mg, 35% de rendimiento en los 2 pasos, aceite de color amarillo) mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice, utilizando acetato de etilo al 5% en hexano . l H RMN (CDC13), d (ppm) : 7.96 (d, 1H) , 7.86 (m, 1H) , 7.54 (m,lH), 7.33 (m, 1H) , 4.68 (s, 2H) .
Los ejemplos 17-30 se preparan en un método análogo el procedimiento indicado en el ejemplo 16.
EJEMPLO 17 3-clorometil-5--biofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5-tiofen-3-il-[1, 2, ] oxadiazol (197 mg, 20% de rendimiento en los 2 pasos, sólido de color blanco) a partir del ácido 3-tiofencarboxilico (700 mg, 4.96 inmoles) , EDCI (950 mg, 4.96 mmoles) , HOBt ( 670 mg, 4.96 mmoles) y 2-cloro-iV-hidroxi-acetamidina (538 mg, 5.46 mmoles) en D F (10 mi) . El producto aciclico se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna eluyendo con diclorometano : hexano : acetato de etilo 2:1.2:0.8. El compuesto del título se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.28 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.48 (m, 1H) .
EJEMPLO 18 3- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol -5 -il) - 5 -me il - piridina Se obtiene 3 - ( 3 -clorómet il - [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol-5-il ) -5-metil-piridina (25 mg, 4% de rendimiento en los 2 pasos) a partir de ácido 5-metilnicotínico (472 mg, 3.44 mmoles), EDCI (652 mg, 3.44 mmoles), HOBt (465 mgr 3.44 mmoles) y 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (340 mg, 3.13 mmoles) en DMF (10 mi) . El intermediario aciclico se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 100%; también se aislan 200 mg (30%) del éster aciclico como producto secundario.
EJEMPLO 19 3-clorómetil-5- ( 3-nitro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- ( 3-nitro-fenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (335 mg, 30% de rendimiento en los 2 pasos, sólido de color amarillo) a partir de ácido 3-nitrobenzoico (847 mg, 5.07 mmoles), EDCI (972 mg, 5.07 mmoles), HOBt (685 mg, 5.07 mmoles) y 2-cloro-W-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4.61 mmoles) en DMF (10 mi). El intermediario aciclico se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 100%. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 15% en hexano . XH R N (CDC13), d (ppm) : 9.03 (t, 1H) , 8.50 (t, 2H), 7.79 (t, 1H), 4.71 (s, 2H) EJEMPLO 20 4- ( 3 -cloróm il- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -2 -meti1- piridina Se obtiene 4 - ( 3 - clorometi 1- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -2-metil-piridina (316 mg, 28% de rendimiento en los 2 pasos, aceite de color amarillo) a partir de ácido 6 -meti Ipiridin- 4 -carboxíli co (800 mg, 5.8 inmoles) , EDCI (1.12 g, 5.8 mmoles) , HOBt (788 mg, 5.8 mmoles) y 2-cloro-W-hidroxi-acetamidína (575 mg, 5.3 mmoles) en DMF (10 mi) más trietilamina (536 mg, 5.3 mmoles) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 30% en hexano . 1E RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.75 (d, 1H) , 7.88 (s, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 2.70 (s, 3H) EJEMPLO 21 3-clorometil-5- (3-etil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-cloromet il-5- (3-etil-fenil) - [ 1 , 2 ,, 4 ] oxadiazol (446 mg, 52% de rendimiento en los 2 pasos, aceite de color amarillo) a partir de ácido 3-etilbenzoico (770 mg, 3.81 mmoles), EDCI (803 mg, 4.19 mmoles), HOBt (566 mg, 4.19 mmoles) y 2-cloro-W-hidroxi-acet amidina (454 mg, 4.19 mmoles) en DMF (10 ml) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1E RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.96 (t, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 4.68 (s, 2H) , 2.74 (m, 2H) , 1.28 (m, 3H) .
EJEMPLO 22 3- (3 -clorómetil [1,2,4] oxadiazol-5-il) -fenil] -dimetil- amina Se obtiene 3- (3-clorometil- [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il ) -fenil] -dimetil-amina (40 mg, 4% de rendimiento en los 2 pasos, sólido de color amarillo) a partir de ácido 3- (dimetilamino) benzoico (656 mg, 3.97 mmoles), EDCI (761 mg, 3.97 mmoles), HOBt (536 mg, 3.97 mmoles) y 2 -cloro-W-hidroxi-ace amidina (500 mg, 3.6 mmoles) en DMF (10 ml ) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.46 (t, 2H) , 7.37 (t, 1H) , 6.94 (d, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 3.04 (s, 6H) .
EJEMPLO 23 3 -cloróme il-5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-cloromet il-5- ( 3-clorofenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (406 mg, 43% de rendimiento en los 2 pasos, sólido de color blanco) a partir de ácido 3-clorobenzoico (708 rug, 4.52 mmoles), EDCI (866 mg, 4.52 mmoles) , HOBt (611 mg, 4.52 mmoles) y 2-cloro-iV-hidroxi-acetamidina (446 mg, 4.11 mmoles) en DMF (10 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. ÍE RMN (CDC13), d (ppm) : 8.17 (t, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.50 (t, 1H) , 4.68 (s, 2H) .
EJEMPLO 24 3-cloróme il-5- (3-trifluorometoxi-£enil) -[1,2,4]- oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- (3-trifluorometoxi-fenil) - [1, 2 , 4 ] oxadiazol (707 mg, 55% de rendimiento en los 2 pasos, aceite de color amarillo claro) a partir de ácido 3-trifluorometoxibenzoico (1.05 g, 5.07 mmoles) , EDCI (972 mg , 5.07 mmoles) , HOBt (685 mg, 5.07 mmoles) y 2-cloro- -hidroxi-acetamidina (500 mg, 4.61 mmoles) en DMF (10 ml) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1ñ RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.10 (m, 1H) , 8.03 (s, 1H) , 7.61 (t, 1H) , 7.48 (d, 1H), 4.69 (s, 2H) .
EJEMPLO 25 5- ( 3-bromo-fenil) -3 -clorómetil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 5- ( 3-bromo-fenil ) -3-clorometil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (707 mg, 55% de rendimiento en los 2 pasos, sólido de color blanco) a partir de ácido 3-bromobenzoico (1.05 g, 5.07 mmoles), EDCI (972 mg, 5.07 mmoles), HOBt (685 mg, 5.07 mmoles) y 2-cloro-W-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4.61 mmoles) en DMF (10 ml) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 5% en hexano. 1ñ RMN (CDCI3) d (ppm): 8.10 (m, 1H) , 8.03 (s, 1H), 7.61 (t, 1H) , 7.48 (d, 1H), 4.69 (s, 2H).
EJEMPLO 26 3-clorómetil-5-tiofen-2 -il- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5-tiofen-2-il- [1, 2, 4] -oxadiazol (202 mg, 20%, sólido de color blanquecino) a partir de ácido tiofen-2-carboxí lico (649 mg, 5.1 mióles) , 2-cloro-W-hidroxi-acetamidina (500 mg, 4.6 inmoles), EDCI (972 mg, 5.1 mmoles) y HOBt (684 mg, 5.1 mmoles) en DMF (5 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos. XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.00 (s,lH) , 7.83 (d,lH) , 7.19 (t, 1H) , 4.13 (s, 2H) .
EJEMPLO 27 3-clorómetil -5- (3-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- ( 3-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol (312 mg, 46%, aceite incoloro) a partir de ácido 3-f luoro-5-metil-benzoico (469 mg, 3.0 mmoles), 2 -cloro-iV-hidroxi-acet amidina (363 mg, 3.3 mmoles), EDCI (641 mg, 3.3 mmoles) y HOBt (452 mg, 3.3 mmoles) en DMF (5 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos. ?? RMN (CDCI3), d (ppm) : 7.79 (s, 1H) , 7.65 (d,lH), 7.15 (d, 1H) , 4.67 (s, 2H), 2.46 (s, 3H) .
EJEMPLO 28 3-cloroitie,fcil-5-tiazol-4-il- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5-tiazol-4-il- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol (37 mg, 5%, sólido de color amarillo) a partir de ácido tiazol-4-carboxilico (500 mg, 3.9 inmoles), 2-cloro-W-hidroxi-acetamidina (462 mg, 4.3 mmoles) , EDCI (817 mg, 4.3 mmoles) y HOBt (575 mg, 4.3 mmoles) en DMF (5 mi) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 30% en hexanos . 1H RMN (CDC13) , d (ppm) : 9.02 (d, 1H) , 8.42 (d, 1H) , 4.70 (s, 2H) .
EJEMPLO 29 3-clorometil-5- (3-yodo-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- ( 3-yodofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol (2.9 gr 44%, sólido de color blanco) a partir de ácido 3-yodo-benzoico (5.0 g, 20.2 mmoles), 2-cloro-iV-hidroxi-acet amidina (2.4 g, 22.2 mmoles), EDCI (4.3 g, 22.2 mmoles) y HOBt (3.0 g, 22.2 mmoles) en DMF (10 mi) . El intermediario de éster acíclico se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 50-80% en hexanos. El compuesto del titulo se purifica mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos . a? RMN (CDC13), d (ppm) : 8.52 (s, 1H) , 8.13 (d, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.29 (t, 1H) , 4.68 (s, 2H) .
EJEMPLO 30 3-clorometil-5- (3-metoximetil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3-clorometil-5- ( 3-metoximetil-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (193 mg, 34%, aceite de color amarillo claro) a partir de ácido 3-metoximetil-benzoico (395 mg, 2.4 mmoles), 2-cloro-iV-hidroxi-acetamidina (284 mg, 2.6 mmoles), EDCI (501 mg, 2.6 mmoles) y HOBt (353 mg, 2.6 mmoles) en DMF (5 mi). La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos. ?? RMN (CDCI3), d (ppm) : 8.14 (s, 1H) , 8.08 (d, 1H) , 7.61(d,lH), 7.53 (t, 1H), 4.68 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.44 (s, 3H) .
EJEMPLO 31 5-furan-2-il-4-metil-4ff- [ 1 , 2,4] triazol-3-tiol Se agrega cloruro de 2-furoilo (0.76 mi, 7.66 mmoles) mediante goteo, a una solución de 4-metil-3-tiosemicarbazida (732 mg, 6.96 mmoles) y piridina (7 mi) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (100 mi), se lava en forma sucesiva con agua (3x100 mi) y salmuera (100 mi) . La fase orgánica se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra al vacio. El residuo se suspende en bicarbonato de sodio (70 mi, 69.6 mmoles, 1 M en agua) y se deja agitando a 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria hasta 0°C, después se lleva a pH de aproximadamente 6 utilizando ácido clorhídrico (70 mi, 1 N en agua) . El compuesto del título (298 mg) se recolecta mediante filtración como un sólido de color blanco. 1R RMN (CDC13), d (ppm) : 11.4 (bs,lH) , 7.63 (d,lH), 7.02 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H) , 3.83 (s, 3H) .
Los ejemplos 32-35 se preparan en un método análogo el procedimiento indicado en el ejemplo 31.
EJEMPLO 32 4-metil-5-fenil-4H- [1 ,2 , 4] riazol-3-tiol Se obtiene 4~metil-5-fenil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-tiol (478 mg, sólido de color blanquecino) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (732 mg, 6.96 mmoles) y piridina (7 mi) con cloruro de benzoilo (0.89 mi, 7.66 mmoles). Después se agrega bicarbonato de sodio (70 mi, 69.6 mmoles, 1 M en agua) a 100°C durante la noche y el compuesto del titulo se recolecta mediante filtración. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 12.3(bs, 1H), 7.55 (m, 5H) , 3.65 (s, 3H) .
EJEMPLO 33 4-me il-5-piridin-2-il-4H- [1 ,2,4] triazol-3-tiol Se obtiene 4-metil-5~piridin-2 -il-4H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-t iol (44 mg, sólido de color verduzco) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (537 mg, 5.11 mmoles) y piridina (7 mi) con clorhidrato de cloruro de 2-piridincarbonilo (1.00 g, 5.62 mmoles). Después se agrega bicarbonato de sodio (51 mi, 1 M en agua) a 100°C durante la noche y el compuesto del titulo se recolecta utilizando extracción y evaporación. a? RMN (CDCI3), d (ppm) : 11.1 (bs, 'lH), 8.70 (d, 1H) , 8.02 (d, 1H) , 7.84 (m, 1H), 7.41 (dd, 1H) , 4.05 (s, 3H) .
EJEMPLO 34 5- (4-bencil-morfolir.-2-il) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol- 3-tiol Se obtiene (83.3 mg, sólido de color amarillo sucio) a partir de 4 -metil- 3-tiosemi-carbazida (346 mg , 3.29 mmoles) y piridina (7 mi) con clorhidrato de cloruro de -bencil-2 -morfolin-carbonilo (1.00 g, 3.62 mmoles). Después se agrega bicarbonato de sodio (33 mi, 1 M en agua) a 100°C durante la noche y el compuesto del titulo se recolecta utilizando extracción y evaporación. 1R RMN (CDCI3) , d (ppm) : 9.48 (bs, 1H) , 7.25 (m, 5H) , 4.68 (dd, 1H), 3.86 (dAb, 1H) , 3.68 (tAB, 1H), 3.59-3.64 (m, 5H) , 3.07 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.61 (t, 1H) , 2.37 (dt, 1H) .
EJEMPLO 35 5-ter-butil-4-me il-4H- [1 ,2,4] riazol-3-tiol Se obtiene 5-ter-butil-4 -metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-tiol (2.21 g, 83%, sólido de color blanquecino) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (1.80 g, 17.2 inmoles) y piridina (20 mi) con cloruro de trimetilacetilo (1.92 mi, 15.6 mmoles) . Después se agrega hidróxido de sodio (200 mi, 5% en agua) y se deja agitando a 60 °C durante la noche y el compuesto del titulo se recolecta mediante extracción y evaporación. ¾ RMN ( CDCI3 ) , d (ppm)': 11.7 (bs, 1H) , 3.72 (s, 3H) 1.40 (s, 9H) .
EJEMPLO 36 4-metil-5-piridin-3-il-4H- [1,2,41 triazol-3-tiol Se agita una solución de 4-metil-3-tiosemicarbazida (902 mg, 8.58 mmoles), ácido nicotinico (960 mg, 7.80), EDCI (1.64 g, 8.58 mmoles), HOBt (1.16 g, 8.58 mmoles) en DMF (10 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (100 mi), se lava en forma sucesiva con ácido clorhídrico (50 mi, al 10% acuoso), agua (50 mi), carbonato de sodio saturado (50 mi, acuoso), agua (50 mi) y salmuera (50 mi). La fase orgánica se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio. El residuo se agita en hidróxido de sodio (53.4 mi, 66.7 mmoles, 5% acuoso) a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, después se lleva cuidadosamente hasta pH de aproximadamente 6 utilizando ácido clorhídrico (1 N en agua) . La fase acuosa se satura con cloruro de sodio sólido, después se extrae con acetato de etilo (4x50 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (100 ral) , se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacío (180 mg, sólido de color blanquecino) . 1R RMN (CDC13) , d (ppm) : 11.6 (bs, 1H) , 8.94 (s, 1H) , 8.83 (dd, 1H) , 7.98 (m, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 3.69 (s, 3H) .
Los ejemplos 37-39 se preparan en un método análogo el procedimiento indicado en el ejemplo 36.
EJEMPLO 37 4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[l ,2 , 4 ] triazol-3-tiol Se obtiene 4 -met il-5-t iofen-3-il- 4H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-tiol (693 mg, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (902 mg, 8.58 mmoles) , ácido 3-tiofencarboxí lico (1 g, 7.80 mmoles) , EDCI (1.64 g, 8.58 mmoles), HOBt (1.16 g, 8.58 mmoles) en DMF (10 mi) . Después hidróxido de sodio (88 mi, 110 mmoles, 5% acuoso) a 60°C durante la noche y el compuesto del título se recolecta extracción y evaporación. 1H R N ( CDCI3 ) , 8 (ppm) : 11.4 (bs, 1H), 7.77 (dd, 1H) , 7.51 (dd, 1H) , 7.42 (dd, 1H) , 3.61 (s, 3H) .
EJEMPLO 38 4-me il-5-tiazol-4-il-4H- [1 ,2,4] riazol-3-tiol Se obtiene 4 -metil-5 -tia zol-4 -Í1-4H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-t iol (71.2 mg, aceite de color amarillo pegajoso) a partir de 4-metil-3-t iosemicarbazida (902 mg, 8.58 mmoles), 4-carboxitiazol (1.01 g, 7.80), EDCI (1.64 g, 8.58 mmoles), HOBt (1.16 g, 8.58 mmoles) en DMF (10 mi) . Después hidróxido de sodio (43 mi, 54 mmoles, 5% acuoso) a 60°C durante la noche y el compuesto del título se recolecta extracción y evaporación.
EJEMPLO 39 5-ciclohexil-4-metil-4H- [1 ,2,4] riazol-3-tiol Se obtiene 5-ciclohexil-4-met Í1-4H- [ 1 , 2 , ] -triazol-3-tiol (403 mg, sólido color beige) a partir de 4-metil-3-tiosemicarbazida (1.80 g,17.2 mmoles), ácido ciclohexan-carboxilico (2 g,15.6 mmoles), EDCI (2.99 g, 17.2 mmoles) y HOBt (2.10 g, 17.2 mmoles) en DMF (20 mi); después hidróxido de sodio (195 mi, 244 mmoles, 5% acuoso) a 60°C durante la noche.
EJEMPLO 40 2- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3- ilme ilsulfañil ] -Iff-benzoimidazol Se agrega lií-benzoimidazol-2-tiol (150 mg, 1 mmoles) a una solución del 3-clorometil-5- (3-metoxi-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol (30 mg, 0.13 mmoles) y carbonato de potasio (50 mg, 0.36 mmoles) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. El solvente se elimina al vacio y el producto se obtiene mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 20-100% en hexano . 1ñ RMN (CDC13), d (ppm) : 7.71 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.53 (m, 2H) , 7.42 (t, 1H), 7.18 (se traslapan, m, 3H) , 4.52 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H).
Los ejemplos 41-92 se preparan en un método análogo el procedimiento indicado en el ejemplo 40.
EJEMPLO 41 5- (3-metoxi-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol El compuesto del titulo se prepara a partir de 3 -elorómetil- 5- ( 3-metoxi-fenil ) -[l,2,4]oxadiazol (50 mg, 0.22 mmoles), carbonato de potasio (92.4 mg, 0.67 inmoles), 4-metil- 5 -1iofen-2 -il-4 E- [1,2,4]-triazol-3-tiol (52.8 mg, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 30-40% en hexanos lo que permite obtener 76 mg (90%) del compuesto del titulo como un sólido de color blanco. xñ RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.68 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 7.49 (m, 2H) , 7.41 (t, 1H), 7.15 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) . LC-MS (M+l)+ 386.3.
EJEMPLO 42 3- [5- (l-metil-5-tiofen-2-il-lff-imidazol-2- ilsul anilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-3 -il ] -benzonitrilo Se obtiene 3- [ 5- ( l-metil-5-tiofen-2-il-lE-imidazol-2 -i lsulfanilmetil ) -[1,2,4] oxadiazol -3-il] -benzonitrilo (39 mg, 47%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-3- ( 5-clorometil- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il ) -benzonitrilo (50 mg, 0.22 mmoles), carbonato de potasio (92.4 mg, 0.67 mmoles), 4-metil-5-tiofen-2-il-4fí- [1, 2 , 4] triazol-3-tiol (52.8 mg, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 50-70% en hexanos. XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.34 (s, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 7.79 (d, 1H) , 7.60 (t,lH), 7.53 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) . LS-MS (ES+ barrido completo, C17Ha2N6OS2 ) M+ calculado 380.05, encontrado (M+l)+ 381.04.
EJEMPLO 43 3- (4-metil-5-tio£en-2-il-4H- G1 ,2,4] traiazol-3- i1sulfanilmetil ) -5-fenil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 4 -met il- 5-t iofen-2-il- 4H- [1,2,4] traia zol-3 -ilsulfanilmetil ) -5-fenil- [1, 2, 4] -oxadiazol (41.2 mg, 44%, sólido de color blanquecino) a partir de 3-clorometil-5-fenil- [ 1 , 2 , ] oxadiazol (50 mg, 0.26 mmoles) , carbonato de potasio (106 mg, 0.77 mmoles), 4-metil-5-tiofen-2-il-4 fl- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-tíol (60.8 rag, 0.31 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos . 1ñ RMN ( CDCI3 ) , 8 (ppm) : 8.09 (m, 2H) , 7.57 (m, 5H) , 7.17 (dd,lH), 4.53 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) .
EJEMPLO 44 2- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3- ilmetilsulfañil ] -5-metil-l£r-benzoimidazol Se obtiene 2- [ 5- ( 3-metoxi-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-ilmet ilsulfañil] -5-metil-lff-be zoimidazol (75.5 mg, 70.5%, espuma de color blanco) a partir de 3-clorometil-5- ( 3-metoxi-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (82 mg, 0.365 mmoles), carbonato de potasio (210 mg, 1.520 mmoles), 2-tiol-5-metil-lH-benzoimidazol (50 mg, 0.305 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea de SPE utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos seguido por trituración con acetato de etilo. XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 11.95 (bs, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.70 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.21 (dd, 2H), 7.17 (d, 1H) , 4.40 (s, 2H) , 3.95 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) .
EJEMPLO 45 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff- [1 ,2 ,4] triazol-3- i1s lfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3 -ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2,4] -oxadiazol (76 mg, 85%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol (50 mg, 0.24 inmoles) , carbonato de potasio (99.4 mg, 0.72 mmoles), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-tiol (56.7 mg, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 50-70% en hexanos. 1R RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.89 (m, 2H) , 7.50 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 7.18 (t, 1H), 4.52 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .
EJEMPLO 46 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [ ,2 , 4] triazol-3-il- sulfanilmetil) -5- (3-trifluorometil-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol Se obtiene 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5- (3-trifluorometil-fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (84 mg, 86%, sólido de color blanco) a partir de 3-clor omet il-5- ( 3 -t rifluoro-metil-fenil ) -[1, 2, ] oxadiazol (60 mg, 0.23 mmoles) , carbonato de potasio (95 mg, 0.69 mmoles), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-tiol (54 mg, 0.27 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40-60% en hexanos . 1E RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.38 (s, 1H) , 7.29 (d, 1H) , 7.86 (dr 1H) , 7.68 (t, 1H) , 7.50 (t, 2H) , 7.19 (m, 1H) , 4.57 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) .
EJEMPLO 47 3- (3-metoxi-fenil) -5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 3-itiet oxi-fenil ) -5- ( 4 -met il- 5-tiofen-2~il-4H-[l, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol (74.3 mg, 88%, sólido de color blanco) a partir de 4 -met il-5-t iofen-2-il-4H- [ 1 , 2 , 4 ] tr iazol-3-tiol (53.3 mg, 0.27 mmoles) , 5-cloromet il-3- ( 3-met oxi-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol (50 mg, 0.22) mmoles), y carbonato de potasio (92.6 mg, 0.67 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40-70% en hexano. XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.62 (d, 1H), 7.52 (d, 2H) , 7.48 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.06 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) . LC-MS (MH+) : 386.06.
EJEMPLO 48 5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3- ilsulfanilmetil) -3-fenil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, 4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -3-fenil- [1, 2, 4] -oxadiazol (79.9 mg, 87%, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il- H- [l,2,4]triazol-3-tiol (86.8 mg, 0.44 mmoles), 5-clorometil-3-fenil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.26 mmoles), y carbonato de potasio (152.0 mg, 1.1 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (-vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40-70% en hexano. 1 R RMN (CDCI3), d (ppm): 8.02 (d, 2H) , 7.47 (m, 5H) , 7.18 (t , 1H) .
JEMPLO 49 5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff-[l,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil) -3-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 5- ( 4-metil-5-tiofen-2-il~4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -3-m-tolil- [1,2,4]-oxadiazol (71.8 mg, 91%, sólido de color blanco) a partir de -met il-5-tiofen-2 -il- H- [ 1 , 2 , ] triazol-3-tiol (78.9 mg, 0.40 inmoles) r 5-clorometil-3-m-tolil-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles) y carbonato de potasio (138.2 mg, 1.0 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 45-65% en hexano. 1-H RMN (CDC13), d (ppm) : 7.82 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) . LC-MS (MH+) : 370.06.
EJEMPLO 50 3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo Se obtiene 3- [3- ( 4 -metil-5-tiofen-2-il-4JÍ- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol- 5-il] -benzonit rilo (130 mg, 75%) a partir de 3-(3-clorometil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-benzonitrilo (100 mg, 0.45 inmoles) con K2CO3 (189 mg, 1.36 mmoles) y 4-metil-5- (2-tienil) 1, 2, 4-tr iazol-3-tiol (110 mg, 0.54 mmoles) en acetonitrilo a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 50% en diclorometano . XH RMN(CDC13), d (ppm) : 8.38 (bs, 1H) , 8.32 (d, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.68 (t, 1H), 7.51 (dd, 2H) , 7.18 (dd, 1H) , 4.56 (s, 2H), 3.75 (s, 3H) . LC-MS (M+H)+: 381.
EJEMPLO 51 3- [4-metil-5- ( 2 -me il-tlazol-4-il) -4H- [1 ,2 , 4] triazol- 3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- [4-metil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -4H- [1,2,4] -triazol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4]-oxadiazol (82.8 mg, 90%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles), carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmoles), 4-metil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -4H- [1, 2, 4] -t iazol-3-tiol (61 mg, 0.29 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos . 1E RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.96 (s, 1H) , 7.88 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.75 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .
EJEMPLO 52 3- [5- (2-metil-tiazol-4-il) -[1,3,4] oxadiazol-2- ils lfanilmetil] -5-m- olil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- [ 5- ( 2-metil-tiazol-4-il) - [ 1 , 3 , 4 ] -oxadiazol-2-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2, ]oxadiazol (89 mg, 99%, sólido de color blanquecino) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles), carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmoles), 5- (2-metil-triazol-4-il) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-tiol (57.3 mg, 0.29 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. XH RMN (CDCI3), d (ppm) : 7.97 (s, 1H), 7.90 (m, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 4.66 (s, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 53 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 ,2 ,4] triazol-3- ilsulfanilme il) -5-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( -metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5 -tiofen-2-il- [1,2,4]-oxadiazol (80 mg, 88%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5-tiofen-2-il- [1,2, 4] oxadiazol (50 mg, 0.25 mmoles), carbonato de potasio (103 mg, 0.75 mmoles), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [ 1 , 2 , ] triazol-3-tiol (59 mg, 0.30 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 50-70% en hexanos . 1E R N (CDC13), d (ppm) : 7.89 (d, 1H) , 7.65 (m, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.19 (m, 2H) , 4.50 (t, 2H), 3.74 (s, 3H) .
EJEMPLO 54 3- [5- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -4-metil-4JEf- [ 1 ,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- [ 5- ( 2 , 4 -dimet il-t iazol-5-il ) -4 -metil-4ff~ [1, 2, 4 ] triazo 1-3- ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol (54.2 mg, 57%, sólido de color blanquecino) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.24 inmoles) , carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmoles) , 5- (2 , 4 -dimet il-t iazol-5-il) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol (65.1 mg, 0.29 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1E RMN (CDC13), d (ppm) : 7.88 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.49 (s, 3H) , 2.73 (s, 3H) , 2.43 (d, 6H) .
EJEMPLO 55 3- [4-metil-5- (5-ni ro-£uran-2-il) -4H- [ 1 , 2 , 4 ] riazol- 3 -ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- [ -metil-5- ( 5-nitro-furan-2-il)-4H-[l,2,4] tria zol -3 -ilsulfanilmetil] -5-rn-t olil- [ 1, 2 , ] -oxadiazol (77.9 mg, 81%, sólido de color amarillo) a partir de 3-clorometil~5-m-tolil- [1, 2 , 4] -oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles) , carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmoles), 4-metil-5- ( 5-nitro-furan-2-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol (65.1 mg, 0.29 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en. a? RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.90 (m, 2H), 7.46 (d, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.33 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.91 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 56 4- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3 - ilmetilsul añil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -piridina Se obtiene 4 - [ 4 -met il-5- ( 5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-ilmet ilsulfañil ) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina (65 mg, 75%, sólido de color blanco) a partir de 3~clorometil-5-m~tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles) , carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmoles) , 4 -met il- 5-piridin-4-il~ 4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-tiol (55.3 mg, 0.29 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos . XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.79 (dd, 2H), 7.89 (m, 2H) , 7.63 (dd, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.59 (s, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .
EJEMPLO 57 3- [5- (4-ter-butil-fenil) -4-me il-4H- [1 , 2 , 4] triazol-3- ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4] -oxadiazol Se obtiene 3- [ 5- ( -ter-butil-fenil ) -4-metil- 4H-[1, 2, 4] triazol- 3 -ilsulfanilmetil] -5-m-tolil-[ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol (100 mg, 99%, sólido ceroso de color blanco) a partir de 3-clorometil-5-m-t olil-[ 1 , 2 , 4 ] -oxadia zol (50 mg, 0.24 inmoles) , carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmoles), 5- ( 4-ter-butil-fenil ) -4-metil-4íí- [1 , 2, 4] triazol-3-t iol (71.1 mg, 0.29 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1R RMN (CDC13), d (ppm) : 7.89 (m, 2H) , 7.57 (m, 4H), 7.39 (d, 2H),4.55 (s, 2H.) , 3.61 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) , 1.35 (s, 9H) . ' EJEMPLO 58 2-cloro~5- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol -3- ilmetilsulfanil) -4H- [1,2,4] riazol-3-il] -piridina Se obtiene 2-cloro-5- [ -metil-5- (5-m-tolil- [1,2, 4] oxadia zol- 3 -ilmet ilsulfanil) - H-[1, 2, ] tria zol -3-il] -piridina (53.8 mg, 56%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles) , carbonato de potasio (99 mg, 0.72 mmoles), 5- ( 6-cloro-piridin-3-il ) -4-metil-4H-[ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-tiol (65.2 mg, 0.29 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1H RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.67 (d, 1H) , 8.02 (dd,lH) , 7.88 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 4.58 (s, 2H) , 3.65 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 59 2- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 - ilmetilsulfañil ] -benzo-oxazol Se obtiene 2- [ 5- ( 3-metoxi-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol- 3-ilmetilsulfa il] -benzo-oxazol (138 mg, 62%) a partir de 3-clorometil-5~ (3-metoxi-fenil) - [1 , 2 , ] -oxadiazol (225.9 mg, 1.11 mmoles), benzo-oxazol-2-tiol (167 mg, 1.00 mmoles), carbonato de potasio (180 mg, 1.3 mmoles) en DMF (4.5 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexanos. XH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.67 (d, 1H) , 7.57 (m, 3H) , 7.43 (t, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.14 (m, 1H) , 4.50 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) .
EJEMPLO 60 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2,4] triazol-3- ilstilfanilmetil) -5-tiofen-3-il - [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4#- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [ 1 , 2 , 4]-oxa-diazol (73.6 mg, 73%, sólido de color blanco) a partir de 4 -metil-5-t iofen-2-il- 4H- [ 1 , 2 , 4 ] tria zol-3-tiol (61 mg, 0.31 mmoles) , 3-clorometil-5-tiofen-3-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.28 mmoles) , y carbonato de potasio (115 mg, 0.83 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 50-70% en hexano . 1R RMN (CDC13) , d (ppm) : 8.20 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7,48 (m, 3H) , 7.18 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) .
EJEMPLO 61 3- (5-furan-2-il-4-metil-4H-[l,2 ,4] triazol-3- ilsulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1, 2 , 4] -t iazol-3 -ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2,4] -oxadiazol (51.0 mg, 76%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol (40.0 mg, 0.19 inmoles) , carbonato de potasio (79 mg, 0.58 mmoles), 5-furan-2-il-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol (41.7 mg, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos . 1ñ RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.88 (m, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H) , 7.10 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .
EJEMPLO 62 5- (3-fluoro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff- [1,2,4] riazol-3 -ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 5- ( 3-fluoro-fenil ) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol (75.4 mg, 83%, sólido de color blanco) a partir de 4 -metil-5-tiofen-il-4H- [ 1 , 2 , ] triazol-3-tiol (51 mg, 0.26 mmoles), 3-cloromet il-5- ( 3-fluoro-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles) y carbonato de potasio (98 mg, 0.71 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de ??? (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 55-60% en hexano . lH RMN ( CDCI3 ) r d (ppm) : 7.89 (d, 1H) , 7.78 (m, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.32 (1, 1H), 7.18 (m, 1H), 4.55 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) EJEMPLO 63 2- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3 -ilmetilsulfanil) - piridina Se obtiene 2- ( 5-ra-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil ) -piridina (27.3 mg, 96.5%) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (20.8 mg, 0.1 mmoles) con piridin-2 -tiol (12.2 mg, 0.11 mmoles) y carbonato de potasio en DMF (0.8 mi) a temperatura ambiente durante 15 h. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 20% en hexano . XH RMN ( CDCI3 ) d (ppm) : 8.47 (dd, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.90 (t, 1H), 7.51 (dt, 1H) , 7.38 (d, 2H) , 7.26 (dd, 1H) , 7.02 (dd, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 64 2- [5- ( 3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3- ilme-bilsulfanil] -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridina Se obtiene 2 - [ 5 - ( 3-metoxi-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -lH-imidazo [ 4 , 5-b] iridina (74.5 mg, 96%) a partir de 3-clorometil-5- ( 3-metoxi-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (51.2 mg, 0.25 mmoles), 1H-imidazo [ 4 , 5-b] piridin-2-t iol (37.5 mg, 0.23 mmoles) y carbonato de potasio (80 mg, 0.58 mmoles) en DMF (1.5 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 25-50% en diclorometano . 1H-RMN (DMSO-d6), d (ppm) : 8.24 (br s, 1H), 7.88 br s, 1H) , 7.66 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.29 (d, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 4.82 (s, 2H), 3.85 (s, 3H) .
EJEMPLO 65 5- (3-fluoro-5-metil-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1 ,2 ,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol Se obtiene 5- ( 3 -fluoro- 5 -metil- fenil ) -3 - ( 4 -metil-5-tiofen-2-il-4fí- [1, 2,4] triazol-3-ilsulfanil-metil) - [ 1 , 2 , ] oxadiazol (58 mg, 68%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5- ( 3-fluoro-5-metil-fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.22 mmoles), carbonato de potasio (91.5 mg, 0.66 mmoles), 4 -me il-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol (52.2 mg, 0.26 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40-100% en hexanos . ½ RMN (CDC13), d (ppm) : 7.70 (s, 1H), 7.58 (d, 1H) , 7.52 (m, 1H) , 7.49 (m, 1H), 7.18 (m, 1H) , 7.12 (d, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 66 3-metil-5- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 ,2,4]- triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] - piridina Se obtiene 3-metil-5- [3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxa-diazol-5-il] -piridina (19.0 mg, 43%, sólido de color amarillo claro) a partir de 4 -metil-5-tiofen-2-il-4H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-tiol (26 mg, 0.13 mmoles), 3- ( 3-clorometil- [ 1, 2 , ] oxadiazol-5-il ) -5-metil-piridina (25 mg, 0.12 mmoles) y carbonato de potasio (50 mg, 0.36 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 100%. 1H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 9.13 (s, 1H) , 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 7.19 (t, 1H) 4.57 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 2.43 (s, 3H) EJEMPLO 67 3- ( -metil-5-fenil-4ff- [1 , 2,4] triazol-3-ilsulfanil- metil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 4-met il-5-fenil-4 Jí- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol- 3 -ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [l,2,4]oxadiazol (55.8 mg, 67%, sólido de color blanco) a partir de 3-cloromet il-5-m-tolil- [ 1 , 2 , ] oxadiazol (48.4 mg, 0.23 mmoles) , carbonato de potasio (96 mg, 0.70 mmoles) , 4-metil-5-fenil-4H- [ 1, 2 , 4 ] riazol-3-tiol (44.4 mg, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos. 1R RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.89 (m, 2H) , 7.64 (m, 2H) , 7.50 (m, 3H), 7.39 (m, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .
EJEMPLO 68 2- [4-me il-5- ( 5-m- olil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3- ilmetilsulfanil) -4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-il] -piridina Se obtiene 2- [ -metil-5- ( 5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-ilmetilsulfanil ) -42?- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina (42.8 mg, 51%, sólido de color blanquecino) a partir de 3-clorometil-5-irt-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (48.4 mg, 0.23 inmoles), carbonato de potasio (96 mg, 0.70 mmoles), 4-metil-5-piridin-2-il-4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-tiol (44.6 mg, 0.23 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos . XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.62 (d, 1H) , 8.30 (d,lH), 7.85 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.02 (s, 3H) , 2.40 (s, 3H) .
EJEMPLO 69 4-bencil-2- [ -metil-5- (5-m-tolil- [1,2 , 4 ] oxadiazol-3- ilmetilsulfanil ) -4H- [1,2,4] riazol-3-il] -morfolina Se obtiene -bencil-2- [ 4 -metil-5- ( 5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) -42?- [1, 2, 4] triazol-3-il] -morfolina (95.8 mg, 83%, aceite claro) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (59.9 mg, 0.29 inmoles), carbonato de potasio (119 mg, 0.86 mmoles) , 5- ( 4-bencil-morfolin-2-il) -4-metÍ1-4JÍ- [1 , 2 , 4] -triazol-3-tiol (83.3 mg, 0.29 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando metanol al 10% en acetato de etilo. XH RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.88 (m, 2H), 7.31 (ra, 7H) , 4.75 (dd, 1H), 4.47 (dd, 2H) , 3.84 (m, 2H) , 3.59 (bs, 5H) , 3.20 (d, 1H) , 2.72 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) , 2.30 (dt , 1H) .
EJEMPLO 70 4- [4-metil-5- (5-tiofen-3-il- [1,2, 4 ] oxadiazol-3- ilmetilsulfañil) -4H- [1,2,4] triazol3-il-piridina Se obtiene 4- [ -metil-5- ( 5-tiofen-3-il- [1,2,4] -oxadia zol-3-ilme ilsulfañil ) - 4i?- [1,2, 4]triazol-3-il] -piridina (24 mg, 34%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5-tiofen-3-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (40 mg, 0.20 mmoles), carbonato de potasio (82.5 mg, 0.60 mmoles), 4 -metil-5-piridin-4 -il-4ff- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-tiol (38.3 mg, 0.20 mmoles) en acetonitrilo (2 ral) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando metanol al 10% en acetato de etilo. 1R RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.80 (bs, 2H) , 8.20 (dd, 1H), 7.62 (m, 3H) , 7.45 (dd, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.70 (s, 3H) .
EJEMPLO 71 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 ,2 , 4] triazol-3- ilsulfanilmetil) -5-tiazol-4-il- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] -triazol-3-il sulfanilmet il ) -5-tiazol-4-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol (44 mg, 67%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5-tiofen-2-il- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (37 mg, 0.18 mmoles) , carbonato de potasio (75.3 mg, 0.54 mmoles) , 4-metil~5-tiofen-2-il-4tf- [1, 2, 4] triazol-3-tiol (43 mg, 0.22 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 50-100% en hexanos . XH RMN (DMSO) , d (ppm) : 9.37 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 7.80 (d, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.26 (t, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) .
EJEMPLO 72 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2,4] riazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (3-nitro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] tria zol- 3-ilsulfanilmetil ) -5- (3-nitro-fenil)-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (21.1 mg, 13%, sólido de color blanco) a partir de -met il-5-tiofen-2 -Í1-4H- [ 1 , 2 , ] -triazol-3-tiol (91 mg, 0.46 mmoles), 3-clorometil-5-(3-nitro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol (100 mg, 0.42 mmoles) y carbonato de potasio (173 mg, 1.25 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 60% en hexano. 1R RMN ( CDC13 ) , d (ppm) : 8.96 (s, 1H) , 8.44 (t, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.19 (t, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.76 (s, 3H) EJEMPLO 73 2-metil-4- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff- [1,2,4] triazol-3 -ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5- il] -piridina Se obtiene 2-metil-4- [3- ( -met il-5-t iof en-2-il-4.ff-[l,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -[1,2,4] oxa-diazol-5-il] -piridina (59.2 mg, 66%, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , 4 ] -triazol-3-tiol (51 mg, 0.26 mmoles), 4-(3-cloro~ meti 1- [ 1 , 2 , 4 ] oxadi a zo 1 -5-il ) -2-metil -piridina (50 mg, 0.24 mmoles), y carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 100%. 1R RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.71 (d, 1H), 7.79 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.49 (m, 2H), 7.19 (t, 1H), 4.58 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H), 2.65 (s, 3H) .
EJEMPLO 74 3- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -piridina Se obtiene 3- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1, 2, 4] -oxadiazol-3 -ilmetilsulfanil) -4H- [1,2, 4]triazol-3-il]-piridina (30 mg, sólido de color blanquecino) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles), carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmoles), 4-metil-5-piridin-3-il-4ff- [1, 2,4]triazol-3-tiol (46.1 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando metanol al 5% en acetato de etilo. XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.90 (bs,lH) , 8.76 (bs, 1H), 8.03 (m, 1H) , 7.88 (m, 2H) , 7.46 (dd,lH), 7.40 (m, 2H) , 4.58 (s, 2H) , 3.66 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 75 3- (4-iaetil-5-tiofen-3-il-4H- [1 , 2,4] triazol-3- ilsTalfanil-metil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, ]oxadiazol (60 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-cloromet il-5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles), carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmoles), 4-metil-5-tiofen-3-il-4ií-[l,2,4]triazol-3-tiol (47.3 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40% en dicloromet ano . 1E RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.87 (m, 2H) , 7.71 (dd, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.38 (m, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 3.67 (s, 3H) , 2.41 (s, 3H) .
EJEMPLO 76 3- (4-me il-5-tiazol-4-il-4ff- [1 ,2 ,4] triazol-3- ilsulfanil-metil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 4-metil- 5-tiazol-4-il-4H- [1 , 2 , 4 ] -tria zo1-3 -ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol (30 mg, sólido de color blanquecino) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [1, 2, ] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles), carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmoles), 4-metil-5-triazol-4-il-4#- [1, 2, 4 ] triazol-3-tiol (47.5 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 60% en diclorometano . 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.89 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 7.88 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.55 (s, 2H) , 3.94 (s , 3H) , 2.41 (s , 3H) .
EJEMPLO 77 5- (3-yodo-fenil) -3- (4-ntetil-5-tiofen-2-il-4ff- [1,2,4] riazol- 3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 5- ( 3-yodo-fenil ) -3- ( -metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) - [1, 2, ] -oxadiazol (725 mg, 97%, sólido de color blanco) a partir de 3-cloromet il-5- ( 3-yodo-fenil )-[ 1 ,· 2 , 4 ] oxa-diazol (500 mg, 1.56 mmoles) , carbonato de potasio (647 mg, 4.68 mmoles), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-t iol (369 mg, 1.87 mmoles) en acetonitrilo (10 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 40% en hexanos. 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 8.44 (d, 1H) , 8.06 (d, 1H), 7.93 (d, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.26 (t, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 4.54 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) .
EJEMPLO 78 5- (3-etil-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 5 -( 3-etil-fenil ) -3- ( 4 -metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol (28.1 mg, 27%, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , ] triazol-3-tiol (59 mg, 0.30 mmoles) , 3-clorometil-5- ( 3-etil-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol (60 mg, 0.27 mmoles) y carbonato de potasio (111 mg, 0.80 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 50% en hexano. 1H RMN (CDCI3) , d (ppm) : 7.90 (t, 2H), 7.51 (m, 2H) , 7.42 (t, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.52 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.70 (m, 2H) , 1.26 (t, 3H) EJEMPLO 79 2- [5- (2-itietil-piridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-il- metílsulfañil j -lH-benzoimidazol Se obtiene 2 - [ 5 - ( 2-metil-piridin- 4 -il ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -Ifí-benzoimidazol (46.0 mg, 59%, sólido de color blanco) a partir de 2-mercaptobencimida zol (41 mg, 0.27 mmoles), 4- (3-cloro-metil- [1,2, ] oxadiazol-5-il) -2-met il-piridina (50 mg, 0.24 mmoles), y carbonato de potasio (100 mg, 0.72 mmoles) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 100% y se tritura con éter. XH RMN (DMSO-d6), d (ppm) : 8.72 (d, 1H) , 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.47 (t, 2H), 7.14 (m, 2H), .81 (s, 2H) , 2.59 (s, 3H) EJEMPLO 80 2- [5- (3-yodo-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3- ilmetilsulfanil] -lH-benzoimidazol Se obtiene 2 - [ 5- ( 3-yodo-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxa-diazol-3-ilmetilsulfañil] -lH-benzoimidazol (36 mg, 51%, sólido de color blanco) a partir de 3-cloro-metil-5-( 3-yodo-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.16 mmoles), carbonato de potasio (65 mg, 0.47 mmoles), 1H-benzoimidazol-2-tiol (23 mg, 0.16 mmoles) en DMF (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografí de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 50-100% en hexanos seguido por trituración con acetato de etilo. XH R N (DMSO) , d (ppm) : 12.73 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, 2H) , 7.45 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 4.78 (s, 2H) .
EJEMPLO 81 3- (4-metil-5-trifluorometil- 4H- [1 , 2,4] triazol-3-ilsulfanilme il ) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- (4-metil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol-3 -ilsulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4]-oxadiazol (54.3 mg, 80%, aceite claro) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (40 mg , 0.19 mmoles) , carbonato de potasio (79 mg, 0.58 inmoles), 4-metil-5-trifluorometil-4H-[l, 2, 4] triazol-3-tiol (35.1 mg, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 50% en hexanos . ?? RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.87 (m, 2H), 7.41 (m, 2H) , 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H) .
EJEMPLO 82 2 , 6 -dicloro- - [4-metil -5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol- 3-ilmetilsulfanil) -4H- [1 ,2,4] triazol-3-il] -piridina Se obtiene 2 , 6-dicloro- 4- [ 4-metil- 5- ( 5-m-tolil-[l,2,4] oxadiazol-3 -ilmetilsulfanil) -4H- [ 1 , 2 , 4 ] -tria ol- 3- il ] -piridina (51.4 mg, 62%, sólido de color blanquecino) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (40 mg, 0.19 mmoles) , carbonato de potasio (79 mg, 0.58 mmoles) , 5- ( 2 , 6-dicloro-piridin-4-il) -4-metil-4fr- [1, 2, 4] triazol-3-tiol (50.1 mg, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. xñ RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.87 (m, 2H) , 7.61 (s, 2H) , 7.40 (m, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) .
EJEMPLO 83 3- (4-metil-5-p-tolil- H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil- metil) -5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 4 -metil-5-?-1olil - 4JT- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1, 2, 4]oxadiazol (57.8 mg, 81%, sólido de color blanquecino) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [1, 2, ]oxadiazol (40 mg, 0.19 mmoles), carbonato de potasio (79 mg, 0.58 inmoles) , 4-metil-5-p-tolil-4JT- [1, 2 , 4 ] triazol-3-tiol (39.4 mg, 0.19 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1 U RMN (CDC13), d (ppm) : 7.88 (m, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 7.30 (d, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.59 (s, 3H) , 2.42 (d, 6H) .
EJEMPLO 84 Dimetil- { 3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , 4] -triazol- 3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] fenil) -amina Se obtiene dimetil- { 3- [ 3- ( 4 -met il-5 -t iofen-2-il-4H-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxa-diazol-5-il ] fenil ) -amina (28.0 mg, 85%, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1, 2, 4] triazol-3-tiol (18 mg, 0.093 minóles), 3-(3-clorometil- [1,2, 4] oxadiazol-5-il) -fenil] -dimetil-amina (20 mg, 0.084 mmoles), y carbonato de potasio (35 mg, 0.25 mmoles) en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 70% en hexano. 1ñ RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.49 (m, 2H) , 7.36 (m, 3H) , 7.17 (t, 1H), 6.91 (d, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.00 (s, 6H) EJEMPLO 85 5- (3-clorofenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , 4] - triazol-3-ilsulf nilmetil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 5- (3-clorofenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4ff-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol (76.8 mg, 90%, sólido de color blanco) a partir de 4 -meti 1- 5 -1 iofen- 2 -il- 4 H- [ 1 , 2 , 4 ] triazo 1-3 -tiol (47 mg, 0.24 mmoles), 3-clorometil-5- ( 3-clorofenil )-[ 1 , 2 , ] oxadiazol (50 mg, 0.22 mmoles), y carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmoles en acetonitrilo (1 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 70% en hexano. 2H RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.49 (m, 4H) , 7.18 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) EJEMPLO 86 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-ilsulfanil- metil) -5- (3-trifluorometoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( -metil-5-tiofen-2-il-4H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5- ( 3-trifluorometoxi-fenil ) -[1, 2 , 4] oxadiazol (144.0 mg, 91%, sólido de color blanco) a partir de 4 -metil-5 -tiofen-2-il-4íí- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-tiol (78 mg, 0.39 inmoles), 3-cloro-metil-5- ( 3-trifluorometoxi-fenil )-[ 1 , 2 , ] oxadiazol (100 mg, 0.36 mmoles) y carbonato de potasio (149 mg, 1.08 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 55% en hexano. ?? RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.04 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (s, 3H) EJEMPLO 87 3- (5-ciclohexil-4-metil-4H- [1 , 2,4] triazol-3- ils lfanil-metil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 5-ciclohexil-4-met Í1-4JT- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, 4]-oxadiazol (10.5 mg, aceite claro) a partir de 3-clorometil-5~m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg, 0.24 inmoles), carbonato de potasio (165 mg, 1.20 minóles) , 5-ciclohexil-4-metil-4H-[l, 2, 4] triazol-3-tiol (94.6 mg, 0.48 inmoles) en acetonitrilo (3 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando amoniaco al 2% (2 N en metanol) en diclorometano . aH RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.88 (m, 2H) , 7.39 (m, 2H) , 4.42 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.60 (m, 1H) , 2.42 (df 3H) , 1.74 (m, 7H) , 1.34 (m, 3H) .
EJEMPLO 88 3- (5-ter-butil-4-metil-4H- [1 , 2 , 4 ] riazol-3- ilsulfañil-me il) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- ( 5-ter-butil- 4 -metil- 4 H- [ 1 , 2 , 4 ] -tria zo 1-3- i lsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol (56.8 mg, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol (50 mg, 0.24 mmoles) , carbonato de potasio (100 mg , 0.72 mmoles) , 5-ter-butil-4-metil-4H-[l, 2, 4] triazol-3-tiol (41 mg, 0.24 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a 60°C durante la noche. La purificación se efectúa en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 80% en hexanos. 1E RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.89 (m, 2H), 7.40 (m, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H), 2.43 (m, 3H) , 1.45 (s, 9H) .
EJEMPLO 89 5- (3-bromo-fenil) -3- (4-metil-5-tio£en-2-il-4H- [1,2,4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 5- ( 3-bromo-fenil ) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol (83.4 mg, 86%, sólido de color blanco) a partir de 4-metil-5-tiof en-2-il-4H~ [1, 2, 4] triazol-3-tiol (47 mg, 0.24 mmoles) , 5- ( 3-bromo-fenil) -3-cloro-metil- [ 1, 2 , 4 ] oxadiazol (60 mg, 0.22 mmoles), y carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 60% en hexano. 1H RMN ( CDCI3 ) , 8 (ppm) : 8.25 (t, 1H), 8.02 (d, 1H) , 7.73 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.40 (t, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) EJEMPLO 90 2- [5- (3-bromo-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3- ilmetilsulfanil] -IH-benzoimidazol Se obtiene 2- [ 5- ( 3 -bromo-fenil ) - [ 1 , 2 , ] -oxadiazol- 3 -ilme i lsulfanil] -lH-benzoimidazol (71.1 mg, 84%, sólido de color blanco) a partir de 2-mercaptobencimidazol (35 mg, 0.23 mmoles), 5-(3-bromo-fenil ) -3-clorometil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (60 mg, 0.22 mmoles) y carbonato de potasio (91 mg, 0.66 mmoles) en D F (2 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 35% en hexano y se tritura con éter. *H RMN (DMSO-de), d (ppm) : 12.78 (s ancho, 1H) , 8.18 (s, 1H) , 8.07 (d, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.46 (s, 2H) , 7.14 (m, 2H), 4.77 (s, 2H) EJEMPLO 91 5- (3-metoximetil-fenil) -3- ( -metil-5-tiofen-2-il-4H [1,2,4] triazol-3-lsulfanilme il) -[1,2,4] oxadiazol Se obtiene 5- ( 3-metoximetil-fenil ) -3- ( 4 -metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil-metil) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (76 mg, 90%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil-5- ( 3-metoxime il-fenil ) -[ 1 , 2 , ] oxadiazol (50 mg, 0.21 mmoles), carbonato de potasio (87 mg, 0.63 mmoles), 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1, 2, 4] triazol-3-tiol (50 mg, 0.25 mmoles) en acetonitrilo (2 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40-70% en hexanos. 1ñ RMN (CDC13), d (ppm) : 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H) , 7.50 (m, 3H) , 7.18 (t, 1H), 4.54 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 3.43 (s, 3H) .
EJEMPLO 92 2- [5- (3-metoximetil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3- ilmetil-sulfañil] -lH-benzoimidazol Se obtiene 2- [5- (3-metoximetil-fenil) - [1, 2, 4] -oxadiazol-3-ilmetilsulfañil] -lH-benzoimidazol (62 mg, 84%, sólido de color blanco) a partir de 3-clorometil- 5- ( 3-metoximetil-fenil )-[ 1 , 2 , ] oxadiazol (50 mg, 0.21 mmoles), carbonato de potasio (87 mg, 0.63 mmoles), líf-benzoimidazol-2-tiol (32 mg, 0.21 mmoles) en DMF (2 mi) a temperatura ambiente. La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 40-100% en hexanos. 1H RMN (DMSO), d (ppm) : 8.09 (d, 2H) , 7.59 (m, 2H) , 7.46 (bs, 2H) , 7.14 (m, 2H) , 4.77 (s, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.35 (s, 3H) .
EJEMPLO 93 4- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l ,2 ,4] triazol-3- ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina Se trata una solución de cloruro de isonicotinoilo (2.0 g, 11.2 mmoles) en diclorometano con 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (1.58 g, 14.6 mmoles), seguido por la adición de trietilamina (4.67 mi, 33.6 mmoles) mediante goteo. Después de agitar a temperatura ambiente 1 h, la extracción con acetato de etilo utilizando lavados con agua y salmuera permite obtener el intermediario oxi-arilo (que se utiliza sin purificación adicional, 150 mg, 0.7 mmoles) . Se agita una solución el producto crudo en acetonitrilo (2 mi) y DMSO (2 mi) con K2C03 (292 mg, 2.1 mmoles) y -metil-5-tiofen-2 -il-4ff- [ 1 , 2 , ] riazol-3-tiol (140 mg, 0.7 mmoles) a temperatura ambiente durante 24 h seguido por 1.5 h a 120DC (tubo sellado) . El tratamiento acuoso normal con acetato de etilo utilizando lavados con agua y salmuera seguido por cromatografía en gel de sílice permite obtener el compuesto del título (110 mg, 44%) . t? RMN (CDC13), d (ppm) : 8.41 dd,2H), 7.92 dd,2H), 7.50 dd,lH), 7.47 dd,lH), 7.18 dd,lH), 4.58 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) LC-MS (M+H)+: 357.
El ejemplo 94 se prepara en un método análogo al procedimiento dado en el ejemplo 93.
EJEMPLO 94 4 [5- (4-metil-5-tio£en-2-il-4H- [1 , 2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -pi idina Se obtiene 4- [ 5- ( -met il-5-tiofen-2-il- H- [1,2,4] tri a zol-3- i lsulfanilmetil ) -[ l,2,4]oxadiazol-3-il ] -piridina (12 mg, 5%) a partir de Z\7-hidroxi-isonicotinamidina (200 mg, 1.4 mmoles) con cloruro de cloroacetilo (0.11 mi, 1.4 mmoles) y trietilamina (0.5 mi, 3.5 mmoles); el tratamiento acuoso produce el intermediario (150 mg, 0.7 mmoles); se trata con K2C03 (292 mg, 2.1 mmoles), y -metil-5-tiofen-2-il-4fí-[l, 2, 4] triazol-3-tiol (140 mg, 0.7 mmoles) . La purificación se efectúa mediante cromatografía en gel de sílice y recristalización. aH R N (CDCI3) , d (ppm) : 8.76 (dd, 2H) , 7.89 (dd, 2H) , 7.53 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H) , 7.18 (dd, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) . LC-MS (M+H)+: 357.
EJEMPLO 95 2- { 1- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] - etilsulfanil } -1-me il-lH-imidazo [4 , 5-b] piridina y_ 2- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3 -ilme il- sulfanil] -1-metil-lg-imidazo [ 4 , 5-b] piridina Se agrega THF (3 ral) a una mezcla de hidruro de sodio (60%, 8 mg, 0.2 mmoles) y 2 - [ 5- ( 3-metoxi-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil ] -líí-imidazo-[ 4 , 5-b ] pi ridina (24.6 mg, 0.072 mmoles) y la mezcla resultante se agita a 0°C durante 15 minutos aproximadamente. Se agrega yoduro de metilo (20 µ?, 0.32 mmoles) la mezcla resultante se agita a 0°C durante 2h. La reacción se extingue mediante adición de diclorometano (10 mi) y agua (2 mi) . Después de agitar vigorosamente, los extractos orgánicos (10 mi, más 3x5 mi) se eluyen a través de una columna de extracción Chem Elut (Varían, cat #1219-8002) . La purificación utilizando cromatografía de SPE (5 g de sílice) empleando 25/25/50 a 50/25/25 de acetato de etilo /diclorometano /hexano permite obtener dos productos. El primer producto en eluir es 2-{l-[5-(3-metoxi-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etil- sulfa il } -1-metil-lH-imidazo [4 , 5-b] piridina (6 mg, 23%). ½ RMN ( CDC13 ) , d (ppm) : 8.46 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62 (d, 1H) , 7.55 (d, 1H), 7.42 (t, 1H) , 7.14 (m, 2H) , 5.67 (q, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) , 2.01 (d, 3H) . El segundo producto en eluir es 2- [5- (3-metoxi-fenil ) - [1, 2, ] oxadiazol-3-ilmetil sul fañil ] -1-metil-lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridina (12 mg, 47%). XH RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.44 (d, 1H) , 7.69 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.13 (m, 1H) , 4.90 (s, 2H) , 3.87 (s, 3H) , 3.70 (s, 3H) .
Los ejemplos 96-97 se preparan en un método análogo al procedimiento dado en el ejemplo 95.
EJEMPLO 96 3- [1-me i1-1- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol- 3-ilsulfañil) -etil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3- [1-metil-l- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -etil] -5-m-tolil- [1,2,4]-oxadiazol (13 mg, 47%) a partir de 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4i¾- [1, 2r 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2, 4] -oxadiazol (25.5 mg, 0.069 mmoles) con 60% de hidruro de sodio (37 mg, 0.92 mmoles) y yoduro de metilo (0.10 mi, 1.6 mmoles) en THF (3 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto se extrae con acetato de etilo y se purifica mediante SPE con 20-40% de acetato de etilo en dicloromet ano : hexano 1:1. 1R R N (CDC13), d (ppm) : 7.83 (br s, 2H) , 7.48 (d, 1H) , 7.42 (d, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.13 (m, 1H) , 3.50 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) , 1.95 (s, 6H) .
EJEMPLO 97 3- [1- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff- [1,2 ,4] riazol-3- ilsulfañil) -etil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol Se obtiene 3 - [ 1 - ( 4 -met il- 5-t iofen-2 - i 1- 4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfañil) -etil] -5-m-tolil- [1,2,4]-oxadiazol (6.1 mg, 17%) a partir de 3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] t riazol -3- ilsulfanilmet il ) -5-m-tolil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (33.8 mg, 0.091 mmoles) con 60% de hidruro de sodio (17 mg, 0.42 mmoles) y yoduro de metilo (20 µ?, 0.32 mmoles) en THF (2.5 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora. El producto se extrae con diclorometano y se purifica mediante SPE 25-40% acetato de etilo en cloroformo : hexano 1:1. ? R N (CDC13) , d (ppm) : 7.89 (br s, 2H) , 7.50 (d, 1H) , 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 2H) , 7.16 (m, 1H) , 4.89 (q, 1H) , 3.64 (3, 3H) , 2.37 (s, 3H) , 1.90 (d, 3H) .
EJEMPLO 98 me il) -¦5-m-tolil- [1,2 , 4] oxadiazol y 3- (4-metil-5-tiofen-2- Í1-4H- [1,2,4] riazol -3-sulfinilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4]- oxadiazol Se agrega diclorometano (2.5 mi) a una mezcla de ácido 3-cloro-bencencarboperoxóico (57-85%, 49.5 mg, 0.16-0.25 mmoles) y 3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-m-tolil- [1, 2, 4] -oxadiazol (45 mg, 0.12 mmoles) y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extingue mediante adición de dicloro-metano (10 mi) e hidróxido de sodio 1 (3 mi) . Después de -agitar vigorosamente, los extractos orgánicos (10 ral, más 3x5 mi) se eluyen a través de una columna de extracción Chem Elut (Varían, cat #1219-8002) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (5 g de sílice) utilizando 10-30% acetato de etilo en diclorometano : hexano 1:1 lo que permite obtener dos productos. El primer producto en eluir es 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] -t ria zol- 3 - sulfonilmetil ) -5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol (12.3 mg, 25%) . 1Ü RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.83 (br s, 2H) , 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) , 7.36 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 2.36 (d, 3H) . El segundo producto en eluir es 3-(4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2, 4] tria zol-3- sulf inilmetil ) -5-m-tolil- [1, 2, ] oxadiazol (33.2 mg, 71%) . 1E RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.87 (br s, 2H), 7.59 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.38 (m, 2H) , 7.22 (m, 1H) , 5.05 (dAB, 1H), 4.90 (dAB, 1H) , 4.03 (s, 3H) , 2.39 (d, 3H) .
EJEMPLO 99 5- (3-furan-3-il-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff- [1,2,4] riazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol Al compuesto 5- ( 3-yodo-fenil ) -3- ( -met il-5-tiofen-2-il-4.fr- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol (50 mg, 0.10 mmoles) en un frasco se agrega ácido 3 -furanborónico (17 mg, 0.16 mmoles) , tetrakis- ( trifenilfosfin) paladio ( 0 ) (6 mg, 0.0052 mmoles), éter dimetílico de etilenglicol (1 mi) y carbonato de sodio 2M (1 mi) . El frasco se sella después y se calienta a 90°C durante 1 hora con agitación vigorosa. La reacción se enfria, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera saturada, se filtra y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 70% en hexanos. La purificación adicional mediante trituración con una mezcla de éter dietílico y hexanos y después filtración permite obtener el compuesto del título como un sólido color beige, 25 mg (57%) . 1ñ RMN (CDC13), d (ppm) : 8.18 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.79 (s, 1H) , 7.71 (d, 1H), 7.51 (m, 4H) , 7.17 (m, 1H) , 6.74 (s, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) .
INTERMEDIARIOS EJEMPLO 100 Acido pirimidin-4-carboxílico Se somete a reflujo 3-met il-pirimidina (9.41 g, 100 mmoles) , permanganato de potasio (26.9 g) y carbonato de sodio (10.6 g) en agua (100 mi) durante 72 horas seguido por filtración a través de celita. El material filtrado se lava con varias porciones de DCM y EtOAc antes de acidular con HC1 concentrado. El precipitado formado se recolecta y se lava con agua para producir 1.37 g del compuesto del titulo como un sólido de color blanco. 1H R N (DMS0-d6) d (ppm) : 13.94 (br. s, 1H) , 9.37 (d, 1H) , 9.07 (d, 1H) , 8.01 (dd, 1H) .
EJEMPLO 101 Acido 5-cloro- iofen-3-carboxílico Se someten a reflujo ácido tiofen-3-carboxilico (17.51 g, 136.6 mmoles) y 1-cloro-pirrolidin-2 , 5-diona (23.7 g) en ácido acético (200 mi) durante 4 h bajo argón antes de verter en agua (700 mi) . La extracción repetida con varias porciones pequeñas de DCM, seguido por extracción por retroceso a partir de las fases orgánicas combinadas con varias porciones pequeñas de hidróxido de sodio acuoso 2 M, produce una solución acuosa alcalina combinada que se lava con DCM antes de acidular con HC1 concentrado para precipitar el material crudo. Este precipitado se vuelve a cristalizar con agua para producir 14.98 g del compuesto del titulo como un sólido de color gris contaminado con aproximadamente 20% molar de un subproducto diclorado según se juzga a partir de MS y 1H-RMN. 1H RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 8.15 (d, 1H) , 7.37 (d, 1H) .
EJEMPLO 102 Acido 3-metilsulfanil-bengoico Se agrega yoduro de metilo (0.972 mi) a una mezcla de ácido 3-mercapto-benzoico (601 mg, 3.9 mmoles) y carbonato de potasio (2.7 g, 19.5 mmoles) en DMF (8 mi) en un baño de hielo. Después que la reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se agita durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (3X), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener el éster metílico del ácido 3-met ilsulfanil-benzoico (684 mg, 96%, aceite de color amarillo) . 1R RMN (CDC13), d (ppm) : 7.90 (s, 1H) , 7.80 (d, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.35 (t, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.53 (s, 3H) .
Se calienta el éster metílico del ácido 3-metilsulfanil-benzoico (684-mg, 3.8 mmoles) y NaOH 1N (5.6 mi, 5.6 mmoles) en metanol (8 mi) y THF (8 mi) a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se diluye después con agua. Después de acidular con HC1 1N hasta pH 2 aproximadamente, la capa acuosa se extrae con acetato de etilo y después se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener el ácido 3-metilsulfanil-benzoico (616 mg, 97%, sólido de color blanco) . 1E RMN (D SO) , d (ppm) : 13.1 (bs, 1H) , 7.76 (s, 1H) , 7.70 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 2.52 (s, 3H) .
EJEMPLO 103 Acido 3-eiclopropil-benzoico Se agrega dietil-zinc 1.0 M en hexanos (27.3 mi, 27.3 mmoles) a una solución de 2,4,6-triclorofenol (5.4g, 27.3 mmoles) en diclorometano (100 mi) a -40°C. Después de agitar durante 15 minutos, se agrega diyodo-metano (2.2 mi, 27.3 mmoles) a -40°C y se agita durante 15 minutos adicionales. Después se agrega l-bromo-3-vinilbenceno (2.5 g, 13.7 mmoles) a la mezcla de reacción, se deja calentar hasta temperatura ambiente, y se deja bajo agitación durante la noche.
La mezcla de reacción se diluye con diclorometano, se lava con HC1 1N (2X), bicarbonato de sodio saturado (2X), sulfito de sodio saturado, hidróxido de sodio 1N, y salmuera saturada, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El análisis con GC-MS revela que la mezcla de reacción contiene l-bromo-3-ciclopropil-benceno y l-bromo-3-vinilbenceno . Para eliminar el bromo-3-vinil-benceno, la mezcla cruda se hace reaccionar con permanganato de potasio. Se agrega, mediante goteo, una solución de permanganato de potasio/agua (1.5 g/20 mi) a una solución de la mezcla cruda (aproximadamen e 3.5 g) en THF (40 mi) a 0°C y después se deja calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 hora, la reacción se diluye con éter dietilico, se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con 100 hexanos permite obtener l-bromo-3-ciclopropil-benceno (2.20g, 81%) . Se agrega, mediante goteo, n-but il-litio 1.6 M en hexanos (3.2 mi, 5.1 mmoles) a una solución de l-bromo-3-ciclopropil-benceno a -78°C y se agita durante 1 hora. Esta mezcla de reacción se transfiere después mediante cánula a un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación, lleno aproximadamente hasta 1/4 de su capacidad con dióxido de carbono sólido y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se diluye después con agua. La capa acuosa se lava con dicloromet ano (3X) , se acidula con HC1 1N hasta pH 2 aproximadamente, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para obtener ácido 3-ciclopropil-benzoico (356 mg, 43%, sólido de color blanco) . l RMN (DMSO), d (ppm) : 12.90 (bs, 1H), 7.71 (d, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.34 (m, 2H), 2.01 (m, 1H) , 0.99 (m, 2H) , 0.70 (m, 2H) .
EJEMPLO 104 Acido 3- er-bu oxicarbonilamino-benzoico ? un matraz que contiene et il-3-amino-benzoato (1 g, 6.05 mmoles) se agrega dicarbonato de di- ter-butilo (3.16 g, 14.5 mmoles) , trietilamina (500 mg, 4.94 mmoles), y THF (10 mi) y se deja agitar a 60°C durante dos horas y después durante la noche a temperatura ambiente. El THF se elimina al vacío, y el éster crudo se divide entre acetato de etilo y agua, se lava con salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro y el solvente se elimina al vacío. El producto se purifica después mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 15% en hexano para obtener 2g del éster etílico del ácido 3-ter-butoxicarbonilamino-benzoico (suspensión espesa de color blanco) . Al éster etílico del ácido 3-ter-butoxi-carbonilaminobenzoico crudo (aproximadamente 2.0g, 0.00754 mmoles) se agrega THF (15 mi), y LiOH 0.5M (15 mi) . La mezcla se calienta durante dos horas a 75°C y el THF se elimina al vacio después de enfriar. El precipitado se filtra a partir de la mezcla remanente y el material filtrado se transfiere a un embudo de separación. La capa acuosa se lava con diclorometano (3x) y se acidula hasta pH 5 aproximadamente utilizando HC1 1M. El producto se extrae después con acetato de etilo, se lava con agua, salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. Se aislan 730 mg del ácido 3-t er-butoxi-carbonilamino-benzoico (sólido de color blanco) . a? RMN (DMS0-d6) d (ppm) : 9.58 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.63 (d, 1H) , 7.54 (d, 1H), 7.37 (t, 1H) , 1.49 (s, 9H) .
EJEMPLO 105 Acido 3-acetil-benzoico Se agrega hidróxido de sodio 6M (25 mi) a 3-ace ilbenzonitrilo (850 mg, 5.82 mmoles) en metanol (25 mi)- y después se calienta a 90°C durante la noche. Después de concentrar la mezcla de reacción, la capa acuosa se lava con diclorometano (2x) , después se acidula hasta pH 3 aproximadamente con HC1 12M. El precipitado se extrae con acetato de etilo después se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para obtener ácido 3-etilbenzoico como un aceite incoloro; 0.800 g (92%). XH RMN (CDC13) d (ppm): 8.70 (s, 2H) , 8.33 (d, 2H) , 8.24 (d, 2H), 7.64 (t, 1H), 2.70 (s, 3H) .
EJEMPLO 106 Hidrazida del ácido 2-metil-isonicotinico Se agrega diclorometano (10 mi) a la sal clorhidrato del ácido 2-metilnicotinico (1.1 g, 6.34 mmoles) y se agrega lentamente cloruro de oxalilo (6.95 mi, 13.9 inmoles) bajo argón mientras el matraz se enfria en hielo. Se agrega dimetilformamida (2 gotas) y la reacción se deja agitando durante la noche, tiempo durante el cual ésta se calienta hasta temperatura ambiente. Se concentra la reacción y se agrega THF (10 mi) al matraz y éste se coloca en un baño de hielo. Se agrega metanol (5 mi) y se deja que la reacción se agite durante una hora. Se concentra la reacción y el residuo se divide entre NaHCC>3 (saturado) y EtOAc. El producto se extrae con EtOAc tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04, se filtran y se concentran. La purificación se efectúa mediante tubo de extracción en fase sólida (EtOAc al 20%/hexanos) lo cual permite obtener el compuesto del título como un aceite claro. XH RMN CDC13 d (ppm) : 8.51 (d, 1H) , 7.57 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.50 (s, 3H) .
Se disuelve el éster metílico del ácido 2-metil-isonicotínico (316.5 mg, 2.093 mmoles) en MeOH (7 mi) bajo argón y se agrega monohidrato de hidrazina al 98% (1 mi, 20.93 mmoles) . La reacción se deja agitando bajo argón a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se concentra para obtener el compuesto del titulo (271.9 mg, 86%) como un sólido de color blanco. 1H RMN CDC13 d (ppm) : 8.59 (d, 1H), 7.50 (s, 1H) , 7.38 (d, 1H) , 3.09 (br. s, 3H) , 2.60 (s, 3H) .
EJEMPLO 107 Hidrazida del ácido 5-cloro-2 -fluoro-benzoico Paso 1 Ester metílico del ácido 5-cl oro-2-fluoro-benzoico : Se agrega metanol (20 mi) a una solución de cloruro de 5-cloro-2-fluorobenzoilo (1.2 g, 6.2 inmoles) en diclorometano (10 mi) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente, se agita durante 3 horas y después se concentra para obtener el éster metílico del ácido 5-cloro-2-f luoro-benzoico (1.17 g, 100%) . 1ñ RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.93 (m, 1H), 7.48 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) .
Paso 2 Hidrazida del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico : Se agita a temperatura ambiente durante la noche una mezcla de éster metílico del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico (1.17 g, 6.2 inmoles) y monohidrato de hidrazina (0.451 mi, 9.3 mmoles) en etanol (20 mi) . La mezcla de reacción se concentra y después se tritura el residuo con éter dietilico para obtener la hidrazida del ácido 5-cloro-2-fluoro-benzoico (497 mg, 42%, sólido de color blanco) . ½ RMN (DMSO), d (ppm) : 9.66 (bs, 1H), 7.58 (m, 2H) , 7.36 (m, 1H) , 4.58 (bs, 2H).
El ejemplo 108 se prepara en una forma análoga a la del ejemplo 107.
EJEMPLO 108 Hidrazida del ácido 3-ciano-benzoico Se agita cloruro de 3-ciano-benzoilo (3 g, 18.12 mmoles) en diclorometano (5 mi) y metanol (20 mi) a temperatura ambiente y durante la noche. El solvente se elimina utilizando un evaporador giratorio para obtener un sólido de color blanco (3.76 g) . 1H RMN (DMSO) d (ppm): 8.33 (m, 1H) , 8.24 (m, 1H), 8.14 (m, 1H) , 7.76 (m, 1H) , 3.89 (d, 3H) .
Se agita una mezcla del éster metílico del ácido 3-ciano-benzoico (2 g, 12 mmoles) y monohidrato de hidrazina (0.60 mi, 12 mmoles) en etanol (10 mi) a temperatura ambiente durante la noche. Se concentra la mezcla de reacción y el residuo se tritura después con éter dietílico para obtener la hidrazida del ácido 3-ciano-benzoico (1.02 g, 51%, sólido de color rosa ) . ½ RMN (DMSO) d (ppm) : 10.31 (s, 1H) , 8.21 (m, 1H) , 8.11 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 4.50 (s, 1H) .
EJEMPLO 109 Hidrazida del ácido 2-cloro-isonicotínico Se agregan HOBt (823 mg, 6.09 mmoles), y EDCI (1.2 g, 6.09 mmoles) a una suspensión del ácido 2-cloro-isonicotínico (800 mg, 5.08 mmoles) en acetonitrilo (10.3 mi) a temperatura ambiente. Después de dos horas se agrega mediante goteo, a 0°C, una solución de monohidrato de hidrazina (0.493 mi, 10.2 mmoles) en acetonitrilo (5.0 mi) . Después de 30 minutos, se elimina el solvente utilizando un evaporador giratorio y el residuo se diluye con acetato de etilo, se extingue con agua, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra para obtener la hidrazída del ácido 2-cloro-isonicotínico (493 mg, 57%, sólido de color amarillo) . XH RMN (DMSO) d (ppm) : 10.21 (bs, 1H), 8.55 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H), 7.75 (d, 1H) , 4.69 (bs, 2H) .
Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 109: Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a la del ejemplo 6: Ejemplo Nombre No. 112 3-fluoro-N-hidroxi-benzamidina 113 N-hidroxi-tiofen-3-carboxamidina 114 2-cloro- . -hidroxi-propionamidina 115 3 , N-hidroxi-benzamidina 116 N-hidroxi-2-metil-benzamidina 117 N-hidroxi-2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4]- triazol-3-ilsulfañil) -acetamidina 118 3-cloro-N~hidroxi-benzamidina 119 N-hidroxi-2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] - triazol-3-ilsulfañil) -acetamidina 120 2 , 5-difluoro-N-hidroxi-benzamidina Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 31: Ej emplo Nombre No. 121 4-metil-5-piridin-3-il-4H- [1, 2,4] triazol-3-tiol 122 4-butil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-tiol 123 4- (3-metoxi-propil) -5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] - triazol-3-tiol 124 4-bencil~5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-tiol 125 4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] - triazol-3-tiol 126 5-tiofen-2-il-4-tiofen-2-ilmetil-4H- [1, 2, 4] - triazol-3-tiol 127 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol 128 4-furan-2-ilmetil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 129 4-etil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol 130 4-etil-5-piridin-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol 131 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-tiol 132 4-furan-2-ilmetil-5-piridin-3-il-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 133 4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol 134 4-etil-5- (3-fluoro-fenil) -4H-[1,2, 4]triazol-3- tiol 135 4-etil-5- (4-fluoro-fenil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3- tiol 136 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -4-furan-2-ilmetil- 4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol 137 4-etil-5- (3-metil-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4] - triazol-3-tiol 138 4-etil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 139 5- (2-cloro-6-metil-piridin-4-il) -4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-tiol 140 5- ( 5-bromo-furan-2-il) -4-etil-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 141 4-etil-5- (3-metoxi-tiofen-2-il) -4H- [1,2, 4] - triazol-3-tiol Ej emplo Nombre No. 142 4-etil-5- (tetrahidro-furan-2-il) -2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-tiona 143 Ester metílico del ácido 4-etil-5-tioxo-4 , 5- dihidro-lH- [1,2,4] triazol-3-carboxílico Los siguientes compuestos se preparan en orma análoga a la del ejemplo 36: Ejemplo Nombre No. 144 5- (2-cloro-piridin-4-il) -4-etil-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 145 5- (2-cloro-6-metoxi-piridin-4-il) -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-tiol 146 4-etil-5- (3-metil-3H-imidazol-4-il) - H- [l,2,4]triazol-3-tiol 147 4-propil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4] triazol-3- tiol 148 4-etil-5- (l-metil-lH-imidazol-2-il) -4H- [l,2,4]triazol-3-tiol 149 4-etil-5- ( l-metil-lH-imidazol-4-il) -4H- [l,2,4]triazol-3-tiol 150 3- (5-mercapto-4~metil-4H- [1, 2, 4] riazol-3-il) - benzonitrilo 151 5- (3-clorofenil) -4-metil-4H- [l,2,4]triazol- 3-tiol 152 5- (4-clorofenil) -4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3- tiol 153 5- (2-fluoro-fenil)-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3- tiol 154 5- (3-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3- tiol 155 5- (4-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 156 5-benzo [b] tiofen-2-il-4-metil-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 157 5- (3-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 158 5- ( 4-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1,2,4]- triazol-3-t iol 159 4-etil-5-(4-metoxi-fenil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3- tiol 160 5- (3, 5-difluoro-fenil) - -etil-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol Ej emplo Nombre No. 161 5- (2, 6-difluoro-fenil) -4-etil-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 162 5- (4-butoxi-fenil) -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3- tiol 163 5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4-etil-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 164 4-etil-5-pirimidin-5-il-2, 4-dihidro- [1,2,4]- triazol-3-tiona 165 4-etil-5-furan-3-il-2, 4-dihidro- [1, 2, ] triazol- 3-tiona 166 4- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -5-tiofen-2-il- 2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-tiona 167 5-ciclopentil-4-etil-2, 4-dihidro- [1, 2, ] - triazol-3-tiona 168 4-etil-5- [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -2 , 4-dihidro- [1,2,4] riazol-3-tiona EJEMPLO 169 5- (3 , 5-diclorofenil) -4-etil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] riazol-3-tiol Se mezcla ácido 3 , 5-dicloro-benzoico (382 mg, 2 mmoles) con trietilamina (606 mg, 3 mmoles) en THF (6 mi) a 10°C. Después se agrega, mediante goteo, cloroformiato de isobutilo (300 mg, 2.2 mmoles) y se agita durante 45 minutos. A la mezcla de reacción se agrega 4-met il-3-tiosemicarbazida (238.4 mg, 2 mmoles) . Después que se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante la noche. Tratamiento estándar. El producto se purifica mediante cromatografía en columna con acetato de etilo al 25-30% en hexanos para obtener 46.4 mg (8.5%) de 5- ( 3 , 5-diclorofenil) -4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-tiol. Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 169: EJEMPLO 176 4-etil-5-metoximetil-2 , -dihidro- [1,2,4] triazol-3-tiona Paso 1 N-etil-2- (metoxiacetil) hidrazincarbotioamida : Se mezclan ácido metoxiacético (360 mg, 3.99 mmoles) , 4-etil-3-tiosemicarbazida (581 mg, 4.87 mmoles) , diisopropilcarbodi-imida (615 mg, 4.87 mmoles) e hidroxi-benzotriazol (69.6 mg, 0.51 mmoles) en dimetil-formamida (10 mi) y se agitan bajo argón a temperaturas ambientales durante 19 horas. Después de evaporar hasta sequedad el producto crudo se utiliza directamente en el siguiente paso. S (ESI) m/z 192 (M+l) .
Paso 2 4-etil-5-metoximetil-2 , 4-dihidro- [1, 2, 4] triazol- 3-tiona : Se suspenden N-etil-2- (metoxiacetil } hidrazin-carbotioamida (760 mg de producto crudo, 4 inmoles) y bicarbonato de sodio (560 mg, 6.6 mmolwa) en agua (15 mi) y se someten a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar y filtrar, el filtrado se acidula con ácido clorhídrico concentrado, seguido por extracción con acetato de etilo. Después de evaporar hasta sequedad el producto crudo se recristaliza con acetato de etilo /heptano . La filtración y recristalización de la solución madre permite obtener un rendimiento combinado de 325 mg (47%) del compuesto del titulo. 1ñ R N ( CDCI3 ) , d (ppm) : 4.47 (s, 2H) , 4.13 (q, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.38 (t, 3H).
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 176: E emplo Nombre No. 177 4-metil-5-piridin-4-il-2, 4-dihidro- [1, 2, ] - triazol-3-tiona 178 4-alil-5-furan-2-il-2, 4-dihidro- [1, 2, ] triazol- 3-tiona 179 4-etil-5- (4-metoxi-fenoximetil) -2, 4-dihidro- [1,2, 4] triazol-3-tiona 180 4-etil-5-fenoximetil-2, 4-dihidro- [1, 2, 4] - triazol-3-tiona 181 4-etil-5-hidroximetil-2, 4-dihidro- [1,2,4]- triazol-3-tiona 182 4-etil-5- (2-metoxi-etil) -2, 4-dihidro- [1,2,43- triazol-3-tiona 183 4-etil-5-metilsulfanilmetil-2 , 4-dihidro- [1,2, 4] triazol-3-tiona 184 5-etoximetil-4-etil-2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol- 3-tiona 185 5-furan-3-il~4-metil-2, 4-dihidro- [1,2,4]- triazol-3-tiona 186 4-metil-5-pirimidin-4-il-2, 4-dihidro- [1,2,4]- triazol-3-tiona 187 4-etil-5-piridazin-4-il-2, -dihidro- [1, 2, 4] - triazol-3-tiona 188 4-etil-5-piridin-4-ilmetil-2, 4-dihidro- [1, 2, 4] - triazol-3-tiona 189 4-etil-5- ( 6-hidroxi-piridin-3-il) -2, -dihidro- [1, 2,4] triazol-3-tiona 190 4-etil-5- ( 4-hidroxi-fenil ) -2, 4~dihidro- [l,2,4]triazol-3-tiona 191 4-etil-5-p-toliloximetil-2,4-dihidro- [l,2,4]triazol-3-tiona 192 4-etil-5-(6-metoxipiridin-3-il)-2,4- dihidro [1, 2, ] triazol-3-tiona 193 4-etil-5- ( 2-metoxi-piridin- 4-il ) -2, 4- dihidro- [1, 2, 4] triazol-3-tiona 194 4-etil-5-pirimidin-2-il-2 , 4-dihidro- [1,2,4] riazol-3-tiona 195 4-etil-5- (5 -metoxi-pi imidin-2 -il ) -2,4- dihidro- [1,2, ]triazol-3-tiona EJEMPLO 196 4-furan-2-ilmetil-4H- [1,2,4] triazol-3-tiol Se agrega una solución de hidrazida de ácido fórmico (439 mg, 7.809 inmoles) en piridina (20 mi) a una solución de 2 -isotiocianatometil-furano (1 g, 7.185 mmoles) en piridina (20 mi) . La reacción toma lugar a temperatura ambiente durante la noche, y se agrega etanol (20 mi) directamente a la reacción y se coloca en una baño a 80C durante la noche. Se evapora el solvente y el compuesto del titulo (1.09 g, 83%) se obtiene a partir de la purificación mediante cromatografía de SPE en gel de sílice con 500 mi al 20%, 250 mi al 25%, 250 mi al 30%, 250 mi al 35%, 250 mi al 40%, y 250 mi al 50% de acetato de etilo en hexanos. 1ñ RMN (CD3OD), d (ppm) : 14.0 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H) , 7.52 (q, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.42 (m, 1H) , 4.90 (s, 2H) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 196: Ej emplo Nombre No. 197 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4]- triazol-3-tiol 198 4-ciclopropilmetíl-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-tiol EJEMPLO 199 4-ciclopropil-5-tiofen-2-il-2 , 4-dihidro- [1,2,4]- triazol-3-tiona A una suspensión de hidrazida de ácido t iofen-2-carboxílico (866 irtg, 6.09 mmoles) en iPrOH (25 mi) se agrega sotiocianato-ciclopropano (602 mg, 6.08 mmoles) . La mezcla se agita a 70°C durante 72 horas y después se enfría hasta temperatura ambiente. Se filtra el precipitado de color blanco y se suspende en una mezcla de MeOH:H20 (9:1, 40 mi) junto con NaOH acuoso (2%, 5 mi) . La mezcla de reacción se agita a 70°C durante la noche y después se enfría hasta emperatura ambiente. El pH se ajusta a 4 aproximadamente con HC1 acuoso (1N) . El precipitado de color blanco se filtra, se lava con agua y se seca al vacío (829 mg, 61%) . 1h RMN (CD3OD) , d (ppm) : 7.67 (dd, 1H) , 7.63 (dd, 1H) , 7.17 (dd, 1H) , 3.15 (m, 1H) , 1.14 (m, 2H), 0.86 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 199: Ejemplo Nombre No. 200 5-furan-2-il-4- ( 2 -metoxi-etil ) -2, 4-dihidro- [l,2,4]triazol-3-tiona 201 4-ciclopropil-5-furan-2-il~2,4-dihidro~ [1, 2, ]triazol~3-tiona 202 Ester metílico del ácido (3-tiofen-2-il-5- tioxo-1, 5-dihidro- [1,2,4] triazol-4-il) -acético 203 4 -ciclopropilmet il-5-tiofen-2-il-2 , 4- dihidro- [1, 2, 4]triazol-3-tiona 204 4- (2 -metoxi-etil) -5-tiofen-2-il-2,4- dihidro- [1, 2, 4] triazol-3-tiona 205 Tiofen-2-il-4- (2,2, 2-trif luoroet il ) -2,4- dihid o- [ 1 , 2 , 4]triazol-3-tiona 206 4-ciclopropil-5-pirimidin-4-il-2, 4-dihidro- [1,2, 4] triazol-3-tiona 207 4-ciclopropil-5-piridin-3-il-2,4-dihidro- [1, 2, ]triazol-3-tiona EJEMPLO 208 4-etil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol-3- iol A una solución de 4-etil-3-tiosemicarbazida (2.38 g, 20 mmoles) y tr iet ilamina (6.06 g, 60 mmoles) en THF (30 mi) , se agrega anhídrido trifluoro-acético (5.04 g, 24 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante una hora y se calienta a 60°C durante la noche. Tratamiento estándar, el producto se tritura con hexanos para obtener 564 g de 4-etil-5-trifluoromet il-4H- [ 1 , 2 , 4 ] -triazol-3-tiol como un sólido de color café pálido. XH-RMN (CDC13) d(ppm) : 12.64 (w, 1H) , 4.22 (q, 2H) y 1.44 (t , 3H) .
EJEMPLO 209 4-etil-3-metansulfonil-5-tio en-2-il-4H- [1,2,4] triazol El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el método descrito en Ákerblom et al. J. Med. Chem. 16, 312 (1973) . Se disuelve 4-etil-3-metilsulfanil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol (1.14 g, 5.06 mmoles) en ácido acético glacial (20 mi) seguido por la adición de peróxido de hidrógeno al 30% (5 mi) . Después de agitar a temperaturas ambientales durante 16 horas se agrega peróxido de hidrógeno al 30% adicional (5 mi) . La mezcla se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, después se calienta a 100°C durante 2.5 horas. Después de enfriar en un baño de hielo/agua la reacción se neutraliza con hidróxido de sodio y se extrae dos veces con diclorometano . Las capas orgánicas se combinan, se evaporan hasta sequedad y se secan al vacío para producir el compuesto del título (0.78 g, 60%) . lH RMN (CDC13), d (ppm) : 7.60 (d, 1H), 7.56 (d, 1H) , 7.22 (m, 1H) , 4.51 (q, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.55 (t , 3H) .
El siguiente compuesto se prepara de manera análoga la del ejemplo 209: Ej emplo Nombre No. 210 4- ( 5-metansulfonil-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3- il) -piridina EJEMPLO 211 4- (2-hidroxi-e il) -5-tiofen-2-il-2 , -dihidro- [1,2,4]- triazol-3-tiona A una suspensión de LAH (38.1 mg, 1.00 mmoles) en THF anhidro (8 mi) se agrega, mediante goteo, ácido (3-tiofen-2~il-5-tioxo~l, 5-dihidro- [1, 2, 4] -triazol- 4 -il ) -acético (101 mg, 0.42 mmoles) en THF anhidro (4 mi) . La mezcla se hace reaccionar durante 2 horas y después se extingue con a2S04 acuoso saturado (10 mi) . El THF se elimina a presión reducida y el residuo se acidula con HC1 acuoso (3N) y se divide entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrae con EtOAc (3 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (15 mi), se secan (MgSO,}) y se concentran a presión reducida. El producto crudo se utiliza sin purificación en el siguiente paso. 1H RMN (DMSO-d6), d (ppm) : 13.94 (s, 1H), 7.86 (d, 1H) ; 7.81 (d, 1H), 7.24 (dd, 1H) , 5.09 (t, 1H) , 4.16 (t, 2H) , 3.76 (q aparente, 2H) .
EJEMPLO 212 4- (4 , 5-dimetil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina Se agregan lentamente 860 µ? (10 inmoles) de cloruro de oxalilo a una solución de 731 mg (10 inmoles) de N-metil-acetamida y 2.33 mi (20 mmoles) de 2,6-lutidina en 20 mi de CH2CI2 a 0°C. Después de 15 minutos se agregan, en una porción, 1.37 g (10 mmoles) de hidrazida del ácido isonicotinico . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se neutraliza con NaHCC>3 (sat) . Se separan las fases, y la fase acuosa se extrae con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo se disuelve en 20 mi de ácido acético y se calienta a 120°C durante 2h. Después de enfriar, se elimina el solvente. La cromatografía de vaporización instantánea (CH2Cl2/MeOH 10:1) permite obtener 765 mg (44%) de un sólido de color gris/blanco. 1ti RMN (CDCI3) , d (ppm) : 2.52 (s, 3H) 3.66 (s, 3H) 7.58 (d, 2H) 8.76 (d, 2H) .
EJEMPLO 213 Metil- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4] riazol-3- il) -amina Se calienta con microondas, durante 5 minutos a 160 °C, una mezcla de 1000 mg (4.35 mmoles) de yodhidrato de N-amino-N' , N' ' -dimetil-guanidina (Henry; Smith; J.Amer.Chem.Soc. ; 73; 1951; 1858) y 774 mg (4.35 mmoles) de clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo en 3 mi de piridina. Se agrega K2C03 (saturado) y la mezcla se extrae 4 veces con CHC13. La fase orgánica se seca y se concentra. La recristalización con etanol, agua y EtOAc produce 216 mg (26%) de un sólido de color blanco-amarillento. 1H RMN (DMSO) , d (ppm) : 2.85 (d, 3H) 3.45 (s, 3H) 6.25 (d, 1H) 7.65 (m, 2H) 8.67 (m, 2H) .
EJEMPLO 214 3-piridii--4-il-5 ,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo- [4 , 3-a] irimidina Se calienta a 120°C, durante la noche, una solución de 750 mg (3.1 mmoles) de yodhidrato de (1,4,5, 6-tetrahidro-pirimidin-2 -il ) -hidr z i a ( ref . Krezel, Izabella; Pharmazie; EN; 49; 1; 1994; 27-31) y 552 mg (3.1 mmoles) clorhidrato de cloruro de isonicotinoilo en 3 mi de piridina. La mezcla de reacción se enfría y se diluye con K2C03 (saturado) y se extrae con 3 x 10 mi de cloroformo. Los extractos orgánicos combinados se secan y se concentran. La cromatografía de vaporización instantánea (CH2Cl2/MeOH 10:1) permite obtener 83 mg (18%) de un sólido de color blanco. 1R RMN (CDC13) , d (ppm) : 1.91 (m, 2H) 3.24 (m, 2H) 4.13 (m, 2H) 7.67 (m, 2H) 8.65 (m, 2H) .
El siguiente compuesto se prepara de manera análoga a la del ejemplo 214: EJEMPLO 216 4-etil-5- (e-metoxi-piridazin-3-il) -2 , 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-tiona Paso 1 Acido 6-cloro-piridazin-3-carboxílico: A una solución de 3-cloro-6-metil-piridazina (1.2 g, 9.3 inmoles) en H2S04 (10 mi) , se agrega, en porciones, dicromato de potasio (3.3 g, 11.2 mmoles) . Después de la adición, la mezcla se agita a 50°C. La reacción se vierte en hielo y la mezcla se extrae tres veces con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran para obtener el compuesto del título (840 mg, 57%) . LC-MS (M++1) : 159 y 161 (3:1) .
Paso 2 Ester metílico del ácido 6-cloro-piridazin- 3-carboxílico: Se somete a reflujo, durante 3 horas, una solución de ácido 6-cloro-piridazin-3-carboxílico (700 mg, 4.53 inmoles) en cloruro de tionilo (15 mi) . La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora hasta sequedad. Se agrega metóxido de sodio (244 mg, 4.53 mmoles) en MeOH (20 mi) al residuo y la solución se continúa agitando a temperatura ambiente (t. amb. ) . Se agrega H2O y la mezcla se extrae tres veces con DCM . Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran. La croma ografía de vaporización instantánea (SÍO2, heptano/EtOAc 1:1) permite obtener 560 mg (72%) del compuesto del título. 1ñ R N ( CDCI3 ) , d (ppm) : 4.09 (s, 3H) , 7.69 (d, 1H) , 8.18 (d, 1H) . LC-MS (M++1): 173 y 175 (3:1).
Paso 3 Ester metílico del ácido 6-metoxi-piridazin-3-carboxílíco : Se somete a reflujo una solución del éster metílico del ácido 6-cloro-piridazin-3-carboxílico en NaOMe, en MeOH (1 M, 10 mi) . Se agrega H20 y la mezcla se extrae tres veces con DC para obtener la fase orgánica I. Las fases orgánicas combinadas I se secan y se concentran para obtener el compuesto del título (40 mg, 10%) . La fase acuosa se acidula con ácido clorhídrico concentrado y se extrae tres veces con DCM para obtener la fase orgánica II. Las fases orgánicas combinadas II se secan y se concentran para obtener ácido 6-metoxi-piridazin-3-carboxílico (LC-MS (M++1) : 155) (230 mg, 65%) . Se somete a reflujo una solución del ácido 6-metoxi-piridazin-3-carboxílico en cloruro de tionilo (6 mi) durante 3 h. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora hasta sequedad. Se agrega MeOH (10 mi) al residuo y la solución se continúa agitando a temperatura ambiente. Se agrega NaHC03 (acuoso) saturado y la mezcla se extrae tres veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran para obtener el compuesto del título (253 mg, 100%) . LC-MS (M++1) : 169.
Paso 4 4-etil-5-( 6-met oxi-piridazin-3-il ) -2,4-dihidro-[l,2,4]triazol-3-tiona: Se agrega NaOMe (86 mg, 1.6 mmoles) a una solución del éster metílico del ácido 6-metoxi-piridazin-3-carboxilico (210 mg, 1.25 mmoles) y 4-etil-3-tiosemicarbazida (190 mg, 1.6 mmoles) en MeOH (6 mi) y la mezcla se calienta hasta 70°C a 72 h. La reacción se enfria hasta temperatura ambiente y se evapora hasta sequedad. Se agrega H20 (10 mi) al residuo y la mezcla se acidula con ácido clorhídrico concentrado y el compuesto del titulo, 35 mg (12%) , se recolecta mediante filtración. LC-MS (M++1) : 238.
EJEMPLO 217 -etil-5- (5-metoxi-piridin-2-il) -2 , 4 -dihidro- [1,2,4]- triazol-3-tiona Paso 1 Ester metílico del ácido 5-metoxi-piridin-2-carboxílico: Se disuelve 5-metoxi-2-metil-piridina (700 mg, 5.69 mmoles) en H20 (20 mi) y se calienta a 80°C. Se agrega a la solución KMn04 (4 g, 25.3 mmoles) en porciones, en el transcurso de 1 hora. Después de agitar a 80°C durante 5 horas, la mezcla se filtra y el filtrado se lava con H2O (60°C) . Se concentra la fase acuosa combinada. Se agregan DMF (20 mi), K2CO3 (785 mg, 5.7 mmoles) seguido por Mel (540 mi, 8.6 inmoles) al residuo remanente y la mezcla se calienta a 80°C. La reacción se enfria hasta temperatura ambiente y se agrega H20 y la mezcla se extrae tres veces con tolueno. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran. La cromatografía de vaporización instantánea (S1O2, heptano/EtOAc 1:1) permite obtener 210 mg (22%) del compuesto del título . XH RMN (CDCl3):d ppm 3.93 (s, 3H) 4.00 (s, 3H) 7.23 (m, 1H) 8.13 (d, 1H) 8.40 (d, 1H) .
Paso 2 4-etil-5- (5 -metoxi -piridi -2 - il ) -2 , 4 -dihidro- [1, 2, ]triazol-3-tiona: Se agrega NaOMe (4 mi, 4.0 mmoles, 1M) a una solución de éster metílico del ácido 5-metoxi-piridin-2-carboxí lico (200 mg, 1.2 mmoles), 4-etil-3-tiosemicarbazida (145 mg , 1.2 mmoles) en MeOH (10 mi) y la mezcla se calienta a 70°C. La reacción se enfría hasta temperatura ambiente y se evapora hasta sequedad. Se agrega H20 (10 mi) al residuo y la mezcla se acidula con ácido clorhídrico concentrado y el compuesto del titulo 50 mg (18%) se recolecta mediante filtración. LC-MS (M++1) : 237.
Los siguientes compuestos se preparan forma análoga a la del ejemplo 10: Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 16: Ejemplo Nombre No. 227 3- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) - benzonitrilo 228 2-cloro-4- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) - piridina 229 3-clorometil-5- (2, 5-dimetil-fenil) - [1, 2,4]- oxadiazol Ej emplo Nombre No. 230 3-clorometj 1-5- (2-fluoro-5-me il-fenil) - [1,2,4] oxadiazol 231 3-clorometil-5- (2, 5-diclorofenil) - [1, 2,4]- oxadiazol 232 3-clorometil-5- (2-fluoro-5-bromo-fenil) - [1,2,4] oxadiazol 233 3-clorometil-5- (3-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol 234 3-clorometil-5- (2, 5-difluoro-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol 235 3-clorometil-5- (3-metilsulfanil-fenil) - [1, 2,4]- oxadiazol 236 3-clorometil-5- (3-ciclopropil-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol 237 Ester metílico del ácido 3- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -fenil] -carbámico 238 1- [3- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) - fenil] -etanona 239 5- (5~cloro-2-fluoro-fenil) -3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol 240 2- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -4-metil- fenol EJEMPLO 241 3-clorometil-5- (2-cloro-5-metil-£er_il) -[1,2,4]- oxadiazol Se trata ácido 2-cloro-5-metil-benzoico (1 g, 5.8 mmoles) con 5 mi cloruro de tionilo a reflujo durante dos horas. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo a presión reducida. El residuo se agrega a una suspensión de 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (638 mg, 5.8 mmoles) en diclorometano (10 mi) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 30 minutos, se agrega trietilamina (2.04 mi, 14.6 mmoles) y se agita durante una hora adicional. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. La cromatografía de vaporización instantánea en columna utilizando acetato de etilo al 10-20% en hexanos permite obtener 460 mg del intermediario éster acíclico. Se agrega DMF a este intermediario y después se calienta hasta 135 °C durante 4 horas para efectuar la ciclización hasta oxadiazol. Después de enfriar, la mezcla de reacción se lava con agua (3 veces) y salmuera, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 5% en hexanos permite obtener el compuesto del título, 160 mg (12% en los 2 pasos) como un sólido de color blanco, m/z 244 (GCMS) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 241: Ej emplo Nombre No. 242 3 -cloromet il - 5- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) - [l,2,4]oxadiazol 243 3- ( 3 -clo ornetil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) - benzonitrilo Ejemplo Nombre No. 244 3-clorometil-5- (3-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] - oxadiazol 245 3-clorometil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -[1,2,4]- oxadiazol 246 3 -el orómeti 1-5- (4-fluoro-fenil) - [1, 2, ] - oxadiazol 247 5- ( 5-bromo-2-f luoro-fenil ) - 3 - clorometil- [1, 2, 4] oxadiazol 248 3-clorometil-5- (4-metil-tiofen-2-il) -[1,2,4]- oxadiazol 249 5- ( 3 -clorometil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)- tiofen-3-carbonit ilo 250 2- ( 3 -elorómetil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-4- met il-benzonitrilo 251 3- ( 3-clorometil- [1, 2 , 4] oxadiazol-5-il) -5 - fluoro-benzonitrilo 252 3- ( 3-clorometil- [l,2,4]oxadiazol-5-il)-4- fluoro-benzonitrilo 253 4-cloro-2- ( 3-clorometil- [1, 2, 4] oxadiazol-5- il ) -fenol 254 3- (1-cloro-etil) -5- ( 3 -clorofenil ) -[1,2,4]- oxadiazol 255 3- (1-cloro-etil) -5- (3-fluoro-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol 256 3- (1-cloro-etil) -5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2,4] oxadiazol EJEMPLO 257 [3- (3-clorometil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -fenil] -metanol Se disuelven ácido 3-hidroximetilbenzoico, descrito en Reed, G. A.; Dimmel, D.R.; Malcolm, E. . J. Org. Chem. 1993, 58 (23) , 6372-6376, (175 mg, 1.15 mmoles) , 2-cloro-N-hidroxi-acet amidina (125 mg, 1.15 mmoles) y HBTU en DMF anhidra (4 mi) . Se agrega trietilamina (0.48 mi, 3.5 mmoles) y la reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. El producto crudo se separa entre diclorometano y NaHC03 (acuoso), la fase orgánica se seca (MgS04) y el diclorometano se elimina al vacio. La solución en D F resultante se calienta a 120°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacío y el compuesto del titulo (64 mg, 25%) se aisla mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 25-50% en heptano. aH RMN (CDC13), d (ppm) : 8.15 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.53 (t, 1H); 4.80 (d, 2H), 4.66 (s, 1H) ; 1.99 (br . t, 1H) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 257: EJEMPLO 261 1- [5- (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -etanol Paso 1 1-{1- [5- (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadia zol-2-il] -etoxi}-lH-benzotriazol: Se disuelven 2 - ( 1-cloro-etil ) -5- ( 3-cloro-fenil ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol (109 mg, 0.45 mmoles), hidroxibenzotriazol (76.4 mg, 0.56 mmoles) y yoduro de potasio (23.0 mg, 0.14 mmoles) en D F (2.5 mi), seguido por la adición de carbonato de potasio (74.0 mg, 0.53 mmoles) . Después de agitar bajo argón a temperaturas ambientales durante 24 horas la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con solución de cloruro de amonio 2N. Después de volver a extraer la capa acuosa con acetato de etilo, las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se evaporan hasta sequedad. La cromatografía en columna en 12 g de sílice utilizando heptano/acetato de etilo = 4/1 permite obtener, después de secar al vacío, el compuesto del título (129 mg, 84%). H RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.94 (d, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.39-7.27 (m, 4 H) , 5.98 (q, 1H) , 2.04 (d, 3H) .
Paso 2 1- [5 - (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -etanol : Se disuelve, bajo argón 1- { 1 - [ 5 - ( 3 - cloro-fenil) - [ 1 , 3, 4] oxadiazol-2-il] -etoxi) -lH-benzotriazol (58.4 mg, 0.17 inmoles) en THF seco (3 mi) . A esta mezcla se agrega lentamente una solución 0.1 molar de diyoduro de samarlo en THF (5 mi, 0.5 mmoles) en el transcurso de 20 minutos. Después de agitar durante 80 minutos se agrega solución adicional de diyoduro de samario (4 mi, 0.4 mmoles) durante 5 minutos. La mezcla de reacción se extingue, después de 15 minutos adicionales de agitación, con a2S2Ü3 acuoso, se diluye con éter dietilico y se lava con ácido clorhídrico acuoso 1M, se seca con sulfato de sodio y se evapora hasta sequedad. Después de secar al vacío se obtiene el compuesto del título crudo (36.0 mg, 92%) el cual se utiliza en el siguiente paso sin purificación adicional.
RMN (CDC13), d (ppm) : 7.98-7.75 (m, 2H) , 7.50-7.38 (m, 2H) , 5.25 (q, 1H) , 1.74 (d, 3H) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 261: Ejemplo Nombre No. 262 [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol-3-il] -metanol EJEMPLO 263 1- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etanol A una solución de 3.19 g (30.6 mmoles) de 2 , N-di idroxi-propionamidina en 25 mi de piridina se agregan 4.3 mi (33.7 mmoles) de cloruro de 3-cloro-benzoilo a 0°C. Se retira el enfriamiento y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 25 minutos y a reflujo durante 25 minutos. Después de enfriar, la mezcla se vierte en agua y se extrae dos veces con CH2CI2. La fase orgánica se seca y se concentra. La recristalización con hept ano /EtOAc permite obtener 4.12 g (60%) de un sólido de color blanco. 1E RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 1.68 (d, 3H) 2.67 (m, 1H) 5.09 (m, 1H) 7.46 (t, 1H) 7.56 (d, 1H) 8.01 (d, 1H) 8.13 (s, 1H) .
EJEMPLO 264 [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -metanol Paso 1 N-{ 4- [ (Z) -{ [5- (3-clorofenil) -1,2, 4-oxadiazol-3-il]metilen} (óxido) amino] fenil } - , -dimet i lami a : El compuesto del titulo se sintetiza de conformidad con el método descrito en Palazzo et al.
J. Heterocycl. Chem. (1979) 16:1469. Se disuelve cloruro de 1- [5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol-3-il-metil ] -piridinio (1.81 g, 5.87 mmoles) en agua (20 ml) . ? esta solución se agrega 4-nitroso-N, N-dimetilanilina (0.88 g, 5.86 mmoles) disuelta en etanol (50 ml ) , seguido por la adición lenta de hidróxido de sodio acuoso 1 molar (5.9 ml, 5.9 mmoles) en el transcurso de un periodo 'de 3 minutos. Después de 1 hora, se filtra el precipitado formado, se lava con agua y se seca al aire para obtener el compuesto del titulo (2.08 g, húmedo) el cual se utiliza inmediatamente en el siguiente paso. MS (ESI) m/z 344 (M+l) .
Paso 2 [5- (3-clorofenil) - [ 1 , 2, 4] oxadiazol-3-il] -metanodiol : Se suspende N- { - [( Z )-{[ 5- ( 3-clorofenil ) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il] meti 1en ) (óxido ) amino] fenil}-N,N-dimetilamina (2.08 g húmedo) en éter dietilico (30 ml) , seguido por la adición de ácido clorhídrico acuoso 1 molar. La mezcla se agita vigorosamente durante 20 minutos, se transfiere a un embudo de separación y se diluye con éter dietilico y ácido clorhídrico acuoso 1 molar. Después de la extracción, la capa acuosa se extrae dos veces más con éter dietilico. La combinación de las capas orgánicas, secado con sulfato de magnesio, seguido por evaporación hasta sequedad y secado al vacio permite obtener el compuesto del titulo como producto crudo (0.56 g, 42% a partir de cloruro de l-[5-(3-clorofenil) - [ 1 , 2, 4] oxadia zol-3-ilmetil ]-piridinio) . MS (ESI) m/z 227 (M+l) .
Paso 3 [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -metanol : Se disuelve cloruro de 1- [5- (3-clorofenil) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3 -ilmetil ] -piridinio (99.3 mg, 0.44 mmoles) en metanol (4 mi) seguido por la adición de borohidruro de sodio (32 mg, 0.84 mmoles) . Se agrega más borohidruro de sodio después de 2 horas y se deja que la reacción proceda durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y cloruro de amonio acuoso y se agita vigorosamente. Después de separar las capas y lavar la capa orgánica con salmuera, seguido por evaporación hasta sequedad, se obtiene el producto crudo. Este se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando heptano/acetato de etilo lo cual produce el compuesto del titulo (32.0 mg, 32%) . a? RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.11 (s, 1H) , 8.00 (d aparente, 1H) , 7.56 (d aparente, 1H) , 7.46 (t aparente, 1H) , 4.87 (d, 2H) , 2.91 (t, 1H) .
EJEMPLO 265 2-clorometil-5- (2-fl oro-5-metil-fenil) -[1,3,4]- oxadiazol Se calientan a 120°C hidrazida de ácido 2-fluoro-5-metil-benzoico (320 mg, 1.9 inmoles) y 2-cloro-1, 1 , 1-trietoxi-etano (1.9 mi) en un frasco sellado durante 30 minutos. La mezcla de reacción se coloca directamente en una columna de vaporización instantánea (gel de sílice) y se purifica utilizando acetato de etilo al 0-5% en hexanos para obtener 2-clorometil-5-(2-fluoro-5-metil-fenil) -[1, 3, 4] oxadiazol (284.5 mg, 66%). 1R RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.89 (q, 1H), 7.36 (m, 1H) , 7.16 (t, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 265: Ej emplo Nombre No. 266 2 -cloromet il-5- ( 3-clorofenil) - [1, 3, 4] - oxadiazol Ej emplo Nombre No. 267 4- ( 5-clorómetil- [1,3,4] oxadiazol-2 -il ) -2- metil-piridina 268 2 -clorómetí1-5-m-tolil- [1, 3, 4] oxadiazol 269 3- ( 5-clorometil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) - benzonitrilo 270 2-cloro-4- (5-clorometil- [1, 3, 4] oxadiazol-2- il ) -piridina 271 2- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -5-clorometil- [1,3, 4]oxadiazol EJEMPLO 272 2- (1-bromo-ßtil) -5- (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadiazol Se calientan a 120°C hidrazida de ácido 3-cloro-benzoico (170 mg, 1 mmoles) y 2-bromo-l , 1 , 1-trietoxi-propano (1 mi) en un frasco sellado durante 10 minutos. La mezcla de reacción se coloca directamente en una columna de vaporización instantánea (gel de sílice) y se purifica utilizando diclorometano al 0-5% en hexanos. El producto se vuelve a purificar mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando una mezcla de acetato de etilo : hexanos : diclorometano (1:19:20) para obtener 2- (1-bromo-etil ) -5- ( 3-clorofenil )-[ 1 , 3 , 4 ] -oxadiazol (93 mg, 32%, aceite incoloro) . 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 8.09 (t, 1H), 7.99 (t, 1H) , 7.55 (m, 3H) , 5.30 (m, 1H), 2.21 (q, 3H) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 272: EJEMPLO 277 3- (1-bromo-etil) -5-(3-clorofenil)-[l,2,4] oxadiazol Se agrega mediante goteo una solución de 396 mg (2.22 mmoles) de N-bromosuccinimida en 2 mi de THF a una solución de 583 mg (2.22 mmoles) de trifenilfosfina en 2 mi de THF a 0°C. Después de agitar durante 20 minutos, se agregan 416 mg (1.85 mmoles) de 1- [ 5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol-3-il]-etanol en 2 mi de THF. Se continúa agitando durante la noche a temperatura ambiente antes de eliminar el solvente a presión reducida. La cromatografía de vaporización instantánea (heptano/EtOAc 6:1) permite obtener 168 mg (32%) . ?? R N (CDCI3), d (ppm) : 2.12 (d, 3H) 5.21 (q, 1H) 7.47 (t, 1H) 7.57 (m, 1H) 8.03 (d, 1H) 8.15 (s, 1H) .
EJEMPLO 278 1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etanol Paso 1 Ester etílico del ácido 4- ( 3-clorofenil ) -2, 4-dioxo-butirico : Se agrega en porciones, hidruro de sodio (dispersión en aceite al 60%, 1.24 g, 31.1 mmoles) a una solución de 3-cloroacetofenona (4.0 g, 25.9 mmoles) y oxalato de dietilo (4.54 g, 31.1 mmoles) en DMF (32 mi) a 0°C. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se calienta hasta 80°C durante media hora. Después de enfriar, la mezcla se trata con HC1 3N y después se diluye con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua (3X) y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra. El residuo resultante se purifica después mediante cromatografía de vaporización instantánea en sílice utilizando acetato de etilo al 0-10% en hexanos para obtener el éster etílico del ácido 4- ( 3-clorofenil ) -2 , 4-dioxo-butírico (4.43g, 67%, sólido de color amarillo) . 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 15.12 (br s, 1H), 7.98 (s, 1H) , 7.88 (d, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.05 (s, 1H) , 4.39 (m, 2H) , 1.41 (m, 3H).
Paso 2 Ester etílico del ácido 5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-carboxílico : Se calienta a 80°C, durante 4 horas, una solución de éster etílico del ácido 4- ( 3-clorofenil ) -2 , 4 -dioxo-butírico (3.0 g, 11.8 mmoles) y clorhidrato de hidroxilamina (2.46 g, 35.4 mmoles) en metanol (60 mi) . Después de enfriar, la mezcla se filtra y se lava con metanol frío para obtener el éster etílico del ácido 5 -( 3-clorofenil ) -isoxa zol- 3 -carboxíli co (2.0 g, 71%, sólido de color blanco) . 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 7.82 (s, 1H), 7.72 (m, 1H) , 7.47 (m, 2H) , 4.03 (s, 3H) . Mezcla de ambos esteres metílico y etílico (principalmente metílico) .
Paso 3 l-[5-(3-clorofenil)-isoxazol-3-il]-etanona: En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación, se agrega yoduro de metilmagnesio (3M en éter dietílico) (0.79 mi, 2.38 mmoles), tolueno (1 mi), tetrahidrofurano (0.39 mi, 4.77 mmoles) y trietilamina (1 mi, 7.15 mmoles) . La solución se enfria hasta 0°C y a ésta se agrega solución de éster etílico del ácido 5- ( 3-clorofeni 1 ) -i soxa z ol-3-carboxilico (300 mg, 1.19 mmoles) en tolueno (5 mi) . La mezcla resultante se deja agitando a 0°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se extingue con ácido clorhídrico 1N (acuoso, 6.5 mi, 6.5 mmoles), se diluye con tolueno (35 mi), se lava en forma secuencial con agua (50 mi), bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 30 mi), agua (50 mi) y salmuera (30 mi) . La fase orgánica se concentra al vacio. El residuo aislado se disuelve en metanol (8 mi) e hidróxido de potasio al 20% (acuoso, 1 mi) . La mezcla se agita a 45°C durante 30 minutos. En este punto la mezcla se concentra al vacío. El residuo aislado se disuelve en tolueno (60 mi), se lava en forma secuencial con agua (50 mi), bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 50 mi) y agua (50 mi) . La fase orgánica se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 2% en hexanos para aislar el compuesto deseado como un sólido de color blanco (156 mg, 60%) . XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 7.77 (m, 1H), 7.66 (m, 1H) , 7.42 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 2.69 (s, 3H).
Paso 4 1- [5 - (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etanol: En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega 1- [5- ( 3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etanona (100 mg, 0.45 mmoles) r borohidruro de sodio (34 mg, 0.90 mmoles) y metanol (3 mi) . La mezcla resultante se deja agitando a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se extingue con agua (30 mi) y salmuera (30 mi), se extrae con diclorometano (3 X 30 mi) . La fase orgánica combinada se seca (sulfato de sodio) , se filtra y se concentra al vacio para aislar 1- [ 5- ( 3-clorofenil) -isoxazol-3-il ] -etanol como un sólido de color blanco (110 mg) . 1R RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.69 (m, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.37 (m, 2H) , 6.59 (s, 1H), 5.07 (q, 1H) , 3.45 (bs, 1H) , 1.58 (d, 3H) .
El siguiente compuesto se prepara de manera análoga a la del ejemplo 278: Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del éster etílico del ácido 5- (3-clorofenil ) -isoxazol-3-carboxilico (paso 2 en la síntesis del ejemplo 279) : Se agrega lentamente hidruro de litio y aluminio (320 mg, 8.4 mmoles) a una solución de éster etílico del ácido 5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-carboxílico (2.0 g, 8.4 mmoles) en THF (100 mi) a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se extingue con agua y después se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. El residuo resultante se purifica después mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando acetato de etilo al 15-40% en hexano para obtener [5-(3-clorofenil ) -isoxazol-3-il] -metanol (1.32 g, 75%, sólido de color amarillo) . aH RMN (CDC13) d (ppm) : 7.78 (s, 1H), 7.68 (m, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 6.63 (s, 1H), 4.84 (d, 2H) , 2.23 (t , 1H) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 285: EJEMPLO 293 Ester 1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il3 -etílico del ácido metansulfónico En un frasco con tapa roscada equipado con barra de agitación se agrega 1- [ 5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-il] -etanol (110 mg, 0.49 mmoles), dicloromet ano (3 mi) y trietilamina (0.34 mi, 2.46 mmoles) . La mezcla se enfría hasta 0°C y a ésta se agrega cloruro de metansulfonilo (0.08 mi, 0.98 mmoles) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se extingue con bicarbonato de sodio saturado (acuoso, 40 mi) y se extrae con diclorometano (3X30 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (40 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacío para aislar el compuesto deseado como un aceite de color café.
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 293: Ej emplo Nombre No. 294 Ester 2- ( 3-clorofenil ) -oxazol-4-ilmetílico del ácido metansulfónico 295 Ester 3- ( 3-clorofenil ) -isoazol-5-ilmetílico del ácido metansulfónico 296 Ester 5- ( 2-fluoro-5-met il-fenil ) -isoxazol- 3-ilmetílico del ácido metansulfónico 297 Ester -fenil) -isoxazol-5-il] -etílico del ácido metansulfónico 298 Ester 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol- 3-ilmetílico del ácido metansul fónico 299 Ester 5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico 300 Ester 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico 301 Ester 5- ( 2-fluoro-5-met il-fenil ) -isoxazol- 3-ilmetílico del ácido metansulfónico 302 Ester 5-fenil-isoxazol-3-ilmet ílico del ácido metansulfónico Ejemplo Nombre No. 303 Ester 5- ( 3-clorofenil ) -4-metil-isoxazol~3- ilmetilico del ácido metansul fónico 304 Ester 5- (5-cloro-tiofen-3-il) -isoxazol-3- ilmetilico del ácido metansulfónico 305 Ester 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -isoxazol-3- il] -etílico del ácido metansulfónico 306 Ester 1- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3- il] -etílico del ácido metansulfónico EJEMPLO 307 Ester 4-cloro-5- ( 3 -clorofenil ) -isoxazol-3-ilmetílico del ácido metansulfónico Se agrega cloruro de sulfurilo (1 mi) al éster 5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-il-metí lico del ácido metansulfónico (200 mg , 0.70 mmoles) y después se agita a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano , se lava con bicarbonato de sodio saturado, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra para obtener éster 4-cloro-5- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-3-il-metilico del ácido metansulfónico (219 mg„ 97%, sólido de color café claro) . 1ti RMN (CDC13) d (ppm) : 8.07 (m, 1H), 7.92 (m, 1H) , 7.50 (m, 2H) , 5.38 (s, 2H) , 3.16 (s, 3H) .
EJEMPLO 308 Ester metílico del ácido 3- (3-clorofenil) -isoxazol-5- carboxilico Paso 1 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina : Se agrega una solución de 3-cloro-benzaldehido (3.35- mi, 0.030 mmoles) en etanol (40 mi) a una solución de clorhidrato de hidroxilamina (2.47 g, 0.036 mmoles) e hidróxido de sodio (1.42 g, 0.036 mmoles) en agua (20 mi) a temperatura ambiente y después se calienta a 90°C durante 24 horas. Después de enfriar, se concentra la mezcla de reacción, el residuo se diluye con agua y después el precipitado se filtra y se seca para obtener 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (1.13 g, 93%) . XH RMN (CDC13) d (ppm) : 8.11 (s, 1H) , 7.72 (s, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.46 (m, 1H), 7.36 (m, 1H).
Paso 2 Cloruro de 3-cloro-N-hidroxi-benzimidoilo : Se agrega N-clorosuccinimida (858 rag, 6.4 mmoles) a una solución de 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (1 g, 6.4 mmoles) a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con éter dietilico y después se lava con agua (3X) , se seca con sulfato de magnesio anhidro, se filtra, y se concentra para obtener el compuesto del titulo (1.13 g, 93%) . 1H RMN (CDCls) d (ppm) : 8.03 (s, 1H) , 7.87 ( , 1H), 7.76 (m, 1H) , 7.43 (m,lH) .
Paso 3 Ester metílico del ácido 3- ( 3-clorofenil ) -isoxazol-5-carboxilico : Se agrega mediante goteo t riet ilamina (0.73 mi, 5.3 minóles) a una solución de cloruro de 3-cloro-N-hidroxi-bencimidoilo (1.0 g, 5.3 inmoles) y propiolato de metilo (2.2 mi, 25.3 mmoles) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y se deja en agitación durante la noche. Después de diluir la reacción con di el orometano , la capa orgánica se lava con agua y salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se concentra. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea eluyendo con hexanos al 50% en acetato de etilo y después la recristalización con metanol permite obtener el éster metílico del ácido 3- ( 3-clorof enil ) -isoxazol-5-carboxí lico (635 mg, 51%, sólido de color blanco) . 1E RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.86 (m, 1H) , 7.74 (m, 1H) , 7.46 (2H) , 7.2 (s, 1H) , 4.05 (s, 3H) .
EJEMPLO 309 2-bromómeti1-5 - (3-elorofenil) -oxazol Paso 1 5 - (3-clorofenil) -2 -met il-oxaz ol : A una solución de Tl(OAc)3 (4.2 g, 11.1 mmoles) en acetonitrilo (80 ral) , se agrega mediante goteo ácido trifluorometansulfúrico (5 g, 33.3 mmoles) a temperatura ambiente y se agita durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calienta después hasta 80°C y se agrega 1- ( 3-clorofenil ) -etanona (1.14 g, 7.4 mmoles) en acetonitrilo (40 mi) . Después de una hora, la reacción se extingue con diclorometano y bicarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se seca, se purifica mediante cromatografía en columna con acetato de etilo al 5~19% en hexanos para obtener 1.2 g (83.9%) de 5- ( 3 -el orofeni 1 ) -2 -me til-oxazol como un aceite de color amarillo. XH RMN(CDC13) d(ppm) : 7.60 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.29 (m, 2H) , 7.23 (s, 1H) y 2.34 (s, 3H) .
Paso 2 2 -Bromometil-5- ( 3-clorofenil ) -oxazol: Se mezcla 5- ( 3-clorofenil) -2-metil-oxazol (580 mg, 3 mmoles) con NBS (531 mg, 3 mmoles) y BPOA (36.3 mg, 0.15 mmoles) en CCI4 a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta a 75°C durante 2 horas y después se extingue con agua y diclorometano . La capa orgánica se seca, se concentra, se purifica mediante cromatografía en columna con acetato de etilo al 2-5% en hexanos para obtener 562 mg (68.3%) de 2-bromometil-5- ( 3-clorofenil ) -oxazol como un aceite de color amarillo. 1E RMN(CDC13) d(ppm) : 7.67 (s, 1H) , 7.54 (d, 1H) , 7.35(m, 3H) y 4.56 (s, 2H) .
EJEMPLO 310 Ester metílico del ácido 2- (3-clorofenil) -oxazol-4 carboxílico A una mezcla de ácido 3-clorobenzoico (5.0 g, 31.9 mmoles), clorhidrato de éster metílico de serina (6.1 g, 31.9 mmoles) y HOBt (4.31 g, 31.9 mmoles) en DMF (100 mi) se agrega N-met ilmorfolina (NMM) (7.0 mi, 63.8 mmoles) y EDCI (4.97 g, 31.9 mmoles) a 0°C. La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (300 mi) y después se lava con agua (3 x 250 mi) seguido por salmuera. El extracto orgánico se seca con Na2S04 (anhidro) y después se concentra al vacio para obtener el éster metílico del ácido 2-(3-cloro-benzoilamino ) -3 -hidroxi-propiónico , (7.2 g, 93%) de un sólido de color amarillo pálido. XH RMN (CDC13) d (ppm) : 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.45, (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (br, d, 1H) , 4.82 (m, 1H) , 4.08 (m, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 3.19 (br, t, 1H) .
A una solución del éster metílico del ácido 2- ( 3-cloro-benzoilamino) -3-hidroxi-propiónico (7.2 g, 29.6 mmoles) en CH2C12- a -20°C se agrega, mediante goteo, "De-oxofluor" (7.2 g, 32.6 mmoles) . Después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se agrega BrCCl3 (3.6 g, 18.1 mmoles), mediante goteo, seguido por DBU (2.798, 18.1 mmoles). La mezcla se agita después a 2-3°C durante 8 horas y después se extingue con NaHC03 saturado seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava después con salmuera y se seca con a2S04 (anhidro) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexanos como eluyente para obtener el éster metílico del ácido 2 - (3-clorofenil) -oxazol- -carboxílico (4.1 g, 59%) como un sólido de color amarillo. 1ñ RMN (CDC13) d (ppm) : 8.30 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.45 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) .
EJEMPLO 311 Ester metílico del ácido 2- (3-clorofenil) -oxazol-4- carboxilico A una mezcla de ácido 3-clorobenzoico (5.0 g, 31.9 inmoles) , clorhidrato del éster metílico de serina (6.1 g, 31.9 mmoles) y HOBt (4.31 g, 31.9 mmoles) en DMF (100 mi) se agrega N-metilmorfolina (NMM) (7.0 mi, 63.8 mmoles) y EDCI (4.97 g, 31.9 mmoles) a 0°C. La mezcla se deja calentar hasta temperatura ambiente y se agita durante 18 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (300 mi) y después se lava con agua (3 x 250 mi) seguido por salmuera. El extracto orgánico se seca con a2SÜ4 (anhidro) y después se concentra al vacío para obtener el éster metílico del ácido 2-(3-cloro-benzoilamino ) -3-hidroxi-propiónico (7.2 g, 93%) de un sólido de color amarillo pálido. XH RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.78 (s, 1H) , 7.66 (d, 1H), 7.45, (dd, 1H), 7.34 (t, 1H) , 7.25 (br, d, 1H) , 4.82 (m, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.79 (s, 3H) , 3.19 (br, t, 1H) . ? una solución del éster metílico del ácido 2- ( 3-cloro-benzoilamino) -3-hidroxi-propiónico (7.2 g, 29.6 mmoles) en CH2C12 a -20°C se agrega, mediante goteo, De-oxofluor (7.2 g, 32.6 mmoles) . Después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se agrega, mediante goteo, BrCCl3 (3.6 g, 18.1 mmoles) seguido por DBU (2.79g, 18.1 mmoles) . La mezcla se agita después a 2-3°C durante 8 horas y después se extingue con NaHCC>3 saturado seguido por extracción con acetato de etilo. El extracto orgánico se lava después con salmuera y se seca con Na2S0 (anhidro) . La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando acetato de etilo en hexanos como eluyente para obtener el éster metílico del ácido 2- ( 3-clorofenil) -oxazol-4-carboxílico (4.1 g, 59%) como un sólido de color amarillo. ZH RMN ( CDCI3 ) d (ppm) : 8.30 (s, 1H) , 8.12 (d, 1H), 7.98 (dd, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 3.96 (s, 3H) .
EJEMPLO 312 1- [5- (5-cloro-2 -fluoro- enil) -isoxazol-3-il] -etanol Paso 1 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-carbaldehído : En un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con barra de agitación y tubo para secado se agregan éster etílico del ácido 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-carboxí lico (0.78 g, 2.89 mmoles) y diclorometano (10 mi) . La solución se enfría hasta -78°C y a esta solución agitada se agrega hidruro de dii sobutilaluminio (1M en hexanos, 5.3 mi, 5.3 mmoles) . La mezcla resultante se deja bajo agitación a -78 °C durante 3 horas. La reacción se extingue utilizando sulfato de sodio decahidratado . La mezcla resultante se agita a 63°C durante 15 minutos después de lo cual ésta se filtra a través de una almohadilla de celita. El material filtrado se concentra al vacío para aislar un sólido de color blanquecino, el cual se tritura con hexanos para aislar el compuesto del título como un sólido de color blanco (0.558, 84%) . 1H RMN (CDC13), d (ppm) : 10.2 (s, 1H), 7.99 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H) , 7.20 (m, 1H) , 7.10 (d, 1H) .
Paso 2 1- [5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-il] -etanol : En un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con barra de agitación se agrega 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-carbaldehído (0.55 g, 2.42 mmoles) y tetrahidrofurano (6 mi) . La mezcla se enfria hasta 0°C y a ésta se agrega yoduro de metilmagnesio (3M en éter dietilico, 3.23 mi, 9.67 mmoles) . La mezcla resultante se deja agitando a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se extingue con ácido clorhídrico (1N, acuoso, 10 mi), se extrae con éter dietilico (3X50 mi) . La fase orgánica combinada se lava con agua (50 mi), salmuera (50 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetato de etilo al 10% en hexanos para aislar el compuesto deseado como un aceite claro (179 mg, 31%) .
EJEMPLO 313 1- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-il j -etanol Se suspende cloruro de 3-cloro-benzo-hidroximoilo (por ejemplo, Kim, Jae Nyoung; yu, Eung K; J. Org. Chem. (1992), 57(24), 6649-50) (2.84 g, 14.8 mmoles) en benceno (50 mi) y se enfría hasta 0°C. Se agregan 3-butin-2-ol (2.10 g, 29.9 mmoles) y trietilamina (1.89 mi, 26.7 mmoles). La mezcla se calienta a 60°C durante 1.5 horas, se enfría y se diluye con benceno y ácido clorhídrico acuoso 1N. Después de agitar, se evapora hasta sequedad la capa de benceno separada y el producto crudo se purifica mediante cromatografí de vaporización instantánea con sílice utilizando heptano/acetato de etilo = 5/1 para obtener, después de secar al vacío, el compuesto del título (0.49 g, 15%). 1ñ R N ( CDCI3 ) , d (ppm) : 1.64 (d, 3H), 5.07 (dq, 1H) , 6.50 (s, 1H) , 7.40 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.79 (m, 1H) .
EJEMPLO 314 [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -metanol Paso 1 (5-cloro-2-fluoro-feniletinil) -t imet il-silano : En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con una barra de agitación y condensador de reflujo se agregan 4-cloro-2-bromo-l-fluoro-benceno (5 g, 23.9 mmoles), trifenilfosfina (250 mg, 0.10 mmoles), (trimetilsilil ) acetileno (5.2 mi, 36.5 mmoles) y trietilamina (60 mi) . La mezcla de reacción se purga con argón, seguido por adición de acetato de paladio (II) (108 mg, 0.05 mmoles) . La mezcla resultante se deja agitando a reflujo bajo argón, durante la noche. La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita utilizando acetato de etilo y el material filtrado se concentra al vacio. El residuo aislado se absorbe en gel de sílice y se filtra utilizando hexanos. El material filtrado se concentra al vacio para aislar el compuesto del titulo como un aceite de color café (5.42 g) .
Paso 2 4-cloro-2-etinil-l-fluoro-benceno: En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con barra de agitación se agregan (5-cloro-2-fluoro-feniletinil ) -trimetil-silano (5.42 g, 23.9 mmoles), carbonato de potasio (16.5 g, 120 mmoles) y metanol (60 mi) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con hexanos (200 mi) y se lava con agua (250 mi) . La fase acuosa se extrae con hexanos (2X100 mi) . La fase orgánica combinada se lava con salmuera (200 mi), se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacio para aislar el compuesto deseado como un aceite de color café (3.56 g) . 1H-RMN (CDC13) , d (ppm) : 7.47 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H) , 7.05 (t, 1H) , 3.36 (s, 1H) .
Paso 3 Ester etílico del ácido cloro-hidroxi-imino-acét ico : En un matraz de fondo redondo de 1 litro equipado con barra de agitación se agrega clorhidrato de éster etílico del ácido amino-acético (20 g, 143 mmoles) y agua (30 mi) . La solución se enfría hasta 0°C seguido por la adición en secuencia de ácido clorhídrico concentrado (11.8 mi, 143 mmoles) y la adición mediante goteo de solución de nitrito de sodio (9.89 g, 143 mmoles) en agua (15 mi) . Después de 10 minutos se agrega otro equivalente de cada uno de ácido clorhídrico concentrado y de solución de nitrito de sodio en agua. La mezcla de reacción se deja agitando a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se extrae con éter (4X100 mi) . La fase orgánica combinada se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacío para aislar un sólido de color amarillo limón. El sólido se recristaliza con hexanos para aislar un sólido de color blanco (11 g, 51%) . 1R RMN (CDC13) , d (ppm) : 9.98 (bs, 1H) , 4.40 (q, 2H) , 1.38 (t, 3H) .
Paso 4 Ester etílico del ácido 5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico : En un matraz de fondo redondo de 250 mi equipado con barra de agitación se agrega 4-cloro-2-etinil-l-fluoro-benceno (2 g, 12.9 mmoles) , éster etílico del ácido clor o-hidroxi-imino-acét ico (3.92 g, 25.9 mmoles) , bicarbonato de sodio (7.07 g, 84.1 mmoles) y tolueno (50 mi) . La mezcla de reacción se deja agitando a temperatura ambiente durante 48 horas, después de lo cual ésta se concentra al vacío. El residuo se lleva a acetato de etilo (200 mi) , se lava en forma secuencial con agua (150 mi) , salmuera (150 mi) , se seca (sulfato de sodio), se filtra y se concentra al vacío. El residuo crudo se purifica en gel de sílice utilizando acetona al 3% en hexanos para aislar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (1.56 g) .
!H-RM ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.00 (dd, 1H) , 7.43 (m, 1H), 7.18 (m, 2H) , 4.51 (q, 2H) , 1.47 (t, 3H) .
Paso 5 [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -metanol : En un matraz de fondo redondo de 50 mi equipado con barra de agitación y tubo para secado se agregan éster etílico del ácido 5 - ( 5-cloro-2 -fluoro-fenil ) -isoxazol-3-carboxí lico (0.78 g, 2.89 mmoles) y tetrahidrofurano (10 mi) . A esta solución agitada se agrega solución de hidruro de litio y aluminio (0.12 g, 2.89 mmoles) en tetrahidrofurano ( 2 mi). La mezcla resultante se deja agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se extingue utilizando sulfato de sodio decahidratado . La mezcla resultante se agita a 63°C durante 15 minutos después de lo cual ésta se filtra a través de una almohadilla de celita. El material filtrado se concentra al vacío para aislar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (0.65 g, 99%) . 1H-RMN (CDCI3) , d (ppm): 7.73 (dd, 1H) , 7.27 (IB, 1H), 7.24 (t, 1H) , 6.73 (d, 1H), 4.77 (s, 2H), .45 (bs, 1H) .
EJEMPLO 315 Hidrazida del ácido 3- [5- (3-clorofenil) - [1 , 3 , 4] - oxadiazol-2 -il ] -propiónico Paso 1 Acido 3 - [5 - (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -propiónico: Se mezclan hidrazida del ácido 3-cloro-benzoico (3.4 g, 20 mmoles) y anhídrido succinico (2. g, 20 mmoles) en acetato de etilo (50 mi) a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluye con éter y el precipitado se filtra para obtener 5.1 g de ácido 4- [?' - ( 3-cloro-ben zoil) -hidrazino] - 4 -oxo-butiri co . 1R RMN(CDC13 + DMS0-d6) d(ppm): 10.01 (s, 1H) , 9.53 (a, 1H) , 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.21 (d, 1H) , 7.12 (t, 1H) y 2.35 (m, 4H) . Este sólido se mezcla con H2SO4 concentrado y se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos y la mezcla de reacción se agrega cuidadosamente a hielo triturado (400g) . El precipitado se filtra para obtener 4.07 g (80.6%) de ácido 3- [5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il] -propiónico como un sólido de color blanco. 1H RMN ( DMSO- d6 ) d(ppm) : 12.4 (w, 1H) , 7.96 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H), 7.71 (d, 1H) , 7.63 (t, 1H) , 3.15 (t , 2H) y 2.82 {t, 2H) .
Paso 2 Hidrazida del ácido 3- [ 5- ( 3-clorofenil ) - [1, 3, 4]oxadiazol-2-il] -propiónico : Se mezcla ácido 3- [5- (3-clorofenil) -[ 1 , 3 , 4 ] oxadia zol-2-il ] -propiónico (2.52 g, 10 inmoles) con yodometano (5.68 g, 40 mmoles) y K2CO3 (5.52 g, 40 mmoles) en DMF (25 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua 3 veces, se seca con MgS04 y se concentra para obtener 2.57 g del éster metílico del ácido 3- [ 5- ( 3-clorofenil ) - [ 1 r 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -propiónico . El éster metílico (2.54 g, 9.52 mmoles) se mezcla con hidrato de hidrazina al 98% (4.76 g, 95.2 mmoles) en metanol (10 mi) durante una hora. La mezcla de reacción se concentra, se diluye con agua, se filtra para obtener 2.17 g (81.4%) de hidrazida del ácido 3-[5-(3-clorofenil )-[ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -propiónico como un sólido de color blanco. XH RMN(CDC13 + DMS0-d6) d(ppm) : 8.75 (w, 1H) , 7.91 (s, 1H) , 7.82 (d, 1H) , 7.42 (m, 2H) , 3.45 (w, 2H) , 3.19 (t, 2H) and 2.68 (t, 2H) .
EJEMPLO 316 Hidrazida de ácido 3- [ 5- ( 3-clorofenil) - [ 1 , 3 , ] - oxadiazol-2-il] -butírico Paso 1 Ester dimetilico del ácido 2-{l-[5-(3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etil} -malónico : Se mezcla 2- ( 1-cloro-etil ) -5- ( 3-clorofenil ) -[ 1 , 3 , 4 ] oxadia zol (331 mg, 1.36 mmoles) con malonato de dimetilo (360 mg, 2/76 mmoles) y DBU (207 mg, 1.36 mmoles) en acetonitrilo (3 mi) a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. La capa orgánica se seca y se concentra. El residuo se purifica con acetato de etilo al 5~20% en hexanos para obtener 357 mg (74.3%) de éster dimetilico del ácido 2-{l-[5-(3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etil} -malónico como un sólido de color blanco. 1E RMN (CDC13) d(ppm) : 8.03 (s, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.47 (t, 1H), 4.06 (d, 1H) , 3.95 (m, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) y 1.51 (d, 3H) .
Paso 2 Ester metílico del ácido 3- [5- (3-cloro-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -butírico: Se mezcla el éster dimetilico del ácido 2-{1- [5- (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -etil}-malónico (352.8 mg, 1.0 mmoles) con cloruro de sodio (76.3 mg, 1.3 mmoles) y una gota de agua en DMSO (1.5 mi) a 175°C durante una hora. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con diclorometano . La capa orgánica se lava con agua y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatograf a en columna con acetato de etilo al 10~20% en hexanos para obtener 215 mg (76.8%) del éster metílico del ácido 3- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -butírico como un aceite claro. aH RMN (CDC13) d(ppm): 8.03 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H), 7.45 (t, 1H) , 3.73 (s, 3H) , 3.67 (m, 1H) , 3.05 (dd, 1H) , 2.73 (dd, 1H) y 1.50 (d, 3H) .
Paso 3 Hidrazida del ácido 3- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -butírico : La hidrazida del ácido 3 -[ 5 -( 3-clorofeni 1 ) - [ 1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il ] -butírico (146 mg,%) se obtiene haciendo reaccionar el éster metílico del ácido 3-[5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -butírico (215 mg, 0.766 mmoles) con hidrato de hidrazina (0.74 mi) en metanol (3 mi) a temperatura ambiente durante 2.5 horas . 1R RMN (CDCI3) d(ppm) : 8.03 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H) , 7.46 (t, 1H), 7.23 (w, 1H) , 3.93 (w, 2H) , 3.71 (m, 1H) , 2.90 (dd, 1H) , 2.57 (dd, 1H) y 1.50 (d, 3H) .
EJEMPLO 317 Clorhidrato de éstsr etílico del ácido 3- [3- (3- clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -propionimídico Paso 1 3- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] -propionamida : Se hace reaccionar el ácido 3- [3- (3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il] -propiónico (1.6 g, 6.33 mmoles) con S0C12 (10 mi) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentra al vacio. El residuo se mezcla con THF (20 mi) y se extingue con ??3?2? al 28% (5 mi) a 0°C. Después que se agita durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca, se concentra y se tritura con hexanos para obtener 1.21 g (76%) de 3- [3- (3-clorofenil ) - [1,2, 4]oxadiazol-5-il] -propionamida . 1ti RMN ( CDCI3 ) d(ppm) : 8.07 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.45 (m, 2H), 5.60 (d , 2H) , 3.32 (t, 2H) y 2.87 (t, 2H) .
Paso 2 3-[3-(3-clorofenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-pro ionitrilo: Se mezcla 3- [3- ( 3-clorofenil) - [ 1, 2 , 4] -oxadiazol-5-il] -propionamida (1.2 g, 4.77 mmoles) con piridina (0.829 g, 10.5 mmoles) y anhídrido trifluoro-acético (1.2 g, 5.72 mmoles) en diclorometano (25 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca para obtener 1.1 g (98%) de 3- [3- ( 3-clorofenil) - [ 1, 2 , 4 ] oxadia zol-5-il ] -propionitrilo como un aceite de color café pálido. XH RMN (CDC13) d(ppm) : 8.09 (s, 1H), 7.98 (d, 1H) , 7.45 (m, 2H) , 5.60 (dw, 2H), 3.35 (t, 2H) y 3.01 (t , 2H) .
Paso 3 Clorhidrato del éster etílico del ácido 3- [3-(3-clorofenil)-[l,2,4] oxadiazol-5-il] -propionimídico : Se mezcla 3- [ 3- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , ] oxadiazol-5-il ] -propionitrilo (1.1 g, 4.71 mmoles) con HC1 al 24% en etanol (8 mi) durante la noche. El precipitado se filtra y se lava con éter para obtener 0.99 g (66%) de clorhidrato del éster etílico del ácido 3~[3-(3-clorofenil) - [1, 2, 4 ] oxadiazol-5-il] -pro i onimídi co como un sólido de color blanco. 2H RMN (DMSO-d6) d (ppm) : 11.70 (w, 2H) , 7.78 (m, 2H) , 7.64 (m, 2H) , 4.41 (q, 2H), 3.45' (t, 2H), 3.22 (t, 2H) y 1.28 (t , 3H) .
EJEMPLO 318 Hidrazida del ácido 3- [3- (3-clorofenil) - [1 , 2 , 4] - oxadiazol-5-il] -propiónico Paso 1 Acido 3~ [ 3- ( 3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol- 5-il] -propiónico: Se calienta 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina 4.52 q, 26.5 mmoles) con anhídrido succínico (2.65 mg, 26.5 mmoles) en DMF (5 mi) a 150°C durante una hora. La mezcla de reacción se enfría y se diluye con acetato de etilo. La solución orgánica se lava con agua y salmuera, se concentra al vacío. El residuo se tritura con acetato de etilo al 20% en hexanos para obtener 4.0 g (60%) del ácido 3- [3- ( 3-clorofenil) - [ 1 , 2 , ] oxadiazol-5-il ] -propiónico como un sólido de color blanco ) . 1H R N (CDCI3) d(ppm): 8.08 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.42 (t, 1H), 3.28 (t, 2H) y 3.04 (t , 2H) .
Paso 2 Hidrazida del ácido 3- [ 3- ( 3-clorofenil ) -[1, 2 , 4] oxadiazol-5-il] -pro iónico: Este ácido se hace reaccionar con yodoetano (1.6 g, 10.5 mmoles) y K2C03 (1.46 10.5 mmoles) en D F (5 mi) durante 5 minutos para formar el éster etilico del ácido 3- [ 3 - { 3 -clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-5-il] -propiónico. El éster etilico se trata después con hidrazina al 37% (2 mi) en etanol (5 mi) a 80°C durante 2 horas para obtener 595 mg (65% en los 3 pasos) de la hidrazida del ácido 3- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] -propiónico como un sólido de color blanquecino. ?? RMN (CDCI3) d(ppm) : 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, 1H) , 7.49 (d, 1H) , 7.43 (t, 1H), 7.00 (w, 1H), 3.95 (w, 2H) , 3.34 (t, 2H) and 2.79 (t, 2H) .
EJEMPLO 319 Hidrazida del ácido [5- (3-elorofenil) - [1 , 2 , 4] - oxadiazol-3-il] -acético Paso 1 Ester etílico del ácido (N-hidroxi-carbamimidoil ) -acético: A una solución en etanol (40 mi) del éster etílico del ácido ciano-acético (9.9 g, 0.1 moles), se agrega la mezcla constituida por solución de hidróxido de sodio (4 g, 0.1 moles) en agua (40 mi) y clorhidrato de hidroxilamina 5M (20 mi) y la mezcla de reacción se agita a 50°C durante la noche. Después que se concentra, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca, se concentra de nuevo. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna con acetato de etilo 30~70% acetato de etilo en hexanos para obtener 3.32 g (22.7%) del éster etílico del ácido (N-hidroxicarbamimidoil ) -acético como un sólido de color blanco. ^"H-RMN ( CDC13 ) d(ppm): 5.04 (ws, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.19 (s, 2H) y 1.30 (t, 3H) .
Paso 2 Ester etílico del ácido [ 5- ( 3-clorofenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -acético: A una solución en diclorometano (10 mi) del éster etílico del ácido (N-hidroxicarbamimidoil) -acético (1.46 g, 10 mmoles) y trietilamina , se agrega lentamente, a 5°C, cloruro de 3-clorobenzoilo (1.75 g, 10 mmoles) y la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos. Se agrega DMF (8 mi) a la mezcla de reacción, se calienta a 135°C durante 2 horas. Tratamiento estándar, el producto se hace pasar en la columna con diclorometano para obtener 1.2 g (45%) del éster etílico del ácido [ 5- ( 3-clorofenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -acético como un aceite de color amarillo pálido. XH RMN (CDC13) d(ppm): 8.168 (s, 1H), 8.04 (d, 1H) , 7.59 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 4.26 (q, 2H) , 3.91 (s, 2H) y 1.31 (t, 3H) .
Paso 3 Hidrazida del ácido [ 5- ( 3-clorofenil ) -[1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -acético: Se mezcla el éster etílico del ácido 5- (3-clorofenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] -acético (0.64 g, 2.4 mmoles) con hidrazina al 37% (1.6 mi) en etanol (10 mi) a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra y se diluye con agua. El precipitado se filtra, se lava con agua para obtener 0.51 g (83.3%) de la hidrazida del ácido [ 5- ( 3-clorofenil) - [1,2,4] oxadiazol-3-il] -acético .
EJEMPLO 320 Hidrazida del ácido (R) -3- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4]- oxadiazol-5-il] -butírico Paso 1 Ester metílico del ácido (R)-3-[3-(3-clorofenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-5-il] -butírico : A una solución del éster 4-metílico del ácido ( R) -2-metilsuccínico (2.2 g, 15 mmoles) y trietilamina (4.54 g, 45 mmoles) en THF (30 mi), se agrega, mediante goteo, isobutilcloroformiato (2.16 g, 15.8 mmoles) a 0°C. Después que se agita durante 30 minutos, se agrega 3-cloro-N-hidroxi-benzamídina (2.56 g, 15 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante otros 30 minutos y después se calienta a 135°C con D F durante 45 minutos. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se seca y se concentra para obtener 4.0 g (95%) del éster metílico del ácido (R)-3-[3-(3-clorofenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ] -butírico como un aceite de color amarillo pálido.
Paso 2 Hidrazida del ácido (R) -3 -[ 3 -( 3-clorofenil ) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il] -butírico: La hidrazida del ácido (R)-3-[3-(3-clorofenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ] -butírico (430 mg, 77%) se obtiene haciendo reaccionar el éster metílico del ácido ( R ) - 3 - [ 3 - ( 3 -el orofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol-5-il]-butírico (461.4 mgr 2.0 mmoles) con hidrato de hidrazina (2 mi) en metanol (2 mi) a 65°C durante 1 hora . 1R RMN(CDC13) d (ppm) : 8.07 (s, 1H) , 7.96 (d, 1H) , 7.46 (m, 2H) , 6.98 (w, 1H) , 3.93 (w, 2H) , 3.78 (m, 1H) , 2.86 (dd, 1H) , 2.55 (dd, 1H) y 1.59 (d, 3H) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 320: EJEMPLO 322 3- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol- 3-ilmetil] - piperidin-2 -ona Se agregan 1.33 mi (3.32 mmoles) de n-BuLi (2.5 M en hexanos) , mediante goteo, a una solución de 157 mg (1.58 mmoles) de d-valerolactona en 5,3 mi de THF a 0°C. Después de agitar durante 2 horas a 0°C, se agregan 400 mg (1.58 mmoles) de 3-clorometil-5- [3-clorofenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol en una porción y la agitación se continúa durante 3 horas. Se agrega NH4C1 (saturado) para extinguir la reacción y la mezcla se extrae dos veces con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran. La cromatografía de vaporización instantánea (SÍO2, heptano/EtOAc 1:8) permite obtener 113 mg (25%) de un sólido de color blanco amarillento. LH R N ( CDCI3 ) : d ppm 1.80 (m, 1H) 1.89 (m, 1H) 2.00 (m, 1H) 2.91 (m, 1H) 2.98 (m, 1H) 3.35 (m, 1H) 3.52 (m, 1H) 5.83 (s, 1H) 7.46 (t, 1H) 7.55 (d, J=8.08 Hz, 1H) 8.00 (d, 1H) 8.11 (s, 1H) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 322: Ej em lo Nombre No. 323 3- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2,4]- oxadiazol-3-ilmetil ] -piperidin-2-ona EJEMPLO 324 3-clorometil-5- (5-cloro-tio£en-3-il)-[l,2,4] oxadiazol 1- [5- (5-cloro-tiofen-3-il) -[1,2,4] oxadiazol-3- ilmetoxi] -lH-benzotriazol Se agita una solución de 2-cloro-N-hidroxi-acetamidina (781 mg, 7.2 mmoles), ácido 5-cloro-tiofen-3-carboxílico (1.4 g) , HBTU (3.55 g) y DIPEA (1.3 g) en DMF (20 mi) a temperatura ambiente durante 1 hora antes de calentar a 120°C durante 4 horas bajo argón. La remoción del solvente al vacio seguido por cromatografía en gel de sílice del residuo obtenido utilizando EtOAc al 0-20% en n-heptano produce 38.5 mg del compuesto que eluye más rápido 3-clorometil-5- ( 5-cloro-tiofen-3 -il )-[ 1 , 2 , ] -oxadia zol como un jarabe, seguido por 65 mg del compuesto que eluye más lento 1- [5- (5-cloro-tiofen-3-il) - [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetoxi ] -IH-benzotr iazol como un sólido de color blanco. 3-clorometil-5- (5-cloro-tiofen-3-il) - [l,2,4]oxadiazol: XH RMN (CDC13) d (ppm) : 8.01 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) , 4.63 (s, 2H) . 1- [5- (5-cloro-tiofen-3- il) -[1,2,4] oxadia zol-3 -ilmetoxi ] -lH-benzotriazol: 2H RMN (CDCI3) d (ppm) : 7.97 (m, 2H) , 7.52 (dt, 1H) , 7.44 (m, 2H), 7.34 (m, 1H) , 5.70 (s, 2H) .
EJEMPLO 325 (4-me il-5-tiofen-2 -il-4H- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanil) -acetonitrilo Se agitan juntos 4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[ 1 , 2 , 4 ] triazol-3- iol (197 mgf 1.0 mmoles), cloro-acetonitrilo (95 ml, 1.5 mmoles), carbonato de sodio (424 mg, 4 mmoles) y yoduro de potasio (332 mg, 2.0 mmoles) a 100°C durante 3 horas, agregando una cantidad adicional de cloroacet onitrilo (60 ml, 0.5 mmoles) después de 2 horas. La reacción se enfria, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La solución orgánica se seca, se filtra y evapora. La cromatografía con gel de sílice ( di clorometano : metanol 19:1) produce 150 mg del compuesto deseado.
EJEMPLO 326 Acido 2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanil) -propiónico Se disuelven ácido (R) -2-cloro-propiónico (500 mg, 4.6 mmoles), 4-metil-5—tiofen-2-il-4H-[ 1 , 2 , ] triazol-3-tiol (1.09 g, 5.58 mmoles) y carbonato de potasio (1.94 g, 14.03 mmoles) en acetonitrilo (15 mi) a temperatura ambiente. La reacción continúa durante 2.5 horas y se divide entre acetato de etilo (350 mi) y agua 3 veces, se lava con HC1 1M, una vez con salmuera saturada, se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacio. La reacción no es completa en esta etapa y el producto crudo se agita en DMF (10 mi) durante la noche. Se repite la extracción, y la purificación se efectúa mediante cromatografía de SPE (extracción en fase sólida) en gel de sílice utilizando 300 mi de acetato de etilo, 100 mi al 1%, y 100 mi al 3% de ácido fórmico en acetato de etilo, para obtener el compuesto del título (150.7 mg, 12%) . 1 RMN (CDC13), d (ppm) : 7.52 (dd, 2H), 7.19 (m, 1H), 4.21 (q, 1H) , 3.78 (s, 3H) , 1.64 (d, 311).
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo 326: Ej emplo Nombre No. 327 Acido 2- (4-metil-5-piridin-3-il-4H- [1,2,4]- triazol-3-ilsulfanil)-propiónico EJEMPLO 328 3- (3-clorofenil) -5- ( 4 -me il- 4H- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol El compuesto del titulo (2.08 g, 81.5%) se obtiene a partir de 5-clorometil-3- ( 3-clorofenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (1.9 g, 8.29 inmoles) que se hace reaccionar con 4-metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-tiol (1.0 g, 8.71 inmoles) y K2C03 (4.58 g, 33.2 mmoles) en DMF (19 mi) a temperatura ambiente durante la noche. 1E RMN (CDC13) d (ppm) : 8.21 (s, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H), 7.49(d, 1H) , 7.43 (t, 1H) , 4.69 (s, 2H) y 3.64 (s, 3H) .
EJEMPLO 329 Ester ter-butílieo del ácido { 3 - [ 3- ( 4-metil-5 -tiofen- 2-Í1-4H- [1,2,4] triazol- 3 -ilsulfanilmetil) -[1,2,4]- oxadiazol-5-il-fenil } -carbámico El compuesto del titulo se prepara a partir de 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-tiol (53 mg, 0.27 mmoles) , éster ter-butilico del ácido 3-(3-clorome il- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -fenil] -carbámico (75 mg, 0.24 mmoles), y carbonato de potasio (101 mg, 0.73 mmoles) en acetonitrilo (2.5 mi) . El producto se purifica mediante cromatografía de SPE (vaporización instantánea) utilizando acetato de etilo al 65% en hexano (88.0 mg, 79%, sólido de color blanco) . 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 8.06 (s, 1H) , 7.73 (d, 1H) , 7.66 (d, 1H) , 7.51 (t, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (m, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 4.51 (s, 2H) , 3.73 (s, 3H) , 1.53 (s, 9H) .
Los siguientes compuestos se preparan en forma análoga a la del ejemplo Ej emplo Nombre xñ RMN MS No. 4- (4-ciclopropil-5- 8.88 (d, 2H) , 7.81 {l-[5-(2,5- (m, 1H) , 7.75 (m, difluoro-fenil) - 2H), 7.22 (m, 2H) , 330 [1,2,4] oxadiazol-3- 5.42 (q, 1H) , 3.22 il] -etil-sulfañil } - (m, 1H) , 1.98 (d, 4H- [1,2,4] triazol- 3H), 1.17 (m, 2H) , 3-il) -piridina 0.79 (m, 2H) 4- (5-{l-[5-(3- 8.69 (m, 2H) , 7.6 metoxi-fenil ) - (m, 1H) , 7.52 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 3H), 7.35 (t, 1H) , 331 il] -etilsulfañil } - 7.04 (m, 1H) , 4.93 -metil- H- (q, 1H), 3.78 (t, [1, 2, ]triazol-3- 3H) , 3.55 (s, 3H) , il) -piridina 1.86 (d, 3H) 4-{4-metil-5~ [1- (5- 8.71 (m, 2H) , 7.82 m-tolil- (m, 2H) 7.53 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 2H) , 7.32 (m, 2H) , 332 il) -etilsulfañil] - 4.94 (q, 1H), 3.54 4H-[l,2,4]triazol- (s, 3H) , 2.33 (s, 3-il } -piridina 3H) , 1.87 (d, 3H) 2.58 (s, 3H) 3.70 5- (4-metil-5- (s, 3H) 4.65 (s, tiofen-2-il-4H- 2H) 7.17 (s, 1H) [l,2,4]triazol-3- 333 7.29 (s, 2H) 7.36 370.0 ilsulfanilmetil) -3- (s, 1H) 7.46 (s,. o-tolil- 1H) 7.51 (s, 1H) [1,2,4] oxadiazol 7.90 (s, 1H) emplo Nombre H RMN No. 0.87 (m, 2H) 1.18 5- (3-cloro-fenil) - (m, 2H) 3.47 (ddd, 3- ( 4-ciclopropil-5- J=6.95, 3.41, 3.28 tiofen-2-il-4H- Hz, 1H) 4.70 (s, 334 [1,2, 4]triazol-3- 2H) 7.23 (m, 1H) ilsulf nilmetil ) - 7.67 (m, 2H) 7.77 [1,2,4] oxadiazol (m, 2H) 8.04 (d, 2H) 2-{3-[5-(2-fluoro- 2.36 (s, 3H) 4.03 5-metil-fenil) - (t, 2H) 4.30 (t, [1,2,4] oxadiazol-3 2H) 4.57 (s, 2H) ilmetilsulfanil] -5 7.11 (m, 2H) 7.35 tiofen-2-il- (s, 1H) 7.47 (d, [l,2,4]triazol-4- 1H) 7.64 (d, 1H) il ] -etanol 7.81 (d, 1H) 4-{4-etil-5- [5- (2 1.38 (t, 3H) 2.34 fluoro-5-metil- (s, 3H) 4.66 (m, 4 fenil) - H) 7.19 (m, 1H) I [1, 2, 4] oxadiazol-2 7.47 (m, 1H) 7.83 ilmetilsulfanil] - (d, 1H) 8.23 (d, 4H-[1, 2,4]triazol 1H) 8.94 (d, 1H) 3-il } -pirimidina 9.28 (s, 1H) 3- ( -etil-5-furan- 1.34 (tf 3H) 2.37 3-Í1-4H- (s, 3H) 4.06 (qr [l,2,4]triazol-3- 2H) 4.61 (s, 2H) ilsulfanilmetil) -5- 6.82 (s, 1H) 7.12 ( 2-fluoro-5-metil- (m, 1H) 7.36 (ddd, fenil) - 1H) 7.55 (s, 1H) [1,2,4] oxadiazol 7.85 (d, 2H) . Ester metílico del ácido {3-[5-(2- 2.36 (s, 3H) 3.70 fluoro-5-metil- (s, 3H) 4.46 (s, fenil) - 2H) 5.10 (s, 2H) [1,2,4] oxadiazol-3- 7.21 (m, 2H) 7.47 ilmetilsulfanil] -5 (m, 2H) 7.73 (d, tiofen-2-il- 1H) 7.86 (m, 1H) [1, 2, ] triazol-4- il } -acético 2.26 (s, 3H) 3.16 5- (2-fluoro-5- (s, 3H) 3.57 (t, metil-fenil) -3- [5- 2H) 4.42 (t, 2H) furan-2-il-4- (2- 4.44 (s, 2H) 6.60 metoxi-etil) -4H- (s, 1H) 7.10 (m, [1,2, 4]triazol-3- 2H) 7.37 (m, 1H) ilsulfanilmetil] - 7.70 (s, 1H) 7.73 [1,2,4] oxadiazol (d, 1H) emplo Nombre i H RMN No. 0.87 (m, 2H) 1.14 3- ( 4-ciclopropil~5- (m, 2H) 2.35 (s,3H) furan-2-il-4H- 3.39 (dt, 1H) 4.71 [l,2,4]triazol-3- (s, 2H) 6.72 (s, 340 ilsulfanilmetil) -5- 1H) 7.09 (d, 1H) (2-fluoro-5-metil- 7.39 (m, 1H) 7.56 fenil) - (m, 1H) 7.87 (d, [1,2,4] oxadiazol 1H) 7.93 (s, 1H) 3- (5-cloro-2- 0.32 (m, 2H) 0.56 fluoro-fenil) -5- (4- (m, 2H) 1.14 (d, ciclopropilmetil-5- 1H) 4.00 (d, 2H) 341 tiofen-2-il-4H- 4.76 (s, 2H) 7.16 [l,2,4]triazol-3- (ddd, 2H) 7.43 (m, ilsulfanilmetil) - 1H) 7.50 (t, 2H) [1, 2, 4]oxadiazol 7.99 (dd, 1H) 4-Í5- [3- (5-cloro-2 1.40 (t, 3H) 4.63 fluoro-fenil) - (q, 2H) 4.72 (s, [1,2,4] oxadiazol-5 2H) 7.20 (m, 1H) 342 ilmetilsulfanil] -4 7.53 (m, 1H) 8.06 etil-4H- (dd, 1H) 8.29 (d, [1, 2, 4] triazol-3- 1H) 8.86 (d, 1H) il } -pirimidina 9.26 (s, 1H) . 1.29 (t, 3H) 1.66 3- (5-ciclopentil-4- (m, 3H) 1.87 (m, etil-4H-[l,2,4]- 2H) 2.02 (m, 3H) triazol-3- 2.42 (s, 3H) 3.01 343 ilsulfanilmetil) -5- (s, 2H) 3.90 (d, m-tolil- 2H) 4.52 (s, 2H) [1,2,4] oxadiazol 7.39 (d, 2H) 7.90(d, 2H) 1.18 (t, 3H) 2.95 3- (3-cloro-fenil) - (t, 2H) 3.09 (t, 5-{4-etil-5- [2- (4- 2H) 3.72 (q, 2H) metoxi-fenil) - 3.76 (s, 3H) 4.66 344 etil] -4H- (s, 2H) 6.81 (d, [1, 2, 4]triazol-3- 2H) 7.09 (d, 2H) ilsulfanilmetil } - 7.40 (t, 1H) 7.47 [1,2,4] oxadiazol (m, 1H) 7.92 (d, 1H) 8.03 (s, 1H) 1.23 (t, 3H) 2.22 5- (3-cloro-fenil) - (s, 3H) 4.02 (d, 3- (4-etil-5-p- 2H) 4.60 (s, 2H) toliloximetil-4H- 5.22 (s, 2H) 6.92 345 [1, 2, 4]triazol-3- (d, 2H) 7.09 (d, ilsulf nilmetil) - 2H) 7.65 (t, 1H) [1,2,4] oxadiazol 7.79 (d, 1H) 8.04 (m, 2H) emplo Nombre 1H RMN No. 5- (3-cloro-fenil) - 3.14 (s, 3H) 3.57 3- [4- (2-metoxi- (t, 2H) 4.30 (t, etil) -5-tiofen-2- 2H) 4.58 (s, 2H) 346 H-4H- 7.23 (m, 1H) 7.64 [1, 2, 4] triazol-3- (m, 2H) 7.78 (m, ilsulfanilmetil] - 2H) 8.03 (d, 2H) [1,2, 4] oxadiazol 7.98 (m, 1H) , 7.43 3- (5-cloro-2- (m,lH), 7.16 (t fluoro-fenil) -5- (4- aparente, 1H) , 4.73 etil-5-metoximetil- 347 (s, 2H), 4.62 (s, 4H-[l,2,4]triazol- 2H) , 4.01 (q, 2H), 3-ilsulfanilmetil) - 3.33 (s, 3H) , 1.34 [1,2/4] oxadiazol (t, 3H) . 8.05 (m, 1H) , 7.53 5- (5-cloxo-2- (m, 1H) , 7.21 (t fluoro-fenil) -3- (4- aparente, 1H) ; 4.62 etil-5-metoximetil- 348 (s, 2H) , 4.61 (s, 4H- [1,2,4] triazol- 2H), 4.02 (q, 2H) , 3-ilsulfanilmetil) - 3.34 (s, 3H), 1.32 [1,2,4] oxadiazol (t, 3H) . 8.07 (s aparente, 5- (3-cloro-fenil) - 1H), 7.97 (m, 1H) , 3- (4~etil-5- 7.55 (m, 1H) , 7.45 metoximetil-4H- (t aparente, 1H) , 349 [l,2,4]triazol-3- 4.62 (s, 2H), 4.59 ilsulfanilmetil) - (s, 2H), 4.01 (q, [1,2,4] oxadiazol 2H),3.34 (s, 3H) , 1.32 (t, 3H) . 8.02 (m, 1H) , 7.92 3- (3-cloro-fenil) - (m, 1H) , 7.46 (m, 5- (4-etil-5- 1H), 7 .39 (t metoximetil-4H- aparente, 1H) , 4.71 350 [l,2,4]triazol-3- (s, 2H), 4.62 (s, ilsulfanilmetil ) - 2H) , 4.01 (q, 2H), [1,2,4] oxadiazol 3.34 (s, 3H) ,1.34 (t, 3H) . 4- (5-{l- [3- (3- 1.82 (d, 3H) , 3.46 cloro-fenil ) - (s, 3H), 4.93 (q, isoxazol-5-il] - 1H) , 6.33 (s, 1H), 351 etilsulfanil } -4- 7.23-7.31 (m, 2H), metil-4H- 7.44 (d, 2H) , 7.49 [1, 2, 4]triazol-3- (m, 1H) , 7.61 (s, il) -piridina 1H) , 8.63 (d, 2H) .
Ejemplo Nombre ¾ RMN MS No. 4.6 (s, 2H) , 4.8 (d, 2H) , 5.0 (d, 3- (4-alil-5-furan- 1H) , 5.2 (d, 1H) 2-Í1-4H- 5.9 (m, 1H), 6.5 [1,2, 4]triazol-3~ 352 (m, 1H), 7.1 (d, 399.95 ilsulfanilmetil) -5- 1H), 7.4 (t, 1H), ( 3-cloro-fenil ) - 7.5 (m, 2H) , 8.0 [1,2,4] oxadiazol (d, 1H), 8.1 (s, 1H) 4.5 (s, 2H) 4.8 (d, 3- (4-alil-5-furan- 2H) 5.0 (d, 1H) 5.2 2-Ü-4H- (d, 1H) 5.9 (m, 1H) [l,2,4]triazol-3- 353 6.5 (m, 1H) 7.0 (d, 371.98 ilsulfanilmetil) -5- 1H) 7.4 (m, 1H) 7.5 tiofen-3-il- (s, 1H) 7.6 (d, 1H) [1,2,4] oxadiazol 8.2 (m, 1H) 5- (4-alil-5- 4.7 (s, 2H) 4.8 (m, furan-2-il-4H- 2H) 5.0 (d, 1H) 5.2 [1,2,4] triazol-3- (d, 1H) 5.9 (m, 1H) 354 356.01 ilsulfanilmetil) - 6.5 (dt, 2H) 7.1 3-furan-2-il- (dd, 2H) 7.6 (dd, [1,2, 4] oxadiazol 2H) 5- (3-cloro-fenil) - 1.4 (t, 3H) 3.7 (s, 3- [4-etil-5- (4- 3H) 4.1 (q, 2H) 4.6 metoxi- (s, 2H) 5.2 (s, 2H) 355 fenoximetil) -4H- 6.8 (d, 2H) 6.9 (d, 457.91 [1, 2, 4] triazol-3- 2H) 7.4 (t, 1H) 7.6 ilsulfanilmetil] - (d, 1H) 8.0 (d, 1H) [1,2,4] oxadiazol 8.1 (s, 1H) 1.4 (t, 3H) 3.7 3- ( 3-cloro-fenil ) - (s, 3H) 4.1 (q, 5- [4-etil-5- (4- 2H) 4.8 (s, 2H) metoxi- 5.2 (s, 2H) 6.8 356 fenoximetil) -4H- (d, 2H) 6.9 (d, 457.97 [1,2,4] triazol-3- 2H) 7.4 (t, 1H) ilsulfanilmetil] - 7.5 (m, 1H) 7.9 [1,2, 4]oxadiazol (d, 1H) 8.0 (s, 1H) {5- [3- (3-cloro- fenil ) - 1.4 (t, 3H) 4.2 (d, [1,2, 4]oxadiazol- 2H) 4.7 (s, 2H) 4.9 357 5-il-metil- (s, 2H) 7.4 (t, 1H) 352.09 sulfañil] -4-etil- 7.5 (m, 1H) 7.9 (d, 4H- [1,2, 4] triazol- 1H) 8.0 (s, 1H) 3-il } -metano! em lo Nombre 1H RMN MS No. 1.3 (t, 3H) 3.0 (t, 3- (3-cloro-fenil) - 2H) 3.3 (s, 3H) 3.8 5- [4-etil-5- (2- (t, 2H) 3.9 (q, 2H) metoxi-etil) -4H- 358 4.7 (s, 2H) 7.4 (t, 380.12 [1, 2, 4] triazol-3- 1H) 7.5 (ddd, 1H) ilsulfanilmetil] - 7.9 (dt, 1H) 8.0 [1,2,4] oxadiazol (t, 1H) 3- (3-cloro-fenil) - 1.4 (t, 3H) 2.1 (s, 5- (4-etil-5- 3H) 3.8 (s, 2H) 4.0 metilsulfanilmetil- (q, 2H) 4.7 (s, 2H) 359 382.07 4H- [1, 2, ] triazol- 7.4 (t, 1H) 7.5 3-ilsulfanilmetil) - (ddd, 1H) 7.9 (dt, [1,2,4] oxadiazol 1H) 8.0 (t, 1H) .2 (t, 3H) 1.3 3- ( 3-cloro-fenil) - (t, 3H) 3.5 (q, 5- ( 5-etoximetil-4- 2H) 4.0 (q, 2H) etil-4H- 4.7 (s, 2H) 4.7 360 379.13 [l,2,4]triazol-3- (s, 2H) 7.4 (t, ilsulfanilmetil) - 1H) 7.5 (ddd, 1H) [1,2,4] oxadiazol 7.9 (dt, 1H) 8.0 (t, 1H) Ester metílico del ácido 5- [3- ( 3- cloro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-5- 361 ilmetilsulfañil] -4- etil-4H- [1,2, 4]triazol-3- carboxílico 2- (5-cloro-2- 1.4 (t, 3H) 4.2 fluoro-fenil ) -5- (q, 2H) 4.7 (s, (4-etil-5-furan- 2H) 6.6 (dd, 1H) 362 2-Í1-4H- 7.1 (d, 1H) 7.2 406.07 [1,2,4] triazol-3- (m, 1H) 7.5 (ddd, ilsulfanilmetil ) - 1H) 7.6 (d, 1H) [1,3, 4] oxadiazol 8.0 (dd, 1H) 0.9 (m, 2H) 1.2 2- ( 3-cloro- (m, 2H) 3.2 (m, fenil) -5- (4- 1H) 4.8 (s, 2H) ciclopropil-5- 6.6 (m, 1H) 7.0 363 furan-2-il-4H- (d, 1H) 7.4 (t, 399.86 [1,2, 4]triazol-3- 1H) 7.5 (m, 1H) ilsulfanilmetil ) - 7.6 (m, 1H) 7.9 [1,3,4] oxadiazol (m,lH) 8.0 (m, 1H) Ej emplo Nombre ¾ RMN MS No. 1.3 (t, 3H) 1.9 5- ( 3-cloro- (d, 3H) 2.0 (m, fenil) -3-{ 1- [4- 1H) 2.1 (m, 1H) etil-5- 2.3 (m, 1H) 2.8 ( tetrahidro- (m, 1H) 3.8 (m, 364 furan-2-il) -4H- 2H) 4.0(m, 1H) 4.1 406.04 [1,2,4] riazol-3- (m, 1H) 5.0 (m, ilsulfanil ] - 1H) 5.1 (m, 1H) etil}- 7.4 (t, 1H) 7.6 [1,2, 4] oxadiazol (m, 1H) 8.0 (m, 1H) 8.1 (s, 1H) 4- (5-{l- [5- (3- 1.4 (t, 3H) 1.9 cloro-fenil) - (d, 3H) 4.1 (m, [1, 2, 4] oxadiazol- 2H) 5.2 (q, 1H) 3-il]- 7.4 (t, 1H) 7.5 365 414.12 etilsulfanil}-4- (m, 1H) 7.8 (m, etil-4H- 1H) 8.0 (m, 1H) [1,2, ] triazol-3- 8.1 (m, 1H) 9.4 il)-piridazina (m,lH) 9.5 (s, 1H) 1.0 (t, 3H) 1.9 4-(5-{l-[5-(3- (d, 3H) 3.7 (m, cloro-fenil ) - 2H) 4.2 (m, 2H) [1, 2, 4] oxadiazol- 5.0 (q, 1H) 7.1 3-il] - 366 (m, 2H) 7.4 (t, 427.06 etilsulfanil}-4- 1H) 7.5 (m, 1H) etil-4H- 7.9 (d, 1H) 8.1 [1, 2, ] triazol-3- (s, 1H) 8.5 (m, ilmetil) -piridiná 2H) 1.3 (t, 3H) 1.9 (d, 5- (5~{1- [5- (3- 3H) 3.9 (m, 2H) 5.1 cloro-fenil) - {q, 1H) 6.7 (d, 1H-) [1,2,4] oxadiazol-3- 7.5 (t, 1H) 7.6 (m, 367 il] -etilsulfanil } - 429.1 1H) 7.7 (m, 1H) 7.7 4-etil-4H- (s, 1H) 8.0 (d, 1H) [1,2, 4]triazol-3- 8.1 (s, 1H) 13.1 il) -piridin-2-ol (s, 1H) 4-(5-{l-[5-(3- 1.2 (t, 3H) 1.9 (d, cloro-fenil) - 3H) 3.9 (q, 2H) 5.1 [1,2,4] oxadiazol-3- (q, 1H) 6.9 (d, 2H) 368 il] -etilsulfanil } - 7.3 (d, 2H) 7.4 (t, 428.08 4-etil-4H- 1H) 7.5 (m, 1H) 7.9 [l,2,4]triazol-3- (m, 1H) 8.1 (m, 1H) il) -fenol 10.2 (s, 1H) emplo Nombre H RMN No. 1.54 (m, 1H) 1.86 (m, 2H) 2.02 (m, 5- (3-cloro-fenil) - 1H) 3.71 (m, 4 H) 3- [5- (4-metoxi- 3.79 (m, 1H) 4.13 fenoximetil) -4- (m, 3H) 4.60 (m, (tetrahidro-furan- 369 2H) 5.30 (s, 2H) 2-ilmetil) -4H- 6.82 (m, 2H) 6.92 [1, 2, 4] triazol-3- (m, 2H) 7.44 (t, ilsulfanilmetil] - 1H) 7.55 (d, 1H) [1,2,4] oxadiazol 7.95 (d, 1H) 8.07 (s, 1H) 1.14 (m, 4 H) 3.10 5- ( 3-cloro-fenil) - (s, 1H) 3.75 (s, 3- [4-ciclopropil-5- 3H) 4.70 (s,2H) (4-metoxi- 5.21 (s, 2H) 6.82 370 fenoximetil) -4H- (d, 2H) 6.95 (d, [1, 2, 4] triazol-3- 2H) 7.45 (t, 1H) ilsulfanilmetil] - 7.56 (m, 1H) 7.99 [1,2,4] oxadiazol (d, 1H) 8.10 (s,lH) 5- ( 5-cloro-2- 1.38 (t, 3H) 4.27 fluoro-fenil ) -3- (q, 2H) 4.64 (s, (4-etil-5-furan- 2H) 6.58 (m, 1H) 371 2-Í1-4H- 7.21 (m, 2H) 7.53 [1,2,4] triazol-3- (m, 1H) 7.59 (m, ilsulfanilmetil) - 1H) 8.06 (m, 1H) [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol 3- (4-etil-5- 1.29 (t, 3H) 2.40 metoximet il-4H- (s, 3H) 3.31 (s, [1,2,4] triazol-3- 3H) 3.99 (m, 2H) 372 ilsulfanilmetil ) - 4.56 (s, 2H) 4.60 5-m-tolil- (s, 2H) 7.37 (m, [1,2, 4] oxadiazol 2H) 7.87 (m, 2H) 1.30 (t, 3H) 1.97 (m, 1H) 2.10 (m, 1H) 2.24 (m, 1H) 3- [4-etil-5- 2.39 (s, 3H) 2.80 ( tetrahidro- (m, 1H) 3.79 (m, furan-2-il) -4H- 1H) 3.86 (m, 1H) 373 [1,2, 4]triazol-3- 3.99 (m, 1H) 4.08 ilsulfanilmetil] - (m, 1H) 4.54 (m, 5-m-tolil- 2H) 4.98 (m, 1H) [1,2,4] oxadiazol 7.36 (m, 2H) 7.86 (m, 1H) 7.88 (s, 1H) E emplo Nombre ? RMN ?? No. 2- ( 3-cloro- 1.18 (m, 3H) 1.95 fenil) -5-{ 1- [4- (d, 3H) 3.81 (s, etil-5— ( -metoxi- 3H) 3.90 (q, 2H) fenil ) -4H- 5.15 (q, 1H) 6.94 374 [1,2,4] triazol-3- (m, 2H) 7.35 (m, ilsulfanil] - 1H) 7.45 (m, 3H) etil } - 7.81 (m, 1H) 7.92 [1, 3, 4] oxadiazol (m, 1H) 4-{5- [3- (2,5- 1.43 (t, 3H) , difluoro-fenil) 4.64 (q, 2H) , [1, 2, 4] oxadiazol 4.87 (s, 2H) , 5-ilmetil- 7.18 (m , 2H) , 375 402.1 sulfanil] -4 -etil 7.72 (m, 1H) , 4H-[1,2,4]~ 29 (dd, 1H) , triazol-3-il}- .89 (d, 1H) , pirimidina .30 (d, 1H) 4-{ 5- [5- (5-cloro 4.12 (s, 3H) , 2-fluoro-fenil) - 4.64 (s, 2H) , [1, 2, 4] oxadiazol 7.21 (t, 1H) , 3-ilmetil- 7.57 ( m, 1H) , 376 404.1 sulfanil] -4- 8.06 (dd, 1H) , metil-4H- [1,2,4] 8.28 (dd, 1H) , triazol-3-il } - 8.92 (d, 1H) , pirimidina 9.30 (d, 1H) 8.03 (s 1H) , 7.92 3- ( 3-cloro- (d, 1H), 7.53 (d, fenil) -5- ( 4- 1H) , 7.48 (m, metil-5-tiofen-2- 2H) , 7.40 (t, 377 Í1-4H- [1,2,4]- 390.96 1H) , 7.18 (t, triazol-3- 1H) , 4.87 (s, ilsulfanilmetil ) - 2H) , 3 72 [1,2,4] oxadiazol (s, 3H) 5- ( 3- 7.92 (s, 1H) , metil sulfanil- 7.84 (d, 1H) , fenil) -3- (4- 7.53 ( m, 2H) , metil-5-tiofen- 378 7.43 (m, 2H) , Í1-4H- [1,2,4]- 7.18 (m, 1H) , 4.53 triazol-3-il- (s, 2H) , 3.73 (s, sulfanilmetil ) 3H), 2.52 (s, 3H) [1,2,4] oxadia z 2- [5- (3- metilsulfanil- fenil) - 379 [1, 2, 4] oxadiazol- 3-ilmetil- sulfanil] -1H- benzoimidazol emplo Nombre H RMN MS No. 5- (2, 5-dimetil- 7.87 (s, 1H) , 7.4 fenil) -3- (4-metil- (m, 2H) , 7.22 (m 5-tiofen-2-il-4H- 3H), 4.56 (d, 2H) 380 [1, 2, 4] triazol-3- 3.74 (s, 3H) , 2. ilsulfanilmetil) - (s, 3H) , 2.37 (s [1,2,4] oxadiazol 3H) . 5- (2-fl oro-5- 7.83 (dd, 1H) metil-fenil) -3- (4- 7.49 (m, 2H) metil-5-tiofen-2- 7.35 (m, 1H) 381 H-4H- 7.16 (m, 2H) 388.10 [l,2,4]triazol-3- 4.53 (s, 2H) ilsulfanilmetil) - 3.73 (s, 3H) [1,2,4] oxadiazol 2.35 (s, 3H) . 7.87 (d, 1H) , 7.79 (s, 1H), 5- ( 3-ciclopropil- 7.51 (m, 2H) , fenil) -3- (4-metil- 7.40, (t 1H) , 7.30 5-tiofen-2-il-4H- (m, 1H) ,7.20 (m, 382 [1, 2, 4] triazol-3- 1H) , 4.53 (s, ilsulfanilmetil) - 2H) , 3.73 (s, [1,2, 4] oxadiazol 3H) , 1.96 (m, 1H) , 1.04 (m, 2H) , 0.77 (m, 2H) . 8.80 (d, 2H), 4-{5-[2~(3-cloro- 8.02 (dd, 1H) , fenil) -oxazol-4- 7.88 (dd, 1H) , ilmetilsulfanil] -4- 7.80 (s, 1H) , 383 metil-4H- 7.60 (d, 2H),7.42 [1, 2, ] triazol-3- (m, 2H) , 4.51 (s, il } -piridina 2H) , 3.64 (s, 3H) . 4- [4-metil-5- (5- 8.82 (bs, 2H) tiofen-2-il- 7.90 (m, 1H) [1,2,4] oxadiazol-3- 7.66 (m, 3H) 384 ilmetilsulfanil) - 7.22 (m, 1H) 4H-[l,2,4]triazol- .58 (s, 2H) , 3 3-il] -piridina (s, 3H) . 4-{4-metil-5-[5-(3- 8.81 (m, 2H) , me ilsulf nil- 7.95 (s, 1H) , 7.86 fenil) - (m, 1H) , 7.64 (m, 385 [1, 2,4] oxadiazol-3- 2H) , 7.45 (m, ilmetilsulfanil] - 2H) , .63 (s, 2H) , 4H- [1, 2, ] triazol- 3.72 (s, 3H) , 2.55 3-il } -piridina (3H) . emplo Nombre aH RMN MS No. 4-{5- [5- (3-cloro- 8.83 (d, 2H) , 8.11 fenil) - (s, 1H) , 8.00 (d, [1,2,4] oxadiazol-3- 1H) , 7.64 (m, 2H) , 386 ilmetilsulfanil] -4- 7.60 (m, 1H),7.49 metil-4H- (t, 1H), 4.64 (s, [1, 2, 4] triazol-3- 2H) , 3.73 (s, 3H) . il } -piridina 2-metil-4- [3- (4- 8.82 (d, 2H) , 8.74 metil-5-piridin-4- (d, 1H) , 7.82 (s, Í1-4H- 1H), 7.76 (d, 1H) , 387 [1, 2, ] triazol-3- 7.64 (d, 2H) , 4.68 ilsulfanilmetil) - (s, 2H), 3.74 (s, [1,2,4] oxadiazol-5- 3H) , 2.68 (s, 3H) . il] -piridina l-{3- [3- (4-metil- 8.67 (s, 1H), 8.29 5-tiofen-2-il-4H- (d, 1H) 8.20 (d, [1,2, 4] triazol-3- 1H), 7.68 (t, 1H) , 388 ilsulfanilmetil ) - 7.52 (m, 2H) , 7.20 [1,2, 4]oxadiazol- (m, 1H) , 4.58 (s, 5-il] -fenil}- 2H) , 3.76 (s, 3H) , etanona 2.68 (s, 3H) . 4-{ 5- [5- (2-fluoro- 8.81 (dd, 2H) , 5-metil-fenil ) - 7.86 (d, 1H) , 7.64 [l,2,4]oxadiazol- (m, 2H) , 7.39(m, 389 3-ilmetil- 1H) , 7.14 (dd, 383.09 sulfanil] -4-metil- 1H),4.63 (s, 2H) , 4H- [1,2, 4] triazol- 3.73 (s, 3H) , 2.39 3-il} -piridina (s, 3H) . 2-metil-4- [4- 8.68 (dd, 1H),7.92 metil-5- ( 5-m- (m, 2H) , 7.52 (bs, tolil- 1H) , 7.4 (m, 3H) , [l,2,4]oxadiazol- 390 4.61 (s, 2H) , 3.7 3- (s, 3H), 2.67 (s, ilmetilsulfanil ) - 3H) , 2.44 (s, 4H- [1,2, 4] triazol- 3913H) . 3-il] -piridina 7.76 (s, 1H) , 7.68 3- [5- (3-cloro- (m, 1H) , 7.54 (m, fenil) -isoxazol-3- 1H) , 7.48 (m, 1H) , ilmetilsulfanil] - 391 7.40 (m 2H) , 7.20 -metil-5-tiofen- (m, 1H) , 6.76 (s, 2-Í1-4H- 1H), 4.56 (s, 2H) , [1,2, 4] triazol 3.70 (s, 3H) . emplo Nombre 1H RMN No. 4-{5- [5- (3-cloro- 8.82 (m, 2H) , 7.76 fenil) -isoxazol-3 (m, 1H) , 7.65 (m, ilmetilsulfanil] -i 3H) , 7.41 (m, 2H) , 392 metil-4H- 6.77 (s, 1H),4.61 [1, 2, 4] triazol-3- (s, 2H) , 3.69 (s, il } -piridina 3H) . 8.07 (s, 1H) , 7.95 3- (4-butil-5- (dd, 1H) , 7.48 (m, tiofen-2-il-4H- 4H) , 7.17 (dd, 1H) , [1,2,4] triazol-3- 393 4.59 (s, 2H),4.05 ilsulfanilmetil) -5- (t, 2H) , 1.67 (m, (3-cloro-fenil) - 2H), 1.30 (m, 2H) , [1,2,4] oxadiazol 0.88 (t, 3H) . 5- ( 3-cloro- 8.01 (d, 1H) , 7.91 fenil) -3- [4- (3- (dd, 1H) , 7.48 (m, metoxi-propil ) -5- 4H), 7.12 (m, 1H) , 394 tiofen-2-il-4H- 4.51 (s, 2H) , 4.17 [1,2, 4] triazol-3- (t, 2H) , 3.34 (t, ilsulfanilmetil ] - 2H), 3.18 (s, 3H) , [1,2, ] oxadiazol 1.90 (m, 2H) . 3- (4-bencil-5- 8.09 (s, 1H) , 7.97 tiofen-2-il-4H- (dd, 1H) , 7.57 (m, [1, 2, 4] triazol-3- 1H) , 7.47 (m, 2H) , 395 lsulfanilmetil) -5 7.24 (m, 4H),7.06 (3-cloro-fenil) - (m, 3H) , 5.37 (s, [1,2,4] oxadiazol 2H) , 4.57 (s, 2H) . 5- ( 3-cloro-fenil ) - 8.10 (d, 1H) , 8.03 3- (4-furan-2- (dd, 1H),7.55 (m, ilmetil-5-tiofen- 4H) , 7.38 (s, 1H) , 396 2-Í1-4H- 7.20 (dd, 1H),6.32 [l,2,4]triazol-3- (m, 2H), 5.30 (s, ilsulfanilmetil ) - 2H) , .60 (s, 2H) . [1,2, 4] oxadiazol 3-{5- [5- (3-cloro- 8.93 (m, 1H),8.78 fenil) - (m, 1H) , 8.03 (m, [1,2,4] oxadiazol-3 3H) , 7.59 (m, 1H) , 397 ilmetilsulfanil] -4 7.51 (m, 2H),4.63 metil-4H- (s, 2H), 3.69 (s, [1,2, 4]triazol-3- 3H) . il } -piridina 5- (3-cloro-fenil) - 8.11 (m, 1H) , 8.05 3- (4-metil-5- (m, 1H) , 7.74 (m, tiofen-3-il-4H- 1H) , 7.59 (m, 1H) , 398 [1, 2, 4] triazol-3- 7.51 (m, 3H),4.57 ilsulfanilmetil) - (s, 2H) , 3.71 (s, [1,2,4] oxadiazol 3H) .
Ejemplo Nombre ½ RMN MS No. 4-{5- [5- (3-cloro- fenil) - 8.69 (d, IH) , 8.10 [1,2,4] oxadiazol-3- (s, IH) , 8.00 (m, ilmetilsulfanil] -4- IH) , 7.49 (m, 4H) , 399 metil-4H- 4.63 (s, 2H) , 3.71 [1, 2, 4] triazol-3- (s, 3H) , 2.67 (s, il}-2-metil- 3H) . piridina 5- ( 5-cloro-2- fluoro-fenil) -3- (4- 8.08 (m, IH) , 7.51 metil-5-tiofen-2- (m, IH) 7.21 (m, 400 Í1-4H- 409.00 IH), 4.59 (s, 2H) , [1, 2, 4] triazol-3- 3.77 (s, 3H) . ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol 4-{5- [5- (5-cloro-2- 8.82 (d, 2H) , 8.08 fluoro-fenil) - (m, IH) 8.29 (d, [1,2,4] oxadiazol-3- IH), 7.64 (d, 2H) , 401 ilmetilsulfanil] -4- 404.07 7.56, (m, IH) , 7.24 metil-4H- (t, IH) , 4.66 (s, [1,2, 4]triazol-3- 2H) , 3.75 (s, 3H) . il}-piridina 3-{5- [5- (2-fluoro- 8.92 (s, IH) , 8.76 5-metil-fenil) - (d, IH) , 8.07 (d, [1,2,4] oxadiazol-3- IH), 7.87 (d, IH) , 402 ilmetilsulfanil] -4- 7.36 (m, 3H),4.59 metil-4H- (s, 2H) , 3.69 (s, [1,2, 4] triazol-3- 3H) , 2.39 (s, 3H) . il}-piridina (CD3OD como solvente) : 8.05 (m, 5- (3-cloro-fenil) - IH) , 8.00 (dd, IH) , 3- (5-tiofen-2-il-4- 7.75 (dd, IH), 7.58 tiofen-2-ilmetil- (m, IH) , 7.54 (m, 403 4H-[l,2,4]triazol- IH) , 7.53 (m, IH) , 3-ilsulfanilmetil) - 7.26 (m, IH) , 7.22 [1,2,4] oxadiazol (m, IH) , 6.86 (m, 2H) , 5.63 (s, 2H) , 4.51 (s, 2H) . (CD3OD como solvente): 8.08 (m, 5- (3-cloro-fenil) - IH) , 8.07 (dd, IH) , 3- (4-etil-5-tiofen- 7.75 (m, IH) , 7.67 2-Í1-4H- 404 (m, IH) , 7.60(m, 405.10 [1, 2, 4] triazol-3- 2H) , 7.28 (dd, IH) , ilsulfanilmetil) - 4.57 (s, 2H) , 4.27 [1,2,4] oxadiazol (m, 2H) , 1.29 (m, 3H) . emplo Nombre ¾ RMN S No. 3-{5- [3- (2-fluoro- 8.90 (m, 1H), 8.77 5-metil-fenil ) - (dd, 1H) , 8.03 (m, [1,2, ] oxadiazol- 1H) , 7.78 (m, 1H) , 5- 7.48 (m, 1H), 7.28 405 ilmetilsulfanil] - (m, 1H) , 7.12 (m, 4~metil-4H- 1H) , 4.73 (s, 2H) , [1,2, 4] triazol-3- 3.68 (s, 3H), 2.36 il } -piridina (s, 3H) . 4-{5- [3- (2-fluoro- 5-metil-fenil ) - 8.81 (m, 2H), 7.77 [1,2,4] oxadiazol- (m, 1H) , 7.62 (m, 5- 2H) , 7.31 (m, 1H) , 406 ilmetilsulfanil] - 7.11 (dd, 1H), 4.75 4-metil-4H- (s, 2H), 3.72 (s, [1,2, ] triazol-3- 3H) , 2.37 (s, 3H) . il } -piridina 4-{5- [5- (5-bromo- 2-fluoro-fenil) - 8.82 (m, 2H), 8.23 [l,2,4]oxadiazol- (m, 1H) , 7.71 (m, 3- 2H) , 7.65 ( m, 407 1H) , 448.02 ilmetilsulfanil] - 7.18 (d, 1H), 4.66 4-metil-4H- (s, 2H), 3.75 (s, [1,2,4] triazol-3- 3H) . il } -piridina 3- { 5- [ 5- ( 5-bromo- 8.92 (m, 1H), 8.76 2-fluoro-fenil) - (m, 1H), 8.22 (m, [1,2,4] oxadiazol- 1H) , 8.05 (m, 1H) , 408 7.50 (m, 1H) , 7.48 ilmetilsulfanil] - (m, 1H) , 7.17 (dd, 4-metíl-4H- 1H), 4.63 (s, 2H) , [1,2, 4] triazol-3- 3.70 (s, 3H) . il } -piridina 5- ( 5-bromo-2- fluoro-fenil ) -3- 8.23 (dd, 1H) , 7.70 ( 4-metil-5-tiofen- (m, 1H) , 7.52 (m, 409 2-Í1-4H- 2H) , 7.19 (m, 2H) , 452.90 [1,2, 4] triazol-3- 4.49 (s, 2H), 3.77 ilsulfanilmetil ) - (s, 3H) . [l,2,4]oxadiazol 5- (4-metil-5- tiofen-3-il-4H- 8.06 (d, 2H) 7.34 [1, 2, 4] triazol-3- 410 (d, 1H) , 7.51 (m, ilsulfanilmetil ) - 5H) , 4.68 (s, 2H) , 3-fenil- 3. 68 (s, 3H) . [1,2,4] oxadiazol emplo Nombre 1H RMN MS No. 3-{5- [5- (3-fluoro- 8.92 (s, 1H) , 8.78 fenil) - (d, 1H) 8.05 (d, [1,2,4] oxadiazol-3- 1H) , 7.93 (d, 1H) , 411 ilmetilsulfanil] -4- 7.91 (d, 1H) , 7.50 metil-4H- (m, 2H) , 7.28 (t, [l,2,4]triazol-3- 1H), 4.64 (s, 2H) , il } -piridina 3.70 (s, 3H) . 4-{5- [5- (3-fluoro- 8.82 (d, 2H) , 7.93 fenil) - (d, 1H) 7.90 (d, [1,2,4] oxadiazol-3- 1H) , 7.64 (d, 2H) , 412 ilmetilsulfanil] -4- 7.52 (m, 1H) , 7.33 metil-4H- (m, 1H) , 4.64 (s, [l,2,4]triazol-3- 2H) , 3.73 (s, 3H) . il } -piridina 5- (3-fluoro-fenil) - 7.90 (d, 1H) 7.82 3- (4~metil-5- (d, 1H), 7.74 (d, 413 tiofen-3-il-4H- 1H) , 7.51 (m, 3H) , [1, 2, 4] triazol-3- 4.58 (s, 2H) , 3.71 ilsulfanilmetil) - (s, 3H) . [1,2,4] oxadiazol 8.91 (s, 1H) , 8.78 3- [4-metil-5- (5- (d, 1H) 8.23 (d, tiofen-3-il- 1H) , 8.04 (d, 1H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 414 7.66 (d, 1H) , 7.49 ilmetilsulfanil) - (m, 2H) , 4.60 4H- [1, 2, 4] triazol- (s,2H), 3.69 (s, 3-il] -piridina 3H) . 3- (4-metil-5- 8.22 (d, 1H) 7.74 tiofen-3-il-4H- (d, 1H), 7.63 (d, [1, 2, 4] triazol-3- 415 1H), 7.49 (m, 3H) , ilsulfanilmetil) -5- 4.54 (s, 2H) , 3.70 tiofen-3-il- (s, 3H) . [1,2,4] oxadiazol 2-cloro-4- [3- (4- 8.92 (s, 1H) , 8.78 metil-5-piridin-3- (d, 1H) 8.65 (d, Í1-4H- 1H), 8.04 (t, 2H) , 416 [1,2, 4]triazol-3- 7.89 (d, 1H) , 7.51 ilsulfanilmetil) - (m, 1H) , 4.69 (s, [1,2,4] oxadiazol-5- 2H) , 3.71 (s, 3H) . il] -piridina 2-cloro-4- [3- (4- 8.82 (d, 2H) , 8.65 metil-5-piridin-4- (d, 1H) 8.02 (s, il-4H- 1H), 7.89 (d, 1H) , 417 [l,2,4]triazol-3- 7.64 (d, 2H),4.70 ilsulfanilmetil) - (s, 2H) , 3.74 [1,2,4] oxadiazol-5- (s,3H) . il] -piridina emplo Nombre ¾ RMN S No. 2-cloro-4- [3- (4- 8.64 (d, 1H) 8.01 metil-5-tiofen-3- (s, 1H) , 7.88 (d, Í1-4H- 1H), 7.75, (d, 418 [1,2, 4]triazol-3- 1H),7.52 (m, 2H) , ilsulfanilmetil) - 4.62 (s, 2H) , 3.72 [1,2,4] oxadiazol-5- (s, 3H) . il] -piridina 4- [4-metil-5~ (5- 8.82 (d, 2H) , 8.12 fenil- (d, 2H) 7.63 (m, [1, 2,4] oxadiazol-3- 419 3H) , 7.55 (m, 2H) , ilmetilsulfanil) - 4.63 (s, 2H),3.72 4H~[l,2,4]triazol- (s, 3H) - 3-il] -piridina 3- (4-metil-5- 8.11 (d, 2H) 7.74 tiofen-3-il-4H- (d, 1H) , 7.57 (m, [1, 2, ] triazol-3- 420 1H) , 7.52 (m, 4H) , ilsulfanilmetil) -5- 4.56 (s, 2H), 3.70 fenil- (s, 3H) . [1,2,4] oxadiazol (CD3OD como 5- ( 5-bromo-2- solvente): 8.21 (m, fluoro-fenil) -3- (4- 1H) , 8.02 (m, 1H) , metil-5-tiofen-3il- 7.82 (m, 1H) , 7.68 421 4H-[l,2,4]triazol- (m, 1H) , 7.56 (m, 3-ilsulfanilmetil) - 1H) , 7.33 (t, 1H) , [1,2, 4] oxadiazol 4.50 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) . (CD3OD como solvente): 7.84 (s, 3- [5- (3-cloro- 1H) , 7.75 (m, 2H) , fenil) -isoxazol-3- 7.60 (m, 1H) 7.50 422 ilmetilsulfanil] -4- (m, 2H) , 7.27 (m, 404.05 etil-5-tiofen-2-il- 1H) , 6.92 (s, 1H) , 4H-[l,2,4]triazol 4.51 (s, 2H) , 4.23 (q, 2H) , 1.33 (t, 3H) . 2-cloro-4-[3- (4- 8.64 (d, 1H), 8.01 metil-5-tiofen-2- (s, 1H) 7.98 (d, Ü-4H- 1H) , 7.54 (d, 1H) , 423 [1,2, 4] triazol-3- 392.00 7.50 (d, 1H) , 7.20 ilsulfanilmetil ) - (m, 1H) , 4.61 (s, [1,2,4] oxadiazol-5- 2H) , 3.76 (s, 3H) . il] -piridina Ejemplo Nombre 1H RMN MS No. 4-{5- [3- (3-fluoro- 8.83 (d, 2H) , 7.85 fenil)- (d, IH) 7.78 (d, [1,2,4] oxadiazol-5- IH) , 7.62 (d, 2H) , 424 ilmetilsulfanil] -4- 7.46 (m, 1H),7.22 metil-4H- (m, IH) , 4.76 (s, [1, 2, 4] triazol-3- 2H) , 3.72 (s, 3H) . 11 } -piridlna 3- (3-fluoro-fenil) - 7.84 (d, IH) 7.74 5- (4-metil-5- (m, IH) , 7.51 (m, tiofen-3-il-4H- 425 3H) , 7.24 (m, IH) , [1, 2, 4] triazol-3- 4.70 (s, 2H), 3.70 ilsulfanilmetil) - (s, 3H) . [1,2,4] oxadiazol (CD3OD como solvente): 7.89 (m, 3- (4-etil~5-tiofen- 2H),7.76 (m, IH) , 2-Í1-4H- 7.60 (m, IH) , 7.47 [l,2,4]triazol-3- 426 (m, 2H) , 7.27 (m, 384.13 ilsulfanilmetil) -5- IH), 4.55 (s, 2H) , m-tolil- 4.25 (q, 2H), 2.41 [1,2, 4] oxadiazol (s, 3H) , 1.32 (s, 3H) (CD3OD como 3- (4-etil-5-tiofen- solvente): 7.85 (m, 2-Í1-4H- IH) , 7.75 (m, IH) , [l,2,4]triazol-3- 7.60 (m, IH) , 7.55 427 ilsulfanilmetil) -5- (m, IH) , 7.27 (m, 402.09 ( 2-fluoro-5-metil- IH) , 7.22 (m, IH) , fenil) - 4.57 (s, 2H) , 4.27 [1,2,4] oxadiazol (q, 2H), 2.36 (s, 3H) , 1.33 (s, 3H) . (CD3OD como 4-{5-[5-(3-cloxo- solvente): 8.75 (m, fenil) - 2H), 8.04 (m, 2H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 7.78 (m, 2H) , 7.66 428 ilmet lsulfanil] -4- (m, IH) , 7.60 (m, 452.10 furan-2~ilmetil-4H- IH), 7.37 (m, IH) , [1,2, 4]triazol-3- 6.30 (m, 2H) , 5.42 il }-piridina (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) . 4-{5- [5- (3-cloro- 8.80 (m, 2H) , 8.09 fenil)- (m, IH) , 7.98 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- IH) , 7.58 (m, 3H) , 429 ilmetilsulfanil] -4- 7.50 (dd, IH) , 4.69 etil-4H- (s, 2H) , 4.12 (m, [l,2,4]triazol-3- 2H) , 1.36 (m, 3H) . il } -piridina emplo Nombre ½ RMN MS No. (CD3OD como 3-{5- [5- (3-cloro- solvente): 8.87 (s, fenil)- IH), 8.77 (d, 1H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 8.07 (m, 3H) , 7.67 430 ilmetilsulfanil] -4- 400.12 (m, 2H) , 7.61 (dd, etil-4H- 1H) , 4.62 (s, 2H) , [l,2,4]triazol-3- 4.13 (m, 2H) , 1.26 il } -piridina (m, 3H) . 5- (3-cloro-fenil) - (CD3OD como 3- ( 4-etil-5-tiofen- solvente): 7.79 (m, 3-Í1-4H- 3H),7.67 (m, 2H) , 431 405.07 [1,2, 4] triazol-3- 7.51 (m, 2H) , 4.56 ilsulfanilmetil) - (s, 2H), 4.22 (q, [1,2,4] oxadiazol 2H) , 1.30 (t, 3H) . (CD3OD como 3- {5-[5- (3-cloro- solvente): 8.86 (s, fenil) - 1H), 8.76 (d, 1H), [1,2,4] oxadiazol-3- 8.07 (m, 1H) , 8.01 432 ilmetil-sulfanil] - (m, 2H) , 7.64 (m, 452.12 4-furan-2-ilmetil- 3H) , 7.36 (s, 4H- [1,2,4] -triazol- 1H),6.29 (s, 2H) , 3-il } -piridina 5.37 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) . (CD3OD como 3- (4-furan-2- solvente) :7.87 (m, ilmetil-5-tiofen-2- 2H) , 7.73 (m, 1H) , Í1-4H- 7.63 (m, 1H) , 7.45 433 [l,2,4]triazol-3- (m, 3H), 7.25 (m, 436.16 ilsulfanilmetil) -5- 1H) , 6.31 (m, 2H) , m-tolil- 5.42 (s, 2H) , 4.49 [1,2, 4] oxadiazol (s, 2H),2.40 (s, 3H) . (CD3OD como solvente) : 7.75 5- (5-fluoro-2- (dd, IH) , 7.69 (m, metil-fenil) -3- (4- IH) , 7.66 (m, 1H) , furan-2-ilmetil-5- 7.41 (m, 1H), 7.38 434 tiofen-2-il-4H- 454.12 (m, 1H) , 7.25 (m, [1,2,4] -triazol-3- 2H) , 6.32 (s, 2H) , ilsulfanilmetil ) - 5.44 (s, 2H) , 4.51 [1,2,4] oxadiazol (s, 2H) , 2.36 (s, 3H) . emplo Nombre 1H RMN MS No. 8.23 (s, 1H), 8.09 5- (3-cloro-fenil) - (m, 1H) , 7.97 (m, 3- (4-furan-2- 1H) , 7.48 (m, 1H) , ilmetil-4H- [1,2,4] 7.45 (m, 1H),7.37 435 375.09 triazol-3-il- (s, 1H) , 6.39 (m, sulfanilmetil) - 1H) , 6.34 (m, 1H) , [1,2,4] oxadiazol 5.12 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) . 8.92 (s, 1H), 8.78 3- [3- (4-metil-5- (d, 1H) 8.43 (s, piridin-3-il-4H- 1H) , 8.35 (d, 1H) , [1,2, 4] triazol-3- 8.05 (d, 1H), 7.91 436 376.20 ilsulfanilmetil) - (d, 1H) , 7.72 (t, [1,2,4] oxadiazol-5- 1H), 7.52 (m, 1H) , il] -benzonitrilo 4.67 (s, 2H),3.71 (s, 3H) . 3- [3- (4-metil-5- 8.82 (d, 2H) , 8.43 piridin~4-il-4H- (s, 1H) 8.35 (d, [l,2,4]triazol-3- 1H) , 7.90 (t, 1H) , 437 376.10 ilsulfanilmetil) - 7.64 (d, 2H) , 4.68 [1,2,4] oxadiazol-5- (s, 2H) , 3.74 (s, il] -benzonitrilo 3H) . 3- [3- (4-metil-5- 8.42 (s, 1H) , 8.35 tiofen-3-il-4H- (d, 1H) 7.89 (d, [1, 2, 4] triazol-3- 1H) , 7.72 (m, 2H) , 438 ilsulfanilmetil) - 7.52 (s, 1H) , 4.61 [1,2,4] oxadiazol-5- (s, 2H) , 3.73 (s, il] -benzonitrilo 3H) . 5- (5-cloro-2~ 8.08 (m, 1H) , 7.54 fluoro-fenil) -3- (4 (m, 2H) , 7.48 (d, etil-5-tiofen-2-il 1H) , 7.20 (m, 2H) , 439 423.12 4H-[l,2,4]triazol- 4.69 (s, 2H),4.18 3-ilsulfanilmetil ) (m, 2H) , 1.39 (t, [1,2,4] oxadiazol 3H) . 8.64 (d, 1H), 8.02 2-cloro-4- [3- (4- (s, 1H), 7.89 (d, etil-5-tiofen-2-il- 1H) , 7.53 (d, 1H) , 4H-[l,2,.4]triazol- 440 7.48 (d, 1H) , 7.20 406.00 3-ilsulfanilmetil) - (t, 1H), 4.69 (s, [1,2,4] oxadiazol-5- 2H) , 4.17 (m, 2H) , il] -piridina 1.40 (t, 3H) . 3- (4-etil-5-tiofen- 8.23 (s, 1H) , 7.66 2-Í1-4H- (d, 1H) , 7.53 (d, [l,2,4]triazol-3- 1H), 7.48 (m, 2H) , 441 376.10 ilsulfanilmetil) -5- 7.19 (t, 1H) , 4.63 tiofen-3-il- (s, 2H) , 4.17 (m, [1,2,4] oxadiazol 2H) , 1.40 (t, 3H) . emplo Nombre H RMN MS No. 3- ( 4-etil-5-tiofen- 7.93 (m, 2H) , 7.71 3-H-4H- (m, 1H) , 7.49 (m, [1, 2, 4] triazol-3- 2H), 7.42 (m, 2H) , 442 384.10 ilsulfanilmetil) -5- 4.63 (s, 2H),4.10 m-tolil- (q, 2H), 2.43 (s, [1,2,4] oxadiazol 3H) , 1.36 (t, 3H) . 4- [4-etil-5- (5-m- 8.80 (m, 2H) , 7.91 tolil- (m, 2H), 7.60 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 2H) , 7.41 (m, 2H) , 443 379.20 ilmetilsulfanil) - 4.68 (s, 2H), 4.09 4H- [1,2,4] triazol- (m, 2H) , 2.43 (s, 3-11] -pirldina 3H) , 1.29 (s, 3H) . (CD3OD como solvente): 8.87 (s, 3- [4-etil-5- (5-m- 1H), 8.77 (d, 1H) , tolil- 8.02 (m, 1H) , 7.92 [1,2,4] oxadiazol-3- 444 (m, 2H) , 7.49(m, 379.20 ilmetilsulfanil) - 1H) , 7.42 (m, 2H) , 4H-[l,2,4]triazol- 4.67 (s, 2H) , 4.05 3-il] -piridina (q, 2H), 2.43 (s, 3H) , 1.35 (t, 3H) . 3- (4-etil-5-tiofen- 7.88 (dd, 1H) , 7.71 3-Í1-4H- (m, 1H) , 7.49 (m, [1,2, 4]triazol-3- 2H) , 7.28 (m, 1H) , 445 ilsulfanilmetil) -5- 7.14 (dd, 1H) , 4.66 (2-fluoro-5-metil- (s, 2H), 4.11 (q, fenil) - 2H) , 2.39 (s, 3H) , [1,2,4] oxadiazol 1.34 (t, 3H) . 4-{4-etil-5-[5-(2- 8.80 (m, 2H) , 7.86 fluoro-5-metil- (m, 1H) , 7.60 (m, fenil) - 2H) , 7.38 (m, 1H) , 446 [1,2,4] oxadiazol-3- 7.14 (dd, 1H) , 4.70 398.20 ilmetilsulfanil] - (s, 2H), 4.11 (q, 4H- [1, 2, 4] triazol- 2H), 2.39 (s, 3H) , 3-il } -piridina 1.36 (t, 3H) . 8.87 (s, 1H) , 8.76 3-{4-etil-5-[5-(2- (d, 1H) , 8.01 (m, fluoro-5-metil- 1H) , 7.88 (m, 1H) , fenil) - 7.49 (m, 1H) , 7.28 447 [1,2,4] oxadiazol-3- (m, 1H), 7.14 (dd, ilmetilsulfanil] - 1H), 4.69 (s, 2H) , 4H- [1,2,4] triazol- 4.07 (q, 2H) , 2.39 3-il } -piridina (q, 2H) , 1.35 (t, 3H) . emplo Nombre 1H RMN S No. 3- [5- ( 3-cloro- (DMSO-D6 como fenil) - solvente) : 8.75 [1, 2,4] oxadiazol-3- (dd, 2H) , 8.05 (m, 448 ilmetilsulfanil] -5- 4?), 7.79 (m, 1H) , 387.05 piridin-4-il- 7.66 (dd, 1H) , 6.33 [l,2,4]triazol-4- (s, 2H),4.65 (s, ilamina 2H) . 4-{5- [5- (5-bromo-2- 8.81 (dd, 2H) , 8.24 fluoro-fenil) - (m, 1H) , 7.71 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 1H) , 7.61 (m, 2H) , 449 ilmetilsulfanil] -4- 464.02 7.18 (dd, 1H),4.72 etil-4H- (s, 2H) , 4.13 (m, [1, 2, ] triazol-3- 2H) , 1.29 (m, 3H) . il } -piridina 5- (4-metil-5- tiofen-3-il-4H- '7.75 (m, 2H), 7.51 [1, 2, ] triazol-3- (m, 3H) , 7.16 (m, 450 ilsulfanilmetil) -3- 1H) , 4.64 (s, 2H) , tiofen-2-il- [1, 2, 4] 3.70 (s, 3H) . oxadiazol 8.42 (s, 1H) , 8.35 3- [3- (4-etil-5- (d, 1H), 7.89 (d, tiofen-2-il-4H- 1H) , 7.71 (t, 1H) [1, 2, 4] triazol-3- 7.54 (d, 1H),7.48 451 395.10 ilsulfanilmetil) - (d, 1H) , 7.20 (t, [1,2,4] oxadiazol-5- 1H), 4.68 (s, 2H), il] -benzonitrilo 4.16 (m, 2H) , 1.40 (t, 3H) . 3- (4-etil-5-tiofen- 8.13 (d, 2H) , 7.49 2-Í1-4H- (br m, 5H) , 7.20 [l,2,4]triazol-3- 452 (m, 1H) , 4.65 (s, 370.09 ilsulfanilmetil) -5- 2H) , 4.16 (m, 2H) , fenil- 1.40 (t, 3H) . [1,2,4] oxadiazol 4- [3- (4-etil-5- 8.36 (d, 1H) , 7.51 tiofen-2-il-4H- (br m, 3H) , 7.42 [l,2,4]triazol-3- (s, 1H),7.19 (m, 453 ilsulfanilmetil) - 1H) , 4.68 (s, 2H) , [1,2,4] oxadiazol-5- 4.16 (m, 2H) , 1.42 il] -2-metoxi- (t, 3H) . piridina Ej emplo Nombre ¾ RMN MS No. 8.06 (s, 1H), 7.95 3- (3-cloro-fenil) - (d, 1H) , 7.54 (m, 5- (4-etil-5-tiofen- 1H) , 7.49 (m, 2-11-4H- 1H),7.42 (m, 454 [1,2, ] triazol-3- 2H),7.20 (m, 1H) , ilsulfanilmetil) - 4.78 (s,2H), 4.17 [1,2,4] oxadiazol (q, 2H), 1.41 (t, 3H) . 8.82 (m, 2H) , 7.76 4-{5- [5- (3-cloro- (m, 1H) 7.66 (m, fenil) -isoxazol-3- 1H) , 7.60 (m, 2H) , ilmetilsulfanil] -4- 455 7.41 (m, 2H) , 6.78 etil-4H- 399.10 (s, 1H) , 4.65 (s, [l,2,4]triazol-3- 2H), 4.07 (q, 2H) , il } -piridina 1.40 (t, 3H) . 2-metil-4- [3- (4- 8.73 (d, 1H) , 7.81 metil-5-tiofen-3- (sr 1H) , 7.75 (s, Í1-4H- 2H) , 7.51 (m, 2H) 456 [l,2,4]triazol~3- 4.60 (s, 2H) , 3.71 ilsulfanilmetil) - (s, 3H) 2.68 (s, [1,2,4] oxadiazol-5- 3H) . il] -piridina 8.73 (d, 1H) , 7.82 4- [3- (4-etil-5- (s, 1H) , 7.76 (d, tiofen-2-il-4H- 1H) , 7.54 (d, 1H) , [1, 2, 4] triazol-3- 7.48 (d, 1H) , 7.29 457 ilsulfanilmetil) - (m, 1H) , 4.68 (s, [1,2,4] oxadiazol-5- 2H), 4.16 (m, 2H) , il] -2-metil- 2.68 (s, 3H) , 1.41 piridina (t, 3H) . 5- ( 4-etil-5-tiofen- 7.78 (d, 1H) , 7.53 2-Í1-4H- (t, 2H) , 7.48 (d, [l,2,4]triazol-3- 1H), 7.18 (m, 2H) , 458 ilsulfanilmetil ) -3- 4.74 (s, 2H),4.17 376.00 tiofen-2-il- (m, 2H), 1.41 (t, [1,2,4] oxadiazol 3H) . 4{5-[5-(5-cloro-2- 8.82 (d, 2H) , 8.09 fluoro-fenil) - (m, 1H) , 7.58 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 3H), 7.24 (m, 1H) , 459 ilmetil-sulfanil] - 418.10 4-etil-4H- 4.73 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 1.41 (t, [l,2,4]triazol-3- 3H) . il} -piridina Ejemplo Nombre XH R N MS No. 4- [3- (4-etil-5- 8.82 (d, 2H) , 8.75 piridin-4-il-4H- (d, 1H) , 7.84 (s, [1, 2, 4] triazol-3- 1H) , 7.76 (d, 1H) , 460 ilsulfanilmetil) - 7.60 (d, 2H),4.74 [1,2,4] oxadiazol-5- (s, 2H) , 4.13 il] -2-metil- (m,2H), 1.41 (t, piridina 3H) . 3-{5-[5- (3-cloro- 8.11 (s, 1H) , 7.97 fenil)- (m, 3H) , 7.83 (d, [1,2,4] oxadiazol-3- 1H) , 7.63(m, 3H) , 461 ilmetilsulfanil] -4- 7.50 (t, 1H) , 4.63 metil~4H- (s, 2H) y 3.68 (s, [1,2, 4]triazol-3- 3H) il } -benzonitrilo 5- ( 3-cloro-fenil) - 8.11 (s, 1H) , 8.00 3- [5- (3-cloro- (d, 1H) , 7.67 (m, 462 fenil) -4-metil~4H- 1H) , 7.50 (m, 5H) , [1,2, ]triazol-3- 4.61 (s, 2H) y 3.66 ilsulfanilmetil] - (s, 3H) . [1,2,4] oxadiazol 5- (3-cloro-fenil) - 3- [5- (4-cloro- 8.11 (s, 1H) , 8.01 fenil) -4-metil~4H- 463 ( d r 1H) , 7.55 (m, [1,2, 4]triazol-3~ 6H), 4.61 (s, 2H) y ilsulfanilmetil] - 3.64 (s, 3H) . [1,2, ] oxadiazol 4-{5-[5-(2,5- 8.80 (dd, 2H) , 8.05 dicloro-fenil) - (m, 1H) , 7.59 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 2H) , 7.47(3, 2H), 464 ilmetilsulfanil] -4- 4.73 (s, 2H), 4.11 etil-4H- (m, 2H), 1.32 (m, [l,2,4]triazol-3- 3H) . il } -piridina 5- (2, 5-dicloro- 8.06 (dd, 1H) , 7.50 fenil) -3- (4-etil-5- (m, 4H) , 7.19 (dd, tiofen-2-il-4H- 465 1H) , 4.68 (s, 2H) , [l,2,4]triazol-3- 4.17 (q, 2H), 1.39 ilsulfanilmetil) - (t, 3H) . [1,2,4] oxadiazol 5- (2, 5-difluoro- 8.80 (dd, 2H) , 7.79 fenil) -3- (4-etil-5- (m, 1H) , 7.60 (m, tiofen-2-il-4H- 2H), 7.28 (m, 1H) , 466 406.10 [1, 2, 4] triazol-3- 4.68 (s, 2H) , 4.11 ilsulfanilmetil) - (q, 2H), 1.39 (t, [1,2,4] oxadiazol 3H) .
Ejemplo Nombre xñ RMN MS No. 4-{5- [5- (2,5- 7.80 (m, 1H) , 7.52 difluoro-fenil ) - (m, 1H) , 7.48 (ra, [1,2,4] oxadiazol-3 1H), 7.20 (m, 4H), 467 ilmetilsulfañil] -4 4.68 (s, 2H),4.17 etil-4H- (m, 2H) , 1.40 (t, [l,2,4]triazol-3- 3H) . il } -piridina 5- (2, 5-dicloro- 8.07 (dd, 1H) , 7.71 fenil) -3- (4-etil-5- (dd, 1H),7.49 (m, tiofen-3-il-4H- 468 4H), 4.69 (s, 2H) , [1, 2, 4] triazol-3- 4.12 (m, 2H) , 1.38 ilsulfanilmetil) - (t, 3H) . [1, 2, 4] oxadiazol 5- (2, 5-difluoro- 7.80 (m, 1H) , 7.72 fenil) -3- (4-etil-5- (m, 1H) , 7.49 (m, tiofen-3-il-4H- 2H), 7.28 (m, 2H) , 469 406.10 [1, 2, 4] triazol-3- 4.68 (s, 2H) , 4.12 ilsulfanilmetil) - (q, 2H) , 1.37 (t, [1,2, 4] oxadiazol 3H) . 4-{5- [5- (3-cloro- 8.80 (dd, 2H) , 8.11 fenil) - (m, 1H) , 7.99 (m, [1, 2, 4] oxadiazol-3 1H), 7.57 (m, 3H) , 470 ilmetilsulfanil] -4 7.48 (t, 1H) , 4.70 propil-4H- (s, 2H), 3.99 (q, [1,2,4] triazol-3- 2H), 1.72 (m, 2H) , il } -piridina 0.91 (t, 3H) . 8.80 (dd, 2H), 7.87 4-{5- [5- (2-fluoro- (dd, 1H), 7.58 (m, 5-metil-fenil) - 2H), 7.39 (m, 1H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 7.15 (q, 1H) , 4.70 471 ilmetilsulfanil] -4- (s, 2H) , 4.01 (m, propil-4H- 2H) , 2.40 (s, 3H) , [l,2,4]triazol-3- 1.70 (m, 2H) , 0.87 il } -piridina (t, 3H) . 3- ( 4~etil-5-tiofen- 7.91 (d, 1H) , 7.67 2-Ü-4H- (d, 1H) , 7.52 (d, [l,2,4]triazol-3- 1H) , 7.48 (d, 1H) , 472 ilsulfanilmetil) -5- 7.20 (m, 2H), 4.62 tiofen-2-il- (s, 2H) , 4.18 (m, [1,2,4] oxadiazol 2H) , 1.38 (t. 3H) . 3- (4-metil-5- 7.90 (s, 1H), 7.74 tiofen-3-il-4H- (d, 1H) , 7.67 (d, [1,2, ] triazol-3- 1H) , 7.52 (m, 2H) , 473 ilsulfanilmetil) -5- 7.21 (m, 1H), 4.60 tiofen-2-il- (s, 2H) , 3.71 (s, [1,2,4] oxadiazol 3H) 2.68 (s, 3H) . emplo Nombre H RMN MS No. 4- [4-metil-5- (3- 8.82 (d, 2H) , 8.05 tiofen-3-il- (s, 1H) , 7.61 (m, [1,2,4] oxadiazol-5- 474 3H) , 7.44 (m, 1H) , ilmetil-sulfanil) - 4.73 (s, 2H) , 3.70 4H-[l,2,4]triazol- (s, 3H) . 3-il ] -piridina 5- (4-metil-5- 8.05 (s, 1H) , 7.73 tiofen-3-il-4H- (d, 1H) , 7.62 (d, [1,2, ] triazol-3- 1H), 7.51 (s, 2H) , 475 ilsulfanilmetil) -3- 7.44 (m, 1H) , 4.66 tiofen-3-il- (s, 2H) , 3.68 (s, [1,2,4] oxadiazol 3H) . 8.05 (d, 1H) , 7.62 5- (4-etil-5-tiofen- (d, 1H) , 7.53 (d, 2-Í1-4H- 1H), 7.47 (d, 1H), [l,2,4]triazol-3- 476 7.44 (m, 1H), 7.19 376.10 ilsulfanilmetil) -3- (m, 1H) , 4.75 (s, tiofen-3-il- 2H) , 4.15 (m, 2H) , [1,2,4] oxadiazol 1.40 (t, 3H) . 5- [3- (4-etil-5- 8.18 (d, 1H), 8.03 tiofen-2-il-4H- (d, 1H) , 7.51 (m, [1, 2, 4] triazol-3- 1H) , 7.46 (m, 1H) , 477 ilsulfanilmetil) - 401.00 7.18 (m, 1H) , 4.63 [1,2,4] oxadiazol-5- (s, 2H), 4.16 (q, il] -tiofen-3- 2H) , 1.40 (t, 3H) . carbonitrilo 5- ( 3-cloro-fenil) - 8.13 (s, 1H) , 8.01 3- [5- (2-fluoro- (d, 1H) , 7.52 (m, fenil) -4-metil-4H- 4H) , 7.34 (t, 1H) , 478 [l,2,4]triazol-3- 7.27 (m, 1H), 4.63 ilsulfanilmetil] - (s, 2H) y 3.54 [1,2,4] oxadiazol (s,3H) . 5- (3-cloro-fenil) 8.11 (s 1H) , 8.00 3- [5- (3-fluoro- (d, 1H) , 7.52 (m, fenil) -4-metil-4H 479 5H) , 7.27 (m, 1H) , 403.00 [1, 2, ] triazol-3- 4.62 (s, 2H) y 3.66 ilsulfanilmetil] - (s, 3H) . [1,2,4] oxadiazol 5- ( 3-cloro-fenil) - 8.11 (s, 1H) , -8.00 3- [5- (4-fluoro- (d, 1H), 7.59 (m, fenil) -4-metil-4H- 4H) , 7.49 (t, 1H) , 480 403.10 [l,2,4]triazol-3- 7.22 (m, H) , 4.61 ilsulfanilmetil] - (s, 2H) y 3.64 (s, [1,2,4] oxadiazol 3H) . emplo Nombre H R N MS No. 3- (5- 8.11 (s, 1H) , 8.01 benzo [b] tiofen-2- (d, 1H), 7.87 (m, il-4-metil-4H- 2H) , 7.72 (s, 1H), 481 [1,2, 4]triazol-3- 7.58 (d, 1H), 7.45 lsulfanilmetil) -5 (m, 3H) , 4.60 (s, (3-cloro-fenil) - 2H) y 3.85 (s, 3H) . [1,2,4] oxadiazol 8.12 (s, 1H), 8.01 5- (3-cloro-fenil) - (d, 1H), 7.59 (dd, 3- [5- (3-metoxi- 1H), 7.49 (t, 1H) , fenil) -4-metil-4H- 7.44 (t, 1H) , 7.2 482 [1,2, 4]triazol-3~ (m, 2H) , 7.05 (dd, ilsulfanilmetil] - 1H) , 4.60 (s, 2H) , [1,2, ] oxadiazol 3.88 (s, 3H) y 3.65 (s, 3H) . 5- (3-cloro-fenil) - 8.12 (s 1H) , 8.01 3- [5- (4-metoxi- (d, 1H), 7.59 (m, fenil) -4-metil-4H- 3H), 7.49 (t, 1H), 483 415.00 [l,2,4]triazol-3- 7.03 (d, 2H), 4.59 ilsulfanilmetil] - (s, 2H), 3.89 (s, [1,2,4] oxadiazol 3H) y 3.63 (s, 3H) . 3- (4-etil-5-furan- 7.86 (dd, 1H) , 7.59 2-Í1-4H- (m, 1H), 7.37 (m, [l,2,4]triazol-3- 1H) , 7.14 (m, 2H), 484 ilsulfanilmetil) -5- 6.58 (q, 1H) , 4.63 386.10 (2-fluoro-5-metil- (s, 2H) , 4.26 (q, fenil) - 2H), 2.39 (s, 3H), [1,2,4] oxadiazol 1.37 (t, 3H) . 7.91 (m, 2H) , 7.59 3- ( 4-etil-5-furan- (m, 1H) , 7.40 (m, 2-Í1-4H- 2H), 7.10 (q, 1H), [l,2,4]triazol-3- 485 6.58 (q, 1H) , 4.61 368.20 ilsulfanilmetil) -5- (s, 2H), 4.24 (q, m-tolil- 2H) , 2.43 (s, 3H) , [1,2, 4] oxadiazol 1.36 (t, 3H) . 3- (4-etil-5- 7.97 (m, 1H) , 7.47 trifluorometil-4H- (m, 1H),7.16 (t, [1, 2, 4] triazol-3- 1H), 4.72 (d, 2H) , 486 ilsulfanilmetil) -5- 4.16 (m, 2H), 2.41 (2-fuoro-5-metil- (d, 3H) , 1.37 (m, fenil) - 3H) . [1,2, 4] oxadiazol emplo Nombre H RMN S No. 8.73 (d, 1H), 7.82 4-13- (4-etil-5- (s, 1H) , 7.75 (m, furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3- 1H) , 7.60 (m, 1H) , 7.12 (m, 1H), 6.60 493 ilsulfanilmetil) - (m, 1H), 4.65 (s, [1,2,4] oxadiazol-5- 2H), 4.26 (q, 2H) , il] -2-metil- 2.68 (s, 3H), 1.39 piridina (t, 3H) . 7.80 (m, 1H) , 7.61 5- (2, 5-difluoro- (m, 1H) , 7.29 (m, fenil) -3- (4-etil-5- 2H) , 7.12 (m, 1H) , furan-2-il-4H- 494 6.60 (m, 1H) , 4.65 390.09 [l,2,4]triazol-3- (s, 2H) , 4.28 ilsulfanilmetil) - (q,2H), 1.39 (t, [1,2,4] oxadiazol 3H) . 4-[4-etil-5-(5- 8.81 (m, 2H) , 7.63 tiofen-3-il- (m, 1H) , 7.59 (m, isoxazol-3- 2H), 7.41 (m, 2H) , 495 371.00 ilmetilsulfanil) - 6.58 (s, 1H), 4.63 4H- [1, 2, ] triazol- (s, 2H) , 4.06 (q, 3-il] -piridina 2H) , 1.38 (t, 3H) . 7.77 (m, 1H), 7.60 4-etil-3-furan-2- (m, 1H) 7.40 (m, il-5- (5-tiofen-3- 2H), 7.10 (m, 1H) , 496 il-isoxazol-3- 6.60 (m, 1H) , 6.55 359.10 ilmetilsulfanil) - (s, 1H) , 4.58 (s, 4H-[l,2,4]triazol 2H) , 4.21 (q, 2H) , 1.38 (t, 3H) . 5- ( 3-cloro-fenil) - 8.12 (s, 1H) , 8.01 3- [5- (3, 5-dicloro- (d, 1H) , 7.60 (d, fenil) -4-etil-4H- 1H) , 7.54 (s, 3H) , 497 [l,2,4]triazol-3- 7.47 (t, 1H), 4.69 ilsulfanilmetil] - (s, 2H), 4.06 (q, [1,2,4] oxadiazol 2H) y 1.36 (t, 3H) . 5- (3-cloro-fenil) - 8.13 (s, 1H), 8.01 3- (4-etil-5-p- (d, 1H), 7.53 (m, tolil-4H- 4H), 7.20 (d, 2H), 498 [l,2,4]triazol-3- 4.68 (s, 2H), 4.03 ilsulfanilmetil) - (q, 3H) , 2.45 (s, [1,2,4] oxadiazol 1H) y 1.32 (t, 3H) 1.11 (s, 1H) , 8.00 5- (3-cloro-fenil) - (d, 1H) , 7.58(d, 3- (4-etil-5-m- 1H) , 7.29-7.50 (m, tolil-4H- 499 5H), 4.66 (s, 2H) , [l,2,4]triazol-3- 4.02 (q, 2H) , ilsulfanilmetil) - 2.45 (s, 1H) y 1.32 [1,2, 4] oxadiazol (t, 3H) .
Ej emplo No. Nombre 1H RMN MS 8.52 (s, 1H) , 8.40 5- (3-cloro-fenil) - (d, 1H) , 8.12 (s, 3-[4-etil-5- (3- 1H) , 8.05 (dd, 2H) , nitro-fenil) -4H- 7.76 (t, 1H), 7.60 500 [1, 2, 4] triazol-3- (d, 1H) , 7.50 ilsulfanilmetil] - (t,lH), 4.72 (s, [1,2,4] oxadiazol 2H) , 4.10 (q, 2H) y 1.41 (t,3H) . 4-{5-[3-(3-cloro- 7.80 (m, 2H), 7.78 fenil) -isoxazol-5- (m, 1H), 7.65 (m, ilmetilsulfañil] -4 501 1H), 7.59 (m, 2H) , metil-4H- 7.40 (m, 2H) , 6.65 [1, 2, 4] triazol-3- (s, 1H), 4.67 (s, il} -piridina 2H) , 3.64 (s, 3H) . 8.14 (s, 1H) , 8.02 5- ( 3-cloro-fenil) - (d, 1H), 7.60 (d, 3- [5- (2,5-difluoro- 1H) , 7.52 (t, 1H) , fenil) -4-etil-4H- 502 7.32 (m, 1H) , 7.23 [l,2,4]triazol-3- (m, 2H) , 4.70 (s, ilsulfanilmetil] - 2H) , 3.96 (q, 2H) y [1,2,4] oxadiazol 1.27 (t, 3H) . 8.11 (s, 1H), 8.06 5- (3-cloro-fenil) - (d, 1H) , 7.63 (s, 3- [5- (3-cloro- 1H) , 7.58 (d, 1H) , fenil) -4-etil-4H- 503 7.49 (m, 4H) , 7.23 [l,2,4]triazol-3- ilsulf nilmetil] - (m, 2H), 4.68 (s, [1,2,4] oxadiazol 2H) , 4.04 (q, 2H) y 1.34 (t, 3H) . 5- (3-cloro-fenil) 8.13 (s, 1H), 8.01 3- [5- (4-cloro- (d, 1H) , 7.3 (m, fenil) -4-etil-4H- 504 6H) , 4.68 (s, 2H) , [1,2, 4]triazol-3- 4.03 (q, 2H) y 1.34 ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol (t, 3H) . 4-{5- [5- (3-cloro- 8.78 (d, 2H) , 7.55 fenil) -oxazol-2- (m, 3H), 7.44 (m, ilmetilsulfañil] -4- 1H) , 7.29 (m, 3H) , 505 etil-4H- 4.69 (s, 2H) , 4.04 [1, 2, ] triazol-3- (q, 2H) y 1.34 (t, il} -piridina 3H) . 7.55 (s, 1H) , 7.50 3- [5- (3-cloro- (d, 1H) , 7.44 (m, fenil) -oxazol-2- 2H), 7.28 (m, 3H) , 506 ilmetilsulfañil] -4- 404.00 7.18 (dd, 1H), 4.64 etil-5-tiofen-2-il- (s, 2H), 4.10 (q, 4H-[l,2,4]triazol 2H) y 1.35 (t, 3H) . emplo Nombre 1H RMN MS No . 3- [5- (4-etil-5- 8.36 (m, 2H) , 7.80 furan- 2-i1-4fi- (t, 1H) , 7.62 (m, Cl , 2 , 4] triazol-3- 2H) , 7.15 (m, 1H) , 588 379.10 ilsulfanilmetil ) - 6.61 (m, 1H) ,4.78 [1, 2, ] oxadiazol-3- (s, 2H) , 4.2 (q, il] -benzonitrilo 2H) ,1.40 (t, 3H) . 3- [3- (4-metil-5- txifluorometil- H- 8.41 (m, 2H) , 7.90 [1,2, ] triazol-3- (m, 1H) , 7.72 (t, 589 ilsulfanilmetil) - 1H) , 4.68 (s, 2H) , [l,2,4]oxadiazol-5- 3.73 (s, 3H) . il] -benzonitrilo 5- ( 5-cloro-2-fluoro- fenil) -3- (4-metil-5- 8.08 (m, 1H) , 7.58 trifluorometil~4H~ (m, 1H) , 7.25 (m, 590 394.90 [1,2, ] triazol-3- 1H) , 4.67(3, 2H) , ilsulfanilmetil) - 3.74 (s, 3H) . [1,2, ] oxadiazol 8.63 (m, 1H) , 8.02 2-cloro-4- [3- (4- (m, 1H) , 7.89 (m, etil-5-furan-2-il- 1H) , 7.61 (m, 1H) , 4H~[l,2,4]triazol-3- 591 7.14 (m, 1H) ,6.61 390.00 ilsulfanilmetil ) - (m, 1H) , 4.67 [l,2,4]oxadiazol-5~ (s,2H), 4.27 (q, i 1 ] -piridina 2H) , 1. 0 (t, 3H) . 2-cloro-4- [3- (5- 8.63 (d, 1H) , 8.00 furan-2-il-4-metil- (d, 1H) , 7.88 (m, 4H- [l,2,4]triazol-3- 1H) , 7.62 (d, 1H) , 592 ilsulfanilmetil) - 7.14 (d, 1H) , 6.61 [l,2,4]oxadiazol-5- (m, 1H) , 4.60 (s, i 1 ] -piridina 2H) , 3.82 (s, 3H) . 2-(3-cloro-fenil)-5- 7.98 (m, 2H) , 7.89 [4-metil-5- (2-metil- (d,lH), 7.49 (m, tiazol-4-il) -4H- 1H) , 7.4 (m, 1H) , 593 [1,2,4] triazol-3- 4.69 (s, 2H) ,3.92 ilsulfanilmetil] - (s , 3H) , 2.77 (s, [l,3,4]oxadiazol 3H) . 8.91 (s, 1H) , 8.24 2- (3-cloro-fenil) -5- (S,1H), 7.98 (s, { 4-metil-5-tiazol-4- 1H) , 7.91(d, 1H), il-4H- 594 7.49 (m, 1H) , 7.43 [1,2, 4] triazol-3- (m, 1H) , 4.72 ilsulfanilmetil ) - (s,2H), 3.96 (s, [l,3,4]oxadiazol 3H) .
Ejemplo No. Nombre 1H RMN MS 4-{5- [5- (3-cloro- fenil) - (CD3OD como solvente 8.80 (s (br) , 2H) , [1,3,4] oxadiazol-2- 613 ilmetilsulfanil] -4- 7.96 (m, 2H) , 7.81 (d, 2H) , 7.61 (m, 2H) , metil-4H- [1,2, ] triazol-3-il}- 4.73 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) . piridina (CD3OD como 4-{5-[5- (3-cloro- solvente) : 8.75 (d, fenil) - 2H) , 8.02 (s, 1H) , [1,3,4] oxadiazol-2- 614 7.96 (d, 1H) , 7.89 (d, ilmetilsulfanil] -4- ciclopropil-4H- 2H) , 7.60 (m, 2H),4.89 412.16 [1,2, 4] triazol-3-il}- (s, 2H) , 3.59 (m, 1H) , piridina 1.21 (m, 2H) , 0.84(m, 2H) . 4-{5-[5-(5-cloro-2- fluoro-fenil) - 7.80 (m, 2H) , 8.04 [1,3,4] oxadiazol-2- (m,lH), 7.77 (d, 2H) , 615 7.51(m, 1H) , 7.21 (t, ilmetilsulfan.il] -4- ciclopropil-4H- 1H) , 4.92 (s, 2H), 430.11 [1,2, ] triazol-3-il}- 3.32 (m, 1H), 1.21 (m, piridina 2H) , 0.85 (m, 2H) . 2- (5-cloro-2-fluoro- 8.02 (m, 1H) , 7.52 (m, fenil) -5- [4-etil-5- (4- 3H) , 7.20 (t, 1H) , 616 metoxi-fenil) -4H- 7.04 (m, 2H) , 4.81 (s, [l,2,4]triazol-3~ 2H) , 4.03 (q, 2H) , ils lfanilmetil] - 3.89 (s, 3H) , 1.33 (t, [1,3,4] oxadiazol 3H) . 4-{5-[5- (5-cloro-2- fluoro-fenil) - 8.83 (d, 2H) , 8.03 (m, [1,3,4] oxadiazol-2~ 1H) , 7.65 (m, 2H) , 617 ilmetilsulfanil] -4- 7.51 (m, 1H) , 7.20 (t, metil-4H- 1H) , 4.78 (s, 2H), [1,2, 4] triazol-3-il}- 3.75 (s, 3H) . piridina 4-{5-[5-(5-cloro-2- 8.82 (bs, 2H) , 8.02 fluoro-fenil) - (ra, 1H) , 7.61 (m, 2H) , [1,3,4] oxadiazol-2- 7.51 (m, 1H) , 7.20 (t, 618 ilmetilsulfanil] -4- 1H) , 4.85 (S, 2H) , etil-4H- [1,2, ] triazol- 4.13 (q, 2H) , 1.41 (t, 3-il}-piridina 3H) .
Ej emplo Nombre No. Ln RMN MS 8.01 (d de d 2- (3-cloro-fenil) -5- aplastado, 1H) , 7.85 [4-etil-5- (4-metoxi- (d, 1H), 7.51 (m, fenil)-4H-[l 2,4]- 619 4H) , 7.00 (d,2H), triazol-3-il- 4.79 (s, 2H) , 4.00 sulfanilmetil] - (q, 2H) , 3.88 (s, [1,3, 4] oxadiazol 3H) , 1.30 (t, 3H) . 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, 1H) , 7.58 (d, 2- (3-cloro-fenil) -5- 1H), 7.49 (m, 1H) , [1- ( 4-etil-5-furan- 7.40 (m, 1H), 7.12 2-11-4H- 620 (d, 1H) , 6.59 (d de [1, 2, 4] triazol-3- dr 1H), 5.16 (q, ilsulfanil) -etil] - 1H), 4.17 (q, 2H), [1,3,4] oxadiazol 2.02 (d,3H), 1.28 (t, 3H) . 5- (5-cloro-2-fluoro- 06 (m, 1H) , 7.54 fenil) -3- [1- (4- ti, 3H) , 7.23 (m, metil-5-tiofen-2-il- 621 ), 4.93 (q, 1H), 4H-[l,2,4]triazol-3- 72 (s, 3H) , 1.91 ilsulfanil) -etil] - (d, 3H) . [1,2,4] oxadiazol 4-(5-{l-[5-(5-cloro- 8.79 (dd, 2H) , 8.07 2-fluoro-fenil) - (dd,lH), 7.62 (dd, [1,2,4] oxadiazol-3- 622 il] -etilsulfanil } -4- 2H), 7.54 (m, 1H) , 418.10 7.21 (t, 1H) , 5.07 metil-4H- (q, 1H), 3.69 (s, [1,2, 4] triazol-3- 3H) , 1.95 (d, 3H) . il) -piridina 4-(5-{l-[5~(5-cloro 8.79 (dd, 2H) , 8.08 2-fluoro-fenil) - (m, 1H) , 7.57 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 623 3H), 7.22 (t, 1H) , il] -etilsulfanil} -4 5.21 (q, 1H) , 4.08 etil-4H- (q, 2H), 1.97 (d, [1,2, 4]triazol-3- 3H) , 1.35 (t,3H) . il) -piridina 2-cloro-4- [3- (4- 8.83 (m, 2H) , 8.65 ciclopropil-5- (m, 1H) , 8.05 (t, piridin-4-il-4H- 1H), 7.92 (t, 1H), 624 [1,2, 4]triazol-3- 7.76 (t, 2H) , 4.82 ilsulf nilmetil) - (2H), 3.31 (m, 1H), [1,2,4] oxadiazol-5- 1.23 (m, 2H) , 0.86 il] -piridina (m,2H) . emplo Nombre ¾ RMN o. MS 4-{5- [5- (2-fluoro-5- 8.83 (t, 2H) , 7.82 metil-fenil) - (m, 1H) , 7.63 (m, [1, 3, 4] oxadiazol-2- 2H) , 7.32 (m, 1H) , 625 ilmetilsulfanil] -4- 7.10 (m, 1H) , 4.75 metil-4H- (s, 2H) , 3.73 (s, [1,2, 4] triazol-3- 3H), 2.39 (s, 3H) , il } -piridina 1.61 (d, 1H) . 4-{4-etil-5-[5- (2- 8.82 (d, 2H) , 7.82 fluoro-5-metil- (mrlH), 7.59 (t, fenil ) - 2H) , 7.33 (m, 1H) , 626 [1, 3, 4] oxadiazol-2- 7.11 (m, 1H) , 4.82 397.08 ilmetilsulfanil] -4H- (s, 2H), 4.10 [1,2, 4]triazol-3- (m,2H), 2.39 (s, il } -piridina 3H) , 1.38 (t, 3H) . 8.80 (s, 2H) , 7.84 4- { -Ciclopropil-5- (m,lH), 7.76 (d, [5- (2~fluoro-5- 2H) , 7.32 (m, 1H) , metil-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2- 7.12 (q, 1H),4.91 627 409.15 (s, 2H) , 3.31 (m, ilmetilsulfanil] -4H- 1H) , 2.39 (d, 3H)r [1,2, 4]triazol-3- 1.21 (m, 2H) , 0.84 il } -piridina (m, 2H) . 2- (4-etil-5-furan-2- 7.77 (m, 1H) , 7.61 il-4H- (m, 1H), 7.32 (d, [1, 2, 4] triazol-3- 1H) , 7.12 (m, 2H) , 628 ilsulfanilmetil) -5- 6.61 (m, 1H) , 4.76 (2-fluoro-5-metil- (s, 2H), 4.26 (q, fenil)- 2H) , 2.37 (d, 3H) , [1,3,4] oxadiazol 1.23 (t, 3H) . 7.81 (m, 1H) , 7.54 2- [4-etil-5- (4- (m, 2H) , 7.32 (d, metoxi-fenil) -4H- 1H) , 7.11 (m, 1H) , [1, 2, 4] triazol-3- 7.03 (m, 2H) , 4.79 629 ilsulfanilmetil] -5- 426.15 (s, 2H), 4.02 (q, (2-fluoro-5-metil- 2H) , 3.89 (s, 3H) , fenil) - 2.37(d, 3H) , 1.31 [1, 3, 4] oxadiazol (t, 3H) .
Ejemplo Nombre ¾ RMN MS No. 4-{5-[5-{5-cloro-2- 8.82 (dd, 2H) , 7.91 fluoro-fenil) - (dd, 1H), 7.60 (dd, isoxazol-3- 2H) , 7.38 (m, 1H) , 630 ilmetilsulfanil] -4- 7.15 (m, 1H) , 6.86 417.02 etil-4H- (d, 1H), 4.67 (s, [1, 2, 4] triazol-3- 2H), 4.05 (q, 2H) , il } -piridina 1.37 (t, 3H) . 8.81 (dd, 2H), 7.91 1- (5-{l- [5- (5-cloro- 2-fluoro-fenil) - (dd, 1H) , 7.59 (dd, 2H) , 7.38 (m, 1H) , isoxazol-3-il] - 7.15 (m, 1H), 6.74 631 etilsulfanil } -4- 431.10 (d, 1H), 5.20 (q, etil-4H- 1H), 4.05 (q, 2H) , [l,2,4]triazol-3- 1.95(d, 3H) , 1.34 il) -piridina (t, 3H) . 4-{5- [5- (5-cloro-2- 8.82 (dd, 2H) , 7.91 fluoro-fenil) - (dd, 1H) , 7.63 (dd, isoxazol-3- 2H) , 7.39 (m, 1H) , 632 ilmetilsulfanil] -4- 403.10 7.15 (m, 1H) , 6.85 metil-4H- (d, 1H) , 4.62 (s, [1, 2, 4] triazol-3- 2H) , 3.69 (s, 3H) . il} -piridina 4- (5-{l- [5- (5-cloro- 8.81 (dd, 2H) , 7.91 2-fluoro-fenil) - (dd, 1H), 7.60 (dd, isoxazol-3-il] - 2H) , 7.38 (m, 1H) , 633 etilsulfanil }~4- 7.15 (m, 1H) , 417.10 metil-4H- 6.72 (d, 1H) , 5.06 [1,2, 4]triazol-3- (q, 1H), 3.64 (s, il) -piridina 3H) , 1.93 (d, 3H) . 8.80 (dd, 2H) , 7.92 4-{5-[5-(5-cloxo-2- (dd, 1H) , 7.76 (dd, fluoro-fenil) - 2H) , 7.38 (m, 1H) , isoxazol-3- 7.15 (m, 1H) , 6.95 634 ilmetilsulfanil] -4- 429.10 (d, 1H), 4.71 (s, ciclopropil-4H- 2H), 3.27 (m, 1H) , [1,2, 4]triazol-3- 1.18 (m, 2H) , 0.82 il } -piridina (ra, 2H) .
Ej emplo Nombre ?? RMN No. MS 8.78 (dd, 2H) , 7.92 4- (5-{l- [5- (5-cloro- (dd, 1H) 7.76 (dd, 2-fluoro-fenil) - 2H) , 7.38 (m, 1H) , isoxazol-3-il] - 7.15 (m, 1H), 6.85 635 etilsulfanil }-4- (d, 1H), 5.40 (q, 443.20 ciclopropil-4H- 1H) , 3.24 (m, 1H) , [1,2,4] triazol-3- 1.98 (d, 3H), 1.88 il) -piridina (m, 2H) , 0.80 (m, 2H) . 7.90 (dd, 1H) , 7.60 3- [5- (5-cloro-2- (dd, 1H) , 7.39 (m, fluoro-fenil) - 1H) , 7.11 (m, 2H) , isoxazol-3- 636 6.85 (d, 1H),6.59 ilmetilsulfanil] -4- (dd, 1H) , 4.62 (s, etil-5-furan-2-il- 4H- [1,2, 4] triazol 2H), 4.20 (q, 2H) , 1.38 (t, 3H) . 7.88 (dd, 1H) , 7.59 3-{l- [5- (5-cloro-2- (dd, 1H) , 7.39 (m, fluoro-fenil ) - 1H) , 7.11 (m, 2H) , isoxazol-3-il] - 6.74 (d, 1H) , 6.58 637 etilsulfanil }-4- (dd, 1H), 5.08 (q, etil-5-furan-2-il- 1H) , 4.20 (q, 2H) , 4H-[l,2,4]triazol 1.92 (d, 3H), 1.34 (t, 3H) . 4-(5-{l-[5-(3-cloro- 96 (d, 3H) 3.61 fenil) - 3H) 5.10 (q, 1H) [1,3,4] oxadiazol-2- 638 38 (t, 1H) 7.47 il] -etilsulfanil}-4- 1H) 7.54 (m, 2H) metil-4H- 84 (m, 1H) 7.93 [1,2, ]triazol-3- 1H) 8.74 (d, 2H) il) -piridina 8.80 (bs, 2H) , 7.99 4- (5-{l-[5-(3-cloro- (m, 1H) , 7.90 (m, fenil) - 1H), 7.58 (d, 2H) , [1,3,4] oxadiazol-2- 7.51 (m, 1H), 7.46 639 il] -etilsulfanil} -4- 414.10 (t, 1H), 5.31 (q, etil-4H- 1H) , 4.06 (q, 2H), [l,2,4]triazol-3- 2.04(d, 3H) , 1.31 il ) -piridina (t, 3H) .
Ej em lo Nombre ¾ R N MS No. 8.79 (bs, 2H) , 8.03 4- (5-{l- [5- (3-cloro- (m, 1H), 7.94 (d, fenil) - 1H), 7.76 (d, 2H) , [1,3,4] oxadiazol-2- 7.51 (m, 1H) , 7.45 640 11] -etilsulfanil } -4- (t, 1H), 7.54 (q, 426.07 ciclopropil-4H- 1H) , 3.25 (m, 1H) , [1, 2, 4] triazol-3- 2.06 (d, 3H) , 1.19 il) -piridina (m, 2H) , 0.81 (m, 2H) . 5- ( 5-cloro-2-fluoro- 8.06 (dd, 1H) , 7.60 fenil) -3- (5-furan-2- (d, 1H) , 7.55 (m, il-4-metil-4H- 1H) , 7.22 (t, 1H) , 641 [1,2, 4]triazol-3- 7.09 (d, 1H) , 6.58 ilsulfanilmetil ) - (m, 1H) , 4.55 (s, [1,2,4] oxadiazol 2H) , 3.81 (s, 3H) . 5- (5-cloro-2-fluoro- 06 (dd, 1H) , 7.89 fenil) -3- (5~furan-3- (d, 1H) , 7.55 (m, il-4~metil-4H- 2H), 7.22 (t, 1H), 642 [1,2, 4]triazol-3- 88 (dd, 1H) , 4.55 ilsulfanilmetil) - s, 2H) , 3.67 (s, [1,2,4] oxadiazol 3H) . 4-cloro-2- [3- (4- 10.08 (s, 1H) , 7.88 etil-5-tiofen-2-il- (d, 1H), 7.47 (m, 4H- [1, 2, 4] triazol-3- 3H) , 7.17 (t, 1H) , 643 ilsulfanilmetil) - 7.06 (d, 1H) , 4.68 [1,2,4] oxadiazol-5- (s, 2H), 4.14 (q, il] -fenol 2H) , 1.38 (t, 3H) . 2-cloro-4- [5- (4- 8.83 (d, 2H) , 8.60 metil-5-piridin-4- (m, 1H), 7.94 (m, 644 il-4H- 1H) , 7.85 (m, 1H) , [1,2, 4]triazol-3- 7.62 (m, 2H) , 4.82 [1,3,4] oxadiazol-2- (s, 2H) , 3.75 (s, il] -piridina 3H) . 2-cloro-4- [5- (4- 8.82 (d, 2H) , 8.60 etil-5-piridin-4-il- (m, 1H) , 7.94 (m, 4H- [1, 2, ] triazol-3- 1H) , 7.86 (m, 1H) , 645 ilsulfanilmetil) - 7.59 (m, 2H) , 4.87 [1,3, 4] oxadiazol-2- (s, 2H), 4.12 (q, il] -piridina 2H) , 1.43 (t, 3H) . emplo Nombre ? RMN No. 2-cloro-4- [5- (4- 8.81 (d, 2H) , 8.60 ciclopropil-5- (m, 1H) , 7.96 (m, piridin-4-il-4H- 1H) , 7.86 (ra, 1H) , 646 [1, 2, 4] triazol-3- 7.75 (ra, 2H) , 4.92 ilsulfanilmetil) - (s, 2H) , 3.32 (m, [1, 3, 4] oxadiazol-2- 1H), 1.21 (ra, 2H) , il] -piridina 0.87 (q, 2H) . 8.57 (ra, 1H) , 7.92 2-cloro-4- [5- (4- (m, 1H), 7.81 (m, etil-5-furan-2-il- 1H) , 7.61(m, 1H) , 4H-[1,2, 4]triazol-3- 647 7.12 (ra, 1H) , 6.61 ilsulfanilmetil) - (ra, 1H) , 4.79 (s, [1,3,4] oxadiazol-2- il] -piridina 2H), 4.26 (q, 2H) , 1.40 (t, 3H) . 2~cloro-4-{5- [4- 8.59 (ra, 1H) , 7.94 etil-5- (4-metoxi- (m, 1H), 7.84 (m, fenil) -4H- 1H) , 7.55 (ra, 2H) , 648 [l,2,4]triazol-3- 7.05 (ra, 2H) , 4.83 ilsulfanilmetil] - (s, 2H), 4.02 (q, [1,3,4] oxadiazol-2- 2H) , 1.34 (t, 3H) . il} -piridina 8.00 (ra, 1H) , 7.87 2- (3-cloro-fenil) -5- (d, 1H), 7.53 (ra, { 1- [5- (4-metoxi- 3H) , 7.42 (t, 1H) , fenil) -4-metil-4H- 649 7.01 (ra, 2H) , 5.07 [l,2,4]triazol-3- (q, 1H), 3.88 (s, ilsulfanil] -etil}- 3H) , 3.54 (s, 3H) , [1,3,4] oxadiazol 2.00 (d, 3H) . 4-(5-{l-[5-(5~cloro- 8.81 (bs, 2H) , 8.01 2-fluoro-fenil) - (ra, 1H), 7.63 (d, [1,3,4] oxadiazol-2- 2H) , 7.50 (m, 1H) , 650 il] -etilsulfanil}-4- 7.18 (ra, 1H) , 5.17 metil-4H- (q, 1H), 3.69 (s, [1,2, 4]triazol-3- 3H) , 2.02 (d, 3H) . il) -piridina Ejemplo Nombre ¾ R N MS No. 5- ( 5-Bromo-2-fluoro- 8.20 (m, 1H) , 7.65 fenil) -3- (4-etil-5- (m, 1H) 7.60 (s, furan-2-il-4H- 1H) , 7.13 (m, 2H) , 651 [l,2,4]triazol~3- 6.56 (m, 1H), 4.64 ilsulfanilmetil) - (s, 2H) , 4.25 (q, [1,2,4] oxadiazol 2H) , 1.38 (t, 3H) . 2- (3-cloro-fenil) -5- 8.02 (d, 1H) , 7.90 [5- (4-metoxi-fenil) - (d, 1H) , 7.50 (m, 4-metil-4H- 4H) , 7.03 (d, 2H) , 652 [l,2,4]triazol-3- 4.71 (s, 2H) , 3.88 ilsulfanilmetil] - (s, 3H), 3.61 [1,3,4] oxadiazol (s,3H) . 4-{5-[3~(3-cloro- 8.79 (d, 2H) , 8.09 fenil) - (t, 1H), 7.97 (m, [1,2,4] oxadiazol-5- 1H) , 7.76(d, 2H) , 653 ilmetilsulfañil] -4- 7.45 (m, 2H) , 4.89 412.07 ciclopropil-4H- (s, 2H), 3.30 (m, [1,2, 4] triazol-3- 1H), 1.22 (m, 2H) , il } -piridina 0.86 (m, 2H) . 4-{5- [5- (3-cloro- 8.78 (s, 2H) , 8.14 fenil) - (m, 1H) , 8.04 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 1H), 7.77 (t, 2H) , 654 ilmetilsulfañil] -4- 7.54 (m, 2H) , 4.79 ciclopropil-4H- (s, 2H) , 3.29 (m, [1,2, 4]triazol-3- 1H), 1.21 (m, 2H), il } -piridina 0.85 (d, 2H) . 4-(5-{l-[5-(2- 8.79 (s, 2H) , 7.79 fluoro-5-metil- (t, 1H), 7.61 (t, fenil) - 2H) , 7.33 (m, 1H) , [1,3,4] oxadiazol-2- 655 7.08 (m, 1H) , 5.09 il] -etilsulfa il } -4- (m, 1H) , 3.65 (s, metil-4H- 3H) , 2.37 (s, 3H), [1,2, 4]triazol-3- 2.02 (d, 3H) . il) -piridina Ej emplo Nombre ? RMN No. 8.81 (m, 2H) , 8.23 4- (4-etil-5-{l-[5- (m, 1H), 7.79 (d, (2-fluoro-5-metil- 2H) , 7.32 (m, 1H) , fenil) - 7.09 (m, 1H), 5.28 656 [1,3,4] oxadiazol-2- (m, 1H) , 4.07 (m, il] -etilsulfanil }- 2H) , 2.37 (s, 3H) , 4H- [1,2, 4]triazol-3- 2.04(d, 3H) , 1.24 il) -piridina (m, 3H) . 8.78 (m, 2H) , 7.82 4- (4-ciclopropil-5- (d, 1H), 7.74 (d, {1- [5- (2-fluoro-5- 2H) , 7.31 { m, 1H) , metil-fenil) - 7.11 (m, 1H) , 5.51 657 [1,3,4] oxadiazol-2- (m, 1H) , 3.23 (m, il] -etilsulfanil } - 1H) , 2.38 (s, 3H) , 4H- [1,2, 4] triazol-3- 2.06 (d, 3H) , 1.16 il) -piridina (m, 2H) , 0.78 (m, 2H) . 8.83 (m, 2H) , 7.78 4- (4- (m, 1H), 7.59 (m, Ciclopropilmetil-5- 2H), 7.33 (m, 1H) , {1- [5- (2-fluoro-5- 7.10 (m, 1H) , 5.26 metil-fenil) - 658 (m, 1H) , 3.90 (m, [1,3,4] oxadiazol-2- 2H) 2.37 (s, 3H) il] -etilsulfanil }- 2.03(d, 3H) , 0.92 4H- [1, 2, 4] triazol-3- (m, 1H) , 0.48 (m, il) -piridina 2H) , 0.21 (m, 2H) . 2- (2-fluoro-5-metil- 7.98 (s, 1H) , 7.75 fenil)-5-{l-[4- (m, 1H) , 7.31 (m, metil-5- (2-metil- 1H) , 7.08 (m, 1H) , 659 tiazol-4-il) -4H- 5.03 (q, 1H) , 3.85 [1,2, 4]triazol-3- (s, 3H) , 2.75 (s, ilsulfanil] -etil}- 3H) , 2.35 (s, 3H) , [1,3,4] oxadiazol 1.98 (d, 3H) . 4-(5-{l-[5-(5-cloro- 8.80 (m, 2H) , 8.01 2-fluoro-fenil) - (m, 1H) , 7.58 (m, [1,3,4] oxadiazol-2- 2H) , 7.49 (m, 1H) , 660 il] -etilsulfanil } -4- 7.19 (m, 1H) , 5.32 etil-4H- (q, 1H), 4.08 (q, [1, 2, 4] triazol-3- 2H) , 2.04 (d, 3H) , il) -piridina 1.35 (t, 3H) .
Ej emplo Nombre ? RMN No. 8.79 (d, 2H) , 8.03 - (5-{1- [5- (5-cloro- (m, 1H) , 7.75 (m, 2-fluoro-fenil) - 2H) , 7.50 (m, 1H) , [1,3,4] oxadiazol-2- 7.20 <m, 1H) , 5.55 661 il] -etilsulfanil}-4- (q, 1H), 3.26 (s, ciclopropil-4H- lH)r 2.06 (d, 3H) , [l,2,4]triazol-3- 1.18 (m, 2H) , 0.81 il) -piridina (m, 2H) . 8.97 (m, 1H) , 7.59 2- ( 5-cloro-2-fluoro- (m, 1H) , 7.47 (m, fenil)-5-[l-(4-etil- 1H), 7.17 (m, 1H) , 5-furan-2~il-4H- 7.12 (m, 1H), 6.59 662 [l,2,4]triazol-3- (m, 1H), 5.18 (q, ilsulfanil) -etil] - 1H), 4.21 (q, 2H), [1,3,4] oxadiazol 2.00 (d, 3H) , 1.33 (t, 3H) . l~ ( 5-cloro-2-fluoro- 7.99 (s, 1H) , 7.96 fenil)-5-{l-[4- (m, 1H), 7.48 (m, metil-5- (2-metil- 1H), 7.17 (t, 1H) , 663 tiazol-4-il) -4H- 7.06 (q, 1H) , 3.86 [1,2,4] triazol-3- (s, 3H) , 2.75 (s, ilsulfañil] -etil }- 3H) , 1.98 (d, 3H) . [1,3,4] oxadiazol 8.78 (dd, 2H), 7.71 4- (4- (dd, 1H) , 7.58 (dd, Ciclopropilmetil-5- 2H), 7.25 (m, 1H) , {1- [5- (2~fluoro-5- 7.08 (m, 1H) , 6.62 metil-fenil) - (d, 1H), 5.12 (q, 664 isoxazol-3-il] - 1H), 3.87 (dd, 2H), etilsulfañil } -4H- 2.40 (s, 3H) , 1.94 [1,2, 4] triazol-3- (d, 3H) , 0.90 (m, il) -piridina 1H) , 0.49 (m, 2H) , 0.19 (m, 2H) . 4-(5-{l-[5-(3- 8.78 (bs, 2H) , 7.92 fluoro-fenil) - (d, 1H), 7.80 (dd, [1,2,4] oxadiazol-3- 1H), 7.60 (d, 2H) , 665 il] -etilsulfanil}-4- 7.50 (m, 1H), 7.25 metil-4H- (m, 1H) , 5.05 (q, [1,2, 4] triazol-3- 2H) , 3.65 (s, 3H) , il) -piridina 1.94 (d, 3H) .
Ej emplo Nombre ? RMN No. 8.76 (d, 2H) , 7.95 4- (4-Ciclopropil-5- (d, 1H) , 7.85 (dd, {1- [5- (3-fluoro- 1H), 7.75 (d, 2H) , fenil) - 7.50 (m, 1H) , 7.25 666 [1,2,4] oxadiazol-3- (m, 1H), 5.45 (q, il] -etilsulfanil }- 2H), 3.20 (m, 1H) , 4H-[l,2,4]triazol-3- 1.98 (d, 3H) 1.22 xl) -piridina (m, 2H),0.88 (m, 2H) . 8.65 (d, 1H) , 7.71 4-(5-{l-[5-(4- (s, 1H), 7.63 (d, Metoxi-fenil) -4- 1H), 7.54 (d, 2H) , metil-4H- 7.00 (d, 2H) , 5.10 667 [1,2, 4] triazol-3- (q, 1H), 3.87 (s, ilsulf nil] -etil }- 3H) , 3.53 (s, 3H) , [1,3,4] oxadiazol-2- 2.58 (s, 3H) , 2.00 il) -2-metil-piridina (d, 3H) . 8.65 (d, 1H) , 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, 4-(5-{l-[4-etil-5- 1H), 7.49 (d, 2H), (4-metoxi-fenil) -4H- 7.01 (d, 2H) , 5.26 [1,2, 4] triazol-3- 668 (q, 1H), 3.96 (q, ilsulfanil] -etil } - 2H) , 3.88 (s, 3H) , [1,3,4] oxadiazol-2- 2.62 (s, 3H) , 2.02 il) -2~metil-piridina (d, 3H) , 1.24 (t, 3H) . 8.79 (d, 2H) , 8.67 4-{5-[l-(4-etil-5- (d, 1H) 7.73 (s, piridin-4-il-4H- 1H) , 7.65 (d, 1H) , [1, 2, ]triazol-3- 7.55 (d, 2H) , 5.33 669 ilsulfanil) -etil] - (q, 1H), 4.08 (q, [1,3,4] oxadiazol-2- 2H) , 2.64 (s, 3H) , il } -2-metil-piridina 2.03 (d, 3H) , 1.30 (t, 3H) . 4-{5-[l-(4- 8.77 (d, 2H) , 8.68 Ciclopropil-5- (d, 1H) , 7.72 (m, piridin-4-il-4H- 4H) , 5.55 (q, 1H) , 670 [1,2, ]triazol-3- 3.24 (m, 1H) , 2.64 ilsulfanil) -etil] - (s, 3H), 2.04 (d, [1,3,4] oxadiazol-2- 3H) , 1.16 (m, 2H) , il } -2-metil-piridina 0.81 (m, 2H) .
Ej emplo Nombre No. H RMN 4-{5- [1- (5-furan-2- 8.61 (d, 1H) , 7.57 il-4-metil-4H- (m, 3H), 7.08 (d, [1,2, 4] triazol-3- 1H), 6.57 (d, 1H), 671 ilsulfanil) -etil] - 5.02 (q, 1H) , 3.70 [1,3,4] oxadiazol-2- (s, 3H) , 1.96 (d, il } -2-metil-piridina 3H) . 7.99 (s, 1H), 7.94 2- (3-cloro-fenil) -5- (m, 1H) , 7.86 (m, {1- [4-metil-5- (2- 1H), 7.48 (m, 1H) , 672 metil-tiazol-4-il) - 7.39 (ra, 1H) , 5.03 4H-[l,2,4]triazol-3- (q, 1H), 3.82 (t, ilsulfanil] -etil }- 3H), 2.73 (d, 3H) , [1,3,4] oxadiazol 1.98 (d, 3H) . 3- (5-{l- [5-(3-cloro- 88 (s, 1H) , 8.76 fenil) - i, 1H) , 8.00 (m, [1, 3, ] oxadiazol-2- ), 7.90 (d, 1H), 673 il] ~etilsulfanil}-4- 48 (m, 3H) , 5.14 metil-4H- [l,2,4]triazol-3- 3, 1H), 3.60 (s, I) , 2.02 (d, 3H) il) -piridina 8.66 (d, 1H) , 7.99 4-(5-{l-[5-(3-cloro- (m, 1H) , 7.88 (m, fenil) - 1H) , 7.51 (m, 1H) , [1,3,4] oxadiazol-2~ 674 7.43 (m, 2H) , 7.34 il] -etilsulfanil}-4- (d, 1H), 5.13 (q, metil-4H- 1H) , 3.61 (s, 3H) , [1, 2, 4] triazol-3- 2.63 (s, 3H) , 2.00 il) -2-metil-piridina (d, 3H) . 8.68 (dd, 2H) , 8.05 4-{5-{l-[5~(3-cloro- (d, 1H), 7.92 (d, fenil) - 1H), 7.67 (dd, 2H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 7.51 (d, 1H) , 7.37 675 il] -etilsulfanil}-4- (t, 1H) 5.37 (q, ciclopropil-4H- 1H) , 3.18 (m, 1H) , [1,2, 4]triazol-3- 1.90 (d, 3H) , 1.08 il) -piridina (m, 2H) , 0.74 (m, 2H) .
Ej emplo Nombre ? RMN No. 8.01 (s, 1H) , 7.90 5- (3-cloro-fenil) -3- (d, 1H) , 7.50 (m, {1- [5- (4-metoxi- 3H) , 7.38 (t, 1H) , fenil) -4-metil-4H- 676 6.92 (d, 2H), 4.88 [l,2,4]triazol~3- (q, 1H) 3.78 (s, ilsulfanil] -etil } - 3H)r 3.47 (s, 3H) , [1,2,4] oxadiazol 1.83 (d, 3H) . 8.70 (dd, 2H) , 8.05 4- (5-{l- [5- (5-cloro- (m, 1H) , 7.67 (m, 2-fluoro-fenil) - 2H), 7.46 (m, 1H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 7.18 (m, 1H), 5.41 677 il] -etilsulfanil } -4- (q, 1H), 3.18 (m, ciclopropil-4H~ 1H), 1.90 (d, 3H) , [1, 2, 4] triazol-3- 1.08 (m, 2H) , 0.74 il) -piridina (m, 2H) . 5- (5-cloro-2-fluoro- 8.05 (m, 1H) , 7.56 fenil)-3-{l-[5-(4- (m, 3H) 7.21 (t, metoxi-fenil) -4- 1H), 7.00 (m, 3H) , 678 metil-4H- 5.01 (q, 1H) , 3.85 [l,2,4]triazol-3- (s, 3H), 3.56 (s, ilsulfanil] -etil } - 3H) , 1.90 (d, 3H) [1,2,4] oxadiazol 8.79 (d, 2H) , 8.67 4- [5- (4-et±l-5- (d, 1H), 7.75 (s, piridin-4-il-4H- 1H), 7.67 (d, 1H) , [1,2, 4]triazol-3- 679 7.56 (d, 2H), 4.82 ilsulfanilmetil) - (s, 2H), 4.10 (q, [1,3,4] oxadiazol-2- 2H)r 2.64 (s, 3H) , il] -2-metil-piridina 1.39 (t, 3H) . 4- [5- (4-Ciclopropil- 8.78 (d, 3H), 8.68 5-piridin-4-il-4H- (d, 1H), 7.74 (m, [l,2,4]triazol-3- 4H), 4.90 (s, 2H) , 680 ilsulfanilmetil) - 3.30 (m, 1H) , 2.65 [1,3,4] oxadiazol-2- (s, 3H), 1.21 (m, il] -2-metil-piridina 2H) , 0.84 (m, 2H) .
Ejemplo Nombre ? RMN No. 4-{5- [5- (5-cloro-2- 8.79 (d, 2H) , 8.12 fluoro-fenil) - (m, 1H) , 7.76 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 2H) , 7.57 (m, 1H) , 681 ilmetilsulfañil] -4- 7.25 (m, 1H) , 4.81 ciclopropil-4H- (s, 2H) , 3.31 (m, [1, 2, ] triazol-3- 1H) , 1.20 (m, 2H) , il ) -piridina 0.85 (m, 2H) . 8.66 (d, 1H) , 7.72 4- [5- (5-furan-2-il- (s, 1H) , 7.65 (d, 4-metil-4H- 1H), 7.60 (d, 1H) , [1,2, ]triazol-3- 682 7.11 (d, 1H) , 6.60 ilsulfanilmetil) - (d de d, 1H) , 4.70 [1,3,4] oxadiazol-2- (s, 2H) , 3.80 (s, il] -2-metil-piridina 3H) , 2.64 (s, 3H) . 8.79 (bs, 2H) , 7.98 4-(5-{l-[5-(3-cloro- (ra, 1H) , 7.88 (m, fenil) - 1H), 7.51 (m, 4H) , [1,3,4] oxadiazol-2- 5.30 (q, 1H) , 3.90 683 il] -etilsulfanil}-4- (m, 2H) , 2.05 (t, ciclopropilmetil-4H- 3H) , 0.94 (ms, 1H) , [1,2, 4] triazol-3- 0.50 (m, 2H) , 0.19 il) -piridina (m, 2H) . 4- (5-{l-[5- (4- 8.66 (d, 1H) , 7.72 fluoro-fenil) -4- (s, 1H) , 7.60 (m, metil-4H- 3H), 7.17 (m, 3H) , 684 [1, 2, ] triazol-3- 5.13 (q, 1H) , 3.57 ilsulfañil] -etil } - (s, 3H) , 2.63 (s, [1,3,4] oxadiazol-2- 3H) , 2.00 (d, 3H) . il) -2-metil-piridina 4-(5-{l-[5-(3- 8.65 (d, 1H) , 7.72 fluoro-fenil ) -4- (s, 1H), 7.66 (d, metil-4H- 1H), 7.48-7.20 (m, 685 [l,2,4]triazol-3- 4H) , 5.15 (q, 1H) , ilsulfañil] -etil } - 3.60 (s, 3H) , 2.63 [1,3,4] oxadiazol-2- (s, 3H) , 2.01 (d, il) -2-metil-piridina 3H) .
Ej emplo Nombre ½ RMN MS No. 8.69 (d, 2H), 7.78 4-{5-[5-(2-cloro-5 (mf 1H) , 7.67 (m, metil-fenil) - 2H) , 7.35 (d, 1H) , [1, 2,4] oxadiazol-3 7.24 (ra, 1H) , 4.72 ilmetilsulfañil] -4 (s, 2H), 3.22 (m, ciclopropil-4H- IR), 2.31 (s, 3H) , 1 [1, 2, 4] triazol-3- (mr 2H) , 0.76 (m, il } -piridina 2H) 9.89 (s, 1H) , 8.7 2- [3- ( 4-ciclopropil- (m, 2H) , 7.68 (m, 5-piridín-4-il-4H- 3H) , 7.2 (m, 1H) , [l,2,4]triazol-3- 6.92 (d, 1H) , 4.72 ilsulfanilmetil) - (s, 2H) , 3.22 (m, [1,2,4] oxadiazol-5- 1H), 2.26 (s, 3H) , il] -4-metil-fenol 1.01 (m, 2H) , 0.74 (m, 2H) 8.69 (d d, 2H) , 7.8 4-(5-{l-[5-(2-cloro (q, 1H), 7.67 (m, 5-metil-fenil ) - 2H) , 7.35 (d, 1H), [1,2,4] oxadiazol-3- 7.22 (m, 1H) , 5.4 698 il] -etilsulfanil}-4 (q, 1H) , 3.16 (m, ciclopropil-4H- 1H) , 2.32 (s, 3H) , [1, 2, 4] triazol-3- 1.93 (d, 3H) , 1.09 il) -piridina (m, 2H) , 0.73 (m, 2H) EJEMPLO 699 {3- [3- (4-metil-5-tio£en-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -fenil } - metanol Se disuelve [ 3- ( 3-cloromet il- [ 1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-5-il) -fenil] -metanol (32 mg, 0.14 mmoles) , 4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2,4] triazol-3-tiol (41 mg, 0.21 mmoles) y carbonato de potasio (29 mg, 0.21 mmoles) en acetonitrilo anhidro y se somete a reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. El solvente se elimina al vacio y el residuo se disuelve en aHC03 (acuoso) y se extrae con dicloromet ano ('3) . La fase orgánica se seca (MgSCj) , se filtra y se concentra. El compuesto del titulo se aisla como un aceite incoloro (43 mg, 80%) mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando metanol al 3% en diclorometano. 1 RMN ( CDC13 ) , d (ppm) : 8.07 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) 7.52-7.45 (m, 3H) , 7.16 (dd, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.75 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 3.71 (s, 1H) .
Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 699: Ej emplo Nombre ¾ RMN MS No. 3- [5- (4-metil-5- tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3- 700 ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol-3- il] -fenol Ej emplo Nombre 1H RMN MS No. 1.5 (m, 1H) 1.8 (m, 5- ( 3-cloro-fenil) -3- 2H) 2.0 (m, 1H) 3.7 [4- (tetrahidro- (m, 1H) 3.8 (m, 1H) furan-2-ilmetil) -5- 4.1 (s, m, 3H) 4.5 701 tiofen-2-il-4H- 460.00 (dd, 2H) 7.1 (dd, [1, 2, 4] triazol-3- 1H) 7.4 (t, 2H) 7.5 ilsulfanilmetil] - (m, 2H) 7.9 (dd, 1H) [1,2,4] oxadiazol 8.0 (m, 1H) 0.8 (2 d, 6 H) 2.0 (2-cloro-fenil) -{5- (m, 1H) 3.5 (dd, 1H) [5- (3-cloro-fenil) - 3.6 (dd, 1H) 4.5 (s, [1,2,4] oxadiazol-3- 2H) 6.3 (d, 1H) 7.3 702 ilmetilsulfañil] -4- (m, 3H) ) 7.5 490 isobutil-4H- (triplete aparente, [l,2,4]triazol-3- 1H) 7.6 (m, 2H) 8.0 il } -metanol (d aparente, 1H) 8.1 (m, 1H) 5- (2-fluoro-5-metil- 2.4 (s, 3H) 4.6 (s, fenil) -3- [5-tiofen- 2H) 4.8 (q, J=7.7 2-Í1-4- (2,2,2- Hz, 2H) 7.1 (m, 1H) 703 trifluoro-etil) -4H- 455.9 7.2 (m, 1H) 7.4 (m, [1,2, ]triazol-3- 1H) 7.5 (m, 1H) 7.6 ilsulfanilmetil] - (m, 1H) 7.8 (m, 1H) [1,2, 4] oxadiazol EJEMPLO 704 3- (2 , 5-difluoro-fenil) -5- (4-etil-5-tio£en-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilme-til) -[1,2,4] oxadiazol Se disuelve 5 -clorómetil -3 -( 2 , 5-di fluoro-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol (23 mg, 0.10 inmoles) y 4-etil-5-tiofen-2-il-2, 4-dihidro- [1,2,4] triazol-3-t iona (23 mg, 0.11 mmoles) en DMF anhidra (1 mi) y se agrega carbonato de potasio (21 mg, 0.15 minóles) . Después de agitar durante 22 horas se agrega acetato de etilo, la mezcla resultante se lava dos veces con agua y una vez con salmuera, se seca con MgSC y se evapora. La cromatografía de vaporización instantánea utilizando hept ano : acetato de etilo 1:1 permite obtener el compuesto del título (20 mg, 50%) . XH RMN (CDC13) d (ppm) : 7.64 (m, 1H) , 7.45 (d, 1H) , 7.39 (d, 1H) , 7.10 (m, 3H) , 4.70 (s, 2H) , 4.08 (q, 2H) , 1.32 (t, 3H) .
Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 704: emplo Nombre XH RMN No. 3- (2, 5-difluoro- 7.75 (m, 1H), 7.64 fenil) -5- (4-etil~5- (d,lH), 7.23 (m, furan~2-il-4H- 2H) , 7.16 (d, 1H) , 719 [1, 2, ] triazol-3- 6.63 (dd, 1H) , 4.80 ilsulfanilmetil) - (s, 2H), 4.29 (q, [1,2, 4] oxadiazol 2H) , 1.43 (t, 3H) 3- (2, 5-difluoro- 8.17 (dd, 1H) , 7.87 fenil) -5- (5-furan-2- (m,lH), 7.74 (m, il~4-metil-4H- 2H), 7.33 (dd, 1H) , 720 [1,2, 4] triazol-3- 6.95 (dd, 1H) , 5.01 ilsulfanilmetil) - (s, 2H) , 3.96 (s, [1,2,4] oxadiazol 3H) 8.74 (d, 2H) , 7.97 4~(5-{l-[3-(3-cloro- (s, 1H), 7.87 (m, fenil) - 1H) , 7.56 (d, 2H) , [1,2,4] oxadiazol-5- 7.44 (m, 1H) , 7.36 721 il] -etilsulfanil} -4- (t aparente, 1H) , metil-4H- 5.06 (q, 1H) , 3.58 [1,2, 4]triazol-3- (s, 3H) , 1.96 (d, il) -piridina 3H) ) . 4-{5- [5-(5-cloro-2- 0.90 (m, 2H) , 1.22 fluoro-fenil) - (m, 2H) , 3.49 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 1H) , 4.81 (s, 2H) , 722 ilmetilsulfanil] -4- 7.26 (t, 1H) , 7.53 ciclopropil-4H- (m, 1H), 8.11 (m, [1,2, 4]triazol-3- 2H) , 8.88 (d, 1H) il } -pirimidina 9.33 (s, 1H) 2- (5-{l-[5- (3-cloro- 1.32 (t, 3H) , 1.94 fenil) - (d, 3H) , 4.00 (s, [1,2,4] oxadiazol-3- 3H) , 4.50 (m, 2H) , il] -etilsulfanil}-4- 5.20 (q, 1H) , 7.46 723 etil-4H- (t, 1H), 7.56 (ra, [1, 2, ]triazol-3- 1H), 7.99 (d, 1H) , il) -5-metoxi- 8.10 (t, 1H) , 8.56 pirimidina (d, 2H) .
Ejemplo Nombre ? RMN No. 1.34 (t, 3H) , 1.94 2- (5-{l- [5- (3-cloro- (d, 3H) , 4.50 (m, fenil) - 2H) , 5.26 (q, 1H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 7.36 (t, 1H) , 7.46 724 il] -etilsulfañil) -4- (t, 1H), 7.57 (d, etil-4H- 1H), 7.99 (m, 1H) , [l,2,4]triazol-3- 8.10 (m, 1H) , 8.92 il) -pirimidina (d, 2H) . 1.32 (t, 3H) , 1.97 4- (5-{l~ [5- (3-cloro- (d, 3H) , 3.99 (s, fenil) - 3H), 4.06 (m, 2H) , [l,2,4]oxadiazol-3- 5.19 (q, 1H) , 6.98 il] -etilsulfañil } -4- 725 (bs, 1H), 7.16 (m, etil-4H- 1H), 7.47 (t, 1H) , [1,2, 4] triazol-3- 7.58 (m, 1H) , 7.98 il) -2-metoxi- (dt, 1H) , 8.10 (m, piridina 1H) 8.31 (d, 1H) . 1.30 (t, 3H) , 1.96 5-(5-{l-[5-(3-cloro- (d, 3H) , 3.99 (m, fenil) - 2H) , 4.00 (s,3H), [1,2,4] oxadiazol-3- 5.16 (q, 1H) , 6.87 il] -et±lsulfanil}-4- 726 (d, 1H), 7.47 (t, etil-4H- 1H) , 7.58 (m, 1H) , [l,2,4]triazol~3- 7.86 (dd, 1H) , 8.00 il) -2-metoxi- (d, 1H), 8.11 (t, piridina 1H) 8.40 (d, 1H) . 1.30 (t, 3H) , 1.93 2-(5-{l-[5-(3-cloro- (d, 3H) , 3.92 (s, fenil ) - 3H), 4.52 (m, 2H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 5.13 (q, 1H) , 7.32 il] -etilsulfanil}-4- 727 (dd, 1H) , 7.46 (t, etil-4H- 1H) , 7.56 (m, 1H), [1,2, ]triazol-3- 7.99 (dt, 1H) , 8.10 il) -5-metoxi- (t, 1H), 8.25 (d, piridina 1H) 8.30 (d, 1H) Ej emplo Nombre H RMN No. 1.38 (t, 3H) , 1.96 3-(5-{l-[5-(3-cloro- (d, 3H) , 4.20 (s, fenil) - 3H), 4.61 (m, 2H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 5.20 (q, 1H) , 7.12 il] -etilsulfanil}-4- 728 (d, 1H), 7.46 (t, etil-4H- 1H), 7.56 (t, 1H) , [1, 2, 4] triazol-3- 8.00 (d, 1H) , 8.10 il) -6-metoxi- (s, 1H) , 8.40 (d, piridazina 1H) 0.77 (m, 2H) , 1.14 3-(5-{l-[5-(3-cloro- (m, 2H) , 1.99 (d, fenil) - 3H) , 3.22 (m, 1H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 5.44 (q, 1H), 7.45 729 il] -etilsulfanil}-4~ (m, 2H) , 7.58 (d, ciclopropil-4H- 1H), 8.02 (d, 1H) , [1,2, 4]triazol-3- 8.15 (m, 2H) , 8.72 il) -piridina (d, 1H) 9.05 (s, 1H) . 4~{5-[3-(3-cloro- 3.69 (s, 3H) 4.73 fenil) - (s, 2H) 7.39 (t, 1H) [1,2,4] oxadiazol-5- 7.47 (m, 1H) 7.60 (m, 730 ilmetilsulfanil] -4- 2H) 7.92 (m, 1H) metil-4H- 8.02 (t, 1H) 8.79 [l,2,4]triazol-3- (m, 2H) il } -piridina EJEMPLO 731 5- (3-cloro-fenil) -3- (5-furan-2-il-4-isobutil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol El compuesto del título se sintetiza de conformidad con el método descrito por Graybill et al. Tetrahedron lett. 2002 43, 5305-5309 a partir de la hidrazida del ácido furan-2 -carboxílico (55.2 mg, 0.44 mmoles), l-isotiocianato-2-metil-propano (47 mi, 0.38 mmoles) y 3-clorometi 1-5- ( 3-cloro-fenil ) -[1, 2, 4] oxadiazol (45.0 mg, 0.20 mmoles) con P-bEMP (136 mg, 0.30 mmoles) como base. La purificación mediante cromatografía de vaporización instantánea (33-66% EtOAc en heptano) permite obtener el producto como un aceite (12.7 mg, 15.6%). XH RMN (CDC13) d (ppm) : 8.08 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H) , 7.55 (d, 2H) , 7.45 (t, 1H) , 7.10 (d, 1H) , 6.56 (d, 1H), 4.62 (sr 2H) , 4.01 (d, 2H), 2.03 (m, 1H) , 0.86 (d, 6H) .
General Se disuelven t iofen-2-carbohidrazida (1.5 equiv) y un isotiocianato (1.3 equiv) en DMF (1 mi) . Se agrega 2-ter-butilimino-2-dietilamino-l , 3-dimetil-perhidro-1 , 3 , 2-diazafosforina (1 equiv) en poliestireno y las reacciones se agitan en un mini bloque de Bohdan a temperatura ambiente durante 1 hora y después durante una hora adicional a 45°C. La resina se lava con dioxano: agua 1:1 varias veces. El cierre del anillo se efectúa a 85°C durante 48 horas en dioxano:agua 1:1 en el mini bloque. La resina se lava con acetonitrilo (2'2 mi) . Se agrega el 3- ( clorometil ) -5- ( 3 -clorofenil ) - 1 , 2 , 4-oxadiazol a la reacción y se agitan en acet onitrilo a 50°C durante 2 horas. El producto se filtra y purifica en HPLC preparativa dirigida con MS, gradiente 0-100% de acetonitrilo en un lapso de 15 minutos.
Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a la del ejemplo 731: Ej emplo Nombre 1H RMN MS No. 5- (3-cloro-fenil) -3- [4- (-3- metilsulfanil- propil) -5-tiofen-2- 732 464.0 il-4H- [1,2, 4]triazol-3- ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol 5- (3-cloro-fenil) -3- (4- exil-5-tiofen-2- Í1-4H- 733 460.0 [1,2, 4] triazol-3- ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol 5- (3-cloro-fenil) -3- (4-ciclopropilmetil- 5-tiofen-2-il-4H- 734 430.0 [1,2, 4]triazol-3- ilsulfanilmetil ) - [1,2,4] oxadiazol 5- (3-cloro-fenil) -3- [4-(3-fluoro- benzil) -5-tiofen-2- 735 il-4H- 484.0 [1,2, 4] triazol-3- ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol Ej em lo Nombre ¾ RMN MS No. 5- (3-cloro-fenil) -3- [ - ( 3-metil-benzil ) - 5-tiofen-2-il-4H- 736 480.0 [l,2,4]triazol-3- ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol 5- (3-cloro-fenil) -3- [4- (2-metil-butil) - 5-tiofen-2-il-4H- 737 446.0 [1,2, 4] triazol-3- ilsulfanilmetil] - [1,2, 4] oxadiazol 5- (3-cloro-fenil) -3- [4- (3-metil-butil) - 5-tiofen-2-il-4H- 738 446.0 [1,2, 4]triazol-3- ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol 5- (3-cloro-fenil) -3- [4- (2-fluoro- benzil) -5-thiophen- 739 2-Ü-4H- 484.0 [1,2, ]triazol-3- ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol EJEMPLO 740 5- (3-cloro-fenil) -3- (4-etil-5-tio£en-2-il-4H- [1,2,4] -briazol-3-iloximetil) -[1,2,4] oxadiazol Se disuelven [ 5 -( 3-cloro-fenil )-[ 1 , 2 , ] -oxadia zol-3-i 1 ] -met anol (28.0 mg, 0.13 minóles) , 4-etil-3-metansulfonil-5-tiofen-2-il-4H- [l,2,4]triazol (35.2 mg, 0.13 mmoles) y carbonato de cesio (130 mg) en dimet ilformamida y se agita bajo argón a temperaturas ambientales durante 46 horas. Después de evaporar hasta sequedad, el producto crudo se somete a cromatografía en 12 g de sílice, hept ano/acetato de etilo 4/1 a 2/1. La recolección de las fracciones apropiadas permite obtener, después de evaporar a sequedad y secar al vacío, el compuesto del título (17.0 mg, 33%) . 1R RMN (CDC13), d (ppm) : 8.13 (m, 1H) , 8.02 (m, 1H) , 7.58 (m, 1H), 7.47 (m, 2H) , 7.40 (dd, 1H) , 7.14 (dd, 1H) , 5.74 (s, 2H) , 4.04 (q, 2H) , 1.38 (t, 3H) .
Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 740: Ej emplo Nombre ½ RMN MS No. 8.92 (s ancho, 2H) , 4-{5- [5- (5-cloro-2~ 8.12 (dd aparente, fluoro-fenil) - 1H) , 7.78 (s, 1H), [1,2,4] oxadiazol-3- 741 7.56 (s ancho, 2H) r 388 ilmetoxi] -4-metil- 7.25 (t aparente, 4H- [1, 2, ] triazol-3- 1H) , 5.79 (s, 2H) , il } -piridina 3.66 (s, 3H) . 4-{5-{l-[5-(3-cloro- 8.82 (s ancho, 2H) , fenil) - 8.07-7.94 (m, 2H) , [1, 3,4] oxadiazol-2- 7.69(s ancho, 2H) , 742 384.1 il] -etoxi } -4-metil- 7.47 (m, 2H) , 6.47 4H-[l,2,4]triazol-3- (q, 1H) , 3.63 (s, il) -piridina 3H), 2.02 (d, 3H) ) .
Ejemplo Nombre ½ RMN MS No. 1.92 (d, 3H) , 3.57 4- (5-{l-[3- (3-cloro- (s, 3H) , 6.36 (q, fenil) -isoxazol-5- IH) , 6.74 (s, IH) , 743 11] -etoxi } -4-metil- 7.39 (m, 2H) , 7.60 383.1 4H-[1,2, ] triazol-3- (m. 2H) , 7.66 (m, il) -piridina IH) , 7.78 (m, IH) , e .75(m, 2H) 3-(5-{l-[5-(3~cloro- fenil) - [1,2,4] oxadiazol-3- 744 il] -etoxi } -4- ciclopropil-4H- [l,2,4]triazol-3- il) -piridina Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a la del ejemplo 740 excepto que se utiliza hidruro de sodio como la base y la reacción se calienta a 80°C: Ej emplo Nombre ¾ RMN MS No. 8.77 (d, 2H) , 8.17 4-{5- [5- (3-cloro- (s, IH) , 8.05 (dr fenil) - IH), 7.79 (d, 2H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 7.62 (dd, IH) , 7.52 745 ilmetoxi] -4- (t, IH), 5.79 (s, ciclopropil-4H- 2H) , 3.25 (m, IH) , [1,2, 4] triazol-3- 1.14 (d, 2H) , 0.89 il } -piridina (m, 2H) 8.77 (d, 2H) , 7.79 4-{5-[5-(3-cloro- (m, 3H) , 7.7 (m, fenil) -isoxazol-3- IH), 7.44 (m, 2H) , ilmetoxi] -4- 746 6.84 (s, IH) , 5.71 ciclopropil-4H- (s, 2H), 3.21 (m, [l,2,4]triazol-3- IH) , 1.13 (d, 2H), il } -piridina 0.82 (m, 2H) EJEMPLO 747 5- (2-metoxi-fenil) -3- (4-met l-5-tio en-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol Se agregan HBTU (171 mg, 0.45 minóles) y HOBT (8 mg, 0.06 mmoles) a una solución de ácido 2-metoxi benzoico (68 mg, 0.45 mmoles) y DI PEA (192 mi, 1.11 mmoles) en DMF (3 mi). Después de 10 minutos, se agrega N-hidroxi-2- ( 4 -metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4}-triazol-3-ilsulfa il ) -acetamidina (100 mg, 0.37 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 7 horas y después a 110°C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con CH2C12. la fase orgánica se seca y concentra. La cromatografía de vaporización instantánea (heptano/EtOAc 1:2) permite obtener 1.9 mg (11%) del producto deseado. XH RMN (CDC13), (ppm) : 7.99 (m, 1H) , 7.53 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.47 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 7.04 (m, 2H) , 4.52 (s, 2H) , 3.94 (s, 3H) , 3.71 (s, 3H) .
Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a la del ejemplo 747: Ej emplo Nombre 1H- RMN MS No. 3.72 (s, 3H) ) 4.52 5-furan-2-il-3- (4- (s, 2H) 6.61 (dd, metil-5-tiofen-2-il- 1H) 7.16 (dd, 1H) 748 4H-[l,2,4]triazol-3- 345.92 7.30 (dd, 1H) 7.47 ilsulfanilmetil) - (dd, 1H) 7.50 (dd, [1,2,4] oxadiazol 1H) 7.67 {dd, 1H) Ester metílico del ácido 3- [3- ( -metil- 5-tiofen-2-il-4H- 749 [1, 2, 4] triazol-3- 414.0 ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol-5- il] -benzoico 5- (2-fluoro-fenil) - 3- (4-metil-5-tiofen- 2-Í1-4H- 750 374.0 [1,2, 4]triazol-3- ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol 5- (2 , 5-difluoro- fenil) -3- (4-metil~5- tiofen-2-il-4H- 751 392.0 [1,2, 4]triazol-3- ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol 3- (4-metil-5-tiofen- 2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3- 752 382.1 ilsulfanilmetil) -S- (3-vinil-fenil) - [1, 2,4] oxadiazol 5- (3-difluorometoxi- fenil) -3- (4-metil-5- tiofen-2-il-4H- 753 422.0 [1, 2, 4] riazol-3- ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol Ej emplo Nombre ¾ RMN MS No. 5- ( -metoxi-tiofen- 3-il) -3- (4-metil-5- tiofen-2-il-4H- 754 392.0 [l,2,4]triazol-3~ ilsulfanilmetil) - [1,2, 4] oxadiazol 5- (2-cloro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2~ Í1-4H- 755 390.0 [1, 2, ] triazol-3- ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol 5- (4-fluoro-fenil) - 3- (4-metil-5-tiofen- 2-Í1-4H- 756 374.0 [1,2, 4] triazol-3- ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol EJEMPLO 757 3- (3-cloro-fenil) -5- [1- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsul£anil) -etil ] - [ 1 , 2 , ] oxadiazol Se agrega DMF a una mezcla de ácido 2-{4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] t ría zol-3-ilsulfañil ) -propiónico (50 mg, 0.186 mmoles), clorhidrato de 1-( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodi-imida (EDCI) (35.7 mg, 0.186 mmoles), hidrato de 1-hidroxi-benzotriazol (HOBT) (28.5 mg, 0.186 mmoles) y 3-cloro-N-hidroxi-benzamidina (29.3 mg, 0.172 mmoles) a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (75 mi), se lava con agua 3 veces, una vez con HC1 1.0 M (30 mi), NaHC03 saturado (30 mi) y salmuera saturada (30 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacio. Se agrega D F (1 mi) al residuo y la solución resultante se calienta a 135°C durante 3 horas para efectuar la ciclización hasta el oxadiazol. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo (75 mi), se lava con agua 3 veces, una vez con HC1 1.0 M (30 mi), NaHC03 saturado (30 mi) y salmuera saturada (30 mi), se seca con sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al vacio. El compuesto del titulo (46.5 mg, 66.9%) se purifica mediante cromatografía de SPE en gel de sílice utilizando 50 mi al 40%, 150 mi al 50% de acetato de etilo en hexanos. 1ñ R N (CDC13), 8 (ppm) : 8.03 (s, 1H) , 7.92 (m, 1H) , 7.47 (m, 4H) , 7.18 (dd, 1H) , 4.99 (q, 1H), 3.64 (s, 3H) , 1.97 (d, 3H) .
Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 757: Ej emplo Nombre ½ RMN MS No. 3- (5-{l- [3- (3-cloro- 8.88 (d, 1H) , 8.76 fenil) - (dd, 1H), 8.03 (m, [1,2,4] oxadiazol-5- 2H) , 7.93(d, 1H) , 758 il] -etilsulfanil) -4- 7.74 (m, 3H) , 5.09 metil-4H- (m, 1H) , 3.58 (s, [1, 2, ] triazol-3- 3H) , 2.00 (d, 3H) il) -piridina Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplolO: Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 40: Ejemplo Nombre ¾ R N No. -(5-{l-[5-(2-cloro- 8.74 (d, 2H) , 7.79 5-metil-fenil) - (s, 1H) , 7.57 (d d, [1, 2, ] oxadiazol-3- 2H) , 7.38 (d, 1H) , 766 il] -etilsulf ñil } -4- 7.25 (d, 1H) , 5 (q, metil-4H- 1H), 3.62 (s, 3H) , [1, 2, 4] triazol-3~ 2.33 (s, 3H) , 1.92 il) -piridina (d, 3H) 4-(5~{l-[5-(2,5- difluoro-fenil) - 8.67 (d, 2H) , 7.7 [1,2,4] oxadiazol-3- (m, 1H) , 7.57 (d d, 767 il] -etilsulfañil } -4- 2H) , 7.2 (m, 2H) , 5 metil-4H- (q, 1H), 3.61 (s, [l,2,4}triazol-3- 3H) , 1.87 (d, 3H) il) -piridina 4-(5-{l-[5-(2- 8.77 (d, 2H) , 7.85 fluoro-5-metil- (m, 1H) , 7.61 (m, fenil) - 2H) , 7.38 (m, 1H) , [1,2,4] oxadiazol-3- 768 7.06 (t, 1H) 5.02 il] -etilsulfanil}-4- <q, 1H), 3.66 (s, metil-4H- 3H) , 2.37 (s, 3H) , [1,2, 4]triazol-3- 1.94 (d, 3H) il) -piridina 8.75 (d, 2H) , 7.9 4- ( 4-ciclopropil-5- (m, 1H) , 7.74 (m, {1- [5- (2-fluoro-l-5- 2H) , 7.38 (m, 1H) , metil-fenil) - 7.13 (m, 1H) , 5.45 769 [1,2,4] oxadiazol-3- (q, 1H), 3.24 il] -etilsulfañil} - (m,lH), 2.39 (s, 4H- [1, 2 , 4] triazol-3- 3H) , 2 (d, 3H), 1.15 il) -piridina (m, 2H), 0.79 (m, 2H) 8.76 (d d, 2H) , 8.4 3-{3- [1- (4-metil5- (s, 1H) , 8.32 (d, piridin-4-il-4H- 1H) , 7.87 (d, 1H) , [1,2, ]triazol-3- 7.65 (t, 1H) , 7.59 770 ilsulfañil) -etil] - (m, 2H) , 5.07 (q, [1, 2 , 4] oxadiazol-5- 1H) , 3.67 (s, 3H) , il } -benzonitrilo 2..59 (s, 2H) , 1.91 (d, 3H) Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 316: Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 318: Ejemplo Nombre No. 775 Hidrazida del ácido 2- [3- (3-cloro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -ciclopropan- carboxílico EJEMPLO 776 Hidrazida del ácido 3- [3- (3-cloro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il ] -2 , 2-dimetil-propiónico Se calienta 3 , 3-dimetil-dihidro-furan-2 , 5-diona (6.4 g) a 50°C en etanol (150 mi) durante la noche. El solvente se elimina al vacio y el residuo se tritura con hexano para producir el éster 4-etilico del ácido 2 , 2-dimetil-succinico (4.668) el cual se utiliza sin purificación adicional. Se agrega t-butanol (7.5 mi) a una mezcla de éster 4-etilico del ácido 2 , 2-dimetil-succinico (2.74 g, 15.7 mmoles) en diclorometano (62 mi) que contiene sulfato de magnesio (7.5 g) y ácido sulfúrico concentrado (0.85 mi) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto se extrae con diclorometano, se lava con solución de salmuera, se seca y se concentra para obtener el diéster (diested) como un aceite incoloro (1.89 g) . El éster etílico se hidroliza tratando la muestra cruda con hidróxido de potasio (2.75g) en una mezcla de etanol (50 mi) y agua (25 mi) a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se acidula utilizando HC1 1N (acuoso) y se extrae con éter, se seca y se concentra para obtener el éster 1-ter-butílico del ácido 2,2-dimetil-succinico (1.4g). Este ácido se trata bajo las condiciones del ejemplo 320 (paso 1) para obtener el éster t-butilico del ácido 3- [3- ( 3-cloro-fenil ) -[ 1 , 2 , 4 ] oxadia z ol- 5-il ] -2 , 2 -dimet il-propiónico (1.9g) . Este éster t-bu se desprotege utilizando ácido fórmico (19 mi) a 50°C durante 20 minutos. El producto crudo se concentra y se tritura con una mezcla de éter y hexano para obtener el ácido 3- [3-(3-cloro-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-il]-2, 2 -dimetil-propiónico (1.12g) . ? una solución de ácido 3- [3- (3-cloro-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] -2 , 2-dimet il-propiónico (561 mg, 2 mmoles) y trietilamina (1.1 mi, 8 mmoles) en THF (9 mi), se agrega, mediante goteo, cloroformiato de isobutilo (0.31 mi, 2.4 mmoles) a -78°C. Después que se agita durante 1 hora, se agrega hidrato de hidrazina (1 mi, 11 mmoles) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentra. Se agrega una pequeña cantidad de hielo para extinguir cualquier reactivo en exceso y precipitar el producto, el cual se recolecta mediante filtración para obtener 482 mg del compuesto del titulo.
Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 320: EJEMPLO 778 3- (3-cloro-fenil) -5- [2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2 , 4] triazol-3-il) -etil] -[1,2 , 4] oxadiazol Paso 1 (Etoxi-tiofen-2-il-metilen) -hidrazida del ácido 3- [3- (3-cloro-fenil) - [1,2, ]oxadiazol-5-il] -propiónico: Se mezcla hidrazida del ácido 3- [ 3- ( 3-cloro-fenil )-[ 1 , 2 , ] oxadiazol-5-il ] -propiónico (266.69 mg, 1 mmoles) con éster etílico del ácido tiofen-2-carboximídico (191.6 mg, 1 mmol) en etanol (6 mi) y se agita a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se extingue con agua, se extrae con acetato de etilo, se seca y se concentra al vacío. El producto crudo se tritura con hexano para obtener (etoxi-tiofen-2-il-metilen) -hidrazida del ácido 3-[3-(3-cloro-fenil) ~[1, 2, ]oxadiazol-5-il]-propiónico como un sólido de color blanco (305 mg, 75%) . 1H-RMN ( CDCI3 ) d(ppm): 8.99 (ws, 1H) , 8.09 (s, 1H) , 7.98 (d, 1H), 7.41{m, 4H ) , 7.08 (dd, 1H) , 4.27 (q, 2H) , 3.34 (m, 4H) y 1.41 (t, 3H) .
Paso 2 3- (3-cloro-fenil) -5- [2- (4 -met il-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-etil]-[l,2,4] oxadiazol : Se mezcla la (etoxi-tiofen-2-il-metilen) -hidrazida del ácido 3- [ 3- ( 3-cloro-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] -oxadia z ol- 5 - il ] -propiónico (81 mg, 0.2 mmoles) con metilamina 2M (0.3 mi en THF) en etanol (2 mi) a 70~80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra con gel de sílice y se purifica mediante cromatografía en columna con 0.5~2.0% de metanol en acetato de etilo para obtener_54 mg (72.5%) de 3-(3-cloro-fenil) -5- [2- ( -metil-5-tiofen-2-il-4H- [l,2,4]triazol-3-il)-etil]-[l,2,4] oxadiazol . XH RMN(CDC13) d (ppm) : 8.08 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H), 7.41 (m, 4H) , 7.20 (dd, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.68 (dd, 2H) , 3.38 (dd, 2H) .
Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 778: Ejemplo Nombre 1H RMN MS No. 3- (3-cloro-fenil) -5- 8.08 (s, 1H) , 7.97 [2- (4-etil-5-tiofen- (d, 1H) , 7.47 (m, 2-Ü-4H- 4H) , 7.20 (dd, 1H) , 779 [1,2, 4]triazol-3- 4.20 (q, 2H) , 3.72 il) -etil] - (dd, 2H), 3.38 (dd, [1,2,4] oxadiazol 2H) y 1.47 (t, 3H) 8.11 (s, 1H) , 8.01 - (3-cloro-fenil) -3- (d, 1H) 7.61 (s, (5-furan-2-il-4- 1H) , 7.58 (d, 1H), metil-4H- 780 7.48 (t, 1H) , 7.11 [l,2,4]triazol-3- (d, 1H) , 6.59 (m, ilmetil) - 1H), 4.48 (s, 2H) y [1,2,4] oxadiazol 3.92 (s, 3H) 8.04 (s, 1H) , 7.93 2- (3-cloro-fenil) -5- (d, 1H) , 7.60(s, [2- (5-furan-2-il~4- 1H), 7.52 (d, 1H) , metil-4H- 7.46 (t, 1H) , 7.06 781 [l,2,4]triazol-3- (d, 1H) , 6.59 (m, il) -etil] - 1H), 3.87 (s, 3H) , [1,3,4] oxadiazol 3.65 (t, 2H) y 3.38 (t, 2H) 8.05 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.60(s, 2- (3-cloro-fenil) -5- 1H), 7.52 (d, 1H) , [2- (4-etil-5-furan- 7.47 (t, 1H), 7.10 2-Í1-4H- 782 (d, 1H) , 6.59 (m, [1,2, 4]triazol-3- 1H), 4.30 (q, 2H) , il) -etil]- 3.67 (t, 2H) , 3.39 [1,3,4] oxadiazol (t, 2H) y 1.43 (t, 3H) 8.05 (s, 1H) , 7.94 (d, 1H), 7.63 (s, 2- (3-cloro-fenil) -5 1H), 7.52 (d, 1H) , [2- (4-ciclopropil-5- 7.46 (t, 1H) , 7.01 furan-2-il-4H- 783 (d, 1H) , 6.58 (m, 383.12 [1,2, 4]triazol-3- 1H), 3.67 (dd, 2H) , il)-etil]~ 3.51 (t, 2H) , 3.33 [1,3,4] oxadiazol (m, 1H) 1.25 (m, 2H) y 0.93 (m, 2H) EJEMPLO 784 4- (5- {2- [3- (3-cloro-fenil) -[1,2 , 4] oxadiazol-5 -il] - etil } -4-metil-4H~ [1,2,4] triazol-3-il) -piridina Paso 1 { 4 - [3- (3-cloro-fenil) -[1,2, ] oxadia zol - 5-il] -1-etoxi-butiliden } -hidrazida del ácido isonicotinico: Se mezcla clorhidrato del éster del ácido 3-[3- (3-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -propionimidico (473.3, 1.5 minóles) con hidrazida del ácido isonicotinico (205.7 mg, 1.5 mmoles) en etanol (8 mi) a 60°C durante una hora y después a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se lava con agua. La capa orgánica se seca, se concentra con vacio y el residuo se tritura con éter para obtener 490 mg (78.9%) de {4- [3- (3-cloro-fenil) -[1,2, 4]oxadiazol-5-il] -1-etoxi-butiliden } -hidrazida del ácido isonicotinico como un sólido de color blanco.
Paso 2 Se obtiene 4- (5- { 2- [ 3 (3-cloro-fenil) - [1, 2, ] -oxadiazol-5-il]-etil) -4-metil- H- [l,2,4]-triazol-3-il) -piridina (47.1 mg, 82%) como un sólido de color blanco a partir de { 4- [ 3- ( 3 -clo o-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -1-etoxi-bu iliden ) -hidrazida del ácido isonicotínico (60 mg, 0.15 mmoles) que se hace reaccionar con metilamina 2M (0.45 mi, 0.9 mmoles) en etanol (1 mi) a 60 °C durante la noche. xti RMN(CDC13) d(ppm): 8.77 (d, 2H), 8.02 (s, 1H) , 7.91 (d, 1H), 7.58(d, 2H) , 7.42 (m, 2H) , 3.76 (s, 3H) , 3.66 (t, 2H) and 3.38 (t, 2H) .
Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a la del ejemplo 784: EJEMPLO 787 4- (5- {2- [3- (3-cloro-fenil) - [1 , 2 , ] oxadiazol-5-il] - propil] -4-ciclopropil-4H- [l,2,4]triazol-3-il)- piridina Paso 1 N-ciclopropil-isonicotinamid : Se mezcla éster etílico del ácido isonicot inico (3.0 gr 20 inmoles) con ci clopropilamina (2 mi) a 120°C en un frasco sellado durante 40 horas. La mezcla de reacción se tritura con éter para obtener 1.62 g (50%) de N-ciclopropil-isonicotinamida como un sólido blanquecino. XH RMN(CDC13) d (ppm) : 8.73 (d, 2H) , 7.60 (d, 2H) and 6.55 (w, 1H) , 2.92 (m, 1H), 0.90 (m, 2H) and 0.66 (m, 2H) .
Paso 2 Clorhidrato de cloruro de N-ciclopropil-isonicotinimidoilo: Se hace reaccionar N-ciclopropil-isonicotinamida (1.62 q, 10 mmoles) con S0C12 (12 g, 100 mol) a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentra y se tritura con diclorometano para obtener 1.3 g (64%) de clorhidrato de cloruro de N-ciclopropil-isonicotinimidoilo como un sólido de color amarillo.
Paso 3 4-{5-{2-[3 - (3-cloro-fenil) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il] -propil}-4-ciclo ropil-4H- [1,2, 4]triazol-3-il) -piridina: Se mezcla hidrazida del ácido (R)-3-[3-(3-cloro-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ] - butírico (56 mg, 0.2 mmoles) con clorhidrato de cloruro de N-ciclopropil-isonicotinimidoilo (40.6 mg, 0.2 mmoles) y K2C03 (60 mg, 0.43 mmoles) en DMF (1 mi) a 100°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y después se lava con agua. La capa orgánica se concentra y purifica con 5~6% de metanol en acetato de etilo para obtener 32 mg (39%) del compuesto del título. 1R RMN(CDC13) d (ppm) : 8.78 (d, 2H) , 8.05 (s, 1H) , 7.96(d, 1H) , 7.73(d, 2H) , 7.45(m, 2H) , 4.15 (q, 1H) , 3.64 (dd, 1H), 3.31 (m, 2H) , 1.68 (d, 3H) , 1.25 (m, 2H) y 0.79 (m, 2H) .
Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a la del ejemplo 787: se debe indicar que algunas reacciones proveen productos de ciclización de 1 , 3 , 4-oxadiazol con pérdida del grupo metilamino o ciclopropilamino en lugar de, o también como, el producto triazol. emplo Nombre H RMN No. 8.74 (d, 2H), 8.04 - (5-{2- [3- (3-cloro- (s, 1H) , 7.94 (d, fenil) - 1H), 7.67 (d, 2H) , [1,2,4] oxadiazol-5- 7.43 (m, 2H) , 3.48 788 il] -2-metil-propil } - (s, 2H) , 3.09 (m, 4-ciclopropil-4H- 1H), 1.75 (s, 6H) , [l,2,4]triazol-3- 1.16 (m, 2H) y 0.68 il) -piridina (m,2H) 8.76 (w, 2H) , 8.03 l-(5-{2-[5-(3-cloro- (s, 1H), 7.92 (d, fenil) - 1H) , 7.72 (d, 2H) , [1, 3, 4] oxadiazol-2- 7.44 (m,2H), 4.13(m, 789 il] -prop±l}-4- 1H) , 3.72 (dd, 1H) , ciclopropil-4H- 3.43 (m, 1H) , 3.27 [1,2, 4]triazol~3- (dd, 1H), 1.66 (d, il) -piridina 3H), 1.25 (m, 2H) y 0.79 (m, 2H) 8.78 (d, 2H) , 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, - (5-{2-[3- (3-cloro- 1H), 7.73 (d, 2H) , fenil) - 7.49 (d, 1H),7.42 [1,2,4] oxadiazol-5- (t, 1H), 3.99 (m, 790 il] -l-metil-etil}-4- 1H), 3.83 (dd, 1H) , ciclopropil-4H- 3.48 (m, 1H) , 3.39 [1, 2, 4]triazol-3- (m, 1H) , 1.61 (d, il) -piridina 3H), 1.25 (m, 2H) , 0.98 (m, 1H) , 0.74 (m, 1H) 8.73 (d, 2H), 7.88 cis-4- (5-{2- [3-(3- (s, 1H), 7.78 (d, cloro-fenil) - 1H) , 7.65 (d, 2H) , [1, 2,4] oxadiazol-5- 7.41 (d, 1H) , 7.34 791 il] -ciclopropil } -4- (t, 1H) , 3.20 (m, ciclopropil- H- 1H) , 2.89 (m, 2H) , [1, 2, 4] triazol-3- 2.54 (dd, 1H) r 2.00 il) -piridina (td, 1H) , 1.20 (m, 2H) , 0.83 (m,2H) Ejemplo Nombre ¾ RMN MS No. 4- (5-{2- [3- (3-cloro- fenil) - 8.82 (m, 2H), 7.98 [1,2,4] oxadiazol-5- (s, 1H) , 7.90 (m, 792 il] -1, 1-dimetil- 3H) , 7.47 (d, 1H) , etil}- 7.39 (t, 1H), 3.51 [1,3,4] oxadiazol-2- (s, 2H) , 1.70 (s, 6H) il) -piridina 4- (5-{2- [3- (3-cloro- 8.76 (d, 2H), 8.07 fenil) - (s, 1H), 7.97 (d, 7 [1,2,4] oxadiazol-5- 1H) , 7.77 (d, 2H) , / _? il] -2-metil-propil }- 7.49 (dd, 1H), 7.43 [1,3,4] oxadiazol-2- (t, 1H) , 3.53 (s, il) -piridina 2H) , 1.69 (s, 6H) 8.82 (d, 2H), 8.05 4-(5-{2-[3-(3-cloro- (m, 1H), 7.95 (d, fenil) - 1H) , 7.91 (d, 2H) , 7 [1,2,4] oxadiazol-5- 7.50 (dd, 1H) , 7.42 il] -1-metil-etil}- (t, 1H), 3.94 (dd, [1,3,4] oxadiazol-2- 1H) , 3.67 (dd, 1H) , il) -piridina 3.41 (dd, 1H) , 1.66 (d, 3H) 4-(5-{2-[3-(3-cloro- 8.77 (d, 2H), 7.81 fenil) - (m, 4H) , 7.42 (d, 7 [1, 2,4] oxadiazol-5- 1H) , 7.32 (t, 1H) , il] -ciclopropil}- 3.07 (q, 1H), 2.99 [1,3,4] oxadiazol-2- (q. 1H) , 2.41 (q, il) -piridina 1H) , 2.08 (td, 1H) 8.76 (d, 2H), 7.85 4-(5-{2-[3-(3-cloro- (m, 1H) , 7.77 (d, fenil) - 1H) , 7.55 (d, 2H), [1,2,4] oxadiazol-5- 7.44 (dd, 1H), 7.34 796 il] -ciclopropil } -4- (t, 1H) , 3.70 (s, metil-4H- 3H) , 2.89 (m, 1H) , [1,2, 4]triazol-3- 2.72 (m, 1H), 2.51 il) -piridina (q, 1H) , 2.02 (dt, 1H) Ejemplo Nombre XH RMN MS No . 8.79 (d, 2H) , 8.02 (s, 1H), 7.93 (d, 4- (5-{2- [5- (3-cloro- 1H), 7.59 (d, 2H) , fenil) - 7.53 (d, 1H) , 7.46 [1,3,4] oxadiazol-2- 797 (t, 1H) , 4.03 (m, il] -propil } -4-metil- 1H) , 3.80 (s, 3H) , 4H- [1, 2, 4] triazol-3- 3.52 (m, 1H) , 3.23 il) -piridina (dd, 1H), 1.66 (d, 3H) 8.81 (d, 2H) , 8.07 4- (5-{2- [3- (3-cloro- (s, 1H), 7.97 (d, fenil) - 1H), 7.87 (d, 2H) , [1,2,4] oxadiazol-5- 7.50 (d, 1H), 7.43 798 il] -propil }- (t, 1H), 3.91 (q, [1,3,4] oxadiazol-2- 1H), 3.66 (dd, 1H) , il) -piridina 3.44 (dd, 1H) , 1.65 (d, 3H) 8.80 (d, 2H) , 8.05 (s, 4- (5-{2- [3- (3-cloro- 1H) , 7.95 (d, 1H) , fenil) - 7.61 (d, 2H), 7.51 (d, [1,2, ] oxadiazol-5- 1H) , 7.45 (t, 1H) , il] -propil }-4-metil- 4.07 (q, 1H), 3.75 (s, 4H-[1,2, 4] triazoi-3- 3H) , 3.48 (dd, 1H) , il) -piridina 3.23 (dd, 1H) , 1.68 (d, 3H) 8.78 (d, 2H) , 8.05 4- (5-{2-[3- (3-cloro- (s, 1H), 7.96 (d, fenil) - 1H) , 7.74 (d, 2H) , [1, 2,4] oxadiazol-5- 7.50 (dd, 1H) , 7.46 il] -propil } -4- (t, 1H), 4.15 (q, ciclopropil-4H- 1H) , 3.64 (dd, 1H) , [1, 2, 4] triazol-3- 3.31 (m, 2H) , 1.67 il) -piridina (d, 3H) , 1.25 (m, 2H) , 0.81 (m, 2H) Ester t-butilico del ácido (S)-[l-[3-(3~ cloro-fenil) - [1,2,4] oxadiazol-5- il]-2-(4- ciclopropil-5- piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3- il) -etil] -carbámico EJEMPLO 802 (S) -1- [3- (3-cloro-fenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ] -2- (4- cicloprop±l-5-piridin-4-il-4H [1,2,4] triazol-3-il) - etilamina Se mezcla éster ter-butílico del ácido (S)-[1- [3 - (3-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il ] -2- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -etil] -carbámico (135 mg) con ácido fórmico al 96% (1.3 mi) y se calienta a 50°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentra al vacio. El residuo se extingue con bicarbonato de sodio saturado y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de sílice con 2-3% (amoniaco 2 M en metanol) en diclorometano para obtener 106 mg del compuesto del título como un sólido blanquecino. LH RMN (CDCl3):d ppm 8.73 (d, 2H), 8.03 (s, 1H) , 7.93 (d, 1H) , 7.69 (d, 2H), 7.46 (d, M) , 7.42 (t, 1H) , 5.02 (dd, 1H) , 3.61 (dd, I H) , 3.49 (dd, 1H) , 3.35 (m, IB), 2.47 (br s, 2H) , 1.20 (m, 2H), 0.75 (m, 2H) EJEMPLO 803 (S) - [1- [3- (3-cloro-fenil) -[1,2 , 4 ] oxadiazol-5-il] -2- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4] iazol-3- il) -etil] -dimetil-amina Se agrega cianoborohidruro de sodio (0.1 mi, 1M en THF) a una solución de ( S ) -1 -[ 3 -( 3-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2- ( 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2,4]triazol-3-il) -etilamina (30 mg) en metanol (0.8 mi) que contiene ácido fórmico al 96% (0.1 mi) y solución de formalina al 37% (0.1 mi). El residuo se extingue con agua y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra. La purificación se efectúa mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna con gel de silice con 3% (amoniaco 2M en metanol) en diclorometano para obtener 22 mg del compuesto del título. 1H RMN (CDC13 ) : d ppm. 8.76 (d, 2H) , 8.06 (s, 1H) , 7.97 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.47 (d, I H) , 7.45 (t, 1H) , 5.00 (dd, I H) , 3.76 (dd, 1H), 3.51 (dd, 1H) , 3.42 (m, I H), 2.45 (br s, 6H), 1.26 (m, 2H) , 0.88 (m, 1H) , 0.79 (m, 1H) .
EJEMPLO 804 8- [5- ( 3 -cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilme il] -3-piridin-4-il-5 ,6,7, 8-tetrahidro- [1 ,2 , 4] triazolo [4 , 3-a] - piridina Se agregan 37 mg (0.25 mmoles) de e30BF4 a una solución de 60 mg (0.21 mmoles) de 3- [5- ( 3-cloro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -piperidin-2-ona en 2 mi de CH2CI2. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con CH2CI2, se lava con NaHC03 (saturado), se seca y se concentra. El residuo se disuelve en 3 mi de EtOH y se agregan 22 mg (0.16 mmoles) de hidrazida isonicotinica . La solución se calienta con microondas a 120°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfria y se eliminan los volátiles a presión reducida. El producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa para obtener 17 mg (20%) del producto des eado . 1ñ RMN (CDCl3):d ppm 1.75 (m, 1H) 1.99 (m, 1H) 2.21 (m, 2H) 3.16 (dd, 1H) 3.73 (m, 1H) 3.85 (dd, 1H) 4.07 (m, 1H) 4.19 (m, 1H) 7.47 (t, 1H) 7.56 (m, 1H) 7.67 (m, 2H) 8.01 (m, 1H) 8.11 m, 1H) 8.76 (d, 2H) .
Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo 804: EJEMPLO 807 5- < 5 -bromo-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3- ilsulf nilmetil) -3- ( 3-cloro-fenil ) -[1,2,4] oxadiazol Se mezcla 3- (3-cloro-fenil ) -5- ( 4-metil-4H- [ 1,2,4] tria zol -3 -ilsulfanilmet i 1 )-[l,2,4]oxadi zol con 30 mi de cloroformo/piridina (25/1) a temperatura ambiente. Después se agrega, mediante goteo, bromo en cloroformo (0.5 mi) y la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con cloroformo y se lava con NH4C1 saturado dos veces y la capa orgánica se seca con sulfato de sodio, se concentra, el residuo se tritura con éter dietílico para obtener el compuesto del titulo (1.5 g, 57.5%, sólido de color amarillo) . 1R RMN(CDC13) d(ppm) : 8.05. (s, 1H) , 7.94 (d, 1H) , 7.47(d, 1H) , 7.43 (t, 1H) , 4.66 (s, 2H) and 3.59 (s, 3H) .
EJEMPLO 808 3- [3- (4-m til-5-tiofen-2-il-4H- [1 ,2 , 4] riazol-3- ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -fenilamina Se agrega TFA (1.5 mi) al éster ter-butilico del ácido { 3- [ 3- ( -metil- 5-tiofen-2-il- 4H- [ 1 , 2 , 4 ] -tri a zol-3-ilsulfa ilmetil ) [l,2,4]oxadiazol~5-il-fenil ) -carbámico (88.0 mg, 0.19 mmoles) en diclorometano (3 mi) a 0°C y se deja agitar durante 1 hora. La mezcla de reacción se calienta hasta temperatura ambiente y el solvente se elimina al vacio. Se agrega diclorometano al residuo resultante y la mezcla se enfria hasta 0°C y se agrega bicarbonato de sodio saturado a la solución en agitación hasta que se torna básica ( H ~ 8) . La mezcla se transfiere después a un embudo de separación y el producto se extrae con diclorometano, se seca utilizando sulfato de sodio anhidro, y se concentra al vacio. El residuo resultante se tritura con éter y se aislan 61.1 mg (87%) de 3- [ 3- ( 4-met il-5-tiofen-2-il- H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol- 5 -il ] -fenil amina (sólido de color amarillo claro) . XH RMN (DMSO-ds) d (ppm) : 7.81 (d, 1H) , 7.64 (d, 1H], 7.23 (m, 4H), 6.84 (d, 1H) , 5.57 (s, 2H), 4.50 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) .
Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a la del ejemplo 98: E emplo Nombre XH RMN MS No. 5- (3-cloro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2- il~4H-[l,2,4]- 809 423.01 triazol-3-sulfonil- metil) -[1,2,4] - oxadiazol 5- (3-cloro-fenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2- il-4H-[l,2,4]- 810 triazol-3-sulfinil- metil) -[1,2,4] - oxadiazol Los siguientes compuestos se preparan manera análoga a la del ejemplo93: EJEMPLO 812 4-(5-{l-[5- (3-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -etilsulfañil) -4-e il-4H- [ 1 , 2 , ] triazol-3-il) -piridin- 2-ol Se agregan HBr (1 mi) y HOAc (1 mi) a 4-(5- { 1- [5- (3-cloro-fenil) [l,2,4]oxadiazol-3-il]-etilsulfañil) -4-etil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-2-metoxi-piridina (9 mg, 0.02 inmoles) y la reacción se agita a 80°C. Se agrega NaHC03 saturado (acuoso) a la reacción y la mezcla se extrae tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran para obtener el compuesto del titulo (8.5 mg, 99% ) . XH RMN (CDC13), d (ppm) : 1.37 (t, 3H) ) , 1.96 (d, 3H)), 4.10 (q, 2H), 5.23 (q, 1H) , 6.80 (m, 2H), 7.49 (t, 2H) , 7.59 (m, 1H) , 7.99 (d, 1H) , 8.11 (s, 1H) EJEMPLO 813 4- (5- (2- [5- (3-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il ] - propil) - -metil- 4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina Se agregan, mediante goteo 84 microl (0.21 mmoles, 2.5 M) de n-BuLi a una solución de 37 mg (0.21 mmoles) de 4- ( , 5-dimetil-4H- [1 , 2 , ] triazol-3-il)-piridina en 2.1 mi de THF a 0°C. Después de 20 minutos se agrega, mediante goteo, una solución de 60 mg (0.21 mmoles) de 3- ( 1-bromo-etil) -5- (3-cloro-fenil )-[ 1 , 2 , 4 ] oxadia zol . Se deja que la mezcla de reacción llegué a temperatura ambiente y se agita durante la noche. Se agrega NH4C1 (saturado) y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica se seca y se concentra. La cromatografía de vaporización instantánea (CH2Cl /MeOH 20:1) permite obtener 7.7 mg (10%) del producto deseado. XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 1.57 (d, 3H)) 3.16 (m, 1H) 3.38 (m, 1H) 3.71 (s, 3H)) 3.84 (d, 1H) 7.46 (t, 1H) 7.55 (m, 1H) 7.58 (m, 2H) 7.98 (m, 1H) 8.10 (t, 1H) 8.77 (d, 2H) .
EJEMPLO 814 [5- (3-cloro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -metil- (4-m til-5-piridin-4-il-4H- [l,2,4]triazol-3-il) -amina Se agregan 10 mg (0.4 mmoles) de NaH a una solución de 38 mg (0.2 mmoles) de metil- ( -metil-5~ piridin-4-il-4H- [ 1 , 2 , ] triazol-3-il ) -amina en 3 mi de DMF bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 10 minutos, se agrega una solución de 50 mg (0.22 mmoles) de 3-clorometil-5- ( 3-cloro-fenil )-[ 1 , 2 , ] oxadiazol en 2 mi de DMF. Después de agitar durante 45 minutos, se agrega NH4C1 (saturado) y la mezcla se extrae dos veces con CHC13. La fase orgánica se seca y se concentra. La cromatografía de vaporización instantánea (CH2Cl2/MeOH 20:1) permite obtener 41 mg (54%) del producto deseado. XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 3.07 (s, 3H)) 3.71 (s, 3H) ) 4.56 (s, 2H) 7.45 (m, 1H) 7.55 (m, 1H) 7.62 (d, 2H) 7.98 (d, 1H) 8.09 (m, 1H) 8.73 (d, 2H) .
EJEMPLO 815 8- [5- (3-cloro-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil] -3- piridin-4-il-5 ,6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] riazolo [4,3- a] irimidina Se agregan 32 mg (1.31 mmoles) de NaH a una solución de 193 mg (0.96 mmoles) de 3 -piridin-4 -il-5,6,7,8-tetrahidro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pirimidina en 10 mi de DMF a temperatura ambiente. Después de 10 minutos, se agregan 200 mg (0.87mmol) 5- (3-cloro-fenil ) -3-clorometil- [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con NH4CI (saturado) y se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, se secan y se concentran. La cromatografía de vaporización instantánea (CH2Cl2/MeOH 20:1) permite obtener 111 mg (32%) de un sólido de color blanco. lH RMN (CDCI3), d (ppm) : 2.24 (m, 2H) 3.57 (m, 2H) 4.15 (m, 2H) 5.01 (s, 2H) 7.46 (t, 1H) 7.56 (d, 1H) 7.62 (d, 2H) 7.99 (d, 1H) 8.10 (s, 1H) 8.70 (d, 2H) .
Los siguientes compuestos se preparan de manera análoga a la del ejemplo 815: E emplo Nombre XH RMN No. 8- [5- (5-cloro-2- fluoro-fenil) - [1,2, 4]oxadiazol-3- ilmetil] -3~piridin~ 816 4-11-5,6,7,8- tetrahidro[l,2,4]- triazolo [4, 3-a] - pirimidina 3- [5- (3-cloro-fenil) [1, 3,4] oxadiazol-2- ilmetil] -3~piridin- 817 4-11-5, 6,7,8- tetra idro [1,2,4] - triazolo [4, 3-a] - pirimidina 8-{l- [5- (3-cloro- 1.81 (d,3H) 2.19 fenil) - (m,2H) 3.47 (m, 2H) [1,3,4] oxadiazol-2- 4.12 (m, 2H) 6.07 (q, il] -etil } -3-piridin- 818 1H) 7.42 (m, 1H) 7.49 4-H-5, 6, 7, 8- (m, 1H) 7.61 (m, 2H) tetrahidro [1,2, 4] - 7.91 (m, 1H) 8.00 (m, triazolo [4, 3-a] - 1H) 8.70 (m, 2H) pirimidina 8- [5- (5-cloro-2- fluoro-fenil) - 2.23 (m, 2H) 3.50 (m, [1,2,4] oxadiazol-3- 2H) 4.20 (m, 2H) 4.97 ilmetil] -3-furan-2- (s, 2H) 6.49 (m, 1H) 819 il-5, 6,7,8- 6.89 (d, 1H) 7.19 (t, tetrahidro- 1H) 7.48 (m, 1H) 7.51 [l,2,4]triazolo[4,3- /m, 1H) 8.06 (m, 1H) a] -pirimidina 8-{l-[5-(3-cloro- 1.74 (d, 3H) ) 2.17 fenil) - (m, 2H) 3.45 (m, 2H) [1,2,4] oxadiazol-3 4.10 (m, 2H) 5.96 (m, il] -etil}-3-piridin- 820 1H) 7.44 (t, 1H) 7.53 4-Í1-5, 6,7, 8- (m, 1H) 7.59 (m, 2H) tetrahidro- [1, 2, ] - 7.97 1H) 8.08 (m, triazolo [4,3- 1H) 8.67 (d, 2H) a] pirimidina EJEMPLO 821 3- (4-etil-5-tio£en-2-il-4H- [1 ,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil) -5- (lH-pirrol-3-il) -[1,2 , ] oxadiazol Se calientan 3-clorometil-5- [1- ( toluen-4-sulfonil ) -lH-pirrol-3-il ]-[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (50 mg) e hidróxido de potasio (50 mg) durante dos horas en metanol (5 mi) . La mezcla se diluye con acetato de etilo (10 mi) , se lava con agua y salmuera, se seca con MgS04/ se filtra y se concentra. El compuesto del titulo se aisla con 57% de rendimiento mediante cromatografía de vaporización instantánea en gel de sílice utilizando 40% de acetato de etilo en heptano. XH RMN (CDC13) d (ppm) : 9.8 (s, 1H), 7.5 (m, 2H) , 7.4 (d, 1H), 7.2 (dd, 1H) , 6.8 (m, 1H), 6.7 (d, 1H) , 4.5 (s, 2H) , 4.1 (q, 2H) , 1.4 (t, 3H) .
EJEMPLO 822 1-óxido de 4- [5- [5- (3-cloro-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol- 3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } - piridina Se disuelven -{ 5- [ 5- ( 3-cloro-fenil ) - [1,2, ] oxadi a zol -3 -ilmetilsulfanil ] -4 -metil- 4H- [1,2, 4]~triazol-3-il}-piridina y CPBA al 57%-86% húmedo (52.4 mg, 0.20-0.30 mmoles ) en diclorometano (4 mi) y se agita durante 16 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía liquida preparativa de fase invertida para obtener el compuesto del titulo (7.5 mg, 8%) . XH RMN ( CDCI3 ) , d (ppm) : 8.33 (d, 2H) , 8.06 (m, 1H) , 7.96 (m, 1H) , 7.67 (d, 2H) , 7.57 (m, 1H) , 7.46 (apparent t, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.71 (s, 3H) ) .
EJEMPLO 823 5- (3-cloro-fenil) -3- (2-£uran-2-il-3-metil-3H- imidazol-4-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol Se disuelve 2-furan-2-il-3-metil-3 , 5-dihidro-imidazol-4-ona (descrita en Takeuchi, H., Hagiwara, S., Eguchi, S., Tetrahedron (1989) 6375-6386) (50 mg, 0.30 mmoles) en dioxano (3 mi) y se agrega reactivo de Lawesson (136 mg, 0.34 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche y después se deja que llegue a temperatura ambiente momento en el cual se agregan DIPEA (212 mi, 1.22 mmoles) y 3-clorometil-5- ( 3-cloro-fenil ) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol (140 mg, 0.61 mmoles). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 5 horas y después se mantiene a temperatura ambiente durante la noche. Se agrega acetato de etilo y la mezcla de reacción se lava con agua seguido por salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO^ y se evapora. El compuesto del titulo (13 mg, 11%) se obtiene mediante cromatografía de vaporización instantánea utilizando 1% de raetanol en cloroformo. JH RMN (CD3OD) d (ppm) : 7.96 (m, 1 H) , 7.90 (m, 1H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.57 (ddd,lH), 7.46 (t, 1H), 7.09 (s, 1H) , 6.86 (dd, 1H) , 6.52 (dd, 1H) , 3.95 (s, 2H) , 3.74 (s, 3H) .
EJEMPLO 824 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- [4- (2 -fluoro-etil) -5- tio en-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol A una solución fría (-15 °C) de 2-{3-[5-(5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmet ilsulfañil ] -5-tiofen-2-il- [1, 2, 4] triazol-4-il}-etanol (46 mg, 0.11 mmoles) en THF anhidro (15 mi) se agrega mediante goteo DAST (32 mi, 0.24 mmoles) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas y después se extingue con MeOH (1 mi) . El solvente se elimina a presión reducida y el residuo se divide entre salmuera y EtOAc. La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 20 mi) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 mi), se secan (MgSO^) y se concentran a presión reducida. La purificación mediante croma ografía de vaporización instantánea ( EtOAc : heptano 2:1) y HPLC preparativa permite obtener el compuesto del título como un sólido de color blanco (11 mg, 22%) . 1H RMN (CDC13) d (ppm) : 8.05 (dd, 1H) , 7.52 (m, 3H) , 7.20 (m, 1H) , 7.16 (m, 1H) , 4.75 (t, 1H) , 4.63 (m, 3H) , 4.45 (m, 2H) .
EJEMPLO 825 5- (5-cloro-tiofen-3-il) -3- (4-etil-5-furan-2 -il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol El compuesto del título se prepara de conformidad con el método para 2- [ 5- ( 3-metoxi-fenil ) - [ 1 , 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -IH-benzoimidazol , con la excepción que se utiliza el equivalente molar de carbonato de cesio en lugar de carbonato de potasio como la base, a partir de 1- [ 5- ( 5-cloro-tiofen-3-il) - [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetoxi] -1H-benzotriazol (32.3 mg, 0.097 mmoles) y 4-etil-5-furan-2-il-2, 4-dihidro- [1, 2, 4] triazol-3-tiona (23 mg) utilizando 50% de EtOAc en n-heptano como el eluyente para cromatografía para obtener 21 mg. XH RMN (CDC13) d (ppm) : 7.95 (d, 1H) , 7.57 (dd, 1H) , 7.44 (d, 1H) , 7.07 (dd, 1H) , 6.56 (dd, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 4.22 (qr 2H) , 1.35 (t, 3H) .
EJEMPLO 826 3- [3- (4-Sth l-5-fT3.ran-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3- ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-hidroxi- benzonitrilo El compuesto del titulo se prepara utilizando el procedimiento general de Rogers et al., Tetrahedron Letters (2002) 43: 3585-3587. A una solución en agitación de 3- [ 3- ( 4 -etil-5-furan-2 -il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il]~4-fluoro-benzonitrilo (20mg, 0.050 mmoles), 2- (metilsulfonil-etanol ) (9.38 mg, 0.075 mmoles), y DMF (0.05 M) a 0°C se agrega NaH (5.8 mg, 0.150 mmoles). Se agita durante 20 minutos y se retira el baño de hielo. Se agita 20 minutos adicionales mientras se calienta hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extingue con solución de HC1 1N y se divide entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se seca (Na2S04), se filtra y se concentra hasta sequedad. Los materiales orgánicos crudos se purifican mediante cromatografía de vaporización instantánea en columna utilizando acetato de etilo seguido por 5% de metanol en acetato de etilo para obtener el compuesto del titulo (8.1 mg, 41%, sólido de color blanco) . 1H RMN (CDCI3) , d (ppm) : 8.25 (m, 1H) , 7.75 (m, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.18 (m, 2H) , 6.60 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.25 (q, 2H), 1.38 (t, 3H) .
Ejemplos farmacéuticos Prueba FLIPR de actividad antagonista del receptor del grupo I Para el análisis FLIPR, se siembran células en placas de 96 cavidades de fondo transparente revestidas con colágena con lados oscuros y se efectúa el análisis de movilización de [Ca2+] i 24 horas después de la siembran. Los cultivos de células en las placas de 96 cavidades se cargan con una solución 4 µ? de la forma de éster acetoximetilico del indicador fluorescente de calcio fluor-3 (Molecular Pxobes, Eugene, Oregon) en Pluronic al 0.01%. Todas las pruebas se efectúan en una solución reguladora que contiene 127 mM de NaCl, 5 mM de KCI, 2 mM de MgCl2, 0.7 mM de NaH2P0 , 2 mM de CaCl2, 0.422 mg/ml de NaHC03, 2.4 mg/ml de HEPES, 1.8 mg/ml de glucosa y 1 mg/ml de fracción IV de BSA (pH 7.4). Los experimentos FLIPR se efectúan utilizando un ajuste de láser de 0.800 W y una velocidad de obturador de cámara CCD de 0.4 segundos con longitudes de onda de excitación y emisión de 488 nm y 562 nm, respectivamente. Cada experimento FLIPR se inicia con 160 µL de solución reguladora presente en cada cavidad de la placa de células . Una adición de 40 µL proveniente de la placa de antagonista es seguida por una adición de 50 µ? proveniente de la placa de agonista. Después de . cada adición, se muestrea la señal de fluorescencia 50 veces a intervalos de 1 segundo seguido por tres muestras a intervalos de 5 segundos. Las respuestas se miden como la altura del pico de la respuesta dentro del periodo de la muestra. Las determinaciones de CE5Q/CI50 se efectúan a partir de datos obtenidos de curvas de concentración-respuesta de 8 puntos (CRC por sus siglas en inglés) efectuadas por duplicado. Las CRC del agonista se generan escalando todas las respuestas hasta la respuesta máxima observada para la placa. El bloque de antagonista de la exposición al agonista se normaliza con la respuesta promedio de la exposición al agonista en 14 cavidades de control en la misma placa.
Medición del recambio de fosfato de inositol en células enteras intactas Se siembran células GHEK expresan en forma estable al receptor mGluR5d de humano en placas de 24 cavidades revestidas con poli-L-lisina a 40 x 104 células /cavidad en medio que contiene 1 µ< ?/ cavidad de [3H] mio-inositol. Las células se incuban durante la noche (16 horas), después se lavan tres veces y se incuban durante 1 hora a 37°C en solución salina regulada con HEPES (146 mM de NaCl, 4.2 mM de C1, 0.5 mM de MgCl2, 0.1% de glucosa, 20 mM de HEPES, pH 7.4) complementado con 1 unidad/ml de glutamato piruvato transaminasa y 2 mM de piruvato. Las células se lavan una vez en solución salina regulada con HEPES y se pre-incuban durante 10 minutos en solución salina regulada con HEPES que contiene 10 mM de LiCl. Se agregan los compuestos (agonistas) y se incuban a 37°C durante 30 minutos. La actividad antagonista se determina pre-incubando los compuestos de prueba durante 15 minutos, incubando después en presencia de glutamato (80 µ?) o DHPG (30 µ?) durante 30 minutos.
La reacción se determina mediante adición de 0.5 mi de ácido perclórico (5%) en hielo, con incubación a 4°C durante por lo menos 30 minutos. Las muestras se recolectan en tubos Falcon de 15 mi y los fosfatos de inositol se separan utilizando columnas Dowex como se describe más adelante.
Prueba para fosfatos de inositol utilizando columnas de intercambio iónico alimentadas por la fuerza de gravedad a) preparación de las columnas de intercambio iónico Se lava tres veces la resina para intercambio iónico (forma de formato Dowex AG1-X8, malla 200-400, B10RAD) con agua destilada y se almacenan a 4°C. Se agregan 1.6 mi de resina a cada columna y se lavan con 3 mi de HEPES 2.5 mM, 0.5 mM de EDTA, pH 7.4. b) tratamiento de la muestra las muestras se recolectan en tubos Falcon de 15 mi y se neutralizan con HEPES 0.375 M, 0.75 M de OH. Se agregan 4 mi de HEPES/EDTA (2.5/0.5 mM, pH 7.4) para precipitar el perclorato de potasio. Se agrega el sobrenadante a las columnas Dowex preparada s . c) separación del fosfato de inositol Se eluyen los glicero fosfatidil inositoles con 8 mi de formiato de amonio 30 mM . Se eluyen los fosfatos de inositol con 8 mi de formiato de amonio 700 mM/ácido fórmico 100 mM y se recolecta el eluato en frascos para cintigrafia.
Se efectúa el conteo en el eluato con 8 mi de reactivo para cintigrafia.
Resultados Los valores de CI50 típicos, según se mide en las pruebas antes descritas, son 10 µt? o menores. En un aspecto de la invención el CI50 es menor de 2 µ?. En otro aspecto de la invención el CI50 es menor de 0.2 µ?. En otro aspecto adicional de la invención el CI50 es menor de 0.05 µ?.

Claims (27)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1. - ün compuesto de la fórmula I caracterizado porque: P se selecciona a partir del grupo que consiste de tiofeno, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo y fenilo, en el cual el anillo fenilo está sustituido en la posición 3 o disustituido en las posiciones 2 y 5; R1 está unido a P a través de un átomo de carbono en el anillo P y se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquilo de Ci-6, O-halogenoalquilo de Ci-6, alquilo de Ci_6, 0-alquilo de Ci_5, alquenilo de C2-6/ O-alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-sr 0-alquinilo de C2-5, alquil (C0_6) -cicloalquilo de C3_6, 0-alquil (CQ-6) -cicloalquilo de C3_6, alquil ( C0-6 ) arilo , O-alquil (C0-6) arilo, CHO, (C0)R5, 0(C0)R5, 0(C0)0R5, 0(CN)0R5, alquil (Ci-g) -OR5, 0-alquil (C2-6) -OR5, alquil (C^g) -(C0)R5, 0-alquil (Ci-g) (CO) R5, alquil (C0-6) -C02R5, 0-alquil (Ci_s) -C02R5 , al quil ( C0-6 ) ciano , 0-alquil ( C2_6 ) -ciano, alquil (C0-6) NR5R6, 0-alquil (C2~6) NR5R6, alquil (Ci_6) - (CO)NR5R6, 0-alquil (Ci_6) (CO)NR5R6, alquil (C0_6) NR5 (CO) R6, 0-alquil (C2-6)NR5(CO)R6, alquil (C0-6) NR5 (CO) NR5R6, alquil (C0_6) -SR5, 0-alquil (C2_s) SR5, alquil (Co-ß) (SO)R5, O-alquil (C2-6) - (S0)R5, alquil (C0-6) S02R5f O-alquil (C2_E) S02R5, alquil (C0_5) - (S02)NR5R6r O-alquil (C2_6) (S02) NR5R6, alqui 1 ( CQ-6 ) NR5- (S02)Rs, 0-alquil (C2_6) NR5 (S02) R6f alquil ( C0-6) NR5 ( S02 ) -NRSR6, O-alquil (C2_6)NR5 (S02)NR5R6/ (C0)NR5R6f 0(C0)NR5Rs, NR5OR6, alquil (C0-6) NR5 (CO) OR6, O-alquil (C2_6) NR5 (CO) -OR6, S03R5 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, O y S ; M1 es un enlace; X1 se selecciona a partir del grupo que consiste de C, CO, N, 0 y S; X2 se selecciona a partir del grupo que consiste de C, N, 0 y S ; X3 es i) seleccionado a partir del grupo que consiste de N, 0 y S, o ii) se selecciona a partir de N, 0, S, y C cuando X2 se selecciona a partir de N, 0, o S, y cuando X3 es C, el sustituyente R en X3 es H; R se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de C0-3, halógeno, alquil (C0-3) OR5, alquil ( C0_3 ) NR5R6 , alquil ( C0-3 ) ( CO ) OR5 y alquil (C0-3) arilo; M2 se selecciona a partir de un grupo que consiste de un enlace, alquilo de C1-3, alquinilo de C2-3, alquil (C0-4) (CO) alquilo de C0-4, alquil ( C0_3 ) 0-alquilo de C0-3, alquil (C0_3) NR5-alquilo de Ci_3, alquil (C0-3) (CO) NR5, alqui 1 ( C0-4 ) NR5 , alquil ( C0-3 ) ( SO ) -alquilo de C0-3 y alquil (C0-3) (SO2) alquilo de C0-3; R3 se selecciona a partir de un grupo que consiste de hidroxi, alquil ( C0-6 ) -ciano , oxo, =NR5, =N0Rs, halogenoalquilo de C1-4, halógeno, alquilo de C1-4, 0(C0)alquilo de Ci_4, alquil (C1-.4) (SO)alquilo de C0-4, alquil ( Cx_4 ) (S02) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de Co-4/ (S02) alquilo de C0-4, O-alquilo de Ci_4, alquil (C1-4) OR5 y alquil ( C0-4 ) NR5R6 ; X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil (C0-4) R5R6, cicloalquilo de C3_7, alquil (C1-4) (NR5R6) , NR5, alquil ( C0-4 ) (NR5R6 ) =N , NR5 -alquil (C0-4) (NR5R6) =N, NO-alquilo de C0-4, halógeno-alquilo de C1-4, O, SO, S02 y S, y en el cual el enlace entre M2 y X4 es un enlace sencillo; Q es i) seleccionado a partir del grupo que consiste de triazolilo, iirtidazolilo, oxadiazolilo , imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, y en los cuales cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo está sustituido con R4 en dicho átomo de nitrógeno y cualquier átomo de carbono apropiado está opcionalment e sustituido con R4; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil (Co-6) -ciano, =N-alquilo de Ci_4/ =NOR5, halogenoalquilo de C1-4, halógeno, alquilo de Ci_6, O-alquilo de C1-4, alquenilo de C2-4/ alquil (C0-2) -cicloalquilo de C3_6, alquil (C0_6) arilo, alquil (C0_s) -heteroarilo, O-alquil (C0_e) arilo, O-alquil (C0-e) heteroarilo, N-alquil (C0-6) arilo, N-alquil (Co-ß) heteroarilo, alquil (C0-6) - O-arilo, alquil ( C0_6 ) O-heteroarilo , alquil ( Co-ß) N-arilo, alquil (Co-6) N-heteroarilo , O-alquil { C0-6 ) 0-arilo, O-alquil (C0~6) O-heteroarilo, O-alquil (Co-6) N-arilo, O-alquil (C0-.6) N-heteroarilo, N-alquil (C0-6) 0-arilo, N-alquil (Co-d) O-heteroarilo, N-alquil (Co-6) N-arilo, N-alquil (C0-e) N-heteroarilo, 0(CO)alquilo de C1-4, alquil (C0-4) (CO) 0-alquilo de Ci_4, alquil (Cx_4) - (S)alquilo de C0-4/ alquil (Ci_4) (SO)alquilo de C0-4, alquil (Ci_4) (S02) alquilo de C0-4, (SO) alquilo de CD-4/ (S02)alquilo de C0~4, alquil (Ci_4) OR5, alquil (C0_ ) N-(alquilo de Ci_ ) 2 y un anillo de 3 o 6 miembros no aromático que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcionalment e fusionado con un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y 0, y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A; o ii) se selecciona a partir del grupo que consiste de benzoimidazol ilo , benzo-oxazolilo , tetra-hidrotriazolopiridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, piridonilo, piridazinilo , imí dazopiridilo , oxazolo-piridilo, t iazolopiridilo , imidazopiridazinilor oxazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo y purinilo; y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, alquil (Co-e) -ciano, =NR5, =N0R5, halogenoalquilo de Ci_4/ halógeno, alquilo de Ci_s, 0-alquilo de Ci_ , O-alquil ( Co-ß) arilo , 0(C0) alquilo de C1-4, alquil (Co_4) (S)alquilo de CQ_4, alquil (C1-.4) (SO) alquilo de C0-4, alquil ( C!_4 ) ( S02 ) -alquilo de C0-4, (SO) alquilo de C0-4, (S02) alquilo de C0-4, alquil (C1-4) OR5, alquil (C0- ) NR5R6 y un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 o 6 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N y 0 y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A; R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo de Ci-ß en el cual cualquier alquilo de Ci-6 definido bajo R1, R2 y R4 puede estar sustituido con uno o más A; A se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, oxo, alquil (Co-e) -ciano , alquil (C0-4) cicloalquilo de C3-5, alquilo de Ci_6, halogenoalquilo de Cx_s, O-halógeno-alquilo de C1-.5, alquenilo de C2-6, alquil ( C0-3 ) arilo , alquil (C0-6) OR5, O-alquil ( C2-6 ) -OR5 , alquil ( Ci-6 ) SR5 , 0-alquil (C2-6) SR5, (C0)R5, 0(C0)R5, O-alquil ( C2-6 ) -ciano , O-alquil (Ci_6) -C02R5, 0(CO)OR5, O-alquil (Ci-6) - (CO) R5, alquil (Ci-6) - (CO) R5, NR5OR6, O- lquil ( C2_6 ) -NR5R6 , alquil (Co-e) (CO)NR5R6, O-alquil (Ci_6) (CO) NR5R6, O-alquil (C2~6) -NR5(C0)Rs, alquil (CQ-S) NR5 (CO) R6, alqui 1 ( C0~6 ) NR5 ( CO ) -NR5R6, 0(C0)NR5R6, alquil (C0-5) ( S02) NR5R6, O-alquil (C2_6) - (S02)NR5R5, alquil (C0-6)NR5 (S02) R6, O-alquil (C2_5) NR5-(S02)Rs, S03R5, alquil (Ci-6)NR5(S02)NR5R6, O-alquil (C2_6) -(S02)R5, alquil (Co-6) (S02) R5, alquil (Co-ß) (SO)R5, 0-alquil ( C2-6) (SO)R5 y un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C, N, 0 y S; mi se selecciona a partir de 0, 1, 2, 3 y 4 ; m2 se selecciona a partir de 0, 1, 2 y 3; n se selecciona a partir de 0, 1 y 2; y t es 0 o 1, y sales de los mismos, con la condición que el compuesto no sea 5- (4-metil-4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -3-tiofen-3-il- [1, 2, ] oxadiazol, 1 , 2 -di { 2- ( 3-amino-fenil) - [ 1 , 3 , 4 ] -oxadiazol-il) etano, l,2-di{5-[5-(4-nitrofenil)furan-2-il]-[l,3,4] oxadiazol-il) etano, l,2-di{5-[5- ( 4 -bromo-fenil) furan-2-il] -[1,3,4] oxadiazol-il) etano, 1, 2 -di { 5- [5- ( -eloro-fenil) furan-2-il] -[1,3,4] oxadiazol-il) etano y 1, 2-di{5- [5- (2, 4-dibromofenil ) furan-2-il] - [1, 3, 4] -oxadiazol-il) etano. 2. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque P se selecciona a partir del grupo que consiste de tiofeno, piridilo, tiazolilo, furilo, pirrolilo o fenilo, en el cual el anillo fenilo está sustituido en la posición 3 o disustituido en las posiciones 2 y 5 y R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de hidrógeno, hidroxi, halógeno, nitro, halogenoalquxlo de Ci_5, O-halogenoalquilo de Ci_6, alquilo de Ci-e, O-alquilo de Ci-6, alquenilo de C2_6, alquil (C0-6) cicloalquilo de C3-S, alquil (Ci-6) OR5, alquil (Cx-e) (CO) R5, alquil ( C0_6 ) C02R5 , alquil ( C0-5) -ciano, alquil (C0_6) NR5R6, alquil (C0_6) SR5 y un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C y O. 3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque P es fenilo sustituido en la posición 3 o disustituido en las posiciones 2 y 5. 4. ~ Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 es N y uno de X2 y X3 es O y el otro es N. 5.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el anillo que contiene a X1, X2 y X3 forma un oxadiazol, isoxazol, oxazol, cloro-isoxazol o un metil-isoxazol . 6.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque M2 es un enlace o alquilo de C1-3 y R3 es hidrógeno, metilo o dimetilo . 7. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de alquil (C0-4) R R6/ cicloalquilo de C3-7, NR5, 0, SO, S02 y S y R5 y R6 se seleccionan de manera independiente a partir de hidrógeno y alquilo de Ci_6. 8. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X4 se selecciona a partir del grupo que consiste de CH2, CHCH3 , CH (CH3) 2 y NR5. 9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X4 es S. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q se selecciona a partir del grupo que consiste de triazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, imidazolonilo, oxazolonilo, tiazolonilo, tetrazolilo y tiadiazolilo, y en la cual cualquier átomo de nitrógeno sustituible en el anillo está sustituido con R4 en dicho átomo de nitrógeno, y cualquier átomo de carbono apropiado está sustituido opcionalmente con R4 y R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de halogenoalquilo de C1- , alquilo de C1-6, alquenilo de C2-4r alquil (C0-2) -cicloalquilo de C3_S, alquil <C0_ 6) arilo, alquil ( Co-ß) -heteroarilo, O-alquil (Co-e) arilo, O-alquil (Co-6) heteroarilo, N-alquil (C0_6) arilo, N-alquil (C0-e) heteroarilo, alquil (C0- ) -O-arilo , alquil (CQ_6) 0-heteroarilo, alquil (Co-ß) N-arilo, alquil ( CQ-e ) N-heteroarilo, O-alquil (C0-e) O-arilo, O-alquil (CQ-6) 0-heteroarilo , 0-alquil (Co-ß) N-arilo, O-alquil ( C0-e ) N-heteroarilo, N-alquil ( C0-e) 0-arilo , N-alquil ( CQ-6 ) 0-heteroarilo, N-alquil (C0_6) N-arilo , N-alquil (Co-ß) N-heteroarilo, alquil (C0-4) ( CO) 0-alquilo de Ci_4, alquil (Ci_«) (S) alquilo de C alquil ( C1-4 ) OR5 y un anillo de 3 o 6 miembros no aromático que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir de C, N, 0 y S, cuyo anillo puede estar opcionalmente fusionado con un anillo de 5 miembros que contiene uno o más átomos que se seleccionan de manera independiente a partir del grupo que consiste de C , N y 0 y en el cual dicho anillo y dicho anillo fusionado pueden estar sustituidos con uno o dos A. 11.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 10, caracterizado porque Q se selecciona a partir del grupo que consiste de triazolilo y tiadiazolilo . 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q se selecciona a partir del grupo que consiste de benzoimidazolilo, benzo-oxazolilo, tetrahidrotriazolo-piridilo, tetrahidrotriazolopirimidinilo, piridonilo, piridazinilo , imidazopiridilo , oxazolopiridilo , tiazolopiridilo, imida zopirida z inilo , oxazolopiridazinilo , tiazolopiridazinilo y purinilo y R4 es hidrógeno o alquilo de Ci-6. 13. - ün compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 12, caracterizado porque Q se selecciona a partir del grupo que consiste de piridonilo, tetrahidro-triazolopiridilo y tetrahidrot iazolo-pirimidinilo . 14. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 se selecciona a partir del grupo que consiste de benzo [b] tiofenilo , benzodioxolilo , bromo, bromofurilo, butoxifenilo , clorometoxipiridilo , clorofenilo, clorofenilmetanol , cloropiridilo , clorotiofeno, cianofenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, diclorofenilo , dicloropiridilo , difluorofenilo , dimetiltiazolilo, etanol, etoximetilo, fluorometilfenilo, fluorofenilo , éster metílico del ácido fórmico, furilo, hidrógeno, hídroxifenoxi-metilo, hidroxifenilo, imidazolilo, metoxietilo, metoximetilo, metoxifenoximetilo , metoxifenilo , metoxifeniletilo, met oxipiridazinilo , metoxipiridilo, me oxipirimidinilo , metoxi iofeno , metilimidazolilo , metilpiridilo, metilsulfanilmetilo, metiltiazolilo, metiltiofeno , nitrofurilo , nitrofenilo, fenilo, p-toliloximetilo, piridazinilo , piridin-oxidilo , bencilmorfolinilo , piridinolilo , piridilo, piridilmetilo , pirimidinilo, ter-butilfenilo, tetrahidrofurilo, tiazolilo, tiofeno, tolilo, trifluorometxlo , éster metílico del ácido acético, alilo, amino, bencilo, ciclopropilmetilo , etilo, fluorobencilo , fluoroetilo, furilmetilo, hidroxietilo , isobutilo, metilo, met ilbencilo , metilbutilo, metilsulfanilpropilo , n-butilo, n-hexilo, n-propilo, tetrahidrofurilmetilo , tiofenilmet ilo y trifluoroetilo . 15.- Un compuesto caracterizado porque se selecciona a partir del grupo que consiste de 2- [5- (3-metoxifenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil-sulfañil] -iJJ-benzoimidazol , 5- ( 3-metoxifenil ) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- [5- ( l-metil-5-tiofen-2-il-lH-imidazol-2-ilsulfanilmet il ) ~[l,2,4]oxadiazol-3-íl]-benzonitrilo, 3- (4-metil-5~tiofen-2-il-4fT- [1,2, 4] triazol-3 -ilsulfanilmetil ) -5-fenil- [1,2, 4]oxadiazol, 2- [5- (3-metoxifenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil-sulfanil] -5-metil- líí-benzoimidazol , 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il sulfanilmetil ) -5-m-tolil- [ 1 , 2, 4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff- [ 1 , 2 , 4] triazol-3-il sulfanilmetil ) -5- ( 3-trifluorometil-fenil ) -[1,2,4]-oxadiazol , 3- ( 3-metoxi-fenil ) -5- ( 4-metil-5-tiofen-2-il 4H- [1, 2, 4] riazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2, 4] oxadiazol, 5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3 -ilsulfanilmetil) -3-fenil-[l,2,4] oxadiazol, 5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -3-m-tolil- [1, 2, ] oxadiazol, 3~[3- (4-metil~5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ]triazol- 3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [4-metil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -4H- [1,2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2, ] oxadiazol, 3- [5- (2-metil-tiazol-4-il) -[1,3,4] oxadiazol 2-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 3- (4-metil~5-tiofen-2-il-4H- [l,2,4]triazol~ 3-ilsulfanilmetil ) -5-tiofen-2-il- [1,2, 4] oxadiazol, 3- [5- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -4-metil-4#~ [1,2, ] tria zol-3- ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4]-oxadiazol, 3- [4-metil-5- ( 5-nitro-furan-2-il ) -4H- [1 , 2 , 4 ] -triazol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 4- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol- 3-ilmetilsulfanil )- H-[l, 2, 4]triazol-3-il] -pir dina, 3 - [5 - (4-ter-butilfenil) -4-metil-4JJ- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1, 2, 4] -oxadiazol, 2-cloro-5- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol 3-ilmetilsulfanil ) -4ff- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 2- [5- (3-metoxi-fenil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-ilmetil sulfanil] -benzo-oxazol , 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4#- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil )-5-tiofen-3-il-[l,2,4]oxadiazol, 3- (5-furan-2-il-4-metil-4.fi- [l,2,4]triazol-3 ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-f luoro-fenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il ??- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 2- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol- 3-ilmetilsulfanil) piridina, 2- [5- ( 3-metoxifenil ) -[1,2,4] oxadiazol -3-il-metilsulfanil] -lff-imidazo [ , 5-b] iridina, 5- (3-fluoro-5-metil-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-Í1- H- [1,2, 4] tria zol- 3 -ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol , 3-metil-5- [3- ( 4-metíl~5-tiofen~2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-il sulfanilmetil) ~[l,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina , 3- ( 4-metil-5-fenil-4í- [l,2,4]triazol-3-il-sulfanilmet il ) -5-m- olil- [1, 2, ] oxadiazol, 2- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil ) -4H- [1,2, ] triazol-3-il] -piridina, 4-bencil-2- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1, 2, 4] oxa diazol-3 -ilmetilsulfanil) -4JT- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-il] -morfolina , 4- [4-metil-5- ( 5-tiofen-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3 ilmetilsulfanil) - 4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-il ] -piridina , 3- ( -metil -5-tiofen-2-il-4JT- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfa ilmet il ) ~5-tiazol-4-il~ [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (4-metil~5-tiofen-2-il-4ff-[l, 2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (3-nitro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 2-metil-4- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmeti 1 ) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -piridina , 3- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1,2, 4 ] oxadiazol-3 -ilmetilsulfanil ) ~4H-[1 , 2, 4]triazol-3-il] -piridina, 3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2, 4]triazol- 3 -ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol , 3- (4~metil-5-tiazol-4-il- ff-[l, 2, 4]triazol-3-ilsulfanilmet i1 ) - 5-m-tolil- [1,2, ] oxadiazol, 5- ( 3-yodo-fenil ) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4ff-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5-(3-etil-fenil)-3~ ( 4-met il-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, ] oxadiazol, 2- [5- (2~metilpiridin-4-il) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil ] -IH-benzoimidazol , 2- [ 5- ( 3-yodof.enil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-iImetilsulfanil] -IH-benzoimidazol , 3- ( 4-metil-5-trifluorome il-4J9"- [l,2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, ] oxadiazol, 2, 6-dicloro-4- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil) -4H-[1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 3- (4-metil-5-p-tolil-4E-[l, 2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil } -5-m-tolil- [1, 2, ] oxadiazol, Dimetil-{3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4JJ-[l, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2,4] oxadiazol-5-il] fenil}-amina, 5- (3-cloro-fenil) -3- ( -metil-5-tiofen-2-il-4E-[1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff-[l,2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (3-trifluorometoxi-fenil) [1,2,4]-oxadiazol, 3- (5-ciclohexil-4-metil- íf-[l, 2,4]triazol-3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (5-ter-butil-4-metil-4JT- [1, 2, 4] tria ol-3-ilsulfanilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, ] oxadiazol, 5- (3-bromo-fenil) -3- ( -metil-5-tiofen-2-il-4H-[lr2r 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2, 4] oxadiazol, 2- [5- (3-bromo-fenil) -[1,2, ] oxadiazol-3-il-metilsulfanilj-lií-benzoimidazol, 5- ( 3-metoximetil-fen l) -3- ( 4-metil-5-tiofen 2-il-4íT-[l,2,4] ri a zol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol, 2 - [ 5- ( 3-metoximet il-fenil ) - [1, 2, 4] oxadiazol 3-ilmetilsulfanil ] -lfl-benzoimidazol , 4- [5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4Jf-[l,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -.[1,2, 4]oxadiazol-3-il] -piridina, 2-{l- [5- (3-metoxi-fenil) - [1,2, ] oxadiazol- 3 il] -etilsulfanil } - l-metil-lff-imidazo [4, 5-b]piridina, 2- [5- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il metilsulfanil ] -1-metil-lH-imidazo [ 4 , 5-b] , 3- [1-metil-l- (4-metil-5-txofen-2-il-4JJ-[l, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanil ) -etil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 3- [1- (4-metil-5-tiofen-2-il-4ff-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil ) -e il] -5-m-tolil- [l,2,4]oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4 - [ 1 , 2, 4] triazol-3-sulfonilmetil ) -5-m-tolil- [1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[l, 2, 4] triazol- 3-sulfinilmetil ) -5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol, o 5- (3-furan-3-il-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen- 2-il-4H-[l, 2, ] tria zol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]- oxadiazol, o sal de los mismos. 16.- Un compuesto que se selecciona a partir del grupo caracterizado porque consiste de 4- ( 4-ciclopropil-5- { 1- [ 5- ( 2 , 5-difluo o-fenil ) -[1,2, ] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } -4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 4-(5-{l-[5- (3-metoxi-fenil) - [ 1 , 2 , ] oxadiazol-3-il] -etil3ulfanil}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il ) -piridina , 4- {4-metil-5- [1- ( 5-m-tolil- [1, 2, ] oxadiazol-3-il) -etilsulfanil] -4H-[l,2,4]triazol-3-il} -piridina, 5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -3-o-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( -ciclopropil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol , 2- { 3- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2, 4] oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] -5-tiofen-2-il- [1, 2 , 4] -triazol-4-il } -etanol , 4-{ 4-etil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4]-oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] - H-[l,2,4]triazol-3-il}-pirimidina , 3- (4-etil-5-furan-3-il-4H- [ 1 , 2 , 4 ] riazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol, Ester metílico del ácido { 3- [5- (2-fluoro-5 metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfañil] -5-tiofen-2-il- [1,2, ] triazol-4-il } -acético, 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -3- [5-furan-2-il-4-(2-metoxi-etil) -4H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[l,2,4]oxadiazol, 3- (4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol, 3- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- (4-ciclopropilmetil 5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol , 4- {5- [3- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,2, ]oxa-diazol-5-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1 , 2 , ] triazol-3-il } -pirimidina, 3- (5-ciclopentil-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1, 2 , 4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil)-5-{4-etil-5- [2- ( 4-metoxi-fenil ) etil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil}- [1, 2, ] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-p-toliloximetil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (2-metoxi-etil) -5-tiofen-2 Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- (4-etil-5-metoxi-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- ( 4-etil-5-metoxi-metil~4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxa-diazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( 4-etil~5-metoximetil-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- (4-etil-5-metoximetil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- (5-{l- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-il] -etil-sulfanil}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 3- (4-alil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (3-clorofenil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-alil-5~furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (4-alil-5-furan-2-il-4H-[l, 2, ] triazol-3-il- sulfanilmetil) -3-furan-2-il- [1, 2 , 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- ( 4-metoxi-fenoxi-metil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4]- oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- [4-etil-5- ( 4-metoxi-fenoxi-metil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulf nilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, {5~ [3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-ilmetil- sulfañil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -metanol, 3- (3-clorofenil)-5- [4-etil-5- ( 2-metoxi-etil ) -4H-[1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1,2, 4]oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- ( 4-etil~5-metilsulfanilmetil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- (5-etoximetil-4-etil~4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, Ester metílico del ácido 5- [3- (3-clorofenil) -[1, 2, 4] oxadiazol-5-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2,4]-triazol-3-carboxílico, 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- (4-etil-5-furan-2- Í1-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 3 , 4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- (4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ils lfanilmetil) - [1, 3, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- { 1- [4-etil-5- (tetrahidro-furan-2-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil }- [1, 2 , 4] -oxadiazol, 4- (5- {1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridazina, 4- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1 , 2 , ] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H-[l,2, ] triazol-3-ilmetil) -piridina, 5- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridin-2-ol, 4- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadíazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -fenol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (4-metoxi-fenoximetil) -4- (tetrahidrofuran-2-ilmetil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-ciclopropil-5- (4-metoxi-fenoximetil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] -oxadiazol, 5- (5-cloro~2-fluoro-fenil) -3- (4-etil-5-furan-2-Í1-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-metoximetil-4H- [1,2, ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2, ] oxadiazol, 3- [4-etil-5- (tetra idrofuran-2-il) -4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil] -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- { 1- [4-etil-5- {4-metoxi-fenil) -4H- [1, 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanil] -etil } - [1, 3, 4] oxadiazol, 4- { 5- [3- (2, 5-difluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-pirimidina, 4- {5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il}-pirimidina, 3- (3-clorofenil) -5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2, 4] oxadiazol, 5- (3-metilsulfanil-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2- il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 2- [5- (3-metilsulfanil-fenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3- ilmetilsulfanil] -lH-benzoimidazol, 5- (2, 5-dimetil-fenil) -3- { 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-ciclopropil-fenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 4-{5- [2- (3-clorofenil) -oxazol-4-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4]triazol-3-il}-piridina, 4- [4-metil-5- (5-tiofen-2-il- [1, 2, ] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil ) -4H- [1, 2,4] triazol-3-il] -piridina, 4-{4-metil-5- [5- ( 3-metilsulfanil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 4-{ 5- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 2-metil-4- [3- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 1- {3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -fenil } -etanona, 4- {5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, 4]oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 2-metil-4- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-il] -piridina, 3- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 4- { 5- [5- {3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetil-sulfanil] -4-metil-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-il } -piridina, 3- (4-butil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (3-clorofenil) - [1, 2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- ( 3-metoxi-propil ) -5-tiofen- 2-il-4H-[l,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-bencil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( 4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3-{ 5- [5- (3-clorofenil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- {5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-il } -2-metil-piridina , 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 4- {5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il} -piridina, 3-{5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, ] oxa-diazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (5-tiofen-2-il-4-tiofen-2-il-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxa-diazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( 4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- {5- [3- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2 , 4]oxa~ diazol-5-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il}-piridina, 4-{5- [3- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, ] oxa-diazol-5-ilmetilsulfañil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il} -piridina, 4- { 5- [5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2 , ] triazol-3-il } -piridina, 3-{5- [5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) - [1, 2, ] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1 , 2 , ] riazol-3-il }-piridina, 5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -3- ( -metil-5-tiofen-2-Ü-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 5- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2, 4]triazol~3-ilsulfanilmetil) -3-fenil- [1,2,4] oxadiazol, 3- { 5- [5- (3-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfa il] -4-metil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il } -piridina, 4- {5- [5- (3-fluoro-fenil) - [1,2, ] oxadiazol-3- ilmetilsulfañil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 5- (3-fluoro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- [4-metil-5- (5-tiofen-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il] -piridina, 3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 2-cloro-4- [3- ( -metil-5-piridin-3-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 2-cloro-4- [3- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4 ] oxadiazol-5-il] -piridina, 2-cloro-4- [3- ( -metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, ] oxadiazol-5-il] -piridina, 4- [4-metil-5- (5-fenil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil-sulfanil) -4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il] -piridina, 3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H-[l,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-fenil- [1,2,4] oxadiazol, 5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-3-Í1-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , ] triazol , 2-cloro-4- [3- (4-metil-5-tiofen-2~il-4H- [1, 2 , 4 ] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 4- [5- [3- (3-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 3- (3-fluoro-fenil) -5- ( 4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- (4~etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2, ] oxadiazol, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- {5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-furan-2-ilmetil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il } -piridina, 4- { 5- [5- (3-clorofenil) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il ) -piridina, 3-{ 5- [5- (3-clorofenil) -[1,2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfañil] -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il} -piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3-{ 5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-furan-2-ilmetil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 3- (4-furan-2-ilmetil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 5- (5-fluoro-2-metil-fenil) -3- (4-furan~2-ilmetil- 5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -[1,2,4]-oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-furan-2-ilmetil-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- [3- (4-metil-5-piridin-3-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [3- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- (4-etil-5-tiofen-2- Í1-4H- [1,2, 4] riazol-3-ilsulf nilmetil) - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol, 2-cloro-4- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 4- [4-etil-5- (5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 3- [4-etil-5- (5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 3- (4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 4-{4-etil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, ] -oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 3- { 4-etil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 3- [5- (3-clorofenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-ilmetil-sulfanil] -5-piridin-4-il- [1,2,4] triazol-4-ilamina, 4- {5- [5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) - [1,2, 4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 5- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol, 3- [3- (4-etil~5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-fenil- [1,2, 4] oxadiazol, 4- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] -2-metoxi-piridina, 3- (3-clorofenil) -5- ( 4-etil-5~tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- { 5~ [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetil-sulfanil] -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il }-piridina, 2~metil-4- [3- ( 4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 4~ [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-metil-piridina, 5- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2, 4 ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3-tiofen-2-il- [1, 2, ] oxadiazol, 4- {5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, ] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4- [3- (4-etil-5-piridin-4-il-4H-[l,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil} -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-me i1-piridina, 3- { 5- [5- (3-clorofenil) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3-il-metilsulf nil] -4-metil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il } -benzo-nitrilo, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (3-clorofenil) -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (4-clorofenil ) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, ] oxadiazol, 4- {5- [5- (2, 5-diclorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 5- (2, 5-diclorofenil) -3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (2, 5-difluoro-fenil) -3- (4-etil-5-tiofen-2-il- 4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4 ) oxadiazol, 4- {5- [5- (2, 5-difluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2,4) triazol-3-il } -piridina, 5- (2, 5-diclorofenil) -3- ( 4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 5- (2 , 5-difluoro-fenil) -3- (4-etil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4-{5- [5- (3-clorofenil) -[1,2, ] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-propil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 4-{5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2 , ] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-propil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -piridina, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-tiofen-2-il- [1,2,4] oxadiazol, 4- [4-metil-5- (3-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol-5-ilmetilsulfanil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 5- (4-metil-5-tiofen-3-il-4H- [1,2, ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 5- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 5- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il] -tiofen-3-carbonitrilo, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (2-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- ( 3-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (4-fluoro-fenil) -4-metil- 4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2 , 4] oxadiazol, 3- (5-benzo [b] tiofen-2-il-4-metil-4H- [ 1, 2 , 4 ] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (3-clorofenil) -[1,2,4]-oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- ( 3-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (4-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il~ sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxa-diazol, 3- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfa il] -5-piridin-4-il- [1,2,4] triazol-4-ilamina, 3- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfañil] -5-tiofen-2-il- [1, 2, 4] triazol-4-ilamina, 3-piridin-4-il-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfañil ) -[1,2,4] triazol-4-ilamina, 3-tiofen-2-il-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-il-metilsulfañil) -[1,2,4] triazol-4-ilamina, 3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, ] oxadiazol, 4- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-metil-piridina, 5- (2, 5-difluoro-fenil) -3- (4-etil-5-furan-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4- [4-etil-5- (5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetil-sulfañil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 4-etil-3-furan-2-il-5- (5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1 , 2 , ] triazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (3, 5-diclorofenil) -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-p-tolil-4H- [1, 2, 4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-m-tolil-4H- [1,2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (3-nitro-fenil) -4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 4- { 5- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-ilmetil-sulfañil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il}-piridina, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (2, 5-difluoro-fenil) -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] ~ [1, 2, 4] oxadiazol 5- (3-clorofenil) -3- [5- (3-clorofenil) -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- ( 4-clorofenil ) -4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 4-{ 5- [5- (3-clorofenil) -oxazol-2-ilmetilsulfañil] 4-etil-4H-[l, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 3- [5- (3-clorofenil) -oxazol-2-ilmetilsulfa il] -4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol, 3- [5- (3-clorofenil) -oxazol-2-ilmetilsulfanil] -4-etil-5-furan-2-il-4H~ [1,2, 4] triazol, 5- (2-cloro-5-metil-fenil) -3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4-{ 5- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il } -piridina, 3- [3- (3-clorofenil ) -isoxazol-5-ilmetilsulfanil] -4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 3- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-ilmetilsulfanil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4]triazol, . 4- { 5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 5- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) -3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2, 4] oxadiazol, 4-{5- [5- (2, 5-dicloro-tiofen-3-il) - [1,2, 4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [ 1, 2 , 4 ] triazol-3-il } -piridina, 4- { 4-etil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2,4] triazol-3-il } -piridina, 4-etil-3- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] -5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol, 4-etil-3- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] -5-furan-2-il-4H- [1,2,4] triazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- (4-etil-5-trifluorometil-4H-[1 , 2 , 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 5- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -3-tiofen-3-il- [1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (3-fluoro-fenil) -4H [1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- ( 4-fluoro-fenil) -4H [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1, 2, ] oxadiazol, 3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5-tiofen-2-il- [1, 2,4] oxadiazol, 3- { 3- [5- (3-cloro-tiofen-2-il) -4-etil-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1,2, 4] oxadiazol-5-il } -benzonitrilo, 4- {5- [5- (3-clorofenil) -[1,3, 4 ] oxadiazol-2-il-metilsulfañil] -4-etil-4H- [1, 2,4] triazol-3-il } -piridina, 2- (3-clorofenil) -5- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (4-metoxi-fenil) -4H [1, 2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (2-fluoro-5-metil~fenil) -4 furan-2-ilmetil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol, 4- [3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[lr2r 4 ] oxadiazol-5-il] -2-metil-piridina, 3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (3-metoxi-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -3- ( 3-metoxi-fenil) - [1, 2,4] oxadiazol, 5- (4~etil~5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -3-tiofen-2-il- [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- ( -etil-5-trifluoro-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxa-diazol, 3- [3- (4-etil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol- 3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo , 3- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] - 4-etil-5-trifluorometil-4H- [1,2, 4]triazol, 3- [5- (3-clorofenil) -oxazol-2-ilmetilsulfanil] -4-etil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol, 4-etil-3- (5-tiofen-3-il-isoxazol-3-ilmetil-sulfanil) -5-trifluorometil-4H- [1,2, 4] triazol, 4-{3- [5- (3-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina, 4- {3- [5- (3-clorofenil) -4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2, 4] oxadiazol-5-il } -2-metil-piridina, 4-{ 3- [5- (4-clorofenil) -4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2, 4] oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina, 4-{3- [5- (4-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, ] oxadiazol-5-il}-2-metil-piridina, 4- [3- (4-etil-5-p-tolil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2-metil-piridina, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (3-fluoro-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol, 4- {4-etil-5- [5- (3-fluoro-fenil) - [1, 2 , ] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (5- (3, 5-difluoro-fenil) -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [5- (2, 6-difluoro-fenil) -4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 2- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2 , ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol-5-il] -4-metil-fenol, 3- {l- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etil-sulfanil } -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2,4] triazol, 4- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il] -etil-sulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -piridina, 3- [5- (4-butoxi-fenil) -4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3- ilsulfanilmetil] -5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (5-benzo [1, 3] dioxol-5-il-4-etil-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- ( 3-clorofenil) -[1,2,4]- oxadiazol, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (2-metil-tiazol-4-il) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- ( 4-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 4-etil-3- { 1- (5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil}-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 4- (4-etil-5-{l- [5- (2-fluoro-5-itietil-fei.il) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil } -4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5- (3-metil-3H-imidazol-4-il) -4H- [ 1 , 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (1-metil-lH-imidazol-2-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (1-metil-lH-imidazol-4-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol, 4- {5- [5- ( 3-clorofenil) -4-metil-isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il } -piridina, 3- [5- (3-clorofenil) -4-metil-isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (4-metil-tiofen-2-il) - [1, 2 , 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (3-metil-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4-etil-5- (5-metil-tiofen-2-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1, 2, ] oxadiazol, 4-{5- [4-cloro-5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilm-etilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 3- [4-cloro-5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2 , 4] triazol, 2-cloro-4-{5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -6-metil-piridina, 3- [5- (5-bromo-furan-2-il) -4-etil-4H- [1, 2, 4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil] -5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol, 2-cloro-4-{ 5- [5- ( 3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il } -piridina, 2-cloro-4-{5- [5- ( 3-clorofenil ) - [1, 2, ] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -6-metoxi-piridina, 2- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-metil-benzonitrilo, 5- (3-clorofenil) -3- [4~etil-5~ (3-metoxi-tiofen-2~ il) -4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2 , ] oxadiazol, 3- [5- (5-cloro-tiofen-3-il) -isoxazol-3-ilmetil-sulfanil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol, 3- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -5-fluorobenzonitrilo, 4-etil-3- (5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil) -5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4 ] triazol, 4-metil-3- (5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulf nil) -5-tiofen-3-il-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol , 4-etil-3-furan-2-il-5- ( 5-fenil-isoxazol-3-il-metilsulfanil) -4H- [1, 2, 4] triazol, 4- [4-etil-5- ( 5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il] -piridina, 4- [4-metil-5- (5-fenil-isoxazol-3-ilmetil-sulfanil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -piridina, 2- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5-m-tolil- [1, 3,4] oxadiazol, 4- [4-metil-5- (5-m-tolil- [1, 3, ] oxadiazol-2-il-metilsulfanil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il] -piridina, 4- [4-etil-5- (5-m-tolil- [1, 3, ] oxadiazol-2-il-metilsulfanil) -4H- [1, 2, ] triazol-3-il] -piridina, 4-{5- [5- (5-cloro-tiofen-3-il) - [1, 2 , ] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-il}-piridina, 3- [3- (4-etil-5-piridin-4-il-4H-[l, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -4-fluoro-benzonitrilo, 3- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) [1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-fluoro-benzonitrilo, 3- [3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1 , 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -4-fluoro-benzonitrilo, 3- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 3- [5- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -benzonitrilo, 3- [3- (4-metil-5-trifluorometil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil ) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 5- (5-cloro-2- luoro-fenil) -3- ( 4-metil-5-tri-fluorometil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol, 2-cloro-4- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 2-cloro-4- [3- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1, 2, 4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 2- (3-clorofenil) -5- [4-metil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 3, 4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- (4-metil-5-tiazol-4-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- ( 4-etil-5-trifluorometil-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol, 4- { 4-etil-5~ [5- (4-metiltiofen-2-il) -[1,2,4] -oxa-diazol-3-ilmetilsulfa il] -4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] riazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (4-metil-tiofen-2-il) - [1, 2, 4 ] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- (4-etil-5-furan-2-il-4H-[1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4 ] oxadiazol, 4- {5- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 4- { 4-etil-5- [5- (3-nitro-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, ] triazol-3-il } -piridina, 2- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmet.il) -5- (3-nitro-fenil) -[1,3, 4] oxadiazol, 4-{ 5- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetil-sulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1, 2,4] triazol-3-il}-piridina, 3- [5- (3-clorofenil) -isoxazol-3-ilmetilsulfanil] -4-etil-5- (4-metoxi-fenil) -4H- [1, 2, 4] triazol, 5- (3-clorofenil) -3- [1- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -etil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [1- ( 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanil) -etil] -[1,2,4] oxadiazol, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil} -4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 3- [5- (4-etil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -benzonitrilo, 3- [5- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -benzonitrilo, 3- [5- (4-metil-5-piridin-4~il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3, 4 ] oxadiazol-2-il] -benzonitrilo, 3- [5- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] benzonitrilo, 4- {5- [5- (3-clorofenil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4- {5- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, ] oxadiazol-2-il-metilsulfañil] -4-ciclopropil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il } -piridina, 4-{5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, 4] oxa-diazol-2-ilmetilsulfañil] -4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 2- (5-cloro-2-fluorofenil) -5- [4-etil-5- (4-metoxi-fenil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,3,4]-oxadiazol, 4~{5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, 4] oxa-diazol-2-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 4-{5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, 4] oxadi-azol-2-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [ 1 , 2 , ] triazol-3-il } -piridina, 2- (3-clorofenil) -5- [4-etil-5- ( 4-metoxi-fenil ) -4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,3, 4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- [1- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanil) -etil] - [1, 3, 4] oxadiazol, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- [1- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfañil) -etil] - [1, 2, 4] -oxadiazol, 4- (5-{l- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4]oxa-diazol-3-il] -etilsulfanil } -4-metil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2, 4]oxa-diazol-3-il] -etilsulfanil } -4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -piridina, 2-cloro-4- [3- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4] triazol-3~ilsulfanilmet.il) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 4-{5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 3, ] oxa-diazol-2-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 4-{4-etil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1,3,4]-oxadiazol-2-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, ) triazol-3-il } -piridina, 4- { -ciclopropil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) - [1,3, 4] oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-4H- [1, 2, ] triazol-3-il}-piridina, 2- (4-etil-5~furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il- sulfanilmetil) -5- (2-fluoro-5-metil-fenil ) -[1,3, 4] oxadiazol, 2- [4-etil-5- (4-metoxifenil) -4H- [1, 2, ] triazol-3- ilsulfanilmetil] -5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 3, 4] -oxadiazol, 4— { 5— [5— (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-etil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il } -piridina, 4-(5-{l-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 4- { 5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4-(5-{l-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfa il }-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4-{5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il-metilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4- (5-{ 1- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil } -4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 3- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-ilmetil-sulfanil] -4-etil-5-furan-2-il-4H- [1 , 2 , 4] triazol, 3- { 1- [5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil }-4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol, 4 (5- (1- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil} -4-metil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, ] oxadiazol-2-il] - etilsulfanil}-4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, ] oxadiazol-2-il] - etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol, 5- (5~cloro-2-fluoro-fenil) -3- (5-furan-3-il-4-metil-4H-[l, 2, 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4]-oxadiazol, 4-cloro-2- [3- ( 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -fenol, 2-cloro-4- [5- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -piridina, 2-cloro-4- [5- (4-etil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -piridina, 2-cloro-4- [5- ( 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 3, 4 ] oxadiazol-2-il] -piridina , 2-cloro-4- [5- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3, 4] oxadiazol-2-il] -piridina, 2-cloro-4-{5- [4-etil-5- ( 4-metoxifenil) -4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 3, ] oxadiazol-2-il}-piridina, 2- (3-clorofenil) -5-{ 1- [5- (4-metoxifenil) -4-metil-4H- [1,2, 4]triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1, 3, ] -oxadiazol, 4- (5-{ 1- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) [1, 3, 4] oxa-diazol-2-il] -etilsulfañil] -4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -piridina, 5- (5-bromo-2-fluoro-fenil) -3- ( 4-etil~5-furan-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1 , 2 , ] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- [5- ( 4-metoxi-fenil ) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,3,4] oxadiazol, 4-{ 5- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il-metilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 4- {5- (5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1, 2, ) triazol-3-il } -piridina, 4- (5~{1~[5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1,3, 4] oxa-diazol-2-il] -etilsulfanil } 4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (4~etil-5~{l- [5- (2-fluoro-5-metilfenil) - [1, 3, ] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil } -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (4-ciclopropil-5-{ 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil }-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-il) -piridina, 4- (4-ciclopropilmetil-5-{l- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1,3, 4] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil }-4H- [1,2,4] -triazol-3-il) -piridina, 2- (2-fluoro-5-metil-fenil) -5-{ 1- [4-metil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1,3,4] oxadiazol, 4- (5-{l- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, 4] oxa-diazol-2-il] -etilsulfanil} -4-etil-4H~ [1 , 2 , 4 ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{ 1- [5- (5-cloro-2~fluoro-fem 1) - [1, 3, 4] oxa-diazol-2-il] -etilsulfanil }-4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- [1- ( -etil-5-furan-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -etil] -[1,3, 4] oxa-diazol, 2- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5-{l- [4-metil-5- (2-metil-tiazol-4-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1,3,4] oxadiazol, 4- (4-ciclopropilmetil-5-{ 1- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -isoxazol-3-il] -etilsulfanil } -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (3-fluoro-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-il) -piridina, 4- (4-ciclopropil-5-{l- [5- (3-fluorofenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (4-metoxifenil) -4-metil-4H- [1,2, 4] tri-azol-3-ilsulfanil] -etil } - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -2-metil~ piridina, 4- (5-{l- [4-etil-5- (4-metoxifenil) -4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -2-metil piridina, 4-{5- [1- (4-etil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -etil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il} -2-metil-piridina, 4-{5- [1- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanil) -etil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il } -2-metil piridina, 4-{ 5- [1- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1,2,4] triazol- 3-ilsulfanil) -etil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il} -2-metil-piridina, 2- (3-clorofenil) -5-{ 1- [4-metil-5- (2-metil-tiazol 4-il) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1, 3, 4] -oxadiazol , 3- (5- [l-[ 5- (3-clorofenil) -[1,3, ] oxadiazol-2-il] etilsulfanil } -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] etilsulfanil }-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -2-metil-piridina, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] etilsulfanil } -4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il ) -piridina, 5- (3-clorofenil) -3- { 1- [5- ( 4-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1, 2, ] -oxadiazol, 4- (5-{l-[5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,2, 4] oxa-diazol-3-il] -etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3-{l- [5- (4-metoxi-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1,2,4] oxadiazol, 4- [5- (4-etil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2-metil-pirldina, 4- [5- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -(1,3,4] oxadiazol-2-il] -2-metil-piridina, 4- { 5- [5- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] riazol-3-il} -piridina, 4- [5- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -2-metil-piridina, 4- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, ] oxadiazol-2-il] etilsulfanil } -4-ciclopropilmetil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (4-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1, 2, ] -triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -2-metil piridina, 4- (5-{ 1- [5- (3-fluoro-fenil) -4-metil-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanil] -etil}- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -2-metil piridina, 3- [3- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4]-triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-fluoro-benzoni rilo , 4-cloro-2- [3- ( 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -fenol, 4- { 4-ciclopropil-5- [5- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 4- { 4-ciclopropil-5- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2 , 4] triazol-3-il } -piridina, 4-{ -ciclopropil-5- [5- (3-fluoro-fenil) -[1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1, 2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4- [ 4-ciclopropil-5- (5-m-tolil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil) -4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 3- [3- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzonitrilo, 4- { 4-ciclopropil-5- [5- (2 , 5-difluorofenil ) [1,2,4]-oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4-{4-ciclopropil-5- [1- (5-m-tolil- [1, 2, 4] oxadi-azol-3-il) -etilsulfanil] -4H- [1,2,4] triazol-3-il } -piridina, 4- (4-ciclopropil-5-{l- [5- (3-metoxifenil) [1,2,4]-oxadiazol-3-il] -etilsulf nil } -4H- [1 , 2 , 4] triazol-3-il) -piridina, 4-{ 5- [5- (2-cloro-5-itietil-fenil) -[1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il}-piridina, 2- [3- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2, 4] tri-azol-3-ilsulfanilmetil) (1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-raetilfenol , 4- (5-{l- [5- (2-cloro-5-metil-fenil) - [1, 2, ] oxadi-azol-3-il] -etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, {3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -fenil}-metanol, 3- [5- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2 , 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-3-il] -fenol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (tetrahidro-furan-2-il-metil) -5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1,2,4] oxadiazol, (2-clorofenil) -{5- [5- (3-clorofenil) - (1, 2, ] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-isobutil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il } -metanol , 5- (2-fluoro-5-metil-fenil) -3- [5-tiofen-2-il-4- (2, 2, 2-trifluoro-etil) -4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 3- (2, 5-difluoro-fenil) -5- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5-furan-3-il-3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] -triazol-3-ilsulfanilmetil ) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- ( 5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2, ] riazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2,4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- (5-furan-3-il-4-metil-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (5-furan-2-il~4-metil-4H-[1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (5-furan-3-il-4-metil-4H- [1,2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 4- {5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfañil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il } -pirimidina, 4- {5- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il-metilsulfañil] -4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il} -pirimidina, 3- ( 5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- (4-etil-5-tiofen-2-H-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -5- ( 4-etil-5-furan-2-Í1-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2, 4] oxadiazol, 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -3- (4-etil-5-tiofen-2-il- 4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (5-cloro-tiofen-2-il) -3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4]triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (5-cloro-tiofen-3-il) -3- ( 4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 4-{5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il-metilsulfañil] -4-etil-4H- [1, , 4] triazoi-3-ilmetoxi } fenol, 4-{5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 3, ] oxadi-azol-2-ilmetilsulfanil] -4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilmetoxi } fenol , 3- (2, 5-difluoro-fenil) -5- ( 4-et±l-5-furan-2-il-4H [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- (2, 5-difluoro-fenil) -5- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 4- (5- {1- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] etilsulfa il } ~4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 4- {5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadi-azol-3-ilmetilsulfanil] -4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -pirimidina, 2- (5- {1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-etil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -5-metoxi-pirimidina, 2- ( 5- { 1- [5- (3-clorofenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il ] etilsulfa il} -4-etil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il) -pirimidina, 4- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -2-metoxi-piridina, 5- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2,4] oxadiazol-3-il] etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -2-metoxi-piridina, 2- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } 4-etil-4H- [1,2 , ] triazol-3-il) -5-metoxi-piridina, 3- (5-{l-[5- (3-clorofenil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H- [1,2, 4 ] triazol-3-il ) -6-metoxi-piridazina, 3- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4-{5- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il-metilsulfanil] -4-metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il}-piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (5-furan-2-il~4-isobutil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- ( 3-metilsulfanil-propil) -5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4]-oxadiazol , 5- (3-clorofenil) -3- (4-hexil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-ciclopropilmetil-5-tiofen-2-il-4H-[l,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (3-fluoro-bencil) -5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil]- [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (3-metil-bencil) -5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (2-metil-butil) -5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (3-metil-butil) -5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- [4- (2-fluoro-bencil ) -5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] riazol-3-ilsulfanilmetil] - [1, 2, ] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2, 4] triazol-3-iloximetil) -[1,2,4] oxadiazol, 4-{ 5- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2, 4] oxadi-azol-3-ilmetoxi] -4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il } -piridina, 4- (5-{ 1- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etoxi}-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{ 1- [3- (3-clorofenil) -isoxazol-5-il] -etoxi}-4-metil-4H- [1 , 2 , 4 ] triazol-3-il ) -piridina , 5- (2-metoxi-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 5-furan-2-il-3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, ] oxadiazol, Ester metílico del ácido 3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-Í1-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1,2,4] oxadiazol-5-il] -benzoico, 5- (2-fluoro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 5- (2, 5-difluoro-fenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il- 4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -5- (3-vinil-fenil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-difluorometoxi-fenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2 Í1-4H- [1, 2, 4 ] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (4-metoxi-tiofen-3-il) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) - [1, 2, ] oxadiazol, 5- (2-clorofenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (4-fluoro-fenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- (3-clorofenil) -5- [1- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2,4] triazol-3-ilsulfanil) -etil] -[1,2,4] oxadiazol, (5-{ 1- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -etilsulfanil } -4-metil-4H- [l,2,4]triazol-3-il) -piridina, 3- (3-clorofenil) -5- [2- (4~etil-5-tiofen-2-il~4H-[1, 2, 4] triazol-3-il) -etil] - [1, 2, 4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-ilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- [2- (5-furan-2-il-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -etil] - [1, 3, 4] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- [2- (4-etil-5~furan-2-il-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -etil] -[1,3, ] oxadiazol, 2- (3-clorofenil) -5- [2- (4-ciclopropil-5-furan-2-il-4H-[l,2,4]triazol-3-il) -etil] - [1, 3, 4] oxadiazol, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] etil}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{2-[3- (3-clorofenil) -[1,2, ] oxadiazol-5-il] -etil}-4-etil-4H- [1,2, ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -etil } -4-ciclopropil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{2-[3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] ¦ propil } -4-ciclopropil- H- [1,2, 4 ] riazol-3-il ) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] - 2-metil-propil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{2- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, ] oxadiazol-2-il] ¦ propil}-4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 8- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] - 3-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] -piridina, 8- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-tiofen-2-il-5, 6, 7 , 8-tetra idro- [1, 2 , 4] triazolo [ , 3-a] -piridina, 8- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3 ilmetil] -3-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1, 2, ] triazolo [4, 3-a] iridina, 5- (5-bromo-4-metil-4H-[l,2, 4] triazol-3-il-sulfanilmetil) -3- (3-clorofenil) -[1,2, 4] oxadiazol, 3- [3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] triazol-3-ilsulfanilraetil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -fenilamina, 5- (3-clorofenil) -3- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-sulfonilme il) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (3-clorofenil) -3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1,2,4] triazol-3-sulfinilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 2-metil-6- [3- ( 4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, ] -triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -piridina, 4- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil}-4-etil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il ) -piridin-2-ol, 4- (5-{2- [5- (3-clorofenil) -[1,2, 4 ] oxadiazol-3-il] -propil}-4~metil-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -piridina, [5- (3-clorofenil) -[1,2, ] oxadiazol-3-ilmetil] -metil- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1, 2,4] triazol-3-il) amina, 8- [5- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] -pirimidina, 8- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2, 4] triazolo- [4, 3-a] pirimidina, 8- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilmetil] -3-piridin-4-il-5, 6,7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] -pirimidina, 8- { 1- [5- (3-clorofenil) - [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-il] -etil } -3-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1, 2, 4] triazolo- [4, 3-a] pirimidina, 8- [5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-ilmetil] -3-furan-2-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,2, 4] triazolo-[4 , 3-a] pirimidina, 8-{l- [5- (3-clorofenil) - [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il] -etil}-3-piridin-4-il-5, 6, 7, 8-tetrahidro- [1,2,4] triazolo-[ 4 , 3-a] pirimidina, 3- (4-etil-5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -5- (lH-pirrol-3-il) -[1,2,4] oxadiazol, 1-óxido de 4-{ 5- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxa diazol-3-ilmetilsulfanil] -4-metil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il } -piridina, 5- (3-clorofenil) -3- (2-furan-2-il-3-metil-3H-imidazol-4-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 5- (5-cloro-2-fluoro-fenil) -3- [4- (2-fluoro-etil) -5-tiofen-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil] -[1,2,4] oxadiazol, 5- (5-cloro-tiofen-3-il) -3- ( 4-etil~5-furan-2-il- 4H- [1,2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol, 3- [3- (4-etil-5-furan-2-il-4H- [1, 2, 4] triazol-3-ilsulfanilmetil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -4-hidroxi-benzonitrilo, 3- (3-clorofenil) -5- [2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H- [1,2, ] triazol-3-il) -etil] - [ 1, 2 , ] oxadiazol, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] propil}- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5-{2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] l-metil-etil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] ciclopropil} -4-ciclopropil-4H- [1,2, ] triazol-3-il ) -piridina, o 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] 1, 1-dimetil-etil}- [1, 3, 4 ] oxadiazol-2-il) -piridina, 3- (5-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il] etoxi}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (2-cloro-5-metil-fenil) - [1,2, 4] oxa-diazol-3-il] -etilsulfañil } -4-metil-4H- [1, 2 , 4 ] triazol-3-il) piridina, 4- (5-{l-[5- (2, 5-difluoro-fenil) -[1,2, ]oxadiazol 3-il] -etilsulfanil}-4-metil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5-{l- [5- (2-fluoro-5-metil-fenil) - [l,2,4]oxa-diazol-3-il] -etilsulfañil } -4-metil--4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (4-ciclopropil-5-{l- [5- (2-fluoro-5-metil- fenil) - [1,2, 4] oxadiazol-3-il] -etilsulfanil } -4H- [1,2,4]-triazol-3-il) -piridina, 3-{3- [1- (4-metil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4]- triazol-3-ilsulfanil) -etil] - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) - benzonitrilo, 3- {3- [1- (4-ciclopropil-5-piridin4-il-4H- [1,2,4]- triazol-3-ilsulfanil)-etil]-[l,2,4]oxadiazol-5-il}-benzonitrilo, 3-{l- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -etilsulfanil) -5-piridin-4-il- [1,2,4] triazol-4-ilamina, 3- (3-clorofenil) -5- [2- (4-metil-5-tiofen-2-il-4H-[1, 2, 4] triazol-3-il) -etil] - [1, 2, ] oxadiazol, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] l-metil-etil}-4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, cis-4- (5-{2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5 il] -ciclopropil } -4-ciclopropil-4H- [1, 2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] 1, 1-dimetil-etil } - [1,3,4] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5- [2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, ] oxadiazol-5-il] 2-metil-propil } - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5-{2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] 1-metil-etil}- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5-{2- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] ciclopropil } - [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -piridina, 4- (5-{2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] ciclopropil } -4-metil-4H- [1,2, ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [5- (3-clorofenil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) propil}-4-metil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1,2, 4] oxadiazol-5-il] propil} - [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -propil}-4-metil-4H- [1,2, ] triazol-3-il) -piridina, 4- (5- {2- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -propil}-4-ciclopropil-4H- [1,2, 4] triazol-3-il) -piridina, Ester ter-butilico del ácido (S) - [1- [3- (3-clorofenil) -[1,2,4] oxadiazol-5-il] -2- ( 4-ciclopropil-5-piridin-4-Í1-4H- [1,2, ] triazol-3-il) -etil] -carbámico, (S) -1- [3- (3-clorofenil) - [1, 2, 4] oxadiazol-5-il] -2- ( 4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1,2,4] triazol-3-il) -etil-amina, (S) - [1- [3- (3-clorofenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol-5-il] -2- (4-ciclopropil-5-piridin-4-il-4H- [1 , 2 , ] triazol-3-il) -etil] -dimetil-amina, o sal de los mismos. 17. - Una formulación farmacéutica caracterizada porque comprende como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las rei indicaciones 1 a 16 en asociación con uno o más diluyentes, excipientes y/o vehículo inerte farmacéuticamente aceptables. 18. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque se usa en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluRS . 19. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 caracte izada porque se usa en terapia. 20. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque se usa en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 21. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, ca acterizada porque se usa en la prevención y/o tratamiento de trastornos neurológicos . 22. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque se usa en la prevención y/o tratamiento de trastornos psiquiátricos. 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque se usa en la prevención y/o tratamiento de trastornos del dolor crónico y agudo. 24.- El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 en la fabricación de un medicamento para uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5. 25.- Un método de prevención y/o tratamiento de trastornos mediados por el receptor mGluR5, caracterizado porque comprende administrar a un mamífero, incluyendo humanos, en necesidad de dicha prevención y/o tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 26. - Un método para inhibir la activación de los receptores mGluR5, caracterizada porque comprende tratar una célula que contiene a dicho receptor con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16. 27. - Procedimientos para la preparación de un compuesto de conformidad con la rei indicación 2, que comprende : caracterizados porque R' y R' ' contienen ya sea un grupo representado en la fórmula I mediante M2-(R3)n~ X -Q-(R4)m2 o un grupo saliente tal como (CH2)nXí en el cual X es cualquier grupo saliente apropiado tal como cloro o mesilato o un grupo que se pueda transformar posteriormente en un grupo saliente y Q, X4, R3, R4, M2, m y n son como se definen en la reivindicación 1.
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