JP2022542140A - 阻害剤化合物 - Google Patents
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Abstract
本開示は、複素環化合物およびそれらの調製のための方法に関する。本開示は、過剰なまたはそうでなければ所望されないDes1および/または線維化活性により媒介される疾患または状態の処置における、有益な治療活性を有し得る化合物を提供する。
Description
[0001]本開示は、一般的に、しかし排他的でなく、例えばスフィンゴ脂質生合成経路における1つまたは複数の酵素と相互作用する酵素相互作用剤(enzyme interacting agent)、例えばジヒドロセラミド不飽和化酵素としての、化合物および治療におけるそれらの使用に関する。本開示は、研究道具としてのそのような化合物の使用、治療におけるこれらの使用、前記化合物を含む組成物および薬剤、これらの製造、ならびに前記化合物を使用した処置の方法に、さらに関する。
[0002]本明細書における任意の先行の刊行物(またはそれに由来する情報)についての、または公知である任意の事柄についての参照は、その先行の刊行物(またはそれに由来する情報)または公知である事柄が、本明細書が関する試みの分野における通常の一般的知識の一部を形成するということの、承認としても許可としても任意の形態の示唆としても、扱われず、また扱われるべきではない。
[0003]スフィンゴ脂質は、それらの一般的な18個の炭素アミノアルコール骨格により定義される化合物の類であり、細胞-細胞および細胞-基層相互作用を媒介し、細胞のタンパク質および受容体の挙動をモジュレートし、シグナル伝達に携わる。スフィンゴ脂質は、パルミトイル-CoAおよびセリンから、炭素骨格、アルコールおよびアミノ基が様々な生理活性化合物、例えばジヒドロセラミド、セラミド、スフィンゴシンおよびスフィンゴシン-1-リン酸を形成するように修飾される経路を介して新規に合成される(スキーム1)。スフィンゴ脂質生合成経路における混乱は、がん、糖尿病、線維症、炎症、ウイルス感染およびアルツハイマー病を含む多数の生理学的および病態生理学的過程に関係する。
[0004]ジヒドロセラミド不飽和化酵素(Des)は、C18骨格のC4に二重結合を誘導し、ジヒドロセラミド(dhCer)をセラミド(Cer)に変換する。Desの2つのアイソフォームである、Des1およびDes2が存在する。Des1は大半の組織におけるCer産生の主要な構成要素と考えられ、一方でDes2は主にC4-ヒドロキシラーゼ(hydoxylase)として作用し、Cerをフィトセラミド(phyotoceramides)に変換する。Des1は大半の組織において見出されるが、Des2発現は主に皮膚、腸および腎臓に限局する。dhCerおよびCerの両方は、スフィンゴシン(Sph)およびスフィンゴシン-1-リン酸(S1P)を含む他のスフィンゴ脂質への可逆的変換を受けることが可能であるため、Des1はすべてのスフィンゴ脂質のC4飽和状態を有効に制御する。Des1の活性化状態は、細胞機能に対して異なる、そして時には対立する効果を有するジヒドロスフィンゴ脂質とC4不飽和スフィンゴ脂質との比を制御する。Des1の発現および/または活性の増大は、生理活性C4-不飽和スフィンゴ脂質のレベルを増大させ、多数の疾患、例えばがん、炎症、線維症および代謝性疾患における疾患進行に関連している。したがって、がん、炎症性腸疾患(IBD)、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、嚢胞性線維症、心不全、慢性腎臓疾患ならびにウイルスおよび細菌感染等を含む、様々な疾患の処置のための薬物治療におけるDes1阻害剤の使用が提案されている(Gagliostro Vら、Prog. Lipid Res.2012年、51巻、82~94頁;Siddique,M. M.ら.J. Biol. Chem. 2015年、290巻、15371~15379頁;Magaye,R.,R.ら.Cell. Mol. Life Sci.2019年、76巻、1107~1134頁;Vieira、C. R.ら、Chem. Biol.2010年、17巻、766~775頁)。
[0005]1つまたは複数の実施形態では、本開示は、Des1阻害活性を有する化合物を提供する。1つまたは複数の実施形態では、本開示は、過剰なまたはそうでなければ所望されないDes1および/または線維化活性により媒介される疾患または状態の処置における、有益な治療活性を有し得る化合物を提供する。
[0006]一態様では、本開示は、式(I’)
(式中、
A1~A5は、C-RaおよびNから独立して選択され、A1~A5の任意の0つ、1つ、2つ、3つまたは4つはNであってもよく、
各Raは、独立してHまたはRaaであり、Raaは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアミノ、ハロシクロアミノ、アルコキシルアルキルおよびアルコキシアルコキシから選択され、
Qは、2つ、3つまたは4つの環ヘテロ原子を有し、その少なくとも1つはNでなければならず、残りはN、OおよびSから独立して選択される、5員の芳香族複素環であり、水素原子を有する環炭素原子、または水素原子を有する環窒素原子は、存在する場合、必要に応じてハロ、ハロアルキルおよびアルキルから選択されるQaで置換されていてもよく、
Wは、
A1~A5は、C-RaおよびNから独立して選択され、A1~A5の任意の0つ、1つ、2つ、3つまたは4つはNであってもよく、
各Raは、独立してHまたはRaaであり、Raaは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアミノ、ハロシクロアミノ、アルコキシルアルキルおよびアルコキシアルコキシから選択され、
Qは、2つ、3つまたは4つの環ヘテロ原子を有し、その少なくとも1つはNでなければならず、残りはN、OおよびSから独立して選択される、5員の芳香族複素環であり、水素原子を有する環炭素原子、または水素原子を有する環窒素原子は、存在する場合、必要に応じてハロ、ハロアルキルおよびアルキルから選択されるQaで置換されていてもよく、
Wは、
から選択される6員のN含有複素環であり、
Rbは、
-OH(ただしRbがOHである場合、Wは(E)または(I)であることを条件とする)、
-K-NRc-Y、またはその互変異性体、
-(CH2)p-NH-OH、および
Rbは、
-OH(ただしRbがOHである場合、Wは(E)または(I)であることを条件とする)、
-K-NRc-Y、またはその互変異性体、
-(CH2)p-NH-OH、および
から選択され、
Kは、SO、SO2、C(=X’)またはNHC(=X’)であり、X’はOまたはNHであり、
Rcは、H、C1~6アルキルまたはヒドロキシC1~6アルキルであり、
Yは、OH、NHRe(ReはH、C1~6アルキル、-(C=O)Hまたは-(C=O)C1~6アルキルである)、ヒドロキシC1~6アルキルまたは(SC1~6アルキル)C1~6アルキルであり、
pは0または1であり、
Rdは、H、OH、ハロ、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシから選択される)
の化合物であって、ただし、化合物が式
Kは、SO、SO2、C(=X’)またはNHC(=X’)であり、X’はOまたはNHであり、
Rcは、H、C1~6アルキルまたはヒドロキシC1~6アルキルであり、
Yは、OH、NHRe(ReはH、C1~6アルキル、-(C=O)Hまたは-(C=O)C1~6アルキルである)、ヒドロキシC1~6アルキルまたは(SC1~6アルキル)C1~6アルキルであり、
pは0または1であり、
Rdは、H、OH、ハロ、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシから選択される)
の化合物であって、ただし、化合物が式
を有しないことを条件とし、
A1~A5の任意の4つはC-Hであり、その他はC-Raであり、RaはH、ハロ、CH3またはOCH3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
A1~A5の任意の4つはC-Hであり、その他はC-Raであり、RaはH、ハロ、CH3またはOCH3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
[0007]別の態様では、式(I”)(式中、式(I’)のRbおよびRdは転位している)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
[0008]一部の実施形態では、5員の芳香族複素環は、2つまたは3つの環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、Qは、
[0008]一部の実施形態では、5員の芳香族複素環は、2つまたは3つの環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、Qは、
(式中、#はNHに結合する結合を表し、*はアリールまたはA1~A5により定義されるヘテロアリール環に結合する結合を表す)から選択される。
[0009]一部の実施形態では、Qaは、ハロ、C1~6アルキル(すなわちC1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキルまたはC6アルキル)、およびハロC1~6アルキル(すなわちハロC1アルキル、ハロC2アルキル、ハロC3アルキル、ハロC4アルキル、ハロC5アルキルまたはハロC6アルキル)から選択される。
[0009]一部の実施形態では、Qaは、ハロ、C1~6アルキル(すなわちC1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキルまたはC6アルキル)、およびハロC1~6アルキル(すなわちハロC1アルキル、ハロC2アルキル、ハロC3アルキル、ハロC4アルキル、ハロC5アルキルまたはハロC6アルキル)から選択される。
[0010]一部の実施形態では、A1~A5の各々はC-Raである。その一部のさらなる実施形態では、C-Raの1つまたは2つはC-Raaであり、残りはC-Hである。一部のさらなる実施形態では、少なくともA3はC-Raaである。
一部の実施形態では、A1、A2、A4およびA5の0、1つ、2つ、3つまたは4つはNである。その一部の実施形態では、A3はC-Raaである。
一部の実施形態では、少なくともA3はC-Raaである。一部のさらなる実施形態では、A3はC-Raaであり、A1、A2、A4およびA5は各々C-Hである。一部の実施形態では、A3はC-Raaであり、A4またはA2の1つは、同じまたは異なるC-Raaである。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4またはA5の任意の1つまたは2つは、Nであってもよい。一部の実施形態では、A3はC-Raaであり、A1またはA5はNである。そのさらなる一実施形態では、A3はC-Raaであり、A1またはA5はNであり、残りのAはC-Hである。
一部の実施形態では、少なくともA3はC-Raaである。一部のさらなる実施形態では、A3はC-Raaであり、A1、A2、A4およびA5は各々C-Hである。一部の実施形態では、A3はC-Raaであり、A4またはA2の1つは、同じまたは異なるC-Raaである。一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4またはA5の任意の1つまたは2つは、Nであってもよい。一部の実施形態では、A3はC-Raaであり、A1またはA5はNである。そのさらなる一実施形態では、A3はC-Raaであり、A1またはA5はNであり、残りのAはC-Hである。
一部の実施形態では、A5もしくはA1はNであるか、またはA2もしくはA4はNであるか、またはA1およびA5は両方ともNであるか、またはA2およびA4は両方ともNであるか、またはA1およびA4、もしくはA2およびA5は両方ともNであるか、またはA1およびA2もしくはA4およびA5は両方ともNである。これらの実施形態の一部では、A3はC-Raaである。
一部の実施形態では、Wは、1つまたは2つの環窒素原子、すなわち(A)、(B)、(D)、(E)、(F)、(H)および(I)を含有する。RbがOHではない一部の実施形態では、Wは式(E)の基ではない。RbがOHではない一部の実施形態では、Wは式(I)の基ではない。RbがOHではない一部の実施形態では、Wは式(I)でも(E)の基でもない。RbがOHではない一部の実施形態では、Wは、Rbを有する環炭素原子に隣接するかまたはそれとオルト位にある少なくとも1つのN環原子を有する基である。
一部の実施形態では、RbはOHであり、Wは(E)または(I)である。
一部の実施形態では、Rbは、K-NRC-Y、またはその互変異性体、または-(CH2)p-NH-OHである。さらなる実施形態では、NHReは、NH2、NHC1~3アルキル、NHC(=O)H、NH(C(=O)C1~3アルキルである。
一部の実施形態では、Rbは、K-NRC-Y、またはその互変異性体、または-(CH2)p-NH-OHである。さらなる実施形態では、NHReは、NH2、NHC1~3アルキル、NHC(=O)H、NH(C(=O)C1~3アルキルである。
一部の実施形態では、Rbは、K-NRC-Y、またはその互変異性体、または-(CH2)p-NH-OHであり、Wは、(A)、(B)、(C)、(D)、(F)、(G)、(H)、(J)の1つである。さらなる実施形態では、NHReは、NH2、NHC1~3アルキル、NHC(=O)H、NH(C(=O)C1~3アルキルである。
Rdは、H、OH、F、Cl、Br、I、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C1アルコキシ、C2アルコキシ、C3アルコキシ、C4アルコキシ C5アルコキシ、C6アルコキシから選択されてもよい。一部のさらなる実施形態では、Rdは、H、OH、F、Cl、Br、I、CH3またはOCH3である。
別の態様では、本開示は、式(I’)および/もしくは(I”)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、組成物を提供する。
本開示は、Des1を阻害するかまたはそうでなければそれと相互作用するための薬剤としての使用のための、式(I’)および/もしくは(I”)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物も提供する。
本開示は、治療、例えばDes1阻害が有益である疾患もしくは状態の処置における使用のための、および/または線維症もしくは線維化疾患を処置するための、式(I’)および/もしくは(I”)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物も提供する。
本明細書で開示されるさらなる態様は、疾患または状態の処置を必要とする対象においてDes1阻害が有益である疾患または状態を処置する方法であって、前記対象に、式(I’)および/もしくは(I”)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、疾患または状態は、増殖性、炎症性または線維化疾患である。
本明細書で開示されるさらに別の態様は、Des1阻害が有益である疾患を処置するための医薬の製造における、式(I’)および/もしくは(I”)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書で開示されるさらに別の態様は、Des1阻害が有益である疾患を処置するための医薬の製造における、式(I’)および/もしくは(I”)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書で開示されるさらに別の態様は、線維症または線維化疾患を処置するための医薬の製造における、式(I’)および/もしくは(I”)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書で開示されるさらに別の態様は、線維症または線維化疾患の処置を必要とする対象において線維症または線維化疾患を処置する方法であって、前記対象に、式(I’)および/もしくは(I”)の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物はまた、研究道具、例えばDes1の役割および活性の調査において、ならびに/またはDes1活性もしくはその阻害についてのアッセイまたはモデルにおける候補、比較もしくは対照分子として、ならびに/または1つもしくは複数の潜在的な治療用途、例えば線維症の予防もしくは処置のための抗線維化活性についてのアッセイもしくはモデルにおける候補、比較もしくは対照分子としても、有用であり得る。
本明細書およびそれに続く請求項の範囲全体を通じて、文脈上別段の解釈を要しない限り、「含む(comprise)」という用語または「含む(comprises)」および「含む(comprising)」のような変形形態は、記述されている整数またはステップまたは整数のグループを含むことを暗示するものであるが、任意の他の整数またはステップまたは整数もしくはステップのグループの除外を暗示するものではないと理解される。
本明細書およびそれに続く請求項の範囲全体を通じて、文脈上別段の解釈を要しない限り、「から本質的になる(consisting essentially of)」という句または「から本質的になる(consists essentially of)」のような変形形態は、列挙される要素(複数可)が必須である、すなわち必要とされる本発明の要素であることを示すと理解されるであろう。句は、本発明の特徴に物質的に影響を与えない他の列挙されていない要素の存在を許容するが、定義される方法の基本的なおよび新規の特徴に影響を与えるであろうさらなる規定されていない要素を除外する。
本明細書で記載されているすべての態様、実施形態および実施例が、「発明」という用語により包含され企図される。
全体を通して使用される場合、単数形「1つの」(「a」、「an」)および「その」(「the」)は、文脈が別途明確に指示されない限り、適切な場合には複数の態様を含むことが意図される。
全体を通して使用される場合、単数形「1つの」(「a」、「an」)および「その」(「the」)は、文脈が別途明確に指示されない限り、適切な場合には複数の態様を含むことが意図される。
文脈上別途指示されない限り、以下に説明される特性は、本発明の任意の態様または実施形態に独立して適用され得る。
本明細書で使用される場合、「ハロ」(または「ハロゲン」)という用語は、フルオロ(フッ素)、クロロ(塩素)、ブロモ(臭素)またはヨード(ヨウ素)を表す。
本明細書で使用される場合、「ハロ」(または「ハロゲン」)という用語は、フルオロ(フッ素)、クロロ(塩素)、ブロモ(臭素)またはヨード(ヨウ素)を表す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」(または「alk」)という用語は、単独でまたは合成語、例えばアルコキシ、ハロアルキル等において使用される場合、飽和した直鎖または分岐鎖のアルキル、好ましくはC1~20アルキル、例えばC1~10またはC1~6を表す。直鎖および分岐鎖のアルキルの例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、1,2-ジメチルプロピル、1,1-ジメチルプロピル、ヘキシル、4-メチルペンチル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、l,,l-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、1,2,2,-トリメチルプロピル、1,1,2-トリメチルプロピル、ヘプチル、5-メチルヘキシル、1-メチルヘキシル、2,2-ジメチルペンチル、3,3-ジメチルペンチル、4,4-ジメチルペンチル、1,2-ジメチルペンチル、1,3-ジメチルペンチル、1,4-ジメチル-ペンチル、1,2,3-トリメチルブチル、1,1,2-トリメチルブチル、1,1,3-トリメチルブチル、オクチル、6-メチルヘプチル、1-メチルヘプチルおよび1,1,3,3-テトラメチルブチルが含まれる。アルキル基が一般的に「プロピル」、「ブチル」等と称される場合、これは適切な場合には、直鎖または分岐鎖の異性体のいずれかを指すことができることが理解されるであろう。アルキル基は、単独で、またはRaについて定義されるようなアルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ等の基の一部としてのいずれかで、置換されていないか、または1つもしくは複数(例えば許容される場合1つ、2つ、3つ、4つ、5つ等)の同じまたは異なる任意の置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の単環、二環および多環(縮合または架橋を含む)炭化水素残基、例えばC3~20(例えばC3~10またはC3~8またはC3~6)の単環の5~6員または二環の9~10員の環系のいずれかを含む。好適な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエニルおよびデカリニルが含まれる。シクロアルキル基は、必要に応じて、本明細書で定義されるような1つまたは複数の任意の置換基により置換されていてもよい。一部の実施形態では、モノシクロアルキル基は、架橋基により置換され、二環の架橋された基を形成してもよい。
「ハロシクロアルキル」は、1回または複数回、1つまたは複数の同じまたは異なるハロゲン原子と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基を指す。1つまたは複数の炭素原子(例えば1つ、2つ以上)は、1つまたは複数のハロゲン原子と独立して置換されている。一部の実施形態では、任意の1つの炭素環原子に結合している2つの水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子により置き換えられている。一部の実施形態では、任意の1つの炭素環原子に結合している1つの水素原子は、ハロゲン原子により置き換えられている。一部の非限定的な例には、クロロ-、ヨード-、フルオロまたはブロモ-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびにジクロロ-、ジヨード-、ジフルオロまたはジブロモ-シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
「シクロアルコキシ」は、単独でまたは合成語において使用される場合、酸素原子に連結する場合には本明細書で定義されるようなシクロアルキルを表す。一部の非限定的な例には、OC3~6シクロアルキル(例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシ)が含まれる。
「シクロアミノ」という用語は、炭素原子が窒素原子により置き換えられている、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基を指す。シクロアミノ基は、炭素環原子または窒素環原子を介して連結していてもよい。一部の実施形態では、基に連結している炭素原子は、窒素により置き換えられ、すなわちシクロアミノ基は窒素原子を通して連結する。一部の例示的な基には、3、4、5および6員の環、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが含まれる。シクロアミノ基が炭素原子を介して結合している実施形態では、環窒素は置換されていなくてもよく、または1つもしくは2つの同じまたは異なるC1~6アルキル基、例えば、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキルで置換されていてもよい。
「ハロシクロアミノ」という用語は、1回または複数回、1つまたは複数の同じまたは異なるハロゲン原子と独立して置換されている、シクロアミノ基を指す。1つまたは複数の炭素原子(例えば1つ、2つ以上)は、1つまたは複数のハロゲン原子と独立して置換されている。一部の実施形態では、任意の1つの炭素原子に結合しているすべての水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子により置き換えられている。一部の実施形態では、任意の1つの炭素原子に結合している2つの水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子により置き換えられている。一部の実施形態では、任意の1つの炭素原子に結合している1つの水素原子は、ハロゲン原子により置き換えられている。一部の非限定的な例には、クロロ-、ヨード-、フルオロまたはブロモ- アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル、ならびにジクロロ-、ジヨード-、ジフルオロまたはジブロモ- アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが含まれる。
「アルコキシ」は、単独でまたは合成語において使用される場合、酸素原子に連結する場合には本明細書で定義されるようなアルキルを表す。一部の非限定的な例には、OC1~6アルキル(例えばOMe、OEt、On-Pr、Oi-Pr、On-Bu、Oi-Bu、Ot-Bu)が含まれる。
「ハロアルキル」は、1回または複数回、1つまたは複数の同じまたは異なるハロゲン原子と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。「アルキル」が複数の炭素原子を含む場合、一部の(例えば1つ、2つ以上)または炭素原子のすべては、1つまたは複数のハロゲン原子と独立して置換されている。一部の実施形態では、任意の1つの炭素原子に結合しているすべての水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子により置き換えられている。一部の実施形態では、任意の1つの炭素原子に結合している2つの水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子により置き換えられている。一部の実施形態では、任意の1つの炭素原子に結合している1つの水素原子は、ハロゲン原子により置き換えられている。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。「ハロアルキル」の一部の非限定的な例には、ハロC1~6アルキル、例えば、-(CH2)qCF3、-(CH2)qCCl3、-(CH2)qCBr3、-(CH2)qCHF2、-(CH2)qCHCl2、-(CH2)qCHBr2、-(CH2)qCH2F、-(CH2)qCH2Clおよび-(CH2)qCH2Br(式中、qは0、1、2、3、4または5である)が含まれる。
「ハロアルコキシ」は、酸素原子に連結する場合、上記で定義されるようなハロアルキル基を指す。一部の非限定的な例には、O(ハロC1~6アルキル)、例えば、-O(CH2)qCF3、-O(CH2)qCCl3、-O(CH2)qCBr3、-O(CH2)qCHF2、-O(CH2)qCHCl2および-O(CH2)qCHBr2、-O(CH2)qCH2F、-O(CH2)qCH2Clおよび-O(CH2)qCH2Br(式中、qは0、1、2、3、4または5である)が含まれる。
「アルコキシアルキル」は、1回または複数回、アルコキシ基と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。「アルキル」が複数の炭素原子を含む場合、一部の(例えば1つ、2つ以上)または炭素原子のすべては、1つまたは複数の同じまたは異なるアルコキシ基と独立して置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。「アルコキシアルキル」の一部の非限定的な例には、C1~3アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~3アルキルおよびC1~3アルコキシC1~3アルキルを含むC1~6アルコキシC1~6アルキルが含まれる。一部のさらなる非限定的な例には、-(CH2)qO(CH2)tH(式中、qは1、2、3、4 5または6であり、任意の値のqについて、tは1、2、3、4、5、または6である)が含まれる。
「アルコキシアルコキシ」は、1回または複数回、アルコキシ基と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を指す。一部の非限定的な例には、1回または複数回、同じまたは異なるC1~6アルコキシ基(例えばC1~3アルコキシ)と独立して置換されている、C1~6アルコキシ(例えばC1~3アルコキシ)が含まれる。一部の非限定的な例には、-OCH2OCH3、-O(CH2)2OCH3、-O(CH2)3OCH3、-OCH2OCH2CH3、-O(CH2)2OCH2CH3、-O(CH2)3OCH2CH3、-OCH2O(CH2)2CH3、-O(CH2)2O(CH2)2CH3、-O(CH2)3O(CH2)2CH3が含まれる。
「ヒドロキシアルキル」は、1回または複数回(例えば1回、2回または3回)ヒドロキシ基と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。一部の非限定的な例には、ヒドロキシC1~6アルキル、すなわち1回または複数回(例えば1回、2回または3回)ヒドロキシル基で置換されているC1~6アルキルが含まれる。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。さらなる例では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシC1~3アルキル、すなわち1回または複数回(例えば1回、2回または3回)ヒドロキシ基で置換されているC1~3アルキルを指す。一部の非限定的な例には、-(CH2)OH、-(CH2)2OH、-CH(OH)CH2OH、CH(OH)CH3、-(CH2)3OH、-CH(OH)(CH2)2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH(OH))2CH3および-(CH(OH))2CH2OHが含まれる。
「(SC1~6アルキル)C1~6アルキル」は、1回または複数回(例えば1回、2回または3回)-SC1~6アルキル基と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなC1~6アルキル基を指す。一部の非限定的な例には、1回または複数回(例えば1回、2回または3回)-SC1~6アルキル基で置換されているC1~3アルキルが含まれる。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。さらなる例では、一部の非限定的な例には、-(CH2)SCH3、-(CH2)2SCH3、-CH(SCH3)CH2SCH3、CH(SCH3)CH3、-(CH2)3SCH3、-CH(SCH3)(CH2)2SCH3、-CH2CH(SCH3)CH2SCH3、-(CH(SCH3))2CH3および-(CH(SCH3))2CH2SCH3が含まれる。
本明細書で定義される場合、基は、必要に応じて置換されていてもよく、すなわち置換されていないかまたは1つまたは複数の同じまたは異なる必要に応じた置換基によりさらに置換されていてもよい。単独でもしくは合成語においてのいずれかで使用されるか、または用語、例えばシクロアルキルもしくはシクロアミノの定義における参照による、「アルキル」または「alk」についての必要に応じた置換基(以下に示すものによりさらに置換されていてもよい)には、
アルキル、(例えばC1~6アルキル 例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル)、
シクロアルキル(例えばC3~6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシC1~6アルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル)、
アルコキシアルキル(例えばC1~6アルコキシC1~6アルキル、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル)、
アルコキシ(例えばC1~6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
アルコキシアルコキシ(例えばC1~6アルコキシC1~6アルコキシ、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ)、
シクロアルコキシ(例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシル、シクロヘキシルオキシ)、
ハロ、
ハロアルキル(モノ-、ジ-およびトリハロ、例えばハロC1~6アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルを含む)、
ハロアルコキシ(モノ-、ジ-およびトリハロ、例えばハロC1~6アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシを含む)、
ヒドロキシ、
チオール(-SH)、
アルキルチオ(例えば-SC1~6アルキル)、
フェニル(それ自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
ベンジル(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、
-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
フェノキシ(フェニル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
ベンジルオキシ(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
-NH2、
アルキルアミノ(例えば-NHC1~6アルキル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等)、ジアルキルアミノ(例えば-NH(C1~6アルキル)2、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ)、アシルアミノ(例えば-NHC(O)C1~6アルキル、例えば-NHC(O)CH3)、
フェニルアミノ(すなわち-NHフェニル、フェニル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)C1~6アルキルの1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
ニトロ、
シアノ、
ホルミル、
-C(O)-アルキル(例えば-C(O)C1~6アルキル、例えばアセチル)を含むアシル、
-O-C(O)-アルキル(例えば-OC(O)C1~6アルキル、例えばアセチルオキシ)、
ベンゾイル(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
ベンゾイルオキシ(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
CO2H、
CO2アルキル(例えばCO2C1~6アルキル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル)、
CO2フェニル(フェニル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
CO2ベンジル(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
-CONH2、
-C(O)NHフェニル(フェニル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
-C(O)NHベンジル(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
-C(O)NHアルキル(例えばC(O)NHC1~6アルキル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルアミド)、
-C(O)NHジアルキル(例えばC(O)NH(C1~6アルキル)2)、
アミノアルキル(例えば、HNC1~6アルキル-、C1~6アルキルHN-C1~6アルキル-および(C1~6アルキル)2N-C1~6アルキル-)、
チオアルキル(例えば、HSC1~6アルキル-)、
カルボキシアルキル(例えば、HO2CC1~6アルキル-)、
カルボキシエステルアルキル(例えば、C1~6アルキルO2CC1~6アルキル-)、
アミドアルキル(例えば、H2N(O)CC1~6アルキル-、H(C1~6アルキル)N(O)CC1~6アルキル-)、
ホルミルアルキル(例えば、H(O)CC1~6アルキル-)、
アシルアルキル(例えば、C1~6アルキル(O)CC1~6アルキル-)、
ニトロアルキル(例えば、O2NC1~6アルキル-)、
CH2のC=Oによる置き換え、および
2つの炭素原子(1,2または1,3)が、-O-(CH2)n-O-または-NH-(CH2)n-NH-基(式中、nは1または2である)の各一端により置換されている場合が含まれる。
アルキル、(例えばC1~6アルキル 例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル)、
シクロアルキル(例えばC3~6シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル)、
ヒドロキシアルキル(例えばヒドロキシC1~6アルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル)、
アルコキシアルキル(例えばC1~6アルコキシC1~6アルキル、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル)、
アルコキシ(例えばC1~6アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ)、
アルコキシアルコキシ(例えばC1~6アルコキシC1~6アルコキシ、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ)、
シクロアルコキシ(例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシル、シクロヘキシルオキシ)、
ハロ、
ハロアルキル(モノ-、ジ-およびトリハロ、例えばハロC1~6アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルを含む)、
ハロアルコキシ(モノ-、ジ-およびトリハロ、例えばハロC1~6アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシを含む)、
ヒドロキシ、
チオール(-SH)、
アルキルチオ(例えば-SC1~6アルキル)、
フェニル(それ自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
ベンジル(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、
-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
フェノキシ(フェニル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
ベンジルオキシ(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
-NH2、
アルキルアミノ(例えば-NHC1~6アルキル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等)、ジアルキルアミノ(例えば-NH(C1~6アルキル)2、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ)、アシルアミノ(例えば-NHC(O)C1~6アルキル、例えば-NHC(O)CH3)、
フェニルアミノ(すなわち-NHフェニル、フェニル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)C1~6アルキルの1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
ニトロ、
シアノ、
ホルミル、
-C(O)-アルキル(例えば-C(O)C1~6アルキル、例えばアセチル)を含むアシル、
-O-C(O)-アルキル(例えば-OC(O)C1~6アルキル、例えばアセチルオキシ)、
ベンゾイル(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
ベンゾイルオキシ(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
CO2H、
CO2アルキル(例えばCO2C1~6アルキル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル)、
CO2フェニル(フェニル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
CO2ベンジル(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
-CONH2、
-C(O)NHフェニル(フェニル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
-C(O)NHベンジル(ベンジル自身は、例えばC1~6アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシ、C1~6アルコキシC1~6アルキル、C1~6アルコキシC1~6アルコキシ、ハロC1~6アルキル、ハロC1~6アルコキシ、シアノ、ニトロ、-OC(O)C1~6アルキル、-NH2、-NHC1~6アルキル、-NHC(O)C1~6アルキルおよび-N(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)の1つまたは複数によりさらに置換されていてもよい)、
-C(O)NHアルキル(例えばC(O)NHC1~6アルキル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルアミド)、
-C(O)NHジアルキル(例えばC(O)NH(C1~6アルキル)2)、
アミノアルキル(例えば、HNC1~6アルキル-、C1~6アルキルHN-C1~6アルキル-および(C1~6アルキル)2N-C1~6アルキル-)、
チオアルキル(例えば、HSC1~6アルキル-)、
カルボキシアルキル(例えば、HO2CC1~6アルキル-)、
カルボキシエステルアルキル(例えば、C1~6アルキルO2CC1~6アルキル-)、
アミドアルキル(例えば、H2N(O)CC1~6アルキル-、H(C1~6アルキル)N(O)CC1~6アルキル-)、
ホルミルアルキル(例えば、H(O)CC1~6アルキル-)、
アシルアルキル(例えば、C1~6アルキル(O)CC1~6アルキル-)、
ニトロアルキル(例えば、O2NC1~6アルキル-)、
CH2のC=Oによる置き換え、および
2つの炭素原子(1,2または1,3)が、-O-(CH2)n-O-または-NH-(CH2)n-NH-基(式中、nは1または2である)の各一端により置換されている場合が含まれる。
一部の実施形態では、各Raは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロC1~6アルキル、(例えばフルオロC1~6アルキル、例えば-CHF2および-CF3)、C1~6アルキル、C1~6アルコキシ C3~6シクロアルキル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ハロアジリジニル、ハロアゼチジニル、ハロピロリジニル、ハロピペリジニルおよびハロC1~6アルコキシ(例えばフルオロC1~6アルコキシ、例えば-OCHF2および-OCF3)から独立して選択される。さらなる実施形態では、各Raは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロC1~3アルキル、C1~3アルキル、C1~3アルコキシ、C3~6シクロアルキルおよびハロC1~3アルコキシから独立して選択される。
一部の実施形態では、A1~A5の各々はC-Raである。またさらなる実施形態では、A3はC-Hではない。その一部のさらなる実施形態では、C-Raの1つまたは2つはC-Raaであり、RaaはHではなく、残りはC-Hである。またさらなる実施形態では、Raaは、F、Cl、I、Me、シクロプロピル、ジフルオロアゼチジニル、OMe、CHF2、CF3 OCHF2およびOCF3から選択される。
一部の実施形態では、少なくともA3はC-Raaであり、そのさらなる実施形態では、A3はC-Hではない。一部のさらなる実施形態では、A3はC-Raaであり、A1、A2、A4およびA5は各々C-Hである。一部の実施形態では、A3はC-Raaであり、A4またはA2の1つは、同じまたは異なるC-Raaである。またさらなる実施形態では、各Raaは、F、Cl、I、Me、シクロプロピル、ジフルオロアゼチジニル、OMe、CHF2、CF3 OCHF2およびOCF3から独立して選択される。
一部の実施形態では、A1、A2、A3、A4またはA5のいずれか1つまたは2つは、Nであってもよい。一部の実施形態では、A5もしくはA1はNであり、またはA2もしくはA4はNであり、またはA1およびA5は両方ともNであり、またはA2およびA4は両方ともNであり、またはA1およびA4、もしくはA2およびA5は両方ともNであり、またはA1およびA2もしくはA4およびA5は両方ともNである。これらの実施形態の一部では、A3はC-Raaである。またさらなる実施形態では、Raaは、F、Cl、I、Me、シクロプロピル、ジフルオロアゼチジニル、OMe、CHF2、CF3 OCHF2およびOCF3から選択される。
一部の実施形態では、Qは、2つ、3つまたは4つの環ヘテロ原子を有し、その少なくとも1つはNでなければならず、残りはN、OおよびSから独立して選択される、5員の芳香族複素環であり、必要に応じて、許容される場合にはQa基で置換されていてもよい複素環式(a)~(kk)
(式中、#と標識された結合はNHに結合し、*と標識された結合はA1~A5により定義されるアリール環に結合する)
から選択される。
から選択される。
Qが水素原子を有する炭素または窒素環原子を含有する場合(例えば(a)、(b)、(e)、(f)、(i).(j)、(l)、(m)、(n)、(o)、(q)、(r)、(t)、(u)、(v)、(w)、x)、(y)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)、(ff)、(gg)、(hh)および(ii))、その炭素または窒素原子は、必要に応じて、ハロ、ハロアルキルおよびアルキルから選択されるQa基で置換されていてもよい(すなわち水素原子が置き換えられる)。例えば、Qaは、Cl、F、Br、I、C1~6アルキル(例えばメチル、エチル、n-およびi-プロピル、n-、sec-およびt-ブチル、ペンチル、ヘキシル)およびハロC1~6アルキル(例えば(CH2)qCF3、(CH2)qCCl3、(CH2)qCBr3、(CH2)qCHF2、(CH2)qCHCl2および(CH2)qCHBr2、(CH2)qCH2F、(CH2)qCH2Clおよび(CH2)qCH2Br(式中qは0、1、2、3、4または5である))から選択されてもよい。さらなる実施形態では、Qaは、Cl、F、Br、I、CH3、CF3、CBr3およびCCl3から選択される。一部の実施形態では、前記炭素または窒素環原子は置換されていない。他の実施形態では、前記炭素または窒素環原子は、Qaで置換されている。
Qaで置換されている炭素または窒素環原子を有するQの一部のさらなる非限定的な例には、
が含まれる。
さらなる実施形態には、Qaが例えばCl、F、Br、I、C1~6アルキル(例えばメチル、エチル、n-およびi-プロピル)である場合が含まれる。一部のさらなる実施形態では、Qaはメチルである。
さらなる実施形態には、Qaが例えばCl、F、Br、I、C1~6アルキル(例えばメチル、エチル、n-およびi-プロピル)である場合が含まれる。一部のさらなる実施形態では、Qaはメチルである。
一部の実施形態では、Qは、2つまたは3つの環ヘテロ原子を有し、その少なくとも1つはNでなければならず、残りはN、OおよびSから独立して選択される、5員の芳香族複素環であり、炭素または窒素環原子は、必要に応じて、上記のように置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Qは、Q1、Q2、Q3、Q4またはQ5
(式中、
X1はO、SまたはNHであり、X2およびX3は独立してCHまたはNであり、ただし両方がCHでないことを条件とし(式(a)、(b)、(e)、(f)、(k)、(p)、(s)、(t)および(u))、
X5はO、SまたはNHであり、X4およびX6は独立してCHまたはNであり、ただし両方がCHでないことを条件とし(式(c)、(g)、(j)、(f)、(m)、(o)、(r)、(cc)、(ee)および(gg))、
X9はO、SまたはNHであり、X7およびX8は独立してCHまたはN、ただし両方がCHでないことを条件とし(式(d)、(h)、(i)、(l)、(n)、(q)、(bb)、(dd)および(ff))、
X10~X13は独立してCHまたはNである(式(v)、(w)、(x)および(y))
の1つまたは複数から選択され、
Qは、置換されていないか、またはQaで置換されていてもよい。
X1はO、SまたはNHであり、X2およびX3は独立してCHまたはNであり、ただし両方がCHでないことを条件とし(式(a)、(b)、(e)、(f)、(k)、(p)、(s)、(t)および(u))、
X5はO、SまたはNHであり、X4およびX6は独立してCHまたはNであり、ただし両方がCHでないことを条件とし(式(c)、(g)、(j)、(f)、(m)、(o)、(r)、(cc)、(ee)および(gg))、
X9はO、SまたはNHであり、X7およびX8は独立してCHまたはN、ただし両方がCHでないことを条件とし(式(d)、(h)、(i)、(l)、(n)、(q)、(bb)、(dd)および(ff))、
X10~X13は独立してCHまたはNである(式(v)、(w)、(x)および(y))
の1つまたは複数から選択され、
Qは、置換されていないか、またはQaで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Qは、3つの環ヘテロ原子を有する(式(c)、(d)、(g)、(h)、(k)(p)、(s)、(v)、w)、(jj)および(kk))。その一部の例では、Qは、2つの環窒素原子および1つの環酸素原子を有する。その他の例では、Qは、2つの環窒素原子および1つの環硫黄原子を有する。その他の例では、Qは、3つの環窒素原子を有する。
他の実施形態では、Qは、2つの環ヘテロ原子を有する(式(a)、(b)、(e)、(f)、(i)(j)(l)、(m)、(n)、(o)、(q)、(r)、(t)、(u)、(x)、(y)、(hh)および(ii))。その一部の例では、Qは、1つの環窒素原子および1つの環酸素原子を有する。その他の例では、Qは、1つの環窒素原子および1つの環硫黄原子を有する。その他の例では、Qは、2つの環窒素原子を有する。
他の実施形態では、Qは、1つまたは2つの窒素環原子および1つの環酸素原子を有する(式(c)、(d)、(e)、(f)、(k)(l)(m)、(n)および(o))。
他の実施形態では、Qは、1つまたは2つの窒素環原子および1つの環硫黄原子を有する(式(a)、(b)、(g)、(h)、(i)(j)(p)、(q)および(r))。
他の実施形態では、Qは、1つまたは2つの窒素環原子および1つの環硫黄原子を有する(式(a)、(b)、(g)、(h)、(i)(j)(p)、(q)および(r))。
他の実施形態では、Qは、2つまたは3つまたは4つの窒素環原子を有し、OまたはS環原子を有しない(式(s)、(t)、(u)、(v)、(w)、(x)、(y)、(z)、(aa)、(bb)、(cc)、(dd)、(ee)、(ff)、(gg)(hh)、(ii)、(jj)および(kk))。
一部の実施形態では、Qは、(c)、(d)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)および(p)から選択される。
一部の実施形態では、Qは、(c)、(d)、(f)、(h)、(i)、(j)、(k)および(p)から選択される。
一部の実施形態では、Qは、(c)、(d)、(f)、(h)、(i)、(j)、(k)および(p)から選択される。
一部の実施形態では、Qは、(c)、(d)、(f)、(i)、(j)、(k)および(p)から選択される。
一部の実施形態では、Qはオキサジアゾリル基である(式(c)、(d)および(k))。
一部の実施形態では、Qはオキサジアゾリル基である(式(c)、(d)および(k))。
一部の実施形態では、Qは、(d)、(f)、(i)、(k)、(l)、(n)、(v)、(y)、(ee)、(ff)(hh)および(kk)から選択される。一部のさらなる実施形態では、Qは、(f)および(k)から選択される。
上記のようなQの任意の一実施形態、例えばQが(f)、(i)、(k)(n)および(v)から選択される場合を含み、環炭素または窒素原子が必要に応じてQaで置換されていてもよい場合を含む、一部の実施形態では、Wは、1つまたは2つの窒素環原子を含有する。一部の実施形態では、Wは、少なくとも1つの窒素環原子をC-Rbとオルト位で含有し、すなわち式(A)、(B)、(C)、(D)、(F)、(G)、または(J)を有する。任意の1つのそのような実施形態のさらなる例では、Rdは、H、OH、C、Br、F、I、CH3またはOCH3である。一部のさらなる実施形態では、Wは、
から選択され、
Rdは、H、OH、F、I、Cl、Br、CH3またはOCH3である。Rbは、K-NRC-Yまたはその互変異性体であってもよい。
Rdは、H、OH、F、I、Cl、Br、CH3またはOCH3である。Rbは、K-NRC-Yまたはその互変異性体であってもよい。
上記のようなQの任意の一実施形態、例えばQが(f)、(i)、(k)(n)および(v)から選択される場合を含み、環炭素または窒素原子が必要に応じてQaで置換されている場合を含む、一部の実施形態では、Wは、
(式中、
Rdは、H、OH、F、CL、I、Br、CH3またはOCH3であり、Rbは-K-NRC-Y、またはその互変異性体である)
から選択される、6員のN含有複素環(芳香族または非芳香族)である。
Rdは、H、OH、F、CL、I、Br、CH3またはOCH3であり、Rbは-K-NRC-Y、またはその互変異性体である)
から選択される、6員のN含有複素環(芳香族または非芳香族)である。
上記の実施形態のいずれか1つを含む一部の実施形態では、Rbは、-K-NRC-Yまたはその互変異性体であり、
Kは、SO2、C(=O)、C(=NH)またはNHC(=O)であり、
Rcは、H、C1~6アルキル(例えばC1~3アルキル、例えばCH3、CH2CH3または(CH2)2CH3)、またはヒドロキシC1~6アルキル(例えばヒドロキシC1~3アルキル、例えば-(CH2)OH、-(CH2)2OH、-CH(OH)CH2OH、CH(OH)CH3、-(CH2)3OH、-CH(OH)(CH2)2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH(OH))2CH3および-(CH(OH))2CH2OH)であり、
Yは、OH、NH2、NHC1~6アルキル、NHC(=O)H、NH(C(=O)C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル(例えばヒドロキシC1~3アルキル、例えば-(CH2)OH、-(CH2)2OH、-CH(OH)CH2OH、CH(OH)CH3、-(CH2)3OH、-CH(OH)(CH2)2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH(OH))2CH3および-(CH(OH))2CH2OH)、または(SC1~6アルキル)C1~6アルキル(例えば(SC1~3アルキル)C1~3アルキル、例えば-(CH2)SCH3、-(CH2)2SCH3、-CH(SCH3)CH2SCH3、CH(SCH3)CH3、-(CH2)3SCH3、-CH(SCH3)(CH2)2SCH3、-CH2CH(SCH3)CH2SCH3、-(CH(SCH3))2CH3および-(CH(SCH3))2CH2SCH3)である。
Kは、SO2、C(=O)、C(=NH)またはNHC(=O)であり、
Rcは、H、C1~6アルキル(例えばC1~3アルキル、例えばCH3、CH2CH3または(CH2)2CH3)、またはヒドロキシC1~6アルキル(例えばヒドロキシC1~3アルキル、例えば-(CH2)OH、-(CH2)2OH、-CH(OH)CH2OH、CH(OH)CH3、-(CH2)3OH、-CH(OH)(CH2)2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH(OH))2CH3および-(CH(OH))2CH2OH)であり、
Yは、OH、NH2、NHC1~6アルキル、NHC(=O)H、NH(C(=O)C1~6アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル(例えばヒドロキシC1~3アルキル、例えば-(CH2)OH、-(CH2)2OH、-CH(OH)CH2OH、CH(OH)CH3、-(CH2)3OH、-CH(OH)(CH2)2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH(OH))2CH3および-(CH(OH))2CH2OH)、または(SC1~6アルキル)C1~6アルキル(例えば(SC1~3アルキル)C1~3アルキル、例えば-(CH2)SCH3、-(CH2)2SCH3、-CH(SCH3)CH2SCH3、CH(SCH3)CH3、-(CH2)3SCH3、-CH(SCH3)(CH2)2SCH3、-CH2CH(SCH3)CH2SCH3、-(CH(SCH3))2CH3および-(CH(SCH3))2CH2SCH3)である。
一部の実施形態では、Rbは、
(式中、
X’は、OまたはNHであり、
Rcは、HまたはC1~6アルキル、またはヒドロキシC1~6アルキルであり、
Yは、OHまたはNH2である)
であるか、またはWは式(H)である。
X’は、OまたはNHであり、
Rcは、HまたはC1~6アルキル、またはヒドロキシC1~6アルキルであり、
Yは、OHまたはNH2である)
であるか、またはWは式(H)である。
またさらなる実施形態では、Rbは、
またはその互変異性体から選択される。例として、一部のさらなる実施形態では、Rbは、
のいずれかであってもよい。
アミジン基は、実質的に純粋な(例えば>90%、または95%または99%)E-またはZ-異性体(siomer)として存在していてもよく、またはE-およびZ-異性体の混合物であってもよい。
アミジン基は、実質的に純粋な(例えば>90%、または95%または99%)E-またはZ-異性体(siomer)として存在していてもよく、またはE-およびZ-異性体の混合物であってもよい。
一部のさらなる実施形態では、Qは式(f)または(k)であり、Rbは-C(=X’)-NRC-Y(式中、X’はOまたはNHであり、RcはHまたはMeであり、YはOHまたはNH2である)である。
一部の実施形態では、Wは、部分C(=O)-N-OHを含み、例えばWは式(H)を有するか、または、Rbは、C(=O)-NR’-OHもしくはNHC(=O)-NR’-OH(式中、R’は、H、C1~6アルキルまたはヒドロキシC1~6アルキルである)である。またさらなる実施形態では、RdはH、OH、F、Cl、I、Br、CH3またはOCH3である。
一部の実施形態では、RbはOHであり、Wは(E)または(I)である。Rdは、H、OH、F、Cl、Br、I、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C1アルコキシ、C2アルコキシ、C3アルコキシ、C4アルコキシ C5アルコキシ、C6アルコキシから選択されてもよい。一部のさらなる実施形態では、Rdは、H、OH、F、Cl、Br、I、CH3またはOCH3である。
一部の実施形態では、Rbは、K-NRC-Y、またはその互変異性体、または-(CH2)p-NH-OHである。さらなる実施形態では、NHReは、NH2、NHC1~3アルキル、NHC(=O)H、NH(C(=O)C1~3アルキルである。Rdは、H、OH、F、Cl、Br、I、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C1アルコキシ、C2アルコキシ、C3アルコキシ、C4アルコキシ C5アルコキシ、C6アルコキシから選択されてもよい。一部のさらなる実施形態では、Rdは、H、OH、F、Cl、Br、I、CH3またはOCH3である。
一部の実施形態では、Rbは、K-NRC-Y、またはその互変異性体、または-(CH2)p-NH-OHであり、Wは、(A)、(B)、(C)、(D)、(F)、(G)、(H)、(J)の1つである。さらなる実施形態では、NHReは、NH2、NHC1~3アルキル、NHC(=O)H、NH(C(=O)C1~3アルキルである。Rdは、H、OH、F、Cl、Br、I、C1アルキル、C2アルキル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、C6アルキル、C1アルコキシ、C2アルコキシ、C3アルコキシ、C4アルコキシ C5アルコキシ、C6アルコキシから選択されてもよい。一部のさらなる実施形態では、Rdは、H、OH、F、Cl、Br、I、CH3またはOCH3である。
上記のようなQの任意の実施形態を含み、環炭素または窒素原子が必要に応じてQaで置換されている場合を含む、一部の実施形態では、Wは(E)または(I)であり、RbはOHである。そのまたさらなる実施形態では、Rdは、H、OH、F、Cl、I、Br、CH3またはOCH3である。
一部の実施形態では、Wは式(I)である場合、Rbは-(C=O)-NH-OHではない。
本開示は、式(I’)のRbおよびRdが転位している式(I”)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物も提供する。
本開示は、式(I’)のRbおよびRdが転位している式(I”)の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物も提供する。
別の態様では、式(I’)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ならびに式(I’)のRbおよびRdが転位している式(I”)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む、式(IA)の化合物が提供される。(I’)について記載された実施形態のいずれか1つを(II’)に適用する。一部の実施形態では、Wは、OH基を有する環炭素に隣接するかまたはそれとオルト位にあるN環原子を含有しない。
ある特定の条件下、例えば溶媒、塩形態、pH等で互変異性が可能である化合物について、1種の互変異性体は、別のものよりも好ましい形態であり得るが、条件の変化は、結果として他の互変異性体の形成を生じ得る。適切な場合には、式(I’)の互変異性体、例えばある特定のRb基が存在してもよく、また本開示により包含されることが理解されるであろう。特に指定のない限り、1種の互変異性体形態で表される化合物は、他の互変異性体形態の開示でもある。一部の例示的な互変異性Rb基には、
が含まれる。
互変異性体は、適切な場合にはE-およびZ-形態で、実質的に純粋な(例えば>90%、または95%または99%)E-もしくはZ-異性体、または異性体の混合物としてのいずれかで存在することができることが理解されるであろう。
互変異性体は、適切な場合にはE-およびZ-形態で、実質的に純粋な(例えば>90%、または95%または99%)E-もしくはZ-異性体、または異性体の混合物としてのいずれかで存在することができることが理解されるであろう。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、実施例1~120において開示または記載される化合物において表されるような、A1~A5、Ra、Raa、Q、W、Rb、Rc、RdおよびReのいずれかの1つまたは複数を有する。よって、実施例1~120のいずれか1つにおいて表されるような任意の組合せ、例えばA1~A5およびQ、A1~A5およびW、QおよびW、RbおよびWを有する化合物も、本明細書で明示的に開示される。
本開示のある特定の化合物は不斉中心を有し得、したがって複数の立体異性体形態、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーで存在することが可能であることも認識されるであろう。よって、本発明は、光学活性化合物および1つまたは複数の不斉中心での実質的に純粋な異性体形態、例えば約90%eeよりも大きい、例えば約95%または97%ee、または99%eeよりも大きいエナンチオマーにも、ラセミ混合物を含むその混合物にも関する。そのような異性体は、不斉合成により、例えばキラル中間体または試薬、酵素を使用して調製されてもよく、または混合物は、従来の方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶または分割剤の使用により分割されてもよい。
一部の実施形態では、Ra、Rb、Rc RdおよびReの少なくとも1つは、少なくとも1つのキラル中心を有する。さらなるそのような実施形態では、Ra、RbおよびRcの1つ、RdおよびReはキラル中心を有する。一部の実施形態では、Ra、Rb、Rc、RdまたはReの1つは1つのキラル中心を有し、化合物はエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物として存在し、または化合物は実質的に鏡像異性的に純粋である、すなわち実質的にR-またはS-形態であってもよい。一例はRb=-CH2C*H(OH)CH2OHであり、C*はキラル中心である。Rb=-CH2C*H(OH)CH2OHを有する化合物は、エナンチオマーの混合物(例えばラセミ混合物)として存在してもよく、または実質的に鏡像異性的に純粋であるRまたはS形態であってもよい。
本開示の化合物は、任意の好適な方法を使用して調製されてもよい。実施例の項は、慣習的な技術および知識を使用して、例えば当該技術分野において公知の様々な出発材料および試薬、溶媒等ならびに複素環の調製のための方法により、本開示の化合物の調製に対してさらに推定することができる無数の方法を述べる(例えば、Aurelio、L.ら、J. Med. Chem.、2016年、59巻、965~984頁;Sharma、S.、Sulfur Reports、1989年、8巻、327~469頁を参照されたい)。一部の非限定的な実施形態では、化合物は、Raで置換されたフェニルおよびQ部分(またはこれらの前駆体)を含む前駆体と適切なW部分またはその前駆体とをカップリングすることにより調製されることができる。他の非限定的な実施形態では、化合物は、(Q’部分を生成するために)Raで置換されたフェニルおよびW部分(またはその前駆体)を含む前駆体化合物の内部環化により調製されてもよい。本明細書で使用される場合、「前駆体」は、1つまたは複数の化学的変化および/またはカップリングにより所望の化合物または部分へと変換され得る化学物質または部分を含む。様々な式(I’)の化合物および/またはそれらの前駆体の調製についての一部の例示的な一般化されたスキームを、以下のスキームA~Vにおいて述べる。
本開示の化合物の調製のための方法の間、行われる反応または変化条件に対して反応性または感受性であり得るある特定の官能基を保護することが必要であるかまたは望ましいであろうことが認識されるであろう。そのような基の例には、OH(ジオールを含む)、NH2、CO2H、SHおよびC=Oが含まれる。そのような官能基のための好適な保護基は当該技術分野において公知であり、標準的な手順に従って使用され得る。本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、特定の官能基をある特定の条件下で一時的に不活性にする、誘導された官能性を指す。そのような保護基、ならびにこれらの取り付けおよびその後の適切な段階での除去についての方法は、その全体の内容が本明細書で参照により組み込まれる、Protective Groups in Organic Chemistry、第3版、T.W.GReeneおよびP.G. Wutz、John Wiley and Sons、1999年に記載されている。保護される基の代表的な形態には、以下が含まれる:
アミノ(NH2)について - カルバメート(例えばCbz、Boc、Fmoc)、ベンジルアミン、アセトアミド(例えばアセトアミド、トリフルオロアセトアミド);
カルボニルについて - アセタール、ケタール、ジオキサン、ジチアンおよびヒドラゾン;
ヒドロキシについて - エーテル(例えばアルキルエーテル、アルコキシルアルキルエーテル、アリルエーテル、シリルエーテル、ベンジルエーテル、例えばp-メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル)、カルボン酸エステル、アセタール(例えばアセトニドおよびベンジリデンアセタール);
チオ(SH)について - エーテル(例えばアルキルエーテル、ベンジルエーテル)、エステル、および
CO2Hについて - エステル(例えばアルキルエステル、ベンジルエステル)。
アミノ(NH2)について - カルバメート(例えばCbz、Boc、Fmoc)、ベンジルアミン、アセトアミド(例えばアセトアミド、トリフルオロアセトアミド);
カルボニルについて - アセタール、ケタール、ジオキサン、ジチアンおよびヒドラゾン;
ヒドロキシについて - エーテル(例えばアルキルエーテル、アルコキシルアルキルエーテル、アリルエーテル、シリルエーテル、ベンジルエーテル、例えばp-メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル)、カルボン酸エステル、アセタール(例えばアセトニドおよびベンジリデンアセタール);
チオ(SH)について - エーテル(例えばアルキルエーテル、ベンジルエーテル)、エステル、および
CO2Hについて - エステル(例えばアルキルエステル、ベンジルエステル)。
本開示の化合物および/またはその前駆体の調製のためのさらなる一般的手順を、以下に述べる。
一般的手順1:アミドキシムについての一般的手順(スキームGP1)
一般的手順1:アミドキシムについての一般的手順(スキームGP1)
方法1:NH2OH(aq.50%、1.05当量)を、EtOH中のニトリル(1.0当量)の溶液に室温で滴下添加し、混合物をこの温度で1時間撹拌するか、または8時間還流した。溶媒を真空中で除去し、よって、表題のアミドキシムを白色の固体として定量的収率で得た。
方法2:NH2OH・HCl(3~8当量)およびEt3N(3~8当量)を、乾燥MeOHまたはEtOH中のニトリルの懸濁液に添加した。混合物を、1~16時間還流温度で撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を除去し、沈殿した固体を水中に懸濁し、濾取し、次にH2Oでよく洗浄した。固体をEt2OおよびDCMで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。必要とされる場合、化合物を分取HPLCによりさらに精製することができる。
方法3:NH2OH・HCl(3~8当量)およびEt3N(3~8当量)を、乾燥MeOH中のニトリルの懸濁液に添加した。混合物を、1~3時間還流温度で撹拌した。LCMSまたはTLCは、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾取し、次にH2Oでよく洗浄した。室温で固体が形成されない場合、反応物を水で希釈(少なくとも3倍、MeOH体積)した後に濾過し、沈殿を誘導した。固体をEt2Oで、および指示されるようにCH2Cl2で洗浄し、次に乾燥させて、表題化合物を得た。必要とされる場合、化合物を分取HPLCによりさらに精製することができる。
一般的手順2:求核置換(スキームGP2)
方法1:無水2-プロパノール中のオキサゾールクロリドまたはブロミド(1.0当量)および芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミン(1.5~2.0当量)の混合物を、16時間還流温度で撹拌した。冷却の際に、反応混合物を真空中で濃縮した。結果として生じた粗製物をH2O中に懸濁し、濾過し、Et2Oで洗浄した。必要とされる場合、濾過した固体を逆相クロマトグラフィー(H2O、MeCN 10~100%)により精製して、所望の生成物を得た。
方法2:NaH(1.5~3.0当量、鉱物油中60%分散液)を、DMF中の芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミン(1.5~2.0当量)の溶液に、0℃、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、この温度で0.5時間撹拌した。DMF中の塩化物(1.0当量)の溶液を、混合物に滴下添加した。さらに16時間後、室温で固体を濾取し、水、DCM、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥した。必要とされる場合、濾過した固体を逆相クロマトグラフィー(H2O、MeCN 10~100%)により精製して、所望の生成物を得た。
一般的手順3:アミノ-オキサジアゾールについての一般的手順(スキームGP3)
無水トリクロロ酢酸(1.1当量)を、トルエン中のアミドキシム(1.0当量)の懸濁液に室温で滴下添加し、混合物を5~8時間還流した。揮発性物質を真空中で除去し、よってトリクロロメチルオキサジアゾール中間体を得て(さらに精製することなく使用した)、これを次にNH3の水溶液(28~30%)に滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、水(3×20mL)、次にPE/DCM(1:1、3×20mL)で洗浄し、よって表題化合物を得た。
一般的手順4:Buchwald-Hartwigカップリングについての一般的手順(スキームGP4)
方法1:再密閉可能なシュレンク管に、アミン(1.0当量)、Pd2(dba)3(0.02~0.20当量、典型的に5mol%)、キサントホス(0.04~0.40当量、典型的に10mol%)、ハロゲン化(ヘテロ)アリール(典型的に0.5~5.0当量、典型的に1.0~1.5当量)、Cs2CO3(1.5~3.0当量)および1,4-ジオキサンを入れた。混合物を脱気した後、3サイクルの排気およびN2の充填に慎重に供し、反応物を95~110℃で5~16時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。混合物を次にH2O中に懸濁し、濾過し、H2O、aq.エチルキサントゲン酸カリウム溶液(10%)およびDCMで洗浄して、表題化合物を得た。必要とされる場合、化合物を、石油精、DCM、EtOAcおよび/またはMeOHの混合物を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより、または逆相クロマトグラフィーにより精製した。
方法2:窒素求核試薬、ハロゲン化(ヘテロ)アリール、Cs2CO3(1.5~3当量)およびtBuBrettphos Pd G3(0.02~0.20当量、典型的に5mol%)プレ触媒を、N2雰囲気下で密閉可能な容器に入れ、N2でスパージングしたtBuOHを添加し、容器を密閉し、規定の時間、規定の温度に加熱した。特に断りのない限り、反応物を次に濃縮し、水およびEtOAcで希釈し、必要によりブラインを添加して相分離を補助し、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、シリカで濃縮した後に、規定の溶媒、典型的に石油精、DCM、EtOAcおよび/またはMeOHの混合物を使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順5:アジドケトンからのオキサゾール形成(スキームGP5)
乾燥1,4-ジオキサン(0.15M)中の適切な2-アジド-ケトン(1当量)およびイソチオシアネート(1当量)およびPPh3(1当量)の溶液を、規定の時間、典型的に1~8時間、90℃に加熱した。冷却の際、混合物を固体に濃縮し、有機溶媒、例えばDCM、EtOAcまたはEt2Oで粉砕した。生成物を濾取し、同じ有機溶媒でさらに洗浄した。必要とされる場合、生成物をシリカゲルまたは逆相(C18)で精製することができる。
一般的手順6:イソチオシアネート形成(スキームGP6)
アセトン:25%NaHCO3(aq.)(基質中0.25M)の3:2混合物中の適切な芳香族アミン(1当量)の懸濁液に、アセトン(1.5M)中のチオホスゲン(1.2当量)の溶液を0℃で添加し、混合物を室温で規定の時間、典型的に1~24時間撹拌した。反応の進行を1H NMR、LCMSまたはTLCによりモニタリングした。出発アミンが完全に消費されたら、混合物をEtOAcで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、それは大半の場合精製することなく使用することができる。必要とされる場合、粗製のイソチオシアネートを石油精およびEtOAcまたはDCMおよびEtOAcの混合物を使用してシリカゲル上でさらに精製して、純粋な生成物を得ることができる。
一般的手順7:オキサジアゾール形成(スキームGP7)
適切な芳香族イソチオシアネート(1当量、0.2~0.5M濃度)およびヒドラジド(1当量)のDMFまたはTHF溶液を、室温で規定の時間、典型的に2~18時間、撹拌した。EDCI・HCl(1.2当量)を次に添加し、混合物を2時間60℃で加熱した。冷却の際、水(有機溶媒の1~2倍の体積)を添加し、混合物を室温で0.5時間撹拌した。結果として生じた沈殿物を濾過し、水、および溶解度が許容される場合には有機溶媒、例えばDCMまたはEt2Oで洗浄して、所望のオキサジアゾールを得た。
一般的手順8:BBr3でのアルキル脱保護(スキームGP8)
BBr3(市販の溶液として、有機溶媒中または無溶媒の3~20当量)を、乾燥DCM中の保護された基質の溶液(0.2~0.5M濃度)に、N2下、0℃で滴下添加した。結果として生じた反応物を、室温で規定の時間、典型的に2~18時間撹拌し、飽和aq.NaHCO3溶液を、次にフラスコ中に注いでBBr3をクエンチし、混合物を2時間撹拌した。場合により、有機溶媒の大半を真空中で除去した後に、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。揮発性の溶媒を除去した後、生成物を濾過および水での洗浄で単離した。一部の場合では、生成物を、分取HPLCを使用して精製した。
一般的手順9:イソオキサゾール形成(スキームGP9)
NH2OH・HCl(3.0当量)およびNaOAc(3.0当量)を、CH3OH中、室温で1時間撹拌し、次にβ-ケトニトリル/-エステル(1.0当量)を混合物に添加した。反応混合物を放置して、TLC検出により判断して出発材料が完全に消費されるまで反応させた。水を、酢酸エチルで抽出した反応物に添加し、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。粗製の反応混合物を、石油精、DCM、EtOAcおよび/またはMeOHの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般的手順10:クロロ-イソオキサゾール形成(スキームGP10)
トリエチルアミン(0.6当量)を、POCl3(10当量)中のイソオキサゾール-5(4H)-オン(1.0当量)の撹拌懸濁液に、0℃で滴下添加した。混合物を60℃で規定の時間、典型的に36~50時間撹拌し、氷中に注ぎ、10%aq.KOHの添加により6~7のpHに慎重に塩基化し、DCMで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー(石油精:EtOAc、10:1)により精製して、所望のクロロイソオキサゾールを得た。
一般的手順11:TFAでのPMB脱保護(スキームGP11)
保護された基質を、TFA(0.2~0.5M濃度)およびEt3SiH(5%体積)の混合物中で、規定の温度、典型的に室温で、しかし場合により還流温度で撹拌した。一部の場合では、アニソールをEt3SiHの代わりに使用した。反応の進行をLCMSによりモニタリングした。出発材料の消費の完了の際に、典型的に1~18時間後、揮発性の溶媒を真空中で蒸発乾固し、残留物を分取HPLCで精製して、所望の脱保護された生成物を得た。あるいは、反応物が結果として懸濁液となる場合、生成物は、濾過し、次に水、および溶解度が許容される場合には有機溶媒で洗浄することにより、単離することができる。
一般的手順12:鈴木カップリング(スキームGP12)
方法1:脱気した二相性のTHF(3.5mL)および1M aq.Na2CO3(1.5mL)の溶液に、ハロゲン化(ヘテロ)アリール(1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(THF中1.0M、1.1当量)およびPdCl2(PPh3)2(0.1当量)、および混合物を100℃に加熱し、16時間撹拌した。完了の際に、反応混合物をEtOAcで希釈し、有機層を、脱脂綿を通して濾過し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(PhMe、0~20%EtOAc)による精製に供して、所望の生成物を得た。
方法2:窒素雰囲気下のトルエン/水(10:1、0.1~0.2M)中のハロゲン化(ヘテロ)アリール(1.0当量)、ホウ酸(1.3当量)、リン酸カリウム(3.0当量)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.01当量)の溶液に、Pd(OAc)2(0.005当量)を添加した。混合物を終夜100℃に加熱し、次に室温に冷却した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物を得た。
一般的手順13:アルデヒドの合成(スキームGP13)
方法1:n-BuLi(ヘキサン中1.6M、1.1当量)を、乾燥THF(0.5M)中の臭化物(1.0当量)の溶液に、10分にわたり-78℃で、窒素雰囲気下で添加した。さらに0.5時間後、DMF(3.0~6.0当量)を添加し、混合物を1時間-78℃で撹拌し、次に2時間にわたり0℃にした。飽和aq.NH4Cl溶液を添加し、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2%~10%、EtOAc/石油精)に供した。
方法2:i-PrMgCl(Et2O中2M、1.15当量)を、DCM(0.3~0.5M)中の臭化物(1.0当量)に、-2℃で3分にわたり添加した。0~6℃で40分撹拌した後、混合物を-20℃に冷却し、DMF(2.0当量)を一度に添加した。混合物を20分0℃に加温し、次に飽和aq.NaHCO3の一度での添加によりクエンチし、次にセライトパッドを通して濾過し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。必要とされる場合、化合物を、石油精、DCM、EtOAcおよび/またはMeOHの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般的手順14:オキサゾールの合成(スキームGP14)
MeOH中のアリールアルデヒド(1.0当量)、K2CO3(1.2当量)、TosMIC(1.1当量)の懸濁液を規定の時間還流温度に加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、次にH2Oを添加し、続けてEt2Oで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製の残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%~20%、EtOAc/石油精)に供して、規定のオキサゾールを得た。
一般的手順15:オキサゾールのハロゲン化(スキームGP15)
方法1:LiHMDS(THF中1.0M、1.05~1.2当量)を、乾燥THF(0.1~0.2M)中のオキサゾール(1.0当量)の溶液に、-78℃、N2雰囲気下で添加した。さらに0.5時間後、THF(2M)中のC2Cl6(1.5当量)の溶液を添加した。結果として生じた反応混合物を-78℃でさらに2時間撹拌し、14時間にわたり室温に加温した。反応物を、飽和aq.NaHCO3溶液でクエンチした。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2%~10%、EtOAc/石油精)に供した。
方法2:BrCF2CF2Br(2.0当量)およびt-BuOLi(2.0当量)を、DMF/m-キシレン(1:1の比、0.3~0.5M)中のオキサゾール(1.0当量)の溶液に添加した。結果として生じた混合物を60℃で3時間撹拌し、飽和aq.NaHCO3溶液でクエンチした。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%~10%、EtOAc/石油精)に供した。
1H NMRスペクトルを400MHzで記録した。13C NMRスペクトルを101MHzで記録した。すべての化学シフトを、残余の重水素化されていない溶媒(例えばクロロホルム)を内部標準として使用して較正し、トリメチルシラン(δ=0)に対する百万分率(δ)で報告した。薄層クロマトグラフィー(TLC)をMerck Kieselgel 60 F254シリカゲルでプレコートされた厚さ0.25mmのプレートを使用して行い、UV光(254nmおよび365nm)を使用して可視化した。液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)を、APCIまたはESI LCMSのいずれかを使用して行った。各方法は、254nmおよび214nm検出器、および逆相C8(2)5μ 50×4.6mm 100Aカラムを使用した。カラム温度は30℃であった。使用した溶離系は、溶媒A(0.1%ギ酸を有するH2O)および溶媒B(0.1%ギ酸を有するMeCN)であった。LCMS(ESI)方法:勾配は、1分間の[95%溶媒A/5%溶媒B]から開始し、1.5分にわたり[100%溶媒B]に達し、1.3分維持し、次に1.2分にわたり[95%溶媒A/5%溶媒B]に変化させた。高分解能質量スペクトル(HRMS)を、キャピラリー電圧が4000Vである、エレクトロスプレー(ESI)イオンまたは大気圧化学イオン化(APCI)供給源のいずれかに適合させた飛行時間型質量分析計、またはASAPでイオン供給源に適合させた精密質量分析計(exactive mass spectrometer)の両方で記録した。
本開示を理論により限定するものではないが、一部の実施形態では、本明細書で記載されている化合物はDes1と相互作用し、Des1活性により媒介される疾患または状態の処置に有用であり得る。本明細書で使用される場合、「相互作用」という用語は、少なくとも本開示の化合物の文脈において使用される場合、酵素の生化学的活性を部分的にまたは完全に阻害、妨害または予防するような、化合物の酵素との会合(例えば、セラミドを生成するためのジヒドロセラミド中へのΔ4二重結合の誘導)を含む。これは、他の内因性分子との反応を促進するかまたは酵素中の分解もしくは立体配置の変化を引き起こすような方法で会合する、任意の方法、例えば酵素の1つまたは複数の部位での化学的なまたは会合による結合により起こり得る。化合物の1つまたは複数の酵素との相互作用の決定は、酵素活性阻害を測定する方法、例えば実施例において説明される手順を含む、任意の好適な当該技術分野の方法に従って決定することができる。一部の実施形態では、化合物は、使用される手順に従って少なくとも測定可能なまたはそうでなければ決定可能なレベルの酵素活性阻害を示す場合に、酵素と相互作用すると考えられ得る。選択的相互作用、例えば選択的阻害は、別の酵素および/または結合部位よりも完全にまたは部分的に優先する、化合物の酵素および/またはその結合部位との相互作用を指す。
一部の実施形態では、化合物は、1つのDesアイソフォームを、他のものよりも選択的に阻害してもよい。例えば、1つまたは複数の化合物は、選択的Des1阻害剤であってもよい。他の実施形態では、1つまたは複数の化合物は、選択的Des2阻害剤であってもよい。
さらなる実施形態では、1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)活性に対して約100μM未満のIC50を示してもよい。さらなる実施形態では、1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)活性に対して約50μM未満のIC50を示してもよい。さらなる実施形態では、1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)活性に対して約10-5μM未満の範囲のIC50を示してもよい。さらなる実施形態では、1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)活性に対して約1μM未満のIC50を示してもよい。さらなる実施形態では、1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)活性に対して約1μM未満のIC50を示してもよい。またさらなる実施形態では、1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)活性に対して約0.1μM未満のIC50を示してもよい。またさらなる実施形態では、1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)活性に対して約0.01μM未満のIC50を示してもよい。またさらなる実施形態では、1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)活性に対して約0.001μM未満のIC50を示してもよい。またさらなる実施形態では、1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)活性に対して約0.0001μM未満のIC50を示してもよい。またさらなる実施形態では、1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)活性に対して約1.0~10μM、または0.1~1.0μM.、または0.01~0.1μM、または0.001~0.01μM、または0.0001~0.001μMの範囲のIC50を示してもよい。
一部の実施形態では、式(I’)および/または(II”)の1つまたは複数の化合物は、Des(例えばDes1および/またはDes2)の阻害活性を示し、したがって、所望されないもしくは過剰なDes活性により媒介される、ならびに/またはDes酵素活性の阻害が治療的に有益である疾患の処置および/もしくは予防において有用である。一部の実施形態では、式(I’)および/または(II”)の化合物は、Des1の阻害活性を示す。一部の実施形態では、Des活性、例えばDes1活性は、線維症または増殖性疾患に関連し得る。よって、理論により本開示を限定するものではないが、一部の実施形態では、Des阻害、例えばDes1阻害は、線維症または増殖性疾患の処置において有用であり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、抗増殖活性および/または抗線維化活性を示す。
Des1阻害を有する一部の化合物も、抗増殖活性を有することが示されている(Aurelio、L.ら、上記を参照されたい)。一部の実施形態では、式(I’)および/または(II”)の1つまたは複数の化合物は、抗増殖活性を示す。またさらなる実施例では、抗増殖活性は、単一の細胞系もしくは種類に対して観察され得、または2つ以上の異なる細胞系もしくはがん種において観察され得る。よって、本開示の1つまたは複数の化合物は、単一のがん種または2つ以上のがん種に対する治療において有用であり得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、例えば過剰なまたは所望されないDes1活性が関係する、例えば所望されない細胞増殖が関与する場合の、がんおよび/もしくは転移の処置もしくは阻害、または線維化疾患の処置を含む、Des1により媒介される疾患または状態の処置に有用であり得、処置または阻害有効量で対象に投与することができる。処置または阻害有効量は、所望の投薬レジメンに従って投与される場合、少なくとも部分的に所望の治療処置または阻害効果を達成する量を含むことが意図され、処置されている特定の障害または状態またはその病理の、1つもしくは複数の症状の発生頻度の緩和、除去もしくは減少、発症の予防もしくは遅延、進行の阻害、または発症もしくは進行の(部分的または完全な)停止もしくは回復の1つまたは複数を含み得る。本明細書で使用される場合、「所望されない細胞増殖の阻害」は、過剰な、制御不能の、有害なまたはそうでなければ所望されない細胞増殖、例えばがんの増殖または転移において起こり得るものを、予防する、止める、速度もしくは程度を妨害する、またはそうでなければ遅延もしくは回復することを含む。
一部の実施形態では、本開示の化合物および/またはこれらの塩もしくは溶媒和物は、したがって、抗増殖剤として、例えば所望されない細胞増殖、例えばホルモン関連がん、例えば乳がんおよび前立腺がんならびにこれらの転移を含むがん状態において認められるものの処置において、有用であり得る。本明細書で記載されている化合物による処置に適し得る他のがん状態には、肺、結腸、膵臓および脳がんと、リンパ腫が含まれる。本明細書で記載されている化合物は、一次がんの処置および/または転移(すなわち二次がん)の処置もしくは阻害において有用性を有し得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、これらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含め、線維症および/または線維化疾患の処置において有用であり得る。本明細書で使用される場合、線維症および線維化疾患は、正常な臓器または組織機能を妨害することがある、臓器または組織における過剰な繊維質の結合組織の形成、例えば傷害、例えば臓器移植、または病理学的状態、例えば炎症に対する反応性または修復の反応を含む。線維症には、血管、心臓、肺、肝臓、皮膚または腎臓組織において認められることがあり、肺線維症、肝硬変、全身性硬化症、進行性腎臓疾患および様々な心血管疾患に関連する心臓の線維症が含まれ得る。
本開示の1つまたは複数の実施形態により処置され得る線維化疾患または状態の一部の例には、特発性肺線維症および嚢胞性線維症を含む肺(pulmonary)(肺(lung))線維症;肝臓線維症(硬変)、例えば慢性肝疾患またはB型、C型もしくはD型肝炎ウイルス感染に起因するもの;心筋線維症、心房線維症および心筋梗塞(心発作)に起因する線維症を含む心臓(cardiac)(心臓(heart))線維症;腎臓線維症、例えば糖尿病性腎症に起因するもの;原発性胆汁性肝硬変、胆嚢線維症、皮膚または真皮性線維症、例えば強皮症、肥厚性瘢痕およびケロイド;骨髄線維症および腸線維症、例えばクローン病が含まれる。
一部の実施形態では、例えばDes1を阻害するかまたはそうでなければそれと相互作用する本開示の1つまたは複数の化合物は、これらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含め、代謝性疾患、特に非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)(NAFLD/NASH)の処置に有用であり得る(例えばB. Chaurasiaら、Science、2019年、365巻(6451号)、386~392頁を参照されたい)。本開示の1つまたは複数の化合物により処置され得る疾患のさらなる例には、心血管疾患、高血圧、2型糖尿病、嚢胞性線維症、慢性(chromic)腎臓疾患、糖尿病性腎症、強皮症、がん(限定されるものではないが、前立腺がん、乳がん、脳がん、肝細胞癌、多発性骨髄腫、急性リンパ性骨髄腫(lymphoid myeloma)および結腸がんを含む)、神経変性疾患、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患およびウイルス疾患が含まれ得る(Magaye、R.、R.ら、Cell. Mol. Life Sci.2019年、76巻、1107~1134頁;Vieira、C. R.ら、Chem. Biol.2010年、17巻、766~775頁)。
処置される対象には、哺乳動物対象:ヒト、霊長類、家畜動物(ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタおよびヤギを含む)、伴侶動物(イヌ、ネコ、ウサギ、モルモットを含む)および捕獲野生動物が含まれる。実験動物、例えばウサギ、マウス、ラット、モルモットおよびハムスターも、簡便な試験系を提供することができるため、企図される。非哺乳動物、例えば鳥類、両生類および魚類も、本発明のある特定の実施形態では企図され得る。
好適な投薬量および投薬レジメンは、担当医により決定されることができ、処置されている特定の状態、状態の重症度と、対象の全般的な年齢、健康および体重に依存し得る。好適な投薬量は、1μg~1gの化合物、塩または溶媒和物、例えば1μg~1mg(例えば100μg、250μg、500μg、750μg)、1mg~10mg(例えば2、5または7mg)、10mg~50mg(例えば15、20、25、30、または40mg)、50mg~100mg(例えば60、70、80、90mg)または100mg~500mg(例えば200、250、300、400mg)の範囲内にあってもよい。投薬量は、1日1回もしくは複数回(例えば2、3、または4回)、または毎週、隔週もしくは毎月、1回もしくは複数回投与されてもよい。投与は、急性障害または状態を処置するための限定された期間、例えば1、2、3もしくは4週、もしくは2もしくは3カ月にわたるものであってもよく、または慢性障害もしくは状態を処置するための長期の期間にわたり、例えば3カ月を超えて、例えば6もしくは12カ月、1~2年またはそれよりも長く行われてもよい。
活性成分は、単回用量または一連の用量で投与されてもよい。活性成分を単独で投与することが可能であるが、組成物として、好ましくは医薬組成物として、1つまたは複数の薬学的に許容される添加剤とともに提供することが好ましい。化合物はまた、1つまたは複数の他の治療剤および/または抗増殖もしくは抗がん剤との組合せとして、包装されるかまたは提供されてもよい。組合せの構成成分は、必要により、同時にまたは別の時間に単一の組成物または別の組成物としてのいずれかで、互いに合わせて投与されてもよい。よって、本明細書で企図される組成物は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、唯一の治療剤もしくは抗増殖剤/抗がん剤もしくは抗線維化剤として含有してもよく、または1つもしくは複数のさらなる治療剤もしくは抗増殖剤/抗がん剤もしくは抗線維化剤をさらに含有してもよい。よって、本開示は、過剰なまたは所望されないスフィンゴシンキナーゼ活性が関係する疾患または状態の処置のための、または所望されない細胞増殖の阻害のための、例えばがんの処置または転移の阻害もしくは予防、または線維化疾患の処置における、医薬の製造における、式(I’)または(I”)の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用にも関する。
そのような組成物の製剤は当業者に周知であり、例えばRemington’s Pharmaceutical Sciences、第21版、Mack Publishing、2005年を参照されたい。組成物は、任意の好適な添加剤、担体、希釈剤または賦形剤を含有してもよい。これらはすべての従来の溶媒、分散媒、充填剤、固体担体、コーティング、抗真菌および抗菌剤、皮膚透過剤(dermal penetration agent)、界面活性剤、等張剤および吸収剤等を含む。本発明の組成物はまた、他の補助的な生理学的活性剤も含んでもよいことが理解されるであろう。
添加剤は、組成物の他の成分と適合性であり対象に有害でないという意味で、薬学的に許容されなければならない。組成物には、経口、直腸、経鼻、局所的(経皮、口腔内および舌下を含む)、膣内または非経口(parental)(皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む)投与に好適なものが含まれる。組成物は、単位剤形で簡便に提供することができ、製薬分野において周知の任意の方法により調製することができる。そのような方法は、活性成分を、1つまたは複数の副成分を構成する添加剤と混合する(bringing into association)ステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体添加剤または微細化した固体添加剤または両方と均質かつ十分に混合し、次に必要とされる場合に生成物を成形することにより調製される。
本開示の化合物を含む組成物は、対象に、経口、非経口、局所、直腸内、膣内を含む任意の好適な方法により、または吸入により投与されてもよい。
経口投与に好適な本発明の組成物は、個々の単位、例えば各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤として、粉末もしくは顆粒として、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁化剤として、または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして、提供されてもよい。
経口投与に好適な本発明の組成物は、個々の単位、例えば各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤として、粉末もしくは顆粒として、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁化剤として、または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして、提供されてもよい。
錠剤は、必要に応じて1つまたは複数の補助成分とともに、圧縮または成形により作られてもよい。圧縮錠剤は、好適な機械中で、必要に応じて結合剤(例えば不活性な希釈剤)、保存剤 崩壊剤(例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、表面活性剤または分散剤と混合した、自由流動形態、例えば粉末または顆粒の活性成分を圧縮することにより、調製されてもよい。成形された錠剤は、好適な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を成形することにより作られてもよい。錠剤は、必要に応じてコーティングまたは刻み目をつけられてもよく、例えば所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。錠剤は、胃ではなく腸の部分で放出をもたらすために、必要に応じて腸溶コーティングされて提供されてもよい。
口腔中の局所投与に好適な組成物には、風味付けされた基剤(base)、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントガム中に活性成分を含むロゼンジ、不活性な主成分中、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアガム中に活性成分を含むトローチ、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口液が含まれる。
皮膚への局所投与に好適な組成物は、任意の好適な担体または基剤中に溶解または懸濁した化合物を含み得、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏等の形態であってもよい。好適な担体には、鉱物油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。経皮送達のためのデバイス、例えばパッチも、本発明の化合物を投与するために使用されてもよい。
直腸投与のための組成物は、例えばココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含む好適な基剤を有する坐剤として提供されてもよい。
膣内投与に好適な組成物は、活性成分に加えて当該技術分野において適切であることが公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレー製剤として提供されてもよい。
膣内投与に好適な組成物は、活性成分に加えて当該技術分野において適切であることが公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレー製剤として提供されてもよい。
非経口投与に好適な組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および組成物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の等張の滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁化剤が含まれる。組成物は、単位用量または複数用量の密閉された容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする、フリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存されてもよい。即時の注射溶液および懸濁化剤は、前に記載した類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
好ましい単位用量の組成物は、本明細書において上で説明されたような、活性成分の1日用量もしくは単位、1日の副投与量、またはその適切な画分を含有するものである。
特に上で述べた活性成分に加えて、本開示の組成物は、当該組成物の種類を考慮して、当該技術分野において慣習的な他の添加剤または薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものには、結合剤、甘味料、増粘剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および/または時間遅延剤(time delay agent)等のさらなる薬剤が含まれ得ることを理解されたい。好適な甘味料には、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが含まれる。好適な崩壊剤には、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が含まれる。好適な香味剤には、ペパーミント油、ウィンターグリーンの油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー香味料が含まれる。好適なコーティング剤には、アクリル酸および/もしくはメタクリル酸ならびに/もしくはこれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラックまたはグルテンが含まれる。好適な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンE、アルファ-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが含まれる。好適な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは滑石が含まれる。好適な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。
特に上で述べた活性成分に加えて、本開示の組成物は、当該組成物の種類を考慮して、当該技術分野において慣習的な他の添加剤または薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものには、結合剤、甘味料、増粘剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および/または時間遅延剤(time delay agent)等のさらなる薬剤が含まれ得ることを理解されたい。好適な甘味料には、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが含まれる。好適な崩壊剤には、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が含まれる。好適な香味剤には、ペパーミント油、ウィンターグリーンの油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー香味料が含まれる。好適なコーティング剤には、アクリル酸および/もしくはメタクリル酸ならびに/もしくはこれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラックまたはグルテンが含まれる。好適な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンE、アルファ-トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが含まれる。好適な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは滑石が含まれる。好適な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。
本開示は、式(I’)および(I”)のプロドラッグにも関する。式(I’)または(I”)の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲および精神内にある。「プロドラッグ」という用語は、最も広い意味で使用され、酵素的または加水分解的のいずれかで、in vivoで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は当業者に容易に想起され、例えば、遊離チオールもしくはヒドロキシ基がエステル、例えばホスホネート、スルホネートおよびカルボキシエステル、例えば酢酸エステルもしくはチオエステルに変換される化合物、または遊離アミノ基がアミド、例えばカルボキシ、ホスホネートもしくはスルホネートアミドに変換される化合物が挙げられるであろう。例えばエステルおよびアミドプロドラッグを調製するための、本発明の化合物をアシル化するための手順は、当該技術分野において周知であり、好適な触媒または塩基の存在下での、適切なカルボン酸無水物または塩化物を用いた化合物の処置が挙げられ得る。カルボン酸(カルボキシ)基のエステルも企図される。好適なエステル C1~6アルキルエステル;C1~6アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルまたはエトキシメチル;C1~6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル;フタリジルエステル;C3~8シクロアルコキシカルボニルC1~6アルキルエステル、例えば、1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル、例えば、5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチル;およびC1~6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1-メトキシカルボニルオキシエチル。アミノ官能基のプロドラッグには、アミド(例えば、Adv.BioSci.、1979年、20巻、369頁、Kyncl、J.らを参照されたい)、エナミン(例えば、J. Pharm.Sci.、1971年、60巻、1810頁、Caldwell、H.らを参照されたい)、シッフ塩基(例えば、米国特許第2,923,661号およびAntimicrob.Agents Chemother.、1981年、19巻、1004頁、Smyth,R.らを参照されたい)、オキサゾリジン(例えば、J. Pharm.Sci、1983年、72巻、1294頁、Johansen,M.らを参照されたい)、マンニッヒ塩基(例えば、J. Pharm.Sci.1980年、69巻、44頁、Bundgaard,H.らおよびJ. Am. Chem.Soc.、1959年、81巻、1198頁、Gottstein,W.らを参照されたい)、ヒドロキシメチル誘導体(例えば、J. Pharm.Sci、1981年、70巻、855頁、Bansal,P.らを参照されたい)ならびにN-(アシルオキシ)アルキル誘導体およびカルバメート(例えば、J. Med. Chem.、1980年、23巻、469頁、Bodor,N.ら、J. Med. Chem.、1984年、27巻、1037頁、Firestone,R.ら、J. Med. Chem.、1967年、10巻、960頁、Kreiger,M.ら、米国特許第5,684,018号およびJ. Med. Chem.、1988年、31巻、318~322頁、Alexander,J.らを参照されたい)が含まれる。好適なプロドラッグの選択および調製のための他の従来の手順は、当該技術分野において公知であり、例えば、WO00/23419;Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、Elsevier Science Publishers、1985年;Methods in Enzymology、42巻:309~396頁、K. Widder編、Academic Press、1985年;A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編、第5章、113~191頁(1991年);Advanced Drug Delivery Reviews、8巻;1~38頁(1992年);Journal of Pharmaceutical Sciences、77巻;285頁(1988年)、H. Bundgaard、ら;Chem Pharm Bull、32692(1984年)、N. Kakeyaら、ならびにThe Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action、第8章、352~401頁、Academic press,Inc.、1992年に記載されている。
本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩には、これらに限定されるものではないが、薬学的に許容される無機酸の塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸、または薬学的に許容される有機酸の塩、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベネゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、フェンジゾ酸、4-4’-メチレンビス-3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、o-(p-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、4’-4”-ジヒドロキシトリフェニルメタン-2-カルボン酸および吉草酸が含まれ得る。塩基性塩には、これらに限定されるものではないが、薬学的に許容されるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムを用いて形成されるものが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、または硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルのような薬剤を用いて、四級化されてもよい。
態様、実施形態また実施例のいずれかにおける、本明細書で記載されている化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の一例は、塩酸塩である。
本開示の化合物は、遊離化合物もしくは塩として、または溶媒和物として結晶形態であり得、両方の形態が本開示の範囲内であることが意図されている。「溶媒和物」という用語は、溶質、すなわち本開示の化合物の1つまたは複数の分子、および溶媒の1つまたは複数の分子により形成される複合体または凝集物を指す。好適な溶媒は、当業界で十分理解されており、例えば、水を含んで、すなわち水和物を形成し、また、通例の有機溶媒、例えばアルコール(MeOH、エタノール、イソプロパノール)および酢酸を含む。溶媒和の方法、例えば、適切な溶媒からの再結晶化は、当技術分野内で一般に公知である。
本開示の化合物は、遊離化合物もしくは塩として、または溶媒和物として結晶形態であり得、両方の形態が本開示の範囲内であることが意図されている。「溶媒和物」という用語は、溶質、すなわち本開示の化合物の1つまたは複数の分子、および溶媒の1つまたは複数の分子により形成される複合体または凝集物を指す。好適な溶媒は、当業界で十分理解されており、例えば、水を含んで、すなわち水和物を形成し、また、通例の有機溶媒、例えばアルコール(MeOH、エタノール、イソプロパノール)および酢酸を含む。溶媒和の方法、例えば、適切な溶媒からの再結晶化は、当技術分野内で一般に公知である。
式(I’)のある化合物は、不斉中心を所有し得、したがって1つ超の立体異性体、例えば鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在することが可能であることも認識される。本発明は、したがって光学活性化合物、および1つまたは複数の不斉中心で実質的に純粋な異性体形態の化合物、例えば、約90%ee超、例えば約95%または97%eeまたは99%ee超を有する鏡像異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの異性体の混合物にも関する。そのような異性体は、例えば、キラル中間体を使用して不斉合成により調製され得、酵素または混合物は、従来の方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶化または分割剤の使用により分割され得る。
本開示の化合物は、獣医学的組成物に使用するために提示されることもある。これらは、当業界で公知の任意の好適な手段により調製され得る。そのような組成物の例は以下に適合するものを含む:
経口投与、外用(例えば水性および非水性液剤または懸濁液剤を含む水薬)、錠剤、ボーラス剤、散剤、粒剤、家畜飼料と混和するためのペレット剤、舌に塗布するためのペースト剤;
非経口投与、例えば無菌液剤または懸濁液剤としての皮下、筋肉内または静脈内注射;
局所塗布、例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤等。
経口投与、外用(例えば水性および非水性液剤または懸濁液剤を含む水薬)、錠剤、ボーラス剤、散剤、粒剤、家畜飼料と混和するためのペレット剤、舌に塗布するためのペースト剤;
非経口投与、例えば無菌液剤または懸濁液剤としての皮下、筋肉内または静脈内注射;
局所塗布、例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤等。
以下の実施例は、本開示のいくつかの実施形態を例証する目的のために示されているが、以上に記載されている一般原則を限定すると解釈されるべきではない。
実施例1
1.5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシピコリンアミド(スキーム1)
1.5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシピコリンアミド(スキーム1)
アセトン(6mL)および25%NaHCO3(aq.)(4mL)中のメチル5-アミノピコリネート(0.380g、2.50mmol)の懸濁液に、アセトン(2mL)中のチオホスゲン(0.230mL、3.00mmol)の溶液を0℃で添加し、混合物を室温で1h撹拌した。混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(2×15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、メチル5-イソチオシアネートピコリネートをクリーム色半固体(0.387g、80%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.55 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.7 (C=O), 147.0 (CH), 145.3 (C), 141.5 (C), 133.2 (CH), 132.8 (C), 126.0 (CH), 53.3 (CH3).LCMS Rf(min)=5.52、MS m/z=195.1[M+H]+。
アセトン(10mL)中の2-ブロモ-4’-クロロアセトフェノン(0.20g、0.75mmol)およびNaN3(0.097g、1.5mmol)の溶液を室温で16h撹拌した。反応混合物を次いで真空で濃縮し、残留物をDCM(30mL)に再溶解し、H2O(2×15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、橙色半固体(0.14g)に濃縮した。2-アジド-1-(4-クロロフェニル)エタン-1-オン(0.094g、0.41mmol)を次いで乾燥1,4-ジオキサン(4mL)に溶解し、メチル5-イソチオシアネートピコリネート(0.080g、0.41mmol)およびPPh3(0.11g、0.41mmol)を添加し、混合物を90℃に1.5h加熱した。混合物を次いで固体に濃縮し、DCMで粉砕し、メチル5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネートをクリーム色固体(0.089g、73%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H, NH), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.9 (C=O), 155.5 (C), 143.8 (C), 139.5 (C), 138.9 (C), 138.5 (CH), 131.7 (C), 129.2 (CH), 126.6 (C), 126.0 (CH), 124.5 (CH), 123.4 (CH), 122.5 (CH), 52.0 (CH3).
H2O(0.75mL)中のLiOH.H2O(0.031g、0.74mmol))を、1,4-ジオキサン(1.5mL)およびEtOH(1.5mL)中のメチル5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.081g、0.25mmol)の溶液に添加し、混合物を還流温度で3.5h加熱した。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にNaCl(0.5g)を添加し、続いて1.0M HCl(aq.)を0℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(3mL)で洗浄し、5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸を黄色固体として得、これをH2Oから再結晶させた(0.67g、86%収率)。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H, NH), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.7 (C=O), 155.9 (C), 143.5* (C), 137.4 (CH), 131.6 (C), 129.1 (CH), 126.7* (C), 124.8 (CH), 124.4 (CH), 123.4 (CH), 123.0 (CH).
*第四級炭素の共鳴重複
乾燥DMF(1.5mL)中の5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.040g、0.13mmol)、HOBt.H2O(0.021g、0.15mmol)およびEDCI.HCl(0.032g、0.17mmol)の溶液を室温で2h撹拌した。この後、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.10g、0.64mmol)およびEt3N(0.090mL、0.64mmol)を添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。DMFを真空で除去し、トルエン(2mL×3)で洗浄して、このプロセスを補助した。H2O(2mL)を次いで添加し、混合物を室温で10min撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、H2O(1mL)で洗浄した、灰色固体(0.035g)を得、これを、DCM中25%EtOAcで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、N-(ベンジルオキシ)-5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドを白色固体(0.017g、32%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H, NH), 11.02 (s, 1H, NH), 8.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 4.93 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.6 (C=O), 155.7 (C), 143.7 (C), 142.1 (C), 138.5 (C), 137.2 (CH), 136.0 (C), 131.8 (C), 129.2 (CH), 128.8 (CH), 128.3 (CH), 128.3 (CH), 126.6 (C), 124.5 (CH), 123.4 (CH), 123.4 (CH), 123.0 (CH), 77.1 (CH2).LCMS Rf(min)=3.58、MS m/z=420.8[M+H]+。
H2O(0.75mL)中のLiOH.H2O(0.031g、0.74mmol))を、1,4-ジオキサン(1.5mL)およびEtOH(1.5mL)中のメチル5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.081g、0.25mmol)の溶液に添加し、混合物を還流温度で3.5h加熱した。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にNaCl(0.5g)を添加し、続いて1.0M HCl(aq.)を0℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(3mL)で洗浄し、5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸を黄色固体として得、これをH2Oから再結晶させた(0.67g、86%収率)。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H, NH), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.7 (C=O), 155.9 (C), 143.5* (C), 137.4 (CH), 131.6 (C), 129.1 (CH), 126.7* (C), 124.8 (CH), 124.4 (CH), 123.4 (CH), 123.0 (CH).
*第四級炭素の共鳴重複
乾燥DMF(1.5mL)中の5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.040g、0.13mmol)、HOBt.H2O(0.021g、0.15mmol)およびEDCI.HCl(0.032g、0.17mmol)の溶液を室温で2h撹拌した。この後、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.10g、0.64mmol)およびEt3N(0.090mL、0.64mmol)を添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。DMFを真空で除去し、トルエン(2mL×3)で洗浄して、このプロセスを補助した。H2O(2mL)を次いで添加し、混合物を室温で10min撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、H2O(1mL)で洗浄した、灰色固体(0.035g)を得、これを、DCM中25%EtOAcで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、N-(ベンジルオキシ)-5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドを白色固体(0.017g、32%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H, NH), 11.02 (s, 1H, NH), 8.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 4.93 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.6 (C=O), 155.7 (C), 143.7 (C), 142.1 (C), 138.5 (C), 137.2 (CH), 136.0 (C), 131.8 (C), 129.2 (CH), 128.8 (CH), 128.3 (CH), 128.3 (CH), 126.6 (C), 124.5 (CH), 123.4 (CH), 123.4 (CH), 123.0 (CH), 77.1 (CH2).LCMS Rf(min)=3.58、MS m/z=420.8[M+H]+。
ヘプタン(0.22mL、0.22mmol)中のBBr3 1.0Mを、乾燥DCM(1mL)中のN-(ベンジルオキシ)-5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.047g、0.11mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、混合物を室温で2h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をsat.NaHCO3(aq.)(3mL)中で懸濁し、室温で20min撹拌した。沈殿物を濾過し、H2O(10mL)およびEt2O(2mL)で洗浄し、表題化合物を褐色固体(0.030g、81%収率)として得た。Mp264~269℃ dec。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H, NH), 10.97 (s, 1H, OH), 8.96 (s, 1H, NH), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.4 (C=O), 155.7 (C), 143.6 (C), 142.7 (C), 138.0 (C), 137.1 (CH), 131.6 (C), 129.1 (CH), 126.6 (C), 124.4 (CH), 123.4 (CH), 123.3 (CH), 122.6 (CH).LCMS Rf(min)=5.73、MS m/z=329.0[M-H]-。HRMS(ESI)C15H12ClN4O3
+[M+H]+の計算値331.0592、実測値331.0593。
2.N-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム1)
(中間体A - 2-アジド-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン)アジ化ナトリウム(2当量)を、アセトン(10mL)中の2-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(0.400g、1.498mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で1h撹拌した。アジド中間体の形成の際に、混合物を残留物に濃縮してから、DCM(30mL)とH2O(10mL)との間で分配した。有機層を収集し、aq.層をDCM(3×20mL)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、2-アジド-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンを橙色半固体(0.327g、95.3%収率)として得た。
2.N-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム1)
(中間体A - 2-アジド-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン)アジ化ナトリウム(2当量)を、アセトン(10mL)中の2-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(0.400g、1.498mmol)の溶液に添加し、混合物を室温で1h撹拌した。アジド中間体の形成の際に、混合物を残留物に濃縮してから、DCM(30mL)とH2O(10mL)との間で分配した。有機層を収集し、aq.層をDCM(3×20mL)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、2-アジド-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンを橙色半固体(0.327g、95.3%収率)として得た。
乾燥1,4-ジオキサン(8mL)中の2-アジド-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(0.279g、1.22mmol)、メチル5-イソチオシアネートピコリネート(0.250g、1.22mmol)およびPPh3(0.320g、1.22mmol)の溶液を、90℃に1.5h加熱した。冷却の際に、混合物を固体に濃縮し、DCM(5mL)で粉砕し、メチル5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネートをオフホワイト固体(0.256g、58%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H, NH), 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.80 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.9 (C=O), 156.1 (C), 143.5 (C), 139.7 (C), 138.9 (C), 138.6 (CH), 131.4 (C), 127.1 (C), 126.2 (q, J = 3.9 Hz, CF3), 126.1 (CH), 125.3 (CH), 123.2*(CH), 122.8 (CH), 52.1 (CH3).LCMS Rf(min)=5.98、MS m/z=364.1[M+H]+。
*CHの共鳴重複(ピリジン環からのCHおよびオキサゾールからのCH)
(中間体B - 5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸)H2O(1mL)中のLiOH.H2O(0.052g、1.2mmol))を、1,4-ジオキサン(2mL)およびEtOH(2mL)中のメチル5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.15g、0.41mmol)の溶液に添加し、混合物を還流温度で3h加熱した。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にNaCl(0.5g)を添加し、続いて1.0M HCl(aq.)を0℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(3mL)で洗浄し、5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸を黄色固体として得、これをH2Oから再結晶させた(0.12g、84%収率)。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 2H, OH, NH), 8.78 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.3 (C=O), 156.4 (C), 143.6 (C), 138.5 (C), 138.3 (CH), 131.6 (C), 127.6 (C), 127.3 (C), 126.3 (q, J = 3.7 Hz, CF3), 125.8 (CH), 125.4 (CH), 123.4* (CH), 123.2 (CH).
*CHの共鳴重複(ピリジン環からのCHおよびオキサゾールからのCH)
乾燥DMF(2mL)中の5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.050g、0.14mmol)、HOBt.H2O(0.022g、0.17mmol)およびEDCI.HCl(0.034g、0.18mmol)の溶液を室温で2h撹拌した。この後、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.11g、0.69mmol)およびEt3N(0.10mL、0.69mmol)を添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。混合物を次いでEtOAc(20mL)で希釈し、H2O(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、灰色固体(0.092g)に濃縮し、これを石油精(4mL)で粉砕し、N-(ベンジルオキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドを白色固体(0.024g、39%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H, NH), 11.12 (s, 1H, NH), 8.77 (s, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 4.93 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.5 (C=O), 156.2 (C), 143.3 (C), 142.2 (C), 138.4 (C), 137.2 (CH), 136.0 (C), 131.5 (C), 128.7 (CH), 128.3 (CH), 128.2 (CH), 127.0 (C), 126.1 (q, J = 3.8 Hz, CF3), 125.3 (CH), 123.5 (CH), 123.1*(CH), 123.0 (CH), 77.1 (CH2).LCMS Rf(min)=3.58、MS m/z=454.8[M+H]+。
*CHの共鳴重複(ピリジン環からのCHおよびオキサゾールからのCH)
*CHの共鳴重複(ピリジン環からのCHおよびオキサゾールからのCH)
(中間体B - 5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸)H2O(1mL)中のLiOH.H2O(0.052g、1.2mmol))を、1,4-ジオキサン(2mL)およびEtOH(2mL)中のメチル5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.15g、0.41mmol)の溶液に添加し、混合物を還流温度で3h加熱した。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にNaCl(0.5g)を添加し、続いて1.0M HCl(aq.)を0℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(3mL)で洗浄し、5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸を黄色固体として得、これをH2Oから再結晶させた(0.12g、84%収率)。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 2H, OH, NH), 8.78 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.3 (C=O), 156.4 (C), 143.6 (C), 138.5 (C), 138.3 (CH), 131.6 (C), 127.6 (C), 127.3 (C), 126.3 (q, J = 3.7 Hz, CF3), 125.8 (CH), 125.4 (CH), 123.4* (CH), 123.2 (CH).
*CHの共鳴重複(ピリジン環からのCHおよびオキサゾールからのCH)
乾燥DMF(2mL)中の5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.050g、0.14mmol)、HOBt.H2O(0.022g、0.17mmol)およびEDCI.HCl(0.034g、0.18mmol)の溶液を室温で2h撹拌した。この後、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.11g、0.69mmol)およびEt3N(0.10mL、0.69mmol)を添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。混合物を次いでEtOAc(20mL)で希釈し、H2O(3×10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、灰色固体(0.092g)に濃縮し、これを石油精(4mL)で粉砕し、N-(ベンジルオキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドを白色固体(0.024g、39%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H, NH), 11.12 (s, 1H, NH), 8.77 (s, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 4.93 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.5 (C=O), 156.2 (C), 143.3 (C), 142.2 (C), 138.4 (C), 137.2 (CH), 136.0 (C), 131.5 (C), 128.7 (CH), 128.3 (CH), 128.2 (CH), 127.0 (C), 126.1 (q, J = 3.8 Hz, CF3), 125.3 (CH), 123.5 (CH), 123.1*(CH), 123.0 (CH), 77.1 (CH2).LCMS Rf(min)=3.58、MS m/z=454.8[M+H]+。
*CHの共鳴重複(ピリジン環からのCHおよびオキサゾールからのCH)
ヘプタン(0.33mL、0.33mmol)中のBBr3 1.0Mを、乾燥DCM(1.5mL)中のN-(ベンジルオキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.050g、0.11mmol)の溶液に0℃で添加し、混合物を室温で3h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をsat.NaHCO3(aq.)(3mL)中で懸濁し、室温で20min撹拌した。沈殿物を濾過し、H2O(10mL)およびEt2O(2mL)で洗浄し、表題化合物を黄色固体(0.021g、53%収率)として得た。Mp184~188℃。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H, NH), 11.07 (s, 1H, OH), 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H, NH), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.78 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.4 (C=O), 156.3 (C), 143.2 (C), 142.8 (C), 137.9 (C), 137.2 (CH), 131.5 (C), 127.3 (C), 126.1 (q, J = 3.9 Hz, CF3), 125.3 (CH), 123.5 (CH), 123.1* (CH), 122.6 (CH).LCMS Rf(min)=3.66、MS m/z=364.8[M+H]+。HRMS(ESI)C16H11F3N4O3
+[M+H]+の計算値365.0856、実測値365.0856。
*CHの共鳴重複(ピリジン環からのCHおよびオキサゾールからのCH)
3.N’-ヒドロキシ-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ニコチンイミドアミド塩酸塩(スキーム2)
*CHの共鳴重複(ピリジン環からのCHおよびオキサゾールからのCH)
3.N’-ヒドロキシ-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ニコチンイミドアミド塩酸塩(スキーム2)
THF(4mL)および25%NaHCO3(aq.)(5mL)中の6-アミノ-3-ピリジンカルボニトリル(0.300g、2.52mmol)の懸濁液に、THF(1mL)中のチオホスゲン(0.210mL、2.77mmol)の溶液を0℃で添加し、混合物を室温で0.5h撹拌した。混合物を次いでDCM(20mL)で希釈し、H2O(2×10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、暗褐色油状物に濃縮し、これを、100%DCMで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、6-イソチオシアネートニコチノニトリルを薄褐色半固体(0.117g、29%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ153.3 (CH), 149.9 (C), 145.9 (C), 142.0 (CH), 119.5 (CH), 116.0 (C), 107.9 (C).LCMS Rf(min)=3.11、MS m/z=161.9[M+H]+。
乾燥1,4-ジオキサン(3mL)中の2-アジド-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(中間体A)(0.074g、0.33mmol)、6-イソチオシアネートピコリノニトリル(0.052g、0.32mmol)およびPPh3(0.085g、0.32mmol)の溶液を、90℃に1.5h加熱した。冷却の際に、混合物を褐色固体に濃縮し、これをDCM(4mL)で粉砕し、6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ニコチノニトリルを白色固体(0.11g、100%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H, NH), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.82 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.2 (C), 154.3 (C), 152.3 (CH), 143.9 (C), 141.9 (CH), 131.3 (C), 126.1 (q, J = 3.9 Hz, CF3), 125.1 (CH), 123.3* (CH), 122.8 (C), 117.7 (C), 110.3 (CH), 101.2 (C).LCMS Rf(min)=3.24、MS m/z=129.0[M-H]-。
* 2つのCHの共鳴重複(ピリジン環からのCHおよびオキサゾール環からのCH)
* 2つのCHの共鳴重複(ピリジン環からのCHおよびオキサゾール環からのCH)
EtOH(3mL)中の6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ニコチノニトリル(0.050g、0.15mmol)、HONH2.HCl(0.042g、0.60mmol)およびEt3N(0.085mL、0.60mmol)の溶液を、還流温度で16h加熱した。冷却の際に、混合物をH2O(5mL)で希釈し、生じた沈殿物を濾過し、H2O(3mL)で洗浄し、クリーム色固体(0.045g)を得た。この材料を、次いでEtOAc(1mL)中で希釈することにより塩処理し、1,4-ジオキサン(0.030mL、0.12mmol)中の4.0M HClを添加し、室温で16h撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、EtOAc(3mL)で洗浄し、黄色固体(0.027g)を得、これを、AA 30-100B溶媒系RP-HPLCを使用してさらに精製して、表題化合物を淡黄色固体(0.012g、22%収率)として得た。Mp257~261℃。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H, NH), 9.77 (s, 1H, OH), 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 6.04 (s, 2H, NH2). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.7 (C), 154.3 (C), 146.0* (CH), 143.7 (C), 137.4 (CH), 131.4† (C), 126.1 (q, J = 3.7 Hz, CF3), 125.6 (C), 125.1 (CH), 123.3‡ (CH), 122.9 (C).LCMS Rf(min)=4.91、MS m/z=362.0[M-H]-。HRMS(ESI)C16H13F3N5O2
+[M+H]+の計算値364.1016、実測値364.1012。
*欠落している共鳴:CHシグナルは、HSQCを使用して見出された13C NMRによればシグナルノイズ比を下回る
†第四級炭素の共鳴重複
‡CHの共鳴重複(-CF3で置換されている環)
4.N-(6-(ヒドロキシアミノ)ピリジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(スキーム3)
*欠落している共鳴:CHシグナルは、HSQCを使用して見出された13C NMRによればシグナルノイズ比を下回る
†第四級炭素の共鳴重複
‡CHの共鳴重複(-CF3で置換されている環)
4.N-(6-(ヒドロキシアミノ)ピリジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(スキーム3)
DCM(1.5mL)および25%NaHCO3(aq.)(1.5mL)中の6-ニトロピリジン-3-アミン(0.050g、0.36mmol)の懸濁液に、ニートチオホスゲン(0.030mL、0.40mmol)を0℃で添加し、混合物を室温で16h撹拌した。この後、混合物をDCM(30mL)で希釈し、H2O(2×15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、5-イソチオシアネート-2-ニトロピリジンをクリーム色固体(0.051g、79%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 3.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.4 (C), 145.8 (CH), 143.4 (C), 135.6 (CH), 135.5 (C), 119.3 (CH).LCMS Rf(min)=5.43、MS m/z=180.1[M+H]+。
1,4-ジオキサン中の2-アジド-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(中間体A)(0.425g、1.86mmol)、5-イソチオシアネート-2-ニトロピリジン(0.336g、1.86mmol)およびPPh3(0.486g、1.86mmol)の溶液を、90℃に1.5h加熱した。冷却の際に、混合物を暗褐色固体に濃縮し、これをDCM(5mL)で粉砕し、N-(6-ニトロピリジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミンを褐色固体(0.432g、67%収率)として得た。Mp319~324℃。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H, NH), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (s, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.7 (C), 149.9 (C), 143.9 (C), 141.1 (C), 136.7 (CH), 131.3 (C), 127.7 (C), 126.2 (q, J = 3.8 Hz, CF3), 125.2 (CH), 124.9 (CH), 123.4* (CH), 120.0 (CH).LCMS Rf(min)=3.96、MS m/z=350.8[M+H]+。HRMS(ESI)C15H10F3N4O3
+[M+H]+の計算値351.0700、実測値351.0703。
*共鳴の重複(-CF3で置換されている環)
*共鳴の重複(-CF3で置換されている環)
Pd/C10%(0.025g)を、MeOH(1.5mL)中のN-(6-ニトロピリジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.040g、0.11mmol)の溶液に添加し、混合物を真空下に置き、H2×3でフラッシュして、一切の酸素を除去した。反応混合物を次いで、H2ガス下で、室温で16h撹拌した。この後、溶液を、celiteを通して濾過して、Pd/Cを除去し、薄褐色固体(0.028g)に濃縮し、これをEtOAc(4mL)で粉砕し、表題化合物をクリーム色固体(0.011g、29%収率)として得た。Mp212~215℃。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H, NH), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H, NH), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H, OH), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (ABq, J = 8.7 Hz, 4H), 7.66 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.9 (C), 157.7 (C), 142.4 (C), 136.8 (CH), 131.8 (C), 128.9 (C), 127.6 (CH), 126.0 (q, J = 3.9 Hz, CF3), 125.6 (CH), 122.9 (C), 122.6* (CH), 107.4 (CH).LCMS Rf(min)=4.89、MS m/z=336.8[M+H]+。HRMS(ESI)C15H12F3N4O2
+[M+H]+の計算値337.0907、実測値337.0905。
*共鳴の重複(-CF3で置換されている環)
5.5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキシミドアミド(スキーム4、X=H)
*共鳴の重複(-CF3で置換されている環)
5.5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキシミドアミド(スキーム4、X=H)
H2SO4(3mL)をMeOH(250mL)中の4-(トリフルオロメチル)安息香酸(10.000g、52.598mmol)に0℃で滴下添加し、混合物を16h還流させた。冷却の際に、ヒドラジン一水和物(73.700mL)を添加し、混合物を室温で1h撹拌した。溶液を次いで減圧下で濃縮した。氷水を添加し、生じた沈殿物を濾過し、H2O(10mL)およびEt2O(3mL)で洗浄し、4-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドを白色結晶性固体(0.847g、78.9%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 150.1, 132.4, 129.2, 121.2, 120.6.LCMS Rf(min)=5.29、MS m/z=220.1[M+H]+。
チオホスゲン(1.1当量)を、トルエン(40mL)中の5-アミノピコリノニトリル(1.000g、8.394mmol)の懸濁液に添加し、混合物を還流温度で2h加熱した。揮発性物質を次いで真空で除去し、残留物を乾燥DMF(6mL)に再溶解した。溶液に4-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド(1当量)を次いで添加し、混合物を室温で16h撹拌した。EDCI・HCl(1.2当量)を次いで添加し、混合物を60℃で2h加熱した。冷却の際に、H2O(5mL)を添加し、混合物を室温で0.5h撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(5mL)およびDCM(2mL)で洗浄し、5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを黄色固体(1.165g、86.1%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.93, 158.24, 140.94, 139.00, 130.40, 127.70, 127.07, 126.93, 125.08, 124.09, 118.32.LCMS Rf(min)=3.381、MS m/z=331.8[M+H]+。
EtOH(2mL)中の5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.076g、0.229mmol)、NH2OH(2.5当量)およびEt3N(2.5当量)の溶液を、還流温度に4h加熱した。反応が完了したら、粗物質を、95%A:5%Bから100%B溶媒系で分取HPLCを使用して精製した。TFAおよびACNを、回転蒸発を通して、またH2Oを、フリーズドライヤーの使用を通して除去し、表題化合物を白色固体(0.036g、43.1%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ165.77, 164.00, 159.82, 159.69, 157.60, 143.84, 138.49, 137.54, 137.44, 127.29, 126.67, 126.52, 126.45, 125.17, 125.17, 124.22, 122.80, 122.46.LCMS Rf(min)=4.926、MS m/z=364.8[M+H]+。HRMS(ESI)C15H12F3N6O2
+[M+H]+の計算値365.097、実測値365.0968。
6.5-((5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシミドアミド(スキーム4、X=F)
H2SO4(0.270mL)を、MeOH(25mL)中の3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.000g、4.805mmol)に0℃で滴下添加し、混合物を16h還流させた。冷却の際に、ヒドラジン一水和物(6.730mL)を添加し、混合物を室温で1h撹拌した。溶液を次いで減圧下で濃縮した。氷水を添加し、生じた沈殿物を濾過し、H2O(10mL)およびEt2O(3mL)で洗浄し、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドを白色結晶性固体(0.869g、81.4%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.15 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 150.1, 132.4, 129.2, 121.2, 120.6.LCMS Rf(min)=3.003、MS m/z=222.9[M+H]+。
6.5-((5-[3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシピリジン-2-カルボキシミドアミド(スキーム4、X=F)
H2SO4(0.270mL)を、MeOH(25mL)中の3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)安息香酸(1.000g、4.805mmol)に0℃で滴下添加し、混合物を16h還流させた。冷却の際に、ヒドラジン一水和物(6.730mL)を添加し、混合物を室温で1h撹拌した。溶液を次いで減圧下で濃縮した。氷水を添加し、生じた沈殿物を濾過し、H2O(10mL)およびEt2O(3mL)で洗浄し、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジドを白色結晶性固体(0.869g、81.4%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.15 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 150.1, 132.4, 129.2, 121.2, 120.6.LCMS Rf(min)=3.003、MS m/z=222.9[M+H]+。
チオホスゲン(1.1当量)を、トルエン(8mL)中の5-アミノ-2-ピリジンカルボニトリル(0.134g、1.125mmol)の懸濁液に添加し、混合物を還流温度に2h加熱した。揮発性物質を次いで真空で除去し、残留物を乾燥DMF(6mL)に再溶解した。溶液に、3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド(1当量)を次いで添加し、混合物を室温で16h撹拌した。EDCI・HCl(1.2当量)を次いで添加し、混合物を60℃で2h加熱した。冷却の際に、H2O(5mL)を添加し、混合物を室温で0.5h撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(5mL)およびDCM(1mL)で洗浄し、5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを黄色固体(0.277g、70.5%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 15.6, 9.9 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.82, 160.05, 140.90, 138.76, 130.27, 130.06, 129.35, 125.17, 124.06, 122.69, 118.22, 114.62, 114.40.LCMS Rf(min)=3.523、MS m/z=349.8[M+H]+。
EtOH(2mL)中の5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.100g、0.286mmol)、NH2OH・HCl(2.5当量)およびEt3N(2.5当量)の溶液を還流温度に4h加熱した。反応が完了したら、H2O(50mL)を添加し、溶液を、EtOAc(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、濃縮して、表題化合物を白色固体(0.028g、26.9%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (m, 3H), 5.80 (s, 2H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.19, 157.77, 156.38, 149.26, 143.85, 137.19, 135.44, 129.84, 128.86, 124.62, 123.62, 122.11, 120.92, 119.84, 114.10, 113.87.LCMS Rf(min)=5.319。HRMS(ESI)C15H11F4N6O2
+[M+H]+の計算値383.0874、実測値383.0875。
7.1-ヒドロキシ-4-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(スキーム5)
7.1-ヒドロキシ-4-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)-1,2-ジヒドロピリジン-2-オン(スキーム5)
H2O2.尿素(2当量)を、乾燥DCM(60mL)中の2,4-ジクロロピリジン(2.000g、13.514mmol)の溶液に添加した。0℃に冷却の際に、乾燥DCM中のTFAA(2当量)の溶液を滴下添加し、混合物を室温で5h撹拌した。反応混合物をsat.NaS2O3(15mL)で希釈し、室温で0.5h撹拌し、次いでH2O(10mL)中に注ぎ、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を1M NaOH(15mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、クリーム色半固体に濃縮した。固体を次いでDCM中5%EtOHで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、黄色結晶性固体(2.068g、93.3%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29-8.23 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 142.9, 140.9, 131.4, 127.0, 124.5.LCMS Rf(min)=1.88。MS m/z 164.0[M+H]+。
シクロヘキサン(1.1当量)中n-BuLi2.37Mを、乾燥THF(10mL)中のベンジルアルコール(1.5当量)の溶液に、N2下で、0℃で滴下添加し、混合物をこの温度で10min撹拌した。混合物を乾燥THF(10mL)中の2,4-ジクロロピリジン-1-オキシド(0.448g、2.732mmol)の溶液中に一滴ずつ移し、混合物を0℃で15min撹拌した。反応混合物をH2O(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×10mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、橙色がかったクリーム色半固体に濃縮した。固体をDCM中20%EtOAcで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、白色結晶性固体(1.282g、88.4%収率)を得たが、これは、-20℃で保存すべきである。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ157.87, 140.34, 134.09, 132.80, 128.99, 128.96, 127.75, 118.71, 112.02, 72.82.LCMS Rf(min)=2.975、MS m/z=235.9[M+H]+。
トルエン(10mL)中の2-(ベンジルオキシ)-4-クロロピリジン-1-オキシド(1.282g、5.440mmol)の溶液を、100℃で3h加熱した。溶媒を、次いで回転蒸発を通して除去した。残留固体を、DCM中10%EtOAcで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、1-(ベンジルオキシ)-4-クロロピリジン-2(1H)-オンを黄色結晶性固体(0.620g、48.3%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 5H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157.66, 145.80, 136.66, 133.36, 130.16, 129.61, 128.90, 121.10, 106.10, 78.65.LCMS Rf(min)=3.222、MS m/z=257.8[M+Na]+。
NaN3(3当量)を、DMSO(10mL)中の1-(ベンジルオキシ)-4-クロロピリジン-2-オン(0.500g、2.122mmol)の溶液に添加した。溶液を次いで80℃で28h加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1N HCl(2mL)で希釈した。生じた混合物を蒸留水(20mL)中に注ぎ、aq.層をEtOAc(2×20mL)で洗浄した。aq.層を飽和aq.NaHCO3溶液でゆっくり中和し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を収集し、MgSO4で脱水し、クリーム色半固体に濃縮した。固体をEtOAc中1%Et3Nで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、4-アミノ-1-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オンを黄色結晶性固体(0.220g、42.8%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 5H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.52 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.97, 155.23, 136.24, 134.18, 130.09, 129.16, 128.69, 97.51, 97.00, 78.58, 40.96.LCMS Rf(min)=2.920、MS m/z=216.9[M+H]+。
チオホスゲン(1.2当量)を、乾燥トルエン(5mL)中の1-ベンジルオキシ-4-アミノ-2-ピリジン-2-オン(0.200mg、0.925mmol)の溶液に室温で滴下添加した。溶液を次いで還流温度で2h加熱した。反応の進展を1H NMRによりモニターした。2h後、出発材料は完全に消失し、新たな生成物が、1H NMRにより確認されるように形成された。トルエンおよびチオホスゲンを真空で除去し、残留物を乾燥DMF(5mL)に再溶解した。溶液に次いで4-(トリフルオロメチル)ベンゾヒドラジド(1当量)を添加し、混合物を室温で16h撹拌した。EDCI・HCl(1.2当量)を次いで添加し、混合物を60℃に2h加熱した。冷却の際に、H2O(5mL)を添加し、混合物を室温で0.5h撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(5mL)で洗浄し、1-(ベンジルオキシ)-4-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オンを褐色固体(0.176g、42.9%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.44 -7.40 (m, 3H), 6.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).LCMS Rf(min)=3.359、MS m/z=428.8[M+H]+。
BBr3(10当量)を、乾燥DCM(4mL)中の1-(ベンジルオキシ)-4-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(0.080mg、0.411mmol)の溶液に、N2下で、0℃で滴下添加した。反応を室温で30h撹拌した。飽和NaHCO3溶液を次いでフラスコ中に注いで、BBr3をクエンチし、混合物を2h撹拌した。粗物質を、95%A:5%Bから100%B溶媒系で分取HPLCを使用して精製した。TFAおよびACNを、回転蒸発を通して、またH2Oを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体(0.015g、29.0%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H).LCMS Rf(min)=6.009。HRMS(ESI)C14H10F3N4O3
+[M+H]+の計算値339.0700、実測値339.0697。
8.5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキシミドアミド(スキーム6)
8.5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキシミドアミド(スキーム6)
(中間体C - 5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル)乾燥1,4-ジオキサン(中間体A)(10mL)中の2-アジド-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンの溶液に、5-イソチオシアネートピコリノニトリル(1.15当量)およびPPh3(1.15当量)を添加し、混合物を95℃で20min加熱した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を、トルエン中30%EtOAcで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを黄色結晶性固体(0.380g、66.9%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (br s, 4H), 7.82 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 150.1, 132.4, 129.2, 121.2, 120.6.LCMS Rf(min)=6.079、MS m/z=329.1[M-H]-。
Et3N(2.5当量)を、EtOH(10mL)中の5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.080g、0.242mmol)およびNH2OH・HCl(2.5当量)の溶液に添加し、混合物を還流温度で4h加熱した。反応が完了したら、溶液をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(3×15mL)で洗浄した。aq.層を次いで収集し、EtOAc(3×15mL)で逆抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、黄色固体に濃縮した。粗生成物を次いで再溶解し、EtOH中で再結晶し、表題化合物を黄色結晶性固体(0.036g、40.9%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.76 (s, 1H), 5.76 (s, 2H).LCMS Rf(min)=5.935。HRMS(ESI)C16H13F3N5O2
+[M+H]+の計算値364.1025、実測値364.1016。
9.5-([4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキサミド(スキーム7)
9.5-([4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ)-N-ヒドロキシピリミジン-2-カルボキサミド(スキーム7)
チオ尿素(6.841g、89.871mmol)を、アセトニトリル(50mL)中の2-ブロモ-1-(4-クロロフェニル)エタン-1-オン(2.000g、7.489mmol)の溶液に添加し、混合物を還流温度に16h加熱した。冷却の際に、混合物を真空下で濃縮した。混合物を次いでH2O(10mL)およびDCM(5mL)で洗浄して、4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-アミンを淡黄色固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.03 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ168.44, 148.65, 133.78, 131.62, 128.53, 127.28, 102.38.LCMS Rf(min)=3.112、MS m/z=210.9[M+H]+。
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.02当量)、キサントホス(0.06当量)、5-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-アミン(1.2当量)、K3PO4(微粉末、1.4当量)、メチル5-ブロモピリミジン-2-カルボキシレート(0.150g、0.691mmol)および1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(1.0mmol)を滴下添加した。これを次いで密閉し、140℃で油浴に浸した。15h後、混合物を冷却し、濾過した。沈殿物(precitipate)をH2O(5mL)およびDCM(2mL)で洗浄し、メチル5-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシレートを灰色固体(0.13g、54.2%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 9.32 (s, 2H), 8.18 - 7.91 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.19, 155.43, 148.43, 144.37, 144.35, 137.93, 135.93, 134.84, 128.11, 127.79, 125.72, 125.57, 122.90, 52.49.LCMS Rf(min)=3.646、MS m/z=344.8[M-H]-。
H2O(1.5mL)中のLiOH・H2O(3当量)を、1,4-ジオキサン(2mL)およびEtOH(2mL)中のメチル5-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシレート(0.200g、0.577mmol)の溶液に添加し、混合物を3h還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン(3mL)を添加し、続いて6M HCl(2mL)を0℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(3mL)で洗浄し、5-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボン酸を黄色固体(0.180g、93%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.70, 162.20, 149.48, 144.77, 137.53, 133.34, 132.79, 129.29, 127.95, 106.81.
塩化オキサリル(2.5当量)を、乾燥DCM(2mL)および乾燥DMF(1滴)中の5-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボン酸(0.100g、0.301mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、混合物を室温で3h撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を乾燥DCMに再溶解する。O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(5当量)およびDIPEA(5当量)を添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。完了したら、すべての揮発性物質を減圧下で除去する。H2O(2mL)を次いで添加した。生じた沈殿物を濾過し、DCM(2mL)、H2O(1mL)およびEt2O(1mL)で洗浄して、N-(ベンジルオキシ)-5-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキサミドを淡黄色固体(0.062g、90.4%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 4.95 (s, 2H).LCMS Rf(min)=3.646、MS m/z=435.8[M-H]-。粗物質を、次のステップで、さらなる精製なしで使用した。
塩化オキサリル(2.5当量)を、乾燥DCM(2mL)および乾燥DMF(1滴)中の5-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボン酸(0.100g、0.301mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、混合物を室温で3h撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を乾燥DCMに再溶解する。O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(5当量)およびDIPEA(5当量)を添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。完了したら、すべての揮発性物質を減圧下で除去する。H2O(2mL)を次いで添加した。生じた沈殿物を濾過し、DCM(2mL)、H2O(1mL)およびEt2O(1mL)で洗浄して、N-(ベンジルオキシ)-5-((4-(4-クロロフェニル)チアゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキサミドを淡黄色固体(0.062g、90.4%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 4.95 (s, 2H).LCMS Rf(min)=3.646、MS m/z=435.8[M-H]-。粗物質を、次のステップで、さらなる精製なしで使用した。
ヘプタン(3当量)中のBBr3 1.0Mを、乾燥DCM(1mL)中のN-(ベンジルオキシ)-5-([4-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-2-イル]アミノ)ピリミジン-2-カルボキサミド(0.060g、0.132mmol)の溶液に、0℃で滴下添加し、混合物を室温で2h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をsat.NaHCO3(aq.)(3mL)中で懸濁し、室温で20min撹拌した。粗物質を、95%A:5%Bから100%B溶媒系で分取HPLCを使用して精製した。TFAおよびACNを、回転蒸発を通して、またH2Oを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体(0.015g、31.2%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H).LCMS Rf(min)=3.236。HRMS(ESI)C14H11ClN5O2S+[M+H]+の計算値348.0311、実測値348.0366。
10.N-ヒドロキシ-6-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-3-カルボキサミド(スキーム8)
10.N-ヒドロキシ-6-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-3-カルボキサミド(スキーム8)
n-BuLi(シクロヘキサン中2.17M)(1.2当量)を、乾燥THF(15mL)中の(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド(1.2当量)の溶液に0℃で滴下添加し、混合物をこの温度で1h撹拌した。4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(3.930mL、28.716mmol)を次いで添加し、混合物を室温で16h撹拌した。混合物をH2O(3mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を次いでMgSO4で脱水し、黄色液体に濃縮した。粗物質を、100%ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、(E)-1-(2-メトキシビニル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを無色液体(5.430g、77.9%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
(中間体Dの合成 - 5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン)NBS(1.1当量)を、H2O(25mL)および1,4-ジオキサン(25mL)中の(E)-1-トリフルオロメチル-4-(2-メトキシビニル)ベンゼン(5.000g、24.730mmol)の溶液に0℃で添加し、混合物を室温で1h撹拌した。尿素(1当量)を次いで添加し、混合物を70℃で16h加熱した。冷却の際に、揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をsat.NaHCO3(aq.)でクエンチした。沈殿物を次いで濾過し、H2O(20mL)およびDCM(10mL)で洗浄して、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミンを白色固体(3.200g、56.7%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (s, 2H).LCMS Rf(min)=3.331、MS m/z=228.9[M+H]+。
(中間体Dの合成 - 5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン)NBS(1.1当量)を、H2O(25mL)および1,4-ジオキサン(25mL)中の(E)-1-トリフルオロメチル-4-(2-メトキシビニル)ベンゼン(5.000g、24.730mmol)の溶液に0℃で添加し、混合物を室温で1h撹拌した。尿素(1当量)を次いで添加し、混合物を70℃で16h加熱した。冷却の際に、揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をsat.NaHCO3(aq.)でクエンチした。沈殿物を次いで濾過し、H2O(20mL)およびDCM(10mL)で洗浄して、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミンを白色固体(3.200g、56.7%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (s, 2H).LCMS Rf(min)=3.331、MS m/z=228.9[M+H]+。
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.02当量)、キサントホス(0.06当量)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(1.2当量)、K3PO4(微粉末、1.4当量)、メチル5-ブロモピリミジン-2-カルボキシレート(0.250g、1.152mmol)および1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(0.021g、1.0mmol)を滴下添加した。これを次いで密閉し、140℃の油浴に浸した。15h後、混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(15mL)で洗浄した。aq.層を次いでEtOAc(2×15mL)で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、SiO2カラム(EtOAc:トルエン=1:1)上でクロマトグラフにかけて、メチル5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシレートを白色固体(0.21g、50.0%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 7.77 (s, 4H), 7.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.29, 147.65, 144.76, 143.29, 131.51, 126.06, 126.03, 125.43, 123.02, 52.37.LCMS Rf(min)=3.523、MS m/z=364.8[M+H]+。
H2O(1mL)中のLiOH・H2O(3当量)を、1,4-ジオキサン(1.5mL)およびEtOH(1.5mL)中のメチル5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシレート(0.125g、0.343mmol)の溶液に添加し、混合物を3h還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン(2mL)を添加し、続いて6M HCl(2mL)を0℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボン酸を黄色固体(0.120g、99.8%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 7.83 (s, 5H). LCMS Rf (分) = 3.660. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.21, 155.68, 149.71, 144.45, 143.78, 135.52, 131.30, 127.48, 127.16, 126.11, 126.07, 125.52, 125.21, 123.21, 122.82.MS m/z=350.8[M+H]+。
乾燥DMF(2mL)中の5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボン酸(0.100g、0.286mmol)、無水HOBt(1.2当量)およびEDCI・HCl(1.3当量)の溶液を室温で2h撹拌した。O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(5当量)およびEt3N(5当量)を次いで添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。DMFを真空で除去し、トルエン(3×2mL)で洗浄して、このプロセスを補助した。H2O(2mL)を次いで添加し、混合物を室温で10min撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、H2O(1mL)およびヘキサン(2mL)で洗浄し、N-(ベンジルオキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキサミドを褐色固体(0.080g、61.7%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 7.83 (s, 5H), 7.62 - 7.20 (m, 5H), 4.94 (s, 2H).LCMS Rf(min)=3.551、MS m/z=455.8[M+H]+。
ヘプタン(3当量)中のBBr3 1.0Mを、乾燥DCM(1mL)中のN-(ベンジルオキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキサミド(0.060g、0.132mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、混合物を室温で2h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をsat.NaHCO3(aq.)(3mL)中で懸濁し、室温で20min撹拌した。粗物質を、95%A:5%Bから100%B溶媒系で分取HPLCを使用して精製した。TFAおよびACNを、回転蒸発を通して、またH2Oを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体(0.023g、47.9%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 7.83 (s, 4H), 7.82 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ160.40, 156.27, 151.38, 144.86, 144.15, 135.68, 131.80, 127.60, 126.61, 126.01, 125.76, 123.65, 123.31, 40.63, 40.42.LCMS Rf(min)=5.513 HRMS(ESI)C15H11F3N5O3
+[M+H]+の計算値366.0809、実測値366.0807。
11.N-ヒドロキシ-6-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(スキーム9)
11.N-ヒドロキシ-6-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(スキーム9)
塩化オキサリル(1当量)を、乾燥DCM(30mL)および乾燥DMF(1滴)中の6-クロロ-3-ピリダジンカルボン酸(1.000g、6.308mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、混合物をこの温度で1h撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を乾燥DCMに再溶解した。MeOH(1当量)を添加し、混合物を室温でさらに1h撹拌した。混合物をH2O(20mL)でクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を、次いでMgSO4で脱水し、濃縮して、メチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレートを白色固体(0.960g、88.2%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.1当量)、キサントホス(0.3当量)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(1.2当量)、K3PO4(微粉末、1.4当量)、メチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレート(0.200g、1.159mmol)および1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(1.0mmol)を滴下添加した。これを次いで密閉し、140℃の油浴に浸した。15h後、混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(15mL)で洗浄した。aq.層を次いでEtOAc(2×15mL)で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、SiO2カラム(EtOAc:トルエン=1:1)上でクロマトグラフにかけて、メチル6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシレートを白色固体(0.28g、66.3%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 4H), 7.75 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).LCMS Rf(min)=3.907、MS m/z=364.8[M+H]+。
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.1当量)、キサントホス(0.3当量)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(1.2当量)、K3PO4(微粉末、1.4当量)、メチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレート(0.200g、1.159mmol)および1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(1.0mmol)を滴下添加した。これを次いで密閉し、140℃の油浴に浸した。15h後、混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(15mL)で洗浄した。aq.層を次いでEtOAc(2×15mL)で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、SiO2カラム(EtOAc:トルエン=1:1)上でクロマトグラフにかけて、メチル6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシレートを白色固体(0.28g、66.3%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 4H), 7.75 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).LCMS Rf(min)=3.907、MS m/z=364.8[M+H]+。
H2O(1.5mL)中のLiOH・H2O(3当量)を、1,4-ジオキサン(2mL)およびEtOH(2mL)中のメチル6-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシレート(0.140g、0.384mmol)の溶液に添加し、混合物を3h還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン(2mL)を添加し、続いて6M HCl(2mL)を0℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸を黄色固体(0.130g、96.6%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 5H).LCMS Rf(min)=3.797、MS m/z=350.8[M-H]-。
乾燥DMF(2mL)中の6-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸(0.080g、0.228mmol)、無水HOBt(1.1当量)およびEDCI・HCl(1.3当量)の溶液を室温で2h撹拌した。この後、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(5当量)およびEt3N(5当量)を添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。DMFを真空で除去し、トルエン(2mL×3)で洗浄して、このプロセスを補助した。H2O(2mL)を次いで添加し、混合物を室温で10min撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、H2O(1mL)およびヘキサン(2mL)で洗浄し、N-(ベンジルオキシ)-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを褐色固体(0.090g、86.5%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.85 (s, 4H), 7.60-7.14 (m, 5H), 4.98 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.71, 144.42, 136.27, 131.78, 129.27, 128.75, 128.29, 128.03, 126.58, 125.99, 125.40, 123.76, 123.29, 77.61.LCMS Rf(min)=3.879、MS m/z=455.8[M+H]+。
ヘプタン(3当量)中BBr3 1.0Mを、乾燥DCM(1mL)中のN-(ベンジルオキシ)-6-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.090g、0.198mmol)の溶液に、0℃で滴下添加し、混合物を室温で2h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をsat.NaHCO3(aq.)(3mL)中で懸濁し、室温で20min撹拌した。粗物質を、95%A:5%Bから100%B溶媒系で分取HPLCを使用して精製した。TFAおよびACNを、回転蒸発を通して、またH2Oを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体(0.031g、42.9%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.84 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.59, 156.64, 144.35, 131.79, 128.16, 128.01, 127.69, 126.55, 126.00, 125.34, 123.76, 123.30.LCMS Rf(min)=5.501。HRMS(ESI)C15H11F3N5O3
+[M+H]+の計算値366.0811、実測値366.0809。
12.N-ヒドロキシ-5-((4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキサミド(スキーム10)
12.N-ヒドロキシ-5-((4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキサミド(スキーム10)
(中間体E合成 - 4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン)尿素(12当量)を、ACN(30mL)中の2-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(3.000g、11.234mmol)の溶液に添加し、混合物を還流温度に16h加熱した。冷却の際に、混合物を真空下で濃縮した。混合物を次いでH2O(10mL)で濾過し、DCM(5mL)で洗浄して、4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミンを淡黄色固体(2.200g、85.8%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.09 (s, 2H).LCMS Rf(min)=3.359、MS m/z=228.9[M+H]+。
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.02当量)、キサントホス(0.06当量)、(4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミン(1.2当量)、K3PO4(微粉末、1.4当量)、メチル5-ブロモピリミジン-2-カルボキシレート(0.150g、0.691mmol)および1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(1.0mmol)を滴下添加した。これを次いで密閉し、140℃の油浴に浸した。15h後、混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(15mL)で洗浄した。aq.層を次いでEtOAc(2×15mL)で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、SiO2カラム(EtOAc:トルエン=1:1)上でクロマトグラフにかけて、メチル5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシレートを白色固体(0.18g、71.5%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.19, 155.43, 148.43, 144.37, 144.35, 137.93, 135.93, 134.84, 128.11, 127.79, 125.72, 125.57, 122.90, 52.49.LCMS Rf(min)=3.517、MS m/z=364.8[M+H]+。
H2O(1mL)中のLiOH・H2O(3当量)を、1,4-ジオキサン(1.5mL)およびEtOH(1.5mL)中のメチル5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシレート(0.160g、0.439mmol)の溶液に添加し、混合物を3h還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン(2mL)を添加し、続いて6M HCl(2mL)を0℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボン酸を黄色固体(0.150g、97.0%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.87, 155.92, 139.61, 138.92, 138.45, 137.90, 135.03, 125.93, 125.67, 125.53, 122.50, 64.11, 52.06, 52.04.LCMS Rf(min)=3.811、MS m/z=348.9[M-H]-。
乾燥DMF(2mL)中の5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボン酸(0.100g、0.286mmol)、無水HOBt(1.2当量)およびEDCI・HCl(1.3当量)の溶液を室温で2h撹拌した。この後、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(5当量)およびEt3N(5当量)を添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。DMFを真空で除去し、トルエン(2mL×3)で洗浄して、このプロセスを補助した。H2O(2mL)を次いで添加し、混合物を室温で10min撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、H2O(1mL)およびヘキサン(2mL)で洗浄し、N-(ベンジルオキシ)-5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキサミドを褐色固体(0.11g、84.6%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57-7.30 (m, 5H), 4.95-4.86 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.82, 155.60, 150.06, 144.24, 137.88, 135.84, 135.64, 134.87, 131.15, 128.73, 128.27, 128.24, 128.08, 127.76, 125.71, 125.48, 122.90, 77.02, 45.64, 8.61.LCMS Rf(min)=3.879、MS m/z=455.8[M+H]+。
ヘプタン(3当量)中BBr3 1.0Mを、乾燥DCM(1mL)中のN-(ベンジルオキシ)-5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキサミド(0.110g、0.242mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、混合物を室温で2h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をsat.NaHCO3(aq.)(3mL)中で懸濁し、室温で20min撹拌した。粗物質を、95%A:5%Bから100%B溶媒系で分取HPLCを使用して精製した。TFAおよびACNを、回転蒸発を通して、またH2Oを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体(0.035g、39.7%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.44, 156.18, 151.31, 145.71, 144.76, 138.39, 135.81, 135.41, 131.59, 128.58, 128.26, 126.26, 126.22, 125.99, 123.39.LCMS Rf(min)=5.571。HRMS(ESI)C15H11F3N5O3
+[M+H]+の計算値366.0809、実測値366.0803。
13.N-ヒドロキシ-6-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(スキーム11)
13.N-ヒドロキシ-6-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(スキーム11)
塩化オキサリル(1当量)を、乾燥DCM(30mL)および乾燥DMF(1滴)中の6-クロロ-3-ピリダジンカルボン酸(1.000g、6.308mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、混合物をこの温度で1h撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を乾燥DCMに再溶解した。MeOH(1当量)を添加し、混合物を室温でさらに1h撹拌した。混合物をH2O(20mL)でクエンチし、DCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層を次いでMgSO4で脱水し、濃縮して、メチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレートを白色固体(0.960g、88.2%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.02当量)、キサントホス(0.06当量)、4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体E)(1.2当量)、K3PO4(微粉末、1.4当量)、メチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレート(0.250g、1.152mmol)および1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(1.0mmol)を滴下添加した。これを次いで密閉し、140℃の油浴に浸した。15h後、混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(15mL)で洗浄した。aq.層を次いでEtOAc(2×15mL)で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、SiO2カラム(EtOAc:トルエン=1:1)上でクロマトグラフにかけて、メチル6-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシレートを白色固体(0.27g、51.2%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 137.86, 134.86, 131.60, 130.00, 128.14, 127.82, 125.69, 125.58, 122.90, 52.57, 39.52.LCMS Rf(min)=3.496、MS m/z=364.8[M+H]+。
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.02当量)、キサントホス(0.06当量)、4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体E)(1.2当量)、K3PO4(微粉末、1.4当量)、メチル6-クロロピリダジン-3-カルボキシレート(0.250g、1.152mmol)および1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(1.0mmol)を滴下添加した。これを次いで密閉し、140℃の油浴に浸した。15h後、混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(15mL)で洗浄した。aq.層を次いでEtOAc(2×15mL)で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、SiO2カラム(EtOAc:トルエン=1:1)上でクロマトグラフにかけて、メチル6-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシレートを白色固体(0.27g、51.2%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 137.86, 134.86, 131.60, 130.00, 128.14, 127.82, 125.69, 125.58, 122.90, 52.57, 39.52.LCMS Rf(min)=3.496、MS m/z=364.8[M+H]+。
H2O(2mL)中のLiOH・H2O(3当量)を、1,4-ジオキサン(2mL)およびEtOH(2mL)中のメチル6-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシレート(0.250g、0.686mmol)の溶液に添加し、混合物を3h還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン(2mL)を添加し、続いて6M HCl(2mL)を0℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、6-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸を黄色固体(0.240g、99.8%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 138.33, 135.38, 131.97, 130.56, 130.40, 128.77, 128.60, 128.28, 127.97, 126.15, 126.12, 126.05, 123.36.LCMS Rf(min)=3.742、MS m/z=350.8[M+H]+。
乾燥DMF(3mL)中の6-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボン酸(0.220g、0.628mmol)、無水HOBt(1.2当量)およびEDCI・HCl(1.3当量)の溶液を室温で2h撹拌した。この後、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(5当量)およびEt3N(5当量)を添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。DMFを真空で除去し、トルエン(2mL×3)で洗浄してこのプロセスを補助した。H2O(2mL)を次いで添加し、混合物を室温で10min撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、H2O(1mL)およびヘキサン(2mL)で洗浄し、N-(ベンジルオキシ)-6-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミドを褐色固体(0.20g、69.9%収率)。)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 4.98 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.71, 144.42, 136.27, 131.78, 129.27, 128.75, 128.29, 128.03, 126.58, 125.99, 125.40, 123.76, 123.29, 77.61.LCMS Rf(min)=3.852、MS m/z=455.8[M+H]+。
ヘプタン(3当量)中のBBr3 1.0Mを、乾燥DCM(1mL)中のN-(ベンジルオキシ)-6-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.180g、0.395mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、混合物を室温で2h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をsat.NaHCO3(aq.)(3mL)中で懸濁し、室温で20min撹拌した。粗物質を、95%A:5%Bから100%B溶媒系で分取HPLCを使用して精製した。TFAおよびACNを、回転蒸発を通して、またH2Oを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体(0.050g、34.6%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H).LCMS Rf(min)=3.386。HRMS(ESI)C15H11F3N5O3
+[M+H]+の計算値366.0809、実測値366.0826。
14.N-ヒドロキシ-5-((4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム12)
14.N-ヒドロキシ-5-((4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム12)
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.02当量)、キサントホス(0.06当量)、4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体E)(1.2当量)、K3PO4(微粉末、1.4当量)、メチル5-ブロモピコリネート(0.250g、1.152mmol)および1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(1.0mmol)を滴下添加した。これを次いで密閉し、140℃の油浴に浸した。15h後、混合物を冷却し、EtOAc(20mL)で希釈し、H2O(15mL)で洗浄した。aq.層を次いでEtOAc(2×15mL)で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、SiO2カラム(EtOAc:トルエン=1:1)上でクロマトグラフにかけて、メチル5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネートを白色固体(0.21g、49.8%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.22, 155.55, 149.46, 144.33, 137.96, 135.69, 135.68, 134.91, 131.18, 125.74, 125.57, 125.55.LCMS Rf(min)=3.907、MS m/z=363.8[M+H]+。
H2O(2mL)中のLiOH・H2O(3当量)を、1,4-ジオキサン(2mL)およびEtOH(2mL)中のメチル5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.180g、0.495mmol)の溶液に添加し、混合物を3h還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン(2mL)を添加し、続いて6M HCl(2mL)を0℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、H2O(2mL)で洗浄し、5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸を黄色固体(0.240g、99.8%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.27, 156.47, 146.55, 140.97, 139.20, 138.93, 138.75, 138.55, 138.36, 135.52, 131.28, 130.57, 128.94, 128.51, 128.19, 127.61, 127.05, 126.17, 125.99, 123.77, 123.39, 123.16.LCMS Rf(min)=3.578、MS m/z=349.8[M+H]+。
乾燥DMF(3mL)中の5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.110g、0.315mmol)、無水HOBt(1.2当量)およびEDCI・HCl(1.3当量)の溶液を室温で2h撹拌した。この後、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(5当量)およびEt3N(5当量)を添加し、混合物を室温でさらに16h撹拌した。DMFを真空で除去し、トルエン(2mL×3)で洗浄して、このプロセスを補助した。H2O(2mL)を次いで添加し、混合物を室温で10min撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、H2O(1mL)およびヘキサン(2mL)で洗浄し、N-(ベンジルオキシ)-5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドを褐色固体(0.14g、97.8%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.24 (m, 5H), 4.94 (d, J = 3.0 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.01, 156.54, 142.58, 138.98, 138.35, 137.52, 136.46, 129.20, 128.75, 126.20, 125.97, 123.85, 123.39, 77.56, 77.51.LCMS Rf(min)=4.043、MS m/z=454.8[M+H]+。
ヘプタン(3当量)中のBBr3 1.0Mを、乾燥DCM(1mL)中のN-(ベンジルオキシ)-5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.120g、0.264mmol)の溶液に0℃で滴下添加し、混合物を室温で2h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をsat.NaHCO3(aq.)(3mL)中で懸濁し、室温で20min撹拌した。粗物質を、95%A:5%Bから100%B溶媒系で分取HPLCを使用して精製した。TFAおよびACNを、回転蒸発を通して、またH2Oを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体(0.029g、30.1%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.41, 156.15, 142.74, 140.13, 138.08, 137.86, 137.02, 135.10, 130.66, 130.09, 129.27, 128.02, 127.70, 125.73, 125.69, 125.47, 123.37, 122.92, 122.50, 39.52.LCMS Rf(min)=5.908。HRMS(ESI)C16H12F3N4O3
+[M+H]+の計算値365.0856、実測値365.0861。
15.N-ヒドロキシ-N-メチル-5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(スキーム13)
15.N-ヒドロキシ-N-メチル-5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(スキーム13)
DMF(70mL)中のCs2CO3(29.227g、89.704mmol)およびベンジルメルカプタン(10.511mL、89.704mmol)の溶液を15min撹拌した。DMF(30mL)中の2,5-ジブロモピリジン(5.000g、25.107mmol)を添加し、生じた溶液を室温で30min撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗2-(ベンジルチオ)-5-ブロモピリジンを得、これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 5H), 7.05 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H).LCMS Rf(min)=3.956。MS m/z 323.9[M+H]+。
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.327g、0.357mmol)、キサントホス(0.620g、1.071mmol)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(0.977g、4.283mmol)、K3PO4(微粉末、1.061g、4.997mmol)、2-(ベンジルチオ)-5-ブロモピリジン(1.000g、3.569mmol)および1,4-ジオキサン(20mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(0.018mL、1.0mmol)を滴下添加した。これを次いで密閉し、140℃の砂浴に浸した。15h後、揮発性物質を蒸発させた。混合物を次いで濾過し、H2O(10mL)、10%エチルキサントゲン酸カリウム溶液(10mL)およびエーテル(10mL)で洗浄して、N-(6-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミンを灰色固体(0.56g、43.1%収率)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 5H), 4.38 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.79, 149.31, 142.84, 138.50, 138.23, 133.20, 131.60, 128.81, 128.36, 128.27, 127.04, 126.94, 126.72, 126.04, 126.01, 125.57, 125.38, 125.06, 122.10, 33.97.LCMS Rf(min)=3.907、MS m/z=427.9[M+H]+。
塩化スルフリル(0.185g、2.293mmol)を、DCM(2mL)およびH2O(0.5mL)中のN-(6-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.140g、0.328mmol)の溶液に0℃で添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、N2下で30min撹拌した。灰色懸濁液は、SO2Cl2を徐々に添加するにつれて、再度灰色懸濁液に戻るまでの間、黄色になる。塩化スルホニルが形成された後で、溶媒を完全に蒸発させた。混合物を次いでDCM(2mL)に再溶解した。DIPEA(0.285mL、0.742mmol)およびO-(4-メトキシベンジル)-N-メチルヒドロキシルアミン(0.066mg、0.393mmol)を懸濁液中に添加し、混合物を室温で2d撹拌した。完了したら、混合物を、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄した。粗物質(N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-スルホンアミド)を、次のステップでさらなる精製なしで使用した(0.062g、35.4%収率)。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 2H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).LCMS Rf(min)=3.660、MS m/z=534.9[M+H]+。
N-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-N-メチル-5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-スルホンアミドを、トリフルオロ酢酸(2mL)中の10%トリエチルシランに溶解した。混合物を室温で4h撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、Et2O(2mL)で洗浄し、淡黄色固体を得た。粗物質を、分取HPLCを使用して精製した。TFAおよびACNを、回転蒸発を通して、またH2Oを、フリーズドライヤーの使用を通して除去し、表題化合物を白色固体(0.040g、83.2%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 11.39 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H).LCMS Rf(min)=6.114。HRMS(ESI)C16H14F3N4O4S+[M+H]+の計算値415.0682、実測値415.0687。
16.rac-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(スキーム14)
16.rac-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-スルホンアミド(スキーム14)
DMF(70mL)中のCs2CO3(29.227g、89.704mmol)およびベンジルメルカプタン(10.511mL、89.704mmol)の溶液を15min撹拌した。DMF(30mL)中の2,5-ジブロモピリジン(5.000g、25.107mmol)を添加し、生じた溶液を室温で30min撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗2-(ベンジルチオ)-5-ブロモピリジンを得、これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 8.50 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 5H), 7.05 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H).LCMS Rf(min)=3.956、MS m/z=323.9[M+H]+。
塩化スルフリル(1.010mL、12.492mmol)を、DCM(10mL)およびH2O(2mL)中の2-(ベンジルチオ)-5-ブロモピリジン(0.500g、1.785mmol)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、30min撹拌した。混合物を次いでDCM(10mL×3)で抽出した。有機層を合わせ、完全に蒸発させて、灰色固体を得た。固体を次いでDCM(10mL)で再溶解した。DCM(2mL)中のrac-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミンおよびEt3Nの溶液を0℃で滴下添加した。混合物を次いで室温で2h撹拌した。完了したら、懸濁液を、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄した。粗生成物を、石油精中30%DCMで溶出するシリカカラムによりさらに精製して、rac-5-ブロモ-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピリジン-2-スルホンアミドを黄色固体(0.482g、69.98%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, CHCl3) δ 8.75 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 4.24 (qd, J = 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.06, 151.32, 140.71, 130.78, 128.93, 124.43, 123.47, 109.82, 74.76, 74.36, 66.58, 59.19, 46.04, 26.88, 25.27.LCMS Rf(min)=3.770、MS m/z=292.8[M+H]+。
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.033g、0.057mmol)、キサントホス(0.099g、0.171mmol)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(0.156g、0.683mmol)、K3PO4(微粉末、0.169g、0.797mmol)、rac-5-ブロモ-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピリジン-2-スルホンアミド(0.200g、0.569mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(0.010mL、1.0mmol)を滴下添加した。これを次いで密閉し、140℃の砂浴に浸した。15h後、揮発性物質を蒸発させた。混合物を次いで濾過し、H2O(10mL)、10%エチルキサントゲン酸カリウム溶液(10mL)およびエーテル(10mL)で洗浄して、rac-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-スルホンアミドを黄色固体(0.164g、57.7%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.79 (s, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.14 - 2.89 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.23, 147.95, 141.66, 136.65, 136.50, 129.58, 125.94, 125.62, 125.30, 124.99, 124.28, 124.25, 123.73, 123.39, 121.79, 121.35, 120.95, 106.78, 72.51, 64.72, 43.79, 27.73, 24.97, 23.43.
rac-N-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル]-5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-スルホンアミドを、トリフルオロ酢酸(2mL)中の10%トリエチルシランに溶解した。混合物を室温で4h撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、Et2O(2mL)で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体(0.102g、67.6%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 10H), 3.32 - 3.20 (m, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.53, 150.22, 143.91, 138.87, 138.68, 131.85, 127.86, 127.54, 126.54, 126.01, 125.68, 124.06, 123.63, 123.29, 70.99, 63.96, 46.84.LCMS Rf(min)=3.572、MS m/z=458.9[M+H]+。HRMS(ESI)C18H18F3N4O5S[M+H]+の計算値459.0945、実測値459.0951。
17.rac-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム15)
17.rac-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム15)
HBTU(0.261g、0.687mmol)およびDIPEA(0.499mL、2.863mmol)を、DMF(5mL)中の5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(中間体B)(0.200g、0.573mmol)の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で10min撹拌した。過剰なrac-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ヒドロキシルアミン(0.090g、0.687mmol)を添加し、生じた懸濁液を60℃で3h撹拌した。反応混合物をH2OおよびEtOAで分配した。有機相を分離し、aq.NaHCO3、10%w/v aq.クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗残留物を得、これにカラムクロマトグラフィーを施して、rac-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.260g、98.3%収率)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.78 (s, 1H), 4.24 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.33, 156.70, 143.73, 143.04, 138.70, 137.61, 131.90, 127.74, 127.42, 126.53, 126.49, 126.02, 125.74, 123.99, 123.53, 123.15, 108.90, 74.64, 67.15, 42.06, 27.27, 25.73.LCMS Rf(min)=3.633、MS m/z=462.8[M+H]+。
Et2O(0.054mL、0.216mmol)中のHClを、MeOH(2mL)およびH2O(0.5mL)中のrac-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.050g、0.108mmol)の溶液に滴下添加した。混合物を室温で4h撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、Et2O(2mL)で洗浄し、表題化合物を明黄色固体(0.040g、87.6%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.78 (s, 1H), 3.62 (dq, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 26.5, 11.0, 5.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.68, 156.26, 143.31, 142.65, 138.23, 137.12, 131.46, 128.28, 127.64, 127.32, 127.00, 126.68, 126.10, 126.06, 125.58, 125.27, 123.67, 123.10, 122.88, 122.62, 120.18, 70.26, 63.98, 42.40.LCMS Rf(min)=3.235、MS m/z=422.8[M+H]+。HRMS(ESI)C19H18F3N4O4[M+H]+の計算値423.1275、実測値423.1285。
18.6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-3-オール(スキーム16)
18.6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-3-オール(スキーム16)
ACN(4mL)中の5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(0.51g、2.235mmol)の懸濁液に、CuBr2(0.603g、2.839mmol)を0℃で添加した。溶液は暗緑色になり、亜硝酸tert-ブチル(0.705mL、5.879mmol)を0℃で滴下添加し、その後混合物を室温で2h撹拌した。反応混合物を水(5mL)およびDCM(5mL)中に注ぎ、相を分離した。aq.相をDCM(3×5mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、2-ブロモ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(0.153g、23.4%収率)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 153.25, 134.45, 130.11, 129.38, 129.06, 128.74, 128.42, 128.04, 126.98, 126.20, 126.16, 126.12, 126.09, 125.34, 124.48, 122.63.LCMS Rf(min)=3.633、MS m/z=291.7[M+H]+。
再密閉可能なSchlenk管に、Pd2(dba)3(0.047g、0.051mmol)、キサントホス(0.089g、0.154mmol)、2-ブロモ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾール(0.150g、0.514mmol)、K3PO4(微粉末、0.153g、0.719mmol)、5-メトキシピリジン-2-アミン(0.077g、0.616mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。混合物を脱気し、N2排出および再充填3サイクルを慎重に施した後で、H2O(0.009mL、1.0mmol)を滴下添加した。反応を次いで密閉し、140℃の砂浴に浸した。15h後、揮発性物質を蒸発させた。混合物を次いで濾過し、H2O(10mL)、10%エチルキサントゲン酸カリウム溶液(10mL)およびエーテル(10mL)で洗浄して、明黄色固体(0.092g)を得た。粗生成物(N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン)を、次のステップでさらなる精製なしで使用した。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157.28, 151.57, 146.12, 143.16, 134.83, 132.17, 127.43, 127.12, 126.54, 126.51, 126.47, 126.47, 126.43, 126.07, 125.72, 124.36, 123.31, 111.87, 56.32.LCMS Rf(min)=3.907、MS m/z=336.0[M+H]+。
ヘプタン(0.079mL、0.823mmol)中のBBr3 1.0Mを、乾燥DCM(1mL)中の粗N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.092g)に0℃で滴下添加し、混合物を室温で2h撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をsat.NaHCO3(aq.)(3mL)中で懸濁し、室温で20min撹拌した。粗物質を、95%A:5%Bから100%B溶媒系で分取HPLCを使用して精製した。TFAおよびACNを、回転蒸発を通して、またH2Oを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体(0.017g、19.3%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.83 (s, 1H).LCMS Rf(min)=5.275。HRMS(ESI)C15H11F3N3O2
+[M+H]+の計算値322.0798、実測値322.0802。
19.N-(2-ヒドロキシエチル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム17)
19.N-(2-ヒドロキシエチル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム17)
5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(中間体B)(105mg、0.30mmol)を乾燥THF中で懸濁し、CDI(1.5当量)を添加し、生じた混合物を55℃で24h撹拌した。さらなるCDI(1当量)を添加し、撹拌をさらに24h続けた。エタノールアミン(10当量)を添加し、撹拌を室温で終夜続けた。LCMSは、反応が完了したことを指し示した。揮発性物質を除去し、残留物を1N HClで粉砕し、固体を、濾過およびH2O(3×)での洗浄を経由して収集した。固体生成物をDMSO/ジオキサンからフリーズドライして、表題生成物(約20モル%DMSOを含有する);103mg、87.32%を得た;1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.78 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.37 (m, 2H).LCMS Rf(min)=4.081、MS m/z=393.0[M+H]+。HRMS(ESI)C18H16F3N4O3
+[M+H]+の計算値393.1169、実測値393.1177
20.N-ニドロキシ-N-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム18)
20.N-ニドロキシ-N-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム18)
5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(中間体B)(92mg、0.263mmol)を乾燥THF中で懸濁し、CDI(1.5当量)を添加し、生じた混合物を55℃で24h撹拌した。さらなるCDI(1当量)を添加し、撹拌をさらに24h続けた。MeNHOH.HClおよびEt3N(各10当量)を添加し、撹拌を室温で終夜続けた。揮発性物質を除去し、固体を、濾過およびH2O(3×)での洗浄を経由して収集した。残留固体生成物を、MeOHで溶出する塩基性イオン交換樹脂(Dowex@66)、次いで0.1%Et3Nを含有するMeOHで精製した。生成物を含有する分画をプールし、蒸発乾固させ、次いで分取HPLCで精製して、表題化合物(69mg、69.24%収率)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (br, 1H), 5.85 (br, 1H), 3.33 (s, 3H).LCMS Rf(min)=4.130、MS m/z=378.9[M+H]+。HRMS(ESI)C17H14F3N4O3
+[M+H]+の計算値379.1013、実測値379.1018。
21.N-ヒドロキシ-N,3-ジメチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム19)
21.N-ヒドロキシ-N,3-ジメチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム19)
中間体D(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン)(0.8g、3.506mmol)を、一般的手順4の方法1として、メチル5-ブロモ-3-メチルピコリネート(1.0g、4.382mmol)と反応させた。完了したら、揮発性溶媒を真空で除去し、残留物を水および1N HClで処理して、pHを4~5に調整した。固体沈殿物を、濾過を経由して収集し、5%キサントゲン酸カリウム(2×)、水(5×)、ジエチルエーテル(5×)で洗浄して、メチル3-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネートを83.75%収率(1.108g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 4H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.42, 156.59, 143.74, 139.76, 138.24, 136.28, 136.19, 131.88, 127.74, 127.42, 126.53, 126.50, 126.01, 125.73, 125.53, 123.52, 123.31, 52.20, 20.40.LCMS Rf(min)=3.807。HRMS(ESI)C18H15F3N3O3
+[M+H]+の計算値378.1060、実測値378.1065。
メチル3-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.297g、0.787mmol)をスキーム12、ステップbのように加水分解して、3-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(picolinic)を93.71%収率(0.268g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (s, 5H), 2.54 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ167.08, 156.62, 143.74, 140.05, 138.29, 136.25, 135.69, 131.88, 127.74, 127.43, 126.53, 126.50, 126.01, 125.91, 125.74, 123.52, 123.31, 20.52.HRMS(ESI)C17H13F3N3O3
+[M+H]+の計算値364.0904、実測値364.0912。LCMS Rf(min)=3.695、MS m/z=363.9[M+H]+。
3-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.248g、0.682mmol)を、O-(4-メトキシベンジル)-N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とスキーム12、ステップcのようにカップリングさせて、N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N,3-ジメチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドを60.88%収率(0.213g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.10 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.05, 156.50, 144.45, 135.87, 131.08, 129.28, 128.95, 125.95, 125.92, 125.77, 125.35, 123.43, 122.99, 122.65, 113.93, 55.23, 18.05.LCMS Rf(min)=3.479。HRMS(ESI)C26H24F3N4O4
+[M+H]+の計算値513.1744、実測値513.1726。
N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N,3-ジメチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.193g、0.376mmol)に、一般的手順11のように、TFAおよびEt3SiH中で脱保護を施して、N-ヒドロキシ-N,3-ジメチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドを79.18%収率(0.117g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H: 異性体による2つのピーク), 9.98 (brs, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.98 (s, 1H: 異性体による2つのピーク), 7.78 (s, 4H), 7.73 (s, 1H), 3.28 (s, 2H: 主異性体), 3.05 (m, 1H: 副異性体), 2.25 (s, 3H: 異性体による2つのピーク). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ167.88, 157.10, 147.75, 143.41, 136.04, 135.72, 135.19, 131.98, 130.52, 128.71, 127.60, 127.28, 126.96, 126.50, 126.46, 126.02, 125.75, 125.22, 123.39, 123.32, 120.62, 36.07, 17.82.LCMS Rf(min)=3.234、MS m/z=392.9[M+H]+。HRMS(ESI)C18H16F3N4O3
+[M+H]+の計算値393.1169、実測値393.1178。
22.N-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム20)
22.N-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシエチル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム20)
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒド(0.8g、4.59mmol)を、ピリジン(9mL)中のO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.1g、6.88mmol)と室温で終夜撹拌した。反応は完了したとLCMSにより判断された。揮発性物質ピリジンをrotavapで除去し、残留物をDCMおよび飽和NaHCO3溶液に溶解した。相を分離し、aq.相をさらなるDCM(3×)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、蒸発乾固させた。残留物を、ニートDCMを用いてシリカゲルで精製して、生成物2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒドO-ベンジルオキシムを約1:1のEおよびZ異性体混合物(1.20g、93.5%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3; 両方の化学シフトを帰属する) δ 7.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 10H), 6.83 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.48 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.91 - 0.90 (m, 9H), 0.88 (d, J = 2.9 Hz, 9H), 0.07 (s, 6H), 0.06 (s, 6H).LCMS Rf(min)=3.95、MS m/z=280.0[M+H]+。
2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)アセトアルデヒドO-ベンジルオキシム(1.14g、4.08mmol)をEtOH(20mL)および酢酸(4mL)の混合物に溶解し;NaBH3CN(5当量)を少しずつ添加し、生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応は完了したとLCMSにより判断された。反応混合物を0℃に冷却し、2N NaOHで中和し、次いでsat.NaHCO3溶液でさらに希釈した。生成物をDCM(3×)で抽出し、これをMgSO4で脱水し、蒸発乾固させた。残留物を、石油精/DCMを用いてシリカゲルで精製して、O-ベンジル-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ヒドロキシルアミン(1.01g、87.96%収率)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.5-5.5 (brs, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).LCMS Rf(min)=4.426、MS m/z=282.1[M+H]+。
5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(中間体B)(200mg、0.572mmol)をDMF(11mL)中で懸濁し、EDCI.HCl(1.3当量)およびHOBt(1.4当量)を添加し、生じた混合物を室温で3h撹拌した。O-ベンジル-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ヒドロキシルアミン(2当量)を添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液およびEtOAcで希釈した。分離後、aq.相をさらなるEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、蒸発乾固させた。残留物を、トルエンおよびEtOAc混合物を溶離液として使用するシリカゲルで精製して、生成物N-(ベンジルオキシ)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(263mg、74.95%収率)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.28 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).LCMS Rf(min)=4.001、MS m/z=613.0[M+H]+。
N-(ベンジルオキシ)-N-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(320mg、0.522mmol)をDCM(2.6mL)中で懸濁し、BBr3(0.5M DCM溶液の2.5当量)を0℃で添加した。反応混合物を室温で撹拌した。1h後、さらなるBBr3(1.2当量)を添加し、撹拌を続けた。LCMSは、1h後に、依然として若干のベンジル保護中間体が存在する(約15%)ことを指し示した。さらなるBBr3(1.2当量、合計=4.8当量)を添加した。さらに1hの撹拌後、揮発性物質を真空で除去し、残留物を、1%DIPEAを含有するMeOHで、pH約9まで処理した。MeOHを除去し、残留物をH2O/DMSO(1/1)中で0.5h撹拌し、次いでC18シリカゲルプラグを通過させた。粗生成物を、分取HPLCにより精製した。望ましい生成物を含有する分画を合わせ、ジオキサンで希釈し、フリーズドライして表題化合物(83mg、31.88%収率)を得たが、生成物は依然微量のジオキサンを含有していた。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.79 (s, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 2H).LCMS Rf(min)=3.060、MS m/z=408.9[M+H]+。HRMS(ESI)C18H16F3N4O4
+[M+H]+の計算値409.1118、実測値409.1129。
23.1-(ヒドロキシ)-4-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(スキーム21)
23.1-(ヒドロキシ)-4-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(スキーム21)
4-アミノ-1-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン(240mg、1.11mmol)をアセトン(11mL)および飽和NaHCO3溶液(11mL)の混合物中で懸濁し、0℃に冷却した。チオホスゲン(1.2当量)を滴下添加し、得られた混合物を室温で1h撹拌した。反応が完了したとTLCにより判断された(ニートEtOAc)。反応混合物をsat.NaHCO3溶液中に注ぎ、生成物をDCM(5×)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で脱水し、蒸発乾固させた。残留物をジオキサン(5.5mL)に溶解し、2-アジド-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(中間体A)およびPh3P(各1.25当量)を添加した。生じた混合物を還流温度で2h撹拌した。すべての揮発性溶媒を除去し、残留物をDCMで粉砕した。固体をDCMで濾過し、Et2Oで洗浄して、生成物1-(ベンジルオキシ)-4-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オンをクリーム状固体(206mg、43.53%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H).LCMS Rf(min)=3.406、MS m/z=428.0[M+H]+。
1-(ベンジルオキシ)-4-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(100mg、0.233mmol)をDCM中で懸濁し、次いで0℃に冷却した。BBr3(0.089mL;0.935mmol)を滴下添加した。室温での撹拌の4h後、LCMSは、すべての出発材料が消費されたことを指し示した。揮発性溶媒を除去し、残留物を飽和NaHCO3溶液およびMeOHで1hクエンチした。揮発性物質を除去し、残留物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(32mg、40.5%収率)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.80 (s, 5H), 7.76 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.49, 155.85, 146.34, 143.30, 135.71, 131.39, 127.40, 127.09, 126.11, 126.07, 125.54, 125.21, 123.18, 122.84, 100.42, 96.73.LCMS Rf(min)=3.199。HRMS(ESI)C15H11F3N3O3
+[M+H]+の計算値338.0747、実測値338.0743
24.N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム22)
24.N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム22)
4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(6.661g、35.05mmol)、Cu(OAc)2.H2O(5.251g、26.32mmol)およびピリジン(2.825mL、35.06mmol)を、DCM(100mL)中の3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール(2.0g、17.54mmol)の溶液に添加した。生じた溶液を25℃で5d撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、Reveleris X2フラッシュクロマトグラフィー系(EtOAc:石油精=2~2.5:10)を使用してSiO2カラム上で精製して、3-ニトロ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾールを白色固体(2.55g、56.3%収率)として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
中間体F合成 - 1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン)亜鉛末(3.039g)を、aq.sat.NH4Cl(25mL)およびアセトン(100mL)中の3-ニトロ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(2.4g)の撹拌懸濁液に、0℃でゆっくり添加した。添加の完了後、氷浴を除去し、混合物を1h撹拌しつつ、室温まで温めた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いでEtOAc(200mL)で希釈した。EtOAc層を分離し、aq.sat.NaHCO3(30mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、再度分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(2.0g、94.3%収率)を得た。得られた化合物を、精製一切なしで使用した。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H).
オーブンで乾燥させたRBFに、Pd2(dba)3(0.05当量)、キサントホス(0.1当量)、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(中間体F)(0.680g、2.98mmol)、Cs2CO3(1.5当量)、5-ブロモピコリノニトリル(0.818g、1.5mmol)および1,4-ジオキサン(15mL)を入れた。真空を反応フラスコに短時間適用し、続いてN2を再充填し、この手順を5回繰り返した。混合物を次いで100℃に加熱し、5h撹拌した。LCMSは、アミンが残っていなかったことを示した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をH2Oおよび1N HClで処理して、pHを4~5に調整した。固体沈殿物を、濾過を経由して収集し、5%キサントゲン酸カリウム(2×)、H2O(5×)、ジエチルエーテル(5×)で洗浄して、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.655g、66.54%収率)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.18, 142.89, 141.32, 140.36, 139.88, 130.22, 127.69, 127.53, 127.49, 127.37, 125.80, 123.10, 122.68, 122.12, 119.20, 118.80.LCMS Rf(min)=3.337。HRMS(ESI)C15H10F3N6 +[M+H]+の計算値331.093、実測値331.0914
中間体F合成 - 1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン)亜鉛末(3.039g)を、aq.sat.NH4Cl(25mL)およびアセトン(100mL)中の3-ニトロ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(2.4g)の撹拌懸濁液に、0℃でゆっくり添加した。添加の完了後、氷浴を除去し、混合物を1h撹拌しつつ、室温まで温めた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いでEtOAc(200mL)で希釈した。EtOAc層を分離し、aq.sat.NaHCO3(30mL)およびブライン(2×50mL)で洗浄し、再度分離し、MgSO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(2.0g、94.3%収率)を得た。得られた化合物を、精製一切なしで使用した。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H).
オーブンで乾燥させたRBFに、Pd2(dba)3(0.05当量)、キサントホス(0.1当量)、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(中間体F)(0.680g、2.98mmol)、Cs2CO3(1.5当量)、5-ブロモピコリノニトリル(0.818g、1.5mmol)および1,4-ジオキサン(15mL)を入れた。真空を反応フラスコに短時間適用し、続いてN2を再充填し、この手順を5回繰り返した。混合物を次いで100℃に加熱し、5h撹拌した。LCMSは、アミンが残っていなかったことを示した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をH2Oおよび1N HClで処理して、pHを4~5に調整した。固体沈殿物を、濾過を経由して収集し、5%キサントゲン酸カリウム(2×)、H2O(5×)、ジエチルエーテル(5×)で洗浄して、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.655g、66.54%収率)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.18, 142.89, 141.32, 140.36, 139.88, 130.22, 127.69, 127.53, 127.49, 127.37, 125.80, 123.10, 122.68, 122.12, 119.20, 118.80.LCMS Rf(min)=3.337。HRMS(ESI)C15H10F3N6 +[M+H]+の計算値331.093、実測値331.0914
5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.18g、0.545mmol)をEtOH(25mL)中で懸濁し、NH2OH・HCl(0.303g、4.36mmol)を添加した。EtOHのおよそ半分を次いで真空で除去した。Et3N(0.595mL、4.36mol)を次いで添加し、生じた反応混合物を還流温度で終夜撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを指し示した。揮発性物質を除去し、生じた固体を水中で懸濁し、濾過、次いでH2Oでの十分な洗浄により収集した。固体をEt2Oで洗浄し、乾燥させて表題化合物(0.143g、72.2%収率)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09-7.82 (m, 6H), 5.75 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.94, 150.03, 142.65, 142.07, 140.06, 138.68, 136.73, 127.52, 127.48, 127.38, 127.06, 125.85, 123.62, 123.16, 120.06, 118.98.LCMS Rf(min)=2.924。HRMS(ESI)C15H13F3N7O+[M+H]+の計算値364.1128、実測値364.1140。
25.N-ヒドロキシ-N-メチル-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム23)
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.130g、0.05当量)、キサントホス(0.165g、0.1当量)、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(中間体F)(0.650g、2.848mmol)、Cs2CO3(1.392g、1.5当量)、メチル5-ブロモピコリネート(0.823g、1.5mmol)および1,4-ジオキサン(15mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、5時間撹拌した。LCMSは、アミンが残っていないことを示した。反応物をH2O中に注ぎ、1N HClで酸性化し(pH4~5)、次にクロロホルム(5x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCM/EtOAcの混合物を溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メチル5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリネート(0.42g、収率40.6%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.352。HRMS(ESI)計算値C16H13F3N5O2
+[M+H]+364.1016、実測値364.1028
メチル5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリネート(0.4g、1.10mmol)を、LiOH.H2O(0.138g、3.30mmol)、ジオキサン(1.8mL)、H2O(1.1mL)およびEtOH(2.8mL)と混合した。結果として生じた混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を1N HClで酸性化した(pH約4)。固体を濾過し、H2O(3x)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリン酸(0.355g、収率92.3%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (m, 3H).LCMS Rf(分)=3.379、MS m/z=349.9[M+H]+。
メチル5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリネート(0.4g、1.10mmol)を、LiOH.H2O(0.138g、3.30mmol)、ジオキサン(1.8mL)、H2O(1.1mL)およびEtOH(2.8mL)と混合した。結果として生じた混合物を100℃に加熱し、3時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を1N HClで酸性化した(pH約4)。固体を濾過し、H2O(3x)で洗浄し、高真空下で乾燥させて、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリン酸(0.355g、収率92.3%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (m, 3H).LCMS Rf(分)=3.379、MS m/z=349.9[M+H]+。
5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリン酸(0.3g、0.858mmol)をDMF(17mL)中に懸濁し、EDCI.HCl(0.214g、1.116mmol)およびHOBt(0.141g、1.1202mmol)を添加した。結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。O-(4-メトキシベンジル)-N-メチルヒドロキシルアミン(0.287g、1.717mmol)を添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を、飽和NaHCO3溶液およびEtOAcで希釈した。分離後、aq.相をさらなるEtOAc(3x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびEtOAcの混合物を溶離液として使用して、シリカゲルで精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固した。固体残留物を濾過し、Et2Oでよく洗浄して、生成物N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-メチル-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリンアミド(224mg、収率52.31%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d6, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.517。HRMS(ESI)計算値C25H22F3N4O4
+[M+H]+499.1588、実測値499.1578。
N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-メチル-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.105g、0.21mmol)を、TFA(2mL)およびEt3SiH(0.105mL)の混合物中、室温で4時間撹拌した。すべての揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をトルエンで濾過し、次にDCMおよびEt2Oで洗浄した。固体をジオキサンからフリーズドライし、次にMeOHで濾過し、少量のMeOHおよびEt2Oで洗浄して、表題化合物(0.051g、収率64.1%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.71 (s, 1H) (N-Meの共鳴がH2Oと重複、帰属せず). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 142.80, 140.00, 139.66, 127.50, 127.23, 125.83, 125.25, 123.13, 120.43, 119.11, 31.14.LCMS Rf(分)=3.337。HRMS(ESI)計算値C16H14F3N6O2
+[M+H]+379.1125、実測値379.1138。
26. N’,3-ジヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム24)
(中間体G-5-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリノニトリル)p-メトキシベンジルアルコール(1.57g、11.4mmol、1.3当量)を、無水THF(30mL)中に溶解し、0℃に冷却し、NaH(60%、0.273g、11.4mmol、1.3当量)を添加した。混合物を0℃で30分撹拌し、次に5-ブロモ-3-ニトロピコリノニトリル(2g、8.77mmol)を添加した。結果として生じた反応混合物は黒変し、これを室温で24時間撹拌した。LCMSをまだ一部の出発材料が存在することを示したため、より多くのNaH(60%、0.5当量)を添加し、撹拌をさらに24時間続けた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液(300mL)中に注ぎ、EtOAcで抽出した(3×100mL)。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮乾固した。固体残留物を、無溶媒のトルエンで溶離しながらシリカゲルで精製して、5-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリノニトリル(中間体G)(1.02g、収率36.43%)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.09, 157.63, 144.06, 144.04, 129.16, 128.24, 125.99, 125.09, 123.92, 122.59, 114.58, 114.41, 71.43, 55.37.LCMS Rf(分)=3.337。HRMS(ESI)計算値C14H12BrN2O2+[M+H]+319.0077、実測値319.0068。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.064g、0.05当量)、キサントホス(0.081g、0.1当量)、5-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリノニトリル(中間体G)(0.447g、1.402mmol)、Cs2CO3(0.685g、1.5当量)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(0.32g、1.402mmol)および1,4-ジオキサン(7mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、5時間撹拌した。LCMSは、出発材料が消費されたことを示した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をH2Oおよび1N HClで処置してpHを4~5に調整した。固体沈殿物を濾取し、エチルキサントゲン酸カリウム(2x)、H2O(5x)、Et2O(5x)の5%水溶液で洗浄して、3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.502g、収率76.74%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (br, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.90, 159.02, 156.25, 144.08, 140.98, 133.28, 131.75, 130.44, 127.95, 127.60, 126.58, 126.00, 125.70, 123.71, 123.30, 116.55, 114.47, 113.84, 107.50, 70.65, 55.61.LCMS Rf(分)=3.642、MS m/z=466.9[M+H]+。
3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.208g、0.445mmol)をEtOH(25mL)中に懸濁し、NH2OH.HCl(0.248g、3.567mmol)を添加し、EtOHのおよそ半分を真空中で除去した。Et3N(0.487mL、3.567mol)を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次にH2Oでよく洗浄した。固体をEt2Oで洗浄し、高真空中で乾燥させて、N’-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.176g、収率79%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.75 (s, 4H).LCMS Rf(分)=3.202。HRMS(ESI)計算値C24H21F3N5O4
+(M)+499.1574、実測値499.1549。
N’-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.163g、0.326mmol)を、TFA(3.26mL)およびEt3SiH(0.163mL)の混合物中、室温で撹拌した。LCMSは、1時間後に反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して黒色の沈殿物を除去し、より多くのTFA(3x)で洗浄した。合わせたTFA相を蒸発乾固し、Et2Oで濾過し、次にトルエン、DCMおよびEt2Oで洗浄した。残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(0.072g、収率58.16%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.62 - 10.55 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.79 (s, 1H), 3.56 (s, 1H).LCMS Rf(分)=3.243、MS m/z=379.9[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H13F3N5O3
+[M+H]+380.0965、実測値380.0977。
27.1-ヒドロキシ-6-メチル-4-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(スキーム25)
乾燥DCM(60mL)中の2,4-ジクロロ-6-メチルピリジン(2.50g、15.43mmol)の溶液に、H2O2.尿素(2当量)を添加した。0℃への冷却の際、乾燥DCM中のTFAA(2当量)の溶液を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和NaS2O3(15mL)で希釈し、室温で0.5時間撹拌し、次にH2O(20mL)中に注ぎ、DCM(7×20mL)で抽出した。合わせた有機層を1M NaOH(15mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮してクリーム状の半固体とした。固体を、DCM中の5%EtOHで溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、2,4-ジクロロ-6-メチルピリジン 1-オキシド(2.4g、収率87.4%)を黄色の結晶性固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 2.9, 0.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.9, 0.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).LCMS Rf(分)=1.734、MS m/z=177.9/179.9[M+H]+。
ベンジルアルコール(4.186g、38.76mmol)を無水THF(40mL)中に溶解し、0℃に冷却し、次にLiButO(1.55g、19.38mmol)を添加した。混合物を0℃で30分撹拌し、2,4-ジクロロ-6-メチルピリジン1-オキシド(2.3g、12.92mmol)を添加した。結果として生じた反応混合物を、室温で3時間撹拌した。TLC(DCM/EtOAc 9/1)により、反応は完了したと考えられた。反応混合物を飽和NaHCO3中に注ぎ、生成物が抽出EtOAc相中に検出されなくなるまでEtOAc(7x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をトルエン(800mL)中に溶解し、BnCl(4mL)を添加し、溶液を28時間還流温度で加熱した。少量のN-オキシドは反応しないままであった。トルエンを除去し、残留物をH2O/ジオキサンからフリーズドライして、過剰のBnOHおよびBnClを除去した。残りを、DCMおよびEtOAcの混合物を用いてシリカゲルで精製して、生成物1-(ベンジルオキシ)-4-クロロ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.37g、収率42.46%)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.54, 146.84, 145.31, 133.56, 130.03, 129.51, 128.78, 117.91, 106.37, 17.56.LCMS Rf(分)=3.528。HRMS(ESI)計算値C13H13ClNO2
+[M+H]+250.0629、実測値250.0636。
1-(ベンジルオキシ)-4-クロロ-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(1.25g、5.0mmol)を、DMSO中のNaN3(1.50g、25.0mmol、5当量)とともに80℃で28時間撹拌した。まだ一部の出発材料が残っていた。アジドおよびアミンの両方が、他の不純物とともに形成された。溶媒をフリーズドライにより除去し、固体を濾過し、DCMで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固した。残留物をMeOH中に溶解し、ジチオスレイトール(DTT、3.09g、20mmol、4当量)およびLiOH.H2O(0.84g、20mmol、4当量)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次に飽和NaHCO3溶液およびDCM中に注いだ。aq.相をより多くのDCMで抽出し、合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAc、次にDCMおよびMeOHの混合物を使用してシリカゲルで精製して、4-アミノ-1-(ベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.176g、収率15.2%)を得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 5.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOH-d4) δ 161.73, 157.20, 145.65, 134.11, 129.69, 128.88, 128.27, 98.67, 92.21, 77.67, 16.23.HRMS(ESI)計算値C13H15N2O2
+[M+H]+231.1128、実測値231.1132。
4-アミノ-1-(ベンジルオキシ)-6-メチルピリジン-2(1H)-オン(0.157g、0.681mmol)を、アセトン(7mL)および飽和NaHCO3溶液(7mL)中に溶解し、0℃に冷却した。チオホスゲン(1.2当量)を滴下添加し、結果として生じた混合物を室温で1時間撹拌した。TLC(無溶媒EtOAc)により、反応は完了したと考えられた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、生成物をDCM(5x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をジオキサン(4mL)中に溶解し、2-アジド-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン(中間体A)およびPh3P(各1.25当量)を添加した。結果として生じた混合物を、2時間還流温度で撹拌した。すべての揮発性物質を除去し、残留物をDCMで粉砕した。固体をDCMで濾過し、Et2Oで洗浄して、1-(ベンジルオキシ)-6-メチル-4-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(182mg 60.47%)をクリーム状固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 - 10.65 (br, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (m, J = 3.5 Hz, 2H), 7.43 (m, J = 3.2 Hz, 3H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.41, 156.22, 147.02, 146.50, 143.84, 134.75, 131.81, 130.18, 129.51, 129.00, 127.90, 127.58, 126.56, 126.00, 125.69, 123.69, 99.75, 97.51, 77.15, 17.74.LCMS Rf(分)=3.499、MS m/z=441.9[M+H]+。
1-(ベンジルオキシ)-6-メチル-4-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(165mg、0.373mmol)をDCM中に懸濁し、次に0℃に冷却した。BBr3(0.142mL;1.495mmol、4当量)を滴下添加した。4時間の室温での撹拌後、LCMSは、すべてのSMが消費されたことを示した。氷(5g)を添加し、次にNaHCO3を、気体が発生しなくなるまでゆっくりと添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、DCMを真空中で除去した。残留物をTFAで酸性化し、分取HPLCでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(52mg、39.60%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.13, 156.40, 146.05, 144.64, 143.68, 131.87, 127.81, 127.49, 126.56, 126.52, 126.01, 125.68, 123.60, 123.31, 98.03, 96.69, 66.82, 17.87.LCMS Rf(分)=3.325、MS m/z=351.9[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H13F3N3O3
+[M+H]+352.0904、実測値352.0910。
28.N,3-ジヒドロキシ-N-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム26)
5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(0.88g、3.576mmol)を、スキーム23(ステップa)のとおりに、メチル5-ブロモ-3-メトキシピコリネートと反応させて、メチル3-メトキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネートを収率82.46%(1.15g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (s, J = 5.4 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.14, 156.60, 156.29, 143.79, 139.83, 131.86, 130.98, 130.14, 127.81, 127.50, 126.58, 126.01, 125.73, 123.58, 123.32, 107.23, 66.82, 56.14, 52.20.HRMS(ESI)計算値C18H15F3N3O4+[M+H]+394.1009、実測値394.1016。LCMS Rf(分)=3.555、MS m/z=393.9[M+H]+。
メチル3-メトキシ-5-((5-(4(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(1.13g、2.872mmol)をスキーム23(ステップb)のとおりに、加水分解して、3-メトキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸を収率94.5%(1.03g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 5H), 3.87 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.87, 156.66, 156.10, 143.75, 139.62, 131.99, 131.87, 129.74, 127.79, 127.48, 126.57, 126.53, 126.01, 125.72, 123.56, 123.31, 107.39, 56.08.LCMS Rf(分)=4.057、MS m/z=379.9[M+H]+。
3-メトキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.5g、1.318mmol)を、スキーム23(ステップc)のとおりに、O-(4-メトキシベンジル)-N-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とカップリングして、生成物(3-メトキシ-N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド)を収率85.1%(0.593g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.79 (br, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.32 (d, J = 9.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.92, 157.02, 152.95, 143.55, 137.83, 131.97, 131.07, 127.69, 127.37, 126.58, 126.54, 126.03, 125.80, 123.48, 123.34, 114.16, 107.28, 56.04, 55.51.LCMS Rf(分)=3.650。HRMS(ESI)計算値C26H24F3N4O5
+[M+H]+529.1693、実測値529.1699。
3-メトキシ-N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(193mg、0.365mmol)をDCM中に懸濁し、次に0℃に冷却した。BBr3(0.173mL;1.825mmol、5当量)を添加し、結果として生じた混合物を室温で4時間撹拌した。LCMSにより、反応は完了したと考えられた。反応物を1.5mLの飽和NaHCO3溶液でクエンチし、固体NaHCO3を気体の発生が終了するまで添加した。混合物を2時間室温で撹拌し、次にDCMを真空中で除去した。残留した懸濁液をTFAで酸性化し、分取HPLCで精製した。蒸発乾固後、表題化合物をH2Oで濾取し、H2OおよびEt2Oで洗浄した(73mg、収率50.69%)。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.95, 156.71, 155.16, 143.67, 138.78, 131.91, 127.72, 127.41, 126.55, 126.51, 126.02, 125.76, 123.51, 123.32, 110.94.LCMS Rf(分)=3.904。HRMS(ESI)計算値C17H14F3N4O4
+[M+H]+395.0962、実測値395.0969。
29.6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-3,4-ジオール(スキーム27)
2-ブロモ-5-メトキシピリジン-4-オール(0.35g、1.715mmol)およびK2CO3(0.711g、5.15mmol)をDMF中に懸濁し、次にPMB-Cl(0.403g、2.57mmol)を添加した。結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。TLC(DCM/EtOAc 9:1)により、反応は完了したと考えられた。反応混合物を飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、生成物をEtOAcで抽出した(5x).合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAcの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、2-ブロモ-5-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(0.356g、収率64.01%)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.92, 155.84, 146.23, 133.58, 133.07, 129.39, 126.89, 114.25, 111.79, 70.80, 56.76, 55.34.LCMS Rf(分)=3.775、MS m/z=345.9/347.9[M+Na]+。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.090g、0.10当量)、キサントホス(0.114g、0.2当量)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(0.281g、1.233mmol、1.25当量)、Cs2CO3(0.482g、1.5当量)、2-ブロモ-5-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン(0.32g、0.987mmol)および1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物をH2O中に注ぎ、1N HClで酸性化し(pH4~5)、EtOAc(5x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCM/EtOAcの混合物を溶離液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、N-(5-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.083g、収率17.83%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.95-7.85 (br, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.619。HRMS(ESI)計算値C24H21F3N3O4
+[M+H]+472.1479、実測値472.1473。
N-(5-メトキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.077g、0.163mmol)をDCM中に懸濁し、0℃に冷却した。BBr3(4当量)を滴下添加した。4時間の室温での撹拌後、LCMSは、すべての出発材料が消費されたことを示した。揮発性物質を除去し、残留物を飽和NaHCO3溶液およびMeOHで1時間クエンチした。揮発性物質を除去し、残留物を分取HPLCでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(0.042g、収率76.24%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.15 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.76, 143.66, 140.34, 131.60, 128.06, 127.74, 126.56, 126.52, 125.98, 123.71, 123.28, 99.42.LCMS Rf(分)=3.333。HRMS(ESI)計算値C15H11F3N3O3
+[M+H]+338.0747、実測値338.0751。
30.3-ヒドロキシ-4-((5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)アミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(スキーム28)
再密閉可能なシュレンク管に、Pd2(dba)3(0.05当量)、キサントホス(0.1当量)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(1.2当量)、K3PO4(1.4当量)、5-ブロモ-2-ニトロピリジン(0.102g)および1,4-ジオキサン(3.0mL)を入れた。混合物を脱気した後、3サイクルの排気およびN2の充填に慎重に供し、反応混合物を、100℃で終夜、N2雰囲気下で加熱した。混合物を冷却し、EtOAcで希釈し(50mL)、ブライン(20mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをReveleris X2 フラッシュクロマトグラフィーシステム(EtOAc:石油精=1:1)を使用してSiO2カラムで精製して、N-(6-ニトロピリジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(130mg、収率74%)を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.74 (m, 5H).
(中間体H-N5-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ピリジン-2,5-ジアミン)
MeOH(5.0mL)中のN-(6-ニトロピリジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.11g)の溶液に、10%Pd/C(0.15g)を添加した。混合物を、水素雰囲気下(バルーン)で終夜撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをSiO2カラム(MeOH:DCM=0.05~1:10)で精製して、N5-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(70mg、収率70%)を薄茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ158.2, 155.7, 142.2, 137.8, 131.9, 128.6, 126.6, 126.3, 126.03, 126.0, 125.7, 125.6, 122.9, 122.5, 107.9.LCMS Rf(分)=3.04。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N4O+[M+H]+321.0958、実測値321.0966。
(中間体H-N5-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ピリジン-2,5-ジアミン)
MeOH(5.0mL)中のN-(6-ニトロピリジン-3-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.11g)の溶液に、10%Pd/C(0.15g)を添加した。混合物を、水素雰囲気下(バルーン)で終夜撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをSiO2カラム(MeOH:DCM=0.05~1:10)で精製して、N5-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(70mg、収率70%)を薄茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ158.2, 155.7, 142.2, 137.8, 131.9, 128.6, 126.6, 126.3, 126.03, 126.0, 125.7, 125.6, 122.9, 122.5, 107.9.LCMS Rf(分)=3.04。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N4O+[M+H]+321.0958、実測値321.0966。
N5-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(0.080g、0.249mmol)を、EtOH(3mL)中の3,4-ジエトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(0.064g、0.374mmol)およびEt3N(0.041mL、0.299mmol)とともに、終夜還流温度で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留した混合物を、分取HPLCを使用して精製して、表題化合物(0.073g、収率70.2%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.672。HRMS(ESI)計算値C19H12F3N4O4
+[M+H]+417.0805、実測値417.0805。
31.N’,3-ジヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム29)
1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(中間体F)(0.3g、1.314mmol)を、スキーム24(ステップb)のとおりに、5-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリノニトリル(中間体G)(0.419g、1.314mmol)と反応させて、生成物、3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率80.4%(0.493g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.20, 159.77, 159.11, 142.79, 139.85, 133.15, 130.05, 127.83, 127.73, 127.54, 127.50, 125.79, 123.09, 119.24, 116.87, 114.44, 112.35, 106.44, 70.39, 66.82, 55.55.LCMS Rf(分)=3.484、MS m/z=467.0[M+H]+。
3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.471g、1.01mmol)を、スキーム24(ステップc)のとおりに反応させて、N’-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミドを収率93%(0.469g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.92 (s, 3H), 7.45 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.90, 159.27, 153.65, 150.45, 142.67, 140.02, 139.28, 132.66, 129.58, 129.29, 129.08, 127.53, 127.50, 127.41, 127.09, 125.85, 123.15, 118.97, 114.23, 108.94, 69.87, 55.48.LCMS Rf(分)=3.067。HRMS(ESI)計算値C23H21F3N7O3
+[M+H]+、500.1652 実測値500.163。
N’-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.45g、0.90mmol)を、スキーム24(ステップd)のとおりに脱保護して、表題化合物を収率38.33%(0.131g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (brs, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.19 (brs, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.65, 155.36, 154.95, 142.72, 141.06, 140.01, 130.26, 127.55, 127.18, 125.83, 123.13, 118.99, 109.80.LCMS Rf(分)=3.072。HRMS(ESI)計算値C15H13F3N7O2
+[M+H]+、380.1077 実測値380.1085。
32.N-エチル-N-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム30)
5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(中間体B)(0.31g、0.89mmol)を、無水DMF(15mL)中のHOBt(0.12g、1.07mmol)およびEDCI.HCl(0.19g、0.98mmol)の溶液に添加した。結果として生じた混合物を、室温で3時間、N2下で撹拌した。N-エチル-O-(4-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン(0.19g、1.07mmol)を、次に混合物に添加し、さらに16時間撹拌した。反応混合物をaq.NaHCO3溶液(20mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層をEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機分画をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中の50%EtOAcで溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、N-エチル-N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.243g、収率53%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.77 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.90, 156.87, 146.18, 143.66, 137.55, 137.39, 131.96, 131.28, 127.70, 127.39, 126.03, 125.79, 123.77, 123.50, 123.33, 114.16, 75.62, 67.86, 55.58, 55.54, 40.00.LCMS Rf(分)=3.65、MS m/z 513.0[M+H]+。
N-エチル-N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.20g、0.39mmol)を、TFA(4.0mL)およびEt3SiH(0.4mL)中に溶解し、混合物を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を次に減圧下で除去し、残留物を、H2O中の0.1%TFAおよびACN中の0.1%TFAを溶離液として使用した分取HPLCに直接供して、表題化合物(0.14g、92%)を山吹色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.84, 143.66, 137.19, 131.94, 128.82, 128.72, 127.71, 127.39, 126.02, 125.77, 124.01, 123.51, 69.00, 40.89.LCMS Rf(分)=3.68、MS m/z 393.9[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C18H16F3N4O3
+[M+H]+393.1169、実測値393.1172。
33.N-ヒドロキシ-N-プロピル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム31)
5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(中間体B)(0.132g、0.38mmol)HOBt(0.053g、0.45mmol)およびEDCl.HCl(0.080g、0.42mmol)を、乾燥RBF中に添加し、無水DMF(6.5mL)とともに、3時間、N2の定常流とともに撹拌した。N-プロピル-O-(4-メトキシベンジル)ヒドロキシルアミン(0.089g、0.45mmol)を、次に反応混合物に添加し、撹拌を16時間続けた。この期間の後、反応物をaq.NaHCO3溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)で希釈した。有機層をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の材料(0.112g)を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS Rf(分)=3.69、MS m/z 527.0[M+H]+。
TFA(2.5mL)およびEt3SiH(0.3mL)を、粗製のN-((4-メトキシベンジル)オキシ)-N-プロピル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.112g)と合わせ、結果として生じた混合物を室温で6時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、H2O中の0.1%TFAおよびACN中の0.1%TFAを溶離液として使用した分取HPLCに直接供して、表題化合物(2つのステップで0.082g、54%)を山吹色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.88, 143.63, 137.28, 137.10, 132.15, 131.95, 127.70, 127.38, 126.03, 125.79, 123.50, 66.82, 11.44.LCMS Rf(分)=3.39、MS m/z 407.0[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C19H18F3N4O3
+[M+H]+407.1326、実測値407.1336。
34.N-ヒドロキシ-N-イソプロピル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム32)
5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.086g)を、スキーム31(ステップa)のとおりに、N-イソプロピル-N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドに変換した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS Rf(分)=3.51、MS m/z=527.0(M+H)+。
TFA(2.0mL)およびEt3SiH(0.2mL)を、粗製のN-イソプロピル-N-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドとともにRBF中に添加し、結果として生じた混合物を室温で6時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、H2O中の0.1%TFAおよびACN中の0.1%TFAを溶離液として使用した分取HPLCに直接供して、N-ヒドロキシ-N-イソプロピル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(2つのステップで0.064g、37%)を山吹色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 156.70, 143.45, 131.78, 127.52, 127.20, 126.39, 126.35, 125.85, 125.61, 123.32, 123.15, 40.72, 39.52.LCMS Rf(分)=3.37、MS m/z 407.0(M+H)+。HRMS(ESI)計算値C19H18F3N4O3
+(M+H)+ 407.1326、実測値407.1338。
35.1-ヒドロキシ-1-メチル-3-(5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)尿素(スキーム33)
N5-(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)ピリジン-2,5-ジアミン(中間体H)(0.1g、0.312mmol)を、乾燥DCM(6mL)中に懸濁し、トリホスゲン(0.037g、0.124mmol)およびDIPEA(0.080g、0.624mmol)を添加した。結果として生じた混合物を、室温で終夜撹拌した。O-(4-メトキシベンジル)-N-メチルヒドロキシルアミンおよびDIPEA(各2当量)を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(aq.)でクエンチし、EtOAc(3x)で抽出した。有機溶液を合わせ、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、無溶媒のEtOAcを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-メチル-3-(5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)尿素(34mg、収率21.2%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.42, 156.39, 145.71, 143.18, 137.07, 136.92, 131.48, 130.80, 128.65, 128.25, 127.23, 126.91, 125.55, 125.31, 123.30, 123.03, 122.85, 113.69, 75.15, 55.06, 39.52, 33.23.LCMS Rf(分)=4.09、MS m/z 514.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C25H23F3N5O4
+[M+H]+514.1697、実測値514.1683。
1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-メチル-3-(5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)尿素(0.034g、0.066mmol)を、TFA(1.0mL)およびEt3SiH(0.1mL)中に溶解し、混合物を室温で5時間撹拌した。揮発性物質を次に減圧下で除去し、残留物を、H2O中の0.1%TFAおよびACN中の0.1%TFAを溶離液として使用した分取HPLCに直接供して、表題生成物(24.14mg、収率93%)を山吹色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.57 ((d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.66 (s, 1H), 3.07 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.80, 156.51, 145.47, 142.89, 131.65, 131.58, 127.06, 126.74, 126.06, 126.02, 125.57, 125.35, 122.87, 113.50, 66.35, 39.52, 37.38.LCMS Rf(分)=3.62、MS m/z 393.9[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C17H15F3N5O3
+[M+H]+394.1122、実測値394.1141。
36.(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム34)
再密閉可能なシュレンク管に、Pd2(dba)3(0.02当量)、キサントホス(0.06当量)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(1.2当量)、K3PO4(微粉末、1.4当量)、メチル5-ブロモピコリネート(0.250g、1.152mmol)および1,4-ジオキサン(4mL)を入れた。混合物を脱気した後、3サイクルの排気およびN2の充填に慎重に供し、反応混合物を140℃で15時間、N2雰囲気下で加熱した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈し(30mL)、H2O(20mL)で洗浄した。aq.層を次にEtOAc(2×15mL)で逆抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをSiO2カラム(EtOAc:トルエン=1:1)で精製して、メチル5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.21g、収率49.8%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 155.5, 149.5, 144.3, 138.0, 135.7, 135.68, 134.91, 131.2, 125.7, 125.6, 125.5.LCMS Rf(分)=3.907、MS m/z 363.8[M+H]+。
H2O(2mL)中のLiOH・H2O(3当量)を、1,4-ジオキサン(2mL)およびEtOH(2mL)中のメチル5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.180g、0.495mmol)の溶液に添加し、反応混合物を3時間還流した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、得られた懸濁液にブライン(2mL)を添加し、続けて6M HCl(2mL)を0℃で滴下した。結果として生じた沈殿物を濾過し、H2O(2×2mL)で洗浄し、5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.240g、収率99.8%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.578、MS m/z 349.8[M+H]+。
5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(picolic acid)(0.15g)を、DMF(3.0mL)中に懸濁し、EDCI(1.3当量)およびHOBt(1.4当量)を添加した。結果として生じた混合物を室温で1時間撹拌した。(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(2.0当量)を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得、これをDCM(2×2mL)、続けてMeOH(2×1mL)で洗浄して、表題化合物(0.095g、収率52%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1H), 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 5H), 4.94 (brs, 1H), 4.65 (brs, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), (2つのプロトンの共鳴がH2Oと重複、帰属せず), 3.26 - 3.17 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 156.2, 143.3, 142.7, 138.2, 137.1, 131.4, 127.3, 127.0, 126.0, 125.5, 125.3, 123.5, 123.1, 122.8, 122.6, 70.2, 64.0, 42.4.LCMS Rf(分)=3.30。HRMS(ESI)計算値C19H18F3N4O4
+[M+H]+423.1275、実測値423.1289。
37.(S)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム34)
5-((5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.15g)を、DMF(3.0mL)中に懸濁し、EDCI(1.3当量)およびHOBt(1.4当量)を添加した。結果として生じた混合物を室温で1時間撹拌した。(S)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(2.0当量)を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得た。これを、DCM(2×2mL)、続けてMeOH(2×1mL)で洗浄して、表題化合物(0.094g、収率52%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (brs, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.64 (m, 5H), 4.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.65 (brs, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), (2つのプロトンの共鳴がH2Oと重複、帰属せず), 3.27 - 3.12 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 156.2, 143.3, 142.7, 138.2, 137.1, 131.4, 127.3, 126.9, 126.0, 125.5, 125.3, 123.5, 123.0, 122.8, 122.5, 70.3, 64.0, 42.4.LCMS Rf(分)=3.306。HRMS(ESI)計算値C19H18F3N4O4
+[M+H]+423.1275、実測値423.1287。
38.(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム35)
再密閉可能なシュレンク管に、1,4-ジオキサン(20mL)中のPd2(dba)3(0.05当量)、キサントホス(0.1当量)、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(中間体F)(0.3g)、Cs2CO3(1.5当量)、メチル5-ブロモピコリネート(1.2当量)を入れた。混合物を脱気し、3サイクルの排気およびN2の充填に慎重に供し、100℃で終夜、N2雰囲気下で加熱した。完了後、混合物を冷却し、希釈し(100mLのEtOAc)、H2O(2×30mL)で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をEt2O(3×2.0mL)で洗浄して、メチル5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリネート(0.262g、収率55.5%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, δ 10.40 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
H2O(2.0mL)中のLiOH.H2O(0.087g)を、1,4-ジオキサン(4mL)およびEtOH(4mL)中のメチル5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリネートの溶液に添加した。結果として生じた混合物を、3時間、100℃に加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残りの懸濁液を1N HClで酸性化した(pH約4)。結果として生じた沈殿物を濾過し、H2O(3×2mL)で洗浄し、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリン酸(0.180g、収率93%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
H2O(2.0mL)中のLiOH.H2O(0.087g)を、1,4-ジオキサン(4mL)およびEtOH(4mL)中のメチル5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリネートの溶液に添加した。結果として生じた混合物を、3時間、100℃に加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残りの懸濁液を1N HClで酸性化した(pH約4)。結果として生じた沈殿物を濾過し、H2O(3×2mL)で洗浄し、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリン酸(0.180g、収率93%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
EDCI(1.3当量)およびHOBt(1.4当量)を、DMF(5.0mL)中の5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリン酸(0.08g)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(1.5当量)を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。LCMSは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得、これをDCM(2×2mL)、続けてMeOH(2×1mL)で洗浄して、表題化合物(0.055g、収率56.9%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.2, 142.3, 141.3, 140.1, 139.5, 136.7, 127.1, 126.7, 125.4, 122.7, 122.5, 118.6, 70.3, 64.0, 42.3.LCMS Rf(分)=3.135。HRMS(ESI)計算値C18H18F3N6O3
+[M+H]+423.1387、実測値423.1395。
39.N’,3-ジヒドロキシ-5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム36)
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(0.12g、0.51mmol)、ヨードメタン(0.72g、5.1mmol)およびNaOH(30%水溶液、6mL)を、DCM(6mL)中のTosMIC(0.5g、2.55mmol)の溶液に0℃で添加した。結果として生じた混合物を0℃で3時間撹拌し、次にDCM(10mL)で希釈し、水(10mL×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油状物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)に供し、1-[(1-イソシアノエチル)スルホニル]-4-メチルベンゼン(0.43g、収率80%)を浅黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.63 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H),MS m/z=207.9[M-H]-。
4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.25g、7.17mmol)およびK2CO3(1.24g、8.96mmol)を、MeOH(35mL)中の1-((1-イソシアノエチル)スルホニル)-4-メチルベンゼン(1.5g、7.17mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、次に5時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Et2OとH2Oとの間で分配した。水相をEt2O(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)に供し、4-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾール(1.4g、収率86%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 4H), 2.48 (s, 3H),MS m/z=228.0[M+H]+。
LiHMDS(THF中1.0M、0.53mL、0.53mmol)を、乾燥THF(3mL)中の4-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾール(0.1g、0.44mmol)の溶液に、-78℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに0.5時間後、THF(1mL)中のC2Cl6(0.16g、0.66mmol)の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を-78℃でさらに2時間撹拌し、14時間にわたり室温に加温した。反応物を、飽和NaHCO3(3mL)とEtOAc(10mL)とで分配した。水相をEtOAc(8mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)に供し、2-クロロ-4-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾール(0.11g、収率92%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.71 (m, 4H), 2.44 (s, 3H),MS m/z=261.9[M+H]+。
水酸化アンモニウム(28~30%aq.、2mL)を、THF(0.5mL)中の2-クロロ-4-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾール(0.11g、0.43mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波条件下、1時間90℃で照射した。固体を濾過し、DCM(2mL×2)で洗浄し、4-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]オキサゾール-2-アミン(0.1g、収率95%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.33 (s, 3H).MS m/z 243.0[M+H]+。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.028g、0.05当量)、キサントホス(0.036g、0.1当量)、5-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリノニトリル(0.217g、0.681mmol、1.1当量)、Cs2CO3(0.303g、1.5当量)、4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.15g、0.619mmol)および1,4-ジオキサン(7mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に100℃に加熱し、5時間撹拌した。LCMSは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を次に水中に注ぎ、EtOAc(5x)で抽出した。合わせた有機溶媒をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAcの混合物を使用してシリカゲルで精製して、3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.15g、収率50.4%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.88, 158.95, 154.46, 140.72, 138.31, 134.92, 133.08, 132.59, 130.35, 127.60, 127.25, 126.94, 126.45, 126.03, 124.75, 123.33, 116.53, 114.48, 113.88, 107.52, 55.59, 14.10.LCMS Rf(分)=4.20、MS m/z=480.9[M+H]+。
3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.15g、0.312mmol)をEtOH(20mL)中に懸濁し、次にNH2OH.HCl(0.109g、1.561mmol)を添加し、EtOHのおよそ半分を真空中で除去した。Et3N(0.213mL、1.561mol)を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。固体をEt2Oで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、N’-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.081g、収率50.5%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.39, 155.36, 153.54, 150.27, 137.64, 137.18, 135.11, 134.15, 132.89, 129.69, 129.57, 128.87, 126.88, 126.57, 126.47, 126.09, 124.46, 123.39, 114.26, 109.64, 55.54, 14.18.LCMS Rf(分)=3.236。HRMS(ESI)計算値C25H23F3N5O4
+[M+H]+514.1697、実測値514.1687。
N’-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(71.9mg、0.140mmol)を、TFA(1.4mL)およびEt3SiH(0.07mL)の混合物中、室温で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物(40.9mg、74.26%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.79-10.21 (brs, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.76 (brs, 1H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.8 (C), 154.6 (C), 137.5 (C), 134.6 (C), 132.3 (C), 129.9 (CH), 126.6 (C), 126.3 (C), 126.0 (CH), 125.6 (C), 124.2 (CH), 122.9 (C), 110.1 (CH), 13.7 (C), 13.6 (CH3).LCMS:Rf(分)=3.688、MS m/z=393.9[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C17H15F3N5O3
+[M+H]+394.1122、実測値394.1140。
40.N’,3-ジヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド塩酸塩(スキーム37)
i-PrMgCl(THF中2M、10.0mL、20.0mmol)を、DCM(550mL)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(4.0g、17.7mmol)の溶液に、0℃で5分にわたり添加した。0~6℃で40分撹拌した後、混合物を-20℃に冷却し、DMF(2.8mL、35.4mmol)を一度に添加した。混合物を2時間にわたり室温に加温し、次に飽和NaHCO3水溶液(15mL)の添加によりクエンチした。10分撹拌した後、懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液層を分離した。セライトパッドを20mL DCMでさらに洗浄し、有機液体を次に、水層を使用して再抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製物(約3.6g)を、さらに特徴付けることなく次のステップにおいて使用した。
5-(トリフルオロメチル)ピコリンアルデヒド(0.65g、3.71mmol)およびK2CO3(0.62g、4.45mmol)を、MeOH(10mL)中の1-((イソシアノメチル)スルホニル)-4-メチルベンゼン(0.80g、4.08mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、5時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Et2OとH2Oとの間で分配した。水相をEt2O(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%~20%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾールを白色の固体として得た。(0.65g、収率82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).MS m/z=215.0[M+H]+。
中間体J-2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール
LiHMDS(THF中1.0M、5.88mL、5.88mmol)を、乾燥THF(10mL)中の5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール(1.05g、4.90mmol)の溶液に、-78℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに0.5時間後、THF(5mL)中のC2Cl6(1.74g、7.35mmol)の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を-78℃でさらに2時間撹拌し、14時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチした。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2%~10%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール(中間体J)(1.04g、収率85%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).MS m/z=248.9[M+H]+。
LiHMDS(THF中1.0M、5.88mL、5.88mmol)を、乾燥THF(10mL)中の5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール(1.05g、4.90mmol)の溶液に、-78℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに0.5時間後、THF(5mL)中のC2Cl6(1.74g、7.35mmol)の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を-78℃でさらに2時間撹拌し、14時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチした。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2%~10%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール(中間体J)(1.04g、収率85%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).MS m/z=248.9[M+H]+。
中間体K-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン
水酸化アンモニウム(28~30%水溶液、10mL)を、THF(1.5mL)中の2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール(0.60g、2.41mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、90℃で1時間照射した。固体を濾過し、DCM(5mL×2)で洗浄し、5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン(0.52g、収率95%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2H).MS m/z=230.0[M+H]+。
水酸化アンモニウム(28~30%水溶液、10mL)を、THF(1.5mL)中の2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール(0.60g、2.41mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、90℃で1時間照射した。固体を濾過し、DCM(5mL×2)で洗浄し、5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン(0.52g、収率95%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2H).MS m/z=230.0[M+H]+。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.030g、0.05当量)、キサントホス(0.038g、0.1当量)、5-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリノニトリル(0.209g、0.681mmol、1.0当量)、Cs2CO3(0.320g、1.5当量)、5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン(0.15g、0.654mmol)および1,4-ジオキサン(7mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、18時間撹拌した。LCMSは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAc(5x)で抽出した。合わせた有機溶媒をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAcの混合物を使用してシリカゲルで精製して、3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.215g、収率70.3%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.91, 158.99, 156.98, 150.22, 144.34, 140.59, 135.26, 133.21, 130.48, 129.28, 127.54, 118.43, 116.45, 114.48, 114.27, 107.77, 70.71, 55.61.LCMS Rf(分)=3.626、MS m/z=467.9[M+H]+。
3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.20g、0.427mmol)をEtOH(30mL)中に懸濁し、次にNH2OH.HCl(0.238g、3.423mmol)を添加し、EtOHのおよそ半分を真空中で除去した。Et3N(0.467mL、3.423mol)を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、水でよく洗浄した。固体をEt2Oで洗浄し、高真空下で乾燥させて、N’-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.183g、収率85.75%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.41, 157.87, 153.61, 150.43, 150.23, 147.04, 143.79, 136.96, 135.21, 134.62, 129.87, 129.72, 129.57, 128.79, 125.62, 123.17, 122.85, 118.08, 114.25, 109.80, 70.07, 55.54.LCMS Rf(分)=3.082、MS m/z=500.9[M+H]+。
N’-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-ピコリンイミドアミド(170mg、0.339mmol)を、TFA(3mL)およびEt3SiH(0.15mL)の混合物中、室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を分取HPLCで精製し、次に4N HClジオキサン溶液からフリーズドライして、N’,3-ジヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド塩化水素(104mg、収率66.43%,HCL塩および0.5モル当量のジオキサンの存在について補正)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 - 12.03 (br, 1H), 11.54 (s, 1H), 10.90 (brs, 1H), 8.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.50 (br, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 157.32, 155.51, 150.30, 147.06, 144.20, 140.12, 135.26, 131.19, 129.37, 125.58, 123.39, 118.32, 110.89.LCMS Rf(分)=3.682、MS m/z=380.9[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O3
+[M+H]+381.0917、実測値381.0928。
41.(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-ピリダジン-3-カルボキサミド(スキーム38)
6-クロロピリダジン-3-カルボン酸(0.57g、3.595mmol)を、触媒量のDMFとともに、DCM(18mL)中に溶解した。オキサリルクロリド(0.617mL、4.19mmol、2当量)を滴下添加し、結果として生じた溶液を室温で終夜(on)撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(0.982g、10.78mmol、3当量)およびEt3N(1.45mL、10.78mmol、3当量)を、iPrOH(5mL)およびEtOH(5mL)の混合物中に溶解した。アミン溶液を粗製の酸塩化物の固体残留物にゆっくりと添加し、結果として生じた反応混合物を終夜室温で撹拌した。すべての揮発性の溶媒を真空中で除去し、残留物を水からフリーズドライした。粗生成物をMeOH中に溶解し、IR120イオン交換樹脂で処理して、過剰のアミンおよびEt3Nを除去した。樹脂をMeOHでよく洗浄し、合わせたMeOH洗浄溶液を蒸発乾固した。固体残留物を、DCMおよびMeOH混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、(R)-6-クロロ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.477g、57.27%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 (br, 1H), 4.65 (br, 1H), 3.68 (br, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.29 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ162.12, 158.66, 152.91, 130.75, 129.27, 70.38, 64.43, 43.28.LCMS Rf(分)=1.393、MS m/z=231.9[M+H]+。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.020g、0.05当量)、キサントホス(0.025g、0.1当量)、(R)-6-クロロ-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.101g、0.438mmol、1.0当量)、Cs2CO3(0.214g、1.5当量)、5-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.1g、0.438mmol)および1,4-ジオキサン(8mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、18時間撹拌した。LCMSは、出発材料が完全に消費されたことを示した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、残留物を水で粉砕した。固体沈殿物を濾取し、5%キサントゲン酸カリウム(2x)水溶液、10%クエン酸水溶液、水で洗浄した。残留した固体を分取HPLCで精製して、(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)-フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.072g、収率38.8%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.815 (s, 1H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.90, 144.38, 131.79, 128.16, 128.01, 127.69, 126.58, 126.54, 126.00, 123.76, 123.30, 70.56, 64.44, 43.02.LCMS Rf(分)=4.032。HRMS(ESI)計算値C18H17F3N5O4
+[M+H]+424.1227、実測値424.1225。
42.N’,4-ジヒドロキシ-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(スキーム39)
p-メトキシベンジルアルコール(0.121g、0.879mmol、1.0当量)を、乾燥THF(5mL)中に溶解し、NaH(60%、0.021g、0.879mmol、1.0当量)をN2下で添加した。10分の撹拌後、溶液を、乾燥THF(5mL)中の4,6-ジクロロピリダジン-3-カルボニトリル(0.153g、0.879mmol)を含有するフラスコに移した。結果として生じた反応混合物を、室温で1時間撹拌した。LCMSは、すべての出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を飽和aq.NaHCO3溶液中に注ぎ、生成物をDCM(5x)で抽出した。合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびEtOAc混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、6-クロロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.127g、52.38%)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.55, 159.42, 158.49, 132.41, 129.59, 124.34, 114.64, 112.29, 110.58, 72.15, 55.41.LCMS Rf(分)=3.298、MS m/z=297.9[M+Na]+。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.021g、0.05当量)、キサントホス(0.026g、0.1当量)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.119g、0.544mmol、1.2当量)、Cs2CO3(0.221g、1.5当量)、6-クロロ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.125g、0.453mmol)および1,4-ジオキサン(8mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、18時間撹拌した。LCMSは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を次に水中に注ぎ、EtOAc(5x)で抽出した。合わせた有機溶媒をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCM、EtOAcおよびMeOHの混合物を使用してシリカゲルで精製して、4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-ピリダジン-3-カルボニトリル(0.046g、収率21.7%)を得た。純度は約80%であり、生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS Rf(分)=4.47、MS m/z=467.9[M+H]+。
4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.046g、0.098mmol)を、EtOH(10mL)中に懸濁し、次にNH2OH・HCl(0.055g、0.787mmol)を添加し、EtOHのおよそ半分を真空中で除去した。Et3N(0.107mL、0.787mmol)を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。固体をEt2Oで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、N’-ヒドロキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(0.037g、収率75.12%)を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS Rf(分)=3.717、MS m/z=500.9[M+H]+。
N’-ヒドロキシ-4-((4-メトキシベンジル)オキシ)-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(37mg、0.069mmol)を、TFA(2mL)およびEt3SiH(0.1mL)の混合物中、室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を分取HPLCで精製して、N’,4-ジヒドロキシ-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(5.3mg、収率19.96%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.59 (br, 3H).LCMS Rf(分)=3.615、MS m/z=380.9[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O3
+[M+H]+381.0917、実測値381.0912。
43.5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’,3-ジヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム40)
3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(2.5g、13.01mmol)、p-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(2.723g、13.01mmol)、K2CO3(2.158g、15.61mmol)を、乾燥RBF中に添加し、MeOH(7mL)とともに2.5時間還流した。この期間の後、溶媒を蒸発させ、aq.NaHCO3溶液(20mL)を添加した。懸濁液をDCM(3×25mL)で抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の50%EtOAcで溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(2.808g、94%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.51, 157.99, 153.09, 148.09, 133.70, 128.21, 125.42, 120.01, 112.33, 112.10.LCMS Rf(分)=3.461、MS m/z=232.0[M+H]+。
LiHMDS(THF中1.00M、14.75mL、14.02mmol)を、THF(90mL)中の5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(2.70g、11.68mmol)の溶液に-78℃で添加した。混合物を-78℃で1時間撹拌した。この期間の後、THF(6mL)中のC2Cl6(4.15g、17.52mmol)の溶液を-78℃で添加し、結果として生じた混合物を-78℃で2時間撹拌した。次に、混合物を室温に加温し、さらに14時間を撹拌した。反応物をH2O(15mL)でクエンチし、EtOAc(20mL)で希釈した。有機層をEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。結果として生じた白色の結晶固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した(2.825g、94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.53, 158.02, 153.09, 148.12, 133.70, 128.21, 128.15, 125.42, 120.05, 112.10.LCMS Rf(分)=3.745、MS m/z=265.8[M+H]+。
NH4OH(aq)溶液(28~30%NH3ベース、35mL)を、THF(4mL)中の2-クロロ-5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(0.577g、2.173mmol)を含有するマイクロ波バイアルに添加し、混合物を1時間、90℃でマイクロ波照射に供した。結果として生じた懸濁液を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させて、5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.494g、92%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.21, 158.42, 140.69, 134.82, 134.72, 128.21, 127.14, 117.59, 109.58, 109.35. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.66, 161.14, 158.85, 141.14, 135.16, 128.65, 127.58, 121.86, 118.02, 110.02.LCMS Rf(分)=3.273、MS m/z=246.9[M+H]+。
5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.300g、1.219mmol)、5-ブロモ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリノニトリル(0.466g、1.462mmol)、Cs2CO3(0.596g、1.828mmol)、Pd2(dba)3(0.056g、0.0609mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン(0.0705g、0.122mmol)および無水1,4-ジオキサン(16mL)を、乾燥RBF中に添加した。混合物を脱気し、N2(g)(x5)を再充填し、8時間N2(g)下で還流した。反応混合物をaq.NaHCO3溶液(10mL)でクエンチし、EtOAc(15mL)で希釈した。有機層をEtOAc(4×15mL)で抽出した。合わせた有機分画をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物(0.426g)を、さらに精製することなく次のステップに供した。LCMS Rf(分)=3.732、MS m/z=484.9[M+H]+。
5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリノニトリル(0.426g)をEtOH(12mL)中に懸濁し、NH2OH・HCl(0.148g、2.132mmol)を、撹拌しながら室温で混合物に添加した。次に、EtOH体積を真空下で半減し(約6mL)、Et3N(0.30mL、2.132mmol)を添加し、混合物を還流温度で24時間撹拌した。この期間の後、揮発性物質を蒸発乾固した。残留物をH2O(15mL)およびEt2O(20mL)で洗浄して、5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリンイミドアミド(0.325g、76%)を明るい橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.83 (q, J = 5.3, 3.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.79, 157.89, 155.06, 142.14, 141.84, 140.88, 140.59, 138.85, 138.79, 138.68, 133.23, 131.03, 130.47, 130.00, 128.11, 127.65, 125.91, 118.71, 114.38, 114.30, 110.33, 70.35, 55.58.LCMS Rf(分)=3.350、MS m/z=517.9[M+H]+。
TFA(2.0mL)およびEt3SiH(0.2mL)を、5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシ-3-((4-メトキシベンジル)オキシ)ピコリンイミドアミド(0.1124g、0.217mmol)とともにRBF中に添加し、結果として生じた混合物を室温で4時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を分取HPLCに直接供して、5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’,3-ジヒドロキシピコリンイミドアミド(0.069g、80%、純度100%)を橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.5 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 3H), 7.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.25, 158.10, 156.55, 154.67, 142.26, 134.11, 129.86, 128.49, 128.47, 126.98, 123.99, 118.58, 118.55, 110.72, 110.38.LCMS Rf(分)=3.341、MS m/z=397.9[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H12F4N5O3
+[M+H]+398.0871、実測値398.0877。
44.(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム41)
5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.198g、0.804mmol)、メチル5-ブロモピコリネート(0.208g、0.964mmol)、Cs2CO3(0.393g、1.205mmol)、Pd2(dba)3(0.037g、0.0402mmol)、キサントホス(0.0465g、0.0803mmol)および無水1,4-ジオキサン(10mL)を、乾燥RBF中に添加した。混合物を脱気し、N2(g)(х5)で充填し、24時間N2(g)下で還流した。反応混合物をaq.NaHCO3溶液(8mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)で希釈した。有機層をEtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機分画をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、DCM中の50%EtOAcで溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、メチル5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.227g、74%)を薄茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.97, 164.82, 156.41, 139.87, 138.60, 136.99, 132.37, 131.71, 131.59, 128.66, 126.94, 125.97, 122.85, 118.66, 52.07.LCMS Rf(分)=3.794、MS m/z=381.9[M+H]+。
H2O(1mL)中のLiOH.H2O(0.0387g、0.922mmol)の溶液を、1,4-ジオキサン(2mL)およびEtOH(2mL)中のメチル5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.352g、0.922mmol)の溶液に滴下添加した。混合物を80℃で1時間撹拌した。この期間の後、内容物を蒸発乾固した。残留物をEt2O(15mL)で洗浄し、濾別し、真空下(under vaccum)で乾燥させて、表題化合物(0.258g、76%)を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.60, 156.61, 142.90, 142.22, 137.98, 137.23, 134.11, 128.40, 126.97, 123.99, 123.72, 122.56, 121.29, 118.56, 110.47.LCMS Rf(分)=4.702、MS m/z=367.9[M+H]+。
5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.12g、0.327mmol)、HOBt(0.046g、0.392mmol)、EDCl.HCl(0.069g、0.360mmol)を乾燥RBF中に添加し、無水DMF(6.5mL)とともに、3時間、N2(g)の定常流とともに撹拌した。次に、(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(0.036g、0.392mmol)を添加し、撹拌を16時間続けた。この期間の後、反応物をaq.NaHCO3溶液(8mL)でクエンチし、EtOAc(10mL)で希釈した。有機層をEtOAc(3×10mL)で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、H2O中の0.1%TFAおよびACN中の0.1%TFAを溶離液として使用した分取HPLCに供して、(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.086g、60%、純度100%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.63 (m, , 1H), 3.50 (m, 1H), (2つのプロトンの共鳴がH2Oと重複、帰属せず), 3.23 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.60, 156.61, 142.90, 142.22, 137.98, 137.23, 134.11, 128.40, 126.97, 123.99, 123.72, 122.56, 121.29, 118.56, 110.71, 110.47, 70.20, 63.94, 42.34.LCMS Rf(分)=3.266、MS m/z=440.9[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C19H17F4N4O4
+[M+H]+441.118、実測値441.1197。
45.5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム42)
5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.093g、0.253mmol)を、DMF(3.0mL)中に懸濁し、次にEDCI(1.3当量)およびHOBt(1.4当量)を添加した。結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。濃縮したアンモニア水溶液(1mL)を添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、(5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(LCMS Rf(分)=3.723、MS m/z=366.9[M+H]+)を得、これを無水THF中に懸濁した。Et3N(3当量)、続けてTFAA(1.5当量)を添加した。結果として生じた溶液を室温で2時間撹拌し、揮発性の溶媒を真空中で除去した。粗製の5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを高真空下で乾燥し、次に無水EtOH中に再溶解した。NH2OH・HCl(5当量)およびEt3N(5当量)を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。すべての揮発性の溶媒を除去し、残留物を分取HPLCで精製して、5-((5-(3-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)-フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(3つのステップにわたり0.023g;収率21.35%、提示された0.5モル当量のジオキサンについて補正)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 10.92 - 10.88 (br, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.09, 158.56, 156.88, 142.85, 138.85, 138.75, 134.51, 134.41, 128.85, 127.37, 127.14, 124.44, 123.88, 123.16, 121.75, 119.08, 119.04, 115.15, 115.03, 114.83, 114.71, 111.22, 110.99.LCMS Rf(分)=3.782、MS m/z=381.9[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H12F4N5O2
+[M+H]+382.0922、実測値382.0907。
46.N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-ピコリンイミドアミド(スキーム43)
中間体L-2-ブロモ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール
BrCF2CF2Br(1.71g、6.6mmol)およびtBuOLi(0.53g、6.6mmol)を、DMF/m-キシレン(5/5mL)中の5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール(0.70g、3.3mmol)の溶液に添加した。結果として生じた混合物を60℃で3時間撹拌し、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチした。水相をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%~10%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、2-ブロモ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾールを白色の固体(0.68g、収率70%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).MS m/z=292.9[M+H]+。
BrCF2CF2Br(1.71g、6.6mmol)およびtBuOLi(0.53g、6.6mmol)を、DMF/m-キシレン(5/5mL)中の5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール(0.70g、3.3mmol)の溶液に添加した。結果として生じた混合物を60℃で3時間撹拌し、飽和NaHCO3(10mL)でクエンチした。水相をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%~10%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、2-ブロモ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾールを白色の固体(0.68g、収率70%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).MS m/z=292.9[M+H]+。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.025g、0.04当量)、キサントホス(0.031g、0.08当量)、2-ブロモ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール(中間体L)(0.2g、0.68mmol)、Cs2CO3(0.332g、1.5当量)、5-アミノピコリノニトリル(0.405g、3.4mmol、5当量)および1,4-ジオキサン(10mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAc(5x)で抽出した。合わせた有機溶媒をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAcの混合物を使用してシリカゲルで精製して、5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.127g、収率56.36%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 157.07, 150.25, 147.07, 144.32, 140.75, 139.28, 135.28, 130.30, 129.31, 125.56, 124.60, 123.47, 123.14, 118.42, 118.38.LCMS Rf(分)=2.978、MS m/z=332.1[M+H]+。
5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.127g、0.383mmol)をEtOH(10mL)中に懸濁し、次にNH2OH・HCl(0.213g、3.067,mmol、8当量)を添加し、EtOHのおよそ半分を真空中で除去した。Et3N(0.42mL、3.067,mmol、8当量)を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。粗製の固体を分取HPLCで精製して、N-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.106g;75.9%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 10.97 - 10.88 (brs, 1H), 8.95 - 8.93 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.6-8.2 (br, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.42, 157.39, 154.87, 150.31, 147.06, 144.17, 138.92, 138.84, 135.26, 129.41, 125.57, 123.96, 123.38, 123.33, 123.06, 122.87, 118.28.LCMS Rf(分)=2.865、MS m/z=365.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O2
+[M+H]+365.0968、実測値365.0974。
47.6-((5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(スキーム44)
4-フルオロベンズアルデヒド(2.00g、16.11mmol)およびK2CO3(2.67g、19.33mmol)を、MeOH(30mL)中のp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(3.46g、17.73mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、次に5時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Et2OとH2Oとの間で分配した。水相をEt2O(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%~20%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、5-(4-フルオロフェニル)オキサゾールを白色の固体として得た。(2.16g、収率82%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ) δ 7.90 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H).MS m/z=164.1[M+H]+。
LiHMDS(THF中1.0M、6.58mL、6.58mmol)を、乾燥THF(6mL)中の5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール(0.98g、5.98mmol)の溶液に、-78℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに0.5時間後、THF(5mL)中のC2Cl6(2.12g、8.97mmol)の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を-78℃でさらに2時間撹拌し、14時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチした。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2%~10%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール(1.06g、収率90%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.60 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 2 H).MS m/z=198.0[M+H]+。
NH4OH(28~30%NH3ベース水溶液、8mL)を、THF(1.5mL)中の2-クロロ-5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール(0.60g、3.04mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、1時間 90℃で照射した。固体を濾過し、DCM(5mL×2)で洗浄し、5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-アミン(0.52g、収率96%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.50 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 2H).MS m/z=179.0[M+H]+。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.044g、0.05当量)、キサントホス(0.055g、0.10当量)、5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-アミン(0.17g、0.954mmol)、Cs2CO3(0.466g、1.5当量)、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(0.146g、1.05mmol、1.1当量)および1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAc(5x)で抽出した。合わせた有機溶媒をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAcの混合物を使用してシリカゲルで精製して、6-((5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.181g、収率67.44%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.26, 160.82, 133.39, 125.81, 125.73, 124.53, 124.50, 117.07, 116.75, 116.53.LCMS Rf(分)=3.185。MS m/z=282.1[M+H]+。
6-((5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.152g、0.54mmol)をEtOH(12mL)中に懸濁し、次にNH2OH.HCl(0.301g、4.323mmol、8当量)を添加し、EtOHのおよそ半分を真空中で除去した。Et3N(0.59mL、4.323mmol、8当量)を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。粗製の固体を分取HPLCで精製して、6-((5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(0.075g;43.4%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.19, 160.75, 158.51, 156.23, 144.92, 127.54, 125.71, 125.63, 124.69, 121.95, 116.73, 116.51.LCMS Rf(分)=2.935、MS m/z=315.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H12FN6O2
+[M+H]+315.1、実測値315.0991。
48.6-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(スキーム45)
3,4-ジフルオロベンズアルデヒド(2.00g、14.1mmol)およびK2CO3(2.33g、16.9mmol)を、MeOH(30mL)中のTosMIC(3.02g、15.5mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、次に5時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Et2OとH2Oとの間で分配した。水相をEt2O(50mL×2)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%~20%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール)を白色の固体として得た。(2.25g、収率88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ) δ 7.55-7.60 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 2 H),MS m/z=182.0[M+H]+。
LiHMDS(THF中1.0M、8.46mL、8.46mmol)を、乾燥THF(10mL)中の5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール(1.40g、7.69mmol)の溶液に、-78℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに0.5時間後、THF(5mL)中のC2Cl6(2.73g、11.5mmol)の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を-78℃でさらに2時間撹拌し、14時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチした。水相をEtOAc(40mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2%~10%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール(1.41g、収率85%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (m, 1 H).MS m/z=216.0[M+H]+。
NH4OH(28~30%NH3ベース水溶液、12mL)を、THF(2.0mL)中の2-クロロ-5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール(1.10g、4.42mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、1時間 90℃で照射した。固体を濾過し、DCM(5mL×2)で洗浄し、5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-アミン(0.82g、収率95%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.49 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.93 (s, 2H).MS m/z=197.0[M+H]+。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.058g、0.05当量)、キサントホス(0.074g、0.10当量)、5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-アミン(0.25g、1.274mmol)、Cs2CO3(0.622g、1.5当量)、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(0.196g、1.40mmol、1.1当量)および1,4-ジオキサン(7mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAc(5x)で抽出した。合わせた有機溶媒をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAcの混合物を使用してシリカゲルで精製して、6-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.194g、収率50.9%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 - 12.38 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.61, 154.90, 151.62, 151.49, 150.43, 149.18, 149.05, 148.10, 133.42, 125.44, 120.44, 119.13, 118.95, 117.04, 112.84, 112.65.LCMS Rf(分)=3.061、MS m/z=300.0[M+H]+。
6-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.095g、0.317mmol)をEtOH(12mL)中に懸濁し、次にNH2OH・HCl(0.177g、2.54mmol、8当量)を添加し、EtOHのおよそ半分を真空中で除去した。Et3N(0.347mL、2.54mmol、8当量)を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。粗製の固体を分取HPLCで精製して、6-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-ヒドロキシピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(0.083g;78.67%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (brs, 1H), 10.16 (brs, 1H), 8.31-7.47 (m, 6H), 5.97 (s, 2H).LCMS Rf(分)=2.848、MS m/z=333.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H11F2N6O2
+[M+H]+333.0906、実測値333.0908。
49.6-((5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(スキーム46)
5-フルオロピコリンアルデヒド(1.20g、9.60mmol)およびK2CO3(1.60g、11.5mmol)を、MeOH(20mL)中のp-トルエンスルホニルメチルイソシアニド(2.06g、10.6mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、次に5時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Et2OとH2Oとの間で分配した。水相をEt2O(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%~20%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾールを白色の固体として得た。(1.39g、収率88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ) δ 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1 H, Fにより分割), 7.95 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1 H).MS m/z=165.1[M+H]+。
LiHMDS(THF中1.0M、5.18mL、5.18mmol)を、乾燥THF(5mL)中の5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール(0.80g、4.93mmol)の溶液に、-78℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに0.5時間後、THF(5mL)中のC2Cl6(1.52g、6.41mmol)の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を-78℃でさらに2時間撹拌し、14時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチした。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2%~10%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、2-クロロ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール(0.82g、収率84%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H, Fにより分割), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.0および2.8 Hz, 1 H).MS m/z=198.9[M+H]+。
NH4OH(28~30%NH3ベース水溶液、4mL)を、THF(0.5mL)中の2-クロロ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール(0.20g、1.02mmol)溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、1時間 90℃で照射した。固体を濾過し、DCM(3mL×2)で洗浄し、5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン(0.18g、収率97%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (s 1 H), 7.05 (s, 2H).MS m/z=180.1[M+H]+。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.044g、0.05当量)、キサントホス(0.055g、0.10当量)、5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン(0.17g、0.948mmol)、Cs2CO3(0.464g、1.5当量)、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(0.146g、1.04mmol、1.1当量)および1,4-ジオキサン(5mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、18時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、EtOAc(5x)で抽出した。合わせた有機溶媒をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAcの混合物を使用してシリカゲルで精製して、6-((5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.053g、収率19.78%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.72 (m, J = 4.1 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.74, 157.21, 156.60, 145.29, 143.53, 138.57, 138.33, 133.46, 125.05, 124.86, 120.38, 120.34, 117.04.LCMS Rf(分)=2.892、MS m/z=283.1[M+H]+。
6-((5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.05g、0.177mmol)をEtOH(7mL)中に懸濁し、次にNH2OH・HCl(0.099g、1.417mmol、8当量)を添加し、EtOHのおよそ半分を真空中で除去した。Et3N(0.193mL、1.417mmol、8当量)を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水、EtOHおよびEt2Oでよく洗浄して、6-((5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(0.041g;73.4%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 - 11.87 (br, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (br, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.98 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.58, 157.07, 144.72, 143.85, 138.50, 138.26, 124.99, 124.79, 120.06, 120.02.LCMS Rf(分)=2.439、MS m/z=316.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C13H11FN7O2
+[M+H]+316.0953、実測値316.0954。
50.N,5-ジヒドロキシ-2-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)イソニコチニミド-アミド(スキーム47)
4-メトキシベンジルアルコール(0.687g、4.975mmol、1.0当量)を乾燥DMF(12mL)中に溶解し、次にNaH(60%、0.119g、4.975mmol、1.0当量))を、窒素雰囲気下、0℃で添加した。15分の撹拌後、溶液を、乾燥DMF(12mL)中の2-ブロモ-5-フルオロイソニコチノニトリル(1.0g、0.495mmol)を含有するフラスコに0℃で移した。結果として生じた反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、すべての出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を飽和aq.NaHCO3溶液中に注ぎ、生成物をDCM(5x)で抽出した。合わせた有機溶液をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を無溶媒のトルエンを溶離液として使用してシリカゲルで精製して、2-ブロモ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソニコチノニトリル(1.37g、86.27%)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.59 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (d, J = 3.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.10, 154.31, 136.57, 131.84, 130.35, 129.26, 126.22, 114.38, 112.86, 112.73, 71.87, 55.36.LCMS Rf(分)=3.691、MS m/z=316.9/318.9(M-H)-。
炉乾燥したRBFに、Pd2(dba)3(0.108g、0.15当量)、キサントホス(0.09g、0.2当量)、5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(0.215g、0.939mmol、1.2当量)、Cs2CO3(0.383g、1.5当量)、2-ブロモ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)イソニコチノニトリル(0.25g、0.783mmol)および1,4-ジオキサン(15mL)を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてN2を充填し、手順を5回繰り返した。混合物を次に110℃に加熱し、18時間撹拌した。LCMSは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を次に水中に注ぎ、EtOAc(5x)で抽出した。合わせた有機溶媒をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAcの混合物を使用してシリカゲルで精製して、5-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)イソニコチノニトリル(0.051g、収率13.95%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.63 - 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.93、MS m/z=467.1[M+H]+。
5-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)イソニコチノニトリル(0.043g、0.092mmol)をEtOH(10mL)中に懸濁し、次にNH2OH.HCl(0.051g、0.737mmol)を添加し、EtOHのおよそ半分を真空中で除去した。Et3N(0.101mL、0.737mmol)を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。固体をEt2Oで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、N-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)イソニコチニミドアミド(0.033g、収率71.66%)を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。LCMS Rf(分)=4.733、MS m/z=499.9[M+H]+。
(N-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)イソニコチニミドアミド(33mg、0.066mmol)をTFA(2mL)およびEt3SiH(0.1mL)の混合物中、室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を分取HPLCで精製して、N,5-ジヒドロキシ-2-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)イソニコチニミドアミド(5.0mg、収率19.95%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 4H), 7.71 (s, 1H), 6.43 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.83, 158.52, 157.53, 152.33, 148.30, 144.76, 143.21, 136.99, 132.23, 128.77, 127.69, 127.37, 127.06, 126.74, 126.48, 126.44, 126.07, 125.77, 124.37, 123.26, 108.41.LCMS Rf(分)=3.62、MS m/z=380.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H13F3N5O3
+[M+H]+380.0965、実測値380.0967。
51.5-((5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム48)
4-(ジフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(3.0g、17.4mmol)およびK2CO3(2.89g、20.9mmol)を、MeOH(40mL)中のTosMIC(3.74g、19.2mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、5時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Et2OとH2Oとの間で分配した。水相をEt2O(40mL×2)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%~10%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(3.23g、収率88%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.54 (t, J = 72 Hz, 1 H, Fにより分割).MS m/z=212.1[M+H]+。
LiHMDS(THF中1.0M、8.86mL、8.86mmol)を、乾燥THF(15mL)中の5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(1.70g、8.05mmol)の溶液に、-78℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに0.5時間後、THF(5mL)中のC2Cl6(2.86g、12.1mmol)の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を-78℃でさらに2時間撹拌し、14時間にわたり室温に加温し、次に飽和NaHCO3(10mL)でクエンチした。水相をEtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5%、EtOAc/ヘキサン)に供し、適切な分画の収集により、2-クロロ-5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(1.78g、収率90%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.55 (t, J = 72 Hz, 1 H, Fにより分割).MS m/z=246.0[M+H]+。
NH4OH(28~30%NH3ベース水溶液、10mL)を、THF(1.5mL)中の2-クロロ-5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(1.2g、4.89mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、1時間 90℃で照射した。固体を濾過し、DCM(5mL×2)で洗浄し、5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-アミン(1.05g、収率95%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (t, J = 72 Hz, 1 H, Fにより分割), 6.86 (s, 2H).MS m/z=227.1[M+H]+。
1,4-ジオキサン(10mL)中の5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-アミン(200mg、0.88mmol)、5-ブロモピコリノニトリル(178mg、0.97mmol)、Cs2CO3(430mg、1.32mmol)、Pd2(dba)3(40mg、0.044mmol)およびキサントホス(51mg、0.088mmol)の脱気した溶液を、5時間、110℃で撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去した。残留物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5%~50%、EtOAc/DCM)に供した。適切な分画の収集により、5-((5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.26g、収率89%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 74 Hz, 1 H, Fにより分割).MS m/z=329.1[M+H]+。
Et3N(0.81mL、5.85mmol)およびNH2OH.HCl(406mg、5.85mmol)を、EtOH(10mL)中の5-((5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(240mg、0.73mmol)の懸濁液に室温で添加した。反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、粗製の材料を、分取HPLCを使用して精製して、5-((5-(4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(0.022g、収率8.3%)を浅黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.79 (brs, 1H), 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74 Hz, 1 H, Fにより分割). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 150.0, 143.8, 138.8, 138.0, 124.8, 124.6, 123.0, 122.5, 119.5, 116.3.LCMS Rf(分)=2.54、MS m/z=362.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H14F2N5O3
+[M+H]+362.1065、実測値362.1045。
52.5-((5-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム49)
4-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.38g、8.84mmol)およびK2CO3(1.47g、10.6mmol)を、MeOH(20mL)中のTosMIC(1.90g、9.72mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、次に5時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Et2OとH2Oとの間で分配した。水相をEt2O(30mL×2)で抽出し、合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(3%~20%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、5-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)オキサゾールを白色の固体として得た。(1.40g、収率81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ) δ 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1H), 6.66 (t, J = 56 Hz, 1 H, Fにより分割).MS m/z=196.0[M+H]+。
LiHMDS(THF中1.0M、4.22mL、4.22mmol)を、乾燥THF(10mL)中の5-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(0.75g、3.84mmol)の溶液に、-78℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに0.5時間後、THF(5mL)中のC2Cl6(1.36g、5.76mmol)の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を-78℃でさらに2時間撹拌し、14時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和NaHCO3(10mL)でクエンチした。水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(2%~10%、EtOAc/ヘキサン)に供した。適切な分画の収集により、2-クロロ-5-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(0.73g、収率83%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1H), 6.66 (t, J = 56 Hz, 1 H, Fにより分割).MS m/z=230.0[M+H]+。
NH4OH(28~30%NH3ベース水溶液、10mL)を、THF(1.5mL)中の2-クロロ-5-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)オキサゾール)(0.75g、3.27mmol)の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、1時間 90℃で照射した。固体を濾過し、DCM(5mL×2)で洗浄し、5-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.66g、収率96%)を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52-7.61 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.14-6.86 (m, 3H).MS m/z=211.0[M+H]+。
1,4-ジオキサン(10mL)中の5-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(152mg、0.72mmol)、5-ブロモピコリノニトリル(199mg、1.08mmol)、Cs2CO3(469mg、1.44mmol)、Pd2(dba)3(53mg、0.058mmol)およびキサントホス(42mg、0.072mmol)の脱気した溶液を、5時間、110℃で撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去した。残留物を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。水相をEtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、灰色の残留物を得、これをEtOAc/DCM(5%~50%)を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の収集により、5-((5-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.20g、収率90%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 56 Hz, 1 H, Fにより分割).MS m/z=313.1[M+H]+。
Et3N(0.57mL、4.10mmol)およびNH2OH.HCl(284mg、4.10mmol)を、EtOH(8mL)中の5-((5-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(160mg、0.51mmol)の懸濁液に室温で添加した。反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、粗製の材料を、分取HPLCを使用して精製して、5-((5-(4-(ジフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(0.016g、収率9.1%)を茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 10.70 (brs, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 56 Hz, 1 H, Fにより分割). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.8, 143.9, 138.0, 132.9, 132.7, 132.5, 130.0, 126.6(4), 126.5(8), 126.5(2), 124.2, 123.3, 123.0, 122.4, 117.1, 114.8, 112.4.LCMS Rf(分)=2.65、MS m/z=346.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H14F2N5O2+[M+H]+346.1116、実測値346.1107。
53.N’-ヒドロキシ-6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(スキーム50)
再密閉可能なシュレンク管に、1,4-ジオキサン(8mL)中のPd2(dba)3(0.05当量)キサントホス(0.1当量)、6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(1.1当量)、Cs2CO3(1.3当量)および5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(0.2g、0.88mmol)を入れた。混合物を脱気し、3サイクルの排気-N2の充填に慎重に供し、100℃で終夜加熱した。完了後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、粗製物を得、これをキサントゲン酸カリウム(10mL)の5%水溶液で5分撹拌し、濾過し、水(2×10mL)、MeOH(3×5mL)およびEt2O(3×5mL)で洗浄して、純粋な生成物(210mg、72.3%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 5H).LCMS Rf(分)=3.604。MS m/z=332.1[M+H]+。
6-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.15g)をEtOH(15mL)中に懸濁し、続けてNH2OH.HCl(8.0当量)およびEt3N(8当量)を添加した。結果として生じた混合物を終夜還流した。完了後、混合物を冷却し、固体を濾過し、水(2×10mL)、MeOH(3×5mL)およびEt2O(2×5mL)で洗浄して、純粋な生成物(90mg、54.6%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 5H), 5.97 (s, 2H).LCMS Rf(分)=3.463。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O2
+[M+H]+365.0968、実測値365.0975。
54.N’-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム51)
再密閉可能なシュレンク管に、1,4-ジオキサン中のPd2(dba)3(0.05当量)、キサントホス(0.1当量)、5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(1.1当量)、Cs2CO3(1.3当量)および5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(0.2g、0.877mmoL)を入れた。混合物を3サイクルの排気-N2の充填に慎重に供し、100℃で終夜加熱した。完了後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、粗製物を得、これをキサントゲン酸カリウム(10mL)の5%水溶液で5分撹拌し、濾過し、水(3×10mL)、MeOH(3×5mL)およびEt2O(2×5mL)で洗浄して、純粋な生成物(200mg、69%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (m, 4H).LCMS Rf(分)=3.551、MS m/z=332.0[M+H]+。
5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.15g)をEtOH(15mL)中に懸濁し、続けてNH2OH.HCl(8.0当量)およびEt3N(8.0当量)を添加した。結果として生じた混合物を終夜還流した。完了後、混合物を冷却し、固体を濾過し、水(2×10mL)、MeOH(3×5mL)、1,4-ジオキサン:Et2O(1:1、3×5mL)およびEt2O(2×5mL)で洗浄して、N’-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(70mg、42%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.82 (br s, 5H), 5.85 (s, 2H).LCMS Rf(分)=3.697。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O2
+[M+H]+365.0968、実測値365.0984。
55.N’-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム52)
再密閉可能なシュレンク管に、1,4-ジオキサン(8mL)中のPd2(dba)3(0.05当量)、キサントホス(0.1当量)、5-ブロモピリミジン-2-カルボニトリル(1.1当量)、Cs2CO3(1.3当量)および5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(中間体D)(0.2g、0.877mmoL)を入れた。混合物を脱気し、3サイクルの排気-N2の充填に慎重に供し、100℃で終夜加熱した。完了後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、粗製物を得、これをキサントゲン酸カリウム(10mL)の5%水溶液で5分撹拌し、濾過し、水(3×10mL)、MeOH(3×5mL)およびEt2O(2×5mL)で洗浄して、5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボニトリル(200mg、69%)をベージュ色の固体として得た。化合物をさらに精製することなくそのまま使用した。
5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボニトリル(0.11g)をEtOH(10mL)中に懸濁し、続けてNH2OH.HCl(8.0当量)およびEt3N(8.0当量)を添加した。結果として生じた混合物を終夜還流した。完了後、混合物を冷却し、固体を濾過し、水(2×10mL)、MeOH(2×5mL)、1,4-ジオキサン:Et2O(1:1、3×5mL)およびEt2O(2×5mL)で洗浄して、N’-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシイミドアミド(50mg、41.3%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.82 (m, 5H), 6.01 (s, 2H).LCMS Rf(分)=3.597。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O2
+[M+H]+365.0968、実測値365.0982。
56.3-フルオロ-N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム53)
中間体K(5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン)(0.2g、0.872mmol)を、一般的手順4方法1に従って、5-ブロモ-3-フルオロピコリノニトリル(0.175g、0.872mmol)と反応させた。粗生成物を、DCMおよびEtOAcの混合物(0~30%)を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、所望の3-フルオロ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率73.16%(0.223g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.351、MS m/z=350.1[M+H]+。
3-フルオロ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.21g、0.6mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、EtOH中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、次に水、EtOHおよびEt2Oで洗浄した後に、3-フルオロ-N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(91.8%、211mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 13.1, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H).LCMS Rf(分)=3.027、MS m/z=383.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H11F4N6O2
+[M+H]+383.0874、実測値383.0871。
57.N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム54)
中間体K(5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン)(0.156g、0.68mmol)を、一般的手順4方法1に従って5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(0.125g、0.68mmol)と反応させた。粗生成物を、DCMおよびEtOAcの混合物(0~70%)を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、所望の5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを収率32.34%(0.073g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.961、MS m/z=333.0[M+H]+。
5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.06g、0.180mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、EtOH中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、次に水、EtOHおよびEt2Oで洗浄した後に、N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(77.3%、51mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H).LCMS Rf(分)=2.936、MS m/z=366.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O2
+[M+H]+366.0921、実測値366.0932。
58.N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム55)
中間体K(5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン)(0.156g、0.68mmol)を、一般的手順4方法1に従って5-ブロモピリミジン-2-カルボニトリル(0.125g、0.68mmol)と反応させた。粗生成物を、DCMおよびEtOAcの混合物(0~30%)を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、所望の5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボニトリルを収率25.25%(0.057g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.072、MS m/z=333.1[M+H]+。
5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボニトリル(0.051g、0.153mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、EtOH中でアミドキシム形成に供して、分取HPLCによる精製の後にN’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-2-カルボキシイミドアミド(85.1%、47.7mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 11.04 - 10.92 (br s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.97 - 8.94 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.779、MS m/z=366.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O2
+[M+H]+366.0921、実測値366.0921。
59.N’-ヒドロキシ-5-((5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム56)
6-(トリフルオロメチル)ニコチンアルデヒド(1.2g、6.85mmol)を、一般的手順14のとおりに、MeOH(20mL)中でTosMIC(1.54g、7.88mmol)およびK2CO3(1.14g、8.22mmol)と反応させて、5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキサゾールを収率89%(1.31g)で白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.57 (s, 1H).LCMS Rf(分)=2.622、MS m/z=215.1[M+H]+。
5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキサゾール(1.04g、4.86mmol)を、一般的手順15方法2のとおりに、DMF/m-キシレン(5/5mL)中でBrCF2CF2Br(0.93mL、7.77mmol)およびt-BuOLi(0.622g、7.77mmol)と60℃で3時間反応させて、2-ブロモ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキサゾール(0.678g、48%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).LCMS Rf(分)=3.338、MS m/z=295.0[M+H]+。
2-ブロモ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキサゾール(0.12g、0.68mmol)を、一般的手順4方法1に従って5-アミノピコリノニトリル(0.405g、3.4mmol)と反応させた。粗生成物を分取HPLCで精製して、5-((5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率50.1%(0.113g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 - 11.30 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H).LCMS Rf(分)=3.449、MS m/z=332.1[M+H]+。
5-((5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.1g、0.301mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、アミドキシム形成に供して、分取HPLCによる精製後にN’-ヒドロキシ-5-((5-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(85.24%、123mg、TFA塩として処理)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.79, 158.46, 157.06, 154.68, 144.84, 144.66, 144.50, 141.46, 138.88, 138.78, 131.66, 127.47, 127.42, 126.19, 123.90, 123.47, 123.21, 121.67, 120.76.LCMS Rf(分)=2.849、MS m/z=365.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O2
+[M+H]+365.0968、実測値365.0973。
60.N’-ヒドロキシ-5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム57)
中間体E(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン)(0.935g、4.1mmol)を、一般的手順4方法1に従って5-ブロモピコリノニトリル(0.75g、4.1mmol)と反応させた。粗生成物を、DCMおよびEtOAcの混合物(0~20%)を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、所望の5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率13.2%(0.179g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.542、MS m/z=331.0[M+H]+。
5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.153g、0.463mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびEt2Oで洗浄することにより単離した後、N’-ヒドロキシ-5-((4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(77.96%、0.5モル当量のジオキサンについて補正、147mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.86, 150.14, 143.13, 138.33, 137.14, 136.94, 135.66, 130.95, 128.43, 128.11, 126.18, 126.14, 126.10, 125.96, 124.20, 123.42, 120.32.LCMS Rf(分)=3.163、MS m/z=364.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H13F3N5O2
+[M+H]+364.1016、実測値364.1019。
61.6-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(スキーム58)
中間体K(5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン)(0.197g、0.86mmol)を、一般的手順4方法1に従って6-クロロピリダジン-3-カルボニトリル(0.12g、0.86mmol)と反応させた。完了の際に、揮発性の溶媒を真空中で除去し、固体残留物を水で粉砕し、濾過し、水でよく洗浄した。結果として生じた粗生成物を、すべての触媒およびリガンドが除去されるまでEt2OおよびDCMで洗浄し、所望の6-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリルを収率79.4%(0.227g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H).LCMS Rf(分)=3.361、MS m/z=333.1[M+H]+。
6-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボニトリル(0.207g、0.623mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびEt2Oで洗浄することにより単離した後、N’-ヒドロキシ-6-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリダジン-3-カルボキシイミドアミド(87%、198mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 - 11.90 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.06 - 7.71 (m, 3H), 6.00 (s, 2H).LCMS Rf(分)=3.248、MS m/z=366.0[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O2
+[M+H]+366.0921、実測値366.091。
62.5-((5-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム59)
5-ブロモピコリンアルデヒド(3.53g、18.89mmol)を、一般的手順14のとおりに、MeOH(40mL)中でTosMIC(4.26g、21.82mmol)およびK2CO3(3.15g、22.78mmol)と反応させて、5-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサゾール(3.84g、90%)を淡黄色の固体として得た。
5-(5-ブロモピリジン-2-イル)オキサゾール(2.0g、8.89mmol)を、一般的手順12方法1のとおりに、トルエン/H2O(50/5mL)中でシクロプロピルホウ酸(0.99、11.56mmol)とカップリングして、5-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキサゾール(1.42g、86%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 1.88 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.27-0.84 (m, 2H), 0.71 (dt, J = 6.6, 4.9 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.329、MS m/z=187.1[M+H]+。
5-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキサゾール(0.35g、1.88mmol)を、一般的手順15方法2のとおりに、2-ブロモ-5-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキサゾール(0.26g、52%)に変換した。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 1.89 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.04 (ddd, J = 8.4, 6.5, 4.8 Hz, 2H), 0.73 (dt, J = 6.6, 4.9 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.354、MS m/z=265.0[M+H]+。
2-ブロモ-5-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキサゾール(0.35g、1.32mmol)を、一般的手順4方法1に従って5-アミノピコリノニトリル(0.79g、6.6mmol)と反応させた。粗生成物をDCMおよびEtOAcの混合物(0~40%)を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、所望の5-((5-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率29.2%(0.117g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.80 - 0.74 (m, 2H).LCMS Rf(分)=3.373、MS m/z=304.1[M+H]+。
5-((5-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.105g、0.346mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびEt2Oで洗浄することにより単離した後、5-((5-(5-シクロプロピルピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(91.0%、106mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.67, 149.86, 148.24, 144.94, 144.51, 143.39, 138.27, 137.14, 136.75, 133.51, 125.28, 124.19, 120.18, 117.99, 13.11, 9.89.LCMS Rf(分)=2.238、MS m/z=337.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C17H17N6O2
+[M+H]+337.1408、実測値337.1404。
63.N’-ヒドロキシ-2-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシイミドアミド(スキーム60)
中間体D(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン)(0.229g、1mmol)を、一般的手順4方法1に従って2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(0.14g、1mmol)と反応させた。完了の際に、揮発性の溶媒を真空中で除去し、固体残留物を水で粉砕し、濾過し、水でよく洗浄した。結果として生じた粗生成物を、すべての触媒およびリガンドが除去されるまでEt2OおよびDCMで洗浄し、2-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを収率65.6%(0.218g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 12.07 - 11.63 (br s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.82 (m, 4H), 7.79 (s, 1H).LCMS Rf(分)=2.842、MS m/z=332.1[M+H]+。
2-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボニトリル(0.20g、0.603mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびEt2Oで洗浄することにより単離した後、N’-ヒドロキシ-2-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキシイミドアミド(80.5%、177mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.82 (s, 5H), 6.02 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ158.85, 155.84, 155.28, 147.61, 131.97, 128.04, 127.72, 126.55, 126.51, 126.00, 125.67, 123.88, 123.30, 120.98.LCMS Rf(分)=3.415、MS m/z=365.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O2
+[M+H]+365.0968、実測値365.0967。
64.5-((5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム61)
4-ブロモベンズアルデヒド(5.0g、27.02mmol)を、一般的手順14のとおりに、MeOH(80mL)中でTosMIC(5.80g、29.73mmol)およびK2CO3(4.48g、32.4mmol)と反応させて、5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール(5.26g、87%)を白色の固体として得た。
5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール(1.0g、4.46mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(10mL)中で、Pd2(dba)3(0.327g、0.36mmol)、キサントホス(0.232g、0.40mmol)およびCs2CO3(4.36g、13.38mmol)の存在下で、3,3-ジフルオロアゼチジン・HCl(0.694g、5.36mmol)と100℃で16時間反応させて、5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)オキサゾール(0.875g、83%)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 11.7 Hz, 4H).LCMS Rf(分)=2.824、MS m/z=237.1[M+H]+。
5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)オキサゾール(0.80g、3.37mmol)を、一般的手順15方法2のとおりに、DMF/m-キシレン(10/10mL)中でBrCF2CF2Br(0.64mL、5.39mmol)およびt-BuOLi(0.405g、5.06mmol)と60℃で3時間反応させて、2-ブロモ-5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)オキサゾール(0.50g、47%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 11.7 Hz, 4H).LCMS Rf(分)=3.587。MS m/z=314.9[M+H]+。
2-ブロモ-5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)オキサゾール)(0.28g、0.888mmol)を、一般的手順4方法1に従って5-アミノピコリノニトリル(0.53g、4.44mmol)と反応させた。粗生成物を、DCMおよびEtOAcの混合物(0~30%)を使用してシリカゲルで、次に分取HPLCで精製して、5-((5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率18.15%(0.057g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 11.2 Hz, 4H).LCMS Rf(分)=2.986、MS m/z=354.1[M+H]+。
5-((5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.055g、0.155mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびEt2Oで洗浄することにより単離した後、5-((5-(4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(76.5%、46mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.30 (t, J = 12.0 Hz, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.45, 149.88, 149.49, 145.29, 143.06, 137.02, 136.93, 124.36, 123.88, 120.33, 120.13, 119.85, 119.04, 117.13, 114.42, 113.60, 63.59, 63.34, 63.09.LCMS Rf(分)=2.45、MS m/z=387.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C18H17F2N6O2
+[M+H]+387.1376、実測値387.1373。
65.N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム62)
脱気した二相性のTHF(3.5mL)および1M Na2CO3(1.5mL)の溶液に、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリミジン(876mg、4.80mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(THF中1.0M、7.20mL、7.20mmol、1.5当量)およびPdCl2(PPh3)2(835mg、0.720mmol、0.15当量)を添加した。混合物を一般的手順12方法1に従って反応させて、5-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)オキサゾール(53mg、5.1%)を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.1, 153.5, 149.0, 132.0, 132.0, 126.8, 124.1, 123.3, 122.9, 121.4, 118.6 ppm.LCMS Rf(分)=3.344、MS m/z=216.1[M+H]+。
5-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)オキサゾール(0.205g、0.95mmol)を、一般的手順15方法1のとおりに、THF(10mL)中でLiHMDS(1.05mL、1.05mmol、ヘキサン中1M)およびC2Cl6(0.339g、1.43mmol)と反応させて、2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)オキサゾール(0.206g、87%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H).LCMS Rf(分)=2.871、MS m/z=250.0[M+H]+。
2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)オキサゾール(0.3g、1.2mmol)を、一般的手順4方法1に従って、5-アミノピコリノニトリル(0.43g、3.6mmol)と反応させた。粗生成物を分取HPLCで精製して、5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率9.3%(0.037g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H).LCMS Rf(分)=3.805、MS m/z=333.1[M+H]+。
5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.037g、0.11mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびEt2Oで洗浄することにより単離した後、N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(71.3%、29mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H), 9.22 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.50, 155.81, 154.53, 143.26, 138.88, 138.54, 134.27, 124.96, 124.23, 123.15, 122.26, 120.84, 120.51.LCMS Rf(分)=3.037、MS m/z=366.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O2
+[M+H]+366.0921、実測値366.0918。
66.N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム63)
5-アミノピコリノニトリル(5g、41.97mmol)およびアニスアルデヒド(5.45g、46.16mmol)をDCE(100mL)中に溶解し、AcOH(7.2mL、126mmol)を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。NaBH(AcO)3(17.8g、83.9mmol)を、出発アミンの大半が消費されたとTLCにより明らかになるまで、毎時間少しずつ添加した。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(200mL)中にゆっくりと注いだ。水相を、固体NaHCO3の添加によりアルカリ性にした(pH約8)。分離後、水相をより多くのDCM(3x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAcの混合物(0~10%)を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、5-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピコリノニトリルを収率51.8%(5.2g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).LCMS Rf(分)=2.772、MS m/z=240.1[M+H]+。
脱気した二相性のTHF(3.5mL)および1M Na2CO3(1.5mL)の溶液に、2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジン(150mg、0.822mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(THF中1.0M、904μL、0.904mmol、1.1当量)およびPdCl2(PPh3)2(58mg、0.082mmol、0.1当量)を添加した。混合物を一般的手順12方法1に従って反応させて、5-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキサゾール(53mg、30%)を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.8, 148.0, 145.5, 143.0, 142.6, 142.3, 141.9, 141.5, 141.5, 141.5, 141.4, 140.0, 129.1, 125.2, 122.5, 119.7, 117.0 ppm.LCMS Rf(分)=3.223、MS m/z=216.0[M+H]+。
5-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキサゾール(0.25g、1.16mmol)を、一般的手順15方法2のとおりに、DMF/m-キシレン(3/3mL)中でBrCF2CF2Br(0.21mL、1.74mmol)およびt-BuOLi(0.121g、1.51mmol)と反応させて、2-ブロモ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキサゾール(0.232g、67%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H).LCMS Rf(分)=2.939、MS m/z=294.0[M+H]+。
2-ブロモ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキサゾール)(0.22g、0.748mmol)を、一般的手順4方法1に従って、5-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピコリノニトリル(0.42g、1.76mmol)と反応させた。粗生成物を、DCMおよびEtOAcの混合物(0~15%)を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、5-((4-メトキシベンジル)(5-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率54.9%(0.186g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.579、MS m/z=453.1[M+H]+。
5-((4-メトキシベンジル)(5-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.186g、0.408mmol)を、一般的手順11のとおりに、TFAおよびアニソール混合物で脱保護した。Et2Oでの粉砕により収集したPMB脱保護された生成物(LCMS Rf(分)=2.843、MS m/z=333.1[M+H]+を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、分取HPLCでの精製の後、N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(63.6%、95mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.77, 149.77, 146.10, 144.13, 141.77, 141.74, 140.11, 139.38, 139.03, 138.68, 138.34, 137.60, 136.14, 132.35, 124.83, 123.35, 120.63, 120.24.LCMS Rf(分)=2.326、MS m/z=366.0[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O2
+[M+H]+366.0921、実測値366.0924。
67.6-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-3-オール(スキーム64)
5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン(0.58g、0.2.36mmol)を、一般的手順4方法1に従って、2-ブロモ-5-メトキシピリジン(0.89g、4.73mmol)と反応させた。粗生成物を粉砕し、濾過し、水でよく洗浄した。過剰の触媒およびリガンドを、Et2OおよびDCMでの洗浄により除去し、N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミンを収率31.3%(0.261g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.227、MS m/z=353.1[M+H]+。
N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-アミン(0.26g、0.738mmol)を、一般的手順8のとおりに、DCM中BBr3で脱保護した。粗生成物を分取HPLCで精製して、6-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-3-オール(73.3%、183mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.48, 157.54, 150.28, 149.90, 144.34, 135.51, 128.22, 125.66, 123.53, 122.29, 112.64.LCMS Rf(分)=2.691、MS m/z=339.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H10F3N4O3
+[M+H]+339.07、実測値339.0704。
68.1-ヒドロキシ-4-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(スキーム65)
2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール(中間体J、0.741g、2.98mmol)を、一般的手順2方法2に従って、4-アミノ-1-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン(0.645g、2.98mmol)と反応させた。粗生成物を水およびDCMで粉砕して、1-(ベンジルオキシ)-4-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オンを収率50%(0.624g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.96 - 8.92 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).LCMS Rf(分)=3.653、MS m/z=429.1[M+H]+。
1-(ベンジルオキシ)-4-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(0.2g、0.47mmol)を、TFA(10mL)中、還流温度で16時間撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、残留した粗生成物を分取HPLCで精製して、1-ヒドロキシ-4-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-2(1H)-オン(48%、76mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.204、MS m/z=339.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H10F3N4O3
+[M+H]+339.07、実測値339.0706。
69.N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム66)
5-イソチオシアナトピコリノニトリル(0.161g、1.01mmol)を、一般的手順7に従って、5-(トリフルオロメチル)ピコリノヒドラジド(0.173g、0.843mmol)と反応させた。粗生成物を、DCMおよびEtOAcの混合物(0~30%)を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率81%(0.227g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 9.18 - 9.15 (m, 1H), 8.85 - 8.83 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.450、MS m/z=333.1[M+H]+。
5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.212g、0.638mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、濾過し、水で洗浄し、次にMeOH、Et2Oで洗浄し、最終的に4Mジオキサン溶液としての1.5当量のHClを有するジオキサンからフリーズドライした後、N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド塩酸塩(38.2%、98mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 11.04 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.97 - 8.69 (br s, 2H), 8.46 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 3H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.019、MS m/z=366.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O2
+[M+H]+366.0921、実測値366.092。
70.N’-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム67)
4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド(5.0g、26.3mmol)を、一般的手順14のとおりに、MeOH(60mL)中でTosMIC(5.65g、18.93mmol)およびK2CO3(4.36g、31.56mmol)と反応させて、5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(5.18g、86%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H).LCMS Rf(分)=3.046、MS m/z=230.0[M+H]+。
5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(2.0g、8.72mmol)を、一般的手順15方法1のとおりに、THF(20mL)中でLiHMDS(9.6mL、9.6mmol、ヘキサン中1M)およびC2Cl6(3.11g、13.13mmol)と反応させて、2-クロロ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(1.85g、80%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.58 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.24 (s, 1H).LCMS Rf(分)=3.328、MS m/z=264.0[M+H]+。
2-クロロ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール)(1.2g、4.55mmol)を、一般的手順4方法1に従って、5-アミノピラジン-2-カルボニトリル(0.656g、5.46mmol)と反応させた。粗生成物を、DCM中のEtOAc(0~60%)の混合物を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、次に分取HPLCで精製して、5-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを収率12.5%(0.197g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.859、MS m/z=348.1[M+H]+。
5-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.1g、0.287mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、水での濾過ならびに水、MeOHおよびEt2Oでの洗浄による単離の後、N’-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(44.7%、49mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H).LCMS Rf(分)=3.425、MS m/z=381.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O3
+[M+H]+381.0917、実測値381.0925。
71.5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム68)
5-イソチオシアナトピコリノニトリル(0.163g、1.01mmol)を、一般的手順7に従って、5-クロロピコリノヒドラジド(0.173g、1.01mmol)と反応させた。粗生成物を水で濾過し、水、MeOHで洗浄して、所望の5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率90.9%(0.274g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 11.84 (br s, 1H), 8.83 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.428、MS m/z=299.0[M+H]+。
5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.25g、0.836mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、濾過し、水で洗浄し、次にMeOH、Et2Oで洗浄し、最終的に4Mジオキサン溶液としての1.5当量のHClを有するジオキサンからフリーズドライした後、5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド塩酸塩(83.4%、257mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.31 - 7.90 (m, 4H), 7.52 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.55, 158.01, 149.30, 141.82, 138.41, 138.07, 133.31, 124.73, 123.58, 122.20.LCMS Rf(分)=2.943、MS m/z=332.0[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C13H11ClN7O2
+[M+H]+332.0657、実測値332.0669。
72.N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム69)
炉乾燥した管に、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(2.5g、11.06mmol)、ピラゾール(0.98g、14.38mmol)、Cu2O(0.158g、1.106mmol)およびK3PO4(4.69g、22.12mmol)を入れた。DMSO(11mL)および水(0.5mL)を添加し、管を窒素下で密閉し、次にマイクロ波を100℃で1時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、Et2Oおよび半ブライン(half-brine)で希釈した。分離後、水相をEt2O(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびDCMの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、2-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを収率53.9%(1.8g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.68 - 8.65 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.7, 2.3, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.879、MS m/z=214.1[M+H]+。
中間体M:2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
2-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.7g、7.98mmol)を、CH3CN(16mL)中のNBS(3.12g、17.54mmol)とともに、室温で48時間撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、残留物をDCMおよび飽和aq.NaHCO3溶液中に溶解した。分離後、水相をDCM(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびDCMの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを収率85.9%(2g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.64 (m, 1H), 8.61 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.70 (s, 1H).LCMS Rf(分)=4.319、MS m/z=292.0/294.0[M+H]+。
2-(1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.7g、7.98mmol)を、CH3CN(16mL)中のNBS(3.12g、17.54mmol)とともに、室温で48時間撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、残留物をDCMおよび飽和aq.NaHCO3溶液中に溶解した。分離後、水相をDCM(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびDCMの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを収率85.9%(2g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.64 (m, 1H), 8.61 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.70 (s, 1H).LCMS Rf(分)=4.319、MS m/z=292.0/294.0[M+H]+。
中間体M(2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン)(1.5g、5.136mmol)を、一般的手順4方法1に従って、ジフェニルメタンイミン(1.4g、7.71mmol)と反応させた。完了の際に、反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物をMeOH中に再懸濁し、NH2OH.HCl(1.074g、15.41mmol)およびNaOAc(1.264g、15.41mmol)とともに室温で18時間撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、残留物を、DCMおよび飽和aq.NaHCO3溶液中に溶解した。分離後、水相をDCM(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAc、次にDCMおよびMeOHの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミンを収率34.5%(0.405g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.16 (br s, 2H).LCMS Rf(分)=2.303、MS m/z=229.1[M+H]+。
AcOH(0.23mL、4.08mmol)を、DCE(7mL)中の1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(0.31g、1.358mmol)およびアニスアルデヒド(0.176g、1.49mmol)の溶液に添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。NaBH(AcO)3(0.575g、2.72mmol)を、出発アミンの大半が消費されたとTLCにより明らかになるまで、毎時間少しずつ添加した。反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、飽和aq.NaHCO3溶液(20mL)中にゆっくりと注いだ。水相を、固体NaHCO3の添加によりアルカリ性にした(pH約8)。分離後、水相をより多くのDCM(3x)で抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCMおよびEtOAcの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、N-(4-メトキシベンジル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミンを収率72.9%(0.345g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.56 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.34 (br s, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.99, 153.70, 145.52, 145.48, 145.43, 145.39, 136.40, 135.46, 135.42, 134.64, 130.96, 128.98, 127.76, 125.07, 123.30, 122.97, 122.64, 122.37, 122.31, 119.67, 114.02, 111.14, 110.68, 55.24, 50.70.LCMS Rf(分)=3.218、MS m/z=349.1[M+H]+。
N-(4-メトキシベンジル)-1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(0.345g、0.99mmol)を、一般的手順4方法1に従って、5-ブロモピコリノニトリル(0.272g、1.485mmol)と反応させた。粗生成物を、DCMおよびEtOAcの混合物を溶離液として用いてシリカゲルで精製して、5-((4-メトキシベンジル)(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率91.23%(0.407g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.61 (m, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.25, 153.08, 146.03, 145.70, 145.66, 145.62, 145.57, 140.04, 137.70, 136.24, 136.21, 130.15, 128.97, 127.76, 127.54, 125.06, 124.73, 124.39, 124.06, 123.50, 122.03, 121.83, 119.40, 118.27, 114.53, 111.80, 56.25, 55.30.LCMS Rf(分)=4.121、MS m/z=451.2[M+H]+。
5-((4-メトキシベンジル)(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.4g、0.888mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、濾過し、H2O、MeOHおよびEt2Oで洗浄した後、所望のN’-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジル)(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(収率94.3%、0.405g)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.577、MS m/z=484.2[M+H]+。
N’-ヒドロキシ-5-((4-メトキシベンジル)(1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.4g、0.827mmol)を、一般的手順11のとおりに、TFAおよびアニソール中でPMB脱保護に供して、分取HPLCでの精製の後、N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(81.5%、243mg)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ153.68, 150.05, 146.34, 141.79, 140.43, 138.03, 137.31, 134.95, 128.28, 125.56, 122.92, 122.60, 120.66, 120.58, 115.67, 111.98.LCMS Rf(分)=3.140、MS m/z=364.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H13F3N7O+[M+H]+364.1128、実測値364.1145。
73.N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム70)
中間体N:2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.92g、4.08mmol)を、DMF(14mL)中の3-ブロモ-1H-ピラゾール(0.5g、3.4mmol)とともに、110℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。分離後、水相をEtOAc(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を石油精およびDCMの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを収率92.6%(0.92g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.65 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=4.168、MS m/z=292.0/294.0[M+H]+。
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.92g、4.08mmol)を、DMF(14mL)中の3-ブロモ-1H-ピラゾール(0.5g、3.4mmol)とともに、110℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈した。分離後、水相をEtOAc(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を石油精およびDCMの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを収率92.6%(0.92g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.65 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=4.168、MS m/z=292.0/294.0[M+H]+。
中間体N(2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン)(0.336g、1.15mmol)を、一般的手順4方法2に従って、5-アミノピコリノニトリル(0.274g、2.3mmol)と反応させた。完了の際に、揮発性の溶媒を除去し、残留物をEtOAcおよび水中に溶解した。分離後、水相をEtOAc(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をDCMおよびEtOAcの混合物を使用して通常のシリカゲルで精製し、次にCH3CNおよび水の混合物を溶離液として使用して逆相C18シリカゲルで精製して、5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率84.2%(0.32g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.079、MS m/z=331.1[M+H]+。
5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.32g、0.968mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、濾過し、H2O、MeOHおよびEt2Oで洗浄した後、所望のN’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(収率86.64%、0.305g)を得た。1H NMR NMR (401 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.75 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 154.24, 153.42, 150.11, 146.24, 141.55, 139.38, 137.41, 136.43, 128.96, 125.70, 123.36, 123.00, 121.93, 121.61, 120.19, 111.39, 100.70.LCMS Rf(分)=2.449、MS m/z=364.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H13F3N7O+[M+H]+364.1128、実測値364.1136。
74.N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム71)
中間体O:3-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール
1-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1g、6.1mmol)を、ステップa)、スキーム70のとおりに、3-ブロモ-1H-ピラゾール(0.895g、6.1mmol)と反応させて、3-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾールを収率84.56%(1.5g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=4.193、MS m/z=290.9/292.9[M+H]+。
1-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1g、6.1mmol)を、ステップa)、スキーム70のとおりに、3-ブロモ-1H-ピラゾール(0.895g、6.1mmol)と反応させて、3-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾールを収率84.56%(1.5g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=4.193、MS m/z=290.9/292.9[M+H]+。
中間体O(3-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール)(0.48g、1.65mmol)を、ステップb)、スキーム70のとおりに、5-アミノピコリノニトリル(0.393g、3.3mmol)と反応させて、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率63.9%(0.347g)で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 8.71 (dd, J = 2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 3H), 6.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.062、MS m/z=330.0[M+H]+。
5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.345g、1.047mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、濾過し、H2O、MeOHおよびEt2Oで洗浄した後、所望のN’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(収率82.45%、0.313g)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 3H), 7.88 - 7.75 (m, 3H), 6.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ153.27, 150.28, 142.83, 140.98, 139.80, 136.21, 129.38, 127.26, 126.14, 125.26, 124.94, 123.44, 122.95, 120.27, 117.43, 99.42.LCMS Rf(分)=3.311、MS m/z=363.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H14F3N6O+[M+H]+363.1176、実測値363.1168。
75.N’-ヒドロキシ-5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム72)
NH2OH・HCl(0.37g、5.3mmol)およびNaOAc(0.346g、5.3mmol)をMeOH(9.0mL)中、室温で1時間撹拌し、次に3-オキソ-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(0.38g、1.77mmol)を混合物に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。完了の際に、揮発性の溶媒を除去し、残留物をEtOAcおよび飽和aq.NaHCO3溶液中に溶解した。分離後、水相をEtOAc(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、DCM中のEtOAcの混合物を使用してシリカゲルで精製して、3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-5-アミンを収率92.95%(0.378g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.92 - 8.88 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.65 (br s, 2H).LCMS Rf(分)=3.434、MS m/z=230.0[M+H]+。
3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-5-アミン(0.25g、1.09mmol)を、一般的手順4方法1に従って、5-ブロモピコリノニトリル(0.2g、1.09mmol)と反応させた。粗生成物を、DCMおよびEtOAcの混合物(0~40%)を溶離液として用いてシリカゲルで精製して、5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率23.8%(0.086g)で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 9.02 - 8.97 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 6.48 (s, 1H).LCMS Rf(分)=3.678、MS m/z=332.1[M+H]+。
5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.086g、0.259mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、濾過し、水およびMeOHで洗浄し、次に分取HPLCで精製した後、所望のN’-ヒドロキシ-5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミドを得た。(収率72.95%、0.069g)。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 11.07 - 10.73 (br, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.8 - 8.3 (br, 1H), 8.39 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H).LCMS Rf(分)=2.463、MS m/z=365.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O2
+[M+H]+365.0968、実測値365.0979。
76.N’-ヒドロキシ-5-((1-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム73)
3-オキソ-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)プロパンニトリル(0.3g、1.4mmol)、MeNHNH2・HCl(0.145g、1.75mmol)およびEt3N(0.177g、1.75mmol)をEtOH(7.0mL)中、室温で0.5時間、次に還流温度で10時間、撹拌した。完了の際に、揮発性の溶媒を除去し、残留物をDCM中に溶解し、飽和aq.NaHCO3で洗浄した。分離後、水相をDCM(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびEtOAcの混合物を使用してシリカゲルで精製して、1-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミンを収率31.7%(0.107g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).LCMS Rf(分)=2.567、MS m/z=243.1[M+H]+。
1-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-アミン(0.098g、0.404mmol)を、一般的手順4方法1に従って、5-ブロモピコリノニトリル(0.074g、0.404mmol)と反応させた。粗生成物をDCMおよびEtOAcの混合物(0~40%)を溶離液として用いてシリカゲルで精製して、5-((1-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率18.7%(0.026g)で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 2.8, 0.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).LCMS Rf(分)=2.848、MS m/z=345.1[M+H]+。
5-((1-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.026g、0.075mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、濾過し、水およびMeOHで洗浄した後、所望のN’-ヒドロキシ-5-((1-メチル-3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミドを得た。(収率49.13%、0.014g)。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.96 - 8.92 (m, 1H), 8.89 - 8.4 (br s, 2H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.72, 148.63, 146.62, 144.33, 140.79, 137.42, 134.80, 125.71, 124.19, 124.09, 123.87, 123.01, 120.44, 119.29, 96.77, 36.24.LCMS Rf(分)=2.367、MS m/z=378.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H15F3N7O+[M+H]+378.1285、実測値378.1295。
77.N’-ヒドロキシ-5-((1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム74)
3-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパンニトリル(0.48g、2.25mmol)を、ステップa)、スキーム73のとおりに、1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン(収率37%(0.201g)に変換した。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (br s, 2H).LCMS Rf(分)=2.671、MS m/z=242.1[M+H]+。
1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン(0.2g、0.83mmol)を、一般的手順4方法1に従って、5-ブロモピコリノニトリル(0.152g、0.83mmol)と反応させた。粗生成物を、DCMおよびEtOAcの混合物(0~40%)を溶離液として用いてシリカゲルで精製して、5-((1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率63.6%(0.181g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).LCMS Rf(分)=2.888、MS m/z=344.1[M+H]+。
5-((1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.171g、0.498mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH中でアミドキシム形成に供して、濾過し、水およびMeOHで洗浄し、次に分取HPLC中で精製した後、所望のN’-ヒドロキシ-5-((1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(収率72%(1モル当量のDMSOの存在について補正)、0.163g)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 149.96, 147.51, 142.00, 141.65, 141.39, 137.88, 135.58, 128.12, 127.81, 126.22, 126.03, 126.00, 125.96, 125.92, 125.78, 123.53, 122.00, 120.52, 94.21, 35.87.LCMS Rf(分)=2.450、MS m/z=377.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C17H16F3N6O+[M+H]+377.1332、実測値377.1334。
78.5-((3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム75)
4-クロロベンゾニトリル(2.0g、14.60mmol)を、一般的手順1方法1のとおりに、EtOH(12mL)中でNH2OH(0.95mL、15.33mmoL、aq.50%)と8時間反応させて、4-クロロ-N’-ヒドロキシベンズイミドアミドを収率100%(2.48g)で得た。
4-クロロ-N’-ヒドロキシベンズイミドアミド(2.46g、14.5mmol)を、一般的手順3のとおりに、トルエン(10mL)中で無水トリクロロ酢酸(2.91mL、15.92mmol)と8時間反応させ、続けてNH3(50mL、aq.28~30%)で処理して、3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミンを83%(2.34g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=2.626、MS m/z=196.0[M+H]+。
3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.2g、1.03mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(8mL)中で5-ブロモピコリノニトリル(0.144g、0.79mmol)、Pd2(dba)3(0.0434g、0.047mmol)、キサントホス(0.0366g、0.063mmol)およびCs2CO3(0.515g、1.58mmol)と反応させて、5-((3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率91%(0.215g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03-8.02 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.959、MS m/z=298.0[M+H]+。
5-((3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.2g、0.67mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(8mL)中でNH2OH・HCl(0.14g、2.01mmol)およびEt3N(0.28mL、2.01mmol)と1時間反応させて、5-((3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミドを収率87%(0.196g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.84 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.0, 166.7, 149.3, 144.5, 137.8, 136.1, 135.1, 129.3, 128.7, 125.6, 125.3, 119.9.LCMS Rf(分)=3.400、HRMS(ESI)計算値C14H12ClN6O2
+[M+H]+331.0710、実測値331.0715。
79.5-((3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム76)
3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.2g、1.03mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(8mL)中で5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(0.144g、0.79mmol)、Pd2(dba)3(0.0434g、0.047mmol)、キサントホス(0.0366g、0.063mmol)およびCs2CO3(0.515g、1.58mmol)と反応させて、5-((3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを収率93%(0.218g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.042、MS m/z=297.0[M-H]-。
(5-((3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.2g、0.67mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(8mL)中でNH2OH・HCl(0.14g、2.01mmol)およびEt3N(0.28mL、2.01mmol)と反応させて、5-((3-(4-クロロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシイミドアミドを収率82%(0.182g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.91 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.5, 166.6, 148.2, 147.4, 140.3, 139.4, 136.2, 132.4, 129.3, 128.7, 125.5.LCMS Rf(分)=2.682、HRMS(ESI)計算値C13H11ClN7O2
+[M+H]+332.0663、実測値332.0663。
80.5-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム77)
5-クロロピコリノニトリル(2.0g、14.49mmol)を、一般的手順1方法1のとおりに、EtOH(12mL)中でNH2OH(0.93mL、15.22mmoL、aq.50%)と8時間反応させて、5-クロロ-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミドを収率100%(2.48g)で得た。
5-クロロ-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(2.48g、14.49mmol)を、一般的手順3のとおりに、トルエン(10mL)中で無水トリクロロ酢酸(2.91mL、15.94mmol)と5時間反応させ、続けてNH3(50mL、aq.28~30%)で処理して、3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミンを収率75%(2.13g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.250、MS m/z=197.1[M+H]+。
3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.3g、1.53mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(12mL)中で5-ブロモピコリノニトリル(0.215g、1.17mmol)、Pd2(dba)3(0.0643g、0.070mmol)、キサントホス(0.0542g、0.094mmol)およびCs2CO3(0.762g、2.34mmol)と反応させて、5-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率95%(0.33g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (m, 1H).LCMS Rf(分)=2.685、MS m/z=299.0[M+H]+。
5-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.25g、0.84mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(8mL)中でNH2OH・HCl(0.174g、2.51mmol)およびEt3N(0.35mL、2.51mmol)と1時間反応させて、5-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミドを収率96%(0.268g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.15-8.13 (m, 3H), 5.81 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.2, 166.8, 149.2, 148.9, 144.7, 137.9, 137.4, 135.0, 133.2, 125.4, 124.5, 119.9.LCMS Rf(分)=3.015、HRMS(ESI)計算値C13H11ClN7O2
+[M+H]+332.0663、実測値332.0667。
81.5-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム78)
3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.3g、1.53mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(12mL)中で5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(0.216g、1.17mmol)、Pd2(dba)3(0.0643g、0.07mmol)、キサントホス(0.0542g、0.094mmol)およびCs2CO3(0.762g、2.34mmol)と反応させて、5-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを収率93%(0.326g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.76-8.67 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 3H).LCMS Rf(分)=2.649、MS m/z=300.0[M-H]-。
5-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.25g、0.83mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(8mL)中でNH2OH・HCl(0.174g、2.50mmol)およびEt3N(0.35mL、2.50mmol)と1時間反応させて、5-((3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシイミドアミドを収率70%(0.196g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.83-8.82 (m, 2H), 8.13-8.18 (m, 2H), 5.91 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.8, 166.8, 148.9, 148.2, 147.4, 144.5, 140.3, 139.4, 137.5, 133.3, 132.3, 124.5.LCMS Rf(分)=3.088、HRMS(ESI)計算値C12H10ClN8O2
+[M+H]+333.0615、実測値333.0614。
82.N’-ヒドロキシ-5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム79)
4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(1.0g、5.84mmol)を、一般的手順1方法1のとおりに、EtOH(6mL)中でNH2OH(0.37mL、6.13mmol、aq.50%)と8時間反応させて、N’-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミドを収率100%(1.19g)で得た。
N’-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)ベンズイミドアミド(1.19g、5.84mmol)を、一般的手順3のとおりに、トルエン(6mL)中で無水トリクロロ酢酸(1.17mL、6.42mmol)と5時間反応させ、続けてNH3(25mL、aq.28~30%)で処理して、3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミンを収率72%(0.96g)で得た。
3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.1g、0.44mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(6mL)中で5-ブロモピコリノニトリル(0.089g、0.48mmol)、Pd2(dba)3(0.020g、0.022mmol)、キサントホス(0.025g、0.044mmol)およびCs2CO3(0.286g、0.88mmol)と反応させて、5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率88%(0.128g)で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.946。、MS m/z=330.0[M-H]-。
5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.11g、0.33mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(5mL)中でNH2OH・HCl(0.184g、2.66mmol)およびEt3N(0.37mL、2.66mmol)と反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミドを収率38%(0.046g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 3H), 5.86 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ168.3, 166.6, 149.3, 144.6, 137.9, 135.1, 131.4, 130.7, 127.8, 126.20, 126.17, 125.5, 125.3, 119.9.LCMS Rf(分)=2.630、HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O2
+[M+H]+365.0974、実測値365.0979。
83.N’-ヒドロキシ-5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム80)
3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.3g、1.31mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(12mL)中で5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(0.20g、1.09mmol)、Pd2(dba)3(0.060g、0.065mmol)、キサントホス(0.050g、0.087mmol)およびCs2CO3(0.710g、2.18mmol)と反応させて、5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを収率98%(0.355g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), ), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), ), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), ), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.082。MS m/z=331.0[M-H]-。
5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.30g、0.90mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(8mL)中でNH2OH・HCl(0.188g、2.71mmol)およびEt3N(0.38mL、2.71mmol)と1時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミドを収率74%(0.242g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.91 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.2, 167.0, 148.7, 147.8, 140.9, 139.9, 132.8, 131.9, 131.5, 130.9, 128.3, 126.6, 125.7, 123.0.LCMS Rf(分)=2.761、HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O2
+[M+H]+366.0926、実測値366.0939。
84.N’-ヒドロキシ-5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム81)
5-(トリフルオロメチル)ピコリノニトリル(2.0g、11.62mmol)を、一般的手順1方法1のとおりに、EtOH(12mL)中でNH2OH(0.75mL、12.20mmoL、aq.50%)と8時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミドを収率100%(2.38g)で得た。
N’-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメチル)ピコリンイミドアミド(2.38g、11.62mmol)を、一般的手順3のとおりに、トルエン(6mL)中で無水トリクロロ酢酸(2.34mL、12.78mmol)と5時間反応させ、続けてNH3(50mL、aq.28~30%)の処理をして、3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミンを収率63%(1.67g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 3H).LCMS Rf(分)=3.154、MS m/z=231.1[M+H]+。
3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.31g、1.35mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(10mL)中で5-ブロモピコリノニトリル(0.176g、0.96mmol)、Pd2(dba)3(0.053g、0.058mmol)、キサントホス(0.044g、0.077mmol)およびCs2CO3(0.626g、1.92mmol)と反応させて、5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率96%(0.308g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 4H), 8.02 (s, 1H).LCMS Rf(分)=3.676、MS m/z=333.1[M+H]+。
5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.10g、0.30mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(5mL)中でNH2OH・HCl(0.063mg、0.90mmol)およびEt3N(0.13mL、0.90mmol)と1時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミドを収率81%(0.088g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.6, 166.9, 149.9, 149.5, 147.1, 144.9, 138.2, 137.9, 135.5, 135.2, 127.0, 126.6, 125.7, 124.9, 123.5, 120.1.LCMS Rf(分)=3.158、HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O2
+[M+H]+366.0926、実測値366.0933。
85.N’-ヒドロキシ-5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム82)
3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.3g、1.30mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(12mL)中で5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(0.171g、0.93mmol)、Pd2(dba)3(0.051g、0.056mmol)、キサントホス(0.043g、0.074mmol)およびCs2CO3(0.606g、1.86mmol)と反応させて、5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを収率98%(0.305g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.21-8.61 (m, 5H).LCMS Rf(分)=3.649、MS m/z=334.1[M+H]+。
5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.15g、0.45mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(6mL)中でNH2OH・HCl(0.094g、1.35mmol)およびEt3N(0.19mL、1.35mmol)と1時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((3-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミドを収率53%(0.088g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.0, 166.7, 149.6, 148.2, 147.3, 147.0, 140.5, 139.4, 135.4, 132.4, 126.8, 126.5, 124.8, 123.4, 122.1.LCMS Rf(分)=2.456、HRMS(ESI)計算値C13H10F3N8O2
+[M+H]+367.0879、実測値367.0889。
86.N’-ヒドロキシ-5-((3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム83)
4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(2.0g、10.69mmol)を、一般的手順1方法1のとおりに、EtOH(12mL)中でNH2OH(0.69mL、11.23mmoL、aq.50%)と8時間反応させて、N’-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズイミドアミドを収率100%(2.35g)で得た。
N’-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズイミドアミド(2.35g、10.69mmol)を、一般的手順3のとおりに、トルエン(10mL)中で無水トリクロロ酢酸(2.15mL、11.76mmol)と5時間反応させ、続けてNH3(50mL、aq.28~30%)で処理して、3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミンを収率78%(2.11g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-7.94 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=2.774、MS m/z=246.1[M+H]+。
3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.30g、1.22mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(12mL)中で5-ブロモピコリノニトリル(0.171g、0.94mmol)、Pd2(dba)3(0.052g、0.056mmol)、キサントホス(0.044g、0.075mmol)およびCs2CO3(0.612g、1.88mmol)と反応させて、5-((3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率64%(0.21g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.145、MS m/z=348.0[M+H]+。
5-((3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.15g、0.43mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(5mL)中でNH2OH・HCl(0.09g、1.30mmol)およびEt3N(0.18mL、1.30mmol)と1時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミドを収率95%(0.155g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 3H), 7.91 (d, J = 8.7, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.81 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.1, 166.5, 150.3, 149.2, 144.6, 137.9, 135.1, 129.1, 126.0, 125.4, 121.6, 119.8.LCMS Rf(分)=3.535、HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O3
+[M+H]+381.0917、実測値381.0930。
87.N’-ヒドロキシ-5-((3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム84)
3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.3g、1.22mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(12mL)中で5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(0.187g、1.02mmol)、Pd2(dba)3(0.056g、0.061mmol)、キサントホス(0.047g、0.082mmol)およびCs2CO3(0.665g、2.04mmol)と反応させて、5-((3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを収率79%(0.283g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H),LCMS Rf(分)=3.129、MS m/z=347.0[M-H]-。
5-((3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.21g、0.60mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(7mL)中でNH2OH・HCl(0.126g、1.81mmol)およびEt3N(0.25mL、1.81mmol)と1時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((3-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミドを収率90%(0.206g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.90 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ167.6, 166.5, 150.4, 148.2, 147.5, 140.4, 139.4, 132.3, 129.2, 125.8, 121.6, 121.3, 118.7.LCMS Rf(分)=3.684、HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O3
+[M+H]+382.0875、実測値382.0882。
88.N’-ヒドロキシ-5-((3-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム85)
5-(トリフルオロメトキシ)ピコリノニトリル(1.0g、5.32mmol)を、一般的手順1方法1のとおりに、EtOH(6mL)中でNH2OH(0.36mL、5.85mmoL、aq.50%)と1時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ピコリンイミドアミドを収率100%(1.18g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 5.89 (br s, 2H).LCMS Rf(分)=2.528、MS m/z=222.1[M+H]+。
N’-ヒドロキシ-5-(トリフルオロメトキシ)ピコリンイミドアミド(1.16g、5.32mmol)を、一般的手順3のとおりに、トルエン(5mL)中で無水トリクロロ酢酸(1.05mL、5.77mmol)と5時間反応させ、続けてNH3(45mL、aq.28~30%)で処理して、3-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミンを収率93%(1.16g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 4H).LCMS Rf(分)=3.204、MS m/z=247.1[M+H]+。
3-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-アミン(0.20g、0.81mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(8mL)中で5-ブロモピコリノニトリル(0.124g、0.68mmol)、Pd2(dba)3(0.038g、0.041mmol)、キサントホス(0.032g、0.054mmol)およびCs2CO3(0.443g、1.36mmol)と反応させて、5-((3-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率95%(0.268g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H).LCMS Rf(分)=2.841、MS m/z=349.0[M+H]+。
5-((3-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.20g、0.574mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(6mL)中でNH2OH・HCl(0.12g、1.72mmol)、Et3N(0.24mL、1.72mmol)と還流で1反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((3-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミドを収率71%(0.156g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.3, 166.6, 149.2, 146.4, 145.2, 144.7, 143.2, 137.9, 135.0, 130.0, 125.4, 124.7, 121.3, 119.9, 118.7.LCMS Rf(分)=3.165、HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O3
+[M+H]+382.0875、実測値382.0885。
89.N’-ヒドロキシ-5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム86)
エチル3-オキソ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロパノエート(1.0g、3.84mmol)を、一般的手順9のとおりに、MeOH(10mL)中でNH2OH・HCl(0.801g、11.53mmol)およびNaOAc(0.946g、11.53mmol)と反応させて、3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-5(4H)-オンを収率100%(0.88g)で得た。
エチル3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-5(4H)-オン(0.88g、3.84mmol)を、一般的手順10のとおりに、POCl3(3.6mL)およびEt3N(0.32mL、2.30mmol)と反応させて、5-クロロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾールを収率96%(0.91g)で得た。
5-クロロ-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール(0.15g、0.61mmol)を、一般的手順2方法2のとおりに、DMF(4mL)中で5-アミノピコリノニトリル(0.108g、0.91mmol)およびNaH(60%、0.049g、1.22mmol)と反応させて、5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率88%(0.176g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H).LCMS Rf(分)=3.858、MS m/z=329.1[M-H]-。
5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-5-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.18g、0.545mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(6mL)中でNH2OH・HCl(0.114g、1.64mmol)およびEt3N(0.23mL、1.64mmol)と2時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-5-イル)アミノ)ピコリンイミドアミドを収率67%(0.132g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.89-7.83 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.76 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ165.5, 161.8, 149.3, 143.2, 136.7, 136.6, 133.1, 130.6, 130.3, 130.0, 129.7, 127.3, 125.9, 125.4, 123.7, 120.0, 80.4.LCMS Rf(分)=3.393、HRMS(ESI)計算値C16H13F3N5O2
+[M+H]+364.1021、実測値364.1025。
90.5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム87)
5-クロロピコリンアルデヒド(3.09g、21.83mmol)およびTosMIC(5.11g、26.20mmol)を、一般的手順14のとおりに反応させ、5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール(4.0g、100%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H);LCMS Rf(分)=2.55。MS m/z=181.1[M+H]+。
5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール(3.20g、17.7mmol)を、一般的手順15方法1のとおりに、乾燥THF中でLiHMDS(21.3mL、21.3mmol)、次にC2Cl6(6.3g、26.6mmol)と反応させて、2-クロロ-5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール(3.01g、収率79%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.943、MS m/z=215.0[M+H]+。
2-クロロ-5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール(0.5g、2.33mmol)を、一般的手順2方法1のとおりに、イソ-プロパノール(10mL)中で5-アミノピコリノニトリル(0.416g、3.49mmol)と反応させて、5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率71%(0.492g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00-7.98 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.794、MS m/z=298.1[M+H]+。
5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.30g、1.01mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、MeOH(10mL)中でNH2OH・HCl(0.561g、8.08mmol)およびEt3N(1.13mL、8.08mmol)と8時間反応させて、5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミドを収率92%(0.306g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12-7.62 (m, 5H), 5.77 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 149.4, 148.2, 145.2, 143.5, 143.2, 137.0, 136.8, 136.1, 128.7, 126.9, 124.0, 119.7, 119.0.LCMS Rf(分)=2.241、HRMS(ESI)計算値C14H12ClN6O2
+[M+H]+331.0705、実測値331.0715。
91.rac-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム88)
2-クロロ-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール(中間体I、0.50g、2.02mmol)を、一般的手順2方法2のとおりに、DMF(9mL)中で5-((4-メトキシベンジル)アミノ)ピコリノニトリル(0.483g、2.02mmol)およびNaH(60%、0.121g、3.03mmol)と反応させて、5-((4-メトキシベンジル)(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリルを収率98%(0.89g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H). 3.78 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.336、MS m/z=451.2[M+H]+。
ナトリウム金属(0.044g、1.9mmol)を無水MeOH(2mL)中に溶解し、次に無水MeOH(2mL)中の5-((4-メトキシベンジル)(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.172g、0.38mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次にさらに1時間還流した。rac-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン・HCl(0.255g、1.52mmol)を、混合物に添加した。反応混合物を16時間還流して、rac-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-5-((4-メトキシベンジル)(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミドを収率84%(0.186g)で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.642、MS m/z=582.3[M+H]+。
rac-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-5-((4-メトキシベンジル)(5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.05g、0.086mmol)を、Et3SiHもアニソールも添加しないことを除いて一般的手順11のとおりに、TFA(5mL)と70℃で24時間反応させて、rac-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミドを収率72%(0.026g)で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 8.94 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, MeOH-d4) δ 146.1, 141.6, 140.2, 137.1, 132.8, 127.1, 126.9, 125.3, 124.5, 124.40, 124.36, 124.3, 71.1, 68.1, 64.8.LCMS Rf(分)=3.128、HRMS(ESI)計算値C19H19F3N5O3
+[M+H]+422.1440、実測値422.1449。
92.5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノヒドラジド(スキーム89)
EDAC・HCl(0.071g、0.371mmol)およびHOBt(0.054g、0.4mmol)を、DMF(5.0mL)中の5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(中間体B、0.10g、0.286mmol)の懸濁液(suyspension)に添加した。結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。ヒドラジン一水和物(0.022g、0.43mmol)を、次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得、これを、分取HPLCを95%A:5%B~100%Bの溶媒システムで使用して精製した。TFAおよびアセトニトリルを、回転蒸発を通して除去し、H2Oを、フリーズドライを通して除去し、5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノヒドラジド(0.066g、収率63%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 5H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.3, 159.0, 156.1, 143.5, 139.0, 138.5, 137.6, 137.3, 131.4, 126.1, 125.6, 125.3, 123.7, 123.5, 123.2.LCMS Rf(分)=3.931。HRMS(ESI)計算値C16H13F3N5O2
+[M+H]+364.1021、実測値364.1021。
93.N’-ホルミル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノヒドラジド(スキーム90)
5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノヒドラジド(0.05g、13.7mmol)をギ酸(5mL)に室温で添加した。混合物を1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して残留物を得、これを、分取HPLCを95%A:5%B~100%B溶媒システムで使用して精製した。TFAおよびアセトニトリルを、回転蒸発を通して除去し、H2Oを、フリーズドライを通して除去し、5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノヒドラジド(0.032g、収率60%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.83 (J = 2.3, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (br s, 4H), 7.79 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.5, 159.7, 156.2, 141.7, 138.6, 137.4, 131.5, 126.2, 125.3, 123.5, 123.4, 123.2.LCMS Rf(分)=3.492、HRMS(ESI)計算値C17H13F3N5O3
+[M+H]+392.0970、実測値392.0974。
94.N’-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノヒドラジド(スキーム91)
EDAC・HCl(0.071g、0.371mmol)およびHOBt(0.054g、0.4mmol)を、DMF(5.0mL)中の5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(中間体B、0.10g、0.286mmol)の懸濁液に添加した。結果として生じた混合物を室温で3時間撹拌した。tert-ブチル1-メチルヒドラジン-1-カルボキシレート(0.084g、0.572mmol)を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得、これを、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、tert-ブチル1-メチル-2-(5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノイル)ヒドラジン-1-カルボキシレート(0.117g、収率86%)を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 2.54 (s, 9H).LCMS Rf(分)=3.116、MS m/z=476.1[M-H]-。
HCl(0.5mL、2.0mmol、ジオキサン中4M)を、MeOH(5mL)中のtert-ブチル 1-メチル-2-(5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノイル)ヒドラジン-1-カルボキシレート(0.06、0.126mmol)の溶液に室温で添加した。混合物を終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して残留物を得、これを、分取HPLCを95%A:5%B~100%B溶媒システムで使用して精製した。TFAおよびアセトニトリルを、回転蒸発を通して除去し、H2Oを、フリーズドライを通して除去し、N’-メチル-5-((5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノヒドラジド(0.038g、収率80%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (br s, 4H), 7.81 (s, 1H), 2.80 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 156.1, 143.5, 140.4, 139.1, 137.6, 131.4, 126.1, 125.3, 123.8, 123.5, 123.2, 122.9, 66.4.LCMS Rf(分)=3.893、HRMS(ESI)計算値C17H15F3N5O2
+[M+H]+378.1178、実測値378.1190。
95.(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム92)
5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-アミン(0.6g、2.62mmol)およびメチル5-ブロモピコリネート(0.68g、3.14mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン中で5mol%Pd2(dba)3、10mol%キサントホス、1.5当量Cs2CO3を使用して90℃で16時間反応させて、メチル5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.63g、63%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).LCMS Rf(分)=2.748、MS m/z=365.1[M+H]+。
LiOH・H2O(0.07g、1.65mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)、MeOH(2mL)およびH2O(2mL)中のメチル5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.20g、0.55mmol)の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、ブライン(2mL)を添加した。この残留物を、次に6M HCl aq.(2mL)を用いて0℃で酸性化し、次に濾過し、H2O(4mL)およびEt2O(4mL)で洗浄して、5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.18g、収率94%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.511、MS m/z=351.0[M+H]+。
EDAC・HCl(0.089g、0.46mmol)およびHOBt(0.068g、0.50mmol)を、DMF(8.0mL)中の5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.125g、0.36mmol)の懸濁液に添加した。結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール・HCl(0.066g、0.72mmol)を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得、これを、分取HPLCを95%A:5%B~100%Bの溶媒システムで使用して精製した。TFAおよびアセトニトリルを、回転蒸発を通して除去し、H2Oを、フリーズドライを通して除去し、(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.07g、収率46%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (br s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 157.2, 149.9, 146.6, 143.6, 143.0, 138.0, 137.4, 134.8, 129.1, 125.2, 123.9, 122.6, 122.5, 119.78, 117.8, 70.2, 64.0, 42.4.LCMS Rf(分)=3.218。HRMS(ESI)計算値C18H17F3N5O4
+[M+H]+424.1233、実測値424.1232。
96.(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム93)
4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.23g、0.95mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(8mL)中でメチル5-ブロモピコリネート(0.246g、1.14mmol)、Pd2(dba)3(0.043g、0.048mmol)、キサントホス(0.055g、0.095mmol)およびCs2CO3(0.464g、1.43mmol)と100℃で5時間反応させて、メチル5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネートを収率89%(0.32g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.951、MS m/z=377.9[M+H]+。
H2O(1mL)中のLiOH・H2O(0.40g、1.60mmol)を、1,4-ジオキサン(1mL)およびMeOH(1mL)中のメチル5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.15g、0.40mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、得られた懸濁液に、ブライン(2mL)、続けてHCl(2mL、6M)を0℃で滴下添加した。結果として生じた沈殿物を濾過し、H2O(2×1mL)で洗浄し、5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸を収率84%(0.122g)で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.379、MS m/z=364.0[M+H]+。
EDAC・HCl(0.027g、0.14mmol)およびHOBt(0.021g、0.154mmol)を、DMF(2mL)中の5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.04g、0.11mmol)の懸濁液に添加した。結果として生じた混合物を、室温で3時間撹拌した。(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール・HCl(0.02g、0.22mmol)を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得、これを、分取HPLCを95%A:5%B~100%Bの溶媒システムで使用して精製した。TFAおよびアセトニトリルを、回転蒸発を通して除去し、H2Oを、フリーズドライを通して除去し、(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((4-メチル-5-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(0.032g、収率67%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 154.7, 142.7, 138.2, 137.5, 137.2, 134.6, 132.4, 126.0, 124.2, 123.5, 122.6, 70.2, 63.9, 42.4, 13.7.LCMS Rf(分)=2.740。HRMS(ESI)計算値C20H20F3N4O4
+[M+H]+437.1437、実測値437.1442。
97.(R)-5-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピコリンアミド(スキーム94)
5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-アミン(0.25g、1.27mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(10mL)中でメチル5-ブロモピコリネート(0.33g、1.53mmol)、Pd2(dba)3(0.058g、0.064mmol)、キサントホス(0.044g、0.076mmol)およびCs2CO3(0.622g、1.91mmol)と100℃で5時間反応させて、メチル5-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネートを収率88%(0.37g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.068、MS m/z=332.0[M+H]+。
H2O(2mL)中のLiOH・H2O(0.101g、4.23mmol)を、1,4-ジオキサン(2mL)およびMeOH(2mL)中のメチル5-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.35g、1.05mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、得られた懸濁液に、ブライン(2mL)、続けてHCl(2mL、6M)を0℃で滴下添加した。結果として生じた沈殿物を濾過し、H2O(2×2mL)で洗浄し、5-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸を収率80%(0.267g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (m, 1H).LCMS Rf(分)=3.003、MS m/z=318.0[M+H]+。
5-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.10g、0.315)を、ステップc、スキーム92のとおりに、EDAC・HCl(0.079g、0.41mmol)、HOBt(0.059g、0.441mmol)および(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(0.034g、0.378mmol)と反応させて、(R)-5-((5-(3,4-ジフルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピコリンアミドを収率35%(0.043g)で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 11.7, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H). *残存H2Oと重複した共鳴は帰属しなかった. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 155.8, 142.6, 138.2, 137.1, 123.8, 123.4, 122.6, 119.6, 118.6, 112.1, 111.9, 70.2, 63.9, 42.3.LCMS Rf(分)=2.949。HRMS(ESI)計算値C18H17F2N4O4
+[M+H]+391.1218、実測値391.1222。
98.(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム95)
5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-アミン(0.17g、0.95mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、1,4-ジオキサン(10mL)中でメチル5-ブロモピコリネート(0.247g、1.15mmol)、Pd2(dba)3(0.043g、0.048mmol)、キサントホス(0.033g、0.057mmol)およびCs2CO3(0.464g、1.43mmol)と100℃で5時間反応させて、メチル5-((5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネートを収率82%(0.243g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).LCMS Rf(分)=2.767、MS m/z=314.1[M+H]+。
H2O(3mL)中のLiOH・H2O(0.058g、2.43mmol)を、1,4-ジオキサン(3mL)およびMeOH(3mL)中のメチル5-((5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリネート(0.19g、0.61mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、得られた懸濁液に、ブライン(2mL)、続けてHCl(2mL、6M)を0℃で滴下添加した。結果として生じた沈殿物を濾過し、H2O(2×2mL)で洗浄し、5-((5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸を収率86%(0.158g)で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=2.966、MS m/z=300.1[M+H]+。
5-((5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸(0.10g、0.334)を、ステップc、スキーム92のとおりに、EDAC・HCl(0.083g、0.434mmol)、HOBt(0.063g、0.468mmol)および(R)-3-アミノプロパン-1,2-ジオール(0.036g、0.40mmol)と反応させて、(R)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((5-(4-フルオロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドを収率44%(0.055g)で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H).
*残存H2Oと重複した共鳴は帰属しなかった。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 152.1, 144.3, 142.6, 139.3, 138.3, 137.1, 130.4, 129.6, 123.2, 122.2, 120.6, 118.5, 117.6, 115.3, 111.7, 110.2, 70.66, 65.1, 42.70.LCMS Rf(分)=2.965。HRMS(ESI)計算値C18H18FN4O4 +[M+H]+373.1312、実測値373.1306。
*残存H2Oと重複した共鳴は帰属しなかった。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 152.1, 144.3, 142.6, 139.3, 138.3, 137.1, 130.4, 129.6, 123.2, 122.2, 120.6, 118.5, 117.6, 115.3, 111.7, 110.2, 70.66, 65.1, 42.70.LCMS Rf(分)=2.965。HRMS(ESI)計算値C18H18FN4O4 +[M+H]+373.1312、実測値373.1306。
99.N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム96)
脱気した二相性のTHF(3.5mL)および1M Na2CO3(aq.)(1.5mL)の溶液に、2-ブロモ-5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン(1.20g、4.96mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(THF中1.0M、5.45mL、5.45mmol)およびPdCl2(PPh3)2(348mg、0.496mmol)を添加した。混合物を、一般的手順12方法1に従って反応させて、5-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキサゾール(57.8mg、5.1%)を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H).
5-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキサゾール(0.33g、1.43mmol)を、一般的手順15方法1のとおりに、THF(6mL)中でLiHMDS(1.57mL、1.57mmol、ヘキサン中1M)およびC2Cl6(0.51g、2.15mmol)と反応させて、2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキサゾール(0.322g、85%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.76-7.49 (m, 3H),LCMS Rf(分)=3.065、MS m/z=265.0[M+H]+。
5-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキサゾール(0.33g、1.43mmol)を、一般的手順15方法1のとおりに、THF(6mL)中でLiHMDS(1.57mL、1.57mmol、ヘキサン中1M)およびC2Cl6(0.51g、2.15mmol)と反応させて、2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキサゾール(0.322g、85%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.76-7.49 (m, 3H),LCMS Rf(分)=3.065、MS m/z=265.0[M+H]+。
2-プロパノール(5mL)中の2-クロロ-5-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキサゾール(185mg、0.699mmol、1.0当量)および5-アミノピコリノニトリル(125mg、1.05mmol、1.5当量)を一般的手順2方法1に従って反応させて、5-((5-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(205.1mg、85%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 2H).LCMS Rf(分)=2.905、MS m/z=348.1[M+H]+。
無水MeOH(10mL)中の5-((5-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(285mg、0.821mmol、1.0当量)、NH2OH.HCl(456mg、6.57mmol、8.0当量)およびEt3N(0.916mL、6.57mmol 8.0当量)を、一般的手順1方法2に従って反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((5-(5-(トリフルオロメトキシ)ピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.027g、22%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 5.76 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157.0, 149.4, 145.9, 143.5, 143.4, 143.2, 143.0, 136.9, 136.1, 130.4, 130.4, 127.2, 124.0, 119.7, 119.0.LCMS Rf(分)=2.385、MS m/z=381.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O3
+([M+H]+381.0917、実測値381.0935。
100.5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム97)
5-(4-クロロフェニル)オキサゾール(5.0g、27.8mmol)を、一般的手順15方法1のとおりに、乾燥THF中でLiHMDS(33.4mL、33.4mmol)、次にC2Cl6(9.9g、41.8mmol)と反応させて、2-クロロ-5-(4-クロロフェニル)オキサゾール(5.1g、収率86%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H).LCMS Rf(分)=3.265、MS m/z=214.0[M+H]+。
無水DMF(4mL)中の5-アミノピコリノニトリル(200mg、1.68mmol、1.0当量)、NaH(60%、60mg、2.52mmol、1.5当量)および2-クロロ-5-(4-クロロフェニル)オキサゾール(431mg、2.01mmol、1.2当量)を、一般的手順2方法2に従って反応させて、5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(186mg、37%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.21, 144.11, 140.19, 139.20, 131.99, 129.94, 129.27, 126.51, 124.69, 123.72, 123.37, 122.68, 118.15.LCMS Rf(分)=3.039、MS m/z=297.0[M+H]+。
無水MeOH(2mL)中の5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(50mg、0.169mmol、1.0当量)、NH2OH.HCl(47mg、0.674mmol、4.0当量)およびEt3N(94μL、0.674mmol、4.0当量)を、一般的手順1方法2に従って反応させて、5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(48mg、86%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.06, 149.48, 143.43, 142.98, 136.76, 136.34, 131.57, 129.14, 126.73, 124.41, 123.82, 123.37, 119.74.LCMS Rf(分)=2.446、MS m/z=330.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H13ClN5O2
+([M+H]+330.0752、実測値330.0764。
101.5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム98)
無水DMF(4mL)中の5-アミノピラジン-2-カルボニトリル(200mg、1.67mmol、1.0当量)、NaH(60%、60mg、2.50mmol、1.5当量)および2-クロロ-5-(4-クロロフェニル)オキサゾール(428mg、2.00mmol、1.2当量)を、一般的手順2方法2に従って反応させて、5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(355mg、72%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.23, 147.62, 132.33, 129.28, 126.31, 124.91, 120.39, 117.00, 113.95 ppm.LCMS Rf(分)=3.010、MS m/z=298.0[M+H]+。
無水MeOH(2mL)中の5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(50mg、0.168mmol、1.0当量)、NH2OH.HCl(47mg、0.672mmol、4.0当量)およびEt3N(94μL、0.672mmol、4.0当量)を、一般的手順1方法2に従って反応させて、5-((5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシイミドアミド(43mg、77%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.92 - 6.73 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.92, 148.36, 139.30, 138.91, 131.82, 129.17, 126.55, 124.57, 123.35.LCMS Rf(分)=2.537、MS m/z=331.0[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H12ClN6O2
+([M+H]+331.0705、実測値331.0704。
102.5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム99)
無水DMF(5mL)中の5-アミノピラジン-2-カルボニトリル(279mg、2.33mmol、1.2当量)、NaH(60%、84mg、3.49mmol、3.0当量)および2-クロロ-5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール(250mg、1.16mmol、1.0当量)を一般的手順2方法2に従って反応させて、5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(232mg、67%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.717、MS m/z=299.1[M+H]+。
無水MeOH(5mL)中の5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(100mg、0.336mmol、1.0当量)、NH2OH.HCl(93mg、1.34mmol、4.0当量)およびEt3N(187μL、1.34mmol、4.0当量)を、一般的手順1方法2に従って反応させて、5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピラジン-2-カルボキシイミドアミド(91mg、81%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H). LCMS Rf (分) = 2.423, MS m/z = 332.1 [M + H]+.HRMS(ESI)計算値C13H11ClN7O2
+([M+H]+332.0657、実測値332.0666。
103.5-((1-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム100)
DMF(25mL)中の2,5-ジクロロピリジン(3.0g、20.3mmol、1.0当量)の溶液にK2CO3(7.0g、50.7mmol、2.5.当量)および1H-ピラゾール(2.76g、40.5mmol、2.0当量)を添加し、混合物を100℃で16時間撹拌した。冷却の際に、反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(石油精、0~20%EtOAc)により精製して、5-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(3.21g、88%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.5, 0.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.992、MS m/z=180.1[M+H]+。
MeCN(25mL)中の5-クロロ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン(3.0g、16.7mmol、1.0当量)の溶液に、N-ブロモスクシンイミド(4.46g、25.1mmol、1.5当量)を添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。完了の際に、反応混合物を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O、MeCN 10~100%)により精製して、2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン(499mg、12%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.75 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 148.80, 146.82, 142.96, 139.59, 129.02, 127.62, 113.26, 96.42.LCMS Rf(分)=3.396、MS m/z=258.0[M+H]+。
tBuOH中の2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-クロロピリジン(150mg、0.58mmol、1.0当量)、5-アミノピコリノニトリル(104mg、0.87mmol、1.5当量)、Cs2CO3(567mg、1.74mmol、3.0当量)にtBuBrettPhos Pd G3(25mg、0.029mmol、0.05当量)を入れ、一般的手順4方法2に従って反応させて、5-((1-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリノニトリル(105mg、61%)を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 2H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.898、MS m/z=297.0[M+H]+
無水MeOH(5mL)中の5-((1-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリノニトリル(105mg、0.353mmol、1.0当量)、NH2OH.HCl(98mg、1.41mmol、4.0当量)およびEt3N(197μL、1.41mmol、4.0当量)を、一般的手順1方法2に従って反応させて、5-((1-(5-クロロピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(70mg、60%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 149.33, 149.17, 146.31, 141.34, 139.50, 138.85, 136.35, 134.07, 127.48, 126.98, 119.82, 119.70, 115.27, 112.51.LCMS Rf(分)=2.271、MS m/z=330.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H13ClN7O+([M+H]+330.0865、実測値330.0872。
104.rac-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンアミド(スキーム101)
tBuOH(5mL)中の2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体M、250mg、0.856mmol、1.0当量)、メチル5-アミノピコリネート(153mg、1.28mmol、1.5当量)、Cs2CO3(837mg、2.57mmol、3.0当量)の溶液にtBuBrettPhos Pd G3(37mg、0.043mmol、0.05当量)を入れ、混合物を3サイクルの排気およびN2の充填に供した。反応混合物を還流温度に加熱し、16時間撹拌した。冷却の際に、H2O(1.5mL)中のLiOH・H2O(108mg、2.57mmol、3当量)を添加し、混合物を80℃で1時間撹拌した。懸濁液を濃HClでpH1に酸性化し、ここで沈殿が観察された。沈殿物を濾過し、H2O(15mL)で洗浄して、粗製の材料を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー(H2O、MeCN 10~100%)により精製して、5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリン酸(108mg、38%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.541、MS m/z=350.1[M+H]+
無水DMF(5mL)中の5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリン酸(80mg、0.229mmol、1.0当量)、EDCI・HCl(57mg、0.298mmol、1.3当量)、HOBt(43mg、0.321mmol、1.4当量)、DIPEA(79μL、0.458mmol、2.0当量)の溶液に、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン塩酸塩(60mg、0.458mmol、2.0当量)を添加した。反応物を25℃で16時間撹拌した。完了の際に、反応物を氷水(25mL)の混合物に添加し、ここで沈殿が観察された。沈殿物を濾過して、rac-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンアミド(89mg、84%)を橙色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (dd, J = 6.6, 5.3 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.19, 153.20, 145.91, 143.41, 139.45, 137.84, 136.98, 135.16, 127.01, 123.23, 122.66, 122.34, 119.02, 116.34, 111.64, 108.43, 74.25, 66.67, 41.49, 26.82, 25.28.LCMS Rf(分)=2.978、MS m/z=463.2[M+H]+
無水DMF(5mL)中の5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリン酸(80mg、0.229mmol、1.0当量)、EDCI・HCl(57mg、0.298mmol、1.3当量)、HOBt(43mg、0.321mmol、1.4当量)、DIPEA(79μL、0.458mmol、2.0当量)の溶液に、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン塩酸塩(60mg、0.458mmol、2.0当量)を添加した。反応物を25℃で16時間撹拌した。完了の際に、反応物を氷水(25mL)の混合物に添加し、ここで沈殿が観察された。沈殿物を濾過して、rac-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンアミド(89mg、84%)を橙色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (dd, J = 6.6, 5.3 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.19, 153.20, 145.91, 143.41, 139.45, 137.84, 136.98, 135.16, 127.01, 123.23, 122.66, 122.34, 119.02, 116.34, 111.64, 108.43, 74.25, 66.67, 41.49, 26.82, 25.28.LCMS Rf(分)=2.978、MS m/z=463.2[M+H]+
rac-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンアミド(70mg、0.151mmol、1.0当量)を、TFA(2mL)中、25℃で2時間撹拌した。完了の際に、反応物を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(H2O、MeCN 10~100%)による精製に供して、rac-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンアミド(18mg、28%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.84 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H) *H2Oと重複した共鳴は帰属しなかった; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.06, 153.20, 145.92, 143.33, 139.93, 139.62, 137.81, 136.98, 135.18, 127.06, 123.10, 122.66, 119.07, 116.27, 111.65, 70.32, 63.93, 42.23.LCMS Rf(分)=2.566、MS m/z=423.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C18H18F3N6O3
+([M+H]+423.1387、実測値423.1399。
105.6-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-3-オール(スキーム102)
アセトン(9mL)中の2-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-オン(0.51g、1.80mmol)およびNaN3(0.23g、3.59mmol)の溶液を18時間室温で撹拌した。反応混合物を次に真空中で濃縮し、残留物をEtOAc(30mL)中に再溶解し、H2O(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、2-アジド-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-オン(0.41g、92%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.54 (s, 2H).
5-メトキシピリジン-2-アミン(0.33g、2.63mmol)を、一般的手順6のとおりに、チオホスゲン(0.24mL、3.15mmol)と反応させた。懸濁液を1時間室温で撹拌して、2-イソチオシアナト-5-メトキシピリジン(0.24g、収率54%)を橙色のワックスとして得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
2-アジド-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-オン(0.20g、0.83mmol)および2-イソチオシアナト-5-メトキシピリジン(0.15g、0.92mmol)を、一般的手順5のとおりに、2.5時間反応させた。反応混合物を次に固体に濃縮し、DCMで粉砕して、N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.15g、収率51%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 3.80 (s, 3H).LCMS Rf(分)=2.97、MS m/z=352.1[M+H]+。
5-メトキシピリジン-2-アミン(0.33g、2.63mmol)を、一般的手順6のとおりに、チオホスゲン(0.24mL、3.15mmol)と反応させた。懸濁液を1時間室温で撹拌して、2-イソチオシアナト-5-メトキシピリジン(0.24g、収率54%)を橙色のワックスとして得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
2-アジド-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタン-1-オン(0.20g、0.83mmol)および2-イソチオシアナト-5-メトキシピリジン(0.15g、0.92mmol)を、一般的手順5のとおりに、2.5時間反応させた。反応混合物を次に固体に濃縮し、DCMで粉砕して、N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.15g、収率51%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 3.80 (s, 3H).LCMS Rf(分)=2.97、MS m/z=352.1[M+H]+。
N-(5-メトキシピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-アミン(0.10g、0.29mmol)を、一般的手順8のとおりに、乾燥DCM(1.5mL)中のBBr3(DCM中1.0M、0.9mL、0.88mmol)を使用して脱メチル化し、反応混合物を48時間室温で撹拌した。粗製の残留物を、C18逆相カラムクロマトグラフィーを通して精製して、6-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピリジン-3-オール(0.04g、38%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.6, 149.0, 146.9, 144.5, 142.7, 135.0, 127.4, 125.0, 124.3, 123.5, 121.80, 111.6.LCMS Rf(分)=2.65、MS m/z=338.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H11F3N3O3
+[M+H]+338.0747、実測値338.0757。
106.N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム103)
中間体F(0.07g、0.33mmol)および5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(0.05g、0.27mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、5mol%Pd2(dba)3、10mol%キサントホス、1.5当量Cs2CO3を使用して反応させ、90℃で16時間加熱した。粗製の残留物を、一般的手順4方法1に記載されているように精製して、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.07g、収率80%)を橙色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=2.90、MS m/z=332.0[M+H]+。
5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.06g、0.18mmol)を、一般的手順1方法2のとおりに、乾燥MeOH(1mL)中でNH2OH.HCl(0.05g、0.70mmol)およびNEt3(0.1mL、0.70mmol)を使用して反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(0.04g、収率67%)を桃色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.2, 149.88, 148.5, 139.5, 139.3, 137.7, 130.7, 127.1, 118.8.LCMS Rf(分)=2.44。MS m/z=365.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H12F3N8O+[M+H]+365.1081、実測値365.1100。
107.N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム104)
DMF(90mL)中の2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(3.0g、18.17mmol)、3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール(3.11g、27.26mmol)およびK2CO3(6.28g、45.43mmol)の懸濁液を60℃に加熱し、20時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(2×100mL)で希釈し、H2O(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製の残留物を、石油精中の20~30%EtOAcで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-(3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(2.50g、収率53%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J = 8.7, 2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=2.85、MS m/z=260.1[M+H]+。
MeOH(50mL)中の2-(3-ニトロ-1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.50g、5.79mmol)の溶液を、排気し、N2×3で充填し、次に10%Pd/C(0.75g)を添加した。懸濁液を排気し、H2×3でフラッシュし、水素雰囲気下で(バルーン)2時間撹拌した。反応混合物を次にセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(0.78g、収率59%)を黒色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H).LCMS Rf(分)=2.60。MS m/z=230.1[M+H]+。
1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(0.05g、0.22mmol)および5-ブロモピコリノニトリル(0.04g、0.20mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、5mol%Pd2(dba)3、10mol%キサントホス、1.5当量Cs2CO3を使用して反応させ、90℃で16時間加熱した。粗製の残留物を、一般的手順4方法1のとおりに精製して、5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.04g、収率65%)を灰色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H);LCMS Rf(分)=2.91。MS m/z=332.1[M+H]+。
5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.05g、0.16mmol)を、一般的手順1方法3のとおりに、乾燥MeOH(1.0mL)中のNH2OH.HCl(0.04g、0.63mmol)およびNEt3(0.09mL、0.63mmol)を使用して反応させた。結果として生じた粗製の残留物を、次にC18逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.02g、40%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H).; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 149.5, 141.9, 137.9, 136.8, 123.4, 119.6, 112.2;LCMS Rf(分)=3.13、MS m/z=365.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H12F3N8O[M+H]+365.1081、実測値365.1093。
108.N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム105)
1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-アミン(0.05g、0.22mmol)および5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(0.04g、0.20mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、5mol%Pd2(dba)3、10mol%キサントホス、1.5当量Cs2CO3を使用して反応させ、90℃で16時間加熱した。粗製の残留物を、一般的手順4方法1のとおりに精製して、5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.02g、収率25%)を灰色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H);LCMS Rf(分)=2.88。MS m/z=333.1[M+H]+。
5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.02g、0.06mmol)を、一般的手順1方法3のとおりに、乾燥MeOH(0.3mL)中のNH2OH.HCl(0.02g、0.22mmol)およびNEt3(0.03mL、0.22mmol)を使用して反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(0.02g、74%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H);LCMS Rf(分)=2.51、MS m/z=366.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C13H11F3N9O[M+H]+366.1033、実測値366.1021。
109.N’-ヒドロキシ-5-((1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム106)
DME(95mL)およびH2O(10mL)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(5.38g、23.83mmol)、(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ホウ酸(3.0g、23.83mmol)、K2CO3(13.17g、95.30mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.84g、1.19mmol)の懸濁液を、48時間還流温度に加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、次にH2O(100mL)を添加し、EtOAc(2×100mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製の残留物を、石油精中の20~30%EtOAcで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.85g、収率34%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H).LCMS Rf(分)=2.88、MS m/z=228.1[M+H]+。
HNO3(37%aq.、1.7mL)を、AC2O(10mL)中の2-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジンの溶液中に0℃でゆっくりと添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、16時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注いだ。この冷たい水性混合物に飽和aq.NaHCO3(aq.)(25mL)を添加し、続けてEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、次にMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製の残留物を、石油精中の15~20%EtOAcで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2-(1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.67g、収率59%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.30 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.01、MS m/z=273.0[M+H]+。
MeOH(25mL)中の2-(1-メチル-3-ニトロ-1H-ピラゾール-5-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.67g、2.46mmol)の溶液を、排気し、N2×3で充填し、次に10%Pd/C(0.33g)を添加した。結果として生じた懸濁液を排気し、H2×3でフラッシュし、水素雰囲気下で(バルーン)0.5時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(0.50g、収率83%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.22、MS m/z=243.1[M+H]+。
1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(0.1g、0.41mmol)および5-ブロモピコリノニトリル(0.069g、0.38mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、5mol%Pd2(dba)3、10mol%キサントホス、1.5当量Cs2CO3を使用して反応させ、90℃で16時間加熱した。粗製の残留物を、石油精中の50~70%EtOAcで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5-((1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.09g、収率70%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H);LCMS Rf(分)=2.89、MS m/z=345.1[M+H]+。
5-((1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.09g、0.26mmol)を、一般的手順1方法3のとおりに、乾燥MeOH(1.3mL)中のNH2OH.HCl(0.07g、1.06mmol)およびNEt3(0.1mL、0.70mmol)を使用して反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.09g、収率93%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.07 (m, 2H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.11 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 149.7, 149.3, 140.2, 140.0, 139.9, 135.2, 134.8, 125.1, 123.5, 123.0, 122.4, 121.5, 119.6, 96.1, 39.2.LCMS Rf(分)=2.42、MS m/z=378.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H15F3N7O[M+H]+378.1285、実測値378.1294。
110.N’-ヒドロキシ-5-((1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム107)
1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-アミン(0.1g、0.41mmol)および5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(0.069g、0.38mmol)を、一般的手順4方法1のとおりに、5mol%Pd2(dba)3、10mol%キサントホス、1.5当量Cs2CO3を使用して反応させ、90℃で16時間加熱した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、H2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、石油精中の25~30%EtOAcで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5-((1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.04g、収率34%)を淡黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.14 (s, 3H);LCMS Rf(分)=2.98、MS m/z=346.0[M+H]+。
5-((1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.03g、0.08mmol)を、一般的手順1方法3のとおりに、乾燥MeOH(0.5mL)中のNH2OH.HCl(0.02g、0.3mmol)およびNEt3(0.04mL、0.3mmol)を使用して反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((1-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(0.02g、収率76%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.07 (dd, J = 1.3, 0.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.12 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 151.1, 148.7, 147.2, 139.6, 138.6, 135.4, 131.1, 122.8, 97.8, 39.3;LCMS Rf(分)=2.39、MS m/z=379.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H14F3N8O[M+H]+379.1237、実測値379.1253。
111.N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム108)
3-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(中間体O、1当量)および5-アミノピラジン-2-カルボニトリル(1.4当量)を、一般的手順4方法2のとおりに、5mol%Pdプレ触媒、4当量Cs2CO3を使用して反応させ、85℃で20時間加熱した。粗生成物を、石油精勾配中の25~35%EtOAcを使用して精製して、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(98.5mg、収率84%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.96、MS m/z 331.1[M+H]+。
5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを、一般的手順1方法3のとおりに、4当量NH2OH.HClおよび4当量Et3Nを使用して3時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(84.2mg、83%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 151.0, 150.7, 148.7, 142.3, 138.9, 136.3, 131.1, 128.9, 126.9, 126.9, 125.6, 125.3, 125.0, 122.9, 117.3, 100.2.LCMS Rf(分)=2.52、MS m/z 364.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H13F3N7O+[M+H]+364.1128、実測値364.1133。
112.N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム109)
2-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(中間体N、1当量)および5-アミノピラジン-2-カルボニトリル(1.4当量)を、一般的手順4方法2のとおりに、6mol%Pdプレ触媒、3.8当量Cs2CO3を使用して反応させ、85℃で20時間加熱した。粗生成物を、石油精勾配中の25~35%EtOAcを使用して精製して、5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(97.3mg、収率82%)を得た。LCMS Rf(分)=4.00、MS m/z 332.1[M+H]+。
5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを、一般的手順1方法3のとおりに、4当量NH2OH.HClおよび4当量Et3Nを使用して3時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(63.8mg、67%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.87-8.84 (m, 2H), 8.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 152.9, 152.1, 150.4, 148.6, 145.8, 138.9, 137.1, 137.1, 136.7, 131.2, 128.5, 125.2, 122.5, 121.9, 121.6, 111.1, 101.2.LCMS Rf(分)=2.52、MS m/z 365.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H12F3N8O+[M+H]+365.1081、実測値365.1085。
113.N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム110)
1-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン(5g、30.46mmol)を、DMF(60mL)中のピラゾール(2.5g、36.6mmol)とともに110℃で18時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Et2Oおよび水で希釈した。分離後、水相をEt2O(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびDCMの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾールを収率37.1%(2.4g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 2.6, 0.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.062、MS m/z=213.0[M+H]+。
1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(2.4g、11.31mmol)を、CH3CN(16mL)中のNBS(3g、17mmol)とともに室温で48時間撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、残留物をDCMおよび飽和NaHCO3溶液中に溶解した。分離後、水相をDCM(4x)で抽出し、合わせた有機相を(MgSO4)で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびDCMの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、4-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾールを収率36.5%(1.2g)で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (m, 3H).LCMS Rf(分)=4.197、MS m/z=291.0/293.0[M+H]+。
4-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(1当量)および5-アミノピコリノニトリル(1.4当量)を、一般的手順4方法2のとおりに、5mol%Pdプレ触媒、2.8当量Cs2CO3を使用して反応させ、85℃で20時間加熱した。粗生成物を、石油精勾配中の10~100%EtOAcを使用して精製して、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリノニトリル(58.5mg、収率50%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.87、MS m/z 330.1[M+H]+。
5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリノニトリルを、一般的手順1方法3のとおりに、4当量NH2OH.HClおよび4当量Et3Nを使用して3時間反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(34.9mg、54%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 149.6, 142.5, 141.7, 139.6, 136.0, 134.2, 127.3, 126.8, 126.8, 125.8, 125.6, 125.5, 125.2, 122.9, 120.0, 120.0 117.9,117.1.LCMS Rf(分)=3.28、MS m/z 363.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H14F3N6O+[M+H]+363.1176、実測値363.1187。
114.N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(スキーム111)
4-ブロモ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール(0.314g、1.08mmol)、Cs2CO3(1.01g、3.1mmol)およびtBuBrettPhos Pd G3プレ触媒(0.044g、0.052mmol)およびジフェニルメタンイミン(0.35mL、2.1mmol)を、N2下で丸底フラスコ中に入れた。無水ジオキサン(4mL)を添加し、反応物を20時間90℃に加熱し、冷却し、次にNH2OH・HCl(0.285g、4.1mmol)および2M aq.NaOHを添加し(2mL、4mmol)、混合物を室温で撹拌した。24時間後、混合物を4mLジオキサン、4mL MeOHおよび2mL水で希釈し、NH2OH・HCl(0.285g、4.1mmol)を添加した。24時間撹拌した後、混合物を400mL水に添加し、結果として生じた固体を濾取し、乾燥し、EtOAc中に溶解し、シリカで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中の25~100%EtOAc)により精製して、1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-アミン(0.0525g、0.231mmol、21%)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.86 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H).LCMS Rf(分)=3.13、MS m/z 228.1[M+H]+。
1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-アミン(0.0525g、0.231mmol)および5-ブロモピラジン-2-カルボニトリル(0.127g、0.693mmol)を、N2下でスクリューキャップバイアル中に入れ、無水ジオキサン(2mL)およびジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.69mmol)を添加し、バイアルに栓をし、次に22時間80℃に加熱した。反応物を冷却し、EtOAcで希釈し、シリカで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油精中25~50%EtOAc)により精製して、5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリル(0.0525g、0.159mmol、69%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.89、MS m/z 331.1[M+H]+。
5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボニトリルを、一般的手順1方法3のとおりに、4当量NH2OH.HClおよび4当量Et3Nを使用して、水を添加して沈殿を誘発しDCMで洗浄しながら1時間反応させた後、乾燥させて、N’-ヒドロキシ-5-((1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシイミドアミド(36.5mg、0.100mmol、63%)をクリーム色固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H).LCMS Rf(分)=3.25。MS m/z 364.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C15H12F3N6O2
+[M+H]+364.1128、実測値364.1133。
115.N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム112)
DMSO(33ml)中の2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.5g、6.64mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(0.86g、13.3mmol)を室温で添加し、混合物を70℃で終夜撹拌した。反応溶液をEt2Oで希釈し、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を、無水MgSO4で乾燥させて、2-アジド-5-(トリフルオロメチル)ピリジンのEt2O溶液を得、これを次に、LCMSによる分析の後に、後のステップに直接使用した。LCMS Rf(分)=3.15、MS m/z 189.1[M+H]+、163.0[M-N2+3H]+。別個の500mL丸底フラスコに、CuSO4.5H2O(0.83g、3.30mmol)およびアスコルビン酸Na(1.31g、6.63mmol)を入れた。撹拌しながら、H2O(70mL)およびMeOH(70mL)を添加した。この混合物に、Et2O中のエチニルトリメチルシラン(1.30g、13.3mmol)続けて上記で調製した2-アジド-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(6.64mmol)の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した後、CuSO4.5H2O(0.83g、3.30mmol)およびアスコルビン酸Na(1.31g、6.63mmol)を添加し、撹拌を終夜続けた。揮発性の溶媒を真空中で除去し、残留物を、15%aq.NH4OHおよびDCM(各100mL)の混合物とともに撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、これをDCM(3x)で洗浄した。これらの洗浄DCM溶液を、水相を抽出するために使用した。合わせた有機溶媒をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をEtOAc中に溶解し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油精中10~35%EtOAc)により精製して、5-(トリフルオロメチル)-2-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(10.6%、0.201g、0.701mmol)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.78 - 8.76 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 0.39 (s, 9H).LCMS Rf(分)=4.24、MS m/z 287.1[M+H]+
MeCN(3mL)中の5-(トリフルオロメチル)-2-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(0.131g、0.46mmol)の溶液に、シリカゲル(0.712g、11.9mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(0.285g、1.6mmol)を添加し、反応物を1時間、80℃に加熱し、冷却し、濾過し、シリカゲルをEtOAcで洗浄した。濾液を、水およびブラインの混合物、次に5%aq.Na2S2O3、次にブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を最低限の石油精およびDCM中に溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油精中5~10%EtOAc)により精製して、2-(4-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.0360g、0.123mmol、27%)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.80 - 8.77 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H).
2-(4-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1当量)および5-アミノピコリノニトリル(1.5当量)を、一般的手順4方法2のとおりに、10mol%Pdプレ触媒および3当量Cs2CO3を使用して反応させ、後処理を、反応物をEtOAcおよび水で希釈し、相を分離し、aq.層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を5%aq.クエン酸、水およびブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮するように変更して、85℃で20時間加熱した。残留物を、MeOH、EtOAcおよび0.1mL Et3N中に溶解し、次にシリカゲルで濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油精中25~100%EtOAc)を使用して精製した。分画を含有する生成物を合わせ、水、次にブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、温MeOHで粉砕して残留した5-アミノピコリノニトリルを除去して、5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.0122g、0.0368mmol、50%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.66、MS m/z 332.1[M+H]+。
MeCN(3mL)中の5-(トリフルオロメチル)-2-(4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン(0.131g、0.46mmol)の溶液に、シリカゲル(0.712g、11.9mmol)およびN-ブロモスクシンイミド(0.285g、1.6mmol)を添加し、反応物を1時間、80℃に加熱し、冷却し、濾過し、シリカゲルをEtOAcで洗浄した。濾液を、水およびブラインの混合物、次に5%aq.Na2S2O3、次にブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を最低限の石油精およびDCM中に溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油精中5~10%EtOAc)により精製して、2-(4-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.0360g、0.123mmol、27%)を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.80 - 8.77 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H).
2-(4-ブロモ-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1当量)および5-アミノピコリノニトリル(1.5当量)を、一般的手順4方法2のとおりに、10mol%Pdプレ触媒および3当量Cs2CO3を使用して反応させ、後処理を、反応物をEtOAcおよび水で希釈し、相を分離し、aq.層をEtOAcで2回抽出し、合わせた有機層を5%aq.クエン酸、水およびブラインで順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮するように変更して、85℃で20時間加熱した。残留物を、MeOH、EtOAcおよび0.1mL Et3N中に溶解し、次にシリカゲルで濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油精中25~100%EtOAc)を使用して精製した。分画を含有する生成物を合わせ、水、次にブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、温MeOHで粉砕して残留した5-アミノピコリノニトリルを除去して、5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.0122g、0.0368mmol、50%)を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.66、MS m/z 332.1[M+H]+。
5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)ピコリノニトリルを、一般的手順1方法3のとおりに、4当量NH2OH.HClおよび4当量Et3Nを使用して反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((1-(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(0.002g、15%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.05 - 9.03 (m, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 2H), 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H).LCMS Rf(分)=3.14、MS m/z 365.2[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H12F3N8O[M+H]+365.1081、実測値365.1088。
116.rac-5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピコリンアミド塩酸塩(スキーム113)
5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(0.3084g、1.04mmol)を、4mLのNaOMe(7.6mmol)の1.9M溶液(Na金属の無水MeOHへの添加から調製した)に添加し、110℃に設定した浴中で、22時間N2雰囲気下で加熱した。この後、溶媒を蒸発させた。冷却した残留物を2M NaOH(5mL)および水(200mL)の混合物中に溶解し、次にEtOAc(2×50mL)で洗浄し、aq.層を0.5M aq.HClでpH=4に酸性化し、沈殿物を得、これを濾取し、Et2Oで洗浄し、119mgの固体を得、これは5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸および5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンアミドの、カルボン酸について有利なおよそ2:1の比の混合物からなると、LCMSにより決定した。5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリン酸のLCMS:Rf(分)=3.15、MS m/z 317.1[M+H]+。この混合物をさらに精製することなく使用し、3mL無水DMF中に溶解し、rac-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタンアミン塩酸塩(0.103g、0.614mmol)、続けてプロピルホスホン酸無水物溶液(DMF中50%w/w、1.1mL、1.88mmol)およびピリジン(0.3mL、3.72mmol)を添加し、次に3日間65℃に加熱し、次に冷却し、水中に注ぎ濾過した。結果として生じた固体を、EtOAc、MeOHおよびアセトンの混合物中に溶解し、次にシリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(石油精中25~100%EtOAc)により精製し、所望の生成物を含有する分画を濃縮し、最低限のDCM中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM中50~75%EtOAc)により精製して、rac-5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピコリンアミド(0.0248g、0.058mmol、ニトリルから収率6%)を得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4:CDCl3約1:1 v/v) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).LCMS Rf(分)=3.55、MS m/z 430.1[M+H]+。
rac-5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)ピコリンアミド(0.0248g、0.058mmol)を3mLのMeOHおよびDCMの1:1 v/vの混合物中に溶解し、HCl(MeOH中1.25M、0.2mL、0.25mmol)を添加し、混合物を室温で撹拌し、1時間後に1.5mLのMeOH中の1.25M HCl溶液(1.9mmol)を添加し、さらに3時間後に反応物を濃縮し、残留物を5mL水中に懸濁し、5mL MeOHで希釈し、濾過し、固体を次にEt2OおよびDCMで洗浄して、rac-5-((5-(5-クロロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N-(2,3-ジヒドロキシプロピル)ピコリンアミド塩酸塩(14.9mg、0.0350mmol、61%)を、黄色の固体として、HPLC(254nm)により決定して純度90%で得た。濾液を終夜放置し、この後に沈殿物が形成され、これを濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物(1.6mg、0.004mmol、7%)をHPLC(254nm)により決定して純度98%で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H)*, 3.26 - 3.17 (m, 1H).
*H2Oシグナルと重複した。LCMS Rf(分)=3.12、MS m/z 390.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C34H32N10O8K[2M+K]+ 747.2036、実測値747.2034。
*H2Oシグナルと重複した。LCMS Rf(分)=3.12、MS m/z 390.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C34H32N10O8K[2M+K]+ 747.2036、実測値747.2034。
117.5-((5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム114)
5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール(0.40g、2.45mmol)を、一般的手順15方法2のとおりに、DMF/m-キシレン(4/4mL)中のBrCF2CF2Br(0.58mL、4.90mmol)およびt-BuOLi(0.392g、4.90mmol)と60℃で3時間反応させて、2-ブロモ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール(0.28g、46%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.7, 8.0, 2.9 Hz, 1H).LCMS Rf(分)=3.446、MS m/z=245.0[M+H]+。
1,4-ジオキサン(8mL)中の5-アミノピコリノニトリル(280mg、2.35mmol、3.0当量)、Cs2CO3(764mg、2.35mmol、3.0当量)および2-ブロモ-5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール(190mg、0.782mmol、1.0当量)に、Pd2(dba)3(36mg、0.039mmol、0.05当量)、キサントホス(45mg、0.078mmol、0.1当量)を入れ、一般的手順4方法1に従って反応させて、5-((5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(190mg、83%)を黄色の固体として得た。LCMS Rf(分)=3.215、MS m/z=282.1[M+H]+。
5-((5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(180mg、0.64mmol、1.0当量)をEtOH(15mL)中に懸濁し、続けてNH2OH.HCl(356mg、5.12mmol、8.0当量)およびEt3N(714μL、5.12mmol、8.0当量)を添加し、一般的手順1方法2に従って反応させて、5-((5-(5-フルオロピリジン-2-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(40mg、20%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.63 (br s, 2H), 5.76 (br s, 2H).LCMS Rf(分)=2.999、MS m/z=315.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H12FN6O2
+([M+H]+315.1000、実測値315.1004。
118.N’-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム115)
5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(0.9g、3.93mmol)を、一般的手順15方法2のとおりに、DMF/m-キシレン(5/5mL)中のBrCF2CF2Br(0.70mL、5.90mmol)およびt-BuOLi(0.409g、5.11mmol)と反応させて、2-ブロモ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(0.676g、56%)を橙色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.54 (m, 2H), 7.26 (s, 1H, 残存CHCl3と重複), 7.25-7.23 (m, 2H).LCMS Rf(分)=3.752、MS m/z=309.9[M+H]+。
1,4-ジオキサン(8mL)中の5-アミノピコリノニトリル(232mg、1.95mmol、3.0当量)、Cs2CO3(634mg、1.95mmol、3.0当量)および2-ブロモ-5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール(200mg、0.649mmol、1.0当量)に、Pd2(dba)3(30mg、0.033mmol、0.05当量)およびキサントホス(37mg、0.064mmol、0.1当量)を入れ、一般的手順4方法1に従って反応させて、5-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(160mg、71%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.935、MS m/z=347.0[M+H]+。
5-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(70mg、0.202mmol、1.0当量)を、無水MeOH(8mL)中に懸濁し、続けてNH2OH.HCl(112mg、1.61mmol、8.0当量)およびEt3N(226μL、1.61mmol、8.0当量)を添加し、一般的手順1方法2に従って反応させて、N’-ヒドロキシ-5-((5-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(30mg、39%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.1, 149.4, 147.1, 143.2, 143.0, 136.7, 136.3, 127.2, 124.4, 123.8, 123.6, 121.9, 121.4, 119.7, 118.8.LCMS Rf(分)=3.294、MS m/z=380.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C16H13F3N5O3
+([M+H]+380.0965、実測値380.0975。
119.N’-ヒドロキシ-5-((5-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(スキーム116)
脱気した二相性のTHF(3.5mL)および1M Na2CO3(1.5mL)の溶液に、3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(150mg、0.822mmol、1.0当量)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)オキサゾール(THF中1.0M、904μL、0.904mmol、1.1当量)およびPdCl2(PPh3)2(58mg、0.082mmol、0.1当量)を添加した。混合物を、一般的手順12方法1に従って反応させて、5-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)オキサゾール(99mg、55%)を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.12 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.9, 152.4, 150.7, 150.4, 147.7, 125.4, 124.6, 124.6, 124.5, 124.5, 122.9, 122.9, 122.7, 120.0.LCMS Rf(分)=3.223、MS m/z=216.0[M+H]+。
5-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)オキサゾール(0.322g、1.50mmol)を、一般的手順15方法2のとおりに、DMF/m-キシレン(3/3mL)中でBrCF2CF2Br(0.27mL、2.25mmol)およびt-BuOLi(0.156g、1.94mmol)と50℃で3時間反応させて、2-ブロモ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)オキサゾール(0.221g、50%)を橙色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H).LCMS Rf(分)=3.033、MS m/z=295.9[M+H]+。
1,4-ジオキサン(5mL)中の5-アミノピコリノニトリル(110mg、0.923mmol、3.0当量)、Cs2CO3(301mg、0.924mmol、3.0当量)および2-ブロモ-5-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)オキサゾール(90mg、0.307mmol、1.0当量)に、Pd2(dba)3(14mg、0.015mmol、0.05当量)、キサントホス(18mg、0.031mmol、0.1当量)を入れ、一般的手順4方法1に従って反応させて、5-((5-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(50mg、49%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H) ppm.LCMS Rf(分)=3.359、MS m/z=333.0[M+H]+。
5-((5-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(40mg、0.12mmol、1.0当量)を無水MeOH(4mL)中に懸濁し、続けてNH2OH.HCl(67mg、0.964mmol、8.0当量)およびEt3N(134μL、0.964mmol、8.0当量)を添加し、一般的手順1方法2に従って、N’-ヒドロキシ-5-((5-(6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリンイミドアミド(30mg、68%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21-8.14 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.4, 151.7, 149.3, 148.3, 148.0, 143.6, 140.7, 137.1, 135.8, 131.7, 125.1, 124.3, 123.1, 119.8 ppm.LCMS Rf(分)=2.283、MS m/z=366.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C14H11F3N7O2
+([M+H]+366.0921、実測値366.0935。
120.5-((5-(4-シクロプロピルフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(スキーム117)
5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール(1.53g、6.83mmol)を、一般的手順12方法2のとおりに、トルエン/H2O(40/4mL)中でシクロプロピルホウ酸(0.76、8.88mmol)、リン酸カリウム(4.35g、20.49mmol)、Pd(OAc)2(0.077g、0.34mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.192g、0.68mmol)と反応させて、5-(4-シクロプロピルフェニル)オキサゾール(1.26g、89%)を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.19-0.92 (m, 2H), 0.84-0.58 (m, 2H).LCMS Rf(分)=3.461、MS m/z=186.1[M+H]+。
5-(4-シクロプロピルフェニル)オキサゾール(0.60g、3.24mmol)を、一般的手順15方法2のとおりに、DMF/m-キシレン(8/8mL)中のBrCF2CF2Br(0.58mL、4.86mmol)およびt-BuOLi(0.337g、4.21mmol)と60℃で3時間反応させて、2-ブロモ-5-(4-シクロプロピルフェニル)オキサゾール(0.419g、49%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.02 (ddd, J = 8.4, 6.5, 4.6 Hz, 2H), 0.73 (dt, J = 6.6, 4.7 Hz, 2H).LCMS Rf(分)=3.703、MS m/z=264.0[M+H]+。
1,4-ジオキサン(8mL)中の5-アミノピコリノニトリル(271mg、2.27mmol、3.0当量)、Cs2CO3(741mg、2.27mmol、3.0当量)および2-ブロモ-5-(5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル)オキサゾール(200mg、0.757mmol、1.0当量)に、Pd2(dba)3(35mg、0.038mmol、0.05当量)およびキサントホス(44mg、0.076mmol、0.1当量)を入れ、一般的手順4方法1に従って反応させて、5-((5-(4-シクロプロピルフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(150mg、66%)を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).LCMS Rf(分)=3.256、MS m/z=303.1[M+H]+。
5-((5-(4-シクロプロピルフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)ピコリノニトリル(75mg、0.248mmol、1.0当量)を無水MeOH(6mL)中に懸濁し、続けてNH2OH.HCl(138mg、1.99mmol、8.0当量)およびEt3N(201mg、1.99mmol、8.0当量)を添加し、一般的手順1方法2に従って反応させて、5-((5-(4-シクロプロピルフェニル)オキサゾール-2-イル)アミノ)-N’-ヒドロキシピコリンイミドアミド(40mg、48%)をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.50 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.70 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ155.5, 149.4, 144.5, 143.2, 142.7, 136.5, 136.4, 125.9, 124.9, 123.5, 122.7, 121.6, 119.7, 15.0, 9.6 ppm.LCMS Rf(分)=2.519、MS m/z=336.1[M+H]+。HRMS(ESI)計算値C18H18N5O2
+([M+H]+336.1455、実測値336.1464。
実施例2
ジヒドロセラミド不飽和化酵素-1(Des-1)活性の測定
化合物を、Des-1阻害活性について評価した。Des1活性の測定を、前に記載されたもの(Munoz-Olaya、J. M.ら. ChemMedChem 2008年、3巻、946~953頁)を感度および再現性を強化するために改変して、DhCer-C6-NBDで標識された無傷のJurkat細胞を使用して、HPLCにより行った。これらの改変には、親Jurkat細胞の使用、培養培地中の0.5%血清およびセラミド抽出を最大化するための500×gでの遠心分離による細胞の採取が含まれる。抽出した試料(50ul)を、30cm C18逆相カラムを使用し、両方が0.1%のトリフルオロ酢酸を有する1ml/分の20%H2Oおよび80%アセトニトリルで溶離して、蛍光検出器と組み合わされたWaters HPLCで分析した。NBDで標識された基質および生成物を、それぞれ、465nmおよび530nmの励起および発光波長で定量化した。
ジヒドロセラミド不飽和化酵素-1(Des-1)活性の測定
化合物を、Des-1阻害活性について評価した。Des1活性の測定を、前に記載されたもの(Munoz-Olaya、J. M.ら. ChemMedChem 2008年、3巻、946~953頁)を感度および再現性を強化するために改変して、DhCer-C6-NBDで標識された無傷のJurkat細胞を使用して、HPLCにより行った。これらの改変には、親Jurkat細胞の使用、培養培地中の0.5%血清およびセラミド抽出を最大化するための500×gでの遠心分離による細胞の採取が含まれる。抽出した試料(50ul)を、30cm C18逆相カラムを使用し、両方が0.1%のトリフルオロ酢酸を有する1ml/分の20%H2Oおよび80%アセトニトリルで溶離して、蛍光検出器と組み合わされたWaters HPLCで分析した。NBDで標識された基質および生成物を、それぞれ、465nmおよび530nmの励起および発光波長で定量化した。
結果を表2-1に示す。
実施例3
1つまたは複数の実施形態では、W中、例えばRb基に対してオルト位および/またはメタ位中の少なくとも1つの環窒素原子の存在は、窒素がないW環、すなわちフェニル基と比較して、1つまたは複数の驚くべき利点、例えば効力の増大、選択性の改善、ならびに/または1つもしくは複数の薬物動態学および/もしくは物理化学特性、例えば吸収、分布、代謝および排出、および溶解度の改善をもたらし得る。一部の非限定的な例示的な例を、以下の表3-1に示す。
1つまたは複数の実施形態では、W中、例えばRb基に対してオルト位および/またはメタ位中の少なくとも1つの環窒素原子の存在は、窒素がないW環、すなわちフェニル基と比較して、1つまたは複数の驚くべき利点、例えば効力の増大、選択性の改善、ならびに/または1つもしくは複数の薬物動態学および/もしくは物理化学特性、例えば吸収、分布、代謝および排出、および溶解度の改善をもたらし得る。一部の非限定的な例示的な例を、以下の表3-1に示す。
実施例4
結合組織増殖因子(CTGF)遺伝子発現を検出するための、ヒト肝星細胞(LX2)におけるリアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応
肝星細胞系、LX2を、DMEM(LifeTechnologies)中、2%の熱不活化したFBS、100Uペニシリン(LifeTechnologies)、0.1mg/mL ストレプトマイシン(LifeTechnologies)および2mM L-グルタミン(LifeTechnologies)とともに、37℃で5%CO2を用いて維持した。細胞を6ウェルプレート(ウェルあたり200,000個の細胞、2mL培地)中に播種し、終夜増殖させた。処理前に24時間、細胞を、2mL 0.5%FBS培地へと交換した。処理物を、2mLの新鮮な0.5%FBS培地(ビヒクル対照、10ng/mL TGFβ単独(R&D Systems)、10ng/mL TGFβ +阻害剤)中に添加し、24時間インキュベートした。細胞を冷PBSで1回洗浄し、1%β-メルカプトエタノールを含有するRLT溶解緩衝剤(Qiagen RNeasy kit、カタログ番号74104、350μL)中に直接溶解した。RNAを、製造元の使用説明書に従ってQiagen RNeasy kit(カタログ番号74104)を使用して抽出した。RNA(1μg)を使用して、Qiagen Quantitect Reverse Transcription Kit(カタログ番号205311)を使用してcDNAを精製し、-20℃で保存した。cDNAを希釈し(最終1:25)、Sybr Green(Qiagen カタログ番号204143)、フォワードおよびリバースプライマー(各50ng)と合わせ、以下のPCR条件でリアルタイムPCRサーモサイクラー(RG-6000、Corbett)にかけた:ホールド1:50℃で2分;ホールド2:95℃で15分;サイクリング:95℃で30秒、58℃で21秒、72℃で15秒を45サイクル、ホールド3:72℃で30秒、融解:72℃~99℃。GAPDHプライマー(フォワード:ACC CAG AGG ACT GTG GAT GG;リバース:CAG TGA GCT TCC CGT TCA G)CTGFプライマー(フォワード:CTT GCG AAG CTG ACC TGG AAG A;リバース:CCG TCG GTA CAT ACT CCA CAG A)[CTGFプライマーはOrigene、カタログ番号HP205671から入手可能)]。
結合組織増殖因子(CTGF)遺伝子発現を検出するための、ヒト肝星細胞(LX2)におけるリアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応
肝星細胞系、LX2を、DMEM(LifeTechnologies)中、2%の熱不活化したFBS、100Uペニシリン(LifeTechnologies)、0.1mg/mL ストレプトマイシン(LifeTechnologies)および2mM L-グルタミン(LifeTechnologies)とともに、37℃で5%CO2を用いて維持した。細胞を6ウェルプレート(ウェルあたり200,000個の細胞、2mL培地)中に播種し、終夜増殖させた。処理前に24時間、細胞を、2mL 0.5%FBS培地へと交換した。処理物を、2mLの新鮮な0.5%FBS培地(ビヒクル対照、10ng/mL TGFβ単独(R&D Systems)、10ng/mL TGFβ +阻害剤)中に添加し、24時間インキュベートした。細胞を冷PBSで1回洗浄し、1%β-メルカプトエタノールを含有するRLT溶解緩衝剤(Qiagen RNeasy kit、カタログ番号74104、350μL)中に直接溶解した。RNAを、製造元の使用説明書に従ってQiagen RNeasy kit(カタログ番号74104)を使用して抽出した。RNA(1μg)を使用して、Qiagen Quantitect Reverse Transcription Kit(カタログ番号205311)を使用してcDNAを精製し、-20℃で保存した。cDNAを希釈し(最終1:25)、Sybr Green(Qiagen カタログ番号204143)、フォワードおよびリバースプライマー(各50ng)と合わせ、以下のPCR条件でリアルタイムPCRサーモサイクラー(RG-6000、Corbett)にかけた:ホールド1:50℃で2分;ホールド2:95℃で15分;サイクリング:95℃で30秒、58℃で21秒、72℃で15秒を45サイクル、ホールド3:72℃で30秒、融解:72℃~99℃。GAPDHプライマー(フォワード:ACC CAG AGG ACT GTG GAT GG;リバース:CAG TGA GCT TCC CGT TCA G)CTGFプライマー(フォワード:CTT GCG AAG CTG ACC TGG AAG A;リバース:CCG TCG GTA CAT ACT CCA CAG A)[CTGFプライマーはOrigene、カタログ番号HP205671から入手可能)]。
実施例5
ラットメサンギウム細胞(RMC)におけるコラーゲン合成の阻害
メサンギウム継代細胞(各実行についてそれぞれP36、P39およびP39)を、24ウェル皿中に、約15,000細胞/ウェルで播いた。細胞を、次の日の60%コンフルエンスを目標として、終夜接着させた。実際に報告された各実行についてのコンフルエンスは、2日目までに90%であった。細胞を、0.1%BSAの存在下で、150μM L-アスコルビン酸を有するDMEM中で終夜血清飢餓にした。次の日、培地を、Des1阻害剤化合物を各0.01、0.1、1、3、10μMの用量で含有する新鮮な飢餓培地と交換し、4時間インキュベートした後に、プロリン取り込みのためにTGF-β(5ng/ml、PeproTech)および1μCi/mL 3H-プロリン(Amersham L-(2,3,4,5-3H)-プロリン、75Ci/mmol)を添加した。最終的に、細胞をさらに44時間インキュベートした。インキュベーション時間の終了時、細胞を上清の吸引により収集し、細胞を氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄した。氷冷10%の1mlトリクロロ酢酸(TCA)/ウェルを各ウェルに添加し、細胞を氷上で30分インキュベートする。細胞を次に1ml氷冷10%TCAで洗浄し、終夜4℃で、0.75ml 1M水酸化ナトリウム(NaOH)中で可溶化した。可溶化した細胞の0.5mlアリコートをシンチレーションバイアルに移し、等量の1M 塩酸(HCl)で中和し、10mlのInstagelシンチラントを添加した。数を、ベータカウンター(PerkinElmer、Rowville、Australia)で測定した。プロリン取り込みを、タンパク質含有量に対して調整する。残りのライセートのアリコートを、1M HClで中和し、BioRad(Bradford)タンパク質アッセイでアッセイした。結果を、3H-プロリンのcpm/総タンパク質のμgとして表す。試料として等量のNaOHおよびHClを含有するBSAの標準曲線を作成した。化合物8および46を、3回の独立した実験において、5つの用量で試験した。各実行中、各化合物および用量の3回の技術的な反復を行った。
ラットメサンギウム細胞(RMC)におけるコラーゲン合成の阻害
メサンギウム継代細胞(各実行についてそれぞれP36、P39およびP39)を、24ウェル皿中に、約15,000細胞/ウェルで播いた。細胞を、次の日の60%コンフルエンスを目標として、終夜接着させた。実際に報告された各実行についてのコンフルエンスは、2日目までに90%であった。細胞を、0.1%BSAの存在下で、150μM L-アスコルビン酸を有するDMEM中で終夜血清飢餓にした。次の日、培地を、Des1阻害剤化合物を各0.01、0.1、1、3、10μMの用量で含有する新鮮な飢餓培地と交換し、4時間インキュベートした後に、プロリン取り込みのためにTGF-β(5ng/ml、PeproTech)および1μCi/mL 3H-プロリン(Amersham L-(2,3,4,5-3H)-プロリン、75Ci/mmol)を添加した。最終的に、細胞をさらに44時間インキュベートした。インキュベーション時間の終了時、細胞を上清の吸引により収集し、細胞を氷冷リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄した。氷冷10%の1mlトリクロロ酢酸(TCA)/ウェルを各ウェルに添加し、細胞を氷上で30分インキュベートする。細胞を次に1ml氷冷10%TCAで洗浄し、終夜4℃で、0.75ml 1M水酸化ナトリウム(NaOH)中で可溶化した。可溶化した細胞の0.5mlアリコートをシンチレーションバイアルに移し、等量の1M 塩酸(HCl)で中和し、10mlのInstagelシンチラントを添加した。数を、ベータカウンター(PerkinElmer、Rowville、Australia)で測定した。プロリン取り込みを、タンパク質含有量に対して調整する。残りのライセートのアリコートを、1M HClで中和し、BioRad(Bradford)タンパク質アッセイでアッセイした。結果を、3H-プロリンのcpm/総タンパク質のμgとして表す。試料として等量のNaOHおよびHClを含有するBSAの標準曲線を作成した。化合物8および46を、3回の独立した実験において、5つの用量で試験した。各実行中、各化合物および用量の3回の技術的な反復を行った。
結果を図1Aおよび1Bに表す。
特発性肺線維症(IPF)患者ドナーに由来するヒト肺細胞における、線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換(FMT)
肺由来の初代ヒト気管支線維芽細胞(IPFドナーから)を、ウェルあたり3,000個の細胞で96ウェルプレート中に播種し、5日間にわたり増殖させた後に、所望の化合物で処理した(細胞培地を48時間で交換した)。細胞を次に、最上位の10μMの投薬量から半対数希釈を開始して、8つの異なる濃度の化合物8または46で処理した(ビヒクル対照:0.1%DMSO;陽性対照:SB525334およびニンテダニブ(nintendanib))。化合物添加の1時間後、細胞を1.25ng/mL TGF-β1の添加で刺激し、72時間インキュベートした。細胞を4%ホルムアルデヒドで固定し、次にDAPI標識されたαSMAを使用して染色し、ハイコンテント分析により画像化した。アッセイを、生物学的に二連で行った。このin vitro FMTアッセイの結果は、Charles River Laboratoriesにより委託契約で提供された。
特発性肺線維症(IPF)患者ドナーに由来するヒト肺細胞における、線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換(FMT)
肺由来の初代ヒト気管支線維芽細胞(IPFドナーから)を、ウェルあたり3,000個の細胞で96ウェルプレート中に播種し、5日間にわたり増殖させた後に、所望の化合物で処理した(細胞培地を48時間で交換した)。細胞を次に、最上位の10μMの投薬量から半対数希釈を開始して、8つの異なる濃度の化合物8または46で処理した(ビヒクル対照:0.1%DMSO;陽性対照:SB525334およびニンテダニブ(nintendanib))。化合物添加の1時間後、細胞を1.25ng/mL TGF-β1の添加で刺激し、72時間インキュベートした。細胞を4%ホルムアルデヒドで固定し、次にDAPI標識されたαSMAを使用して染色し、ハイコンテント分析により画像化した。アッセイを、生物学的に二連で行った。このin vitro FMTアッセイの結果は、Charles River Laboratoriesにより委託契約で提供された。
結果を図2Aおよび2Bに表す。
Claims (28)
- 式(I’)
A1~A5は、C-RaおよびNから独立して選択され、A1~A5の任意の0つ、1つ、2つ、3つまたは4つはNであってもよく、
各Raは、独立してHまたはRaaであり、Raaは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアミノ、ハロシクロアミノ、アルコキシルアルキルおよびアルコキシアルコキシから選択され、
Qは、2つ、3つまたは4つの環ヘテロ原子を有し、その少なくとも1つはNでなければならず、残りはN、OおよびSから独立して選択される、5員の芳香族複素環であり、水素原子を有する環炭素原子、または水素原子を有する環窒素原子は、存在する場合、必要に応じてハロ、ハロアルキルおよびアルキルから選択されるQaで置換されていてもよく、
Wは、
Rbは、
-OH(ただしRbがOHである場合、Wは(E)または(I)であることを条件とする)、
-K-NRc-Y、またはその互変異性体、
-(CH2)p-NH-OH、および
Kは、SO、SO2、C(=X’)またはNHC(=X’)であり、X’はOまたはNHであり、
Rcは、H、C1~6アルキルまたはヒドロキシC1~6アルキルであり、
Yは、OH、NHRe(ReはH、C1~6アルキル、-(C=O)Hまたは-(C=O)C1~6アルキルである)、ヒドロキシC1~6アルキルまたは(SC1~6アルキル)C1~6アルキルであり、
pは0または1であり、
Rdは、H、OH、ハロ、C1~6アルキルおよびC1~6アルコキシから選択される)
の化合物であって、ただし、化合物が式
A1~A5の任意の4つはC-Hであり、その他はC-Raであり、RaはH、ハロ、CH3またはOCH3である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Qaが、ハロ、C1~6アルキルおよびハロC1~6アルキルから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- A1~A5の各々がC-Raである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- A1、A2、A4およびA5の1つ、2つ、3つまたは4つがNである、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物。
- A5もしくはA1がNであるか、または
A2もしくはA4がNであるか、または
A1およびA5が両方ともNであるか、または
A2およびA4が両方ともNであり、
A1およびA4、もしくはA2およびA5が両方ともNであるか、または
A1およびA2、もしくはA4およびA5が両方ともNである、請求項5に記載の化合物。 - A3がC-Raaである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- Raaがハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである、請求項7に記載の化合物。
- RaaがCl、CF3またはOCF3である、請求項8に記載の化合物。
- Wが、(A)、(B)、(C)、(D)、(F)、(G)、(H)および(J)から選択される、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物。
- Rdが、H、OH、Cl、F、Br、I、CH3またはOCH3である、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物。
- Qが、必要に応じてQaで置換されている(f)である、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物。
- Wが(A)である、請求項1~12のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、K-NRc-Yもしくはその互変異性体、または-(CH2)p-NH-OHである、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、K-NRc-Yまたはその互変異性体である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- Rbが、-K-NRc-Yまたはその互変異性体であり、
Kは、SO2、C(=O)、C(=NH)またはNHC(=O)であり、
Rcは、H、C1~6アルキル(例えばC1~3アルキル、例えばCH3、CH2CH3または(CH2)2CH3)、またはヒドロキシC1~6アルキル(例えばヒドロキシC1~3アルキル、例えば-(CH2)OH、-(CH2)2OH、-CH(OH)CH2OH、CH(OH)CH3、-(CH2)3OH、-CH(OH)(CH2)2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH(OH))2CH3および-(CH(OH))2CH2OH)であり、
Yは、OH、NH2、NHC1~3アルキル、NHC(=O)H、NH(C=O)C1~3アルキル、ヒドロキシC1~6アルキル(例えばヒドロキシC1~3アルキル、例えば-(CH2)OH、-(CH2)2OH、-CH(OH)CH2OH、CH(OH)CH3、-(CH2)3OH、-CH(OH)(CH2)2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-(CH(OH))2CH3および-(CH(OH))2CH2OH)、または(SC1~6アルキル)C1~6アルキル(例えば(SC1~3アルキル)C1~3アルキル、例えば-(CH2)SCH3、-(CH2)2SCH3、-CH(SCH3)CH2SCH3、CH(SCH3)CH3、-(CH2)3SCH3、-CH(SCH3)(CH2)2SCH3、-CH2CH(SCH3)CH2SCH3、-(CH(SCH3))2CH3および-(CH(SCH3))2CH2SCH3)である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。 - RbがOHであり、Wが(E)または(I)である、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物。
- 本特許請求の範囲または明細書において記載される化合物1~120のいずれか1つである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される添加剤を含む組成物。
- Des1を阻害するかまたはそうでなければそれと相互作用するための薬剤としての使用のための、または線維症もしくは線維性疾患の処置における薬剤としての使用のための、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項22に記載の組成物。
- 治療における使用のための、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項22に記載の組成物。
- 疾患または状態の処置を必要とする対象においてDes1阻害が有益である疾患または状態を処置する方法であって、前記対象に、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
- Des1阻害が有益である疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 線維症または線維化疾患の処置を必要とする対象において線維症または線維化疾患を処置する方法であって、前記対象に、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
- 線維症または線維化疾患を処置するための医薬の製造における、請求項1~21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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