JP2022542140A - 阻害剤化合物 - Google Patents

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Abstract

本開示は、複素環化合物およびそれらの調製のための方法に関する。本開示は、過剰なまたはそうでなければ所望されないＤｅｓ１および／または線維化活性により媒介される疾患または状態の処置における、有益な治療活性を有し得る化合物を提供する。

Description

[0001]本開示は、一般的に、しかし排他的でなく、例えばスフィンゴ脂質生合成経路における１つまたは複数の酵素と相互作用する酵素相互作用剤（ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、例えばジヒドロセラミド不飽和化酵素としての、化合物および治療におけるそれらの使用に関する。本開示は、研究道具としてのそのような化合物の使用、治療におけるこれらの使用、前記化合物を含む組成物および薬剤、これらの製造、ならびに前記化合物を使用した処置の方法に、さらに関する。
[0002]本明細書における任意の先行の刊行物（またはそれに由来する情報）についての、または公知である任意の事柄についての参照は、その先行の刊行物（またはそれに由来する情報）または公知である事柄が、本明細書が関する試みの分野における通常の一般的知識の一部を形成するということの、承認としても許可としても任意の形態の示唆としても、扱われず、また扱われるべきではない。
[0003]スフィンゴ脂質は、それらの一般的な１８個の炭素アミノアルコール骨格により定義される化合物の類であり、細胞－細胞および細胞－基層相互作用を媒介し、細胞のタンパク質および受容体の挙動をモジュレートし、シグナル伝達に携わる。スフィンゴ脂質は、パルミトイル－ＣｏＡおよびセリンから、炭素骨格、アルコールおよびアミノ基が様々な生理活性化合物、例えばジヒドロセラミド、セラミド、スフィンゴシンおよびスフィンゴシン－１－リン酸を形成するように修飾される経路を介して新規に合成される（スキーム１）。スフィンゴ脂質生合成経路における混乱は、がん、糖尿病、線維症、炎症、ウイルス感染およびアルツハイマー病を含む多数の生理学的および病態生理学的過程に関係する。
Figure 2022542140000001
[0004]ジヒドロセラミド不飽和化酵素（Ｄｅｓ）は、Ｃ１８骨格のＣ４に二重結合を誘導し、ジヒドロセラミド（ｄｈＣｅｒ）をセラミド（Ｃｅｒ）に変換する。Ｄｅｓの２つのアイソフォームである、Ｄｅｓ１およびＤｅｓ２が存在する。Ｄｅｓ１は大半の組織におけるＣｅｒ産生の主要な構成要素と考えられ、一方でＤｅｓ２は主にＣ４－ヒドロキシラーゼ（ｈｙｄｏｘｙｌａｓｅ）として作用し、Ｃｅｒをフィトセラミド（ｐｈｙｏｔｏｃｅｒａｍｉｄｅｓ）に変換する。Ｄｅｓ１は大半の組織において見出されるが、Ｄｅｓ２発現は主に皮膚、腸および腎臓に限局する。ｄｈＣｅｒおよびＣｅｒの両方は、スフィンゴシン（Ｓｐｈ）およびスフィンゴシン－１－リン酸（Ｓ１Ｐ）を含む他のスフィンゴ脂質への可逆的変換を受けることが可能であるため、Ｄｅｓ１はすべてのスフィンゴ脂質のＣ４飽和状態を有効に制御する。Ｄｅｓ１の活性化状態は、細胞機能に対して異なる、そして時には対立する効果を有するジヒドロスフィンゴ脂質とＣ４不飽和スフィンゴ脂質との比を制御する。Ｄｅｓ１の発現および／または活性の増大は、生理活性Ｃ４－不飽和スフィンゴ脂質のレベルを増大させ、多数の疾患、例えばがん、炎症、線維症および代謝性疾患における疾患進行に関連している。したがって、がん、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、糖尿病、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、嚢胞性線維症、心不全、慢性腎臓疾患ならびにウイルスおよび細菌感染等を含む、様々な疾患の処置のための薬物治療におけるＤｅｓ１阻害剤の使用が提案されている（Ｇａｇｌｉｏｓｔｒｏ Ｖら、Ｐｒｏｇ． Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１２年、５１巻、８２～９４頁；Ｓｉｄｄｉｑｕｅ，Ｍ． Ｍ．ら．Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２０１５年、２９０巻、１５３７１～１５３７９頁；Ｍａｇａｙｅ，Ｒ．，Ｒ．ら．Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１９年、７６巻、１１０７～１１３４頁；Ｖｉｅｉｒａ、Ｃ． Ｒ．ら、Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．２０１０年、１７巻、７６６～７７５頁）。
[0005]１つまたは複数の実施形態では、本開示は、Ｄｅｓ１阻害活性を有する化合物を提供する。１つまたは複数の実施形態では、本開示は、過剰なまたはそうでなければ所望されないＤｅｓ１および／または線維化活性により媒介される疾患または状態の処置における、有益な治療活性を有し得る化合物を提供する。
[0006]一態様では、本開示は、式（Ｉ’）
Figure 2022542140000002
（式中、
Ａ１～Ａ５は、Ｃ－ＲａおよびＮから独立して選択され、Ａ１～Ａ５の任意の０つ、１つ、２つ、３つまたは４つはＮであってもよく、
各Ｒａは、独立してＨまたはＲａａであり、Ｒａａは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアミノ、ハロシクロアミノ、アルコキシルアルキルおよびアルコキシアルコキシから選択され、
Ｑは、２つ、３つまたは４つの環ヘテロ原子を有し、その少なくとも１つはＮでなければならず、残りはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される、５員の芳香族複素環であり、水素原子を有する環炭素原子、または水素原子を有する環窒素原子は、存在する場合、必要に応じてハロ、ハロアルキルおよびアルキルから選択されるＱａで置換されていてもよく、
Ｗは、
Figure 2022542140000003
から選択される６員のＮ含有複素環であり、
Ｒｂは、
－ＯＨ（ただしＲｂがＯＨである場合、Ｗは（Ｅ）または（Ｉ）であることを条件とする）、
－Ｋ－ＮＲｃ－Ｙ、またはその互変異性体、
－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－ＯＨ、および
Figure 2022542140000004
から選択され、
Ｋは、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｘ’）またはＮＨＣ（＝Ｘ’）であり、Ｘ’はＯまたはＮＨであり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１～６アルキルまたはヒドロキシＣ１～６アルキルであり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨＲｅ（ＲｅはＨ、Ｃ１～６アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｈまたは－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～６アルキルである）、ヒドロキシＣ１～６アルキルまたは（ＳＣ１～６アルキル）Ｃ１～６アルキルであり、
ｐは０または１であり、
Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択される）
の化合物であって、ただし、化合物が式
Figure 2022542140000005
を有しないことを条件とし、
Ａ１～Ａ５の任意の４つはＣ－Ｈであり、その他はＣ－Ｒａであり、ＲａはＨ、ハロ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
[0007]別の態様では、式（Ｉ”）（式中、式（Ｉ’）のＲｂおよびＲｄは転位している）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
[0008]一部の実施形態では、５員の芳香族複素環は、２つまたは３つの環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、Ｑは、
Figure 2022542140000006
（式中、＃はＮＨに結合する結合を表し、＊はアリールまたはＡ１～Ａ５により定義されるヘテロアリール環に結合する結合を表す）から選択される。
[0009]一部の実施形態では、Ｑａは、ハロ、Ｃ１～６アルキル（すなわちＣ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルまたはＣ６アルキル）、およびハロＣ１～６アルキル（すなわちハロＣ１アルキル、ハロＣ２アルキル、ハロＣ３アルキル、ハロＣ４アルキル、ハロＣ５アルキルまたはハロＣ６アルキル）から選択される。
[0010]一部の実施形態では、Ａ１～Ａ５の各々はＣ－Ｒａである。その一部のさらなる実施形態では、Ｃ－Ｒａの１つまたは２つはＣ－Ｒａａであり、残りはＣ－Ｈである。一部のさらなる実施形態では、少なくともＡ３はＣ－Ｒａａである。
一部の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５の０、１つ、２つ、３つまたは４つはＮである。その一部の実施形態では、Ａ３はＣ－Ｒａａである。
一部の実施形態では、少なくともＡ３はＣ－Ｒａａである。一部のさらなる実施形態では、Ａ３はＣ－Ｒａａであり、Ａ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５は各々Ｃ－Ｈである。一部の実施形態では、Ａ３はＣ－Ｒａａであり、Ａ４またはＡ２の１つは、同じまたは異なるＣ－Ｒａａである。一部の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５の任意の１つまたは２つは、Ｎであってもよい。一部の実施形態では、Ａ３はＣ－Ｒａａであり、Ａ１またはＡ５はＮである。そのさらなる一実施形態では、Ａ３はＣ－Ｒａａであり、Ａ１またはＡ５はＮであり、残りのＡはＣ－Ｈである。
一部の実施形態では、Ａ５もしくはＡ１はＮであるか、またはＡ２もしくはＡ４はＮであるか、またはＡ１およびＡ５は両方ともＮであるか、またはＡ２およびＡ４は両方ともＮであるか、またはＡ１およびＡ４、もしくはＡ２およびＡ５は両方ともＮであるか、またはＡ１およびＡ２もしくはＡ４およびＡ５は両方ともＮである。これらの実施形態の一部では、Ａ３はＣ－Ｒａａである。
一部の実施形態では、Ｗは、１つまたは２つの環窒素原子、すなわち（Ａ）、（Ｂ）、（Ｄ）、（Ｅ）、（Ｆ）、（Ｈ）および（Ｉ）を含有する。ＲｂがＯＨではない一部の実施形態では、Ｗは式（Ｅ）の基ではない。ＲｂがＯＨではない一部の実施形態では、Ｗは式（Ｉ）の基ではない。ＲｂがＯＨではない一部の実施形態では、Ｗは式（Ｉ）でも（Ｅ）の基でもない。ＲｂがＯＨではない一部の実施形態では、Ｗは、Ｒｂを有する環炭素原子に隣接するかまたはそれとオルト位にある少なくとも１つのＮ環原子を有する基である。
一部の実施形態では、ＲｂはＯＨであり、Ｗは（Ｅ）または（Ｉ）である。
一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｋ－ＮＲＣ－Ｙ、またはその互変異性体、または－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－ＯＨである。さらなる実施形態では、ＮＨＲｅは、ＮＨ２、ＮＨＣ１～３アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～３アルキルである。
一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｋ－ＮＲＣ－Ｙ、またはその互変異性体、または－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－ＯＨであり、Ｗは、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）の１つである。さらなる実施形態では、ＮＨＲｅは、ＮＨ２、ＮＨＣ１～３アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～３アルキルである。
Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ Ｃ５アルコキシ、Ｃ６アルコキシから選択されてもよい。一部のさらなる実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ’）および／もしくは（Ｉ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、ならびに薬学的に許容される添加剤を含む、組成物を提供する。
本開示は、Ｄｅｓ１を阻害するかまたはそうでなければそれと相互作用するための薬剤としての使用のための、式（Ｉ’）および／もしくは（Ｉ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物も提供する。
本開示は、治療、例えばＤｅｓ１阻害が有益である疾患もしくは状態の処置における使用のための、および／または線維症もしくは線維化疾患を処置するための、式（Ｉ’）および／もしくは（Ｉ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または前記化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物も提供する。
本明細書で開示されるさらなる態様は、疾患または状態の処置を必要とする対象においてＤｅｓ１阻害が有益である疾患または状態を処置する方法であって、前記対象に、式（Ｉ’）および／もしくは（Ｉ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、疾患または状態は、増殖性、炎症性または線維化疾患である。
本明細書で開示されるさらに別の態様は、Ｄｅｓ１阻害が有益である疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ’）および／もしくは（Ｉ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書で開示されるさらに別の態様は、線維症または線維化疾患を処置するための医薬の製造における、式（Ｉ’）および／もしくは（Ｉ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本明細書で開示されるさらに別の態様は、線維症または線維化疾患の処置を必要とする対象において線維症または線維化疾患を処置する方法であって、前記対象に、式（Ｉ’）および／もしくは（Ｉ”）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物はまた、研究道具、例えばＤｅｓ１の役割および活性の調査において、ならびに／またはＤｅｓ１活性もしくはその阻害についてのアッセイまたはモデルにおける候補、比較もしくは対照分子として、ならびに／または１つもしくは複数の潜在的な治療用途、例えば線維症の予防もしくは処置のための抗線維化活性についてのアッセイもしくはモデルにおける候補、比較もしくは対照分子としても、有用であり得る。
図１Ａは、０．０１、０．１、３および１０Ｍでの化合物８の存在下または非存在下での、ＴＧＦ－β１（５ｎｇ／ｍｌ）で刺激された腎臓のメサンギウム細胞におけるプロリン取り込みを図示するグラフである。図１Ｂは、０．０１、０．１、３および１０Ｍでの化合物４６の存在下または非存在下での、ＴＧＦ－β１（５ｎｇ／ｍｌ）で刺激された腎臓のメサンギウム細胞におけるプロリン取り込みを図示するグラフである。データを、タンパク質のマイクログラムに対して正規化された、生の３Ｈ－プロリンの毎分のカウントの平均＋／－標準偏差として表す。データは、３つの独立した実験からのものである。複数の差異を補正するためのテューキーの事後解析（ｐｏｓ ｈｏｃ ａｎａｌｙｓｉｓ）を伴う一元配置分散分析。＊＊＊、＊＊＊＊＝ゼロ対照と比較してｐ＜０．００１＆０．０００１。＃＃、＃＃＃、＃＃＃＃＝ＴＧＦ－β１のみと比較してｐ＜０．０１、０．００１＆０．０００１。 ＩＰＦドナーにおける、化合物８（図２Ａ）および化合物４６（図２Ｂ）の存在下でのＴＧＦ－β１媒介性αＳＭＡ発現の濃度依存的阻害を表すグラフである。グラフは、阻害パーセンテージ（ＰＩＮ）および残りの細胞（％）についての正規化されたデータを示す。
本明細書およびそれに続く請求項の範囲全体を通じて、文脈上別段の解釈を要しない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような変形形態は、記述されている整数またはステップまたは整数のグループを含むことを暗示するものであるが、任意の他の整数またはステップまたは整数もしくはステップのグループの除外を暗示するものではないと理解される。
本明細書およびそれに続く請求項の範囲全体を通じて、文脈上別段の解釈を要しない限り、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という句または「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」のような変形形態は、列挙される要素（複数可）が必須である、すなわち必要とされる本発明の要素であることを示すと理解されるであろう。句は、本発明の特徴に物質的に影響を与えない他の列挙されていない要素の存在を許容するが、定義される方法の基本的なおよび新規の特徴に影響を与えるであろうさらなる規定されていない要素を除外する。
本明細書で記載されているすべての態様、実施形態および実施例が、「発明」という用語により包含され企図される。
全体を通して使用される場合、単数形「１つの」（「ａ」、「ａｎ」）および「その」（「ｔｈｅ」）は、文脈が別途明確に指示されない限り、適切な場合には複数の態様を含むことが意図される。
文脈上別途指示されない限り、以下に説明される特性は、本発明の任意の態様または実施形態に独立して適用され得る。
本明細書で使用される場合、「ハロ」（または「ハロゲン」）という用語は、フルオロ（フッ素）、クロロ（塩素）、ブロモ（臭素）またはヨード（ヨウ素）を表す。
本明細書で使用される場合、「アルキル」（または「ａｌｋ」）という用語は、単独でまたは合成語、例えばアルコキシ、ハロアルキル等において使用される場合、飽和した直鎖または分岐鎖のアルキル、好ましくはＣ１～２０アルキル、例えばＣ１～１０またはＣ１～６を表す。直鎖および分岐鎖のアルキルの例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，２－ジメチルプロピル、１，１－ジメチルプロピル、ヘキシル、４－メチルペンチル、１－メチルペンチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、ｌ，，ｌ－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、１，２，２，－トリメチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、ヘプチル、５－メチルヘキシル、１－メチルヘキシル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、４，４－ジメチルペンチル、１，２－ジメチルペンチル、１，３－ジメチルペンチル、１，４－ジメチル－ペンチル、１，２，３－トリメチルブチル、１，１，２－トリメチルブチル、１，１，３－トリメチルブチル、オクチル、６－メチルヘプチル、１－メチルヘプチルおよび１，１，３，３－テトラメチルブチルが含まれる。アルキル基が一般的に「プロピル」、「ブチル」等と称される場合、これは適切な場合には、直鎖または分岐鎖の異性体のいずれかを指すことができることが理解されるであろう。アルキル基は、単独で、またはＲａについて定義されるようなアルコキシ、ハロアルキルまたはハロアルコキシ等の基の一部としてのいずれかで、置換されていないか、または１つもしくは複数（例えば許容される場合１つ、２つ、３つ、４つ、５つ等）の同じまたは異なる任意の置換基で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」という用語は、非芳香族の単環、二環および多環（縮合または架橋を含む）炭化水素残基、例えばＣ３～２０（例えばＣ３～１０またはＣ３～８またはＣ３～６）の単環の５～６員または二環の９～１０員の環系のいずれかを含む。好適な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエニルおよびデカリニルが含まれる。シクロアルキル基は、必要に応じて、本明細書で定義されるような１つまたは複数の任意の置換基により置換されていてもよい。一部の実施形態では、モノシクロアルキル基は、架橋基により置換され、二環の架橋された基を形成してもよい。
「ハロシクロアルキル」は、１回または複数回、１つまたは複数の同じまたは異なるハロゲン原子と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基を指す。１つまたは複数の炭素原子（例えば１つ、２つ以上）は、１つまたは複数のハロゲン原子と独立して置換されている。一部の実施形態では、任意の１つの炭素環原子に結合している２つの水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子により置き換えられている。一部の実施形態では、任意の１つの炭素環原子に結合している１つの水素原子は、ハロゲン原子により置き換えられている。一部の非限定的な例には、クロロ－、ヨード－、フルオロまたはブロモ－シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、ならびにジクロロ－、ジヨード－、ジフルオロまたはジブロモ－シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
「シクロアルコキシ」は、単独でまたは合成語において使用される場合、酸素原子に連結する場合には本明細書で定義されるようなシクロアルキルを表す。一部の非限定的な例には、ＯＣ３～６シクロアルキル（例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシ）が含まれる。
「シクロアミノ」という用語は、炭素原子が窒素原子により置き換えられている、本明細書で定義されるようなシクロアルキル基を指す。シクロアミノ基は、炭素環原子または窒素環原子を介して連結していてもよい。一部の実施形態では、基に連結している炭素原子は、窒素により置き換えられ、すなわちシクロアミノ基は窒素原子を通して連結する。一部の例示的な基には、３、４、５および６員の環、例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが含まれる。シクロアミノ基が炭素原子を介して結合している実施形態では、環窒素は置換されていなくてもよく、または１つもしくは２つの同じまたは異なるＣ１～６アルキル基、例えば、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキルで置換されていてもよい。
「ハロシクロアミノ」という用語は、１回または複数回、１つまたは複数の同じまたは異なるハロゲン原子と独立して置換されている、シクロアミノ基を指す。１つまたは複数の炭素原子（例えば１つ、２つ以上）は、１つまたは複数のハロゲン原子と独立して置換されている。一部の実施形態では、任意の１つの炭素原子に結合しているすべての水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子により置き換えられている。一部の実施形態では、任意の１つの炭素原子に結合している２つの水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子により置き換えられている。一部の実施形態では、任意の１つの炭素原子に結合している１つの水素原子は、ハロゲン原子により置き換えられている。一部の非限定的な例には、クロロ－、ヨード－、フルオロまたはブロモ－ アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル、ならびにジクロロ－、ジヨード－、ジフルオロまたはジブロモ－ アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルが含まれる。
「アルコキシ」は、単独でまたは合成語において使用される場合、酸素原子に連結する場合には本明細書で定義されるようなアルキルを表す。一部の非限定的な例には、ＯＣ１～６アルキル（例えばＯＭｅ、ＯＥｔ、Ｏｎ－Ｐｒ、Ｏｉ－Ｐｒ、Ｏｎ－Ｂｕ、Ｏｉ－Ｂｕ、Ｏｔ－Ｂｕ）が含まれる。
「ハロアルキル」は、１回または複数回、１つまたは複数の同じまたは異なるハロゲン原子と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。「アルキル」が複数の炭素原子を含む場合、一部の（例えば１つ、２つ以上）または炭素原子のすべては、１つまたは複数のハロゲン原子と独立して置換されている。一部の実施形態では、任意の１つの炭素原子に結合しているすべての水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子により置き換えられている。一部の実施形態では、任意の１つの炭素原子に結合している２つの水素原子は、同じまたは異なるハロゲン原子により置き換えられている。一部の実施形態では、任意の１つの炭素原子に結合している１つの水素原子は、ハロゲン原子により置き換えられている。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。「ハロアルキル」の一部の非限定的な例には、ハロＣ１～６アルキル、例えば、－（ＣＨ２）ｑＣＦ３、－（ＣＨ２）ｑＣＣｌ３、－（ＣＨ２）ｑＣＢｒ３、－（ＣＨ２）ｑＣＨＦ２、－（ＣＨ２）ｑＣＨＣｌ２、－（ＣＨ２）ｑＣＨＢｒ２、－（ＣＨ２）ｑＣＨ２Ｆ、－（ＣＨ２）ｑＣＨ２Ｃｌおよび－（ＣＨ２）ｑＣＨ２Ｂｒ（式中、ｑは０、１、２、３、４または５である）が含まれる。
「ハロアルコキシ」は、酸素原子に連結する場合、上記で定義されるようなハロアルキル基を指す。一部の非限定的な例には、Ｏ（ハロＣ１～６アルキル）、例えば、－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＦ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＣｌ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＢｒ３、－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＨＦ２、－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＨＣｌ２および－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＨＢｒ２、－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＨ２Ｆ、－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＨ２Ｃｌおよび－Ｏ（ＣＨ２）ｑＣＨ２Ｂｒ（式中、ｑは０、１、２、３、４または５である）が含まれる。
「アルコキシアルキル」は、１回または複数回、アルコキシ基と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。「アルキル」が複数の炭素原子を含む場合、一部の（例えば１つ、２つ以上）または炭素原子のすべては、１つまたは複数の同じまたは異なるアルコキシ基と独立して置換されていてもよい。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよく、アルコキシ基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。「アルコキシアルキル」の一部の非限定的な例には、Ｃ１～３アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシＣ１～３アルキルを含むＣ１～６アルコキシＣ１～６アルキルが含まれる。一部のさらなる非限定的な例には、－（ＣＨ２）ｑＯ（ＣＨ２）ｔＨ（式中、ｑは１、２、３、４ ５または６であり、任意の値のｑについて、ｔは１、２、３、４、５、または６である）が含まれる。
「アルコキシアルコキシ」は、１回または複数回、アルコキシ基と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなアルコキシ基を指す。一部の非限定的な例には、１回または複数回、同じまたは異なるＣ１～６アルコキシ基（例えばＣ１～３アルコキシ）と独立して置換されている、Ｃ１～６アルコキシ（例えばＣ１～３アルコキシ）が含まれる。一部の非限定的な例には、－ＯＣＨ２ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－Ｏ（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３が含まれる。
「ヒドロキシアルキル」は、１回または複数回（例えば１回、２回または３回）ヒドロキシ基と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなアルキル基を指す。一部の非限定的な例には、ヒドロキシＣ１～６アルキル、すなわち１回または複数回（例えば１回、２回または３回）ヒドロキシル基で置換されているＣ１～６アルキルが含まれる。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。さらなる例では、ヒドロキシアルキルは、ヒドロキシＣ１～３アルキル、すなわち１回または複数回（例えば１回、２回または３回）ヒドロキシ基で置換されているＣ１～３アルキルを指す。一部の非限定的な例には、－（ＣＨ２）ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ（ＯＨ））２ＣＨ３および－（ＣＨ（ＯＨ））２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
「（ＳＣ１～６アルキル）Ｃ１～６アルキル」は、１回または複数回（例えば１回、２回または３回）－ＳＣ１～６アルキル基と独立して置換されている、本明細書で定義されるようなＣ１～６アルキル基を指す。一部の非限定的な例には、１回または複数回（例えば１回、２回または３回）－ＳＣ１～６アルキル基で置換されているＣ１～３アルキルが含まれる。アルキル基は、直鎖または分岐鎖であってもよい。さらなる例では、一部の非限定的な例には、－（ＣＨ２）ＳＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＳＣＨ３）（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ３、－（ＣＨ（ＳＣＨ３））２ＣＨ３および－（ＣＨ（ＳＣＨ３））２ＣＨ２ＳＣＨ３が含まれる。
本明細書で定義される場合、基は、必要に応じて置換されていてもよく、すなわち置換されていないかまたは１つまたは複数の同じまたは異なる必要に応じた置換基によりさらに置換されていてもよい。単独でもしくは合成語においてのいずれかで使用されるか、または用語、例えばシクロアルキルもしくはシクロアミノの定義における参照による、「アルキル」または「ａｌｋ」についての必要に応じた置換基（以下に示すものによりさらに置換されていてもよい）には、
アルキル、（例えばＣ１～６アルキル 例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル）、
シクロアルキル（例えばＣ３～６シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシＣ１～６アルキル、例えばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル）、
アルコキシアルキル（例えばＣ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、例えばメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル）、
アルコキシ（例えばＣ１～６アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、
アルコキシアルコキシ（例えばＣ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、例えばメトキシメトキシ、メトキシエトキシ、メトキシプロポキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシメトキシ、プロポキシエトキシ、プロポキシプロポキシ）、
シクロアルコキシ（例えばシクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシル、シクロヘキシルオキシ）、
ハロ、
ハロアルキル（モノ－、ジ－およびトリハロ、例えばハロＣ１～６アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルを含む）、
ハロアルコキシ（モノ－、ジ－およびトリハロ、例えばハロＣ１～６アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシを含む）、
ヒドロキシ、
チオール（－ＳＨ）、
アルキルチオ（例えば－ＳＣ１～６アルキル）、
フェニル（それ自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）の１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
ベンジル（ベンジル自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、
－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）の１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
フェノキシ（フェニル自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）の１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
ベンジルオキシ（ベンジル自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）の１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
－ＮＨ２、
アルキルアミノ（例えば－ＮＨＣ１～６アルキル、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等）、ジアルキルアミノ（例えば－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、アシルアミノ（例えば－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、例えば－ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）、
フェニルアミノ（すなわち－ＮＨフェニル、フェニル自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ１～６アルキルの１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
ニトロ、
シアノ、
ホルミル、
－Ｃ（Ｏ）－アルキル（例えば－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、例えばアセチル）を含むアシル、
－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－アルキル（例えば－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、例えばアセチルオキシ）、
ベンゾイル（ベンジル自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）の１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
ベンゾイルオキシ（ベンジル自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）の１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
ＣＯ２Ｈ、
ＣＯ２アルキル（例えばＣＯ２Ｃ１～６アルキル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルエステル）、
ＣＯ２フェニル（フェニル自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）の１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
ＣＯ２ベンジル（ベンジル自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）の１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
－ＣＯＮＨ２、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル（フェニル自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）の１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル（ベンジル自身は、例えばＣ１～６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ハロＣ１～６アルキル、ハロＣ１～６アルコキシ、シアノ、ニトロ、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨＣ１～６アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルおよび－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）の１つまたは複数によりさらに置換されていてもよい）、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨアルキル（例えばＣ（Ｏ）ＮＨＣ１～６アルキル、例えばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、ブチルアミド）、
－Ｃ（Ｏ）ＮＨジアルキル（例えばＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２）、
アミノアルキル（例えば、ＨＮＣ１～６アルキル－、Ｃ１～６アルキルＨＮ－Ｃ１～６アルキル－および（Ｃ１～６アルキル）２Ｎ－Ｃ１～６アルキル－）、
チオアルキル（例えば、ＨＳＣ１～６アルキル－）、
カルボキシアルキル（例えば、ＨＯ２ＣＣ１～６アルキル－）、
カルボキシエステルアルキル（例えば、Ｃ１～６アルキルＯ２ＣＣ１～６アルキル－）、
アミドアルキル（例えば、Ｈ２Ｎ（Ｏ）ＣＣ１～６アルキル－、Ｈ（Ｃ１～６アルキル）Ｎ（Ｏ）ＣＣ１～６アルキル－）、
ホルミルアルキル（例えば、Ｈ（Ｏ）ＣＣ１～６アルキル－）、
アシルアルキル（例えば、Ｃ１～６アルキル（Ｏ）ＣＣ１～６アルキル－）、
ニトロアルキル（例えば、Ｏ２ＮＣ１～６アルキル－）、
ＣＨ２のＣ＝Ｏによる置き換え、および
２つの炭素原子（１，２または１，３）が、－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－Ｏ－または－ＮＨ－（ＣＨ２）ｎ－ＮＨ－基（式中、ｎは１または２である）の各一端により置換されている場合が含まれる。
一部の実施形態では、各Ｒａは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロＣ１～６アルキル、（例えばフルオロＣ１～６アルキル、例えば－ＣＨＦ２および－ＣＦ３）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ Ｃ３～６シクロアルキル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ハロアジリジニル、ハロアゼチジニル、ハロピロリジニル、ハロピペリジニルおよびハロＣ１～６アルコキシ（例えばフルオロＣ１～６アルコキシ、例えば－ＯＣＨＦ２および－ＯＣＦ３）から独立して選択される。さらなる実施形態では、各Ｒａは、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロＣ１～３アルキル、Ｃ１～３アルキル、Ｃ１～３アルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルおよびハロＣ１～３アルコキシから独立して選択される。
一部の実施形態では、Ａ１～Ａ５の各々はＣ－Ｒａである。またさらなる実施形態では、Ａ３はＣ－Ｈではない。その一部のさらなる実施形態では、Ｃ－Ｒａの１つまたは２つはＣ－Ｒａａであり、ＲａａはＨではなく、残りはＣ－Ｈである。またさらなる実施形態では、Ｒａａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｍｅ、シクロプロピル、ジフルオロアゼチジニル、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３ ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から選択される。
一部の実施形態では、少なくともＡ３はＣ－Ｒａａであり、そのさらなる実施形態では、Ａ３はＣ－Ｈではない。一部のさらなる実施形態では、Ａ３はＣ－Ｒａａであり、Ａ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５は各々Ｃ－Ｈである。一部の実施形態では、Ａ３はＣ－Ｒａａであり、Ａ４またはＡ２の１つは、同じまたは異なるＣ－Ｒａａである。またさらなる実施形態では、各Ｒａａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｍｅ、シクロプロピル、ジフルオロアゼチジニル、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３ ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から独立して選択される。
一部の実施形態では、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４またはＡ５のいずれか１つまたは２つは、Ｎであってもよい。一部の実施形態では、Ａ５もしくはＡ１はＮであり、またはＡ２もしくはＡ４はＮであり、またはＡ１およびＡ５は両方ともＮであり、またはＡ２およびＡ４は両方ともＮであり、またはＡ１およびＡ４、もしくはＡ２およびＡ５は両方ともＮであり、またはＡ１およびＡ２もしくはＡ４およびＡ５は両方ともＮである。これらの実施形態の一部では、Ａ３はＣ－Ｒａａである。またさらなる実施形態では、Ｒａａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｍｅ、シクロプロピル、ジフルオロアゼチジニル、ＯＭｅ、ＣＨＦ２、ＣＦ３ ＯＣＨＦ２およびＯＣＦ３から選択される。
一部の実施形態では、Ｑは、２つ、３つまたは４つの環ヘテロ原子を有し、その少なくとも１つはＮでなければならず、残りはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される、５員の芳香族複素環であり、必要に応じて、許容される場合にはＱａ基で置換されていてもよい複素環式（ａ）～（ｋｋ）
Figure 2022542140000007
（式中、＃と標識された結合はＮＨに結合し、＊と標識された結合はＡ１～Ａ５により定義されるアリール環に結合する）
から選択される。
Ｑが水素原子を有する炭素または窒素環原子を含有する場合（例えば（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｉ）．（ｊ）、（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、ｘ）、（ｙ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）、（ｅｅ）、（ｆｆ）、（ｇｇ）、（ｈｈ）および（ｉｉ））、その炭素または窒素原子は、必要に応じて、ハロ、ハロアルキルおよびアルキルから選択されるＱａ基で置換されていてもよい（すなわち水素原子が置き換えられる）。例えば、Ｑａは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ－およびｉ－プロピル、ｎ－、ｓｅｃ－およびｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル）およびハロＣ１～６アルキル（例えば（ＣＨ２）ｑＣＦ３、（ＣＨ２）ｑＣＣｌ３、（ＣＨ２）ｑＣＢｒ３、（ＣＨ２）ｑＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｑＣＨＣｌ２および（ＣＨ２）ｑＣＨＢｒ２、（ＣＨ２）ｑＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）ｑＣＨ２Ｃｌおよび（ＣＨ２）ｑＣＨ２Ｂｒ（式中ｑは０、１、２、３、４または５である））から選択されてもよい。さらなる実施形態では、Ｑａは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＢｒ３およびＣＣｌ３から選択される。一部の実施形態では、前記炭素または窒素環原子は置換されていない。他の実施形態では、前記炭素または窒素環原子は、Ｑａで置換されている。
Ｑａで置換されている炭素または窒素環原子を有するＱの一部のさらなる非限定的な例には、
Figure 2022542140000008
が含まれる。
さらなる実施形態には、Ｑａが例えばＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１～６アルキル（例えばメチル、エチル、ｎ－およびｉ－プロピル）である場合が含まれる。一部のさらなる実施形態では、Ｑａはメチルである。
一部の実施形態では、Ｑは、２つまたは３つの環ヘテロ原子を有し、その少なくとも１つはＮでなければならず、残りはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される、５員の芳香族複素環であり、炭素または窒素環原子は、必要に応じて、上記のように置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｑは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４またはＱ５
Figure 2022542140000009
（式中、
Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｘ２およびＸ３は独立してＣＨまたはＮであり、ただし両方がＣＨでないことを条件とし（式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｋ）、（ｐ）、（ｓ）、（ｔ）および（ｕ））、
Ｘ５はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｘ４およびＸ６は独立してＣＨまたはＮであり、ただし両方がＣＨでないことを条件とし（式（ｃ）、（ｇ）、（ｊ）、（ｆ）、（ｍ）、（ｏ）、（ｒ）、（ｃｃ）、（ｅｅ）および（ｇｇ））、
Ｘ９はＯ、ＳまたはＮＨであり、Ｘ７およびＸ８は独立してＣＨまたはＮ、ただし両方がＣＨでないことを条件とし（式（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｌ）、（ｎ）、（ｑ）、（ｂｂ）、（ｄｄ）および（ｆｆ））、
Ｘ１０～Ｘ１３は独立してＣＨまたはＮである（式（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）および（ｙ））
の１つまたは複数から選択され、
Ｑは、置換されていないか、またはＱａで置換されていてもよい。
一部の実施形態では、Ｑは、３つの環ヘテロ原子を有する（式（ｃ）、（ｄ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｋ）（ｐ）、（ｓ）、（ｖ）、ｗ）、（ｊｊ）および（ｋｋ））。その一部の例では、Ｑは、２つの環窒素原子および１つの環酸素原子を有する。その他の例では、Ｑは、２つの環窒素原子および１つの環硫黄原子を有する。その他の例では、Ｑは、３つの環窒素原子を有する。
他の実施形態では、Ｑは、２つの環ヘテロ原子を有する（式（ａ）、（ｂ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｉ）（ｊ）（ｌ）、（ｍ）、（ｎ）、（ｏ）、（ｑ）、（ｒ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｈｈ）および（ｉｉ））。その一部の例では、Ｑは、１つの環窒素原子および１つの環酸素原子を有する。その他の例では、Ｑは、１つの環窒素原子および１つの環硫黄原子を有する。その他の例では、Ｑは、２つの環窒素原子を有する。
他の実施形態では、Ｑは、１つまたは２つの窒素環原子および１つの環酸素原子を有する（式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｋ）（ｌ）（ｍ）、（ｎ）および（ｏ））。
他の実施形態では、Ｑは、１つまたは２つの窒素環原子および１つの環硫黄原子を有する（式（ａ）、（ｂ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）（ｊ）（ｐ）、（ｑ）および（ｒ））。
他の実施形態では、Ｑは、２つまたは３つまたは４つの窒素環原子を有し、ＯまたはＳ環原子を有しない（式（ｓ）、（ｔ）、（ｕ）、（ｖ）、（ｗ）、（ｘ）、（ｙ）、（ｚ）、（ａａ）、（ｂｂ）、（ｃｃ）、（ｄｄ）、（ｅｅ）、（ｆｆ）、（ｇｇ）（ｈｈ）、（ｉｉ）、（ｊｊ）および（ｋｋ））。
一部の実施形態では、Ｑは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｐ）から選択される。
一部の実施形態では、Ｑは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｐ）から選択される。
一部の実施形態では、Ｑは、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｐ）から選択される。
一部の実施形態では、Ｑはオキサジアゾリル基である（式（ｃ）、（ｄ）および（ｋ））。
一部の実施形態では、Ｑは、（ｄ）、（ｆ）、（ｉ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｎ）、（ｖ）、（ｙ）、（ｅｅ）、（ｆｆ）（ｈｈ）および（ｋｋ）から選択される。一部のさらなる実施形態では、Ｑは、（ｆ）および（ｋ）から選択される。
上記のようなＱの任意の一実施形態、例えばＱが（ｆ）、（ｉ）、（ｋ）（ｎ）および（ｖ）から選択される場合を含み、環炭素または窒素原子が必要に応じてＱａで置換されていてもよい場合を含む、一部の実施形態では、Ｗは、１つまたは２つの窒素環原子を含有する。一部の実施形態では、Ｗは、少なくとも１つの窒素環原子をＣ－Ｒｂとオルト位で含有し、すなわち式（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｆ）、（Ｇ）、または（Ｊ）を有する。任意の１つのそのような実施形態のさらなる例では、Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｃ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。一部のさらなる実施形態では、Ｗは、
Figure 2022542140000010
から選択され、
Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｉ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。Ｒｂは、Ｋ－ＮＲＣ－Ｙまたはその互変異性体であってもよい。
上記のようなＱの任意の一実施形態、例えばＱが（ｆ）、（ｉ）、（ｋ）（ｎ）および（ｖ）から選択される場合を含み、環炭素または窒素原子が必要に応じてＱａで置換されている場合を含む、一部の実施形態では、Ｗは、
Figure 2022542140000011
（式中、
Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＬ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３またはＯＣＨ３であり、Ｒｂは－Ｋ－ＮＲＣ－Ｙ、またはその互変異性体である）
から選択される、６員のＮ含有複素環（芳香族または非芳香族）である。
上記の実施形態のいずれか１つを含む一部の実施形態では、Ｒｂは、－Ｋ－ＮＲＣ－Ｙまたはその互変異性体であり、
Ｋは、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えばＣ１～３アルキル、例えばＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３または（ＣＨ２）２ＣＨ３）、またはヒドロキシＣ１～６アルキル（例えばヒドロキシＣ１～３アルキル、例えば－（ＣＨ２）ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ（ＯＨ））２ＣＨ３および－（ＣＨ（ＯＨ））２ＣＨ２ＯＨ）であり、
Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１～６アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～６アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル（例えばヒドロキシＣ１～３アルキル、例えば－（ＣＨ２）ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ（ＯＨ））２ＣＨ３および－（ＣＨ（ＯＨ））２ＣＨ２ＯＨ）、または（ＳＣ１～６アルキル）Ｃ１～６アルキル（例えば（ＳＣ１～３アルキル）Ｃ１～３アルキル、例えば－（ＣＨ２）ＳＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＳＣＨ３）（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ３、－（ＣＨ（ＳＣＨ３））２ＣＨ３および－（ＣＨ（ＳＣＨ３））２ＣＨ２ＳＣＨ３）である。
一部の実施形態では、Ｒｂは、
Figure 2022542140000012
（式中、
Ｘ’は、ＯまたはＮＨであり、
Ｒｃは、ＨまたはＣ１～６アルキル、またはヒドロキシＣ１～６アルキルであり、
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ２である）
であるか、またはＷは式（Ｈ）である。
またさらなる実施形態では、Ｒｂは、
Figure 2022542140000013
またはその互変異性体から選択される。例として、一部のさらなる実施形態では、Ｒｂは、
Figure 2022542140000014
のいずれかであってもよい。
アミジン基は、実質的に純粋な（例えば＞９０％、または９５％または９９％）Ｅ－またはＺ－異性体（ｓｉｏｍｅｒ）として存在していてもよく、またはＥ－およびＺ－異性体の混合物であってもよい。
一部のさらなる実施形態では、Ｑは式（ｆ）または（ｋ）であり、Ｒｂは－Ｃ（＝Ｘ’）－ＮＲＣ－Ｙ（式中、Ｘ’はＯまたはＮＨであり、ＲｃはＨまたはＭｅであり、ＹはＯＨまたはＮＨ２である）である。
一部の実施形態では、Ｗは、部分Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－ＯＨを含み、例えばＷは式（Ｈ）を有するか、または、Ｒｂは、Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲ’－ＯＨもしくはＮＨＣ（＝Ｏ）－ＮＲ’－ＯＨ（式中、Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１～６アルキルまたはヒドロキシＣ１～６アルキルである）である。またさらなる実施形態では、ＲｄはＨ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
一部の実施形態では、ＲｂはＯＨであり、Ｗは（Ｅ）または（Ｉ）である。Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ Ｃ５アルコキシ、Ｃ６アルコキシから選択されてもよい。一部のさらなる実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｋ－ＮＲＣ－Ｙ、またはその互変異性体、または－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－ＯＨである。さらなる実施形態では、ＮＨＲｅは、ＮＨ２、ＮＨＣ１～３アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～３アルキルである。Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ Ｃ５アルコキシ、Ｃ６アルコキシから選択されてもよい。一部のさらなる実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｒｂは、Ｋ－ＮＲＣ－Ｙ、またはその互変異性体、または－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－ＯＨであり、Ｗは、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）、（Ｊ）の１つである。さらなる実施形態では、ＮＨＲｅは、ＮＨ２、ＮＨＣ１～３アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＨ（Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１～３アルキルである。Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１アルキル、Ｃ２アルキル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ Ｃ５アルコキシ、Ｃ６アルコキシから選択されてもよい。一部のさらなる実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
上記のようなＱの任意の実施形態を含み、環炭素または窒素原子が必要に応じてＱａで置換されている場合を含む、一部の実施形態では、Ｗは（Ｅ）または（Ｉ）であり、ＲｂはＯＨである。そのまたさらなる実施形態では、Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｉ、Ｂｒ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
一部の実施形態では、Ｗは式（Ｉ）である場合、Ｒｂは－（Ｃ＝Ｏ）－ＮＨ－ＯＨではない。
本開示は、式（Ｉ’）のＲｂおよびＲｄが転位している式（Ｉ”）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物も提供する。
別の態様では、式（Ｉ’）の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物、ならびに式（Ｉ’）のＲｂおよびＲｄが転位している式（Ｉ”）の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む、式（ＩＡ）の化合物が提供される。（Ｉ’）について記載された実施形態のいずれか１つを（ＩＩ’）に適用する。一部の実施形態では、Ｗは、ＯＨ基を有する環炭素に隣接するかまたはそれとオルト位にあるＮ環原子を含有しない。
ある特定の条件下、例えば溶媒、塩形態、ｐＨ等で互変異性が可能である化合物について、１種の互変異性体は、別のものよりも好ましい形態であり得るが、条件の変化は、結果として他の互変異性体の形成を生じ得る。適切な場合には、式（Ｉ’）の互変異性体、例えばある特定のＲｂ基が存在してもよく、また本開示により包含されることが理解されるであろう。特に指定のない限り、１種の互変異性体形態で表される化合物は、他の互変異性体形態の開示でもある。一部の例示的な互変異性Ｒｂ基には、
Figure 2022542140000015
が含まれる。
互変異性体は、適切な場合にはＥ－およびＺ－形態で、実質的に純粋な（例えば＞９０％、または９５％または９９％）Ｅ－もしくはＺ－異性体、または異性体の混合物としてのいずれかで存在することができることが理解されるであろう。
一部の実施形態では、本明細書で開示される化合物は、実施例１～１２０において開示または記載される化合物において表されるような、Ａ１～Ａ５、Ｒａ、Ｒａａ、Ｑ、Ｗ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅのいずれかの１つまたは複数を有する。よって、実施例１～１２０のいずれか１つにおいて表されるような任意の組合せ、例えばＡ１～Ａ５およびＱ、Ａ１～Ａ５およびＷ、ＱおよびＷ、ＲｂおよびＷを有する化合物も、本明細書で明示的に開示される。
本開示のある特定の化合物は不斉中心を有し得、したがって複数の立体異性体形態、例えばエナンチオマーおよびジアステレオマーで存在することが可能であることも認識されるであろう。よって、本発明は、光学活性化合物および１つまたは複数の不斉中心での実質的に純粋な異性体形態、例えば約９０％ｅｅよりも大きい、例えば約９５％または９７％ｅｅ、または９９％ｅｅよりも大きいエナンチオマーにも、ラセミ混合物を含むその混合物にも関する。そのような異性体は、不斉合成により、例えばキラル中間体または試薬、酵素を使用して調製されてもよく、または混合物は、従来の方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶または分割剤の使用により分割されてもよい。
一部の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ ＲｄおよびＲｅの少なくとも１つは、少なくとも１つのキラル中心を有する。さらなるそのような実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃの１つ、ＲｄおよびＲｅはキラル中心を有する。一部の実施形態では、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄまたはＲｅの１つは１つのキラル中心を有し、化合物はエナンチオマーの混合物、例えばラセミ混合物として存在し、または化合物は実質的に鏡像異性的に純粋である、すなわち実質的にＲ－またはＳ－形態であってもよい。一例はＲｂ＝－ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨであり、Ｃ＊はキラル中心である。Ｒｂ＝－ＣＨ２Ｃ＊Ｈ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨを有する化合物は、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ混合物）として存在してもよく、または実質的に鏡像異性的に純粋であるＲまたはＳ形態であってもよい。
本開示の化合物は、任意の好適な方法を使用して調製されてもよい。実施例の項は、慣習的な技術および知識を使用して、例えば当該技術分野において公知の様々な出発材料および試薬、溶媒等ならびに複素環の調製のための方法により、本開示の化合物の調製に対してさらに推定することができる無数の方法を述べる（例えば、Ａｕｒｅｌｉｏ、Ｌ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、２０１６年、５９巻、９６５～９８４頁；Ｓｈａｒｍａ、Ｓ．、Ｓｕｌｆｕｒ Ｒｅｐｏｒｔｓ、１９８９年、８巻、３２７～４６９頁を参照されたい）。一部の非限定的な実施形態では、化合物は、Ｒａで置換されたフェニルおよびＱ部分（またはこれらの前駆体）を含む前駆体と適切なＷ部分またはその前駆体とをカップリングすることにより調製されることができる。他の非限定的な実施形態では、化合物は、（Ｑ’部分を生成するために）Ｒａで置換されたフェニルおよびＷ部分（またはその前駆体）を含む前駆体化合物の内部環化により調製されてもよい。本明細書で使用される場合、「前駆体」は、１つまたは複数の化学的変化および／またはカップリングにより所望の化合物または部分へと変換され得る化学物質または部分を含む。様々な式（Ｉ’）の化合物および／またはそれらの前駆体の調製についての一部の例示的な一般化されたスキームを、以下のスキームＡ～Ｖにおいて述べる。
Figure 2022542140000016
Figure 2022542140000017
Figure 2022542140000018
Figure 2022542140000019
Figure 2022542140000020
Figure 2022542140000021
Figure 2022542140000022
Figure 2022542140000023
Figure 2022542140000024
Figure 2022542140000025
Figure 2022542140000026
Figure 2022542140000027
本開示の化合物の調製のための方法の間、行われる反応または変化条件に対して反応性または感受性であり得るある特定の官能基を保護することが必要であるかまたは望ましいであろうことが認識されるであろう。そのような基の例には、ＯＨ（ジオールを含む）、ＮＨ２、ＣＯ２Ｈ、ＳＨおよびＣ＝Ｏが含まれる。そのような官能基のための好適な保護基は当該技術分野において公知であり、標準的な手順に従って使用され得る。本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、特定の官能基をある特定の条件下で一時的に不活性にする、誘導された官能性を指す。そのような保護基、ならびにこれらの取り付けおよびその後の適切な段階での除去についての方法は、その全体の内容が本明細書で参照により組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第３版、Ｔ．Ｗ．ＧＲｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ． Ｗｕｔｚ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年に記載されている。保護される基の代表的な形態には、以下が含まれる：
アミノ（ＮＨ２）について － カルバメート（例えばＣｂｚ、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ）、ベンジルアミン、アセトアミド（例えばアセトアミド、トリフルオロアセトアミド）；
カルボニルについて － アセタール、ケタール、ジオキサン、ジチアンおよびヒドラゾン；
ヒドロキシについて － エーテル（例えばアルキルエーテル、アルコキシルアルキルエーテル、アリルエーテル、シリルエーテル、ベンジルエーテル、例えばｐ－メトキシベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル）、カルボン酸エステル、アセタール（例えばアセトニドおよびベンジリデンアセタール）；
チオ（ＳＨ）について － エーテル（例えばアルキルエーテル、ベンジルエーテル）、エステル、および
ＣＯ２Ｈについて － エステル（例えばアルキルエステル、ベンジルエステル）。
本開示の化合物および／またはその前駆体の調製のためのさらなる一般的手順を、以下に述べる。
一般的手順１：アミドキシムについての一般的手順（スキームＧＰ１）
Figure 2022542140000028
方法１：ＮＨ２ＯＨ（ａｑ．５０％、１．０５当量）を、ＥｔＯＨ中のニトリル（１．０当量）の溶液に室温で滴下添加し、混合物をこの温度で１時間撹拌するか、または８時間還流した。溶媒を真空中で除去し、よって、表題のアミドキシムを白色の固体として定量的収率で得た。
方法２：ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３～８当量）およびＥｔ３Ｎ（３～８当量）を、乾燥ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨ中のニトリルの懸濁液に添加した。混合物を、１～１６時間還流温度で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を除去し、沈殿した固体を水中に懸濁し、濾取し、次にＨ２Ｏでよく洗浄した。固体をＥｔ２ＯおよびＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を得た。必要とされる場合、化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製することができる。
方法３：ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３～８当量）およびＥｔ３Ｎ（３～８当量）を、乾燥ＭｅＯＨ中のニトリルの懸濁液に添加した。混合物を、１～３時間還流温度で撹拌した。ＬＣＭＳまたはＴＬＣは、反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、沈殿した固体を濾取し、次にＨ２Ｏでよく洗浄した。室温で固体が形成されない場合、反応物を水で希釈（少なくとも３倍、ＭｅＯＨ体積）した後に濾過し、沈殿を誘導した。固体をＥｔ２Ｏで、および指示されるようにＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、次に乾燥させて、表題化合物を得た。必要とされる場合、化合物を分取ＨＰＬＣによりさらに精製することができる。
一般的手順２：求核置換（スキームＧＰ２）
Figure 2022542140000029
方法１：無水２－プロパノール中のオキサゾールクロリドまたはブロミド（１．０当量）および芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミン（１．５～２．０当量）の混合物を、１６時間還流温度で撹拌した。冷却の際に、反応混合物を真空中で濃縮した。結果として生じた粗製物をＨ２Ｏ中に懸濁し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。必要とされる場合、濾過した固体を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ １０～１００％）により精製して、所望の生成物を得た。
方法２：ＮａＨ（１．５～３．０当量、鉱物油中６０％分散液）を、ＤＭＦ中の芳香族アミンまたはヘテロ芳香族アミン（１．５～２．０当量）の溶液に、０℃、窒素雰囲気下で添加した。混合物を、この温度で０．５時間撹拌した。ＤＭＦ中の塩化物（１．０当量）の溶液を、混合物に滴下添加した。さらに１６時間後、室温で固体を濾取し、水、ＤＣＭ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥した。必要とされる場合、濾過した固体を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ １０～１００％）により精製して、所望の生成物を得た。
一般的手順３：アミノ－オキサジアゾールについての一般的手順（スキームＧＰ３）
Figure 2022542140000030
無水トリクロロ酢酸（１．１当量）を、トルエン中のアミドキシム（１．０当量）の懸濁液に室温で滴下添加し、混合物を５～８時間還流した。揮発性物質を真空中で除去し、よってトリクロロメチルオキサジアゾール中間体を得て（さらに精製することなく使用した）、これを次にＮＨ３の水溶液（２８～３０％）に滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、水（３×２０ｍＬ）、次にＰＥ／ＤＣＭ（１：１、３×２０ｍＬ）で洗浄し、よって表題化合物を得た。
一般的手順４：Ｂｕｃｈｗａｌｄ－Ｈａｒｔｗｉｇカップリングについての一般的手順（スキームＧＰ４）
Figure 2022542140000031
方法１：再密閉可能なシュレンク管に、アミン（１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２～０．２０当量、典型的に５ｍｏｌ％）、キサントホス（０．０４～０．４０当量、典型的に１０ｍｏｌ％）、ハロゲン化（ヘテロ）アリール（典型的に０．５～５．０当量、典型的に１．０～１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５～３．０当量）および１，４－ジオキサンを入れた。混合物を脱気した後、３サイクルの排気およびＮ２の充填に慎重に供し、反応物を９５～１１０℃で５～１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させた。混合物を次にＨ２Ｏ中に懸濁し、濾過し、Ｈ２Ｏ、ａｑ．エチルキサントゲン酸カリウム溶液（１０％）およびＤＣＭで洗浄して、表題化合物を得た。必要とされる場合、化合物を、石油精、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよび／またはＭｅＯＨの混合物を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより、または逆相クロマトグラフィーにより精製した。
方法２：窒素求核試薬、ハロゲン化（ヘテロ）アリール、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５～３当量）およびｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（０．０２～０．２０当量、典型的に５ｍｏｌ％）プレ触媒を、Ｎ２雰囲気下で密閉可能な容器に入れ、Ｎ２でスパージングしたｔＢｕＯＨを添加し、容器を密閉し、規定の時間、規定の温度に加熱した。特に断りのない限り、反応物を次に濃縮し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、必要によりブラインを添加して相分離を補助し、相を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、シリカで濃縮した後に、規定の溶媒、典型的に石油精、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよび／またはＭｅＯＨの混合物を使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
一般的手順５：アジドケトンからのオキサゾール形成（スキームＧＰ５）
Figure 2022542140000032
乾燥１，４－ジオキサン（０．１５Ｍ）中の適切な２－アジド－ケトン（１当量）およびイソチオシアネート（１当量）およびＰＰｈ３（１当量）の溶液を、規定の時間、典型的に１～８時間、９０℃に加熱した。冷却の際、混合物を固体に濃縮し、有機溶媒、例えばＤＣＭ、ＥｔＯＡｃまたはＥｔ２Ｏで粉砕した。生成物を濾取し、同じ有機溶媒でさらに洗浄した。必要とされる場合、生成物をシリカゲルまたは逆相（Ｃ１８）で精製することができる。
一般的手順６：イソチオシアネート形成（スキームＧＰ６）
Figure 2022542140000033
アセトン：２５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（基質中０．２５Ｍ）の３：２混合物中の適切な芳香族アミン（１当量）の懸濁液に、アセトン（１．５Ｍ）中のチオホスゲン（１．２当量）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で規定の時間、典型的に１～２４時間撹拌した。反応の進行を１Ｈ ＮＭＲ、ＬＣＭＳまたはＴＬＣによりモニタリングした。出発アミンが完全に消費されたら、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して粗生成物を得て、それは大半の場合精製することなく使用することができる。必要とされる場合、粗製のイソチオシアネートを石油精およびＥｔＯＡｃまたはＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲル上でさらに精製して、純粋な生成物を得ることができる。
一般的手順７：オキサジアゾール形成（スキームＧＰ７）
Figure 2022542140000034
適切な芳香族イソチオシアネート（１当量、０．２～０．５Ｍ濃度）およびヒドラジド（１当量）のＤＭＦまたはＴＨＦ溶液を、室温で規定の時間、典型的に２～１８時間、撹拌した。ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．２当量）を次に添加し、混合物を２時間６０℃で加熱した。冷却の際、水（有機溶媒の１～２倍の体積）を添加し、混合物を室温で０．５時間撹拌した。結果として生じた沈殿物を濾過し、水、および溶解度が許容される場合には有機溶媒、例えばＤＣＭまたはＥｔ２Ｏで洗浄して、所望のオキサジアゾールを得た。
一般的手順８：ＢＢｒ３でのアルキル脱保護（スキームＧＰ８）
Figure 2022542140000035
ＢＢｒ３（市販の溶液として、有機溶媒中または無溶媒の３～２０当量）を、乾燥ＤＣＭ中の保護された基質の溶液（０．２～０．５Ｍ濃度）に、Ｎ２下、０℃で滴下添加した。結果として生じた反応物を、室温で規定の時間、典型的に２～１８時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液を、次にフラスコ中に注いでＢＢｒ３をクエンチし、混合物を２時間撹拌した。場合により、有機溶媒の大半を真空中で除去した後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。揮発性の溶媒を除去した後、生成物を濾過および水での洗浄で単離した。一部の場合では、生成物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。
一般的手順９：イソオキサゾール形成（スキームＧＰ９）
Figure 2022542140000036
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（３．０当量）およびＮａＯＡｃ（３．０当量）を、ＣＨ３ＯＨ中、室温で１時間撹拌し、次にβ－ケトニトリル／－エステル（１．０当量）を混合物に添加した。反応混合物を放置して、ＴＬＣ検出により判断して出発材料が完全に消費されるまで反応させた。水を、酢酸エチルで抽出した反応物に添加し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。粗製の反応混合物を、石油精、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよび／またはＭｅＯＨの混合物を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般的手順１０：クロロ－イソオキサゾール形成（スキームＧＰ１０）
Figure 2022542140000037
トリエチルアミン（０．６当量）を、ＰＯＣｌ３（１０当量）中のイソオキサゾール－５（４Ｈ）－オン（１．０当量）の撹拌懸濁液に、０℃で滴下添加した。混合物を６０℃で規定の時間、典型的に３６～５０時間撹拌し、氷中に注ぎ、１０％ａｑ．ＫＯＨの添加により６～７のｐＨに慎重に塩基化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。溶媒を蒸発させ、生成物をカラムクロマトグラフィー（石油精：ＥｔＯＡｃ、１０：１）により精製して、所望のクロロイソオキサゾールを得た。
一般的手順１１：ＴＦＡでのＰＭＢ脱保護（スキームＧＰ１１）
Figure 2022542140000038
保護された基質を、ＴＦＡ（０．２～０．５Ｍ濃度）およびＥｔ３ＳｉＨ（５％体積）の混合物中で、規定の温度、典型的に室温で、しかし場合により還流温度で撹拌した。一部の場合では、アニソールをＥｔ３ＳｉＨの代わりに使用した。反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした。出発材料の消費の完了の際に、典型的に１～１８時間後、揮発性の溶媒を真空中で蒸発乾固し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の脱保護された生成物を得た。あるいは、反応物が結果として懸濁液となる場合、生成物は、濾過し、次に水、および溶解度が許容される場合には有機溶媒で洗浄することにより、単離することができる。
一般的手順１２：鈴木カップリング（スキームＧＰ１２）
Figure 2022542140000039
方法１：脱気した二相性のＴＨＦ（３．５ｍＬ）および１Ｍ ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）の溶液に、ハロゲン化（ヘテロ）アリール（１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１当量）、および混合物を１００℃に加熱し、１６時間撹拌した。完了の際に、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を、脱脂綿を通して濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰｈＭｅ、０～２０％ＥｔＯＡｃ）による精製に供して、所望の生成物を得た。
方法２：窒素雰囲気下のトルエン／水（１０：１、０．１～０．２Ｍ）中のハロゲン化（ヘテロ）アリール（１．０当量）、ホウ酸（１．３当量）、リン酸カリウム（３．０当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０１当量）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００５当量）を添加した。混合物を終夜１００℃に加熱し、次に室温に冷却した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製により、所望の化合物を得た。
一般的手順１３：アルデヒドの合成（スキームＧＰ１３）
Figure 2022542140000040
方法１：ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍ、１．１当量）を、乾燥ＴＨＦ（０．５Ｍ）中の臭化物（１．０当量）の溶液に、１０分にわたり－７８℃で、窒素雰囲気下で添加した。さらに０．５時間後、ＤＭＦ（３．０～６．０当量）を添加し、混合物を１時間－７８℃で撹拌し、次に２時間にわたり０℃にした。飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％～１０％、ＥｔＯＡｃ／石油精）に供した。
方法２：ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ、１．１５当量）を、ＤＣＭ（０．３～０．５Ｍ）中の臭化物（１．０当量）に、－２℃で３分にわたり添加した。０～６℃で４０分撹拌した後、混合物を－２０℃に冷却し、ＤＭＦ（２．０当量）を一度に添加した。混合物を２０分０℃に加温し、次に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３の一度での添加によりクエンチし、次にセライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。必要とされる場合、化合物を、石油精、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよび／またはＭｅＯＨの混合物を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
一般的手順１４：オキサゾールの合成（スキームＧＰ１４）
Figure 2022542140000041
ＭｅＯＨ中のアリールアルデヒド（１．０当量）、Ｋ２ＣＯ３（１．２当量）、ＴｏｓＭＩＣ（１．１当量）の懸濁液を規定の時間還流温度に加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、次にＨ２Ｏを添加し、続けてＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製の残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％～２０％、ＥｔＯＡｃ／石油精）に供して、規定のオキサゾールを得た。
一般的手順１５：オキサゾールのハロゲン化（スキームＧＰ１５）
Figure 2022542140000042
方法１：ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．０５～１．２当量）を、乾燥ＴＨＦ（０．１～０．２Ｍ）中のオキサゾール（１．０当量）の溶液に、－７８℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。さらに０．５時間後、ＴＨＦ（２Ｍ）中のＣ２Ｃｌ６（１．５当量）の溶液を添加した。結果として生じた反応混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌し、１４時間にわたり室温に加温した。反応物を、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％～１０％、ＥｔＯＡｃ／石油精）に供した。
方法２：ＢｒＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ（２．０当量）およびｔ－ＢｕＯＬｉ（２．０当量）を、ＤＭＦ／ｍ－キシレン（１：１の比、０．３～０．５Ｍ）中のオキサゾール（１．０当量）の溶液に添加した。結果として生じた混合物を６０℃で３時間撹拌し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％～１０％、ＥｔＯＡｃ／石油精）に供した。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを４００ＭＨｚで記録した。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルを１０１ＭＨｚで記録した。すべての化学シフトを、残余の重水素化されていない溶媒（例えばクロロホルム）を内部標準として使用して較正し、トリメチルシラン（δ＝０）に対する百万分率（δ）で報告した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）をＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲルでプレコートされた厚さ０．２５ｍｍのプレートを使用して行い、ＵＶ光（２５４ｎｍおよび３６５ｎｍ）を使用して可視化した。液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）を、ＡＰＣＩまたはＥＳＩ ＬＣＭＳのいずれかを使用して行った。各方法は、２５４ｎｍおよび２１４ｎｍ検出器、および逆相Ｃ８（２）５μ ５０×４．６ｍｍ １００Ａカラムを使用した。カラム温度は３０℃であった。使用した溶離系は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を有するＨ２Ｏ）および溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を有するＭｅＣＮ）であった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）方法：勾配は、１分間の［９５％溶媒Ａ／５％溶媒Ｂ］から開始し、１．５分にわたり［１００％溶媒Ｂ］に達し、１．３分維持し、次に１．２分にわたり［９５％溶媒Ａ／５％溶媒Ｂ］に変化させた。高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）を、キャピラリー電圧が４０００Ｖである、エレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオンまたは大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）供給源のいずれかに適合させた飛行時間型質量分析計、またはＡＳＡＰでイオン供給源に適合させた精密質量分析計（ｅｘａｃｔｉｖｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ）の両方で記録した。
本開示を理論により限定するものではないが、一部の実施形態では、本明細書で記載されている化合物はＤｅｓ１と相互作用し、Ｄｅｓ１活性により媒介される疾患または状態の処置に有用であり得る。本明細書で使用される場合、「相互作用」という用語は、少なくとも本開示の化合物の文脈において使用される場合、酵素の生化学的活性を部分的にまたは完全に阻害、妨害または予防するような、化合物の酵素との会合（例えば、セラミドを生成するためのジヒドロセラミド中へのΔ４二重結合の誘導）を含む。これは、他の内因性分子との反応を促進するかまたは酵素中の分解もしくは立体配置の変化を引き起こすような方法で会合する、任意の方法、例えば酵素の１つまたは複数の部位での化学的なまたは会合による結合により起こり得る。化合物の１つまたは複数の酵素との相互作用の決定は、酵素活性阻害を測定する方法、例えば実施例において説明される手順を含む、任意の好適な当該技術分野の方法に従って決定することができる。一部の実施形態では、化合物は、使用される手順に従って少なくとも測定可能なまたはそうでなければ決定可能なレベルの酵素活性阻害を示す場合に、酵素と相互作用すると考えられ得る。選択的相互作用、例えば選択的阻害は、別の酵素および／または結合部位よりも完全にまたは部分的に優先する、化合物の酵素および／またはその結合部位との相互作用を指す。
一部の実施形態では、化合物は、１つのＤｅｓアイソフォームを、他のものよりも選択的に阻害してもよい。例えば、１つまたは複数の化合物は、選択的Ｄｅｓ１阻害剤であってもよい。他の実施形態では、１つまたは複数の化合物は、選択的Ｄｅｓ２阻害剤であってもよい。
さらなる実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）活性に対して約１００μＭ未満のＩＣ５０を示してもよい。さらなる実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）活性に対して約５０μＭ未満のＩＣ５０を示してもよい。さらなる実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）活性に対して約１０－５μＭ未満の範囲のＩＣ５０を示してもよい。さらなる実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）活性に対して約１μＭ未満のＩＣ５０を示してもよい。さらなる実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）活性に対して約１μＭ未満のＩＣ５０を示してもよい。またさらなる実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）活性に対して約０．１μＭ未満のＩＣ５０を示してもよい。またさらなる実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）活性に対して約０．０１μＭ未満のＩＣ５０を示してもよい。またさらなる実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）活性に対して約０．００１μＭ未満のＩＣ５０を示してもよい。またさらなる実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）活性に対して約０．０００１μＭ未満のＩＣ５０を示してもよい。またさらなる実施形態では、１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）活性に対して約１．０～１０μＭ、または０．１～１．０μＭ．、または０．０１～０．１μＭ、または０．００１～０．０１μＭ、または０．０００１～０．００１μＭの範囲のＩＣ５０を示してもよい。
一部の実施形態では、式（Ｉ’）および／または（ＩＩ”）の１つまたは複数の化合物は、Ｄｅｓ（例えばＤｅｓ１および／またはＤｅｓ２）の阻害活性を示し、したがって、所望されないもしくは過剰なＤｅｓ活性により媒介される、ならびに／またはＤｅｓ酵素活性の阻害が治療的に有益である疾患の処置および／もしくは予防において有用である。一部の実施形態では、式（Ｉ’）および／または（ＩＩ”）の化合物は、Ｄｅｓ１の阻害活性を示す。一部の実施形態では、Ｄｅｓ活性、例えばＤｅｓ１活性は、線維症または増殖性疾患に関連し得る。よって、理論により本開示を限定するものではないが、一部の実施形態では、Ｄｅｓ阻害、例えばＤｅｓ１阻害は、線維症または増殖性疾患の処置において有用であり得る。一部の実施形態では、本開示の化合物は、抗増殖活性および／または抗線維化活性を示す。
Ｄｅｓ１阻害を有する一部の化合物も、抗増殖活性を有することが示されている（Ａｕｒｅｌｉｏ、Ｌ．ら、上記を参照されたい）。一部の実施形態では、式（Ｉ’）および／または（ＩＩ”）の１つまたは複数の化合物は、抗増殖活性を示す。またさらなる実施例では、抗増殖活性は、単一の細胞系もしくは種類に対して観察され得、または２つ以上の異なる細胞系もしくはがん種において観察され得る。よって、本開示の１つまたは複数の化合物は、単一のがん種または２つ以上のがん種に対する治療において有用であり得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、例えば過剰なまたは所望されないＤｅｓ１活性が関係する、例えば所望されない細胞増殖が関与する場合の、がんおよび／もしくは転移の処置もしくは阻害、または線維化疾患の処置を含む、Ｄｅｓ１により媒介される疾患または状態の処置に有用であり得、処置または阻害有効量で対象に投与することができる。処置または阻害有効量は、所望の投薬レジメンに従って投与される場合、少なくとも部分的に所望の治療処置または阻害効果を達成する量を含むことが意図され、処置されている特定の障害または状態またはその病理の、１つもしくは複数の症状の発生頻度の緩和、除去もしくは減少、発症の予防もしくは遅延、進行の阻害、または発症もしくは進行の（部分的または完全な）停止もしくは回復の１つまたは複数を含み得る。本明細書で使用される場合、「所望されない細胞増殖の阻害」は、過剰な、制御不能の、有害なまたはそうでなければ所望されない細胞増殖、例えばがんの増殖または転移において起こり得るものを、予防する、止める、速度もしくは程度を妨害する、またはそうでなければ遅延もしくは回復することを含む。
一部の実施形態では、本開示の化合物および／またはこれらの塩もしくは溶媒和物は、したがって、抗増殖剤として、例えば所望されない細胞増殖、例えばホルモン関連がん、例えば乳がんおよび前立腺がんならびにこれらの転移を含むがん状態において認められるものの処置において、有用であり得る。本明細書で記載されている化合物による処置に適し得る他のがん状態には、肺、結腸、膵臓および脳がんと、リンパ腫が含まれる。本明細書で記載されている化合物は、一次がんの処置および／または転移（すなわち二次がん）の処置もしくは阻害において有用性を有し得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、これらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含め、線維症および／または線維化疾患の処置において有用であり得る。本明細書で使用される場合、線維症および線維化疾患は、正常な臓器または組織機能を妨害することがある、臓器または組織における過剰な繊維質の結合組織の形成、例えば傷害、例えば臓器移植、または病理学的状態、例えば炎症に対する反応性または修復の反応を含む。線維症には、血管、心臓、肺、肝臓、皮膚または腎臓組織において認められることがあり、肺線維症、肝硬変、全身性硬化症、進行性腎臓疾患および様々な心血管疾患に関連する心臓の線維症が含まれ得る。
本開示の１つまたは複数の実施形態により処置され得る線維化疾患または状態の一部の例には、特発性肺線維症および嚢胞性線維症を含む肺（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ）（肺（ｌｕｎｇ））線維症；肝臓線維症（硬変）、例えば慢性肝疾患またはＢ型、Ｃ型もしくはＤ型肝炎ウイルス感染に起因するもの；心筋線維症、心房線維症および心筋梗塞（心発作）に起因する線維症を含む心臓（ｃａｒｄｉａｃ）（心臓（ｈｅａｒｔ））線維症；腎臓線維症、例えば糖尿病性腎症に起因するもの；原発性胆汁性肝硬変、胆嚢線維症、皮膚または真皮性線維症、例えば強皮症、肥厚性瘢痕およびケロイド；骨髄線維症および腸線維症、例えばクローン病が含まれる。
一部の実施形態では、例えばＤｅｓ１を阻害するかまたはそうでなければそれと相互作用する本開示の１つまたは複数の化合物は、これらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含め、代謝性疾患、特に非アルコール性脂肪性肝疾患および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）（ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ）の処置に有用であり得る（例えばＢ． Ｃｈａｕｒａｓｉａら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１９年、３６５巻（６４５１号）、３８６～３９２頁を参照されたい）。本開示の１つまたは複数の化合物により処置され得る疾患のさらなる例には、心血管疾患、高血圧、２型糖尿病、嚢胞性線維症、慢性（ｃｈｒｏｍｉｃ）腎臓疾患、糖尿病性腎症、強皮症、がん（限定されるものではないが、前立腺がん、乳がん、脳がん、肝細胞癌、多発性骨髄腫、急性リンパ性骨髄腫（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｍｙｅｌｏｍａ）および結腸がんを含む）、神経変性疾患、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患およびウイルス疾患が含まれ得る（Ｍａｇａｙｅ、Ｒ．、Ｒ．ら、Ｃｅｌｌ． Ｍｏｌ． Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．２０１９年、７６巻、１１０７～１１３４頁；Ｖｉｅｉｒａ、Ｃ． Ｒ．ら、Ｃｈｅｍ． Ｂｉｏｌ．２０１０年、１７巻、７６６～７７５頁）。
処置される対象には、哺乳動物対象：ヒト、霊長類、家畜動物（ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタおよびヤギを含む）、伴侶動物（イヌ、ネコ、ウサギ、モルモットを含む）および捕獲野生動物が含まれる。実験動物、例えばウサギ、マウス、ラット、モルモットおよびハムスターも、簡便な試験系を提供することができるため、企図される。非哺乳動物、例えば鳥類、両生類および魚類も、本発明のある特定の実施形態では企図され得る。
好適な投薬量および投薬レジメンは、担当医により決定されることができ、処置されている特定の状態、状態の重症度と、対象の全般的な年齢、健康および体重に依存し得る。好適な投薬量は、１μｇ～１ｇの化合物、塩または溶媒和物、例えば１μｇ～１ｍｇ（例えば１００μｇ、２５０μｇ、５００μｇ、７５０μｇ）、１ｍｇ～１０ｍｇ（例えば２、５または７ｍｇ）、１０ｍｇ～５０ｍｇ（例えば１５、２０、２５、３０、または４０ｍｇ）、５０ｍｇ～１００ｍｇ（例えば６０、７０、８０、９０ｍｇ）または１００ｍｇ～５００ｍｇ（例えば２００、２５０、３００、４００ｍｇ）の範囲内にあってもよい。投薬量は、１日１回もしくは複数回（例えば２、３、または４回）、または毎週、隔週もしくは毎月、１回もしくは複数回投与されてもよい。投与は、急性障害または状態を処置するための限定された期間、例えば１、２、３もしくは４週、もしくは２もしくは３カ月にわたるものであってもよく、または慢性障害もしくは状態を処置するための長期の期間にわたり、例えば３カ月を超えて、例えば６もしくは１２カ月、１～２年またはそれよりも長く行われてもよい。
活性成分は、単回用量または一連の用量で投与されてもよい。活性成分を単独で投与することが可能であるが、組成物として、好ましくは医薬組成物として、１つまたは複数の薬学的に許容される添加剤とともに提供することが好ましい。化合物はまた、１つまたは複数の他の治療剤および／または抗増殖もしくは抗がん剤との組合せとして、包装されるかまたは提供されてもよい。組合せの構成成分は、必要により、同時にまたは別の時間に単一の組成物または別の組成物としてのいずれかで、互いに合わせて投与されてもよい。よって、本明細書で企図される組成物は、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、唯一の治療剤もしくは抗増殖剤／抗がん剤もしくは抗線維化剤として含有してもよく、または１つもしくは複数のさらなる治療剤もしくは抗増殖剤／抗がん剤もしくは抗線維化剤をさらに含有してもよい。よって、本開示は、過剰なまたは所望されないスフィンゴシンキナーゼ活性が関係する疾患または状態の処置のための、または所望されない細胞増殖の阻害のための、例えばがんの処置または転移の阻害もしくは予防、または線維化疾患の処置における、医薬の製造における、式（Ｉ’）または（Ｉ”）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用にも関する。
そのような組成物の製剤は当業者に周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２１版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２００５年を参照されたい。組成物は、任意の好適な添加剤、担体、希釈剤または賦形剤を含有してもよい。これらはすべての従来の溶媒、分散媒、充填剤、固体担体、コーティング、抗真菌および抗菌剤、皮膚透過剤（ｄｅｒｍａｌ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）、界面活性剤、等張剤および吸収剤等を含む。本発明の組成物はまた、他の補助的な生理学的活性剤も含んでもよいことが理解されるであろう。
添加剤は、組成物の他の成分と適合性であり対象に有害でないという意味で、薬学的に許容されなければならない。組成物には、経口、直腸、経鼻、局所的（経皮、口腔内および舌下を含む）、膣内または非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）投与に好適なものが含まれる。組成物は、単位剤形で簡便に提供することができ、製薬分野において周知の任意の方法により調製することができる。そのような方法は、活性成分を、１つまたは複数の副成分を構成する添加剤と混合する（ｂｒｉｎｇｉｎｇ ｉｎｔｏ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）ステップを含む。一般的に、組成物は、活性成分を液体添加剤または微細化した固体添加剤または両方と均質かつ十分に混合し、次に必要とされる場合に生成物を成形することにより調製される。
本開示の化合物を含む組成物は、対象に、経口、非経口、局所、直腸内、膣内を含む任意の好適な方法により、または吸入により投与されてもよい。
経口投与に好適な本発明の組成物は、個々の単位、例えば各々が所定の量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤もしくは錠剤として、粉末もしくは顆粒として、水性もしくは非水性の液体中の溶液もしくは懸濁化剤として、または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして、提供されてもよい。
錠剤は、必要に応じて１つまたは複数の補助成分とともに、圧縮または成形により作られてもよい。圧縮錠剤は、好適な機械中で、必要に応じて結合剤（例えば不活性な希釈剤）、保存剤 崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤または分散剤と混合した、自由流動形態、例えば粉末または顆粒の活性成分を圧縮することにより、調製されてもよい。成形された錠剤は、好適な機械中で、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を成形することにより作られてもよい。錠剤は、必要に応じてコーティングまたは刻み目をつけられてもよく、例えば所望の放出プロファイルを提供するためにヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の活性成分の徐放または制御放出を提供するように製剤化されてもよい。錠剤は、胃ではなく腸の部分で放出をもたらすために、必要に応じて腸溶コーティングされて提供されてもよい。
口腔中の局所投与に好適な組成物には、風味付けされた基剤（ｂａｓｅ）、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガカントガム中に活性成分を含むロゼンジ、不活性な主成分中、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアガム中に活性成分を含むトローチ、ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口液が含まれる。
皮膚への局所投与に好適な組成物は、任意の好適な担体または基剤中に溶解または懸濁した化合物を含み得、ローション、ゲル、クリーム、ペースト、軟膏等の形態であってもよい。好適な担体には、鉱物油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。経皮送達のためのデバイス、例えばパッチも、本発明の化合物を投与するために使用されてもよい。
直腸投与のための組成物は、例えばココアバター、グリセリン、ゼラチンまたはポリエチレングリコールを含む好適な基剤を有する坐剤として提供されてもよい。
膣内投与に好適な組成物は、活性成分に加えて当該技術分野において適切であることが公知の担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレー製剤として提供されてもよい。
非経口投与に好適な組成物には、抗酸化剤、緩衝剤、殺菌剤および組成物を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の等張の滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁化剤が含まれる。組成物は、単位用量または複数用量の密閉された容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供されてもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時の注射溶液および懸濁化剤は、前に記載した類の滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
好ましい単位用量の組成物は、本明細書において上で説明されたような、活性成分の１日用量もしくは単位、１日の副投与量、またはその適切な画分を含有するものである。
特に上で述べた活性成分に加えて、本開示の組成物は、当該組成物の種類を考慮して、当該技術分野において慣習的な他の添加剤または薬剤を含んでもよく、例えば、経口投与に好適なものには、結合剤、甘味料、増粘剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤および／または時間遅延剤（ｔｉｍｅ ｄｅｌａｙ ａｇｅｎｔ）等のさらなる薬剤が含まれ得ることを理解されたい。好適な甘味料には、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテームまたはサッカリンが含まれる。好適な崩壊剤には、トウモロコシデンプン、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸または寒天が含まれる。好適な香味剤には、ペパーミント油、ウィンターグリーンの油、サクランボ、オレンジまたはラズベリー香味料が含まれる。好適なコーティング剤には、アクリル酸および／もしくはメタクリル酸ならびに／もしくはこれらのエステルのポリマーまたはコポリマー、ワックス、脂肪アルコール、ゼイン、シェラックまたはグルテンが含まれる。好適な保存剤には、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、アルファ－トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベンまたは重亜硫酸ナトリウムが含まれる。好適な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウムまたは滑石が含まれる。好適な時間遅延剤には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが含まれる。
本開示は、式（Ｉ’）および（Ｉ”）のプロドラッグにも関する。式（Ｉ’）または（Ｉ”）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲および精神内にある。「プロドラッグ」という用語は、最も広い意味で使用され、酵素的または加水分解的のいずれかで、ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換される誘導体を包含する。そのような誘導体は当業者に容易に想起され、例えば、遊離チオールもしくはヒドロキシ基がエステル、例えばホスホネート、スルホネートおよびカルボキシエステル、例えば酢酸エステルもしくはチオエステルに変換される化合物、または遊離アミノ基がアミド、例えばカルボキシ、ホスホネートもしくはスルホネートアミドに変換される化合物が挙げられるであろう。例えばエステルおよびアミドプロドラッグを調製するための、本発明の化合物をアシル化するための手順は、当該技術分野において周知であり、好適な触媒または塩基の存在下での、適切なカルボン酸無水物または塩化物を用いた化合物の処置が挙げられ得る。カルボン酸（カルボキシ）基のエステルも企図される。好適なエステル Ｃ１～６アルキルエステル；Ｃ１～６アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルまたはエトキシメチル；Ｃ１～６アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル；Ｃ３～８シクロアルコキシカルボニルＣ１～６アルキルエステル、例えば、１－シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３－ジオキソレン－２－オニルメチルエステル、例えば、５－メチル－１，３－ジオキソレン－２－オニルメチル；およびＣ１～６アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、１－メトキシカルボニルオキシエチル。アミノ官能基のプロドラッグには、アミド（例えば、Ａｄｖ．ＢｉｏＳｃｉ．、１９７９年、２０巻、３６９頁、Ｋｙｎｃｌ、Ｊ．らを参照されたい）、エナミン（例えば、Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７１年、６０巻、１８１０頁、Ｃａｌｄｗｅｌｌ、Ｈ．らを参照されたい）、シッフ塩基（例えば、米国特許第２，９２３，６６１号およびＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．、１９８１年、１９巻、１００４頁、Ｓｍｙｔｈ，Ｒ．らを参照されたい）、オキサゾリジン（例えば、Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、１９８３年、７２巻、１２９４頁、Ｊｏｈａｎｓｅｎ，Ｍ．らを参照されたい）、マンニッヒ塩基（例えば、Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９８０年、６９巻、４４頁、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．らおよびＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９５９年、８１巻、１１９８頁、Ｇｏｔｔｓｔｅｉｎ，Ｗ．らを参照されたい）、ヒドロキシメチル誘導体（例えば、Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ、１９８１年、７０巻、８５５頁、Ｂａｎｓａｌ，Ｐ．らを参照されたい）ならびにＮ－（アシルオキシ）アルキル誘導体およびカルバメート（例えば、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８０年、２３巻、４６９頁、Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８４年、２７巻、１０３７頁、Ｆｉｒｅｓｔｏｎｅ，Ｒ．ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９６７年、１０巻、９６０頁、Ｋｒｅｉｇｅｒ，Ｍ．ら、米国特許第５，６８４，０１８号およびＪ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８８年、３１巻、３１８～３２２頁、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．らを参照されたい）が含まれる。好適なプロドラッグの選択および調製のための他の従来の手順は、当該技術分野において公知であり、例えば、ＷＯ００／２３４１９；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８５年；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４２巻：３０９～３９６頁、Ｋ． Ｗｉｄｄｅｒ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９８５年；Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－ＬａｒｓｅｎおよびＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、第５章、１１３～１９１頁（１９９１年）；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻；１～３８頁（１９９２年）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻；２８５頁（１９８８年）、Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、ら；Ｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ、３２６９２（１９８４年）、Ｎ． Ｋａｋｅｙａら、ならびにＴｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ、第８章、３５２～４０１頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．、１９９２年に記載されている。
本開示の化合物の好適な薬学的に許容される塩には、これらに限定されるものではないが、薬学的に許容される無機酸の塩、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸、または薬学的に許容される有機酸の塩、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベネゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸、フェンジゾ酸、４－４’－メチレンビス－３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ｏ－（ｐ－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、４’－４”－ジヒドロキシトリフェニルメタン－２－カルボン酸および吉草酸が含まれ得る。塩基性塩には、これらに限定されるものではないが、薬学的に許容されるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムを用いて形成されるものが含まれる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル、または硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチルおよび硫酸ジエチルのような薬剤を用いて、四級化されてもよい。
態様、実施形態また実施例のいずれかにおける、本明細書で記載されている化合物のいずれかの薬学的に許容される塩の一例は、塩酸塩である。
本開示の化合物は、遊離化合物もしくは塩として、または溶媒和物として結晶形態であり得、両方の形態が本開示の範囲内であることが意図されている。「溶媒和物」という用語は、溶質、すなわち本開示の化合物の１つまたは複数の分子、および溶媒の１つまたは複数の分子により形成される複合体または凝集物を指す。好適な溶媒は、当業界で十分理解されており、例えば、水を含んで、すなわち水和物を形成し、また、通例の有機溶媒、例えばアルコール（ＭｅＯＨ、エタノール、イソプロパノール）および酢酸を含む。溶媒和の方法、例えば、適切な溶媒からの再結晶化は、当技術分野内で一般に公知である。
式（Ｉ’）のある化合物は、不斉中心を所有し得、したがって１つ超の立体異性体、例えば鏡像異性体およびジアステレオ異性体として存在することが可能であることも認識される。本発明は、したがって光学活性化合物、および１つまたは複数の不斉中心で実質的に純粋な異性体形態の化合物、例えば、約９０％ｅｅ超、例えば約９５％または９７％ｅｅまたは９９％ｅｅ超を有する鏡像異性体、ならびにラセミ混合物を含むそれらの異性体の混合物にも関する。そのような異性体は、例えば、キラル中間体を使用して不斉合成により調製され得、酵素または混合物は、従来の方法、例えばクロマトグラフィー、再結晶化または分割剤の使用により分割され得る。
本開示の化合物は、獣医学的組成物に使用するために提示されることもある。これらは、当業界で公知の任意の好適な手段により調製され得る。そのような組成物の例は以下に適合するものを含む：
経口投与、外用（例えば水性および非水性液剤または懸濁液剤を含む水薬）、錠剤、ボーラス剤、散剤、粒剤、家畜飼料と混和するためのペレット剤、舌に塗布するためのペースト剤；
非経口投与、例えば無菌液剤または懸濁液剤としての皮下、筋肉内または静脈内注射；
局所塗布、例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、ローション剤等。
以下の実施例は、本開示のいくつかの実施形態を例証する目的のために示されているが、以上に記載されている一般原則を限定すると解釈されるべきではない。
実施例１
１．５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシピコリンアミド（スキーム１）
Figure 2022542140000043
アセトン（６ｍＬ）および２５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（４ｍＬ）中のメチル５－アミノピコリネート（０．３８０ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アセトン（２ｍＬ）中のチオホスゲン（０．２３０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、メチル５－イソチオシアネートピコリネートをクリーム色半固体（０．３８７ｇ、８０％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.66 - 8.55 (m, 1H), 8.15 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.7 (C=O), 147.0 (CH), 145.3 (C), 141.5 (C), 133.2 (CH), 132.8 (C), 126.0 (CH), 53.3 (CH3).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．５２、ＭＳ ｍ／ｚ＝１９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
アセトン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－４’－クロロアセトフェノン（０．２０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．０９７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６ｈ撹拌した。反応混合物を次いで真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に再溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、橙色半固体（０．１４ｇ）に濃縮した。２－アジド－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オン（０．０９４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を次いで乾燥１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解し、メチル５－イソチオシアネートピコリネート（０．０８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃に１．５ｈ加熱した。混合物を次いで固体に濃縮し、ＤＣＭで粉砕し、メチル５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネートをクリーム色固体（０．０８９ｇ、７３％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H, NH), 8.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.9 (C=O), 155.5 (C), 143.8 (C), 139.5 (C), 138.9 (C), 138.5 (CH), 131.7 (C), 129.2 (CH), 126.6 (C), 126.0 (CH), 124.5 (CH), 123.4 (CH), 122.5 (CH), 52.0 (CH3).
Ｈ２Ｏ（０．７５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０３１ｇ、０．７４ｍｍｏｌ））を、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中のメチル５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．０８１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流温度で３．５ｈ加熱した。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にＮａＣｌ（０．５ｇ）を添加し、続いて１．０Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）を０℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸を黄色固体として得、これをＨ２Ｏから再結晶させた（０．６７ｇ、８６％収率）。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.87 (s, 1H, NH), 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.7 (C=O), 155.9 (C), 143.5* (C), 137.4 (CH), 131.6 (C), 129.1 (CH), 126.7* (C), 124.8 (CH), 124.4 (CH), 123.4 (CH), 123.0 (CH).
＊第四級炭素の共鳴重複
乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．０４０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（０．０２１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２ｈ撹拌した。この後、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０９０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１６ｈ撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、トルエン（２ｍＬ×３）で洗浄して、このプロセスを補助した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を次いで添加し、混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄した、灰色固体（０．０３５ｇ）を得、これを、ＤＣＭ中２５％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、Ｎ－（ベンジルオキシ）－５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミドを白色固体（０．０１７ｇ、３２％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H, NH), 11.02 (s, 1H, NH), 8.76 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (s, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 4.93 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.6 (C=O), 155.7 (C), 143.7 (C), 142.1 (C), 138.5 (C), 137.2 (CH), 136.0 (C), 131.8 (C), 129.2 (CH), 128.8 (CH), 128.3 (CH), 128.3 (CH), 126.6 (C), 124.5 (CH), 123.4 (CH), 123.4 (CH), 123.0 (CH), 77.1 (CH2).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．５８、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000044
ヘプタン（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３ １．０Ｍを、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（ベンジルオキシ）－５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．０４７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（３ｍＬ）中で懸濁し、室温で２０ｍｉｎ撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を褐色固体（０．０３０ｇ、８１％収率）として得た。Ｍｐ２６４～２６９℃ ｄｅｃ。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H, NH), 10.97 (s, 1H, OH), 8.96 (s, 1H, NH), 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.4 (C=O), 155.7 (C), 143.6 (C), 142.7 (C), 138.0 (C), 137.1 (CH), 131.6 (C), 129.1 (CH), 126.6 (C), 124.4 (CH), 123.4 (CH), 123.3 (CH), 122.6 (CH).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．７３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３２９．０［Ｍ－Ｈ］－。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＮ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３１．０５９２、実測値３３１．０５９３。
２．Ｎ－ヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム１）
（中間体Ａ － ２－アジド－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン）アジ化ナトリウム（２当量）を、アセトン（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（０．４００ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。アジド中間体の形成の際に、混合物を残留物に濃縮してから、ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を収集し、ａｑ．層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、２－アジド－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オンを橙色半固体（０．３２７ｇ、９５．３％収率）として得た。
乾燥１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の２－アジド－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（０．２７９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、メチル５－イソチオシアネートピコリネート（０．２５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．３２０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃に１．５ｈ加熱した。冷却の際に、混合物を固体に濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で粉砕し、メチル５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネートをオフホワイト固体（０．２５６ｇ、５８％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H, NH), 8.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.80 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.9 (C=O), 156.1 (C), 143.5 (C), 139.7 (C), 138.9 (C), 138.6 (CH), 131.4 (C), 127.1 (C), 126.2 (q, J = 3.9 Hz, CF3), 126.1 (CH), 125.3 (CH), 123.2*(CH), 122.8 (CH), 52.1 (CH3).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．９８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
＊ＣＨの共鳴重複（ピリジン環からのＣＨおよびオキサゾールからのＣＨ）
（中間体Ｂ － ５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸）Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０５２ｇ、１．２ｍｍｏｌ））を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流温度で３ｈ加熱した。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にＮａＣｌ（０．５ｇ）を添加し、続いて１．０Ｍ ＨＣｌ（ａｑ．）を０℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸を黄色固体として得、これをＨ２Ｏから再結晶させた（０．１２ｇ、８４％収率）。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 2H, OH, NH), 8.78 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.3 (C=O), 156.4 (C), 143.6 (C), 138.5 (C), 138.3 (CH), 131.6 (C), 127.6 (C), 127.3 (C), 126.3 (q, J = 3.7 Hz, CF3), 125.8 (CH), 125.4 (CH), 123.4* (CH), 123.2 (CH).
＊ＣＨの共鳴重複（ピリジン環からのＣＨおよびオキサゾールからのＣＨ）
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ（０．０２２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０３４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２ｈ撹拌した。この後、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．１１ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１６ｈ撹拌した。混合物を次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、灰色固体（０．０９２ｇ）に濃縮し、これを石油精（４ｍＬ）で粉砕し、Ｎ－（ベンジルオキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミドを白色固体（０．０２４ｇ、３９％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H, NH), 11.12 (s, 1H, NH), 8.77 (s, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 3H), 4.93 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.5 (C=O), 156.2 (C), 143.3 (C), 142.2 (C), 138.4 (C), 137.2 (CH), 136.0 (C), 131.5 (C), 128.7 (CH), 128.3 (CH), 128.2 (CH), 127.0 (C), 126.1 (q, J = 3.8 Hz, CF3), 125.3 (CH), 123.5 (CH), 123.1*(CH), 123.0 (CH), 77.1 (CH2).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．５８、ＭＳ ｍ／ｚ＝４５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
＊ＣＨの共鳴重複（ピリジン環からのＣＨおよびオキサゾールからのＣＨ）
Figure 2022542140000045
ヘプタン（０．３３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３ １．０Ｍを、乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＮ－（ベンジルオキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．０５０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で３ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（３ｍＬ）中で懸濁し、室温で２０ｍｉｎ撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を黄色固体（０．０２１ｇ、５３％収率）として得た。Ｍｐ１８４～１８８℃。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H, NH), 11.07 (s, 1H, OH), 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H, NH), 8.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.78 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.4 (C=O), 156.3 (C), 143.2 (C), 142.8 (C), 137.9 (C), 137.2 (CH), 131.5 (C), 127.3 (C), 126.1 (q, J = 3.9 Hz, CF3), 125.3 (CH), 123.5 (CH), 123.1* (CH), 122.6 (CH).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．６６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．０８５６、実測値３６５．０８５６。
＊ＣＨの共鳴重複（ピリジン環からのＣＨおよびオキサゾールからのＣＨ）
３．Ｎ’－ヒドロキシ－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ニコチンイミドアミド塩酸塩（スキーム２）
Figure 2022542140000046
ＴＨＦ（４ｍＬ）および２５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（５ｍＬ）中の６－アミノ－３－ピリジンカルボニトリル（０．３００ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のチオホスゲン（０．２１０ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、混合物を室温で０．５ｈ撹拌した。混合物を次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、暗褐色油状物に濃縮し、これを、１００％ＤＣＭで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、６－イソチオシアネートニコチノニトリルを薄褐色半固体（０．１１７ｇ、２９％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ153.3 (CH), 149.9 (C), 145.9 (C), 142.0 (CH), 119.5 (CH), 116.0 (C), 107.9 (C).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．１１、ＭＳ ｍ／ｚ＝１６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
乾燥１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の２－アジド－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（中間体Ａ）（０．０７４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、６－イソチオシアネートピコリノニトリル（０．０５２ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．０８５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃に１．５ｈ加熱した。冷却の際に、混合物を褐色固体に濃縮し、これをＤＣＭ（４ｍＬ）で粉砕し、６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ニコチノニトリルを白色固体（０．１１ｇ、１００％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H, NH), 8.74 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.82 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.2 (C), 154.3 (C), 152.3 (CH), 143.9 (C), 141.9 (CH), 131.3 (C), 126.1 (q, J = 3.9 Hz, CF3), 125.1 (CH), 123.3* (CH), 122.8 (C), 117.7 (C), 110.3 (CH), 101.2 (C).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．２４、ＭＳ ｍ／ｚ＝１２９．０［Ｍ－Ｈ］－。
＊ ２つのＣＨの共鳴重複（ピリジン環からのＣＨおよびオキサゾール環からのＣＨ）
Figure 2022542140000047
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ニコチノニトリル（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＮＨ２．ＨＣｌ（０．０４２ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０８５ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流温度で１６ｈ加熱した。冷却の際に、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、クリーム色固体（０．０４５ｇ）を得た。この材料を、次いでＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中で希釈することにより塩処理し、１，４－ジオキサン（０．０３０ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを添加し、室温で１６ｈ撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で洗浄し、黄色固体（０．０２７ｇ）を得、これを、ＡＡ ３０－１００Ｂ溶媒系ＲＰ－ＨＰＬＣを使用してさらに精製して、表題化合物を淡黄色固体（０．０１２ｇ、２２％収率）として得た。Ｍｐ２５７～２６１℃。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H, NH), 9.77 (s, 1H, OH), 8.58 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 6.04 (s, 2H, NH2). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.7 (C), 154.3 (C), 146.0* (CH), 143.7 (C), 137.4 (CH), 131.4† (C), 126.1 (q, J = 3.7 Hz, CF3), 125.6 (C), 125.1 (CH), 123.3‡ (CH), 122.9 (C).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝４．９１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ－Ｈ］－。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６４．１０１６、実測値３６４．１０１２。
＊欠落している共鳴：ＣＨシグナルは、ＨＳＱＣを使用して見出された１３Ｃ ＮＭＲによればシグナルノイズ比を下回る
†第四級炭素の共鳴重複
‡ＣＨの共鳴重複（－ＣＦ３で置換されている環）
４．Ｎ－（６－（ヒドロキシアミノ）ピリジン－３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（スキーム３）
Figure 2022542140000048
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）および２５％ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（１．５ｍＬ）中の６－ニトロピリジン－３－アミン（０．０５０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ニートチオホスゲン（０．０３０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を室温で１６ｈ撹拌した。この後、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、５－イソチオシアネート－２－ニトロピリジンをクリーム色固体（０．０５１ｇ、７９％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 3.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 153.4 (C), 145.8 (CH), 143.4 (C), 135.6 (CH), 135.5 (C), 119.3 (CH).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．４３、ＭＳ ｍ／ｚ＝１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン中の２－アジド－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（中間体Ａ）（０．４２５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、５－イソチオシアネート－２－ニトロピリジン（０．３３６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．４８６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃に１．５ｈ加熱した。冷却の際に、混合物を暗褐色固体に濃縮し、これをＤＣＭ（５ｍＬ）で粉砕し、Ｎ－（６－ニトロピリジン－３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミンを褐色固体（０．４３２ｇ、６７％収率）として得た。Ｍｐ３１９～３２４℃。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H, NH), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.83 (s, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.7 (C), 149.9 (C), 143.9 (C), 141.1 (C), 136.7 (CH), 131.3 (C), 127.7 (C), 126.2 (q, J = 3.8 Hz, CF3), 125.2 (CH), 124.9 (CH), 123.4* (CH), 120.0 (CH).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．９６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１．０７００、実測値３５１．０７０３。
＊共鳴の重複（－ＣＦ３で置換されている環）
Figure 2022542140000049
Ｐｄ／Ｃ１０％（０．０２５ｇ）を、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中のＮ－（６－ニトロピリジン－３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．０４０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を真空下に置き、Ｈ２×３でフラッシュして、一切の酸素を除去した。反応混合物を次いで、Ｈ２ガス下で、室温で１６ｈ撹拌した。この後、溶液を、ｃｅｌｉｔｅを通して濾過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、薄褐色固体（０．０２８ｇ）に濃縮し、これをＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で粉砕し、表題化合物をクリーム色固体（０．０１１ｇ、２９％収率）として得た。Ｍｐ２１２～２１５℃。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H, NH), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H, NH), 8.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H, OH), 8.34 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.76 (ABq, J = 8.7 Hz, 4H), 7.66 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.9 (C), 157.7 (C), 142.4 (C), 136.8 (CH), 131.8 (C), 128.9 (C), 127.6 (CH), 126.0 (q, J = 3.9 Hz, CF3), 125.6 (CH), 122.9 (C), 122.6* (CH), 107.4 (CH).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝４．８９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３７．０９０７、実測値３３７．０９０５。
＊共鳴の重複（－ＣＦ３で置換されている環）
５．５－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキシミドアミド（スキーム４、Ｘ＝Ｈ）
Figure 2022542140000050
Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．０００ｇ、５２．５９８ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加し、混合物を１６ｈ還流させた。冷却の際に、ヒドラジン一水和物（７３．７００ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。溶液を次いで減圧下で濃縮した。氷水を添加し、生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、４－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを白色結晶性固体（０．８４７ｇ、７８．９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 150.1, 132.4, 129.2, 121.2, 120.6.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．２９、ＭＳ ｍ／ｚ＝２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
チオホスゲン（１．１当量）を、トルエン（４０ｍＬ）中の５－アミノピコリノニトリル（１．０００ｇ、８．３９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を還流温度で２ｈ加熱した。揮発性物質を次いで真空で除去し、残留物を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に再溶解した。溶液に４－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１当量）を次いで添加し、混合物を室温で１６ｈ撹拌した。ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．２当量）を次いで添加し、混合物を６０℃で２ｈ加熱した。冷却の際に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５ｈ撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを黄色固体（１．１６５ｇ、８６．１％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.93, 158.24, 140.94, 139.00, 130.40, 127.70, 127.07, 126.93, 125.08, 124.09, 118.32.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．３８１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000051
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０７６ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ（２．５当量）およびＥｔ３Ｎ（２．５当量）の溶液を、還流温度に４ｈ加熱した。反応が完了したら、粗物質を、９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ溶媒系で分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＴＦＡおよびＡＣＮを、回転蒸発を通して、またＨ２Ｏを、フリーズドライヤーの使用を通して除去し、表題化合物を白色固体（０．０３６ｇ、４３．１％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ165.77, 164.00, 159.82, 159.69, 157.60, 143.84, 138.49, 137.54, 137.44, 127.29, 126.67, 126.52, 126.45, 125.17, 125.17, 124.22, 122.80, 122.46.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝４．９２６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．０９７、実測値３６５．０９６８。
６．５－（（５－［３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシピリジン－２－カルボキシミドアミド（スキーム４、Ｘ＝Ｆ）
Ｈ２ＳＯ４（０．２７０ｍＬ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０００ｇ、４．８０５ｍｍｏｌ）に０℃で滴下添加し、混合物を１６ｈ還流させた。冷却の際に、ヒドラジン一水和物（６．７３０ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。溶液を次いで減圧下で濃縮した。氷水を添加し、生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを白色結晶性固体（０．８６９ｇ、８１．４％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 4.15 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 150.1, 132.4, 129.2, 121.2, 120.6.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．００３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
チオホスゲン（１．１当量）を、トルエン（８ｍＬ）中の５－アミノ－２－ピリジンカルボニトリル（０．１３４ｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を還流温度に２ｈ加熱した。揮発性物質を次いで真空で除去し、残留物を乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）に再溶解した。溶液に、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１当量）を次いで添加し、混合物を室温で１６ｈ撹拌した。ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．２当量）を次いで添加し、混合物を６０℃で２ｈ加熱した。冷却の際に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５ｈ撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）で洗浄し、５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを黄色固体（０．２７７ｇ、７０．５％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 2H), 7.96 (dd, J = 15.6, 9.9 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 174.82, 160.05, 140.90, 138.76, 130.27, 130.06, 129.35, 125.17, 124.06, 122.69, 118.22, 114.62, 114.40.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．５２３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000052
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．５当量）およびＥｔ３Ｎ（２．５当量）の溶液を還流温度に４ｈ加熱した。反応が完了したら、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物を白色固体（０．０２８ｇ、２６．９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (m, 3H), 5.80 (s, 2H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.19, 157.77, 156.38, 149.26, 143.85, 137.19, 135.44, 129.84, 128.86, 124.62, 123.62, 122.11, 120.92, 119.84, 114.10, 113.87.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．３１９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１Ｆ４Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８３．０８７４、実測値３８３．０８７５。
７．１－ヒドロキシ－４－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）－１，２－ジヒドロピリジン－２－オン（スキーム５）
Figure 2022542140000053
Ｈ２Ｏ２．尿素（２当量）を、乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリジン（２．０００ｇ、１３．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。０℃に冷却の際に、乾燥ＤＣＭ中のＴＦＡＡ（２当量）の溶液を滴下添加し、混合物を室温で５ｈ撹拌した。反応混合物をｓａｔ．ＮａＳ２Ｏ３（１５ｍＬ）で希釈し、室温で０．５ｈ撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、クリーム色半固体に濃縮した。固体を次いでＤＣＭ中５％ＥｔＯＨで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、黄色結晶性固体（２．０６８ｇ、９３．３％収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29-8.23 (m, 1H), 7.51 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.1, 2.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 142.9, 140.9, 131.4, 127.0, 124.5.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝１．８８。ＭＳ ｍ／ｚ １６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
シクロヘキサン（１．１当量）中ｎ－ＢｕＬｉ２．３７Ｍを、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジルアルコール（１．５当量）の溶液に、Ｎ２下で、０℃で滴下添加し、混合物をこの温度で１０ｍｉｎ撹拌した。混合物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，４－ジクロロピリジン－１－オキシド（０．４４８ｇ、２．７３２ｍｍｏｌ）の溶液中に一滴ずつ移し、混合物を０℃で１５ｍｉｎ撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、橙色がかったクリーム色半固体に濃縮した。固体をＤＣＭ中２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、白色結晶性固体（１．２８２ｇ、８８．４％収率）を得たが、これは、－２０℃で保存すべきである。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ157.87, 140.34, 134.09, 132.80, 128.99, 128.96, 127.75, 118.71, 112.02, 72.82.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝２．９７５、ＭＳ ｍ／ｚ＝２３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
トルエン（１０ｍＬ）中の２－（ベンジルオキシ）－４－クロロピリジン－１－オキシド（１．２８２ｇ、５．４４０ｍｍｏｌ）の溶液を、１００℃で３ｈ加熱した。溶媒を、次いで回転蒸発を通して除去した。残留固体を、ＤＣＭ中１０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、１－（ベンジルオキシ）－４－クロロピリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色結晶性固体（０．６２０ｇ、４８．３％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (m, 5H), 7.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.92 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157.66, 145.80, 136.66, 133.36, 130.16, 129.61, 128.90, 121.10, 106.10, 78.65.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．２２２、ＭＳ ｍ／ｚ＝２５７．８［Ｍ＋Ｎａ］＋。
ＮａＮ３（３当量）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－４－クロロピリジン－２－オン（０．５００ｇ、２．１２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶液を次いで８０℃で２８ｈ加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。生じた混合物を蒸留水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ａｑ．層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。ａｑ．層を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でゆっくり中和し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を収集し、ＭｇＳＯ４で脱水し、クリーム色半固体に濃縮した。固体をＥｔＯＡｃ中１％Ｅｔ３Ｎで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、４－アミノ－１－（ベンジルオキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを黄色結晶性固体（０．２２０ｇ、４２．８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.30 (m, 5H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.52 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.97, 155.23, 136.24, 134.18, 130.09, 129.16, 128.69, 97.51, 97.00, 78.58, 40.96.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝２．９２０、ＭＳ ｍ／ｚ＝２１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
チオホスゲン（１．２当量）を、乾燥トルエン（５ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－４－アミノ－２－ピリジン－２－オン（０．２００ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下添加した。溶液を次いで還流温度で２ｈ加熱した。反応の進展を１Ｈ ＮＭＲによりモニターした。２ｈ後、出発材料は完全に消失し、新たな生成物が、１Ｈ ＮＭＲにより確認されるように形成された。トルエンおよびチオホスゲンを真空で除去し、残留物を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解した。溶液に次いで４－（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（１当量）を添加し、混合物を室温で１６ｈ撹拌した。ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．２当量）を次いで添加し、混合物を６０℃に２ｈ加熱した。冷却の際に、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で０．５ｈ撹拌した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、１－（ベンジルオキシ）－４－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを褐色固体（０．１７６ｇ、４２．９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 6.6, 3.1 Hz, 2H), 7.44 -7.40 (m, 3H), 6.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．３５９、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000054
ＢＢｒ３（１０当量）を、乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－４－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．０８０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、０℃で滴下添加した。反応を室温で３０ｈ撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を次いでフラスコ中に注いで、ＢＢｒ３をクエンチし、混合物を２ｈ撹拌した。粗物質を、９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ溶媒系で分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＴＦＡおよびＡＣＮを、回転蒸発を通して、またＨ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体（０．０１５ｇ、２９．０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.7, 2.9 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝６．００９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３９．０７００、実測値３３９．０６９７。
８．５－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキシミドアミド（スキーム６）
Figure 2022542140000055
（中間体Ｃ － ５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル）乾燥１，４－ジオキサン（中間体Ａ）（１０ｍＬ）中の２－アジド－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オンの溶液に、５－イソチオシアネートピコリノニトリル（１．１５当量）およびＰＰｈ３（１．１５当量）を添加し、混合物を９５℃で２０ｍｉｎ加熱した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物を、トルエン中３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを黄色結晶性固体（０．３８０ｇ、６６．９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (br s, 4H), 7.82 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.6, 150.1, 132.4, 129.2, 121.2, 120.6.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝６．０７９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ－Ｈ］－。
Figure 2022542140000056
Ｅｔ３Ｎ（２．５当量）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０８０ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（２．５当量）の溶液に添加し、混合物を還流温度で４ｈ加熱した。反応が完了したら、溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。ａｑ．層を次いで収集し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、黄色固体に濃縮した。粗生成物を次いで再溶解し、ＥｔＯＨ中で再結晶し、表題化合物を黄色結晶性固体（０．０３６ｇ、４０．９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.89 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.76 (s, 1H), 5.76 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．９３５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６４．１０２５、実測値３６４．１０１６。
９．５－（［４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］アミノ）－Ｎ－ヒドロキシピリミジン－２－カルボキサミド（スキーム７）
Figure 2022542140000057
チオ尿素（６．８４１ｇ、８９．８７１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（４－クロロフェニル）エタン－１－オン（２．０００ｇ、７．４８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流温度に１６ｈ加熱した。冷却の際に、混合物を真空下で濃縮した。混合物を次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄して、４－（４－クロロフェニル）チアゾール－２－アミンを淡黄色固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.08 (s, 2H), 7.03 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ168.44, 148.65, 133.78, 131.62, 128.53, 127.28, 102.38.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．１１２、ＭＳ ｍ／ｚ＝２１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋ管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）、キサントホス（０．０６当量）、５－（４－クロロフェニル）チアゾール－２－アミン（１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（微粉末、１．４当量）、メチル５－ブロモピリミジン－２－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。混合物を脱気し、Ｎ２排出および再充填３サイクルを慎重に施した後で、Ｈ２Ｏ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。これを次いで密閉し、１４０℃で油浴に浸した。１５ｈ後、混合物を冷却し、濾過した。沈殿物（ｐｒｅｃｉｔｉｐａｔｅ）をＨ２Ｏ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）で洗浄し、メチル５－（（４－（４－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキシレートを灰色固体（０．１３ｇ、５４．２％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 9.32 (s, 2H), 8.18 - 7.91 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 2H), 3.88 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.19, 155.43, 148.43, 144.37, 144.35, 137.93, 135.93, 134.84, 128.11, 127.79, 125.72, 125.57, 122.90, 52.49.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．６４６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４４．８［Ｍ－Ｈ］－。
Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル５－（（４－（４－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．２００ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３ｈ還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン（３ｍＬ）を添加し、続いて６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で洗浄し、５－（（４－（４－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボン酸を黄色固体（０．１８０ｇ、９３％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 9.32 (s, 2H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.70, 162.20, 149.48, 144.77, 137.53, 133.34, 132.79, 129.29, 127.95, 106.81.
塩化オキサリル（２．５当量）を、乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１滴）中の５－（（４－（４－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボン酸（０．１００ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、混合物を室温で３ｈ撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を乾燥ＤＣＭに再溶解する。Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５当量）およびＤＩＰＥＡ（５当量）を添加し、混合物を室温でさらに１６ｈ撹拌した。完了したら、すべての揮発性物質を減圧下で除去する。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を次いで添加した。生じた沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（ベンジルオキシ）－５－（（４－（４－クロロフェニル）チアゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキサミドを淡黄色固体（０．０６２ｇ、９０．４％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 11.11 (s, 1H), 9.31 (s, 2H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 4.95 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．６４６、ＭＳ ｍ／ｚ＝４３５．８［Ｍ－Ｈ］－。粗物質を、次のステップで、さらなる精製なしで使用した。
Figure 2022542140000058
ヘプタン（３当量）中のＢＢｒ３ １．０Ｍを、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（ベンジルオキシ）－５－（［４－（４－クロロフェニル）－１，３－チアゾール－２－イル］アミノ）ピリミジン－２－カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（３ｍＬ）中で懸濁し、室温で２０ｍｉｎ撹拌した。粗物質を、９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ溶媒系で分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＴＦＡおよびＡＣＮを、回転蒸発を通して、またＨ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体（０．０１５ｇ、３１．２％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 9.12 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．２３６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ５Ｏ２Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４８．０３１１、実測値３４８．０３６６。
１０．Ｎ－ヒドロキシ－６－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－３－カルボキサミド（スキーム８）
Figure 2022542140000059
ｎ－ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中２．１７Ｍ）（１．２当量）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（１．２当量）の溶液に０℃で滴下添加し、混合物をこの温度で１ｈ撹拌した。４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．９３０ｍＬ、２８．７１６ｍｍｏｌ）を次いで添加し、混合物を室温で１６ｈ撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を次いでＭｇＳＯ４で脱水し、黄色液体に濃縮した。粗物質を、１００％ヘキサンで溶出するシリカゲル上でクロマトグラフにかけ、（Ｅ）－１－（２－メトキシビニル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを無色液体（５．４３０ｇ、７７．９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
（中間体Ｄの合成 － ５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン）ＮＢＳ（１．１当量）を、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）および１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中の（Ｅ）－１－トリフルオロメチル－４－（２－メトキシビニル）ベンゼン（５．０００ｇ、２４．７３０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、混合物を室温で１ｈ撹拌した。尿素（１当量）を次いで添加し、混合物を７０℃で１６ｈ加熱した。冷却の際に、揮発性物質を減圧下で除去し、混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）でクエンチした。沈殿物を次いで濾過し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄して、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミンを白色固体（３．２００ｇ、５６．７％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.06 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．３３１、ＭＳ ｍ／ｚ＝２２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋ管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）、キサントホス（０．０６当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（微粉末、１．４当量）、メチル５－ブロモピリミジン－２－カルボキシレート（０．２５０ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。混合物を脱気し、Ｎ２排出および再充填３サイクルを慎重に施した後で、Ｈ２Ｏ（０．０２１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。これを次いで密閉し、１４０℃の油浴に浸した。１５ｈ後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ａｑ．層を次いでＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ：トルエン＝１：１）上でクロマトグラフにかけて、メチル５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキシレートを白色固体（０．２１ｇ、５０．０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 2H), 7.77 (s, 4H), 7.75 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.29, 147.65, 144.76, 143.29, 131.51, 126.06, 126.03, 125.43, 123.02, 52.37.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．５２３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量）を、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中のメチル５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．１２５ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３ｈ還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン（２ｍＬ）を添加し、続いて６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボン酸を黄色固体（０．１２０ｇ、９９．８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 7.83 (s, 5H). LCMS Rf (分) = 3.660. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.21, 155.68, 149.71, 144.45, 143.78, 135.52, 131.30, 127.48, 127.16, 126.11, 126.07, 125.52, 125.21, 123.21, 122.82.ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボン酸（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、無水ＨＯＢｔ（１．２当量）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．３当量）の溶液を室温で２ｈ撹拌した。Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５当量）およびＥｔ３Ｎ（５当量）を次いで添加し、混合物を室温でさらに１６ｈ撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、トルエン（３×２ｍＬ）で洗浄して、このプロセスを補助した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を次いで添加し、混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎ－（ベンジルオキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキサミドを褐色固体（０．０８０ｇ、６１．７％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 7.83 (s, 5H), 7.62 - 7.20 (m, 5H), 4.94 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．５５１、ＭＳ ｍ／ｚ＝４５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000060
ヘプタン（３当量）中のＢＢｒ３ １．０Ｍを、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（ベンジルオキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（３ｍＬ）中で懸濁し、室温で２０ｍｉｎ撹拌した。粗物質を、９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ溶媒系で分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＴＦＡおよびＡＣＮを、回転蒸発を通して、またＨ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体（０．０２３ｇ、４７．９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 7.83 (s, 4H), 7.82 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ160.40, 156.27, 151.38, 144.86, 144.15, 135.68, 131.80, 127.60, 126.61, 126.01, 125.76, 123.65, 123.31, 40.63, 40.42.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．５１３ ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６６．０８０９、実測値３６６．０８０７。
１１．Ｎ－ヒドロキシ－６－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（スキーム９）
Figure 2022542140000061
塩化オキサリル（１当量）を、乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１滴）中の６－クロロ－３－ピリダジンカルボン酸（１．０００ｇ、６．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、混合物をこの温度で１ｈ撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を乾燥ＤＣＭに再溶解した。ＭｅＯＨ（１当量）を添加し、混合物を室温でさらに１ｈ撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、メチル６－クロロピリダジン－３－カルボキシレートを白色固体（０．９６０ｇ、８８．２％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋ管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、キサントホス（０．３当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（微粉末、１．４当量）、メチル６－クロロピリダジン－３－カルボキシレート（０．２００ｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。混合物を脱気し、Ｎ２排出および再充填３サイクルを慎重に施した後で、Ｈ２Ｏ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。これを次いで密閉し、１４０℃の油浴に浸した。１５ｈ後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ａｑ．層を次いでＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ：トルエン＝１：１）上でクロマトグラフにかけて、メチル６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシレートを白色固体（０．２８ｇ、６６．３％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 4H), 7.75 (s, 1H), 3.90 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．９０７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル６－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３ｈ還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン（２ｍＬ）を添加し、続いて６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸を黄色固体（０．１３０ｇ、９６．６％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (s, 5H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．７９７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．８［Ｍ－Ｈ］－。
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸（０．０８０ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、無水ＨＯＢｔ（１．１当量）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．３当量）の溶液を室温で２ｈ撹拌した。この後、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５当量）およびＥｔ３Ｎ（５当量）を添加し、混合物を室温でさらに１６ｈ撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、トルエン（２ｍＬ×３）で洗浄して、このプロセスを補助した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を次いで添加し、混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎ－（ベンジルオキシ）－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドを褐色固体（０．０９０ｇ、８６．５％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.35 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.85 (s, 4H), 7.60-7.14 (m, 5H), 4.98 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.71, 144.42, 136.27, 131.78, 129.27, 128.75, 128.29, 128.03, 126.58, 125.99, 125.40, 123.76, 123.29, 77.61.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．８７９、ＭＳ ｍ／ｚ＝４５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000062
ヘプタン（３当量）中ＢＢｒ３ １．０Ｍを、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（ベンジルオキシ）－６－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．０９０ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で滴下添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（３ｍＬ）中で懸濁し、室温で２０ｍｉｎ撹拌した。粗物質を、９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ溶媒系で分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＴＦＡおよびＡＣＮを、回転蒸発を通して、またＨ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体（０．０３１ｇ、４２．９％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 11.69 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 4H), 7.84 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.59, 156.64, 144.35, 131.79, 128.16, 128.01, 127.69, 126.55, 126.00, 125.34, 123.76, 123.30.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．５０１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６６．０８１１、実測値３６６．０８０９。
１２．Ｎ－ヒドロキシ－５－（（４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキサミド（スキーム１０）
Figure 2022542140000063
（中間体Ｅ合成 － ４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン）尿素（１２当量）を、ＡＣＮ（３０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（３．０００ｇ、１１．２３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を還流温度に１６ｈ加熱した。冷却の際に、混合物を真空下で濃縮した。混合物を次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄して、４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミンを淡黄色固体（２．２００ｇ、８５．８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 5.09 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．３５９、ＭＳ ｍ／ｚ＝２２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋ管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）、キサントホス（０．０６当量）、（４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミン（１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（微粉末、１．４当量）、メチル５－ブロモピリミジン－２－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。混合物を脱気し、Ｎ２排出および再充填３サイクルを慎重に施した後で、Ｈ２Ｏ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。これを次いで密閉し、１４０℃の油浴に浸した。１５ｈ後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ａｑ．層を次いでＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ：トルエン＝１：１）上でクロマトグラフにかけて、メチル５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキシレートを白色固体（０．１８ｇ、７１．５％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.19, 155.43, 148.43, 144.37, 144.35, 137.93, 135.93, 134.84, 128.11, 127.79, 125.72, 125.57, 122.90, 52.49.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．５１７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量）を、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）中のメチル５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３ｈ還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン（２ｍＬ）を添加し、続いて６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボン酸を黄色固体（０．１５０ｇ、９７．０％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 8.50 (s, 2H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.87, 155.92, 139.61, 138.92, 138.45, 137.90, 135.03, 125.93, 125.67, 125.53, 122.50, 64.11, 52.06, 52.04.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．８１１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．９［Ｍ－Ｈ］－。
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボン酸（０．１００ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、無水ＨＯＢｔ（１．２当量）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．３当量）の溶液を室温で２ｈ撹拌した。この後、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５当量）およびＥｔ３Ｎ（５当量）を添加し、混合物を室温でさらに１６ｈ撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、トルエン（２ｍＬ×３）で洗浄して、このプロセスを補助した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を次いで添加し、混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎ－（ベンジルオキシ）－５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキサミドを褐色固体（０．１１ｇ、８４．６％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57-7.30 (m, 5H), 4.95-4.86 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.82, 155.60, 150.06, 144.24, 137.88, 135.84, 135.64, 134.87, 131.15, 128.73, 128.27, 128.24, 128.08, 127.76, 125.71, 125.48, 122.90, 77.02, 45.64, 8.61.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．８７９、ＭＳ ｍ／ｚ＝４５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000064
ヘプタン（３当量）中ＢＢｒ３ １．０Ｍを、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（ベンジルオキシ）－５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキサミド（０．１１０ｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（３ｍＬ）中で懸濁し、室温で２０ｍｉｎ撹拌した。粗物質を、９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ溶媒系で分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＴＦＡおよびＡＣＮを、回転蒸発を通して、またＨ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体（０．０３５ｇ、３９．７％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.44, 156.18, 151.31, 145.71, 144.76, 138.39, 135.81, 135.41, 131.59, 128.58, 128.26, 126.26, 126.22, 125.99, 123.39.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．５７１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６６．０８０９、実測値３６６．０８０３。
１３．Ｎ－ヒドロキシ－６－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（スキーム１１）
Figure 2022542140000065
塩化オキサリル（１当量）を、乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（１滴）中の６－クロロ－３－ピリダジンカルボン酸（１．０００ｇ、６．３０８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、混合物をこの温度で１ｈ撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を乾燥ＤＣＭに再溶解した。ＭｅＯＨ（１当量）を添加し、混合物を室温でさらに１ｈ撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を次いでＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮して、メチル６－クロロピリダジン－３－カルボキシレートを白色固体（０．９６０ｇ、８８．２％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋ管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）、キサントホス（０．０６当量）、４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｅ）（１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（微粉末、１．４当量）、メチル６－クロロピリダジン－３－カルボキシレート（０．２５０ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。混合物を脱気し、Ｎ２排出および再充填３サイクルを慎重に施した後で、Ｈ２Ｏ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。これを次いで密閉し、１４０℃の油浴に浸した。１５ｈ後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ａｑ．層を次いでＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ：トルエン＝１：１）上でクロマトグラフにかけて、メチル６－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシレートを白色固体（０．２７ｇ、５１．２％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 3.94 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 137.86, 134.86, 131.60, 130.00, 128.14, 127.82, 125.69, 125.58, 122.90, 52.57, 39.52.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．４９６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル６－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシレート（０．２５０ｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３ｈ還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン（２ｍＬ）を添加し、続いて６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、６－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸を黄色固体（０．２４０ｇ、９９．８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 138.33, 135.38, 131.97, 130.56, 130.40, 128.77, 128.60, 128.28, 127.97, 126.15, 126.12, 126.05, 123.36.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．７４２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボン酸（０．２２０ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）、無水ＨＯＢｔ（１．２当量）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．３当量）の溶液を室温で２ｈ撹拌した。この後、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５当量）およびＥｔ３Ｎ（５当量）を添加し、混合物を室温でさらに１６ｈ撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、トルエン（２ｍＬ×３）で洗浄してこのプロセスを補助した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を次いで添加し、混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎ－（ベンジルオキシ）－６－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミドを褐色固体（０．２０ｇ、６９．９％収率）。）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 4.98 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.71, 144.42, 136.27, 131.78, 129.27, 128.75, 128.29, 128.03, 126.58, 125.99, 125.40, 123.76, 123.29, 77.61.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．８５２、ＭＳ ｍ／ｚ＝４５５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000066
ヘプタン（３当量）中のＢＢｒ３ １．０Ｍを、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（ベンジルオキシ）－６－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．１８０ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（３ｍＬ）中で懸濁し、室温で２０ｍｉｎ撹拌した。粗物質を、９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ溶媒系で分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＴＦＡおよびＡＣＮを、回転蒸発を通して、またＨ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体（０．０５０ｇ、３４．６％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．３８６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６６．０８０９、実測値３６６．０８２６。
１４．Ｎ－ヒドロキシ－５－（（４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム１２）
Figure 2022542140000067
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋ管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）、キサントホス（０．０６当量）、４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｅ）（１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（微粉末、１．４当量）、メチル５－ブロモピコリネート（０．２５０ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。混合物を脱気し、Ｎ２排出および再充填３サイクルを慎重に施した後で、Ｈ２Ｏ（１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。これを次いで密閉し、１４０℃の油浴に浸した。１５ｈ後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄した。ａｑ．層を次いでＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。粗生成物を減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ：トルエン＝１：１）上でクロマトグラフにかけて、メチル５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネートを白色固体（０．２１ｇ、４９．８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.22, 155.55, 149.46, 144.33, 137.96, 135.69, 135.68, 134.91, 131.18, 125.74, 125.57, 125.55.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．９０７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．１８０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３ｈ還流させた。揮発性物質を真空で除去し、懸濁液にブライン（２ｍＬ）を添加し、続いて６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で滴下添加した。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸を黄色固体（０．２４０ｇ、９９．８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.27, 156.47, 146.55, 140.97, 139.20, 138.93, 138.75, 138.55, 138.36, 135.52, 131.28, 130.57, 128.94, 128.51, 128.19, 127.61, 127.05, 126.17, 125.99, 123.77, 123.39, 123.16.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．５７８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．１１０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）、無水ＨＯＢｔ（１．２当量）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（１．３当量）の溶液を室温で２ｈ撹拌した。この後、Ｏ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（５当量）およびＥｔ３Ｎ（５当量）を添加し、混合物を室温でさらに１６ｈ撹拌した。ＤＭＦを真空で除去し、トルエン（２ｍＬ×３）で洗浄して、このプロセスを補助した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を次いで添加し、混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌したままにした。生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびヘキサン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎ－（ベンジルオキシ）－５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミドを褐色固体（０．１４ｇ、９７．８％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51-7.24 (m, 5H), 4.94 (d, J = 3.0 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.01, 156.54, 142.58, 138.98, 138.35, 137.52, 136.46, 129.20, 128.75, 126.20, 125.97, 123.85, 123.39, 77.56, 77.51.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝４．０４３、ＭＳ ｍ／ｚ＝４５４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000068
ヘプタン（３当量）中のＢＢｒ３ １．０Ｍを、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（ベンジルオキシ）－５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．１２０ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（３ｍＬ）中で懸濁し、室温で２０ｍｉｎ撹拌した。粗物質を、９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ溶媒系で分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＴＦＡおよびＡＣＮを、回転蒸発を通して、またＨ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体（０．０２９ｇ、３０．１％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.41, 156.15, 142.74, 140.13, 138.08, 137.86, 137.02, 135.10, 130.66, 130.09, 129.27, 128.02, 127.70, 125.73, 125.69, 125.47, 123.37, 122.92, 122.50, 39.52.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．９０８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．０８５６、実測値３６５．０８６１。
１５．Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－スルホンアミド（スキーム１３）
Figure 2022542140000069
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２９．２２７ｇ、８９．７０４ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（１０．５１１ｍＬ、８９．７０４ｍｍｏｌ）の溶液を１５ｍｉｎ撹拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，５－ジブロモピリジン（５．０００ｇ、２５．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２－（ベンジルチオ）－５－ブロモピリジンを得、これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 5H), 7.05 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．９５６。ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋ管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３２７ｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．６２０ｇ、１．０７１ｍｍｏｌ）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（０．９７７ｇ、４．２８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（微粉末、１．０６１ｇ、４．９９７ｍｍｏｌ）、２－（ベンジルチオ）－５－ブロモピリジン（１．０００ｇ、３．５６９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を入れた。混合物を脱気し、Ｎ２排出および再充填３サイクルを慎重に施した後で、Ｈ２Ｏ（０．０１８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。これを次いで密閉し、１４０℃の砂浴に浸した。１５ｈ後、揮発性物質を蒸発させた。混合物を次いで濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、１０％エチルキサントゲン酸カリウム溶液（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、Ｎ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミンを灰色固体（０．５６ｇ、４３．１％収率）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.42 - 7.20 (m, 5H), 4.38 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.79, 149.31, 142.84, 138.50, 138.23, 133.20, 131.60, 128.81, 128.36, 128.27, 127.04, 126.94, 126.72, 126.04, 126.01, 125.57, 125.38, 125.06, 122.10, 33.97.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．９０７、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
塩化スルフリル（０．１８５ｇ、２．２９３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のＮ－（６－（ベンジルチオ）ピリジン－３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．１４０ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物をゆっくり室温に温め、Ｎ２下で３０ｍｉｎ撹拌した。灰色懸濁液は、ＳＯ２Ｃｌ２を徐々に添加するにつれて、再度灰色懸濁液に戻るまでの間、黄色になる。塩化スルホニルが形成された後で、溶媒を完全に蒸発させた。混合物を次いでＤＣＭ（２ｍＬ）に再溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．２８５ｍＬ、０．７４２ｍｍｏｌ）およびＯ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルヒドロキシルアミン（０．０６６ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を懸濁液中に添加し、混合物を室温で２ｄ撹拌した。完了したら、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄した。粗物質（Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－スルホンアミド）を、次のステップでさらなる精製なしで使用した（０．０６２ｇ、３５．４％収率）。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 2H), 7.01 - 6.83 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．６６０、ＭＳ ｍ／ｚ＝５３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000070
Ｎ－［（４－メトキシベンジル）オキシ］－Ｎ－メチル－５－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－スルホンアミドを、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の１０％トリエチルシランに溶解した。混合物を室温で４ｈ撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、淡黄色固体を得た。粗物質を、分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＴＦＡおよびＡＣＮを、回転蒸発を通して、またＨ２Ｏを、フリーズドライヤーの使用を通して除去し、表題化合物を白色固体（０．０４０ｇ、８３．２％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) 11.39 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.82 (s, 1H), 2.95 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝６．１１４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１５．０６８２、実測値４１５．０６８７。
１６．ｒａｃ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－スルホンアミド（スキーム１４）
Figure 2022542140000071
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（２９．２２７ｇ、８９．７０４ｍｍｏｌ）およびベンジルメルカプタン（１０．５１１ｍＬ、８９．７０４ｍｍｏｌ）の溶液を１５ｍｉｎ撹拌した。ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２，５－ジブロモピリジン（５．０００ｇ、２５．１０７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた溶液を室温で３０ｍｉｎ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗２－（ベンジルチオ）－５－ブロモピリジンを得、これをさらなる精製なしで使用した。1H NMR (400 MHz, CHCl3) δ 8.50 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.21 (m, 5H), 7.05 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．９５６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
塩化スルフリル（１．０１０ｍＬ、１２．４９２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－（ベンジルチオ）－５－ブロモピリジン（０．５００ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温にゆっくり温め、３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、完全に蒸発させて、灰色固体を得た。固体を次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）で再溶解した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｒａｃ－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミンおよびＥｔ３Ｎの溶液を０℃で滴下添加した。混合物を次いで室温で２ｈ撹拌した。完了したら、懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を収集し、ブラインで洗浄した。粗生成物を、石油精中３０％ＤＣＭで溶出するシリカカラムによりさらに精製して、ｒａｃ－５－ブロモ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピリジン－２－スルホンアミドを黄色固体（０．４８２ｇ、６９．９８％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, CHCl3) δ 8.75 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 4.24 (qd, J = 6.3, 4.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 13.1, 4.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.1, 6.4 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.06, 151.32, 140.71, 130.78, 128.93, 124.43, 123.47, 109.82, 74.76, 74.36, 66.58, 59.19, 46.04, 26.88, 25.27.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．７７０、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋ管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０９９ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（０．１５６ｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（微粉末、０．１６９ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－５－ブロモ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピリジン－２－スルホンアミド（０．２００ｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。混合物を脱気し、Ｎ２排出および再充填３サイクルを慎重に施した後で、Ｈ２Ｏ（０．０１０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。これを次いで密閉し、１４０℃の砂浴に浸した。１５ｈ後、揮発性物質を蒸発させた。混合物を次いで濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、１０％エチルキサントゲン酸カリウム溶液（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、ｒａｃ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－スルホンアミドを黄色固体（０．１６４ｇ、５７．７％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.79 (s, 1H), 4.12 - 4.00 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 1H), 3.14 - 2.89 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.21 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.23, 147.95, 141.66, 136.65, 136.50, 129.58, 125.94, 125.62, 125.30, 124.99, 124.28, 124.25, 123.73, 123.39, 121.79, 121.35, 120.95, 106.78, 72.51, 64.72, 43.79, 27.73, 24.97, 23.43.
Figure 2022542140000072
ｒａｃ－Ｎ－［（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル］－５－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－スルホンアミドを、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中の１０％トリエチルシランに溶解した。混合物を室温で４ｈ撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を淡黄色固体（０．１０２ｇ、６７．６％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.38 (m, 10H), 3.32 - 3.20 (m, 3H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.53, 150.22, 143.91, 138.87, 138.68, 131.85, 127.86, 127.54, 126.54, 126.01, 125.68, 124.06, 123.63, 123.29, 70.99, 63.96, 46.84.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．５７２、ＭＳ ｍ／ｚ＝４５８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５９．０９４５、実測値４５９．０９５１。
１７．ｒａｃ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム１５）
Figure 2022542140000073
ＨＢＴＵ（０．２６１ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４９９ｍＬ、２．８６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（中間体Ｂ）（０．２００ｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に添加した。反応混合物を室温で１０ｍｉｎ撹拌した。過剰なｒａｃ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ヒドロキシルアミン（０．０９０ｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁液を６０℃で３ｈ撹拌した。反応混合物をＨ２ＯおよびＥｔＯＡで分配した。有機相を分離し、ａｑ．ＮａＨＣＯ３、１０％ｗ／ｖ ａｑ．クエン酸およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗残留物を得、これにカラムクロマトグラフィーを施して、ｒａｃ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．２６０ｇ、９８．３％収率）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.78 (s, 1H), 4.24 (p, J = 5.8 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 8.3, 5.6 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.26 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.33, 156.70, 143.73, 143.04, 138.70, 137.61, 131.90, 127.74, 127.42, 126.53, 126.49, 126.02, 125.74, 123.99, 123.53, 123.15, 108.90, 74.64, 67.15, 42.06, 27.27, 25.73.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．６３３、ＭＳ ｍ／ｚ＝４６２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000074
Ｅｔ２Ｏ（０．０５４ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）中のＨＣｌを、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中のｒａｃ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－５－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．０５０ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。混合物を室温で４ｈ撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、表題化合物を明黄色固体（０．０４０ｇ、８７．６％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.78 (s, 1H), 3.62 (dq, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.35 (ddd, J = 26.5, 11.0, 5.6 Hz, 2H), 3.27 - 3.18 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.68, 156.26, 143.31, 142.65, 138.23, 137.12, 131.46, 128.28, 127.64, 127.32, 127.00, 126.68, 126.10, 126.06, 125.58, 125.27, 123.67, 123.10, 122.88, 122.62, 120.18, 70.26, 63.98, 42.40.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．２３５、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２３．１２７５、実測値４２３．１２８５。
１８．６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－３－オール（スキーム１６）
Figure 2022542140000075
ＡＣＮ（４ｍＬ）中の５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（０．５１ｇ、２．２３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＣｕＢｒ２（０．６０３ｇ、２．８３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液は暗緑色になり、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．７０５ｍＬ、５．８７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、その後混合物を室温で２ｈ撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中に注ぎ、相を分離した。ａｑ．相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによる精製により、２－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（０．１５３ｇ、２３．４％収率）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 153.25, 134.45, 130.11, 129.38, 129.06, 128.74, 128.42, 128.04, 126.98, 126.20, 126.16, 126.12, 126.09, 125.34, 124.48, 122.63.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．６３３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋ管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０８９ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾール（０．１５０ｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（微粉末、０．１５３ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）、５－メトキシピリジン－２－アミン（０．０７７ｇ、０．６１６ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。混合物を脱気し、Ｎ２排出および再充填３サイクルを慎重に施した後で、Ｈ２Ｏ（０．００９ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を次いで密閉し、１４０℃の砂浴に浸した。１５ｈ後、揮発性物質を蒸発させた。混合物を次いで濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、１０％エチルキサントゲン酸カリウム溶液（１０ｍＬ）およびエーテル（１０ｍＬ）で洗浄して、明黄色固体（０．０９２ｇ）を得た。粗生成物（Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン）を、次のステップでさらなる精製なしで使用した。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 4H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157.28, 151.57, 146.12, 143.16, 134.83, 132.17, 127.43, 127.12, 126.54, 126.51, 126.47, 126.47, 126.43, 126.07, 125.72, 124.36, 123.31, 111.87, 56.32.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．９０７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000076
ヘプタン（０．０７９ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）中のＢＢｒ３ １．０Ｍを、乾燥ＤＣＭ（１ｍＬ）中の粗Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．０９２ｇ）に０℃で滴下添加し、混合物を室温で２ｈ撹拌した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（３ｍＬ）中で懸濁し、室温で２０ｍｉｎ撹拌した。粗物質を、９５％Ａ：５％Ｂから１００％Ｂ溶媒系で分取ＨＰＬＣを使用して精製した。ＴＦＡおよびＡＣＮを、回転蒸発を通して、またＨ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、表題化合物を白色固体（０．０１７ｇ、１９．３％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 4H), 7.83 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝５．２７５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２２．０７９８、実測値３２２．０８０２。
１９．Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム１７）
Figure 2022542140000077
５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（中間体Ｂ）（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ中で懸濁し、ＣＤＩ（１．５当量）を添加し、生じた混合物を５５℃で２４ｈ撹拌した。さらなるＣＤＩ（１当量）を添加し、撹拌をさらに２４ｈ続けた。エタノールアミン（１０当量）を添加し、撹拌を室温で終夜続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。揮発性物質を除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌで粉砕し、固体を、濾過およびＨ２Ｏ（３×）での洗浄を経由して収集した。固体生成物をＤＭＳＯ／ジオキサンからフリーズドライして、表題生成物（約２０モル％ＤＭＳＯを含有する）；１０３ｍｇ、８７．３２％を得た；1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.50 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.78 (s, 1H), 4.80 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.37 (m, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝４．０８１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９３．１１６９、実測値３９３．１１７７
２０．Ｎ－ニドロキシ－Ｎ－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム１８）
Figure 2022542140000078
５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（中間体Ｂ）（９２ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ中で懸濁し、ＣＤＩ（１．５当量）を添加し、生じた混合物を５５℃で２４ｈ撹拌した。さらなるＣＤＩ（１当量）を添加し、撹拌をさらに２４ｈ続けた。ＭｅＮＨＯＨ．ＨＣｌおよびＥｔ３Ｎ（各１０当量）を添加し、撹拌を室温で終夜続けた。揮発性物質を除去し、固体を、濾過およびＨ２Ｏ（３×）での洗浄を経由して収集した。残留固体生成物を、ＭｅＯＨで溶出する塩基性イオン交換樹脂（Ｄｏｗｅｘ＠６６）、次いで０．１％Ｅｔ３Ｎを含有するＭｅＯＨで精製した。生成物を含有する分画をプールし、蒸発乾固させ、次いで分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６９ｍｇ、６９．２４％収率）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (br, 1H), 5.85 (br, 1H), 3.33 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝４．１３０、ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７９．１０１３、実測値３７９．１０１８。
２１．Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ，３－ジメチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム１９）
Figure 2022542140000079
中間体Ｄ（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン）（０．８ｇ、３．５０６ｍｍｏｌ）を、一般的手順４の方法１として、メチル５－ブロモ－３－メチルピコリネート（１．０ｇ、４．３８２ｍｍｏｌ）と反応させた。完了したら、揮発性溶媒を真空で除去し、残留物を水および１Ｎ ＨＣｌで処理して、ｐＨを４～５に調整した。固体沈殿物を、濾過を経由して収集し、５％キサントゲン酸カリウム（２×）、水（５×）、ジエチルエーテル（５×）で洗浄して、メチル３－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネートを８３．７５％収率（１．１０８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.78 (s, 4H), 7.76 - 7.74 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.42, 156.59, 143.74, 139.76, 138.24, 136.28, 136.19, 131.88, 127.74, 127.42, 126.53, 126.50, 126.01, 125.73, 125.53, 123.52, 123.31, 52.20, 20.40.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．８０７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７８．１０６０、実測値３７８．１０６５。
メチル３－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．２９７ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）をスキーム１２、ステップｂのように加水分解して、３－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（ｐｉｃｏｌｉｎｉｃ）を９３．７１％収率（０．２６８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (s, 5H), 2.54 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ167.08, 156.62, 143.74, 140.05, 138.29, 136.25, 135.69, 131.88, 127.74, 127.43, 126.53, 126.50, 126.01, 125.91, 125.74, 123.52, 123.31, 20.52.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６４．０９０４、実測値３６４．０９１２。ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．６９５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．２４８ｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を、Ｏ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とスキーム１２、ステップｃのようにカップリングさせて、Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミドを６０．８８％収率（０．２１３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.10 (brs, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 4H), 7.29 (s, 1H), 6.89 (s, 2H), 6.76 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.05, 156.50, 144.45, 135.87, 131.08, 129.28, 128.95, 125.95, 125.92, 125.77, 125.35, 123.43, 122.99, 122.65, 113.93, 55.23, 18.05.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．４７９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１３．１７４４、実測値５１３．１７２６。
Figure 2022542140000080
Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ，３－ジメチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．１９３ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）に、一般的手順１１のように、ＴＦＡおよびＥｔ３ＳｉＨ中で脱保護を施して、Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ，３－ジメチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミドを７９．１８％収率（０．１１７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H: 異性体による2つのピーク), 9.98 (brs, 1H), 8.60 (s, 2H), 7.98 (s, 1H: 異性体による2つのピーク), 7.78 (s, 4H), 7.73 (s, 1H), 3.28 (s, 2H: 主異性体), 3.05 (m, 1H: 副異性体), 2.25 (s, 3H: 異性体による2つのピーク). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ167.88, 157.10, 147.75, 143.41, 136.04, 135.72, 135.19, 131.98, 130.52, 128.71, 127.60, 127.28, 126.96, 126.50, 126.46, 126.02, 125.75, 125.22, 123.39, 123.32, 120.62, 36.07, 17.82.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．２３４、ＭＳ ｍ／ｚ＝３９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９３．１１６９、実測値３９３．１１７８。
２２．Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム２０）
Figure 2022542140000081
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒド（０．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（９ｍＬ）中のＯ－ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）と室温で終夜撹拌した。反応は完了したとＬＣＭＳにより判断された。揮発性物質ピリジンをｒｏｔａｖａｐで除去し、残留物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解した。相を分離し、ａｑ．相をさらなるＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。残留物を、ニートＤＣＭを用いてシリカゲルで精製して、生成物２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドＯ－ベンジルオキシムを約１：１のＥおよびＺ異性体混合物（１．２０ｇ、９３．５％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3; 両方の化学シフトを帰属する) δ 7.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 10H), 6.83 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.48 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 0.91 - 0.90 (m, 9H), 0.88 (d, J = 2.9 Hz, 9H), 0.07 (s, 6H), 0.06 (s, 6H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．９５、ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）アセトアルデヒドＯ－ベンジルオキシム（１．１４ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および酢酸（４ｍＬ）の混合物に溶解し；ＮａＢＨ３ＣＮ（５当量）を少しずつ添加し、生じた反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応は完了したとＬＣＭＳにより判断された。反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＮａＯＨで中和し、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液でさらに希釈した。生成物をＤＣＭ（３×）で抽出し、これをＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。残留物を、石油精／ＤＣＭを用いてシリカゲルで精製して、Ｏ－ベンジル－Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（１．０１ｇ、８７．９６％収率）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 6.5-5.5 (brs, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝４．４２６、ＭＳ ｍ／ｚ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（中間体Ｂ）（２００ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）中で懸濁し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（１．４当量）を添加し、生じた混合物を室温で３ｈ撹拌した。Ｏ－ベンジル－Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ヒドロキシルアミン（２当量）を添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離後、ａｑ．相をさらなるＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。残留物を、トルエンおよびＥｔＯＡｃ混合物を溶離液として使用するシリカゲルで精製して、生成物Ｎ－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（２６３ｍｇ、７４．９５％収率）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (m, 4H), 7.28 (m, 5H), 5.02 (s, 2H), 3.99 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.85 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), -0.00 (s, 6H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝４．００１、ＭＳ ｍ／ｚ＝６１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000082
Ｎ－（ベンジルオキシ）－Ｎ－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（３２０ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．６ｍＬ）中で懸濁し、ＢＢｒ３（０．５Ｍ ＤＣＭ溶液の２．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で撹拌した。１ｈ後、さらなるＢＢｒ３（１．２当量）を添加し、撹拌を続けた。ＬＣＭＳは、１ｈ後に、依然として若干のベンジル保護中間体が存在する（約１５％）ことを指し示した。さらなるＢＢｒ３（１．２当量、合計＝４．８当量）を添加した。さらに１ｈの撹拌後、揮発性物質を真空で除去し、残留物を、１％ＤＩＰＥＡを含有するＭｅＯＨで、ｐＨ約９まで処理した。ＭｅＯＨを除去し、残留物をＨ２Ｏ／ＤＭＳＯ（１／１）中で０．５ｈ撹拌し、次いでＣ１８シリカゲルプラグを通過させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製した。望ましい生成物を含有する分画を合わせ、ジオキサンで希釈し、フリーズドライして表題化合物（８３ｍｇ、３１．８８％収率）を得たが、生成物は依然微量のジオキサンを含有していた。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.79 (s, 1H), 4.58 - 4.54 (m, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．０６０、ＭＳ ｍ／ｚ＝４０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０９．１１１８、実測値４０９．１１２９。
２３．１－（ヒドロキシ）－４－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（スキーム２１）
Figure 2022542140000083
４－アミノ－１－（ベンジルオキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をアセトン（１１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１１ｍＬ）の混合物中で懸濁し、０℃に冷却した。チオホスゲン（１．２当量）を滴下添加し、得られた混合物を室温で１ｈ撹拌した。反応が完了したとＴＬＣにより判断された（ニートＥｔＯＡｃ）。反応混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、生成物をＤＣＭ（５×）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。残留物をジオキサン（５．５ｍＬ）に溶解し、２－アジド－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（中間体Ａ）およびＰｈ３Ｐ（各１．２５当量）を添加した。生じた混合物を還流温度で２ｈ撹拌した。すべての揮発性溶媒を除去し、残留物をＤＣＭで粉砕した。固体をＤＣＭで濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、生成物１－（ベンジルオキシ）－４－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オンをクリーム状固体（２０６ｍｇ、４３．５３％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.90 (s, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．４０６、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000084
１－（ベンジルオキシ）－４－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中で懸濁し、次いで０℃に冷却した。ＢＢｒ３（０．０８９ｍＬ；０．９３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。室温での撹拌の４ｈ後、ＬＣＭＳは、すべての出発材料が消費されたことを指し示した。揮発性溶媒を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＭｅＯＨで１ｈクエンチした。揮発性物質を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３２ｍｇ、４０．５％収率）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1H), 7.80 (s, 5H), 7.76 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.49, 155.85, 146.34, 143.30, 135.71, 131.39, 127.40, 127.09, 126.11, 126.07, 125.54, 125.21, 123.18, 122.84, 100.42, 96.73.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．１９９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３８．０７４７、実測値３３８．０７４３
２４．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム２２）
Figure 2022542140000085
４－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６．６６１ｇ、３５．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２．Ｈ２Ｏ（５．２５１ｇ、２６．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．８２５ｍＬ、３５．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２．０ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液を２５℃で５ｄ撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗生成物を、Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２フラッシュクロマトグラフィー系（ＥｔＯＡｃ：石油精＝２～２．５：１０）を使用してＳｉＯ２カラム上で精製して、３－ニトロ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾールを白色固体（２．５５ｇ、５６．３％収率）として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
中間体Ｆ合成 － １－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン）亜鉛末（３．０３９ｇ）を、ａｑ．ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）およびアセトン（１００ｍＬ）中の３－ニトロ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（２．４ｇ）の撹拌懸濁液に、０℃でゆっくり添加した。添加の完了後、氷浴を除去し、混合物を１ｈ撹拌しつつ、室温まで温めた。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、ａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、再度分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（２．０ｇ、９４．３％収率）を得た。得られた化合物を、精製一切なしで使用した。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.85 (s, 2H).
オーブンで乾燥させたＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、キサントホス（０．１当量）、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（中間体Ｆ）（０．６８０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、５－ブロモピコリノニトリル（０．８１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。真空を反応フラスコに短時間適用し、続いてＮ２を再充填し、この手順を５回繰り返した。混合物を次いで１００℃に加熱し、５ｈ撹拌した。ＬＣＭＳは、アミンが残っていなかったことを示した。揮発性物質を真空で除去し、残留物をＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌで処理して、ｐＨを４～５に調整した。固体沈殿物を、濾過を経由して収集し、５％キサントゲン酸カリウム（２×）、Ｈ２Ｏ（５×）、ジエチルエーテル（５×）で洗浄して、５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．６５５ｇ、６６．５４％収率）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.18, 142.89, 141.32, 140.36, 139.88, 130.22, 127.69, 127.53, 127.49, 127.37, 125.80, 123.10, 122.68, 122.12, 119.20, 118.80.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝３．３３７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１０Ｆ３Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３１．０９３、実測値３３１．０９１４
Figure 2022542140000086
５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１８ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中で懸濁し、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．３０３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。ＥｔＯＨのおよそ半分を次いで真空で除去した。Ｅｔ３Ｎ（０．５９５ｍＬ、４．３６ｍｏｌ）を次いで添加し、生じた反応混合物を還流温度で終夜撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを指し示した。揮発性物質を除去し、生じた固体を水中で懸濁し、濾過、次いでＨ２Ｏでの十分な洗浄により収集した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて表題化合物（０．１４３ｇ、７２．２％収率）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.09-7.82 (m, 6H), 5.75 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.94, 150.03, 142.65, 142.07, 140.06, 138.68, 136.73, 127.52, 127.48, 127.38, 127.06, 125.85, 123.62, 123.16, 120.06, 118.98.ＬＣＭＳ Ｒｆ（ｍｉｎ）＝２．９２４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ７Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６４．１１２８、実測値３６４．１１４０。
２５．Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム２３）
Figure 2022542140000087
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１３０ｇ、０．０５当量）、キサントホス（０．１６５ｇ、０．１当量）、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（中間体Ｆ）（０．６５０ｇ、２．８４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３９２ｇ、１．５当量）、メチル５－ブロモピコリネート（０．８２３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、アミンが残っていないことを示した。反応物をＨ２Ｏ中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４～５）、次にクロロホルム（５ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの混合物を溶離液として使用したシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、メチル５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリネート（０．４２ｇ、収率４０．６％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３５２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１０１６、実測値３６４．１０２８
メチル５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリネート（０．４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．１３８ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．８ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．１ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）と混合した。結果として生じた混合物を１００℃に加熱し、３時間撹拌した。すべての揮発性物質を真空中で除去し、残留物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約４）。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（３ｘ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリン酸（０．３５５ｇ、収率９２．３％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (m, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３７９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリン酸（０．３ｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１７ｍＬ）中に懸濁し、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２１４ｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．１４１ｇ、１．１２０２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。Ｏ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルヒドロキシルアミン（０．２８７ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。分離後、ａｑ．相をさらなるＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびＥｔＯＡｃの混合物を溶離液として使用して、シリカゲルで精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、蒸発乾固した。固体残留物を濾過し、Ｅｔ２Ｏでよく洗浄して、生成物Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－メチル－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリンアミド（２２４ｍｇ、収率５２．３１％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d6, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.33 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５１７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４９９．１５８８、実測値４９９．１５７８。
Figure 2022542140000088
Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－メチル－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．１０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．１０５ｍＬ）の混合物中、室温で４時間撹拌した。すべての揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をトルエンで濾過し、次にＤＣＭおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。固体をジオキサンからフリーズドライし、次にＭｅＯＨで濾過し、少量のＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄して、表題化合物（０．０５１ｇ、収率６４．１％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.94 (m, 2H), 7.71 (s, 1H) (N-Meの共鳴がH2Oと重複、帰属せず). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 142.80, 140.00, 139.66, 127.50, 127.23, 125.83, 125.25, 123.13, 120.43, 119.11, 31.14.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３３７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．１１２５、実測値３７９．１１３８。
２６． Ｎ’，３－ジヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム２４）
Figure 2022542140000089
（中間体Ｇ－５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリノニトリル）ｐ－メトキシベンジルアルコール（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を、無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨ（６０％、０．２７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加した。混合物を０℃で３０分撹拌し、次に５－ブロモ－３－ニトロピコリノニトリル（２ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物は黒変し、これを室温で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳをまだ一部の出発材料が存在することを示したため、より多くのＮａＨ（６０％、０．５当量）を添加し、撹拌をさらに２４時間続けた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。固体残留物を、無溶媒のトルエンで溶離しながらシリカゲルで精製して、５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリノニトリル（中間体Ｇ）（１．０２ｇ、収率３６．４３％）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.09, 157.63, 144.06, 144.04, 129.16, 128.24, 125.99, 125.09, 123.92, 122.59, 114.58, 114.41, 71.43, 55.37.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３３７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１２ＢｒＮ２Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋３１９．００７７、実測値３１９．００６８。
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６４ｇ、０．０５当量）、キサントホス（０．０８１ｇ、０．１当量）、５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリノニトリル（中間体Ｇ）（０．４４７ｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６８５ｇ、１．５当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（０．３２ｇ、１．４０２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（７ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。揮発性物質を真空中で除去し、残留物をＨ２Ｏおよび１Ｎ ＨＣｌで処置してｐＨを４～５に調整した。固体沈殿物を濾取し、エチルキサントゲン酸カリウム（２ｘ）、Ｈ２Ｏ（５ｘ）、Ｅｔ２Ｏ（５ｘ）の５％水溶液で洗浄して、３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．５０２ｇ、収率７６．７４％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.43 (br, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.90, 159.02, 156.25, 144.08, 140.98, 133.28, 131.75, 130.44, 127.95, 127.60, 126.58, 126.00, 125.70, 123.71, 123.30, 116.55, 114.47, 113.84, 107.50, 70.65, 55.61.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６４２、ＭＳ ｍ／ｚ＝４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２０８ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中に懸濁し、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．２４８ｇ、３．５６７ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＨのおよそ半分を真空中で除去した。Ｅｔ３Ｎ（０．４８７ｍＬ、３．５６７ｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性物質を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次にＨ２Ｏでよく洗浄した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空中で乾燥させて、Ｎ’－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．１７６ｇ、収率７９％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.73 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.75 (s, 4H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２０２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ５Ｏ４ ＋（Ｍ）＋４９９．１５７４、実測値４９９．１５４９。
Figure 2022542140000090
Ｎ’－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．１６３ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３．２６ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．１６３ｍＬ）の混合物中、室温で撹拌した。ＬＣＭＳは、１時間後に反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過して黒色の沈殿物を除去し、より多くのＴＦＡ（３ｘ）で洗浄した。合わせたＴＦＡ相を蒸発乾固し、Ｅｔ２Ｏで濾過し、次にトルエン、ＤＣＭおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（０．０７２ｇ、収率５８．１６％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.62 - 10.55 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.79 (s, 1H), 3.56 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２４３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．０９６５、実測値３８０．０９７７。
２７．１－ヒドロキシ－６－メチル－４－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（スキーム２５）
Figure 2022542140000091
乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－メチルピリジン（２．５０ｇ、１５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２．尿素（２当量）を添加した。０℃への冷却の際、乾燥ＤＣＭ中のＴＦＡＡ（２当量）の溶液を滴下添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＳ２Ｏ３（１５ｍＬ）で希釈し、室温で０．５時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（７×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮してクリーム状の半固体とした。固体を、ＤＣＭ中の５％ＥｔＯＨで溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２，４－ジクロロ－６－メチルピリジン １－オキシド（２．４ｇ、収率８７．４％）を黄色の結晶性固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 2.9, 0.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 2.9, 0.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝１．７３４、ＭＳ ｍ／ｚ＝１７７．９／１７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジルアルコール（４．１８６ｇ、３８．７６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、次にＬｉＢｕｔＯ（１．５５ｇ、１９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分撹拌し、２，４－ジクロロ－６－メチルピリジン１－オキシド（２．３ｇ、１２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９／１）により、反応は完了したと考えられた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３中に注ぎ、生成物が抽出ＥｔＯＡｃ相中に検出されなくなるまでＥｔＯＡｃ（７ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をトルエン（８００ｍＬ）中に溶解し、ＢｎＣｌ（４ｍＬ）を添加し、溶液を２８時間還流温度で加熱した。少量のＮ－オキシドは反応しないままであった。トルエンを除去し、残留物をＨ２Ｏ／ジオキサンからフリーズドライして、過剰のＢｎＯＨおよびＢｎＣｌを除去した。残りを、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を用いてシリカゲルで精製して、生成物１－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．３７ｇ、収率４２．４６％）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 5.96 - 5.85 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.54, 146.84, 145.31, 133.56, 130.03, 129.51, 128.78, 117.91, 106.37, 17.56.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５２８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮＯ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２５０．０６２９、実測値２５０．０６３６。
１－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１．２５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ中のＮａＮ３（１．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ、５当量）とともに８０℃で２８時間撹拌した。まだ一部の出発材料が残っていた。アジドおよびアミンの両方が、他の不純物とともに形成された。溶媒をフリーズドライにより除去し、固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を蒸発乾固した。残留物をＭｅＯＨ中に溶解し、ジチオスレイトール（ＤＴＴ、３．０９ｇ、２０ｍｍｏｌ、４当量）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．８４ｇ、２０ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＤＣＭ中に注いだ。ａｑ．相をより多くのＤＣＭで抽出し、合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物を使用してシリカゲルで精製して、４－アミノ－１－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．１７６ｇ、収率１５．２％）を得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 5.56 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 2.10 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, MeOH-d4) δ 161.73, 157.20, 145.65, 134.11, 129.69, 128.88, 128.27, 98.67, 92.21, 77.67, 16.23.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１３Ｈ１５Ｎ２Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋２３１．１１２８、実測値２３１．１１３２。
４－アミノ－１－（ベンジルオキシ）－６－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．１５７ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）を、アセトン（７ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（７ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。チオホスゲン（１．２当量）を滴下添加し、結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（無溶媒ＥｔＯＡｃ）により、反応は完了したと考えられた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、生成物をＤＣＭ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をジオキサン（４ｍＬ）中に溶解し、２－アジド－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（中間体Ａ）およびＰｈ３Ｐ（各１．２５当量）を添加した。結果として生じた混合物を、２時間還流温度で撹拌した。すべての揮発性物質を除去し、残留物をＤＣＭで粉砕した。固体をＤＣＭで濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、１－（ベンジルオキシ）－６－メチル－４－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１８２ｍｇ ６０．４７％）をクリーム状固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 - 10.65 (br, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (m, J = 3.5 Hz, 2H), 7.43 (m, J = 3.2 Hz, 3H), 6.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.41, 156.22, 147.02, 146.50, 143.84, 134.75, 131.81, 130.18, 129.51, 129.00, 127.90, 127.58, 126.56, 126.00, 125.69, 123.69, 99.75, 97.51, 77.15, 17.74.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４９９、ＭＳ ｍ／ｚ＝４４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000092
１－（ベンジルオキシ）－６－メチル－４－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１６５ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に懸濁し、次に０℃に冷却した。ＢＢｒ３（０．１４２ｍＬ；１．４９５ｍｍｏｌ、４当量）を滴下添加した。４時間の室温での撹拌後、ＬＣＭＳは、すべてのＳＭが消費されたことを示した。氷（５ｇ）を添加し、次にＮａＨＣＯ３を、気体が発生しなくなるまでゆっくりと添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭを真空中で除去した。残留物をＴＦＡで酸性化し、分取ＨＰＬＣでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（５２ｍｇ、３９．６０％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 6.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.13, 156.40, 146.05, 144.64, 143.68, 131.87, 127.81, 127.49, 126.56, 126.52, 126.01, 125.68, 123.60, 123.31, 98.03, 96.69, 66.82, 17.87.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３２５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３５１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３５２．０９０４、実測値３５２．０９１０。
２８．Ｎ，３－ジヒドロキシ－Ｎ－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム２６）
Figure 2022542140000093
５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（０．８８ｇ、３．５７６ｍｍｏｌ）を、スキーム２３（ステップａ）のとおりに、メチル５－ブロモ－３－メトキシピコリネートと反応させて、メチル３－メトキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネートを収率８２．４６％（１．１５ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (s, J = 5.4 Hz, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.14, 156.60, 156.29, 143.79, 139.83, 131.86, 130.98, 130.14, 127.81, 127.50, 126.58, 126.01, 125.73, 123.58, 123.32, 107.23, 66.82, 56.14, 52.20.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１８Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ４＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．１００９、実測値３９４．１０１６。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５５５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル３－メトキシ－５－（（５－（４（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（１．１３ｇ、２．８７２ｍｍｏｌ）をスキーム２３（ステップｂ）のとおりに、加水分解して、３－メトキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸を収率９４．５％（１．０３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.80 (s, 5H), 3.87 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 165.87, 156.66, 156.10, 143.75, 139.62, 131.99, 131.87, 129.74, 127.79, 127.48, 126.57, 126.53, 126.01, 125.72, 123.56, 123.31, 107.39, 56.08.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．０５７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－メトキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．５ｇ、１．３１８ｍｍｏｌ）を、スキーム２３（ステップｃ）のとおりに、Ｏ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩とカップリングして、生成物（３－メトキシ－Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド）を収率８５．１％（０．５９３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 8.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 4H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.79 (br, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.32 (d, J = 9.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.92, 157.02, 152.95, 143.55, 137.83, 131.97, 131.07, 127.69, 127.37, 126.58, 126.54, 126.03, 125.80, 123.48, 123.34, 114.16, 107.28, 56.04, 55.51.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６５０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ５ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５２９．１６９３、実測値５２９．１６９９。
Figure 2022542140000094
３－メトキシ－Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（１９３ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に懸濁し、次に０℃に冷却した。ＢＢｒ３（０．１７３ｍＬ；１．８２５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、結果として生じた混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応は完了したと考えられた。反応物を１．５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、固体ＮａＨＣＯ３を気体の発生が終了するまで添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、次にＤＣＭを真空中で除去した。残留した懸濁液をＴＦＡで酸性化し、分取ＨＰＬＣで精製した。蒸発乾固後、表題化合物をＨ２Ｏで濾取し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄した（７３ｍｇ、収率５０．６９％）。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 4H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.95, 156.71, 155.16, 143.67, 138.78, 131.91, 127.72, 127.41, 126.55, 126.51, 126.02, 125.76, 123.51, 123.32, 110.94.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．９０４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１７Ｈ１４Ｆ３Ｎ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９５．０９６２、実測値３９５．０９６９。
２９．６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－３，４－ジオール（スキーム２７）
Figure 2022542140000095
２－ブロモ－５－メトキシピリジン－４－オール（０．３５ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７１１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に懸濁し、次にＰＭＢ－Ｃｌ（０．４０３ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９：１）により、反応は完了したと考えられた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（５ｘ）．合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、２－ブロモ－５－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（０．３５６ｇ、収率６４．０１％）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.92, 155.84, 146.23, 133.58, 133.07, 129.39, 126.89, 114.25, 111.79, 70.80, 56.76, 55.34.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．７７５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４５．９／３４７．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９０ｇ、０．１０当量）、キサントホス（０．１１４ｇ、０．２当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（０．２８１ｇ、１．２３３ｍｍｏｌ、１．２５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４８２ｇ、１．５当量）、２－ブロモ－５－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（０．３２ｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ中に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し（ｐＨ４～５）、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの混合物を溶離液として使用してシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｎ－（５－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．０８３ｇ、収率１７．８３％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 7.95-7.85 (br, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６１９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２４Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４７２．１４７９、実測値４７２．１４７３。
Figure 2022542140000096
Ｎ－（５－メトキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．０７７ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中に懸濁し、０℃に冷却した。ＢＢｒ３（４当量）を滴下添加した。４時間の室温での撹拌後、ＬＣＭＳは、すべての出発材料が消費されたことを示した。揮発性物質を除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびＭｅＯＨで１時間クエンチした。揮発性物質を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣでのクロマトグラフィーにかけて、表題化合物（０．０４２ｇ、収率７６．２４％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 5H), 7.73 (s, 1H), 7.15 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.76, 143.66, 140.34, 131.60, 128.06, 127.74, 126.56, 126.52, 125.98, 123.71, 123.28, 99.42.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３３３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０７４７、実測値３３８．０７５１。
３０．３－ヒドロキシ－４－（（５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）アミノ）シクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（スキーム２８）
Figure 2022542140000097
再密閉可能なシュレンク管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、キサントホス（０．１当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（１．４当量）、５－ブロモ－２－ニトロピリジン（０．１０２ｇ）および１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）を入れた。混合物を脱気した後、３サイクルの排気およびＮ２の充填に慎重に供し、反応混合物を、１００℃で終夜、Ｎ２雰囲気下で加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２ フラッシュクロマトグラフィーシステム（ＥｔＯＡｃ：石油精＝１：１）を使用してＳｉＯ２カラムで精製して、Ｎ－（６－ニトロピリジン－３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（１３０ｍｇ、収率７４％）を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.74 (m, 5H).
（中間体Ｈ－Ｎ５－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２，５－ジアミン）
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中のＮ－（６－ニトロピリジン－３－イル）－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．１１ｇ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１５ｇ）を添加した。混合物を、水素雰囲気下（バルーン）で終夜撹拌した。完了後、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをＳｉＯ２カラム（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０．０５～１：１０）で精製して、Ｎ５－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（７０ｍｇ、収率７０％）を薄茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ158.2, 155.7, 142.2, 137.8, 131.9, 128.6, 126.6, 126.3, 126.03, 126.0, 125.7, 125.6, 122.9, 122.5, 107.9.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０４。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３２１．０９５８、実測値３２１．０９６６。
Figure 2022542140000098
Ｎ５－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（０．０８０ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３，４－ジエトキシシクロブタ－３－エン－１，２－ジオン（０．０６４ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４１ｍＬ、０．２９９ｍｍｏｌ）とともに、終夜還流温度で撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留した混合物を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、表題化合物（０．０７３ｇ、収率７０．２％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78 (s, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.3 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６７２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４１７．０８０５、実測値４１７．０８０５。
３１．Ｎ’，３－ジヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム２９）
Figure 2022542140000099
１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（中間体Ｆ）（０．３ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）を、スキーム２４（ステップｂ）のとおりに、５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリノニトリル（中間体Ｇ）（０．４１９ｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）と反応させて、生成物、３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率８０．４％（０．４９３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.20, 159.77, 159.11, 142.79, 139.85, 133.15, 130.05, 127.83, 127.73, 127.54, 127.50, 125.79, 123.09, 119.24, 116.87, 114.44, 112.35, 106.44, 70.39, 66.82, 55.55.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４８４、ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．４７１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、スキーム２４（ステップｃ）のとおりに反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミドを収率９３％（０．４６９ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.92 (s, 3H), 7.45 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.90, 159.27, 153.65, 150.45, 142.67, 140.02, 139.28, 132.66, 129.58, 129.29, 129.08, 127.53, 127.50, 127.41, 127.09, 125.85, 123.15, 118.97, 114.23, 108.94, 69.87, 55.48.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０６７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ７Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋、５００．１６５２ 実測値５００．１６３。
Figure 2022542140000100
Ｎ’－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．４５ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、スキーム２４（ステップｄ）のとおりに脱保護して、表題化合物を収率３８．３３％（０．１３１ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (brs, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.19 (brs, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.65, 155.36, 154.95, 142.72, 141.06, 140.01, 130.26, 127.55, 127.18, 125.83, 123.13, 118.99, 109.80.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０７２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋、３８０．１０７７ 実測値３８０．１０８５。
３２．Ｎ－エチル－Ｎ－ヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム３０）
Figure 2022542140000101
５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（中間体Ｂ）（０．３１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＨＯＢｔ（０．１２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間、Ｎ２下で撹拌した。Ｎ－エチル－Ｏ－（４－メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン（０．１９ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、次に混合物に添加し、さらに１６時間撹拌した。反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、Ｎ－エチル－Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．２４３ｇ、収率５３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.77 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.90, 156.87, 146.18, 143.66, 137.55, 137.39, 131.96, 131.28, 127.70, 127.39, 126.03, 125.79, 123.77, 123.50, 123.33, 114.16, 75.62, 67.86, 55.58, 55.54, 40.00.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６５、ＭＳ ｍ／ｚ ５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000102
Ｎ－エチル－Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．４ｍＬ）中に溶解し、混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を次に減圧下で除去し、残留物を、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡおよびＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡを溶離液として使用した分取ＨＰＬＣに直接供して、表題化合物（０．１４ｇ、９２％）を山吹色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 13.6, 6.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.84, 143.66, 137.19, 131.94, 128.82, 128.72, 127.71, 127.39, 126.02, 125.77, 124.01, 123.51, 69.00, 40.89.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６８、ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１８Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９３．１１６９、実測値３９３．１１７２。
３３．Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－プロピル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム３１）
Figure 2022542140000103
５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（中間体Ｂ）（０．１３２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）ＨＯＢｔ（０．０５３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ．ＨＣｌ（０．０８０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＲＢＦ中に添加し、無水ＤＭＦ（６．５ｍＬ）とともに、３時間、Ｎ２の定常流とともに撹拌した。Ｎ－プロピル－Ｏ－（４－メトキシベンジル）ヒドロキシルアミン（０．０８９ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、次に反応混合物に添加し、撹拌を１６時間続けた。この期間の後、反応物をａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗製の材料（０．１１２ｇ）を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６９、ＭＳ ｍ／ｚ ５２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000104
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．３ｍＬ）を、粗製のＮ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－Ｎ－プロピル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．１１２ｇ）と合わせ、結果として生じた混合物を室温で６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡおよびＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡを溶離液として使用した分取ＨＰＬＣに直接供して、表題化合物（２つのステップで０．０８２ｇ、５４％）を山吹色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 0.86 (t, J = 8.0 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.88, 143.63, 137.28, 137.10, 132.15, 131.95, 127.70, 127.38, 126.03, 125.79, 123.50, 66.82, 11.44.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３９、ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４０７．１３２６、実測値４０７．１３３６。
３４．Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム３２）
Figure 2022542140000105
５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．０８６ｇ）を、スキーム３１（ステップａ）のとおりに、Ｎ－イソプロピル－Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミドに変換した。粗生成物を、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５１、ＭＳ ｍ／ｚ＝５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
Figure 2022542140000106
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．２ｍＬ）を、粗製のＮ－イソプロピル－Ｎ－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミドとともにＲＢＦ中に添加し、結果として生じた混合物を室温で６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡおよびＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡを溶離液として使用した分取ＨＰＬＣに直接供して、Ｎ－ヒドロキシ－Ｎ－イソプロピル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（２つのステップで０．０６４ｇ、３７％）を山吹色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 156.70, 143.45, 131.78, 127.52, 127.20, 126.39, 126.35, 125.85, 125.61, 123.32, 123.15, 40.72, 39.52.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３７、ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋（Ｍ＋Ｈ）＋ ４０７．１３２６、実測値４０７．１３３８。
３５．１－ヒドロキシ－１－メチル－３－（５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）尿素（スキーム３３）
Figure 2022542140000107
Ｎ５－（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）ピリジン－２，５－ジアミン（中間体Ｈ）（０．１ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中に懸濁し、トリホスゲン（０．０３７ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８０ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で終夜撹拌した。Ｏ－（４－メトキシベンジル）－Ｎ－メチルヒドロキシルアミンおよびＤＩＰＥＡ（各２当量）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機溶液を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、無溶媒のＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－メチル－３－（５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）尿素（３４ｍｇ、収率２１．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 4H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 159.42, 156.39, 145.71, 143.18, 137.07, 136.92, 131.48, 130.80, 128.65, 128.25, 127.23, 126.91, 125.55, 125.31, 123.30, 123.03, 122.85, 113.69, 75.15, 55.06, 39.52, 33.23.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．０９、ＭＳ ｍ／ｚ ５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．１６９７、実測値５１４．１６８３。
Figure 2022542140000108
１－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１－メチル－３－（５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２－イル）尿素（０．０３４ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．１ｍＬ）中に溶解し、混合物を室温で５時間撹拌した。揮発性物質を次に減圧下で除去し、残留物を、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡおよびＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡを溶離液として使用した分取ＨＰＬＣに直接供して、表題生成物（２４．１４ｍｇ、収率９３％）を山吹色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.57 ((d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.66 (s, 1H), 3.07 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.80, 156.51, 145.47, 142.89, 131.65, 131.58, 127.06, 126.74, 126.06, 126.02, 125.57, 125.35, 122.87, 113.50, 66.35, 39.52, 37.38.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６２、ＭＳ ｍ／ｚ ３９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．１１２２、実測値３９４．１１４１。
３６．（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム３４）
Figure 2022542140000109
再密閉可能なシュレンク管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）、キサントホス（０．０６当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（１．２当量）、Ｋ３ＰＯ４（微粉末、１．４当量）、メチル５－ブロモピコリネート（０．２５０ｇ、１．１５２ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（４ｍＬ）を入れた。混合物を脱気した後、３サイクルの排気およびＮ２の充填に慎重に供し、反応混合物を１４０℃で１５時間、Ｎ２雰囲気下で加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。ａｑ．層を次にＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を真空中で濃縮して、粗生成物を得た。これをＳｉＯ２カラム（ＥｔＯＡｃ：トルエン＝１：１）で精製して、メチル５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．２１ｇ、収率４９．８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.2, 155.5, 149.5, 144.3, 138.0, 135.7, 135.68, 134.91, 131.2, 125.7, 125.6, 125.5.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．９０７、ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３当量）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．１８０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を３時間還流した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、得られた懸濁液にブライン（２ｍＬ）を添加し、続けて６Ｍ ＨＣｌ（２ｍＬ）を０℃で滴下した。結果として生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．２４０ｇ、収率９９．８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５７８、ＭＳ ｍ／ｚ ３４９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000110
５－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（ｐｉｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（０．１５ｇ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に懸濁し、ＥＤＣＩ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（１．４当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（２．０当量）を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得、これをＤＣＭ（２×２ｍＬ）、続けてＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（０．０９５ｇ、収率５２％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.1 (brs, 1H), 8.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 5H), 4.94 (brs, 1H), 4.65 (brs, 1H), 3.66 - 3.57 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), (2つのプロトンの共鳴がH2Oと重複、帰属せず), 3.26 - 3.17 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 156.2, 143.3, 142.7, 138.2, 137.1, 131.4, 127.3, 127.0, 126.0, 125.5, 125.3, 123.5, 123.1, 122.8, 122.6, 70.2, 64.0, 42.4.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．１２７５、実測値４２３．１２８９。
３７．（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム３４）
Figure 2022542140000111
５－（（５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，３－オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．１５ｇ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に懸濁し、ＥＤＣＩ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（１．４当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｓ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（２．０当量）を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得た。これを、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）、続けてＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（０．０９４ｇ、収率５２％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (brs, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.64 (m, 5H), 4.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.65 (brs, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 1H), (2つのプロトンの共鳴がH2Oと重複、帰属せず), 3.27 - 3.12 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 156.2, 143.3, 142.7, 138.2, 137.1, 131.4, 127.3, 126.9, 126.0, 125.5, 125.3, 123.5, 123.0, 122.8, 122.5, 70.3, 64.0, 42.4.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３０６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．１２７５、実測値４２３．１２８７。
３８．（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム３５）
Figure 2022542140000112
再密閉可能なシュレンク管に、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、キサントホス（０．１当量）、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（中間体Ｆ）（０．３ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５当量）、メチル５－ブロモピコリネート（１．２当量）を入れた。混合物を脱気し、３サイクルの排気およびＮ２の充填に慎重に供し、１００℃で終夜、Ｎ２雰囲気下で加熱した。完了後、混合物を冷却し、希釈し（１００ｍＬのＥｔＯＡｃ）、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔ２Ｏ（３×２．０ｍＬ）で洗浄して、メチル５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリネート（０．２６２ｇ、収率５５．５％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, δ 10.40 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).
Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０８７ｇ）を、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）およびＥｔＯＨ（４ｍＬ）中のメチル５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリネートの溶液に添加した。結果として生じた混合物を、３時間、１００℃に加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、残りの懸濁液を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約４）。結果として生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）で洗浄し、５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリン酸（０．１８０ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
Figure 2022542140000113
ＥＤＣＩ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（１．４当量）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリン酸（０．０８ｇ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（１．５当量）を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製の材料を得、これをＤＣＭ（２×２ｍＬ）、続けてＭｅＯＨ（２×１ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（０．０５５ｇ、収率５６．９％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 3.42 - 3.27 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 160.2, 142.3, 141.3, 140.1, 139.5, 136.7, 127.1, 126.7, 125.4, 122.7, 122.5, 118.6, 70.3, 64.0, 42.3.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１３５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．１３８７、実測値４２３．１３９５。
３９．Ｎ’，３－ジヒドロキシ－５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム３６）
Figure 2022542140000114
ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．１２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．７２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（３０％水溶液、６ｍＬ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（０．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。結果として生じた混合物を０℃で３時間撹拌し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、茶色の油状物を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、１－［（１－イソシアノエチル）スルホニル］－４－メチルベンゼン（０．４３ｇ、収率８０％）を浅黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.63 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 3H),ＭＳ ｍ／ｚ＝２０７．９［Ｍ－Ｈ］－。
４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．２５ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中の１－（（１－イソシアノエチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン（１．５ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、次に５時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、４－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾール（１．４ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1H), 7.68-7.74 (m, 4H), 2.48 (s, 3H),ＭＳ ｍ／ｚ＝２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．５３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾール（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに０．５時間後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＣ２Ｃｌ６（０．１６ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌し、１４時間にわたり室温に加温した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、２－クロロ－４－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾール（０．１１ｇ、収率９２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.71 (m, 4H), 2.44 (s, 3H),ＭＳ ｍ／ｚ＝２６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
水酸化アンモニウム（２８～３０％ａｑ．、２ｍＬ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－４－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾール（０．１１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波条件下、１時間９０℃で照射した。固体を濾過し、ＤＣＭ（２ｍＬ×２）で洗浄し、４－メチル－５－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］オキサゾール－２－アミン（０．１ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.33 (s, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ ２４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２８ｇ、０．０５当量）、キサントホス（０．０３６ｇ、０．１当量）、５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリノニトリル（０．２１７ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３０３ｇ、１．５当量）、４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．１５ｇ、０．６１９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（７ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１００℃に加熱し、５時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を次に水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲルで精製して、３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１５ｇ、収率５０．４％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.88, 158.95, 154.46, 140.72, 138.31, 134.92, 133.08, 132.59, 130.35, 127.60, 127.25, 126.94, 126.45, 126.03, 124.75, 123.33, 116.53, 114.48, 113.88, 107.52, 55.59, 14.10.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．２０、ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１５ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、次にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．１０９ｇ、１．５６１ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＨのおよそ半分を真空中で除去した。Ｅｔ３Ｎ（０．２１３ｍＬ、１．５６１ｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、Ｎ’－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．０８１ｇ、収率５０．５％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.75 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.39, 155.36, 153.54, 150.27, 137.64, 137.18, 135.11, 134.15, 132.89, 129.69, 129.57, 128.87, 126.88, 126.57, 126.47, 126.09, 124.46, 123.39, 114.26, 109.64, 55.54, 14.18.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２３６。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋５１４．１６９７、実測値５１４．１６８７。
Figure 2022542140000115
Ｎ’－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（７１．９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．０７ｍＬ）の混合物中、室温で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（４０．９ｍｇ、７４．２６％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.79-10.21 (brs, 1H), 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.70-7.76 (brs, 1H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.8 (C), 154.6 (C), 137.5 (C), 134.6 (C), 132.3 (C), 129.9 (CH), 126.6 (C), 126.3 (C), 126.0 (CH), 125.6 (C), 124.2 (CH), 122.9 (C), 110.1 (CH), 13.7 (C), 13.6 (CH3).ＬＣＭＳ：Ｒｆ（分）＝３．６８８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９４．１１２２、実測値３９４．１１４０。
４０．Ｎ’，３－ジヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド塩酸塩（スキーム３７）
Figure 2022542140000116
ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２Ｍ、１０．０ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５５０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で５分にわたり添加した。０～６℃で４０分撹拌した後、混合物を－２０℃に冷却し、ＤＭＦ（２．８ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を２時間にわたり室温に加温し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。１０分撹拌した後、懸濁液を、セライトパッドを通して濾過した。濾液層を分離した。セライトパッドを２０ｍＬ ＤＣＭでさらに洗浄し、有機液体を次に、水層を使用して再抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製物（約３．６ｇ）を、さらに特徴付けることなく次のステップにおいて使用した。
５－（トリフルオロメチル）ピコリンアルデヒド（０．６５ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．６２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－（（イソシアノメチル）スルホニル）－４－メチルベンゼン（０．８０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、５時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％～２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾールを白色の固体として得た。（０．６５ｇ、収率８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.87 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).ＭＳ ｍ／ｚ＝２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｊ－２－クロロ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．８８ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール（１．０５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに０．５時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣ２Ｃｌ６（１．７４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌し、１４時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％～１０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、２－クロロ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール（中間体Ｊ）（１．０４ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (m, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).ＭＳ ｍ／ｚ＝２４８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｋ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－アミン
水酸化アンモニウム（２８～３０％水溶液、１０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール（０．６０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、９０℃で１時間照射した。固体を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄し、５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－アミン（０．５２ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (t, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.33 (s, 2H).ＭＳ ｍ／ｚ＝２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３０ｇ、０．０５当量）、キサントホス（０．０３８ｇ、０．１当量）、５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリノニトリル（０．２０９ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２０ｇ、１．５当量）、５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－アミン（０．１５ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（７ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲルで精製して、３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２１５ｇ、収率７０．３％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.91, 158.99, 156.98, 150.22, 144.34, 140.59, 135.26, 133.21, 130.48, 129.28, 127.54, 118.43, 116.45, 114.48, 114.27, 107.77, 70.71, 55.61.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６２６、ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２０ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に懸濁し、次にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．２３８ｇ、３．４２３ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＨのおよそ半分を真空中で除去した。Ｅｔ３Ｎ（０．４６７ｍＬ、３．４２３ｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、水でよく洗浄した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、高真空下で乾燥させて、Ｎ’－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．１８３ｇ、収率８５．７５％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.60 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.41, 157.87, 153.61, 150.43, 150.23, 147.04, 143.79, 136.96, 135.21, 134.62, 129.87, 129.72, 129.57, 128.79, 125.62, 123.17, 122.85, 118.08, 114.25, 109.80, 70.07, 55.54.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０８２、ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000117
Ｎ’－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－ピコリンイミドアミド（１７０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（３ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．１５ｍＬ）の混合物中、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、次に４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液からフリーズドライして、Ｎ’，３－ジヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド塩化水素（１０４ｍｇ、収率６６．４３％，ＨＣＬ塩および０．５モル当量のジオキサンの存在について補正）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 - 12.03 (br, 1H), 11.54 (s, 1H), 10.90 (brs, 1H), 8.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.50 (br, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 157.32, 155.51, 150.30, 147.06, 144.20, 140.12, 135.26, 131.19, 129.37, 125.58, 123.39, 118.32, 110.89.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６８２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．０９１７、実測値３８１．０９２８。
４１．（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－ピリダジン－３－カルボキサミド（スキーム３８）
Figure 2022542140000118
６－クロロピリダジン－３－カルボン酸（０．５７ｇ、３．５９５ｍｍｏｌ）を、触媒量のＤＭＦとともに、ＤＣＭ（１８ｍＬ）中に溶解した。オキサリルクロリド（０．６１７ｍＬ、４．１９ｍｍｏｌ、２当量）を滴下添加し、結果として生じた溶液を室温で終夜（ｏｎ）撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、残留物を高真空下で乾燥した。（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（０．９８２ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、３当量）およびＥｔ３Ｎ（１．４５ｍＬ、１０．７８ｍｍｏｌ、３当量）を、ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）の混合物中に溶解した。アミン溶液を粗製の酸塩化物の固体残留物にゆっくりと添加し、結果として生じた反応混合物を終夜室温で撹拌した。すべての揮発性の溶媒を真空中で除去し、残留物を水からフリーズドライした。粗生成物をＭｅＯＨ中に溶解し、ＩＲ１２０イオン交換樹脂で処理して、過剰のアミンおよびＥｔ３Ｎを除去した。樹脂をＭｅＯＨでよく洗浄し、合わせたＭｅＯＨ洗浄溶液を蒸発乾固した。固体残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．４７７ｇ、５７．２７％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 (br, 1H), 4.65 (br, 1H), 3.68 (br, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.29 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ162.12, 158.66, 152.91, 130.75, 129.27, 70.38, 64.43, 43.28.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝１．３９３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000119
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ、０．０５当量）、キサントホス（０．０２５ｇ、０．１当量）、（Ｒ）－６－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．１０１ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２１４ｇ、１．５当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）－フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．１ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、残留物を水で粉砕した。固体沈殿物を濾取し、５％キサントゲン酸カリウム（２ｘ）水溶液、１０％クエン酸水溶液、水で洗浄した。残留した固体を分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）－フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキサミド（０．０７２ｇ、収率３８．８％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 4H), 7.815 (s, 1H), 4.94 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.27 (m, 1H).13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.90, 144.38, 131.79, 128.16, 128.01, 127.69, 126.58, 126.54, 126.00, 123.76, 123.30, 70.56, 64.44, 43.02.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．０３２。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．１２２７、実測値４２４．１２２５。
４２．Ｎ’，４－ジヒドロキシ－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（スキーム３９）
Figure 2022542140000120
ｐ－メトキシベンジルアルコール（０．１２１ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、１．０当量）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、ＮａＨ（６０％、０．０２１ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２下で添加した。１０分の撹拌後、溶液を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４，６－ジクロロピリダジン－３－カルボニトリル（０．１５３ｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに移した。結果として生じた反応混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、すべての出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、生成物をＤＣＭ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびＥｔＯＡｃ混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．１２７ｇ、５２．３８％）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.55, 159.42, 158.49, 132.41, 129.59, 124.34, 114.64, 112.29, 110.58, 72.15, 55.41.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２９８、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９７．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２１ｇ、０．０５当量）、キサントホス（０．０２６ｇ、０．１当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．１１９ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２１ｇ、１．５当量）、６－クロロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．１２５ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（８ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を次に水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ、ＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの混合物を使用してシリカゲルで精製して、４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－ピリダジン－３－カルボニトリル（０．０４６ｇ、収率２１．７％）を得た。純度は約８０％であり、生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．４７、ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．０４６ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、次にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０５５ｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＨのおよそ半分を真空中で除去した。Ｅｔ３Ｎ（０．１０７ｍＬ、０．７８７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、Ｎ’－ヒドロキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（０．０３７ｇ、収率７５．１２％）を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．７１７、ＭＳ ｍ／ｚ＝５００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000121
Ｎ’－ヒドロキシ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（３７ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．１ｍＬ）の混合物中、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ’，４－ジヒドロキシ－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（５．３ｍｇ、収率１９．９６％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 (m, 4H), 7.59 (br, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６１５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３８０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．０９１７、実測値３８１．０９１２。
４３．５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’，３－ジヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム４０）
Figure 2022542140000122
３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．７２３ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１５８ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＲＢＦ中に添加し、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）とともに２．５時間還流した。この期間の後、溶媒を蒸発させ、ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を添加した。懸濁液をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（２．８０８ｇ、９４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.51, 157.99, 153.09, 148.09, 133.70, 128.21, 125.42, 120.01, 112.33, 112.10.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４６１、ＭＳ ｍ／ｚ＝２３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．００Ｍ、１４．７５ｍＬ、１４．０２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（２．７０ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で添加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。この期間の後、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＣ２Ｃｌ６（４．１５ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、結果として生じた混合物を－７８℃で２時間撹拌した。次に、混合物を室温に加温し、さらに１４時間を撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。結果として生じた白色の結晶固体を、さらに精製することなく次のステップで使用した（２．８２５ｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.37 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.53, 158.02, 153.09, 148.12, 133.70, 128.21, 128.15, 125.42, 120.05, 112.10.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．７４５、ＭＳ ｍ／ｚ＝２６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮＨ４ＯＨ（ａｑ）溶液（２８～３０％ＮＨ３ベース、３５ｍＬ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－クロロ－５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（０．５７７ｇ、２．１７３ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに添加し、混合物を１時間、９０℃でマイクロ波照射に供した。結果として生じた懸濁液を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．４９４ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.21, 158.42, 140.69, 134.82, 134.72, 128.21, 127.14, 117.59, 109.58, 109.35. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.66, 161.14, 158.85, 141.14, 135.16, 128.65, 127.58, 121.86, 118.02, 110.02.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２７３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．３００ｇ、１．２１９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリノニトリル（０．４６６ｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．５９６ｇ、１．８２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（０．０７０５ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）および無水１，４－ジオキサン（１６ｍＬ）を、乾燥ＲＢＦ中に添加した。混合物を脱気し、Ｎ２（ｇ）（ｘ５）を再充填し、８時間Ｎ２（ｇ）下で還流した。反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ（４×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物（０．４２６ｇ）を、さらに精製することなく次のステップに供した。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．７３２、ＭＳ ｍ／ｚ＝４８４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリノニトリル（０．４２６ｇ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中に懸濁し、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１４８ｇ、２．１３２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら室温で混合物に添加した。次に、ＥｔＯＨ体積を真空下で半減し（約６ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流温度で２４時間撹拌した。この期間の後、揮発性物質を蒸発乾固した。残留物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリンイミドアミド（０．３２５ｇ、７６％）を明るい橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.83 (q, J = 5.3, 3.4 Hz, 3H), 7.67 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.79, 157.89, 155.06, 142.14, 141.84, 140.88, 140.59, 138.85, 138.79, 138.68, 133.23, 131.03, 130.47, 130.00, 128.11, 127.65, 125.91, 118.71, 114.38, 114.30, 110.33, 70.35, 55.58.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３５０、ＭＳ ｍ／ｚ＝５１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000123
ＴＦＡ（２．０ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．２ｍＬ）を、５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ピコリンイミドアミド（０．１１２４ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）とともにＲＢＦ中に添加し、結果として生じた混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣに直接供して、５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’，３－ジヒドロキシピコリンイミドアミド（０．０６９ｇ、８０％、純度１００％）を橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.5 (brs, 1H), 8.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 3H), 7.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.25, 158.10, 156.55, 154.67, 142.26, 134.11, 129.86, 128.49, 128.47, 126.98, 123.99, 118.58, 118.55, 110.72, 110.38.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３４１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３９７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９８．０８７１、実測値３９８．０８７７。
４４．（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム４１）
Figure 2022542140000124
５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．１９８ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、メチル５－ブロモピコリネート（０．２０８ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３９３ｇ、１．２０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３７ｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４６５ｇ、０．０８０３ｍｍｏｌ）および無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を、乾燥ＲＢＦ中に添加した。混合物を脱気し、Ｎ２（ｇ）（х５）で充填し、２４時間Ｎ２（ｇ）下で還流した。反応混合物をａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機分画をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５０％ＥｔＯＡｃで溶離しながらシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、メチル５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．２２７ｇ、７４％）を薄茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 166.97, 164.82, 156.41, 139.87, 138.60, 136.99, 132.37, 131.71, 131.59, 128.66, 126.94, 125.97, 122.85, 118.66, 52.07.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．７９４、ＭＳ ｍ／ｚ＝３８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０３８７ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．３５２ｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。混合物を８０℃で１時間撹拌した。この期間の後、内容物を蒸発乾固した。残留物をＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、濾別し、真空下（ｕｎｄｅｒ ｖａｃｃｕｍ）で乾燥させて、表題化合物（０．２５８ｇ、７６％）を白色の固体として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.60 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.60, 156.61, 142.90, 142.22, 137.98, 137.23, 134.11, 128.40, 126.97, 123.99, 123.72, 122.56, 121.29, 118.56, 110.47.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．７０２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000125
５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．１２ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４６ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣｌ．ＨＣｌ（０．０６９ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を乾燥ＲＢＦ中に添加し、無水ＤＭＦ（６．５ｍＬ）とともに、３時間、Ｎ２（ｇ）の定常流とともに撹拌した。次に、（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（０．０３６ｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１６時間続けた。この期間の後、反応物をａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡおよびＡＣＮ中の０．１％ＴＦＡを溶離液として使用した分取ＨＰＬＣに供して、（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．０８６ｇ、６０％、純度１００％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.63 (m, , 1H), 3.50 (m, 1H), (2つのプロトンの共鳴がH2Oと重複、帰属せず), 3.23 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.60, 156.61, 142.90, 142.22, 137.98, 137.23, 134.11, 128.40, 126.97, 123.99, 123.72, 122.56, 121.29, 118.56, 110.71, 110.47, 70.20, 63.94, 42.34.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２６６、ＭＳ ｍ／ｚ＝４４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１９Ｈ１７Ｆ４Ｎ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４４１．１１８、実測値４４１．１１９７。
４５．５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム４２）
Figure 2022542140000126
５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．０９３ｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に懸濁し、次にＥＤＣＩ（１．３当量）およびＨＯＢｔ（１．４当量）を添加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。濃縮したアンモニア水溶液（１ｍＬ）を添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、（５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．７２３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋）を得、これを無水ＴＨＦ中に懸濁した。Ｅｔ３Ｎ（３当量）、続けてＴＦＡＡ（１．５当量）を添加した。結果として生じた溶液を室温で２時間撹拌し、揮発性の溶媒を真空中で除去した。粗製の５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを高真空下で乾燥し、次に無水ＥｔＯＨ中に再溶解した。ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（５当量）およびＥｔ３Ｎ（５当量）を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。すべての揮発性の溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、５－（（５－（３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）－フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（３つのステップにわたり０．０２３ｇ；収率２１．３５％、提示された０．５モル当量のジオキサンについて補正）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 10.92 - 10.88 (br, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 161.09, 158.56, 156.88, 142.85, 138.85, 138.75, 134.51, 134.41, 128.85, 127.37, 127.14, 124.44, 123.88, 123.16, 121.75, 119.08, 119.04, 115.15, 115.03, 114.83, 114.71, 111.22, 110.99.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．７８２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１２Ｆ４Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．０９２２、実測値３８２．０９０７。
４６．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－ピコリンイミドアミド（スキーム４３）
Figure 2022542140000127
中間体Ｌ－２－ブロモ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール
ＢｒＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ（１．７１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＯＬｉ（０．５３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ／ｍ－キシレン（５／５ｍＬ）中の５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール（０．７０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。結果として生じた混合物を６０℃で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％～１０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、２－ブロモ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾールを白色の固体（０．６８ｇ、収率７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ、０．０４当量）、キサントホス（０．０３１ｇ、０．０８当量）、２－ブロモ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール（中間体Ｌ）（０．２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３３２ｇ、１．５当量）、５－アミノピコリノニトリル（０．４０５ｇ、３．４ｍｍｏｌ、５当量）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲルで精製して、５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１２７ｇ、収率５６．３６％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 157.07, 150.25, 147.07, 144.32, 140.75, 139.28, 135.28, 130.30, 129.31, 125.56, 124.60, 123.47, 123.14, 118.42, 118.38.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９７８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000128
５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１２７ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、次にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．２１３ｇ、３．０６７，ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、ＥｔＯＨのおよそ半分を真空中で除去した。Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０６７，ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。粗製の固体を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．１０６ｇ；７５．９％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 10.97 - 10.88 (brs, 1H), 8.95 - 8.93 (m, 1H), 8.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.6-8.2 (br, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.42, 157.39, 154.87, 150.31, 147.06, 144.17, 138.92, 138.84, 135.26, 129.41, 125.57, 123.96, 123.38, 123.33, 123.06, 122.87, 118.28.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８６５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．０９６８、実測値３６５．０９７４。
４７．６－（（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（スキーム４４）
Figure 2022542140000129
４－フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６７ｇ、１９．３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（３．４６ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、次に５時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％～２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、５－（４－フルオロフェニル）オキサゾールを白色の固体として得た。（２．１６ｇ、収率８２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ) δ 7.90 (s, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H).ＭＳ ｍ／ｚ＝１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６．５８ｍＬ、６．５８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール（０．９８ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに０．５時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣ２Ｃｌ６（２．１２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌し、１４時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％～１０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、２－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール（１．０６ｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.60 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.10-7.15 (m, 2 H).ＭＳ ｍ／ｚ＝１９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮＨ４ＯＨ（２８～３０％ＮＨ３ベース水溶液、８ｍＬ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール（０．６０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、１時間 ９０℃で照射した。固体を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄し、５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－アミン（０．５２ｇ、収率９６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47-7.50 (m, 2H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 2H).ＭＳ ｍ／ｚ＝１７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ、０．０５当量）、キサントホス（０．０５５ｇ、０．１０当量）、５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－アミン（０．１７ｇ、０．９５４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６６ｇ、１．５当量）、６－クロロピリダジン－３－カルボニトリル（０．１４６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲルで精製して、６－（（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．１８１ｇ、収率６７．４４％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (br, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.26, 160.82, 133.39, 125.81, 125.73, 124.53, 124.50, 117.07, 116.75, 116.53.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１８５。ＭＳ ｍ／ｚ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000130
６－（（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．１５２ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中に懸濁し、次にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．３０１ｇ、４．３２３ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、ＥｔＯＨのおよそ半分を真空中で除去した。Ｅｔ３Ｎ（０．５９ｍＬ、４．３２３ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。粗製の固体を分取ＨＰＬＣで精製して、６－（（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（０．０７５ｇ；４３．４％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.19, 160.75, 158.51, 156.23, 144.92, 127.54, 125.71, 125.63, 124.69, 121.95, 116.73, 116.51.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９３５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．１、実測値３１５．０９９１。
４８．６－（（５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（スキーム４５）
Figure 2022542140000131
３，４－ジフルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３３ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（３．０２ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、次に５時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％～２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール）を白色の固体として得た。（２．２５ｇ、収率８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ) δ 7.55-7.60 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.15 (m, 2 H),ＭＳ ｍ／ｚ＝１８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．４６ｍＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール（１．４０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに０．５時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣ２Ｃｌ６（２．７３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌し、１４時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％～１０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、２－クロロ－５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール（１．４１ｇ、収率８５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.31 (m, 1 H).ＭＳ ｍ／ｚ＝２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮＨ４ＯＨ（２８～３０％ＮＨ３ベース水溶液、１２ｍＬ）を、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール（１．１０ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、１時間 ９０℃で照射した。固体を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄し、５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－アミン（０．８２ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38-7.49 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.93 (s, 2H).ＭＳ ｍ／ｚ＝１９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５８ｇ、０．０５当量）、キサントホス（０．０７４ｇ、０．１０当量）、５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－アミン（０．２５ｇ、１．２７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．６２２ｇ、１．５当量）、６－クロロピリダジン－３－カルボニトリル（０．１９６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）および１，４－ジオキサン（７ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲルで精製して、６－（（５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．１９４ｇ、収率５０．９％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.44 - 12.38 (br s, 1H), 8.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (dt, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.61, 154.90, 151.62, 151.49, 150.43, 149.18, 149.05, 148.10, 133.42, 125.44, 120.44, 119.13, 118.95, 117.04, 112.84, 112.65.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０６１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000132
６－（（５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．０９５ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中に懸濁し、次にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１７７ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、ＥｔＯＨのおよそ半分を真空中で除去した。Ｅｔ３Ｎ（０．３４７ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。粗製の固体を分取ＨＰＬＣで精製して、６－（（５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－ヒドロキシピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（０．０８３ｇ；７８．６７％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (brs, 1H), 10.16 (brs, 1H), 8.31-7.47 (m, 6H), 5.97 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８４８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ２Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．０９０６、実測値３３３．０９０８。
４９．６－（（５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（スキーム４６）
Figure 2022542140000133
５－フルオロピコリンアルデヒド（１．２０ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２．０６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、次に５時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％～２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾールを白色の固体として得た。（１．３９ｇ、収率８８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ) δ 8.49 (d, J = 2.8 Hz, 1 H, Fにより分割), 7.95 (s, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1 H).ＭＳ ｍ／ｚ＝１６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．１８ｍＬ、５．１８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール（０．８０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに０．５時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣ２Ｃｌ６（１．５２ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌し、１４時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％～１０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、２－クロロ－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール（０．８２ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H, Fにより分割), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (td, J = 8.0および2.8 Hz, 1 H).ＭＳ ｍ／ｚ＝１９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮＨ４ＯＨ（２８～３０％ＮＨ３ベース水溶液、４ｍＬ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール（０．２０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、１時間 ９０℃で照射した。固体を濾過し、ＤＣＭ（３ｍＬ×２）で洗浄し、５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－アミン（０．１８ｇ、収率９７％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1 H), 7.72 (m, 1 H), 7.47 (m, 1H), 7.30 (s 1 H), 7.05 (s, 2H).ＭＳ ｍ／ｚ＝１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４４ｇ、０．０５当量）、キサントホス（０．０５５ｇ、０．１０当量）、５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－アミン（０．１７ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６４ｇ、１．５当量）、６－クロロピリダジン－３－カルボニトリル（０．１４６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲルで精製して、６－（（５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．０５３ｇ、収率１９．７８％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.72 (m, J = 4.1 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ159.74, 157.21, 156.60, 145.29, 143.53, 138.57, 138.33, 133.46, 125.05, 124.86, 120.38, 120.34, 117.04.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８９２、ＭＳ ｍ／ｚ＝２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000134
６－（（５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．０５ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７ｍＬ）中に懸濁し、次にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０９９ｇ、１．４１７ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、ＥｔＯＨのおよそ半分を真空中で除去した。Ｅｔ３Ｎ（０．１９３ｍＬ、１．４１７ｍｍｏｌ、８当量）を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏでよく洗浄して、６－（（５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（０．０４１ｇ；７３．４％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 - 11.87 (br, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.29 (br, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 5.98 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.58, 157.07, 144.72, 143.85, 138.50, 138.26, 124.99, 124.79, 120.06, 120.02.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．４３９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１３Ｈ１１ＦＮ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３１６．０９５３、実測値３１６．０９５４。
５０．Ｎ，５－ジヒドロキシ－２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）イソニコチニミド－アミド（スキーム４７）
Figure 2022542140000135
４－メトキシベンジルアルコール（０．６８７ｇ、４．９７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中に溶解し、次にＮａＨ（６０％、０．１１９ｇ、４．９７５ｍｍｏｌ、１．０当量））を、窒素雰囲気下、０℃で添加した。１５分の撹拌後、溶液を、乾燥ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２－ブロモ－５－フルオロイソニコチノニトリル（１．０ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに０℃で移した。結果として生じた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、すべての出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液中に注ぎ、生成物をＤＣＭ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を無溶媒のトルエンを溶離液として使用してシリカゲルで精製して、２－ブロモ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソニコチノニトリル（１．３７ｇ、８６．２７％）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.59 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 3.81 (d, J = 3.3 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 160.10, 154.31, 136.57, 131.84, 130.35, 129.26, 126.22, 114.38, 112.86, 112.73, 71.87, 55.36.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６９１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６．９／３１８．９（Ｍ－Ｈ）－。
炉乾燥したＲＢＦに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１０８ｇ、０．１５当量）、キサントホス（０．０９ｇ、０．２当量）、５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（０．２１５ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３８３ｇ、１．５当量）、２－ブロモ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）イソニコチノニトリル（０．２５ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を入れた。反応フラスコに手短に真空を適用し、続けてＮ２を充填し、手順を５回繰り返した。混合物を次に１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費されたことを示した。反応混合物を次に水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５ｘ）で抽出した。合わせた有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲルで精製して、５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）イソニコチノニトリル（０．０５１ｇ、収率１３．９５％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 8.63 - 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (s, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．９３、ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）イソニコチノニトリル（０．０４３ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、次にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０５１ｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加し、ＥｔＯＨのおよそ半分を真空中で除去した。Ｅｔ３Ｎ（０．１０１ｍＬ、０．７３７ｍｍｏｌ）を添加し、結果として生じた反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。揮発性の溶媒を除去し、結果として生じた固体を水中に懸濁し、濾取し、次に水でよく洗浄した。固体をＥｔ２Ｏで洗浄し、次に高真空下で乾燥させて、Ｎ－ヒドロキシ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）イソニコチニミドアミド（０．０３３ｇ、収率７１．６６％）を得た。生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．７３３、ＭＳ ｍ／ｚ＝４９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000136
（Ｎ－ヒドロキシ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）イソニコチニミドアミド（３３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）およびＥｔ３ＳｉＨ（０．１ｍＬ）の混合物中、室温で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ，５－ジヒドロキシ－２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）イソニコチニミドアミド（５．０ｍｇ、収率１９．９５％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 4H), 7.71 (s, 1H), 6.43 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.83, 158.52, 157.53, 152.33, 148.30, 144.76, 143.21, 136.99, 132.23, 128.77, 127.69, 127.37, 127.06, 126.74, 126.48, 126.44, 126.07, 125.77, 124.37, 123.26, 108.41.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．０９６５、実測値３８０．０９６７。
５１．５－（（５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム４８）
Figure 2022542140000137
４－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（３．７４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、５時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％～１０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（３．２３ｇ、収率８８％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.54 (t, J = 72 Hz, 1 H, Fにより分割).ＭＳ ｍ／ｚ＝２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、８．８６ｍＬ、８．８６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（１．７０ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに０．５時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣ２Ｃｌ６（２．８６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌し、１４時間にわたり室温に加温し、次に飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供し、適切な分画の収集により、２－クロロ－５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（１．７８ｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.55 (t, J = 72 Hz, 1 H, Fにより分割).ＭＳ ｍ／ｚ＝２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮＨ４ＯＨ（２８～３０％ＮＨ３ベース水溶液、１０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（１．２ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、１時間 ９０℃で照射した。固体を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄し、５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－アミン（１．０５ｇ、収率９５％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20 (t, J = 72 Hz, 1 H, Fにより分割), 6.86 (s, 2H).ＭＳ ｍ／ｚ＝２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－アミン（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、５－ブロモピコリノニトリル（１７８ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４３０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を、５時間、１１０℃で撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、黄色の残留物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５％～５０％、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）に供した。適切な分画の収集により、５－（（５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２６ｇ、収率８９％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 74 Hz, 1 H, Fにより分割).ＭＳ ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000138
Ｅｔ３Ｎ（０．８１ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４０６ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－（（５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、粗製の材料を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、５－（（５－（４－（ジフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（０．０２２ｇ、収率８．３％）を浅黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 10.79 (brs, 1H), 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 74 Hz, 1 H, Fにより分割). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 150.0, 143.8, 138.8, 138.0, 124.8, 124.6, 123.0, 122.5, 119.5, 116.3.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５４、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６２．１０６５、実測値３６２．１０４５。
５２．５－（（５－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム４９）
Figure 2022542140000139
４－（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．３８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＴｏｓＭＩＣ（１．９０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた混合物を、次に５時間窒素下で還流した後に、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｅｔ２ＯとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、浅黄色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３％～２０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、５－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキサゾールを白色の固体として得た。（１．４０ｇ、収率８１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ) δ 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1H), 6.66 (t, J = 56 Hz, 1 H, Fにより分割).ＭＳ ｍ／ｚ＝１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．２２ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（０．７５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃、窒素雰囲気下で添加した。さらに０．５時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣ２Ｃｌ６（１．３６ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。結果として生じた反応混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌し、１４時間にわたり室温に加温した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して茶色の油状物を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２％～１０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した。適切な分画の収集により、２－クロロ－５－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（０．７３ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1H), 6.66 (t, J = 56 Hz, 1 H, Fにより分割).ＭＳ ｍ／ｚ＝２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮＨ４ＯＨ（２８～３０％ＮＨ３ベース水溶液、１０ｍＬ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキサゾール）（０．７５ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。結果として生じた反応混合物を、マイクロ波下、１時間 ９０℃で照射した。固体を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で洗浄し、５－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．６６ｇ、収率９６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52-7.61 (m, 4H), 7.33 (s, 1H), 7.14-6.86 (m, 3H).ＭＳ ｍ／ｚ＝２１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（１５２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、５－ブロモピコリノニトリル（１９９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の脱気した溶液を、５時間、１１０℃で撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去した。残留物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、灰色の残留物を得、これをＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（５％～５０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーに供した。適切な分画の収集により、５－（（５－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２０ｇ、収率９０％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.36 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 56 Hz, 1 H, Fにより分割).ＭＳ ｍ／ｚ＝３１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000140
Ｅｔ３Ｎ（０．５７ｍＬ、４．１０ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２８４ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の５－（（５－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で添加した。反応混合物を終夜還流温度で撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、粗製の材料を、分取ＨＰＬＣを使用して精製して、５－（（５－（４－（ジフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（０．０１６ｇ、収率９．１％）を茶色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 10.70 (brs, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 56 Hz, 1 H, Fにより分割). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.8, 143.9, 138.0, 132.9, 132.7, 132.5, 130.0, 126.6(4), 126.5(8), 126.5(2), 124.2, 123.3, 123.0, 122.4, 117.1, 114.8, 112.4.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１４Ｆ２Ｎ５Ｏ２＋［Ｍ＋Ｈ］＋３４６．１１１６、実測値３４６．１１０７。
５３．Ｎ’－ヒドロキシ－６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（スキーム５０）
Figure 2022542140000141
再密閉可能なシュレンク管に、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）キサントホス（０．１当量）、６－クロロピリダジン－３－カルボニトリル（１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３当量）および５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（０．２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を脱気し、３サイクルの排気－Ｎ２の充填に慎重に供し、１００℃で終夜加熱した。完了後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、粗製物を得、これをキサントゲン酸カリウム（１０ｍＬ）の５％水溶液で５分撹拌し、濾過し、水（２×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（３×５ｍＬ）で洗浄して、純粋な生成物（２１０ｍｇ、７２．３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.82 (s, 5H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６０４。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000142
６－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．１５ｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁し、続けてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（８．０当量）およびＥｔ３Ｎ（８当量）を添加した。結果として生じた混合物を終夜還流した。完了後、混合物を冷却し、固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄して、純粋な生成物（９０ｍｇ、５４．６％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 5H), 5.97 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４６３。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．０９６８、実測値３６５．０９７５。
５４．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム５１）
Figure 2022542140000143
再密閉可能なシュレンク管に、１，４－ジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、キサントホス（０．１当量）、５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３当量）および５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（０．２ｇ、０．８７７ｍｍｏＬ）を入れた。混合物を３サイクルの排気－Ｎ２の充填に慎重に供し、１００℃で終夜加熱した。完了後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、粗製物を得、これをキサントゲン酸カリウム（１０ｍＬ）の５％水溶液で５分撹拌し、濾過し、水（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄して、純粋な生成物（２００ｍｇ、６９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83 (m, 4H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５５１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000144
５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．１５ｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁し、続けてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（８．０当量）およびＥｔ３Ｎ（８．０当量）を添加した。結果として生じた混合物を終夜還流した。完了後、混合物を冷却し、固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）、１，４－ジオキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１、３×５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（７０ｍｇ、４２％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.59 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.82 (br s, 5H), 5.85 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６９７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．０９６８、実測値３６５．０９８４。
５５．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム５２）
Figure 2022542140000145
再密閉可能なシュレンク管に、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中のＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、キサントホス（０．１当量）、５－ブロモピリミジン－２－カルボニトリル（１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３当量）および５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（中間体Ｄ）（０．２ｇ、０．８７７ｍｍｏＬ）を入れた。混合物を脱気し、３サイクルの排気－Ｎ２の充填に慎重に供し、１００℃で終夜加熱した。完了後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させて、粗製物を得、これをキサントゲン酸カリウム（１０ｍＬ）の５％水溶液で５分撹拌し、濾過し、水（３×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄して、５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル（２００ｍｇ、６９％）をベージュ色の固体として得た。化合物をさらに精製することなくそのまま使用した。
Figure 2022542140000146
５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル（０．１１ｇ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁し、続けてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（８．０当量）およびＥｔ３Ｎ（８．０当量）を添加した。結果として生じた混合物を終夜還流した。完了後、混合物を冷却し、固体を濾過し、水（２×１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）、１，４－ジオキサン：Ｅｔ２Ｏ（１：１、３×５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×５ｍＬ）で洗浄して、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキシイミドアミド（５０ｍｇ、４１．３％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.82 (m, 5H), 6.01 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５９７。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．０９６８、実測値３６５．０９８２。
５６．３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム５３）
Figure 2022542140000147
中間体Ｋ（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－アミン）（０．２ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って、５－ブロモ－３－フルオロピコリノニトリル（０．１７５ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～３０％）を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、所望の３－フルオロ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率７３．１６％（０．２２３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.99 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３５１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000148
３－フルオロ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＥｔＯＨ中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、次に水、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄した後に、３－フルオロ－Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（９１．８％、２１１ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 13.1, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０２７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１１Ｆ４Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８３．０８７４、実測値３８３．０８７１。
５７．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム５４）
Figure 2022542140000149
中間体Ｋ（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－アミン）（０．１５６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．１２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～７０％）を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、所望の５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルを収率３２．３４％（０．０７３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９６１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000150
５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．０６ｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＥｔＯＨ中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、次に水、ＥｔＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄した後に、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（７７．３％、５１ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９３６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．０９２１、実測値３６６．０９３２。
５８．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム５５）
Figure 2022542140000151
中間体Ｋ（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－アミン）（０．１５６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って５－ブロモピリミジン－２－カルボニトリル（０．１２５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～３０％）を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、所望の５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリルを収率２５．２５％（０．０５７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０７２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000152
５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボニトリル（０．０５１ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＥｔＯＨ中でアミドキシム形成に供して、分取ＨＰＬＣによる精製の後にＮ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－２－カルボキシイミドアミド（８５．１％、４７．７ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (br s, 1H), 11.04 - 10.92 (br s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.97 - 8.94 (m, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.24 - 8.18 (br s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．７７９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．０９２１、実測値３６６．０９２１。
５９．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム５６）
Figure 2022542140000153
６－（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１．２ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を、一般的手順１４のとおりに、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中でＴｏｓＭＩＣ（１．５４ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾールを収率８９％（１．３１ｇ）で白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.57 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６２２、ＭＳ ｍ／ｚ＝２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール（１．０４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法２のとおりに、ＤＭＦ／ｍ－キシレン（５／５ｍＬ）中でＢｒＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ（０．９３ｍＬ、７．７７ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＬｉ（０．６２２ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）と６０℃で３時間反応させて、２－ブロモ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール（０．６７８ｇ、４８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.95 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３３８、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－ブロモ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール（０．１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って５－アミノピコリノニトリル（０．４０５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、５－（（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率５０．１％（０．１１３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 - 11.30 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.97 (m, 2H), 7.93 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４４９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000154
５－（（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、アミドキシム形成に供して、分取ＨＰＬＣによる精製後にＮ’－ヒドロキシ－５－（（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（８５．２４％、１２３ｍｇ、ＴＦＡ塩として処理）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 10.89 (br s, 1H), 9.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.79, 158.46, 157.06, 154.68, 144.84, 144.66, 144.50, 141.46, 138.88, 138.78, 131.66, 127.47, 127.42, 126.19, 123.90, 123.47, 123.21, 121.67, 120.76.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８４９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．０９６８、実測値３６５．０９７３。
６０．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム５７）
Figure 2022542140000155
中間体Ｅ（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン）（０．９３５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って５－ブロモピコリノニトリル（０．７５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～２０％）を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、所望の５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率１３．２％（０．１７９ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.22 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５４２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000156
５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１５３ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄することにより単離した後、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（４－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（７７．９６％、０．５モル当量のジオキサンについて補正、１４７ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.86, 150.14, 143.13, 138.33, 137.14, 136.94, 135.66, 130.95, 128.43, 128.11, 126.18, 126.14, 126.10, 125.96, 124.20, 123.42, 120.32.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１６３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１０１６、実測値３６４．１０１９。
６１．６－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（スキーム５８）
Figure 2022542140000157
中間体Ｋ（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－アミン）（０．１９７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って６－クロロピリダジン－３－カルボニトリル（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）と反応させた。完了の際に、揮発性の溶媒を真空中で除去し、固体残留物を水で粉砕し、濾過し、水でよく洗浄した。結果として生じた粗生成物を、すべての触媒およびリガンドが除去されるまでＥｔ２ＯおよびＤＣＭで洗浄し、所望の６－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリルを収率７９．４％（０．２２７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３６１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000158
６－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボニトリル（０．２０７ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄することにより単離した後、Ｎ’－ヒドロキシ－６－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリダジン－３－カルボキシイミドアミド（８７％、１９８ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 - 11.90 (br s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.06 - 7.71 (m, 3H), 6.00 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２４８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．０９２１、実測値３６６．０９１。
６２．５－（（５－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム５９）
Figure 2022542140000159
５－ブロモピコリンアルデヒド（３．５３ｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）を、一般的手順１４のとおりに、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中でＴｏｓＭＩＣ（４．２６ｇ、２１．８２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．７８ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（５－ブロモピリジン－２－イル）オキサゾール（３．８４ｇ、９０％）を淡黄色の固体として得た。
５－（５－ブロモピリジン－２－イル）オキサゾール（２．０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を、一般的手順１２方法１のとおりに、トルエン／Ｈ２Ｏ（５０／５ｍＬ）中でシクロプロピルホウ酸（０．９９、１１．５６ｍｍｏｌ）とカップリングして、５－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキサゾール（１．４２ｇ、８６％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 1.88 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 1.27-0.84 (m, 2H), 0.71 (dt, J = 6.6, 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３２９、ＭＳ ｍ／ｚ＝１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキサゾール（０．３５ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法２のとおりに、２－ブロモ－５－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキサゾール（０．２６ｇ、５２％）に変換した。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 1.89 (tt, J = 8.5, 5.1 Hz, 1H), 1.04 (ddd, J = 8.4, 6.5, 4.8 Hz, 2H), 0.73 (dt, J = 6.6, 4.9 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３５４、ＭＳ ｍ／ｚ＝２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－ブロモ－５－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキサゾール（０．３５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って５－アミノピコリノニトリル（０．７９ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～４０％）を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、所望の５－（（５－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率２９．２％（０．１１７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.41 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.07 - 0.99 (m, 2H), 0.80 - 0.74 (m, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３７３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000160
５－（（５－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１０５ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄することにより単離した後、５－（（５－（５－シクロプロピルピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（９１．０％、１０６ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 5.78 (s, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.01 (m, 2H), 0.76 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 156.67, 149.86, 148.24, 144.94, 144.51, 143.39, 138.27, 137.14, 136.75, 133.51, 125.28, 124.19, 120.18, 117.99, 13.11, 9.89.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．２３８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１７Ｈ１７Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３７．１４０８、実測値３３７．１４０４。
６３．Ｎ’－ヒドロキシ－２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシイミドアミド（スキーム６０）
Figure 2022542140000161
中間体Ｄ（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン）（０．２２９ｇ、１ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って２－クロロピリミジン－５－カルボニトリル（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させた。完了の際に、揮発性の溶媒を真空中で除去し、固体残留物を水で粉砕し、濾過し、水でよく洗浄した。結果として生じた粗生成物を、すべての触媒およびリガンドが除去されるまでＥｔ２ＯおよびＤＣＭで洗浄し、２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルを収率６５．６％（０．２１８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 12.07 - 11.63 (br s, 1H), 8.93 (s, 2H), 7.82 (m, 4H), 7.79 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８４２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000162
２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリル（０．２０ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄することにより単離した後、Ｎ’－ヒドロキシ－２－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキシイミドアミド（８０．５％、１７７ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.82 (s, 5H), 6.02 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ158.85, 155.84, 155.28, 147.61, 131.97, 128.04, 127.72, 126.55, 126.51, 126.00, 125.67, 123.88, 123.30, 120.98.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４１５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．０９６８、実測値３６５．０９６７。
６４．５－（（５－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム６１）
Figure 2022542140000163
４－ブロモベンズアルデヒド（５．０ｇ、２７．０２ｍｍｏｌ）を、一般的手順１４のとおりに、ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中でＴｏｓＭＩＣ（５．８０ｇ、２９．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．４８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（４－ブロモフェニル）オキサゾール（５．２６ｇ、８７％）を白色の固体として得た。
５－（４－ブロモフェニル）オキサゾール（１．０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３２７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．２３２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．３６ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）の存在下で、３，３－ジフルオロアゼチジン・ＨＣｌ（０．６９４ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）と１００℃で１６時間反応させて、５－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）オキサゾール（０．８７５ｇ、８３％）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 11.7 Hz, 4H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８２４、ＭＳ ｍ／ｚ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）オキサゾール（０．８０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法２のとおりに、ＤＭＦ／ｍ－キシレン（１０／１０ｍＬ）中でＢｒＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ（０．６４ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＬｉ（０．４０５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）と６０℃で３時間反応させて、２－ブロモ－５－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）オキサゾール（０．５０ｇ、４７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 11.7 Hz, 4H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５８７。ＭＳ ｍ／ｚ＝３１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－ブロモ－５－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）オキサゾール）（０．２８ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って５－アミノピコリノニトリル（０．５３ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～３０％）を使用してシリカゲルで、次に分取ＨＰＬＣで精製して、５－（（５－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率１８．１５％（０．０５７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 11.16 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.63 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 11.2 Hz, 4H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９８６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000164
５－（（５－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０５５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄することにより単離した後、５－（（５－（４－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（７６．５％、４６ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.65 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.30 (t, J = 12.0 Hz, 4H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.45, 149.88, 149.49, 145.29, 143.06, 137.02, 136.93, 124.36, 123.88, 120.33, 120.13, 119.85, 119.04, 117.13, 114.42, 113.60, 63.59, 63.34, 63.09.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．４５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８７．１３７６、実測値３８７．１３７３。
６５．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム６２）
Figure 2022542140000165
脱気した二相性のＴＨＦ（３．５ｍＬ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）の溶液に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン（８７６ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（ＴＨＦ中１．０Ｍ、７．２０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８３５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ、０．１５当量）を添加した。混合物を一般的手順１２方法１に従って反応させて、５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキサゾール（５３ｍｇ、５．１％）を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 155.1, 153.5, 149.0, 132.0, 132.0, 126.8, 124.1, 123.3, 122.9, 121.4, 118.6 ppm.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３４４、ＭＳ ｍ／ｚ＝２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキサゾール（０．２０５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法１のとおりに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中でＬｉＨＭＤＳ（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）およびＣ２Ｃｌ６（０．３３９ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と反応させて、２－クロロ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキサゾール（０．２０６ｇ、８７％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.01 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８７１、ＭＳ ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－クロロ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキサゾール（０．３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って、５－アミノピコリノニトリル（０．４３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率９．３％（０．０３７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．８０５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000166
５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０３７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、水とともに濾過し、水およびＥｔ２Ｏで洗浄することにより単離した後、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（７１．３％、２９ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H), 9.22 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.50, 155.81, 154.53, 143.26, 138.88, 138.54, 134.27, 124.96, 124.23, 123.15, 122.26, 120.84, 120.51.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０３７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．０９２１、実測値３６６．０９１８。
６６．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム６３）
Figure 2022542140000167
５－アミノピコリノニトリル（５ｇ、４１．９７ｍｍｏｌ）およびアニスアルデヒド（５．４５ｇ、４６．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１００ｍＬ）中に溶解し、ＡｃＯＨ（７．２ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（１７．８ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を、出発アミンの大半が消費されたとＴＬＣにより明らかになるまで、毎時間少しずつ添加した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。水相を、固体ＮａＨＣＯ３の添加によりアルカリ性にした（ｐＨ約８）。分離後、水相をより多くのＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～１０％）を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピコリノニトリルを収率５１．８％（５．２ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．７７２、ＭＳ ｍ／ｚ＝２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
脱気した二相性のＴＨＦ（３．５ｍＬ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）の溶液に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピラジン（１５０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９０４μＬ、０．９０４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を一般的手順１２方法１に従って反応させて、５－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキサゾール（５３ｍｇ、３０％）を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.8, 148.0, 145.5, 143.0, 142.6, 142.3, 141.9, 141.5, 141.5, 141.5, 141.4, 140.0, 129.1, 125.2, 122.5, 119.7, 117.0 ppm.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２２３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキサゾール（０．２５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法２のとおりに、ＤＭＦ／ｍ－キシレン（３／３ｍＬ）中でＢｒＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ（０．２１ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＬｉ（０．１２１ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と反応させて、２－ブロモ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキサゾール（０．２３２ｇ、６７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９３９、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－ブロモ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキサゾール）（０．２２ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って、５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピコリノニトリル（０．４２ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～１５％）を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、５－（（４－メトキシベンジル）（５－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率５４．９％（０．１８６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.88 - 6.85 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５７９、ＭＳ ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000168
５－（（４－メトキシベンジル）（５－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１８６ｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）を、一般的手順１１のとおりに、ＴＦＡおよびアニソール混合物で脱保護した。Ｅｔ２Ｏでの粉砕により収集したＰＭＢ脱保護された生成物（ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８４３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、分取ＨＰＬＣでの精製の後、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（６３．６％、９５ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.77, 149.77, 146.10, 144.13, 141.77, 141.74, 140.11, 139.38, 139.03, 138.68, 138.34, 137.60, 136.14, 132.35, 124.83, 123.35, 120.63, 120.24.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．３２６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．０９２１、実測値３６６．０９２４。
６７．６－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－３－オール（スキーム６４）
Figure 2022542140000169
５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（０．５８ｇ、０．２．３６ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って、２－ブロモ－５－メトキシピリジン（０．８９ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を粉砕し、濾過し、水でよく洗浄した。過剰の触媒およびリガンドを、Ｅｔ２ＯおよびＤＣＭでの洗浄により除去し、Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミンを収率３１．３％（０．２６１ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２２７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000170
Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－アミン（０．２６ｇ、０．７３８ｍｍｏｌ）を、一般的手順８のとおりに、ＤＣＭ中ＢＢｒ３で脱保護した。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、６－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－３－オール（７３．３％、１８３ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.48, 157.54, 150.28, 149.90, 144.34, 135.51, 128.22, 125.66, 123.53, 122.29, 112.64.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６９１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．０７、実測値３３９．０７０４。
６８．１－ヒドロキシ－４－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（スキーム６５）
Figure 2022542140000171
２－クロロ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール（中間体Ｊ、０．７４１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、一般的手順２方法２に従って、４－アミノ－１－（ベンジルオキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．６４５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を水およびＤＣＭで粉砕して、１－（ベンジルオキシ）－４－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オンを収率５０％（０．６２４ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.96 - 8.92 (m, 1H), 8.28 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.41 (m, 3H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６５３、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000172
１－（ベンジルオキシ）－４－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（０．２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中、還流温度で１６時間撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、残留した粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、１－ヒドロキシ－４－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４８％、７６ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 8.94 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.7, 2.8 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２０４、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１０Ｆ３Ｎ４Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３９．０７、実測値３３９．０７０６。
６９．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム６６）
Figure 2022542140000173
５－イソチオシアナトピコリノニトリル（０．１６１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、一般的手順７に従って、５－（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジド（０．１７３ｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～３０％）を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率８１％（０．２２７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (br s, 1H), 9.18 - 9.15 (m, 1H), 8.85 - 8.83 (m, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４５０、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000174
５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２１２ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、濾過し、水で洗浄し、次にＭｅＯＨ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、最終的に４Ｍジオキサン溶液としての１．５当量のＨＣｌを有するジオキサンからフリーズドライした後、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド塩酸塩（３８．２％、９８ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 11.04 (br s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.97 - 8.69 (br s, 2H), 8.46 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.35 - 8.24 (m, 3H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０１９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．０９２１、実測値３６６．０９２。
７０．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム６７）
Figure 2022542140000175
４－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（５．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１４のとおりに、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中でＴｏｓＭＩＣ（５．６５ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３６ｇ、３１．５６ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（５．１８ｇ、８６％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.93 (s, 1H), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０４６、ＭＳ ｍ／ｚ＝２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法１のとおりに、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中でＬｉＨＭＤＳ（９．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）およびＣ２Ｃｌ６（３．１１ｇ、１３．１３ｍｍｏｌ）と反応させて、２－クロロ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（１．８５ｇ、８０％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.58 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 2H), 7.24 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３２８、ＭＳ ｍ／ｚ＝２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－クロロ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール）（１．２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って、５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（０．６５６ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃ（０～６０％）の混合物を溶離液として用いてシリカゲルで精製し、次に分取ＨＰＬＣで精製して、５－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルを収率１２．５％（０．１９７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (br s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．８５９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000176
５－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．１ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、水での濾過ならびに水、ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏでの洗浄による単離の後、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（４４．７％、４９ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４２５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．０９１７、実測値３８１．０９２５。
７１．５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム６８）
Figure 2022542140000177
５－イソチオシアナトピコリノニトリル（０．１６３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、一般的手順７に従って、５－クロロピコリノヒドラジド（０．１７３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を水で濾過し、水、ＭｅＯＨで洗浄して、所望の５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率９０．９％（０．２７４ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 11.84 (br s, 1H), 8.83 (m, 2H), 8.28 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４２８、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000178
５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２５ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、濾過し、水で洗浄し、次にＭｅＯＨ、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、最終的に４Ｍジオキサン溶液としての１．５当量のＨＣｌを有するジオキサンからフリーズドライした後、５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド塩酸塩（８３．４％、２５７ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 10.52 (br s, 1H), 8.84 (m, 2H), 8.31 - 7.90 (m, 4H), 7.52 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.55, 158.01, 149.30, 141.82, 138.41, 138.07, 133.31, 124.73, 123.58, 122.20.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９４３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．０６５７、実測値３３２．０６６９。
７２．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム６９）
Figure 2022542140000179
炉乾燥した管に、２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．５ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、ピラゾール（０．９８ｇ、１４．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（０．１５８ｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４．６９ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＳＯ（１１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を添加し、管を窒素下で密閉し、次にマイクロ波を１００℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏおよび半ブライン（ｈａｌｆ－ｂｒｉｎｅ）で希釈した。分離後、水相をＥｔ２Ｏ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびＤＣＭの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを収率５３．９％（１．８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.68 - 8.65 (m, 1H), 8.59 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (ddd, J = 8.7, 2.3, 0.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.7, 1.7 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．８７９、ＭＳ ｍ／ｚ＝２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｍ：２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）中のＮＢＳ（３．１２ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）とともに、室温で４８時間撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、残留物をＤＣＭおよび飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液中に溶解した。分離後、水相をＤＣＭ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびＤＣＭの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを収率８５．９％（２ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.64 (m, 1H), 8.61 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.70 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．３１９、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２．０／２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｍ（２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン）（１．５ｇ、５．１３６ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って、ジフェニルメタンイミン（１．４ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）と反応させた。完了の際に、反応混合物を濃縮乾固した。粗生成物をＭｅＯＨ中に再懸濁し、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１．０７４ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１．２６４ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）とともに室温で１８時間撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、残留物を、ＤＣＭおよび飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液中に溶解した。分離後、水相をＤＣＭ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃ、次にＤＣＭおよびＭｅＯＨの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを収率３４．５％（０．４０５ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.59 - 8.55 (m, 1H), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.16 (br s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．３０３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＡｃＯＨ（０．２３ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（７ｍＬ）中の１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．３１ｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）およびアニスアルデヒド（０．１７６ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（０．５７５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を、出発アミンの大半が消費されたとＴＬＣにより明らかになるまで、毎時間少しずつ添加した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）中にゆっくりと注いだ。水相を、固体ＮａＨＣＯ３の添加によりアルカリ性にした（ｐＨ約８）。分離後、水相をより多くのＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミンを収率７２．９％（０．３４５ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.58 - 8.56 (m, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.34 (br s, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.99, 153.70, 145.52, 145.48, 145.43, 145.39, 136.40, 135.46, 135.42, 134.64, 130.96, 128.98, 127.76, 125.07, 123.30, 122.97, 122.64, 122.37, 122.31, 119.67, 114.02, 111.14, 110.68, 55.24, 50.70.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２１８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（４－メトキシベンジル）－１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．３４５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って、５－ブロモピコリノニトリル（０．２７２ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を溶離液として用いてシリカゲルで精製して、５－（（４－メトキシベンジル）（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率９１．２３％（０．４０７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.63 - 8.61 (m, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 3.75 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 159.25, 153.08, 146.03, 145.70, 145.66, 145.62, 145.57, 140.04, 137.70, 136.24, 136.21, 130.15, 128.97, 127.76, 127.54, 125.06, 124.73, 124.39, 124.06, 123.50, 122.03, 121.83, 119.40, 118.27, 114.53, 111.80, 56.25, 55.30.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．１２１、ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（（４－メトキシベンジル）（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．４ｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、濾過し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄した後、所望のＮ’－ヒドロキシ－５－（（４－メトキシベンジル）（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（収率９４．３％、０．４０５ｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.85 (m, 1H), 8.62 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.89 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.71 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５７７、ＭＳ ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000180
Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（４－メトキシベンジル）（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．４ｇ、０．８２７ｍｍｏｌ）を、一般的手順１１のとおりに、ＴＦＡおよびアニソール中でＰＭＢ脱保護に供して、分取ＨＰＬＣでの精製の後、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（８１．５％、２４３ｍｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ153.68, 150.05, 146.34, 141.79, 140.43, 138.03, 137.31, 134.95, 128.28, 125.56, 122.92, 122.60, 120.66, 120.58, 115.67, 111.98.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１４０、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ７Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１１２８、実測値３６４．１１４５。
７３．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム７０）
Figure 2022542140000181
中間体Ｎ：２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９２ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１４ｍＬ）中の３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（０．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）とともに、１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。分離後、水相をＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を石油精およびＤＣＭの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを収率９２．６％（０．９２ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.67 - 8.65 (m, 1H), 8.50 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.7 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．１６８、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９２．０／２９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｎ（２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン）（０．３３６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法２に従って、５－アミノピコリノニトリル（０．２７４ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と反応させた。完了の際に、揮発性の溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび水中に溶解した。分離後、水相をＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発乾固した。残留物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物を使用して通常のシリカゲルで精製し、次にＣＨ３ＣＮおよび水の混合物を溶離液として使用して逆相Ｃ１８シリカゲルで精製して、５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率８４．２％（０．３２ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.67 - 8.63 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０７９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000182
５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．３２ｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、濾過し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄した後、所望のＮ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（収率８６．６４％、０．３０５ｇ）を得た。1H NMR NMR (401 MHz, DMSO) δ 9.68 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 - 7.94 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.75 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 154.24, 153.42, 150.11, 146.24, 141.55, 139.38, 137.41, 136.43, 128.96, 125.70, 123.36, 123.00, 121.93, 121.61, 120.19, 111.39, 100.70.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．４４９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ７Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１１２８、実測値３６４．１１３６。
７４．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム７１）
Figure 2022542140000183
中間体Ｏ：３－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール
１－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を、ステップａ）、スキーム７０のとおりに、３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（０．８９５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と反応させて、３－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールを収率８４．５６％（１．５ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．１９３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．９／２９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体Ｏ（３－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール）（０．４８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ステップｂ）、スキーム７０のとおりに、５－アミノピコリノニトリル（０．３９３ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率６３．９％（０．３４７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 8.71 (dd, J = 2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 3H), 6.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０６２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000184
５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．３４５ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、濾過し、Ｈ２Ｏ、ＭｅＯＨおよびＥｔ２Ｏで洗浄した後、所望のＮ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（収率８２．４５％、０．３１３ｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 3H), 7.88 - 7.75 (m, 3H), 6.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ153.27, 150.28, 142.83, 140.98, 139.80, 136.21, 129.38, 127.26, 126.14, 125.26, 124.94, 123.44, 122.95, 120.27, 117.43, 99.42.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３１１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．１１７６、実測値３６３．１１６８。
７５．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イソオキサゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム７２）
Figure 2022542140000185
ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．３７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．３４６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（９．０ｍＬ）中、室温で１時間撹拌し、次に３－オキソ－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）プロパンニトリル（０．３８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。完了の際に、揮発性の溶媒を除去し、残留物をＥｔＯＡｃおよび飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液中に溶解した。分離後、水相をＥｔＯＡｃ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、ＤＣＭ中のＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲルで精製して、３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イソオキサゾール－５－アミンを収率９２．９５％（０．３７８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.92 - 8.88 (m, 1H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.65 (br s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４３４、ＭＳ ｍ／ｚ＝２３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イソオキサゾール－５－アミン（０．２５ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って、５－ブロモピコリノニトリル（０．２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～４０％）を溶離液として用いてシリカゲルで精製して、５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イソオキサゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率２３．８％（０．０８６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 9.02 - 8.97 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 2H), 6.48 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６７８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000186
５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イソオキサゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０８６ｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、濾過し、水およびＭｅＯＨで洗浄し、次に分取ＨＰＬＣで精製した後、所望のＮ’－ヒドロキシ－５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イソオキサゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミドを得た。（収率７２．９５％、０．０６９ｇ）。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 11.07 - 10.73 (br, 1H), 9.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.8 - 8.3 (br, 1H), 8.39 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．４６３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．０９６８、実測値３６５．０９７９。
７６．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－メチル－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム７３）
Figure 2022542140000187
３－オキソ－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）プロパンニトリル（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨＮＨ２・ＨＣｌ（０．１４５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１７７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）中、室温で０．５時間、次に還流温度で１０時間、撹拌した。完了の際に、揮発性の溶媒を除去し、残留物をＤＣＭ中に溶解し、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄した。分離後、水相をＤＣＭ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびＥｔＯＡｃの混合物を使用してシリカゲルで精製して、１－メチル－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミンを収率３１．７％（０．１０７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.63 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５６７、ＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－メチル－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．０９８ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って、５－ブロモピコリノニトリル（０．０７４ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～４０％）を溶離液として用いてシリカゲルで精製して、５－（（１－メチル－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率１８．７％（０．０２６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 8.86 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 2.8, 0.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.6, 0.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.87 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８４８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000188
５－（（１－メチル－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０２６ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、濾過し、水およびＭｅＯＨで洗浄した後、所望のＮ’－ヒドロキシ－５－（（１－メチル－３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミドを得た。（収率４９．１３％、０．０１４ｇ）。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.95 (br s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.96 - 8.92 (m, 1H), 8.89 - 8.4 (br s, 2H), 8.40 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.72, 148.63, 146.62, 144.33, 140.79, 137.42, 134.80, 125.71, 124.19, 124.09, 123.87, 123.01, 120.44, 119.29, 96.77, 36.24.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．３６７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ７Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．１２８５、実測値３７８．１２９５。
７７．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム７４）
Figure 2022542140000189
３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパンニトリル（０．４８ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、ステップａ）、スキーム７３のとおりに、１－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（収率３７％（０．２０１ｇ）に変換した。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (br s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６７１、ＭＳ ｍ／ｚ＝２４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１に従って、５－ブロモピコリノニトリル（０．１５２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と反応させた。粗生成物を、ＤＣＭおよびＥｔＯＡｃの混合物（０～４０％）を溶離液として用いてシリカゲルで精製して、５－（（１－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率６３．６％（０．１８１ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.77 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８８８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000190
５－（（１－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１７１ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ中でアミドキシム形成に供して、濾過し、水およびＭｅＯＨで洗浄し、次に分取ＨＰＬＣ中で精製した後、所望のＮ’－ヒドロキシ－５－（（１－メチル－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（収率７２％（１モル当量のＤＭＳＯの存在について補正）、０．１６３ｇ）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 2.7, 0.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 149.96, 147.51, 142.00, 141.65, 141.39, 137.88, 135.58, 128.12, 127.81, 126.22, 126.03, 126.00, 125.96, 125.92, 125.78, 123.53, 122.00, 120.52, 94.21, 35.87.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．４５０、ＭＳ ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１７Ｈ１６Ｆ３Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７７．１３３２、実測値３７７．１３３４。
７８．５－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム７５）
Figure 2022542140000191
４－クロロベンゾニトリル（２．０ｇ、１４．６０ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法１のとおりに、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ（０．９５ｍＬ、１５．３３ｍｍｏＬ、ａｑ．５０％）と８時間反応させて、４－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミドを収率１００％（２．４８ｇ）で得た。
４－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシベンズイミドアミド（２．４６ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を、一般的手順３のとおりに、トルエン（１０ｍＬ）中で無水トリクロロ酢酸（２．９１ｍＬ、１５．９２ｍｍｏｌ）と８時間反応させ、続けてＮＨ３（５０ｍＬ、ａｑ．２８～３０％）で処理して、３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミンを８３％（２．３４ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 2H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６２６、ＭＳ ｍ／ｚ＝１９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中で５－ブロモピコリノニトリル（０．１４４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４３４ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３６６ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５１５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率９１％（０．２１５ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03-8.02 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．９５９、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000192
５－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）と１時間反応させて、５－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミドを収率８７％（０．１９６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.84 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.0, 166.7, 149.3, 144.5, 137.8, 136.1, 135.1, 129.3, 128.7, 125.6, 125.3, 119.9.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４００、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．０７１０、実測値３３１．０７１５。
７９．５－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム７６）
Figure 2022542140000193
３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中で５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．１４４ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４３４ｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３６６ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．５１５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルを収率９３％（０．２１８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０４２、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９７．０［Ｍ－Ｈ］－。
Figure 2022542140000194
（５－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（４－クロロフェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシイミドアミドを収率８２％（０．１８２ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.91 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.5, 166.6, 148.2, 147.4, 140.3, 139.4, 136.2, 132.4, 129.3, 128.7, 125.5.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６８２、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．０６６３、実測値３３２．０６６３。
８０．５－（（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム７７）
Figure 2022542140000195
５－クロロピコリノニトリル（２．０ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法１のとおりに、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ（０．９３ｍＬ、１５．２２ｍｍｏＬ、ａｑ．５０％）と８時間反応させて、５－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミドを収率１００％（２．４８ｇ）で得た。
５－クロロ－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（２．４８ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ）を、一般的手順３のとおりに、トルエン（１０ｍＬ）中で無水トリクロロ酢酸（２．９１ｍＬ、１５．９４ｍｍｏｌ）と５時間反応させ、続けてＮＨ３（５０ｍＬ、ａｑ．２８～３０％）で処理して、３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミンを収率７５％（２．１３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．２５０、ＭＳ ｍ／ｚ＝１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中で５－ブロモピコリノニトリル（０．２１５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６４３ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０５４２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７６２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率９５％（０．３３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (m, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６８５、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000196
５－（（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１７４ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）と１時間反応させて、５－（（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミドを収率９６％（０．２６８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.15-8.13 (m, 3H), 5.81 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.2, 166.8, 149.2, 148.9, 144.7, 137.9, 137.4, 135.0, 133.2, 125.4, 124.5, 119.9.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０１５、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．０６６３、実測値３３２．０６６７。
８１．５－（（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム７８）
Figure 2022542140000197
３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中で５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．２１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６４３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０５４２ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７６２ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルを収率９３％（０．３２６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.76-8.67 (m, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.06-8.03 (m, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６４９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３００．０［Ｍ－Ｈ］－。
Figure 2022542140000198
５－（（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１７４ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）と１時間反応させて、５－（（３－（５－クロロピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシイミドアミドを収率７０％（０．１９６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (br s, 1H), 10.05 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.83-8.82 (m, 2H), 8.13-8.18 (m, 2H), 5.91 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 167.8, 166.8, 148.9, 148.2, 147.4, 144.5, 140.3, 139.4, 137.5, 133.3, 132.3, 124.5.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０８８、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮ８Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３３．０６１５、実測値３３３．０６１４。
８２．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム７９）
Figure 2022542140000199
４－（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法１のとおりに、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ（０．３７ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ、ａｑ．５０％）と８時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミドを収率１００％（１．１９ｇ）で得た。
Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（１．１９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）を、一般的手順３のとおりに、トルエン（６ｍＬ）中で無水トリクロロ酢酸（１．１７ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）と５時間反応させ、続けてＮＨ３（２５ｍＬ、ａｑ．２８～３０％）で処理して、３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミンを収率７２％（０．９６ｇ）で得た。
３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中で５－ブロモピコリノニトリル（０．０８９ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２８６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率８８％（０．１２８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 8.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．９４６。、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３０．０［Ｍ－Ｈ］－。
Figure 2022542140000200
５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１８４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３７ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）と反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミドを収率３８％（０．０４６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.14 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 3H), 5.86 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ168.3, 166.6, 149.3, 144.6, 137.9, 135.1, 131.4, 130.7, 127.8, 126.20, 126.17, 125.5, 125.3, 119.9.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６３０、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．０９７４、実測値３６５．０９７９。
８３．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム８０）
Figure 2022542140000201
３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中で５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．２０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６０ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０５０ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７１０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルを収率９８％（０．３５５ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), ), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), ), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), ), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０８２。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ－Ｈ］－。
Figure 2022542140000202
５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．３０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１８８ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３８ｍＬ、２．７１ｍｍｏｌ）と１時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミドを収率７４％（０．２４２ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.29 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.91 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.2, 167.0, 148.7, 147.8, 140.9, 139.9, 132.8, 131.9, 131.5, 130.9, 128.3, 126.6, 125.7, 123.0.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．７６１、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．０９２６、実測値３６６．０９３９。
８４．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム８１）
Figure 2022542140000203
５－（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（２．０ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法１のとおりに、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ（０．７５ｍＬ、１２．２０ｍｍｏＬ、ａｑ．５０％）と８時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピコリンイミドアミドを収率１００％（２．３８ｇ）で得た。
Ｎ’－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメチル）ピコリンイミドアミド（２．３８ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）を、一般的手順３のとおりに、トルエン（６ｍＬ）中で無水トリクロロ酢酸（２．３４ｍＬ、１２．７８ｍｍｏｌ）と５時間反応させ、続けてＮＨ３（５０ｍＬ、ａｑ．２８～３０％）の処理をして、３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミンを収率６３％（１．６７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12-8.08 (m, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１５４、ＭＳ ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．３１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中で５－ブロモピコリノニトリル（０．１７６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５３ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４４ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６２６ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率９６％（０．３０８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 4H), 8.02 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６７６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000204
５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０６３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）と１時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミドを収率８１％（０．０８８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.6, 166.9, 149.9, 149.5, 147.1, 144.9, 138.2, 137.9, 135.5, 135.2, 127.0, 126.6, 125.7, 124.9, 123.5, 120.1.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１５８、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．０９２６、実測値３６６．０９３３。
８５．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム８２）
Figure 2022542140000205
３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．３ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中で５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．１７１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５１ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４３ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６０６ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルを収率９８％（０．３０５ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.21-8.61 (m, 5H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６４９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000206
５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０９４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１９ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）と１時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミドを収率５３％（０．０８８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (br s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.91 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.0, 166.7, 149.6, 148.2, 147.3, 147.0, 140.5, 139.4, 135.4, 132.4, 126.8, 126.5, 124.8, 123.4, 122.1.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．４５６、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ８Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６７．０８７９、実測値３６７．０８８９。
８６．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム８３）
Figure 2022542140000207
４－（トリフルオロメトキシ）ベンゾニトリル（２．０ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法１のとおりに、ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ（０．６９ｍＬ、１１．２３ｍｍｏＬ、ａｑ．５０％）と８時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドアミドを収率１００％（２．３５ｇ）で得た。
Ｎ’－ヒドロキシ－４－（トリフルオロメトキシ）ベンズイミドアミド（２．３５ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）を、一般的手順３のとおりに、トルエン（１０ｍＬ）中で無水トリクロロ酢酸（２．１５ｍＬ、１１．７６ｍｍｏｌ）と５時間反応させ、続けてＮＨ３（５０ｍＬ、ａｑ．２８～３０％）で処理して、３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミンを収率７８％（２．１１ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.06-7.94 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．７７４、ＭＳ ｍ／ｚ＝２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．３０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中で５－ブロモピコリノニトリル（０．１７１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５２ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４４ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６１２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率６４％（０．２１ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１４５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000208
５－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．０９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１８ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）と１時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミドを収率９５％（０．１５５ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (br s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.15-8.13 (m, 3H), 7.91 (d, J = 8.7, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.81 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.1, 166.5, 150.3, 149.2, 144.6, 137.9, 135.1, 129.1, 126.0, 125.4, 121.6, 119.8.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５３５、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．０９１７、実測値３８１．０９３０。
８７．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム８４）
Figure 2022542140000209
３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中で５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．１８７ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５６ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４７ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６６５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルを収率７９％（０．２８３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.15 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H),ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１２９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ－Ｈ］－。
Figure 2022542140000210
５－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．２１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１２６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）と１時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミドを収率９０％（０．２０６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (br s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.27 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.90 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ167.6, 166.5, 150.4, 148.2, 147.5, 140.4, 139.4, 132.3, 129.2, 125.8, 121.6, 121.3, 118.7.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６８４、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．０８７５、実測値３８２．０８８２。
８８．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム８５）
Figure 2022542140000211
５－（トリフルオロメトキシ）ピコリノニトリル（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法１のとおりに、ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ（０．３６ｍＬ、５．８５ｍｍｏＬ、ａｑ．５０％）と１時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ピコリンイミドアミドを収率１００％（１．１８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.9, 0.6 Hz, 1H), 7.93-7.89 (m, 1H), 5.89 (br s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５２８、ＭＳ ｍ／ｚ＝２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ’－ヒドロキシ－５－（トリフルオロメトキシ）ピコリンイミドアミド（１．１６ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を、一般的手順３のとおりに、トルエン（５ｍＬ）中で無水トリクロロ酢酸（１．０５ｍＬ、５．７７ｍｍｏｌ）と５時間反応させ、続けてＮＨ３（４５ｍＬ、ａｑ．２８～３０％）で処理して、３－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミンを収率９３％（１．１６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.06-8.05 (m, 4H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２０４、ＭＳ ｍ／ｚ＝２４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－アミン（０．２０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中で５－ブロモピコリノニトリル（０．１２４ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４４３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率９５％（０．２６８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８４１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000212
５－（（３－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．２０ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）と還流で１反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミドを収率７１％（０．１５６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.15-8.10 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.81 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 168.3, 166.6, 149.2, 146.4, 145.2, 144.7, 143.2, 137.9, 135.0, 130.0, 125.4, 124.7, 121.3, 119.9, 118.7.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１６５、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３８２．０８７５、実測値３８２．０８８５。
８９．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム８６）
Figure 2022542140000213
エチル３－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノエート（１．０ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、一般的手順９のとおりに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．８０１ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（０．９４６ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）と反応させて、３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール－５（４Ｈ）－オンを収率１００％（０．８８ｇ）で得た。
エチル３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール－５（４Ｈ）－オン（０．８８ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、一般的手順１０のとおりに、ＰＯＣｌ３（３．６ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）と反応させて、５－クロロ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾールを収率９６％（０．９１ｇ）で得た。
５－クロロ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール（０．１５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、一般的手順２方法２のとおりに、ＤＭＦ（４ｍＬ）中で５－アミノピコリノニトリル（０．１０８ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、０．０４９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率８８％（０．１７６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．８５８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３２９．１［Ｍ－Ｈ］－。
Figure 2022542140000214
５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール－５－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１８ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．１１４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）と２時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）イソオキサゾール－５－イル）アミノ）ピコリンイミドアミドを収率６７％（０．１３２ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.89-7.83 (m, 3H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.76 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ165.5, 161.8, 149.3, 143.2, 136.7, 136.6, 133.1, 130.6, 130.3, 130.0, 129.7, 127.3, 125.9, 125.4, 123.7, 120.0, 80.4.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３９３、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１０２１、実測値３６４．１０２５。
９０．５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム８７）
Figure 2022542140000215
５－クロロピコリンアルデヒド（３．０９ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）およびＴｏｓＭＩＣ（５．１１ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）を、一般的手順１４のとおりに反応させ、５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール（４．０ｇ、１００％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H);ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５５。ＭＳ ｍ／ｚ＝１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール（３．２０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法１のとおりに、乾燥ＴＨＦ中でＬｉＨＭＤＳ（２１．３ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）、次にＣ２Ｃｌ６（６．３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）と反応させて、２－クロロ－５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール（３．０１ｇ、収率７９％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９４３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－クロロ－５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール（０．５ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、一般的手順２方法１のとおりに、イソ－プロパノール（１０ｍＬ）中で５－アミノピコリノニトリル（０．４１６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率７１％（０．４９２ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00-7.98 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．７９４、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000216
５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．３０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．５６１ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１３ｍＬ、８．０８ｍｍｏｌ）と８時間反応させて、５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミドを収率９２％（０．３０６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.98 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12-7.62 (m, 5H), 5.77 (br s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.8, 149.4, 148.2, 145.2, 143.5, 143.2, 137.0, 136.8, 136.1, 128.7, 126.9, 124.0, 119.7, 119.0.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．２４１、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．０７０５、実測値３３１．０７１５。
９１．ｒａｃ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム８８）
Figure 2022542140000217
２－クロロ－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール（中間体Ｉ、０．５０ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、一般的手順２方法２のとおりに、ＤＭＦ（９ｍＬ）中で５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）ピコリノニトリル（０．４８３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、０．１２１ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（（４－メトキシベンジル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリルを収率９８％（０．８９ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 5H), 7.32 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H). 3.78 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３３６、ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ナトリウム金属（０．０４４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、次に無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５－（（４－メトキシベンジル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．１７２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、次にさらに１時間還流した。ｒａｃ－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン・ＨＣｌ（０．２５５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、混合物に添加した。反応混合物を１６時間還流して、ｒａｃ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－５－（（４－メトキシベンジル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミドを収率８４％（０．１８６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 9.03 (s, 1H), 8.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0, 2H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.50 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 6H), 1.43 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６４２、ＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000218
ｒａｃ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－５－（（４－メトキシベンジル）（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．０５ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ３ＳｉＨもアニソールも添加しないことを除いて一般的手順１１のとおりに、ＴＦＡ（５ｍＬ）と７０℃で２４時間反応させて、ｒａｃ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミドを収率７２％（０．０２６ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4) δ 8.94 (dd, J = 2.6, 0.5 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.73-3.61 (m, 4H). 13C NMR (101 MHz, MeOH-d4) δ 146.1, 141.6, 140.2, 137.1, 132.8, 127.1, 126.9, 125.3, 124.5, 124.40, 124.36, 124.3, 71.1, 68.1, 64.8.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１２８、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２２．１４４０、実測値４２２．１４４９。
９２．５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノヒドラジド（スキーム８９）
Figure 2022542140000219
ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．０７１ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０５４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（中間体Ｂ、０．１０ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の懸濁液（ｓｕｙｓｐｅｎｓｉｏｎ）に添加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。ヒドラジン一水和物（０．０２２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得、これを、分取ＨＰＬＣを９５％Ａ：５％Ｂ～１００％Ｂの溶媒システムで使用して精製した。ＴＦＡおよびアセトニトリルを、回転蒸発を通して除去し、Ｈ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノヒドラジド（０．０６６ｇ、収率６３％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.82-7.79 (m, 5H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.3, 159.0, 156.1, 143.5, 139.0, 138.5, 137.6, 137.3, 131.4, 126.1, 125.6, 125.3, 123.7, 123.5, 123.2.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．９３１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１０２１、実測値３６４．１０２１。
９３．Ｎ’－ホルミル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノヒドラジド（スキーム９０）
Figure 2022542140000220
５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノヒドラジド（０．０５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をギ酸（５ｍＬ）に室温で添加した。混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して残留物を得、これを、分取ＨＰＬＣを９５％Ａ：５％Ｂ～１００％Ｂ溶媒システムで使用して精製した。ＴＦＡおよびアセトニトリルを、回転蒸発を通して除去し、Ｈ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノヒドラジド（０．０３２ｇ、収率６０％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.83 (J = 2.3, 1H), 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (br s, 4H), 7.79 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.5, 159.7, 156.2, 141.7, 138.6, 137.4, 131.5, 126.2, 125.3, 123.5, 123.4, 123.2.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４９２、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１７Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９２．０９７０、実測値３９２．０９７４。
９４．Ｎ’－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノヒドラジド（スキーム９１）
Figure 2022542140000221
ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．０７１ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０５４ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（中間体Ｂ、０．１０ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。結果として生じた混合物を室温で３時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル１－メチルヒドラジン－１－カルボキシレート（０．０８４ｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得、これを、フラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１－メチル－２－（５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（０．１１７ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 2.54 (s, 9H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１１６、ＭＳ ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ－Ｈ］－。
Figure 2022542140000222
ＨＣｌ（０．５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル １－メチル－２－（５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノイル）ヒドラジン－１－カルボキシレート（０．０６、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。混合物を終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して残留物を得、これを、分取ＨＰＬＣを９５％Ａ：５％Ｂ～１００％Ｂ溶媒システムで使用して精製した。ＴＦＡおよびアセトニトリルを、回転蒸発を通して除去し、Ｈ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、Ｎ’－メチル－５－（（５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノヒドラジド（０．０３８ｇ、収率８０％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (br s, 4H), 7.81 (s, 1H), 2.80 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162.7, 156.1, 143.5, 140.4, 139.1, 137.6, 131.4, 126.1, 125.3, 123.8, 123.5, 123.2, 122.9, 66.4.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．８９３、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１７Ｈ１５Ｆ３Ｎ５Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．１１７８、実測値３７８．１１９０。
９５．（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム９２）
Figure 2022542140000223
５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－アミン（０．６ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）およびメチル５－ブロモピコリネート（０．６８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン中で５ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１０ｍｏｌ％キサントホス、１．５当量Ｃｓ２ＣＯ３を使用して９０℃で１６時間反応させて、メチル５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．６３ｇ、６３％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．７４８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、ブライン（２ｍＬ）を添加した。この残留物を、次に６Ｍ ＨＣｌ ａｑ．（２ｍＬ）を用いて０℃で酸性化し、次に濾過し、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（４ｍＬ）で洗浄して、５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．１８ｇ、収率９４％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 2H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５１１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３５１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．０８９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０６８ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．１２５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール・ＨＣｌ（０．０６６ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得、これを、分取ＨＰＬＣを９５％Ａ：５％Ｂ～１００％Ｂの溶媒システムで使用して精製した。ＴＦＡおよびアセトニトリルを、回転蒸発を通して除去し、Ｈ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．０７ｇ、収率４６％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.32 (br s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.29-3.19 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 157.2, 149.9, 146.6, 143.6, 143.0, 138.0, 137.4, 134.8, 129.1, 125.2, 123.9, 122.6, 122.5, 119.78, 117.8, 70.2, 64.0, 42.4.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２１８。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１８Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４２４．１２３３、実測値４２４．１２３２。
９６．（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム９３）
Figure 2022542140000224
４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中でメチル５－ブロモピコリネート（０．２４６ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０５５ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４６４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と１００℃で５時間反応させて、メチル５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネートを収率８９％（０．３２ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．９５１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のメチル５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、得られた懸濁液に、ブライン（２ｍＬ）、続けてＨＣｌ（２ｍＬ、６Ｍ）を０℃で滴下添加した。結果として生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×１ｍＬ）で洗浄し、５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸を収率８４％（０．１２２ｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 9.0, 3.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３７９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000225
ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．０２７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（０．０２１ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。結果として生じた混合物を、室温で３時間撹拌した。（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール・ＨＣｌ（０．０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を次に反応混合物に添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、ゴム状の固体を得、これを、分取ＨＰＬＣを９５％Ａ：５％Ｂ～１００％Ｂの溶媒システムで使用して精製した。ＴＦＡおよびアセトニトリルを、回転蒸発を通して除去し、Ｈ２Ｏを、フリーズドライを通して除去し、（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（４－メチル－５－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（０．０３２ｇ、収率６７％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (br s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.94 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.7, 154.7, 142.7, 138.2, 137.5, 137.2, 134.6, 132.4, 126.0, 124.2, 123.5, 122.6, 70.2, 63.9, 42.4, 13.7.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．７４０。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋４３７．１４３７、実測値４３７．１４４２。
９７．（Ｒ）－５－（（５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピコリンアミド（スキーム９４）
Figure 2022542140000226
５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－アミン（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中でメチル５－ブロモピコリネート（０．３３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５８ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０４４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．６２２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）と１００℃で５時間反応させて、メチル５－（（５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネートを収率８８％（０．３７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０６８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１０１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のメチル５－（（５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．３５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機溶媒を真空中で除去し、得られた懸濁液に、ブライン（２ｍＬ）、続けてＨＣｌ（２ｍＬ、６Ｍ）を０℃で滴下添加した。結果として生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、５－（（５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸を収率８０％（０．２６７ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.45 (m, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．００３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000227
５－（（５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．１０ｇ、０．３１５）を、ステップｃ、スキーム９２のとおりに、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．０７９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５９ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（０．０３４ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）と反応させて、（Ｒ）－５－（（５－（３，４－ジフルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピコリンアミドを収率３５％（０．０４３ｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 11.7, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 4.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 10.8, 5.3 Hz, 1H). *残存H2Oと重複した共鳴は帰属しなかった. 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 163.9, 155.8, 142.6, 138.2, 137.1, 123.8, 123.4, 122.6, 119.6, 118.6, 112.1, 111.9, 70.2, 63.9, 42.3.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９４９。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２Ｎ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３９１．１２１８、実測値３９１．１２２２。
９８．（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム９５）
Figure 2022542140000228
５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－アミン（０．１７ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中でメチル５－ブロモピコリネート（０．２４７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４３ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０３３ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．４６４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）と１００℃で５時間反応させて、メチル５－（（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネートを収率８２％（０．２４３ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 3.80 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．７６７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５８ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のメチル５－（（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリネート（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。揮発性の溶媒を真空中で除去し、得られた懸濁液に、ブライン（２ｍＬ）、続けてＨＣｌ（２ｍＬ、６Ｍ）を０℃で滴下添加した。結果として生じた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、５－（（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸を収率８６％（０．１５８ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 12.4, 5.5 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９６６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000229
５－（（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸（０．１０ｇ、０．３３４）を、ステップｃ、スキーム９２のとおりに、ＥＤＡＣ・ＨＣｌ（０．０８３ｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６３ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－３－アミノプロパン－１，２－ジオール（０．０３６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（５－（４－フルオロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミドを収率４４％（０．０５５ｇ）で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.97 (br s, 1H), 8.78 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.61 (m, 1H).
＊残存Ｈ２Ｏと重複した共鳴は帰属しなかった。13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 152.1, 144.3, 142.6, 139.3, 138.3, 137.1, 130.4, 129.6, 123.2, 122.2, 120.6, 118.5, 117.6, 115.3, 111.7, 110.2, 70.66, 65.1, 42.70.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９６５。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ４Ｏ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３７３．１３１２、実測値３７３．１３０６。
９９．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム９６）
Figure 2022542140000230
脱気した二相性のＴＨＦ（３．５ｍＬ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（ａｑ．）（１．５ｍＬ）の溶液に、２－ブロモ－５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン（１．２０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（ＴＨＦ中１．０Ｍ、５．４５ｍＬ、５．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３４８ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、一般的手順１２方法１に従って反応させて、５－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキサゾール（５７．８ｍｇ、５．１％）を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 1H).
５－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキサゾール（０．３３ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法１のとおりに、ＴＨＦ（６ｍＬ）中でＬｉＨＭＤＳ（１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ、ヘキサン中１Ｍ）およびＣ２Ｃｌ６（０．５１ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）と反応させて、２－クロロ－５－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキサゾール（０．３２２ｇ、８５％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.76-7.49 (m, 3H),ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０６５、ＭＳ ｍ／ｚ＝２６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－プロパノール（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキサゾール（１８５ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ、１．０当量）および５－アミノピコリノニトリル（１２５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）を一般的手順２方法１に従って反応させて、５－（（５－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（２０５．１ｍｇ、８５％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.83 - 7.71 (m, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９０５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000231
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－（（５－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（２８５ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４５６ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＥｔ３Ｎ（０．９１６ｍＬ、６．５７ｍｍｏｌ ８．０当量）を、一般的手順１方法２に従って反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（５－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．０２７ｇ、２２％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 5.76 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 157.0, 149.4, 145.9, 143.5, 143.4, 143.2, 143.0, 136.9, 136.1, 130.4, 130.4, 127.2, 124.0, 119.7, 119.0.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．３８５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋３８１．０９１７、実測値３８１．０９３５。
１００．５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム９７）
Figure 2022542140000232
５－（４－クロロフェニル）オキサゾール（５．０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法１のとおりに、乾燥ＴＨＦ中でＬｉＨＭＤＳ（３３．４ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）、次にＣ２Ｃｌ６（９．９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）と反応させて、２－クロロ－５－（４－クロロフェニル）オキサゾール（５．１ｇ、収率８６％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２６５、ＭＳ ｍ／ｚ＝２１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－アミノピコリノニトリル（２００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＨ（６０％、６０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）および２－クロロ－５－（４－クロロフェニル）オキサゾール（４３１ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、一般的手順２方法２に従って反応させて、５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（１８６ｍｇ、３７％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 155.21, 144.11, 140.19, 139.20, 131.99, 129.94, 129.27, 126.51, 124.69, 123.72, 123.37, 122.68, 118.15.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０３９、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000233
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（５０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４７ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＥｔ３Ｎ（９４μＬ、０．６７４ｍｍｏｌ、４．０当量）を、一般的手順１方法２に従って反応させて、５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（４８ｍｇ、８６％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.06, 149.48, 143.43, 142.98, 136.76, 136.34, 131.57, 129.14, 126.73, 124.41, 123.82, 123.37, 119.74.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．４４６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ５Ｏ２ ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．０７５２、実測値３３０．０７６４。
１０１．５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム９８）
Figure 2022542140000234
無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（２００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮａＨ（６０％、６０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．５当量）および２－クロロ－５－（４－クロロフェニル）オキサゾール（４２８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．２当量）を、一般的手順２方法２に従って反応させて、５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（３５５ｍｇ、７２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 1H), 8.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.23, 147.62, 132.33, 129.28, 126.31, 124.91, 120.39, 117.00, 113.95 ppm.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０１０、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000235
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（４７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＥｔ３Ｎ（９４μＬ、０．６７２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、一般的手順１方法２に従って反応させて、５－（（５－（４－クロロフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシイミドアミド（４３ｍｇ、７７％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.92 - 6.73 (m, 3H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 154.92, 148.36, 139.30, 138.91, 131.82, 129.17, 126.55, 124.57, 123.35.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５３７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１２ＣｌＮ６Ｏ２ ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋３３１．０７０５、実測値３３１．０７０４。
１０２．５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム９９）
Figure 2022542140000236
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（２７９ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＮａＨ（６０％、８４ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）および２－クロロ－５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール（２５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を一般的手順２方法２に従って反応させて、５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（２３２ｍｇ、６７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．７１７、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000237
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（９３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１８７μＬ、１．３４ｍｍｏｌ、４．０当量）を、一般的手順１方法２に従って反応させて、５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピラジン－２－カルボキシイミドアミド（９１ｍｇ、８１％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.75 (m, 1H), 8.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H). LCMS Rf (分) = 2.423, MS m/z = 332.1 [M + H]+.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１３Ｈ１１ＣｌＮ７Ｏ２ ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋３３２．０６５７、実測値３３２．０６６６。
１０３．５－（（１－（５－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム１００）
Figure 2022542140000238
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２，５－ジクロロピリジン（３．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液にＫ２ＣＯ３（７．０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ、２．５．当量）および１Ｈ－ピラゾール（２．７６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却の際に、反応混合物を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油精、０～２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－クロロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（３．２１ｇ、８８％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (dd, J = 2.6, 0.6 Hz, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.07 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 0.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.5, 0.5 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 2.6, 1.7 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９９２、ＭＳ ｍ／ｚ＝１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の５－クロロ－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（３．０ｇ、１６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．４６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了の際に、反応混合物を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ １０～１００％）により精製して、２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン（４９９ｍｇ、１２％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 - 8.75 (m, 1H), 8.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 148.80, 146.82, 142.96, 139.59, 129.02, 127.62, 113.26, 96.42.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３９６、ＭＳ ｍ／ｚ＝２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔＢｕＯＨ中の２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－クロロピリジン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－アミノピコリノニトリル（１０４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５６７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）にｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れ、一般的手順４方法２に従って反応させて、５－（（１－（５－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル（１０５ｍｇ、６１％）を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 2H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８９８、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2022542140000239
無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－（（１－（５－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル（１０５ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１９７μＬ、１．４１ｍｍｏｌ、４．０当量）を、一般的手順１方法２に従って反応させて、５－（（１－（５－クロロピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（７０ｍｇ、６０％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 149.33, 149.17, 146.31, 141.34, 139.50, 138.85, 136.35, 134.07, 127.48, 126.98, 119.82, 119.70, 115.27, 112.51.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．２７１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ７Ｏ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．０８６５、実測値３３０．０８７２。
１０４．ｒａｃ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（スキーム１０１）
Figure 2022542140000240
ｔＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体Ｍ、２５０ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル５－アミノピコリネート（１５３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液にｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を入れ、混合物を３サイクルの排気およびＮ２の充填に供した。反応混合物を還流温度に加熱し、１６時間撹拌した。冷却の際に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１０８ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、混合物を８０℃で１時間撹拌した。懸濁液を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ここで沈殿が観察された。沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄して、粗製の材料を得、これを逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ １０～１００％）により精製して、５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリン酸（１０８ｍｇ、３８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５４１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリン酸（８０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＨＯＢｔ（４３ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１．４当量）、ＤＩＰＥＡ（７９μＬ、０．４５８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了の際に、反応物を氷水（２５ｍＬ）の混合物に添加し、ここで沈殿が観察された。沈殿物を濾過して、ｒａｃ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（８９ｍｇ、８４％）を橙色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (dd, J = 6.6, 5.3 Hz, 2H), 8.61 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.3, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.19, 153.20, 145.91, 143.41, 139.45, 137.84, 136.98, 135.16, 127.01, 123.23, 122.66, 122.34, 119.02, 116.34, 111.64, 108.43, 74.25, 66.67, 41.49, 26.82, 25.28.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９７８、ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
Figure 2022542140000241
ｒａｃ－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（７０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＴＦＡ（２ｍＬ）中、２５℃で２時間撹拌した。完了の際に、反応物を真空中で濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ、ＭｅＣＮ １０～１００％）による精製に供して、ｒａｃ－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリンアミド（１８ｍｇ、２８％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.84 (m, 2H), 8.61 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H) *H2Oと重複した共鳴は帰属しなかった; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 164.06, 153.20, 145.92, 143.33, 139.93, 139.62, 137.81, 136.98, 135.18, 127.06, 123.10, 122.66, 119.07, 116.27, 111.65, 70.32, 63.93, 42.23.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５６６、ＭＳ ｍ／ｚ＝４２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋４２３．１３８７、実測値４２３．１３９９。
１０５．６－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－３－オール（スキーム１０２）
Figure 2022542140000242
アセトン（９ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（０．５１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（０．２３ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間室温で撹拌した。反応混合物を次に真空中で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中に再溶解し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、２－アジド－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（０．４１ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.54 (s, 2H).
５－メトキシピリジン－２－アミン（０．３３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、一般的手順６のとおりに、チオホスゲン（０．２４ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。懸濁液を１時間室温で撹拌して、２－イソチオシアナト－５－メトキシピリジン（０．２４ｇ、収率５４％）を橙色のワックスとして得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.7, 3.1 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 3.87 (s, 3H).
２－アジド－１－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－オン（０．２０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および２－イソチオシアナト－５－メトキシピリジン（０．１５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、一般的手順５のとおりに、２．５時間反応させた。反応混合物を次に固体に濃縮し、ＤＣＭで粉砕して、Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．１５ｇ、収率５１％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 3.80 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９７、ＭＳ ｍ／ｚ＝３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000243
Ｎ－（５－メトキシピリジン－２－イル）－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－アミン（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、一般的手順８のとおりに、乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０Ｍ、０．９ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を使用して脱メチル化し、反応混合物を４８時間室温で撹拌した。粗製の残留物を、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィーを通して精製して、６－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピリジン－３－オール（０．０４ｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.6, 149.0, 146.9, 144.5, 142.7, 135.0, 127.4, 125.0, 124.3, 123.5, 121.80, 111.6.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３３８．０７４７、実測値３３８．０７５７。
１０６．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム１０３）
Figure 2022542140000244
中間体Ｆ（０．０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、５ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１０ｍｏｌ％キサントホス、１．５当量Ｃｓ２ＣＯ３を使用して反応させ、９０℃で１６時間加熱した。粗製の残留物を、一般的手順４方法１に記載されているように精製して、５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．０７ｇ、収率８０％）を橙色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９０、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000245
５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．０６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法２のとおりに、乾燥ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中でＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（０．０４ｇ、収率６７％）を桃色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 9.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 159.2, 149.88, 148.5, 139.5, 139.3, 137.7, 130.7, 127.1, 118.8.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．４４。ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ８Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．１０８１、実測値３６５．１１００。
１０７．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム１０４）
Figure 2022542140000246
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３．０ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）、３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール（３．１１ｇ、２７．２６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．２８ｇ、４５．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を６０℃に加熱し、２０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製の残留物を、石油精中の２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－（３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２．５０ｇ、収率５３％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.58 (ddd, J = 8.7, 2.4, 0.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８５、ＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の２－（３－ニトロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、排気し、Ｎ２×３で充填し、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ）を添加した。懸濁液を排気し、Ｈ２×３でフラッシュし、水素雰囲気下で（バルーン）２時間撹拌した。反応混合物を次にセライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（０．７８ｇ、収率５９％）を黒色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．６０。ＭＳ ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５－ブロモピコリノニトリル（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、５ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１０ｍｏｌ％キサントホス、１．５当量Ｃｓ２ＣＯ３を使用して反応させ、９０℃で１６時間加熱した。粗製の残留物を、一般的手順４方法１のとおりに精製して、５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０４ｇ、収率６５％）を灰色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H);ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９１。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000247
５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法３のとおりに、乾燥ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０４ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０９ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を使用して反応させた。結果として生じた粗製の残留物を、次にＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．０２ｇ、４０％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H).; 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 160.8, 149.5, 141.9, 137.9, 136.8, 123.4, 119.6, 112.2;ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．１０８１、実測値３６５．１０９３。
１０８．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム１０５）
Figure 2022542140000248
１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－アミン（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．０４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、５ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１０ｍｏｌ％キサントホス、１．５当量Ｃｓ２ＣＯ３を使用して反応させ、９０℃で１６時間加熱した。粗製の残留物を、一般的手順４方法１のとおりに精製して、５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．０２ｇ、収率２５％）を灰色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H);ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８８。ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000249
５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．０２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法３のとおりに、乾燥ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（０．０２ｇ、７４％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.72 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H);ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５１、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１３Ｈ１１Ｆ３Ｎ９Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．１０３３、実測値３６６．１０２１。
１０９．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム１０６）
Figure 2022542140000250
ＤＭＥ（９５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（５．３８ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ホウ酸（３．０ｇ、２３．８３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．１７ｇ、９５．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．８４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４８時間還流温度に加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、次にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製の残留物を、石油精中の２０～３０％ＥｔＯＡｃで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．８５ｇ、収率３４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (dd, J = 1.5, 0.9 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８８、ＭＳ ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＮＯ３（３７％ａｑ．、１．７ｍＬ）を、ＡＣ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンの溶液中に０℃でゆっくりと添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、１６時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注いだ。この冷たい水性混合物に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（ａｑ．）（２５ｍＬ）を添加し、続けてＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。結果として生じた粗製の残留物を、石油精中の１５～２０％ＥｔＯＡｃで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－（１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６７ｇ、収率５９％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.30 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０１、ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の２－（１－メチル－３－ニトロ－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６７ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、排気し、Ｎ２×３で充填し、次に１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３３ｇ）を添加した。結果として生じた懸濁液を排気し、Ｈ２×３でフラッシュし、水素雰囲気下で（バルーン）０．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．５０ｇ、収率８３％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２２、ＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および５－ブロモピコリノニトリル（０．０６９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、５ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１０ｍｏｌ％キサントホス、１．５当量Ｃｓ２ＣＯ３を使用して反応させ、９０℃で１６時間加熱した。粗製の残留物を、石油精中の５０～７０％ＥｔＯＡｃで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－（（１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０９ｇ、収率７０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.13 (s, 3H);ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．８９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000251
５－（（１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０９ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法３のとおりに、乾燥ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．１ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を使用して反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．０９ｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 1H), 9.07 (m, 2H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.11 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 149.7, 149.3, 140.2, 140.0, 139.9, 135.2, 134.8, 125.1, 123.5, 123.0, 122.4, 121.5, 119.6, 96.1, 39.2.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．４２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ７Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３７８．１２８５、実測値３７８．１２９４。
１１０．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム１０７）
Figure 2022542140000252
１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－アミン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）および５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．０６９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、一般的手順４方法１のとおりに、５ｍｏｌ％Ｐｄ２（ｄｂａ）３、１０ｍｏｌ％キサントホス、１．５当量Ｃｓ２ＣＯ３を使用して反応させ、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗製の残留物を、石油精中の２５～３０％ＥｔＯＡｃで溶離しながらフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－（（１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．０４ｇ、収率３４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.93 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.14 (s, 3H);ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９８、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000253
５－（（１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、一般的手順１方法３のとおりに、乾燥ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中のＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（０．０２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（０．０４ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を使用して反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（０．０２ｇ、収率７６％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.07 (dd, J = 1.3, 0.8 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.12 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 152.4, 151.1, 148.7, 147.2, 139.6, 138.6, 135.4, 131.1, 122.8, 97.8, 39.3;ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．３９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１４Ｆ３Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３７９．１２３７、実測値３７９．１２５３。
１１１．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム１０８）
Figure 2022542140000254
３－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール（中間体Ｏ、１当量）および５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（１．４当量）を、一般的手順４方法２のとおりに、５ｍｏｌ％Ｐｄプレ触媒、４当量Ｃｓ２ＣＯ３を使用して反応させ、８５℃で２０時間加熱した。粗生成物を、石油精勾配中の２５～３５％ＥｔＯＡｃを使用して精製して、５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（９８．５ｍｇ、収率８４％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．９６、ＭＳ ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000255
５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルを、一般的手順１方法３のとおりに、４当量ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌおよび４当量Ｅｔ３Ｎを使用して３時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（８４．２ｍｇ、８３％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 151.0, 150.7, 148.7, 142.3, 138.9, 136.3, 131.1, 128.9, 126.9, 126.9, 125.6, 125.3, 125.0, 122.9, 117.3, 100.2.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５２、ＭＳ ｍ／ｚ ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１３Ｆ３Ｎ７Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１１２８、実測値３６４．１１３３。
１１２．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム１０９）
Figure 2022542140000256
２－（３－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体Ｎ、１当量）および５－アミノピラジン－２－カルボニトリル（１．４当量）を、一般的手順４方法２のとおりに、６ｍｏｌ％Ｐｄプレ触媒、３．８当量Ｃｓ２ＣＯ３を使用して反応させ、８５℃で２０時間加熱した。粗生成物を、石油精勾配中の２５～３５％ＥｔＯＡｃを使用して精製して、５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（９７．３ｍｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．００、ＭＳ ｍ／ｚ ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000257
５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルを、一般的手順１方法３のとおりに、４当量ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌおよび４当量Ｅｔ３Ｎを使用して３時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（６３．８ｍｇ、６７％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.45 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.87-8.84 (m, 2H), 8.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 152.9, 152.1, 150.4, 148.6, 145.8, 138.9, 137.1, 137.1, 136.7, 131.2, 128.5, 125.2, 122.5, 121.9, 121.6, 111.1, 101.2.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５２、ＭＳ ｍ／ｚ ３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ８Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．１０８１、実測値３６５．１０８５。
１１３．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム１１０）
Figure 2022542140000258
１－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ、３０．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のピラゾール（２．５ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）とともに１１０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏおよび水で希釈した。分離後、水相をＥｔ２Ｏ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびＤＣＭの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールを収率３７．１％（２．４ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 2.6, 0.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.51 (dd, J = 2.5, 1.8 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０６２、ＭＳ ｍ／ｚ＝２１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール（２．４ｇ、１１．３１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１６ｍＬ）中のＮＢＳ（３ｇ、１７ｍｍｏｌ）とともに室温で４８時間撹拌した。揮発性の溶媒を除去し、残留物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液中に溶解した。分離後、水相をＤＣＭ（４ｘ）で抽出し、合わせた有機相を（ＭｇＳＯ４）で乾燥し、蒸発乾固した。残留物を、石油精およびＤＣＭの混合物を溶離液として使用してシリカゲルで精製して、４－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾールを収率３６．５％（１．２ｇ）で得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.73 (m, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．１９７、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９１．０／２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール（１当量）および５－アミノピコリノニトリル（１．４当量）を、一般的手順４方法２のとおりに、５ｍｏｌ％Ｐｄプレ触媒、２．８当量Ｃｓ２ＣＯ３を使用して反応させ、８５℃で２０時間加熱した。粗生成物を、石油精勾配中の１０～１００％ＥｔＯＡｃを使用して精製して、５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル（５８．５ｍｇ、収率５０％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.90 - 7.85 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．８７、ＭＳ ｍ／ｚ ３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000259
５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリノニトリルを、一般的手順１方法３のとおりに、４当量ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌおよび４当量Ｅｔ３Ｎを使用して３時間反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（３４．９ｍｇ、５４％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 149.6, 142.5, 141.7, 139.6, 136.0, 134.2, 127.3, 126.8, 126.8, 125.8, 125.6, 125.5, 125.2, 122.9, 120.0, 120.0 117.9,117.1.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２８、ＭＳ ｍ／ｚ ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１４Ｆ３Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６３．１１７６、実測値３６３．１１８７。
１１４．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（スキーム１１１）
Figure 2022542140000260
４－ブロモ－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール（０．３１４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３プレ触媒（０．０４４ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびジフェニルメタンイミン（０．３５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で丸底フラスコ中に入れた。無水ジオキサン（４ｍＬ）を添加し、反応物を２０時間９０℃に加熱し、冷却し、次にＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．２８５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）および２Ｍ ａｑ．ＮａＯＨを添加し（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、混合物を室温で撹拌した。２４時間後、混合物を４ｍＬジオキサン、４ｍＬ ＭｅＯＨおよび２ｍＬ水で希釈し、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（０．２８５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間撹拌した後、混合物を４００ｍＬ水に添加し、結果として生じた固体を濾取し、乾燥し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２５～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．０５２５ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、２１％）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.86 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１３、ＭＳ ｍ／ｚ ２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（０．０５２５ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および５－ブロモピラジン－２－カルボニトリル（０．１２７ｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下でスクリューキャップバイアル中に入れ、無水ジオキサン（２ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに栓をし、次に２２時間８０℃に加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、シリカで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油精中２５～５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリル（０．０５２５ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、６９％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．８９、ＭＳ ｍ／ｚ ３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000261
５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボニトリルを、一般的手順１方法３のとおりに、４当量ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌおよび４当量Ｅｔ３Ｎを使用して、水を添加して沈殿を誘発しＤＣＭで洗浄しながら１時間反応させた後、乾燥させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）ピラジン－２－カルボキシイミドアミド（３６．５ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、６３％）をクリーム色固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２５。ＭＳ ｍ／ｚ ３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１５Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋３６４．１１２８、実測値３６４．１１３３。
１１５．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム１１２）
Figure 2022542140000262
ＤＭＳＯ（３３ｍｌ）中の２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（０．８６ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を７０℃で終夜撹拌した。反応溶液をＥｔ２Ｏで希釈し、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、２－アジド－５－（トリフルオロメチル）ピリジンのＥｔ２Ｏ溶液を得、これを次に、ＬＣＭＳによる分析の後に、後のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１５、ＭＳ ｍ／ｚ １８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、１６３．０［Ｍ－Ｎ２＋３Ｈ］＋。別個の５００ｍＬ丸底フラスコに、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．８３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸Ｎａ（１．３１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を入れた。撹拌しながら、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（７０ｍＬ）を添加した。この混合物に、Ｅｔ２Ｏ中のエチニルトリメチルシラン（１．３０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）続けて上記で調製した２－アジド－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（６．６４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した後、ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（０．８３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）およびアスコルビン酸Ｎａ（１．３１ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。揮発性の溶媒を真空中で除去し、残留物を、１５％ａｑ．ＮＨ４ＯＨおよびＤＣＭ（各１００ｍＬ）の混合物とともに撹拌した。混合物を、セライトパッドを通して濾過し、これをＤＣＭ（３ｘ）で洗浄した。これらの洗浄ＤＣＭ溶液を、水相を抽出するために使用した。合わせた有機溶媒をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、シリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油精中１０～３５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、５－（トリフルオロメチル）－２－（４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン（１０．６％、０．２０１ｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.78 - 8.76 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 - 8.34 (m, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 0.39 (s, 9H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝４．２４、ＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）－２－（４－（トリメチルシリル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピリジン（０．１３１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、シリカゲル（０．７１２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＮ－ブロモスクシンイミド（０．２８５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間、８０℃に加熱し、冷却し、濾過し、シリカゲルをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、水およびブラインの混合物、次に５％ａｑ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物を最低限の石油精およびＤＣＭ中に溶解し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油精中５～１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－（４－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０３６０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、２７％）を得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.80 - 8.77 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.21 - 8.17 (m, 1H).
２－（４－ブロモ－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１当量）および５－アミノピコリノニトリル（１．５当量）を、一般的手順４方法２のとおりに、１０ｍｏｌ％Ｐｄプレ触媒および３当量Ｃｓ２ＣＯ３を使用して反応させ、後処理を、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、相を分離し、ａｑ．層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層を５％ａｑ．クエン酸、水およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮するように変更して、８５℃で２０時間加熱した。残留物を、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＡｃおよび０．１ｍＬ Ｅｔ３Ｎ中に溶解し、次にシリカゲルで濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（石油精中２５～１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して精製した。分画を含有する生成物を合わせ、水、次にブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、温ＭｅＯＨで粉砕して残留した５－アミノピコリノニトリルを除去して、５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．０１２２ｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 - 8.53 (m, 2H), 8.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．６６、ＭＳ ｍ／ｚ ３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000263
５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）ピコリノニトリルを、一般的手順１方法３のとおりに、４当量ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌおよび４当量Ｅｔ３Ｎを使用して反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（１－（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（０．００２ｇ、１５％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 9.05 - 9.03 (m, 1H), 8.56 - 8.51 (m, 2H), 8.49 - 8.46 (m, 1H), 8.37 - 8.33 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１４、ＭＳ ｍ／ｚ ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１２Ｆ３Ｎ８Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋３６５．１０８１、実測値３６５．１０８８。
１１６．ｒａｃ－５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピコリンアミド塩酸塩（スキーム１１３）
Figure 2022542140000264
５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（０．３０８４ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのＮａＯＭｅ（７．６ｍｍｏｌ）の１．９Ｍ溶液（Ｎａ金属の無水ＭｅＯＨへの添加から調製した）に添加し、１１０℃に設定した浴中で、２２時間Ｎ２雰囲気下で加熱した。この後、溶媒を蒸発させた。冷却した残留物を２Ｍ ＮａＯＨ（５ｍＬ）および水（２００ｍＬ）の混合物中に溶解し、次にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ａｑ．層を０．５Ｍ ａｑ．ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、沈殿物を得、これを濾取し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、１１９ｍｇの固体を得、これは５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸および５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンアミドの、カルボン酸について有利なおよそ２：１の比の混合物からなると、ＬＣＭＳにより決定した。５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリン酸のＬＣＭＳ：Ｒｆ（分）＝３．１５、ＭＳ ｍ／ｚ ３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。この混合物をさらに精製することなく使用し、３ｍＬ無水ＤＭＦ中に溶解し、ｒａｃ－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メタンアミン塩酸塩（０．１０３ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、続けてプロピルホスホン酸無水物溶液（ＤＭＦ中５０％ｗ／ｗ、１．１ｍＬ、１．８８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、次に３日間６５℃に加熱し、次に冷却し、水中に注ぎ濾過した。結果として生じた固体を、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよびアセトンの混合物中に溶解し、次にシリカゲルで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油精中２５～１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を含有する分画を濃縮し、最低限のＤＣＭ中に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５０～７５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｒａｃ－５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピコリンアミド（０．０２４８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、ニトリルから収率６％）を得た。1H NMR (401 MHz, MeOH-d4:CDCl3約1:1 v/v) δ 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 14.0, 4.2 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 14.0, 5.6 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．５５、ＭＳ ｍ／ｚ ４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000265
ｒａｃ－５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メチル）ピコリンアミド（０．０２４８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのＭｅＯＨおよびＤＣＭの１：１ ｖ／ｖの混合物中に溶解し、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、０．２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌し、１時間後に１．５ｍＬのＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌ溶液（１．９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間後に反応物を濃縮し、残留物を５ｍＬ水中に懸濁し、５ｍＬ ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、固体を次にＥｔ２ＯおよびＤＣＭで洗浄して、ｒａｃ－５－（（５－（５－クロロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）ピコリンアミド塩酸塩（１４．９ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ、６１％）を、黄色の固体として、ＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）により決定して純度９０％で得た。濾液を終夜放置し、この後に沈殿物が形成され、これを濾取し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、７％）をＨＰＬＣ（２５４ｎｍ）により決定して純度９８％で得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 8.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.45 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 8.06 - 7.99 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H)*, 3.26 - 3.17 (m, 1H).
＊Ｈ２Ｏシグナルと重複した。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．１２、ＭＳ ｍ／ｚ ３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ３４Ｈ３２Ｎ１０Ｏ８Ｋ［２Ｍ＋Ｋ］＋ ７４７．２０３６、実測値７４７．２０３４。
１１７．５－（（５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム１１４）
Figure 2022542140000266
５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール（０．４０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法２のとおりに、ＤＭＦ／ｍ－キシレン（４／４ｍＬ）中のＢｒＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ（０．５８ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＬｉ（０．３９２ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）と６０℃で３時間反応させて、２－ブロモ－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール（０．２８ｇ、４６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.7, 8.0, 2.9 Hz, 1H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４４６、ＭＳ ｍ／ｚ＝２４５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の５－アミノピコリノニトリル（２８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）および２－ブロモ－５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール（１９０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れ、一般的手順４方法１に従って反応させて、５－（（５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（１９０ｍｇ、８３％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２１５、ＭＳ ｍ／ｚ＝２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000267
５－（（５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（１８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に懸濁し、続けてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３５６ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＥｔ３Ｎ（７１４μＬ、５．１２ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加し、一般的手順１方法２に従って反応させて、５－（（５－（５－フルオロピリジン－２－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（４０ｍｇ、２０％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H), 8.77 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.63 (br s, 2H), 5.76 (br s, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．９９９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１２ＦＮ６Ｏ２ ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋３１５．１０００、実測値３１５．１００４。
１１８．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム１１５）
Figure 2022542140000268
５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（０．９ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法２のとおりに、ＤＭＦ／ｍ－キシレン（５／５ｍＬ）中のＢｒＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ（０．７０ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＬｉ（０．４０９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）と反応させて、２－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（０．６７６ｇ、５６％）を橙色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.62-7.54 (m, 2H), 7.26 (s, 1H, 残存CHCl3と重複), 7.25-7.23 (m, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．７５２、ＭＳ ｍ／ｚ＝３０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の５－アミノピコリノニトリル（２３２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、３．０当量）および２－ブロモ－５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れ、一般的手順４方法１に従って反応させて、５－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（１６０ｍｇ、７１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 8.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．９３５、ＭＳ ｍ／ｚ＝３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000269
５－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（７０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に懸濁し、続けてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＥｔ３Ｎ（２２６μＬ、１．６１ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加し、一般的手順１方法２に従って反応させて、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（３０ｍｇ、３９％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 156.1, 149.4, 147.1, 143.2, 143.0, 136.7, 136.3, 127.2, 124.4, 123.8, 123.6, 121.9, 121.4, 119.7, 118.8.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２９４、ＭＳ ｍ／ｚ＝３８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ５Ｏ３ ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋３８０．０９６５、実測値３８０．０９７５。
１１９．Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（スキーム１１６）
Figure 2022542140000270
脱気した二相性のＴＨＦ（３．５ｍＬ）および１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．５ｍＬ）の溶液に、３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン（１５０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾール（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９０４μＬ、０．９０４ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５８ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。混合物を、一般的手順１２方法１に従って反応させて、５－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）オキサゾール（９９ｍｇ、５５％）を茶色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.12 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 152.9, 152.4, 150.7, 150.4, 147.7, 125.4, 124.6, 124.6, 124.5, 124.5, 122.9, 122.9, 122.7, 120.0.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２２３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）オキサゾール（０．３２２ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法２のとおりに、ＤＭＦ／ｍ－キシレン（３／３ｍＬ）中でＢｒＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ（０．２７ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＬｉ（０．１５６ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）と５０℃で３時間反応させて、２－ブロモ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）オキサゾール（０．２２１ｇ、５０％）を橙色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．０３３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の５－アミノピコリノニトリル（１１０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０１ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、３．０当量）および２－ブロモ－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）オキサゾール（９０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．０５当量）、キサントホス（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れ、一般的手順４方法１に従って反応させて、５－（（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（５０ｍｇ、４９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 8.30 (dd, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 2H), 8.02 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H) ppm.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．３５９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000271
５－（（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に懸濁し、続けてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（６７ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１３４μＬ、０．９６４ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加し、一般的手順１方法２に従って、Ｎ’－ヒドロキシ－５－（（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリンイミドアミド（３０ｍｇ、６８％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.21-8.14 (m, 3H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 158.4, 151.7, 149.3, 148.3, 148.0, 143.6, 140.7, 137.1, 135.8, 131.7, 125.1, 124.3, 123.1, 119.8 ppm.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．２８３、ＭＳ ｍ／ｚ＝３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１４Ｈ１１Ｆ３Ｎ７Ｏ２ ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋３６６．０９２１、実測値３６６．０９３５。
１２０．５－（（５－（４－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（スキーム１１７）
Figure 2022542140000272
５－（４－ブロモフェニル）オキサゾール（１．５３ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を、一般的手順１２方法２のとおりに、トルエン／Ｈ２Ｏ（４０／４ｍＬ）中でシクロプロピルホウ酸（０．７６、８．８８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（４．３５ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０７７ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．１９２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）と反応させて、５－（４－シクロプロピルフェニル）オキサゾール（１．２６ｇ、８９％）を白色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.19-0.92 (m, 2H), 0.84-0.58 (m, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．４６１、ＭＳ ｍ／ｚ＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－（４－シクロプロピルフェニル）オキサゾール（０．６０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を、一般的手順１５方法２のとおりに、ＤＭＦ／ｍ－キシレン（８／８ｍＬ）中のＢｒＣＦ２ＣＦ２Ｂｒ（０．５８ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＬｉ（０．３３７ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）と６０℃で３時間反応させて、２－ブロモ－５－（４－シクロプロピルフェニル）オキサゾール（０．４１９ｇ、４９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.02 (ddd, J = 8.4, 6.5, 4.6 Hz, 2H), 0.73 (dt, J = 6.6, 4.7 Hz, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．７０３、ＭＳ ｍ／ｚ＝２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の５－アミノピコリノニトリル（２７１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）および２－ブロモ－５－（５－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキサゾール（２００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびキサントホス（４４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れ、一般的手順４方法１に従って反応させて、５－（（５－（４－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（１５０ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.32 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.71 (m, 2H).ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝３．２５６、ＭＳ ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022542140000273
５－（（５－（４－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）ピコリノニトリル（７５ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に懸濁し、続けてＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１３８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８．０当量）およびＥｔ３Ｎ（２０１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、８．０当量）を添加し、一般的手順１方法２に従って反応させて、５－（（５－（４－シクロプロピルフェニル）オキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ’－ヒドロキシピコリンイミドアミド（４０ｍｇ、４８％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.50 - 7.23 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 1.94 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.70 (m, 2H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ155.5, 149.4, 144.5, 143.2, 142.7, 136.5, 136.4, 125.9, 124.9, 123.5, 122.7, 121.6, 119.7, 15.0, 9.6 ppm.ＬＣＭＳ Ｒｆ（分）＝２．５１９、ＭＳ ｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値Ｃ１８Ｈ１８Ｎ５Ｏ２ ＋（［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．１４５５、実測値３３６．１４６４。
実施例２
ジヒドロセラミド不飽和化酵素－１（Ｄｅｓ－１）活性の測定
化合物を、Ｄｅｓ－１阻害活性について評価した。Ｄｅｓ１活性の測定を、前に記載されたもの（Ｍｕｎｏｚ－Ｏｌａｙａ、Ｊ． Ｍ．ら． ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００８年、３巻、９４６～９５３頁）を感度および再現性を強化するために改変して、ＤｈＣｅｒ－Ｃ６－ＮＢＤで標識された無傷のＪｕｒｋａｔ細胞を使用して、ＨＰＬＣにより行った。これらの改変には、親Ｊｕｒｋａｔ細胞の使用、培養培地中の０．５％血清およびセラミド抽出を最大化するための５００×ｇでの遠心分離による細胞の採取が含まれる。抽出した試料（５０ｕｌ）を、３０ｃｍ Ｃ１８逆相カラムを使用し、両方が０．１％のトリフルオロ酢酸を有する１ｍｌ／分の２０％Ｈ２Ｏおよび８０％アセトニトリルで溶離して、蛍光検出器と組み合わされたＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣで分析した。ＮＢＤで標識された基質および生成物を、それぞれ、４６５ｎｍおよび５３０ｎｍの励起および発光波長で定量化した。
結果を表２－１に示す。
Figure 2022542140000274
Figure 2022542140000275
Figure 2022542140000276
Figure 2022542140000277
Figure 2022542140000278
Figure 2022542140000279
Figure 2022542140000280
Figure 2022542140000281
Figure 2022542140000282
Figure 2022542140000283
Figure 2022542140000284
Figure 2022542140000285
Figure 2022542140000286
Figure 2022542140000287
Figure 2022542140000288
実施例３
１つまたは複数の実施形態では、Ｗ中、例えばＲｂ基に対してオルト位および／またはメタ位中の少なくとも１つの環窒素原子の存在は、窒素がないＷ環、すなわちフェニル基と比較して、１つまたは複数の驚くべき利点、例えば効力の増大、選択性の改善、ならびに／または１つもしくは複数の薬物動態学および／もしくは物理化学特性、例えば吸収、分布、代謝および排出、および溶解度の改善をもたらし得る。一部の非限定的な例示的な例を、以下の表３－１に示す。
Figure 2022542140000289
Figure 2022542140000290
実施例４
結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遺伝子発現を検出するための、ヒト肝星細胞（ＬＸ２）におけるリアルタイム定量ポリメラーゼ連鎖反応
肝星細胞系、ＬＸ２を、ＤＭＥＭ（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中、２％の熱不活化したＦＢＳ、１００Ｕペニシリン（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、０．１ｍｇ／ｍＬ ストレプトマイシン（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および２ｍＭ Ｌ－グルタミン（ＬｉｆｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）とともに、３７℃で５％ＣＯ２を用いて維持した。細胞を６ウェルプレート（ウェルあたり２００，０００個の細胞、２ｍＬ培地）中に播種し、終夜増殖させた。処理前に２４時間、細胞を、２ｍＬ ０．５％ＦＢＳ培地へと交換した。処理物を、２ｍＬの新鮮な０．５％ＦＢＳ培地（ビヒクル対照、１０ｎｇ／ｍＬ ＴＧＦβ単独（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、１０ｎｇ／ｍＬ ＴＧＦβ ＋阻害剤）中に添加し、２４時間インキュベートした。細胞を冷ＰＢＳで１回洗浄し、１％β－メルカプトエタノールを含有するＲＬＴ溶解緩衝剤（Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ｋｉｔ、カタログ番号７４１０４、３５０μＬ）中に直接溶解した。ＲＮＡを、製造元の使用説明書に従ってＱｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙ ｋｉｔ（カタログ番号７４１０４）を使用して抽出した。ＲＮＡ（１μｇ）を使用して、Ｑｉａｇｅｎ Ｑｕａｎｔｉｔｅｃｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｋｉｔ（カタログ番号２０５３１１）を使用してｃＤＮＡを精製し、－２０℃で保存した。ｃＤＮＡを希釈し（最終１：２５）、Ｓｙｂｒ Ｇｒｅｅｎ（Ｑｉａｇｅｎ カタログ番号２０４１４３）、フォワードおよびリバースプライマー（各５０ｎｇ）と合わせ、以下のＰＣＲ条件でリアルタイムＰＣＲサーモサイクラー（ＲＧ－６０００、Ｃｏｒｂｅｔｔ）にかけた：ホールド１：５０℃で２分；ホールド２：９５℃で１５分；サイクリング：９５℃で３０秒、５８℃で２１秒、７２℃で１５秒を４５サイクル、ホールド３：７２℃で３０秒、融解：７２℃～９９℃。ＧＡＰＤＨプライマー（フォワード：ＡＣＣ ＣＡＧ ＡＧＧ ＡＣＴ ＧＴＧ ＧＡＴ ＧＧ；リバース：ＣＡＧ ＴＧＡ ＧＣＴ ＴＣＣ ＣＧＴ ＴＣＡ Ｇ）ＣＴＧＦプライマー（フォワード：ＣＴＴ ＧＣＧ ＡＡＧ ＣＴＧ ＡＣＣ ＴＧＧ ＡＡＧ Ａ；リバース：ＣＣＧ ＴＣＧ ＧＴＡ ＣＡＴ ＡＣＴ ＣＣＡ ＣＡＧ Ａ）［ＣＴＧＦプライマーはＯｒｉｇｅｎｅ、カタログ番号ＨＰ２０５６７１から入手可能）］。
Figure 2022542140000291
Figure 2022542140000292
Figure 2022542140000293
Figure 2022542140000294
Figure 2022542140000295
実施例５
ラットメサンギウム細胞（ＲＭＣ）におけるコラーゲン合成の阻害
メサンギウム継代細胞（各実行についてそれぞれＰ３６、Ｐ３９およびＰ３９）を、２４ウェル皿中に、約１５，０００細胞／ウェルで播いた。細胞を、次の日の６０％コンフルエンスを目標として、終夜接着させた。実際に報告された各実行についてのコンフルエンスは、２日目までに９０％であった。細胞を、０．１％ＢＳＡの存在下で、１５０μＭ Ｌ－アスコルビン酸を有するＤＭＥＭ中で終夜血清飢餓にした。次の日、培地を、Ｄｅｓ１阻害剤化合物を各０．０１、０．１、１、３、１０μＭの用量で含有する新鮮な飢餓培地と交換し、４時間インキュベートした後に、プロリン取り込みのためにＴＧＦ－β（５ｎｇ／ｍｌ、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ）および１μＣｉ／ｍＬ ３Ｈ－プロリン（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌ－（２，３，４，５－３Ｈ）－プロリン、７５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加した。最終的に、細胞をさらに４４時間インキュベートした。インキュベーション時間の終了時、細胞を上清の吸引により収集し、細胞を氷冷リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した。氷冷１０％の１ｍｌトリクロロ酢酸（ＴＣＡ）／ウェルを各ウェルに添加し、細胞を氷上で３０分インキュベートする。細胞を次に１ｍｌ氷冷１０％ＴＣＡで洗浄し、終夜４℃で、０．７５ｍｌ １Ｍ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）中で可溶化した。可溶化した細胞の０．５ｍｌアリコートをシンチレーションバイアルに移し、等量の１Ｍ 塩酸（ＨＣｌ）で中和し、１０ｍｌのＩｎｓｔａｇｅｌシンチラントを添加した。数を、ベータカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｒｏｗｖｉｌｌｅ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）で測定した。プロリン取り込みを、タンパク質含有量に対して調整する。残りのライセートのアリコートを、１Ｍ ＨＣｌで中和し、ＢｉｏＲａｄ（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質アッセイでアッセイした。結果を、３Ｈ－プロリンのｃｐｍ／総タンパク質のμｇとして表す。試料として等量のＮａＯＨおよびＨＣｌを含有するＢＳＡの標準曲線を作成した。化合物８および４６を、３回の独立した実験において、５つの用量で試験した。各実行中、各化合物および用量の３回の技術的な反復を行った。
結果を図１Ａおよび１Ｂに表す。
特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者ドナーに由来するヒト肺細胞における、線維芽細胞から筋線維芽細胞への転換（ＦＭＴ）
肺由来の初代ヒト気管支線維芽細胞（ＩＰＦドナーから）を、ウェルあたり３，０００個の細胞で９６ウェルプレート中に播種し、５日間にわたり増殖させた後に、所望の化合物で処理した（細胞培地を４８時間で交換した）。細胞を次に、最上位の１０μＭの投薬量から半対数希釈を開始して、８つの異なる濃度の化合物８または４６で処理した（ビヒクル対照：０．１％ＤＭＳＯ；陽性対照：ＳＢ５２５３３４およびニンテダニブ（ｎｉｎｔｅｎｄａｎｉｂ））。化合物添加の１時間後、細胞を１．２５ｎｇ／ｍＬ ＴＧＦ－β１の添加で刺激し、７２時間インキュベートした。細胞を４％ホルムアルデヒドで固定し、次にＤＡＰＩ標識されたαＳＭＡを使用して染色し、ハイコンテント分析により画像化した。アッセイを、生物学的に二連で行った。このｉｎ ｖｉｔｒｏ ＦＭＴアッセイの結果は、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓにより委託契約で提供された。
結果を図２Ａおよび２Ｂに表す。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ’）
    Figure 2022542140000296
     （式中、
    Ａ１～Ａ５は、Ｃ－ＲａおよびＮから独立して選択され、Ａ１～Ａ５の任意の０つ、１つ、２つ、３つまたは４つはＮであってもよく、
    各Ｒａは、独立してＨまたはＲａａであり、Ｒａａは、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアミノ、ハロシクロアミノ、アルコキシルアルキルおよびアルコキシアルコキシから選択され、
    Ｑは、２つ、３つまたは４つの環ヘテロ原子を有し、その少なくとも１つはＮでなければならず、残りはＮ、ＯおよびＳから独立して選択される、５員の芳香族複素環であり、水素原子を有する環炭素原子、または水素原子を有する環窒素原子は、存在する場合、必要に応じてハロ、ハロアルキルおよびアルキルから選択されるＱａで置換されていてもよく、
    Ｗは、
    Figure 2022542140000297
     から選択される６員のＮ含有複素環であり、
    Ｒｂは、
    －ＯＨ（ただしＲｂがＯＨである場合、Ｗは（Ｅ）または（Ｉ）であることを条件とする）、
    －Ｋ－ＮＲｃ－Ｙ、またはその互変異性体、
    －（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－ＯＨ、および
    Figure 2022542140000298
     から選択され、
    Ｋは、ＳＯ、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｘ’）またはＮＨＣ（＝Ｘ’）であり、Ｘ’はＯまたはＮＨであり、
    Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１～６アルキルまたはヒドロキシＣ１～６アルキルであり、
    Ｙは、ＯＨ、ＮＨＲｅ（ＲｅはＨ、Ｃ１～６アルキル、－（Ｃ＝Ｏ）Ｈまたは－（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～６アルキルである）、ヒドロキシＣ１～６アルキルまたは（ＳＣ１～６アルキル）Ｃ１～６アルキルであり、
    ｐは０または１であり、
    Ｒｄは、Ｈ、ＯＨ、ハロ、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択される）
    の化合物であって、ただし、化合物が式
    Figure 2022542140000299
     を有しないことを条件とし、
    Ａ１～Ａ５の任意の４つはＣ－Ｈであり、その他はＣ－Ｒａであり、ＲａはＨ、ハロ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  2. Ｑが、必要に応じて、許容される場合にはＱａ基で置換されていてもよい複素環式（ａ）～（ｋｋ）（式中、＃と標識された結合はＮＨに結合し、＊と標識された結合はＡ１～Ａ５により定義されるアリール環に結合する）
    Figure 2022542140000300
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｑａが、ハロ、Ｃ１～６アルキルおよびハロＣ１～６アルキルから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ａ１～Ａ５の各々がＣ－Ｒａである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５の１つ、２つ、３つまたは４つがＮである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａ５もしくはＡ１がＮであるか、または
    Ａ２もしくはＡ４がＮであるか、または
    Ａ１およびＡ５が両方ともＮであるか、または
    Ａ２およびＡ４が両方ともＮであり、
    Ａ１およびＡ４、もしくはＡ２およびＡ５が両方ともＮであるか、または
    Ａ１およびＡ２、もしくはＡ４およびＡ５が両方ともＮである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ａ３がＣ－Ｒａａである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒａａがハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである、請求項７に記載の化合物。
  9. ＲａａがＣｌ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｗが、（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｆ）、（Ｇ）、（Ｈ）および（Ｊ）から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒｄが、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｑが、必要に応じてＱａで置換されている（ｆ）である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｗが（Ａ）である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒｂが、Ｋ－ＮＲｃ－Ｙもしくはその互変異性体、または－（ＣＨ２）ｐ－ＮＨ－ＯＨである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒｂが、Ｋ－ＮＲｃ－Ｙまたはその互変異性体である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒｂが、－Ｋ－ＮＲｃ－Ｙまたはその互変異性体であり、
    Ｋは、ＳＯ２、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝ＮＨ）またはＮＨＣ（＝Ｏ）であり、
    Ｒｃは、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（例えばＣ１～３アルキル、例えばＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３または（ＣＨ２）２ＣＨ３）、またはヒドロキシＣ１～６アルキル（例えばヒドロキシＣ１～３アルキル、例えば－（ＣＨ２）ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ（ＯＨ））２ＣＨ３および－（ＣＨ（ＯＨ））２ＣＨ２ＯＨ）であり、
    Ｙは、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＣ１～３アルキル、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１～３アルキル、ヒドロキシＣ１～６アルキル（例えばヒドロキシＣ１～３アルキル、例えば－（ＣＨ２）ＯＨ、－（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＯＨ、－ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、－（ＣＨ（ＯＨ））２ＣＨ３および－（ＣＨ（ＯＨ））２ＣＨ２ＯＨ）、または（ＳＣ１～６アルキル）Ｃ１～６アルキル（例えば（ＳＣ１～３アルキル）Ｃ１～３アルキル、例えば－（ＣＨ２）ＳＣＨ３、－（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ３、－（ＣＨ２）３ＳＣＨ３、－ＣＨ（ＳＣＨ３）（ＣＨ２）２ＳＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＳＣＨ３）ＣＨ２ＳＣＨ３、－（ＣＨ（ＳＣＨ３））２ＣＨ３および－（ＣＨ（ＳＣＨ３））２ＣＨ２ＳＣＨ３）である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒｂが、
    Figure 2022542140000301
     （式中、
    Ｘ’は、ＯまたはＮＨであり、
    Ｒｃは、ＨもしくはＣ１～６アルキル、またはヒドロキシＣ１～６アルキルであり、
    Ｙは、ＯＨまたはＮＨＲｅである）
    またはその互変異性体である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｒｂが、
    Figure 2022542140000302
     またはその互変異性体から選択される、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｒｂが、
    Figure 2022542140000303
     である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ＲｂがＯＨであり、Ｗが（Ｅ）または（Ｉ）である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 本特許請求の範囲または明細書において記載される化合物１～１２０のいずれか１つである、請求項１に記載の化合物。
  22. 請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される添加剤を含む組成物。
  23. Ｄｅｓ１を阻害するかまたはそうでなければそれと相互作用するための薬剤としての使用のための、または線維症もしくは線維性疾患の処置における薬剤としての使用のための、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２２に記載の組成物。
  24. 治療における使用のための、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または請求項２２に記載の組成物。
  25. 疾患または状態の処置を必要とする対象においてＤｅｓ１阻害が有益である疾患または状態を処置する方法であって、前記対象に、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
  26. Ｄｅｓ１阻害が有益である疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  27. 線維症または線維化疾患の処置を必要とする対象において線維症または線維化疾患を処置する方法であって、前記対象に、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与するステップを含む方法。
  28. 線維症または線維化疾患を処置するための医薬の製造における、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
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