MXPA04005508A

MXPA04005508A - Sintesis de 4,5-dihidro-pirazolo[3,4-c]pirid-2-onas.

Info

Publication number: MXPA04005508A
Application number: MXPA04005508A
Authority: MX
Inventors: M Oh Lynette
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2001-12-10
Filing date: 2002-12-03
Publication date: 2004-12-06
Also published as: IL161955A0; US6919451B2; PL371930A1; US20030181466A1; KR20040073467A; HUP0500109A3; EP1467984A4; TW200303201A; AU2002346624A1; US7153960B2; CN1639147A; BR0214845A; TW200738672A; JP2005511712A; US20070027186A1; WO2003049681A2; US20050245566A1; HUP0500109A2; EP1467984A2; WO2003049681A3

Abstract

Se describe un procedimiento novedoso y compuestos intermediarios del mismo para hacer las 4,5-dihidropirazolo [3,4-c]pirid-2-onas del tipo mostrado posteriormente a partir de hidracinas de fenilo apropiadas. Estos compuestos son utiles como inhibidores del factor Xa.

Description

SINTESIS DE 4 , 5-DIHIDRO-PIRAZOLO [3 , 4-c] PIRID-2-0NAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere en general a procedimientos para la preparación de 4,5-dihidro- pirazolo [3 , -c] pirid-2-onas y compuestos intermediarios para la síntesis de las mismas, tales como pirazolo-piridinonas que son útiles como inhibidores del factor Xa: ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de 4 , 5-dihidro-pirazolo [3 , 4-c] pirid- 2-ona del tipo mostrado a continuación están siendo estudiados actualmente como inhibidores del factor Xa en entornos clínicos.

Como una persona de experiencia ordinaria en el campo entiende, las pruebas clínicas y los sometimientos NDA requieren una síntesis a gran escala, práctica del fármaco activo. Consecuentemente, es deseable encontrar nuevos procedimientos sintéticos paradla fabricación de 4,5-dihidro- EEF: 155991 pirazolo [3 , -c] pirid-2-onas .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso para la fabricación de 4,5-dihidro-pirazolo [3 , 4-c] pirid-2-onas . La presente invención proporciona nuevos compuestos intermediarios para la síntesis de 4 , 5-dihidro-pirazolo [3 , 4-c] irid-2-onas . Estos y otros objetivos, los cuales llegaran a ser aparentes durante la siguiente descripción detallada, han sido alcanzados por el descubrimiento de los inventores que los compuestos de la fórmula IV se pueden formar a partir de aril-hidrazinas .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [1] De esta manera, en una modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso para preparar un compuesto de la fórmula III: que comprende : poner en contacto un compuesto de la fórmula con un compuesto de la fórmula II en presencia de una base; I en donde, Z se selecciona de Cl, Br, I, OS02Me, OS02Ph y OS02Ph-p-Me; el anillo D se selecciona de 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 2- (aminometil) fenilo, 2- (PgNHC¾) fenilo, 3-cianofenilo, 3 - (aminometil) fenilo, 3- (PgNHCH2) fenilo, 3 -ciano-4-fluorofenilo, (3-amino) benz [d] isoxazol-6-ilo y (3-PgNH) benz [d] isoxazol-6-ilo; Pg es un grupo protector de amina; R1 y R2 se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y bencilo; alternativamente, NR2R2 es un anillo de 3 a 8 miembros que consiste de: átomos de carbono, N y 0-1 átomos de O; Rla se selecciona de H, CH3, C¾CH3, CH2CH2CH3, CH2F, CH2C1, Br, C¾Br, -CN, CH2CN, CF3, CH2CF3, CH20CH3, C02CH3, CH2C02CH3, C02CH2CH3, CH2C02CH2CH3, CH2SCH3, S(0)CH3, CH2S(0)CH3, S(0)2CH3, CH2S(0)2CH3, C(0)NH2, CH2C(0)NH2, S02NH2, CH2S02NH2, piridin-2-ilo, piridin-3 -ilo, piridin-4-ilo, piridin-2-il-N-óxido, piridin-3 -il-N-óxido, piridin-4- il-N-óxido, imidazol-l-ilo, C¾-imidazol-l-ilo, 1,2,3,4- tetrazol-l-ilo, 1, 2, 3 , -tetrazol-5-ilo, C¾-l, 2,3,4- tetrazol-l-ilo y C¾-l , 2 , 3 , 4-tetrazol-5-ilo, con la condición que Rla forme otro enlace diferente de un enlace de N-halo, N-N, N-S, N-0 o N-CN; A se selecciona de fenilo sustituido por 0-1 R4, piridilo sustituido por 0-1 R4 y pirimidilo sustituido por 0-1 R4; B se selecciona de B1, Cl, Br, I, OMs, OTs, OS02Ph, CH2Br, CH2OH y CHO; alternativamente, A-B es hidrógeno; B1 es Y o X-Y; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono -CR2(CHR2R2b) (CH2)t-, -C(O)-, -CR2(OR2)-, -CR2 (SR2) - -C (O) CR2R2a- , -CR2R2C(0), -S(0)P-, -S (O) pCR2R2a~ -CRRaS (O) p- , -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NR2S (0) 2CR2Ra~ -CR2R2aS (0)2NR2-, -NR2S (O) 2NR2- , -C(0)NR2-, -NR2C (O) - -C(0)NR2CR2R2a-, -NR2C(0)CRR2a-, -CR2R2aC (O) NR2- , -CR2R2aNR2C (O) - , -NR2C(0)0-, -OC(0)NR2-, -NR2C (O) NR2- , -NR2- , -NR2CR2R2a-, -CR2RaNR2-, O, -CR2RaO- y -OCR2Ra-; Y se selecciona de: un carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4a, y un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R ; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, (CH2)r0R2, F, Cl, Br, I, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3/ CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, (C¾) r NR2R2a, (CH2) rC (0) R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, R2C (O) NR2R2a, C (=NR2)NR2R2a, C(=NS(0)2R5)NR2R2a, NHC (= R2) NR2R2a, C (0) NHC (=NR2) NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3/-Ra, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, (C¾)r0R2, (C¾)r-F, (C¾)r-Br/ (CH2)r-Cl, Cl, Br, F, I, CH3í C¾CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(C¾) CH2CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, (CH2) rNR2R2 , (CH2)rC(0)R2c, NRC(0)R2b, C(0)NR2R2a, (CH2) rN=CHOR3, C(0)NH(CH2)2NRR2a, NR2C (0) NR2R2a, C (=NR2) NR2Ra, NHC (=NR2)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NRR2af NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (O) NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3 2 , en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b, un carbociclo- C3-CS-CH2- sustituido por 0-2 R4b, y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; lternati amente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; 2a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3í alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 Rb; 2b, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4 y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, R2 y R2 , junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que es sustituido por 0-2 Rb y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; R3, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2C¾CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; R3a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2C¾CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3( CH(CH3)3 y fenilo; R3b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2C¾CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; R3c, en cada ocurrencia, se selecciona de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2C¾CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2C¾, CH(CH3)3 y fenilo; R4b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(C¾)3 -CN, N02, (C¾) rNR3R3a, (CH2)rC(0)R3, (C¾)rC(0)OR3c, NR3C(0)R3a, C(0)NRR3a/ NR3C (0)NR3R3a, C (=NR3) NR3R3a, NR3C (=NR3) NR3R3a, S02NR3R3a, R3S02NR3R3a, NR3S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR3S02CF3, NR3S02-fenilo, S(0)pCF3, S (O) p~alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S (0) p-fenilo y (CF2)rCF3; en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido por 0-2 R6 y bencilo sustituido por 0-2 R6; en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, (CH2)rOR2, halo, C¾, CH2CH3, CH2CH2C¾, CH(C¾)2, C¾CH2C¾CH3, C¾CH(CH3)2, CH(C¾) C¾CH3, CH(CH3)3, CN, N02í (CH2) rNR2R2a, (CH2)rC(0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C (O) NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC (=NH)NH2, S02NR2R2a, NR2S02 R2R2a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2; en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2 y 3 ; y en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2 y 3. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso, en donde: se selecciona de CF3, C02C¾, CH2C02CH3, C02CH2CH3, S(0)2CH3, C¾S(0)2CH3, C(0)NH2, CH2C(0)N¾, S02 H2í CH2S02NH2, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2- il-N-óxido, piridin-3-il-N-óxido, piridin-4-il-N-óxido, imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l- ilo, l,2,3,4-tetrazol-5-ilo, CH2-1, 2 , 3 , 4-tetrazol-l-ilo y C¾-l, 2 , 3 , 4-tetrazol-5-ilo, con la condición que R forma otro enlace diferente de un enlace de N-halo, N- N, N-S, N-0 o N-CN; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)-, -C(0)CR2R2a-, -CR2RaC(0), -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- y -OCR2R - ; Y se selecciona de uno de los siguientes carbociclos y heterociclos que son sustituidos por 0-2 R4a; ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 3 , -tiadiazolilo, 1.2.3 -triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1, 2 , 5-triazolilo, 1.3.4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e isoindazolilo; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OR2, CH2OR2, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) C¾CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, NR2R2a, C¾NR2R2a, C(0)R2C, CH2C(0)R2C, NR2C(0)Rb, C(0)NR2R2a; S02NR2R2a, S(0)pR5 y CF3; R4a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, OR2, CH2OR2, Cl, Br, F, I, CH3, CH2CH3, CH2C¾CH3/ CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, C¾CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3í -CN, N02, R2R2a, CH2NR2R2a, C(0)R2c, CH2C(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, S02NR2R2 , S(0)pR5 y CF3; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3f CH3, CH2CH3, CH2CH2C¾, CH(CH3)2, C¾CH2CH2CH3 , C¾CH(C¾)2, CH(CH3) C¾CH3, CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b, un carbociclo- C3-C6-CH2- sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 eteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4 ; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino- itrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; R2a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3í CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(C¾)2, CH2C¾CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S , sustituido por 0-2 R4b; R2b, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 Rb; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C¾, CH2CH3/ CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2C¾C¾CH3, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que es sustituido por 0-2 R4b y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; Rb, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, OR3, CH2OR3, F, Cl, Br, I, CH3, C¾CH3, CH2CH2CH3, CH(C¾)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(C¾)2, CH (CH3) CH2C¾, CH(CH3)3, -CN, N02, NR3R3a, CH2NR3Ra, C(0)R3, C¾C(0)R3, C(0)0R3c, CH2C(0)OR3c, NR3C(0) 3a, C(0)NR3R3a, S02 R3R3a, S(0)p- alguilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)p-fenilo y CF3; R5, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, CH3, CH2CH3, C¾CH2CH3, CH(CH3j2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2C¾, CH(CH3)3, fenilo sustituido por 0-2 R6 y bencilo sustituido por 0-2 R6; R6, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, OR2, CH2OR2, P, Cl, Br, I, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) C¾CH3 , CH(CH3)3, -CN, N02, NR2R2 , CH2NR2R2a, C(0)R2b, CH2C(0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C (0)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2. [3] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso, en donde: R^R2 se selecciona de morfolino, pirrolidino y piperidino; Rla se selecciona de CF3, S(0)2CH3 y C(0) H2; A se selecciona del grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2- pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F- fenilo, 2-metilfenilo, 2 -aminofenilo y 2-metoxifenilo; B1 se selecciona del grupo: 2 - (aminosulfonil) fenilo, 2- (metilaminosulfonil) fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2- (metilsulfonil) fenilo, 2, (N, -dimetilaminometil) fenilo, 2- (N-metilaminometil) fenilo, 2- (N-etil-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo, l-metil-2-imidazolilo, 2-metil-l-imidazolilo, 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo, 2- (metilaminometil) - 1-imidazolilo, 2- (N-ciclopropilmetil) aminometil) fenilo, 2- (N-ciclobutil) aminometil) fenilo, 2- (N-ciclopentil) - aminometil) fenilo, 2- (N- (4-hidroxi-piperidinil) metil ) - fenilo y 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo; y alternativamente, B1 se selecciona del grupo: 2- (N-Pg-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-Pg-N-metilaminometil) -1- imidazolilo, 2- (N-Pg-N- (ciclopropilmetil) aminometil) - fenilo, 2- (N-Pg-N- (ciclobutil) aminometil) fenilo y 2-(N- Pg-N- (ciclopentil) aminometil) fenilo. [4] En otra modalidad preferida, en la reacción (a) , el compuesto de la fórmula I se pone en contacto con el compuesto de la fórmula II, seguido por la adición de la base. [5] En otra modalidad preferida, en la reacción (a) , el compuesto de la fórmula I se pone en contacto con una base, seguido por la adición del compuesto de la fórmula II . [6] En otra modalidad preferida, la base en la reacción (a) se selecciona de: trietilamina, diisopropiletilamina y N-metilmorfolina . [7] En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso para preparar un compuesto de la fórmula IV: el procedimiento comprende : (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula III con un ácido para formar un compuesto de la fórmula IV; en donde el anillo D se selecciona de 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 2 - (aminometil) fenilo, 2- (PgNHCH2) fenilo, 3 -cianofenilo, 3- (aminometil) fenilo, 3- (PgNHCH2) fenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, (3-amino) benz [d] isoxazol-6-ilo y (3-Pg H) benz [d] isoxazol-6-ilo; Pg es un grupo protector de amina; R1 y R2 se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y bencilo; alternativamente, R^2 es un anillo de 3 a 8 miembros que consiste de: átomos de carbono, N y 0-1 átomos de 0; Rla se selecciona de H, CH3, CH2CH3) CH2CH2CH3, CH2F, CH2C1, Br, C¾Br, -CN, CH2CN, CF3, CH2CF3, CH2OCH3, C02CH3 , CH2C02CH3, C02CH2C¾, CH2C02CH2CH3 , CH2SCH3, S(0)C¾, C¾S(0)CH3, S(0)2CH3, CH2S(0)2CH3, C(0) H2, CH2C(0) H2, S02 H2, CH2S02NH2, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2-il-N-óxido, piridin-3-il-N-óxido, piridin-4- il-N-óxido, imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo, 1,2,3,4- tetrazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-5~ilo, CH2-1, 2,3,4- tetrazol-l-ilo y C¾-l , 2 , 3 , 4-tetrazol-5-ilo, con la condición que Rla forme otro enlace diferente de un enlace de N-halo, N-N, N-S, N-0 o N-CN; A se selecciona de fenilo sustituido por 0-1 R4, piridilo sustituido por 0-1 R4 y pirimidilo sustituido por 0-1 R4; B se selecciona de B1, Cl, Br, I, OMs, OTs, OS02Ph, C¾Br, CH2OH y CHO; alternativamente, A-B es hidrógeno; B1 es Y o X-Y; X se selecciona de alguileno de 1 a 4 átomos de carbono ~CR2 (CHR2R2b) (C¾)t-, -C(0)-, -CR2(OR2)-, -CR2 (SR2) - -C(0)CRR2a-, -CR2R2aC(0), -S(0)P-, -S (0) pCR2R2a- -CR2R2aS (O) p- , -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NR2S (O) 2CR2R2a- -CR2R2aS (0)2NR2-, -NR2S (O) 2NR2-, -C(0)NR2-, -NR2C(0)- ~C (0)NR2CR¾2a-, -NR2C (O) CR2R2a- , -CR2R2aC (O) NR2- -CR2R2aNR2C(0) -, -NR2C(0)0-, -OC(0)NR2-, -NR2C(0)NR2- - R2- , -NRCR2Ra-, -CR2R2a R2- , O, -CR2R2aO- y -OCR2R2a-; Y se selecciona de : un carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4a, y un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4a; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, CH3 , CH2CH3 , CH2CH2 H3, CH (CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3, -CN, NOz , (CH2) rNR2R2a, (CH2) rC (O) R2 , NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, NR2C(0)NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C (=NS (O) 2R5) NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C (O) NHC (=NR2) NR2R2a, S02 R2R2a, NR2S02NR2R2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; Ra, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, (CH2)r0R2, (C¾)r-F, (CH2)r-Br, (C¾)r-Cl, Cl, Br, F, I, CH3; CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, (CH2) rNR2R2a, (CH2) rC(0)RZc, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, (CH2) rN=CH0R3, C(0)NH(CH2) 2NR2R2a, NR2C (0) NR2R2a, C (=NR2)NR2R2a, NHC (=NR2) NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (O) NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b, un carbociclo- C3-C6-CH2- sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R ; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; R2 , en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; R2b, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 Rb; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de' 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que está sustituido por 0-2 R4b y que contiene de 0 a 1 eteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de H, O y S; R3, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; R3a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; R3b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3/ CH2CH2CH3/ CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2; CH(CH3) CH2CH3( CH(CH3)3 y fenilo; R3c, en cada ocurrencia, se selecciona de CH3, CH2CH3, C¾CH2CH3, CH(C¾)2, C¾CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) C¾CH3 , CH (CH3) 3 y fenilo; Rb, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C¾, CH2C¾, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3 -C , N02, (CH2) rNR3R3a, (CH2)rC(0)R3, (CH2) rC (O) 0R3c, NR3C(0)R3a, C(0)NR3R3a, NR3C (0)NR3R3a, C (=NR3) R3R3a, NR3C (=NR3) NR3R3a, S02NR3R3a, NR3S02NR3R3a, R3S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR3S02CF3, NR3SOz-fenilo, S(0)pCF3, S (0) p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)p-fenilo y (CF2)rCF3; R5, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido por 0-2 R5 y bencilo sustituido por 0-2 R6; Rs, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, (CH2)rOR2, halo, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(C¾) CH2CH3, CH(CH3)3, CN, N02 , (CH2) rNR2R2a, (CH2)rC(0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C (O)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC(=NH)NH2, S02NR2R2 , R2S02NR2R2a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2 ; r, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y t, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2 y 3. [8] En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso, en donde: Rla se selecciona de CF3, C02CH3, CH2C02CH3, C02CH2CH3, S(0)2CH3, C¾S(0)2CH3, C(0)N¾, CH2C(0)NH2, S02NH2, CH2S02N¾, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2- il-N-óxido, piridin-3-il-N-óxido, piridin-4-il-N-óxido, imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l- ilo, 1, 2, 3 ,4-tetrazol-5-ilo, CH2-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l-ilo y C¾-l , 2 , 3 , 4-tetrazol-5-ilo, con la condición que Rl forma otro enlace diferente de un enlace de N-halo, N- N, N-S, N-0 o N-CN; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -C(O)-, -C(O) CR2R2a-, -CR2R2aC(0), -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2- , 0, -CR2R2aO- y -OCRR2a-; Y se selecciona de uno de los siguientes carbociclos y heterociclos que son sustituidos por 0-2 Ra; ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo , 1,2,4- tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 1.2.3 -triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1, 2 , 5-triazolilo, 1.3.4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benziraidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e isoindazolilo; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OR2, CH2OR2, F, Cl, ??~/ I; CH3 , CH2CH3 , CH2CH2CH3 , CH (0113)2/ CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (C¾) CH2CH3 , CH(CH3)3/ -CN, N02, R2R2a, CH2NR2R2 , C(0)R2C, CH2C(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, S02NR2R2a, S(0)pR5 y CF3 ; R4a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, OR2, C¾0R2, Cl, Br, F, I, C¾, CH2C¾, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, -CN, N02, NR2R2a, C¾NR2R2a, C(0)R2c, CH2C(0)R2c, NR2C(0)R2b, C (O) NR2R2a, S02NR2R2a, S (O) pR5 y CF3 ; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3 , CH3, C¾CH3, CH2C¾CH3, CH(C¾)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb, un carbociclo- C3-CS-CH2- sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; R2a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3/ bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R4b; R2b, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C¾, CH2C¾, C¾CH2CH3, CH(CH3)2 CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (C¾) CH2CH3 , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R ; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3/ CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , C¾CH(CH3)2; CH (CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que es sustituido por 0-2 R4b y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; R4 , en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, OR3, CH2OR3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2C¾ , CH2CH2C¾, CH(CH3)2, CH2CH2CH2C¾ , CH2CH(CH3)2, CH (C¾) CH2CH3 , CH(CH3)3, -CN, N02, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(0)R3, CH2C(0)R3, C(0)0R3c, CH2C(0)0R3c, NR3C(0)R3a, C(0)NR3R3a, S02NR3R3a, S(0)p- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)p-fenilo y CF3; R5, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3/ CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2C¾CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, fenilo sustituido por 0-2 R6 y bencilo sustituido por 0-2 R6; R6, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, OR2, CH2OR2, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, . CH2CH2CH3 , CH(GH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CE (CH3) C¾CH3 , CH(CH3)3, -CN, N02/ NR2R2a, CH2NR2R2a, C(0)R2b( CH2C(0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C (0)NR2R2a, S02NR2RZa, NR2S02NR2R2a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2. [9] En una modalidad preferida, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso, en donde: R^2 se selecciona de morfolino, pirrolidino y piperidino; Rla se selecciona de CF3, S(0)2CH3 y C(0)NH2; A se selecciona del grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2- pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F- fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo y 2-metoxifenilo; B1 se selecciona del grupo: 2 - (aminosulfonil) fenilo, 2- (metilaminosulfonil) fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2- (metilsulfonil) fenilo, 2, (?,?-dimetilaminometil) fenilo, 2- (N-metilaminometil) fenilo, 2- (N-etil-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo, l-metil-2-imidazolilo, 2-metil-l-imidazolilo, 2-' (dimetilaminometil) -1-imidazolilo, 2- (metilaminometil) - 1-imidazolilo, 2- (N-ciclopropilmetil) aminometil) fenilo, 2- (N-ciclobutil) aminometil) fenilo, 2- (N- ciclopentil) aminometil) fenilo, 2- (N- (4- hidroxipiperidinil) metil) fenilo y 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) metil) fenilo; y alternativamente, B1 se selecciona del grupo: 2- (N-Pg-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-Pg-N-metilaminometil) -1- imidazolilo, 2- (N-Pg-N- (ciclopropilmetil) aminometil) - fenilo, 2- (N-Pg-N- (ciclobutil) aminometil) fenilo y 2-(N- Pg-N- (ciclopentil) aminometil ) fenilo . [10] En otra modalidad preferida, el ácido en la reacción (b) se selecciona de: ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido clorhídrico. [11] En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso, que comprende sujetar un compuesto de la fórmula IV a las siguientes reacciones que se realizan, cuando es aplicable, en cualquier orden: (el) cuando el anillo D es un grupo 3-ciano-4- fluorofenilo, convertir el anillo D a 3-PgNH- benz [d] isoxazol-6-ilo o 3-amino-benz [d] isoxazol-6-ilo; (c2) cuando el anillo D es sustituido por un grupo 2-ciano o 3-ciano, convertir el grupo ciano a PgNH o N¾; (c3) cuando B es diferente de B1, convertirlo a B1; (c4) cuando Pg está presente, remover el grupo Pg; (c5) cuando A-B es hidrógeno, unir un grupo A-B diferente de hidrógeno al anillo de 4,5-dihidro- pirazolo [3 , 4-c] irid-2-ona; (c6) cuando R4a es CHO, convertirlo a un grupo aminometilo; y (c7) cuando Rla es C02H o C02-alquilo, convertirlo a C(0)N¾. [12] En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso, que comprende sujetar un compuesto de la fórmula IV a las siguientes reacciones que se realizan, cuando es aplicable, en cualquier orden: (c3) cuando B es diferente de B1, convertirlo a B1; (c4) cuando Pg está presente, remover el grupo Pg; (c6) cuando R4a es CHO, convertirlo a un grupo aminometilo . [13] En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso, que comprende sujetar un compuesto de la fórmula IV a las siguientes reacciones que se realizan, cuando es aplicable, en cualquier orden : (c3) cuando B es diferente de B1, convertirlo a B1; (c4) cuando Pg está presente, remover el grupo Pg; y (c7) cuando Rla es C02H o C02-alquilo, convertirlo a C(0) ¾. [14] En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso, que comprende sujetar un compuesto de la fórmula IV a las siguientes reacciones que se realizan, cuando es aplicable, en cualquier orden: (c6) cuando R4a es CHO, convertirlo a un grupo aminometilo . [15] En otra modalidad, la presente invención proporciona un procedimiento novedoso, que comprende sujetar un compuesto de la fórmula IV a las siguientes reacciones que se realizan, cuando es aplicable, en cualquier orden: (c7) cuando Rla es CO2H o C02-alquilo, convertirlo a C(0)N¾. [16] En otra modalidad, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la fórmula III: III en donde : el anillo D se selecciona de 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 2- (aminometil) fenilo, 2- (PgNHC¾) fenilo, 3-cianofenilo, 3- (aminometil) fenilo, 3- (PgNHCH2) fenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, (3-amino) benz [d] isoxazol-6-ilo y (3-PgNH) benz [d] isoxazol-6-ilo; Pg es un grupo protector de amina; R1 y R2 se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y bencilo; alternativamente, NR1^ es un anillo de 3 a 8 miembros que consiste de: átomos de carbono, N y 0-1 átomos de 0; Rla se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2F, CH2C1, Br, CH2Br, -CN, CH2CN, CF3, CH2CF3, CH2OCH3 , C02CH3, CH2C02CH3, C02CH2CH3, CH2C02CH2CH3, C¾SCH3, S(0)CH3, C¾S(0)CH3, S(0)2CH3, C¾S(0)2CH3, C(0) ¾, CH2C(0)NH2, S02NH2, CH2S02NH2, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2-il-N-óxido, piridin-3-il-N-óxido, piridin-4- il-N-óxido, imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo, 1,2,3,4- tetrazol-l-ilo, 1, 2, 3 , 4~tetrazol-5-ilo, CH2-1, 2,3,4- tetrazol-l-ilo y CH2-1 , 2 , 3 , ~tetrazol-5-ilo, con la condición que Rla forme otro enlace diferente de un enlace de N-halo, N-N, N-S, N-0 o N-CN; ? se selecciona de fenilo sustituido por 0-1 R4, piridilo sustituido por 0-1 R4 y pirimidilo sustituido por 0-1 R4; B se selecciona de B1, Cl, Br, I, OMs , OTs , 0S02Ph, CH2Br, CH2OH y CHO; alternativamente, A-B es hidrógeno; B1 es Y o X-Y; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -CR2 (CHR2R2b) (CH2) t~ , -C(0)-, -CR2(OR2)-, -CRZ (SR2) - , -C(0) CR2R2a-, -CR2R2aC(0), -S(0)P-, -S (O) pCR2R2a- , -CR2R2aS (O)p-, -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NRS (0) 2CR2R2a- , -CR2R2aS (0)2NR2-, -NR2S (0)2NR2-, -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, ~C(0)NR2CR2R2a~, -NR2C (O) CR2R2a- , -CR2R2aC (0) NR2- , -CRR2aNR2C(0) -NR2C (0)0-, -OC(0)NR2-, -NR2C (0)NR2- , -NR - , -NR2CR2R2a- , -CR2R2aNR2-, O, -CR2R2aO- y -0CR2R2a- ; Y se selecciona de : un carbociclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido por 0-2 R , y un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4a; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, CH3/ CH2CH3, CH2CH2C¾, CH(C¾}2, CH2C¾CH2CH3 , CH2CH(C¾)2, CH(CH3) C¾CH3, CH(C¾)3, -CN, N02, (CH2)r NR2R2a, (CH2)rC(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, NR2C (O) NR2R2a, C(=NR2)NR2R2a, C(=NS(0)2R5)NR2R2a, NHC (= R2) NR2R2a, C(0)NHC(=NR2)NR2Ra, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2 , NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; R4a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, (CH2)r0R2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, Cl , Br, F, I, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2í CH2CH2C¾CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3/ -CN, N02, (CH2) rNR2 2a, (CH2) rC(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2Ra, (CH2) rN=CH0R3, C(0)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C (0) NR2R2a, C (=NR2) NR2R2a, NHC (=NR2)NRR2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (O) HS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b, un carbociclo- C3-CS-CH2- sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; R2a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; R2b, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R ; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R ; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que es sustituido por 0-2 Rb y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; R3, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(C¾)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; R3a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C¾CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C¾CH3, CH(CH3)3 y fenilo; R3b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, C¾, CH2CH3, C¾CH2CH3, CH(CH3)2, C¾CH2CH2CH3 , C¾CH(CH3)2, CH(CH3)CH2C¾, CH(C¾)3 y fenilo; R3c, en cada ocurrencia, se selecciona de CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2C¾CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; 4b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, CH3/ CH2CH3í CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3 -CN, N02, (C¾) rNR3R3a, (CH2)rC(0)R3, (CH2)rC(0)0R3c, NR3C(0)Ra, C(0)NR3R3a, NR3C(0)NR3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C (= R3) NR3R3 , S02NR3R3a, NR3S02NR3R3a, NR3S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR3S02CF3, R3S02-fenilo, S(0)pCF3, S (O) p~alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(C p-fenilo y (CF2)rCF3; R5, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fenilo sustituido por 0-2 R6 y bencilo sustituido por 0-2 Re; R6, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, (CH2)r0R2, halo, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, C¾CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, CN, N02, (C¾) rNR2R2a, (CH2)rC (0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C (O) NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC (= H) NH2 , S02NR2R2a, NR2S02NR2R2 y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2; r, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2 y 3; y t, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2 y 3. [17] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en donde: Rl se selecciona de CF3, C02CH3, C¾C02CH3, C02C¾CH3, S(0)2CH3, CH2S(0)2CH3, C(0)NH2, CH2C(0)N¾, S02NH2/ CH2S02NH2, piridin-2 -ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2- il-N-óxido, piridin-3-il-N-óxido, piridin-4-il-N-óxido, imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l- ilo, 1, 2 , 3 , 4-tetrazol-5-ilo, C¾-l , 2 , 3 , -tetrazol-l-ilo y C¾-l , 2 , 3 , 4-tetrazol -5-ilo, con la condición que Rla forme otro enlace diferente de un enlace de N-halo, ISTIA, N-S, N-0 o N-CN; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-, -C(0)CR2R2 -, -CR2R2aC(0), -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, ~NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2- , O, -CR2RaO- y -OCR2R2a- ; ? se selecciona de uno de los siguientes carbociclos y heterociclos que son sustituidos por 0-2 Ra; ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo exilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, 1, 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1.2.3 -triazolilo, 1,2, 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1.3.4-triazolilo, benzofuranilo , benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e isoindazolilo ; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OR2, CH2OR2, F, Cl, Br, I, C¾, CH2CH3/ CH2CH2CH3, CH(C¾)2, CH2CH2CH2C¾, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C¾CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, R2R2a, CH2NR2R2a, C(0)Rc, CH2C(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NRRa, S02NRR2a, S(0)pR5 y CF3; R4a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, OR2, CH20R2, Cl, Br, F, 1, CH3 , CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2C¾CH3, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH(CH3)3í -CN, N02, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(0)R2c/ CH2C(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, S02NR2R2a, S(0)pR5 y CF3; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, CH3, CH2CH3, C¾CH2CH3, CH(C¾)2, CH2C¾CH2CH3, C¾CH(CH3)2í CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb, un carbociclo C3-C3-C¾- sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; Ra, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, CH3, CH2CH3, C¾CH2CH3, CH(C¾)2, CH2C¾CH2CH3 , CH2CH(CH3)2í CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 Rb; R2b, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CH3/ c¾CH3, C¾CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R4b; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, C¾CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, R2 y R2 , junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que está sustituido por 0-2 R4b y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R4b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, OR3, CH2OR3, F, Cl, Br, I, CH3; CH2C¾, CH2C¾CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3 ) CH2CH3 , CH(C¾)3, -CN, N02í NR3R3a, CH2NR3R3a, C(0)R3, CH2C(0)R3, C(0)0R3c, CH2C(0)0R3c, NR3C(0)R3a, C(0) NR3R3a, S02NR3R3a, S(0)p- alguilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)p-fenilo y CF3; R5, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, CH3( CH2CH3, CH2CH2CH3í CH(C¾)2, CH2C¾CH2CH3, CH2CH(CH3)2í CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3, fenilo sustituido por 0-2 R6 y bencilo sustituido por 0-2 R6; R6, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, OR2, CH2OR2, F, Cl, Br, I, CH3, C¾CH3, CH2C¾CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) C¾CH3 , CH(CH3)3, -CN, N02, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(0)Rb, CH2C(0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C(0)NR2R2a, S02NR2R2 , NR2S02NR2R2a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0 , 1 y 2. [18] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso, en donde: NRXR2 se selecciona de morfolino, pirrolidino y piperidino; Rla se selecciona de CF3, S (0) 2CH3 y C(0)NH2; A se selecciona del grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2- pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F- fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo y 2-metoxifenilo; B1 se selecciona del grupo: 2- (aminosulfonil) fenilo, 2- (metilaminosulfonil) fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2- (metilsulfonil) fenilo, 2, (N, -dimetilaminometil) fenilo, 2- (N-metilaminometil) fenilo, 2- (M-etil-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo, l-metil-2-imidazolilo, 2-metil-l-imidazolilo, 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo, 2- (metilaminómetil) - 1-imidazolilo, 2- (N-ciclopropilmetil) aminometil) fenilo, 2- (N-ciclobutil) aminometil) fenilo, 2- (N- ciclopentil) aminometil) fenilo, 2- (N- (4- idroxipiperidinil) metil) fenilo y 2- (N- (3- hidroxipirrolidinil) metil) fenilo; y alternativamente, B1 se selecciona del grupo: 2-(N-Pg-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-Pg-N-metilaminometil) -1- imidazolilo, 2- (N-Pg-N- (ciclopropilmetil) aminometil) fenilo, 2- (N-Pg-N- (ciclobutil) aminometil) fenilo y 2- (N-Pg-N- (ciclopentil) aminometil) fenilo . [19] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la fórmula Illa: [20] En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona un compuesto novedoso de la fórmula Illb: DEFINICIONES La presente invención se puede practicar en una escala de múltiples gramos, escala de kilogramos, escala de múltiples kilogramos o una escala industrial . La escala de múltiples gramos, como se utiliza en este texto, es preferible a la venta, en donde al menos un material de inicio está presente en 10 gramos o más, preferiblemente al menos 05 gramos o más, aún más preferiblemente al menos 100 gramos o más. La escala de múltiples kilogramos, como se utiliza en este texto, se utiliza para referirse a la escala en donde se utiliza más de un kilogramo de al menos un material de inicio. La escala industrial, como se utiliza en este texto, se utiliza para referirse a una escala, la cual es diferente a una escala de laboratorio y la cual es suficiente para suministrar un producto suficiente para ya sea pruebas clínicas o la distribución a los consumidores. Como se utiliza en este texto, los equivalentes se utilizan para referirse a equivalentes molares a menos que se especifique de otra manera. Los compuestos descritos en este texto pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo asimétricamente sustituido pueden ser aislados en formas ópticamente activas o racémicas . Es bien sabido en el campo como preparar las formas ópticamente activas, tal como por medio de la resolución de formas racémicas o por la síntesis de materiales de inicio ópticamente activos. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles de C=N y similares también pueden estar presentes en los compuestos descritos en este texto, y todos estos isómeros estables están contemplados en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden ser aislados como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas, preparadas. Todas las formas guirales, diastereoméricas , racémicas y todas las formas isoméricas, geométricas de una estructura están propuestas, a menos que la forma estereoquímica o isomérica, específica se indique específicamente. De todos los procedimientos utilizados para preparar los compuestos de la presente invención y los compuestos intermediarios hechos en la presente se considera que son parte de la presente invención. Los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos en este texto se considera que son parte de la presente invención. Preferiblemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es menor que aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700, 750 o 800 gramos por mol. Preferiblemente, el peso molecular es menor que aproximadamente 800 gramos por mol. Más preferiblemente, el peso molecular es menor que aproximadamente 750 gramos por mol. Aún más preferiblemente, el peso molecular es menor que aproximadamente 700 gramos por mol. El término "sustituido" , como se utiliza en este texto, significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en el átomo designado es reemplazado por una selección del grupo indicado, con la condición que la valencia normal del átomo designado no sea excedida, y que la sustitución de por resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =0) , entonces son reemplazados 2 hidrógenos en el átomo. Los sustituyentes ceto no están presentes en las porciones aromáticas . Se propone que la presente invención incluya todos los isótopos de los átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. A manera de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. También se propone que la presente invención incluya todos los óxidos estables de los grupos tiol y amino, aún cuando no estén escritos específicamente. Cuando un grupo amino es listado como un sustituyente, el derivado N-óxído del grupo amino también está incluido como sustituyente. Cuando un grupo tiol está presente, los derivados de S-óxido y S, S-óxido también están incluidos. Cuando cualquier variable (por ejemplo, Rs) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cada una de otras ocurrencias . De esta manera, por ejemplo, si un grupo es sustituido por 0-2 Rs, entonces el grupo puede ser sustituido opcionalmente por hasta dos grupos R6 y R6 en cada ocurrencia se selecciona independientemente de la definición de R6. También, las combinaciones de dos sustituyentes y/o variables son permisibles solo si estas combinaciones dan por resultado compuestos estables. Cuando un compuesto para un sustituyente se muestra a través de un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces este sustituyente puede ser unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando un sustituyente se lista sin indicar el átomo por medio del cual se une este sustituyente al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces este sustituyente puede ser unido por medio de cualquier átomo en este sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles solo si estas combinaciones dan por resultado compuestos estables.

Como se utiliza en este texto, el término "grupo protector de amina" (o "N~protegido" ) se refiere a cualquier grupo conocido en el campo de la síntesis orgánica para la protección de grupos amino. Como se utiliza en este texto, el término "reactivo de grupo protector de amina" se refiere a cualquier reactivo conocido en el campo de la síntesis orgánica para la protección de grupos amina que pueden hacerse reaccionar con una amina para proporcionar una amina protegida con un grupo protector de amina. Estos grupos protectores amina incluyen aquellos listados en Greene y uts, "Propective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Nueva York (1991) y "The Peptides : Analysis, Synthesis, Biology, Volumen 3, Academic Press, Nueva York, (1981), las descripciones de las cuales se incorporan en este texto a manera de referencia. Los ejemplos de grupos protectores amina incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: 1) tipos acilo tales como formilo, trifluoroacetilo, (TFA) , ftalilo y p-toluensulfonilo; 2) tipos carbamato aromático tales como benciloxicarbonilo (cbz) y benciloxicarbonilos sustituidos, 2- (p-bifenil) -1-metiletoxicarbonilo y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (Fmoc) , 3) tipos carbamato alifático tales como ter-butiloxicarbonilo (Boc) , etoxicarbonilo, diisopropilmetoxicarbonilo y aliloxicarbonilo ; 4) tipos de alquil-carbamato cíclico tales como ciclopentiloxicarbonilo y adaman iloxicarbonilo; 5) tipos alquilo tales como trifenilmetilo y bencilo; 6) trialquilsilano tal como trimetilsilano y 7) tipos que contienen tiol tales como feniltiocarbonilo y ditiasuccinoilo . Los grupos protectores amina pueden incluir, pero no están limitados a, los siguientes: 2 , 7-di-t-butil- [9- (10 , 10-dioxo-10 ,10,10, 10-tetrahidrotio-xantil) ] -metiloxicarbonilo; 2 -trimetilsililetiloxicarbonilo; 2-feniletiloxicarbonilo; 1, l-dimetil-2, 2 -dibromoetiloxi-carbonilo; 1-metil-l- (4-bifenilil) etiloxicarbonilo; benciloxicarbonilo; p-nitrobenciloxicarbonilo; 2- (p-toluensulfonil) etiloxicarbonilo; m-cloro-p-aciloxibenciloxicarbonilo; 5-benziisoxazolilmetiloxi-carbonilo; P- (dihidroxiboril) benciloxicarbonilo; m-nitrofeniloxicarbonilo; o-nitrobenciloxicarbonilo; 3,5-dimetoxibenciloxicarbonilo; 3 , -dimetoxi-6-nitrobenciloxicarbonilo; N' -p-toluensulfonilaminocarbonilo; t-amiloxicarbonilo; p-deciloxibenciloxicarbonilo; diisopropilmetiloxicarbonilo; 2 , 2-dimetoxicarbonilviniloxi-carbonilo; di (2-piridil) metiloxicarbonilo; 2-furanilmetiloxicarbonilo; ftalimida; ditiasuccinimida; 2,5-dimetilpirrol ; bencilo; 5-dibencilsuberilo; trifenilmetilo,· bencilideno; difenilmetileno,- y metanosulfonamida . Como se utiliza en este texto, se propone que "alquilo" incluya grupos de hidrocarburo alifático, saturado, de cadena tanto recta como ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. Se propone que alquilo de 1 a 10 átomos de carbono incluya grupos alquilo de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y s-pentilo. Se propone que el término "haloalquilo" incluya grupos de hidrocarburo alif tico, saturado de cadena tanto recta como ramificada que tiene el número especificado de átomos de carbono, sustituidos por 1 o más halógeno (por ejemplo, -CVFW donde v=l a 3 y =l a (2v+l) ) . Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no están limitados a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo . El término "alcoxi" representa un grupo alquilo como se definiera anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de una conexión de oxígeno. El término alcoxi de 1 a 10 átomos de carbono se propone que incluya grupos alcoxi de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 átomos de carbono. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no están limitados a, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi. El término "cicloalquilo" se propone que incluya los grupos de anillos saturados, tales como ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo . El término cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono se propone que incluya grupos cicloalquilo de 3, 4, 5, 6 y 7 átomos de carbono. El término "alquenilo" se propone que incluya cadenas de hidrocarburo de configuración ya sea recta o ramificada y uno o más enlaces de carbono a carbono insaturados que pueden ocurrir en cualquier punto estable a largo de la cadena, tal como etenilo y propenilo. El término alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono se propone que incluya los grupos alquenilo de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 átomos de carbono . El término "alquinilo" se propone que incluya cadenas de hidrocarburo de configuración ya sea recta o ramificada y uno o más enlaces triples de carbono a carbono que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etinilo y propinilo . El término alquinilo de 2 a 10 átomos de carbono se propone que incluya grupos alquinilo de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 átomos de carbono . El término "halo" o " halógeno" , como se utiliza en este texto, se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo: y el término "contraion" se utiliza para representar una especia cargada negativamente, pequeña tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato y sulfato. Como se utiliza en este texto, el término "carbociclo" se utiliza en este texto para referirse a cualquier anillo monocíclico o bicíclico de 3 , 4, 5, 6 o 7 miembros, estable o un anillo bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede estar saturado, parcialmente insaturado o puede ser aromático. Los ejemplos de tales carbociclos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0] biciclooctano, [4.3.0] iciclononano , [4.4.0] biciclodecano, [2.2.2] iciclooctano, fluorenilo, fenilo, naf ilo, indanilo, adamantilo y tetrahidronaftilo . Como se utiliza en este texto, el término "heterociclo" se utiliza para referirse a un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6 o 7 miembros, estable o un anillo bicíclico o tricíclico, heterocíclico de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros, el cual es saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático) , y el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste N, 0 y S y que incluyen cualquier grupo bicíclico en el cual cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente se fusiona a un anillo de benceno. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden ser oxidados opcionalmente . El átomo de nitrógeno puede ser sustituido o no sustituido (es decir, N o N , en donde R es H u otro sustituyente, si se define) . El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo pendiente en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que de por resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en este texto pueden ser sustituidos en un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno si es estable el compuesto resultante . Un nitrógeno es en heterociclo puede ser cuaternizado opcionalmente. Se prefiere que cuando el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo excede 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí . Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo sea mayor que 1. Como se utiliza en este texto, el término "sistema heterociclico, aromático" o "heteroarilo" se utiliza para referirse a un anillo monocíclico o bicíclico de 5, 6 o 7 miembros, estable o un anillo bicíclico, heterociclico, aromático de 7, 8, 9 o 10 miembros, el cual consiste de átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste de N, O y S. Se debe observar que el número total de átomos de S y 0 en el heterociclo aromático no es mayor que 1. Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero no están limitados a, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H, GH-1, 5, 2-ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3 -b] tetrahxdrofurano, furanilo , furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoilo, isobenzofuranilo , isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo , isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octa idroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3 , -oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol , piridoimidazol , piridotiazol , piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo , tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo , 1,3,4-triazolilo y xantenilo. También están incluidos los compuestos de anillos fusionados y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en este texto para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuados para el uso en el contacto con tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad excesiva, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo. Como se utiliza en texto las "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto de origen es modificado a hacer sales de ácidos o bases de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas y orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos ; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas, convencionales o sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos, no tóxicos. Por ejemplo, estas sales no tóxicas, convencionales incluyen, pero no están limitadas a, aquellas derivadas de ácidos orgánicos e inorgánicos seleccionados de ácido 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietano-sulfónico, acético, ascórbico, bencensulfónico, benzoico, cicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico , etano-sulfónico, fumárico, glucoheptónico , glucónico, glutámico, glicólico, glicoliarsanílico, hexilresorcínico, hidrabámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroximaleico, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, lauril-s lfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, napsílico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicíclico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico y toluensulfónico . Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas a partir del compuesto de origen que contiene una porción básica o acida por medio de métodos químicos convencionales. Generalmente, estas sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefirieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo . Las listas de las sales adecuadas se encuentran en Remintong's Pharmaceutical Sciences, 18- edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1990, página 1445, la descripción de la cual se incorpora en este texto a manera de referencia. El término "compuesto estable" y el término "estructura estable" se utilizan para indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir el aislamiento a un grado útil de pureza desde una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico, eficaz . El término "sustituido" se propone para indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que utiliza "sustituido" es reemplazado con una selección del (los) grupo (s) indicado (s), con la condición que la valencia normal del átomo indicado no sea excedida y que la sustitución de por resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es un grupo ceto (es decir, =0) , entonces son reemplazados 2 hidrógenos en el átomo .

SÍNTESIS A manera de ejemplo y sin limitación, la presente invención puede ser entendida adicionalmente por medio de los siguientes esquemas de reacción y descripciones .

Preparación de dipolarófilos Ule Los dipolarófilos IlIa-IIIc pueden formarse por medio de la reacción de sus precursores de amina cíclica, correspondientes (por ejemplo, piperidina, pirrolidina o morfolina) con una a, ct-diclorolactama apropiada (por ejemplo, ?-4-yodofenil-3 , 3-dicloropiperidin-2-ona) . Preferiblemente , la reacción se conduce en presencia de un exceso de la amina cíclica, deseada. El exceso de amina cíclica puede ser un solvente, reactivo y base. Preferiblemente, esta condensación se conduce a la temperatura de reflujo de la amina cíclica. Cuando B es un grupo diferente de B1 (es decir, B se selecciona de Cl, Br, I, OMs, OTs, OS02P , C¾Br, CH2OH y CHO) , entonces el dipolarófilo puede ser modificado para contener B1. Por ejemplo, el acoplamiento de Suzuki puede utilizarse para reemplazar un grupo saliente (por ejemplo, Br o I) con un grupo B1 aromático (por ejemplo, benzaldehído) . Si el grupo B1 tiene una funcionalidad sensible (es decir, un grupo amino) , entonces puede ser protegido antes de la reacción de cicloadición.

Reacción (a): Cicloadición 1,3-dipolar La reacción de cicloadición 1,3-dipolar de la presente invención involucra la reacción entre una nitriloimina generada in si tu (la, 1,3 -dipolo) y un dipolarófilo (II) . Esta reacción de cicloadición genera regioespecíficamente la pirazolina fusionada, correspondiente (III) . Los solventes apróticos (por ejemplo, tolueno, THF y DME) pueden utilizarse. El solvente preferido para la reacción de cicloadición es tolueno. La hidrazona (I) puede ponerse en contacto primero con la base o dipolarófilo (II) , seguido por la adición del segundo componente. Por ejemplo, el dipolarófilo (II) puede ponerse en contacto con la hidrazona (I) y luego puede seguir la adición de la base. Cuando se utiliza este orden, se espera que el 1,3-dipolo sea generado en presencia del dipolarófilo . Alternativamente, la hidrazona (I) puede ponerse en contacto con una base y luego puede seguir la adición del dipolarófilo (II) . La generación del 1,3 -dipolo de nitriloimina (la) puede lograrse por medio de la reacción de una base con su precursor de hidrazona (I) . Las bases tales como trialquilaminas (por ejemplo, trietilamina y diisopropiletilamina) o aminas terciaras, cíclicas (por ejemplo, N-metilmorfolina) pueden utilizarse. La base preferida es una trialquilamina, tal como trietilamina, o una amina terciaria, cíclica, tal como N-metilmorfolina (NMM) . Preferiblemente, se utilizan aproximadamente 1 a 3 equivalentes de la base. Aún más preferiblemente, se utilizan aproximadamente 1.5 a 2.5 equivalentes de la base . Los factores como las reactividades de los precursores de 1,3-dipolo (I) y dipolarófilos (II) pueden afectar la velocidad de la reacción de cicloadición. Por lo tanto, la temperatura y el tiempo de reacción pueden variarse. Cualitativamente, el orden de la reactividad de los precursores de 1,3-dipolo (I) es: mesilato de hidrazonoilo > bromuro de hidrazonoilo, tosilato, bencensulfonato >> cloruro de hidrazonoilo. Cuando se utiliza un cloruro de hidrazanoilo, entonces la reacción se ejecuta preferiblemente - a una temperatura elevada (por ejemplo, calentamiento a reflujo de THF) . Sin embargo, cuando se utiliza una hidrazona más reactiva (por ejemplo, mesilato) , entonces la reacción se puede realizar casi a la temperatura ambiente (por ejemplo, 5-25°C) . La presencia del grupo amino (es decir, NR1^) en el dipolarófilo (II) se ha descubierto que es ventajosa. En comparación con las cicloadiciones con dipolarófilos que no tienen el grupo amino, la cicloadición anterior se puede conducir a temperaturas más bajas y proporciona rendimientos más altos. Preferiblemente, el grupo amino es morfolino. Cuando la amina es morfolina, la base es preferiblemente NMM, pre eriblemente están presentes aproximadamente 2 equivalentes de la base, el solvente es preferiblemente tolueno y la reacción se ejecuta preferiblemente de 5-25°C. Cuando la amina es pirrolidina, la base es preferiblemente M, de preferencia están presentes aproximadamente 2 equivalentes de la base, el solvente es preferiblemente tolueno y la reacción se ejecuta preferiblemente de 5-25°C. Cuando la amina es piperidina, la base es preferiblemente NMM, preferiblemente están presentes aproximadamente 2 equivalentes de la base, el solvente es preferiblemente tolueno y la reacción se ejecuta preferiblemente de 5-25°C.

Reacción (b) : Formación de pirazolo-piridinona La pirazolina fusionada (III) se puede convertir a su pirazol-piridinona correspondiente (IV) mediante el tratamiento con un ácido. Esta reacción de desaminación se realiza preferiblemente en presencia de un ácido fuerte (por ejemplo, ácido trifluoroacético (TFA) , ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido clorhídrico (HC1) ) . Se puede utilizar un solvente aprótico (por ejemplo, C¾C12 o THF) . Como una persona de experiencia ordinaria en el campo reconoce, algunos ácidos son usualmente disponibles en presencia de un segundo solvente. Por ejemplo, HCl SN puede estar disponible en alcohol isopropílico (IPA) . El HCl 2N puede estar disponible como una solución acuosa. De esta manera, el segundo solvente, si está presente, dependerá del ácido utilizado. Preferiblemente, el segundo solvente es alcohol isopropílico o agua. La reacción se puede conducir de aproximadamente 5°C a la temperatura de reflujo del solvente. Preferiblemente, cuando se utiliza TFA, ya sea puro o en CH2C12, la reacción se conduce a una temperatura de 5°C a la temperatura ambiente (aproximadamente 25°C) . Preferiblemente, cuando se utiliza HCl (por ejemplo, 2N o 6N) , el solvente de reacción es THF y la reacción se conduce aproximadamente a la temperatura de reflujo de THF. Los ácidos preferidos o las condiciones de solventes ácidos son: THF (puro) , TFA/CH2Cl2/ HCl 6N/alcohol isopropllico/THF y HCl 2N/agua/THF .

Reacción (el) : Conversión del Anillo D a un Anillo de Aminobenzisoxazo1 La conversión de los sustituyentes orto-fluoro/ciano a la funcionalidad de aminobenzisoxazol correspondiente en el anillo D se puede lograr de dos maneras preferidas. El primer método preferido involucra una reacción secuencial de dos etapas. La sustitución de la funcionalidad fluoro en la orientación orto con respecto al grupo ciano con una oxima de acetona en la existencia de una base, tal como ter-butóxido de potasio o NaH, en un solvente anhidro tal, como THF o DMF, genera el producto intermediario sustituido por oxima de acetona correspondiente . Este producto intermediario se convierte subsecuentemente en el anillo de aminobenzisoxazol deseado mediante el tratamiento con un ácido. Se utilizan aproximadamente 2-4 equivalentes de la oxima de acetona para esta reacción sustituida. La base preferida es hidruro de sodio. La DMF anhidra es el solvente preferido. A 0-25°C, la reacción de sustitución se completa en 1-2 horas. El segundo método preferido involucra una reacción de una etapa entre el substrato sustituido por fluoro/ciano y un ácido acetohidroxámico . El carbonato de potasio se utiliza preferiblemente cerno la base para promover la reacción. Normalmente, se utilizan 5-10 equivalentes de carbonato de potasio para la reacción. El sistema de solventes preferido es una mezcla de DMF y agua en una relación en volumen de 10-15 a 1. La reacción se conduce preferiblemente a 20-30°C. En este rango de temperatura, la reacción se completa usualmente en 10-15 horas.

Reacción (c2) : Conversión el Anillo D a bencilamina o amino- benzisoxazol La reducción del grupo ciano a una bencilamina se puede lograr con un agente de reducción química, tal como NaBH4, o por medio de una idrogenación catalizada por Pd(0) . El procedimiento de reducción preferido es la hidrogenación catalizada por paladio. Se puede utilizar aproximadamente 1-2% (en peso) del paladio sobre carbón vegetal (5% o 10%) . El solvente preferido para la reacción de hidrogenación es etanol . La reacción se ejecuta normalmente a 20-25°C. Usualmente, la reacción se completa en 4-6 horas a 20-25°C bajo una presión de hidrógeno de 3.511-3.862 kg/cm2 (50-55 psig) . Cuando la reacción se conduce en la existencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico (HC1) , se obtiene la sal correspondiente tal como sal de clorhidrato de bencilamina. Cuando la reacción de reducción se conduce en la existencia de un electrófilo que se utiliza para la protección in situ de la bencilamina generada, tal como dicarbonato de di-ter-butilo (Boc20) o anhídrido de ácido trifluoroacético (TFAA) , se obtiene la bencilamina protegida, correspondiente (Boc o TFA) .

Reacción (c3) : Conversión de B a B1 Preferiblemente, el acoplamiento de Suzuki se utiliza para unir un grupo B1 a A, cuando es un grupo saliente. El catalizador de Pd(0) utilizado en el acoplamiento de Suzuki anterior es preferiblemente Pd(PPh3)4. Aproximadamente 1-5% del equivalentes del catalizador se utiliza para catalizar esta reacción de acoplamiento, siendo preferido 2%. Se utilizan aproximadamente 1.0-1.5 equivalentes de un ácido arilborónico, siendo preferido 1-2 equivalentes. Se utiliza una base para promover la reacción de acoplamiento de Suzuki . La base preferida es una sal inorgánica, tal como carbonato de potasio o carbonato de sodio. La base más preferida es carbonato de sodio. Se utiliza un sistema de solventes mezclados para esta reacción de acoplamiento de Suzuki. El sistema de solventes preferido es tolueno/etanol/agua (2-4:1:1 v/v/v) . Preferiblemente, la reacción se ejecuta a temperatura elevada, el rango de temperatura preferido es 70-80°C. Usualmente, la reacción se completa en 4-20 horas a 70-80°C. Preferiblemente, el grupo arilo es benzaldehído . Si se desea acoplar un grupo B1 diferente de arilo (por ejemplo, piperidin-2-ona) o unir un heterociclo a A por medio de nitrógeno (por ejemplo, 1-imidazolilo) , entonces se utiliza preferiblemente una reacción de sustitución nucleofílica . Este tipo de reacción se ejecuta preferiblemente en presencia de una base de amina terciaria (por ejemplo, trimetilamina) o una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio o carbonato de cesio) . Además, también se puede utilizar un catalizador de transferencia de fases. Preferiblemente, cuando está siendo unida una lactama, un acoplamiento tipo Ullmann se realiza utilizando un catalizador de cobre (por ejemplo, Cu(PPh3)3Br) .

Reacción (c3a) : Oxidación de funcionalidad de Tiometilo (-Sme) a Sulfona (-S02 e) Una clase seleccionada de reactivos de oxidación se puede utilizar para oxidar la funcionalidad de tiometilo (-Sme) a la sulfona correspondiente (-S02Me) . Los oxidantes preferidos son mCPBA y Oxone1®. Se utilizan aproximadamente 2-10 equivalentes de mCPBA u OxoneMR para hacer esta reacción de oxidación, siendo preferido 2-5 equivalentes. Se utilizan varios solventes o sistemas de solventes diferentes para esta reacción de oxidación. La selección para el solvente o el sistema de solventes es dependiente del oxidante utilizado para la reacción. Con el mCPBA como un oxidante, se prefiere el acetato de etilo (EtOAc) . Con Oxone"11 como un oxidante, el sistema de solventes preferido es una mezcla de acetona y agua en una relación en volumen de 1 a l. La reacción de oxidación se puede ejecutar a 25-50°C, dependiendo del oxidante utilizado para la reacción. Con mCPBA como un oxidante, la reacción de oxidación se puede ejecutar a temperatura ambiente (20-25°C) . Pero, cuando se utiliza Oxone™ como el oxidante, la reacción se ejecuta a temperatura elevada, el rango de temperatura preferido es 40-50°C. Generalmente, la reacción se completa en 5-20 horas a 20-50°C.

Reacción (c4) : Remoción del Grupo de Protección: Remoción del grupo de protección de Boc a la bencilamina correspondiente El grupo de protección de Boc se remueve para liberar la bencilamina correspondiente por medio del tratamiento de la bencilamina de Jí-Boc con un ácido. El ácido típico que se utiliza para esta reacción de desprotección es ácido clorhídrico (HC1) . La forma de HC1 preferida es solución de HCl de 5 a 6 N en alcohol isopropílico . Mediante el tratamiento, la bencilamina protegida con Boc correspondiente con una cantidad en exceso de solución de HCl en alcohol isopropílico a 20-25°C durante varias horas, se genera la sal de clorhidrato bencilamina correspondiente . Normalmente, se utilizan 1-5 equivalentes de solución de HCl en alcohol isopropílico. También es útil el ácido trifluoroacetico (TFA) para remover el grupo Boc. El producto de la desprotección resultante es la sal de ácido trifluoroacético de bencilamina correspondiente. Normalmente, se utiliza la cantidad en exceso de ácido trifluoroacético . La reacción de desprotección también se ejecuta a 20-25°C. La reacción se completa usualmente en 2-10 horas. Una persona de experiencia ordinaria en el campo ' reconocería que el ácido utilizado en la reacción (b) no podría únicamente desaminar, sino también desproteger. Por lo tanto, (c4) puede ser innecesario en vista de (b) .

Reacción (c4) : Remoción del Grupo de Protección: Remoción de un Grupo de Protección de TFA de una Bencilamina El grupo de protección de trifluoroacetilo de bencilamina es removido mediante el tratamiento de la bencilamina protegida con TFA correspondiente con una base inorgánica, tal como idróxido de sodio o hidróxido de potasio, o una sal inorgánica, tal como carbonato de potasio. La base preferida es carbonato de potasio. Normalmente, se utilizan 1 a 4 equivalentes de carbonato de potasio para la reacción. El alcohol alquílico, tal como metanol o etanol, se utiliza como solvente. La reacción se ejecuta a 20-60°C. El rango de temperatura preferido es 50-60°C. Normalmente, la reacción se completa en 2 a 10 horas a 50-60°C. La reacción de desprotección bajo esta condición genera la bencilamina correspondiente como una base libre .

Reacción (c4) : Remoción del Grupo de Protección: Remoción del Grupo de Protección de ter-butilo de una Sulfonamida La remoción del grupo ter-butilo para liberar la sulfonamida correspondiente también se conduce en una condición acida. El ácido preferido que se utiliza para esta reacción es una solución de ácido clorhídrico de 5 a 6 N en alcohol isopropílico . Normalmente, se emplea un exceso de cloruro de hidrógeno. El alcohol isopropílico, el cual hace la solución de cloruro de hidrógeno, también es un solvente de reacción. La reacción se ejecuta usualmente a una temperatura elevada. El rango de temperatura preferido es 70- 80°C. La reacción se completa usualmente entre 30 a 50 horas a 70-80°C.

Reacción (c5) : Adición de A-B una variedad de maneras. Preferiblemente, la unidad A-B es unida por medio de la adición mediada por cobre (I) (por ejemplo, Cul y 8 -hidroxiguinolina) . Preferiblemente, se utiliza una base (por ejemplo, K2C03) . Esta reacción se ejecuta preferiblemente en un solvente aprotico (por ejemplo, DMSO) y se calienta preferiblemente arriba 100°C. Se debe observar que la subunidad A podría ser unida seguida por la unión de la subunidad B como se describe en este texto. Se prefiere que la unidad A-B se adicione como una pieza completa.

Reacción (c6) : Conversión de R4a=CHO a R4a=aminometilo En la reacción (c6) , se propone que el aminometilo represente grupos tales como N, -dimetilaminometilo, N-metilaminometilo, N-etil-N-metilaminometilo, N-pirrolidinilmetilo, M- (ciclopropilmetil) aminometilo, N- (ciclobutil) aminometilo, N- (ciclopentil) aminometilo, M- (4-hidroxipiperidinil) metilo y N- (3-hidroxipirrolidinil) metilo. Una persona de experiencia ordinaria en el campo reconocería que el grupo aldehido podría ser manipulado en grupos aminometilo por medio de' una variedad de métodos que incluyen, por ejemplo, la aminación reductiva para formar un grupo 3-hidroxipirrolidinil-metilo o metilamino-metilo . Como se muestra anteriormente, una vía preferida es utilizar la aminación reductiva. Esta reacción se ejecuta preferiblemente en un solvente aprótico, dipolar (por ejemplo, DMSO) . Preferiblemente, el compuesto que contiene aldehido se pone en contacto con una amina (por e emplo, (3R) -3-hidroxipirrolidina o N, N-dimetilamina) . Usualmente, se utiliza ligeramente más de un equivalente de amina (por ejemplo, 1-1.5 equivalentes o 1.2 equivalentes). También, la amina se utiliza preferiblemente en una forma de sal (por ejemplo, sal de clorhidrato) . Después de la adición de la amina, entonces se adiciona un agente de reducción (por ejemplo, NaB(OAc)3H). Usualmente, se utiliza ligeramente más de un equivalente del agente de reducción (por ejemplo, 1-1.5 equivalentes o 1.2 equivalentes). Esta reacción se ejecuta preferiblemente a aproximadamente la temperatura ambiente. El agente de reducción se puede adicionar en presencia de un segundo solvente, si se desea.

Reacción (c7) : Conversión del grupo Rla=C02H o C02-alquilo a Rla=amido Cuando R. =C02H, este puede ser convertido a C(0) H2 por medio de una variedad de maneras conocidas para aquellas personas expertas en el campo. Una vía preferida es activar el ácido y luego ponerlo en contacto con un compuesto de suministro de amina. Por ejemplo, el grupo ácido puede ser tratado con una base (por ejemplo, trietilamina, preferiblemente más de 1 equivalente) y luego con un agente de activación (por ejemplo, cloroformiato de iso-butilo, preferiblemente más de 1 equivalente) . El ácido ahora activado se puede tratar con un agente de suministro de amina (por ejemplo, hidróxido de amonio, preferiblemente en exceso) para formar la amida. Esta reacción se ejecuta preferiblemente a temperatura ambiente y en un solvente aprótico (por ejemplo, acetato de etilo) . Cuando Rla es un éster, este puede ser convertido a C(0)N¾ por una variedad de maneras conocidas para aquellas personas expertas en el campo . Una vía preferida es tratar primero el éster con un agente de suministro de amina (por ejemplo, formamida, preferiblemente en exceso) y luego poner en contacto esta mezcla con una base fuerte (por ejemplo, metóxido de sodio, preferiblemente alrededor de 2 equivalentes) . Esta reacción se ejecuta preferiblemente en un solvente aprótico, bipolar (por ejemplo, dimetilformamida) . Preferiblemente, la reacción se enfría a aproximadamente 0-5°C antes de la adición de la base. Después de la adición de la base, la reacción se calienta preferiblemente a temperatura ambiente . Como una persona de experiencia ordinaria en el campo reconoce, algunas bases son usualmente disponibles en presencia de un segundo solvente. Por ejemplo, el metóxido de sodio puede estar en presencia de metanol . De esta manera, esta reacción se puede ejecutar en presencia de dos solventes (por ejemplo, dimetilformamida en metanol) . Otras características de la invención llegarán a ser aparentes en el curso de las siguientes descripciones de las modalidades ejemplares, las cuales se proporcionan para la ilustración de la invención y no se propone que sean limitantes de la misma.

EJEMPLOS Ejemplo 1 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-2- (trifluoroacetil) hidrazina (2). Una suspensión de 4-fluoro-3-cianofenilhidrazina (36.2 g, 0.24 mol) en THF anhidro (200 mL) se trató gota a gota con una solución de anhídrido de ácido trifluoroacétíco (TFAA, 50.4 g, 33.9 mL, 0.24 mol, 1.0 equivalente) en THF anhidro (35 mL) a 5-7°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se agitó a 5-15°C durante 1 hora adicional . Cuando la CLAR mostró que la reacción se juzgaba completa, se removieron 150 mL de THF in vacuo. La suspensión espesa residual luego se trató con heptano (250 mL) con buena agitación. Los sólidos resultantes se pusieron a reposar a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se enfriaron a 0-5° en un baño de hielo durante 1 hora adicional. Los sólidos blanquecinos se colectaron por filtración, se lavaron con heptano (2 x 50 mL) y se secaron a 40-45°C in vacuo durante 12 horas para proporcionar la 1- (3-ciano-4~ fluoro) fenil-2- (trifluoroacetil) hidrazina cruda, deseada (2, 50.4 g, 59.3 g teóricos, 85%), la cual se encontró que era suficientemente pura para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 2: CIMS m/z 246 (M÷-H, ¾?5G4?30) .

Ejemplo 2 esilato de 2 , 2 ,2-trifluoro-N- (3-ciano-4-fluoro) feniletano-hidrazonoilo (3). Una solución de 1- (3~ciano-4-fluoro) fenil-2- (trifluoroacetil) hidrazina (2, 12.4 g, 50 mmol) en acetato de etilo (100 mL) se trató con cloruro de metanosulfonilo (8.6 g, 5.8 mL, 75 mmol, 1.5 equivalentes) a 0-5°C bajo N2 y la mezcla resultante se trató gota a gota con N,N~ diisopropiletilamina (base de Hunig, 7.1 g, 9.6 mL, 55 mmol, 1.1 equivalentes) a 0-5 °C bajo La mezcla de reacción luego se agitó a 5-10°C durante 1 hora adicional. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (100 mL) y EtOAc (100 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (50 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El producto crudo, deseado se recristalizó directamente por medio de la titulación directa de la suspensión espesa de acetato de etilo residual (aproximadamente 40 mL) con heptano (150 mL) . Los sólidos blanquecinos luego se colectaron por filtración para proporcionar el mesilato de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonilo crudo, deseado (3, 12.96 g, 16.25 g teóricos, 80%), el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción de cicloadición sin purificación adicional. Para 3, CIMS m/z 324 (M+-H, C10H7F4N3O3S) .

Ejemplo 3 Tosilato de 2 , 2 , 2 - trifluoro-jV- (3 -ciano-4- fluoro) feniletano-hidrazonoilo (4) . Una solución de 1- (3-ciano-4-fluoro) fenil-2- (trifluoroacetil) hidrazina (2, 12.34 g, 50 mmol) en acetato de etilo (100 mL) se trató con anhídrido de p-toluensulfonilo (97% puro, 17.67 g, 52.5 mmol, 1.05 equivalentes) a 0°C bajo N2 y la mezcla resultante se trató gota a gota con piridina (5.93 g, 6.1 mL, 75 mmol, 1.5 equivalentes) a 0°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante 6 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (100 mL) y EtOAc (100 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (50 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El producto crudo, deseado se recristalizó directamente a partir de éter ter-butilmetílico al 25% (TBME) /heptaños (1:4 v/v) para proporcionar el tosilato de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- (4-fluoro-3-ciano) feniletanohidrazonilo deseado (4, 16.64 g, 20.05 g teóricos, 83%) como sólidos de color amarillo pálido, el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción de cicloadición sin purificación adicional. Para 4, CIMS m/z 400 (M+-H, C1SH11F4N3O3S ) .

Ejemplo 4 Bencensulf onato de 2 , 2 , 2-trifluoro-.lv"- (3-ciano-4-f luoro) -f eniletanohidrazonoilo (5) . Una solución de 1- (3-ciano-4-fluoro) fenil-2- (trifluoroacetil ) hidrazina (2 , 12.4 g, 50 mmol) en acetato de etilo (100 mL) se trató con cloruro de bencensulfonilo (13.2 g, 9.6 mL, 75 mmol, 1.5 equivalentes) a 0-5 °C bajo N2 y la mezcla resultante se trató gota a gota con N,.A7-diisopropiletilamina (base de Hunig, 7.1 g, 9.6 mL, 55 mmol, 1.1 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se agitó a 5-10 °C durante 1 hora adicional antes de ser calentada a temperatura ambiente durante 4 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (100 mL) y EtOAc (100 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (50 mL) , se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 10-30% de EtOAc/hexano) para proporcionar el bencensulfonato de 2,2,2-trifluoro-Af- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonilo crudo, deseado ( 5 , 12.0 g, 19.4 g teóricos, 62%) como sólidos blanquecinos, el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción de cicloadición sin purificación adicional. Para 5 , CIMS m/z 386 (M+-H, CisHgF.NsOsS) .

Ejemplo 5 Cloruro de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- (3-ciano-4-fluoro) feniletano-hidrazonoilo (6). Una solución de 1- (3-ciano-4-fluoro) fenil-2- (trifluoroacetil) hidrazina (2 , 12.4 g, 50 mmol) en acetato de etilo (100 mL) se trató con cloruro de bencensulfonilo (9.7 g, 7.0 mL, 55 mmol, 1.1 equivalentes) a 0-5°C bajo 2 y la mezcla resultante se trató gota a gota con N,N-diisopropiletilamina (base de Hunig, 7.1 g, 9.6 mL, 55 mmol, 1.1 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se agitó a 5-10°C durante 1 hora adicional antes de ser calentada a temperatura ambiente durante 5 horas adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (100 mL) y EtOAc (100 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 inL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (50 mL) , se secaron sobre MgSC>4 y se concentraron in vacuo. El producto crudo, deseado se recristalizó directamente por medio de la titulación directa de la suspensión espesa, residual de acetato de etilo (aproximadamente 40 mL) con heptano (150 mL) . Los sólidos blanquecinos luego se colectaron por filtración para proporcionar el cloruro de 2, 2, 2-trifluoro-N- (3-ciano—4-fluoro) feniletanohidrazonilo crudo, deseado (6, 10.88 g, 13.28 g teóricos, 82%) , el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción de cicloadición sin purificación adicional. Para 6, CIMS m/z 264/266 (M÷-H, C9H4CIF4N3) .

Ejemplo 6 Bromuro de 2,2, 2-trifluoro-17- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (7). Una solución de mesilato de 2, 2, 2-trifluoro-N- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (3, 3.25 g, 10.0 mmol) en THF anhidro (50 mL) se trató con bromuro de magnesio (MgBr2, 18.4 g, 0.1 mol, 10.0 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (100 mL) y EtOAc (100 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (50 mL) , se secaron sobre MgS0 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el bromuro de 2, 2, 2-trifluoro-N- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonilo deseado (7, 2.54 g, 3.10 g teóricos, 82%) como sólidos blanquecinos, el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción de cicloadición sin purificación adicional. Para 7, CIMS m/z 308/310 (M+-H, C9H4F4BrN3) .

Ejemplo 7 Yoduro de 2 , 2 , 2-trifluoro-iV- (3 -ciano-4-fluoro) £eniletano-hidrazonoilo (8). Una solución de mesilato de 2,2,2-trifluoro-W- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (3, 3.25 g, 10.0 mmol) en cloruro de metileno (CH2C12, 50 mL) se trató con yoduro de magnesio (Mgl2, 8.34 g, 30 mmol, 3.0 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 3 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa, saturada de metabisulfito de sodio (100 mL) y CH2C12 (100 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con C¾C12 (50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (50 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el yoduro de 2,2, 2 -trifluoro-JJ- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonilo deseado (8, 2.89 g, 3.57 g teóricos, 81%), el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción de cicloadición sin purificación adicional. Para 8, CI S m/z 356 (M+-H, C9H4F4IN3) .

Ejemplo 8 jV- (4-Yodo) fenil-3-morfolino-5 , 6-dihidro-2fí-piridin-2-ona (10). Una suspensión de a, a-diclorolactama cruda (9, 33.5 g, 90.5 mmol) en morfolina (100 mL) se calentó a reflujo (130°C) durante 2 horas. Cuando la CLAR mostró que la reacción de la formación de lactama de enamina estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 80°C. La sai sólida de cloruro ácido de morfolina se precipitó de la mezcla de reacción a 80 °C. Se introdujo agua (20 mL) a la mezcla de reacción a 80 °C y la solución resultante se enfrió adicionalmente a 5-10 °C (baño de hielo) . Luego se adicionó gota a gota agua (200 mL) a la mezcla de reacción enfriada a 5-10 °C con buena agitación. Los sólidos de color amarillo subido a blanquecino se precipitaron inmediatamente de la mezcla de reacción después de la adición de agua. La proporción de adición inicial debe ser bien controlada para evitar la generación de masa sólida grande. La mezcla se mantuvo agitando durante 30 minutos adicionales a 5-10 °C antes de que se colectaran los sólidos por filtración. Los sólidos se - lavaron con agua (2 x 5 mL) y heptano (50 mL) y se secaron in vacuo a 50-60 °C durante 24 horas a peso constante. El producto crudo, deseado (10, 29.9 g, 34.8 g teóricos, 86%) se obtuvo como cristales de color amarillo claro, el cual se encontró que era esencialmente puro mediante la CLAR y se empleó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 10, CIMS m/z 385 (M++H, Ci5H17IN202) .

Ejemplo 9 N- (4-Yodo) fenil-3-pirrolidino-5 , 6-dihidro-2ff-piridin-2-ona (11). Una suspensión de la a, oc-diclorolactama cruda (9, 10.0 g, 27 mmol) en pirrolidina (100 mL) se calentó a reflujo (87-88 °C) durante 12 horas. Cuando la CLAR mostró que la reacción de la formación de lactama de enamina estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C. Luego se adicionaron agua (100 mL) y acetato de etilo (100 mL) a la mezcla de reacción a 5-10 °C con buena agitación. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con 2% de una solución acuosa de ácido cítrico (4 x 50 mL) , agua (2 x 50 mL) y solución acuosa, saturada de NaCl (150 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 20-60% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado (11, 5.56 g, 9.94 g teóricos, 56%) que se obtuvo como sólidos blanquecinos, el cual se encontró que era esencialmente puro mediante la CLAR y se empleó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 11, CI S m/z 369 (M++H, Ci5H17IN20) .

Ejemplo 10 27- (4-Yodo) fenil-3-pirrolidino-5 , 6-dihidro-2H-piridin-2-ona (12) . Una suspensión de la , a-diclorolactama cruda (9, 3.70 g, 10 mmol) en piperidina (30 mL) se calentó a reflujo (106°C) durante 8 horas. Cuando la CLAR mostró que la reacción de la formación de lactama de enaraina estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C. Luego se adicionaron agua (50 mL) y acetato de etilo (50 mL) a la mezcla de reacción a 5-10 °C con buena agitación. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con 5% de una solución acuosa de ácido cítrico (2 x 30 mL) , agua (2 x 30 mL) y solución acuosa, saturada de NaCl (50 mL) , se secaron sobre gSOa y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 20-50% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto deseado (12, 2.71 g, 3.82 g teóricos, 71%) como un aceite de color amarillo subido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente bajo vacio. Para 12, CIMS m/z 383 (M++H, C16Hi9IN20) .

Ejemplo 11 reflujo, 2 h, 90% N-[4- (2-Formil) fenil] fenil-3-morfolino-5 , 6-dihidro-2ff-piridin-2-ona (14). Una suspensión de N- ( 4-yodo ) fenil-3-morfolino-5 , 6-dihidro-2H-piridin-2-ona (10, 7.68 g, 20 mmol) , ácido 2-formilfenilborónico (13, 4.5 g, 30 mmol, 1.5 equivalentes) y K2C03 (8.4 g, 60 mmol, 3.0 equivalentes) en tolueno (60 mL) se trató con etanol (20 mL) y agua (20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante luego se desgasificó tres veces bajo una corriente de nitrógeno constante antes de que se adicionara Pd(PPh3}4 (460 mg, 0.4 mmol, 2% del equivalente) . La mezcla de reacción se desgasificó subsecuentemente tres veces nuevamente antes de ser calentada a reflujo durante 2 horas. Cuando la CLAR mostró que la reacción de acoplamiento de Suzuki estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10 °C antes de ser tratada con agua (100 mL) a 5-10 °C con buena agitación. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 5-10°C antes de que los sólidos se colectaran por filtración. La torta húmeda luego se lavó con agua (2 x 50 mL) y 10% de éter ter-butil-metilico (TBME) /heptano (2 x 50 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el producto deseado (14, 6.52 g, 7.24 g teóricos, 90%) como sólidos de color amarillo subido, el cual se encontró que era esencialmente puro mediante la CLAR y se empleó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 14, CI S m/z 363 (M++H, C22H22N203) .

Ejemplo 12 (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8 morfolino-1, 4, 5,6,8,9 -hexahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7 -ona (15). Una solución de mesilato de 2 , 2 , 2-trifluoro-N- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (3, 1.30 g, 4.0 mmol) en tolueno (18 mL) se trató con cloruro de N- (4 -yodo) fenil-3-morfolino-5, 6-dihidro-2H-piridin-2-ona (10, 1.45 g, 4.0 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5 °C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con N-metilmorfolina (NMM, 1.62 g, 1.76 mL, 16.0 mmol, 4.0 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (20 mL) y EtOAc (20 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (10 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (10 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el cicloaducto deseado (15, 1.538 g, 2.366 g teóricos, 65%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente bajo vacío. Para 15, CIMS m/z 614 (M++H, C24H2oF4IN502) .

Ejemplo 13 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-ntorfolino-1 ,4,5,6,8, 9- exahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-7-ona (15) . Una solución de bencensulfonato de 2, 2, 2-trifluoro-N- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (5, 77.4 mg, 0.2 mmol) en tolueno (3 mL) se trató con N- (4-yodo) fenil-3-morfolino-5, 6-dihidro-2H-piridin-2-ona (10, 69.2 mg, 0.18 mmol, 0.9 equivalentes) a 0-5°C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con W-metilmorfolina (NMMr 81 g, 88 L, 0.8 mmol, 4.0 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y EtOAc (10 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (5 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (10 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (SÍO2, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el cicloaducto deseado (15, 72 mg, 110 mg teóricos, 65%) , el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable .

Ejemplo 14 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-morfolino-1 ,4,5,6,8, 9-hexahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-7-ona (15). Una solución de tosilato de 2, 2, 2-trifluoro-W- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (4, 120.3 mg, 0.3 mmol) en tolueno (3 mL) se trató con N- (4-yodo) fenil-3-morfolino-5, 6-dihidro-2H-piridin-2-ona (10, 103.7 mg, 2.27 mmol, 0.9 equivalentes) a 0-5 °C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con W-metilmorfolina (NMM, 121 g, 132 µ?, 1.2 mmol, 4.0 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (5 itiL) y EtOAc (10 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (5 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (5 mL) , se secaron sobre MgS0 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el cicloaducto deseado (15, 104 mg, 116 mg teóricos, 63%), el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable .

Ejemplo 15 1- (3-Ciano-4-£luoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-morfolino-1 ,4,5,6,8, 9-hexa idro-7H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-7-ona (15). Una solución de bromuro de 2, 2, 2-trifluoro-W- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (7, 310 mg, 1.0 mmol) en THF anhidro (5 mL) se trató con N- (4-yodo) fenil-3-morfolino-5, 6-dihidro-2H-piridin-2-ona (10, 403 mg, 1.05 mmol, 1.05 equivalentes) a 0-5 °C bajo ¾ y la mezcla de reacción resultante se trató con trietilamina (TEA, 202 mg, 278 µ?., 2.0 mmol, 2.0 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo durante 2 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (10 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (10 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el cicloaducto deseado (15, 343 mg, 613 mg teóricos, 56%) , el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable .

Ejemplo 16 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3 -trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-mor£olino-l, 4, 5,6, 8, 9 -hexahidro-7H-pirazolo [3,4-c] iridin-7-ona (15). Una solución de cloruro de 2,2,2-trifluoro-j\T- (3-ciano-4~fluoro) feniletanohidrazonoilo (6, 266 mg, 1.0 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol anhidro (DME, 5 mL) se trató con N- (4-yodo) fenil-3-morfolino-5 , 6-dihidro-2ií-piridin-2-ona (10, 384 mg, 1.0 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5°C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con trietilamina (TEA, 303 mg, 417 µ?_, 3.0 mmol, 3.0 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a reflujo (85°C) durante 36 horas. Cuando la CLA y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (10 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (10 mL) , se secaron sobre MgS0 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el cicloaducto deseado (15, 245 mg, 613 mg teóricos, 40%), el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable.

Ejemplo 17 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-pirrolidino-1 ,4,5,6,8, 9-hexahidro-7H-pirazolo [3 , -c]piridin-7-ona (16). Una solución de mesilato de 2, 2, 2-trifluoro-iV- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (3, 65 mg, 0.2 mmol) en tolueno (2 mL) se trató con N- (4-yodo) fenil-3-??rrolidino-5, 6-dihidro-2ií-piridin-2-ona (11, 74 mg, 0.2 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5 °C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con N-metilmorfolina (NMM, 61 mg, 66 µ?_, 0.6 mmol, 3.0 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y EtOAc (10 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (5 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (5 mL) , se secaron sobre gS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (SÍO2, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el cicloaducto deseado (16, 78 mg, 119 mg teóricos, 65%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente bajo vacio. Para 16, CIMS m/z 598 (M++H, C24H2oF4l 50) .

Ejemplo 18 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-pirrolidino-1 ,4,5,6 , 8, 9-hexahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-7-ona (16). Una solución de bencensulfonato de 2,2,2-trifluoro-2^- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (5, 77.4 mg, 0.2 mmol) en tolueno (3 mL) se trató con N- ( 4-yodo) fenil-3-pirrolidino-5, 6-dihidro-2ií-piridin-2-ona (11, 74 mg, 0.2 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5°C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con N-metilmorfolina (NMM, 61 mg, 66 µ??, 0.6 mmol, 3.0 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 4 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y EtOAc (10 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (5 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (5 mL) , se secaron sobre gSCa y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el cicloaducto deseado (16, 97 mg, 119 mg teóricos, 81.5%), el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable .

Ejemplo 19 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-pirrolidino-1 ,4,5,6,8, 9-hexahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-7-ona (16). Una solución de bromuro de 2, 2, 2-trifluoro-iV- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (7, 62 mg, 0.2 mmol) en tolueno (3 mL) se trató con N- ( -yodo) fenil-3-pirrolidino-5, 6-dihidro-2H-piridin-2-ona (11, 74 mg, 0.2 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5 °C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con N-metilmorfolina (NMM, 61 mg, 66 L, 0.6 mmol, 3.0 equivalentes) a 0-5 °C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas . Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (5 mL) y EtOAc (10 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (5 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (5 mL) , se secaron sobre MgSdj y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el cicloaducto deseado (16, 98 mg, 119 mg teóricos, 82%), el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable.

Ejemplo 20 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4 -yodo) fenil-8-piperidilio-1, 4, 5,6,8, 9-hexahidro-7íT-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona (17). Una solución de mesilato de 2 , 2 , 2-trifluoro-iV- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (3, 174 mg, 0.54 mmol) en tolueno (5 mL) se trató con N- (4-yodo) fenil-3 -piperidino-5 , 6-dihidro-2H-piridin-2 -ona (12, 206 mg, 0.54 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5°C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con N-metilmorfolina (NMM, 222 mg, 242 µ?-? , 2.2 mmol, 4.0 equivalentes) a 0-5 °C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (10 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (10 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el cicloaducto deseado (17, 215 mg, 330 mg teóricos, 65%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente bajo vacio. Para 17, CIMS m/z 612 ( ++H, C25H22F4IN50) .

Ejemplo 21 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- [4- (2-formil) fenil] fenil-8-morfolino-l ,4,5,6,8, 9-hexahidro-7H-p razolo [3 , -c] iridin-7-ona (18). Una solución de mesilato de 2,2, 2-trifluoro-N- (3-ciano-4-fluoro) feniletanohidrazonoilo (3, 1.30 g, 4.0 mmol) en tolueno (15 mL) se trató con N-[4- (2-formil) fenil] fenil-3-morfolino-5 , 6-dihidro-2íf-piridin-2-ona (14, 1.45 mg, 4.0 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5°C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con N-metilmorfolina (NMM, 1.62 g, 1.76 mL, 16.0 mmol, 4.0 equivalentes) a 0-5 °C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 12 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (20 mL) y EtOAc (40 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (20 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (20 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (20 mL) , se secaron sobre MgSC y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (S1O2, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el cicloaducto deseado (18, 1.54 g, 2.364 g teóricos, 65%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente bajo vacío. Para 18, CIMS m/z 592 (M++H, C31H25F4 503) .

Ejemplo 22 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-l,4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (19). Una solución de 1- (3-ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- ( 4-yodo) fenil-8-morfolino-1, 4,5,6,8, -hexahidro-7H-pirazolo [3, -c] piridin-7-ona (15, 613 mg, 1.0 mmol) en cloruro de metileno (CH2C12, 2 mL) se trató con ácido trífluoroacético (TFA, 2.0 mL) a 5-10 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 5-10 °C durante 1-2 horas adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, los solventes se removieron in vacuo y el residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto de eliminación deseado (19, 500 mg, 526 mg teóricos, 95%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente bajo vacío. Para 19, CIMS m/z 527 (M++H, C20HiiF4IN4O) .

Ejemplo 23 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil- 1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-7fí-pirazolo[3, 4-c]piridin-7-ona (19). Una solución de 1- ( 3-ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-morfolino-1, , 5, 6, 8, 9-hexahidro-7ií-pirazolo [3, 4-c] iridin-7-ona (15, 613 mg, 1.0 mmol) en THF (4 mL) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno 5-6 N en alcohol isopropílico (IPA, 4 mL) a 5-10°C.y la mezcla de reacción resultante se agitó a 5-10 °C durante 30 minutos. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto de eliminación deseado (19, 490 mg, 526 mg teóricos, 93%) , el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable.

Ejemplo 24 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (19). Una solución de 1- (3-ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-morfolino-1, 4,5,6,8, 9-hexahidro-7H-pirazolo [3,4-c] iridin-7-ona (15, 613 mg, 1.0 mmol) en THF (4 mL) se trató con una solución acuosa de HC1 2 N (4 mL) a 25°C. La mezcla de reacción resultante se calentó subsecuentemente a reflujo durante 3 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (10 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (10 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (SÍO2, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto de eliminación deseado (19, 484 mg, 526 mg teóricos, 92%) , el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable.

Ejemplo 25 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil- 1 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-7íí-pirazolo [3 , 4-e3piridin-7-ona (19). Una solución de 1- (3-ciano-4~fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-pirrolidino-l, 4,5,6,8, 9-hexahidro-7fí-pirazolo [3, 4-c] piridin-7-ona (16, 60 mg, 1.0 mmol) en THF (1 mL) se trató con una solución acuosa de HC1 2 N (1 mL) a 25 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó subsecuentemente a reflujo durante 3 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (2 mL) y EtOAc (5 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (3 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (3 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto de eliminación deseado (19, 46 mg, 53 mg teóricos, 87%) , el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable.

Ejemplo 26 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-1,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (19). Una solución de 1- ( 3-ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-8-pirrolidino-l, 4, 5, 6, 8, 9-hexahidro-71í-pirazolo [3, 4-c] piridin-7-ona (16, 60 mg, 0.1 mmol) en THF (1 mL) se trató con una solución de cloruro de hidrógeno 5-6 N en alcohol isopropílico (IPA, 4 mL) a 5-10 °C y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (S1O2, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto de eliminación deseado (19, 47 mg, 53 mg teóricos, 88%) , el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método ? en cada aspecto comparable.

Ejemplo 27 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-1,4,5, 6-tetra idro-7ff-pirazolo[3,4-c]piridin-7-ona (19). Una solución de 1- (3-ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- ( 4-yodo) fenil-8-piperidino-l, 4,5,6,8, 9-hexahidro-7H-pirazolo [3, 4-c] iridin-7-ona (17, 611 mg, 1.0 mmol) en THF (4 mL) se trató con una solución acuosa de HC1 2 N (4 mL) a 25 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó subsecuentemente a reflujo durante 3 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (10 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (10 mL) y una solución acuosa, saturada de NaCl (10 mL) , se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto de eliminación deseado (19, 473 mg, 526 mg teóricos, 90%) , el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable.

Ejemplo 28 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- [4- (2-formil) fenil] fenil-1 ,4,5, 6-tetrahidro-7ff-pirazolo [3,4-c]piridin-7-ona (20). Una solución de 1- ( 3-ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- [ 4- ( 2 -formil) fenil] fenil-8-morfolino-1 , 4,5,6,8, 9-hexahidro-7fí-pirazolo [3,4-c] piridin-7-ona (18, 592 mg, 1.0 mmol) en cloruro de metileno (CH2CI2, 3 mL) se trató con ácido trifluoroacético (TFA, 3.0 mL) a 5-10°C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 5-10°C durante 2 horas adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, los solventes se removieron In vacuo y el residuo se purificó directamente por medio de la cromatograf a en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/hexano) para proporcionar el producto de eliminación deseado (20, 454 mg, 504 mg teóricos, 90%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente bajo vacío. Para 20, CIMS m/z 505 ( ++H, C27Hi6F4N402) .

Ejemplo 29 1- (3-Ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- [4- (2-formil) fenil] fenil-1 ,4,5, 6-tetrahidro-7fi-pirazolo [3 , 4-c]piridin-7-ona (20). Una suspensión de 1- ( 3-ciano-4-fluoro) feníl-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-1, 4,5,6-tetrahídro-7ff-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona (19, 10.54 g, 20 mmol) , ácido 2-formilfenilborónico (13, 4.5 g, 30 mmol, 1.5 equivalentes) y K3P04 (12.74 g, 60 mmol , 3.0 equivalentes) en éter dietilico de etilenglicol (DME, 100 mL) se desgasificó tres veces bajo una corriente de nitrógeno constante antes de ser tratada con Pd(PPh3)4 (460 mg, 0.4 mmol, 2% del equivalente) . La mezcla de reacción se desgasificó subsecuentemente tres veces nuevamente después de ser calentada a reflujo (120°C) durante 2 horas. Cuando la CLAR mostró que la reacción de acoplamiento de Suzuki estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C antes de ser tratada con agua (100 mL) y acetato de etilo (200 mL) a 5-10°C con buena agitación. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 5-10°C antes de que se separaran las dos capas. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) , y los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL) , una solución acuosa, saturada de NaCl (2 x 50 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 10-30% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar el producto deseado (20, 7.86 mg, 10.08 g teóricos, 78%) , el cual fue idéntico al material obtenido a partir del método A en cada aspecto comparable.

Ejemplo 30 1- (3-Amino-l ,2-benz [d] isoxazol-5-il] -3-trifluorometil-6- (4-yodo) enil-1 ,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-7-ona (21). Una suspensión de 1- (3-ciano-4-fluoro) fenil-3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-1, 4,5, 6-tetrahidro-7íí-pirazolo [3, 4-c] piridin-7-ona (19, 4.22 g, 8.0 mmol) en 2\7,N-dimetilformamida (DMF, 35 niL) se trató con K2C03 (6.63 g, 48 mmol, 6.0 equivalentes) y agua (5 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se trató con ácido acetohidroxámico (1.8 g, 24 mmol, 3.0 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante 4 horas . Cuando la CCD y la CLAR mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (100 mL) con buena agitación a temperatura ambiente. Los sólidos se colectaron por filtración, se lavaron con agua (2 x 50 mL) , éter ter-butilmetilico al 10%/heptano (2 x 25 mL) y se secaron in vacuo para dar el producto deseado (21, 3.88 g 4.31 g teóricos, 90%), el cual se encontró que era suficientemente puro mediante la CLAR para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional.

Para 21, CIMS m/z 540 (M++H, C20H13F3lN5O2) .

Ejemplo 31 1- (3-Amino-l, 2-benz [d] isoxazol-5-il] -3-trifInoróme il-6- [4- (2-formil) fenil] fenil-1 ,4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-7-ona (22). Una suspensión de 1- (3-amino-l, 2-benz [d] isoxazol-5-il] -3-trifluorometil-6- (4-yodo) fenil-1, 4, 5, 6-tetrahidro-7i?-pirazolo [3, 4-c] piridin-7-ona (21, 4.31 g, 8.0 itimol) , ácido 2-formilfenilborónico (13, 1.8 g, 12 mraol, 1.5 equivalentes) y K2C03 (3.31 g, 24 mmol, 3.0 equivalentes) en tolueno (30 mL) se trató con etanol (10 mL) y agua (10 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante luego se desgasificó tres veces bajo una corriente de nitrógeno constante antes de que se adicionara Pd(PP 3) 4 (185 mg, 0.16 mmol, 2% del equivalente) . La mezcla de reacción se desgasificó subsecuentemente tres veces nuevamente antes de que se calentara a reflujo durante 2 horas. Cuando la CLAR mostró que la reacción de acoplamiento de Suzuki estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10 °C antes de ser tratada con agua (100 mL) a 5-10 °C con buena agitación. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 5-10 °C antes de que los sólidos se colectaran por filtración. La torta húmeda luego se lavó con agua (2 x 50 mL) y 10% de éter ter-butilmetílico (TBME) /heptano (2 x 50 mL) y se secó in vacuo para dar el producto deseado (22, 3.39 g, 4.14 g teóricos, 82%) como sólidos de color amarillo subido, el cual se encontró que era esencialmente puro mediante la CLAR y se empleó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 22, CIMS m/z 518 (M++H, C27Hi8F3N503) .

Ejemplo 32 1- (3--¾mino-l,2-benz [d] isoxazol-5-il] -3-trifluorometil-6- [4- [2-[ (3 ) -3-hidroxi-l-pirrolidinil]metil] fenil] fenil-l ,4,5,6-te rahidro-72?-pirazolo[3, 4-c]piridin-7-ona (24) . Una suspensión de 1- (3-amino-l, 2-benz [d] isoxazol-5-il] -3-trifluorometil-6- [4-(2-formil) fenil] fenil-l, 4,5, 6-tetrahidro-7ií-pirazolo [3,4-c]piridin-7-ona (22, 11.3 g, 21.9 mmol) en DMSO (80 mL) se trató con sal de clorhidrato de (3R) -3-hidroxipirrolidina (23, 3.2 g, 26.3 mmol, 1.2 equivalentes) a 25°C y la mezcla de reacción resultante se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Una solución de NaB(Oac)3H (5.6 g, 26.3 mmol, 1.2 equivalentes) en DMSO (40 mL) luego se adicionó gota a gota en la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción de reducción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 10% de una solución acuosa de K2CO3 (150 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora adicional. Los productos precipitados resultantes se colectaron por filtración, se lavaron con agua (2 x 40 mL) y se secaron in vacuo para dar el producto crudo de la aminación reductiva, deseado (24, 11.35 g, 12.9 g teóricos, rendimiento del 88%) como polvos blanquecinos. Este producto crudo se recristalizó subsecuentemente en acetonitrilo/agua (4:1) para dar el producto puro, deseado (24, 8.65 g, 12.9 g teóricos, 67%) como polvos de color blanco. Para 24, CIMS m/z 589 (M++H, C31H27F3 603) .

Ejemplo 33 1- (3-Aitiino-l, 2-benz [d] isoxazol-5-il] -3-trifluorometil-6- [4-[2- [ (3S) -3-hidroxi-l-pirrolidinil]metil] fenil] fenil-1, 4,5,6-tetrahidro-7H-pirazolo [3 , 4-c] piridin-7-ona (26). Una suspensión de 1- (3-amino-l, 2-benz [d] isoxazol-5-il] -3-trifluoromet.il -6- [4- (2-formil) fenil] fenil-1, 4,5, 6-tetrahidro-7H-pirazolo [3 , -c] piridin-7 -ona (22, 2.07 g, 4.0 mmol) en DMSO (20 mL) se trató con sal de clorhidrato de (3S)-3-hidroxipirrolidina (25, 594 mg, 4.8 mmol, 1.2 equivalentes) a 25°C y la mezcla de reacción resultante se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Una solución de NaB(0Ac)3H (1.02 g, 4.8 mmol, 1.2 equivalentes) en DMSO (8 mL) luego se adicionó gota a gota en la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción de reducción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 10% de una solución acuosa de K2CO3 (30 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora adicional . Los productos precipitados resultantes se colectaron por filtración, se lavaron con agua (2 x 10 mL) y se secaron in vacuo para dar el producto crudo de la aminación reductiva, deseado (26, 1.98 g, 2.35 g teóricos, rendimiento del 84%) como polvos bl nquecinos. Este producto crudo se recristalizó subsecuentemente en acetonitrilo/agua (4:1) para dar el producto puro, deseado (26, 1.55 g, 2.35 g teóricos, 66%) como polvos de color blanco. Para 26, CIMS m/z 589 (M++H, C31H27F3N6O3 ) .

Ejemplo 34 1- (3-Amino-l , 2-benz [d] isoxazol-5-il] -3-trifluorometil-6- [4-[2- (IT^lí-dimetilaminoJmetil] fenil] fenil-1 ,4,5, 6-te rahidro-7H-pirazolo [3 , -c]piridin-7-ona (28). Una suspensión de l-(3-amino-1, 2-benz [d] isoxazol-5-il] -3-trifluorometil-6- [4- (2-formil) fenil] fenil-1, 4, 5, 6-tetrahidro-7fí-pirazolo [3,4-c]piridin-7-ona (22, 2.07 g, 4.0 mmol) en DMSO (20 mL) se trató con sal de clorhidrato de dimetilamina (27, 392 mg, 4.8 mmol, 1.2 equivalentes) a 25°C y la mezcla de reacción resultante se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante 1-2 horas. Una solución de NaB(0Ac)3H (1.02 g, 4.8 mmol, 1.2 equivalentes) en DMSO (8 mL) luego se adicionó gota a gota en la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas . Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción de reducción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con 10% una solución acuosa de K2C03 (30 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora adicional. Los productos precipitados resultantes se colectaron por filtración, se lavaron con agua (2 x 40 mL) y se secaron in vacuo para dar el producto crudo de la aminación reductiva, deseado (28, 1.90 g, 2.184 g teóricos, rendimiento del 87%) como polvos blanquecinos. Este producto crudo se recristalizó subsecuentemente en acetonitrilo/agua (4:1) para dar el producto puro, deseado (28, 1.485 g, 2.184 g teóricos, 68%) como polvos de color blanco. Para 28, CIMS m/z 547 (M++H, C29H25F3 6O2 ) · Ejemplo 35 Ester metílico del ácido [ (4-clorofenil) hidrazono] cético (30) . Una suspensión de clorhidrato de 4-cloro-fenilhidrazina (29, 16.0 g, 89.4 mmol) en MeOH anhidro (100 mL) se trató gota a gota con una solución de etilglicolato (50% de solución en tolueno, 20.06 g, 98.3 mmol, 1.1 equivalentes) en tolueno a 25°C bajo N2. La mezcla de reacción resultante luego se calentó a reflujo durante 12 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, el solvente se removió in vacuo. El residuo luego se trató con 50% de CH2C12 y hexano (v/v, 100 mL) a 25°C durante 30 minutos con buena agitación. Los sólidos de color amarillo pálido se colectaron por filtración, se lavaron con 50% de CH2C12 y hexano (v/v, 2 x 50 mL) y se secaron a 40-45°C in vacuo durante 12 horas para dar el éster metilico del ácido [ (4-clorofenil) hidrazono] acético crudo, deseado (30, 15.6 g, 19.0 g teóricos, 82%), el cual se encontró que era suficientemente puro para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 30: CIMS /z 211/213 (M+-H, C9H9C1N202) .

Ejemplo 36 Me02C Éster metilico del ácido bromo [ (4-clorofenil) hidrazono] -acético (31) . Una solución de éster metilico del ácido [ (4-clorofenil) hidrazono] acético (30, 13.0 g, 61.2 mmo1) en THF anhidro (100 mL) se trató con N-bromosuccinimida (NBS, 11.97 g, 67.3 mmol, 1.1 equivalentes) a 0-5°C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C durante 30 minutos adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, el solvente se removió ín vacuo. El residuo luego se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna (Si02, elución con gradiente de 0-15% de EtOAc/hexano) para dar el éster metílico del ácido bromo [ (4-clorofenil) hidrazono] acético deseado (31, 15.0 g, 17.84 g teóricos, 84%) como sólidos de color amarillo pálido, el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción de cicloadición sin purificación adicional. Para 31: CIMS m/z 290/292 (M+-H, CgHgBrCl^C^) .

Ejemplo 37 Éster etílico del ácido [ (4-metoxifenil) hidrazono] acético (33) . Una suspensión de clorhidrato de 4-metoxi-fenilhidrazina (32, 14.0 g, 80.2 mmol) en THF anhidro (100 mL) se trató con trietilamina (TEA, 8.10 g, 11.2 mL, 80.2 mmol, 1.0 equivalente) antes de que se adicionara gota a gota una solución de etilglicolato (50% de solución en tolueno, 16.4 g, 80.2 mmol, 1.0 equivalente) en tolueno en la mezcla de reacción a 0-5 °C bajo N2. La mezcla de reacción resultante luego se agitó a 0-5 °C durante 30 minutos antes de que se calentara gradualmente a 25 °C durante 12 horas. Cuando la CCD y la CLAR mostraron que la reacción se juzgaba completa, la mezcla de reacción se filtró para colectar una sal de clorhidrato de txietilamina . Los productos filtrados se concentraron in vacuo y los sólidos resultantes se colectaron por filtración. Los sólidos crudos se lavaron con agua (2 x 50 mi) y 20% de EtOAc/hexano (2 x 50 mL) y se secaron a 40-45°C in vacuo durante 12 horas para dar el éster etílico del ácido [ (4-metoxifenil) hidrazono] acético crudo, deseado (33, 16.0 g, 17.80 g teóricos, 90%), el cual se encontró que era suficientemente puro para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 33: CIMS m/z 211 (M+-H, C H14 203) .

Ejemplo 38 , Ester etílico del ácido cloro [ (4-metoxifenil) hidrazono] -acético (34) . Método A. Una solución de éster etílico del ácido [( 4-metoxifenil) hidrazono] acético (33, 4.0 g, 18.0 mmol) en THF anhidro (40 mL) se trató con -clorosuccinimida (NCS, 2.52 g, 18.9 mmol, 1.05 equivalentes) a 0-5°C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C durante 30 minutos adicionales antes de que se calentara gradualmente a 25 °C durante 12 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna (Si02, elución con gradiente de 0-25% de EtOAc/hexano) para dar el éster etílico del ácido cloro [( 4-metoxifenil) hidrazono] acético deseado (34, 3.51 g, 4.62 g teóricos, 76%) como sólidos de color amarillo pálido, el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 34: CI S m/z 255/257 (M+-H, CUH13C1N203) .

Ejemplo 39 Ester etílico del ácido cloro [ (4-metoxifenil) hidrazono] -acético (34) . Método B. Una solución de 4-metoxianilina (35, 31.0 g, 252 mmol) en agua (100 mL) se trató con una solución acuosa, concentrada de HC1 (37%, 62 mL, 730 mmol, 2.9 equivalentes) a 0-5°C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se adicionó gota a gota a una solución acuosa de nitrito de sodio (NaN02f 20.9 g, 302.4 mmol, 1.2 equivalentes) en agua (50 mL) a 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó subsecuentemente a 0-5°C durante 1.5 horas adicionales antes de ser transferida a una mezcla que contenía acetato de sodio (NaOAc, 47.5 g, 579 mmol, 2.3 equivalentes), cloroacetoacetato de etilo (41.4 g, 34.8 mL, 252 mmol, 1.0 equivalente) en acetato de etilo (200 mL) y agua (100 mL) a 0-5°C. La mezcla de reacción resultante luego se agitó a 0-5 °C durante 30 minutos antes de que se calentara a temperatura ambiente durante 12 horas . Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, las dos capas se separaron y la fase orgánica se lavó con una solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 50 mL) , agua (50 mL) y una solución acuosa, saturada de cloruro de sodio (50 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se trató con 50% de EtOAc/hexano (100 mL) para precipitar directamente el producto crudo. Los sólidos se colectaron por filtración para dar el áster etílico del ácido cloro [ (4-metoxifenil) hidrazono] acético crudo, deseado (34, 47.8 g, 64.62 g teóricos, 74%), el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional. Este producto se encontró que era idéntico al material obtenido a partir del método ? en cada aspecto comparable.

Ejemplo 40 42 66% 43 3, 3-Dicloro-piperidin-2-ona (43) . Una solución de piperidin-2-ona (42, 25.0 g, 252.2 mmol) en CHC13 (250 mL) se trató con PC15 (158 g, 756.5 mmol, 3.0 equivalentes) a 0-5°C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5 °C durante 10 minutos antes de que se calentara a reflujo durante 2 horas. Cuando la CLAR mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10 °C antes de ser transferida en agua helada (500 mL) con precaución. La mezcla resultante se agitó a 0-5° durante 1 hora antes de que se calentara gradualmente a temperatura ambiente durante 12 horas. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (4 x 50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaCl (50 mL) , se secaron sobre MgS0 y se concentraron in vacuo. Los sólidos residuales se trataron con 30% de EtOAc/hexano (50 mL) antes de que se colectaran por filtración. Los sólidos crudos de color amarillo pálido se secaron in vacuo a 30-35 °C durante 12 horas para proporcionar la 3, 3-dicloro-piperidin-2-ona deseada (43, 27.96 g, 42.36 g teóricos, 66%) como un aceite de color amarillo subido, la cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente in vacuo. Para 43, CIMS m/z 166/170 (M+-H, C5H7CI2NO) .

Ejemplo 41 62% 44 3-Cloro-5 , 6-dihidro-lfí-piridin-2-ona (44). Una solución de 3, 3-dicloro-pipericin~2-ona (43, 2.0 g, 11.9 mmol) en DMF (6 mL) se trató con Li2C03 (1.76 g, 23.8 mmol, 2.0 equivalentes) a temperatura ambiente. La mezcla resultante luego se calentó a 120 °C durante 7 horas. Cuando la CLAR mostró que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 25 °C antes de ser tratada con agua (10 mL) y CH2C12 (20 mL) . La mezcla se agitó durante 10 minutos antes de que se separaran las dos capas. La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 10 mL) y los extractos orgánicos, combinados se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaCl (5 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. Los sólidos residuales se trataron con 30% de EtOAc/hexano antes de que se colectaran por filtración. La 3-cloro-5, 6-dihidro-lH-piridin-2-ona cruda, deseada (44, 970 mg, 1.56 g teóricos, 62%) se obtuvo como sólidos de color amarillo subido, la cual se encontró que era esencialmente pura por medio de la CLAR y se empleó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 44, CIMS /z 130/132 ( +-H, C5H6C1N0) .

Ejemplo 42 3-Morfolin-4-il-5 , 6-di idro-lff-piridin-2-ona (45) . Una solución de 3-cloro-5, 6-dihidro-lJí-piridin-2-ona (44, 1.0 g, 7.6 mmol) en THF (4 mL) se trató con morfolina (663 mg, 0.67 mL, 1.0 equivalente) y trietilamina (TEA, 1.54 g, 2.1 mL, 15.2 mmol, 2.0 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción se juzgaba completa, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua (10 mL) y EtOAc (20 mL) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaCl (5 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo luego se purificó por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (SÍO2, elución con gradiente de 15-40% de EtOAc/hexano) para dar la 3-morfolín-4-il-5 , 6-dihidro-lJí-piridin-2-ona deseada (45, 595 mg, 1.384 g teóricos, 43%) como un aceite de color amarillo pálido, la cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente in vacuo y se encontró que era esencialmente pura para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 45, CIMS m/z 181 (M+-H, C9H14N202) .

Ejemplo 43 Ester etílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7a-morfolin-4-il-7-oxo-3a, 4 ,5,6,7, 7a-hexahidro-lff-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-carboxílico (51) . Una solución de éster etílico del ácido cloro [ (4-metoxifenil) hidrazono] acético (34, 582 mg, 2.0 mmol) en acetato de etilo (EtOAc, 10 mL) se trató con 3-morfolin-4-il-5, 6-dihidro-lH-piridin-2-ona (45, 364 mg, 2.0 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5 °C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con trietilamina (TEA, 505 mg, 0.70 mL, 5.0 mmol, 2.5 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se calentara a reflujo durante 6 horas adicionales. Cuando la CLA y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaCl (5 mL) , se secaron sobre MgS0 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 15-40% de EtOAc/hexano) para dar el éster etílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7a-morfolín-4-il-7-oxo-3a, ,5,6,7, 7a-hexahidro-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3 -carboxílico deseado (51, 523 mg, 805 mg teóricos, 65%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente in vacuo. Para 51: CIMS m/z 401 (M+-H, C20H26NO5) .

Ejemplo 44 Éster etílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-4 , 5 , 6 , 7- tetrahidro-lff-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-carboxílico (50) . Método B. Una solución de éster etílico del ácido l-{4- metoxi-fenil) -7a-morfolin-4-il-7-oxo-3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro- IH-pirazolo [3, 4-c] iridin-3-carboxílico (51, 402 mg, 1.0 mmol) en cloruro de metileno (CH2CI2, 4 mL) se trató con ácido trifluoroacético (TFA, 1.0 mL) a 25°C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25 °C durante 30 minutos adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, los solventes se removieron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02/ elución con gradiente de 5-30% de EtOAc/hexano) para dar el producto de eliminación deseado (50, 299 mg, 315 mg teóricos, 95%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente in vacuo. Este material se encontró que era idéntico al producto obtenido del método A en cada aspecto comparable.

Ejemplo 45 Ester metílico del ácido 1- ( 4-cloro-fenil) -6- ( 4-yodo-fen.il) -7a-morfolin-4-il-7-oxo-3a , 4 , 5,6,7, 7a-hexahidro-lff-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-carboxílico (52) . Una solución de éster metílico del ácido bromo [(4-clorofenil) hidrazono] acético (31, 582 mg, 2.0 mmol) en tolueno (6 mL) se trató con 1- (4-yodo-fenil) -3-morfolin-4-il-5, 6-dihidro-lH-piridin-2-ona (10, 768 mg, 2.0 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5 °C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con trietilamina (TEA, 404 mg, 0.56 mL, 4.0 mmol, 2.0 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se calentara a 70 °C durante 3 horas adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se trató con agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) . Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaCl (5 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con gradiente de 15-30% de EtOAc/ exano) para dar el éster metílico del ácido l-(4- cloro-fenil) -6- (4-yodo-fenil) -7a-morfolin-4-il-7-oxo- 3a, 4, 5,6,7, 7a-hexahidro-lH-pirazolo [3, 4-c] piridin-3- carboxílico deseado (52, 1.13 mg, 1.19 g teóricos, 95%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente in vacuo. Para 52: CIMS m/z 595/597 (M++H, C24H24C1I 404) .

Ejemplo 46 Éster metílico del ácido 1- (4-cloro-fenil) -6- (4-yodo-fenil) - 7-OXO-4 , 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3- carboxílico (53) . Una solución de éster metílico del ácido 1- (4-cloro-fenil) -6- ( 4-yodo-fenil) -7a-morfolin-4-il-7-oxo- 3a, 4,5,6,7, 7a-hexahidro-líí-pira2olo [3, 4-c] -piridin-3- carboxílico (52, 595 mg, 1.0 mmol) en cloruro de metíleno (CH2C12, 4 mL) se trató con ácido trifluoroacético (TFA, 1.0 mL) a 25°C y la mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 30 minutos adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, los solventes se removieron in vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (SÍO2, elución con gradiente de 5-20% de EtOAc/ exano) para dar el producto de eliminación deseado ( 53 , 467 mg, 508 mg teóricos, 92%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente in vacuo. Para 53 : CIMS m/z 508/510 (M++H, C2oH15ClIN303) .

Ejemplo 47 55 Ester etílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -6- (4-y-odo-fenil) -7-oxo-4, 5, 6,7-tetrahidro-ljff-pirazolo [3,4-c] piridin-3-carboxxlico (55) . Una solución de éster etílico del ácido cloro [ (4-metoxifenil) hidrazono] acético (34, 100 g, 0.39 mmol) en EtOAc (800 mL) se trató con 1- (4-yodo-fenil) -3-morfolin-4-il-5, 6-dihidro-lH-piridin-2-ona (10, 150 g, 0.39 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5 °C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con trietilamina (TEA, 78.8 g, 109 mL, 0.78 mol, 2.0 equivalentes) a 0-5 °C bajo N2. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se calentara a reflujo durante 6 horas adicionales . Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C antes de que se tratara gota a gota con una solución acuosa de HC1 4.0 N (488 mL, 1.95 mol, 5.0 equivalentes) a 0-5°C. La mezcla resultante se agitó a 5-20°C durante 4 horas. La suspensión espesa luego se trató con agua (400 mL) antes de que se agitara a 5-20°C durante 30 minutos adicionales. Los sólidos se colectaron por filtración, se lavaron con agua (2 x 200 mL) y 50% de acetato de isopropilo/hexano (2 x 200 mL) , se secaron in vacuo a 40-45°C durante 12 horas. El éster etílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -6- (4-yodo-fenil) -7-oxo~ 4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3,4-c] piridin-3 -carboxílico crudo, deseado (55, 175.5 g, 201.8 g teóricos, 87% para las dos etapas) se obtuvo como sólidos de color amarillo pálido, el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 55: CIMS m/z 518 (M++H, C22H20I 3O4 ) .

Ejemplo 48 Ester etílico del ácido 6- (2' -formil-bifenil-4-il) -1- (4- metoxi-fenil) -7-oxo-4 ,5,6 , 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4- c]piridin-3-carboxilico (56) . Método A. Una suspensión de éster etílico del ácido 1- ( -metoxi-fenil) -6- (4-yodo-fenil) - 7-???-4, 5, 6, 7-tetrahidro-liT-pirazolo [3, 4-c] piridin-3- carboxílico (55, 2.0 g, 3.87 mmol) ácido 2- formilfenilborónico (13, 870 mg, 5.81 mmol, 1.5 equivalentes) y K2C03 (1.60 g, 11.6 mmol, 3.0 equivalentes) en tolueno (18 mL) , etanol (6 mL) y H20 (6 mL) a temperatura ambiente se desgasificó tres veces bajo una corriente de hidrógeno constante antes de ser tratada con Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.02 mmol. 5% del equivalente) a temperatura ambiente bajo N2. La mezcla de reacción se desgasificó subsecuentemente tres veces nuevamente antes de ser calentada a reflujo durante 12 horas. Cuando la CLAR mostró que la reacción de acoplamiento de Suzuki estaba completa, la mezcla de reacción de enfrió a 5- 10°C antes de ser tratada con agua (20 mL) a 5-l0°C con buena agitación. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 5- 10 °C antes de que los sólidos se colectaran por medio de la filtración. La torta húmeda entonces se lavó completamente con agua (2 x 30 mL) y 30% de EtOAc/hexano (2 20 mL) , se secó in vacuo a 40-45°C durante 12 horas para dar el éster etílico del ácido 6- (2 ' -formil-bifenil-4-íl) -1- (4-metoxi- fenil) -7-OXO-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3 - carboxílico crudo, deseado (56, 1.61 g, 1.915 g teóricos, 84%) como sólidos blanquecinos, el cual se encontró que era suficientemente puro para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 56, CI S m/z 496 (M++H, C29H25N3O5) .

Ejemplo 49 Éster etílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -6- (2' -metilaminometil-bifenil-4-il) -7-oxo-4, 5,6, 7- tetrahidro-lif-pirazolo [3 ^-cjpiridin-S-carboxilico (57). Una suspensión de éster etílico del ácido 6- (2 ' - formil-bifen.il -4 -il) -1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-liT-pirazolo [3,4-c] piridin-3-carboxílico (56, 26.1 g, 52.7 mmol) en DMSO (160 mL) se trató con sal de clorhidrato de metilanina (7.1 g, 105.4 mmol, 2.0 equivalentes) a 25°C y la mezcla de reacción resultante se calentó subsecuentemente a 40°C durante 30 minutos para formar una solución clara. Una solución de NaB(OAc)3H (16.8 g, 79.1 mmol, 1.5 equivalentes) en DMSO (90 mL) entonces se adicionó gota a gota en la mezcla de reacción 25°C. La mezcla de reacción resultante entonces se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas . Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción de reducción estaba completa, la mezcla de reacción de enfrió rápidamente con 10% de solución acuosa de ácido cítrico (100 mL) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora antes de que se introdujera acetato de etilo (200 mi) en la mezcla. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se basificó por la adición de 10% de solución acuosa de K2C03 a pH=10 antes de ser extraída con acetato de etilo (3 x 100 mL) y los extractos orgánicos, combinados se lavaron con úna solución acuosa, saturada de NaCl (50 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. La solución espesa se tituló adicionalmente con EtOAc al 40%/hexano (100 mL) para precipitar el producto de la aminación reductiva correspondiente. Los sólidos se colectaron por medio de la filtración y se lavaron con 40% de EtOAc/hexano (2 x 50 mL) , se secaron in vacuo a 40-45°C durante 12 para proporcionar el éster etílico del ácido l-(4-metoxi-fenil) -6- (2 ' -metilaminometil-bifenil-4-il) -7 -oxo-4 ,5,6,7-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4 -c] piridin-3 -carboxilico crudo, deseado (57, 18.3 g, 26.90 g teóricos, rendimiento del 68%) como polvos blanquecinos. Este producto crudo se utilizó directamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 57, CIMS /z 511 (M++H, C3oH3o 404) .

Ejemplo 50 Amida del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -6- (2 ' -metilaminometil-bifenil-4-il) -7-OXO-4, 5, 6,7- tetra idro-lH-pirazolo [3,4-c] iridin-3 -carboxilico (58). Una solución del éster etílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -6- (2 ' -metilaminometil -bifenil-4-il) -7-oxo-4 ,5,6, 7 -tetrahid.ro-1H-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-carboxílico (57, 13.5 g, 26.4 mmol) en DMF (50 mL) se trató con formamida (8.32 g, 6.2. ttiL, 184.8 mmol , 7.0 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se enfrió a 0-5°C antes de ser tratada gota a gota con una solución de MeONa (8.6 g, 9.05 mL, 39.6 mmol, 1.5 equivalentes) en metanol a 0-5°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a 0-5°C durante 30 minutos antes de ser calentada gradualmente a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción de vertió lentamente en agua (600 mL) . La mezcla resultante entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para precipitar el producto deseado. Los sólidos se colectaron por medio de la filtración, se lavaron con agua (2 x 100 mL) y éter ter-but£lico de metilo (2 x 100 mL) se secaron in vacuo a 40-45°C durante 12 horas para proporcionar la amida del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -6- (2 ' -metilaminometil -bifenil -4-il) -7-OXO-4, 5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3 -carboxílico cruda, deseada (58, 10.55 g, 12.71 g teóricos, 83%) . Estos sólidos crudos se recristalizaron subsecuentemente en una mezcla de etanol y metanol para proporcionar el producto crudo. Para 58, CIMS / z 482 (M++H, C28H27 503) .

Ejemplo 51 56 Ester etílico del ácido 6- (2' -formil-bifenil-4-il) -1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-4, 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3, 4-c] piridin-3-carboxílico (56) . Método B. Una solución de éster etílico del ácido cloro [ (4-metoxifenil) hidrazono] acético (34, 150 g, 0.584 mol)en EtOAc (1500 mL) se trató con N- [4- [2-formil) fenil] fenil-3-morfolino-5, 6-dihidro-2J-"-piridin-2-ona (14, 211.7 g, 0.584 mol, 1.0 equivalente) a 0-5°C bajo N2, y la mezcla de reacción resultante se trató con trietilamina (TEA, 118 g, 162.5 mL, 1.168 mol, 2.0 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción entonces se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser calentada a reflujo durante 6 horas adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la ¦ reacción estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10 °C antes de ser tratada gota a gota con una solución de HCl 4.5 N en alcohol isopropílico (649 mL, 2.92 mol, 5.0 equivalentes) a 0-5°C. La mezcla resultante entonces se trató con alcohol isopropílico adicional (400 mL) y se agitó a 5-20 °C durante 4 horas. Los sólidos se colectaron por medio de la filtración, se lavaron con agua (2 x 800 mL) y 50% de acetato de isopropilo/hexano (2 x 500 mL) , se secaron in vacuo a 40-45°C durante 12 horas. El éster etílico del ácido 6- (2 ' -formil-bifenil-4-il) -1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-4, 5 , 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-carboxílico crudo, deseado (56, 263.3 g, 289.4 g teóricos, 91% para las dos las etapas) se obtuvo como sólidos de color amarillo pálido, el cual se encontró que era esencialmente puro para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional . Este material se encontró que era idéntico al producto hecho a partir del método A en cada aspecto comparable .

Ejemplo 52 50 DMSO, 125 °C, 10 h, luego adicionar H20 61 68% Ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo- 6- [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -4,5,6, 7-tetrahidro- lü-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3 -carboxílico (61) . Una solución de éster etílico del ácido 1-(4-metoxi-fenil) -7-oxo-4 ,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3,4-c] iridin-3 -carboxílico (50, 2.0 g, 6.4 mmol) , 1- (4-yodo-fenil) -piperidin-2-ona (60, 2.5 g, 8.3 mmol, 1.3 equivalentes) y K2C03 (polvo de malla 325, 1.8 g, 12.8 mmol, 2.0 equivalentes) en D SO (35 mL) se desgasificó tres veces bajo una corriente de nitrógeno constante antes de ser tratada con Cul (244 mg, 1.3 mmol, 20% del equivalente) y 8-hidroxiquinolina (189 mg, 1.3 mmol, 20% del equivalente) bajo N2. La mezcla de reacción resultante se desgasificó subsecuentemente tres veces nuevamente antes de ser calentada a 125°C durante 10 horas. Cuando la CLAR mostró que la reacción de acoplamiento estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C antes de ser tratada con una solución acuosa de NH4OH al 14% (30 mL) y acetato de etilo (30 mL) a 5-10°C con buena agitación. La mezcla se agitó durante 1 hora adicional a 5-10°C. La mezcla se filtró a través de un lecho de CeliteMR y el lecho de Celite" se lavó con agua (2 x 10 mL) . Las dos capas de los productos filtrados se separaron y la capa acuosa se purificó por medio de la solución acuosa de HCl 1N a pH=4. La mezcla se agitó subsecuentemente a 5-10°C durante 1 hora adicional. Los sólidos se colocaron por medio de la filtración, se lavaron con agua (2 5 mL) y se secaron in vacuo a 40-45°C durante 12 horas para proporcionar el ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -4,5,6, 7-tetrahidro-lií-pirazolo [3 , 4-c] iridin-3-carboxílico crudo, deseado (61, 2.0 g, 2.95 g teóricos, 68%), el cual se encontró que era suficientemente puro para hacer la siguiente reacción sin purificación adicional. Para 61, CIMS m/z 461 (M++H, C2SH24N405) .

Ejemplo 53 Amida del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -4,5/ 6, 7-tetrah.idro-lJT-pirazolo [3,4-c] iridin-3 -carboxílico (62). Método A. Una suspensión del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4- c] piridin-3-carboxílico (61, 1.5 g, 3.3 mmol) en EtOAc (20 mL) se trató con trietilamina (TEA, 433 g, 0.60 mL, 4.3 mmol, 1.3 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se trató gota a gota con cloroformiato de isobutilo (587 mg, 0.55 mL, 4.3 mraol, 1.3 equivalentes) a temperatura ambiente . La mezcla de reacción resultante se agitó subsecuentemente a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales. Cuando la CDD y la CLAR mostraron que la reacción de formación de anhídrido mezclado estaba completa, la mezcla de reacción se vertió en una solución fría de hidróxido de amonio (0-5°C) ( H40H, solución acuosa al 28%, 25 mL) con buena agitación. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. Los sólidos se colectaran por medio de la filtración, se lavaron con una mezcla de metanol y agua (1:1 v/v, 2 x 20 mL) y se secaron in vacuo a 40-45°C durante 12 horas para proporcionar la amida del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -4,5,6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3 , 4-c] piridin-3-carboxílico cruda, deseada (62, 1.06 g, 1.52 g teóricos, 70%) como cristales blanquecinos. Para 62, CIMS m/z 460 (M++H, C25H24 504) . 3-Morfolin-4-il-l- [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -5,6-dihidro-lH-piridin-2-ona (63) Parte A. Preparación del catalizador de cobre (I) soluble, Cu(PP 3) 3Br . En un matraz Erlenmeyer equipado con una barra de agitación de teflón, se calentó el metanol (100 mL) hasta la ebullición y se adicionó lentamente trifenilfosfina (6.0 g, 22.4 mmol, 4.25 equivalentes) al metanol de la agitación. Después de la disolución completa de trifenilfosfina, se adicionó CuBr2 (1.24 g, 5.27 mmol) como un sólido, en porciones. No se tomaron precauciones especiales para la exclusión del aire . Con la adición del bromuro de cobre, se formó un producto precipitado blanco. Después de la terminación de la adición, los contenidos se agitaron durante 10 minutos y el matraz se dejó enfriar a temperatura ambiente . La mezcla de reacción entonces se filtró a través de un embudo Buchner y el residuo de color blanco se lavó repetidamente con etanol y luego éter dietilico. El sólido de color blanco resultante se secó bajo vacío dinámico para proporcionar Cu(PPh3)3Br (5.73 g, 6.74 g teóricos, 85%; p.f. 164 °C) como el catalizador de cobre (I) soluble .

Parte B. Reacción de acoplamiento Ullmann catalizada por cobre (I) soluble. Una suspensión de 1- (4-yodo-fenil) -3 -morfolin-4-il-5 , 6-dihidro-liT-piridin-2-ona (10, 2.2 g, 5.73 mmol) , piperidin-2 -ona (42, 851 mg, 8.59 mmol , 1.5 equivalentes) y Cs2C03 (3.73 g, 11.46 rnmol , 2.0 equivalentes) en tolueno (15 mL) se trató con Cu(PPh3)3Br (1.065 g, 1.146 mmol, 20% del equivalente) a temperatura ambiente bajo N2, y la mezcla de reacción resultante se desgasificó tres veces bajo una corriente de nitrógeno constante. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 6 horas . Cuando la CLAR mostró que la reacción de acoplamiento Ullmann estaba completa, la mezcla de reacción se enfrió a 5-10°C antes de ser enfriada rápidamente con 14% de una solución acuosa de hidróxido de amonio (20 mL) y EtOAc (30 mL) a 5-10°C. La mezcla se agitó durante 4 horas adicionales a 25 °C. Las dos capas entonces se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaCl (10 mL) , se secaron sobre MgS0 y se concentraron i vacuo. El residuo se purificó directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, gradiente de elución de 15-40% de EtOAc/hexano) para dar la 3-morfolin-4-il-l- [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -5, 6-dihidro-lH-piridin-2-ona deseada (63, 1.568 g, 2.036 g teóricos, 77%) como un aceite de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo a temperatura ambiente in vacuo. Para 63, CIMS m/z 356 (M+-t-H, C2oH25 303) .

Ejemplo 55 65 Ester etílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -4,5,6, 7-tetrahidro-lE-pirazolo [3,4-c]piridin-3-carboxilico (65) . Una solución de éster etílico del ácido cloro [ (4-metoxifenil) hidrazono] acético (34, 470 mg, 1.3 mmol) en EtOAc (4 mL) se trató con 3-morfolin-4-il-l- [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -5, 6-dihidro-lff-piridin-2-ona (63, 334 mg, 1.3 mmol, 1.0 equivalente) a 0-5°C bajo N2 y la mezcla de reacción resultante se trató con trietilamina (TEA, 263 mg, 0.33 mL, 2.6 mmol, 2.0 equivalentes) a 0-5°C bajo N2. La mezcla de reacción entonces se calentó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de ser calentada a la temperatura de reflujo durante 6 horas adicionales. Cuando la CLAR y la CCD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción de enfrió a 5-10°C antes de ser tratada gota a gota con una solución acuosa de HCl 4.0 N (1.7 mL) . 6.5 mmol, 5.0 equivalentes) a 0-5°C. La mezcla resultante se agitó a 5-20°C durante 4 horas. La solución espesa resultante entonces se trató con agua (10 mL) y EtOAc (10 mL) antes de que se separaran las dos capas . La capa acuosa se extrajo con EtOA (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con una solución acuosa, saturada de NaCl (5 mL) , se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purifico directamente por medio de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (Si02, elución con un gradiente de 15-40% de EtOAc/hexano) para proporcionar el éster etílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-piperidin-1-il) -fenil] -4,5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3, 4-c]piridin-3-carboxílico deseado (65 , 423 mg, 635 mg teóricos, 67% para las dos etapas) como sólidos de color amarillo pálido, el cual se solidificó con el reposo in vacuo a temperatura ambiente. Para 65 , CI S /z 489 (M++H, CaHas^Os) .

Ej emplo 56 65 62 Amida del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7-oxo-6- [4- (2 -oxo-piperidin-l-il) -fenil] - ,5,6,7-tetrahidro- líT-piirazolo [3,4-c]piridin-3-carboxílico (62) . Método B. Una solución del éster etílico del ácido 1- (4-metoxi-fenil ) -7-oxo-6- [4- (2-oxo-piperidin-l-il) -fenil] -4 , 5, 6, 7-tetrahidro-lH-pirazolo [3,4-c] piridin-3-carboxílico deseado (65, 977 mg, 2.0 mmol) en DMF (5 mL) se trató con formamida (901 mg, 0.8 mL, 20 mmol, 10.0 equivalentes) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción resultante se enfrió a 0-5°C antes de ser tratada gota a gota con una solución de MeONa (864 mg, 0.92 mL, 4.0 mmol, 2.0 equivalentes) en metanol a 0-5°C. La mezcla de reacción resultante se agitó 0-5 °C durante 30 minutos antes de ser calentada gradualmente a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales . Cuando la CLAR y la CDD mostraron que la reacción estaba completa, la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua (20 mL) . La mezcla resultante entonces se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora para precipitar el producto deseado. Los sólidos se colectaron por medio de la filtración, se lavaron agua (2 x 10 mL) y éter ter-butílico de metilo (2 x 10 mL) , se secaron in vacuo a 40-45°C durante 12 horas para dar la amida del ácido 1- (4-metoxi-fenil) -7-OXO-6- [4- (2 -oxo-piperidin-l-il) -fenil] -4,5,6,7-tetrahidro-lJ?-pirazolo [3 , 4-c]piridin-3-carboxílico cruda, deseada (62, 653 mg, 919 mg teóricos, 71) como cristales blanquecinos. Este producto se encontró que era idéntico al material preparado a partir del método A. Son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención en vista de las enseñanzas anteriores. Por lo tanto, se debe entender que dentro del alcance de las reivindicaciones anexas, la invención puede ser practicada de manera diferente a aquella descrita específicamente en este texto.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula III : caracterizado porque comprende: (a) poner en contacto un compuesto de la fórmula I con un compuesto de la fórmula II en presencia de una base;' I en donde, Z se selecciona de Cl, Br, I, OS02Me, OS02Ph y OS02Ph-p-Me; el anillo D se selecciona de 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 2- (aminometil) fenilo, 2 - (PgNHC¾) fenilo, 3-cianofenilo, 3- (aminometil) fenilo, 3- (PgNHCH2) fenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, (3-amino) benz [d] isoxazol-6-ilo y (3-PgNH) benz [d] isoxazol-6-ilo; Pg es un grupo protector de amina; R1 y R2 se seleccionan de alquilo de l a 6 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y bencilo; alternativamente, NR3^2 es un anillo de 3 a 8 miembros que consiste de: átomos de carbono, N y 0-1 átomos de 0; Rla se selecciona de H, CH3, CH2CH3f CH2CH2CH3 , CH2F, CH2Cl, Br, CH2Br, -CN, C¾CN, CF3, C¾CF3í CH20CH3, C02CH3, CH2C02CH3/ C02CH2CH3 CH2C02CH2CH3, CH2SCH3, S(0)CH3, CH2S(0)CH3, S(0)2C¾, C¾S(0)2CH3/ C(0)NH2, CH2C(0)NH2, S02NH2, CH2S02 H2, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2-il-N-6xido, piridin-3-il-N-óxido, piridin-'4- il-N-óxido, imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo/ 1,2,3,4- tetrazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol -5-ilo, CH2-1,2,3,4- tetrazol-l-ilo y CH2-1 , 2 , 3 , -tetrazol-5-ilo, con la condición que Rla forme otro enlace diferente de un enlace de N-halo, N-N, N-S, N-0 o N-CN; A se selecciona de fenilo sustituido por 0-1 R4, piridilo sustituido por 0-1 R4 y pirimidilo sustituido por 0-1 R4; B se selecciona de B1, 01, Br, I, OMs, OTs, 0S02Ph, CH2Br, CH2OH y CHO; alternativamente, A-B es hidrógeno; B1 es Y o X-Y; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono -CR2 (CHR2R2b) (CH2)t-, -C(0)-, -CR2(0R2)-, -CR2(SR2)- -C (O) CR2R2a- , -CR2R2aC(0), -S(0)P-, -S (O) pCR2R2a- -CR2R2aS (0)p- , -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NR2S (O) 2CR2R2a- -CRR2aS (O) 2NR2- , -NR2S (0)2NR2-, -C(0) R2-, - R2C(0)- -C (0)NR2CR2R2a- , -NRC(0)CR2R2 -, -CR2R2aC (0) NR2- -CR2R2aNRC(0) -, - R2C(0)0-, -OC(0)NR2-, -NRC(0)NR2- -NR2- , -MRCR2R2 - , -CR2R2a R2-, 0, -CR2R2a0- y -0CR2R2a- ; Y se selecciona de: un carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4 , y un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O* y S, sustituido por 0-2 R4a; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, (CH2)rOR2, F , Cl, B , I, CH3 , CH2CH3 , CH2CH2CH3 , CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , C¾CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3/ CH(CH3)3, -C , N02, (CH2)r NR2R2a, (CH2)rC(0)RZc, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, NR2C (0) NR2R2a, C (= R2) R2R2a, C(=NS (0) 2R5)NR2R2a, HC (=NR ) NR2R2a, C (O) HC (=NR2) R2R2a, S02NRR2a, NR2S02NR2R2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; R , en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, (CH2)r0R2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, Cl, Br, F, I, CH3í CH2CH3/ CH2CH2CH3í CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(C¾)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, (CH2) rNR2R2a, (CH2)rC(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, (CH2) rN=CHOR3, C (0) H(CH2) 2NR2R2a, NR2C (O) R2R2s, C (=NR2) NR2R2a, NHC (=NR2) R2R2 , S02NR2R2a, NR2S02NRR2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (0) NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NRS02R5, S(0)PR5 y (CF2)rCF3; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3í alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b, un carbociclo- C3-C6-CH2- sustituido por 0-2 R4b, y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 Rb; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; R2a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4 y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 Rb; R2b, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 Rb; alternativamente, R2 y R2 , junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que es sustituido por 0-2 Rb y que contiene de 0 a l heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R3, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2C¾CH2CH3 , C¾CH(CH3)2, CH(CH3)CH2C¾, CH(CH3)3 y fenilo; R3a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2C¾, CH2CH2CH3/ CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; R3b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2C¾, CH(CH3)2, CH2CH2CH2C¾ , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; , en cada ocurrencia, se selecciona de C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , C¾CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; , en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, (C¾)r0R3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2C¾CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3 -CN, N02, (CH2) rNR3R3a, (CH2)rC(0)R3, (C¾)rC(0)0R3c, NR3C(0)R3a, C(0) R3R3a, NR3C (0) R3R3a, C (= R3) NR3R3a, NR3C (= R3) NR3R3a, S02NR3R3a, NR3S02NR3R3a, NR3S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R3S02CF3f R3S02-fenilo, S(0)pCF3, S (0) p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)p-fenilo y (CF2)rCF3; en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido por 0-2 Rs y bencilo sustituido por 0-2 R6; en- cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, (CH2)r0R2, halo, CH3, C¾CH3, C¾CH2CH3í CH(CH3)2í CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(C¾)2, CH(CH3)CH2CH3/ CH(CH3)3, CN, N02, (CH2) rNR2R2a, (CH2)rC(0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C (O) R2R2 , C(=NH)NH2f NHC(=NH)NH2, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2; en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2 y 3 ; y en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2 y 3. 2. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue: Rla se selecciona de CF3, C02C¾, CH2C02CH3, C02CH2CH3, S(0)2CH3, CH2S (0)2C¾, C(0)NH2, CH2C(0)NH2, S02NH2í CH2S02NH2, piridin-2 -ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2- il-N-óxido, piridin-3 -il-N-óxido, piridin-4-il-N-óxido , imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l- ilo, l,2,3,4-tetrazol-5-ilo, CH2-1, 2 , 3 , 4-tetrazol-l-ilo y CH2-1, 2 , 3 , 4-tetrazol-5-ilo, con la condición que Rla forma otro enlace diferente de un enlace de N-halo, N- N, N-S, N-0 o N-CN; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-, -C(0)CR2R2a-; -CR2R2aC(0), -C(0)NR2-, -NR2C (0) - , -NR2- , - R2CR2R2a- , -CR2R2NR2-, 0, -CR2R2aO- y -OCR2R2a-; Y se selecciona de uno de los siguientes carbociclos y heterociclos que son sustituidos por 0-2 Ra; ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1 , 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3 , 4 -oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 3 -triazolilo, 1, 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1 , 3 , 4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e isoindazolilo ; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OR2, CH2OR2, F, Cl, Br, I, C¾, CH2CH3, CH2CH2C¾, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3í CH(CH3)3/ -CN, N02, NR2R2 , CH2NR2R2a, C(0)R2c, CH2C(0)R2C, NR2C(0)R2b, C(0)MRR2 , S02NR2R2a, S(0)pR5 y CF3; R4a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, OR2, C¾0R2, Cl, Br, F, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3/ CH2CH(CH3)2, CH (C¾) CH2CH3 , CH(CH3)3, -CN, N02, NRR2a, CH2NR2R2a, C(0)R2 , CH2C(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, S02NR2R2a, S(0)pR5 y CF3; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3/ CH3, CH2CH3, CH2CH2C¾, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) C¾C¾, CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b, un carbociclo- C3-Ce-C¾- sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; R2a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3í CH(CH3)2, CH2CH2C¾CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3/ CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; R2b, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CH3, C¾CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (C¾) CH2C¾, CH(C¾)3; bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 Rb; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de' 1 a 4 átomos de carbono, CH3 , CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 Rb; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que es sustituido por 0-2 R y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; Rb, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, OR3, C¾0R3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , C¾CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH(CH3)3í -CN, N02, NR3R3a, CH2 R3R3a, C(0)R3, CH2C(0)R3, C(0)0R3c, CH2C(0)0R3c, NR3C(0)R3a, C(0)NR3R3a, S02NR3R3a, S(0)p- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)p-fenilo y CF3 R5, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, CH3í CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2C¾, CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, fenilo sustituido por 0-2 R6 y bencilo sustituido por 0-2 Rs; Rs, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, OR2, CH2OR2, F, Cl, Br, I, CH3/ CH2CH3/ CH2CH2CH3, CH(CH3y2, CH2CH2CH2CH3f CH2CH(CH3)2í CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, -CN, N02, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(0)Rb, C¾C(0)R2b, NR2C(0)R2b, NRC(0) R2R2a, S02NR2R2a, NRS02NR2R2a y NRS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0 , 1 y 2. 3. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque: R^2 se selecciona de morfolino, pirrolidino y piperidino; Rla se selecciona de CF3, S(0)2CH3 y C(0)NH2; A se selecciona del grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2- pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F- fenilo, 2 -metilfenilo, 2-aminofenilo y 2 -metoxifenilo ; B1 se selecciona del grupo: 2- (aminosulfonil ) fenilo, 2- (metilaminosulfonil) fenilo, l-pirrolidinocarbonilo, 2- (metilsulfonil) fenilo, 2 , (?,?-dimetilaminometil) fenilo, 2- (N-metilaminometil) fenilo, 2- (N-etil-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo,

1-metil-2-imidazolilo, 2 -metil -1-imidazolilo, 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo, 2- (metilaminometil) - 1-imidazolilo, 2- (N-ciclopropilmetil) aminometil) fenilo, 2- (N-ciclobutil) aminometil) fenilo, 2- (N-ciclopentil) - aminometil) fenilo, 2- (N- (4-hidroxi-piperidinil) metil) - fenilo y 2- (N- (3-hidroxipirrolidinil) metil) fenilo; y alternativamente, B1 se selecciona del grupo: 2- (N-Pg-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-Pg-N-metilaminometil) -1- imidazolilo, 2- (N-Pg-N- (ciclopropilmetil) aminometil) - fenilo, 2- (N-Pg-N- (ciclobutil) aminometil) fenilo y 2- (N- Pg-N- (ciclopentil) aminometil) fenilo . 4. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la reacción (a) , el compuesto de la fórmula I se pone en contacto con el compuesto de la fórmula II, seguido por la adición de la base. 5. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en la reacción (a) , el compuesto de la fórmula I se pone en contacto con una base, seguido por la adición del compuesto de la fórmula II. 6. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la base en la reacción (a) se selecciona de: trietilamina, diisopropiletilamina y N-metilmorfolina . 7. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula IV: el procedimiento está caracterizado porque comprende: (b) poner en contacto un compuesto de la fórmula III con un ácido para formar un compuesto de la fórmula IV; en donde el anillo D se selecciona de -clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 2 - (aminometil) fenilo, 2- (PgNHC¾) fenilo, 3-cianofenilo, 3- (aminometil) fenilo, 3- (PgNHCH2) fenilo, 3-ciano-4-fluorofenilo, (3-amino) benz [d] isoxazol-6-ilo y (3 -Pg H) benz [d] isoxazol-6-ilo; Pg es un grupo protector de amina; R1 y R2 se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo , ciclohexilo, fenilo y bencilo; alternativamente, NR^2 es un anillo de 3 a 8 miembros que consiste de: átomos de carbono, N y 0-1 átomos de 0; Rla se selecciona de H, CH3, CH2CH3/ CH2CH2CH3 , C¾F, CH2C1, Br, C¾Br, -CN, C¾CN, CF3, CH2CF3, CH2OCH3 , C02CH3 , CH2C02CH3 , C02CH2CH3 , CH2C02CH2CH3, CH2SCH3 , S (O) CH3, C¾S (0) CH3 , S(0)2C¾, CH2S(0)2C¾, C(0) H2, CH2C(0)N¾, S02 H2í CH2S02 H2, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2-il-N-óxido, piridin-3-il-N-óxido, piridin-4- il-N-óxido, imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo, 1,2,3,4- tetrazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-5-ilo, CH2-1, 2,3,4- tetrazol-l-ilo y CH2-1 , 2 , 3 , 4 -tetrazol-5-ilo, con la condición que Rla forme otro enlace diferente de un enlace de N-halo, N-N, N-S, N-0 o N-CN; A se selecciona de fenilo sustituido por 0-1 R4, piridilo sustituido por 0-1 R4 y pirimidilo sustituido por 0-1 R4; B se selecciona de B1, Cl, Br, I, OMs, OTs, OS02Ph, CH2Br, CH20H y CHO; alternativamente, A-B es hidrógeno; B1 es Y o X-Y; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -CR2(CHR2R2b) (CH2)t-/ -C(0)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(0)CR2Ra-, -CR2R2C(0), -S(0)P-, -S (0) pCR2R2a- , -CR2R2aS (0)p-, -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NR2S (O) 2CR2Ra- , -CR2R2aS (0)2 R2-, -NR2S (0)2NR2-, -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, -C(0)NR2CR2R2a-, -NR2C(0)CR2R2a-, -CR2R2aC (O) NR - , -CR2R2a R2C(0) -, -NRC(0)0-, -0C(O)NR2-, -NR2C (0) NR2- , - R2-, - R2CR2R2a- , -CR2R2NRz- , O, -CR2R2aO- y -OCR2R2a-; Y se selecciona de : un carbociclo de 3 a 10 átomos de carbono sustituido por 0-2 Ra, y un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 Ra; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C¾CH2CH2CH3, C¾CH(CH3)2, CH(CH3)C¾CH3, CH(C¾)3, -CN, N02, (CH2)rNRR2a, (CH2)rC(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0) R2Ra, NR2C (0)NR2R2a, C (=NR2)NR2R2a, C (=NS (O) 2R5) NR2R2a, NHC (= R2) NR2R2a, C (O) NHC (=NR2) NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; R4a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, (C¾)r0R2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, Cl , Br, F, I, C¾, C¾CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2C¾CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, (CH2) rNR2R2a, (CH2)rC(0)R2c, NRC(0)R2b, C(0)NR2R2a, (CH2) rN=CH0R3, C (0)NH(CH2) 2NR2R2a, RC (O) NR2R2a, C (=NR2) NR2R2a, HC(=NR2)NR2R2a, S02 R2R2a, NR2S02 R2R2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (O) NHS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb, un carbociclo- C3-C6-CH2- sustituido por 0-2 R4 y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R ; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; R2a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R4b; R2 , en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 Rb; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 Rb; alternativamente, R2 y R2 , junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que está sustituido por 0-2 R4b y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; R3, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3í CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH (CH3)'2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; R3a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3/ CH2CH2CH3/ CH(CH3)2, CH2CH2C¾CH3 , CH2CH(CH3)2í CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; R3b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C¾CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo ; R3c, en cada ocurrencia, se selecciona de C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; Rb, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, (C¾)rOR3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3 -CN, N02, (C¾) rNR3R3a, (CH2)rC(0)R3, (CH2)rC(0)0R3c, NR3C(0)R3a, C(0)NR3R3a, NR3C(0)NR3R3a, C (=NR3)NR3R3a, NR3C (=NR3) NR3R3a, S02NR3R3a, R3S02NR3R3a, NR3S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR3S02CF3, NR3S02-fenilo, S(0)PCF3, S (O) p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)p-fenilo y (CF2)rCF3; R5, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido por 0-2 R6 y bencilo sustituido por 0-2 R6; R6, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, (CH2)r0R2, halo, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3, CN, N02, (C¾) rNR2R2a, (CH2)rC(0)R2b, NR2C(0)R21\ NR2C (0)NR2R2a, C(=NH)NH2, NHC (=NH) NH2, S02NRR2a, NR2S02NR2R2a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2; r, en cada ocurrencia, se selecciona de 0 , 1, 2 y 3 ; y t, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2 y 3. 8. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque: Rla se selecciona de CF3/ C02CH3, CH2C02CH3, C02CH2CH3í S(0)2CH3í CH2S (0)2CH3, C(0)NH2, CH2C(0)NH2, S02NH2, CH2S02NH2, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, piridin-2- il-N-óxido, piridin-3-il-N-óxido, piridin-4-il-N-óxido, imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo/ 1, 2, 3 , 4-tetrazol-l- ilo, l,2,3,4-tetrazol-5-ilo, CH2-1, 2 , 3 , 4-tetrazol-l-ilo y CH2-l,2,3,4-tetrazol-5-ilo, con la condición gue Rla forma otro enlace diferente de un enlace de N- alo, N- N, N-S, N-0 O N-CN; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -C(0)-, -C(0)CR2Ra-, -CR2R2aC(0), -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2- , 0, -CR2R2a0- y -OCR2R2a- ; Y se selecciona de uno de los siguientes carbociclos y heterociclos que son sustituidos por 0-2 Ra; ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilb, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1 , 3 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3 -tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1 , 3 , 4-tiadiazolilo, 1.2.3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo, 1 , 2 , 5-triazolilo, 1.3.4-triazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo e isoindazolilo; ISO R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OR2, CH^OR", F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3 , CH(CH3}2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2; CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3/ -CUS, N02, NR2R2a, CH2NR2R2a , C(0)R2c, CH2C(0)R2c, NR2C(0)R2b, C{0)NR2R a, S02NRR2a, S(0)pR5 y CF3; R4a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, OR2, CH2OR2, Cl, Br, F, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2C¾, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(C¾)3, -C , N02, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(0)R2c, CH2C(0)Rc, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, S02NR2R2a, S(0)pR5 y CF3 ; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, CH3, CH2CH3, C¾CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(C¾)2, CH (CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b, un carbociclo- C3-C6-CH2- sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5' a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 Rb; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; R2 , en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, CH3, CH2CH3, C¾CH2CH3/ CH(CH3)2, CH2CH2C¾CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3 ) CH2C¾ , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S , sustituido por 0-2 Rb; R2b, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3/ alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(C¾)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 Rb; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CH3í CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2C¾CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3í CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb y un heterociclo de 5 a ' 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 Rb; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que es sustituido por 0-2 Rb y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S; R4b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, OR3, CH2OR3, F, Cl, Br, I, CH3 CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, C¾CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2C¾ , CH(CH3)3, -CN, N02, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(0)R3, CH2C(0)R3, C(0)OR3c, C¾C(0) 0R3c, NR3C(0)R3a, C(0)NR3R3a, S02NR3R3a, S(0)p- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S (0) p-fenilo y CF3; R5, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH(C¾) CH2CH3, CH(CH3)3, fenilo sustituido por 0-2 R6 y bencilo sustituido por 0-2 Rs; R6, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, OR2, C¾OR2, F, Cl, Br, 1, C¾, CH2CH3/ CH2CH2CH3í CH(CH3)2, C¾CH2CH2CH3, CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, R2R2a, CH2NR2R2a, C(0)R2b, CH2C(0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C (0)NR2R2a, S02NR2R2 , NR2S02NR2R2a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2. 9. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque: NR3!?2 se selecciona de morfolino, pirrolidino y piperidino; Rla se selecciona de CF3, S (0) 2C¾ y C(0)N¾; A se selecciona del grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2- pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F- fenilo, 2-metilfenilo, 2-aminofenilo y 2-metoxifenilo; B1 se selecciona del grupo: 2- (aminosulfonil) fenilo, 2- (metilaminosulfonil) fenilo, l-pirrolidinocarbonilo, 2- (raetilsulfonil) fenilo, 2 , (?,?-dimetilaminometil) fenilo, 2- (N-metilaminometil) fenilo, 2- (N-etil-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo, l-metil-2-imidazolilo, 2-metil-l-imidazolilo, 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo, 2 - (metilaminometil ) - 1-imidazolilo, 2- (N-ciclopropilmetil) aminometil) fenilo, 2- (N-ciclobutil) aminometil) fenilo, 2 - (N- ciclopentil) aminometil) fenilo, 2- (N- (4- hidroxipiperidinil) metil) fenilo y 2-(N-(3- hidroxipirrolidinil) metil) fenilo; y alternativamente, B1 se selecciona del grupo: 2- (N-Pg-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-Pg-N-metilaminometil ) -1- imidazolilo, 2- (N-Pg-N- (ciclopropilmetil) aminometil) - fenilo, 2- (N-Pg-N- (ciclobutil) aminometil) fenilo y 2- (N- Pg-N- (ciclopentil) aminometil) fenilo . 10. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el ácido en la reacción (b) se selecciona de: ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido clorhídrico. 11. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende sujetar un compuesto de la fórmula IV a las siguientes reacciones que se realizan, cuando es aplicable, en cualquier orden: (el) cuando el anillo D es un grupo 3-ciano-4-fluorofenilo, convertir el anillo D a 3-PgNH-benz [d] isoxazol-6-ilo o 3-amino-benz [d] isoxazol-6-ilo,- (c2) cuando el anillo D es sustituido por un grupo 2-ciano o 3-ciano, convertir el grupo ciano a Pg H o NH2; (c3) cuando B es diferente de B1, convertirlo a B1; (c4) cuando Pg está presente, remover el grupo Pg; (c5) cuando A-B es hidrógeno, unir un grupo A-B diferente de hidrógeno al anillo de 4 , 5-dihidro-pirazolo [3 , 4-c]pirid-2-ona; (c6) cuando Ra es CHO, convertirlo a un grupo aminometilo; y (c7) cuando Rla es C02H o C02-alquilo, convertirlo a C(0)NH2. 12. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende sujetar un compuesto de la fórmula IV a las siguientes reacciones que se realizan, cuando es aplicable, en cualquier orden: (c3) cuando B es diferente de B1, convertirlo a B1; (c4) cuando Pg está presente, remover el grupo Pg; (c6) cuando Ra es CHO, convertirlo a un grupo aminometilo. 13. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende sujetar un compuesto de la fórmula IV a las siguientes reacciones que se realizan, cuando es aplicable/ en cualquier orden: (c3) cuando B es diferente de B1, convertirlo a B1; (c4) cuando Pg está presente, remover el grupo Pq; y (c7) cuando Rla es C02H o C02-alquilo, convertirlo a C (0)NH2. 14. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende sujetar un compuesto de la fórmula IV a las siguientes reacciones que se realizan, cuando es aplicable, en cualquier orden: (c6) cuando R4a es CHO, convertirlo a un grupo aminometilo. 15. Un procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque comprende sujetar un compuesto de la fórmula IV a las siguientes reacciones que se realizan, cuando es aplicable, en cualquier orden: (c7) cuando Rla es C02H o C02-alquilo, convertirlo' a C (0)NH2. 16. Un compuesto de la fórmula III: caracterizado porque: el anillo D se selecciona de 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 2-cianofenilo, 2- (aminometil) fenilo, 2- ( PgNHCH2) fenilo, 1S6 3-cianofenilo, 3- (aminometil) fenilo, 3- (PgNHCH2) fenilo, 3 -ciano-4-fluorofenilo, (3-amino) benz [d] isoxazol-6-ilo y (3-PgNH) benz [d] isoxazol-6-ilo; Pg es un grupo protector de amina; R1 y R2 se seleccionan de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y bencilo; alternativamente, NR-'-R2 es un anillo de 3 a 8 miembros que consiste de: átomos de carbono, N y 0-1 átomos de 0; Rla se selecciona de H, CH3, C¾CH3; CH2CH2CH3, CH2F, CH2C1, Br, CH2Br, -CN, C¾CN, CF3, CH2CF3, CH2OCH3 , C02CH3, CH2C02CH3, C02CH2CH3, CH2C02CH2CH3 , CH2SCH3, S(0)CH3, CH2S(0)CH3, S(0)2CH3, CH2S(0)2CH3, C(0)NH2, CH2C(0)NH2, S02NH2, CH2S02N¾, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-il'o, piridin-2 -il-T-óxido, piridin-3-il-N-óxido, piridin-4- il-N-óxido, imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo, 1,2,3,4- tetrazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 , -tetrazol -5-ilo, CH2-1, 2,3,4- tetrazol-l-ilo y C¾-l , 2 , 3 , 4-tetrazol-5-ilo, con la condición que Rla forme · otro enlace diferente de un enlace de N-halo, N-N, N-S, N-0 o N-CN; A se selecciona de fenilo sustituido por 0-1 R , piridilo sustituido por 0-1 R4 y pirimidilo sustituido por 0-1 R4; B se selecciona de B1, Cl, Br, I, OMs, OTs, 0S02Ph, CH2Br, C¾OH y CHO; alternativamente, A-B es hidrógeno; B1 es Y o X-Y; X se selecciona de alquileno de 1 a 4 átomos de carbono, -CR2(CHR2R2b) (C¾)t-, -C(0)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(0)CR2R2a-, -CRR2aC(0), -S(0)P-, -S (0) pCR2R2a- , -CR2R2aS (0)p-, -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NRS (O) 2CR2R2a- , -CR2R2aS (0)2NR2-, - R2S(0)2 R2-, -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, -C(0) R2CR2R2a-, -NR2C(0)CR2R2a-, -CR2R2aC (0)NR2- , -CR2R2aNR2C(0) -, -NR2C(0)0-, -0C(0)NR2-, -NR2C (O) NR2- , -NR2- , -NRCR2R2a- , -CR2R2aNR2- , 0, -CR2R2a0- y -0CR2R2a-; Y se selecciona de: un carbociclico de 3 a 10 átomos de carbono sustituido por 0-2 Ra, y un heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a' 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4a; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, (C¾)r0R2, F, Cl, Br, I, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, (CH2)r NR2R2a, (CH2) rC(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, NR2C (0) NR2R2a, C(=NR)NR2R2a, C (=NS (O) 2R5)NR2R2 , NHC (=NR2) NR2R2a, C(0)NHC(=NR2)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; Ra, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, (CH2)rOR2, (CH2)r-F( {CH2)r-Br, {CH2)r-Cl, Cl , Br, F, I, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH (CH3) 2 , CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, (C¾) rNR2R2a, (CH2)rC(0)R2c; NR2C(0)R2b, C(0)NRR2a, (CH2) rN=CHOR3 , C(0)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C (O) NR2R2a, C (=NR2) NR2R2a, HC (=NR2) NR2R2a, S02 R2R2af R2S02 RR2a, NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, C (0) HS02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR2S02R5, S(0)pR5 y (CF2)rCF3; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb, un carbociclo- C3-C6-CH2- sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; R2a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S, sustituido por 0-2 R4b; Rb, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3í alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 Rb; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a S átomos de carbono, bencilo, un carbociclo 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4 ; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que es sustituido por 0-2 R4b y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R3, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(C¾)2, CH2CH2CH2CH3/ CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2C¾, CH(C¾)3 y fenilo; R3a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(C¾}2, CH2CH2C¾CH3, CH2CH(CH3)2/ CH(CH3) CH2C¾, CH(CH3)3 y fenilo; R3b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CH3. CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CK3)2, CH(C¾) CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; en cada ocurrencia, se selecciona de C¾, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2C¾CH3 , C¾CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH(CH3)3 y fenilo; en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) C¾CH3, CH(CH3)3 -CN, N02, (CH2) r R3R3a, (C¾)rC(0)R3, (CH2)rC (0)0R3c, NR3C(0)R3a, C(0)NR3R3a, NR3C (0) R3R3a, C(=NR3)NR3R3a, NR3C (=NR3) NR3R3a, S02NR3R3a, NR3S02NR3R3a, R3S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, NR3S02CF3; R3S02-fenilo, S(0)PCF3, S (0) p-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)p-fenilo y (CF2)rCF3; en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo sustituido por 0-2 R6 ' y bencilo sustituido por 0-2 Rs; en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, (C¾)r0R2, halo, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3í CH2CH(CH3)2, CH(CH3) C¾CH3 , CH(CH3)3, CN, N02, (CH2) rNR2R2a, (CH2)rC (0)R2b, NR2C(0)R2b, NR2C (O) NR2R2a, C(=NH)N¾, NHC(=NH)NH2í S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2; en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1, 2 y 3 ; y en cada ocurrencia, se selecciona de 0 , 1, 2 y 3. 17. Un compuesto de conformidad con la ivindicación 16, caracterizado porque: se selecciona de CF3, C02CH3, CH2C02CH3, C02CH2CH3, S(0)2CH3, CH2S(0)2CH3, C(0)N¾, CH2C (0) ¾ , S02NH2, CH2S02NH2, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo , piridin-2- il-N-óxido, piridin-3-il-N-óxído, piridin-4-il-N-óxido, imidazol-l-ilo, CH2-imidazol-l-ilo, 1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l- ilo, l,2,3,4-tetrazol-5-ilo, CH2-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-l-ilo y CH2-1 , 2 , 3 , 4-tetrazol-5-ilo, con la condición que Rla forme otro enlace diferente de un enlace de N-halo, N- N, N-S, N-0 o N-CN; se selecciona de alguileno de 1 a 4 átomos de carbono, -0(0)-, -C(0)CR2R2a-, -CR2R2aC (O) , -C(0)NR2-, -NR2C(0)-, -NR2-, -NR2CR2R2 - , -CR2R2aNR2-, 0, -CR2R2aO- y -0CR2R2a- ; se selecciona de uno de los siguientes carbociclos ' y heterociclos que son sustituidos por 0-2 R4a; ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, piperidinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidilo, furanilo, morfolinilo, tiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, oxazolilo, isoxazolilo, isoxazolinilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, 1,2,3- oxadiazolilo, 1 , 2 , -oxadiazolilo, 1 , 2 , 5-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1 , 2 , 3-tiadiazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo, 1, 3 , 4-tiadiazolilo, 1.2.3-triazolilo, 1 , 2 , 4-triazolilo , 1 , 2 , 5-triazolilo, 1.3.4-triazolilo, be zofuranilo , benzotiofuranilo , indolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo , benzisotiazolilo e isoindazolilo ; R4, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OR2, CH2OR2, F, Cl, Br, I, C¾, CH2CH3, CH2C¾CH3, CH(C¾)2, CH2C¾CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3)C¾CH3, CH(CH3)3, -C , N02, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(0)R2C, CH2C(0)R2C, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, S02NRRa, S(0)pR5 y CF3 ; R4a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, CHO, OR2, CH20R2, Cl, Br, F, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (C¾) C¾CH3 , CH(CH3)3, -CN, N02, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(0)R2c, CH2C(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, S02NR2R2a, S(0)pR5 y CF3; R2, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(C¾)2, CH2CH2C¾CH3, CH2CH(C¾)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(C¾)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b, un carbociclo C3-C6-CH2- sustituido por 0-2 R4 y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, cuando R2 está unido a un amino-nitrógeno, entonces R2 es un grupo protector de amina; R2a, en cada ocurrencia, se selecciona de H, CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3, CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R ; R2b, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3/ alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, C¾, C¾CH3, CH2CH2C¾, CH(CH3)2, CH2CH2CH2C¾ , C¾CH(CH3)2/ CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a 6 átomos de carbono sustituido por 0-2 Rb y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; R2c, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, OH, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CH3, CH2CH3> C¾CH2CH3/ CH(C¾)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH (C¾) C¾CH3 , CH(CH3)3, bencilo, un carbociclo de 3 a S átomos de carbono sustituido por 0-2 R4b y un heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S, sustituido por 0-2 R4b; alternativamente, R2 y R2a, junto con el átomo al cual están unidos, se combinan para formar un anillo de 5 a 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que está sustituido por 0-2 Rb y que contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo que consiste de N, O y S; R4b, en cada ocurrencia, se selecciona de H, =0, OR3, CH2OR3, F, Cl, Br, I, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3, C¾CH(CH3)2, CH (CH3) C¾CH3, CH(CH3)3, -CN, N02, NR3R3a, CH2NR3R3a, C(0)R3, CH2C(0)R3, C(0)0R3c, CH2C(0)0R3c, NR3C(0)R3 , C(0)NR3R3a, S02 R3R3a, S(0)p- alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, S(0)p-fenilo y CF3 R5, en cada ocurrencia, se selecciona de CF3, CH3, CH2CH3, C¾CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3 , CH2CH(CH3)2, CH(CH3) CH2CH3, CH(CH3)3; fenilo sustituido por 0-2 R6 y bencilo sustituido por 0-2 R6; Rs, en cada ocurrencia, se selecciona de H, OH, OR2, CH2OR2, F, Cl, Br, I, CH3, C¾CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH2CH2CH3f C¾CH(CH3)2, CH (CH3) CH2CH3 , CH(CH3)3, -CN, N02, NR2R2 , CH2NR2R2a, C(0)R2b, CH2C(0)R2 , NR2C(0)R2 , NR2C (0)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2S02NR2R2a y NR2S02-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y p, en cada ocurrencia, se selecciona de 0, 1 y 2. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: NR^2 se selecciona de morfolino, pirrolidino y piperidino; Rla se selecciona de CF3, S (O) CH3 y C(0)NH2; A se selecciona del grupo: fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 2- pirimidilo, 2-Cl-fenilo, 3-Cl-fenilo, 2-F-fenilo, 3-F- fenilo, 2-metilfenilo, 2 -aminofenilo y 2-metoxifenilo; B1 se selecciona del grupo: 2- (aminosulfonil ) fenilo, 2- (metilaminosulfonil) fenilo, 1-pirrolidinocarbonilo, 2- (metilsulfonil) fenilo, 2, (?,?-dimetilaminometil) fenilo, 2- (N-metilaminometil) fenilo, 2- (N-etil-limetilaminómetil) fenilo, 2- (N-pirrolidinilmetil) fenilo, l-metil-2-imidazolilo, 2-metil-l-imidazolilo, 2- (dimetilaminometil) -1-imidazolilo, 2- (metilaminometil) - 1-imidazolilo, 2- (N-ciclopropilmetil) aminometil) fenilo,

2- (N-ciclobutil) aminometil) fenilo, 2- (N-ciclopentil) - aminometil) fenilo, 2- (N- (4-hidroxipiperidinil) metil) - fenilo y 2- (N- (

3-hidroxípirrolidinil) metil) fenilo; y alternativamente, B1 se selecciona del grupo: 2- (N-Pg-N- metilaminometil) fenilo, 2- (N-Pg-N-metilaminometil ) -1- imidazolilo, 2- (N-Pg-N- (ciclopropilmetil) aminometil) - fenilo, 2- (N-Pg-N- (ciclobutil) aminometil) fenilo y 2- (N- Pg-N- (ciclopentil) aminometil) fenilo . 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula Illa: 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto tiene la fórmula IIIb: