ES2611657T3 - Inhibidores de pirazol-carboxamida del factor Xa - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula estructural I**Fórmula** o una sal del mismo, en la que: R1-R25 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y deuterio; al menos uno de R1-R25 es deuterio; y al menos uno de R1-R25 tiene independientemente un enriquecimiento en deuterio de no menos del 10%.
Description
málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico,ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.
Las bases adecuadas para su uso en la preparación de sales de adición básicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo pero sin limitarse a bases inorgánicas, tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, incluyendo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-Dglucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y trometamina.
Aunque puede ser posible administrar los compuestos de la invención objeto como materias primas químicas, también es posible presentarlos como composición farmacéutica. Por consiguiente, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de determinados compuestos dados a conocer en el presente documento, o una o mássales farmacéuticamente aceptables, profármacos o solvatos de los mismos, junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables de los mismos y opcionalmente uno o más de otros componentes terapéuticos. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Puede usarse cualquiera de las técnicas, portadores y excipientes bien conocidos según sea adecuado y tal como se entiende en la técnica; por ejemplo, en Remington’s Pharmaceutical Sciences. Las composiciones farmacéuticas dadas a conocer en el presente documento pueden fabricarse de cualquier manera conocida en la técnica, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezclado, disolución, granulación, preparación de grageas, levigación, emulsionamiento, encapsulación, atrapamiento o compresión. Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como forma de dosificación de liberación modificada, incluyendo formas de dosificación de liberación retardada, ampliada, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Estas formas de dosificación pueden prepararse según métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica (véanse, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, citado anteriormente; Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, NY, 2002; vol. 126).
Las composiciones incluyen las adecuadas para administración oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, intraarticular y intramedular), intraperitoneal, transmucosa, transdérmica, rectal ytópica (incluyendo dérmica, bucal,sublingual e intraocular) aunque la vía más adecuada puede depender de, por ejemplo, el estado y trastorno del receptor. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria ypueden prepararsemediante cualquiera de losmétodos bienconocidos enla técnicade la farmacia. Normalmente, estos métodos incluyen la etapa de poner un compuesto de la invención objeto o una sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo (“principio activo”) en asociación con el portador que constituye uno o más componentes auxiliares. En general, las composiciones se preparan poniendo de manera uniforme e íntima el principio activo en asociación con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de los compuestos dados a conocer en el presente documento adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades diferenciadas tales como cápsulas, sellos o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o una suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite en agua emulsión o una emulsión líquida de agua en aceite. El principio activo también puede presentarse como un bolo, electuario o pasta.
Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas duras compuestas por gelatina, así como cápsulas selladas blandas compuestas por gelatina y un plastificante, tales como glicerol o sorbitol. Pueden producirse comprimidos mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Pueden prepararse comprimidos obtenidos por compresión sometiendo a compresión en una máquina adecuada el principio activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con aglutinantes, diluyentes inertes, o agentes de lubricación, tensioactivos o dispersantes. Pueden producirse comprimidos moldeados mediante moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto pulverizado humectado con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden recubrirse opcionalmente o ranurarse y pueden formularse de modo que proporcionen la liberación lenta o controlada del principio activo en los mismos. Todas las formulaciones para administración oral deben ser en dosificaciones adecuadas para tal administración. Las cápsulas duras pueden contener los principios activos en mezcla con una carga tal como lactosa, aglutinantes tales como almidones, y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizadores. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden estar disueltos o en suspensión en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además,
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Los compuestos pueden administrarse por vía oral o mediante inyección a una dosis de desde 0,1 hasta 500 mg/kg al día. El intervalo de dosis para seres humanos adultos es generalmente de desde 5 mg hasta 2 g/día. Los comprimidos u otras formas de presentación proporcionadas en unidades diferenciadas pueden contener convenientemente una cantidad de uno o más compuestos que es eficaz a tal dosificación o como múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen de 5 mg a 500 mg, habitualmente de aproximadamente 10 mg a 200 mg.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular.
Los compuestos pueden administrarse de diversos modos, por ejemplo por vía oral, de forma tópica o mediante inyección. La cantidad precisa de compuesto administrado a un paciente será responsabilidad del médico encargado. El nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, las dietas, el momento de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación farmacológica, el trastorno preciso que esté tratándose y la gravedad del trastorno que esté tratándose. Además, la vía de administración puede variar dependiendo del trastorno y su gravedad.
En el caso de que no mejore el estado del paciente, a criterio del médico, los compuestos pueden administrarse a largo plazo, es decir, durante un periodo prolongado de tiempo, incluyendo en la totalidad de la duración de la vida del paciente para mejorar o controlar de otro modo o limitar los síntomas del trastorno del paciente.
En el caso de que mejore el estatus del paciente, a criterio del médico, los compuestos pueden administrarse de manera continua o suspenderse de manera temporal durante una determinada duración temporal (es decir, un “descanso farmacológico”).
Una vez que se ha producido la mejora del estado del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, pueden reducirse la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, en función de lossíntomas,a un nivelen elquese conserva eltrastorno mejorado.Sin embargo,lospacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo con cualquier recurrencia de los síntomas.
Se dan a conocer en el presente documento compuestos para su uso en métodos de tratamiento de un trastorno mediado por factor Xa que comprende administrar a un sujeto que tiene o que se sospecha que tiene tal trastorno, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o profármaco delmismo.
Los trastornos mediados por factor Xa, incluyen, pero no se limitan a, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, isquemia cerebrovascular, arteriopatía coronaria, accidente cerebrovascular, cáncer, y/o cualquier trastorno que pueda disminuirse, aliviarse o prevenirse administrando un inhibidor del factor Xa.
En determinadas realizaciones, un compuesto para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por factor Xa comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato, o profármaco del mismo, de modo que se realice: (1) disminución de la variación interindividual de los niveles plasmáticos del compuesto o un metabolito del mismo; (2) aumento de los niveles plasmáticos promedio del compuesto o disminución de los niveles plasmáticos promedio de al menos un metabolito del compuesto por unidad de dosificación; (3) una disminución de la inhibición de, y/o el metabolismo mediante al menos una isoforma del citocromo P450 o monoamina oxidasa en el sujeto; (4) disminución del metabolismo mediante al menos una isoforma del citocromo P450 expresada de manera polimórfica en el sujeto; (5) al menos un criterio de valoración de control del trastorno y/o erradicación del trastorno mejorado de manera estadísticamente significativa; (6) un efecto clínico mejorado durante el tratamiento del trastorno, (7) prevención de la recurrencia, o retardo del deterioro o la aparición, de parámetros alimentarios o hepáticos anómalos como beneficio clínico primario, o (8) reducción o eliminación de cambios perjudiciales en cualquier criterio de valoración de la función hepatobiliar de diagnóstico, en comparación con el compuesto no enriquecido isotópicamente correspondiente.
En determinadas realizaciones, disminuye la variación interindividual de los niveles plasmáticos de los compuestos dados a conocer en el presente documento, o metabolitos de los mismos; aumentan los niveles plasmáticos promedio del compuesto tal como se da a conocer en el presente documento; disminuyen los niveles plasmáticos promedio de un metabolito del compuesto tal como se da a conocer en el presente documento; disminuye la inhibición de una isoforma del citocromo P450 o monoamina oxidasa mediante un compuesto tal como se da a conocer en el presente documento; o disminuye el metabolismo del compuesto tal como se da a conocer en el presente documento mediante al menos una isoforma del citocromo P450 expresada de manera polimórfica; en más de aproximadamente el 5%, más de aproximadamente el 10%, más de aproximadamente el 20%, más de aproximadamente el 30%, más de aproximadamente el 40%, o en más de aproximadamente el 50% en comparación con el compuesto no enriquecido isotópicamente correspondiente.
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tetrahidro-1H-pirazol-[3,4-c]piridin-3-carboxamida (0,50 g, 1,09 mmol) y diclorometano seco (50 ml). Se agitó la mezcla resultante a aproximadamente -20ºC durante aproximadamente 3 horas, y luego se vertió en agua enfriada con hielo. El tratamiento final de extracción convencional con diclorometano proporcionó un residuo en bruto que se purificómediantecromatografía en columna de gelde sílice (metanol al 10%en cloroformo)para darelproducto del
5 título como unsólido blanquecino(0,130 g,rendimiento =27%).p.f.:160-165ºC; 1H-RMN (400MHz,CDCl3) δ 1,821,85 (m, 4H), 2,38 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,17-3,20 (m, 2H), 3,57-3,60 (m, 2H), 4,03 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H) 7,42 (a, intercambiable por D2O, 1H), 7,7 (a, intercambiable por D2O, 1H), 9,78 (a, intercambiable por D2O, 1H); IR (KBr) υ 3469, 3162, 2925, 2857, 1673, 1601, 1512, 1296, 837, 754 cm-1; EM 444 (M -1).
10 Etapa 2
15 1-(4-d3-Metoxifenil-7-oxo-6-(4-(2-oxo-1-piperidinil) fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol-[3,4-c]piridin-3-carboxamida: En un tubo sellado, se agitó una mezcla de 1-(4-hidroxifenil)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperdin-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1Hpirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxamida (0,250 g, 0,561 mmol), acetonitrilo seco y carbonato de potasio (0,154 g, 1,11 mmol) a la temperatura ambiental durante aproximadamente 10 minutos. Luego se añadió yoduro de d3-metilo (97,15 mg, 0,67mmol). Se calentó la mezcla a aproximadamente 80ºC durante aproximadamente 6 horas, se enfrió
20 hasta la temperatura ambiental, y se retiraron los sólidos por filtración. Se concentró el filtrado resultante y se purificó al líquido de coloramarillo pálido resultantemedianteHPLCpreparativa enuna columna KROMASIL 100 C-18 (30 x 250 mm)de 5 µ (acetato de amonio 0,01M / metanol (1:1); velocidad de flujo 20 ml / min; T / % de B: 0 / 30, 10 / 80, 20 / 80, 20,1 / 30; UV: 210 nm; tiempo de ejecución = 11,212 minutos). Se purificó el compuesto del título como un sólido blanquecino (100 mg, rendimiento = 38,61%). p.f.: 236-240ºC; 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,92-1,94 (m, 4H),
25 2,53-2,55 (m, 2H), 3,37 (t, J = 7,0, 2H), 3,58-3,59 (m, 2H), 4,11 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 5,47 (s a, 1H), 6,84 (s a, 1H), 6,93 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,25 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,33 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J= 9,2 Hz, 2H); IR (KBr) υ 3454. 3307, 3259, 3180, 3060, 3010, 2949, 2864, 2223, 2074, 1675, 1616, 1510, 1459, 1409, 1298, 1262, 1217, 1155, 1104, 1017, 989 cm-1; EM 463 (M + 1).
30 Pueden prepararse generalmente los siguientes compuestos usando los métodos descritos anteriormente. Se espera que estos compuestos cuando se preparen tengan actividad similar a la descrita en los ejemplos anteriores.
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Claims (1)
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