MXPA02007895A - Perciquinina, un proceso para su produccion y su uso como farmaceutico. - Google Patents
Perciquinina, un proceso para su produccion y su uso como farmaceutico.Info
- Publication number
- MXPA02007895A MXPA02007895A MXPA02007895A MXPA02007895A MXPA02007895A MX PA02007895 A MXPA02007895 A MX PA02007895A MX PA02007895 A MXPA02007895 A MX PA02007895A MX PA02007895 A MXPA02007895 A MX PA02007895A MX PA02007895 A MXPA02007895 A MX PA02007895A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- percykinin
- acceptable
- pharmaceutical
- percyquinnin
- salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/14—Fungi; Culture media therefor
- C12N1/145—Fungal isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
Abstract
La presente invencion se refiere a un compuesto denominado Perciquinina, el cual se puede obtener mediante el cultivo del hongo ST 001837 (DMS 13303), y a sus sales aceptables para uso farmaceutico. La presente invencion ademas se refiere a un proceso para la produccion de Perciquinina, al microorganismo ST 001837 (DSM 13303), al uso de perciquinina y sus sales aceptables para uso farmaceutico como farmaceutico, y en particular a su uso como un inhibidor de lipasa, y a las composiciones farmaceuticas que contienen perciquinina o una sal aceptable para uso farmaceutico de este.
Description
*" -€SA*
PERCIQUININA, UN PROCESO PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO COMO FARMACÉUTICO
Esta invención se refiere a un compuesto llamado Perciquinina, el cual se obtiene por cultivo del basidiomiceto Stereum complica tum, ST 001837 (DSM 13303), y a sus sales y derivados aceptables para uso farmacéutico. La presente invención además se refiere a un proceso para la producción de perciquinina, al hongo ST 001837 (DSM 13303), al uso de perciquínina, y sus sales y derivados aceptables para uso farmacéutico, como producto farmacéutico, en particular a su uso como inhibidores de lipasa, y a las composiciones farmacéuticas que contienen perciquinina o una sal o derivado aceptable para uso farmacéutico de los mismos.
El metabolismo de los lípidos normalmente mantiene un delicado equilibrio entre la síntesis y la degradación. Cuando se trastorna el equilibrio, puede ocurrir hipelipidemia, que a su vez puede causar aterosclerosis, hipertensión, diabetes, etc. Se espera que los moduladores del metabolismo lipídico sean útiles en el control de estos trastornos.
Se supone que la inhibición de la lípólisis en
diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) reduce la hiperglucemia. El episodio inicial en la utilización de grasa como una fuente de energía es la hidrólisis de triacilglicerol por las lipasas, por ejemplo, lipasa sensible a hormonas y monoacilglicerol lipasa. Las hidrólisis de los triacilgliceroles tienden a incrementar los niveles de glicerol y ácidos grasos en la sangre. Se espera que los inhibidores de lipasa reduzcan tanto los niveles de ácidos grasos en plasma como la hiperglucemia con efectos colaterales reducidos.
La obesidad y la hipercolesterolemia están relacionadas en un grado importante con el alto consumo de grasa nutricional. La enzima clave de la absorción de triglicéridos de la dieta es la lipasa pancreática. La inhibición de lipasa pancreática puede, por tanto, originar inhibición de la absorción de grasas.
Ahora se ha encontrado que el nuevo compuesto llamado perciquinina inhibe la lipolisa [sic]. La presente invención, por tanto, se refiere a la perciquinina, un compuesto de la fórmula:
iiliiii.lláfo f^f V^ffi
*
y a sus sales y derivados aceptables para uso farmacéutico, como los esteres, éteres y equivalentes químicos obvios, que incluyen todas las formas estereoisoméricas y todas las formas tautoméricas . 10 La perciquinina tiene la fórmula molecular C12H16O3 (208 Da) y puede ser caracterizada por una o más de sus propiedades fisicoquímicas y espectrales que se dan más 1 adelante, como sus datos espectroscopicos H NMR y a sus
15 datos espectroscopicos 13C NMR, proporcionados en las Tablas 1 y 2.
La perciquinina puede ser descrita como una nueva ß- lactona con un anillo de cinco miembros, anillado [sic],
20 que lleva una fracción hidroximetilo y una cadena lateral 2, 3-isopentenilo en la posición a de la lactona. La perciquinina tiene una nueva estructura hasta la fecha no reportada. Una búsqueda en la literatura del Chemical Abstract menciona la perciquinina como un nuevo
25 compuesto. Ningún otro compuesto presentó las
litiiil ii i iÉfiri <* ** .-.-.»****> *.** , «***«
Bt> t+*
características estructurales de la perciquinina.
La perciquinina se obtiene por cultivo de un microorganismo conocido como un cultivo No. ST 001837 (de aquí en adelante menionado como un ST 001837) . Este hongo usado para la producción de perciquinina fue recolectado en Percy Quinn, Mississippi State Park: en el condando Pike, EU. El hongo ST 001837 pertenece al orden de los basidiomicetos specie Stereum complica tum y se depositó el 11 de febrero del 2000 con la Colección Alemana de Microorganismos y Cultivos de Células (DSMZ - Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) , Braunschweig, Alemania, y se ha dado el número de acceso DSM No. 13303.
De esta manera, la presente invención además proporciona un proceso para la producción del nuevo compuesto llamado perciquinina a partir de basidiomicetos de la especie ST 001837, sus mutantes y variantes, bajo condiciones aeróbicas en un medio nutriente que conti ne uno o más fuentes de carbonos y una o más fuentes de nitrógeno y, opcionalmente, sales inorgánicas nutrientes y/u oligoelementos, seguida por la separación y purificación del compuesto en una manera acostumbrada. El medio nutriente preferiblemente contiene fuentes
de carbono, nitrógeno y sales inorgánicas nutrientes. Las fuentes de carbono son, por ejemplo, almidón, glucosa, sacarosa, dextrina, fructosa, melasa, glicerol, lactosa o galactosa, preferiblemente glucosa. Las fuentes de nitrógeno son, por ejemplo, harina de soya, harina de cacahuate, extracto de levadura, extracto de carne de res, peptona, extracto de malta, licor de maíz macerado, gelatina o ácidos casamion [sic], preferiblemente extracto de malta y extracto de levadura. Las sales inorgánicas nutrientes son, por ejemplo fosfato ácido de sodio, fosfato ácido de potasio, fosfato ácido de amonio, cloruro de sodio, cloruro de calcio, carbonato de calcio, nitrato de potasio, sulfato de amonio o sulfato de magnesio, preferiblemente fosfato ácido de amonio.
El cultivo de ST 001837 puede llevadorse a cabo a temperaturas entre 20-35°C y pH entre 3.0 y 8.0. Preferiblemente el ST 001837 se cultiva a 25°C (± 1°C) y un pH entre 3 y 5.
El cultivo de ST 001837 preferiblemente se lleva a cabo durante 96-300 horas cuando se obtiene un rendimiento óptimo de la perciquinina inhibidor de lipasa de la invención. Se prefiere particularmente llevar a cabo el cultivo por fermentación durante 216-264 horas en
^*.^..^.^^.._.^^
condiciones sumergidas, por ejemplo, en matraces en agitación, así como en fermentadores de laboratorio. El progreso de la fermentación y la formación de perciquinina pueden ser detectados por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y midiendo la bioactividad del caldo de cultivo. En el caldo de cultivo resultante la perciquinina esta presente en el filtrado de cultivo, así como en el micelio, preferentemente en el micelio.
La perciquinina puede ser aislada usando las técnicas de separación conocidas. De esta manera, se puede recuperar del filtrado de cultivo por extracción con un solvente inmiscible en agua, como acetato de etilo, diclorometano, cloroformo o butanol a pH de 5-8 o por cromatografía de interacción hidrofóbica usando resinas poliméricas como "Diaion HP-20®" o "MCI® Gel CHP-20P" (Mitsubishi Chemical Industries Limited, Japón) , "Amberlite XAD®" (Rohm and Hass Industries U.S.A.), carbón activado o cromatografía de intercambio iónico a pH 5-8. El método preferido es por cromatografía sobre MCI® Gel CHP-20P. El material activo también puede ser recuperado del micelio por extracción con solvente miscible con agua como metanol, acetona, acetonitrilo, n-propanol o iso-propanol o un solvente inmiscible con agua
lAi±i»*** ?m^ t.. ... U***» * -»-»*.*
como acetato de etilo, diclorometano, cloroformo o butanol a pH 5-8 y el método preferido es la extracción con metanol. La concentración y liofilización de los extractos producen el material activo crudo.
El inhibidor perciquinina de la presente invención puede, por ejemplo, ser recuperado a partir del material crudo como sigue:
Por fraccionación usando cualquiera de las siguientes técnicas: cromatografía en fase normal (usando alúmina o gel de sílice como fase estacionaria y eluyentes como éter de petróleo, acetato de etilo, cloruro de metileno, acetona, cloroformo, metanol o combinaciones de éstos y adiciones de aminas tales como NEt3) , cromatografía en fase inversa (usando gel de sílice de fase inversa como gel de sílice dimetiloctadecilsililo, también conocido como RP-18 o gel de sílice dimetiloctilsililo también llamado RP-8 como fase estacionaria, y eluyentes como agua, amortiguadores viz. fosfato, acetato, citrato (pH 2-8) y solventes orgánicos como metanol, acetonitrilo, acetona, tetrahidrofurano o combinaciones de estos solventes), cromatografía de permeación en gel usando resinas tales como ©Sephadex LH-20 (Pharmacia Chemical Industries,
Suecia), TSKgel ©Toyopearl HW (TosoHass, Tosoh Corporation, Japón) en solventes tales como metanol, cloroformo, acetona, acetato de etilo o sus combinaciones o ©Sephadex G-10 y G-25 en agua; o por cromatografía a contracorriente usando un sistema eluyente bifásico constituido por dos o más solventes como agua, metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, tetrahidrofurano, acetona, acetonitrilo, cloruro de metileno, cloroformo, acetato de etilo, éter de petróleo, benceno y tolueno. Estas técnicas pueden utilizarse repetidamente o puede utilizarse una combinación de las diferentes técnicas. El método preferido es cromatografía sobre gel de sílice de fase inversa (RP-18).
El compuesto perciquinina puede ser convertido en sales y derivados aceptables para uso farmacéutico, como esteres y éteres y otros equivalentes químicos obvios, todos los cuales están cubiertos por la presente invención. Las sales y derivados pueden ser preparados por procedimientos normales conocidos por el experto en la técnica. Las sales como sales de sodio y potasio, por ejemplo, pueden ser preparadas por tratamiento de perciquinina con las bases de sodio o potasio adecuadas.
Los esteres y éteres pueden ser preparados por los
í^i^ ^
métodos que se proporcionan en la literatura, por ejemplo, en Advanced Organic Synthesis, 4a edición, J. March, John Wiley & Sons., 1992. Los esteres se pueden formar por reacción con los ácidos carboxílicos o por ejemplo, aminoácidos como leucina, glicina o alanina. El grupo amino del aminoácido puede ser desprotegido después de la esterificación o protegido, por ejemplo, con un grupo formilo. La esterificación puede hacerse en presencia de un agente deshidratante como diciclohexilcarbodiimida (DCC) como se describe en la literatura (Smith y col., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6204; Arrieta y col. Synth. Commun 1983, 13, 471).
Los dobles enlaces pueden ser reducidos por los métodos que se enseñan en la literatura, por ejemplo, en
Advanced Organic Synthesis, 4a edición, J. March, John
Wiley & Sons., 1992, p. 771-775 ó como en R. Bloch y col., J. Org. Chem. 1987, 52, 4603-4605. Estos pueden ser hidrohalogenados por los métodos descritos por H. O. House en "Modern Synthetic Reactions", W. A. Benjymin,
Inc., New York (1972), pp. 446-452. Los derivados hidroxilados pueden producirse por reacción de los dobles enlaces con reactivos como Os0 , como se describe en la literatura, por ejemplo en Chem. Rev. 1980, 80, 187. Los derivados también se pueden formar por
A*>«•> »*> "-i* 10
conversión de los dobles enlaces en epóxidos por oxidación con, por ejemplo, MCPBA como se describe én Advanced Organic Synthesis, 4a edición, J. March, John Wiley S Sons., 1992, p. 826 o como en A. J. Pearson y col., J. Org. Chem. 1986, 51, 2505-2511.
Los derivados también pueden ser formados por ozonólisis del doble enlace de la cadena lateral isopentenilo. Dependiendo del procedimiento de elaboración, éste puede conducir a un aldehido (por ejemplo con Zn/HOAc o d?met?lsulfid[sic]/metanol) , a un ácido carboxílico (por ejemplo con H202) o a un alcohol (por ejemplo con L1AIH4 ó NaBH4) como grupo funcional [W. Curruthers, "Some Modern Methods of Organic Synthesis", Cambridge University Press (1971), capítulo 6; White, King and O'Brien, Tetrahedron Lett. 3591 (1971); Bailey, P. S., "Ozonisation ín Organic Chemistry", vol. 1 y vol. 2, New York, Academia Press (1978, 1982)]. Mediante la reacción de los aldehidos así formados con fosfóranos, como se conocen en la literatura, como la reacción Wittig, se pueden introducir las cadenas laterales G?n. hasta 10 átomos de carbono. Las cadenas recién introducidas pueden llevar por ejemplo OR (R = H o un alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono) , NR 2R3 (R2R3 = H o resto alquilo con 1 hasta 4 átomos de carbono) , F, Cl,
Br o I como grupos funcionales, como se describe en: H. J. Bestmann y col., "Selected Topics of the Wittig Reaction in the Synthesis of Natural Products", Topics in Current Chemistry, 109, 85 (1983) .
La perciquinina muestra inhibición de la lipasa con una IC50 de 2 µM (ensayo-NBD, véase el Ejemplo 6) .
La invención también se refiere al uso de perciquinina en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus diasterómeros y mezclas de los mismos.
Las sales aceptables para uso farmacéutico son particularmente adecuadas para aplicaciones médicas debido a su gran solubilidad en agua, en comparación con el compuesto inicial en el que se basan éstas. Estas sales deberán tener un anión o catión aceptable para uso farmacéutico. Las sales de adición acida aceptables para uso farmacéutico de perciquinina son sales de los ácidos inorgánicos como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, metafosfórico, nítrico y ácido sulfúrico, y ácidos orgánicos como, por ejemplo, ácido acético, ácido bencensulfónico, benzoico, cítrico, etansulfónico, fumárico, glucónico, glicólico,
ttiAJi jyb. LÁiiii. " *¡¡ ?, l
isetiónico, láctico, lactobiónico, maléico, málico, metansulfónico, succínico, p-toluensulfónico, tartárico y trifluoroacético. Se prefiere particularmente el uso de cloruro para propósitos médicos. Las sales básicas aceptables para uso farmacéutico, adecuadas, son sales de amonio, sales de metales alcalinos (como las sales de sodio y potasio) y sales de metales alcalinotérreos (como las sales de magnesio y calcio) .
Las sales con un anión no aceptable para uso farmacéutico también entran dentro del alcance de la invención como intermediarios útiles para la preparación o purificación de las sales aceptables para uso farmacéutico y/o para aplicaciones en uso no terapéutico, por ejemplo, ín vi tro .
El término "derivado fisiológicamente funcional", como se utiliza en la presente, se refiere a cualquier derivado tolerado fisiológicamente de un compuesto de acuerdo con la invención, por ejemplo un éster, que sea capaz, mediante la administración a un mamífero, por ejemplo, a humanos, de formar (directa o indirectamente) tal compuesto o un metabolito activo de éstos.
Otro aspecto de esta invención es el uso de
^ *******. ... ....^n^., ^ ^n,** * .****
promedicamentos de perciquinina. Estos promedicamentos pueden ser metabolizados in vivo hasta perciquinina. Estos promedicamentos pueden ser activos o no.
La perciquinina también existe en algunas formas polimorfas, por ejemplo, como formas amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de perciquinina entran dentro del alcance de la invención y son un aspecto más de la invención.
Todas las referencias de perciquinina en adelante se refieren a perciquinina como se describió antes y a las sales, solvatos y derivados con funcionalidad fisiológica de los mismos, como se describen en la presente.
La cantidad de perciquinina necesaria para alcanzar el efecto biológico deseado depende de un número de factores, por ejemplo el compuesto específico elegido, el uso propuesto, el modo de administración y el estado clínico del paciente. La dosis diaria generalmente es en intervalos desde 0.3 mg hasta 100 mg (por lo regular desde 3 mg hasta 50 mg) por día, por kilogramo de peso corporal, por ejemplo 3-10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo desde 0.3 mg hasta 1.0 mg/kg, que puede ser administrada
adecuadamente como infusión de 10 ng hasta 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, desde 0.1 ng hasta 10 mg; por lo regular, desde 1 ng hasta 10 mg por mililitro. Las dosis únicas pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg hasta 10 g del ingrediente activo. De esta manera, las ampolletas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, desde 1 mg hasta 100 mg y las formulaciones de dosis única que pueden ser administradas oralmente, como, por ejemplo, tabletas o cápsulas, pueden contener, por ejemplo, desde 1.0 hasta 1000 mg, por lo regular desde 10 hasta 600 mg. En el caso de las sales aceptables para uso farmacéutico, los datos de peso anteriores están basados en el peso del ion aminotiazol derivado de la sal. La perciquinina puede utilizarse para profilaxis o tratamiento de los mismos estados antes mencionados como compuesto, pero preferiblemente están en forma de una composición farmacéutica con un vehículo compatible. El vehículo deberá, desde luego, ser compatible en el sentido de compatibilidad con otros inhibidores de la composición que no sean dañinos para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido, o ambos, y preferiblemente se formula con el compuesto en una dosis única, por ejemplo como tableta, que puede contener desde
s^S^sá.
0.05 hasta 95% de ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden ser producidas por uno de los métodos farmacéuticos conocidos que consiste, esencialmente, en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes aceptables para uso farmacológico.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son las adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa) , aunque el modo más adecuado de administración depende, en cada caso individual, de la naturaleza y gravedad de las condiciones por ser tratadas y de la naturaleza de la perciquinina usada en cada caso. Las formulaciones con cubierta y las formulaciones con cubierta, de liberación lenta, también entran dentro del alcance de la invención. Se prefieren las formulaciones resistentes a los fluidos y ácidos gástricos. Los revestimientos resistentes al fluido gástrico adecuados comprenden acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, hidroxipropilmetilcelulosa ftalato y polímeros aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo.
MtiÉÍijiiiirtif*- .^L-^^^^
16
Los compuestos para uso farmacéutico, adecuados paira <• la administración oral, pueden estar en forma de unidades separadas como, por ejemplo, cápsulas, cachets, pastillas o tabletas, conteniendo cada una de las cuales una cantidad definida de perciquinina; como polvo o granulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; como emulsión aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones pueden, como ya se mencionó, ser preparadas por cualquier método farmacéutico adecuado que incluya un paso en el cual el ingrediente activo se pone en contacto con el vehículo (que puede consistir en uno o más de otros ingredientes) . En general, las composiciones se producen por el mezclado uniforme y homogéneo del ingrediente activo con un vehículo líquido y/o sólido finamente dispersado, después de lo cual se moldea el producto, si es necesario. De esta manera, por ejemplo, se puede producir una tableta por compresión o moldeo del polvo o granulos del compuesto, según sea adecuado, con uno o más ingredientes adicionales. Las tablet&á comprimidas pueden ser producidas tableteado el compuesto en forma de flujo libre, como puede ser, por ejemplo', un polvo o granulos, según sea adecuado mezclados con aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno (o más) agentes dispersantes/activos de superficie en una máquina adecuada. Las tabletas moldeadas pueden ser producidas
\- 17
moldeando, en una máquina adecuada, el compuesto que esta en forma de polvo y ha sido humedecido con un diluyente líquido inerte.
5 Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración peroral (sublingual) comprenden tabletas masticables que contengan perciquinina con un saborizante, normalmente sacarosa, y goma arábiga o de tragacanto, y pastillas que contengan el compuesto en una 10 base inerte como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral comprenden preferiblemente 15 preparaciones acuosas estériles de perciquinina, que sean preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor propuesto. Estas preparaciones preferiblemente se administran por vía intravenosa, aunque la administración también puede tener lugar por inyección subcutánea, 20 intramuscular o intradérmica. Estas preparaciones pueden ser producidas preferiblemente mezclando el compuesto con agua y haciendo estéril la solución resultante e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de acuerdo con la invención generalmente contienen desde 0.1 25 hasta 5% en peso del compuesto activo.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal son preferiblemente en forma de supositorios de dosis única. Éstos pueden ser producidos mezclando perciquinina con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo manteca de cacao, y moldeando la mezcla resultante.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico en la piel son preferiblemente en forma de una pomada, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos que pueden ser usados son petrolato, lanolina, polietilen glicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo generalmente está presente en una concentración desde 0.1 hasta 15% en peso de la composición, por ejemplo desde 0.5 hasta 2%.
También es posible la administración transdérmica. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para aplicaciones transdérmica pueden estar en forma de parches únicos adecuados para el contacto cercano por largo tiempo con la epidermis del paciente. Los parches adecuados de este tipo contienen el ingrediente activo en una solución acuosa que se amortigua, según sea
apropiado, disuelve y/o dispersa en un adhesivo o se dispersa en un polímero. Una concentración adecuada del ingrediente activo es aproximadamente 1% hasta 35%, preferiblemente cerca de 3% hasta 15%. Como una opción particular, el ingrediente activo puede ser liberado por electrotransporte o iontoforesis como se describe, por ejemplo en Pharmaceutical Research, 2 (6): 318 (1986).
Los siguientes son ejemplos ilustrativos de la presente invención, pero no limitan el alcance de la misma:
EJEMPLO 1
Mantenimiento del cultivo ST 001837
a) Composición del medio de mantenimiento Después de disolver los ingredientes por calentamiento, la solución resultante fue esterilizada a 121°C durante 20 minutos y distribuida en cajas Petri (15 mL/caja) . Después de la solidificación las placas fueron inoculadas con el cultivo de inicio e incubados a 25°C hasta que se observó un buen crecimiento. Los cultivos bien desarrollados fueron usados para los siguientes pasos de conservación.
Medio de mantenimiento
Extracto de malta 2.00 Extracto de levadura 1.00 Glucosa 1.00 (NH4)2HP04 0.05 Agar-agar 2.00
b) Conservación a -135°C: 1.5 mL de una solución DMSO al 10%, estéril, fue vaciada en crioviales de 2 mL. Del plato de agar de 2 mantenimiento se adiciona una pieza de agar de 2 cm a la solución DMSO, se congela en forma gradual (1°C por min) y se almacena a -135°C.
c) Conservación en nitrógeno líquido: 1.5 mL de una solución de glicerol al 50%, estéril, se vació en crioviales de 2 mL. Del plato de agar de 2 mantenimiento se tomo una pieza de agar de 2 cm y fue adicionada a la solución de glicerol, se congeló por pasos (1°C por min) hasta -80°C y entonces se almacenó en nitrógeno líquido.
EJEMPLO 2
Fermentación del cultivo no. ST 001837 en matraces en agitación
Preparación de cultivo semilla en matraces en agitación
El medio semilla (ver más adelante) fue distribuido en cantidades de 100 mL en matraces en agitación de 300 mL y esterilizados en autoclave a 121°C durante 20 minutos. Los matraces fueron enfriados hasta temperatura 2 ambiente e inoculados con piezas de agar de 2 cm tomadas de un cultivo en placa de agar de 6 días o con el contenido de un vial de conservación (-135°C o nitrógeno líquido) . La incubación se llevó a cabo durante 96 horas en un agitador rotatorio a 140 rpm y 25°C.
Medio semilla
Extracto líquido de maíz 0.50 Pasta de tomate 4.00 Harina de avena 1.00 Glucosa 1.00 Oligoelementos 1.00 mL pH 6.8
Solución de oligoelementos
FeS04x7H20 0.1000 MnS04xlH20 0.1000 CuCl2x2H20 0.0025 CaCl2x2H20 0.0100 H3BO3 0.0056 (NH4 ) 6Mo7024x4H20 0.0019 ZnS04x7H20 0.0200
Condiciones de producción
El medio de producción (ver más adelante) fue distribuido en cantidades de 100 mL en matraces en agitación de 300 mL y esterilizados en autoclave a 121°C durante 20 minutos. Los matraces fueron enfriados hasta temperatura ambiente e inoculados con 2 mL del cultivo semilla de 4 días. La incubación se llevó a cabo durante 240 horas en un agitador rotatorio a 140 rpm y 25°C. La producción del inhibidor perciquinina se determinó probando la bioactividad contra la inhibición de lípasa como se describió (Ejemplo 6) y por análisis PHLC . Medio de producción
r i^j.* . *<, 23
Extracto de malta 2.00 Extracto de levadura 0.20 Glucosa 1.00 (NH4)2HP04 1.00
EJEMPLO 3
Cultivo del cultivo no. ST 001837 en fermentadores (12 L)
Preparación de cultivo semilla en matraces en agitación El medio semilla fue distribuido en cantidades de 500 mL en matraces Erlenmeyer de 2 L y esterilizados en autoclave a 121°C durante 30 minutos. El cultivo semilla se desarrolló en estos matraces como se describe en el Ejemplo 2.
Fermentación a gran escala
Composición del medio para la produccción: Se esterilizaron 8 L del medio de producción en un fermentador de 12 L (en dos fermentadores) junto con 1 L (/termentador de 10 L) de ©Desmophen como agente anti-espumante m si tu durante 45 min a 121°C, se enfrio hasta 14°C (± 1°C) y se sembró con 0.5 L (6.25% del fermentador
de 12 L) de la semilla de cultivo ya mencionada.
Se corrió la fermentación con los siguientes parámetros :
Temperatura : 25°C Agitación: 300 rpm (vtip = 1.57 m/s¡ Aereación: 0.5 vvm Tiempo de cosecha: 237 h
La producción del inhibidor de lipasa perciquinina fue determinada probando la inhibición de lipasa como se describe en el Ejemplo 6. El pH final del caldo de cultivo fue 3-4. El caldo de cultivo fue cosechado y centrifugado y el compuesto perciquinina se separó y purificó del filtrado de cultivo y el micelio por el método descrito en el Ejemplo 4.
EJEMPLO 4
Separación y purificación de perciquinina
El caldo de cultivo (3 litros) fue cosechado y centrifugado para separar el micelio (20 g) y filtrar el cultivo. El micelio fue extraído con metanol (3 litros) y
lili ni HtiÜÉ-É-I É*» --'«-"fe—^
los extractos activos fueron mezclados y concentrados a presión reducida hasta un volumen de 50 mL. Este material crudo fue purificado por HPLC preparativa usando las siguientes condiciones:
1) Columna: MCI® Gel CHP-20P (BioCart, 50 x 100 mm; Kronlab) Eluyente: A) H20 B) MeOH Gradiente: min %A %B 0 95 5 5 95 5 45 0 100 Flujo: 45 mL/min Detección: 220 und 254 nm
Las fracciones activas eluyeron después de 17 minutos. Las fracciones mezcladas fueron concentradas a presión reducida y secadas por congelamiento.
La purificación final se hizo por HPLC preparativa utilizando las siguientes condiciones:
Columna: Purospher Star RP-18e (5 µ, 125 x 25 mm, Merck) Eluyente: A) TFA 0.1 % B) CH3CN Gradiente: min %A %B 0 95 5 5 95 5 45 0 100 Flujo: 38 mL/min Detección: 210 y 300 nm
Las fracciones que contenían perciquinina eluyeron después de 21 min. Las fracciones mezcladas fueron concentradas a presión reducida y secadas por congelamiento .
2) Columna: Purospher RP-18e (5 µ, 125 x 25 mm, Merck) Eluyente: A) 0.1 í TFA B) CH3CN Gradiente: min %A %B 0 80 20 10 80 20 10.1 75 25 17 75 25 17.1 70 30 50 70 30 55 0 100 100 0 100 Flujo: 5 mL/min Detección: 210 nm
Las fracciones que contenían perciquinina eluyeron después de 37 min. Las fracciones mezcladas fueron concentradas a presión reducida y secadas por congelamiento. El rendimiento total de 20 g de micelio fue de 2 mg del compuesto perciquinina.
Las propiedades espectrales y fisicoquímicas de perciquinina se muestran en las Tablas 1 y 2.
TABLA 1
Apariencia Aceite amarillo pálido solubilidad Metanol, DMSO HPLC (cromatografía líquida de Columna: Purospher Star RP.18e alta resolución) (Merck) , 55 x 4 mm, 3 µm Eluyente: CH3CN/ 0.01% H3P04 (85%) Gradiente: tiempo % CH3CN 0.00 5.0 3.00 95.0 5.00 95.0 6.00 5.0 10.00 5.0 Flujo: 2 mL/min Temperatura: 40°C Detección: 210 nm, : 254 , 280, 320, 380 Tiempo de retención: 2. 1 min
EI-MS (56 eV) m/z = 208 Da [MJ GC-MS (en CH2C12 + MSTFA, 56 eV) m/z = 280 Da [M+-H+TMS] Mol . fórmula C12H?6?3 H NMR véase Tabla 2 13, C NMR véase Tabla 2
TABLA 2 :
Datos de espectroscopia 1H y 13C NMR de perciqumina en DMSO a 300 K
á 29
Ejemplo 5:
Preparación y purificación y de lipasa
Se aislaron adipositos de ratas macho (Wistar 220-250 g) por tratamiento con colagenasa, como se describe en la literatura. Las células grasas de 10 ratas fueron lavadas tres veces cada una con 50 mL de amortiguador para homogeneización (25 mL Tris/HCl, pH 7.4, sacarosa 0.25 M, EDTA 1 mM, DTT 1 mM, 10 µg/mL Leupeptma, 10 µg/mL antipaina, 20 µg/mL pepstatina) . Después se adicionaron 10 mL de amortiguador para homogeneización. Los adipocitos fueron homogeneizados en un dispositivo de teflón en vidrio (Braun-Melsungen) a 1500 rpm y 15°C. El producto homogéneo fue centrifugado (tubos Sorvall SM24, 500 rpm, 10 min, 4°C). La capa entre la capa grasa superior y el paquete se separó y centrifugó de nuevo. Se repetió la separación de la capa inferior y se centrifugó una tercera vez a 2000 rpm durante 45 minutos a 4°C. La capa madre resultante fue adicionada a 1 g de Sepharose
Heparina (Pharmacia-Biotech, CL-6B, se lavó cinco veces con Tris/HCl 25 mM, pH 7.4, NaCl 150 mM) . Después de incubar durante 60 min a 4°C (con agitación a intervalos de 15 min) la solución fue centrifugada (tubos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10 min, 4°C). Se ajustó la capa superior a pH 5.2 con ácido acético y se incubó durante 30 min a 4°C. Los precipitados fueron separados por centrifugación (tubos Sorvall SS34, 12000 rpm, 10 min, 4°C) y suspendidos en 2.5 mL Trís/HCl 20 mM, pH 7.0, EDTA 1 mM, NaCl 65 mM, 13% de sacarosa, DTT 1 mM, 10 µg/mL de Leupeptina/Pepstatina/Antipama. La suspensión fue dializada durnte la noche a 4°C contra Tris/HCl 25 mM, pH 7.4, gliceroles al 50%, DTT 1 mM, 10 µg/mL leupeptina, pepstatina, antipaina y después absorbida en una columna de hidroxiapatita (0.1 g/1 mL de suspensión equilibrada con fosfato de potasio 10 mM, pH 7.0, 30% de glicerol, DTT 1 mM) . La columna fue lavada cuatro veces con el amortiguador para equilibrio (flujo: 20-30 ml/h) . La lipasa eluyó con amortiguador de fosfato de potasio 0.5 M. El producto fue dializado y concentrado (5-10 veces) por ultrafiltración (Amicon Diaflo PM 10) a 4°C. La lipasa semipura puede ser almacenada por 4-6 semanas a -70°C.
Ejemplo 6:
Prueba de bioactividad:
Como sustrato se utilizó un análogo de lípido fluorescente, mono-NBD-acilglicerol (NAG) , que cambia su color por integración en vesículas de fosfolípidos desde 481 nm hasta 550 nm. El compuesto de prueba disuelto en DMSO fue diluido con amortiguador de ensayo (Tris/HCl 25 mM, pH 7.4, NaCl 150 mM) 1:5. A 2.5 µL de esta solución fueron adicionados 180 µL de solución de sustrato sonicado (20 µg/mL de fosfatidilcolina, 10 µg/mL fosfatidilinositol, 50 µg/mL NAG en amortiguador de prueba). Después de preincubación a 30°C durante 15 minutos se adicionó 20 µL de solución de enzima, prediluida 1:2 en amortiguador de prueba e inmediatamente se midió la absorción a 485 nm. Después de 60 min de incubación a 30°C se determinó de nuevo la absorción. El incremento en absorbancia a 480 nm fue una medida para la actividad de la enzima. La determinación de los valores IC50 se llevó a cabo utilizando 10 concentraciones del compuesto de prueba disuelto recientemente. Para el análisis de los datos se utilizó el paquete de software GRAPHIT, Elsvier-Biosoft.
La perciquinina mostró inhibición de lipasa con una IC50 de 2 µm.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES Perciquinina, un compuesto de la fórmula: y sus sales y derivados aceptables para uso farmacéutico, todas sus formas estereoisoméricas y tautoméricas . Perciquinina, un compuesto de fórmula molecular CJ2H16O3 , que se obtiene por cultivo del hongo ST 001837 (DSM 13303) bajo condiciones aeróbicas en un medio nutriente que contienen fuentes de carbono y nitrógeno, seguido por separación y purificación en una manera acostumbrada, y sus sales y derivados aceptables para uso farmacéutico, todas sus formas estereoisoméricas y tautoméricas. Un proceso para la producción de perciquinina o una sal o derivado de éste, como se reclama en la reivindicación 1 ó la reivindicación 2, que i j ^j &jj^^^lg comprende el cultivo de basidiomiceto especie ST 001837 (DSM 13303) en condiciones aeróbicas en un medio nutriente que contenga fuentes de carbono y nitrógeno, seguido por separación y purificación en una manera acostumbrada. . Basidiomicetos especies ST 001837 (DSM 13303). . Perciquinina o una sal o derivado aceptable para uso farmacéutico de éste, como se reclama en la reivindicación 1 o en la reivindicación 2 para su uso como farmacéutico. . Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de perciquinina o una sal o derivado aceptable para uso farmacéutico de éste, como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, y un vehículo aceptable para uso farmacéutico. . Perciquinina o una sal o derivado aceptable para uso farmacéutico de éste, como se menciona en la reivindicación o en la reivindicación 2 para su uso como inhibidor de lipasa.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP00107536A EP1142886A1 (en) | 2000-04-07 | 2000-04-07 | Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
| PCT/EP2001/003392 WO2001077094A1 (en) | 2000-04-07 | 2001-03-24 | Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MXPA02007895A true MXPA02007895A (es) | 2002-11-29 |
Family
ID=8168397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MXPA02007895A MXPA02007895A (es) | 2000-04-07 | 2001-03-24 | Perciquinina, un proceso para su produccion y su uso como farmaceutico. |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6596518B2 (es) |
| EP (2) | EP1142886A1 (es) |
| JP (1) | JP2003530391A (es) |
| KR (1) | KR100791798B1 (es) |
| CN (1) | CN1199959C (es) |
| AT (1) | ATE269855T1 (es) |
| AU (2) | AU784902B2 (es) |
| BR (1) | BR0109854A (es) |
| CA (1) | CA2405066A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20023310A3 (es) |
| DE (1) | DE60103995T2 (es) |
| DK (1) | DK1274698T3 (es) |
| EE (1) | EE200200572A (es) |
| ES (1) | ES2222992T3 (es) |
| HK (1) | HK1052005A1 (es) |
| HR (1) | HRP20020796A2 (es) |
| HU (1) | HUP0300327A3 (es) |
| IL (2) | IL152073A0 (es) |
| MX (1) | MXPA02007895A (es) |
| NO (1) | NO20024772D0 (es) |
| NZ (1) | NZ521782A (es) |
| PL (1) | PL357909A1 (es) |
| PT (1) | PT1274698E (es) |
| RS (1) | RS50140B (es) |
| RU (1) | RU2266290C2 (es) |
| SI (1) | SI1274698T1 (es) |
| SK (1) | SK14322002A3 (es) |
| TR (1) | TR200401739T4 (es) |
| WO (1) | WO2001077094A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200207910B (es) |
Families Citing this family (49)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1142886A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-10 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
| US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| WO2005028438A1 (ja) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規ピペリジン誘導体 |
| EP2305352A1 (en) | 2004-04-02 | 2011-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alpha-reductase inhibitors for use in the treatment of men with metabolic and anthropometric disorders |
| CA2577060A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-02-23 | Amgen Inc. | Substituted benzofused heterocycles |
| EP1916239A4 (en) | 2005-08-10 | 2009-10-21 | Banyu Pharma Co Ltd | PYRIDONE COMPOUND |
| EP1921065B1 (en) | 2005-08-24 | 2010-10-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Phenylpyridone derivative |
| WO2007029847A1 (ja) | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 二環性芳香族置換ピリドン誘導体 |
| EP1940842B1 (en) | 2005-09-29 | 2012-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
| BRPI0617621A2 (pt) | 2005-10-21 | 2011-08-02 | Novartis Ag | combinação de compostos orgánicos |
| AU2006307046A1 (en) | 2005-10-27 | 2007-05-03 | Msd K.K. | Novel benzoxathiin derivative |
| MY146564A (en) | 2005-11-10 | 2012-08-30 | Msd Kk | Aza-substituted spiro derivatives |
| CN100417650C (zh) * | 2006-08-17 | 2008-09-10 | 中国科学院昆明植物研究所 | 韧革菌素及其制备方法和在药物上的应用 |
| EP2698157B1 (en) | 2006-09-22 | 2015-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors |
| WO2008038692A1 (fr) | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | dÉrivÉ de diarylcÉtimine |
| AU2008233662B2 (en) | 2007-04-02 | 2012-08-23 | Msd K.K. | Indoledione derivative |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| CA2714617A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Alkylaminopyridine derivative |
| US20110015198A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Inc. | Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism |
| EP3239170B1 (en) | 2008-06-04 | 2019-03-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2301936A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diarylketoxime derivative |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2319841A1 (en) | 2008-07-30 | 2011-05-11 | Msd K.K. | (5-membered)-(5-membered) or (5-membered)-(6-membered) fused ring cycloalkylamine derivative |
| CA2741125A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| CA2741644C (en) | 2008-10-30 | 2013-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isonicotinamide orexin receptor antagonists |
| WO2010051206A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| US8895596B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| EP2677869B1 (en) | 2011-02-25 | 2017-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
| AU2013296470B2 (en) | 2012-08-02 | 2016-03-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| AU2014219020A1 (en) | 2013-02-22 | 2015-07-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic bicyclic compounds |
| WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼｃの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
| WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
| JP6769963B2 (ja) | 2014-08-29 | 2020-10-14 | ティエエッセ ファルマ ソチエタ レスポンサビリタ リミタータ | α−アミノ−β−カルボキシムコン酸セミアルデヒド脱炭酸酵素の阻害剤 |
| CN105906500B (zh) * | 2016-04-22 | 2018-06-26 | 中国科学院昆明植物研究所 | 具有脂肪酶抑制作用的绵马次酸类化合物及其应用 |
| AU2017342083A1 (en) | 2016-10-14 | 2019-04-11 | Tes Pharma S.R.L. | Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase |
| EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
| EP3558298A4 (en) | 2016-12-20 | 2020-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS |
| CN109055231B (zh) * | 2018-07-26 | 2021-04-27 | 云南大学 | 一种真菌发酵液及其应用 |
| KR20210111248A (ko) | 2018-11-20 | 2021-09-10 | 테스 파마 에스.알.엘. | α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제 |
| WO2020167706A1 (en) | 2019-02-13 | 2020-08-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
| WO2021026047A1 (en) | 2019-08-08 | 2021-02-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
| CR20230089A (es) | 2020-08-18 | 2023-04-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Agonistas de bicicloheptano pirrolidina de los receptores de orexina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2344285A1 (fr) * | 1976-03-19 | 1977-10-14 | Roussel Uclaf | Nouvelles lactones derivees du cyclopentanol, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| US5322779A (en) * | 1992-04-16 | 1994-06-21 | The Research And Development Institute, Inc. At Montana State University | Taxol production by taxomyces andreanae |
| EP1142886A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-10 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical |
-
2000
- 2000-04-07 EP EP00107536A patent/EP1142886A1/en not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-03-24 PT PT01929453T patent/PT1274698E/pt unknown
- 2001-03-24 BR BR0109854-3A patent/BR0109854A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-24 TR TR2004/01739T patent/TR200401739T4/xx unknown
- 2001-03-24 EP EP01929453A patent/EP1274698B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-24 PL PL01357909A patent/PL357909A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-03-24 KR KR1020027013443A patent/KR100791798B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-24 SI SI200130168T patent/SI1274698T1/xx unknown
- 2001-03-24 JP JP2001575568A patent/JP2003530391A/ja active Pending
- 2001-03-24 IL IL15207301A patent/IL152073A0/xx active IP Right Grant
- 2001-03-24 WO PCT/EP2001/003392 patent/WO2001077094A1/en active IP Right Grant
- 2001-03-24 CN CNB018064981A patent/CN1199959C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-24 RS YUP-740/02A patent/RS50140B/sr unknown
- 2001-03-24 DK DK01929453T patent/DK1274698T3/da active
- 2001-03-24 CA CA002405066A patent/CA2405066A1/en not_active Abandoned
- 2001-03-24 CZ CZ20023310A patent/CZ20023310A3/cs unknown
- 2001-03-24 HU HU0300327A patent/HUP0300327A3/hu unknown
- 2001-03-24 AT AT01929453T patent/ATE269855T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-24 MX MXPA02007895A patent/MXPA02007895A/es active IP Right Grant
- 2001-03-24 RU RU2002129890/04A patent/RU2266290C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-24 DE DE60103995T patent/DE60103995T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-24 NZ NZ521782A patent/NZ521782A/en unknown
- 2001-03-24 EE EEP200200572A patent/EE200200572A/xx unknown
- 2001-03-24 ES ES01929453T patent/ES2222992T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-24 SK SK1432-2002A patent/SK14322002A3/sk unknown
- 2001-03-24 AU AU56219/01A patent/AU784902B2/en not_active Ceased
- 2001-04-06 US US09/826,866 patent/US6596518B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-10-02 ZA ZA200207910A patent/ZA200207910B/en unknown
- 2002-10-02 IL IL152073A patent/IL152073A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-03 NO NO20024772A patent/NO20024772D0/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-04 HR HRP20020796 patent/HRP20020796A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-06-12 HK HK03104187A patent/HK1052005A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-25 AU AU2006203704A patent/AU2006203704B8/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2006203704B2 (en) | Percyquinnin | |
| HU216875B (hu) | Eljárás leusztrodukszin és az azt tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására | |
| JP5038572B2 (ja) | シクリポスチン類、その製造方法およびその使用方法 | |
| RU2221870C2 (ru) | Мумбайстатин, способ его получения и его применение в качестве фармацевтического препарата | |
| US6756402B2 (en) | Cyclipostins, process for their preparation and use thereof | |
| ITMI950865A1 (it) | Derivati della purporogallina | |
| CZ20032427A3 (cs) | Léčivo s obsahem thiolutin-dioxidu a jeho derivátů, způsob přípravy těchto látek pomocí mikroorganismu a tento mikroorganismus | |
| MXPA00011165A (es) | Mumbaistatin, un proceso para su produccion y su empleo como un producto farmaceutico | |
| JPH1017527A (ja) | 抗菌性物質ｂｅ−３９５８９類及びその製造法 | |
| NO322565B1 (no) | Amycomycin, en fremgangsmate for dens fremstilling og dens anvendelse som farmasoytisk middel, og farmasoytisk sammensetning | |
| NO301488B1 (no) | Polyhydroksycyklopentanderivat, fremgangsmåte til fremstilling derav, samt biologisk rene stammer av mikroorganismer som er anvendelige i fremgangsmåten | |
| JPH0834792A (ja) | 新規化合物ｗｆ１４８６１ａ、その製造方法およびその用途 | |
| WO2003076639A1 (fr) | Inhibiteurs de differenciation osteoclastique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration | ||
| HC | Change of company name or juridical status |