KR20020084299A - 페르시퀴닌, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents
페르시퀴닌, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 진균류 ST 001837(DSM 13303)의 배양에 의해 수득될 수 있는 페르시퀴닌으로 명명된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 페르시퀴닌의 제조방법, 미생물 ST 001837(DSM 13303), 페르시퀴닌 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 약제로서의 용도, 특히 리파제 저해제로서의 이의 용도, 및 페르시퀴닌 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 바시디오마이세테 스테레움 콤플리카툼[Basidiomycete Stereum complicatum, ST 001837(DSM 13303)]의 배양에 의해 수득될 수 있는 페르시퀴닌으로 명명된 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 페르시퀴닌의 제조방법, 진균류 ST 001837(DSM 13303), 페르시퀴닌 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체의 약제로서의 용도, 특히 리파제 저해제로서의 이의 용도, 및 페르시퀴닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
지질 대사는 일반적으로 합성 및 분해간의 정교한 균형을 유지한다. 균형이 깨지는 경우, 동맥경화증, 고혈압, 당뇨 등을 차례로 야기할 수 있는 고지혈증이 발생할 수 있다. 지질 대사의 조절자(modulator)는 이들 질환의 조절에 있어 유용할 것으로 기대된다. 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(non-insulin dependent dibetes mellitus; NIDDM)에서의 지방 분해의 저해는 고혈당증을 감소시킨다고 추정된다. 에너지원으로서의 지방의 이용에서 최초의 사건은, 예를 들어 호르몬 민감성 리파제 및 모노아실글리세롤 리파제와 같은 리파제에 의한 트리아실글리세롤의 가수분해이다. 트리아실글리세롤의 가수분해는 혈중 글리세롤 및 지방산의 수준을 증가시킨다. 리파제 저해제는 부작용의 감소와 더불어, 혈청 지방산 수준 및 고혈당증을 감소시킨다고 기대된다.
비만 및 고콜레스테롤혈증은 고열량 지방 섭취와 관련된 상응하는 등급이다. 규정식의 트리글리세라이드 흡수의 주요 효소(key enzyme)는 췌장 리파제이다. 따라서, 췌장 리파제의 저해는 지방 흡수의 저해를 일으킬 수 있다.
본 발명에 이르러, 페르시퀴닌으로 명명된 신규한 화합물이 지방분해를 저해하는 것이 밝혀졌다. 따라서 본 발명은, 모든 입체이성질체 및 모든 호변이성질체(tautomeric) 형을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 페르시퀴닌 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체(예: 에스테르, 에테르 및 명백한 화학적 등가물)에 관한 것이다.
페르시퀴닌은 분자식 C12H16O3(208 Da)를 가지며, 하기에 주어진 이의 물리-화학적 및 분광 특성[예: 표 1 및 2에 주어진1H NMR 분광 데이터 및13C NMR 분광 데이터] 중 어느 하나 이상에 의해 특성화될 수 있다.
페르시퀴닌은 락톤의 α-위치에서 하이드록시메틸 잔기 및 2,3-이소펜테닐 측쇄를 갖는 어닐링된 5원 환의 새로운 β-락톤으로서 설명될 수 있다. 페르시퀴닌은 이제까지 보고되지 않았던 새로운 구조를 갖는다. 화학 요약 문헌 조사(chemical abstract literature search)에서는 페르시퀴닌을 신규 화합물로 제정하였다. 다른 화합물에서는 페르시퀴닌의 구조적 특징이 나타나지 않는다.
페르시퀴닌은, 배양물 번호 ST 001837(이후 ST 001837로 언급)로 명명된 미생물의 배양에 의해 수득될 수 있다. 페르시퀴닌의 제조에 사용되는 진균류는 페르시 퀸[Percy Quinn, Mississippi State Park in Pike County, USA]에서 수거되었다. 진균류 ST 001837은 바시디오마이세테 목 스테레움 콤플리카툼 종에 속하고, 이는 독일 미생물 및 세포 배양 컬렉션[German Collection of Microorganisms and Cell Cultures (DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH), Braunschweig, Germany]에 2000년 2월 11일에 기탁되었으며, 수탁 번호 DSM No. 13303 이 주어졌다.
따라서 본 발명은 추가로, 호기성 상태 하에서 하나 이상의 탄소원 및 하나 이상의 질소원, 및 임의로 영양소인 무기 염 및/또는 미량원소를 포함하는 영양 배지 중에서 바시디오마이세테 종 ST 001837, 이의 돌연변이체 및 변이체로부터 페르시퀴닌으로 명명된 신규한 화합물의 제조방법, 및 이어서 통상적인 수단으로 상기 화합물을 분리 및 정제하는 방법을 제공한다.
영양 배지는 바람직하게는 탄소원, 질소원 및 영양 무기 염을 포함한다. 탄소원은, 예를 들어 전분, 글루코스, 수크로스, 덱스트린, 프룩토스, 몰라세스, 글리세롤, 락토스 또는 갈락토스, 바람직하게는 글루코스이다. 질소원은, 예를 들어 대두박(soybean meal), 낙화생박(peanut meal), 효모 추출물, 쇠고기 추출물, 펩톤, 맥아 추출물, 옥수수 침지수(corn steep liquor), 젤라틴 또는 카사미온산, 바람직하게는 맥아 추출물 및 효모 추출물이다. 영양 무기 염은, 예를 들어 인산수소나트륨, 인산수소칼륨, 인산수소암모늄, 염화나트륨, 염화칼슘, 탄산칼슘, 질산칼륨, 황산암모늄 또는 황산마그네슘, 바람직하게는 인산수소암모늄이다.
ST 001837의 배양을 20 내지 35℃의 온도 및 pH 3.0 내지 8.0에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, ST 001837을 25℃(±1℃)의 온도 및 pH 3 내지 5에서 배양한다.
바람직하게는, 본 발명의 리파제 저해제 페르시퀴닌의 최고 수율이 수득되는 96 내지 300 시간동안 ST 001837의 배양을 수행한다. 예를 들어, 진탕 플라스크 뿐 아니라 실험용 발효기(laboratory fermenter) 중에 침수 조건 하에서 216 내지 264 시간동안의 발효에 의한 배양을 수행하는 것이 특히 바람직하다. 페르시퀴닌의 발효 및 형성과정은, 고압 액체 크로마토그래피(High Pressure Liquid Chromatography; HPLC) 및 배양액의 생활성화의 측정에 의해 탐지될 수 있다. 생성된 배양액 중의 페르시퀴닌은 배양액의 여과액 뿐 아니라 균사체, 바람직하게는 균사체 중에 존재한다.
페르시퀴닌은 공지된 분별 기술에 의해 분리될 수 있다. 따라서, 이는 pH 5 내지 8에서, 예를 들어 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 부탄올과 같은 수 불혼화성 용매를 사용한 추출에 의해, 또는 pH 5 내지 8에서 예를 들어 Diaion HP-20, MCIGel CHP-20P[미츠비시 케미컬 인더스트리스 리미티드, 일본], 또는 Amberlite XAD[롬 앤 하스 인더스트리스(Rohm and Hass Industries),미국]과 같은 중합체 수지를 사용한 소수성 상호작용 크로마토그래피, 활성탄 또는 이온교환 크로마토그래피에 의해, 배양액의 여과액으로부터 회수될 수 있다. 바람직한 방법은, MCIGel CHP-20P 의 크로마토그래피이다. 또한, pH 5 내지 8에서 수 혼화성 용매[예: 메탄올, 아세톤, 아세토니트릴, n-프로판올 또는 이소-프로판올] 또는 수 불혼화성 용매[예: 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 부탄올]을 사용한 추출에 의해 균사체로부터 활성 물질을 회수할 수 있으며, 바람직한 방법은 메탄올을 사용한 추출이다. 추출물의 농축 및 동결건조로 활성 조 생성물을 수득한다.
정지상(stationary phase)으로서 알루미나 또는 실리카 겔, 및 예를 들어 석유 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 아세톤, 클로로포름, 메탄올 또는 이들의 배합물 및 NEt3와 같은 아민의 부가물과 같은 용출액을 사용한 정상 크로마토그래피; 정지상으로서 디메틸옥타데실실릴 실리카 겔(RP-18로도 명명) 또는 디메틸옥틸실릴 실리카 겔(RP-8로도 명명)과 같은 역상 실리카겔, 및 물, 완충액(예: 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, pH 2 내지 8) 및 유기용매(예: 메탄올, 아세토니트릴, 아세톤, 테트라하이드로푸란 또는 이들 용매의 혼합물)의 용출액을 사용한 역상 크로마토그래피; 용매(예: 메탄올, 클로로포름, 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 이들의 배합물] 중 예를 들어,세파덱스 LH-20(파마시아 케미컬 인더스트리스, 스웨덴), TSK겔토오펄 HW(토소하스, 토소 코포레이션, 일본)과 같은 수지를 사용하거나, 또는 물 중세파덱스 G-10 및 G-25를 사용한 겔 투과 크로마토그래피; 또는 예를 들어 물, 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-프로판올, 테트라하이드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 석유 에테르, 벤젠 및 톨루엔과 같은 둘 이상의 용매로 제조된 2상 용출액 시스템을 사용한 역류 크로마토그래피 중 어느 한 기술을 사용한 분획화에 의해, 본 발명의 저해제 페르시퀴닌을 조 생성물로부터 회수할 수 있다. 이들 기술은 반복하여 사용될 수 있거나, 각각 다른 기술의 조합으로도 사용될 수 있다. 바람직한 방법은, 역상 실리카 겔(RP-18)에 의한 크로마토그래피이다.
화합물 페르시퀴닌은 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체(예: 에스테르, 에테르 및 모든 기타 명백한 화학적 등가물)(이들 모두는 본 발명에 포함된다)로 전환될 수 있다. 염 및 유도체는 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있다. 나트륨 및 칼륨 염과 같은 염은, 예를 들어 적절한 나트륨 또는 칼륨 염기를 사용한 페르시퀴닌의 처리에 의해 제조될 수 있다.
에스테르 및 에테르는, 예를 들어 문헌[참조: Advanced Organic Synthesis, 4thEdition, J. March, John Wiley & Sons., 1992]에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 에스테르는 카복실산 또는, 예를 들어 루신, 글리신 또는 알라닌과 같은 아미노산을 사용한 반응에 의해 제조될 수 있다. 아미노산의 아미노 그룹은 에스테르화된 후 탈보호되거나, 또는 예를 들어 포르밀 그룹을 사용하여 보호될 수 있다. 에스테르화는 문헌[참조: Smith et al., J. Am. Chem. Soc. 1958, 80, 6204; Arrieta et al. Synth. Commun 1983, 13, 471]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 같은 탈수제의 존재 하에 수행될 수 있다.
이중 결합은, 예를 들어 문헌[참조: Advanced Organic Synthesis, 4thEdition, J. March, John Wiley & Sons., 1992, p.771-775 또는 R. Bloch et al., J. Org. Chem. 1987, 52, 4603-4605]에 기재된 방법에 의해 환원될 수 있다. 이는 문헌[참조: H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", W. A. Benjymin, Inc., New York(1972), pp 446-452]에 기재된 방법에 의해 할로겐수소화될 수 있다. 하이드록실화 유도체는, 예를 들어 문헌[참조: Chem. Rev. 1980, 80, 187]에 기재된 바와 같이 OsO4와 같은 시약을 사용한 이중결합 반응에 의해 제조될 수 있다.
또한, 유도체는 문헌[참조: Advanced Organic Synthesis, 4thEdition, J. March, John Wiley & Sons., 1992, p.826 또는 A. J. Pearson et al., J. Org. Chem. 1986. 51, 2505-2511]에 기재된 바와 같이, 예를 들어 MCPBA를 사용한 산화에 의해 이중결합을 에폭사이드로 전환시켜 형성될 수 있다.
또한, 유도체는 이소펜테닐 측쇄의 이중결합의 가오존분해(ozonolysis)에 의해 형성될 수 있다. 일련의 공정에 따라, 이는 작용 그룹으로서 알데히드(예: Zn/HOAc 또는 디메틸설파이드/메탄올을 사용), 카복실산(예: H2O2를 사용) 또는 알콜(예: LiAlH4또는 NaBH4를 사용)이 될 수 있다[참조문헌: W. Curruthers, "Some Modern Methods of Organic Synthesis", Cambridge University Press(1971), Chpt.6; White, King and O'Brien, Tetrahedron Lett. 3591(1971); Bailey, P.S.,"Ozonisation in Organic Chemistry", Vol.1 and Vol.2, New York, Academic Press(1978, 1982)]. 비티히 반응(Wittig reaction)으로서, 문헌에 공지된 바와 같이 형성된 알데히드와 포스포란과의 반응에 의해, 탄소수 4 내지 10인 측쇄가 도입될 수 있다. 새롭게 도입된 쇄는, 문헌[참조: H. J. Bestmann et al., "Selected Topics of the Wittig Reaction in the Synthesis of Natural Products", Topics in Current Chemistry 109, 85(1983)]에 기재된 바와 같이 작용 그룹으로서, 예를 들어 OR1(R1은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬), NR2R3(R2R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬잔기), F, Cl, Br 또는 I를 가질 수 있다.
페르시퀴닌은 2μM의 IC50(NBD-검정, 실시예 6 참조)을 갖는 리파제의 저해를 나타낸다.
본 발명은 또한, 이의 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 거울상 이성질체의 형인 페르시퀴닌의 용도, 및 이의 부분입체이성질체 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
약제학적으로 허용되는 염은 이들이 기초한 초기 화합물에 비해, 물에 더 큰 용해도를 가지므로 약제 용도로 특히 적절하다. 이들 염은 반드시 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 갖는다. 적절한 약제학적으로 허용되는 페르시퀴닌의 산 부가 염은, 예를 들어 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산, 및 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산,메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기산의 염이다. 특히 바람직한 것은 약제 목적으로서의 클로라이드의 사용이다. 적절한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은, 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예: 마그네슘 및 칼슘염)이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염 또한, 약제학적으로 허용되는 염을 제조 또는 정제하는데 유용한 중간체, 및/또는 실험실에서의 적용과 같이 비치료적인 용도를 위한 중간체로서, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "생리학적으로 작용성인 유도체"는, 예를 들어 에스테르와 같이, 인간과 같은 포유동물에게 투여가능(직접 또는 간접)한 화합물 또는 이의 활성 대사산물과 같은 형인, 본 발명에 따른 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체를 지시한다.
본 발명의 추가적 측면은 페르시퀴닌의 프로드럭의 용도이다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 페르시퀴닌으로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체가 활성이거나 불활성일 수 있다.
페르시퀴닌은 또한, 예를 들어 무결정 및 결정형 다형성 형태와 같이 다양한 다형성 형태로 존재할 수 있다. 페르시퀴닌의 모든 다형성 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되며, 본 발명의 추가적 측면이다.
페르시퀴닌에 대한 모든 언급은 상기 설명한 바와 같은 페르시퀴닌 및 이의 염, 용매화물 및 약제학적으로 작용성인 유도체에 대한 것이다.
목적하는 생물학적 효과를 수행하는데 필요한 페르시퀴닌의 양은 예를 들어,선택된 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 방법 및 환자의 임상 조건과 같은 인자의 수에 따라 좌우된다. 1일 투여량은 일반적으로 1일 당 체중 kg 당 0.3 mg 내지 100 mg(전형적으로는 3 mg 내지 50 mg)의 범위, 예를 들어 3 내지 10 mg/kg/일이다. 정맥내 투여량은 적절하게는, 예를 들어 0.3 내지 1.0 mg/kg의 범위일 수 있고, 이는 체중 kg 당 1분 당 10 ng 내지 100 ng의 주입액으로서 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적절한 주입 용액은, ㎖ 당 예를 들어 0.1 ng 내지 10 mg, 전형적으로는 1 ng 내지 10 mg을 함유할 수 있다. 단일 투여량은 활성 성분을, 예를 들어 1 mg 내지 10 g을 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰퓰은, 예를 들어 1 mg 내지 100 mg을 함유할 수 있으며, 예를 들어 정제 또는 캡슐과 같이 경구투여 가능한 단일용량 제형은, 예를 들어 1.0 내지 1000 mg, 전형적으로는 10 내지 600 mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상기 중량 데이터는 염으로부터 유래된 아미노티아졸 이온의 중량을 기준으로 한다. 페르시퀴닌은 화합물 그 자체로서 상기 언급된 상태의 예방 또는 치료에 사용될 수 있으나, 혼화성 담체를 사용한 약제학적 조성물의 형이 바람직하다. 물론 담체는 혼화성의 측면에 있어서 다른 성분과 혼화될 수 있어야 하며, 반드시 환자의 건강에 유해하지 않은 것이어야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘다일 수 있고, 바람직하게는, 예를 들어 정제와 같이 단일 용량으로서 화합물과 함께 제형화될 수 있으며, 활성 성분의 0.05 내지 95 중량%를 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 필수적으로, 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 사용한 성분의 혼합으로 구성되는 공지된 약제학적 방법 중 어느 하나에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 비록 각각 개별적인 경우에서 치료되어야 할 증상의 성질 및 중증도, 및 각각의 경우에서 사용되는 페르시퀴닌의 성질에 따라 투여의 최적 방법이 좌우되지만, 경구, 직장내, 국부, 경구강(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적절하다. 제피형 및 제피서방형 또한 본 발명의 범주 내에 포함된다. 산- 및 위액-내성 제형이 바람직하다. 적절한 위액-내성 제피는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메타아크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적절한 약제학적 조성물은, 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 수중유형(oil-in-water) 또는 유중수형(water-in-oil) 유액으로서, 각각 페르시퀴닌의 규정된 양을 함유하는 예를 들어 캡슐, 카세, 패스틸 또는 정제와 같이 개별 단위의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 이미 언급한 바와 같이, 활성 성분 및 담체(하나 이상의 부가적인 성분으로 구성될 수 있는)가 접촉되는 단계를 포함하는 적절한 약제학적 방법 중의 어느 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 액체 및/또는 미세하게 분산된 고체 담체를 사용하는 활성 성분의 동형 및 균질 혼합에 의해 제조되고, 이후 필요한 경우 생성물은 성형될 수 있다. 따라서, 예를 들어 정제는 적절한 경우 하나 이상의 부가적인 성분을 사용하여 화합물의 분말 또는 과립의 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는, 적절한 기계 중에서 적절한 경우 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 그 이상)의 계면활성/분산제와 함께 혼합된, 예를 들어 분말 또는 과립과 같은 자유-유동형인 화합물을 정제화함에 의해 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적절한 기계 중에서 분말형인 화합물을 성형함에 의해 제조될 수 있으며, 불활성 액체 희석제를 사용하여 습윤성을 갖게된다.
경구강(설하) 투여에 적절한 약제학적 조성물은 향신료, 일반적인 수크로스, 및 아라비아 검 또는 트래거캔스(tragacanth)와 함께 페르시퀴닌을 함유하는 흡수가능한 정제, 및 예를 들어 젤라틴 및 글리세롤, 또는 수크로스 및 아라비아 검과 같은 불활성 염기 중의 화합물을 함유하는 패스틸을 포함한다.
비경구 투여에 적절한 조성물은, 바람직하게는 페르시퀴닌의 멸균 수성 제제를 함유하며, 이는 바람직하게는 목적하는 환자의 혈액과 등장이다. 비록 투여가 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 또한 대체될 수 있으나, 이들 제제는 바람직하게는 정맥내 투여된다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합 및 생성된 용액을 멸균 및 혈액과 등장으로 조제함에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 주사 가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.1 내지 5 중량%를 함유한다.
직장 투여에 적절한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 단일-용량 좌제형이다. 이는 페르시퀴닌을, 예를 들어 코코아 버터와 같은 하나 이상의 통상적인 고체 담체와 혼합 및 생성된 혼합물의 성형에 의해 제조될 수 있다.
피부 상의 국부용으로 적절한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일 형이다. 사용될 수 있는 담체는, 페트롤라툼, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알콜 및 이들 물질 2 이상의 배합물이다. 활성 성분은 일반적으로, 조성물의 0.1 내지 15 중량%, 예를 들어 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여 또한 가능하다. 경피 적용으로 적절한 약제학적 조성물은 환자의 표피에 장시간 접촉하는데 적절한 단일 플라스터 형일 수 있다. 적절하게는, 당해 형의 플라스터는 적절한 경우 접착제 중에 용해 및/또는 분산되거나 중합체 중에 분산된, 완충된 수성 용액 중의 활성 성분을 함유한다. 적절한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 개별적 선택으로서, 활성 성분은, 예를 들어 문헌[참조: Pharmaceutical Reasearch, 2(6): 318(1986)]에 기재된 바와 같이 전기운반 또는 이온영동에 의해 방출될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 제한 없이 예시된다:
실시예 1
배양물 ST 001837의 유지
a) 유지 배지의 조성
성분들을 가열에 의해 완전히 용해시킨 후, 생성된 용액을 121℃에서 20분 동안 멸균하고, 페트리 접시(15 ㎖/접시) 중에 분배시킨다. 고체화 후, 플레이트를 출발 배양물에 접종시키고, 25℃에서 양호한 성장이 관찰될 때까지 배양시킨다. 잘 성장된 배양물은 하기 유지 단계에서 사용된다.
유지 배지
%
맥아 추출물2.00
효모 추출물1.00
글루코스1.00
(NH4)2HPO40.05
한천(Agar-Agar)2.00
b) -135℃에서의 보존
멸균 10% DMSO 용액 1.5 ㎖를 냉동 유리병(cryo vials) 2 ㎖ 중에 붓는다. 유지 한천 플레이트로부터 2 cm2한천 조각을 DMSO 용액에 가하고, 냉동(분 당 1℃) 및 -135℃에서 저장한다.
c) 액체 질소 중에서의 보존
멸균 50% 글리세롤 용액 1.5 ㎖를 냉동 유리병 2 ㎖ 중에 붓는다. 유지 한천 플레이트로부터 채취한 2 cm2한천 조각을 글리세롤 용액에 가하고, -80℃까지 냉동(분 당 1℃)시키고 이어서 액체 질소 중에 저장한다.
실시예 2
진탕 플라스크 중에서 배양물 ST 001837의 발효
진탕 플라스크 중의 씨드 배양액(seed culture)의 제조
씨드 배지(하기 참조)를 300 ㎖ 진탕 플라스크 중에 100 ㎖의 양으로 분배하고, 121℃에서 20분 동안 오토클레이브(autoclave)시킨다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 6일된 한천 플레이트 배양액으로부터 채취한 2 cm2한천 조각을 접종시키거나, 또는 보존 유리병(-135℃ 또는 액체 질소)의 내용물에 접종시킨다. 회전식 진탕기 상 140 rpm 및 25℃에서 96시간 동안 배양을 수행한다.
씨드 배지
%
옥수수 침지수0.50
토마토 페이스트4.00
귀리1.00
글루코스1.00
미량원소1.00 ㎖
pH 6.8
미량원소 용액
%
FeSO4x7H2O0.1000
MnSO4x1H2O0.1000
CuCl2x2H2O0.0025
CaCl2x2H2O0.0100
H3BO30.0056
(NH4)6Mo7O24x4H2O0.0019
ZnSO4x7H2O0.0200
생성 조건
생성 배지(하기 참조)를 300 ㎖ 진탕 플라스크 중에 100 ㎖의 양으로 분배하고, 121℃에서 20분 동안 오토클레이브시킨다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 4일된 씨드 배양액으로부터 채취한 2 ㎖에 접종시킨다. 회전식 진탕기 상 140 rpm 및 25℃에서 240시간 동안 배양을 수행한다. 저해제 페르시퀴닌의 생성은 설명된 바와 같이(실시예 6) 리파제의 저해에 대한 생활성 시험 및 HPLC 검정에 의해 결정된다.
생성 배지
%
맥아 추출물2.00
효모 추출물0.20
글루코스1.00
(NH4)2HPO40.05
실시예 3
발효기(12 L) 중의 배양물 ST 001837의 배양
진탕 플라스크 중의 씨드 배양액 제조
씨드 배지를 2 L 삼각 플라스크(Erlenmeyer flask) 중에 500 ㎖의 양으로 분배하고, 121℃에서 30분 동안 오토클레이브시킨다. 씨드 배양액은 이들 플라스크 중에서 실시예 2에 기재된 바와 같이 성장한다.
대규모 발효
생성 배지의 조성:
소포제로서데스모펜(Desmophen) 1 ㎖(/10 L 발효기)와 함께 12 L 발효기(두개의 발효기) 중의 생성 배지 8 L를 원위치에서 121℃에서 45분 동안 멸균시키고, 25℃(±1℃)로 냉각 시킨 후, 상기 언급한 씨드 배양액 0.5 L(12 L 발효기의 6.25%)로 씨딩(seeding)한다.
발효는 하기 파라미터를 사용하여 수행된다:
온도:25℃
교반:300rpm(Vtip=1.57m/s)
통기량(aeration):0.5vvm
채취시간:237h
리파제 저해제 페르시퀴닌의 제조는 실시예 6에서 설명된 바와 같이 리파제의 저해 시험에 의해 결정된다. 배양액의 최종 pH는 3 내지 4이다. 배양액을 채취 및 원심분리하고, 실시예 4에서 설명된 방법에 의해 배양액 여과물 및 균사체로부터 화합물 페르시퀴닌을 분리 및 정제한다.
실시예 4
페르시퀴닌의 분리 및 정제
배양액(3 L)을 채취 및 원심분리하여 균사체(20 g) 및 배양액 여과물을 분리한다. 균사체를 메탄올(3 L)를 사용하여 추출하고, 활성 추출물을 모으고, 감압하에 농축시켜 부피 50 ㎖가 되게 한다. 이 조 생성물을 하기 조건을 사용하여 예비 HPLC에 의해 정제한다.
1)컬럼: MCIGel CHP-20P(BioCart, 50×100 mm; Kronlab)
용출액:A) H2OB) MeOH
구배:분(min) %A %B
0955
5955
450100
유속:45 ㎖/분
검출:220 및 254 nm
활성 분획은 17분 후에 용출된다. 모여진 분획을 감압하에 농축시키고, 동결건조시킨다.
하기 조건을 사용하여 예비 HPLC에 의해 최종 정제를 수행한다.
1)컬럼: Purospher Star RP-18e(5μ, 125×25 mm, Merck)
용출액:A) 0.1% TFAB) CH3CN
구배:분(min) %A %B
0955
5955
450100
유속:38 ㎖/분
검출:210 및 300 nm
페르시퀴닌 함유 분획은 21분 후에 용출된다. 모여진 분획을 감압하에 농축시키고, 동결건조시킨다.
2)컬럼: Purospher RP-18e(5μ, 125×25 mm, Merck)
용출액:A) 0.1% TFAB) CH3CN
구배:분(min) %A %B
08020
108020
10.17525
177525
17.17030
507030
550100
1000100
유속:5 ㎖/분
검출:210 nm
페르시퀴닌 함유 분획은 37분 후에 용출된다. 모여진 분획을 감압하에 농축시키고, 동결건조시킨다. 균사체 20 g으로부터 화합물 페르시퀴닌이 총 2 mg 수득된다.
페르시퀴닌의 물리화학 및 분광 특성은 하기 표 1 및 표 2에 주어져있다.
| 외관 | 엷은 황색 오일 |
| 용해성 | 메탄올, DMSO |
| HPLC(고압 액체 크로마토그래피) | 컬럼: Purospher Star RP-18e(Merck), 55×4mm, 3㎛용출액:CH3CN/0.01%H3PO4(85%)구배:시간 %CH 3 CN0.00 5.03.00 95.05.00 95.06.00 5.010.00 5.0유속:2 ㎖/분온도: 40℃검출:210, 254, 280, 320. 380 nm체류시간: 2.1분 |
| EI-MS(56eV) | m/z=208Da[M+] |
| GC-MS(CH2Cl2+MSTFA 중, 56eV) | m/z=280Da[M+-H+TMS] |
| 분자식 | C12H16O3 |
| 1H NMR | 표 2 참조 |
| 13C NMR | 표 2 참조 |
실시예 5
리파제의 제조 및 정제
문헌에 기재된 바와 같이 수컷 래트(위스터(Wister) 220 내지 250 g)로부터 콜라게나제의 처리에 의해 지방세포(adipocyte)를 분리한다. 10마리 래트의 지방세포를, 균질 완충액[25 ㎖ Tris/HCl, pH 7.4, 0.25 M 수크로스, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 10 μg/㎖ 루펩틴(Leupeptin), 10 μg/㎖ 안티페인(Antipain), 20μg/㎖ 펩스타틴(Pepstatin)] 50 ㎖를 사용하여 각각 부양(flotation)에 의해 3회 세척한다. 이어서, 균질 완충액 10 ㎖를 가한다. 지방세포를 테플론-인-글래스장치(Braun-Melsungen사) 중에서 1500 rpm 및 15℃에서 균질화시킨다. 균질 생성물을 원심분리(Sorvall SM 24 tubes, 500 rpm, 10분, 4℃)한다. 위의 지방층과 펠렛 사이의 층을 다시 분리 및 원심분리한다. 하층의 분리를 반복하고, 4℃ 및 2000 rpm에서 45분 동안 3회 원심분리한다. 생성된 모층(mother layer)을 1 g 헤파린 세파로스(Pharmacia-Biotech, CL-6B, 25 mM Tris/HCl로 5회 세척, pH 7.4, 150 mM NaCl)에 가한다. 4℃에서 60분 동안 배양(15분 간격으로 진탕)한 후, 용액을 원심분리(Sorvall SM24 tubes, 3000 rpm, 10분, 4℃)한다. 상층을 아세트산을 사용하여 pH 5.2로 조절하고, 4℃에서 30분 동안 배양한다. 침전물을 원심분리(Sorvall SM34 tubes, 12000 rpm, 10분, 4℃)시키고, 2.5 ㎖ 20 mM Tris/HCl, pH 7.0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCl, 13% 수크로스, 1 mM DTT, 10 μg/㎖ 루펩틴/펩스타틴안티페인(PepstatinAntipain) 중에 현탁시킨다. 현탁액을 25 mM Tris/HCl, pH 7.4, 50% 글리세롤, 1 mM DTT, 10 μg/㎖ 루펩틴, 펩스타틴, 안티페인에 대해 4℃에서 일야 투석하고, 이어서, 하이드록시아파티트(hydroxyapatite) 컬럼(10 mM 인산칼륨과 평형인 0.1 g/1 ㎖ 현탁액, pH 7.0, 30% 글리세롤, 1 mM DTT ) 상에 흡수시킨다. 컬럼을 평형 완충액으로 4회(유속 20 내지 30 ㎖/h) 세척한다. 리파제는 0.5 M 인산칼륨 완충액을 사용하여 용출된다. 생성물을 한외여과(ultrafiltration; Amicon Diaflo PM 10)에 의해 4℃에서 투석 및 농축시킨다(5 내지 10회). 반정제(semipure) 리파제는 -70℃에서 4 내지 6주 동안 저장할 수 있다.
실시예 6
생물활성 검정
형광 지질 유사체인 모노-NBD-아실글리세롤(NAG)를, 인지질 소포체로 통합됨에 따라 481 nm 내지 550 nm로 이의 색이 이동하는 기질로서 사용한다. DMSO 중 용해된 시험 화합물을 검정 완충액(assay buffer)(25 mM Tris/HCl, pH 7.4, 150 mM NaCl)으로 1:5 희석시킨다. 당해 용액 2.5 ㎕ 중에 초음파 처리된 기질 용액 180 ㎕를 가한다(검정 완충액 중 20 μg/㎖ 포스파티딜콜린, 10 μg/㎖ 포스파티딜이노시톨, 50 μg/㎖ NAG). 30℃에서 15분 동안 전배양(preincubation)한 후, 검정 완충액 중 1:2로 희석된 효소 용액 20 ㎕를 가하고, 485 nm에서의 흡수를 즉시 측정한다. 30℃에서 60 동안 배양 후, 다시 측정한다. 485 nm에서의 흡수도의 증가는 효소 활성의 측정이다. 신선하게 용해된 시험 화합물의 10 농도를 사용하여 IC50값의 측정을 수행한다. 데이터 분석에서, 소프트웨어 패킷 GRAPHIT(Elsvier-Biosoft사)가 사용되었다.
페르시퀴닌은 2μM의 IC50을 갖는 리파제의 저해를 나타낸다.
Claims (7)
- 모든 입체이성질체 및 호변이성질체 형인 하기 화학식 I의 화합물 페르시퀴닌 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체.화학식 I
- 탄소원 및 질소원을 함유하는 영양 배지 중에 호기성 조건 하에서 진균류 ST 001837(DSM 13303)의 배양, 및 이어서 통상적인 방법의 분리 및 정제에 의해 수득될 수 있는, 모든 입체이성질체 및 호변이성질체 형인 분자식 C12H16O3의 화합물 페르시퀴닌 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 유도체.
- 탄소원 및 질소원을 함유하는 영양 배지 중에 호기성 조건 하에서 바시디오마이세테 종 ST 001837(DSM 13303)의 배양, 및 이어서 통상적인 방법의 분리 및 정제를 포함하는, 제1항 또는 제2항에서 청구된 페르시퀴닌 또는 이의 염 또는 유도체의 제조방법.
- 바시디오마이세테 종 ST 001837(DSM 13303).
- 약제로서 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에서 청구된 페르시퀴닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체.
- 제1항 또는 제2항에서 청구된 페르시퀴닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체의 유효량 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 리파제 저해제로서 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항에서 청구된 페르시퀴닌 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 유도체.
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